KR101902602B1 - 에탄올의 영향에 대해 내성을 갖는 위 내성 제약 또는 기능식품 조성물 - Google Patents
에탄올의 영향에 대해 내성을 갖는 위 내성 제약 또는 기능식품 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 제약 또는 기능식품 활성 성분을 포함하는 코어, 및 코어 상의 위 내성 코팅 층을 포함하며, 여기서 위 내성 코팅 층은, 10 내지 40 중량%의 아크릴산 또는 메타크릴산, 10 내지 80 중량%의 아크릴산 또는 메타크릴산의 C4- 내지 C18-알킬 에스테르 및 임의로 0 내지 60 중량%의 또 다른 비닐계 단량체의 중합 단위를 포함하는 (메트)아크릴레이트 공중합체를 30 중량% 이상으로 포함하여, 이로써 제약 또는 기능식품 활성 성분의 방출이 20% (v/v) 에탄올의 첨가 하에 및 무첨가 하에 USP에 따른 매질에서의 2시간 후 pH 1.2에서의 시험관내 조건 하에 10% 이하인 위 내성 제약 또는 기능식품 조성물을 개시한다.
Description
본 발명은, 제약 또는 기능식품 활성 성분을 포함하는 코어, 및 코어 상의 위 내성 코팅 층을 포함하고, 이로써 제약 또는 기능식품 활성 성분의 방출이 20% (v/v) 에탄올의 첨가 하에 및 무첨가 하에 USP에 따른 매질에서의 2시간 후 pH 1.2에서의 시험관내 조건 하에 10% 이하인, 위 내성 제약 또는 기능식품 조성물에 관한 것이다.
음이온성 기를 함유하는 (메트)아크릴레이트 공중합체는 예를 들어 EP0704208B1, EP0704207A2, WO03/072087A1, WO2004/096185A1에 개시되어 있다.
중성 비닐 중합체 및 부형제를 포함하는 코팅을 이용하여 에탄올의 영향에 대해 내성을 갖는 조절 방출형 제약 조성물은 WO2010/105672A1로부터 알려져 있다.
중합체 혼합물 및 부형제를 포함하는 코팅을 이용하여 에탄올의 영향에 대해 내성을 갖는 조절 방출형 제약 조성물은 WO2010/105673A1로부터 알려져 있다.
활성 화합물의 방출시 에탄올의 영향에 대해 줄어든 민감성을 갖는 마약 (아편)을 위한 pH-의존 조절 방출형 제약 조성물은 WO2009/036812A1 및 WO2010034342A1로부터 알려져 있다.
활성 화합물의 방출시 에탄올의 영향에 대해 줄어든 민감성을 갖는 아편이 아닌 약물을 위한 pH-의존 조절 방출형 제약 조성물은 WO2009/036811A1 및 WO2010034344A1로부터 알려져 있다.
WO2008/049657에서는 시험관내 조건 하에 에탄올의 영향에 의한 활성 성분 방출의 가속 또는 감속 효과를 최소화하도록 포함된 활성 성분을 위한 매트릭스 형성제로서 지연 경구 투여 형태에서의 위 내성 (메트)아크릴레이트 공중합체의 용도를 서술한다.
일반적인 정의
명세서 또는 청구범위에서 사용된 바와 같은 단수 표현 또는 "또 다른"과 같은 단수형 형태는 달리 분명히 명시되지 않는 한 주어진 정의 또는 범위 내에서도 다수의 한정된 대상을 포함하는 것으로 이해될 것이다.
예를 들어 단수형 용어 "(메트)아크릴레이트 공중합체" 또는 "상기 (메트)아크릴레이트 공중합체"는 단량체 조성의 주어진 정의 또는 범위 내에서 하나 이상의 (메트)아크릴레이트 공중합체의 의미를 가질 것이다. 따라서 단량체 조성의 주어진 정의 또는 범위 내에서 상이한 (메트)아크릴레이트 공중합체의 혼합물도 본 발명의 의미에 포함된다. "아크릴산 또는 메타크릴산의 C4- 내지 C18-알킬 에스테르" 또는 "또 다른 비닐계 단량체"와 같은 단수형 용어도 동일한 방식으로 이들 단량체 하나 이상을 포함하는 것으로 이해될 것이다.
바람직하게 본원에 개시된 공중합체에 대한 단량체 비율은 총 100 중량%가 된다.
문제 및 해결
제약 또는 기능식품 조성물은 재현가능한 방출 곡선의 방식으로 활성 성분을 방출하도록 설계된다. 이는 최적의 치료 효과를 제공하는 바람직하고 신뢰성 있는 혈중 수준 프로파일을 제공할 것이다. 혈중 수준 농도가 지나치게 낮은 경우, 활성 성분은 충분한 치료 효과를 제공하지 못할 것이다. 혈중 수준 농도가 지나치게 높은 경우, 이는 독성 효과를 야기할 수도 있다. 두 경우 모두에서 활성 성분의 비-최적 혈중 수준 농도는 환자에게 위험할 수 있고 따라서 이는 회피될 것이다. 제약 또는 기능식품 조성물의 설계 동안 활성 성분의 방출에 대해 고려되는 이상적인 비율은 일반적인 생활 습관, 부주의 또는 에탄올 또는 에탄올-함유 음료의 사용에 대한 환자의 중독 행동에 의해 달라질 수 있는 문제가 존재한다. 이들 경우에, 실제로 오로지 수성 매질만을 위해 설계된 제약 또는 기능식품 형태는 게다가 더 높거나 더 낮은 농도의 에탄올 함유 매질에 노출된다. 예를 들어 미국 식품의약국 (FDA)과 같은 보건 당국이 에탄올 문제에 대해 더욱 더 초점을 두고 있기 때문에, 에탄올 내성은 가까운 미래에 중요한 등록 요건이 될 수 있다.
모든 환자들이 조절 방출형 제약 또는 기능식품 형태 및 에탄올-함유 음료의 동시 섭취의 위험성을 인지하고 있거나 또는 적절한 경고, 권고 또는 권장을 따르거나 따를 수 있지는 않기 때문에, 그의 작용 방식이 에탄올의 존재에 의해 가능한 한 적게 영향을 받도록 하는, 조절 방출형 제약 또는 기능식품 조성물, 특히 위 내성 제약 또는 기능식품 조성물에 대한 요구가 존재한다.
통상의 위 내성 제약 또는 기능식품 조성물은 코팅되거나 코팅되지 않은 경우 보통 알콜에 대해 전혀 내성을 갖지 않는다. 따라서 본 발명의 한가지 문제는 에탄올의 영향에 대해 내성이 있는 위 내성 제약 또는 기능식품 조성물을 제공하는 것이었다.
특히 위 내성 또는 장용 제제화 조성물의 경우 문제가 있다. 이들 종류의 제제는 통상적으로 코어 상에서, 각각 USP에 따라 2시간 동안 pH 1.2에서, 제약 또는 기능식품 활성 성분의 위에서의 방출이 10, 8 또는 아마 5%를 초과하지 않게 할 기능을 갖는 위 내성 코팅 층 (장용 코팅 층)으로 코팅된다. 이러한 기능은 산-민감성 제약 또는 기능식품 활성 성분이 불활성화에 대해 보호되고 위 점막을 자극할 수도 있는 제약 또는 기능식품 활성 성분이 지나치게 다량으로 방출되지 않도록 보장한다. 반면 많은 경우에, 각각 USP 방법에 따라 1시간 이하 동안 pH 6.8에서, 제약 또는 기능식품 활성 성분의 장에서의 방출은 적어도 50, 60, 80% 이상을 초과하도록 설계된다. 위액 내 20, 30 또는 40% (부피/부피) 농도의 에탄올의 존재는 통상적으로 위에서의 방출 속도에 있어서 증가를 초래한다. 분배 효과로 인해 섭취된 에탄올의 효과는 위 내에서와 같은 중요성을 장 내에서는 갖지 않는다. 따라서 에탄올 영향에 대한 효과적인 보호는 우선 이러한 위 내에서의 제약 또는 기능식품 활성 성분의 원치않는 증가를 막아야 한다. 또한 에탄올 영향에 대한 보호가 에탄올이 없는 매질에서 pH 6.8에서의 동등하게 빠른 방출 속도에 적어도 영향을 주지 않을 것이 요망될 수 있다.
논의된 바와 같은 몇몇 문제들은, 제약 또는 기능식품 활성 성분을 포함하는 코어, 및 코어 상의 위 내성 코팅 층을 포함하며,
여기서 위 내성 코팅 층은
10 내지 40 중량%의 아크릴산 또는 메타크릴산
10 내지 80 중량%의 아크릴산 또는 메타크릴산의 C4- 내지 C18-알킬 에스테르 및 임의로
0 내지 60 중량%의 또 다른 비닐계 단량체
의 중합 단위를 포함하는 (메트)아크릴레이트 공중합체를 30 중량% 이상 포함하거나, 본질적으로 포함하거나, 함유하여,
이로써 제약 또는 기능식품 활성 성분의 방출이 20% (v/v) 에탄올의 첨가 하에 및 무첨가 하에 USP에 따른 매질에서의 2시간 후 pH 1.2에서의 시험관내 조건 하에 10% 이하인, 위 내성 제약 또는 기능식품 조성물에 의해 해결된다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 제약 또는 기능식품 활성 성분을 포함하는 코어, 및 코어 상의 위 내성 코팅 층을 포함하는 위 내성 제약 또는 기능식품 조성물에 관한 것이다.
위 내성 코팅 층
위 내성 코팅 층은 청구된 바와 같은 (메트)아크릴레이트 공중합체의 중합 단위를 포함하는 (메트)아크릴레이트 공중합체를 30 중량% 이상, 40 중량% 이상, 50 중량% 이상, 60 중량% 이상, 70 중량% 이상, 80 중량% 이상, 90 중량% 이상 또는 100 중량% 포함한다.
(메트)아크릴레이트 공중합체
바람직하게 본원에 개시된 공중합체에 대한 단량체 비율은 총 100 중량%가 된다.
(메트)아크릴레이트 공중합체는
10 내지 40 중량%의 아크릴산 또는 메타크릴산
10 내지 80 중량%의 아크릴산 또는 메타크릴산의 C4- 내지 C18-알킬 에스테르 및 임의로
0 내지 60 중량%의 또 다른 비닐계 단량체
의 중합 단위를 포함하거나, 본질적으로 포함하거나, 함유하거나, 그들로 이루어지고,
아크릴산 또는 메타크릴산의 C4- 내지 C18-알킬 에스테르는 바람직하게는 n-부틸 메타크릴레이트, 2-에틸헥실 아크릴레이트, 2-에틸헥실 메타크릴레이트, 이소데실 메타크릴레이트 및 라우릴 메타크릴레이트로부터 선택된다.
또 다른 비닐계 단량체는 아크릴산 또는 메타크릴산 또는 아크릴산 또는 메타크릴산의 C4- 내지 C18-알킬 에스테르가 아닌 단량체이다. 또 다른 비닐계 단량체는 바람직하게는 아크릴산 또는 메타크릴산의 C1- 내지 C3-알킬 에스테르일 수 있고, 이는 메틸 아크릴레이트, 에틸 아크릴레이트, 프로필 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, 에틸 메타크릴레이트 또는 프로필 메타크릴레이트이다. 또 다른 비닐계 단량체는 히드록시에틸 메타크릴레이트, 히드록시프로필 메타크릴레이트, 폴리(에틸렌글리콜)메틸에테르 아크릴레이트, 폴리(에틸렌글리콜)메틸에테르 메타크릴레이트, 폴리(프로필렌글리콜)메틸에테르 아크릴레이트, 폴리(프로필렌글리콜)메틸에테르 메타크릴레이트 또는 스티렌일 수 있다.
바람직하게 (메트)아크릴레이트 공중합체는
10 내지 40 중량%의 아크릴산 또는 메타크릴산
10 내지 50 중량%의 에틸 아크릴레이트
10 내지 80 중량%의 아크릴산 또는 메타크릴산의 C4- 내지 C18-알킬 에스테르 및 임의로
0 내지 20 중량%의 메틸 메타크릴레이트
의 중합 단위를 포함하거나, 본질적으로 포함하거나, 함유한다.
바람직하게 (메트)아크릴레이트 공중합체는
20 내지 40 중량%의 메타크릴산,
20 내지 40 중량%의 n-부틸 메타크릴레이트 및
30 내지 50 중량%의 에틸 아크릴레이트
의 중합 단위를 포함하거나, 본질적으로 포함하거나, 함유한다.
바람직하게 (메트)아크릴레이트 공중합체는
20 내지 40 중량%의 메타크릴산,
30 내지 50 중량%의 2-에틸헥실 아크릴레이트,
15 내지 40 중량%의 에틸 아크릴레이트 및 임의로
0 내지 20 중량%의 메틸 메타크릴레이트
의 중합 단위를 포함하거나, 본질적으로 포함하거나, 함유한다.
바람직하게 (메트)아크릴레이트 공중합체는
10 내지 40 중량%의 메타크릴산,
20 내지 70 중량%의 2-에틸헥실 메타크릴레이트 및
10 내지 50 중량%의 에틸 아크릴레이트
의 중합 단위를 포함하거나, 본질적으로 포함하거나, 함유한다.
바람직하게 (메트)아크릴레이트 공중합체는
20 내지 40 중량%의 메타크릴산,
20 내지 50 중량%의 2-에틸헥실 메타크릴레이트 및
20 내지 50 중량%의 에틸 아크릴레이트
의 중합 단위를 포함하거나, 본질적으로 포함하거나, 함유한다.
바람직하게 (메트)아크릴레이트 공중합체는
10 내지 35 중량%의 메타크릴산,
40 내지 70 중량%의 2-에틸헥실 메타크릴레이트 및
10 내지 30 중량%의 에틸 아크릴레이트
의 중합 단위를 포함하거나, 본질적으로 포함하거나, 함유한다.
바람직하게 (메트)아크릴레이트 공중합체는
20 내지 40 중량%의 메타크릴산,
20 내지 40 중량%의 이소데실 메타크릴레이트 및
40 내지 50 중량%의 에틸 아크릴레이트
의 중합 단위를 포함하거나, 본질적으로 포함하거나, 함유한다.
바람직하게 (메트)아크릴레이트 공중합체는
20 내지 40 중량%의 메타크릴산,
20 내지 40 중량%의 라우릴 메타크릴레이트 및
30 내지 50 중량%의 에틸 아크릴레이트
의 중합 단위를 포함하거나, 본질적으로 포함하거나, 함유한다.
(메트)아크릴레이트 공중합체의 제조 방법
(메트)아크릴레이트 공중합체는 중합 개시제의 존재하에 단량체의 라디칼 중합에 의해 제조될 수 있다.
가공 안정성 및 분자량 (Mw)의 재현가능성을 개선하기 위해 연쇄 이동제를 첨가할 수 있다. 보통 연쇄 이동제 양은 0.05 내지 1 중량%일 수 있다. 통상적인 연쇄 이동제는 예를 들어 티오글리콜산 2-에틸 헥실 에스테르 (TGEH) 또는 n-도데실 메르캅탄 (nDDM)일 수 있다. 그러나 연쇄 이동제는 본 발명에 따른 특성에 영향을 미치지 않는다면, 많은 경우에 생략될 수 있다.
(공)중합체의 제조 방법은 당업자에게 알려져 있다. 통상적으로 유화 중합, 용액 중합 또는 벌크 중합이 적용될 것이다; 바람직한 (공)중합체의 제법은 유화 중합에 의한 것이다.
유화 중합이 사용된 경우, 작업은 각각 단량체 유화액 공급 공정 또는 단량체 공급 공정에 의해 유리하게 수행될 수 있다. 이 경우, 물은 중합 반응기에서 반응 온도로 가열된다. 계면활성제 및/또는 개시제를 이 단계에 첨가할 수도 있다. 그 다음에 -작업 방식에 따라- 단량체, 단량체 혼합물 또는 둘 중 하나의 유화액을 반응기에 공급한다. 이 투여된 액체는 개시제 및/또는 계면활성제를 함유할 수도 있고 또는 개시제 및/또는 계면활성제를 나란히 투여할 수도 있다.
대안적으로, 개시제를 첨가하기 전에, 모든 단량체를 반응기에 채울 수 있다. 이 방법은 종종 회분식 공정으로 지칭된다.
단량체의 일부분을 회분식 공정의 방식으로 중합하고, 다른 일부분을 나중에 공급함으로써, 두 공정의 조합을 수행하는 것이 또한 가능하다.
당업자에게 공지된 바와 같이, 원하는 입도, 충분한 분산 안정성, 안정적인 제조 방법 등을 달성하도록, 공정 유형 및 작업 방식을 선택할 수 있다.
사용될 수 있는 유화제로는 특히 음이온성 또는 비이온성 계면활성제가 있다. 사용되는 유화제의 양은 일반적으로 중합체를 기준으로 5 중량% 이하이다.
전형적인 계면활성제는 예를 들어 알킬 술페이트 (예를 들어 나트륨 도데실 술페이트), 알킬 에테르 술페이트, 디옥틸 나트륨 술포숙시네이트, 폴리소르베이트 (예를 들어 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노올레에이트), 노닐페놀 에톡실레이트 (논옥시놀-9) 등이다.
그들 이외에 유화 중합에 통상적으로 사용되는 개시제, 예를 들어 퍼-화합물, 예컨대 암모늄 퍼옥소디술페이트 (APS) 산화환원계, 예컨대 나트륨 디술파이트-APS-철이 적용될 수 있다. 또한 수용성 아조 개시제도 적용될 수 있고/있거나 개시제의 혼합물이 사용될 수도 있다. 개시제의 양은 보통 단량체 중량을 기준으로 0.005 내지 0.5 중량%이다. 중합 온도는 소정의 범위 내에서 개시제에 좌우된다. 예를 들어, APS가 사용되는 경우 60 내지 90℃의 범위에서 작업하는 것이 유리하고; 산화환원계가 사용되는 경우 더 저온에서, 예를 들어 30℃에서 중합하는 것이 또한 가능하다.
유화 중합으로 제조된 중합체 입자의 평균 입도는 10 내지 1000, 20 내지 500 또는 50 내지 250 ㎚의 범위일 수 있다. 중합체 입자의 평균 입도는 당업자에게 잘 알려진 방법에 의해, 예를 들어 레이저 회절 방법에 의해 결정될 수 있다. 입도는 마스터사이저(Mastersizer) 2000 (말번(Malvern))를 사용하여, 레이저 회절에 의해 결정될 수 있다. 값은, 부피 기준 입도 분포 d(v,50)의 중앙값의 절반인, 입자 반경 rMS [㎚]으로서 나타낼 수 있다.
코팅 현탁액을 제조하는데 수득된 분산액을 바로 사용할 수 있거나, 또는 -드문 경우에- 추가 성분의 첨가 없이도 코팅 현탁액으로서 사용할 수 있다.
분산액을 또한 바람직하게는 분무 건조, 냉동 건조 또는 응고에 의해 건조시킬 수 있다. 따라서 취급 및 물류관리와 관련해서 소정의 이점을 제공하는, 고형물을 수득할 수 있다.
그 다음에 건조시킨 중합물은, 예를 들어 (필요한 경우) 고 전단 혼합기를 사용하여 물에 고형물을 재분산시킴으로써 코팅 현탁액으로 옮길 수 있다.
건조시킨 중합물은 또한 코팅 용액을 제조하기 위해, 용매, 예를 들어 유기 용매에 용해시킬 수 있다.
코팅 용액을 사용한 코팅이 바람직한 경우, 용액 중합 또는 벌크 중합에 의한 중합체의 제조는 또한 좋은 선택일 수 있다.
제약 또는 기능식품 활성 성분의 방출
USP에 따른 제약 또는 기능식품 활성 성분의 방출은 20, 30 또는 40% (v/v) 에탄올의 첨가 하에 및 무첨가 하에 0.1 몰 HCl에서의 2시간 후 pH 1.2에서의 시험관내 조건 하에 10% 이하, 8% 이하 또는 5% 이하이다.
USP에 따른 제약 또는 기능식품 활성 성분의 방출은 완충 매질 (인산 완충 식염수, pH 6.8, 유럽 약전 4003200)에서의 45분 후 또는 60분 후 pH 6.8에서의 시험관내 조건 하에 50% 이상, 60% 이상, 80% 이상이다.
바람직하게 이용될 수 있는 USP (USP = 미국 약전)는 USP32 / NF27 (NF = 국가 의약품집(National Formulary)), 장치 II, 패들 방법, 50 rpm (정제의 경우) 또는 패들 또는 바스켓 방법 50 내지 100 rpm (모노그래프에 따름) (펠릿의 경우)이다.
(메트)아크릴레이트 공중합체의 추가 특징
(메트)아크릴레이트 공중합체는 10 내지 120℃ 또는 20 내지 100℃, 바람직하게는 25 내지 80℃의 평균 유리 전이 온도 (DIN EN ISO 11357에 따라 DSC에 의해 결정됨)에 의해 특징 지워질 수 있다.
(메트)아크릴레이트 공중합체는 75℃ 이하, 바람직하게는 50℃ 이하의 최저 필름 형성 온도 (DIN ISO 2115에 따라 결정됨)에 의해 특징 지워질 수 있다.
(메트)아크릴레이트 공중합체는 90,000 이상의 평균 분자량 Mw (겔 투과 크로마토그래피 (GPC)에 의해 결정됨)에 의해 특징 지워질 수 있다.
제약 또는 기능식품 활성 성분을 포함하는 코어
코어는 코어로서 또는 코어의 일부분으로서 하나 이상의 제약 또는 기능식품 활성 성분을 포함한다. 하나 이상의 제약 또는 기능식품 활성 성분은 코어 구조 내에서 매트릭스 구조에 다소 균일하게 분포될 수 있거나 결정화 구조로서 코어를 형성할 수 있다. 하나 이상의 제약 또는 기능식품 활성 성분은 대안적으로는 캐리어 펠릿 상에 층의 형태로 코어의 일부분으로서 존재할 수 있다. 따라서 코어는 미완성, 코팅 또는 비코팅된, 그러나 여전히 코팅되어야 하는 제약 또는 기능식품 투여 형태이다.
각각 코팅 조성물에 의해 코팅되어야 하는 제약 또는 기능식품 투여 형태, 코어는, 그 최상부에 활성 성분이 결합제, 예컨대 락토스 또는 폴리비닐 피롤리돈 중에 결합되어 있는, 중성 캐리어 펠릿, 예를 들어 슈가 스피어 또는 논-퍼렐을 포함할 수 있거나 함유할 수 있다.
코어는 대안적으로 활성 성분이 결합되어 있는 중합체 매트릭스 형태로 펠릿을 포함할 수 있다. 코어는 결정화 활성 성분으로 이루어진 코팅되지 않은 펠릿을 포함할 수 있다. 코어는 또한 그 자체 코팅, 예를 들어 지속 방출형 코팅을 포함할 수 있다. 그 다음에 이러한 이미 코팅된 코어는 본원에 기재된 코팅 조성물에 의해 코팅될 수 있다.
코어는 코팅될 수 없거나, 본원에 기재된 코팅 조성물로부터 유래된 코팅과 상이한, 코팅을 포함할 수 있다. 코어는 예를 들어 지속 방출형 코팅으로 코팅된 펠릿, 코팅되지 않거나 코팅된 정제, 코팅되지 않거나 코팅된 미니 정제 또는 코팅되지 않거나 코팅된 캡슐일 수 있다. 코어는 또한 외층으로서 소위 "서브 코트"를 포함할 수 있다.
코어는 위 내성 제약 또는 기능식품 투여 형태로 존재하는 하나 이상의 제약 또는 기능식품 활성 성분의 총량의 적어도 80% 초과, 90% 초과, 95% 초과, 98% 초과, 바람직하게는 100%를 차지한다.
일부 경우에 코팅 조성물이, 코어에 존재하는 활성 성분 이외에, 예를 들어 활성 성분의 초기 투여량을 제공하도록, 하나 이상의 제약 또는 기능식품 활성 성분의 총량의 일부분 양, 바람직하게는 20 중량% 미만, 10 중량% 미만, 5 중량% 미만, 2 중량% 미만을 차지할 수 있는 것이 유용할 수 있다. 이 경우 코팅 조성물은 추가 활성 성분을 위한 결합제 또는 결합제로서의 기능을 갖는다. 바람직하게 코팅 조성물은 임의의 활성 성분을 포함한다.
제약 또는 기능식품 활성 성분
용어 "제약 또는 기능식품 활성 성분"은 하나 이상의 제약 또는 기능식품 활성 성분의 의미를 가질 것이다. 따라서 상이한 제약 및/또는 기능식품 활성 성분의 혼합물도 정의에 포함된다.
기능식품 활성 성분
본 발명은 바람직하게는 기능식품 투여 형태에 유용하다.
기능식품은 인간 건강에 의료 효과를 갖는다고 주장되는 식품의 추출물로서 정의될 수 있다. 기능식품은 통상적으로 규정된 용량으로 캡슐, 정제 또는 분말과 같은 의약 형태에 함유된다. 기능식품 활성 성분의 예는 항산화제로서의 포도 생성물로부터의 레스베라트롤, 고콜레스테롤혈증 감소를 위한 가용성 식이 섬유 제품, 예컨대 차전자피(psyllium seed husk), 암 예방제로서의 브로콜리 (술판), 및 동맥 건강을 증진시키기 위한 콩 또는 클로버 (이소플라보노이드)이다. 다른 기능식품의 예는 플라보노이드, 항산화제, 아마인으로부터의 알파-리놀레산, 금잔화 꽃잎으로부터의 베타-카로틴 또는 베리로부터의 안토시아닌이다. 때때로 뉴트라슈티컬(neutraceutical)이란 표현이 기능식품의 동의어로서 사용된다.
위 내성 제약 또는 기능식품 조성물은 제약 또는 기능식품 활성 성분을 포함하는 코어를 포함한다. 제약 또는 기능식품 활성 성분은 pH 1.2에서 위액의 영향 하에 불활성화될 수 있는 제약 또는 기능식품 활성 성분 또는 위에서 방출시 위 점막을 자극할 수 있는 제약 또는 기능식품 활성 성분일 수 있다.
제약 활성 성분
본 발명은 또한 바람직하게는 장용 코팅 제약 투여 형태에 유용하다.
바람직한 약물 부류는 비경구 또는 경구 스위치를 고려한 것에서 비롯된 (비제한적으로 포함한) 것들 및/또는 고강도 약물 (예를 들어 세포증식억제제, 호르몬, 호르몬 수용체 작용제, 호르몬 수용체 길항제) 및/또는 높은 부작용 및 독성 문제를 갖는 약물 (프로드러그 신진대사를 비롯한; 예를 들어 펩티드, 펩티드 모방체(peptidomimetic), 뉴클레오티드, 뉴클레오시드, 뉴클레오시드 유사체, 탁소이드)이다.
다음의 약물
레미케이드(Remicade)® (인플릭시맙(Infliximab), 존슨 앤드 존슨(Johnson & Johnson), 셰링-프라우(Schering-Plough), 미츠비시 타나베 파마(Mitsubishi Tanabe Pharma) - 크론병(Crohn's disease), 류마티스 관절염),
엔브렐(Enbrel)® (에타너셉트(Etanercept), 와이어스(Wyeth) - 류마티스 관절염),
지프렉사(Zyprexa)® (올란자핀(Olanzapine), 엘리 릴리 앤드 컴퍼니(Eli Lilly and Company) - 정신병),
세로쿠엘(Seroquel)® (쿠에타핀(Quetiapine), 아스트라제네카(AstraZeneca) - 조현병),
헤르셉틴(Herceptin)® (트라스투주맙(Trastuzumab), 로슈(Roche), 제넨테크(Genentech), 추가이 제약(Chugai Pharmaceutical) - 유방암),
렉사프로(Lexapro)®, 시프랄렉스(Cipralex)® (에스시탈로프람(Escitalopram), 포레스트 래버러토리스(Forest Laboratories), 에이치 룬드벡(H. Lundbeck) - 우울증, 불안 장애),
글리벡(Gleevec)®, 글리벡(Glivec) (이마티닙(Imatinib), 노바티스(Novartis) - 백혈병),
아바스틴(Avastin)® (베바시주맙(Bevacizumab), 로슈, 제넨테크 - 대장암),
탁소텔(Taxotere)® (도세탁셀(Docetaxel), 사노피-아벤티스(Sanofi-Aventis) - 암),
엘록사틴(Eloxatin)®, 엘록사틴(Eloxatine)® (옥살리플라틴(Oxaliplatin), 사노피-아벤티스 - 대장암),
웰부트린(Wellbutrin)® (부프로피온(Bupropion), 글락소스미스클라인(GlaxoSmithKline), 바이오베일(Biovail) - 우울증, 계절성 우울증 (SAD)),
아빌리파이(Abilify)® (아리피프라졸(Aripiprazole), 오츠카 제약(Otsuka Pharmaceutical), 브리스톨-마이어스 스큅(Bristol-Myers Squibb) - 정신병, 우울증),
아보넥스(Avonex)® (인터페론베타(Interferonbeta)-1a, 바이오젠 아이덱(Biogen Idec) - 다발성 경화증),
비아그라(Viagra)® (실데나필(Sildenafil), 화이자(Pfizer) - 발기 부전),
루프론(Lupron)®, 류플린(Leuplin) (류프롤리드(Leuprolide), 다케다 제약(Takeda Pharmaceutical), TAP 제약(TAP Pharmaceuticals) - 전립선암),
조프란(Zofran)® (온단세트론(Ondansetron), 글락소스미스클라인 - 구역 및 구토),
아리미덱스(Arimidex)® (아나스트로졸(Anastrozole), 아스트라제네카 - 유방암),
프로그라프(Prograf)® (타크롤리무스(Tacrolimus), 아스텔라스 파마(Astellas Pharma) - 이식 거부),
셀셉트(CellCept)® (미코페놀레이트모페틸(Mycophenolatemofetil), 로슈, 추가이 제약 - 이식 거부),
젬자(Gemzar)® (젬시타빈(Gemcitabine), 엘리 릴리 앤드 컴퍼니 - 암),
심발타(Cymbalta)® (둘록세틴(Duloxetine), 엘리 릴리 앤드 컴퍼니 - 우울증, 불안 장애),
듀라제식(Duragesic)® (펜타닐(Fentanyl), 존슨 앤드 존슨 - 통증),
카소덱스(Casodex)® (비칼루타미드(Bicalutamide), 아스트라제네카 - 전립선암),
트루바다(Truvada)® (테노포비어(Tenofovir) + 엠트리시타빈(Emtricitabine), 길리어드 사이언스(Gilead Sciences) - HIV 감염),
플로막스(Flomax)® (탐스로신(Tamsulosin), 베링거 인겔하임(Boehringer Ingelheim) - 전립선 비대증),
리리카(Lyrica)® (프레가발린(Pregabalin), 화이자 - 신경성 동통),
팍실(Paxil)®, 세로자트(Seroxat)® (파록세틴(Paroxetine), 글락소스미스클라인 - 우울증, 불안 장애),
칼레트라(Kaletra)® (로피나비어(Lopinavir), 애벗 래버러토리스(Abbott Laboratories) - HIV 감염),
얼비툭스(Erbitux)® (세툭시맙(Cetuximab), 브리스톨-마이어스 스큅, 머크사(Merck KGaA) - 대장암),
졸라덱스(Zoladex)® (고세렐린(Goserelin), 아스트라제네카 - 전립선암),
콤비비어(Combivir)® (라미부딘(Lamivudine) + 지도부딘(Zidovudine), 글락소스미스클라인 - HIV 감염),
시알리스(Cialis)® (타다라필(Tadalafil), 엘리 릴리 앤드 컴퍼니, 릴리 아이코스(Lilly Icos) - 발기 부전),
레야타즈(Reyataz)® (아타자나비어(Atazanavir), 브리스톨-마이어스 스큅 - HIV 감염),
콘서타(Concerta)® (메틸페니데이트(Methylphenidate), 존슨 앤드 존슨 - 주의력 결핍 과잉 행동 장애),
캄프토사르(Camptosar)® (이리노테칸(Irinotecan), 화이자 - 대장암),
아데랄(Adderall)® (암페타민(Amphetamine), 샤이어 제약(Shire Pharmaceuticals) - 주의력 결핍 과잉 행동 장애),
울테인(Ultane)®, 세보레인(Sevorane)® (세보플루란(Sevoflurane), 애벗 래버러토리스 - 마취),
젤로다(Xeloda)® (카페시타빈(Capecitabine), 로슈, 추가이 제약 - 암),
페마라(Femara)® (레트로졸(Letrozole), 노바티스, 추가이 제약 - 유방암),
비리어드(Viread)® (테노포비어, 길리어드 사이언스 - HIV 감염),
타쎄바(Tarceva)® (엘로티닙(Erlotinib), 로슈, 제넨테크 - 비소세포 폐암),
알림타(Alimta)® (페메트렉시드(Pemetrexed), 엘리 릴리 앤드 컴퍼니 - 비소세포 폐암),
액틱(Actiq)® (펜타닐, 세팔론(Cephalon) - 암성 통증),
리도덤(Lidoderm)® (리도카인(Lidocaine), 엔도 제약(Endo Pharmaceuticals) - 통증),
탁솔(Taxol)® (파클리탁셀(Paclitaxel), 브리스톨-마이어스 스큅 - 암),
트리지비어(Trizivir)® (아바카비어(Abacavir) + 라미부딘 + 지도부딘, 글락소스미스클라인 - HIV 감염),
엡지콤(Epzicom)®, 킥세바(Kixeva)® (아바카비어 + 라미부딘, 글락소스미스클라인 - HIV 감염),
벤라팩신(Venlafaxine)® (에펙서(Effexor), 와이어스 - 항우울제)
... 뿐만 아니라 이들 각각의 화합물 부류 및/또는 상기 예에 의해 함축된 각각의 작용 방식의 약물이 특히 바람직하다 (후자는 활성 제약 성분 (API)의 생리화학 뿐만 아니라 그의 생리학적 거동 및 제약 특징의 설명어임).
장용 코팅 제약 투여 형태에 사용되는 약물의 치료학적 및 화학적 부류는, 예를 들어 진통제, 항생제 또는 항감염제, 항체, 항간질제, 식물로부터의 항원, 항류마티스제, 베타차단제, 벤즈이미다졸 유도체, 베타-차단제, 심혈관 약물, 화학요법제, CNS 약물, 디지탈리스 글리코시드, 위장 약물, 예를 들어 양성자 펌프 억제제, 효소, 호르몬, 액체 또는 고체 천연 추출물, 올리고뉴클레오티드, 펩티드호르몬 단백질, 치료용 박테리아, 펩티드, 단백질, 양성자 펌프 억제제, (금속)염 f.e. 아스파르테이트, 클로라이드, 오르테이트, 비뇨기과 약물, 백신이다.
산-불안정성인, 자극성인 또는 조절 방출을 필요로 하는 약물의 예는, 아캄프로세이트, 아에신, 아밀라제, 아세틸살리실산, 아드레날린, 5-아미노 살리실산, 오레오마이신, 바시트라신, 발살라진, 베타 카로틴, 비칼루타미드 비사코딜, 브로멜라인, 브로멜라인, 부데소니드, 칼시토닌, 카르바마시핀, 카르보플라틴, 세팔로스포린, 세트로렐릭스, 클라리트로마이신, 클로로미세틴, 시메티딘, 시사프리드, 클라드리빈, 클로라제페이트, 크로말린, 1-데아미노시스테인-8-D-아르기닌-바소프레신, 데람시클란, 데티렐릭스, 덱슬란소프라졸, 디클로페낙, 디다노신, 디지톡신 및 기타 디지탈리스 글리코시드, 디히드로스트렙토마이신, 디메티콘, 디발프로엑스, 드로스피레논, 둘로섹틴, 효소, 에리트로마이신, 에소메프라졸, 에스트로겐, 에토포시드, 파모티딘, 플루오리드, 갈릭 오일, 글루카곤, 과립구 집락 자극 인자 (G-CSF), 헤파린, 히드로코르티손, 인간 성장 호르몬 (hGH), 이부프로펜, 일라프라졸, 인슐린, 인터페론, 인터루킨, 인트론 A, 케토프로펜, 란소프라졸, 류프롤리드 아세테이트 리파제, 리포산, 리튬, 키닌, 메만틴, 메살라진, 메텐아민, 밀라멜린, 미네랄, 미노프라졸, 나프록센, 나타마이신, 니트로푸란티온, 노보비오신, 올살라진, 오메프라졸, 오로테이트, 판크레아틴, 판토프라졸, 파라티로이드호르몬, 파록세틴, 페니실린, 페라프라졸, 핀돌롤, 폴리믹신, 칼륨, 프라바스타틴, 프레드니손, 프레글루메타신 프로가바이드, 프로-소마토스타틴, 프로테아제, 퀴나프릴, 라베프라졸, 라니티딘, 라놀라진, 레복세틴, 루토시드, 소마토스타틴 스트렙토마이신, 서브틸린, 술파살라진, 술파닐아미드, 탐술로신, 테나토프라졸, 트립신, 발프로산, 바소프레신, 비타민, 아연 (이들의 염, 유도체, 다형체, 동형체(isomorph) 포함), 또는 임의의 종류의 이들의 혼합물 또는 조합일 수 있다. 적합한 제약 또는 기능식품 활성 성분의 다른 예는 (각각 뉴클레오시드 분자 및 그의 유사체에 대한 모델 물질로서) 디프로필린, 메토프롤롤 숙시네이트 및 시티딘이다.
제약 또는 기능식품 부형제
위 내성 코팅 층은 70 중량% 이하, 60 중량% 이하, 50 중량% 이하, 40 중량% 이하, 30 중량% 이하, 20 중량% 이하의 임의의 제약 또는 기능식품 부형제를 포함하거나, 본질적으로 포함하거나, 함유할 수 있다.
제약 또는 기능식품 부형제는 항산화제, 증백제, 결합제, 향미제, 유동 보조제, 향료, 활택제, 침투-촉진제, 안료, 가소제, 중합체 (제1항에 청구된 바와 같은 위 내성 코팅 층의 (메트)아크릴레이트 공중합체와 다름), 세공-형성제 또는 안정화제의 군으로부터 선택될 수 있다.
위 내성 코팅 층으로의 추가 중합체의 첨가
위 내성 코팅 층은
10 내지 40 중량%의 아크릴산 또는 메타크릴산
10 내지 80 중량%의 아크릴산 또는 메타크릴산의 C4- 내지 C18-알킬 에스테르 및 임의로
0 내지 60 중량%의 또 다른 비닐계 단량체
의 중합 단위를 포함하는 (메트)아크릴레이트 공중합체와 상이한 임의의 하나 이상의 중합체를 0 내지 70 중량%, 0 내지 60 중량%, 0 내지 50 중량%, 0 내지 40 중량%, 0 내지 30 중량%, 0 내지 20 중량%, 0 내지 10 중량% 추가로 포함하거나, 본질적으로 포함하거나, 임의로 함유할 수 있다.
이러한 추가 중합체는 예를 들어 수불용성 중합체일 수 있다.
추가 중합체를 바람직하게는 개별적으로 코팅 현탁액에 첨가한다.
이들 추가 중합체는 코어/쉘 중합물로서 단일 유화 중합 방법으로 상기 기재된 바와 같은 (메트)아크릴레이트 공중합체와 함께 제조되지 않는다.
수불용성 중합체
수불용성 중합체는 pH 1 내지 14의 전 범위에 걸쳐 물 중에 용해되지 않거나 물 중에서 단지 팽윤가능한 중합체이다. 수불용성 중합체는 동시에 12% 이하의 이온성 측기를 갖는 단량체 잔기를 함유하는 중합체, 예컨대 예를 들어 유드라지트(EUDRAGIT)® NE/NM 또는 유드라지트® RL/RS 중합체일 수 있다.
하나 이상의 수불용성 중합체는 10 중량% 미만의 이온성 측기를 갖는 단량체 잔기, 바람직하게는 12 중량% 이하의 양이온성 측기를 갖는 단량체 잔기를 바람직하게 함유할 수 있다.
하나 이상의 수불용성 중합체 또는 하나 이상의 셀룰로스 중합체는 5 중량% 미만, 바람직하게는 2 중량% 이하, 보다 바람직하게는 1 중량% 이하 또는 0.05 내지 1 중량%의 음이온성 측기를 갖는 단량체 잔기를 바람직하게 함유할 수 있다.
본 발명의 의미에서 다른 종류의 수불용성 중합체는 폴리비닐아세테이트 (폴리비닐아세테이트의 유도체 포함) 같은 비닐 공중합체일 수 있다. 폴리비닐아세테이트는 분산액의 형태로 존재할 수 있다. 일례는 포비돈 및 나트륨 라우릴술페이트로 안정화된 폴리비닐아세테이트 분산액인 콜리코트(Kollicoat)® SR 30 D (바스프(BASF)) 유형이다.
수불용성 중합체는 바람직하게는 (메트)아크릴레이트 공중합체의 군에 속할 수 있다.
유드라지트® NE 30D/유드라지트® NM 30D - 유형 중합체
위 내성 코팅 층은 90 중량% 초과, 또는 95 중량% 초과, 특히 98 중량% 이상의 정도, 바람직하게는 99 중량% 이상의 정도, 특히 99 중량% 이상의 정도, 보다 바람직하게는 100 중량%의 정도까지의 중성 모이어티, 특히 C1- 내지 C4-알킬 모이어티를 갖는 (메트)아크릴레이트 단량체의 자유-라디칼 중합된 단위로 구성된 공중합체인 수불용성 공중합체를 포함할 수 있다. 이들 종류의 중합체는 pH 1 내지 14의 전 범위에 걸쳐 물 중에 용해되지 않거나 물 중에서 단지 팽윤가능하다.
적합한 중성 모이어티를 갖는 (메트)아크릴레이트 단량체는, 예를 들어, 메틸 메타크릴레이트, 에틸 메타크릴레이트, n-부틸 메타크릴레이트, 메틸 아크릴레이트, 에틸 아크릴레이트, n-부틸 아크릴레이트이다. 메틸 메타크릴레이트, 에틸 아크릴레이트 및 메틸 아크릴레이트가 바람직하다.
음이온성 모이어티를 갖는 메타크릴레이트 단량체, 예를 들어 아크릴산 및/또는 메타크릴산은, 5 중량% 미만, 바람직하게는 2 중량% 이하, 보다 바람직하게는 1 중량% 이하 또는 0.05 내지 1 중량%의 소량으로 존재할 수 있다.
적합한 예는 20 내지 40 중량%의 에틸 아크릴레이트, 60 내지 80 중량%의 메틸 메타크릴레이트 및 0 내지 5 중량% 미만, 바람직하게는 0 내지 2 또는 0.05 내지 1 중량%의 메타크릴산 또는 임의의 메타크릴산으로 구성된 중성인 또는 실질적으로 중성인 (메트)아크릴레이트 공중합체 (유드라지트® NE 30D 또는 유드라지트® NM 30D 유형)이다.
유드라지트® NE 30D 및 유드라지트® NM 30D는 30 중량%의 에틸 아크릴레이트 및 70 중량%의 메틸 메타크릴레이트의 자유-라디칼 중합된 단위로 구성된 공중합체 30 중량%를 함유하는 분산액이다.
WO 01/68767에 따라, 15.2 내지 17.3의 HLB 값을 갖는 비이온성 유화제 1 내지 10 중량%를 사용하여 분산액으로서 제조된, 중성인 또는 본질적으로 중성인 메틸 아크릴레이트 공중합체가 바람직하다. 후자는, 유화제에 의해 결정 구조를 형성하면서 상 분리가 없는 이점을 제공한다 (유드라지트® NM 30D 유형).
그러나, EP 1 571 164 A2에 따라, 상응하는, 모노올레핀계 불포화 C3-C8-카르복실산을 0.05 내지 1 중량%의 낮은 비율로 포함한, 실제로 중성인 (메트)아크릴레이트 공중합체를 또한 비교적 소량, 예를 들어 0.001 내지 1 중량%의 음이온성 유화제의 존재하에 유화 중합에 의해 제조할 수 있다.
유드라지트® RL/RS-유형 중합체
위 내성 코팅 층은 85 내지 98 중량%의 자유-라디칼 중합된 아크릴산 또는 메타크릴산의 C1 내지 C4 알킬 에스테르 및 15 내지 2 중량%의 알킬 모이어티 내에 4급 아미노 기를 갖는 (메트)아크릴레이트 단량체의 자유-라디칼 중합된 단위로 구성된 공중합체인 수불용성 공중합체를 포함할 수 있다. 이들 종류의 중합체는 pH 1 내지 14의 전 범위에 걸쳐 물 중에 용해되지 않거나 물 중에서 단지 팽윤가능하다.
코팅
코팅 현탁액은 분무 또는 분말 코팅 방법 이후에 공지된 방법에 의해 적용될 수 있다. 일반적으로 코팅된 조성물은 재현가능하고 안정된 기능성을 제공하도록 분무 코팅 후에 승온에서, 예를 들어 40℃ 또는 60℃에서 24시간 동안 경화시킬 수 있다.
코팅 층의 중합체 건조 중량 증가는 표면적 1 ㎠ 당 2.5 ㎎ 이상, 3.5 ㎎ 이상, 4 ㎎ 이상, 바람직하게는 4 내지 30 ㎎, 바람직하게는 4 내지 20 ㎎, 보다 바람직하게는 5 내지 18 ㎎, 또는 가장 바람직하게는 10 내지 18 ㎎일 수 있다. 이는 코어의 중량에 대하여 2 내지 60% 중합체 건조 중량 증가와 상관될 수 있다. 코팅된 정제의 경우 코어 (정제 코어: 약 1 내지 25 또는 1 내지 10 ㎜의 직경 또는 길이) 중량에 대한 중합체 건조 중량 증가는 2 내지 30%일 수 있다. 코팅된 펠릿의 경우 코어 (펠릿 코어: 0.1 내지 1.5 ㎜의 직경) 중량에 대한 중합체 건조 중량 증가는 10 내지 60%일 수 있다.
펠릿은 통상적으로 코팅되지 않은 펠릿의 중량을 기준으로 4 중량% 이상의 중합체로 코팅된다 (즉 4% 중합체 중량 증가). 활성 성분의 더 우수한 보호는 6%, 8% 또는 10% 중합체 중량 증가의 더 두꺼운 코팅에 의해 달성된다. 보통 40% 이하의 중합체 중량 증가의 코팅을 펠릿에 적용하는데, 그 때 코팅 층의 용해 시간이 너무 길어지게 되기 시작하기 때문이다. 많은 경우에 30% 미만, 25% 미만, 또는 20% 미만의 중합체 중량 증가면 충분하다.
정제 및 캡슐의 경우, 전형적으로 표면적 1 ㎠ 당 적어도 2 ㎎의 중합체를 포함하는 코팅을 적용한다. 대부분의 경우에 표면적 1 ㎠ 당 적어도 3 ㎎, 4 ㎎ 또는 6 ㎎의 중합체를 적용한다. 표면적 1 ㎠ 당 40 ㎎ 초과의 중합체의 코팅 양은 거의 사용되지 않는다; 통상적으로 표면적 1 ㎠ 당 30 ㎎ 미만, 25 ㎎ 미만 또는 20 ㎎ 미만의 중합체를 적용한다.
일반적으로 캡슐 및 긴타원형 정제의 경우 더 두꺼운 코팅을 필요로 하고, 한편 더 구형의 투여 형태는 더 적은 코팅을 필요로 한다.
탑 코트 및 서브 코트
본 발명에 따른 위 내성 제약 또는 기능식품 조성물은 서브 코트 또는 탑 코트 또는 이들 둘 다로 추가 코팅될 수 있다.
서브 코트는 코어와 위 내성 (장용) 코팅 층 사이에 위치할 수 있다. 서브 코트는 코어의 물질을 서로 혼화될 수 없는 조절 층의 물질로부터 분리하는 기능을 가질 수 있다. 서브 코트는 활성 성분 방출 특징에 본질적으로 영향을 주지 않는다. 서브코트는 바람직하게는 본질적으로 수용성이고, 예를 들어 이는 필름 형성제로서 히드록시프로필메틸-셀룰로스 (HPMC)와 같은 물질로 이루어질 수 있다. 서브코트 층의 평균 두께는 매우 얇고, 예를 들어 15 ㎛ 이하, 바람직하게는 10 ㎛ 이하이다.
탑 코트 또한 바람직하게는 본질적으로 수용성이다. 탑 코트는 제약 또는 기능식품 형태를 착색하거나, 저장 동안 환경적 영향으로부터, 예를 들어 수분으로부터 보호하는 기능을 가질 수 있다. 탑 코트는 결합제, 예를 들어 수용성 중합체, 예컨대 다당류 또는 HPMC, 또는 당 화합물, 예컨대 사카로스로 이루어질 수 있다. 탑 코트는 제약 또는 기능식품 부형제, 예컨대 안료 또는 활택제를 다량으로 추가로 함유할 수 있다. 탑코트는 방출 특징에 본질적으로 영향을 주지 않는다.
서브 코트 및 탑 코트란 표현은 당업자에게 잘 알려져 있다.
용도
본 발명은 또한 제약 또는 기능식품 활성 성분을 포함하는 코어, 및 코어 상의 위 내성 코팅 층을 포함하는 에탄올 내성, 위 내성 제약 또는 기능식품 조성물의 위 내성 코팅 층 (여기서 위 내성 코팅 층은 30 중량% 이상, 40 중량% 이상, 50 중량% 이상, 60 중량% 이상, 70 중량% 이상, 80 중량% 이상, 90 중량% 이상 또는 100 중량%의 (메트)아크릴레이트 공중합체를 포함하거나, 본질적으로 포함하거나, 함유하여, 이로써 에탄올 내성, 위 내성 제약 또는 기능식품 조성물이 20, 30 또는 40% (v/v) 에탄올의 첨가 하에 및 무첨가 하에 USP에 따른 매질에서의 2시간 후 pH 1.2에서의 시험관내 조건 하에 10% 이하, 8% 이하 또는 5% 이하의 제약 또는 기능식품 활성 성분의 방출을 나타냄)에서의 본원에 정의된 바와 같은 (메트)아크릴레이트 공중합체의 용도를 개시한다.
또한 WO2008/049657에 기재된 바와 같이 본원에 기재된 바와 같은 (메트)아크릴레이트 공중합체 조성물은 시험관내 조건 하에 에탄올의 영향에 의한 활성 성분 방출의 가속 또는 감속 효과를 최소화하도록 지연 또는 지속 방출형 경구 투여 형태에 포함되는 활성 성분을 위한 매트릭스 형성제 및 결합제로서 유용할 수 있다.
실시예
약어:
EA = 에틸 아크릴레이트
MMA = 메틸 메타크릴레이트
n-BuMA = n-부틸 메타크릴레이트
EHMA = 2-에틸헥실 메타크릴레이트
i-DMA = 이소데실 메타크릴레이트
LMA = 라우릴 메타크릴레이트
MAS = 메타크릴산
TGEH = 티오글리콜산-2-에틸헥실-에스테르
n.d. = 측정되지 않음
(C) = 비교 실시예
본 발명에 따른 중합체 분산액의 제조
중합체는 리드, 앵커 교반기, 배플, 환류 응축기, 질소 이송관 및 반응기 내부 온도를 모니터하는 온도 프로브를 갖춘 1 리터 둥근 바닥 플라스크에서 제조했다. 온도조절기를 포함하는 수욕을 사용하여 반응 온도를 조절했다.
653 g의 탈이온수, 13.2 g의 나트륨 도데실술페이트 용액 (물 중 15%; 디스포닐(Disponil) SDS 15) 및 6.5 g의 폴리소르베이트 80 (TEGO SMO 80V)을 플라스크에 채웠다. 반응기를 질소로 플러싱하고 혼합물을 교반기를 사용하여 휘젓고 82℃의 개시 온도까지 가열했다.
개별 플라스크에서, 280.0 g의 단량체 (표에 따른 중량%의 단량체 조성) 및 9 g 탈이온수로부터 안정된 단량체 유화액을 제조했다.
0.8 g의 티오글리콜산 2-에틸헥실-에스테르 (TGEH; 단량체의 총량을 기준으로 0.3 중량%)를 연쇄 이동제로서 단량체 혼합물에 첨가했다.
(이로부터 벗어나, 실시예 7)에서는 0.3 g의 티오글리콜산 2-에틸헥실-에스테르 (0.1 중량%) 그리고 실시예 8)에서는 1.7 g의 티오글리콜산 2-에틸헥실-에스테르 (0.6 중량%)를 첨가했다)
다시 개별 플라스크에서, 0.12 몰% (사용된 단량체의 총합에 대하여) 암모늄 퍼술페이트를 5 g의 탈이온수에 용해시켰다 (개시제 용액).
반응기 내부의 온도가 82℃에 도달한 경우, 개시제 용액을 반응기에 첨가했다. 2분 후, 단량체 유화액의 투여를 2 g/min의 투여 속도로 시작했다. 수욕의 온도를 조정함으로써, 반응기 내부의 온도를 82℃로 유지했다. 단량체 유화액을 모두 첨가한 후, 온도를 82℃에서 또 30분간 유지했다. 그 다음에, 반응기 내용물을 방치하여 20℃로 냉각시키고 250 ㎛ 게이즈를 통해 여과했다.
분무 현탁액의 제조 (샘플 1-12 및 14)
1.8 g의 트리에틸 시트레이트, 9.0 g의 활석 및 73.2 g 탈이온수를 용기에 채우고 15분간 울트라 투르락스(ULTRA TURRAX) 고성능 분산 기기를 사용하여 균질화했다.
60.0 g의 중합체 분산액 (30% 고체 함량)을 자석 교반기를 사용하여 교반했다. 활석 분산액을 중합체 분산액에 천천히 부은 후, 혼합물을 240 ㎛ 게이즈를 통해 여과하기 전에, 60분간 계속 교반했다.
(코팅 현탁액은 서술된 코팅 방법에 필요한 양의 약 1.5배였다. 필요량은 분무 방법 부문에서 나타낸 바와 같이 8%의 중합체 중량 증가에 의해 결정되었다.)
분무 현탁액의 제조 (샘플 13)
8.8 g의 트리에틸 시트레이트, 210.0 g의 미분 활석 및 1057 g 탈이온수를 용기에 채우고 15분간 울트라 투르락스 고성능 분산 기기를 사용하여 균질화했다.
350.0 g의 중합체 분산액 (30% 고체 함량)을 자석 교반기를 사용하여 교반했다. 활석 분산액을 중합체 분산액에 천천히 부은 후, 혼합물을 240 ㎛ 게이즈를 통해 여과하기 전에, 60분간 계속 교반했다. 샘플 1-12의 분무 현탁액과 유사하게 분무 현탁액을 제조했다.
(코팅 현탁액은 서술된 분무 방법에 필요한 양의 약 1.5배였다. 필요량은 분무 방법 부문에서 나타낸 바와 같이 17.5%의 중합체 중량 증가에 의해 결정되었다.)
분무 방법 (샘플 1-12)
마이크로랩(MicroLab) 코터 (오이스타 휴틀린(Oystar Huettlin))를 사용하여 코팅을 준비했다.
150 g의 디프로필린 펠릿 (직경 0.8-1.0 ㎜, 55% 활성 함량)을 마이크로랩 기기에 채우고 낮은 에어 공급 하에 휘저었다.
유동 층 온도를 23-25℃로 올리고 펠릿을 1시간 내로 8%의 중합체 중량 증가 (초기 펠릿의 중량에 대한 코팅시 중합체로 인한 추가 중량)까지 코팅했다. 분무 속도를 최대 2 g/min까지 서서히 올렸다.
코팅 공정 후, 펠릿을 추가 건조 및 경화를 위해 상기 기기에서 또 5분간 휘저었다. 그 다음에 코팅된 펠릿을 상기 기기에서 낮은 에어 공급 하에 방치하여 냉각시켰다. 찬 펠릿은 들러붙는 것을 방지하도록 소량의 활석과 함께 흩어져 있고 40℃에서 2시간 동안 템퍼링되었다.
분무 방법 (샘플 13)
마이크로랩 코터 (오이스타 휴틀린)를 사용하여 코팅을 준비했다.
350 g의 메토프롤롤 숙시네이트 펠릿 (직경 0.7-1.0 ㎜, 20% 활성 함량)을 마이크로랩 기기에 채우고 낮은 에어 공급 하에 휘저었다.
유동 층 온도를 23-26℃로 올리고 펠릿을 2.5시간 내로 17.5%의 중합체 중량 증가 (초기 펠릿의 중량에 대한 코팅시 중합체로 인한 추가 중량)까지 코팅했다. 분무 속도를 최대 2 g/min까지 서서히 올렸다.
코팅 공정 후, 펠릿을 추가 건조 및 경화를 위해 상기 기기에서 또 5분간 휘저었다. 그 다음에 코팅된 펠릿을 상기 기기에서 낮은 에어 공급 하에 방치하여 냉각시켰다.
실시예
1 내지 12a
실시예 1 내지 12a에서 디프로필린 펠릿 (평균 직경 0.8 내지 1.0 ㎜)을 코팅했다.
실시예 8 및 11은 비교 (C) 실시예이다.
실시예
12b
실시예 12b에서 디프로필린 펠릿 (평균 직경 0.8 내지 1.0 ㎜)을 코팅했다. 그러나 실시예 12b는 중합체 비율에서 실시예 12a와 상이하며, 이는 표 1에서 실시예 12a, b에 대해 기재된 바와 같이 건조 중량 기준 66.6%의 중합체 및 건조 중량 기준 33.3%의 중성 (메트)아크릴레이트 공중합체 (70 중량% 메틸 메타크릴레이트 및 30 중량%의 에틸 아크릴레이트의 중합 단위로 이루어짐) (유드라지트® NM 30D)로 이루어졌다.
실시예
13
실시예 13에서 메토프롤롤 숙시네이트 펠릿 (평균 직경 0.85 내지 1.0 ㎜)을 코팅했다. 중합체 비율은 표 1에서 실시예 13에 대해 기재된 바와 같이 건조 중량 기준 32%의 중합체 및 건조 중량 기준 68%의 중성 (메트)아크릴레이트 공중합체 (70 중량% 메틸 메타크릴레이트 및 30 중량%의 에틸 아크릴레이트의 중합 단위로 이루어짐) (유드라지트® NM 30D)로 이루어졌다. 분무 현탁액은 총 중합체 함량의 중량을 기준으로 10 중량%의 트리에틸시트레이트 및 200 중량%의 활석을 함유했다.
활성 성분 레이어링(layering) 및 장용 코팅 방법 (실시예 14)
마이크로랩 코터 (오이스타 휴틀린)를 사용하여 코팅을 준비했다.
150 g의 셀룰로스 펠릿 (셀렛츠(Cellets)® 700; 직경 700-1000 ㎛)을 마이크로랩 기기에 채우고 낮은 에어 공급 하에 휘저었다.
활성 성분의 레이어링을 위해, 90 ㎖의 탈이온수, 7.5 g의 폴리비닐피롤리돈 (PVP; 콜리돈(Kollidon)® K25) 및 1.5 g의 시티딘의 용액을 제조하고 고-전단 혼합기를 사용하여 10분간 균질화했다.
유동 층 온도를 30℃로 올린 후 용액을 레이어링하면서 펠릿을 4시간 내로 서서히 코팅했다. 코팅 공정 동안, 분무 속도를 최대 0.8 g/min까지 서서히 올렸다. 코팅의 완료시, 펠릿을 추가 건조 및 경화를 위해 상기 기기에서 또 5분간 휘저었다. 코팅 후, 생성된 펠릿은 약 1%의 활성 함량을 가졌다.
분무 방법 (샘플 14)
마이크로랩 코터 (오이스타 휴틀린)를 사용하여 코팅을 준비했다.
150 g의 시티딘 펠릿 (직경 700-1000 ㎛, 1% 활성 함량)을 마이크로랩 기기에 채우고 낮은 에어 공급 하에 휘저었다.
유동 층 온도를 26-27℃로 올리고 펠릿을 2시간 내로 8%의 중합체 중량 증가 (초기 펠릿의 중량에 대한 코팅시 중합체로 인한 추가 중량)까지 코팅했다. 분무 속도를 최대 1.2 g/min까지 서서히 올렸다.
코팅 공정 후, 펠릿을 추가 건조 및 경화를 위해 상기 기기에서 또 5분간 휘저었다. 그 다음에 코팅된 펠릿을 상기 기기에서 낮은 에어 공급 하에 방치하여 냉각시켰다. 찬 펠릿은 들러붙는 것을 방지하도록 소량의 활석과 함께 흩어져 있고 40℃에서 2시간 동안 템퍼링되었다.
분석 방법
입도 rMS [㎚]
입도는 마스터사이저 2000 (말번)를 사용하여 레이저 회절에 의해 결정되었다.
값은 입자 반경 rMS [㎚]으로 표시되며, 이는 부피 기준 입도 분포 d(v,50)의 중앙값의 절반이다.
점도 수 Vz [㎖/g]
점도 수 Vz는 종종 분자량에 대한 척도로서 사용된다. 이는 DIN EN ISO 1628-1에 따라 결정되었다.
우벨로데(Ubbelohde) 모세관 (유형 Oc)을 포함하는 공정 조절 점도 측정계 (PVS, 라우다 게엠베하 앤드 코 카게(Lauda GmbH & Co. KG))를 사용했다.
중합체를 THF 중에 용매 100 ㎖ 당 0.5 g의 농도로 용해시켰다. 측정 온도는 25℃였다.
분자량 Mw [g/mol]
분자량은 겔 투과 크로마토그래피 (GPC)에 의해 결정되었다. 몰 질량 검정은 폴리(메틸 메타크릴레이트)를 기준으로 했다.
측정 조건은 문헌 [Martina Adler et.al. (e-Polymers 2004, 055)]의 공보에 따라 선택되었다.
1.0 ㎖/min의 유속 하에, 6 g/L 아세트산, 3 g/L LiBr 및 10 g/L H2O와 N,N-디메틸아세트아미드를 이동 상으로서 사용했다. 4 GRAM 10 ㎛ 칼럼의 칼럼 세트 (프리칼럼, 2 × 10.000 및 30 칼럼- 폴리머 스탠다즈 서비스(Polymer Standards Service), 독일 마인츠 소재)를 정지 상으로서 사용했다.
유리 전이 온도 Tg [℃]
유리 전이 온도 Tg는 DIN EN ISO 11357에 따라 DSC에 의해 결정되었다. 통상적으로 10 내지 12 ㎎ 샘플, 및 20 K/min의 가열 속도를 이용했다; 온도 범위는 -40℃ 내지 140℃였다. 질소 분위기 하에 측정을 수행했다. 평가는 제2 가열 주기를 기준으로 했고, 표시된 값은 유리 전이 간격에서의 평균 값이다.
최저 필름-형성 온도 MFT [℃]
물의 증발시 중합체-분산액이 중합체 필름을 형성할 수 있는 최저 온도가 최저 필름-형성 온도 (MFT)이다. MFT는 분산액의 특징이고 -그 중에서도- 유리 전이 온도 및 분산된 입자의 입도에 의해 영향을 받는다.
최저 필름-형성 온도는 한정된 온도 구배에서 밴드 히터 상에서 닥터 나이프를 사용하여 분산액을 도포함으로써 DIN ISO 2115에 따라 결정되었다. MFT는 균열 없는 필름이 형성되고 백화점 (필름이 아직 완전히 형성되지 않았기 때문에 중합체가 여전히 희끄무레하게 나타나는 온도임)보다 약간 높은 최저 온도에 해당된다.
활성 성분 방출
방출 특성은 100 rpm의 회전 속도에서, 900 ㎖의 용해 매질을 사용하여 용해 장치 (USP 32 〈711〉 용해; 유형 1: 바스켓)에서 결정되었다. 온도는 37℃±0.5℃였다.
용해 매질은 2시간 동안 0.1 N 염산 (0.1 N HCl)이었고; 그 다음에 용해 매질의 pH 6.8 EP-완충액 4003200으로의 완전 교환을 수행했다.
방출된 API (각각 디프로필린, 메토프롤롤 숙시네이트 또는 시티딘)의 양은 UV-측정에 의해 결정되었다.
에탄올의 영향은 염산의 일부분을 에탄올로 대체함으로써 연구되었다. 10% 에탄올 (부피 기준), 20% 에탄올 (부피 기준), 30% 에탄올 (부피 기준) 및/또는 40% 에탄올 (부피 기준)을 사용한 측정을 수행했다.
pH 6.8로의 완전 교환 후 용해 매질은 (모든 경우에) 어떤 에탄올도 함유하지 않았다.
Claims (16)
- 제약 또는 기능식품 활성 성분을 포함하는 코어, 및 코어 상의 위 내성 코팅 층을 포함하며,
여기서 위 내성 코팅 층은
10 내지 40 중량%의 아크릴산 또는 메타크릴산,
10 내지 50 중량%의 에틸 아크릴레이트,
10 내지 80 중량%의 아크릴산 또는 메타크릴산의 C4- 내지 C18-알킬 에스테르 및
0 내지 20 중량%의 메틸 메타크릴레이트
의 중합 단위를 포함하는 (메트)아크릴레이트 공중합체를 30 중량% 이상으로 포함하여,
이로써 제약 또는 기능식품 활성 성분의 방출이 20% (v/v) 에탄올의 첨가 하에 및 무첨가 하에 USP에 따른 매질에서의 2시간 후 pH 1.2에서의 시험관내 조건 하에 10% 이하인 위 내성 제약 또는 기능식품 조성물. - 제1항에 있어서, 제약 또는 기능식품 활성 성분의 방출이 USP에 따른 완충 매질에서의 45분 후 pH 6.8에서의 시험관내 조건 하에 50% 이상인 위 내성 제약 또는 기능식품 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, (메트)아크릴레이트 공중합체가 25 내지 80℃의 평균 유리 전이 온도를 특징으로 하는 위 내성 제약 또는 기능식품 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, (메트)아크릴레이트 공중합체가 50℃ 이하의 최저 필름 형성 온도를 특징으로 하는 위 내성 제약 또는 기능식품 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, (메트)아크릴레이트 공중합체가 90,000 이상의 평균 분자량 Mw를 특징으로 하는 위 내성 제약 또는 기능식품 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 아크릴산 또는 메타크릴산의 C4- 내지 C18-알킬 에스테르가 n-부틸 메타크릴레이트, 2-에틸헥실 아크릴레이트, 2-에틸헥실 메타크릴레이트, 이소데실 메타크릴레이트 또는 라우릴 메타크릴레이트로부터 선택된 것인 위 내성 제약 또는 기능식품 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, (메트)아크릴레이트 공중합체가
20 내지 40 중량%의 메타크릴산,
20 내지 40 중량%의 n-부틸 메타크릴레이트 및
30 내지 50 중량%의 에틸 아크릴레이트
의 중합 단위를 포함하는 것인 위 내성 제약 또는 기능식품 조성물. - 제1항 또는 제2항에 있어서, (메트)아크릴레이트 공중합체가
20 내지 40 중량%의 메타크릴산,
30 내지 50 중량%의 2-에틸헥실 아크릴레이트,
15 내지 40 중량%의 에틸 아크릴레이트 및
0 내지 20 중량%의 메틸 메타크릴레이트
의 중합 단위를 포함하는 것인 위 내성 제약 또는 기능식품 조성물. - 제1항 또는 제2항에 있어서, (메트)아크릴레이트 공중합체가
10 내지 40 중량%의 메타크릴산,
20 내지 70 중량%의 2-에틸헥실 메타크릴레이트 및
10 내지 50 중량%의 에틸 아크릴레이트
의 중합 단위를 포함하는 것인 위 내성 제약 또는 기능식품 조성물. - 제9항에 있어서, (메트)아크릴레이트 공중합체가
20 내지 40 중량%의 메타크릴산,
20 내지 50 중량%의 2-에틸헥실 메타크릴레이트 및
20 내지 50 중량%의 에틸 아크릴레이트
의 중합 단위를 포함하는 것인 위 내성 제약 또는 기능식품 조성물. - 제9항에 있어서, (메트)아크릴레이트 공중합체가
10 내지 35 중량%의 메타크릴산,
40 내지 70 중량%의 2-에틸헥실 메타크릴레이트 및
10 내지 30 중량%의 에틸 아크릴레이트
의 중합 단위를 포함하는 것인 위 내성 제약 또는 기능식품 조성물. - 제1항 또는 제2항에 있어서, (메트)아크릴레이트 공중합체가
20 내지 40 중량%의 메타크릴산,
20 내지 40 중량%의 이소데실 메타크릴레이트 및
40 내지 50 중량%의 에틸 아크릴레이트
의 중합 단위를 포함하는 것인 위 내성 제약 또는 기능식품 조성물. - 제1항 또는 제2항에 있어서, (메트)아크릴레이트 공중합체가
20 내지 40 중량%의 메타크릴산,
20 내지 40 중량%의 라우릴 메타크릴레이트 및
30 내지 50 중량%의 에틸 아크릴레이트
의 중합 단위를 포함하는 것인 위 내성 제약 또는 기능식품 조성물. - 제1항 또는 제2항에 있어서, 위 내성 코팅 층이 항산화제, 증백제, 결합제, 향미제, 유동 보조제, 향료, 활택제, 침투-촉진제, 안료, 가소제, 중합체, 세공-형성제 또는 안정화제의 군으로부터 선택된 제약 또는 기능식품 부형제를 80 중량% 이하로 포함하는 것인 위 내성 제약 또는 기능식품 조성물.
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DE102004011349A1 (de) | 2004-03-05 | 2005-09-22 | Basf Ag | Wässrige Polymerdispersion auf Basis von Alkyl(meth)-acrylaten |
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DE102005024614A1 (de) * | 2005-05-25 | 2006-11-30 | Röhm Gmbh | Verwendung von Polymermischungen zur Herstellung von überzogenen Arzneiformen sowie Arzneiform mit polymerem Mischüberzug |
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