CN103608001B - 适用于药物或营养制品剂型的包衣组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种适用于药物或营养制品剂型包衣的包衣组合物，包含一种或多种药物或营养活性成分的芯，其中包衣组合物包含至少20％重量的由乳液聚合方法获得的肠溶芯/壳聚合物组合物，其中芯/壳聚合物组合物的芯由水不溶性、非交联聚合物或共聚物形成，或者芯/壳聚合物组合物的壳由阴离子型聚合物或共聚物形成，或者相反。

Description

适用于药物或营养制品剂型的包衣组合物

发明领域

本发明涉及一种适用于药物或营养制品剂型包衣的包衣组合物，其中包衣组合物包含至少20重量％的由乳液聚合方法获得的肠溶芯/壳聚合物组合物，其中芯由水不溶性、非交联聚合物或共聚物形成且壳由阴离子型聚合物或共聚物形成，或者相反。

技术背景

含阴离子型基团的（甲基）丙烯酸酯共聚物例如公开于EP0704208B1、EP0704207A2、WO03/072087A1、WO2004/096185A1。

采用包含中性乙烯基聚合物和赋形剂的包衣的具有抗乙醇影响抗性的受控释放的药物组合物由WO2010/105672A1获知。

采用包含聚合物混合物和赋形剂的包衣的具有抗乙醇影响抗性的受控释放的药物组合物由WO2010/105673A1获知。

具有降低的对活性化合物释放影响的乙醇敏感性用于麻醉药品（阿片类物质）的pH依赖性受控释放的药物组合物由WO2009/036812A1和WO2010034342A1获知。

具有降低的对活性化合物释放乙醇影响的敏感性用于非阿片类物质的药物的pH依赖性受控释放的药物组合物物由WO2009/036811A1和WO2010034344A1获知。

WO2008/049657描述了抗胃酸（甲基）丙烯酸酯共聚物在延释的口服剂型中作为所包含的活性成分的基质形成剂以使在体外条件下活性成分的释放受乙醇影响的加速或减速效应减到最小的用途。

一般定义

在说明书中或在权利要求书中使用的单数形式如“一种/个”、“该”或“另一种/个”在所给出的定义或限定范围内以及如果另外没有明确地说明要理解为包括所定义对象的复数。

例如术语“一种肠溶芯/壳聚合物组合物”将包括这些组合物或共聚物中的一种或多种例如其混合物。

例如单数术语“一种（甲基）丙烯酸酯共聚物”或“该（甲基）丙烯酸酯共聚物”将具有在所给出的单体组合物的定义或限定范围内的一种或多种（甲基）丙烯酸酯共聚物的含义。因此在所给出的单体组合物的定义或限定范围内的不同（甲基）丙烯酸酯共聚物的混合物包括在本发明的意义内。单数术语如“一种丙烯酸或甲基丙烯酸的C₄-至C₁₈-烷基酯”或“另一种乙烯的单体”同样要理解为包括这些单体中的一种或多种。

优选地本文中所公开的共聚物的单体比率加起来为100％重量。

技术问题和技术方案

药物或营养组合物设计成以可重现释放曲线的方式释放活性成分。这将导致期望的和可靠的血药水平特性，这样将提供最佳的治疗效果。如果血药水平浓度太低，活性成分将不会产生充分的治疗效果。如果血药水平浓度过高，这可能产生毒性作用。在两种情况下活性成分的非最佳血药水平浓度可能对患者有危险，因此要避免。问题在于在设计药物或营养组合物过程中设想的活性成分释放的理想比例，可被患者的一般生活习惯、疏忽或被患者在使用乙醇或含乙醇的饮料方面的成瘾行为改变。在这些情况下，实际上仅为水介质而设计的药物或营养制品形式另外暴露于强度或大或小的含乙醇的介质。由于卫生部门如例如美国食品药品监督管理局（FDA）越来越关注乙醇问题，在不久的将来抵抗乙醇可能是重要的注册要求。

由于不是所有患者都知道同时服用控释的药物或营养制品形式和含乙醇饮料的风险或不遵照或不能遵照适宜的警告、建议或推荐，因而需要控释的药物或营养组合物，尤其是对于抗胃酸的药物或营养组合物，使得其作用方式受乙醇存在的影响尽可能小。

常规的抗胃酸的药物或营养组合物，不管是包衣还是不包衣，通常根本不能抵抗乙醇。因此本发明的问题是提供抵抗乙醇影响的抗胃酸的药物或营养组合物。

尤其是抗胃酸或肠溶的配制的组合物存在问题。此类制剂通常用抗胃酸包衣层（肠溶包衣层）在芯上包衣，其具有如下的功能：2小时在胃内药物或营养活性成分的释放根据USP于pH1.2将分别不会超过10、8或可能5％。该功能确保防止酸敏感的药物或营养活性成分失活以及可能刺激胃粘膜的药物或营养活性成分不以过高的量释放。另一方面在许多情况下药物或营养活性成分根据USP方法于pH6.8一小时或更少时间内在肠道中的释放分别被设计成超过至少50、60、80％或更多。在胃液内以20、30或40％（体积/体积）的浓度存在的乙醇通常导致在胃内的释放速度增加。由于分配效应，所摄取乙醇的影响在肠道内不象在胃内那样重要。因此有效的防止乙醇的影响应当首先阻止药物或营养活性成分在胃内这种不期望的增加。此外防止乙醇的影响将至少不影响在不含乙醇的介质中于pH6.8同样快的释放速度可能是期望的。

本文中讨论的几个问题通过一种适用于药物或营养制品剂型包衣的包衣组合物来解决，所述包衣组合物包含含一种或多种药物或营养活性成分的芯，其中包衣组合物包含至少20重量％的由乳液聚合方法获得的肠溶芯/壳聚合物组合物，其中芯/壳聚合物组合物的芯由水不溶性、非交联聚合物或共聚物形成，或者芯/壳聚合物组合物的壳由阴离子型聚合物或共聚物形成，或者相反：即芯/壳聚合物组合物的芯由阴离子型聚合物或共聚物形成，而芯/壳聚合物组合物的壳由水不溶性、非交联聚合物或共聚物形成。

发明详述

本发明涉及一种适用于药物或营养制品剂型包衣的包衣组合物，其包含含一种或多种药物或营养活性成分的芯，其中包衣组合物包含至少20、至少30、至少40、至少50、至少60、至少70、至少80、至少90或100重量％的由乳液聚合方法获得的肠溶芯/壳聚合物组合物，其中芯/壳聚合物组合物的芯由水不溶性、非交联聚合物或共聚物形成，而芯/壳聚合物组合物的壳由阴离子型聚合物或共聚物形成，或者相反。

食品级或药用级要求

适用于药物或营养制品剂型的包衣将意味着包衣或粘合组合物将满足对药物或营养制品剂型的所有一般和特定的食品级或药用级要求，包括管理的和法律的要求。当然用于本文中描述的药物或营养制品剂型中的所有其它赋形剂也将满足对药物或营养制品剂型的所有一般和特定的食品级或药用级要求，包括管理的和法律的要求。

包衣组合物

本发明涉及一种适用于药物或营养制品剂型包衣的包衣组合物，其中包衣或粘合组合物包含至少20、至少30、至少40、至少50、至少60、至少70、至少80、至少90或100重量％的由乳液聚合方法获得的肠溶芯/壳聚合物组合物，其中芯由水不溶性、非交联聚合物或共聚物形成，而壳由阴离子型聚合物或共聚物形成，或者相反。

含水分散液

肠溶芯/壳聚合物组合物可以具有固体含量为1至60重量％的含水分散液的固相形式存在于包衣组合物中。这意味着用于制备包衣制剂的含水聚合物分散液，可含1至70重量％的固相形式的包衣组合物和30至99重量％的水相。

粉末或颗粒

肠溶芯/壳聚合物组合物可以干粉或颗粒形式存在于包衣组合物中。与分散液相比，粉末或颗粒具有较小的重量和较小的体积的优势，且能长时间在干燥阶段贮存而没有凝结的危险或微生物污染的危险。

来自这种含水分散液中的固体可通过喷雾干燥法、冷冻干燥法或凝结法分离得到干粉或颗粒。粉末或颗粒可通过再分散于水中再次转变为含水分散液。

乳液聚合方法

在典型的乳液聚合方法中首先芯颗粒形式的芯通过芯的聚合物或共聚物的单体的聚合反应形成。随后壳的聚合物或共聚物的单体在相同的反应混合物中发生聚合反应在芯颗粒表面周围产生壳。

最好首先通过将容易聚合的聚合物颗粒如纤维素颗粒或淀粉颗粒加入到聚合反应混合物中开始乳液聚合方法。随后壳的聚合物或共聚物的单体在该反应混合物中发生聚合反应在容易聚合的聚合物芯颗粒表面的周围产生壳。

在乳液聚合法中，操作可分别通过单体乳液补料法（monomeremulsion feed process）或单体补料法（monomer feed process）有利地进行。为此，将水在聚合反应器中加热到反应温度。在此阶段可加入表面活性剂和/或引发剂。然后-取决于操作方式-将单体、单体混合物或二者之一的乳液供应给反应器。此投配量的（dosed）液体可含引发剂和/或表面活性剂或可将引发剂和/或表面活性剂平行投配。

可选的是，在添加引发剂之前，可将所有芯的单体装入反应器中。此方法通常称为分批法。

可加入链转移剂以改进该方法的稳定性和分子量（Mw）的重现性。通常的链转移剂量可为0.05至1重量％。典型的链转移剂例如可为巯基乙酸2-乙基己基酯（TGEH）或正十二烷基硫醇（nDDM）。然而，在许多情况下可省去链转移剂，而不影响本发明的性质。

通过将一部分单体以分批法的方式聚合、并在之后供给其它部分来将两种方法结合也是可能的。

如本领域的专家已知的，可对方法的类型和操作方式进行选择，以获得期望的粒度、足够的分散稳定性、稳定的生产方法等等。

乳液聚合中所制得的聚合物颗粒的平均粒度可在10至1000、20至500或50至250nm的范围内变化。聚合物颗粒的平均粒度可通过技术人员熟知的方法例如通过激光衍射的方法来测定。粒度可使用2000（Malvern）通过激光衍射测定。该值可以粒子半径rMS[nm]表示，其为基于体积的粒度分布的中间值的一半d（v,50）。

可使用的乳化剂尤其为阴离子型和非离子型表面活性剂。所用乳化剂的量以聚合物为基准通常不超过5重量％。

典型的表面活性剂是例如烷基硫酸盐（例如十二烷基硫酸钠）、烷基醚硫酸盐、磺基琥珀酸二辛钠（dioctyl sodium sulfosuccinate）、聚山梨醇酯（例如聚氧乙烯（20）失水山梨糖醇单油酸酯）、壬基苯酚乙氧基化物（壬苯醇醚-9）等。

除乳液聚合中常规使用的那些引发剂（例如过化合物，如过氧二硫酸铵（APS））之外，还可以应用氧化还原系统，如焦亚硫酸钠-APS-铁。也可应用水溶性的偶氮-引发剂和/或可以使用引发剂的混合物。引发剂的量以单体重量为基准通常在0.005至0.5重量％之间。

聚合反应温度在一定的限度内取决于引发剂。例如，如果使用APS在60至90℃的范围内操作是有利的；如果使用氧化还原系统在较低的温度下，例如在30℃下，聚合也是可能的。

肠溶芯/壳聚合物组合物

本发明的芯/壳聚合物组合物具有肠溶性质。这意味着该芯/壳聚合物组合物是抗胃酸的，不溶解但在酸性pH值下，例如在pH1至4下，溶胀，但在较高的pH值下，例如在pH5.0或更高时，或多或少迅速地溶解。由于肠溶，该芯/壳聚合物组合物赋予药物或营养制品剂型抗胃酸和在肠道中活性成分迅速释放的性能，其中芯/壳聚合物组合物作为包衣或作为粘合剂应用于药物或营养制品剂型中。作为其它优点，芯/壳聚合物组合物还赋予胃内在乙醇的存在下的抗胃酸。

芯/壳聚合物组合物由乳液聚合方法以至少两步获得。在第一工序中芯聚合物颗粒在乳液中通过单体聚合反应形成。在第二步中壳在相同的乳液中通过随后的单体聚合反应在芯颗粒上聚合。

在罕见的情况下，如本领域的专家已知的，第二聚合物不在最初形成的颗粒表面上沉积，而是进入颗粒的中心。因此，首先制得的聚合物挤在颗粒的边缘上形成壳。这样一种倒生的结构产生，其中首先制得的聚合物作为壳聚合物，和随后制得的聚合物作为芯聚合物。这仅在特定的情况下发生；通常随后制得的聚合物疏水性比首先制得的聚合物更强。

在有规律的和倒生的芯/壳结构两极端之间，许多其它结构也是可能的，并且已经观察到；在文献中一种结构是例如称为部分吞没（partially engulfed）。

尽管这种结构变化可能确实对聚合物组合物的性质有影响，但精确地测定形成了哪一种结构并不总是可能的。因此在本发明中首先制得的聚合物将称为芯聚合物，即使可能不是在所有的情况下都正确地描述了所产生的结构。

在大多数情况下，将形成有规律的芯/壳结构。

本发明涉及一种适用于作为药物或营养制品剂型中的包衣或粘合剂的芯/壳聚合物组合物，其中芯/壳聚合物组合物由乳液聚合方法获得，其中芯由水不溶性聚合物或共聚物形成，而壳由阴离子型聚合物或共聚物形成，或者相反。

本发明明确地公开了作为芯的本文中描述的任何水不溶性聚合物或共聚物与作为壳的本文中描述的任何阴离子型聚合物或共聚物各种可能的组合，以及作为芯的本文中描述的任何阴离子型聚合物或共聚物与作为壳的本文中描述的任何水不溶性聚合物或共聚物各种可能的组合。

芯可由水不溶性聚合物或共聚物形成而壳可由阴离子型聚合物或共聚物形成，或者相反。

最优选芯由水不溶性聚合物或共聚物形成而壳阴离子型聚合物或共聚物形成。

在某些情况下壳由水不溶性聚合物或共聚物形成而芯由阴离子型聚合物或共聚物形成。在某些情况下这可以是乳液聚合反应法过程中相倒转的结果。

芯的聚合物或共聚物优选为水不溶性聚合物且是非交联的。非交联的意味着水不溶性聚合物或共聚物不是由含有能够使线性聚合物链发生交联的反应性侧基的单体聚合的。这种能够使线性聚合物链发生交联的反应性侧基可以是乙烯基侧基或烯丙基侧基。例如避免使用具有一个以上的乙烯基基团或含一个乙烯基团和一个或多个烯丙基基团的单体。例如不能含有如乙二醇-二-甲基丙烯酸酯（EGDMA）的单体。

在非交联的聚合物的许多情况下，可以发现溶剂，其中聚合物可溶解于其中。

芯/壳比率

芯的重量可以是芯/壳聚合物组合物总重量的10至95％。

芯/壳聚合物组合物可包含、基本上包含10至95、或20至90、优选30至80重量％的芯的聚合物或共聚物，或由其组成。

芯/壳聚合物组合物可包含、基本上包含5至90、或10至80、优选20至70重量％的壳的聚合物或共聚物，或由其组成。

芯和壳加起来可达100％。通常在芯/壳聚合物组合物中有一个芯和一个壳。然而，一个以上的壳即两个或更多不同的壳聚合物或共聚物可涂布于一个芯聚合物或共聚物上也是可能的。

已经令人惊奇地发现标准的、非芯/壳肠溶聚合物包衣可被基于所公开的芯/壳聚合物组合物的相同厚度的包衣代替而不削弱肠溶性质。此外抗乙醇的抵抗性得到改进。同时包衣中阴离子型基团的总量减少。这具有进一步的优点因为阴离子型基团的量通常所限制的最大每日摄取量可增加。

不同的微结构的和物理的行为

由于其制备的方式与相同重量比的相同的两种聚合物或共聚物的简单混合物相比，本发明的芯/壳聚合物组合物显示出不同微结构的以及不同物理的行为。由于各种芯/壳分散液的聚合物颗粒既含芯聚合物又含壳聚合物，因此两种聚合物均匀分布。相反，对于两种聚合物分散液的物理混合物，一种聚合物和另一种聚合物的颗粒随机分布；相同聚合物的相邻颗粒形成较大的区域。

该微观结构的差别在某些情况下可在光显微镜下显现，其中芯/壳聚合物组合物可显示更均匀的结构，而没有可见的相分离。与简单混合物的两个玻璃转变温度峰值相比，该物理行为的差别可以或多或少唯一的中间玻璃转变温度显示。因此本发明的芯/壳聚合物组合物产生更均匀的两种聚合物的混合物，相比物理纯的混合物或简单混合物所能实现的。这似乎产生更均匀的包衣，其具有设想的更精细的微观结构。在两种聚合物之间存在较少的不相容性。经包衣的药物或营养制品药物形式在活性成分释放行为方面变得更可靠并在储存条件下更稳定。还可观察到抗拉强度上的正性效果和成膜温度的差别。

在某些情况下采用本文中描述的芯/壳聚合物组合物的包衣组合物的释放行为不同于相应的非本发明肠溶包衣的释放行为。例如在某些情况下观察到当FS型聚合物用于某种芯/壳聚合物组合物时释放活性成分于pH6.8已经开始而且更快，而相应的聚合物混合物的释放开始在约pH7.0而且较慢。因此采用本文中描述的芯/壳聚合物组合物的本发明的包衣组合物也可用于改变某些聚合物组合的释放行为。这具有另外的优点，因为它放宽了技术人员在药物或营养制品剂型的释放设计方面的自由。

优选的芯聚合物或共聚物

水不溶性、非交联聚合物或共聚物

可优选用作芯/芯组合物的芯的水不溶性、非交联聚合物或共聚物可选自（甲基）丙烯酸酯聚合物或共聚物或选自聚乙烯聚合物或共聚物或选自纤维素类。

本发明意义上的水不溶性、非交联聚合物或共聚物为不溶于水或在pH1-14的整个范围内在水中仅能膨胀的聚合物。水不溶性聚合物同时可以是含不超过12％的具有离子侧基的单体残基的聚合物，如例如NE/NM或RL/RS聚合物。

水不溶性聚合物可含有低于10、低于5、低于2、低于1重量％的具有离子侧基的任何单体残基，优选地含有不超过12、不超过6重量％的具有阳离子侧基的任何单体残基。

一种或多种水不溶性聚合物或一种或多种纤维素聚合物可优选地含有低于5重量％、优选不超过2重量％、更优选不超过1或0.05至1重量％的具有阴离子侧基的单体残基。

本发明意义上其他类的水不溶性、非交联聚合物可以是乙烯基共聚物如聚乙酸乙烯酯，包括聚乙酸乙烯酯的衍生物。聚乙酸乙烯酯可以以分散液的形式存在。一个实例为以聚维酮和月桂基硫酸钠稳定的SR30D型（BASF）、聚乙酸乙烯酯分散液。

适合的水不溶性、非交联的纤维素可以是例如甲基纤维素或乙基纤维素。

水不溶性非交联的聚合物可优选属于（甲基）丙烯酸酯共聚物类。

NE30D/NM30D型聚合物

可优选用作芯/壳组合物的芯的水不溶性共聚物，可以是由95重量％以上、特别是至少98重量％、优选至少99重量％，特别是至少99重量％、更优选100重量％的具有中性部分尤其是C₁-至C₄-烷基部分的（甲基）丙烯酸酯单体的自由基聚合单元组成的共聚物。此类聚合物不溶于水或在pH1-14整个范围内在水中仅能膨胀。

适宜的具有中性部分的（甲基）丙烯酸酯单体是，例如，甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丁酯。优选甲基丙烯酸甲酯，丙烯酸乙酯和丙烯酸甲酯。

具有阴离子型官能团的甲基丙烯酸酯单体，例如丙烯酸和/或甲基丙烯酸，可以低于5重量％、优选不超过2重量％、更优选不超过1或0.05至1重量％少量存在。

适宜的实例为中性或几乎中性的（甲基）丙烯酸酯共聚物，其由20至40重量％的丙烯酸乙酯、60至80重量％的甲基丙烯酸甲酯和0至低于5重量％、优选0至2或0.05至1重量％的甲基丙烯酸或任何甲基丙烯酸（NE30D或NM30D型）组成。

NE30D和NM30D为含有30重量％的共聚物的分散液，其中共聚物由30重量％的丙烯酸乙酯和70重量％的甲基丙烯酸甲酯的自由基聚合单元组成。

优选中性或基本上中性的丙烯酸甲酯共聚物，按照WO01/68767的描述，用1-10％重量的HLB值为15.2至17.3的非离子型乳化剂，制成分散液的形式。后者提供如下的优点：在由乳化剂（NM30D型）形成晶体结构时不存在相分离。

然而，按照EP1 571 164A2，相应的，几乎中性的含小比例0.05至1重量％的单烯烃不饱和C3-C8-羧酸的（甲基）丙烯酸酯共聚物，还可在相对少量，例如0.001至1重量％的阴离子型乳化剂的存在下通过乳液聚合来制备。

RL/RS-型聚合物

其它可优选用作芯/壳组合物的芯的水不溶性共聚物可以是由85至98重量％的自由基聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸的C₁-C₄烷基酯和15至2重量％的在烷基部分中含季铵基的（甲基）丙烯酸酯单体的自由基聚合单元组成的共聚物。此类聚合物不溶于水或在pH1-14整个范围内在水中仅能膨胀。

（甲基）丙烯酸烷基酯共聚物

可用作芯/壳组合物的芯的水不溶性共聚物可以是在该酯单体的醇部分中不含任何官能团的（甲基）丙烯酸烷基酯共聚物。该聚合物可例如在100重量％之外的甲基丙烯酸正丁酯（n-BMA）聚合。

优选的壳聚合物或共聚物

阴离子型聚合物或共聚物

可优选用作芯/壳组合物的壳的阴离子型聚合物或共聚物可选自（甲基）丙烯酸酯聚合物或共聚物或者聚乙烯聚合物或共聚物或者纤维素。阴离子型聚合物或共聚物优选是非交联的。

阴离子型纤维素

适合的阴离子型聚合物或共聚物可以是羧甲纤维素及其盐（CMC，Na-CMC，）、羧甲基乙基纤维素及其盐、醋酞纤维素（CAP）、醋酸琥珀酸纤维素（CAS）、醋酸偏苯三酸纤维素（CAT）、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯（HPMCP，HP50，HP55）或羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯（HPMCAS-LF，-MF，-HF）。

阴离子型聚乙烯聚合物

适合的聚乙烯聚合物或共聚物可包含由除丙烯酸或甲基丙烯酸以外的不饱和羧酸衍生来的结构单位，其中不饱和羧酸以聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯或乙烯基乙酸酯和巴豆酸9:1的共聚物示例。

阴离子型（甲基）丙烯酸酯共聚物

阴离子型（甲基）丙烯酸酯共聚物可包含25至95、优选40至95、尤其60至40重量％自由基聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸的C₁-至C₁₈-烷基酯、优选C₁-至C₈-或C₁-至C₄-烷基酯和75至5、优选60至5、尤其40至60重量％的含阴离子型基团的（甲基）丙烯酸酯单体。

所提及的比例通常加起来为100重量％。然而另外，在这不导致基本性质的损害或改变的情况下，少量的在0至10，例如1至5重量％范围内的能进行乙烯共聚合反应的其它单体，如，例如，甲基丙烯酸羟乙酯或丙烯酸羟乙酯的存在，也是可能的。优选没有能进行乙烯共聚合反应的其它单体存在。

丙烯酸或甲基丙烯酸的C₁-至C₄-烷基酯尤其为甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯和丙烯酸丁酯。

含阴离子型基团的（甲基）丙烯酸酯单体为，例如，丙烯酸，优选甲基丙烯酸。

适合的阴离子型（甲基）丙烯酸酯共聚物的实例

适合的阴离子型（甲基）丙烯酸酯共聚物可包含、基本上包含、含有或由下列聚合单元构成：

10至40重量％的丙烯酸或甲基丙烯酸

10至80重量％的丙烯酸或甲基丙烯酸的C₄-至C₁₈-烷基酯和任选的

0至60重量％的另一种不含交联性侧链的乙烯基单体。

丙烯酸或甲基丙烯酸的C₄-至C₁₈-烷基酯优选选自甲基丙烯酸正丁酯、丙烯酸2-乙基己基酯、甲基丙烯酸2-乙基己基酯、甲基丙烯酸异癸酯和甲基丙烯酸月桂酯。

另一种乙烯基单体为不是丙烯酸或甲基丙烯酸或丙烯酸或甲基丙烯酸的C₄-至C₁₈-烷基酯的乙烯基单体。另一种乙烯单体可优选为丙烯酸或甲基丙烯酸的C₁-至C₃-烷基酯，其为丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丙酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯或甲基丙烯酸丙酯。另一种乙烯单体可以是甲基丙烯酸羟乙酯、甲基丙烯酸羟丙酯，聚（乙二醇）甲基醚丙烯酸酯，聚（乙二醇）甲基醚甲基丙烯酸酯，聚（丙二醇）甲基醚丙烯酸酯、聚（丙二醇）甲基醚甲基丙烯酸酯或苯乙烯。

优选地阴离子型（甲基）丙烯酸酯共聚物包含、基本上包含或含有下列的聚合单元：

10至40重量％的丙烯酸或甲基丙烯酸

10至50重量％的丙烯酸乙酯

10至80重量％的丙烯酸或甲基丙烯酸的C₄-至C₁₈-烷基酯和任选的

0至20重量的甲基丙烯酸甲酯。

优选地阴离子型（甲基）丙烯酸酯共聚物包含、基本上包含或含下列的聚合单元：

20至40重量％的甲基丙烯酸，

20至40重量％的甲基丙烯酸正丁酯和

30至50重量％的丙烯酸乙酯

优选地阴离子型（甲基）丙烯酸酯共聚物包含、基本上包含或含有下列的聚合单元：

20至40重量％的甲基丙烯酸，

30至50重量％的丙烯酸2-乙基己基酯，

15至40重量％的丙烯酸乙酯和任选的

0至20重量％的甲基丙烯酸甲酯。

优选地阴离子型（甲基）丙烯酸酯共聚物包含、基本上包含或含有下列的聚合单元：

10至40重量％的甲基丙烯酸，

20至70重量％的甲基丙烯酸2-乙基己基酯和

10至50重量％的丙烯酸乙酯。

优选地阴离子型（甲基）丙烯酸酯共聚物包含、基本上包含或含有下列的聚合单元：

20至40重量％的甲基丙烯酸，

20至50重量％的甲基丙烯酸2-乙基己基酯和

20至50重量％的丙烯酸乙酯。

优选地阴离子型（甲基）丙烯酸酯共聚物包含、基本上包含或含有下列的聚合单元：

10至35重量％的甲基丙烯酸，

40至70重量％的甲基丙烯酸2-乙基己基酯和

10至30重量％的丙烯酸乙酯。

优选地阴离子型（甲基）丙烯酸酯共聚物包含、基本上包含或含有下列的聚合单元：

20至40重量％的甲基丙烯酸，

20至40重量％的甲基丙烯酸异癸酯和

40至50重量％的丙烯酸乙酯。

优选地阴离子型（甲基）丙烯酸酯共聚物包含、基本上包含或含有下列的聚合单元：

20至40重量％的甲基丙烯酸，

20至40重量％的甲基丙烯酸月桂酯和

30至50重量％的丙烯酸乙酯。

阴离子型（甲基）丙烯酸酯共聚物的其它特征

阴离子型（甲基）丙烯酸酯共聚物，尤其是上面描述的阴离子型（甲基）丙烯酸酯共聚物的其它特征可总结如下。

优选地（甲基）丙烯酸酯共聚物可通过25至120或40至80℃（根据DIN EN ISO11357通过DSC测定）的平均玻璃转变温度来表征。

优选地（甲基）丙烯酸酯共聚物可通过50℃或更低的最低成膜温度（根据DIN ISO2115测定）来表征。

优选地（甲基）丙烯酸酯共聚物可通过80.000或更高的平均分子量Mw（通过凝胶渗透色谱法，GPC测定）来表征。

其它适合的阴离子型（甲基）丙烯酸酯共聚物

适合的阴离子型（甲基）丙烯酸酯共聚物为由40至60重量％的甲基丙烯酸和60至40重量％的甲基丙烯酸甲酯或60至40重量％的丙烯酸乙酯组成的那些（L或L100-55型）。

L为50重量％的甲基丙烯酸甲酯和50重量％的甲基丙烯酸的共聚物。特定活性成分在肠液或模拟肠液中释放的起始pH可指定为pH6.0。

L100-55为50重量％的丙烯酸乙酯与50重量％的甲基丙烯酸的共聚物。L30D-55为包含30重量％的L100-55的分散液。特定活性成分在肠液或模拟肠液中释放的起始pH可指定为pH5.5。

同样适合的是由20至40重量％的甲基丙烯酸与80至60重量％的甲基丙烯酸甲酯组成的阴离子型（甲基）丙烯酸酯共聚物（S型）。特定活性成分在肠液或模拟肠液中释放的起始pH可指定为pH7.0。

适合的（甲基）丙烯酸酯共聚物为由10至30重量％的甲基丙烯酸甲酯、50至70重量％的丙烯酸甲酯和5至15重量％的甲基丙烯酸组成的那些（FS型）。特定活性成分在肠液或模拟肠液中释放的起始pH可指定为pH7.0。

FS为25重量％的丙烯酸甲酯、65重量％的丙烯酸甲酯和10重量％的甲基丙烯酸的共聚物。FS30D为包含30重量％的FS的分散液。

此外适合的是由下列组成的共聚物：

20至34重量％的甲基丙烯酸和/或丙烯酸，

20至69重量％的丙烯酸甲酯和

0至40重量％的丙烯酸乙酯和/或适当时

0至10重量％的能够进行乙烯共聚合反应的不含交联性侧链的其它单体，

条件是，根据ISO11357-2，第3.3.3小节，共聚物的玻璃化转变温度不超过60℃。该（甲基）丙烯酸酯共聚物因为其良好的断裂伸长性能特别适合用于将丸粒压制成片剂。

此外适合的是由下列组成的共聚物：

20至33重量％的甲基丙烯酸和/或丙烯酸，

5至30重量％的丙烯酸甲酯和

20至40重量％的丙烯酸乙酯和

10以上至30重量％的甲基丙烯酸丁酯和适当时

0至10重量％的能够进行乙烯共聚合反应的不含交联性侧链的其它单体，

其中单体的比例加起来为100重量％，

条件是根据ISO11357-2，第3.3.3小节，共聚物的玻璃化转变温度（中点温度T_mg）为55至70℃。此类型的共聚物因为其良好的机械性能特别适合用于将丸粒压制成片剂。

上述共聚物尤其由20至33、优选25至32、特别优选28至31重量％的甲基丙烯酸或丙烯酸，优选甲基丙烯酸，

5至30、优选10至28、特别优选15至25重量％的丙烯酸甲酯，

20至40、优选地25至35、特别优选18至22重量％的丙烯酸乙酯，和

10以上至30、优选15至25、特别优选18至22重量％的甲基丙烯酸丁酯组成，

其中对单体组合物进行选择使得共聚物的玻璃化转变温度为55至70℃，优选59至66，特别优选60至65℃。

在这方面玻璃转变温度特别指根据ISO11357-2第3.3.3小节的中点温度T_mg。在不添加增塑剂、残余单体含量（REMO）低于100ppm、加热速率为10℃/分钟下和在氮气氛下进行测量。

共聚物优选地基本上仅仅由90、95或99至100重量％的在上述量范围内的单体甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸丁酯构成。

然而，在这不必定导致基本性能损害的情况下，少量的在0至10、例如1至5重量％范围内的能进行乙烯共聚合反应的其它单体另外存在，是可能的，其中其它单体如，例如，甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸羟乙酯、乙烯基吡咯烷酮、丙二酸乙烯酯、苯乙烯、乙烯醇、乙酸乙烯酯和/或其衍生物。

阴离子型（甲基）丙烯酸酯共聚物的制备

阴离子型（甲基）丙烯酸酯共聚物可以本身已知的方式通过单体的自由基聚合反应（参见，例如，EP0 704 207A2和EP0 704 208A2）在聚合反应引发剂和任选的分子量调节剂的存在下通过单体的残基聚合反应来制备。本发明的共聚物优选地在阴离子乳化剂的存在下在水相中通过自由基乳液聚合来制备。乳液聚合的方法是本领域中熟知的，例如DE-C2 135 073中描述的方法。

阴离子型（甲基）丙烯酸酯共聚物的平均分子量Mw（平均分子量，例如通过测量溶液粘度进行测定）可例如在80 000至1 000 000（g/mol）的范围内。

制备阴离子型（甲基）丙烯酸酯共聚物的方法

阴离子型（甲基）丙烯酸酯共聚物可在聚合反应引发剂的存在下通过单体的残基聚合反应制得。可加入分子量调节剂。优选的聚合反应方法为乳液聚合反应。

适合的芯/壳组合

任何作为可能的芯聚合物的本文中描述的聚合物或共聚物类型与任何作为可能的壳聚合物的本文中描述的聚合物或共聚物类型的任何可能的组合方式都将在本文中明确地公开。然而，某些组合是优选的。

作为芯或壳聚合物的 L100-55型共聚物

L100-55型共聚物是由40-60、优选45-55、尤其是50重量％丙烯酸乙酯（EA）和40-60、优选45-55、尤其是50重量％甲基丙烯酸（MAS）聚合而成的共聚物。优选的L100-55为50重量％丙烯酸乙酯和50重量％甲基丙烯酸的共聚物（L30D-55为包含30重量％L100-55的分散液）。

作为芯或壳聚合物的 L型共聚物

L型共聚物是由40-60、优选45-55、尤其是50重量％甲基丙烯酸甲酯（MMA）和40-60、优选45-55、尤其是50重量％甲基丙烯酸（MAS）聚合而成的共聚物。优选的L为50重量％甲基丙烯酸甲酯（MMA）和50重量％甲基丙烯酸的共聚物（L30D为包含30重量％L的分散液）。

作为芯或壳聚合物的 S型共聚物

S型共聚物是由60-80、优选65-75、尤其是70重量％甲基丙烯酸甲酯（MMA）和20-40、优选25-35、尤其是30重量％甲基丙烯酸（MAS）聚合而成的共聚物。优选的S100为70重量％的甲基丙烯酸甲酯（MMA）与30重量％的甲基丙烯酸的共聚物。

作为芯或壳聚合物的 NE/NM型共聚物

NE/NM型共聚物是由20至40重量％的丙烯酸乙酯、60至80重量％的甲基丙烯酸甲酯和0至低于5重量％、优选0至2或0.05至1重量％的甲基丙烯酸或任何甲基丙烯酸聚合而成的共聚物（NE30D或NM30D型）。优选的共聚物由30重量％的丙烯酸乙酯和70重量％的甲基丙烯酸甲酯的自由基聚合单元组成（NE30D和NM30D为含30重量％的共聚物的分散液，其中共聚物由30重量％的丙烯酸乙酯和70重量％的甲基丙烯酸甲酯的自由基聚合单元组成。）

作为芯或壳聚合物的 FS型共聚物

FS型共聚物由10至30重量％的甲基丙烯酸甲酯、50至70重量％的丙烯酸甲酯和5至15重量％的甲基丙烯酸聚合而成的共聚物（FS型）。优选的FS为25重量％的甲基丙烯酸甲酯、65重量％丙烯酸甲酯与10重量％的甲基丙烯酸的共聚物（FS30D为包含30重量％的FS的分散液。）。

作为芯聚合物的甲基丙烯酸丁酯均聚物

甲基丙烯酸正丁酯均聚物是由100重量％丙烯酸正丁酯（n-BMA）聚合而成的聚合物。

表1：可能的芯/壳组合

包衣组合物的药物或营养活性成分的释放

根据USP，药物或营养活性成分在体外条件下于pH1.2在添加和不添加20、30或40％（v/v）乙醇的情况下在0.1摩尔HCl中2小时之后的释放不超过10、不超过8或不超过5％。

根据USP药物或营养活性成分在体外条件下于pH6.8在缓冲介质中（磷酸盐缓冲盐水，pH6.8，欧洲药典4003200）45分钟之后或60分钟之后的释放为至少50、至少60、至少80％。

可选地，例如当FS型的共聚物用作芯或壳聚合物时，在体外条件下于pH7.2在根据USP的缓冲介质中45分钟之后或60分钟之后，药物或营养活性成分的释放可为至少50、至少60、至少80％。FS型共聚物显示特定活性成分在肠液或模拟肠液中释放的起始pH约为pH7.0。

因此药物或营养活性成分在体外条件下于pH6.8或于pH7.2在根据USP的缓冲介质中45分钟之后或60分钟之后的释放可为至少50、至少60、至少80％。

可优选采用的USP（USP＝美国药典）是USP32/NF27（NF＝国家处方集），对于片剂，仪器II、桨法、50rpm，或对于丸剂，桨法或篮法50至100rpm，取决于专论。

包含药物或营养活性成分的芯

芯包含作为芯或作为芯的一部分的一种或多种药物或营养活性成分。一种或多种药物或营养活性成分可程度不同地均匀分布于芯结构内的基质结构中或可形成晶化结构形式的芯。可替代地，一种或多种药物或营养活性成分可以载体丸粒上的层的形式作为芯的一部分存在。因此芯是未完工的、经包衣的或未经包衣的、但还有待包衣的药物或营养制品剂型。

芯，分别是有待通过包衣组合物包衣的药物或营养制品剂型，可包含或可含中性载体丸粒，例如糖球或惰性珠（non-pareilles），在其外层上活性成分结合于粘合剂中，如乳糖或聚乙烯吡咯烷酮。

可替代地，芯可包含聚合物基质形式的丸粒，其中活性成分被束缚。芯可包含由晶化活性成分构成的未经包衣的丸粒。芯还可包含其自身的包衣例如缓释包衣。然后这种已经包衣过的芯可通过本文中描述的包衣组合物包衣。

芯可以是未经包衣的或可包含不同于由本文中描述的包衣组合物获得的包衣。芯可以是经包衣的丸粒，例如具有缓释包衣的丸粒，未经包衣的或经包衣的片，未经包衣的或经包衣的微片或未经包衣的或经包衣的胶囊。芯还可包含作为外层的所谓的“底衣（sub coat）”。

芯包含至少80以上、90以上、95以上、98以上、优选100％总量的一种或多种药物或营养活性成分存在于抗胃酸的药物或营养制品剂型中。

在某些情况下，除存在于芯中的活性成分之外，包衣组合物可包含部分量的、优选低于20、低于10、低于5低于2％重量的总量的一种或多种药物或营养活性成分，例如以提供初始剂量的活性成分，这可能是有用的。在这种情况下包衣组合物起粘合剂的作用或作为另外的活性成分的粘合剂起作用。优选地包衣组合物包含任何活性成分。

包衣

包衣混悬液可按照已知的方法通过喷雾包衣法或粉末包衣法涂覆。通常经包衣的组合物可在喷雾包衣之后在高温下例如在40℃或60℃下固化24小时以提供可重现的和稳定的官能团。

包衣层的聚合物干增重可以具有至少2.5、至少3.5、至少4、优选4至30、优选4至20、更优选5至18、或最优选10至18mg/cm²表面积。这可能相当于2-60％聚合物干增重，相对于芯的重量而言。就包衣片剂而言，与芯（片芯∶直径或长度大约1-25或1-10mm）的重量有关的聚合物干增重可以是2-30％。就包衣丸而言，与芯（丸芯∶直径0.1至1.5mm）的重量有关的聚合物干增重可以是10-60％。

丸粒典型地用基于未经包衣的丸粒的重量的至少4重量％的聚合物包衣（即4％聚合物增重）。活性成分的更好的保护以6％、8％或10％聚合物增重的更厚的包衣获得。

通常将不超过40％聚合物增重的包衣涂覆于丸剂上，因为之后包衣层溶解的时间开始变得太长。在许多情况下低于30％、低于25％、或低于20％的聚合物增重是足够的。

在片剂和胶囊上，典型地涂覆至少2mg聚合物每cm²表面的包衣。在大多数情况下涂覆至少3mg、4mg或6mg的聚合物每cm²表面。40mg以上的聚合物每cm²表面的包衣量几乎从不使用；典型地涂覆低于30mg、低于25mg或低于20mg的聚合物每cm²表面。通常对于胶囊和椭圆形片剂需要更大的包衣厚度，而越是球形的剂型需要越少的包衣。

外包衣（Top Coat）和底衣（Sub coat）

本发明的抗胃酸药物或营养制品剂型可进一步包含所谓的“底衣”或所谓的“外包衣”或两者。表述底衣和外包衣为本领域技术人员熟知。本发明的抗胃酸的药物或营养制品组合物可进一步用底衣或外包衣进行包衣或兼有二者。

底衣可位于芯和抗胃酸（肠溶）包衣层之间。底衣可具有将可能互不相容的芯物质与控制层的物质隔开的功能。底衣对活性成分的释放特性基本上没有影响。底衣优选地基本上是水溶性的，例如它可由如作为成膜剂的羟丙基甲基纤维素（HPMC）的物质组成。底衣的平均厚度非常薄，例如不超过15μm，优选不超过10μm。

外包衣也优选是基本上水溶性的。外包衣可具有将药物或营养制品形式着色或防止受例如来自湿气的环境影响的功能。外包衣可由粘合剂，例如水溶性聚合物如多糖或HPMC、或糖化合物如蔗糖组成。外包衣可进一步含高量的药物或营养制品赋形剂如色素或助流剂。外包衣对释放特性基本上没有影响。

表述底衣（sub coat）和外包衣为本领域技术人员熟知。

药物或营养活性成分

包衣组合物可包含任何或一种或多种药物和/或营养活性成分。

营养活性成分

本发明优选用于营养制品剂型。

营养制品可定义为要求保护的对人体健康有医疗作用的食物提取物。营养制品通常以处方的剂量含在医药形式如胶囊、片剂或粉末中。营养活性成分的实例是作为抗氧化剂的源自葡萄产品的白藜芦醇，可溶性膳食纤维产品，如用于降低高胆固醇血症的车前子壳、作为癌症保健剂的西兰花（硫烷）、以及改善动脉健康的大豆或三叶草（异黄酮类）。其它营养制品实例是类黄酮，抗氧化剂，源自亚麻籽的α-亚油酸，源自万寿菊花瓣的β-胡萝卜素或源自浆果的花青素（antocyanins）。有时候表述营养保健品（neutraceuticals）作为营养制品（nutraceuticals）的同义词使用。

抗胃酸的药物或营养组合物包含含药物或营养活性成分的芯。药物或营养活性成分可以是受胃液的影响于pH1.2可能失活的药物或营养活性成分或在胃内释放时可能刺激胃粘膜的药物或营养活性成分。

药物活性成分

本发明还优选用于肠溶包衣的剂型。

优选的药物类别为（包括但不限于）来自需要考虑从肠胃外转换到口服的那些和/或高效力药物（例如细胞抑制剂，激素，激素受体激动剂，激素受体拮抗剂）和/或具有高副作用和毒性问题的药物（包括前药代谢；例如肽，拟肽，核苷酸，核苷，核苷类似物，紫杉烷类）

尤其优选下列药物

（英利昔单抗（Infliximab），Johnson&Johnson，Schering-Plough，Mitsubishi Tanabe Pharma-克隆病，风湿性关节炎），

（依那西普（Etanercept），Wyeth-风湿性关节炎），

（奥氮平（Olanzapine），Eli Lilly and Company-精神病），

（喹硫平（Quetiapine），AstraZeneca-精神分裂症），

赫赛汀（Herceptin）（曲妥珠单抗（Trastuzumab），Roche，Genentech，Chugai Pharmaceutical-乳癌），

（依他普仑（Escitalopram），ForestLaboratories，H.Lundbeck-抑郁，焦虑障碍），

Glivec（伊马替尼（Imatinib），Novartis-白血病），

（贝伐珠单抗（Bevacizumab），Roche，Genentech-结直肠癌），

泰索帝（多西他赛（Docetaxel），Sanofi-Aventis-癌），

（奥沙利铂（oxaliplatin），Sanofi-Aventis-结直肠癌），

（安非他酮（Bupropion），GlaxoSmithKline，Biovail-抑郁，季节性情感障碍（SAD）），

（阿立哌唑（Aripiprazole），OtsukaPharmaceutical，Bristol-Myers Squibb-Psychosis，抑郁），

（干扰素β-1a，Biogen Idec-多发性硬化），

（Sildenafil，Pfizer-勃起功能障碍），

Leuplin（亮丙立德（Leuprolide），TakedaPharmaceutical，TAP Pharmaceuticals-前列腺癌），

（昂丹司琼（Ondansetron），GlaxoSmithKline-恶心和呕吐），

瑞宁得（Arimidex）（阿那曲唑（Anastrozole），AstraZeneca-乳癌），

（他克莫司（Tacrolimus），Astellas Pharma-移植排斥），

（Mycophenolatemofetil，Roche，ChugaiPharmaceutical-移植排斥），

（吉西他滨（Gemcitabine），Eli Lilly and Company-癌），

（度洛西汀（Duloxetine），Eli Lilly and Company-抑郁，焦虑障碍），

（芬太尼（Fentanyl），Johnson & Johnson-痛），

（比卡鲁胺（Bicalutamide），AstraZeneca-前列腺癌），

（替诺福韦（Tenofovir）+恩曲他滨（Emtricitabine），Gilead Sciences-HIV感染），

（坦洛新（Tamsulosin），Boehringer Ingelheim-良性前列腺肥大），

（普瑞巴林（Pregabalin），Pfizer-神经痛），

（帕罗西汀（Paroxetine），GlaxoSmithKline-抑郁，焦虑障碍），

（洛匹那韦（Lopinavir），Abbott Laboratories-HIV感染），

（西妥昔单抗（Cetuximab），Bristol-Myers Squibb，Merck KGaA-结直肠癌），

（戈舍瑞林（Goserelin），AstraZeneca-前列腺癌），

（拉米夫定（Lamivudine）+齐多夫定（Zidovudine），GlaxoSmithKline-HIV感染），

（他达拉非（Tadalafil），Eli Lilly and Company，Lilly Icos-勃起功能障碍），

（阿扎那韦（Atazanavir），Bristol-Myers Squibb-HIV感染），

（哌甲酯（Methylphenidate），Johnson & Johnson-注意力缺陷多动症），

（伊立替康（Irinotecan），Pfizer-结直肠癌），

（苯丙胺（Amphetamine），Shire Pharmaceuticals-注意力缺陷多动症），

（七氟烷（Sevoflurane），AbbottLaboratories-麻醉），

（卡培他滨（Capecitabine），Roche，ChugaiPharmaceutical-癌），

弗隆（Femara）（来曲唑（Letrozole），Novartis，ChugaiPharmaceutical-乳癌），

（替诺福韦（Tenofovir），Gilead Sciences-HIV感染），

（厄洛替尼（Erlotinib），Roche，Genentech-非小细胞肺癌），

（培美曲塞（Pemetrexed），Eli Lilly and Company-非小细胞肺癌），

（芬太尼（Fentanyl），Cephalon-癌痛），

（利多卡因（Lidocaine），Endo Pharmaceuticals-痛），

（紫杉醇（Paclitaxel），Bristol-Myers Squibb-癌），

（阿巴卡韦（Abacavir）+拉米夫定（Lamivudine）+齐多夫定（Zidovudine），GlaxoSmithKline-HIV感染），

（阿巴卡韦（Abacavir）+拉米夫定（Lamivudine），GlaxoSmithKline-HIV感染），

文拉法辛（Venlafaxine）（Effexor，Wyeth-抗抑郁药）

...以及它们的各个化合物类别和/或通过所述实例暗示的各种作用方式的药物（因为后者不仅是活性药物成分的物理化学（API）而且是其生理学行为和药物特征的描述信息）。

用于肠溶包衣的药物剂型的治疗和化学类别的药物例如为镇痛药，抗生素或抗感染药，抗体，抗癫痫药，源自植物的抗原，抗风湿药，β阻断药，苯并咪唑衍生物，β阻断药，心血管药，化学治疗剂，中枢神经系统药，洋地黄糖苷类，胃肠药，例如质子泵抑制剂，酶，激素，液体或固体天然提取物，寡核苷酸，肽激素蛋白质，治疗用的细菌，肽，蛋白质，质子泵抑制剂，（金属）盐例如天冬氨酸盐，氯化物，orthates，泌尿科药物，疫苗

酸不稳定的、刺激性的或需要受控释放的药物的实例，可以是：阿坎酸（acamprosat），七叶皂甙，淀粉酶，乙酰水杨酸，肾上腺素，5-氨基水杨酸，金霉素，杆菌肽（bacitracin），巴沙拉嗪（balsalazine），β胡萝卜素，比卡鲁胺（bicalutamid）比沙可啶（bisacodyl），菠萝蛋白酶（bromelain），菠萝蛋白酶（bromelain），布地奈德（budesonide），降钙素（calcitonin），carbamacipine，卡铂（carboplatin），头孢菌素（cephalosporins），西曲瑞克（cetrorelix），克拉霉素（clarithromycin）,氯霉素，西咪替丁（cimetidine），西沙必利（cisapride），克拉屈滨（cladribine），氯氮卓（clorazepate），cromalyn，1-去氨半胱氨酸-8-D-精氨酸-加压素（vasopressin），德伦环烷（deramciclane），地肽瑞里（detirelix），右兰索拉唑（dexlansoprazole），双氯芬酸（diclofenac），去羟肌苷（didanosine），洋地黄毒苷（digitoxin）和其它洋地黄糖甙类，双氢链霉素（dihydrostreptomycin），二甲硅油（dimethicone），divalproex，屈螺酮（drospirenone）,度洛西汀（duloxetine），酶，红霉素，艾美拉唑（esomeprazole），雌激素类，依托泊苷（etoposide），法莫替丁（famotidine），氟化物，蒜油，高血糖素（glucagon），粒细胞集落刺激因子（G-CSF），肝素（heparin），氢化可的松（hydrocortisone），人生长素（hGH），布洛芬（ibuprofen），艾普拉唑（ilaprazole），胰岛素（insulin），干扰素（interferon），白细胞介素，内含子A，酮洛芬（ketoprofen），兰索拉唑（lansoprazole），醋酸亮丙立德（leuprolidacetat）脂肪酶，硫辛酸，锂，奎宁（kinin），美金刚（memantine），美沙拉秦（mesalazine），乌洛托品（methenamine），米拉美林（milameline），矿物质，米诺拉唑（minoprazole），萘普生（naproxen），那他霉素（natamycin），呋喃妥因（nitrofurantion），新生霉素（novobiocin），奥沙拉秦（olsalazine），奥美拉唑（omeprazole），orothates，胰酶（pancreatin），泮托拉唑（pantoprazole），甲状旁腺激素，帕罗西汀（paroxetine），青霉素，吡帕拉唑（perprazol），吲哚洛尔（pindolol），多粘菌素（polymyxin），钾，普伐他汀（pravastatin），泼尼松（prednisone），preglumetacin普罗加胺（progabide），原生长抑素（pro-somatostatin），蛋白酶，喹那普利（quinapril），雷贝拉唑（rabeprazole），雷尼替丁（ranitidine），雷诺嗪（ranolazine），瑞波西汀（reboxetine），芦丁（rutosid），生长抑素（somatostatin）链霉素（streptomycin），枯草菌素（subtilin），柳氮磺吡啶（sulfasalazine），对氨基苯磺酰胺，坦洛新（tamsulosin），替那拉唑（tenatoprazole），thrypsine，丙戊酸（valproic acid），加压素（vasopressin），维生素类，锌，包括它们的盐、衍生物、多晶型、同形体（isomorphs）、或其任何种类的混合物或组合。

药物或营养制品赋形剂（包衣组合物）

包衣组合物可包含、基本上包含或含有最高80、最高70、最高60、最高50、最高40、最高30、最高20重量％的任何药物或营养制品赋形剂。因此肠溶芯/壳聚合物和药物或营养制品赋形剂的量在包衣组合物中加起来可达100％。

在某些情况下除芯中的活性成分之外，包衣组合物还可包含部分量的、优选低于10％低于5％低于2重量％的总量的一种或多种药物或营养活性成分，例如以提供快速释放的初始剂量，可能是有用的。在这种情况下，包衣组合物起粘合剂的作用或作为其它部分的活性成分的粘合剂起作用。因此在这种情况下肠溶芯/壳聚合物、药物或营养制品赋形剂和一种或多种药物或营养活性成分的量在包衣组合物中加起来可达100％。

包衣组合物可包含最高80、最高70、最高60、最高50、最高40、最高30、最高20重量％的任何药物或营养制品赋形剂，选自抗氧化剂、增亮剂、粘合剂、矫味剂、流动助剂（flow aids）、香料、助流剂（glidants）、促渗剂、色素、增塑剂、不同于本文中描述的芯/壳聚合物的聚合物、致孔剂或稳定剂。

抗胃酸的药物或营养制品剂型

本发明涉及抗胃酸的药物或营养制品剂型，其包含含药物或营养活性成分的芯和在芯上的抗胃酸包衣层，其中抗胃酸包衣层由本文中描述的包衣组合物获得。

本发明的抗胃酸药物或营养制品剂型通过根据USP药物或营养活性成分的释放来表征，其在体外条件下于pH1.2在添加和不添加20％（v/v）乙醇的情况下在1摩尔的HCl中2小时之后不超过10、不超过8或不超过5％。

本发明的抗胃酸药物或营养制品可进一步通过根据USP药物或营养活性成分的释放来表征，其在体外条件下于pH6.8在缓冲介质（磷酸盐缓冲盐水，pH6.8，欧洲药典4003200）中45分钟之后为至少50、至少60、至少80％。

参考USP32/NF27（NF＝国家处方集），对于片剂，仪器II、桨法、50rpm，或对于丸剂，桨法或篮法50至100rpm，取决于专论。

作为包衣组合物的用途

本发明涉及本文中描述的包衣组合物用于包含药物或营养活性成分的芯的包衣的用途，其中所得到的经包衣的药物或营养制品剂型显示药物或营养活性成分在体外条件下于pH1.2在根据USP的介质中在添加和不添加20％（v/v）乙醇的情况下2小时之后的释放不超过10％。

作为粘合组合物的用途

如本文中描述的包衣组合物同样良好地用作为在药物或营养制品剂型的包衣中或芯中粘合药物或营养活性成分的粘合剂。当包衣组合物不用于包衣而是用作药物或营养制品剂型的芯中的粘合剂、用作粘合剂或用作基质形成剂时，它可能更准确称为粘合组合物。

粘合组合物的药物或营养活性成分的释放

药物或营养活性成分在体外条件下于pH1.2在根据USP的介质中在添加和不添加20、30或40％（v/v）乙醇的情况下2小时之后的释放不超过10、不超过8或不超过5％。

药物或营养活性成分在体外条件下于pH6.8在根据USP的缓冲介质中45分钟之后或60分钟之后的释放为至少50、至少60、至少80％。

可优选采用的USP（USP＝美国药典）是USP32/NF27（NF＝国家处方集），对于片剂，仪器II、桨法、50rpm，或对于丸剂，桨法或篮法50至100rpm，取决于专论。

芯/壳聚合物组合物

本发明还涉及供作为药物或营养制品剂型中的包衣或粘合剂之用的本文中描述的芯/壳聚合物组合物。

芯/壳聚合物组合物由乳液聚合方法获得，其中芯由水不溶性聚合物或共聚物形成，而壳由阴离子型聚合物或共聚物形成，或者相反。

其中芯由水不溶性聚合物或共聚物形成而壳由阴离子型聚合物或共聚物形成的芯/壳聚合物组合物为优选。

因此本发明涉及一种适用于作为药物或营养制品剂型的包衣或粘合剂的芯/壳聚合物组合物，其包含芯和外包衣，其中芯包含一种或多种药物或营养活性成分且其中包衣包含由乳液聚合方法衍生的芯/壳聚合物组合物，其中芯/壳聚合物组合物的芯由水不溶性、非交联聚合物或共聚物形成而壳由阴离子型聚合物或共聚物形成，或者相反。因此所述芯/壳聚合物组合物是药物或营养制品剂型的一部分。

尽管水不溶性、非交联聚合物或共聚物的单体优选地首先在乳液聚合反应步骤中供给以形成芯/壳组合物的芯，而阴离子型聚合物或共聚物的单体之后供给以形成壳，可反过来进行，其中在处理过程中芯和壳交换它们的位置。

与WO2008/049657中的描述类似，本发明的芯/壳聚合物组合物可用作延释的或缓释口服剂型中包含的活性成分的粘合剂和基质形成剂以使在体外条件下活性成分的释放受乙醇影响的加速或减速效应减到最小。

实施例

本发明的聚合物分散液的制备

在1升圆底烧瓶中制备聚合物，其中圆底烧瓶装有盖子、锚式搅拌器、折流板（baffle）、回流冷凝器、氮气进料管和监测反应器内侧温度的温度探测器。装有恒温器的水浴用于控制反应温度。

将653g的去离子水、13.2g的十二烷基硫酸钠溶液（15％在水中；Disponil SDS15）和6.5g的聚山梨醇酯80（TEGO SMO80V）装入烧瓶中。反应器用氮气淹没，将混合物用搅拌器搅拌并加热至82℃的起始温度。

制备两种稳定的单体乳液分别用于芯聚合物和壳聚合物。总共使用280.0g的单体，根据期望的芯聚合物与壳聚合物之比分配在两个烧瓶之间。两种乳液中的每一种的单体组合物根据实施例的表进行选择（参见下文）。对于各种乳液使用基于单体重量的3重量％的去离子水。

作为“芯壳聚合物组合物A”的实例-如实施例的表中所示-用70.0g的甲基丙烯酸、70.0g的丙烯酸乙酯和4.2g的去离子水制备芯单体乳液。壳单体乳液由98.0g的甲基丙烯酸甲酯、42.0g的丙烯酸乙酯和4.2g的去离子水制备。

通过将0.12mol％过硫酸铵（分别相对于芯单体乳液和壳单体乳液所用的单体的总和）溶解于5.0g的去离子水中制备两种引发剂溶液（分别用于制备芯聚合物和壳聚合物）。

当反应器内的温度达到82℃时，将芯聚合物的引发剂溶液加入到反应器中。两分钟以后，开始以2g/min的剂量速率投配芯单体乳液。通过调节水浴的温度，将反应器内的温度保持在82℃。在加入所有单体乳液之后，将温度在82℃下保持10分钟，之后将壳的引发剂溶液加入到反应器中。2分钟以后，开始以2g/min的剂量速率投配壳单体乳液。

在加入所有壳单体乳液之后，将温度在82℃下保持30分钟，之后使反应器内容物冷却至20℃并通过250μm金属丝网（gaze）过滤。

喷雾悬浮液的制备

将8.8g的枸橼酸三乙酯、210.0g的微粉化的滑石和1057g去离子水装入容器中并用ULTRA TURRAX高效能分散仪匀化15分钟。

将350.0g的聚合物分散液（30％固体含量）用磁力搅拌器搅拌。在将滑石分散液缓慢倒入聚合物分散液中之后，持续搅拌60分钟，之后将混合物通过240μm金属丝网过滤。

包衣方法

MicroLab包衣机（Oystar Hüttlin）用于制备包衣。

将350g的美托洛尔琥珀酸盐丸粒（直径0.7-1.0mm，20％活性内容物）装入MicroLab仪器中并用低空气供给搅拌。在一实施例中作为替代使用350g的二羟丙茶碱（diprophylline）丸粒（直径0.8-1.0mm，50％活性内容物）。

将流体床温升至23-26℃，并将丸粒包衣1.5至2.5小时，最高至聚合物增重10.5或17.5％（相对于初始的丸粒重量由于包衣中聚合物的附加重）。将喷雾速率缓慢提高至2g/min的最大值。

在包衣工艺之后，将丸粒在仪器中再搅拌5分钟用于再干燥和固化。然后使经包衣的丸粒在仪器中用低空气供给冷却。

表2：芯壳聚合物组合物A-D

MAA＝甲基丙烯酸

EA＝丙烯酸乙酯

MMA＝甲基丙烯酸甲酯

MA＝丙烯酸甲酯

表3：活性成分的释放

分析方法

粒度rMS[nm]

采用Mastersizer2000（Malvern），通过激光衍射测定粒度。

值以粒子半径rMS[nm]标明，其为基于体积的粒度分布d（v，50）的中间值的一半。

粘度值Vz[mL/g]

粘度值Vz通常用作对分子量的测量。根据DIN EN ISO1628-1测定粘度值。

使用带有Ubbelohde毛细管（Oc型）的工序控制的粘度测量系统（PVS,Lauda GmbH&Co.KG）。

将聚合物以0,5g每100mL的溶剂的浓度溶解于THF中。测量的温度为25℃。

分子量Mw[g/mol]

通过凝胶渗透色谱法（GPC）测定分子量。摩尔质量校准以聚（甲基丙烯酸甲酯）为基准。

测量的条件根据Martina Adler等（e-Polymers2004,055）的公开内容进行选择。

含6g/L乙酸的N,N-二甲基乙酰胺、3g/L LiBr和10g/L H₂O用作流动相，流速为1.0ml/min。4GRAM10μm柱子的柱子设备（预置柱，和柱子-Polymer Standards Service，Mainz,Germany）用作固定相。

玻璃转变温度Tg[℃]

根据DIN EN ISO11357通过DSC测定玻璃转变温度Tg。典型地使用10至12mg之间的样品，20K/min的加热速率；温度范围为-40℃至140℃。在氮气氛下进行测量。评价基于第二个加热周期，指示值为玻璃化转变间隔内的平均值。

最低成膜温度MFT[℃]

在水蒸发时聚合物-分散液将形成聚合物膜的最低温度为最低成膜温度（MFT）。MFT是分散液的特征且-尤其是-受分散粒子的玻璃转变温度和粒度的影响。

已经根据DIN ISO2115通过用手术刀在带式加热器上在定义的温度梯度下涂布分散液测定最低成膜温度。MFT相当于无裂缝膜形成且略微高于白化点的最低温度（其为聚合物还呈现发白的温度，因为膜还没有完全形成）。

活性成分的释放

在溶出仪中，以900mL的溶出介质，在100rpm的旋转速度下，测定释放特性（USP32<711>溶出；Ⅰ型：篮法）。温度为37℃±0.5℃。

溶出介质为0.1N盐酸（0.1N HCl）持续2小时；然后将溶出介质全部交换至pH6.8EP-缓冲液4003200（＝磷酸盐缓冲盐水：8.5gNaCl，1g KH₂PO₄，2K₂HPO₄，在1L H₂O中）。通过UV-测量测定释放的API（分别为二羟丙茶碱或美托洛尔琥珀酸盐）的量。

通过将一部分盐酸用乙醇置换来研究乙醇的影响。用20％乙醇置换（按体积）进行测量。

在全部交换至pH6.8之后溶出介质不含任何乙醇（在所有的情况下）。

Claims (13)

1.一种抗胃酸药物或营养制品剂型，包含含药物或营养活性成分的芯和在芯上的抗胃酸包衣层，其中抗胃酸包衣层由包衣组合物获得，所述包衣组合物包含至少20重量％的由乳液聚合方法获得的肠溶芯/壳聚合物组合物，其中芯/壳聚合物组合物的芯由水不溶性、非交联聚合物或共聚物形成，且芯/壳聚合物组合物的壳由阴离子型聚合物或共聚物形成，或者相反。

2.根据权利要求1的抗胃酸药物或营养制品剂型，其中药物或营养活性成分在体外条件下于pH 1.2在根据USP的介质中在添加和不添加20％(v/v)乙醇的情况下2小时之后释放不超过10％。

3.根据权利要求1或2的抗胃酸药物或营养制品剂型，其中药物或营养活性成分在体外条件下于pH 6.8或pH 7.2在根据USP的缓冲介质中45分钟之后释放至少50％。

4.适用作为根据权利要求1的药物或营养制品剂型的包衣的包衣组合物，其中所述包衣组合物包含至少20重量％的由乳液聚合方法获得的肠溶芯/壳聚合物组合物，其中芯/壳聚合物组合物的芯由水不溶性、非交联聚合物或共聚物形成，且芯/壳聚合物组合物的壳由阴离子型聚合物或共聚物形成，或者相反，其中所述阴离子型聚合物或共聚物选自(甲基)丙烯酸酯共聚物、聚乙烯聚合物或共聚物、或者纤维素，且所述阴离子型(甲基)丙烯酸酯共聚物包含下列的聚合单位：

10至40重量％的丙烯酸或甲基丙烯酸

10至50重量％的丙烯酸乙酯

10至80重量％的丙烯酸或甲基丙烯酸的C₄-至C₁₈-烷基酯和

任选的0至20重量的甲基丙烯酸甲酯；

或聚合单位

40至60重量％的甲基丙烯酸，和

60至40重量％的甲基丙烯酸甲酯或60至40重量％的丙烯酸乙酯；

或聚合单位

20至40重量％的甲基丙烯酸，和

80至60重量％的甲基丙烯酸甲酯；

或聚合单位

10至30重量％的甲基丙烯酸甲酯、

50至70重量％的丙烯酸甲酯，和

5至15重量％的甲基丙烯酸。

5.根据权利要求4的包衣组合物，其中它包含最高80重量％的药物或营养制品赋形剂，选自抗氧化剂、增亮剂、粘合剂、矫味剂、流动助剂、香料、助流剂、促渗剂、色素、增塑剂、聚合物、致孔剂或稳定剂。

6.根据权利要求4的包衣组合物，其中它以具有固体含量为1至60重量％的含水分散液的固相形式存在。

7.根据权利要求4的包衣组合物，其中它以干粉或颗粒的形式存在。

8.根据权利要求4至7任一项的包衣组合物，其中水不溶性聚合物或共聚物选自(甲基)丙烯酸酯聚合物或共聚物或者聚乙烯聚合物或共聚物或者纤维素。

9.根据权利要求4至7任一项的包衣组合物，其中包衣组合物包含一种或多种药物或营养活性成分。

10.根据权利要求4至9任一项的包衣组合物用于含药物或营养活性成分的芯的包衣的用途，其中所得到的药物或营养制品剂型显示药物或营养活性成分在体外条件下于pH 1.2在根据USP的介质中在添加和不添加20％(v/v)乙醇的情况下2小时之后释放不超过10％。

11.根据权利要求4或9的包衣组合物作为粘合包衣内的药物或营养活性成分的粘合剂或作为药物或营养制品剂型的芯内的基质形成剂的用途。

12.如权利要求4至9任一项的包衣组合物中定义的芯/壳聚合物组合物，用作药物或营养制品剂型中的包衣或粘合剂。

13.根据权利要求12的芯/壳聚合物组合物，其中芯的重量为总组合物重量的10至95％。