KR20210099064A - 중합체성 입자의 제조 방법 - Google Patents

중합체성 입자의 제조 방법 Download PDF

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KR20210099064A KR1020217020422A KR20217020422A KR20210099064A KR 20210099064 A KR20210099064 A KR 20210099064A KR 1020217020422 A KR1020217020422 A KR 1020217020422A KR 20217020422 A KR20217020422 A KR 20217020422A KR 20210099064 A KR20210099064 A KR 20210099064A
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에보니크 오퍼레이션즈 게엠베하
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Abstract

본 발명은 5 내지 25 중량%의 메타크릴산 및 75 내지 95 중량%의 추가의 단량체의 중합된 단위를 포함하는 중량 기준 전체 단량체 조성을 갖는 메타크릴산 및 추가의 단량체의 중합된 단위를 포함하는 중합체성 입자를 단계적 또는 구배 유화 중합에 의해 제조하는 방법으로서, 여기서, 추가의 단량체는 메타크릴산의 C1- 내지 C4-알킬에스테르 및/또는 아크릴산의 C1- 내지 C4-알킬에스테르로부터 선택되고, 여기서 추가의 단량체에 대한 메타크릴산의 중합된 단위의 중량비는 입자의 중심으로부터 표면으로 구배로 또는 단계적으로 증가하고, 중합체성 입자는 수성 분산액의 형태로 수득되는 것인 중합체성 입자의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

중합체성 입자의 제조 방법
발명의 분야
본 발명은 단계적 또는 구배 유화 중합에 의해 중합체성 입자를 제조하는 방법에 관한 것이다.
배경
US5644011에는 제약 작용제를 위한 코팅 및 결합제 조성물이 기재되어 있다. 코팅 또는 결합제는 수성 분산액의 형태로 유화 중합에 의해 제조된 (메트)아크릴레이트 공중합체이고, 100 중량%의 총 공중합체 중량을 기준으로 (A) 약 10-25 중량% 메타크릴산, (B) 약 40-70 중량% 메틸 아크릴레이트, 및 (C) 20-40 중량% 메틸 메타크릴레이트의 조성을 가질 수 있다. 10 중량% 메타크릴산, 65 중량% 메틸 아크릴레이트 및 25 중량% 메틸 메타크릴레이트로부터 중합된 공중합체가 US 5644011 실시예 B2에 언급되어 있다.
WO 2012/171575A1은 1종 이상의 제약 또는 기능식품 활성 성분을 포함하는 코어를 포함하는, 제약 또는 기능식품 투여 형태의 코팅에 적합한 코팅 조성물을 기재하며, 여기서 코팅 조성물은 유화 중합 방법으로부터 유도된 장용 코어/쉘 중합체 조성물을 20 중량% 이상 포함하며, 여기서 코어/쉘 중합체 조성물의 코어는 수불용성 비-가교 중합체 또는 공중합체에 의해 형성되고, 코어/쉘 중합체 조성물의 쉘은 음이온성 중합체 또는 공중합체에 의해 형성되거나 또는 그 반대이다.
적합한 음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체는 40 내지 60 중량% 메타크릴산 및 60 내지 40 중량% 메틸 메타크릴레이트 또는 60 내지 40 중량% 에틸 아크릴레이트로 구성된 것들(유드라지트(EUDRAGIT)® L 또는 유드라지트® L100-55 유형)일 수 있다. 유드라지트® L은 50 중량%의 메틸 메타크릴레이트 및 50 중량%의 메타크릴산의 공중합체이다. 장액 또는 모의 장액에서 특정 활성 성분 방출의 출발 pH는 약 pH 6.0이다. 유드라지트® L 100-55는 50 중량% 에틸 아크릴레이트 및 50 중량% 메타크릴산의 공중합체이다. 유드라지트® L 30D-55는 유드라지트® L100-55 30 중량%를 포함하는 분산액이다. 장액 또는 모의 장액에서 특정 활성 성분 방출의 출발 pH는 약 pH 5.5이다.
유사하게, 20 내지 40 중량% 메타크릴산 및 80 내지 60 중량% 메틸 메타크릴레이트로 구성된 음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체가 적합하다(유드라지트® S 유형). 장액 또는 모의 장액에서 특정 활성 성분 방출의 출발 pH는 약 pH 7.0이다.
적합한 (메트)아크릴레이트 공중합체는 10 내지 30 중량% 메틸 메타크릴레이트, 50 내지 70 중량% 메틸 아크릴레이트 및 5 내지 15 중량% 메타크릴산으로 구성된 것이다(유드라지트® FS 유형). 장액 또는 모의 장액에서 특정 활성 성분 방출의 출발 pH는 약 pH 7.0이다. 유드라지트® FS는 25 중량% 메틸 메타크릴레이트, 65 중량% 메틸 아크릴레이트 및 10 중량% 메타크릴산의 공중합체이다. 유드라지트® FS 30 D는 30 중량%의 유드라지트® FS 유형 공중합체를 포함하는 분산액이다.
일부 경우에, WO 2012/171575A1에 기재된 바와 같이 코어/쉘 중합체 조성물을 사용하는 코팅 조성물의 방출 거동은 상응하는 본 발명이 아닌 장용 코팅의 방출 거동과 상이할 수 있다. 예를 들어 일부 경우에, WO 2012/171575 A1에 개시된 바와 같이 유드라지트® FS 유형 중합체가 특정 코어/쉘 중합체 조성물에 사용되는 경우에, 활성 성분의 방출은 pH 6.8에서 이미 시작되고, 보다 빠른 반면, 상응하는 중합체 혼합물로의 방출의 시작은 대략 pH 7.0이고, 보다 느리다는 것이 관찰되었다. 그러나, pH 6.8에서의 활성 성분 방출의 감소는 본 발명의 목적상 불충분한 것으로 추정된다는 것을 주목해야 한다.
유드라지트® L 100 및 유드라지트® L 100-55는 제약 적용을 위한 널리 공지된 상업적으로 입수가능한 (메트)아크릴레이트 공중합체 제품이다.
유드라지트® L 100은 50 중량%의 메틸 메타크릴레이트 및 50 중량%의 메타크릴산으로부터 중합된 공중합체이다. 장액 또는 모의 장액에서 특정 활성 성분 방출의 시작 pH는 약 pH 6.0인 것으로 언급될 수 있다.
유드라지트® L 100-55는 50 중량%의 에틸 아크릴레이트 및 50 중량%의 메타크릴산으로부터 중합된 공중합체이다. 유드라지트® L 30D-55는 유드라지트® L100-55 30 중량%를 포함하는 분산액이다. 장액 또는 모의 장액에서 특정 활성 성분 방출의 시작 pH는 약 pH 5.5인 것으로 언급될 수 있다.
20 내지 40 중량% 메타크릴산 및 80 내지 60 중량% 메틸 메타크릴레이트로부터 중합된 음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체(유드라지트® S 유형)가 마찬가지로 적합하다. 장액 또는 모의 장액에서 특정 활성 성분 방출의 시작 pH는 약 pH 7.0인 것으로 언급될 수 있다.
유드라지트® FS 30 D는 30 중량% 수성 분산액 형태의, 제약 적용을 위한 널리 공지된 상업적으로 입수가능한 (메트)아크릴레이트 공중합체 제품이다. 상기 공중합체는 10 중량%의 메타크릴산, 65 중량%의 메틸 아크릴레이트 및 25 중량%의 메틸 메타크릴레이트로부터 중합되며, 따라서 US 5644011의 실시예 B2에 상응한다. 분자량은 약 280,000 g/mol이다.
발명의 요약
유드라지트® L 100 및 유드라지트® L 100-55는 제약 적용을 위한 널리 공지된 상업적으로 입수가능한 (메트)아크릴레이트 공중합체 제품이다. 유드라지트® L 100은 50 중량%의 메틸 메타크릴레이트 및 50 중량%의 메타크릴산으로부터 중합된 공중합체이다. 장액 또는 모의 장액에서 특정 활성 성분 방출의 출발 pH는 약 pH 6.0이다. 유드라지트® L 100-55는 50 중량% 에틸 아크릴레이트 및 50 중량% 메타크릴산으로부터 중합된 공중합체이다. 장액 또는 모의 장액에서 특정 활성 성분 방출의 출발 pH는 약 pH 5.5이다.
비타민과 같은 기능식품은 통상적으로 소장에서 위 직후에 방출되도록 의도된다. 각각 약 pH 5.5 및 약 pH 6.0의 장액 또는 모의 장액에서 특정 활성 성분 방출이 시작되기 때문에, 유드라지트® L 100 또는 유드라지트® L 100-55는 또한 기능식품 적용을 위한 코팅 또는 결합 물질로서 적합할 것이다. 그러나, 약품과 같은 처방의 제어 없이 기능식품이 자유롭게 판매되기 때문에, 비교적 높은 메타크릴산 함량을 갖는 이들 중합체의 일일 섭취는 적절한 방식으로 제어될 수 없다. 개인은 제조업체에 의해 권장된 것보다 더 높은 1일 투여량을 취할 수 있고, 따라서 높은 메타크릴산 함량을 갖는 중합체를 과다투여할 수 있으며, 이는 원하지 않은 부작용을 배제하기 위해 피해야 한다. 본 발명은 또한 코팅 제제 또는 중합체성 매트릭스 형성에서 카르복실 기의 총량을 감소시키는 일반적인 경향이 있지만 활성 성분 방출이 pH 5.8 내지 6.5의 범위에서 이미 시작되도록 의도된 제약에 적용가능하다.
유드라지트® FS는 10 중량%의 메타크릴산, 65 중량%의 메틸 아크릴레이트 및 25 중량%의 메틸 메타크릴레이트로부터 중합된 공중합체이며, 이는 메타크릴산 기의 함량이 유드라지트® L 100 또는 유드라지트® L 100-55의 것보다 5배 더 낮기 때문에 이를 기능식품에 적합하게 할 것이다. 그러나, 장액 또는 모의 장액에서의 유드라지트® FS 중합체의 특정 활성 성분 방출 개시시의 pH는 pH 7.0 부근으로 너무 높아서 약 5.8 내지 6.3인 기능식품의 의도된 방출을 할 수 없다.
따라서, 이미 약 pH 6의 장액 또는 모의 장액에서 특정한 활성 성분 방출을 갖지만 중합체 내에 전체적으로 비교적 적은 양의 메타크릴산 기를 갖는 기능식품 적용을 위한 중합체가 필요하다.
5 내지 25 중량%의 메타크릴산 및 75 내지 95 중량%의 추가의 단량체의 중합된 단위를 포함하는 중량 기준 전체 단량체 조성(여기서, 추가의 단량체는 메타크릴산의 C1- 내지 C4-알킬에스테르 및/또는 아크릴산의 C1- 내지 C4-알킬에스테르로부터 선택됨)을 갖는 메타크릴산 및 추가의 단량체의 중합된 단위를 포함하는 중합체성 입자를 단계적 또는 구배 유화 중합에 의해 제조하는 방법을 개시하며, 여기서 추가의 단량체에 대한 메타크릴산의 중합된 단위의 중량비는 입자의 중심으로부터 표면으로 구배로 또는 단계적으로 증가하고, 중합체성 입자는 수성 분산액의 형태로 수득된다.
용어 "입자의 중심으로부터 표면으로"는, 각각 둥근 구형 입자를 가정할 때, 중합체성 입자 내부의 중간점(중심)으로부터 입자의 외부(표면)로 (향하는) 직접적 경로를 의미할 것이다. 메타크릴산의 중합된 단위의 함량은 중합체성 입자의 중심으로부터 표면으로 증가한다.
개시된 방법으로부터 생성된 중합체 입자는 본 발명자들에 의해 그의 전체 메타크릴산 함량에 비해 그의 표면 상의 메타크릴산의 중합된 단위의 카르복실 기의 증가된 농도를 나타내는 것으로 간주된다. 전체 메타크릴산 함량이 비교적 낮지만, 개시된 바와 같은 중합체 입자는, 활성 성분을 포함하는 투여 형태에서 코팅 또는 결합 물질로서 사용되는 경우에, 훨씬 더 높은 함량의 메타크릴산을 갖는 공중합체 또는 공중합체 입자처럼 작용하는 것으로 보인다. 따라서, 비교적 낮은 전체 메타크릴산 함량 및 예상외의 낮은 용해 및 활성 성분 방출 거동을 동시에 갖는 중합체 입자의 제조 방법이 제공된다. 본 발명은 또한 제약 또는 기능식품 투여 형태에서 중합체 입자 및 코팅 또는 결합제로서의 그의 용도를 개시한다.
발명의 상세한 설명
방법
5 내지 25 중량%의 메타크릴산 및 75 내지 95 중량%의 추가의 단량체의 중합된 단위를 포함하는 전체 단량체 조성(여기서, 추가의 단량체는 메타크릴산의 C1- 내지 C4-알킬에스테르 및/또는 아크릴산의 C1- 내지 C4-알킬에스테르로부터 선택됨)을 갖는 메타크릴산 및 추가의 단량체의 중합된 단위를 포함하는 중합체성 입자를 단계적 또는 구배 유화 중합에 의해 제조하는 방법을 개시하며, 여기서 추가의 단량체에 대한 메타크릴산의 중합된 단위의 중량비는 입자의 중심으로부터 표면으로 구배로 또는 단계적으로 증가하고, 중합체성 입자는 수성 분산액의 형태로 수득된다.
중량 기준 동일한 전체 단량체 조성을 갖는 중합체성 입자는 모두 동시에(본 발명에 따르지 않음 = 배치 유화 또는 표준 1 단계 중합 방법) 또는 단계적으로 또는 구배로(본 발명에 따름) 중합될 수 있다. 중량 기준 전체 단량체 조성은 본원에 기재된 바와 같은 단계적 또는 구배 유화 방법의 종료시 특정 중합체 또는 중합체성 입자에 대해 일정하다.
특정 중합체 또는 중합체성 입자에 대해 항상 일정한 중량 기준 전체 단량체 조성과 달리, 메타크릴산 대 추가의 단량체의 중량비는 입자 내에서 중심에서부터 표면으로 일정하지 않고, 또한 본원에 기재된 바와 같은 단계적 또는 구배 유화 방법 동안 언제든지 일정하지 않다. 그러나, 이들 방법의 마지막에, 전체로서 중합체성 입자에 대한 단량체의 중량 기준 전체 단량체 조성이 달성된다.
그러나, "배치 또는 표준 1 단계 유화 중합 방법"과 관련하여 개시된 바와 같은 방법의 차이는, 메타크릴산의 중합된 단위 대 추가의 단량체의 중량비가 입자의 내부로부터 외부로 구배로 또는 단계적으로 증가한다는 것이다. 입자의 내부로부터 외부까지는 각각 입자의 중심으로부터 표면으로의 거리 또는 길을 따름을 의미할 것이다.
개시된 바와 같은 방법은 중합체성 입자가 전체 중량 백분율로서 10 내지 30 중량% 메틸 메타크릴레이트, 50 내지 70 중량% 메틸 아크릴레이트 및 5 내지 15 중량% 메타크릴산의 중합된 단위를 포함하는 중량 기준 전체 단량체 조성을 포함하는 것을 특징으로 할 수 있다. 이에 의해 메타크릴산의 중합된 단위 대 추가의 단량체 메틸 메타크릴레이트 및 메틸 아크릴레이트의 중량비는 입자의 내부(중심)로부터 입자의 외부(표면)로 구배로 또는 단계적으로 증가한다.
개시된 방법에 따르면, 단량체는 중합체성 입자 내에 고르지 않게 분포된다. 메타크릴산의 중합된 단위의 분포는 입자의 내부로부터 외부로의 구배로 또는 단계적으로 증가한다. 따라서 중합체성 입자의 외부 또는 표면 상의 메타크릴산의 중합된 단위의 농도는 내부보다 높다. 메타크릴산의 중합된 단위의 이러한 고르지 않은 분포는, 동일한 단량체 조성을 갖지만 중합체성 입자 내에 중합된 단량체의 고르거나 거의 고른 분포를 갖는 배치 유화 방법으로부터의 "통상적인" 중합체성 입자와 비교하여, 중합체성 입자의 개질된 기능에 있어서 명백하게 중요하다. "통상적인" 중합체성 입자에서 단량체의 고르거나 거의 고른 분포는 단량체가 1 단계에서 함께 중합될 때 달성된다. 그러나, 중량 기준 전체 단량체 조성은 본 발명의 중합체성 입자 및 본 발명이 아닌 중합체성 입자에서 동일할 수 있다.
입자 내의 단량체의 고르지 않은 분포는 단계적 또는 구배 유화 중합에 의해 달성될 수 있다.
유화 중합 방법
유화 중합 방법은 유리하게는 각각 중합 반응기에서 단량체 유화 공급 방법 또는 단량체 공급 방법에 의해 수행될 수 있다. 이 경우, 물은 중합 반응기에서 반응 온도로 가열된다. 계면활성제 및/또는 개시제를 이 단계에 첨가할 수도 있다. 이어서, 작동 방식에 따라, 단량체 또는 단량체 혼합물 또는 어느 하나의 에멀젼이 반응기에 공급된다. 이러한 투여된 액체는 개시제 및/또는 계면활성제를 함유할 수 있거나, 또는 개시제 및/또는 계면활성제는 병행하여 투여될 수 있다.
대안적으로, 개시제를 첨가하기 전에, 모든 단량체를 반응기에 채울 수 있다. 이 방법은 종종 "배치 유화 방법"(본 발명에 따르지 않음)으로 지칭된다.
단량체의 일부분을 배치 방법의 방식으로 중합하고, 다른 일부분을 나중에 공급함으로써, 두 방법의 조합을 수행하는 것이 또한 가능하다. 당업자에게 공지된 바와 같이, 방법의 유형 및 작동 방식은 원하는 입자 크기, 충분한 분산 안정성, 안정한 제조 방법 등을 달성하도록 선택될 수 있다.
사용될 수 있는 유화제로는 특히 음이온성 또는 비이온성 계면활성제가 있다. 사용되는 유화제의 양은 단량체의 중량을 기준으로 일반적으로 5 중량% 이하, 바람직하게는 0.1 내지 3 중량%이다. 전형적인 유화제는 예를 들어 알킬 술페이트(예를 들어, 나트륨 도데실 술페이트), 알킬 에테르 술페이트, 디옥틸 나트륨 술포숙시네이트, 폴리소르베이트(예를 들어, 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노올레에이트), 노닐페놀 에톡실레이트(노녹시놀-9) 등이다.
유화 중합에 통상적으로 사용되는 중합 개시제 이외에(예를 들어 퍼-화합물, 예컨대 암모늄 퍼옥소디술페이트), (APS) 산화환원 시스템, 예컨대 나트륨 디술파이트-APS-철이 적용될 수 있다. 또한 수용성 아조 개시제도 적용될 수 있고/있거나 개시제의 혼합물이 사용될 수도 있다. 개시제의 양은 단량체의 중량을 기준으로 통상적으로 0.005 내지 0.5, 0.01 내지 0.3 중량%이다.
사슬 전달제는 방법 안정성 및 분자량(Mw)의 재현성을 개선시키기 위해 첨가될 수 있다. 사슬 전달제의 전형적인 양은 단량체 중량을 기준으로 0.05 내지 1 중량%일 수 있다. 전형적인 사슬 전달제는, 예를 들어 티오글리콜산 2-에틸 헥실 에스테르(TGEH) 또는 n-도데실 메르캅탄(nDDM)일 수 있다. 그러나, 사슬 전달제는 본 발명에 따른 특성에 영향을 미치지 않으면서 많은 경우에 생략될 수 있다.
전형적인 유화 중합 브로쓰는 주요 성분으로서 약 3 내지 7의 전형적인 중량비의 단량체 및 물, 및 0.005 내지 0.5 중량%의 1종 이상의 중합 개시제(들), 0.05 내지 1 중량%의 1종 이상의 사슬 전달제(들), 5 중량% 미만 또는 0.1 내지 3.0 중량%의 1종 이상의 유화제(들) 및 0 내지 0.5 중량%의 소포제를 포함할 수 있으며, 여기서 모든 성분은 합하여 100%가 될 수 있다.
전형적인 코어/쉘 유화 중합 방법에서, 먼저 코어의 중합체 또는 공중합체에 필요한 단량체의 중합에 의해 코어 입자 형태의 코어가 형성된다. 이어서 쉘의 중합체 또는 공중합체를 위한 단량체를 동일한 반응 혼합물 중에서 중합시켜 코어 입자의 표면 상에 각각 주위에 쉘을 제공한다.
먼저 용이하게 중합된 중합체 입자, 예컨대 셀룰로스 입자 또는 전분 입자를 중합 혼합물에 첨가함으로써 유화 중합 방법을 개시하는 것이 또한 가능할 수 있다. 이어서, 쉘의 중합체 또는 공중합체에 필요한 단량체를 이 반응 혼합물에서 중합시켜 용이하게 중합된 중합체 코어 입자의 표면 주위에 쉘을 제공한다.
중합 온도는 소정의 범위 내에서 개시제에 좌우된다. 예를 들어, APS가 사용되는 경우, 60 내지 90 ℃의 범위에서 작동하는 것이 유리하다. 산화환원 시스템이 사용되는 경우, 보다 저온에서, 예를 들어 30 ℃에서 중합시키는 것이 또한 가능하다.
방법 종료시, 반응기 내용물은 통상적으로 예를 들어 20 내지 25 ℃로 냉각되도록 하고, 생성된 분산액은 예를 들어 250 μm 거즈를 통해 여과될 수 있다.
유화 중합으로 제조된 중합체성 입자의 평균 입자 크기(D50)는 50 내지 500 또는 80 내지 300 nm의 범위일 수 있다. 중합체 입자의 평균 입자 크기는 당업자에게 잘 알려진 방법에 의해, 예를 들어 레이저 회절 방법에 의해 결정될 수 있다. 입자 크기는 마스터사이저(Mastersizer) 2000 (말번(Malvern))를 사용하여, 레이저 회절에 의해 결정될 수 있다. 값은, 부피 기준 입자 크기 분포 d(v,50)의 중앙값의 절반인, 입자 반경 rMS [nm]으로서 나타낼 수 있다.
수득된 분산액은 코팅 현탁액을 제조하는데 직접 사용될 수 있거나, 또는 드물게는 추가의 부형제를 첨가하지 않고도 코팅 현탁액으로서 사용될 수 있다.
분산액은 또한 바람직하게는 분무 건조, 분무 과립화, 동결 건조, 응고 또는 압출에 의해 분말 또는 과립으로 건조될 수 있다. 따라서, 취급 및 물류와 관련하여 특정 이점을 제공하는 고체 분말 또는 과립이 수득될 수 있다. 건조 분말 또는 과립은 매트릭스 투여 형태를 위한 중합체성 결합제로서 사용될 수 있다.
이어서, 건조된 중합물을, 예를 들어 (필요한 경우) 고전단 혼합기의 사용에 의해 고체를 물에 재분산시킴으로써 코팅 현탁액으로 옮길 수 있다.
단계적 유화 중합
방법이 단계적 유화 중합인 경우, 방법은 적어도 제1 단계 및 제2 단계를 포함할 수 있으며, 여기서 제1 단계에서 중합체성 코어 입자가 중합되고, 여기서 추가의 단량체에 대한 메타크릴산의 중량비는 추가의 단량체에 대한 메타크릴산의 중량 기준 전체 단량체 조성에 비해 더 낮고, 제2 단계에서 중합체성 쉘이 중합체성 코어 상에 중합되고, 여기서 추가의 단량체에 대한 메타크릴산의 중량비는 추가의 단량체에 대한 메타크릴산의 중량 기준 전체 단량체 조성에 비해 더 높다.
2-단계 방법이 바람직하지만, 단계적 중합 방법이 또한 2개 초과의 단계로 수행될 수 있고, 여기서 최종 단계에서 중합체성 쉘이 이전 단계에서 생성된 중합체성 코어 상에 중합되고, 여기서 추가의 단량체에 대한 메타크릴산의 중량비는 추가의 단량체에 대한 메타크릴산의 중량 기준 전체 단량체 조성에 비해 더 높다는 것이 명백하다.
본 발명의 한 실시양태에서, 방법은 두 단계를 갖는 단계적 유화 중합일 수 있으며, 여기서 제1 단계에서 추가의 단량체, 바람직하게는 메틸 메타크릴레이트 및 메틸 아크릴레이트가 중합체성 코어 입자로서 중합되고, 제2 단계에서 메타크릴산이 중합체성 코어 입자 상에 중합체성 쉘로서 첨가되고 중합된다.
방법 종료시, 반응기 내용물은 통상적으로 예를 들어 20 내지 25 ℃로 냉각되도록 하고, 생성된 분산액은 예를 들어 250 μm 거즈를 통해 여과될 수 있다.
구배 유화 중합
방법이 구배 유화 중합인 경우, 단량체는 연속적 방법으로 중합되며, 여기서 추가의 단량체에 대한 메타크릴산의 중량비는 중합 방법 동안 연속적으로 증가된다. 용어 "중합 방법 동안"은 95 중량% 이상, 바람직하게는 98 중량% 이상의 단량체 대 중합체 전환율의 중합도가 달성되었을 때, 방법의 개시, 중합 개시로부터 방법의 종료까지의 시간 간격을 의미할 것이다.
단량체는, 단량체의 의도된 전체 단량체 중량비에 대한 초기 과량의 추가의 단량체의 메타크릴산으로의 중합으로 시작하여, 연속 방법으로 중합될 수 있다. 따라서, 방법의 초기에, 추가의 단량체, 바람직하게는 메틸 메타크릴레이트 및 메틸 아크릴레이트는 메타크릴산의 초기 부족분의 첨가 하에 또는 심지어 메타크릴산의 임의의 첨가 없이 중합된다. 종료시까지 추가의 중합 방법 동안, 메타크릴산의 잔류량을 완전히 소모될 때까지 각각 꾸준히 증가시키면서 첨가한다. 예로서, 95 중량% 이상, 바람직하게는 98 중량% 이상의 단량체 대 중합체 전환율의 중합도가 달성될 수 있을 때까지 나머지 시간에 걸쳐 메타크릴산이 중합 브로쓰에 일정하게 첨가, 예를 들어 적가되는 동안만 총량의 추가의 단량체의 존재 하에 중합 방법이 개시된다.
방법 종료시, 반응기 내용물은 통상적으로 예를 들어 20 내지 25 ℃로 냉각되도록 하고, 생성된 분산액은 예를 들어 250 μm 거즈를 통해 여과될 수 있다.
구배 유화 중합에 대한 일반적 예
구배 유화 중합에 대한 일반적인 예는 하기와 같을 수 있다:
22 내지 28 중량%의 메틸 메타크릴레이트 및
62 내지 68 중량%의 메틸 아크릴레이트를 혼합하고 연속적으로 물에 충전한다.
충전 동안 7 내지 13 중량%의 메타크릴산이 메틸 메타크릴레이트 및 메틸 아크릴레이트 혼합물에 연속적으로 충전된다. 합이 100%가 되는 단량체는 중합되어 20 내지 40 중량%의 수성 분산액을 형성한다.
중합을 위한 부형제로서 과황산나트륨, 2-에틸헥실티오글리콜레이트, 나트륨 도데실 술페이트 및 폴리소르베이트 80이 사용될 수 있다.
이러한 일반적인 방법은 입자의 중심에서부터 표면으로 연속적으로 변화하는 단량체 조성을 갖는 중합체성 입자를 포함하는 수성 분산액을 야기한다. 연속적으로 증가하는 메타크릴산의 메틸 메타크릴레이트 및 메틸 아크릴레이트에의 첨가는 방법의 개시부터 종료까지 계산될 수 있다. 메타크릴산 함량은 중합체성 입자의 중심에서 0% 또는 거의 0%에서 중합체성 입자의 표면에서 또는 표면 근처에서 대략 38 내지 42 중량%로 상승한다. 그러나, 중합체성 입자의 전체 단량체 조성은 중합된 7 내지 13 중량%의 메타크릴산, 22 내지 28 중량%의 메틸 메타크릴레이트 및 62 내지 68 중량%의 메틸 아크릴레이트와 동일하며, 여기서 단량체의 합은 100%이다.
구배 유화 중합에 대한 구체적 예
구배 유화 중합에 대한 구체적인 예는 하기와 같을 수 있다:
25 중량%(7.46 g)의 메틸 메타크릴레이트 및
65 중량%(19.29 g)의 메틸 아크릴레이트를 혼합하고 69.8 g의 물에 연속적으로 충전하였다.
충전 동안 10 중량%(2.82 g)의 메타크릴산을 메틸 메타크릴레이트 및 메틸 아크릴레이트 혼합물에 연속적으로 충전하였다. 단량체의 합은 100%이고, 중합되어 30 중량% 수성 분산액을 형성한다.
부형제로서, 과황산나트륨 0.07 g, 2-에틸헥실티오글리콜레이트 0.08 g, 나트륨 도데실 술페이트 0.1 g 및 폴리소르베이트 80 0.35 g을 사용하였다.
이러한 특정 방법은 입자의 중심에서부터 표면으로 연속적으로 변화하는 단량체 조성을 갖는 중합체성 입자를 포함하는 수성 분산액을 야기한다. 연속적으로 증가하는 메타크릴산의 메틸 메타크릴레이트 및 메틸 아크릴레이트에의 첨가는 방법의 개시부터 종료까지 계산될 수 있다. 메타크릴산 함량은 중합체성 입자의 중심에서 약 0%에서 중합체성 입자의 표면에서 또는 표면 근처에서 대략 40 중량%로 상승한다. 그러나, 중합체성 입자의 전체 단량체 조성은 중합된 10 중량%의 메타크릴산, 25 중량%의 메틸 메타크릴레이트 및 65 중량%의 메틸 아크릴레이트와 동일하며, 여기서 단량체의 합은 100%이다.
중합체성 입자
중심으로부터 표면으로의 중합된 메타크릴산 단위의 단계적 또는 연속적 증가를 포함하는, 본원에 기재된 바와 같은 방법으로 수득가능한 중합체성 입자가 개시된다. 입자의 내부로부터 외부까지는 입자의 중심으로부터 표면으로의 거리 또는 길을 따름을 의미할 것이다.
중합체성 입자는 5 내지 25 중량%의 메타크릴산 및 75 내지 95 중량%의 추가의 단량체의 중합된 단위를 포함하고, 여기서 추가의 단량체는 메타크릴산의 C1- 내지 C4-알킬에스테르 및 아크릴산의 C1- 내지 C4-알킬에스테르로부터 선택된다. 메타크릴산 및 추가의 단량체의 합은 100%이다. 바람직한 추가의 단량체는 메틸 메타크릴레이트 및 메틸 아크릴레이트이다.
중합체성 입자는 바람직하게는 10 내지 30 중량% 메틸 메타크릴레이트, 50 내지 70 중량% 메틸 아크릴레이트 및 5 내지 15 중량% 메타크릴산의 중합된 단위를 포함한다. 메틸 메타크릴레이트, 메틸 아크릴레이트 및 메타크릴산은 총 100%가 될 수 있다.
중합체성 입자는 약 50 내지 500, 바람직하게는 약 80 내지 300 nm 범위의 평균 입자 크기(d50)를 가질 수 있다.
평균 입자 크기(d50)의 결정은 미국 약전 36 (USP) 챕터 <429> 및 유럽 약전 7.0 (EP) 챕터 2.9.31에 따라 레이저 회절에 의해 수행될 수 있다. 레이저 회절 방법은 입자가 입자 크기에 의존적인 강도 패턴으로 모든 방향으로 광을 산란시키는 현상에 기초한다. 적합한 액체 또는 기체 중에 적절한 농도로 분산된 대표 샘플을, 통상적으로 레이저로부터의 단색 광원의 빔을 통해 통과시킨다. 입자에 의해 다양한 각도로 산란된 광을 다중-요소 검출기에 의해 측정하고, 이어서 산란 패턴과 관련된 수치 값을 후속 분석을 위해 기록한다. 이어서 산란 수치 값을 적절한 광학 모델 및 수학 절차를 사용하여 변환하여 크기 부류의 이산형 수에 대한 총 부피의 비를 산출하여 부피 입자 크기 분포를 형성한다(예를 들어, d50은 50%의 누적 언더사이즈 분포(cumulative undersize distribution)에 상응하는 입자 직경을 기술한다).
개시된 바와 같은 중합체성 입자는, 입자의 중심으로부터 표면으로의 메타크릴산의 중합된 단위의 증가하는 농도가, 1 단계에서 유화 중합에 의해 중합된 중합체성 입자에 비해 가속된 용해 속도를 야기함을 특징으로 할 수 있다.
개시된 바와 같은 중합체성 입자는, 입자의 중심으로부터 표면으로의 메타크릴산의 중합된 단위의 증가하는 농도가, 1 단계 유화 중합 방법으로 중합된 동일한 단량체 조성의 중합체성 입자로부터 유도된 코팅 조성물 또는 중합체 매트릭스 조성물과 비교하여, 중합체성 코팅 또는 중합체성 입자로부터 유래된 매트릭스를 갖는 활성 성분 함유 코팅된 조성물 또는 활성 성분 함유 중합체성 매트릭스 조성물의 활성 성분 방출 pH를 저하시키는 것을 특징으로 할 수 있다.
제약 또는 기능식품 투여 형태에서 코팅 또는 결합제로서 사용하기 위한, 개시된 방법으로부터 수득가능한, 중심으로부터 표면으로의 중합된 메타크릴산 단위의 단계적 또는 연속적 증가를 갖는 중합체성 입자가 개시된다.
중합체성 입자, 바람직하게는 10 내지 30 중량%의 메틸 메타크릴레이트, 50 내지 70 중량%의 메틸 아크릴레이트 및 5 내지 15 중량%의 메타크릴산의 중합된 단위를 포함하는 전체 단량체 조성을 갖는 중합체성 입자가 개시되며, 여기서 표면에서의 중량 기준 메타크릴산의 중합된 단위의 농도는 중합체성 입자에서의 중량 기준 메타크릴산의 전체 농도와 비교하여 1.2 내지 5, 바람직하게는 1.5 내지 4.5배만큼 증가된다. 표면에서 중량 기준 메타크릴산의 중합된 단위의 농도는 계산에 의해 결정될 수 있다.
중합체성 입자 중 중량 기준 메타크릴산의 전체 농도는 중량 기준 단량체의 총량에 대해 계산된 중량 기준 메타크릴산의 양이다. 중량 기준 메타크릴산의 전체 농도는 본 발명에 따르지 않는 벌크 또는 표준 1 단계 유화 중합 방법으로부터 유래된 전체 중합체성 입자에 걸쳐 균질하게 달성될 농도와 이론적으로 동일하다.
표면에서의 중량 기준 메타크릴산의 양은 단계적 중합의 경우에 중합체성 코어/쉘 구조의 중합체성 쉘에 사용된 다른 단량체와 관련된 중량 기준 메타크릴산의 양에 의해 계산될 수 있다(예를 들어 실시예 2에서 19 중량%).
표면에서의 중량 기준 메타크릴산의 양은 구배 중합의 경우에 마지막 단량체 충전물로부터(중합체성 입자의 중심으로부터 표면으로의) 단량체 충전 방법에서 단량체의 관계에 의해 계산될 수 있다.
(예를 들어 실시예 3에서 41 중량%).
중합체성 입자는 추가로, 입자의 중심으로부터 표면으로의 메타크릴산의 중합된 단위의 농도 증가가, 중합체성 입자로부터 유래되거나 또는 1 단계 유화 중합 방법에서 중합된 동일한 단량체 조성의 중합체성 입자로부터의 중합체를 포함하는 코팅 조성물 또는 중합체성 매트릭스 조성물과 비교하여, 중합체성 입자로부터의 중합체로부터 유래되거나 또는 이를 포함하는 중합체성 코팅 또는 매트릭스를 갖는 활성 성분 함유 코팅된 조성물 또는 활성 성분 함유 중합체성 매트릭스 조성물의 활성 성분 방출 pH를 저하시키는 것을 특징으로 할 수 있다(용어 "로부터 유래된"은 "로부터 만들어진" 또는 "를 기재로 하는"의 의미로 이해될 것이다).
수성 분산액
물 및 중합체성 입자를 포함하는 수성 분산액이 개시된다. 수성 분산액은 10 내지 50, 바람직하게는 20 내지 40 중량%의 중합체성 입자를 포함할 수 있다.
분말 또는 과립
중합체성 입자는 수성 분산액의 분무 건조, 동결 건조, 응고 분무 과립화 또는 압출에 의해 수성 분산액으로부터 건조 형태, 바람직하게는 분말 또는 과립으로 전환될 수 있다. 생성된 과립 또는 분말은 약 0.01 내지 5 mm 범위의 입자 크기 D50을 가질 수 있다. 분말은 약 0.01 내지 0.5 mm 미만 범위의 입자 크기 D50을 가질 수 있다. 과립은 약 0.5 mm 내지 5 mm 범위의 입자 크기 D50을 가질 수 있다. 과립의 평균 입자 크기는 바람직하게는 널리 공지된 체질 방법에 의해 결정된다. 분말의 입자 크기 D50은 바람직하게는 레이저 회절에 의해 결정된다.
중합체성 입자의 용해 거동/속도
단계적 및 구배 중합 방법으로부터의 중합체성 입자 및 동일한 전체 단량체 조성을 갖는 통상의 본 발명에 따르지 않는 중합체 입자의 용해 거동을 상승하는 pH 구배(용해/pH 곡선)에 따라 용해 속도[mg/min x g 건조 중합체 물질]로서 측정하였다. 배치 (표준) 유화 중합 방법(본 발명이 아님)으로부터의 중합체성 입자와 단계식 및 구배 중합 방법으로부터의 본 발명의 중합체성 입자의 비교는, 본 발명의 중합체 입자의 용해/pH 곡선이 본 발명이 아닌 중합체 입자의 용해/pH 곡선의 pH 값보다 약 0.5 내지 0.7 pH 단위 더 낮은 pH 값에 거의 평행하게 이동함을 나타낸다.
중합체성 입자는, 입자의 중심으로부터 표면으로의 메타크릴산의 중합된 단위의 증가하는 농도가, 1 단계에서 유화 중합에 의해 중합된 중합체성 입자에 비해 가속된 용해 속도를 야기함을 특징으로 할 수 있다.
개시된 바와 같이 중합체성 입자, 바람직하게는 10 내지 30 중량%의 메틸 메타크릴레이트, 50 내지 70 중량%의 메틸 아크릴레이트 및 5 내지 15 중량%의 메타크릴산의 중합된 단위를 포함하는 중량 기준 전체 단량체 조성을 갖는 중합체성 입자의 용해 속도는 pH 6.5에서 10 내지 50 mg/분/g 중합체의 범위 및/또는 pH 6.8에서 50 초과 내지 100 mg/분/g 중합체의 범위일 수 있다.
개시된 바와 같이 단계적 중합으로부터의 중합체성 입자, 바람직하게는 10 내지 30 중량%의 메틸 메타크릴레이트, 50 내지 70 중량%의 메틸 아크릴레이트 및 5 내지 15 중량%의 메타크릴산의 중합된 단위를 포함하는 중량 기준 전체 단량체 조성을 갖는 중합체성 입자의 용해 속도는 pH 6.5에서 10 내지 50, 바람직하게는 15 내지 30 mg/분/g 중합체의 범위 및/또는 pH 6.8에서 50 초과 내지 100 이하, 바람직하게는 70 내지 95 mg/분/g 중합체의 범위일 수 있다.
개시된 바와 같이 구배 중합으로부터의 중합체성 입자, 바람직하게는 10 내지 30 중량%의 메틸 메타크릴레이트, 50 내지 70 중량%의 메틸 아크릴레이트 및 5 내지 15 중량%의 메타크릴산의 중합된 단위를 포함하는 중량 기준 전체 단량체 조성을 갖는 중합체성 입자의 용해 속도는 pH 6.5에서 20 내지 50, 바람직하게는 30 내지 45 mg/분/g 중합체의 범위 및/또는 pH 6.8에서 50 초과 내지 100 이하, 바람직하게는 70 내지 95 mg/분/g 중합체의 범위일 수 있다.
용해 속도는 일정한 pH-값 및 실온(20 내지 25 ℃, 바람직하게는 22 ℃)에서 NaOH를 사용한 중합체 중 메타크릴산 기의 적정에 의해 측정된다.
투여 형태
제약 또는 기능식품 활성 성분 및 중합체성 코팅 또는 중합체성 매트릭스를 포함하며, 여기서 중합체성 코팅 또는 중합체성 매트릭스는 개시된 바와 같은 중합체성 입자로부터 유래된 것인 투여 형태가 개시된다.
중합체성 코팅은, 예를 들어 제약 또는 기능식품 활성 성분을 포함하는 코어 상에 중합체성 입자를 포함하는 수성 분산액을 분무 코팅함으로써 유도될 수 있다.
중합체성 매트릭스는, 예를 들어 중합체성 입자를 포함하는 수성 분산액으로부터 또는 이러한 수성 분산액으로부터의 분무 건조된 분말에 의해, 제약 또는 기능식품 활성 성분 및 임의로 추가의 제약 또는 기능식품 부형제, 예컨대 항산화제, 증백제, 결합제, 향미제, 유동 보조제, 향료, 활택제, 침투-촉진제, 안료, 가소제, 중합체, 세공-형성제 또는 안정화제의 첨가와 함께 습식 또는 건식 과립화, 압출 과립화 또는 분말 결합과 같은 방법에 의해 유도될 수 있다.
투여 형태는 활성 성분, 바람직하게는 기능식품 활성 성분을 포함하는 코어 및 코어 상의 중합체 코팅을 포함하는 코팅된 투여 형태일 수 있으며, 여기서 코팅은 필름 형성 방법 동안 중합체성 입자의 응집으로부터 유래된 중합체 필름을 포함한다. 투여 형태는 예를 들어 코팅된 또는 비코팅된 펠릿, 코팅된 또는 비코팅된 정제, 펠릿으로 충전된 캡슐, 사쉐 등의 형태일 수 있다.
투여 형태는 매트릭스 형성 방법 동안 중합체성 입자의 응집으로부터 유래된 중합체성 매트릭스에 포매된 활성 성분, 바람직하게는 기능식품 활성 성분을 포함하는 매트릭스 투여 형태일 수 있다.
활성 성분 방출
개시된 바와 같은 투여 형태, 바람직하게는 코팅된 투여 형태는 pH 6.2 내지 6.5의 pH 범위, 바람직하게는 6.2 내지 6.4의 pH 범위에서 10% 이상, 바람직하게는 30% 이상, 가장 바람직하게는 40% 이상의 활성 성분 방출을 나타낼 수 있다.
바람직하게는 10 내지 30 중량%의 메틸 메타크릴레이트, 50 내지 70 중량%의 메틸 아크릴레이트 및 5 내지 15 중량%의 메타크릴산의 중합된 단위를 포함하는 전체 단량체 조성으로 중합체성 입자로 코팅된, 개시된 바와 같은 투여 형태, 바람직하게는 코팅된 투여 형태는 pH 6.8에서 40 내지 100, 바람직하게는 70 내지 100%의 활성 성분 방출을 나타낼 수 있다.
활성 성분 방출은 USP (미국 약전) 41, 방법 2, 패들 100 rpm에 따라 결정될 수 있다.
제약 활성 성분
본 발명은 바람직하게는 코팅 제제 또는 중합체성 매트릭스 형성 중 카르복실 기의 총량이 낮게 유지되어야 하지만 활성 성분 방출이 pH 6.0 내지 6.5의 범위에서 이미 시작되도록 의도된 제약 활성 성분에 유용하다.
개시된 바와 같은 투여 형태에 사용되는 제약 활성 성분의 치료 및 화학적 부류는, 예를 들어 진통제, 항생제 또는 항감염제, 항체, 항간질제, 식물로부터의 항원, 항류마티스제, 베타차단제, 벤즈이미다졸 유도체, 베타-차단제, 심혈관 약물, 화학요법제, CNS 약물, 디기탈리스 글리코시드, 위장 약물, 예를 들어 양성자 펌프 억제제, 효소, 호르몬, 액체 또는 고체 천연 추출물, 올리고뉴클레오티드, 펩티드호르몬 단백질, 치료 박테리아, 펩티드, 단백질 (금속)염 f.e. 아스파르테이트, 클로라이드, 오르테이트, 비뇨기과 약물, 백신이다.
제약 활성 성분의 추가의 예는 아캄프로사트, 아에신, 아밀라제, 아세틸살리실산, 아드레날린, 5-아미노 살리실산, 아우레오마이신, 바시트라신, 발살라진, 베타 카로틴, 비칼루타미드 비사코딜, 브로멜라인, 브로멜라인, 부데소니드, 칼시토닌, 카르바마시핀, 카르보플라틴, 세팔로스포린, 세트로렐릭스, 클라리트로마이신, 클로로미세틴, 시메티딘, 시사프리드, 클라드리빈, 클로라제페이트, 크로말린, 1-데아미노시스테인-8-D-아르기닌-바소프레신, 데람시클란, 데티렐릭스, 덱스란소프라졸, 디클로페낙, 디다노신, 디기톡신 및 다른 디기탈리스 글리코시드, 디히드로스트렙토마이신, 디메티콘, 디발프로엑스, 드로스피레논, 둘록세틴, 효소, 에리트로마이신, 에소메프라졸, 에스트로겐, 에토포시드, 파모티딘, 플루오라이드, 마늘 오일, 글루카곤, 과립구 콜로니 자극 인자 (G-CSF), 헤파린, 히드로코르티손, 인간 성장 호르몬 (hGH), 이부프로펜, 일라프라졸, 인슐린, 인터페론, 인터류킨, 인트론 A, 케토프로펜, 란소프라졸, 류프롤리다세타트 리파제, 리포산, 리튬, 키닌, 메만틴, 메살라진, 메테나민, 메틸페니데이트, 밀라멜린, 미네랄, 미노프라졸, 나프록센, 나타마이신, 니트로푸란티온, 노보비오신, 올살라진, 오메프라졸, 오로테이트, 판크레아틴, 판토프라졸, 파라티로이드호르몬, 파록세틴, 페니실린, 페르프라졸, 핀돌롤, 폴리믹신, 칼륨, 프라바스타틴, 프레드니손, 프레글루메타신 프로가비드, 프로-소마토스타틴, 프로테아제, 퀴나프릴, 라베프라졸, 라니티딘, 라놀라진, 레복세틴, 루토시드, 소마토스타틴 스트렙토마이신, 서브틸린, 술파살라진, 술파닐아미드, 탐술로신, 테나토프라졸, 트립신, 발프로산, 바소프레신, 비타민, 아연 (그의 염, 유도체, 다형체, 동형체 포함), 또는 임의의 종류의 그의 혼합물 또는 조합일 수 있다.
기능식품 활성 성분
본 발명은 바람직하게는 코팅 제제 또는 중합체성 매트릭스 형성에서 중합체의 카르복실 기의 총량이 낮게 유지되어야 하지만 활성 성분 방출이 pH 6.0 내지 6.5의 범위에서 이미 시작되도록 의도되는 기능식품 활성 성분에 유용하다.
기능식품은 당업자에게 널리 공지되어 있다. 기능식품은 종종 인간 건강에 의학적 효과를 갖는 것으로 주장되는 식품의 추출물로서 정의된다. 따라서, 기능식품 활성 성분은 또한 제약 활성을 나타낼 수 있다: 기능식품 활성 성분의 예는 항산화제로서의 포도 제품, 가용성 식이 섬유 제품, 예컨대 고콜레스테롤혈증을 감소시키기 위한 차전자피, 암 보존제로서의 브로콜리(술판), 및 동맥 건강을 개선시키기 위한 대두 또는 클로버(이소플라보노이드)로부터의 레스베라트롤일 수 있다. 따라서, 기능식품으로서 열거된 많은 물질이 또한 제약 활성 성분으로서 사용될 수 있음이 명백하다.
지역, 구체적 적용, 지역 당국 법안 및 분류에 따라, 동일한 물질은 제약 또는 기능식품 활성 성분으로서, 각각 제약 또는 기능식품 조성물로서 또는 심지어 둘 다로서 열거될 수 있다. 따라서, 용어 제약 또는 기능식품 활성 성분, 각각 제약 또는 기능식품 조성물 사이에 광범위한 중첩이 존재한다는 것이 당업자에게 명백하다.
기능식품 또는 기능식품 활성 성분은 때때로 인간 건강에 대해 의학적 효과를 갖는 것으로 주장되는 식품의 추출물로서 정의된다.
기능식품 또는 기능식품 활성 성분은 또한 프로바이오틱스 및 프리바이오틱스를 포함할 수 있다. 프로바이오틱스는 소비될 때 인간 또는 동물 건강을 지지하는 것으로 여겨지는 살아있는 미생물, 예를 들어 락토바실루스(Lactobacillus) 또는 비피도박테리움(Bifidobacterium) 속의 특정 균주이다. 프리바이오틱스는 인간 또는 동물 장에서 유익한 미생물의 성장 또는 활성을 유도 또는 촉진하는 기능식품 또는 기능식품 활성 성분이다.
기능식품 활성 성분은 통상적으로 의학적 포맷, 예컨대 캡슐, 정제 또는 분말에 처방된 용량으로 함유될 수 있다. 기능식품의 예는 항산화제로서의 포도 제품으로부터의 레스베라트롤 또는 블루베리로부터의 프로-안토시아닌, 가용성 식이 섬유 제품, 예컨대 고콜레스테롤혈증을 감소시키기 위한 차전자피, 암 보존제로서의 브로콜리(술판), 및 동맥 건강을 개선시키기 위한 대두 또는 클로버(이소플라보노이드)이다. 다른 기능식품의 예는 플라보노이드, 항산화제, 아마인으로부터의 알파-리놀레산, 금잔화 꽃잎으로부터의 베타-카로틴 또는 베리로부터의 안토시아닌이다. 때때로, 표현 기능식품 또는 기능식품은 기능식품에 대한 동의어로서 사용된다.
실시예
실시예 1 (비교): 유드라지트® FS 30 D의 표준 유화 중합
2.82 g의 메타크릴산, 7.46 g의 메틸 메타크릴레이트 및 19.29 g의 메틸 아크릴레이트를 혼합하고, 교반하면서 75 ℃의 69.8 g의 물에 연속적으로 충전하였다. 충전은 60분 후에 완료되었다. 그 후, 75 ℃의 온도를 추가로 60분 동안 유지하였다. 단량체는 중합되어 30 중량%의 수성 분산액을 형성한다. 부형제로서, 과황산나트륨 0.07 g, 2-에틸헥실티오글리콜레이트 0.08 g, 나트륨 도데실 술페이트 0.1 g 및 폴리소르베이트 80 0.35 g을 사용하였다.
그 결과는 단량체가 중합체 입자에 균질하게 분포된 수성 분산액이다. 메타크릴산의 함량은 10 중량%이다.
실시예 2 (본 발명): 유드라지트® FS 중합체 유형의 단계적 유화 중합
4.17 g의 메틸 메타크릴레이트 및 10.77 g의 메틸 아크릴레이트를 혼합하고, 교반하면서 75 ℃의 69.8 g의 물에 연속적으로 충전하였다. 충전은 30분 후에 완료되었다. 단량체는 중합되어 수성 분산액을 형성한다. 제2 단계에서 2.82 g의 메타크릴산, 3.32 g의 메틸 메타크릴레이트 및 8.52 g의 메틸 아크릴레이트를 혼합하고 분산액에 연속적으로 충전하였다. 30분 후에 제2 충전을 완료하였다. 그 후, 75 ℃의 온도를 추가로 60분 동안 유지하였다. 단량체는 중합되어 최종적으로 30 중량%의 수성 분산액을 형성한다. 부형제로서, 과황산나트륨 0.07 g, 2-에틸헥실티오글리콜레이트 0.08 g, 나트륨 도데실 술페이트 0.1 g 및 폴리소르베이트 80 0.35 g을 사용하였다.
그 결과는 중합체 입자가 코어 쉘 구조를 갖고, 모든 메타크릴산이 쉘 내에 있는 수성 분산액이다. 쉘은 약 19 중량%의 메타크릴산을 함유한다. 그러나, 전체 조성은 실시예 1과 동일하다.
실시예 3 (본 발명): 유드라지트® FS 중합체 유형의 구배 유화 중합
7.46 g의 메틸 메타크릴레이트 및 19.29 g의 메틸 아크릴레이트를 혼합하고, 교반하면서 75 ℃의 69.8 g의 물에 연속적으로 충전하였다. 충전 동안 2.82 g의 메타크릴산을 메틸 메타크릴레이트 및 메틸 아크릴레이트 혼합물에 연속적으로 충전하였다. 충전은 60분 후에 완료되었다. 그 후, 75 ℃의 온도를 추가로 60분 동안 유지하였다. 단량체는 중합되어 30% 수성 분산액을 형성한다. 부형제로서, 과황산나트륨 0.07 g, 2-에틸헥실티오글리콜레이트 0.08 g, 나트륨 도데실 술페이트 0.1 g 및 폴리소르베이트 80 0.35 g을 사용하였다.
그 결과는 중합체 입자에서 단량체 조성이 변화하는 수성 분산액이다. 메타크릴산의 함량은 입자의 중심에서 0.4 중량% (2분 후)에서 표면에서 대략 41 중량% (60분 후)로 상승하였다. 그러나, 전체 조성은 실시예 1과 동일하다.
<표 1> 중합체의 중심으로부터 표면으로의 단량체 충전 방법 동안의 실시예 3의 중합체 입자의 조성의 이론적 전개.
Figure pct00001
<표 2> 특정 pH 값에서의 실시예 1 내지 3으로부터의 중합체의 용해 속도 (mg/분/g 중합체)
(방법: 일정한 pH-값에서 NaOH를 사용한 중합체 중 메타크릴산 기의 적정)
Figure pct00002
결과: 본 발명의 실시예 2 및 3(단계적/구배 중합)에서의 용해 속도는 실시예 1로부터의 표준 유드라지트® FS 30 D 생성물(표준 유화 중합)과 비교하여 가속된다. 용해 속도는 실시예 2(단계적 중합)와 비교하여 실시예 3(구배 중합)에서 더 빠르다.
실시예 4 (비교): 표준 유화 중합 (유드라지트® L 30 D-55)
15 g의 메타크릴산 및 15 g의 에틸 아크릴레이트를 혼합하고, 교반하면서 80 ℃의 69.8 g의 물에 연속적으로 충전하였다. 충전은 60분 후에 완료되었다. 그 후, 80 ℃의 온도를 추가로 60분 동안 유지하였다. 단량체는 중합되어 30 중량%의 수성 분산액을 형성한다. 부형제로서 과황산암모늄. 2-에틸헥실티오글리콜레이트. 나트륨 도데실 술페이트 및 폴리소르베이트 80을 사용하였다.
그 결과는 단량체가 중합체 입자에 균질하게 분포된 수성 분산액이다. 메타크릴산의 함량은 50 중량%이다.
실시예 5 (비교): 유드라지트® L 30 D-55의 구배 유화 중합
교반하면서 15 g의 에틸 아크릴레이트를 80 ℃의 69.8 g의 물에 연속적으로 충전하였다. 충전 동안 메타크릴산 15 g을 에틸 아크릴레이트에 연속적으로 충전하였다. 충전은 60분 후에 완료되었다. 그 후, 80 ℃의 온도를 추가로 60분 동안 유지하였다. 단량체는 중합되어 30% 수성 분산액을 형성한다. 부형제로서 과황산암모늄. 2-에틸헥실티오글리콜레이트. 나트륨 도데실 술페이트 및 폴리소르베이트 80을 사용하였다.
그 결과는 중합체 입자 내에서 중심에서 표면으로 단량체 조성이 변화하는 수성 분산액이다. 메타크릴산의 함량은 입자의 중심에서 0%에서 표면에서 대략 63%로 증가한다. 그러나, 전체 조성은 실시예 1과 동일하다.
표 3: 특정 pH 값에서의 비교 실시예 4 및 5의 중합체의 용해 속도 [mg/분/g 중합체]
(방법: 일정한 pH-값에서 NaOH를 사용한 중합체 중 메타크릴산 기의 적정)
Figure pct00003
결과: 실시예 5의 용해 속도(구배 중합)는 표준 유드라지트® L 30 D-55 생성물(표준 유화 중합)과 비교하여 가속되지 않았다.
실시예 6 (비교): 실시예 1 중합체 분산액을 사용한 디프로필린 펠릿의 코팅
실시예 1 중합체 분산액 100 g을 사용하여 휘틀린 마이크로랩 유동층 코팅기에서 디프로필린 펠릿 150 g을 코팅하였다. 부형제로서 15 g 활석 및 1.5 g 트리에틸 시트레이트를 사용하였다.
실시예 7 (본 발명): 실시예 2 중합체 분산액을 사용한 디프로필린 펠릿의 코팅
실시예 2 중합체 분산액 100 g을 사용하여 휘틀린 마이크로랩 유동층 코팅기에서 디프로필린 펠릿 150 g을 코팅하였다. 부형제로서 15 g 활석 및 1.5 g 트리에틸 시트레이트를 사용하였다.
실시예 8 (본 발명): 실시예 3 중합체 분산액을 사용한 디프로필린 펠릿의 코팅
실시예 3 중합체 분산액 100 g을 사용하여 휘틀린 마이크로랩 유동층 코팅기에서 디프로필린 펠릿 150 g을 코팅하였다. 부형제로서 15 g 활석 및 1.5 g 트리에틸 시트레이트를 사용하였다.
<표 4> 실시예 6 내지 8의 코팅된 펠릿의 디프로필린 약물 방출 [%]
USP 41 방법 2, 패들 100 rpm, pH 1.0, 6.8 및 7.4에 따른 약물 방출
Figure pct00004
결과: 본 발명의 실시예 7 및 8로부터의 펠릿의 약물 방출은 pH 7.4에서 약물 방출이 시작되는 비교 실시예 6과 비교하여 pH 6.8에서 이미 일어났다.

Claims (15)

  1. 5 내지 25 중량%의 메타크릴산 및 75 내지 95 중량%의 추가의 단량체의 중합된 단위를 포함하는 중량 기준 전체 단량체 조성을 갖는 메타크릴산 및 추가의 단량체의 중합된 단위를 포함하는 중합체성 입자를 단계적 또는 구배 유화 중합에 의해 제조하는 방법으로서, 여기서, 추가의 단량체는 메타크릴산의 C1- 내지 C4-알킬에스테르 및/또는 아크릴산의 C1- 내지 C4-알킬에스테르로부터 선택되고, 여기서 추가의 단량체에 대한 메타크릴산의 중합된 단위의 중량비는 입자의 중심으로부터 표면으로 구배로 또는 단계적으로 증가하고, 중합체성 입자는 수성 분산액의 형태로 수득되는 것인 중합체성 입자의 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서, 중합체성 입자가 10 내지 30 중량%의 메틸 메타크릴레이트, 50 내지 70 중량%의 메틸 아크릴레이트 및 5 내지 15 중량%의 메타크릴산의 중합된 단위를 포함하는 중량 기준 전체 단량체 조성을 갖는 중합체성 입자인 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 방법이 적어도 제1 단계 및 제2 단계를 포함하는 단계적 유화 중합이며, 여기서 제1 단계에서 중합체성 코어 입자가 중합되고, 여기서 메타크릴산 대 추가의 단량체의 중량비가 메타크릴산 및 추가의 단량체의 중량 기준 전체 단량체 조성에 비해 더 낮고, 여기서 제2 단계에서 중합체성 쉘이 중합체성 코어 상에 중합되고, 메타크릴산 대 추가의 단량체의 중량비가 메타크릴산 및 추가의 단량체의 중량 기준 전체 단량체 조성에 비해 더 높은 것인 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 방법이 두 단계를 갖는 단계적 유화 중합이며, 여기서 제1 단계에서 추가의 단량체, 바람직하게는 메틸 메타크릴레이트 및 메틸 아크릴레이트가 중합체성 코어 입자로서 중합되고, 제2 단계에서 메타크릴산이 중합체성 코어 입자 상에 중합체성 쉘로서 첨가되고 중합되는 것인 방법.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 방법이 구배 유화 중합이며, 여기서 단량체가 연속적 방법으로 중합되고, 중합 방법 동안 메타크릴산 대 추가의 단량체의 중량비가 연속적으로 증가되는 것인 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 중합체성 입자가 수성 분산액의 분무 건조, 동결 건조, 분무 과립화 또는 압출에 의해 수성 분산액으로부터 건조 형태, 바람직하게는 분말 또는 과립으로 전환되는 것인 방법.
  7. 10 내지 30 중량%의 메틸 메타크릴레이트, 50 내지 70 중량%의 메틸 아크릴레이트 및 5 내지 15 중량%의 메타크릴산의 중합된 단위를 포함하고, 중심에서부터 표면까지 중합된 메타크릴산 단위의 단계적 또는 연속적 증가가 있는, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 방법으로 수득가능한 중합체성 입자.
  8. 제7항에 있어서, 평균 입자 크기가 약 50 내지 500 nm, 바람직하게는 약 80 내지 300 nm의 범위인 중합체성 입자.
  9. 제7항 또는 제8항에 있어서, 입자의 중심으로부터 표면으로의 메타크릴산의 중합된 단위의 증가하는 농도가 1 단계로 유화 중합에 의해 중합된 중합체성 입자에 비해 가속된 용해 속도를 야기하는 것인 중합체성 입자.
  10. 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 입자의 중심으로부터 표면으로의 메타크릴산의 중합된 단위의 증가하는 농도가, 1 단계 유화 중합 방법으로 중합된 동일한 단량체 조성의 중합체성 입자로부터 유도된 코팅 조성물 또는 중합체 매트릭스 조성물과 비교하여, 중합체성 입자로부터 유도된 중합체성 코팅 또는 매트릭스를 갖는 활성 성분 함유 코팅된 조성물 또는 활성 성분 함유 중합체성 매트릭스 조성물의 활성 성분 방출 pH를 저하시키는 것인 중합체성 입자.
  11. 제7항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 표면에서의 중량 기준 메타크릴산의 중합된 단위의 농도가 중합체성 입자의 중량 기준 전체 단량체 조성 중 중량 기준 메타크릴산 함량과 비교하여 1.2 내지 5, 바람직하게는 1.5 내지 4.5배만큼 증가된 것인 중합체성 입자.
  12. 제약 또는 기능식품 투여 형태에서 코팅 또는 결합제로서의 제7항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 중합체성 입자의 용도.
  13. 물 및 제7항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 중합체성 입자를 포함하는 수성 분산액.
  14. 제13항에 있어서, 10 내지 50 중량%의 중합체성 입자를 포함하는 수성 분산액.
  15. 제약 또는 기능식품 활성 성분, 및 제7항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 중합체성 입자로부터 유래된 중합체성 코팅 또는 중합체성 매트릭스를 포함하는 투여 형태.
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