BRPI0823096B1 - Composição farmacêutica de opióide de liberação controlada, dependente do ph, com resistência contra a influência do etanol, processo para sua preparação, e seu uso - Google Patents

Abstract

composição farmacêutica de opióide de liberação controlada, dependente do ph, com resistência contra a influência do etanol, processo para sua preparação, e seu uso a presente invenção se refere a uma composição farmacêutica de liberação controlada, dependente do ph, compreendendo um núcleo, e um opióide, onde o núcleo está revestido pelo menos por uma camada de revestimento, controlando a liberação da composição farmacêutica, onde a camada de revestimento compreende uma mistura de polímeros de i) 40 - 95% em peso, com base no peso seco da mistura de polímeros, de pelo menos um polímero de vinila essencialmente neutro, insolúvel em água, e ii) 5 - 60% em peso, com base no peso seco da mistura de polímeros, de pelo menos um polímero ou copolímero aniônico, o qual é insolúvel em um meio tamponado abaixo de ph 4,0 e solúvel pelo menos na faixa de ph 7,0 a ph 8,0, caracterizada pelo fato de que a camada de revestimento adicionalmente compreende 110 a 250% em peso de um lubrificante inerte não poroso, 1 a 35% em peso de um composto celulósico neutro e 1 a 25% em peso de um emulsificante, cada um calculado sobre o peso seco da mistura de polímeros.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA DE OPIÓIDE DE LIBERAÇÃO CONTROLADA, DEPENDENTE DO PH, COM RESISTÊNCIA CONTRA A INFLUÊNCIA DO ETANOL, PROCESSO PARA SUA PREPARAÇÃO, E SEU USO.

Campo da invenção [001] A presente invenção se refere a uma composição farmacêutica de liberação controlada, dependente do pH, para fármacos narcóticos (opióides), com suscetibilidade diminuída à influência do etanol sobre a liberação do composto ativo.

Antecedentes técnicos [002] A US 2003/0118641 A1 descreve um procedimento para reduzir o potencial de abuso das formas farmacêuticas orais, as quais contêm opióides extraíveis. Neste procedimento, a resistência à extração do composto ativo por meio de solventes domésticos usuais, tais como o álcool isopropílico, a vodca, o vinagre de vinho branco, a água quente ou os peróxidos, o HCl a 0,01 em álcool diluído, deve, em particular, ser ocasionada. Propõe-se formular o composto ativo com um polímero formador de matriz e um material de troca iônica, por exemplo, os polímeros de estireno-divinilbenzeno, na forma micronizada. O material de troca iônica é crucial para a função da resistência aumentada à extração do composto ativo. O polímero formador de matriz obviamente serve como um agente que fornece a estrutura para o núcleo farmacêutico. Uma longa lista de substâncias possíveis é especificada para os polímeros formadores de matriz, a qual, entre muitas outras substâncias, também compreende os polimetracrilatos. Os agentes formadores de matriz preferidos são as C1 - Ce-hidroxialquil-celuloses. [003] A US 2004/0052731 A1 descreve uma forma farmacêutica, em particular adequada para os compostos ativos de opióides, que devem contribuir para a redução do potencial de abuso como resultado

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2/40 da administração inadequada. Propõe-se combinar uma variante de composto ativo lipofílico com um aditivo insolúvel em água, tal como, por exemplo, um ácido graxo ou os polissacarídeos solúveis em água reticulados.

[004] A US 2005/0163856 A1 descreve um procedimento terapêutico para o tratamento de pacientes que sofrem de dor com uma forma farmacêutica contendo oxicodona tendo potencial de abuso reduzido como resultado da dissolução em um solvente e administração inadequada subsequente. Para esta finalidade, o composto ativo deve ser formulado com um polímero formador de matriz selecionado a partir do grupo que consiste em hidroxipropil-celulose, hidroxipropilmetilcelulose ou hidroxietilcelulose.

[005] O WO 2006/002884 A1 descreve formas de administração oral protegidas contra o abuso, as quais contêm um polímero, em particular um poli(óxido de alquileno), tendo uma resistência à fratura de pelo menos 500 N.

[006] O WO 2006/094083 A1 descreve uma forma farmacêutica tendo características de liberação de venlafaxina controlada. Para a redução do potencial de abuso por adição de etanol, o composto ativo é integrado em uma matriz de um polímero reticulado, de gelificação, por exemplo, a xantana. Os polímeros hidrofóbicos adicionais, inter alia também os polimetacrilatos, podem ser adicionados como aditivos. [007] O WO 2006/125483 descreve o uso de uma mistura de polímeros para a produção de formulações farmacêuticas revestidas e formulações farmacêuticas com revestimentos de polímeros mistos. As misturas de polímeros são pretendidas para proporcionar perfis de liberação modificados, feitos sob medida para as determinadas exigências terapêuticas dos diferentes ingredientes farmacêuticos, que não podem ser obtidos por utilização dos polímeros padrão. Não há nenhuma indicação sobre as formas farmacêuticas resistentes ao etanol.

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Nos exemplos, descrevem-se formas farmacêuticas revestidas com as misturas de Eudragit® NE e Eudragit® FS, em razões de 5 a 50% em peso de Eudragit^® FS. Entretanto, nenhum talco é utilizado nos exemplos ou recomendado na descrição em altas quantidades, como usado na presente invenção. A espessura adequada dos revestimentos de 2 - 20% em peso, com base no peso do núcleo, é muito menor do que as espessuras requeridas para a presente invenção.

[008] O WO 1994/0022431 A1 descreve uma preparação farmacêutica oral contendo uma quantidade terapeuticamente efetiva de morfina para administração. Ela consiste em pelo menos 50 partículas individuais com um tamanho de partícula individual na faixa de 0,7 a 1,4 mm. Cada partícula tem um núcleo contendo um sal de morfina revestido com uma camada de barreira. A camada de barreira contém pelo menos um componente insolúvel em água selecionado a partir do grupo de etil celulose, copolímeros sintetizados a partir de ésteres acrílicos ou metacrílicos e ceras naturais, e uma plastificante, para proporcionar a liberação do fármaco através da camada de barreira de revestimento, a qual é substancialmente independente do pH na faixa de 1,0 a 7,0. A concentração no soro resultante da morfina obtida é pelo menos 50% da concentração no soro máxima durante pelo menos 12 horas após a administração de uma única dose da dita preparação.

[009] A US 2007/053698 divulga métodos de administração de opióides de liberação constante, incluindo, porém não limitados à hidromorfona e à oxicodona, que exibem propriedades melhoradas em relação à coingestão com álcool aquoso.

Definições

Uma composição farmacêutica de liberação controlada dependente do pH [0010] Uma composição farmacêutica de liberação controlada dePetição 870180164505, de 18/12/2018, pág. 9/57

4/40 pendente do pH significa uma composição farmacêutica que inclui um ingrediente farmacêutico, o qual é um opióide, e que é formulada com polímeros formadores de filmes farmaceuticamente aceitáveis e opcionalmente com outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis, onde a composição farmacêutica mostra uma liberação controlada, dependente do pH, do ingrediente farmacêutico.

Liberação controlada dependente do pH [0011] A liberação controlada dependente do pH do ingrediente farmacêutico significa que, quando a composição farmacêutica estiver exposta, em um teste de dissolução in vitro, aos meios USP tamponados com diferentes valores de pH de aproximadamente 1 etapa de pH na faixa de cerca de pH 1 a cerca de pH 7, a quantidade de ingrediente farmacêutico que é liberada ou dissolvida no meio, em certo intervalo de tempo, difere significativamente nos meios com diferentes valores de pH.

[0012] Os meios USP tamponados com diferentes valores de pH são conhecidos para a pessoa versada na técnica. Os meios USP com diferentes valores de pH podem ter valores de pH, por exemplo, de pH 1,2, pH 2,0, pH 5,8, pH 6,8 e pH 7,4. Um teste de dissolução in vitro pode ser realizado em um aparelho de dissolução USP, por exemplo, o aparelho N² II (palheta), 37°C, agitação de dissolução a 100 rpm. O certo intervalo de tempo pode ser, por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 horas ou mesmo mais horas.

[0013] A taxa de dissolução nos meios com diferentes valores de pH difere significativamente quando testada em meios com diferentes valores de pH de pH 1,2, 2,0, 4,5, 6,8 e 7,4.

[0014] Com o intuito de ilustração, em contraste com o comportamento de liberação controlada, dependente do pH, da presente invenção, um comportamento tipicamente de liberação controlada, independente do pH, é mostrado, por exemplo, no WO 1994/022431A1 (ver,

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5/40 especialmente, a p. 13, tabela 5).

[0015] Especialmente, o comportamento de liberação pelo pH da composição farmacêutica da presente invenção é dependente do pH por causa de sua resistência gástrica, o que significa que, em um meio USP de pH 1,2, tem-se não mais do que 10% do ingrediente farmacêutico liberado dentro de 2 horas, enquanto que em valores de pH maiores, por exemplo, em pH 7,4, tem-se significativamente mais do que 10% do ingrediente farmacêutico liberado dentro de 2 horas. Em contraste, a forma de liberação controlada independente do pH do WO 1994/022431A1 (ver a p. 13, tabela 5) pode mostrar uma taxa de liberação idêntica de 15%, após 2 horas, em um meio tamponado de pH 1,2 ou pH 7,4.

Opióides [0016] Um opióide, no sentido da presente invenção, significa um agente que se liga a um receptor para opióide, conforme verificado no sistema nervoso central ou no trato gastrointestinal do homem ou dos animais mamíferos, e mostra um efeito narcótico mais ou menos forte (agonista de opióide). Em contraste com os opióides, os antagonistas de opióides, como, por exemplo, a naloxona, podem também se ligar aos receptores para opióides, porém não mostram fortes efeitos narcóticos. Um opióide, no sentido da presente invenção, compreende os opióides selecionados a partir de alcaloides de ópio, opióides semissintéticos ou opióides totalmente sintéticos.

[0017] Os opióides, no sentido da presente invenção, incluem os sais farmaceuticamente aceitáveis, as formas de bases livres ou de ácidos livres de alcaloides de ópio, os opióides semissintéticos ou totalmente sintéticos.

[0018] Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, porém não estão limitados aos:

·sais de metais, tais como o sal de sódio, o sal de potássio,

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6/40 o sal de césio e similares;

·metais alcalinoterrosos, tais como o sal de cálcio, o sal de magnésio e similares;

·sais de ácidos inorgânicos, tais como o cloridrato, o bromidrato, o sulfato, o fosfato e similares;

·sais de aminas orgânicas, tais como o sal de trietilamina, o sal de piridina, o sal de picolina, o sal de etanolamina, o sal de trietanolamina, o sal de diciclo-hexilamina, o sal de N,N'dibenziletilenodiamina e similares;

·sais de ácidos orgânicos, tais como o metanossulfonato, o benzenossulfonato, o p-toluenossulfonato e similares;

·sais de aminoácidos, tais como o arginato, o asparaginato, o glutamato e similares.

[0019] Os exemplos de alcaloides de ópio compreendem a morfina, a codeína e a tebaína.

[0020] Os exemplos de opióides semissintéticos compreendem a diamorfina (heroína), a oxicodona, a hidrocodona, a di-hidrocodeína, a hidromorfona, a oximorfona e a nicomorfina.

[0021] Os exemplos de opióides totalmente sintéticos compreendem a metadona, o cloridrato de acetato de levometadila (LAAM), a petidina (meperidina), a cetobemidona, o propoxifeno, o dextropropoxifeno, a dextromoramida, a bezitramida, a piritramida, a pentazocina e a fenazocina.

[0022] Outros opióides são conhecidos para alguém versado na técnica. Os opióides preferidos na prática da presente invenção estão oralmente biodisponíveis. Os opióides mais preferidos compreendem a morfina, a hidromorfina, a hidrocodona, a oximorfona e a oxicodona. Os outros opióides são a buprenorfina, a hidromorfona, o levorfanol, o tramadol, a tilidina, a sufentanila, a pentozocina, a nalbufina, o meptazinol, a meperidina ou a fentanila.

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7/40 [0023] Em uma modalidade preferida da presente invenção, a composição farmacêutica pode conter somente um opióide (agonista de opióide) e nenhum outro ingrediente ativo.

[0024] Em uma outra modalidade preferida da presente invenção, a composição farmacêutica pode conter misturas de diferentes opióides (agonistas de opióides). De preferência, à exceção da mistura de opióides, não pode ser incluído nenhum ingrediente ativo farmacêutico adicional que não seja opióide, especialmente não pode estar contido nenhum antagonista de opióide.

[0025] Em uma outra modalidade preferida da presente invenção, a composição farmacêutica pode conter uma mistura ou uma combinação de um ou mais opióides (agonistas de opióides) e um ou mais antagonistas de opióides. De preferência, somente pode ser incluída uma combinação de um opióide e um antagonista de opióide. As misturas ou as combinações conhecidas de agonistas de opióides e antagonistas de opióides são, por exemplo, as combinações de pentazocina e naloxona, tilidina e naloxona e morfina e naloxona (ver, por exemplo, a EP 1 810 678 A1 ou a US 2007/053698).

[0026] Em uma outra modalidade preferida da presente invenção, a composição farmacêutica preferivelmente contém um ingrediente ativo farmacêutico que é um opióide (agonista de opióide) e, se aplicável, um outro ingrediente ativo farmacêutico, o qual não é um opióide. Mistura de polímeros [0027] O termo mistura de polímeros, no sentido da presente invenção, significa a mistura de

i) 40 - 95% em peso, com base no peso seco da mistura de polímeros, de pelo menos um polímero ou copolímero de vinila essencialmente neutro, insolúvel em água, e ii) 5 - 60% em peso, com base no peso seco da mistura de polímeros, de pelo menos um polímero ou copolímero aniônico, o qual

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8/40 é insolúvel em um meio tamponado abaixo de pH 4 e solúvel pelo menos na faixa de pH 7,0 a pH 8,0.

[0028] O composto celulósico neutro, o qual é também um polímero presente na camada de revestimento, não é calculado como uma parte desta mistura de polímeros, porém calculado separadamente em relação ao peso seco desta mistura de polímeros. O emulsificante presente na camada de revestimento é também calculado na base do peso seco da mistura de polímeros composto i) e ii), sem o polímero celulósico neutro.

Lubrificantes inertes não porosos [0029] A camada de revestimento pode adicionalmente conter 110 a 250, preferivelmente 140 - 220% em peso, calculados sobre o peso seco da mistura de polímeros, de um lubrificante inerte não poroso. [0030] Os lubrificantes (algumas vezes também chamados deslizantes) são substâncias farmaceuticamente aceitáveis que auxiliam na prevenção da aglomeração dos polímeros durante o processo de revestimento.

[0031] Os lubrificantes porosos como os pós de sílica não são adequados para os propósitos da presente invenção. As estruturas porosas podem causar possivelmente efeitos capilares que promovem a penetração aumentada do revestimento pelos meios aquosos alcoólicos, respectivamente etanólicos.

[0032] Inerte significa que o lubrificante normalmente não interage quimicamente com outras substâncias e não é solúvel ou somente insuficientemente solúvel em água e/ou etanol. Não solúvel ou somente insuficientemente solúvel significa mais do que 10 partes em peso de solvente requeridas por 1 parte em peso de soluto. Além disso, os lubrificantes inertes não porosos essencialmente não influenciam a temperatura de transição vítrea da mistura de polímeros do revestimento. [0033] Os lubrificantes como o monoestearato de glicerol (GMS),

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9/40 os quais não podem ser aplicados em quantidades suficientes à camada de revestimento para transmitir resistência contra os meios aquosos contendo etanol, não são per se adequados no sentido da invenção. Assim, o monoestearato de glicerol (GMS) não é inerte no sentido da invenção.

[0034] O lubrificante inerte não poroso pode ser um componente de sílica em camadas, um pigmento ou um composto de estearato. [0035] O lubrificante inerte pode ser o estearato de Ca ou Mg. O lubrificante inerte pode ser o TiO2.

[0036] O talco é mais preferido como um lubrificante inerte não poroso.

Formulações farmacêuticas resistentes ao etanol [0037] As formulações farmacêuticas resistentes ao etanol são formulações com cinética de liberação não afetada significativamente na presença de etanol. A resistência ao etanol pode ser uma exigência de registro importante no futuro próximo. Os revestimentos farmacêuticos convencionais, particularmente sobre péletes, não são suficientemente resistentes ao álcool. Surpreendentemente, verificou-se que os revestimentos que combinam um formador de filme insolúvel e solúvel proporcionam uma resistência maior ao álcool.

[0038] Uma formulação resistente ao etanol, ou algumas vezes também chamada forte, é definida comparando-se os dados de liberação in vitro do ensaio em pH 1,2 e/ou pH 6,8 em meios sem álcool e em meios equivalentes contendo 40% de etanol (detalhes, ver anexo) e mantendo-se uma diferença nos perfis de liberação de menos do que 15%, se a liberação nos meios sem álcool for menor do que 20% da dose total, e uma diferença de menos do que 30% de diferença, se a liberação da dose total estiver entre 20% e 80%.

Objetivo e realização [0039] A presente invenção origina-se de formas farmacêuticas de

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10/40 liberação controlada para a administração oral. Este tipo de forma farmacêutica é pretendido para a liberação do composto ativo de mais duração ou de duração mais longa, normalmente durante a passagem intestinal. Procura-se atingir por meio da formulação apropriada da forma farmacêutica que, após um aumento inicial da concentração do composto ativo no nível sanguíneo, o nível sanguíneo permaneça na faixa terapeuticamente ótima, enquanto possível. Especialmente, devem ser evitadas as concentrações muito altas do composto ativo no nível sanguíneo, as quais podem ter efeitos tóxicos.

[0040] No caso das formulações das formas farmacêuticas orais com retardo da liberação, a influência do suco gástrico e dos sucos intestinais, em particular da resistência iônica e do pH ambiental, é substancialmente para ser levada em consideração em um modo conhecido per se. Existe um problema em que as razões ideais assumidas aqui para a liberação do composto ativo podem ser alteradas pelos hábitos de vida gerais, por negligência ou por comportamento viciante dos pacientes em relação ao uso de etanol ou bebidas que contenham etanol. Nestes casos, a forma farmacêutica que é normalmente projetada para um meio exclusivamente aquoso é adicionalmente exposta a um meio contendo etanol de maior ou menor concentração. [0041] Devido à dissolução das formas farmacêuticas orais de liberação retardada nas bebidas alcoólicas ou ao seu consumo simultâneo ou parcialmente coincidente com as bebidas alcoólicas, pode ocorrer uma aceleração ou uma desaceleração indesejada ou mesmo crítica da liberação do composto ativo. Na maioria dos casos, a presença de etanol resulta em uma aceleração da liberação do ingrediente. Desse modo, a aceleração é o problema principal, enquanto a desaceleração é normalmente menos crítica. Uma aceleração ou uma adição de mais do que 30% da liberação do ingrediente ativo farmacêutico completamente à liberação, em%, sem a presença de 40% de etanol, deve ser

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11/40 criticamente considerada.

[0042] Visto que nem todos os pacientes têm consciência do risco do consumo simultâneo de uma forma farmacêutica de liberação controlada e as bebidas que contêm etanol ou não seguem ou não são capazes de seguir as advertências, as informações ou as recomendações, o objetivo é projetar formas farmacêuticas orais de liberação retardada, de modo tal que o seu modo de ação seja afetado o menos possível pela presença de etanol.

[0043] A composição farmacêutica de liberação controlada, dependente do pH, de acordo com a invenção, pode também ser usada para reduzir o risco de abuso do ingrediente ativo farmacêutico incluído por extração in vitro, usando meios que contenham etanol, antes da ingestão oral.

[0044] O objetivo da presente invenção não é expressivamente estimular, promover ou tornar possível o consumo de bebidas que contenham etanol juntamente com as formas farmacêuticas de liberação retardada, porém aliviar ou evitar as consequências possivelmente fatais do abuso intencional ou acidental. In vitro significa que a extração ocorre fora do corpo humano, por exemplo, através da extração do opióide por adição de bebidas com alta porcentagem de álcool, como o Uísque ou a Vodca, à forma de dosagem em um vidro.

[0045] Por causa da não previsibilidade dos efeitos in vivo, a presente invenção é baseada em condições in vitro como as bases objetivamente compreensíveis de medição. Como uma condição severa de teste, podem ser escolhidas as condições in vitro de acordo com o Método USP 1 (cesta), 100 rpm, tamponado em pH 6,8 (Farmacopeia Europeia), em um meio com e sem a adição de 40% (v/v) de etanol.

[0046] Um objetivo da invenção é resolvido quando a composição farmacêutica de liberação controlada satisfizer as seguintes condições:

· sob as condições de acordo com o Método USP 1 (cesPetição 870180164505, de 18/12/2018, pág. 17/57

12/40 ta), 100 rpm, tamponado em pH 1,2 pelas primeiras duas horas ou pH

6,8 (Farmacopeia Europeia) pelo tempo restante, respectivamente, onde o ingrediente ativo farmacêutico for liberado até um grau de menos do que 20%, sem a adição de 40% (v/v) de etanol, a diferença na taxa de liberação com a adição de 40% (v/v) de etanol não será mais do que mais ou menos 15% do valor de liberação correspondente sem 40% (v/v) de etanol. Por exemplo, sob as condições onde o ingrediente ativo farmacêutico for liberado até um grau de 18%, sem a adição de 40% (v/v) de etanol, a taxa de liberação com a adição de 40% (v/v) de etanol não diferirá para mais do que mais ou menos 15% do valor de liberação sem 40% (v/v) de etanol, o que significa que ela pode estar na faixa de 3 a 33%.

· sob as condições de acordo com o Método USP 1 (cesta), 100 rpm, tamponado em pH 1,2 pelas primeiras duas horas ou pH

6,8 (Farmacopeia Europeia) pelo tempo restante, respectivamente, onde o ingrediente ativo farmacêutico for liberado até um grau de 20 80%, sem a adição de 40% (v/v) de etanol, a diferença na taxa de liberação com a adição de 40% (v/v) de etanol não será mais do que mais ou menos 30% do valor de liberação correspondente sem 40% (v/v) de etanol. Por exemplo, sob as condições onde o ingrediente ativo farmacêutico for liberado até um grau de 50%, sem a adição de 40% (v/v) de etanol, a taxa de liberação com a adição de 40% (v/v) de etanol não diferirá para mais do que mais ou menos 30% do valor de liberação sem 40% (v/v) de etanol, o que significa que ela pode estar na faixa de 20 a 80%.

[0047] Uma composição farmacêutica de liberação controlada que satisfaz esta condição pode ser considerada ser resistente contra a liberação criticamente acelerada do composto ativo por negligência ou por comportamento viciante dos pacientes em relação ao uso do etanol ou de bebidas que contenham etanol.

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13/40 [0048] Esta situação se refere essencialmente ao consumo simultâneo ou subsequente de uma bebida alcoólica juntamente com o consumo da forma farmacêutica de liberação controlada, de modo tal que a forma farmacêutica esteja exposta a um meio rico contendo etanol no estômago ou no intestino.

[0049] Um objetivo da presente invenção é proporcionar uma composição farmacêutica para opióides que seja resistente contra a influência do etanol.

[0050] Visto que os opióides serão liberados preferivelmente durante um período de tempo prolongado, por exemplo, mais do que 12 até 16 ou 24 horas, há uma necessidade por uma composição farmacêutica resistente ao etanol onde o opióide seja liberado até um grau de 75% ou menos, preferivelmente até um grau de 50 - 75%, mais preferido até um grau de 55 - 70%, após 12 horas no fluido gástrico simulado pH 1,2 (USP) pelas primeiras 2 horas e em meio tamponado pH

6,8 (USP) pelo tempo restante, com ou sem a adição de 40% de etanol (v/v) nos meios.

[0051] Um outro objetivo é a estabilidade na armazenagem da composição farmacêutica, a qual deve ser adicionalmente melhorada para estar na faixa de 60 - 100 expressa como valor de f2 (estabilidade na armazenagem = boa).

Métodos de medição [0052] A medição da porcentagem da quantidade de composto ativo liberado pode ser realizada, por exemplo, através de espectroscopia de UV on-line em um comprimento de ondas adequado para o composto ativo respectivo. A determinação por HPLC é também possível. A metodologia é conhecida para uma pessoa versada na técnica.

[0053] A liberação do composto ativo pode ser determinada de acordo com a USP, em particular a USP 28-NF23, Capítulo Geral

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14/40 <711>, Dissolution, Aparelho 1 (cesta), Método <724> Delayed Release (Enteric Coated) Articles-General General Drug Release Standard citação corrigida necessária!, Método B (100 rpm, 37°C), cesta tipo 1, com a seguinte modificação: As formas farmacêuticas são testadas em pH 1,2 pelas primeiras 2 horas, usando meio de HCl a 0,1 N, ou em pH 6,8 usando um tampão de fosfato (Farmacopeia Europeia (EP)) pelo tempo restante, que corresponde a um meio intestinal artificial. A medição no meio aquoso contendo etanol é realizada usando a quantidade apropriada de 40% de etanol (v/v) no meio.

Estabilidade na armazenagem [0054] Em geral, as substâncias de fármacos devem ser avaliadas sob condições de armazenagem (com tolerâncias apropriadas) que testam a estabilidade térmica e, se aplicável, a sua sensibilidade à umidade (ICH Guideline Q1A (R2), 6 de fevereiro de 2003).

[0055] Condições aceleradas para as substâncias de fármacos: 40°C +/- 2°C, 75% de UR (umidade relativa) +/- 5% d e UR, recipientes fechados, período de 6 meses. A estabilidade na armazenagem pode ser expressa pelo assim chamado fator de similaridade f2 ou valor de f2. O fator de similaridade f2 é inversamente proporcional à distância elevada ao quadrado média entre os dois perfis de liberação, antes e depois da armazenagem. Durante a última década, o cálculo de f2 tornou-se um método recomendado em diversas orientações da FDA para a indústria. O processo de cálculo é conhecido para a pessoa versada. Um valor de f2 de 100 significa que não há nenhum desvio na distância elevada ao quadrado média entre os dois perfis de liberação, antes e depois da armazenagem.

[0056] A estabilidade na armazenagem é considerada ser aceitável quando o desvio do perfil de liberação, antes e depois da armazenagem, for expresso por um valor de similaridade f2 de 50 ou mais, porém menor do que 60. A estabilidade na armazenagem é considerada

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15/40 ser boa quando o desvio do perfil de liberação, antes e depois da armazenagem, for expresso por um valor de f2 de 60 a 100. O ensaio da estabilidade na armazenagem é bastante conhecido para uma pessoa versada na técnica.

Detalhes da invenção [0057] A invenção diz respeito a uma composição farmacêutica de liberação controlada, dependente do pH, compreendendo [0058] um núcleo, compreendendo pelo menos um ingrediente ativo farmacêutico, o qual é um opióide, onde o núcleo está revestido pelo menos por uma camada de revestimento, controlando a liberação da composição farmacêutica, [0059] em que a camada de revestimento compreende uma mistura de polímeros de

i) 40 - 95, preferivelmente 60 - 95, mais preferivelmente 70 90% em peso de pelo menos um polímero ou copolímero de vinila essencialmente neutro, insolúvel em água, com base no peso seco da mistura de polímeros, e ii) 5 - 60, preferivelmente 5 - 40, mais preferivelmente 10 30% em peso, com base no peso seco da mistura de polímeros, de pelo menos um polímero ou copolímero aniônico, o qual é insolúvel em um meio tamponado abaixo de pH 4,0 e solúvel pelo menos na faixa de pH 7,0 a pH 8,0, [0060] caracterizada pelo fato de que [0061] a camada de revestimento adicionalmente compreende, essencialmente contém ou contém 110 a 250, preferivelmente 140 220% em peso de um lubrificante inerte não poroso, 1 a 35% em peso, preferivelmente 2 - 30% em peso, mais preferido 5 - 25% em peso de pelo menos um composto celulósico neutro e 1 a 25% em peso, preferivelmente 5 - 20% em peso, mais preferido 5 - 15% em peso de pelo menos um emulsificante, cada um calculado sobre o peso seco da

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16/40 mistura de polímeros.

Perfis de liberação para os opióides [0062] A invenção proporciona uma composição farmacêutica de liberação controlada para opióides, onde o ingrediente ativo é liberado até um grau de 75% ou menos, preferivelmente até um grau de 50 75%, mais preferido até um grau de 55 - 70%, após 12 horas no fluido gástrico simulado pH 1,2 (USP) pelas primeiras 2 horas e em meio tamponado pH 6,8 (USP) pelo tempo restante, com ou sem a adição de 40% de etanol (v/v) nos meios.

O Núcleo [0063] Em um modo conhecido per se, os núcleos contendo o ingrediente ativo ou os núcleos dos péletes formam a base para os revestimentos de (co)polímeros de vinila. A peletização pode ser realizada sobre as esferas sem ingrediente ativo (nonpareills) ou péletes sem núcleo, podem ser produzidos núcleos das péletes. Primeiro, produzse o substrato contendo o ingrediente ativo, arredondado, com ou sem um núcleo. Por meio de um processo em leito fluidizado, o líquido pode ser aplicado aos péletes de placebo ou a outros materiais de veículos adequados, o solvente ou o agente de suspensão sendo evaporado. De acordo com o processo de preparação, pode ser adicionada uma etapa de secagem. A etapa de pulverização e subsequentemente a secagem podem ser repetidas diversas vezes até a quantidade pretendida de ingrediente ativo farmacêutico ser completamente aplicada. [0064] O ingrediente ativo é em geral colocado em um solvente orgânico ou em água e misturado. Para garantir a capacidade de pulverizar satisfatória da mistura, é normalmente necessário formular uma mistura com viscosidade relativamente baixa.

[0065] Além do ingrediente ativo, a dispersão pode conter mais excipientes farmacêuticos: aglutinantes, tais como a polivinilpirrolidona (PVP), agentes de retenção da umidade, promotores da desintegraPetição 870180164505, de 18/12/2018, pág. 22/57

17/40 ção, lubrificantes, desintegrantes, (met)acrilatos, amido e seus derivados, solubilizadores de açúcar ou outros.

[0066] Os processos de aplicação apropriados são conhecidos, por exemplo, de Bauer, Lehmann, Osterwald, Rothgang Uberzogene Arzneiformen [Formas Farmacêuticas Revestidas] Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, Cap. 7, pp. 165-196.

[0067] Os detalhes são adicionalmente conhecidos para a pessoa versada na técnica a partir de livros-textos. Ver, por exemplo:

- Voigt, R. (1984): Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie [Livro-texto de Tecnologia Farmacêutica]; Verlag Chemie Weinheim - Beerfield Beach/Flórida - Basle.

- Sucker, H., Fuchs, P., Speiser, P.: Pharmazeutische Technologie [Tecnologia Farmacêutica], George Thieme Verlag Stuttgart (1991), em particular os capítulos 15 e 16, pp. 626 -642.

- Gennaro, A., R. (Editor), Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton Pennsylvania (1985), Capítulo 88, pp. 1567-1573.

- List, P. H. (1982): Arzneiformenlehre [Teoria da Forma Farmacêutica], Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart. [0068] Os núcleos dos péletes podem ser arredondados por processos tais como os processos de aglomeração por rotor, precipitação ou pulverização, em particular os processos de pulverização com vórtice ultrassônico, para dar núcleos ou núcleos dos péletes ainda não revestidos de tamanho definido, por exemplo, 50 a 2500 mm. Isto tem a vantagem que o volume do núcleo inteiro está disponível para a carga do ingrediente ativo. A carga de ingrediente ativo pode, com isso, novamente ser aumentada em relação à modalidade tendo um núcleo inerte.

[0069] Um processo de compactação direta pode ser usado para produzir os núcleos para os minicomprimidos.

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18/40 [0070] Além do ingrediente ativo farmacêutico, o núcleo pode compreender mais excipientes farmacêuticos: aglutinantes, tais como a celulose e derivados da mesma, polivinilpirrolidona (PVP), umectantes, promotores da desintegração, lubrificantes, desintegrantes, amido e seus derivados, solubilizadores de açúcar ou outros.

Camada de revestimento que controla a liberação da composição farmacêutica [0071] O núcleo está revestido pelo menos por uma, preferivelmente por uma ou mais, preferivelmente por somente uma camada de revestimento, que controla a liberação da composição farmacêutica. A camada de revestimento transmite o efeito da resistência do perfil de liberação contra os meios aquosos contendo etanol. A camada de revestimento, controlando a liberação da composição farmacêutica, pode também ser chamada uma camada de revestimento externa porque ela circunda o núcleo.

[0072] A camada de revestimento (externa) controla a liberação da composição farmacêutica. A camada de revestimento transmite o efeito da resistência do perfil de liberação contra os meios aquosos contendo etanol.

[0073] No caso de incompatibilidades entre os ingredientes do núcleo e os ingredientes do revestimento, pode ser aplicada uma subcamada isolante entre o núcleo e a camada de revestimento (externa). [0074] A camada de revestimento, que controla a liberação da composição farmacêutica, pode ser adicionalmente coberta com uma camada de topo preferivelmente solúvel em água, não funcional, que não tenha essencialmente nenhuma influência sobre as características de liberação.

[0075] Após a preparação dos núcleos contendo o ingrediente ativo ou dos núcleos dos péletes, estes são providos nos processos de pulverização com a camada de revestimento, de modo tal que sejam

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19/40 obtidos núcleos revestidos ou péletes revestidos, respectivamente. O revestimento é preparado por meio de aplicação de pulverização a partir de solução orgânica, ou preferivelmente a partir de dispersões aquosas. Para a implementação, é crucial aqui que resultem revestimentos sem poros, uniformes. Em geral, os péletes revestidos são adicional e subsequentemente secados por alguns minutos após a aplicação de pulverização, antes do processo de condicionamento ser iniciado. Via de regra, os revestimentos de polímeros contêm excipientes farmaceuticamente usuais, tais como, por exemplo, agentes de liberação ou plastificantes.

[0076] A camada de revestimento, que controla a liberação da composição farmacêutica, pode estar presente em uma quantidade de pelo menos 30% em peso, calculada sobre o peso do núcleo. O revestimento está preferivelmente presente em uma quantidade de 60 - 250, mais preferivelmente 75 - 180% em peso, calculada sobre o peso do núcleo.

[0077] A espessura média da camada de revestimento pode estar na faixa de cerca de 10 - 1000, preferivelmente na faixa de 50 - 500 mm.

Péletes Revestidos [0078] A composição farmacêutica de liberação controlada pode preferivelmente estar presente na forma de péletes revestidos, minicomprimidos ou comprimidos com um diâmetro médio global de 100 5000 mm, preferivelmente 100 a 2000, mais preferivelmente 300 a 1000 mm.

[0079] A composição farmacêutica de liberação controlada de acordo com a invenção pode estar presente na forma de péletes revestidos com um diâmetro médio global na faixa entre 100 a 700 mm, preferivelmente acima de 200 mm ou abaixo de 500 mm ou na faixa entre 250 e 400 mm.

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20/40 [0080] A composição farmacêutica de liberação controlada de acordo com a invenção pode estar presente na forma de minicomprimidos ou comprimidos com um diâmetro médio global na faixa entre 1400 a 5000 mm, preferivelmente 1500 a 4000, mais preferivelmente 1800 a 3500 mm.

[0081] Quando os péletes revestidos tiverem um diâmetro médio global na faixa entre 100 a 700 mm, preferivelmente acima de 200 mm ou acima de 500 mm ou na faixa entre 250 e 400 mm, a camada de revestimento deve estar presente em uma quantidade de pelo menos 100% em peso, calculada sobre o peso do núcleo.

[0082] Quando os péletes revestidos tiverem um diâmetro médio global na faixa entre 1400 a 5000 mm, preferivelmente acima de 2000 mm ou acima de 2500 mm ou na faixa entre 2500 e 3500 mm, a camada de revestimento deve estar presente em uma quantidade de pelo menos 50% em peso, pelo menos 100% em peso, pelo menos 140% em peso, calculada sobre o peso do núcleo.

Minicomprimidos [0083] A composição farmacêutica de liberação controlada pode preferivelmente estar presente na forma de minicomprimidos revestidos, onde os minicomprimidos têm um diâmetro médio de 1 a 5 mm. Polímeros ou copolímeros de vinila essencialmente neutros, insolúveis em água [0084] Os polímeros ou os copolímeros de vinila essencialmente neutros, insolúveis em água, são entendidos significar os polímeros ou os copolímeros que são insolúveis em água sobre a faixa de pH inteira de 1 a 14 e somente incháveis em água.

[0085] Um polímero de vinila origina-se da polimerização de monômeros com grupos vinila, tais como os monômeros (met)acrílicos. [0086] Essencialmente neutros é pretendido no sentido em que os polímeros, se porventura, podem conter somente pequenas quantidaPetição 870180164505, de 18/12/2018, pág. 26/57

21/40 des de grupos iônicos. Mesmo se estiverem presentes pequenas quantidades de grupos iônicos, o comportamento físico-químico de tais polímeros é quase o mesmo que o físico-químico dos polímeros sem quaisquer grupos iônicos. Essencialmente neutros é especialmente pretendido no sentido em que os polímeros contêm menos do que 5, menos do que 4, menos do que 3, menos do que 2 ou menos do que 1% em peso de resíduos de monômeros com grupos laterais aniônicos ou catiônicos. De preferência, os polímeros ou os copolímeros de vinila neutros, insolúveis em água, não contêm quaisquer grupos catiônicos. Mais preferivelmente, os polímeros ou os copolímeros de vinila essencialmente neutros, insolúveis em água, não contêm de modo algum quaisquer grupos iônicos e, desse modo, são polímeros de vinila insolúveis em água, neutros (100% neutros).

[0087] Especialmente, os polímeros (met)acrílicos insolúveis em água compostos de 5 ou 10% em peso de resíduos de monômeros contendo grupos amônio quaternário catiônicos, por exemplo, do tipo Eudragit^® RS ou Eudragit^® RL, não são adequados para os propósitos da presente invenção, visto que as composições farmacêuticas resultantes não são suficientemente resistentes contra a influência de 40% de etanol.

[0088] Em geral, somente um ou um tipo de polímero ou copolímero de vinila essencialmente neutro, insolúvel em água, está presente na composição farmacêutica. Entretanto, também é possível, se apropriado, para dois ou mais polímeros ou copolímeros insolúveis em água, ou tipos de tais polímeros ou copolímeros, estarem presentes lado a lado um do outro ou em uma mistura.

Polímeros de vinila insolúveis em água do tipo poliacetato de vinila [0089] Os polímeros insolúveis em água adequados são do tipo polímeros de poli(acetato de vinila) ou copolímeros derivados dos mesmos.

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22/40 [0090] Os exemplos de polímeros ou copolímeros do tipo poliacetato de vinila, insolúveis em água, são o poli(acetato de vinila) (PVAc, Kollicoat), o copolímero de acetato de vinila-vinilpirrolidona (Kollidon® VA64).

Copolímeros (met)acrílicos insolúveis em água [0091] Entre os copolímeros (met)acrílicos insolúveis em água, os copolímeros de metacrilato neutros ou essencialmente neutros são adequados para os propósitos da presente invenção.

Copolímeros de (met)acrilato neutros (tipo EUDRAGIT® NE) [0092] Os copolímeros de metacrilato neutros ou essencialmente neutros consistem em pelo menos até uma proporção de mais do que 95% em peso, em particular até uma proporção de pelo menos 98% em peso, preferivelmente até uma proporção de pelo menos 99% em peso, em particular até uma proporção de pelo menos 99% em peso, mais preferivelmente até uma proporção de 100% em peso, de monômeros de (met)acrilato com radicais neutros, especialmente os radicais C1 a C4-alquila.

[0093] Os monômeros de (met)acrilato adequados com radicais neutros são, por exemplo, o metacrilato de metila, o metacrilato de etila, o metacrilato de butila, o acrilato de metila, o acrilato de etila, o acrilato de butila. É dada preferência ao metacrilato de metila, acrilato de etila e acrilato de metila.

[0094] Os monômeros de metacrilato com radicais aniônicos, por exemplo, o ácido acrílico e/ou o ácido metacrílico, podem estar presentes em pequenas quantidades de menos do que 5% em peso, preferivelmente não mais do que 2% em peso, mais preferivelmente não mais do que 1 ou 0,05 a 1% em peso.

[0095] Os exemplos adequados são os copolímeros de (met)acrilato neutros ou praticamente neutros, compostos de 20 a 40% em peso de acrilato de etila, 60 a 80% em peso de metacrilato de metiPetição 870180164505, de 18/12/2018, pág. 28/57

23/40 la e 0 a menos do que 5% em peso, preferivelmente 0 a 2 ou 0,05 a 1% em peso de ácido acrílico ou ácido metacrílico (EUDRAGIT® NE). [0096] O EUDRAGIT® NE e o Eudragit® NM são copolímeros compostos de unidades polimerizadas radicalmente livres de 30% em peso de acrilato de etila e 70% em peso de metacrilato de metila.

[0097] Um polímero insolúvel em água adequado é um copolímero composto de unidades polimerizadas via radicais livres de mais do que 95 até 100% em peso de ésteres C1 a C4-alquílicos de ácido acrílico ou de metacrílico e menos do que 5% em peso de ácido acrílico ou metacrílico.

Polímeros aniônicos solúveis em água [0098] Um polímero aniônico solúvel em água, no sentido da presente invenção, é um polímero que é insolúvel abaixo de pH 5,0 e solúvel pelo menos na faixa de pH 7,0 a pH 8,0, preferivelmente na faixa de pH 6,0 a 8,0, mais preferivelmente solúvel na faixa de 5,5 a 8,0 em um meio tamponado adequado, preferivelmente um meio tamponado de acordo com os padrões da USP ou da Farmacopeia Europeia. A maioria dos polímeros que são solúveis na faixa de pH 7,0 a pH 8,0 em um meio aquoso tamponado adequado não é solúvel em água pura ou água desmineralizada.

Derivados de celulose aniônicos solúveis em água [0099] Os derivados de celulose aniônicos são baseados em uma cadeia de celulose natural e quimicamente modificados com compostos aniônicos. O polímero pode ser parcial ou totalmente neutralizado, preferivelmente com íons alcalinos. Os exemplos de derivados de celulose aniônicos é o ftalato de acetato de celulose (CAP), o ftalato de hidróxi propil metil celulose (HPMCP), a carbóxi metil celulose (CMC), o succinato de acetatode hidroxil propil metil celulose (HPMCAS) ou o succinato de acetato de celulose (CAS).

Copolímeros de (met)acrilato aniônicos solúveis em água

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24/40 [00100] Um copolímero de (met)acrilato aniônico solúvel em água adequado é composto de unidades polimerizadas via radicais livres de 25 a 95, preferivelmente 40 a 95, em particular 60 a 40% em peso de ésteres C1 a C4-alquílicos de ácido acrílico ou metacrílico, polimerizados via radicais livres, e 75 a 5, preferivelmente 60 a 5, em particular 40 a 60% em peso de monômeros de (met)acrilato tendo um grupo aniônico.

[00101] As proporções mencionadas normalmente chegam a 100% em peso. Entretanto, também é possível adicionalmente, sem isto resultar em um dano ou em uma alteração das propriedades essenciais da invenção, para pequenas quantidades na região de até 10 ou 0 a 10, por exemplo, 1 a 5,% em peso de monômeros adicionais capazes de copolimerização vinílica, tais como, por exemplo, o metacrilato de hidroxietila ou o acrilato de hidroxietila, estarem presentes. Entretanto, é preferido que nenhum monômero adicional capaz de copolimerização vinílica esteja presente. É geralmente preferido que nenhum monômero adicional, à exceção daqueles explicitamente mencionados, esteja presente nos copolímeros de (met)acrilato aniônicos solúveis em água.

[00102] Os ésteres C1 a C4-alquílicos de ácido acrílico ou metacrílico são, em particular, o metacrilato de metila, o metacrilato de etila, o metacrilato de butila, o acrilato de metila, o acrilato de etila e o acrilato de butila.

[00103] Um monômero de (met)acrilato tendo um grupo aniônico é, por exemplo, o ácido acrílico, com preferência para o ácido metacrílico.

[00104] Os copolímeros de (met)acrilato aniônicos adequados são aqueles compostos de 40 a 60% em peso de ácido metacrílico e 60 a 40% em peso de metacrilato de metila ou 60 a 40% em peso de acrilato de etila (tipos EUDRAGIT® L ou EUDRAGIT® L 100-55).

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25/40 [00105] O EUDRAGIT® L é um copolímero de 50% em peso de metacrilato de metila e 50% em peso de ácido metacrílico. O pH do início da liberação do ingrediente ativo específico no suco intestinal ou no fluido intestinal simulado pode ser estabelecido para ser pH 6,0.

[00106] O EUDRAGIT® L 100-55 é um copolímero de 50% em peso de acrilato de etila e 50% em peso de ácido metacrílico. O EUDRAGIT® L 30-D-55 é uma dispersão compreendendo 30% em peso de EUDRAGIT® L 100-55. O pH do início da liberação do ingrediente ativo específico no suco intestinal ou no fluido intestinal simulado pode ser estabelecido ser pH 5,5.

[00107] São também adequados os copolímeros de (met)acrilato aniônicos compostos de 20 a 40% em peso de ácido metacrílico e 80 a 60% em peso de metacrilato de metila (tipo EUDRAGIT® S). O pH do início da liberação do ingrediente ativo específico no suco intestinal ou no fluido intestinal simulado pode ser estabelecido ser pH 7,0.

[00108] Os copolímeros de (met)acrilato adequados são aqueles consistindo em 10 a 30% em peso de metacrilato de metila, 50 a 70% em peso de acrilato de metila e 5 a 15% em peso de ácido metacrílico (tipo EUDRAGIT® FS). O pH do início da liberação do ingrediente ativo específico no suco intestinal ou no fluido intestinal simulado pode ser estabelecido ser pH 7,0.

[00109] O EUDRAGIT® FS é um copolímero polimerizado a partir de 25% em peso de metacrilato de metila, 65% em peso de acrilato de metila e 10% em peso de ácido metacrílico. O EUDRAGIT® FS 30 D é uma dispersão compreendendo 30% em peso de EUDRAGIT® FS. [00110] É adicionalmente adequado um copolímero composto de [00111] 20 a 34% em peso de ácido metacrílico e/ou ácido acrílico, [00112] 20 a 69% em peso de acrilato de metila e [00113] 0 a 40% em peso de acrilato de etila e/ou onde apropriado [00114] 0 a 10% em peso de monômeros adicionais, capazes de

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26/40 copolimerização vinílica, [00115] com a condição que a temperatura de transição vítrea do copolímero, de acordo com ISO 11357-2, subseção 3.3.3, não seja mais do que 60°C. Este copolímero de (met)acrilato é particularmente adequado por causa de suas boas propriedades de alongamento na ruptura, para comprimir os péletes até comprimidos.

[00116] É adicionalmente adequado um copolímero composto de [00117] 20 a 33% em peso de ácido metacrílico e/ou ácido acrílico, [00118] 5 a 30% em peso de acrilato de metila e [00119] 20 a 40% em peso de acrilato de etila e [00120] mais do que 10 a 30% em peso de metacrilato de butila e onde apropriado [00121] 0 a 10% em peso de monômeros adicionais, capazes de copolimerização vinílica, [00122] onde as proporções dos monômeros chegam a 100% em peso, [00123] com a condição que a temperatura de transição vítrea do copolímero, de acordo com ISO 11357-2, subseção 3.3.3 (temperatura do ponto central Tmg), seja 55 a 70°C. Os copolímeros deste tipo são particularmente adequados por causa de suas boas propriedades mecânicas, para comprimir os péletes até comprimidos.

[00124] O copolímero acima mencionado é composto, em particular, de unidades polimerizadas via radicais livres de [00125] 20 a 33, preferivelmente 25 a 32, particular e preferivelmente 28 a 31% em peso de ácido metacrílico ou ácido acrílico, com preferência pelo ácido metacrílico, [00126] 5 a 30, preferivelmente 10 a 28, particular e preferivelmente a 25% em peso de acrilato de metila, [00127] 20 a 40, preferivelmente 25 a 35, particular e preferivelmente 18 a 22% em peso de acrilato de etila, e

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27/40 [00128] mais do que 10 a 30, preferivelmente 15 a 25, particular e preferivelmente 18 a 22% em peso de metacrilato de butila, [00129] onde a composição de monômeros é escolhida de modo que a temperatura de transição vítrea do copolímero seja de 55 a 70°C, preferivelmente 59 a 66, particular e preferi velmente 60 a 65°C. [00130] A temperatura de transição vítrea significa, neste sentido, em particular, a temperatura do ponto central Tmg, de acordo com ISO 11357-2, subseção 3.3.3. A medição ocorre sem plastificante adicionado, com teores de monômeros residuais (REMO) de menos do que 100 ppm, com uma taxa de aquecimento de 10°C/min e sob uma atmosfera de nitrogênio.

[00131] O copolímero preferivelmente consiste essencialmente a exclusivamente em 90, 95, ou 99 a 100% em peso dos monômeros de ácido metacrílico, acrilato de metila, acrilato de etila e metacrilato de butila, nas faixas de quantidades indicadas acima.

[00132] Entretanto, é possível, sem isto necessariamente resultar em um dano das propriedades essenciais, para as pequenas quantidades na faixa de 0 a 10, por exemplo, 1 a 5% em peso de monômeros adicionais, capazes de copolimerização vinílica, adicionalmente estarem presentes, tais como, por exemplo, o metacrilato de metila, o acrilato de butila, o metacrilato de hidroxietila, a vinilpirrolidona, o ácido vinilmalônico, o estireno, o álcool vinílico, o acetato de vinila e/ou os derivados dos mesmos.

Preparação dos copolímeros de (met)acrilato aniônicos [00133] Os copolímeros de (met)acrilato aniônicos podem ser preparados em um modo conhecido per se, por polimerização via radicais livres dos monômeros (ver, por exemplo, a EP 0 704 207 A2 e a EP 0 704 208 A2). O copolímero, de acordo com a invenção, pode ser preparado em um modo conhecido per se, através de polimerização em emulsão via radicais livres em fase aquosa, na presença de, preferiPetição 870180164505, de 18/12/2018, pág. 33/57

28/40 velmente, emulsificantes aniônicos, por exemplo, através do processo descrito em DE-C 2 135 073.

[00134] O copolímero pode ser preparado por processos convencionais de polimerização via radicais livres, contínua ou descontinuamente (processos de batelada), na presença de iniciadores formadores de radicais livres e, onde apropriado, reguladores para ajustar o peso molecular, não diluídos, em solução, por polimerização em contas ou em emulsão. O peso molecular médio Mw (média ponderal, determinado, por exemplo, medindo-se a viscosidade da solução) pode estar, por exemplo, na faixa de 80.000 a 1.000.000 (g/mol). Pse refere a polimerização em emulsão em fase aquosa, na presença de iniciadores solúveis em água e emulsificantes (preferivelmente aniônicos). [00135] No caso da polimerização em volume, o copolímero pode ser obtido na forma sólida por moagem, extrusão, granulação ou corte a quente.

[00136] Os copolímeros de (met)acrilato são obtidos em um modo conhecido per se, através de polimerização via radicais livres em batelada, solução, contas ou emulsão. Eles devem ser levados, antes do processamento, até a faixa de tamanho de partícula da invenção por processos adequados de moagem, secagem ou pulverização. Isto pode ocorrer por simples moagem dos péletes extrudados e esfriados ou corte a quente.

[00137] O uso de pós pode ser vantajoso, especialmente em mistura com outros pós ou líquidos. Os aparelhos adequados para produzir os pós são conhecidos para a pessoa versada, por exemplo, os moinhos de jatos de ar, os moinhos de discos presos, os moinhos de compartimentos. É possível, onde apropriado, incluir etapas apropriadas de peneiramento. Um moinho adequado para grandes quantidades industriais é, por exemplo, um moinho de jato oposto (Multi N^o 4200), operado com uma pressão manométrica de cerca de 600 kPa

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Neutralização parcial [00138] Os polímeros aniônicos podem ser parcial ou totalmente neutralizados por bases. As bases adequadas são aquelas expressamente mencionadas na EP 0 088 951 A2 ou no WO 2004/096185 ou deriváveis delas. Em particular: a solução de hidróxido de sódio, a solução de hidróxido de potássio (KOH), o hidróxido de amônio ou as bases orgânicas, tais como, por exemplo, a trietanolamina, o carbonato de sódio, o carbonato de potássio, o bicarbonato de sódio, o fosfato de trissódio, o citrato de trissódio ou a amônia ou as aminas fisiologicamente toleradas, tais como a trietanolamina ou o tris(hidroximetil)aminometano. As bases orgânicas catiônicas adequadas adicionais são os aminoácidos básicos histidina, arginina e/ou lisina.

Formas farmacêuticas multiparticuladas [00139] A composição farmacêutica de liberação controlada de acordo com a invenção pode ter a forma de péletes, os quais estão contidos em uma forma farmacêutica multiparticulada, por exemplo, na forma de um comprimido prensado, cápsulas, sachês, comprimidos efervescentes ou pós reconstituíveis.

Camada de Topo e Subcamadas [00140] A composição farmacêutica de liberação controlada de acordo com a invenção pode ser adicionalmente revestida com uma subcamada e/ou uma camada de topo.

[00141] Uma subcamada pode estar localizada entre o núcleo e a camada de revestimento que controla a liberação da substância ativa farmacêutica (camada de controle). Uma subcamada pode ter a função de separar as substâncias do núcleo das substâncias da camada de controle, que podem ser incompatíveis uma com a outra. A subcamada não tem essencialmente nenhuma influência sobre as caractePetição 870180164505, de 18/12/2018, pág. 35/57

30/40 rísticas de liberação. Uma subcamada é, de preferência, essencialmente solúvel em água, por exemplo, ela pode consistir em substâncias como a hidroxil propil metil celulose (HPMC) como um formador de filme. A espessura média da camada de subcamada é muito fina, por exemplo, não mais do que 15 mm, preferivelmente não mais do que 10 mm.

[00142] Uma camada de topo é também, de preferência, essencialmente solúvel em água. Uma camada de topo pode ter a função de colorir a forma farmacêutica ou proteger das influências ambientais, por exemplo, da umidade durante a armazenagem. A camada de topo pode consistir em um aglutinante, por exemplo, um polímero solúvel em água como um polissacarídeo ou a HPMC, ou um composto de açúcar como a sacarose. A camada de topo pode adicionalmente conter excipientes farmacêuticos como os pigmentos ou os lubrificantes, em pequenas quantidades. A camada de topo não tem essencialmente nenhuma influência sobre as características de liberação.

[00143] As expressões subcamada e camada de topo são bastante conhecidas para a pessoa versada na técnica.

Processo para a produção de uma forma farmacêutica de acordo com a invenção [00144] A composição farmacêutica de liberação controlada de acordo com a invenção pode ser produzida em um modo conhecido per se, por processos farmaceuticamente usuais, tais como a compressão direta, a compressão de grânulos secos, úmidos ou sinterizados e o subsequente arredondamento, a granulação a úmido ou a seco ou a peletização direta ou por ligação de pós (colocação dos pós em camadas) sobre contas sem ingrediente ativo ou núcleos neutros (nonpareilles) ou partículas contendo ingrediente ativo e por aplicação do revestimento de polímero em um processo de pulverização ou por granulação em leito fluidizado.

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Excipientes/Aditivos usuais [00145] O núcleo pode adicionalmente conter, além do ingrediente ativo farmacêutico, excipientes ou aditivos usuais, respectivamente, em um modo conhecido para a pessoa versada na técnica. Os excipientes adicionais não são críticos para a invenção.

[00146] A camada de revestimento pode também, além da mistura de polímeros, do lubrificante inerte não poroso, do composto celulósico neutro e do emulsificante como ingredientes essenciais, conter adicionalmente excipientes ou aditivos usuais, respectivamente, em um modo conhecido para a pessoa versada na técnica. Entretanto, se os excipientes estiverem contidos na camada de revestimento, eles são sempre diferentes dos ingredientes essenciais, que são os polímeros da mistura de polímeros, o lubrificante inerte não poroso, o composto celulósico neutro e o emulsificante. Em contraste com os ingredientes essenciais, que são os polímeros da mistura de polímeros, o lubrificante inerte não poroso, o composto celulósico neutro e o emulsificante, os excipientes adicionais não são críticos para a invenção. Os excipientes adicionais não contribuem para os efeitos inventivos benéficos. De preferência, a quantidade de excipientes adicionais na camada de revestimento é menos do que 5% em peso, mais preferivelmente menos do que 2% em peso, calculada sobre o peso seco da camada de revestimento total. Mais preferivelmente, não há nenhum excipiente adicional na camada de revestimento.

[00147] Os excipientes ou os aditivos usuais, respectivamente, serão adicionados somente em quantidades que não influenciem negativamente a função do núcleo ou da camada de revestimento externa de acordo com a invenção, como divulgado neste documento. Como uma linha de guia, os excipientes ou os aditivos usuais podem ser, por exemplo, usados em um modo similar ou idêntico como nos exemplos de trabalho divulgados aqui.

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32/40 [00148] Os excipientes usuais na farmácia, ocasionalmente também referidos como aditivos usuais, são adicionados à formulação da invenção, preferivelmente durante a produção dos grânulos ou dos pós. É, obviamente, sempre necessário para todos os excipientes ou aditivos usuais empregados serem toxicologicamente aceitáveis e usáveis, em particular, em medicamentos, sem um risco para os pacientes. [00149] As quantidades empregadas e o uso dos excipientes usuais na farmácia para revestimentos ou acamações do medicamento são conhecidos para o trabalhador versado. Os exemplos de excipientes ou aditivos usuais possíveis na farmácia são os agentes de liberação, os pigmentos, os estabilizadores, os antioxidantes, os formadores de poros, os promotores da penetração, os agentes de brilho, as substâncias aromatizantes ou as essências. Eles servem como auxiliares de processamento e são pretendidos para garantir um processo de produção seguro e reproduzível e uma boa estabilidade na armazenagem de longa duração ou eles conseguem propriedades vantajosas adicionais na forma farmacêutica. Eles são adicionados às preparações de polímeros antes do processamento e podem influenciar a permeabilidade dos revestimentos, sendo possível utilizar isto, onde apropriado, como parâmetro de controle adicional.

Pigmentos:

[00150] Conforme já estabelecido, os pigmentos podem ser usados na camada de revestimento na função como lubrificantes inertes não porosos, para promover a resistência contra a influência do etanol. Se os pigmentos forem adicionalmente adicionados como excipientes que não contribuem para a invenção, eles podem ser adicionados a uma camada de topo sobre a camada de revestimento para dar alguma coloração. Os pigmentos a serem usados na função como lubrificantes inertes não porosos na camada de revestimento ou como excipientes que não contribuem para a invenção são, em geral, obviamente, não

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33/40 tóxicos e adequados para propósitos farmacêuticos. Quanto a isto, ver também, por exemplo: Deutsche Forschungsgemeinschaft, Farbstoffe fur Lebensmittel, Harald, Boldt Verlag KG, Boppard (1978); Deutsche Lebensmittelrundschau 74, No. 4, p. 156 (1978); Arzneimittelfarbstoffverordnung AmFarbV de 25.08.1980.

[00151] Os exemplos de pigmentos são amarelo alaranjado, pigmento vermelho de cochonilha, pigmentos coloridos baseados em alumina ou corantes azo, corantes de ácido sulfônico, amarelo alaranjado S (E110, C.I. 15985, FD&C Yellow 6), índigo solúvel (E132, C.I. 73015, FD&C Blue 2), tartrazina (E 102, C.I. 19140, FD&C Yellow 5), Ponceau 4R (E 125, C.I. 16255, FD&C Cochineal Red A), amarelo quinolina (E 104, C.I. 47005, FD&C Yellow 10), eritrosina (E127, C.I. 45430, FD&C Red 3), azorrubina (E 122, C.I. 14720, FD&C Carmoisine), amaranto (E 123, C.I. 16185, FD&C Red 2), verde brilhante ácido (E 142, C.I. 44090, FD&C Green S).

[00152] Os números de E indicados para os pigmentos referem-se a uma numeração da UE. Quanto a isto, ver também Deutsche Forschungsgemeinschaft, Farbstoffe fur Lebensmittel, Harald Boldt Verlag KG, Boppard (1978); Deutsche Lebensmittelrundschau 74, No. 4, p. 156 (1978); Arzneimittelfarbstoffverordnung AmFarbV de 25.08.1980. Os números da FD&C referem-se à aprovação em alimento, fármacos e cosméticos pela U.S. food and drug administration (FDA), descrita em: U.S. Food and Drug Administration, Center for Food Safety and Applied Nutrition, Office of Cosmetics and Colors: Code of Federal Regulations - Title 21 Color Additive Regulations Part 82, Listing of Certified Provisionally Listed Colors and Specifications (CFR 21 Part 82).

Plastificantes [00153] Os aditivos adicionais podem também ser os plastificantes. Os plastificantes podem ser favoravelmente adicionados à camada de

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34/40 revestimento. As quantidades usuais estão entre 0 e 50, preferivelmente 5 a 20,% em peso com base na mistura de polímeros da camada de revestimento. De preferência, não há essencialmente nenhum, ou não há nenhum, plastificante adicionado à camada de revestimento.

[00154] Os plastificantes podem influenciar a funcionalidade da camada de polímero, dependendo do tipo (lipofílico ou hidrofílico) e da quantidade adicionada. Os plastificantes obtêm, através de interação física com os polímeros, uma redução na temperatura de transição vítrea e promovem a formação de filme, dependendo da quantidade adicionada. As substâncias adequadas normalmente têm um peso molecular de entre 100 e 20.000 e compreendem um ou mais grupos hidrofílicos na molécula, por exemplo, grupos hidroxila, éster ou amino. [00155] Os exemplos de plastificantes adequados são os citratos de alquila, os ésteres de glicerol, os ftalatos de alquila, os sebacatos de alquila, os ésteres de sacarose, os ésteres de sorbitan, o sebacato de dietila, o sebacato de dibutila e os polietileno glicóis 200 a 12.000. Os plastificantes preferidos são o citrato de trietila (TEC), o citrato de acetil trietila (ATEC) e o sebacato de dibutila (DBS). Deve ser adicionalmente feita menção aos ésteres que são normalmente líquidos na temperatura ambiente, tais como os citratos, os ftalatos, os sebacatos ou o óleo de rícino. Os ésteres de ácido cítrico e ácido sebacínico são preferivelmente usados.

[00156] A adição dos plastificantes à formulação pode ser realizada em um modo conhecido, diretamente, em solução aquosa ou após pré-tratamento térmico da mistura. Também é possível empregar misturas de plastificantes.

Adição de um composto celulósico neutro no revestimento [00157] A camada de revestimento adicionalmente contém 1 a 35% em peso, preferivelmente 2 - 30% em peso, mais preferido 5 - 25% em

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35/40 peso, calculado sobre um peso seco da mistura de polímeros (compostos i) e ii)), de pelo menos um composto celulósico neutro. O composto celulósico neutro é um derivado neutro de celulose e pode ser preferivelmente um éter etílico ou um éter metílico de celulose. Mais preferido, os compostos celulósicos neutros são a hidroxietil celulose ou a hidroxipropilmetil celulose (HPMC).

Adição de emulsificantes no revestimento [00158] Os inventores verificaram que a adição de um ou mais emulsificantes no revestimento parece melhorar a resistência da composição farmacêutica indiretamente. Supõe-se que a presença de um detergente na suspensão de pulverização promova o processo de formação de filme tornar-se mais completo. Um filme mais completo parece ser mais resistente contra a influência do etanol do que um filme que foi formado sem a presença de certa quantidade de um emulsificante no revestimento. Um filme que foi formado sem a presença de certas quantidades de um emulsificante no revestimento é suposto ser um pouco mais poroso do que um filme que foi formado na presença do emulsificante. Portanto, a ação de um emulsificante no processo formador de filme, embora não realmente entendido, pode ser similar, porém não idêntica, ao efeito dos processos de cura aplicados aos péletes revestidos. É adicionalmente surpreendente que parece não haver nenhuma influência ou alteração no perfil de liberação propriamente dito, nem quando o etanol estiver presente no meio ou não.

[00159] A composição farmacêutica de liberação controlada de acordo com a presente invenção pode adicionalmente, portanto, conter 2 a 20% em peso, preferivelmente 5 a 15% em peso, calculado sobre o peso seco da mistura de polímeros (compostos i) e ii)), de pelo menos um emulsificante, preferivelmente um emulsificante não iônico. [00160] De preferência, o emulsificante é um derivado de polioxietileno de um éster de sorbitano.

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36/40 [00161] Mais preferido, o detergente é o mono-oleato de polioxietileno sorbitano (mono-oleato de polietileno glicol sorbitano, número do registro CAS 9005-65-6, por exemplo, o Tween® 80).

Estabilidade na armazenagem aperfeiçoada [00162] Surpreendentemente, não há nenhuma influência sobre a estabilidade na armazenagem quando o composto celulósico ou o emulsificante for usado sozinho na composição farmacêutica. Neste caso, a estabilidade na armazenagem permanece aceitável, o que significa que ainda há capacidade para o aperfeiçoamento. Entretanto, quando o composto celulósico e o emulsificante forem usados juntos, a estabilidade na armazenagem torna-se muito melhor e pode ser qualificada excelente.

Uso [00163] A composição farmacêutica de liberação controlada, dependente do pH, de acordo com a invenção, pode ser usada para reduzir o risco de liberação aumentada do ingrediente ativo farmacêutico incluído, após a ingestão oral, por consumo simultâneo ou subsequente de bebidas contendo etanol (abuso).

[00164] A composição farmacêutica de liberação controlada, dependente do pH, de acordo com a invenção, pode ser usada para reduzir o risco de abuso do ingrediente ativo farmacêutico incluído por extração in vitro usando meios contendo etanol, antes da ingestão oral.

Exemplos

Métodos

Fármaco Modelo [00165] Os estudos são conduzidos usando naloxona, um antagonista de opióide, como um fármaco modelo para opióides. Os opióides podem ser usados neste tipo de exemplos no mesmo modo.

Estudos de dissolução

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37/40 [00166] Os péletes revestidos são testados de acordo com USP 28NF23, Capítulo Geral <711>, Dissolution, pelas primeiras duas horas em fluido gástrico simulado pH 1,2 e então em meio tamponado em pH 6,8.

Parâmetros de dissolução:

Aparelho: USP Tipo- I (Cesta)

RPM: 100/min.

Temperatura: 37,5 ± 0,5 ^o C

Volume de dissolução: 500 ml.

Volume de retirada: 5 ml retirados manualmente usando pipeta, sem reabastecimento do meio.

Modo de detecção: HPLC Meio de dissolução 1:

[00167] Fluido gástrico simulado pH 1,2 (Farmacopeia Europeia = EP)

Meio de dissolução 2:

[00168] Fluido gástrico simulado pH 1,2 (Farmacopeia Europeia = EP) com 40% (v/v) de etanol Meio de dissolução 3:

[00169] Solução salina tamponada com fosfato pH 6,8 (Farmacopeia Europeia = EP)

Meio de dissolução 4:

[00170] Solução salina tamponada com fosfato pH 6,8, EP com 40% em v/v de etanol - 0,9 g de KH2PO4, 1,8 g de K2HPO4, 7,65 g de NaCl com 540 ml de água D.M. e 360 ml de álcool.

Copolímeros [00171] O EUDRAGIT® NE é um copolímero composto de unidades polimerizadas radicalmente livres de 30% em peso de acrilato de etila e 70% em peso de metacrilato de metila.

[00172] O EUDRAGIT® FS é um copolímero composto de unidades

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38/40 polimerizadas radicalmente livres de 25% em peso de metacrilato de metila, 65% em peso de acrilato de metila e 10% em peso de ácido metacrílico.

Detalhes da formulação [00173] Os núcleos (esfera de açúcar, non-pareilles) de 1700 - 2000 micra são carregados com naloxona, em um processador de leito fluidizado, usando pulverização de fundo. A polivinil pirrolidona (Kollidon^® K25) é usada como um aglutinante. 900 g de núcleos non-pareilles são revestidos com 270 g de naloxona ligada em 80 g de aglutinante (Kollidon® K25).

Preparação da suspensão de revestimento:

[00174] As dispersões de EUDRAGIT® são misturadas em um vaso adequado aplicando agitação suave. Os lubrificantes e os diferentes polímeros são dissolvidos ou dispersos em água aplicando altas forças de cisalhamento.

[00175] A suspensão de lubrificantes é vertida na dispersão de EUDRAGIT® aplicando agitação suave. A agitação é continuada através do processo inteiro de revestimento.

Processo de revestimento:

[00176] Os péletes em camadas de fármaco são revestidos com diferentes suspensões de revestimento em um aparelho de leito fluidizado, sob condições apropriadas, isto é, uma taxa de pulverização de aproximadamente 10 - 20 g / min de suspensão de revestimento por kg de núcleos e uma temperatura do leito de aproximadamente 25 28°C. Após o revestimento, os péletes são fluidizad os a 50°C por uma hora em um processador de leito fluido. O talco micronizado é usado como um excipiente. Os péletes revestidos estão tendo um diâmetro médio de aproximadamente 3000 mm.

Estabilidade na armazenagem [00177] A estabilidade na armazenagem é considerada ser aceitáPetição 870180164505, de 18/12/2018, pág. 44/57

39/40 vel quando o desvio do perfil de liberação, antes e depois da armazenagem, for expresso por um valor de similaridade f2 de 50 ou mais, porém menor do que 60. A estabilidade na armazenagem é considerada ser boa quando o desvio do perfil de liberação, antes e depois da armazenagem, for expresso por um valor de f2 de 60 a 100.

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TABELA 1: EXEMPLOS

Exemplo	C1	C2	C3	C4	C5	6
Revestimento
Mistura de polímeros EUDRAGIT®NE / EUDRAGIT®FS [% em peso/% em peso]	85	85	85	100	85	85
15	15	15	-	15	15
Talco [% em peso / mistura de polímeros]*	200	100	200	200	200	200
HPMC [% em peso / mistura de polímeros]*	-	-	-	20	20	20
Tween® 80 [% em peso / mistura de polímeros]*	-	-	10	10	-	10
Liberação de ingrediente ativo sem/com 40% de EtOH (v/v)
2 horas (pH 1,2)	5 / 15	20 / 55	0 / 0	0 /0	20 / 40	0 / 0
6 horas (pH 6,8)	25 / 50	80 / 100	10 / 25	30 / 70	50 / 70	20 / 25
12 horas (pH 6,8)	80 / 100	100/ 100	60 / 90	80 / 90	90 / 10	70 / 70
24 horas (pH 6,8)	100 / 100	100/ 100	100/ 100	100/ 100	100 / 100	100/ 100
Graduação
Resistência ao etanol	sim	não	sim	não	sim	sim
= ou < 75% de liberação após 12 h	não	não	não	não	não	sim
Estabilidade na armazenagem (40°C/75% de u.r., fechado), 6 meses	aceitável	não	aceitável	boa	aceitável	boa

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C1 - C5 : Exemplos comparativos, Exemplo 6 de acordo com a invenção

EtOH=etanol / u.r.= umidade relativa HMPC= Hidroxipropilmetil celulose

Claims (23)

1. REIVINDICAÇÕES

   1. Composição farmacêutica de liberação controlada, dependente do pH, compreendendo um núcleo, compreendendo pelo menos um ingrediente ativo farmacêutico, o qual é um opióide, sendo que o núcleo está revestido pelo menos por uma camada de revestimento, controlando a liberação da composição farmacêutica, sendo que a camada de revestimento compreende uma mistura de polímeros de (i) 40 - 95% em peso, com base no peso seco da mistura de polímeros, de pelo menos um polímero ou copolímero de vinila essencialmente neutro, insolúvel em água, e (ii) 5 - 60% em peso, com base no peso seco da mistura de polímeros, de pelo menos um polímero ou copolímero aniônico, o qual é insolúvel em um meio tamponado abaixo de pH 4,0 e solúvel pelo menos na faixa de pH 7,0 a pH 8,0, a referida composição sendo caracterizada pelo fato de que:

   a camada de revestimento adicionalmente compreende:

   110 a 250% em peso de um lubrificante inerte não poroso,

   1 a 35% em peso de pelo menos um composto celulósico neutro, e

   1 a 25% em peso de pelo menos um emulsificante, cada um calculado sobre o peso seco da mistura de polímeros, e sendo que o dito opióide compreende a morfina, a codeína e a tebaína, a oxicodona, a hidrocodona, a di-hidrocodeína, a hidromorfona, a oximorfona, a nicomorfina, a metadona, o cloridrato de acetato de levometadila (LAAM), a petidina (meperidina), o propoxifeno, o dextropropoxifeno, a dextromoramida, a bezitramida, a piritramida, a

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2. 2/6 pentazocina ou a fenazocina, a hidromorfina, a hidrocodona, a oximorfona, a oxicodona, a buprenorfina, a hidromorfona, o levorfanol, o tramadol, a tilidina, a sufentanila, a pentozocina, a nalbufina, o meptazinol, a meperidina ou a fentanila, incluindo os sais farmaceuticamente aceitáveis, as formas de bases livres ou ácidos livres ou as misturas das ditas substâncias.

   2. Composição farmacêutica de liberação controlada, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o lubrificante inerte não poroso é um componente de sílica em camadas, um pigmento ou um composto de estearato.
3. 3. Composição farmacêutica de liberação controlada, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o lubrificante inerte é o talco.
4. 4. Composição farmacêutica de liberação controlada, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o lubrificante inerte é o estearato de Ca ou Mg.
5. 5. Composição farmacêutica de liberação controlada, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que o polímero de vinila essencialmente neutro, insolúvel em água, é um copolímero composto de unidades polimerizadas via radicais livres de superior a 95 até 100% em peso de ésteres C1 a C4alquílicos de ácido acrílico ou metacrílico e menos do que 5% em peso de ácido acrílico ou metacrílico.
6. 6. Composição farmacêutica de liberação controlada, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que o polímero essencialmente neutro, insolúvel em água, é um polímero ou copolímero do tipo poli(acetato de vinila).
7. 7. Composição farmacêutica de liberação controlada, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que o polímero aniônico solúvel em água é um copolímero de

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   3/6 (met)acrilato composto de unidades polimerizadas via radicais livres de 25 a 95% em peso de ésteres C1 a C4-alquílicos de ácido acrílico ou metacrílico e 5 a 75% em peso de monômeros de (met)acrilato tendo um grupo aniônico.
8. 8. Composição farmacêutica de liberação controlada, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que o polímero aniônico solúvel em água é composto de unidades polimerizadas via radicais livres de 10 a 30% em peso de metacrilato de metila, 50 a 70% em peso de acrilato de metila e 5 a 15% em peso de ácido metacrílico.
9. 9. Composição farmacêutica de liberação controlada, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo fato de que o composto celulósico neutro é a hidroxipropilmetilcelulose.
10. 10. Composição farmacêutica de liberação controlada, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizada pelo fato de que o emulsificante é um emulsificante não iônico.
11. 11. Composição farmacêutica de liberação controlada, de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de que o detergente é o derivado de polioxietileno de um éster de sorbitano.
12. 12. Composição farmacêutica de liberação controlada, de acordo com a reivindicação 10 ou 11, caracterizada pelo fato de que o detergente é um mono-oleato de polietóxi sorbitano.
13. 13. Composição farmacêutica de liberação controlada, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizada pelo fato de que, sob as condições in vitro de acordo com a palheta USP, 100 rpm, tamponado em pH 1,2 pelas primeiras duas horas ou pH 6,8 (Farmacopeia eiaEuropeia) pelo tempo restante, respectivamente, em um meio com e sem a adição de 40% (v/v) de etanol, apresenta as seguintes propriedades:

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    4/6 · quando o ingrediente ativo farmacêutico for liberado até um grau de menos do que 20%, sem a adição de 40% (v/v) de etanol, a diferença na taxa de liberação com a adição de 40% (v/v) de etanol não é ,superior a mais ou menos 15% do valor de liberação correspondente sem 40% (v/v) de etanol.

    · quando o ingrediente ativo farmacêutico for liberado até um grau de 20 - 80%, sem a adição de 40% (v/v) de etanol, a diferença na taxa de liberação com a adição de 40% (v/v) de etanol não é superior a mais ou menos 30% do valor de liberação correspondente sem 40% (v/v) de etanol.
14. 14. Composição farmacêutica de liberação controlada, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizada pelo fato de que está na forma de péletes contidos em uma forma farmacêutica multiparticulada, por exemplo, na forma de um comprimido prensado, cápsulas, sachês, comprimidos efervescentes ou pós reconstituíveis.
15. 15. Composição farmacêutica de liberação controlada, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizada pelo fato de que é provida com uma subcamada e/ou uma camada de topo.
16. 16. Composição farmacêutica de liberação controlada, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizada pelo fato de que está presente na forma de péletes revestidos com um diâmetro médio global na faixa de 100 a 5000 mm.
17. 17. Composição farmacêutica de liberação controlada, de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelo fato de que os péletes revestidos apresentam um diâmetro médio global na faixa entre 100 a 700 mm.
18. 18. Composição farmacêutica de liberação controlada de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelo fato de que os pélePetição 870180164505, de 18/12/2018, pág. 50/57

    5/6 tes revestidos apresentam um diâmetro médio global na faixa entre 1400 a 5000 pm.
19. 19. Composição farmacêutica de liberação controlada, de acordo com a reivindicação 18, caracterizada pelo fato de que a camada de revestimento está presente em uma quantidade de pelo menos 50% em peso calculada sobre o peso do núcleo.
20. 20. Composição farmacêutica de liberação controlada, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizada pelo fato de que o ingrediente ativo é liberado até um grau de 75% ou menos após 12 horas no fluido gástrico simulado pH 1,2 pelas primeiras 2 horas e em meio tamponado pH 6,8 pelo tempo restante, com ou sem a adição de 40% de etanol (v/v) nos meios.
21. 21. Processo para preparar uma composição farmacêutica de liberação controlada, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 20, caracterizado pelo fato de que é por compressão direta, compressão de grânulos secos, úmidos ou sinterizados e subsequente arredondamento, granulação a úmido ou a seco ou peletização direta ou por ligação de pós (colocação dos pós em camadas) sobre contas sem ingrediente ativo ou núcleos neutros (nonpareilles) ou partículas contendo ingrediente ativo e por aplicação do revestimento de polímero em um processo de pulverização ou por granulação em leito fluidizado.
22. 22. Uso de uma composição farmacêutica de liberação controlada, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 20, caracterizado pelo fato de que é para reduzir o risco de liberação aumentada ou reduzida do ingrediente ativo farmacêutico incluído, após a ingestão oral, por consumo simultâneo ou subsequente de bebidas contendo etanol.
23. 23. Uso de uma composição farmacêutica de liberação controlada, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 20,

    Petição 870180164505, de 18/12/2018, pág. 51/57

    6/6 caracterizado pelo fato de que é para reduzir o risco de abuso do ingrediente ativo farmacêutico incluído por extração in vitro, usando meios contendo etanol, antes da ingestão oral.