CN113166287A - 用于制备聚合物颗粒的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种通过逐步或梯度乳液聚合制备聚合物颗粒的方法，所述聚合物颗粒包含甲基丙烯酸和其他单体的聚合单元，总单体组成按重量计包含5‑25重量％甲基丙烯酸和75‑95重量％其他单体的聚合单元，其中所述其他单体选自甲基丙烯酸的C1‑C4烷基酯和/或丙烯酸的C1‑C4烷基酯，其中甲基丙烯酸与所述其他单体的聚合单元的重量比从所述颗粒的中心到表面逐步增加或以梯度增加，并且其中所述聚合物颗粒以水性分散体的形式获得。

Description

用于制备聚合物颗粒的方法
技术领域
本发明涉及通过逐步或梯度乳液聚合制备聚合物颗粒的方法。
背景技术
US5644011描述了用于药剂的包衣和粘合剂组合物。所述包衣或粘合剂是通过乳液聚合以水性分散体的形式生产的(甲基)丙烯酸酯共聚物，并且可以具有以下组成：基于100重量％的总共聚物重量，(A)约10-25重量％甲基丙烯酸，(B)约40-70重量％丙烯酸甲酯，和(C)20-40重量％甲基丙烯酸甲酯。在US5644011实施例B2中提及了由10重量％甲基丙烯酸、65重量％丙烯酸甲酯和25重量％甲基丙烯酸甲酯聚合的共聚物。
WO2012/171575A1描述了一种适用于药物或营养制品剂型包衣的包衣组合物，包含含一种或多种药物或营养活性成分的核，其中包衣组合物包含至少20重量％的由乳液聚合方法获得的肠溶核/壳聚合物组合物，其中核/壳聚合物组合物的核由水不溶性、非交联聚合物或共聚物形成，或者核/壳聚合物组合物的壳由阴离子型聚合物或共聚物形成，或者相反。
适合的阴离子型(甲基)丙烯酸酯共聚物可以为由40-60重量％的甲基丙烯酸和60-40重量％的甲基丙烯酸甲酯或60-40重量％的丙烯酸乙酯组成的那些(
Figure BDA0003100942510000011
L或
Figure BDA0003100942510000012
L100-55型)。
Figure BDA0003100942510000013
L为50重量％的甲基丙烯酸甲酯和50重量％的甲基丙烯酸的共聚物。特定活性成分在肠液或模拟肠液中释放的起始pH为约pH6.0。
Figure BDA0003100942510000019
L100-55为50重量％的丙烯酸乙酯与50重量％的甲基丙烯酸的共聚物。
Figure BDA0003100942510000015
L30D-55为包含30重量％的
Figure BDA00031009425100000110
L100-55的分散体。特定活性成分在肠液或模拟肠液中释放的起始pH为约pH5.5。
同样适合的是由20-40重量％的甲基丙烯酸与80-60重量％的甲基丙烯酸甲酯组成的阴离子型(甲基)丙烯酸酯共聚物(
Figure BDA0003100942510000018
S型)。特定活性成分在肠液或模拟肠液中释放的起始pH为约pH7.0。
适合的(甲基)丙烯酸酯共聚物为由10-30重量％的甲基丙烯酸甲酯、50-70重量％的丙烯酸甲酯和5-15重量％的甲基丙烯酸组成的那些(
Figure BDA00031009425100000214
FS型)。特定活性成分在肠液或模拟肠液中释放的起始pH为约pH7.0。
Figure BDA00031009425100000215
FS为25重量％的丙烯酸甲酯、65重量％的丙烯酸甲酯和10重量％的甲基丙烯酸的共聚物。
Figure BDA00031009425100000216
FS30D为包含30重量％的
Figure BDA00031009425100000217
FS型共聚物的分散体。
在一些情况下，采用如WO2012/171575A1中的核/壳聚合物组合物的包衣组合物的释放行为可能不同于相应的非本发明肠溶衣的释放行为。例如在一些情况下，观察到当
Figure BDA0003100942510000025
FS型聚合物用于如WO2012/171575A1中所公开的某一核/壳聚合物组合物中时，活性成分的释放已经在pH6.8下开始并且较快，而相应聚合物混合物的释放在pH7.0左右开始且较慢。然而，必须注意的是，在pH6.8下活性成分释放的减少据估计不足以实现本发明的目的。
Figure BDA0003100942510000027
L100和
Figure BDA0003100942510000026
L100-55是公知的可商购获得的用于药物应用的(甲基)丙烯酸酯共聚物产品。
Figure BDA0003100942510000028
L100是由50重量％甲基丙烯酸甲酯和50重量％甲基丙烯酸聚合的共聚物。在肠液或模拟肠液中特定活性成分释放开始时的pH可以表述为约pH6.0。
Figure BDA0003100942510000029
L100-55是由50重量％丙烯酸乙酯和50重量％甲基丙烯酸聚合而成的共聚物。
Figure BDA00031009425100000210
L30D-55是包含30重量
Figure BDA00031009425100000211
L100-55的分散体。在肠液或模拟肠液中特定活性成分释放开始时的pH可以表述为约pH5.5。
同样合适的是由20-40重量％甲基丙烯酸和80-60重量％甲基丙烯酸甲酯聚合的阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物(
Figure BDA00031009425100000212
S型)。在肠液或模拟肠液中特定活性成分释放开始时的pH可以表述为约pH7.0。
Figure BDA00031009425100000213
FS30D是公知的可商购获得的30重量％水性分散体形式的用于药物应用的(甲基)丙烯酸酯共聚物产品。该共聚物由10重量％甲基丙烯酸、65重量％丙烯酸甲酯和25重量％甲基丙烯酸甲酯聚合得到，因此对应于US5644011的实施例B2。其分子量为约280,000g/mol。
发明内容
Figure BDA0003100942510000031
L100和
Figure BDA0003100942510000032
L100-55是公知的可商购获得的用于药物应用的(甲基)丙烯酸酯共聚物产品。
Figure BDA0003100942510000033
L100是由50重量％甲基丙烯酸甲酯和50重量％甲基丙烯酸聚合的共聚物。在肠液或模拟肠液中开始释放特定活性成分的pH为约pH6.0。
Figure BDA0003100942510000034
L100-55是由50重量％丙烯酸乙酯和50重量％甲基丙烯酸聚合而成的共聚物。在肠液或模拟肠液中开始释放特定活性成分的pH为约pH5.5。
营养制品如维生素通常会在胃之后紧挨着的小肠中释放出来。由于在肠液或模拟肠液中分别在约pH5.5和约pH6.0开始释放特定活性成分，因此
Figure BDA0003100942510000035
L100或
Figure BDA0003100942510000036
L100-55也将适合用作营养制品应用的包衣或粘合材料。然而，由于营养制品是自由销售的，没有像药品那样的处方控制，这些甲基丙烯酸含量相对较高的聚合物的每日摄入量无法以适当的方式控制。人们可能服用比制造商推荐的更高的日剂量，因此可能会过量使用具有高甲基丙烯酸含量的聚合物，应该避免这样的情况以排除不希望的副作用。本发明还适用于这样的药物，其中通常倾向于减少包衣配制物或聚合物基质形成中的羧基的总量，但是活性成分的释放预期在pH5.8至6.5的范围内开始。
Figure BDA0003100942510000037
FS是由10重量％甲基丙烯酸、65重量％丙烯酸甲酯和25重量％甲基丙烯酸甲酯聚合的共聚物，因为甲基丙烯酸基团的含量比
Figure BDA0003100942510000038
L100或
Figure BDA0003100942510000039
L100-55中的低5倍，这将使其适用于营养制品。然而，
Figure BDA00031009425100000310
FS聚合物在肠液或模拟肠液中的特定活性成分释放开始时的pH为约pH7.0，这对于营养制品的预期释放(约为5.8至6.3)来说太高。
因此，需要一种用于营养制品应用的聚合物，特定活性成分在肠液或模拟肠液中已经在pH6左右释放，但在聚合物中具有总体相对低量的甲基丙烯酸基团。
本发明公开了一种通过逐步或梯度乳液聚合制备聚合物颗粒的方法，所述聚合物颗粒包含甲基丙烯酸和其他单体的聚合单元，总单体组成按重量计包含5-25重量％甲基丙烯酸和75-95重量％其他单体的聚合单元，其中所述其他单体选自甲基丙烯酸的C1-C4烷基酯和/或丙烯酸的C1-C4烷基酯，其中甲基丙烯酸与所述其他单体的聚合单元的重量比从所述颗粒的中心到表面逐步增加或以梯度增加，并且其中所述聚合物颗粒以水性分散体的形式获得。
术语“从颗粒中心至表面”应是指，假定分别为圆形或球形颗粒，从聚合物颗粒内的中点(中心)到(朝向)颗粒的外部(表面)的直接路径。甲基丙烯酸的聚合单元的含量从聚合物颗粒的中心到表面增加。
发明人认为由所公开的方法得到的聚合物颗粒显示，与其总(allover)甲基丙烯酸含量相比，甲基丙烯酸的聚合单元的羧基在其表面上的浓度增大。虽然总甲基丙烯酸含量相对较低，但似乎当在包含活性成分的剂型中使用所公开的聚合物颗粒作为包衣或粘合材料时，起到具有高得多的甲基丙烯酸含量的共聚物或共聚物颗粒的作用。因此，本发明提供了制备具有相对低的总甲基丙烯酸含量并且同时具有出人意料的低溶解和活性成分释放行为的聚合物颗粒的方法。本发明还公开了所述聚合物颗粒和它们在药物或营养制品剂型中作为包衣或粘合剂的用途。
具体实施方式
方法
本发明公开了一种通过逐步或梯度乳液聚合制备聚合物颗粒的方法，所述聚合物颗粒包含甲基丙烯酸和其他单体的聚合单元，总单体组成按重量计包含5-25重量％甲基丙烯酸和75-95重量％其他单体的聚合单元，其中所述其他单体选自甲基丙烯酸的C1-C4烷基酯和/或丙烯酸的C1-C4烷基酯，其中甲基丙烯酸与所述其他单体的聚合单元的重量比从所述颗粒的中心到表面逐步增加或以梯度增加，并且其中所述聚合物颗粒以水性分散体的形式获得。
具有按重量计相同的总单体组成的聚合物颗粒可以同时(不根据本发明＝间歇乳液或标准一步聚合方法)或逐步或以梯度(根据本发明)聚合。在如本文所述的逐步或梯度乳液方法结束时，按重量计的总单体组成对于某些聚合物或聚合物颗粒是恒定的。
与按重量计的总单体组成(对于某些聚合物或聚合物颗粒而言总是恒定的)相比，甲基丙烯酸与所述其他单体的重量比在颗粒内从中心到表面不是恒定的，并且在如本文所述的逐步或梯度乳液方法期间的任何时间也不是恒定的。然而，在这些方法结束时，得到了单体相对于作为整体的聚合物颗粒的按重量计的总单体组成。
然而，所公开的方法与“间歇或标准一步乳液聚合方法”的差异在于甲基丙烯酸与所述其他单体的聚合单元的重量比从颗粒的内部向外部逐步增加或以梯度增加。从颗粒的内部到外部是指分别沿着从中心朝向颗粒的表面的路径或距离。
所公开的方法的特征在于，聚合物颗粒包含总单体组成，以总重量百分比计，总单体组成包含10-30重量％的甲基丙烯酸甲酯、50-70重量％的丙烯酸甲酯和5-15重量％的甲基丙烯酸的聚合单元。甲基丙烯酸与其他单体甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸甲酯的聚合单元的重量比由此从颗粒的内部(中心)到颗粒的外部(表面)逐步或以梯度增加。
根据所公开的方法，单体在聚合物颗粒内变得不均匀分布。甲基丙烯酸的聚合单元的分布从所述颗粒的内部到外部逐步增加或以梯度增加。因此，在聚合物颗粒的外部或表面上的甲基丙烯酸的聚合单元的浓度高于内部。与来自具有相同单体组成但聚合单体在聚合物颗粒内均匀分布或几乎均匀分布的间歇乳液方法的“常规”聚合物颗粒相比，甲基丙烯酸的聚合单元的这种不均匀分布对于聚合物颗粒的改性功能显然是重要的。当单体在一个步骤中完全聚合时，实现了在“常规”聚合物颗粒中单体的均匀分布或几乎均匀分布。然而，按重量计的总单体组成在本发明的和非本发明的聚合物颗粒中可以是相同的。
单体在颗粒内的不均匀分布可以通过逐步或梯度乳液聚合实现。
乳液聚合方法
乳液聚合方法可以有利地分别通过单体乳液进料方法或单体进料方法在聚合反应器中进行。为此，在聚合反应器中将水加热至反应温度。在该阶段可以加入表面活性剂和/或引发剂。然后，根据操作模式，将单体或单体混合物或两者之一的乳液进料至反应器中。该计量加入的液体可以含有引发剂和/或表面活性剂，或者引发剂和/或表面活性剂可以并行地计量加入。
可选地，可在添加引发剂之前将所有单体装入反应器中。该方法通常被称为“间歇乳化方法”(不根据本发明)。
还可以通过以间歇法的方式聚合一部分单体并随后进料另一部分来进行这两种方法的组合。如本领域技术人员所知，可以选择方法类型和操作模式以实现所需的粒径、足够的分散稳定性、稳定的生产方法等。
可以使用的乳化剂尤其是阴离子和非离子表面活性剂。基于单体的重量，乳化剂的用量通常不超过5重量％，优选0.1-3重量％。典型的乳化剂是例如烷基硫酸盐(例如十二烷基硫酸钠)、烷基醚硫酸盐、二辛基磺基琥珀酸钠、聚山梨醇酯类(例如聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单油酸酯、壬基酚乙氧基化物(壬苯醇醚-9)等。
除了通常用于乳液聚合中的那些聚合引发剂(例如过氧化合物，如过二硫酸铵)之外，还可以应用(APS)氧化还原体系，如二亚硫酸钠-APS-铁。还可以采用水溶性偶氮引发剂和/或可以使用引发剂的混合物。基于单体的重量，引发剂的量通常为0.005-0.5重量％、0.01-0.3重量％。
可以加入链转移剂以改善工艺稳定性和分子量(Mw)的再现性。链转移剂的典型用量可以是基于单体重量的0.05-1重量％。典型的链转移剂可以是例如巯基乙酸2-乙基己基酯(TGEH)或正十二烷基硫醇(nDDM)。然而，在许多情况下可以省略链转移剂，而不影响根据本发明的性能。
典型的乳液聚合液体可以包含作为主要组分的单体和水(典型的重量比约为3-7)以及0.005-0.5重量％的一种或多种聚合引发剂、0.05-1重量％的一种或多种链转移剂、小于5重量％或0.1-3.0重量％的一种或多种乳化剂和0-0.5重量％的消泡剂，其中所有组分可以总计达100％。
在典型的核/壳乳液聚合方法中，首先通过核的聚合物或共聚物所需的单体的聚合形成核颗粒形式的核。随后，在相同的反应混合物中聚合用于壳的聚合物或共聚物的单体，以分别在核颗粒的表面周围形成壳。
还可以首先通过向聚合混合物中添加容易聚合的聚合物颗粒(如纤维素颗粒或淀粉颗粒)来开始乳液聚合方法。随后，在该反应混合物中聚合壳的聚合物或共聚物所需的单体，以在容易聚合的聚合物核颗粒的表面周围形成壳。
聚合温度在一定范围内取决于引发剂。例如，如果使用APS，则有利地在60℃至90℃的范围内操作；如果使用氧化还原体系，还可以在较低的温度下聚合，例如30℃。
在该方法结束时，通常允许反应器内容物冷却至例如20℃至25℃，并且可以例如通过250μm纱网(gaze)过滤所得到的分散体。
在乳液聚合中产生的聚合物颗粒的平均粒径(D50)可以在50nm至500nm或80nm至300nm的范围内。聚合物颗粒的平均粒径可以通过本领域技术人员已知的方法，例如通过激光衍射方法测定。粒径可通过激光衍射，使用Mastersizer 2000(Malvern)进行测定。这些值可以表示为颗粒半径rMS[nm]，其是基于体积的粒径分布的中值d(v,50)的一半。
得到的分散体可以直接用于制备包衣混悬液，或者在极少的情况下用作包衣混悬液，甚至无需添加另外的赋形剂。
还可以将分散体干燥成粉末或颗粒，优选通过喷雾干燥、喷雾制粒，冷冻干燥、凝固或挤出。因此，可获得固体粉末或颗粒，其在处理和物流方面提供一定的优势。干粉或颗粒可用作基质剂型(matrix dosage forms)的聚合物粘合剂。
然后可通过例如(在需要时)使用高剪切混合器将固体再分散于水中，将干燥的聚合物转移至包衣悬浮液中。
逐步乳液聚合
当所述方法是逐步乳液聚合时，该方法可以包括至少第一步骤和第二步骤，其中在第一步骤中聚合聚合物核颗粒，其中与甲基丙烯酸与所述其他单体按重量计的总单体组成相比，甲基丙烯酸与所述其他单体的重量比较低，并且其中在第二步骤中，在所述聚合物核上聚合聚合物壳，其中与甲基丙烯酸与所述其他单体按重量计的总单体组成相比，甲基丙烯酸与所述其他单体的重量比较高。
虽然两步法是优选的，但显然也可在多于两个步骤中进行逐步聚合法，其中在最后步骤中，在先前步骤中产生的聚合物核上聚合聚合物壳，其中与甲基丙烯酸与所述其他单体按重量计的总单体组成相比，甲基丙烯酸与所述其他单体的重量比较高。
在本发明的一个实施方案中，所述方法可以是具有两个步骤的逐步乳液聚合，其中在第一步骤中，其他单体(优选甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸甲酯)聚合作为聚合物核颗粒，并且其中在第二步骤中，添加甲基丙烯酸并作为聚合物壳聚合到聚合物核颗粒上。
在该方法结束时，通常允许反应器内容物冷却至例如20℃至25℃，并且可以例如通过250μm纱网过滤所得到的分散体。
梯度乳液聚合
当所述方法为梯度乳液聚合时，在连续方法中聚合所述单体，其中所述甲基丙烯酸与所述其他单体的重量比在聚合方法期间连续增加。术语“在聚合方法期间”应当意指当从该方法的开始，聚合引发直至该方法结束的时间间隔，该方法结束时已经实现下述聚合程度：95重量％或更高、优选98重量％或更高的单体转化成聚合物。
可以以连续方法聚合单体，相对于单体的预期总单体重量比，从初始过量的甲基丙烯酸对其他单体开始聚合。因此，在该方法开始时，其他单体，优选甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸甲酯，在甲基丙烯酸的初始不足的添加下或者甚至在没有任何甲基丙烯酸的添加下聚合。在进一步的聚合过程中直到其结束，分别不断增加剩余量的甲基丙烯酸，直到完全消耗。作为实例，仅在全部量的其他单体存在下引发聚合方法，而在剩余时间内向聚合液体中不断加入甲基丙烯酸，例如滴加，直到可以实现95重量％或更高、优选98重量％或更高的单体转化为聚合物的聚合程度。
在该方法结束时，通常允许反应器内容物冷却至例如20℃至25℃，并且可以例如通过250μm纱网过滤所得到的分散体。
用于梯度乳液聚合的一般实例
用于梯度乳液聚合的一般实例可以如下：
将22-28重量％甲基丙烯酸甲酯和
62-68重量％的丙烯酸甲酯混合并连续加入水中。
在加料期间，将7-13重量％甲基丙烯酸连续加入到甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸甲酯的混合物中。单体总计达100％，聚合并形成20-40重量％的水性分散体。
作为用于聚合的赋形剂，可以使用过硫酸钠、2-乙基己基巯基乙酸酯、十二烷基硫酸钠和聚山梨酸酯80。
该一般方法产生包含聚合物颗粒的水性分散体，所述聚合物颗粒具有从所述颗粒的中心到表面连续变化的单体组成。可以从所述方法的开始到结束计算向甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸甲酯连续增加地添加甲基丙烯酸。所述甲基丙烯酸含量从所述聚合物颗粒的中心的0％或接近0％上升至在所述聚合物颗粒的表面或接近表面的约38-42重量％。然而，聚合物颗粒的总单体组成等于聚合的7-13重量％的甲基丙烯酸、22-28重量％的甲基丙烯酸甲酯以及62-68重量％的丙烯酸甲酯，其中单体总计达100％。
用于梯度乳液聚合的具体实例
用于梯度乳液聚合的具体实例可以为如下：
将25重量％(7.46g)甲基丙烯酸甲酯和
65重量％(19.29g)的丙烯酸甲酯混合并连续加入69.8g水中。
在加料期间，将10重量％(2.82g)甲基丙烯酸连续加入到甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸甲酯的混合物中。单体总计达100％并且聚合并形成30重量％水性分散体。
作为赋形剂，使用0.07g过硫酸钠、0.08g的2-乙基己基巯基乙酸酯、0.1g十二烷基硫酸钠和0.35g聚山梨酯80。
该特定方法产生包含聚合物颗粒的水性分散体，所述聚合物颗粒具有从所述颗粒的中心到表面连续变化的单体组成。可以从所述方法的开始到结束计算向甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸甲酯连续增加地添加甲基丙烯酸。所述甲基丙烯酸含量从所述聚合物颗粒中心的约0％上升至所述聚合物颗粒表面或附近的约40重量％。然而，聚合物颗粒的总单体组成等于聚合的10重量％甲基丙烯酸、25重量％甲基丙烯酸甲酯和65重量％丙烯酸甲酯，其中单体总计为100％。
聚合物颗粒
本发明公开了可在如本文所述的方法中获得的聚合物颗粒，其包含从中心到表面逐步或连续增加的聚合的甲基丙烯酸单元。从颗粒的内部到外部是指沿着从所述颗粒的中心到表面的路径或距离。
所述聚合物颗粒包含5-25重量％的甲基丙烯酸和75-95重量％的其他单体的聚合单元，其中所述其他单体选自甲基丙烯酸的C1-C4烷基酯和丙烯酸的C1-C4烷基酯。甲基丙烯酸和其他单体总计为100％。优选的其他单体为甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸甲酯。
所述聚合物颗粒优选包含10-30重量％甲基丙烯酸甲酯、50-70重量％丙烯酸甲酯和5-15重量％甲基丙烯酸的聚合单元。甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸可以总计达100％。
所述聚合物颗粒的平均粒径(d50)可以在约50nm至500nm、优选约80nm至300nm范围内。
平均粒径(d50)的测定可以根据美国药典36(USP)第<429>章和欧洲药典7.0(EP)第2.9.31章通过激光衍射进行。激光衍射方法基于颗粒在所有方向上散射光，强度图案取决于颗粒尺寸的现象。以足够的浓度分散在合适的液体或气体中的代表性样品通过通常来自激光器的单色光源的光束。通过多元素探测器测量由颗粒以各种角度散射的光，然后记录与散射图案相关的数值以用于随后的分析。然后，使用适当的光学模型和数学程序转换数值散射值，以得到总体积与尺寸等级的离散数量的比例，形成体积粒径分布(例如，d50描述了对应于累计筛下分布的50％的粒径)。
所公开的聚合物颗粒的特征可以在于，与通过在一个步骤中乳液聚合来聚合的聚合物颗粒相比，甲基丙烯酸的聚合单元从所述颗粒的中心到表面的增加的浓度导致加快的溶解速度。
所公开的聚合物颗粒的特征可以在于，与源自聚合的但是在一步乳液聚合方法中聚合的相同单体组成的聚合物颗粒的包衣组合物或聚合物基质组合物相比，甲基丙烯酸的聚合单元的浓度从所述颗粒的中心到表面的增加导致具有源自所述聚合物颗粒的聚合物包衣或基质的含有活性成分的包衣组合物或含有活性成分的聚合物基质组合物的活性成分释放pH降低。
本发明公开了可由所公开的方法获得的聚合物颗粒，其中聚合的甲基丙烯酸单元从中心到表面逐步或连续增加，其用作药物或营养制品剂型中的包衣或粘合剂。
本发明公开了聚合物颗粒，优选具有包含10-30重量％甲基丙烯酸甲酯、50-70重量％丙烯酸甲酯和5-15重量％甲基丙烯酸的聚合单元的总单体组成的聚合物颗粒，其中甲基丙烯酸的聚合单元在表面处的浓度与甲基丙烯酸在所述聚合物颗粒中的总重量浓度相比增加1.2至5倍，优选1.5至4.5倍。甲基丙烯酸的聚合单元在表面的重量浓度可以通过计算确定。
所述聚合物颗粒中甲基丙烯酸按重量计的总浓度是基于按重量计的单体总重量，按重量计的甲基丙烯酸的量。甲基丙烯酸的按重量计的总浓度理论上等于在源自非本发明的本体聚合或标准一步乳液聚合方法的整个聚合物颗粒上均匀实现的浓度。
在逐步聚合的情况下，可以通过在聚合物核/壳结构的聚合物壳中使用的甲基丙烯酸的重量相对于其他单体，来计算表面处甲基丙烯酸的重量(例如在实施例2中为19重量％)。
在梯度聚合的情况下，可以由最后一次单体加料的单体加料过程(从聚合物颗粒的中心到表面)中的单体关系来计算表面处的甲基丙烯酸的重量。(例如在实施例3中为41重量％)。
聚合物颗粒的特征还可以在于，与源自聚合物颗粒或包含来自在一步乳液聚合方法中聚合的相同单体组成的聚合物颗粒的聚合物的包衣组合物或聚合物基质组合物相比，甲基丙烯酸的聚合单元的浓度从所述颗粒的中心到表面的增加导致具有源自或包含来自所述聚合物颗粒的聚合物的聚合物包衣或基质的含活性成分的包衣组合物或含活性成分的聚合物基质组合物的活性成分释放pH降低(术语“源自”应当理解为“由...制备”或“基于”)。
水性分散体
本发明公开了包含水和聚合物颗粒的水性分散体。该水性分散体可以包含10重量％至50重量％、优选20重量％至40重量％的聚合物颗粒。
粉末或颗粒
可以通过喷雾干燥、冷冻干燥、凝结喷雾造粒或挤出所述水性分散体，从水性分散体将所述聚合物颗粒转化成干燥形式，优选转化成粉末或颗粒。所得颗粒或粉末的粒径D50可以在约0.01-5mm的范围内。粉末的粒径D50可以在约0.01mm至小于0.5mm范围内。颗粒的粒径D50可以在约0.5mm至5mm范围内。颗粒的平均粒径优选通过已知的筛分方法测定。粉末的粒径D50优选通过激光衍射测定。
聚合物颗粒的溶解行为/速度
将来自逐步和梯度聚合方法的聚合物颗粒和具有相同总单体组成的常规非本发明聚合物颗粒的溶解行为测量为沿着上升的pH梯度(溶解/pH曲线)的溶解速度[mg/min×g干燥聚合物物质]。来自间歇(标准)乳液聚合方法(非本发明的)的聚合物颗粒与来自逐步和梯度聚合方法的本发明的聚合物颗粒的比较显示，本发明的聚合物颗粒的溶解/pH曲线几乎平行于pH值移动，该pH值比非本发明的聚合物颗粒的溶解/pH曲线的pH值低约0.5至0.7个pH单位。
所述聚合物颗粒的特征可在于，与通过在一个步骤中的乳液聚合方法聚合的聚合物颗粒相比，甲基丙烯酸的聚合单元从所述颗粒的中心到表面的浓度增加导致溶解速度的增加。
所公开的聚合物颗粒，优选具有包含10-30重量％甲基丙烯酸甲酯、50-70重量％丙烯酸甲酯和5-15重量％甲基丙烯酸的聚合单元的总单体组成的聚合物颗粒的溶解速度在pH6.5下在可以在10-50mg/min/g聚合物的范围内，和/或在pH6.8下在大于50mg/min/g聚合物且至多100mg/min/g聚合物的范围内。
来自所公开的逐步聚合的聚合物颗粒，优选具有包含10-30重量％甲基丙烯酸甲酯、50-70重量％丙烯酸甲酯和5-15重量％甲基丙烯酸的聚合单元的总单体组成的聚合物颗粒的溶解速度在pH6.5下可以在10-50mg/min/g聚合物、优选15-30mg/min/g聚合物的范围内，和/或在pH6.8下在大于50mg/min/g聚合物且至多100mg/min/g聚合物、优选70-95mg/min/g聚合物的范围内。
来自所公开的梯度聚合的聚合物颗粒，优选具有包含10-30重量％甲基丙烯酸甲酯、50-70重量％丙烯酸甲酯和5-15重量％甲基丙烯酸的聚合单元的总单体组成的聚合物颗粒的溶解速度在pH6.5下可以在20-50mg/min/g聚合物、优选30-45mg/min/g聚合物的范围内，和/或在pH6.8下在大于50mg/min/g聚合物且至多100mg/min/g聚合物、优选70-95mg/min/g聚合物的范围内。
通过在恒定pH值下和在室温(20℃-25℃，优选22℃)下用NaOH滴定聚合物中的甲基丙烯酸基团来测量溶解速度。
剂型
本发明公开了一种剂型，其包含药物或营养活性成分和聚合物包衣或聚合物基质，其中所述聚合物包衣或聚合物基质源自所公开的聚合物颗粒。
聚合物包衣可以例如通过将包含聚合物颗粒的水性分散体喷涂到包含药物或营养活性成分的核上而获得。
聚合物基质可以源自例如包含聚合物颗粒的水分散体或源自这种水分散体的喷雾干燥粉末，通过诸如湿法或干法制粒、挤出制粒或粉末粘合的方法，添加药物或营养活性成分和任选存在的其他药物或营养赋形剂，例如抗氧化剂、增白剂、粘合剂、调味剂、流动助剂(flow aids)、香料、助流剂(glidants)、促渗剂、色素、增塑剂、聚合物、成孔剂或稳定剂。
所述剂型可以是包衣剂型，其包含核，所述核包含活性成分，优选营养活性成分和在所述核上的聚合物包衣，其中所述包衣包含在成膜过程中由所述聚合物颗粒的聚集得到的聚合物膜。所述剂型可以是例如包衣的或未包衣的丸粒、包衣的或未包衣的片剂、用丸粒填充的胶囊、小袋等形式。
所述剂型可以是包含活性成分、优选营养活性成分的基质剂型，所述活性成分包埋在聚合物基质中，所述聚合物基质源自在基质形成过程期间聚合物颗粒的聚集。
活性成分释放
所公开的剂型，优选包衣剂型可以在pH6.2-6.5、优选6.2-6.4的pH范围内，显示出活性成分释放10％或更多、优选30％或更多、最优选40％或更多。
所公开的剂型，优选包衣剂型，优选用包含10-30重量％甲基丙烯酸甲酯、50-70重量％丙烯酸甲酯和5-15重量％甲基丙烯酸的聚合单元的总单体组成的聚合物颗粒包衣，其在pH6.8下可显示出40％至100％、优选70％至100％的活性成分释放。
活性成分释放可根据USP(美国药典)41，方法2，桨法100rpm测定。
药物活性成分
本发明优选用于药物活性成分，其中包衣配制物或聚合物基质形成中的羧基的总量应保持较低，但活性成分的释放预期应已经在pH6.0至6.5的范围内开始。
用于所公开的剂型中的药物活性成分的治疗和化学种类是例如镇痛剂、抗生素或抗感染剂、抗体、抗癫痫剂、来自植物的抗原、抗风湿剂、β阻断剂(betablocker)、苯并咪唑衍生物、β-受体阻滞剂(beta-blocker)、心血管药物、化疗剂、CNS药物、洋地黄糖苷、胃肠药物、例如质子泵抑制剂、酶、激素、液体或固体天然提取物、寡核苷酸、肽激素蛋白、治疗性细菌、肽、蛋白质(金属)盐，例如天冬氨酸盐、氯化物、原酸酯(orthates)、泌尿科药物、疫苗。
药物活性成分的其他实例可以是：阿坎酸(acamprosat)、七叶素、淀粉酶、乙酰水杨酸、肾上腺素、5-氨基水杨酸、金霉素、杆菌肽、巴沙拉嗪(balsalazine)、β-胡萝卜素、比卡鲁胺、比沙可啶、菠萝蛋白酶、菠萝蛋白酶、布地奈德、降钙素、carbamacipine、卡铂、头孢菌素、西曲瑞克、克拉霉素、氯霉素、西咪替丁、西沙必利、克拉屈滨、氯氮卓(clorazepate)、cromalyn、1-脱氨基半胱氨酸-8-D-精氨酸-加压素、德伦环烷、地肽瑞里、右兰索拉唑、双氯芬酸、去羟肌苷、洋地黄毒苷和其他洋地黄糖苷、双氢链霉素、二甲硅油、双丙戊酸钠、屈螺酮、度洛西汀、酶、红霉素、埃索美拉唑、雌激素、依托泊苷、法莫替丁、氟化物、大蒜油、胰高血糖素、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、肝素、氢化可的松、人类生长激素(hGH)、布洛芬、艾普拉唑、胰岛素、干扰素、白介素、内含子A、酮洛芬、兰索拉唑、亮丙瑞林醋酸脂酶、硫辛酸、锂、激肽、美金刚、美沙拉嗪、乌洛托品、哌甲酯、米拉美林、矿物质、米诺拉唑(minoprazole)、萘普生、纳他霉素、呋喃妥因、新生霉素、奥沙拉嗪、奥美拉唑、orothates、胰酶、泮托拉唑、甲状旁腺激素、帕罗西汀、青霉素、perprazol、吲哚洛尔、多粘菌素、钾、普伐他汀、泼尼松、丙谷美辛(Proglumetacin)、普罗加胺(progabide)、原生长抑素(pro-somatostatin)、蛋白酶、喹那普利、雷贝拉唑、雷尼替丁、雷诺嗪、瑞波西汀、芦丁、生长抑素链霉素、枯草菌素、柳氮磺吡啶、磺胺、坦洛新、替那拉唑、thrypsine、丙戊酸、加压素、维生素、锌，包括它们的盐、衍生物、多晶型物、同晶型物，或任意类型的混合物或其组合。
营养活性成分
本发明优选用于这样的营养活性成分，其中包衣配制物或聚合物基质配制物中的聚合物的羧基的总量应保持较低，但活性成分释放预期已在pH6.0至6.5的范围内开始。
营养制品是本领域技术人员熟知的。营养制品通常被定义为声称对人类健康具有医疗作用的食物的提取物。因此，营养活性成分也可以显示药物活性：营养活性成分的实例可以是来自作为抗氧化剂的葡萄产品的白藜芦醇，可溶性膳食纤维产品，例如用于降低高胆固醇血症的车前籽壳，作为癌症防腐剂的西兰花(硫烷)和用于改善动脉健康的大豆或三叶草(异黄酮)。因此，显然许多作为营养制品列出的物质也可用作药物活性成分。
根据地域、具体应用、地方当局法规和分类，相同的物质可以分别作为药物或作为营养活性成分，作为药物或营养组合物或甚至作为两者列出。因此，对于本领域技术人员显而易见的是，在术语药物或营养活性成分与药物或营养组合物之间存在广泛重叠。
营养制品或营养活性成分有时被定义为声称对人类健康具有医疗作用的食品的提取物。
营养制品或营养活性成分还可以包括益生菌和益生元。益生菌是被认为在食用时支持人或动物健康的活微生物，例如乳杆菌属或双歧杆菌属的某些菌株。益生元是营养制品或营养活性成分，其诱导或促进有益微生物在人或动物肠中的生长或活性。
营养活性成分通常可以以处方剂量包含在医学形式例如胶囊、片剂或粉末中。营养制品的实例是作为抗氧化剂的来自葡萄产品的白藜芦醇或来自蓝莓的前花青素(pro-anthocyanines)、可溶性膳食纤维产品，例如用于减少高胆固醇血症的车前籽壳、作为癌症防腐剂的西兰花(硫烷)和用于改善动脉健康的大豆或三叶草(异黄酮)。其他营养制品的实例是黄酮类化合物、抗氧化剂、来自亚麻籽的α-亚油酸、来自万寿菊花瓣的β-胡萝卜素或来自浆果的花色素苷。表述营养保健品(neutraceuticals)或营养药品(nutriceuticals)有时用作营养制品(nutraceuticals)的同义词。
实施例
实施例1(对比)：
Figure BDA0003100942510000161
FS30D的标准乳液聚合
将2.82g甲基丙烯酸、7.46g甲基丙烯酸甲酯和19.29g丙烯酸甲酯混合并在搅拌的同时连续加入69.8g 75℃的水中。60分钟后完成加料。之后，保持75℃的温度另外60分钟。单体聚合并形成30重量％的水性分散体。作为赋形剂使用0.07g过硫酸钠、0.08g 2-乙基己基巯基乙酸酯、0.1g十二烷基硫酸钠和0.35g聚山梨酯80。
得到水性分散体，其中单体均匀分布在聚合物颗粒中。甲基丙烯酸的含量为10重量％。
实施例2(本发明)：
Figure BDA0003100942510000162
FS聚合物类型的逐步乳液聚合
将4.17g甲基丙烯酸甲酯和10.77g丙烯酸甲酯混合并在搅拌的同时连续加入69.8g 75℃的水中。30分钟后完成加料。单体聚合并形成水性分散体。在第二步骤中，将2.82g甲基丙烯酸、3.32g甲基丙烯酸甲酯和8.52g丙烯酸甲酯混合并连续加入分散体中。30分钟后完成第二次加料。之后，保持75℃的温度另外60分钟。单体聚合并最终形成30重量％的水性分散体。作为赋形剂，使用0.07g过硫酸钠、0.08g的2-乙基己基巯基乙酸酯、0.1g十二烷基硫酸钠和0.35g聚山梨醇酯80。
得到水性分散体，其中所述聚合物颗粒具有核壳结构，所有甲基丙烯酸在壳内。壳含有约19重量％的甲基丙烯酸。然而，总的组成等于实施例1。
实施例3(本发明)：
Figure BDA0003100942510000163
FS聚合物类型的梯度乳液聚合
将7.46g甲基丙烯酸甲酯和19.29g丙烯酸甲酯混合，并在搅拌的同时连续加入69.8g的75℃的水中。在加料过程中，将2.82g甲基丙烯酸连续加入甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸甲酯混合物中。60分钟后完成加料。然后保持75℃的温度另外60分钟。单体聚合并形成30％水性分散体。作为赋形剂使用0.07g过硫酸钠、0.08g 2-乙基己基巯基乙酸酯、0.1g十二烷基硫酸钠和0.35g聚山梨酯80。
得到水性分散体，其中单体组成在聚合物颗粒中变化。甲基丙烯酸的含量从颗粒中心的0.4重量％(在2分钟后)增加到表面的约41重量％(在60分钟后)。然而，总的组成等于实施例1。
表1：在单体加料过程期间实施例3的聚合物颗粒的组成从聚合物的中心到表面的理论发展
Figure BDA0003100942510000171
表2：在某些pH值下实施例1-3的聚合物的溶解速度(mg/min/g聚合物)(方法：在恒定pH值下用NaOH滴定聚合物中的甲基丙烯酸基团)
pH值 实施例1 实施例2 实施例3
5.8 0 0 0
6 1 0 0
6.2 1 0 17
6.5 0 24 44
6.8 3 89 92
7 22 101 118
7.2 85 120
7.5 118
结果：与实施例1的标准
Figure BDA0003100942510000181
FS30D产品(标准乳液聚合)相比，本发明实施例2和3(逐步/梯度聚合)中的溶解速度加快。实施例3(梯度聚合)的溶解速度比实施例2(逐步聚合)快。
实施例4(对比)：标准乳液聚合(
Figure BDA0003100942510000182
L30D-55)
将15g甲基丙烯酸和15g丙烯酸乙酯混合并在搅拌的同时连续加入69.8g 80℃的水中。60分钟后完成加料。之后，保持80℃的温度另外60分钟。单体聚合并形成30重量％的水性分散体。作为赋形剂使用过硫酸铵、2-乙基己基巯基乙酸酯、十二烷基硫酸钠和聚山梨酸酯80。
得到水性分散体，其中单体均匀分布在聚合物颗粒中。甲基丙烯酸的含量为50重量％。
实施例5(对比)：
Figure BDA0003100942510000183
L30D-55的梯度乳液聚合
将15g丙烯酸乙酯连续加入69.8g 80℃的水中，同时搅拌。在加料期间，将15g甲基丙烯酸连续加入丙烯酸乙酯中。60分钟后完成加料。之后，保持80℃的温度另外60分钟。单体聚合并形成30％水性分散体。作为赋形剂使用过硫酸铵、2-乙基己基巯基乙酸酯、十二烷基硫酸钠和聚山梨酸酯80。
得到水性分散体，其中单体组成在聚合物颗粒内从中心到表面变化。甲基丙烯酸的含量从颗粒中心的0％上升到表面的约63％。然而，总的组成等于实施例1。
表3：在某些pH值下对比例4和5的聚合物的溶解速度，[mg/min/g聚合物](方法：在恒定pH值下用NaOH滴定聚合物中的甲基丙烯酸基团)
pH值 实施例4 实施例5
4 2 0
4.5 5 0
5 6 5
5.5 30 27
5.8 232 95
6 286 139
6.2 187
6.5 269
结果：与标准
Figure BDA0003100942510000191
L30D-55产品(标准乳液聚合)相比，实施例5(梯度聚合)中的溶解速度没有加速。
实施例6(对比)：用实施例1的聚合物分散体包衣二羟丙茶碱(Diprophylline)丸粒
使用100g实施例1的聚合物分散体在HüttlinMicrolab流化床涂布机中包衣150g的二羟丙茶碱丸粒。使用15g滑石和1.5g柠檬酸三乙酯作为赋形剂。
实施例7(本发明)：用实施例2的聚合物分散体包衣二羟丙茶碱丸粒
使用100g实施例2的聚合物分散体在HüttlinMicrolab流化床涂布机中包衣150g的二羟丙茶碱丸粒。使用15g滑石和1.5g柠檬酸三乙酯作为赋形剂。
实施例8(本发明)：用实施例3的聚合物分散体包衣二羟丙茶碱丸粒
使用100g实施例3的聚合物分散体在HüttlinMicrolab流化床涂布机中包衣150g的二羟丙茶碱丸粒。使用15g滑石和1.5g柠檬酸三乙酯作为赋形剂。
表4：实施例6至8的包衣的丸粒的二羟丙茶碱药物释放[％]根据USP41方法2，桨式100rpm，pH1.0、6.8和7.4下的药物释放
时间[min] pH值 实施例6 实施例7 实施例8
0 1.0 0 0 0
15 1.0 0.03 0 0
30 1.0 0.06 0 0
60 1.0 0.11 0.02 0
90 1.0 0.16 0.03 0.01
120 1.0 0.23 0.04 0.03
140 6.8 0.29 99.35 99.69
150 6.8 0.34 99.56 99.7
165 6.8 0.47 99.57 99.72
180 6.8 1.21 99.64 99.72
210 7.4 100 100.12 99.91
240 7.4 100 100 100
270 7.4 100 100.25 99.97
300 7.4 100 100.06 100
结果：与其中药物释放开始于pH7.4的对比例6相比，来自本发明实施例7和8的丸粒的药物释放已经在pH6.8下发生。

Claims (15)

1.通过逐步或梯度乳液聚合制备聚合物颗粒的方法，所述聚合物颗粒包含甲基丙烯酸和其他单体的聚合单元，总单体组成按重量计包含5-25重量％甲基丙烯酸和75-95重量％其他单体的聚合单元，其中所述其他单体选自甲基丙烯酸的C1-C4烷基酯和/或丙烯酸的C1-C4烷基酯，其中甲基丙烯酸与所述其他单体的聚合单元的重量比从所述颗粒的中心到表面逐步增加或以梯度增加，并且其中所述聚合物颗粒以水性分散体的形式获得。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述聚合物颗粒是具有下述总单体组成的聚合物颗粒，所述总单体组成包含10-30重量％甲基丙烯酸甲酯、50-70重量％丙烯酸甲酯和5-15重量％甲基丙烯酸的聚合单元。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述方法是包括至少第一步骤和第二步骤的逐步乳液聚合，其中在第一步骤中聚合聚合物核颗粒，其中与甲基丙烯酸和所述其他单体按重量计的总单体组成相比，甲基丙烯酸与所述其他单体的重量比较低，并且其中在第二步骤中在所述聚合物核上聚合聚合物壳，其中与甲基丙烯酸和所述其他单体按重量计的总单体组成相比，甲基丙烯酸与所述其他单体的重量比较高。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述方法是具有两个步骤的逐步乳液聚合，其中在第一步骤中，将所述其他单体、优选甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸甲酯作为聚合物核颗粒聚合，并且其中在第二步骤中，添加甲基丙烯酸并作为聚合物壳聚合到所述聚合物核颗粒上。
5.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述方法是梯度乳液聚合，其中在连续过程中聚合所述单体，其中甲基丙烯酸与所述其他单体的重量比在聚合过程中连续增加。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中通过喷雾干燥、冷冻干燥、喷雾造粒或挤出所述水性分散体，从所述水性分散体将所述聚合物颗粒转化为干燥形式，优选转化为粉末或颗粒。
7.聚合物颗粒，其可通过根据权利要求1-6中任一项所述的方法中获得，所述聚合物颗粒包含10-30重量％甲基丙烯酸甲酯、50-70重量％丙烯酸甲酯和5-15重量％甲基丙烯酸的聚合单元，其中聚合的甲基丙烯酸单元从中心到表面逐步或连续增加。
8.根据权利要求7所述的聚合物颗粒，其中平均粒径在约50nm至500nm范围内，优选在约80nm至300nm范围内。
9.根据权利要求7或8所述的聚合物颗粒，其中与通过在一个步骤中的乳液聚合而聚合的聚合物颗粒相比，甲基丙烯酸的聚合单元的浓度从所述颗粒的中心到表面的增加导致溶解速度加快。
10.根据权利要求7-9中任一项所述的聚合物颗粒，其中与源自在一步乳液聚合方法中聚合的相同单体组成的聚合物颗粒的包衣组合物或聚合物基质组合物相比，甲基丙烯酸的聚合单元的浓度从所述颗粒的中心到表面的增加导致具有源自所述聚合物颗粒的聚合物包衣或基质的含有活性成分的包衣组合物或含有活性成分的聚合物基质组合物的活性成分释放pH降低。
11.根据权利要求7-10中任一项所述的聚合物颗粒，其中与以聚合物颗粒的重量计的总单体组成中甲基丙烯酸的重量含量相比，在表面处的以重量计的甲基丙烯酸的聚合单元的浓度增加1.2-5倍、优选增加1.5-4.5倍。
12.根据权利要求7-11中任一项所述的聚合物颗粒在药物或营养制品剂型中作为包衣剂或粘合剂的用途。
13.水性分散体，其包含水和根据权利要求7-11中一项或多项所述的聚合物颗粒。
14.根据权利要求13的水性分散体，其包含10-50重量％的聚合物颗粒。
15.剂型，其包含药物或营养活性成分和聚合物包衣或聚合物基质，其中所述聚合物包衣或聚合物基质源自根据权利要求7-11中一项或多项所述的聚合物颗粒。
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