MX2013014144A - Composicion de recubrimiento adecuada para formas de dosis farmaceuticas o nutraceuticas. - Google Patents

Abstract

La invención se relaciona a una composición de recubrimiento adecuada para el recubrimiento de una forma de dosis farmacéutica o nutracéutica, que comprende un núcleo que comprende uno o más ingredientes activos farmacéuticos o nutracéuticos, en donde la composición de recubrimiento comprende por lo menos 20% en peso de una composición de polímero de núcleo/cubierta entérica derivada de un proceso de polimerización de emulsión, en donde ya sea el núcleo de la composición de polímero núcleo/cubierta es formada por un polímero o copolímero no reticulado, insoluble en agua y la cubierta de la composición de polímero de núcleo/cubierta es formada por un polímero o copolímero aniónico o viceversa.

Description

COMPOSICION DE RECUBRIMIENTO ADECUADA PARA FORMAS DOSIS FARMACEUTICAS O NUTRACEUTICAS CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se relaciona con una composición de recubrimiento adecuada para el recubrimiento de una forma farmacéutica o nutracéutica, en donde la composición de recubrimiento comprende por lo menos 20% en peso de una composición de polímero núcleo/cubierta entérica derivada de un proceso de polimerización de emulsión, en donde ya sea el núcleo es formado por un polímero o copolímero no reticulado, insoluble en agua y la cubierta se forma de un polímero o copolímero aniónico o viceversa.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION Los copolímeros de (met ) acrilato que contienen grupos aniónicos son por ejemplo descritos en Patentes Europeas EP0704208B1, EP0704207A2, solicitudes internacionesl WO03/072087A1, WO2004/096185A1.

Son conocidas composiciones farmacéuticas de liberación controlada con resistencia contra la influencia de etanol que emplean un recubrimiento que comprende polímeros de vinilo neutrales y excipientes de la solicitud WO2010/105672A1.

Composiciones farmacéuticas de liberación controlada con resistencia contra la influencia de etanol que emplean un recubrimiento que comprende una mezcla de polímero y Ref.:244708 excipientes son conocidas de la solicitud internacional WO2010/105673A1.

La composición farmacéutica de liberación controlada dependiente a pH para fármacos narcóticos (opioides) con susceptibilidad disminuida a la influencia de etanol en la liberación de compuesto activo son conocidos de las solicitudes internacionales WO2209/036812A1 y WO2010034342A1.

Las composiciones farmacéuticas de liberación controlada dependiente a pH para fármacos que no son opioides con susceptibilidad disminuida a la influencia de etanol en la liberación de compuesto activo son conocidos de las solicitudes internacionales WO2009/036811A1 y WO2010034344A1.

La solicitud internacional WO2008/049657 describe el uso de copolímeros de (met) acrilato resistente a ácido gástrico en formas de dosis orales retardadas como formadores de matriz para el ingrediente activo incluido con el fin de minimizar el efecto de aceleración o desaceleración del ingrediente activo liberado por la influencia de etanol bajo condiciones in vitro.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Las formas singulares como "uno", "una", "la", u "otro" como se usa en la descripción o en las reivindicaciones debe ser entendido como para incluir el plural del sujeto definido dentro de la definición dada o límites así como también si no se establece explícitamente de otra forma.

Por ejemplo el término "una composición de polímero de núcleo/cubierta entera" debe incluir una o más de estas composiciones o copolímeros, por ejemplo mezclas de los mismos.

Por ejemplo el término singular "un copolímero de (met) acrilato" o "copolímero de (met) acrilato" debe tener el significado de uno o más copolímeros de (met) acrilatos dentro de la definición dada o limites de la composición de monómero. De esta forma mezclas de diferentes copolímeros de (met) acrilato dentro de la definición o límites dados de la composición de monómero son incluidos en el sentido de la invención. Los términos singulares como "un éster de alquilo de C4 a C18 de ácido acrílico o metacrílico" u "otro monómero vinílico" deben ser entendidos en la misma forma para incluir uno o más de estos monómeros .

Preferentemente las proporciones de monómero para copolímeros descritos en la presente agregan hasta 100% en peso .

Problema y Solución Las composiciones farmacéuticas o nutracéuticas son designadas para liberar el ingrediente activo en una forma de curvas de liberación reproducibles . Esto debe resultar en perfiles de nivel sanguíneo deseables y liberables lo cual proporcionará un efecto terapéutico óptimo. Si las concentraciones de nivel sanguíneas son muy bajas, el ingrediente activo no provocará un efecto terapéutico suficiente. Si las concentraciones de nivel sanguíneo son muy altas, esto puede provocar efectos tóxicos. En ambos casos ninguna concentración de nivel sanguínea óptima de un ingrediente activo puede ser dañina para el paciente y debe por lo tanto ser evitada. Existe un problema en que las proporciones ideales asumidas para la liberación de ingrediente activo durante el diseño de una composición farmacéutica o nutracéutica puede ser alterada por los hábitats de vida generales, indiferencia o por comportamiento adictivo de los pacientes con respecto al uso de etanol o bebidas que contienen etanol. En estos casos, la forma farmacéutica o nutracéutica la cual es actualmente diseñada para un medio acuoso exclusivamente es adicionalmente expuesto a un medio que contiene etanol de mayor o menor concentración. Ya que las autoridades de salud como por ejemplo la Administración de Alimentos y Fármacos de los Estados Unidos de Norteamérica (FDA por sus siglas en inglés) se enfoca más y más en el problema de etanol, resistencia de etanol puede ser un requerimiento de registro importante en el futuro cercano.

Ya que no todos los pacientes son conscientes del riesgo de tomar simultáneamente una forma farmacéutica o nutracéutica de liberación controlada y bebidas que contienen etanol o no siguen o no son capaces de seguir precauciones apropiadas, consejos o recomendaciones, hay una demanda para composiciones farmacéuticas o nutracéuticas de liberación controlada, especialmente para composiciones farmacéuticas o nutracéuticas resistentes a ácidos gástricos, de tal forma que su modo de acción es afectado tan poco como sea posible por la presencia de etanol .

Las composiciones farmacéuticas o nutracéuticas resistentes a ácidos gástricos convencionales si se recubren o no son usualmente no resistentes a alcohol. Por lo tanto un problema de la presente invención es proporcionar composiciones farmacéuticas o nutracéuticas resistentes a ácidos gástricos las cuales son resistentes contra la influencia de etanol.

Especialmente hay un problema para composiciones formuladas resistentes a ácidos gástricos o entéricas. Estos tipos de formulaciones son usualmente recubiertas con una capa de recubrimiento resistente a ácido gástrico (capa de recubrimiento entérico) sobre el núcleo el cual tiene la función que la liberación del ingrediente activo farmacéutico o nutracéutico en el estómago, respectivamente en pH 1.2 por 2 horas de acuerdo a USP, no debe exceder 10, 8 o puede ser 5%. Esta función asegura que los ingredientes activos farmacéuticos o nutracéuticos sensibles a ácido sean protegidos contra inactivación y que los ingredientes activos farmacéuticos o nutracéuticos los cuales pueden irritar la mucosa estomacal no sean fijados libremente en muy altas cantidades. Por otra parte en muchos casos la liberación del ingrediente activo farmacéutico o nutracéutico en el intestino, respectivamente en pH 6.8 por una hora o menos de acuerdo al método USP, se diseña para exceder por lo menos 50, 60, 80% ó más. La presencia de etanol en concentraciones de 20, 30 ó 40% (volumen/volumen) en el fluido gástrico usualmente lleva a un incremento en las proporciones de liberación en el estómago. Debido al efecto de distribución el efecto de etanol ingerido que está en el intestino no tiene aquella importancia que como en el estómago. De esta forma una protección efectiva contra la influencia de etanol debe evitar el incremento no deseado de ingrediente activo farmacéutico o nutracéutico en el estómago en primer lugar. Adicionalmente puede ser deseado que la protección contra la influencia de etanol debe por lo menos no influir las proporciones de liberación comparablemente rápidas en pH 6.8 en medio sin etanol.

Los varios problemas como se discute en la presente son solucionados por una composición de recubrimiento adecuada para el recubrimiento de una forma de dosis farmacéutica o nutracéutica, que comprende un núcleo que comprende uno o más ingredientes activos farmacéuticos o nutracéuticos , en donde la composición de recubrimiento comprende por lo menos 20% en peso de una composición de polímero de núcleo/cubierta entérica derivada de un proceso de polimerización de emulsión, en donde ya sea el núcleo de la composición de polímero de núcleo/cubierta es formada por un polímero o copolímero no reticulado, insoluble en agua y la cubierta de la composición de polímero de núcleo/cubierta es formada por un polímero o copolímero aniónico o viceversa; es decir el núcleo de la composición de polímero de núcleo/cubierta es formada por un polímero o copolímero aniónico y la cubierta de la composición de polímero de núcleo/cubierta es formada por un polímero o copolímero no reticulado, insoluble en agua .

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La invención se relaciona con una composición de recubrimiento adecuada para el recubrimiento de una forma de dosis farmacéutica o nutracéutica, que comprende un núcleo que comprende uno o más ingredientes activos farmacéuticos o nutracéuticos , en donde la composición de recubrimiento comprende por lo menos 20, por lo menos 30, por lo menos 40, por lo menos 50, por lo menos 60, por lo menos 70, por lo menos 80, por lo menos 90 ó 100% en peso de una composición de polímero de núcleo/cubierta entérica derivada de un proceso de polimerización de emulsión, en donde ya sea el núcleo de la composición de polímero de núcleo/cubierta es formada por un polímero o copolímero no reticulado, insoluble en agua y la cubierta de la composición de polímero de núcleo/cubierta es formada por un polímero o copolímero aniónico o viceversa.

Requerimientos de grado alimenticio o grado farmacéutico Adecuado para el recubrimiento de una forma de dosis farmacéutica o nutracéutica debe significar que la composición de recubrimiento o enlace debe cumplir todos los requerimientos de grado alimenticio o grado farmacéutico generales y específicos, incluyendo requerimientos regulatorios y legales, para formas de dosis farmacéuticas o nutracéuticas . Por supuesto todos los excipientes adicionales usados en las formas de dosis farmacéuticas o nutracéuticas descritas en la presente deben también todas cumplir requerimientos de grado alimenticio o grado farmacéutico generales o específicos, incluyendo requerimientos regulatorios y legales, para formas de dosis farmacéuticas o nutracéuticas también.

Composición de Recubrimiento La invención se relaciona con una composición de recubrimiento adecuada para el recubrimiento de una forma de dosis farmacéutica o nutracéutica, en donde la composición de recubrimiento o enlace comprende por lo menos 20, por lo menos 30, por lo menos 40, por lo menos 50, por lo menos 60, por lo menos 70, por lo menos 80, por lo menos 90 ó 100% en peso de una composición de polímero de núcleo/cubierta entérica derivada de un proceso de polimerización de emulsión, en donde ya sea el núcleo es formado por un polímero o copolímero no reticulado, insoluble en agua, y la cubierta es formada por un polímero o copolímero aniónico o viceversa .

Dispersión acuosa La composición de polímero de núcleo/cubierta entérica puede estar presente en la composición de recubrimiento en la forma de la fase sólida de una dispersión acuosa con un contenido sólido de 1 a 60% en peso. Esto significa que la dispersión de polímero acuosa, que es usada para preparar la formulación de recubrimiento, puede contener 1 a 70% en peso de la composición de recubrimiento como fase sólida 30 a 99% en peso como fase acuosa.

Polvo o un Granulado La composición de polímero entérica de núcleo/cubierta puede estar presente en la composición de recubrimiento en la forma de un polvo seco o un granulado. En comparación con los polvos de dispersión o granulados tienen la ventaja de menos peso y menos volumen y pueden ser almacenados en la etapa seca por mayor tiempo sin el riesgo de coagulación o de contaminación microbiana.

El sólido del cual puede ser aislado una dispersión acuosa por un proceso de secado de dispersión, proceso de secado por congelación o un proceso de coagulación para dar polvo seco o granulados . Los polvos o granulados pueden ser convertidos en una dispersión acuosa otra vez por redispersión en agua.

Proceso de Polimerización de Emulsión En un proceso de polimerización de emulsión típica primero se forma un núcleo en la forma de partículas de núcleo por polimerización de los monómeros para polímero o el copolímero del núcleo. Subsecuentemente los monómeros para polímero o el copolímero de la cubierta son polimerizados en la misma mezcla de reacción para dar una cubierta alrededor de la superficie de las partículas de núcleo.

Puede también ser posible iniciar el proceso de polimerización de emulsión primero por la adición de partículas de polímero polimerizadas fácilmente como partículas de celulosa o partículas de almidón a la mezcla de polimerización. Subsecuentemente los monómeros para polímero o el copolímero de la cubierta son polimerizados en esta mezcla de reacción para dar una cubierta alrededor de la superficie de partículas de núcleo de polímero polimerizados fácilmente.

En el proceso de polimerización de emulsión, la operación puede ventajosamente ser realizada por el proceso de alimentación de emulsión de monómero o el proceso de alimentación de monómero, respectivamente. Para esto, el agua es calentada a la temperatura de reacción en el reactor de polimerización. Los tensioactivos y/o iniciadores pueden ser agregados en esta etapa. Entonces- dependiendo del modo de operación- el monómero, una mezcla de monómero o una emulsión de cualquiera son alimentados al reactor. Este líquido dosificado puede contener iniciadores y/o tensioactivos o el iniciador y/o el tensioactivo puede ser dosificado en paralelo .

Alternativamente, todos los monómeros para el núcleo pueden ser cargados en el reactor, antes de agregar el iniciador. Este método es con frecuencia referido como proceso de lote.

Un agente de transferencia de cadena puede ser agregado para mejorar la estabilidad de proceso y capacidad de reproducción del peso molecular (Mw por sus siglas en inglés) . Una cantidad de agente de transferencia de cadena usual puede ser 0.05 a 1% en peso. Un agente de transferencia de cadena típica puede ser por ejemplo éster de ácido trioglicólico 2-etil hexilo (TGEH por sus siglas en inglés) o n-dodecil mercaptano (nDDM) . Sin embargo el agente de transferencia de cadena puede ser omitido en muchos casos, sin afectar las propiedades de acuerdo a la invención.

Es también posible hacer una combinación de ambos procesos, por polimerizar una parte de los monómeros en la forma de un proceso en lote, y alimentar la otra parte hacia adelante. Como es conocido para el experto en el campo, el tipo de proceso y modo de operación puede ser elegido, para lograr el tamaño de partícula deseado, suficiente estabilidad de dispersión, un proceso de producción estable y así sucesivamente .

El tamaño de partícula promedio de las partículas de polímero producidas en la polimerización de emulsión puede estar en el intervalo de 10 a 1000, 20 a 500 ó 50 a 250 nm. El tamaño de partícula promedio de las partículas de polímero pueden ser determinadas por métodos bien conocidos para una persona experta, por ejemplo por el método de difracción láser. El tamaño de partícula puede ser determinado por difracción de láser, usando Mastersizer® 2000 (Malvern) . Los valores pueden ser indicados como radio de partícula r S (nm) , lo cual es la mitad de la mediana de la distribución de tamaño de partícula a base de volumen d(v,50) .

Los emulsificadores los cuales pueden ser usados son especialmente tensioactivos aniónicos y no iónicos. La cantidad de emulsificador usado es generalmente no más de 5% en peso, en base al polímero.

Los tensioactivos típicos son por ejemplo sulfatos de alquilo (por ejemplo dodecilsulfato de sodio) , sulfatos de alquil éter, sulfosuccinato de dioctil sodio, polisorbatos (por ejemplo polioxietileno (20) monooleato de sorbitan) , etoxilatos de nonilfenol (nonoxino-9) y otros.

Además aquellos iniciadores usados convencionalmente en polimerización de emulsión (por ejemplo, per-compuestos, como peroxodisulfato de amonio (APS) , sistemas redox, como disulfito-APS sódico de hierro pueden ser aplicados. También los azoiniciadores solubles en agua pueden ser aplicados y/o una mezcla de iniciadores pueden ser usados. La cantidad de iniciador es usualmente entre 0.005 a 0.5% en peso, en base al peso de monómero.

La temperatura de polimerización depende de los iniciadores dentro de ciertos límites. Por ejemplo, si APS se usa es ventajoso operar en el intervalo de 60 a 90°C, si los sistemas redox son usados es también posible polimerizar en temperaturas menores, por ejemplo en 30°C.

Composición de polímero núcleo/cubierta entérico La composición de polímero de núcleo/cubierta de la presente invención tiene propiedades entéricas. Esto significa que la composición de polímero de núcleo/cubierta es resistente a ácidos gástricos sin disolución pero que se hincha en valores de pH ácidos, por ejemplo en pH 1 a 4, pero disuelve más o menos rápidamente en valores de pH superiores, por ejemplo de pH 5.0 en o superior. Por ser entérico la composición de polímero de núcleo/cubierta confiere resistencia a ácidos gástricos y liberación de ingrediente activo rápido en el intestino para la forma de dosis farmacéutica o nutracéutica para lo cual se aplica como un recubrimiento como un agente de enlace. Como una ventaja adicional la composición de polímero núcleo/cubierta también confiere resistencia a ácidos gástricos en la presencia de etanol en el estómago.

Se deriva la composición de polímero de núcleo/cubierta de un proceso de polimerización de emulsión en por lo menos dos etapas. En la primera etapa de proceso las partículas de polímero de núcleo son formadas por polimerización de monómero en la emulsión. En la segunda etapa la cubierta es polimerizada en estas partículas de núcleo por polimerización de monómero subsecuente en la misma emulsión.

En casos raros, como es conocido para el experto en la técnica, no se deposita un segundo polímero en la superficie de las partículas formadas inicialmente , pero entra en el centro de la partícula en su lugar. Como un resultado, el primer polímero preparado es exprimido en el borde de la partícula para formar la cubierta. De esta forma una estructura inversa, con el primer polímero preparada como polímero de cubierta, y el polímero subsecuentemente preparado como un polímero de núcleo, resulta. Esto sucede solamente en casos especiales; usualmente que el segundo polímero preparado es mucho más hidrofóbico que el primer polímero preparado.

Entre los dos extremos de una estructura de núcleo/cubierta inversa y regular, muchas otras estructuras son posibles, y han sido observadas; en la literatura uno es por ejemplo llamado parcialmente tragado.

Mientras las variaciones estructurales pueden en efecto tener influencia en las propiedades de la composición de polímero, no siempre es posible determinar exactamente cual estructura es formada. En esta invención por lo tanto el primer polímero preparado será llamado el polímero núcleo, incluso si aquello no puede describir la estructura resultante correctamente en todos los casos .

En la mayoría de los casos, hasta ahora, la estructura de núcleo/cubierta regular será formada.

La invención se relaciona a una composición de polímero de núcleo/cubierta adecuada como un recubrimiento o agente de enlace en una forma de dosis farmacéutica o nutracéutica, donde la composición de polímero de núcleo/cubierta es derivada de un proceso de polimerización de emulsión, en donde el ya sea núcleo es formado por un polímero o copolímero insoluble en agua y la cubierta es formada por un polímero o copolímero aniónico o viceversa.

La invención describe explícitamente cada combinación posible de cualquier polímero o copolímero insoluble en agua descrito en la presente como un núcleo con cualquier polímero o copolímero aniónico descrito en la presente como la cubierta, así como también cada posible combinación de cualquier polímero o copolímero aniónico descrito en la presente como núcleo con cualquier polímero o copolímero insoluble en agua descrito en' la presente como una cubierta.

El núcleo puede ser formado por un polímero o copolímero insoluble de agua y la cubierta puede ser formada por un polímero o copolímero aniónico o viceversa.

Más preferido el núcleo es formado por polímero o copolímero insoluble en agua y la cubierta es formada por un polímero o copolímero aniónico.

En algunos casos la cubierta puede ser formada por un polímero o copolímero insoluble en agua y el núcleo es formado por un polímero o copolímero aniónico. En algunos casos esto puede ser el resultado de una inversión de las fases durante el proceso de polimerización de emulsión.

El polímero o copolímero del núcleo es preferentemente polímero insoluble en agua y no reticulado. No reticulado significa que el polímero o copolímero insoluble en agua no es polimerizado de monómeros que contienen grupos laterales reactivos los cuales son capaces de reticular las cadenas de polímero lineales. Los grupos laterales reactivos los cuales son capaces de reticular las cadenas de polímero lineales pueden ser un grupo lateral vinílico o un grupo lateral alílico. Por ejemplo monómeros con más de un grupo vinílico o con un grupo vinílico y más alílico son evitados. Por ejemplo los monómeros como dimetacrilato de etilenglicol (EGDMA por sus siglas en inglés) no están contenidos.

En muchos casos para polímeros que no son reticulados, puede ser encontrado un solvente, en el cual puede ser disuelto el polímero.

Proporciones de Núcleo/Cubierta El peso del núcleo puede ser 10 a 95% del peso de la composición de polímero de núcleo/cubierta total.

La composición de polímero de núcleo/cubierta puede comprender, comprender esencialmente o consistir de 10 a 95, ó 20 a 90, preferentemente 30 a 80% en peso de los polímeros o copolímeros del núcleo. La composición de polímero de núcleo/cubierta puede comprender, comprender esencialmente o consistir de 5 a 90, ó 10 a 80, preferentemente 20 a 70% en peso de los polímeros o copolímeros de la cubierta. El núcleo y cubierta puede agregar hasta 100%. Usualmente hay un núcleo y una cubierta en la composición de polímero de núcleo/cubierta. Sin embargo es también posible que más de una cubierta, es decir dos o más diferentes polímeros o copolímeros de cubierta puedan ser aplicados a uno o más polímeros o copolímeros de núcleo.

Se ha encontrado sorpresivamente que los recubrimientos de polímero entéricos no núcleo/cubierta estándar pueden ser substituidos por recubrimientos del mismo espesor, en base a las composiciones de polímero de núcleo/cubierta como se describe sin dañar las propiedades entéricas. Adicionalmente la resistencia contra etanol es mejorada. Al mismo tiempo la cantidad total de grupos aniónicos en el recubrimiento es reducida. Esto es de ventaja adicional ya que la ingesta diaria máxima para la cual la cantidad de grupos aniónicos es usualmente limitante puede ser incrementada.

Diferente comportamiento microestructural y físico Debido a su modo de preparación la composición de polímero núcleo/cubierta de acuerdo a la presente invención muestra una microestructura diferente y también un comportamiento físico diferente comparado con mezclas simples de los mismos dos polímeros o copolímeros en las mismas proporciones de peso. Como cada partícula de polímero de la dispersión de núcleo/cubierta contiene tanto polímero de núcleo y cubierta, los dos polímeros son distribuidos uniformemente. En contraste, para una mezcla física de dos dispersiones de polímero, partículas de uno y el otro polímero son distribuidas aleatoriamente, partículas adyacentes del mismo polímero están formando dominios más grandes .

La diferencia en la microestructura puede en ciertos casos ser visualizada bajo un microscopio de luz donde las composiciones de polímero de núcleo/cubierta pueden mostrar una estructura más homogénea sin separación de fase visible. La diferencia en el comportamiento físico puede mostrar en una temperatura de transición de vidrio intermediaria más o menos única comparada con dos picos de temperatura de transición de vidrio en las mezclas simples. De esta forma las composiciones de polímero de núcleo/cubierta de la presente invención resultan en mezclas más homogéneas de los dos polímeros que lo que puede ser logrado con mezclas físicamente puras o mezclas simples. Esto resulta aparentemente en recubrimientos más homogéneos con una microestructura más fina asumida. Menores incompatibilidades entre los dos polímeros ocurren. Las formas de fármaco farmacéuticas o nutracéuticas recubiertas llegan a ser más confiables en su comportamiento de liberación de ingrediente activo y más estables bajo condiciones de almacenamiento. Efectos positivos en la resistencia a la tracción y diferencias en las temperaturas formadoras de película pueden también ser observadas .

En algunos casos el comportamiento de liberación de las composiciones de recubrimiento que emplean las composiciones de polímero de núcleo/cubierta como se describe en la presente difieren de aquel de los nueve recubrimientos entéricos inventivos correspondientes. Por ejemplo en algunos casos se observa que cuando se usa el polímero de tipo EUD AGIT® FS en ciertas composiciones de polímero de núcleo/cubierta la liberación del ingrediente activo inicia ya en pH 6.8 y es más rápido mientras que el inicio - de la liberación con la mezcla de polímero correspondiente es alrededor de pH 7.0 o menor. De esta forma las composiciones de recubrimiento inventivas que emplean las composiciones de polímero de núcleo/cubierta como se describen en la presente pueden también ser usadas para modificar el comportamiento de liberación de ciertas combinaciones de polímero. Esto es de ventaja adicional ya que amplia la libertad de la persona experta en el diseño de liberación de formas de dosis farmacéuticas o nutracéuticas .

Polímero o Copolímero de Núcleo Preferido Polímeros o Copolímeros no eticulados, insolubles en agua Los polímeros o copolímeros no reticulados, insolubles en agua los cuales pueden ser usados preferentemente como el núcleo de la composición de núcleo/cubierta pueden ser seleccionados del grupo de polímeros o copolímeros de (met) acrilato o del grupo de polímeros, o copolímeros de polivinilo o de grupo de celulosas.

Los polímeros o copolímeros no reticulados, insolubles en agua en el sentido de la invención son polímeros los cuales no disuelven en agua o son solamente hinchables en agua sobre el intervalo entero de pH 1-14. Los polímeros insolubles en agua pueden ser al mismo tiempo polímeros que no contienen más de 12% de residuos de monómeros con grupos laterales iónicos, como por ejemplo polímeros EUDRAGIT® NE/N O EUDRAGIT® RL/RS.

Los polímeros insolubles en agua pueden contener menos de 10, menos de 5, menos de 2, menos de 1% en peso o cualesquiera residuos de monómero con grupos laterales iónicos, preferentemente no más de 12, no más de 6% en peso o cualesquiera residuos de monómero con grupos laterales catiónicos .

El uno o más polímeros insolubles en agua o uno o más polímeros celulósicos pueden preferentemente contener menos de 5% en peso, preferentemente no más de 2% en peso, más preferentemente no más de 1 ó 0.05 a 1% en peso, de residuos de monómero con grupos laterales aniónicos .

Otros tipos de polímeros no reticulados, insolubles en agua en el sentido de la invención pueden ser copolímeros de vinilo como polivinilacetato , incluyendo derivados de polivinilacetato . El polivinilacetato puede estar presente en la forma de una dispersión. Un ejemplo es el tipo de Kollicoat® SR 30 D (BASF) , dispersión de polivinilacetato, estabilizado con povidona y Na-laurilsulfato .

Una celulosa no reticulada, insoluble en agua adecuada puede ser por ejemplo metilcelulosa o etilcelulosa .

Los polímeros insolubles en agua, no reticulados pueden preferentemente pertenecer al grupo de copolímeros de (met ) acrilato .

Polímeros del tipo EUDRAGIT® 30D/EUDRAGIT® NM 30D Un copolímero insoluble en agua el cual puede ser usado preferentemente como el núcleo de la composición de núcleo/cubierta puede ser un copolímero compuesto de unidades polimerizadas de radicales libres de más de 95% en peso, en particular a un grado de por lo menos 98% en peso, preferentemente a un grado de por lo menos 99% en peso, en particular a un grado de por lo menos 99% en peso, más preferentemente no a un grado de 100% en peso de monómeros de (met) acrilato con porciones neutrales especialmente porciones de alquilo de Ci a C4. Estos tipos de polímeros no disuelven en agua o son solamente hinchables en agua sobre el intervalo entero de pH 1-14.

Los monómeros de (met) acrilato adecuados con porciones neutrales son, por ejemplo, metacrilato de metilo, metacrilato de etilo, metacrilato de butilo, acrilato de metilo, acrilato de etilo, acrilato de butilo. Se da preferencia a metacrilato de metilo, acrilato de etilo y acrilato de metilo.

Monómeros de metacrilato con grupos funcionales aniónicos, por ejemplo ácido acrílico y/o ácido metacrílico, pueden estar presentes en cantidades pequeñas de menos de 5% en peso, preferentemente no más de 2% en peso, más preferentemente no más de 1 ó 0.05 a 1% en peso.

Ejemplos adecuados son copolímeros de (met) acrilato neutrales o virtualmente neutrales compuestos de 20 a 40% en peso de acrilato de etilo, 60 a 80% en peso de metacrilato de metilo y 0 a menos de 5% en peso, preferentemente 0 a 2 ó 0.05 a 1% en peso de ácido metacrílico o cualquier ácido metacrílico (tipo EUDRAGIT® NE 30D o EUDRAGIT® NM 30D) .

EUDRAGIT® E 30D y Eudragit® NM 30D son dispersiones que contienen 30% en peso de copolímeros compuestos de unidades polimerizadas radicalmente libres de 30% en peso de acrilato de etilo y 70% en peso de metacrilato de metilo.

Se da preferencia a copolímeros de acrilato de metilo neutrales o esencialmente neutrales los cuales, de acuerdo a la solicitud O 01/68767, han sido preparados como dispersiones usando 1-10% en peso de un emulsificador no iónico que tiene un valor HLB de 15.2 a 17.3. El último ofrece la ventaja que no hay separación de fase con formación de estructuras de cristal por el emulsificador (tipo Eudragit® NM 30D) .

De acuerdo a la Patente Europea 1 571 164 A2, correspondiente, virtualmente a copolímeros de (met) acrilato neutrales con pequeñas proporciones de 0.05 a 1% en peso de ácidos carboxílicos de C3-C8 monoolefínicamente insaturados pueden, sin embargo, también ser preparados por polimerización de emulsión en la presencia de cantidades comparativamente pequeñas de emulsificadores aniónicos, por ejemplo 0.001 a 1% en peso.

Polímeros del tipo EUDRAGIT® RL/RS Un copolímero insoluble en agua adicional el cual puede ser usado preferentemente como el núcleo de la composición de núcleo/cubierta puede ser un copolímero compuesto de unidades polimerizadas de radicales libres de 85 a 98% en peso de ásteres alquilo de Ci a C4 polimerizados de radicales libres de ácido acrílico o metacrílico y 15 a 2% en peso de monómeros de (met) acrilato con un grupo amino cuaternario en la porción alquilo. Estos tipos de polímeros no se disuelven en agua o son solamente hinchables en agua sobre el intervalo entero de pH 1-14.

Copolímeros de (met) acrilato de alquilo Los copolímeros insolubles en agua los cuales pueden ser usados como el núcleo de la composición de núcleo/cubierta pueden ser copolímeros de (met) acrilato de alquilo sin ningún grupo funcional en la parte de alcohol de los monómeros de éster. El polímero puede por ejemplo ser polimerizado de 100% en peso de metacrilato de n-butilo (n-BMA) .

Polímero o Copolímero de Cubierta Preferido Polímeros o Copolímeros aniónicos El polímero o copolímero aniónico el cual puede ser usado preferentemente como la cubierta de composición de núcleo/cubierta puede ser seleccionado del grupo de polímeros o copolímeros de (met ) acrilato o polímeros o copolímeros de polivinilo o celulosas. El polímero o copolímeros aniónicos son preferentemente no reticulados.

Celulosas Aniónicas El polímero o copolímeros aniónicos adecuados pueden ser carboximetilcelulosa y sus sales (CMC, Na-CMC, Blanose®, Tylopur®, carboximetiletilcelulosa y sus sales, acetato pftalato de celulosa (CAP por sus siglas en inglés) , acetato succinato de celulosa (CAS por sus siglas en inglés) , acetato trimeliato de celulosa (CAT por sus siglas en inglés) , ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCP, HP50, HP55) o acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS-LF, -MF, -HF) .

Polímeros de Polivinilo Aniónicos Los polímeros o copolímeros de polivinilo adecuados pueden comprender unidades estructurales que se derivan de ácidos carboxílicos insaturados diferentes a ácido acrllico o ácido metacrílico como se ejemplifica por polivinilacetatoftalato o un copolímero de vinilacetato y ácido crotónico 9:1.

Copolímeros de (Met) acrilato Aniónico Los copolímeros de (met) acrilato aniónicos pueden comprender 25 a 95, preferentemente 40 a 95, en particular 60 a 40% en peso de ásteres de alquilo de Ci a Ci8 polimerizados de radicales libres, preferentemente ásteres de alquilo de Ci a C8- Ci a C4 de ácido acrílico o metacrílico y 75 a 5, preferentemente 60 a 5, en particular 40 a 60% en peso de monómeros de (met) acrilato que tienen un grupo aniónico.

Las proporciones mencionadas normalmente agregan hasta 100% en peso. Sin embargo es también posible además, sin que esto lleve a un daño o alteración de las propiedades esenciales, que lleguen a estar presentes cantidades pequeñas en la región de O a 10, por ejemplo 1 a 5% en peso de monómeros adicionales capaces de copolimerizacion vinílica, como, por ejemplo, metacrilato de hidroxietilo o acrilato de hidroxietilo . Se prefiere que ningún monómero capaz de copolimerizacion vinílica esté presente.

Esteres de alquilo de Ci a C4 o ácido acrílico o metacrílico son en particular metacrilato de metilo, metacrilato de etilo, metacrilato de butilo, acrilato de metilo, acrilato de etilo y acrilato de butilo. Un monómero de (met) acrilato que tiene un grupo aniónico es, por ejemplo, ácido acrílico, con preferencia para ácido metacrílico.

Ejemplos para copolímeros de (met) acrilato aniónico adecuados Un copolímero de (met) crilato aniónico adecuado puede ser que comprende, esencialmente que comprende, que contiene o que consiste de unidades polimerizadas de 10 a 40% en peso de ácido acrílico o metacrílico 10 a 80% en peso de un éster alquilo de C4 a Cíe de ácido acrílico o metacrílico y opcionalmente 0 a 60% en peso de otros monómeros vinílicos sin cadenas laterales de reticulación. Éster alquilo de C4 a C18 de ácido acrílico o metacrílico son preferentemente elegidos de metacrilato de n-butilo, acrilato de 2-etilhexilo, metacrilato de 2-etilhexilo, metacrilato de isodecilo y metacrilato de laurilo.

Otro monómero vinílico es un monómero vinílico el cual no es ácido acrílico o metacrílico o un éster alquilo de C4 a Cíe de ácido acrílico o metacrílico. Otro monómero vinílico puede ser preferentemente un éster alquilo de Ci a C3 de ácido acrílico o metacrílico, los cuales son acrilato de metilo, acrilato de etilo, acrilato de propilo, metacrilato de metilo, metacrilato de etilo o metacrilato de propilo. Otro monómero vinílico puede ser metacrilato de hidroxietilo, metacrilato de hidroxipropilo, acrilato de poli (etilenglicol) metiléter, metacrilato de poli (etilenglicol) metiléter, acrilato de poli (propilenglicol) metiléter, metacrilato de poli (propilenglicol) metiléter o estireno.

Preferentemente el copolímero de (met) acrilato aniónico es aquel que comprende, esencialmente que comprende o que contiene unidades polimerizadas de 10 a 40% en peso de ácido acrílico o metacrílico 10 a 50% en peso de acrilato de etilo 10 a 80% en peso de un éster alquilo de C a C18 de ácido acrílico o metacrílico y opcionalmente 0 a 20 en peso de metacrilato de metilo Preferentemente el copolímero de (met) acrilato aniónico comprende, esencialmente que comprende o que contiene unidades polimerizadas de 20 a 40% en peso de ácido metacrílico, 20 a 40% en peso de metacrilato de n-butilo y 30 a 50% en peso de acrilato de etilo Preferentemente el copolímero de (met) acrilato aniónico comprende, esencialmente que comprende o que contiene unidades polimerizadas de 20 a 40% en peso de ácido metacrílico, 30 a 50% en peso de acrilato de 2-etilhexilo, 15 a 40% en peso de acrilato de etilo y opcionalmente 0 a 20% en peso de metacrilato de metilo.

Preferentemente el copolímero de (met) acrilato aniónico que comprende, esencialmente que comprende o que contiene unidades polimerizadas de 10 a 40% en peso de ácido metacrílico, 20 a 70% en peso de metacrilato de 2-etilhexilo y 10 a 50% en peso de acrilato de etilo.

Preferentemente el copolímero de (met) acrilato aniónico que comprende, esencialmente que comprende o que contiene unidades polimerizadas de 20 a 40% en peso de ácido metacrílico, 20 a 50% en peso de metacrilato de 2-etilhexilo y 20 a 50% en peso de acrilato de etilo.

Preferentemente el copolímero de (met) acrilato aniónico comprende, esencialmente que comprende o que contiene unidades polimerizadas de 10 a 35% en peso de ácido metacrílico, 40 a 70% en peso de metacrilato de 2 -etilhexilo y 10 a 30% en peso de acrilato de etilo.

Preferentemente el copolímero de (met) acrilato aniónico comprende, esencialmente que comprende o que contiene unidades polimerizadas de 20 a 40% en peso de ácido metacrílico, 20 a 40% en peso de metacrilato de isodecilo y 40 a 50% en peso de acrilato de etilo.

Preferentemente el copolímero de (met) acrilato aniónico comprende, esencialmente que comprende o que contiene unidades polimerizadas de 20 a 40% en peso de ácido metacrílico, 20 a 40% en peso de metacrilato de laurilo y 30 a 50% en peso de acrilato de etilo.

Características adicionales de copolímeros de (met) acrilato aniónico Características adicionales del copolímero de (met) acrilato aniónico, especialmente de copolímeros de (met) crilato aniónico descritos anteriormente pueden ser resumidos como a continuación.

Preferentemente el copolímero de (met) acrilato puede ser caracterizado por una temperatura de transición de vidrio promedio de 25 a 120 ó 40 a 80°C (determinados por DSC de acuerdo a DIN EN ISO 11357) .

Preferentemente el copolímero de (met) acrilato puede ser caracterizado por una temperatura de formación de película mínimo de 50 °C o menos (determinado de acuerdo a DIN ISO 2115) .

Preferentemente el copolímero de (met) acrilato puede ser caracterizado por un peso molecular promedio Mw es 80000 ó más (determinado por cromatografía de permeación de gel, GPC) .

Copolímero de (met) acrilato aniónico adecuado adicional Los copolímeros de (met) acrilato aniónicos adecuados son aquellos compuestos de 40 a 60% en peso de ácido metacrílico y 60 a 40% en peso de metacrilato de metilo ó 60 a 40% en peso de acrilato de etilo (EUDRAGIT® L o EUDRAGIT® L100-55 tipos) EUDRAGIT® L es un copolímero de 50% en peso de metacrilato de metilo y 50% en peso de ácido metacrílico. El pH del inicio de liberación de ingrediente activo específico en jugo intestinal o fluido intestinal simulado puede ser establecido para ser pH 6.0.

EUDRAGIT® L 100-55 es un copolímero de 50% en peso de acrilato de etilo y 50% en peso de ácido metacrílico. EUDRAGIT® L.30 D-55 es una dispersión que comprende 30% en peso de EUDRAGIT® L 100-55. El pH del inicio de liberación del ingrediente activo específico en jugo intestinal o fluido intestinal simulado puede ser establecido para ser pH 5.5.

Similarmente adecuados son los copolímeros de (met ) acrilato aniónicos compuestos de 20 a 40% en peso de ácido metacrílico y 80 a 60% en peso de metacrilato de metilo (tipo EUDRAGIT (S) ) . El pH del inicio de liberación de ingrediente activo específico en jugo intestinal o fluido intestinal simulado puede ser establecido para ser pH 7.0.

Los copolímeros de (met ) acrilato adecuados son aquellos que consisten de 10 a 30% en peso de metacrilato de metilo, 50 a 70% en peso de acrilato de metilo y 5 a 15% en peso de ácido metacrílico (tipo EUDRAGIT® FS) . El pH en el inicio de liberación de ingrediente activo específico en jugo intestinal o fluido intestinal simulado puede ser establecido para ser pH 7.0.

EUDRAGIT® FS es un copolímero de 25% en peso de metacrilato de metilo, 65% en peso de acrilato de metilo y 10% por ácido metacrílico. EUDRAGIT® FS 30D es una dispersión que comprende 30% en peso de EUDRAGIT® FS .

Adicionalmente adecuado es un copolímero compuesto de 20 a 34% en peso de ácido metacrílico y/o ácido acrí lico , 20 a 69% en peso de acrilato de metilo y 0 a 40% en peso de acrilato de etilo y/o donde se apropiado 0 a 10% en peso de monómeros adicionales sin cadenas laterales reticuladas capaces de copolimerización vinílico , con la provisión de que la temperatura de transición de vidrio del copolímero de acuerdo a ISO 11357-2, subsección 3.3.3, no es más que 60°C. Este copolímero de (met ) acrilato es particularmente adecuado, debido a su buena prolongación en propiedades de rompimiento, para comprimir granulos a tabletas.

Adicionalmente adecuado es un copolímero compuesto de 20 a 33% en peso de ácido metacrílico y/o ácido acrílico , 5 a 30% en peso de acrilato de metilo y 20 a 40% en peso de acrilato de etilo y más de 10 a 30% en peso de metacrilato de butilo y donde sea apropiado 0 a 10% en peso de monómeros adicionales sin reticular cadenas laterales capaces de copolimerización viní lica , donde las proporciones de los monómeros agrega hasta 100% en peso, con la provisión de que la temperatura de transición de vidrio del copolímero de acuerdo a ISO 11357-2, subsección 3.3.3 (temperatura media Tmg) es 55 a 70°C. Copolímeros de este tipo son particularmente adecuados, debido a sus buenas propiedades mecánicas, para comprimir gránulos a tabletas.

El copolímero mencionado anteriormente es compuesto en particular de unidades polimerizadas de radicales libres de 20 a 33, preferentemente 25 a 32, particular y preferentemente 28 a 31% en peso de ácido metacrílico o ácido acrílico, con preferencia para ácido metacrílico, 5 a 30, preferentemente 10 a 28, particular y preferentemente 15 a 25% en peso de acrilato de metilo, 20 a 40, preferentemente 25 a 35, particular y preferentemente 18 a 22% en peso de acrilato de etilo y más de 10 a 30, preferentemente 15 a 25, particular y preferentemente 18 a 22% en peso de metacrilato de butilo , donde la composición de monómero se elige de tal forma que la temperatura de transición de vidrio del copolímero es de 55 a 70°C, preferentemente 59 a 66, particular y preferentemente 60 a 65°C.

Temperatura de transición de vidrio significa en esta conexión en particular la temperatura de punto medio Tmg de acuerdo a ISO 11357-2, subsección 3.3.3 La medición toma lugar sin plastificante agregado, con contenidos de monómero residuales (REMO por sus siglas en inglés) de menos de 100 ppm, con una proporción de calentamiento de 10°C/min y bajo una atmósfera de nitrógeno .

El copolímero consiste preferentemente esencial a exclusivamente de 90, 95 ó 99 a 100% en peso de los monómeros ácido metacrílico, acrilato de metilo, acrilato de etilo y metacrilato de butilo en los intervalos de cantidades indicadas anteriormente.

Sin embargo, es posible, sin que esto lleve necesariamente a un daño de las propiedades esenciales, a cantidades pequeñas en el intervalo de 0 a 10, por ejemplo 1 a 5% en peso de monómeros adicionales capaces de copolimerización vinílica adicionalmente para estar presentes, como, por ejemplo, metacrilato de metilo, acrilato de butilo, metacrilato de hidroxietilo , vinilpirrolidona , ácido vinilmalónico , estireno, alcohol vinílico, acetato de vinilo y/o derivados de los mismos.

Preparación de Copolxmeros de (met) acrilato aniónicos Los copolímeros de (met ) acrilato aniónicos pueden ser preparados en una forma conocida per se por polimerización de radicales libres de los monómeros (ver, por ejemplo, EP 0 704 207 A2 y EP 0 704 208 A2 ) por polimerización de radicales de los monómeros en la presencia de iniciadores de polimerización y opcionalmente reguladores de peso molecular. Los copolímeros de acuerdo a la invención son preparados por polimerización de emulsión de radicales libres en fase acuosa en la presencia de, preferentemente, emulsif icadores aniónicos. El proceso de polimerización de emulsión es bien conocido en la técnica por ejemplo como se describe en DE-C 2 135 073.

El peso molecular promedio Mw (peso promedio, determinado por ejemplo por medir la viscosidad de solución) de los copolímeros de (met ) acrilato aniónicos pueden estar por ejemplo en el intervalo de 80 000 a 1 000 000 (g/moles) .

Proceso para preparar un Copolímero de (met ) acrilato aniónico Un copolímero de (met ) acrilato aniónico puede ser producido por polimerización de radicales de los monómeros en la presencia de iniciadores de polimerización. Los reguladores de peso molecular pueden ser agregados. El método de polimerización preferido es polimerización de emulsión.

Combinaciones de Núcleo/Cubierta Adecuadas Cualquier combinación posible de cualquier tipo de polímero o copolímero descrito en la presente como un posible polímero de núcleo con cualquier tipo de polímero o copolímero descrito en la presente como un posible polímero de cubierta será descrito explícitamente en la presente. Sin embargo ciertas combinaciones son preferidas .

Copolímero del Tipo de EÜDRAGIT® L100-55 como polímero de núcleo o cubierta El copolímero del tipo EÜDRAGIT® L100-55 es un copolímero polimerizado de 40-60, preferentemente 45-55, especialmente 50% en peso de acrilato de etilo (EA por sus siglas en inglés) y 40-60 preferentemente 45-55 especialmente 50% en peso de ácido metacrílico (MAS por sus siglas en inglés) . Preferido es EÜDRAGIT® L 100-55 el cual es un copolímero de 50% en peso de acrilato de etilo y 50% en peso de ácido metacrílico (EÜDRAGIT® L30 D-55 es una dispersión que comprende 30% en peso de EÜDRAGIT® L100-55) .

Copolímero del tipo EÜDRAGIT® como un polímero de núcleo o cubierta El copolímero del tipo EÜDRAGIT® L es un copolímero polimerizado de 40-60, preferentemente 45-55, especialmente 50% en peso de metacrilato de metilo (MMA por sus siglas en inglés) y 40-60, preferentemente 45-55, especialmente 50% en peso de ácido metacrílico (MAS por sus siglas en inglés) . Es preferido EÜDRAGIT® L el cual es un copolímero de 50% en peso de metacrilato de metilo (MMA) y 50% en peso de ácido metacrílico (EÜDRAGIT® L30D es una dispersión que comprende 30% en peso de EÜDRAGIT® L) .

Copolímero del tipo EUDRAGIT® como polímero de núcleo o cubierta El copolímero del tipo EUDRAGIT® S es un copolímero polimerizado de 60-80, preferentemente 65-75, especialmente 70% en peso de metacrilato de metilo (MMA) y 20-40%, preferentemente 25-35, especialmente 30% en peso de ácido metacrílico (MAS) . Es preferido EUDRAGIT® S100 el cual es un copolímero de 70% en peso de metacrilato de metilo (MMA) y 30% en peso de ácido metacrílico.

Copolímero del tipo de EUDRAGIT® NE/ M como polímero núcleo o cubierta El copolímero del tipo EUDRAGIT® NE/NM es un copolímero polimerizado de 20 a 40% en peso de acrilato de etilo, 60 a 80% en peso de metacrilato de metilo y 0 a menos de 5% en peso, preferentemente 0 a 2 ó 0.05 a 1% en peso de ácido metacrílico o cualquier ácido metacrílico (tipo EUDRAGIT® NE 30D 0 EUDRAGIT® NM 30D) . Son preferidos los copolímeros compuestos de unidades polimerizadas radicalmente libres de 30% en peso de acrilato de etilo y 70% en peso de metacrilato de metilo (EUDRAGIT® NE 30D y EUDRAGIT® NM 30 D son dispersiones que contienen 30% en peso de copolímeros compuestos de unidades polimerizadas radicalmente libres de 30% en peso de acrilato de etilo y 70% en peso de metacrilato de metilo) .

Copolímero del tipo EUDRAGIT® FS como un polímero de núcleo o cubierta El copolímero del tipo EUDRAGIT® FS es un copolímero polimerizado de 10 a 30% en peso de metacrilato de metilo, 50 a 70% en peso de acrilato de metilo y 5 a 15% en peso de ácido metacrílico (tipo EUDRAGIT® FS) . Es preferido EUDRAGIT® FS el cual es un copolímero de 25% en peso de metacrilato de metilo, 65% en peso de acrilato de metilo y 10% en peso de ácido metacrílico (EUDRAGIT® FS 30D) es una dispersión que comprende 30% en peso de EUDRAGIT® ES) .

Homopolímero de metacrilato de butilo como polímero de núcleo El homopolímero de metacrilato de n-butilo es un polímero polimerizado de 100% en peso de acrilato de n-butilo (n-BMA por sus siglas en inglés) .

Tabla 1. Posibles Combinaciones de Núcleo/Cubierta Liberación del Ingrediente Activo Farmacéutico o Nutraceútico para la Composición de Recubrimiento La liberación, de acuerdo a la USP, del ingrediente activo farmacéutico o nutracéutico no es más de 10, no más de 8 o no más de 5% bajo condiciones in vitro en pH 1.2 después de 2 horas en 0.1 molar de HCl con y sin la adición de 20, 30 ó 40 % (v/v) etanol .

La liberación de acuerdo a USP del ingrediente activo farmacéutico o nutracéutico es por lo menos 50, por lo menos 60, por lo menos 80% bajo condiciones in vitro en pH 6.8 después de 45 ó después de 60 minutos en medio amortiguador (solución salina amortiguada por fosfato, pH 6.8, European Pharmacopoeia 4003200) .

Alternativamente la liberación del ingrediente activo farmacéutico o nutracéutico puede ser por lo menos 50, por lo menos 60, por lo menos 80% bajo condiciones in vitro en pH 7.2 después de 45 ó después de 60 minutos en medio amortiguado de acuerdo a USP por ejemplo cuando copolímeros del tipo EUDRAGIT® FS son usados como polímeros de núcleo o cubierta. Los copolímeros del tipo EUDRAGIT® FS muestran un inicio de la liberación de ingrediente activo específico en jugo intestinal o fluido intestinal simulado alrededor de pH 7.0.

De esta forma la liberación del ingrediente activo farmacéutico o nutracéutico puede ser por lo menos 50, por lo menos 60, por lo menos 80% bajo condiciones in vitro en pH 6.8 ó en pH 7.2 después de 45 o después de 60 minutos en medio amortiguado de acuerdo a USP.

La USP (USP por sus siglas en inglés= Farmacopea de los Estados Unidos de Norteamérica) lo cual puede ser preferentemente usada es USP32/NF27 (NF=formulario nacional), aparato II, método de cuchilla, 50 rpm para tabletas o método de cuchilla o canasta 50 a 100 rpm, dependiendo de la monografía, para gránulos .

Núcleo que comprende el Ingrediente Activo Farmacéutico o Nutracéutico El núcleo comprende uno o más ingredientes activos farmacéuticos o nutracéuticos como el núcleo o como una parte del núcleo. El uno o más ingredientes activos farmacéuticos o nutracéuticos pueden ser más o menos homogéneamente distribuidos en una estructura de matriz dentro de la estructura de núcleo o puede formar el núcleo como una estructura cristalizada. El uno o más ingredientes activos farmacéuticos o nutracéuticos pueden estar alternativamente presentes como una parte del núcleo en la forma de una capa sobre un gránulo portador. De esta forma el núcleo es una forma de dosis farmacéutica o nutracéutica no terminada, recubierta o no recubierta, pero todavía para ser recubierta.

El núcleo, respectivamente la forma de dosis farmacéutica o nutracéutica para ser recubierta por la composición de recubrimiento puede comprender o puede contener un gránulo portador neutral, por ejemplo una esfera de azúcar o no similares, en la parte superior de la cual se enlaza el ingrediente activo en un enlazador, como lactosa o polivinil pirrolidon.

El núcleo puede comprender alternativamente un gránulo en la forma de una matriz polimérica en la cual se enlaza el ingrediente activo. El núcleo puede comprender un gránulo no recubierto que consiste de un ingrediente activo cristalizado. El núcleo puede también comprender su propio recubrimiento por ejemplo un recubrimiento de liberación sostenido. Como un núcleo ya recubierto puede entonces ser recubierto por la composición de recubrimiento descrito en la presente.

El núcleo puede ser no recubierto o puede comprender un recubrimiento, el cual es diferente del recubrimiento derivado de composición de recubrimiento descrito en la presente. El núcleo puede ser un gránulo recubierto, por ejemplo con un recubrimiento de liberación sostenida, una tableta no recubierta o recubierta, una minitableta no recubierta o recubierta o una cápsula no recubierta o recubierta. El núcleo puede también comprender un así llamado " subrecubrimiento" como una capa externa.

El núcleo comprende por lo menos más de 80, más de 90, más de 95, más de 98, preferentemente 100% de la cantidad total de uno o más ingredientes activos farmacéuticos o nutracéuticos presentes en la forma de dosis farmacéutica o nutracéutica resistentes a ácidos gástricos.

En algunos casos puede ser útil que la composición de recubrimiento pueda comprender, adicionalmente al ingrediente activo presente en el núcleo, una cantidad parcial, preferentemente menos de 20, menos de 10, menos de 5 menos de 2% en peso de la cantidad total de uno o más ingredientes activos farmacéuticos o nutracéuticos , por ejemplo con el fin de proporcionar una dosis inicial del ingrediente activo. En este caso la composición de recubrimiento tiene la función como un agente de enlace o como un enlazador para el ingrediente activo adicional. Preferentemente la composición de recubrimiento comprende cualquier ingrediente activo.

Recubrimiento Las suspensiones de recubrimiento pueden ser aplicadas por procesos de recubrimiento de aspersión o polvo después de procesos conocidos. Como una regla las composiciones recubiertas pueden ser curadas en temperaturas elevadas por ejemplo 24 horas en 40°C ó 60°C después del recubrimiento de aspersión con el fin de proporcionar funcionalidad reproducible y estable.

La ganancia de peso seco de polímero de la capa de recubrimiento puede ser por lo menos 2.5, por lo menos 3.5, por lo menos 4, preferentemente 4 a 30, preferentemente 4 a 20, más preferentemente 5 a 18, ó más preferentemente 10 a 18 mg/cm2 de área superficial.

Esto puede correlacionarse a 2-60% de ganancia de peso seco de polímero relacionado al peso del núcleo. En el caso de tabletas recubiertas la ganancia de peso seco de polímero relacionado al peso del núcleo (núcleo de tableta: alrededor de 1-25 ó 1-10 mm en diámetro o longitud) puede ser 2-30%. En el caso de gránulos recubiertos la ganancia de peso seco de polímero relacionado al peso del núcleo (núcleo de granulo: 0.1 a 1.5 mm en diámetro) puede ser 10-60%.

Los gránulos son recubiertos típicamente con por lo menos 4% en peso de polímero, en base al peso de los gránulos no recubiertos (es decir 4% de ganancia de peso de polímero) . Una mejor protección del ingrediente activo es lograda con un recubrimiento de espesor de 6%, 8% ó 10% de ganancia de peso de polímero.

Usualmente no más de 40% de ganancia de peso de polímero de recubrimiento son aplicados a gránulos, ya que entonces el tiempo para la disolución de la capa de recubrimiento inicia pasando mucho tiempo. En muchos casos menos de 30%, menos de 25% ó menos de 20% de ganancia de peso de polímero son suficientes.

En tabletas y cápsulas, un recubrimiento con típicamente por lo menos 2 mg de polímero por cm2 de superficie es aplicado. En la mayoría de los casos por lo menos 3 mg, 4 mg ó 6 mg de polímero por cm2 de superficie son aplicados. Las cantidades de recubrimiento de más de 40 mg de polímero por cm2 de superficie son usados duramente; típicamente menos de 30 mg, menos de 25 mg ó menos de 20 mg de polímero por cm2 de superficie son aplicados. En general más espesor de recubrimiento es requerido para cápsulas y tabletas de forma obloide, mientras que formas de dosis más esféricas requieren menos recubrimiento.

Recubrimiento superior y subrecubrimientos La dosis farmacéutica o nutracéutica resistente a ácidos gástricos de acuerdo a la invención puede además comprender un así llamado " subrecubrimiento" o así llamado "recubrimiento superior" o ambos. Las expresiones sub recubrimiento y recubrimiento superior son bien conocidos para la persona experta en la técnica .

Un subrecubrimiento puede ser ubicado entre el núcleo y la capa de recubrimiento resistente ácido gástrico (entérico) . Un sub recubrimiento puede tener la función de separar substancias del núcleo de las substancias de la capa de control la cual puede ser incompatible entre si. El sub recubrimiento no tiene esencialmente influencia en las características de liberación de ingrediente activo. El subrecubrimiento es preferente y esencialmente soluble en agua por ejemplo puede consistir de substancias como hidroxipropilmetil-celulosa (HPMC por sus siglas en inglés) como un formador de película. El espesor promedio de la capa de subrecubrimiento es muy delgada, por ejemplo no más de 15 µp?, preferentemente no más de 10 µp? .

Un recubrimiento superior es también preferente y esencialmente soluble en agua. Un recubrimiento superior puede tener la función de coloración de forma farmacéutica o nutracéutica o proteger de influencias ambientales por ejemplo de humedad durante almacenamiento. El recubrimiento superior puede consistir de un enlazador, por ejemplo un polímero soluble en agua como un polisacárido o HPMC, o un compuesto de azúcar como sacarosa. El recubrimiento superior puede además contener excipientes farmacéuticos o nutracéuticos como pigmentos o fluidificantes en cantidades altas. El recubrimiento superior no tiene esencialmente influencia en las características de liberación.

Las expresiones de subrecubrimiento y recubrimiento superior son bien conocidos para la persona experta en la técnica .

Ingredientes Activos Farmacéuticos o Nutracéuticos La composición de recubrimiento puede comprender cualquiera o uno o más ingredientes activos farmacéuticos y/o nutracéuticos .

Ingredientes Activos Nutracéuticos La invención es preferentemente útil para formas de dosis nutracéuticas .

Los nutracéuticos pueden ser definidos como extractos de alimentos reclamados para tener efectos médicos en salud humana. El nutracéutico es usualmente contenido en un formato médico como cápsula, tableta o polvo en una dosis prescrita. Ejemplos para ingredientes activos nutracéuticos son resveratrol de productos de uva como un antioxidante, productos de fibra dietética soluble, como cáscara de semilla psyllium para reducir hipercolesterolemia, brócoli (sulfano) como un conservador contra cáncer, y soja o clavo ( isof lavonoides ) para mejorar la salud arterial. Otros ejemplos de nutracéuticos son flavonoides, antioxidantes, ácido alf a- linoleico de semilla de lino, beta caroteno de pétalos de caléndula o antocianinas de bayas. Algunas veces la expresión nutracéuticos es usada como sinónimo para nutracéuticos .

La composición farmacéutica o nutracéutica resistente a ácidos gástricos comprende un núcleo, que comprende un ingrediente activo farmacéutico o nutracéutico. El ingrediente activo farmacéutico o nut racéutico puede ser un ingrediente activo farmacéutico o nutracéutico el cual puede ser inactivo bajo la influencia de fluidos gástricos en pH 1.2 ó un ingrediente activo farmacéutico o nutracéutico el cual puede irritar la mucosa estomacal cuando se fija libre en el estómago.

Ingredientes Activos Farmacéuticos La invención es también preferentemente útil para formas de dosis farmacéuticas recubiertas entéricas.

Las clases de fármaco preferidas son aquellas (incluyendo pero no limitadas a) que llegan de consideraciones de cambio parentales a orales y/o fármacos de alta potencia (por ejemplo, citostáticos , hormonas, agonistas de receptor de hormona, antagonistas de receptor de hormona) y/o fármacos con efectos laterales altos y cuestiones de toxicidad (incluyendo metabolización de profármaco; por ejemplo péptidos, peptidomiméticos, nucleótidos, nucleósidos, análogos de nucleósidos, taxoides) .

Especialmente preferidos son los siguientes fármacos Remicade® (Infliximab, Johnson & Johnson, Schering-Plough, Mitsubishi Tanabe Pharma- enfermedad de Crohn, artritis reumatoide) , Enbrel ® (Etancreept, yeth, Artritis reumatoide) , Zyprexa® (Olanzapina, Eli Lylly and Company, Psicosis) , Seroquel® (Quetiapina, AstraZeneca, Esquizof enia) , Herceptin® (Trastuzumab, Roche, Genentech, Chugai Pharmaceutical- cáncer de mama) , Lexapro®, Cipralex® (Escitalopram, Forest Laboratories, H. Lundbeck-Depresión, desórdenes de ansiedad), Gleevec®, Glivec (Imatinib, Novartis-Leucemia) , Avastin® (Bevacizumab, Roche, Genentech, Cáncer Colorrectal) , Taxotere® (Docetaxel, Sanofi-Aventis , Cáncer) , Eloxatin®, Eloxatine® (Oxaliplatina, Sanofi-Aventis- Cáncer colorrectal) , Wellbutrin® (Bupropion, GlaxoSmithKline , Biovail- Depresión, Desorden afectivo estacionario (SAD por sus siglas en inglés) ) , Abilify® (Aripiprazole , Otsuka Pharmaceutical, BristolMyers Squibb- Psicosis, Depresión) , Abones® ( Interferonbeta-1 a , Biogen Idee- esclerosis múltiple) , Viagra® (Sildenafil, Pfizer-Disfunción eréctil) , Lupron®, Leuplin (Leuprolide, Takeda Pharmaceutical, TAP Pharmaceuticals - cáncer de próstata) Zofran® (Ondansetron, GlaxoSmithKline-Nausea y vómito) , Arimidex® (anastrozol, AstraZeneca, Cáncer de mama) , Prograf® (Tacrolimus, Astellas Pharma-Rechazo de trasplante) , CellCept® (Mycophenolatemofetil , Roche, Chugai Pharmaceutical-Rechazo de trasplante) , Gemzar® (Gemcitabina, Eli Lilly and Company, Cáncer) , Cymbalta® (Duloxetine, Eli Lilly and company- Depresión, desórdenes de ansiedad) , Duragesic® (Fentanil, Johnson & Johnson- Dolor) Casodex® (bicalutamida, AstraZeneca, Cáncer de próstata) Truvada® (Tenofovir+ emtricitabina, Gilead Sciences-infección de VIH) , Flomax(4) (Tamsulon, Boehringer Ingelheim- hipertrofia prostática benigna) , Lyrica ® (Pregabalin, Pfizer -dolor neuropático) , Paxil®, Scroxat® (Paroxetina, GlaxoSmithkline-Depresión, desórdenes de ansiedad) Kaletra® (Lopinavir, Abbott Laboratories- infección por VIH) , Erbitux® (Cetuximab, Bristol-Myers Squibb, Merck Kgaa-cáncer colorrectal) , Zoladex® (Goserelin, AstraZeneca, Cáncer de Próstata) , Combivir® (Lamivudine+Zidovudine , GlaxoSmithKline-Infección por VIH) , Cialis® (Tadalafil, Eli Lilly and Company, Lilly Icos-Disfunción eréctil) , Reyataz® (Atazanavir, Bristol-Myers Squibb- infección por VIH) , Concerta® (metilfenidato, Johnson & Johnson- trastorno de hiperactividad de déficit de atención) , Camptosar® (Irinotecan, Pfizer, Cáncer colorrectal) , Adderall® (Anfetamina, Shire Pharmaceuticals- Trastorno de hiperactividad de déficit de atención) , Ultane®, Sevorane® (Sevoflurane, Abbott Laboratories-Anestesia) , Xeloda® (Capecitabine, Roche, Chugai Pharraaceutical , Cáncer) , Femara® (Letrozole, Novartis, Chugai Pharmaceutical , Cáncer de mama) , Viread® (Tenofovir, Gilead Sciences- infección por VIH) . Tarceva® (Erlotinib, Roche, Genentech, cáncer de pulmón de célula no pequeña) , Alimta® (Pemetrexed, Eli Lilly and Company- Cáncer de pulmón de célula no pequeña) , Actiq® (Fentanyl, Cephalon, dolor por cáncer) Lidoderm® (Lidocaine, Endo Pharmaceuticals, Dolor) , Taxol® (Paclitaxel, Bristol-Myers Squibb-cáncer) , Trizivir® (Abacavir + Lamivudine + Zidovudine, GlaxoSmithkline- Infección por VIH) , Epzicom®, Kixeva® (Abacavir + Lamivudine, GlaxoSmithKline-Infección por VIH) , Venlafaxine® (Effexor, Wyeth-Antidepresivo) Así como también fármacos de la clase de compuesto respectivo del mismo y/o el modo respectivo de acción implicada por los ejemplos (ya que el último es un descriptor de no solamente la fisicoquímica del ingrediente farmacéutico activo (API por sus siglas en inglés) sino también su comportamiento fisiológico y carácter farmacéutico) .

Las clases terapéuticas y químicas de fármacos usados en formas de dosis farmacéuticas recubiertas entéricas son por ejemplo analgésicos, antibióticos o antiinfecciones, anticuerpos, antiepilépticos, antígenos de plantas, antirreumáticos, betabloqueadores , derivados de bencimidazol, beta-bloqueador, fármacos cardiovasculares, quimioterapéuticos , fármacos de CNS, digitalis glicósidos, fármacos gastrointestinales, por ejemplo inhibidores de bomba de protones, enzimas, hormonas, extractos naturales líquidos o sólidos, oligonucléotidos , proteínas de peptidohormonas , bacterias terapéuticas, péptidos, proteínas, inhibidores de bombas de protones (sales de aspartatos de fe. (metales), cloruros, ortatos, fármacos de urología, vacunas.

Ejemplos de fármacos, los cuales son lábiles a ácidos, irritantes o de liberación controlada necesaria, pueden ser: Acamprosat, aescina, amilasa, ácido acetilsalicílico, c adrenalina, ácido 5-amino salicílico, aureomicina, bacitracina, balsalazina, beta-caroteno, bicalutamid bisacodilo, bromelaina, bromelaina, budesonida, calcitonina, carbamacipina, carboplatina, cefalosporinas , cetrorelix, claritromicina, cloromice ina, cimetidina, cisaprida, cladribina, clorazepato, cromalina, l-deaminocisteína-8-D-arginina-vasopresina, deramciclano, detirelix, dexlansoprazole, diclofenac, didasonina, digitoxina y otros glicósidos digitalis, dihidros treptomicina , dimeticona, divalproex, drospirenona , duloxetina, enzimas, eri tromicina , esomeprazole , estrógenos, etoposido, famotidina, fluoruros, aceite de ajo, glucagon, factor de estimulación de colonias de granulocitos (G-CSF por sus siglas en inglés), heparina, hidrocortisona , hormona de crecimiento humana (hGH), ibuprofen, ilaprazole, insulina, interferon, ínterleuc ina , intron A, cetoprofen, lansoprazole , leuprol idacetat lipasa, ácido lipoico, litio, quinina, memantina, mesalazina, metenamina, milamelina, minerales, minoprazole, naproxen, natamicina, ni trofurant ion , novobiocina, olsalazina, omeprazol, orotatos, pancreatina, pantoprazol, hormona de parat iroides , paroxetine, penicilina, perprazol, pindolol, polimixina, potasio, pravastatina , prednisona, preglutamecina , progabide, pro - somatostat ina , proteasa, quinapril, rabeprazol, ranitidina, ranolazina, reboxetina, rutósido, somatostat ina estreptomicina, subtilina, sul fasalaz ina , sul fani lamid , tamsulosina, tenatoprazol , tripsina, ácido valproico, vasopresina, vitaminas, zinc, incluyendo sus sales, derivados, polimorfos, isomorfas, o cualesquiera tipos de mezclas o combinaciones de los mismos.

Excipientes Farmacéuticos o Nutracéut icos (Composición de recubrimiento) La composición de recubrimiento puede comprender, esencialmente comprende o contiene hasta 80, hasta 70, hasta 60, hasta 50, hasta 40, hasta 30, hasta 20% en peso o cualesquiera excipientes farmacéuticos o nutracéut icos . De esta forma las cantidades de polímero de núc leo/ cubierta entérico y los excipientes farmacéuticos o nutracéut icos pueden agregar hasta 100% en la composición de recubrimien o.

En algunos casos puede ser útil que la composición de recubrimiento pueda también comprender, adicionalmente al ingrediente activo en el núcleo, una cantidad parcial, preferentemente menor a 10% menor a 5% menor a 2% en peso de la cantidad total de uno o más ingredientes activos farmacéuticos o nutracéut icos , por ejemplo con el fin de proporcionar una dosis inicial liberada rápida. En este caso la composición de recubrimiento tiene la función como un agente de enlace o como un aglutinante para la porción adicional de ingrediente activo. De esta forma en este caso las cantidades del polímero de núcleo/cubierta entérico, los excipientes farmacéuticos o nutracéut icos y el uno o más ingredientes activos farmacéuticos o nutracéut icos pueden agregar hasta 100% en la composición de recubrimiento .

La composición de recubrimiento puede comprender hasta 80, hasta 70, hasta 60, hasta 50, hasta 40, hasta 30, hasta 20% en peso o cualquier excipiente farmacéuticos o nutracéu icos seleccionado del grupo de antioxidantes, abrillantadores, agentes de enlace, agentes de saborización, auxiliares de flujo, fragancias, fluidificantes, agentes de promoción de penetración, pigmentos, plastif icantes , polímeros, los cuales son diferentes de los polímeros de núcleo/cubierta descritos en la presente, agentes o estabilizantes formadores de poro.

Forma de dosis Farmacéutica o Nutracéutica Resistente a Ácidos Gástricos La invención se relaciona a forma de dosis farmacéutica o nutracéutica resistente a ácidos gástricos, que comprende un núcleo, que comprende un ingrediente activo farmacéutico o nutracéutico y una capa de recubrimiento resistente a ácido gástrico en el núcleo, en donde la capa de recubrimiento resistente a ácido gástrico es derivado de la composición de recub imiento como se describe en la presente .

La forma de dosis farmacéutica o nutracéutica resistente a ácido gástrico de acuerdo a la invención es caracterizada por la liberación de ingredientes activos farmacéuticos o nutracéut icos de acuerdo a USP, lo cual no es más de 10, no más de 8 o no más de 5% bajo condiciones in vitro en pH 1.2 después de 2 horas en 1 molar de HC1 con y sin la adición de 20% ( /v) de etanol .

La composición farmacéutica o nutracéutica resistente a ácido gástrico de acuerdo a la invención puede además ser caracterizada por la liberación del ingrediente activo farmacéutico o nutracéutico de acuerdo a USP, el cual es por lo menos 50, por lo menos 60, por lo menos 80% bajo condiciones in vitro en pH 6.8 después de 45 minutos en un medio amortiguado (solución salina amortiguada con fosfato, pH 6.8, Farmacopea Europea 4003200) .

Se hace la referencia a USP32/NF27 (NF= formulario nacional), aparato II, método de cuchilla, 50 rpm para tabletas o método de cuchilla o canasta 50 a 100 rpm, dependiendo de la monografía, para granulos.

Uso como una composición de Recubrimiento La invención se relaciona al uso de una composición de recubrimiento como se describe en la presente para el recubrimiento de un núcleo, que comprende un ingrediente activo farmacéutico o nutracéutico , en donde la forma de dosis farmacéutica o nutracéutica recubierto resultante muestra una liberación del ingrediente activo farmacéutico o nutracéutico de no más de 10% bajo condiciones in vitro en pH 1.2 después de 2 horas en medio de acuerdo a USP con y sin la adición de 20% (v/v) de etanol .

Uso como una Composición de Enlace La composición de recubrimiento como se describe en la presente puede ser usada como un agente de enlace para el enlace de un ingrediente activo farmacéutico o nutracéutico en un recub imiento o en el núcleo de una forma de dosis farmacéutica o nutracéutica. Cuando la composición de recubrimiento no es usada en un recubrimiento pero usada como un agente de enlace en el núcleo de una forma de dosis farmacéutica o nutracéutica, como un aglutinante o como un formador de matriz, puede ser más llamado una composición de enlace.

Liberación del Ingrediente Activo Farmacéutico o Nutracéutico para la Composición de Enlace La liberación del ingrediente activo nutracéutico o farmacéutico no es más de 10, no más de 8 o no más de 5% bajo las condiciones in vitro en pH 1.2 después de 2 horas en medio de acuerdo a USP con y sin la adición de 20, 30 ó 40% (v/v) de etanol .

La liberación del ingrediente activo farmacéutico o nutracéutico es por lo menos 50, por lo menos 60, por lo menos 80% bajo condiciones in vitro en pH 6.8 después de 45 ó después de 60 minutos en medio amortiguado de acuerdo a USP.

La USP (USP=Farmacopea de los Estados Unidos de Norteamérica) la cual puede ser preferida es USP32 /NF27 (NF=National formulario) , aparato II, método de cuchilla, 50 rpm para tabletas o método de cuchilla o de canasta 50 a 100 rpm, dependiendo de la monografía, para gránulos .

Composición de Polímero de Núcleo/Cubierta La invención también se relaciona a una composición de polímero núcleo/cubierta como se describe en la presente para uso como un agente de recubrimiento o enlace en una forma de dosis farmacéutica o nut racéut ica .

La composición de polímero de núc leo/ cubierta es derivada de un proceso de polimerización de emulsión, en donde ya sea el núcleo es formado por un polímero o copolímero insoluble en agua y la cubierta es formada por un polímero o copolímero aniónico o viceversa.

Una composición de polímero de núcleo/cubierta es en donde se prefiere el núcleo formado por un polímero o copolímero insoluble en agua y la cubierta es formada por un polímero o copolímero aniónico.

La invención por lo tanto se relaciona a una composición de polímero núcleo/cubierta, adecuada como recubrimiento o agente de enlace para una forma de dosis farmacéutica o nutracéut ica , que comprende un núcleo y un recubrimiento externo, donde el núcleo comprende uno o más ingredientes activos f rmacéuticos o nutracéut icos y donde el recubrimiento comprende la composición de polímero de núcleo/ cubierta , la cual se deriva de un proceso de polimerización de emulsión, en donde ya sea el núcleo de la composición de polímero de núcleo/cubierta es formada por polímero o copolímero no reticulado, insoluble en agua y la cubierta es formada por un polímero o copolímero aniónico o viceversa. De esta forma la composición de polímero de núcleo/cubierta es una parte de la forma de dosis farmacéutica o nutracéutica .

Aunque los raonómeros para el polímero o copolímero no reticulado, insoluble en agua son preferentemente alimentados primero en la etapa de polimerización de emulsión para formar el núcleo de la composición de núcleo/cubierta y los monómeros para el polímero o copolímero aniónico son alimentados después del mismo para formar la cubierta, una inversión puede tomar lugar donde el núcleo y la cubierta intercambian su posición durante el proceso.

Similarmente como se describe en la solicitud WO2008/049657 las composiciones de polímero de núcleo/cubierta pueden ser útiles como agentes de enlace o formadores de matriz para ingredientes activos incluidos en formas de dosis orales de liberación retardada o sostenida con el fin de minimizar el efecto de aceleración o desaceleración de liberación de ingrediente activo por influencia de etanol bajo condiciones in vitro.

Ejemplos Preparación de una Dispersión de Polímero, de Acuerdo a la Invención Se prepara el polímero en un matraz de fondo redondo de 1 litro, equipado con tapa, un agitador de anclaje, un deflector, un condensador de reflujo, una tubería de alimentación para nitrógeno y una sonda de nitrógeno para monitorear la temperatura dentro del reactor. Se usa un baño de agua con un termostato para controlar la temperatura de reacción.

Se cargan en el matraz 653 g de agua deionizada, 13.2 g de solución de dodecilsulfato de sodio (15% en agua, Disponil SDS15) y 6.5 g de polisorbato 80 (TEGO SMO 80V) . El reactor es llevado a reflujo con nitrógeno y la mezcla es agitada con el agitador y calentada a una temperatura de partida de 82°C.

Se preparan dos emulsiones de monómero estables para el polímero de núcleo y el polímero de cubierta respectivamente. En suma 280.0 g de monómeros son usados, divididos entre los dos matraces de acuerdo a la proporción de polímero de núcleo a polímero de cubierta. La composición de monómero de cada una de las dos emulsiones es elegida de acuerdo a la tabla de ejemplos (ver posteriormente) . Para cada emulsión, se usa 3% en peso de agua deionizada, en base al peso de monómeros.

Como un ejemplo para "composición A de polímero de núcleo cubierta" - como en la tabla de ejemplos- se prepara la emulsión de monómero de núcleo con 70.0 g de ácido metacrílico, 70.0 g de acrilato de etilo y 4.2 g de agua deionizada. Se prepara la emulsión de monómero de cubierta de 98.0 g de metacrilato de metilo, 42.0 g de acrilato de etilo y 4.2 g de agua deionizada.

Dos soluciones de iniciador (para la preparación del polímero de núcleo y el polímero de cubierta, respectivamente) son preparadas, por disolver 0.12% mol de persulfato de amonio (con respecto a la suma de monómeros usados de la emulsión de monómero de núcleo y la emulsión de monómero de cubierta, respectivamente) en 5.0 g de agua deionizada.

Cuando la temperatura dentro del reactor ha alcanzado 82°C, se agregado al reactor la solución de iniciador para el polímero de núcleo. Dos minutos más tarde, la dosificación de la emulsión de monómero de núcleo es iniciada en una proporción de dosificación de 2 g/minuto. Por ajustar la temperatura del baño de agua, la temperatura dentro del reactor es mantenida en 82 °C. Después de que se agrega toda la emulsión de monómero de núcleo, la temperatura es mantenida por 10 minuto en 82 °C, antes de que la solución de iniciador para la cubierta es agregada al reactor, 2 minutos más tarde, la dosificación de la emulsión de monómero de cubierta es iniciada en una proporción de dosificación de 2 g/min.

Después de que toda la emulsión de monómero de cubierta es agregada, la temperatura es mantenida por otros 30 minutos en 82 °C, antes de que se permita enfriar el contenido de reactor a 20°C y es filtrado a través de una mirilla de 250 µp? .

Preparación de una Suspensión de Aspersión Se cargan 8.8 g de citrato de trietilo, 210.0 g de talco micronizado y 1057 g de agua deionizada en un recipiente y se homogenizan por 15 minutos con un instrumento de dispersión de alto comportamiento ULTRA TURRAX.

Se agita 350.0 g de la dispersión de polímero (30% de contenido de sólidos) con un agitador magnético. Después de que se vacía lentamente la dispersión de talco en una dispersión de polímero, se continua la agitación por 60 minutos, antes de que se filtre la mezcla en una mirilla de 240 µp?.

Proceso de Recubrimiento Se usa un recubridor de MicroLab (Oystar Hüttlin) para preparar los recubrimientos . 350 g de gránulos de succinato de metoprolol (diámetro 0.7-1.0 mm, 20% de contenido de activo) son cargados en el instrumento de MicroLab y agitados con menor suministro de aire. En un ejemplo 350 g de gránulos de diprofilina (diámetro 0.8-1.0 mm , 50% de contenido de activo) son usados en su lugar. Se incrementa la temperatura de lecho fluido a 23-26°C y se recubren los gránulos por 1.5 a 2.5 horas hasta una ganancia de peso de polímero de 10.5 ó 17.5% (peso adicional debido al polímero en recubrimiento con respecto a peso de granulo inicial) . Se incrementa la proporción de aspersión lentamente a un máximo de 2 g/min.

Después del proceso de recubrimiento, se agitan los gránulos en el instrumento por otros 5 minutos por secado y curación adicional. Entonces se permite enfriar los gránulos recubiertos en el instrumento con menor suministro de aire .

Tabla 2 : Composiciones de Polímero de Núcleo Cubierta A-D MAA= ácido metacrílico EA=acrilato de etilo MMA=metacrilato de metilo MA=acrilato de metilo Tabla 3: Liberación de Ingrediente activo Métodos Analíticos Tamaño de Partícula rMS (nm) El tamaño de partícula es determinado por difracción de láser, usando Mastersizer 2000 (Malvern) . Los valores son indicados como radio de partícula rMS (nm) , el cual es la mitad de la media de la distribución de tamaño de partícula a base de volumen d(v, 50) Número de viscosidad Vz (ml/g) El número de viscosidad Vz es con frecuencia usado como una medición para el peso molecular. Se determina de acuerdo con DIN EN ISO 1628-1.

Se usa un proceso controlado por el sistema de medición de viscosidad (PVS, Lauda GMBH & Co . KG) con un capilar Ubbelohde (tipo Oc) .

Se disuelve el polímero en THF, en una concentración de 0.5 g por 100 mi de solvente. La temperatura de medición es 25°C.

Peso Molecular Mw (g/mol) Se determina el peso molecular por c omatografí de permeación de gel (GPC, por sus siglas en inglés) . La calibración de masa molar se basa en poli (metacrilato de metilo) .

Las condiciones de la medición se eligen de acuerdo a la publicación de Martina Adler et al. (e- Polymers, 2004, 055) .

N, N-dimeti lace tamida con 6 g/1 de ácido acético, 3 g/1 de LiBr y 10 g/L de H20 es usada como una fase móvil, con una proporción de flujo de 1.0 ml/min. Una grupo de columnas de columnas 4 Gramos 10 µ?? (precolumna, 2 x 10.000 Á y 30 Á columna- Polymer Standard Service, Mainz, Alemania) se usa como fase estacionaria.

Temperatura de Transición de Vidrio Tg (°C) Se determina la temperatura de transición de vidrio Tg por DSC de acuerdo a DIN EN ISO 11357. Típicamente entre 10 y 12 mg de muestra, y se usa una proporción de calentamiento de 20 k/min,- el intervalo de temperatura es -40°C a 140°C. Se realiza la medición bajo atmósfera de nitrógeno. Se basa la evaluación en el segundo ciclo de calentamiento, y el valor indicado es el valor promedio en el intervalo de transición de vidrio.

Temperatura de Formación de Película Mínimo MFT (°C) La temperatura más baja en la cual una dispersión de polímero formará una película de polímero ante evaporación del agua es la mínima temperatura de formación de película (MFT por sus siglas en inglés) . La MFT es característica de la dispersión y es - entre otros- influida por la temperatura de transición de vidrio y el tamaño de partícula de las partículas dispersadas.

La temperatura de formación de película mínima ha sido determinada de acuerdo a DIN ISO 2115 por aplicar la dispersión con un cuchillo de doctor en un calentador de banda en un gradiente de temperatura definido. La MFT corresponde a la temperatura más baja en la cual se forma una película libre de fisuras y está ligeramente arriba del punto de blanqueamiento (la cual es la temperatura en la cual el polímero todavía parece blanquizco ya que la película no ha sido totalmente formada) .

Liberación de Ingrediente Activo Se determinan las propiedades de liberación en un aparato de disolución (USP 32 <711> disolución; tipo 1: canasta) en una velocidad de rotación de 100 rpm, con 900 mi de medio de disolución. La temperatura es 37°C + 0.5°C.

El medio de disolución es 0.1 N de ácido clorhídrico (HC1 0.1 N) por 2 horas, después se hace un intercambio total del medio de disolución a pH 6.8 EP-amortiguador 4003200 (=fosfato amortiguado con solución salina: 8.5 g de NaCl, 1 g de KH2P04 en 1 litro de H20) . La cantidad de API liberado (diprofilina o succinato de metoprolol, respectivamente) es determinado por mediciones de UV.

Se estudia el efecto de etanol por reemplazar una parte de ácido clorhídrico con etanol. Se llevan a cabo las mediciones con 20% de etanol (por volumen) .

El medio de disolución después del intercambio completo a pH 6.8 no contiene ningún etanol (eñ todos los casos) .

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (14)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. La composición de recubrimiento adecuada para el recubrimiento de una forma de dosis farmacéutica o nutracéutica , caracterizada porque comprende un núcleo que comprende uno o más ingredientes activos farmacéuticos o nutracéuticos , en donde la composición de recubrimiento comprende por lo menos 20% en peso de una composición de núcleo/polímero entérico derivado de un proceso de polimerización de emulsión, en donde ya sea el núcleo de la composición de polímero de núcleo/cubierta es formado por un polímero o copolíomero no reticulado, insoluble en agua, y la cubierta de la composición de polímero de núcleo/cubierta es formada por un polímero o copolímero aniónico o viceversa.

2. La composición de recubrimiento de conformidad a la reivindicación 1, caracterizada porque comprende hasta 80% en peso de excipientes farmacéuticos o nutracéuticos seleccionados del grupo de antioxidantes, abrillantadores, agentes de enlace, agentes de saborización, auxiliares de flujo, fragancias, fluidizantes , agentes de promoción de penetración, pigmentos, píastificantes , polímeros, agentes formadores de poro o estabilizantes.

3. La composición de recubrimiento de conformidad con la reivindicación i ó 2, caracterizada porque está presente en la forma de la fase sólida de una dispersión acuosa con un contenido de sólido de 1 a 60% en peso.

4. La composición de recubrimiento de conformidad con una o más de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque está presente en la forma de un polvo seco o un granulado.

5. La composición de recubrimiento de conformidad con una o más de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque el polímero o copolímero insoluble en agua es seleccionada del grupo de polímeros o copolímeros de (met ) acrilato o polímeros de polivinilo o copolímeros o celulosas.

6. La composición de recubrimiento de conformidad con cualquiera de una o más reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque el polímero o copolímero aniónico se selecciona del grupo de polímeros o copolímeros de (met ) acrilato o polímeros o copolímeros de polivinilo o celulosas .

7. La composición de recubrimiento de conformidad con una o más reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque comprende uno o más ingredientes activos farmacéuticos o nutracéuticos .

8. Una forma de dosis farmacéutica o nutracéutica resistente a ácidos gástricos, caracterizada porque comprende un núcleo, que comprende un ingrediente activo farmacéutico o nutracéutico y una capa de recubrimiento resistente a ácido gástrico sobre el núcleo, en donde la capa de recubrimiento resistente a ácido gástrico es derivada de la composición de recubrimiento de conformidad con una o más de las reivindicaciones 1 a 7.

9. La forma de dosis farmacéutica o nutracéutica resistente a ácidos gástricos de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque la liberación del ingrediente activo farmacéutico o nutracéutico no es más de 10% bajo condiciones in vitro en pH 1.2 después de 2 horas en medio de acuerdo a USP con y sin la adición de 20% (v/v) de etanol .

10. La composición farmacéutica o nutracéutica resistente a ácidos gástricos de conformidad con la reivindicación 7 u 8, caracterizada porque la liberación del ingrediente activo farmacéutico o nutracéutico es por lo menos 50% bajo condiciones in vitro en pH 6.8 ó pH 7.2 después de 45 minutos en un medio amortiguado de acuerdo a USP.

11. Uso de una composición de recubrimiento de conformidad con una o más reivindicaciones 1 a 6, para el recubrimiento de un núcleo, que comprende un ingrediente farmacéutico o nutracéutico , en donde la forma de dosis farmacéutica o nutracéutica resultante muestra una liberación del ingrediente activo farmacéutico o nutracéutico de no más de 10% bajo condiciones in vitro en pH 1.2 después de 2 horas en medio de acuerdo a USP con y sin la adición de 20% (v/v) de etanol.

12. El uso de una composición de recubrimiento de conformidad con la reivindicación 1 ó 6, como un agente de enlace para el enlace de un ingrediente activo farmacéutico o nutracéutico en un recubrimiento o como un formador de matriz en el núcleo de una forma de dosis farmacéutica o nutracéutica.

13. La composición de polímero de núcleo/cubierta de conformidad con una o más de las reivindicaciones 1 a 7, para uso como un recubrimiento o agente de enlace en una forma de dosis farmacéutica o nutracéutica.

14. La composición de polímero de núcleo/cubierta de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada porque el peso del núcleo es 10 a 95% en peso de la composición total.