KR101571198B1 - 중성 비닐 중합체 및 부형제를 포함하는 코팅을 이용하는, 에탄올의 영향에 대한 내성을 갖는 제어 방출 제약 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은, 제약 활성 성분을 포함하는 코어를 포함하고, 코어가 에탄올의 영향에 대한 내성을 갖도록 제약 활성 성분의 방출 프로파일을 부여하는 효과를 갖는 에탄올 내성 부여 코팅 층에 의해 코팅되고, 에탄올 내성 부여 코팅 층이 70 중량% 이상의 중합체 부분 a) 및 부형제 부분 b)의 혼합물을 포함하며, 여기서 중합체 부분 a)가 수불용성의 본질적으로 중성인 비닐 중합체 또는 비닐 공중합체로 이루어지고, 부형제 부분 b)가 b1) 100 내지 250 중량%의 비-다공성 불활성 윤활제, b2) 1 내지 35 중량%의 셀룰로스 화합물, b3) 0.1 내지 25 중량%의 유화제, 및 b3)에 대해 추가적으로 또는 대안적으로 b4) 0.1 내지 30 중량%의 가소제의 부형제로 이루어지고, 부형제 부분 b)의 부형제들이 각각 중합체 부분 a)의 건조 중량에 대해 계산되는 것인 제어 방출 제약 조성물에 관한 것이다.

Description

중성 비닐 중합체 및 부형제를 포함하는 코팅을 이용하는, 에탄올의 영향에 대한 내성을 갖는 제어 방출 제약 조성물 {CONTROLLED RELEASE PHARMACEUTICAL COMPOSITION WITH RESISTANCE AGAINST THE INFLUENCE OF ETHANOL EMPLOYING A COATING COMPRISING NEUTRAL VINYL POLYMERS AND EXCIPIENTS}
본 발명은 에탄올의 영향에 대한 내성을 갖는 제어 방출 제약 조성물의 분야에 관한 것이다.
US 2003/0118641 A1에는 추출가능한 오피오이드를 함유하는 경구 제약 형태의 남용 가능성을 감소시키기 위한 절차가 기재되어 있다. 상기 절차에서는, 통상적인 가정용 용매, 예컨대 이소프로필 알콜, 보드카, 화이트 와인 식초, 열수 또는 퍼옥시드, 희석 알콜 중 0.01 HCl에 의한 활성 화합물 추출에 대한 내성이 특히 제공되어야 했다. 활성 화합물을 매트릭스-형성 중합체 및 이온 교환 물질, 예컨대 스티렌-디비닐벤젠 중합체와 함께 미분화된 형태로 제제화하는 것이 제안되어 있다. 이온 교환 물질이 활성 화합물 추출에 대한 증가된 내성의 기능에 있어 결정적이다. 매트릭스-형성 중합체는 명백히 제약 코어에 대한 구조-부여제로서 기능한다. 매트릭스-형성 중합체에 대해 가능한 물질들의 많은 목록이 특정되어 있는데, 많은 다른 물질들 중에서도 또한 폴리메타크릴레이트를 포함한다. 바람직한 매트릭스-형성제는 C1-C6-히드록시알킬-셀룰로스이다.
US 2004/0052731 A1에는 부적절한 투여의 결과로서의 남용 가능성의 감소에 기여해야 하는, 특히 오피오이드 활성 화합물에 적합한 제약 형태가 기재되어 있다. 친유성 활성 화합물 변형체를 예를 들어 지방산 또는 가교 수용성 폴리사카라이드와 같은 수불용성 첨가제와 조합하는 것이 제안되어 있다.
US 2005/0163856 A1에는 용매 중의 용해 및 후속의 부적절한 투여의 결과로서의 남용 가능성이 감소된 옥시코돈-함유 제약 형태를 사용한, 통증으로 고통받는 환자의 치료를 위한 치료 절차가 기재되어 있다. 이를 위해, 활성 화합물은 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스 또는 히드록시에틸셀룰로스로 이루어진 군으로부터 선택되는 매트릭스-형성 중합체와 함께 제제화되어야 한다.
WO 2006/094083 A1에는 제어된 벤라팍신 방출 특성을 갖는 제약 형태가 기재되어 있다. 에탄올 첨가에 의한 남용 가능성의 감소를 위하여, 활성 화합물은 겔화 가교 중합체, 예컨대 크산탄의 매트릭스에 통합된다. 추가의 소수성 중합체, 특히 또한 폴리-메타크릴레이트가 첨가제로서 첨가될 수 있다.
WO 1994/022431 A1에는 치료 유효량의 투여용 모르핀을 함유하는 경구 제약 제제가 기재되어 있다. 이는 0.7 내지 1.4 mm 범위의 개별 입자 크기를 갖는 50개 이상의 개별 입자로 이루어진다. 각 입자는 장벽 층으로 코팅된 모르핀의 염을 함유하는 코어를 갖는다. 상기 장벽 층은, 1.0 내지 7.0 범위의 pH에 대해 실질적으로 비의존성인 코팅 장벽 층을 통한 약물 방출을 제공하기 위하여, 에틸 셀룰로스, 아크릴산 에스테르 또는 메타크릴산 에스테르로부터 합성된 공중합체 및 천연 왁스의 군으로부터 선택된 하나 이상의 수불용성 성분, 및 가소제를 함유한다. 수득되는 모르핀의 유발 혈청 농도는 상기 제제의 단일 용량 투여 후 12 시간 이상 동안 최대 혈청 농도의 50% 이상이다.
US 2007/053698에는 수성 알콜과의 동시-섭취와 관련하여 개선된 특성을 나타내는, 히드로모르폰 및 옥시코돈을 비롯한 (이에 제한되지는 않음) 오피오이드의 지속 방출 투여 방법이 개시되어 있다.
과제 및 해결책
제약 조성물은 재현가능한 방출 프로파일의 방식으로 활성 성분을 방출하도록 설계된다. 이는 최적 치료 효과를 제공하는 바람직하고 믿을 수 있는 혈중 수준 프로파일을 가져올 것이다. 혈중 수준 농도가 너무 낮으면, 활성 성분은 충분한 치료 효과를 일으키지 않을 것이다. 혈중 수준 농도가 너무 높으면, 이는 독성 효과를 유발할 수 있다. 두 경우 모두에서, 최적이 아닌 활성 성분의 혈중 수준 농도는 환자에 대해 위험할 수 있으며, 따라서 이는 지양해야 한다. 제약 조성물의 설계 중에 활성 성분의 방출에 대해 가정된 이상적인 비율이 일반적인 생활 습관에 의해, 부주의에 의해, 또는 에탄올 또는 에탄올-함유 음료의 사용과 관련된 환자의 습관성 행동에 의해 변경될 수 있다는 점에서 문제점이 존재한다. 이러한 경우, 실제로 오직 수성 매질용으로만 설계된 제약 형태는 크고 작은 농도의 에탄올 함유 매질에 추가적으로 노출된다. 식품의약국 (FDA)과 같은 보건 당국이 에탄올 문제에 갈수록 더 중점을 두고 있기 때문에, 에탄올 내성은 가까운 미래에 중요한 등록 요건이 될 수 있다.
모든 환자가 제어 방출 제약 형태 및 에탄올-함유 음료의 동시 섭취의 위험을 인식하고 있지는 않거나, 적절한 경고, 조언 또는 권고를 따르지 않거나 또는 따를 수 없기 때문에, 그의 작용 방식이 에탄올의 존재에 가능한 한 적게 영향을 받도록 제어 방출 제약 조성물을 설계하는 것이 목적이다.
종래 제약 조성물 (코팅된 경우 또는 비코팅된 경우)은 보통 알콜에 대해 전혀 내성이 없다. 본 발명의 과제는 에탄올의 영향에 대해 내성이 있는 제어 방출 제약 조성물을 제공하는 것이었다. 취해진 수단은 기존 제어 방출 제약 조성물에 대해, 본질적으로 이미 최적화된 그의 방출 프로파일의 변경없이 적용가능해야 하고 융통성이 있어야 한다. 취해진 수단은 또한 신규 제어 방출 제약 조성물의 설계에 대해 적용가능해야 하고 융통성이 있어야 하며, 광범위한 제약 활성 성분에 대해 융통성이 있어야 한다.
과제 및 목적은
(하나 이상의) 제약 활성 성분을 포함하는 코어를 포함하고,
코어가, 40 % (v/v) 에탄올이 첨가된 USP에 따른 완충 매질 중 pH 1.2 및/또는 pH 6.8의 시험관내 조건하에서 에탄올의 영향에 대한 내성을 갖도록 제약 활성 성분의 방출 프로파일을 부여하는 효과를 갖는 에탄올 내성 부여 코팅 층에 의해 코팅되고,
에탄올의 영향에 대한 내성이, 방출 프로파일이 에탄올을 함유하지 않는 동일 매질 중에서 측정한 방출 프로파일과 비교하여 40% 에탄올 함유 매질의 영향하에 20 % 초과로 가속화되지 않고 20 % 초과로 지연되지 않음을 의미하고,
에탄올 내성 부여 코팅 층이 70 중량% 이상의 중합체 부분 a) 및 부형제 부분 b)의 혼합물을 포함하며,
중합체 부분 a)가
수불용성의 본질적으로 중성인 비닐 중합체 또는 비닐 공중합체
로 이루어지고,
부형제 부분 b)가
b1) 100 내지 250 중량%의 비-다공성 불활성 윤활제,
b2) 1 내지 35 중량%의 셀룰로스 화합물,
b3) 0.1 내지 25 중량%의 유화제, 및 b3)에 대해 추가적으로 또는 대안적으로
b4) 0.1 내지 30 중량%의 가소제
의 부형제로 이루어지고,
부형제 부분 b)의 부형제들이 각각 중합체 부분 a)의 건조 중량에 대해 계산되는
것인 제어 방출 제약 조성물에 의해 해결된다.
특정 활성 성분 및 바람직한 방출 프로파일을 갖는 제시된 코어로부터 출발하여, 당업자는 중합체 부분 a) 및 부형제 부분 b)의 성분을 사용하여 에탄올 함유 매질 중에서의 가속화와 지연 사이의 균형을 조정함으로써 에탄올 함유 매질과 무함유 매질에서의 바람직한 방출 프로파일이 가능한 한 근접하게 부합하도록 할 수 있다. 추가 조정 수단으로서 당업자는 또한 에탄올 내성 부여 코팅 층의 두께를 이용할 수 있다.
제약 조성물
본 발명에 따른 용어 제약 조성물은 광범위한 방식으로 이해되어야 한다. 상기 용어는 보건 당국의 승인을 위한 높은 기준을 요구하는 제약 조성물, 뿐만 아니라 낮은 승인 요건을 갖거나 특별한 승인이 전혀 필요없는 제약 조성물, 예를 들어 소위 의학 장치 또는 기능성 식품을 포함한다.
제어 방출 제약 조성물
제어 방출 제약 조성물은 활성 제약 성분을 포함하며 제약상 허용되는 필름 형성 중합체 및 임의로 제약상 허용되는 부형제와 함께 제제화되고 pH-의존성 또는 pH-비의존성의 재현가능한 방출 프로파일을 나타내는 제약 조성물을 의미한다. 제어 방출 제약 조성물의 예에는 즉시 방출 제약 조성물, 장용 코팅된 제약 조성물, 펄스 방출 제약 조성물 또는 지속 방출 제약 조성물이 있다.
제약 활성 성분
물 또는 에탄올 중 용해도의 분류
본 발명은 USP 약전 참조 표 (하기 인용)에 따라 물 또는 에탄올 중 제약 활성 성분의 용해도의 분류에 대해 언급한다.
Figure 112011071907011-pct00001
예:
Figure 112011071907011-pct00002
본 발명에 따른 제어 방출 제약 조성물은 녹기 어려움으로 분류되는 에탄올 중 용해도를 갖는 제약 활성 성분, 예컨대 오피오이드, 예를 들어 모르핀 술페이트, 또는 오피오이드 길항제, 예를 들어 날록손에 대해 사용될 수 있다. 물 중 용해도는 바람직하게는 녹음으로 분류된다.
본 발명에 따른 제어 방출 제약 조성물은 조금 녹음으로 분류되는 에탄올 중 용해도를 갖는 제약 활성 성분, 예컨대 딜티아젬, 메토프롤롤 또는 테오필린에 대해 사용될 수 있다. 이러한 경우, 물 중 용해도는 잘 녹음 내지 녹기 어려움 범위일 수 있다.
본 발명에 따른 제어 방출 제약 조성물은 거의 녹지 않음으로 분류되는 에탄올 중 용해도를 갖는 제약 활성 성분, 예컨대 메살라진에 대해 사용될 수 있다. 이러한 경우, 물 중 용해도는 매우 녹기 어려움이지만, 녹음 내지 매우 녹기 어려움 범위일 수 있다.
활성 물질
본 발명에 따른 다층 투여 형태는 이론적으로 모든 활성 물질에 대해 적합하다. 종래 의약품에 대한 정보는 참고 문헌, 예컨대 저먼 레드 리스트(German Red List) 또는 머크 인덱스(the Merck Index)에서 찾아볼 수 있다.
본 발명의 범위 내에서 사용되는 약물은
1. 질병, 질환, 신체 손상 또는 병리학적 호소증상의 치유, 경감, 예방 또는 검출;
2. 증상, 신체의 상태 또는 기능, 또는 정신 상태의 확인;
3. 인간 또는 동물 신체에 의해 생산되는 활성 물질 또는 체액의 대체;
4. 병원체, 기생충 또는 외인성 물질의 방지, 제거 또는 상쇄; 또는
5. 증상, 신체의 상태 또는 기능, 또는 정신 상태에 대한 영향
을 위한, 인간 또는 동물 신체 내 사용 또는 그에 대한 사용을 의도한다.
원칙적으로, 본 발명에 따른 제제는, 바람직하게는 펠릿 함유 정제, 미니정제, 캡슐, 사쉐, 발포성 정제 또는 경구 현탁액용 건조 분말로부터 다입자 투여 형태의 성분으로서 투여될 수 있는 임의의 활성 제약 물질 또는 생물학적 활성 물질을 투여하는 데 적합하다.
치료학적 부류
이들 제약 활성 물질은 하나 이상의 활성 물질 부류, 예컨대 체중-감소 작용제 (식욕 억제제, 항-비만 작용제), 항-산증 작용제, 각성제 (항저산소혈증제), 진통제 (항류마티스제), 구충제, 항알레르기제, 항빈혈제, 항-부정맥 작용제, 항생제 (항-감염제), 항-치매 작용제 (항정신제), 항당뇨병제, 해독제, 항구토제 (항어지러움제), 항간질제, 항출혈제 (항섬유소용해제 및 다른 지혈제), 항고혈압제, 항저혈당제, 항저혈압제, 항응고제, 항진균제, 항기생충제, 항염증제, 진해제 (거담제), 항-동맥경화증 작용제, 온천요법제 및 열 요법용 작용제, 베타-수용체 차단제, 칼슘 채널 차단제 및 레닌-안지오텐신-알도스테론 계통 억제제, 항세기관지염제(bronchiolytics) (항천식제), 담즙배출촉진제 및 담관 치료제, 콜린성제제, 코르티코이드, 피부 작용제, 소독제 (방부제), 식이요법제 (영양제), 진단제 및 진단 준비용 작용제, 이뇨제, 혈액 순환 촉진 작용제, 금단 작용제 (중독 치료용 작용제), 효소 억제제, 효소 결핍용 제제, 수송 단백질, 섬유소용해제, 노인의학제품, 항통풍 제제, 감기 및 플루 치료제, 및 기침 및 재채기 치료제, 부인과 치료제, 치핵 치료제 (직장항문병학제품), 간제품, 수면제 (진정제), 뇌하수체 호르몬, 시상하부 호르몬 및 다른 조절 펩티드 및 그의 억제제, 면역 조절제, 주입 및 표준 주사 용액, 기관 관류 용액, 심장 작용제, 항-카리에스 작용제, 치주증 치료제 및 다른 치과용 제제, 관상동맥 제제, 설사제, 지질-저하제, 국소 마취제 (신경 치료제), 위장 치료제, 편두통 치료제, 광물성 제제, 경구 및 인두 치료제, 근이완제, 마취제, 신경병증 제제 및 다른 향신경 작용제, 안과용제품, 항-골다공증제 (칼슘- 및 골 대사 조절제), 이(耳)과학 작용제, 항-파킨슨 작용제 및 추체외로계 장애용 다른 치료제, 향정신제, 비(鼻)과학제품 (부비동 치료제), 강장제 (강장약), 갑상선 제제, 혈청, 이뮤노글로불린 및 백신, 성 호르몬 및 그의 억제제, 진경제 (항콜린제), 혈소판 응집 억제제, 결핵 치료제, 천연 면역조절제(Umstimmungsmittel), 비뇨기과제품, 정맥 장애용 치료제, 비타민, 상처 및 반흔 치료제, 세포증식 억제제 및 다른 항신생물제 및 보호제, 생체재료, 의학 합성제품에 속할 수 있다.
활성 물질
적합한 활성 물질의 예에는 5-아미노 살리실산, 아바카비르, 아바렐릭스, 아바타셉트, 아캄프로세이트, 아카르보스, 아세클로페낙, 아세틸살리실산, 아시트레틴, 아클라루비신, 악티노마이신, 아시클로비르, 아달리무맙, 아데포비르, 아데포비르 디피복실, 아데노신, 아데노실 메티오닌, 아드레날린, 아드리아신, 아갈시다제 알파, 아갈시다제 베타, 알데스류킨, 알레파셉트, 알렘투주맙, 알렌드로네이트, 알파칼시돌, 알푸조신, 알글루코시다제 알파, 알리스키렌, 알리트레티노인, 알로퓨리놀, 알모트립탄, 알로세트론, 알레파셉트, 알프라졸람, 알프로스타딜, 아만타딘, 암브리센탄, 암브록솔, 아미포스틴, 아미오다론, 아미술프리드, 아미트립틸린, 암로디핀, 아목시실린, 암포테리신 B, 암프레나비르, 아나그렐리드, 아나킨라, 아나스트로졸, 안드로겐, 티아민 (아네우린), 아니둘라펀진, 아포모르핀, 아프레피탄트, 아프로티닌, 아르가트로반, 아리피프라졸, 아르센트리옥시드, 아르테메터, 아스코르브산, 아타자나비르, 아테놀롤, 아토목세틴, 아토르바스타틴, 아토시반, 악세로프톨, 아자티오프린, 아젤라산, 아지트로마이신, 아즈트레오남, 발살라지드, 바르비투르산 유도체, 바실릭시맙, 베클라페르민, 베클로메타손, 베미파린, 베나제프릴, 베니디핀, 벤조디아제핀, 베타히스틴, 베타메타손, 베바시주맙, 벡사로텐, 베자피브레이트, 비칼루타미드, 비마토프로스트, 비오틴, 비소프롤롤, 비발리루딘, 보르테조밉, 보센탄, 보툴리눔 독소, 브리모니딘, 브린졸라미드, 부실라민, 부데소니드, 부디핀, 부펙사막, 부메타니드, 부프레노르핀, 부프로피온, 부티진, 칼시토닌, 칼슘, 칼슘 길항제, 칸데사르탄, 카페시타빈, 카프토프릴, 카르바마제핀, 카르베토신, 카르비도파, 카르보플라틴, 카르글룸산, 카르베딜롤, 카스포펀진, 세파클로르, 세파드록실, 세팔렉신, 세팔로스포린, 세프디니르, 세프디토렌, 세페핌, 세픽심, 세포티암, 세포조프란, 세프프로질, 세프트리악손, 세푸록심, 셀레콕시브, 세페시타빈, 세리바스타틴, 세티리진, 세트로렐릭스, 세툭시맙, 세비멜린, 케노데옥시콜산, 코리오고나도트로핀, 시클레소니드, 시클로스포린, 시도포비르, 실라스타틴, 실로스타졸, 시메티딘, 시나칼세트, 시프로플록사신, 시스플라틴, 시탈로프람, 클라드리빈, 클라리트로마이신, 클라불란산, 클린다마이신, 클로베타솔, 클로부티놀, 클로파라빈, 클로니딘, 클로피도그렐, 코발라민, 코데인, 카페인, 콜레세벨람, 콜레스티라민, 코트리목사졸, 크로모글릭산, 크로몰린, 쿠마린, 시클로포스파미드, 시클로스포린, 시프로테론, 시스테아민, 시스테인, 시타라빈, 다비가트란에텍실레이트, 다클리주맙, 달포프리스틴, 다나파로이드, 다피프라졸, 답토마이신, 다르베포에틴, 다리페나신, 다루나비르, 다사티닙, 디페리프론, 데페라시록스, 데시프라민, 데시루딘, 데스로라타딘, 데스모프레신, 데소게스트렐, 데소니드, 덱시부프로펜, 덱스케토프로펜, 덱스라족산, 디아제팜, 디보테르민 알파, 디클로페낙, 디다노신, 디히드랄라진, 딜티아젬, 디멘히드리네이트, 디메틸 술폭시드, 디메티콘, 디피복실, 디피리다몰, 디소프록실, 디소피라미드, 디발프로엑스, 도세탁셀, 도코산-1-올, 돌라세트론, 돔페리돈, 도네페질, 도파민, 도르나제 알파, 도르졸아미드, 독사조신, 독세르칼시페롤, 독시플루리딘, 독소루비신, 독실아민, 드로나비놀, 드로페리돌, 드로스피레논, 드로트레코긴 알파, 둘록세틴, 두타스테리드, 에바스틴, 에카베트, 에코나졸, 에쿨리주맙, 에팔리주맙, 에파비렌즈, 에플로르니틴, 엘레트립탄, 에메다스틴, 엠트리시타빈, 에날라프릴, 엔세푸르, 엔푸비르티드, 에녹사파린, 엔타카폰, 엔테카비르, 에팔레스타트, 에페드린, 에피나스틴, 에피네프린, 에피루비신, 에플레레논, 에포에틴, 에프로사르탄, 엡타코그 알파, 엡티피바티드, 엡토테르민 알파, 에를로티닙, 에르타페넴, 에스시탈로프람, 에소메프라졸, 에스트라디올, 에스트로겐, 에타네르셉트, 에텐자미드, 에티닐 에스트라디올, 에토페나메이트, 에토피브레이트, 에토필린, 에토노게스트렐, 에토포시드, 에토리콕시브, 에베롤리무스, 엑세메스탄, 엑세나티드, 에제티미브, 팜시클로비르, 파모티딘, 파르모루비신, 파롬페넴 달록세이트, 펠비낙, 펠로디핀, 페노피브레이트, 펜타닐, 펜티코나졸, 펙소페나딘, 필가스트림, 피나스테리드, 플루코나졸, 플루다라빈, 플루나리진, 플루오로메톨론, 플루오로우라실, 플루옥세틴, 플루피르틴, 플루르비프로펜, 플루타미드, 플루티카손, 플루바스타틴, 플루복사민, 폴리트로핀, 폴산, 포메피졸, 포미비르센, 폰다파리눅스, 포르모테롤, 포삼프레나비르, 포사프레피탄트 디메글루민, 포스포미신, 포시노프릴, 프로바트립탄, 풀베스트란트, 푸로세미드, 푸시드산, 가바펜틴, 가도베네이트, 가도벤산, 가도부트롤, 가도디아미드, 가도펜테트산, 갈란타민, 갈로파밀, 갈술파제, 간시클로비르, 가니렐릭스, 가티플록사신, 게피티닙, 겜시타빈, 겜피브로질, 겐타미신, 게피론, 게스타겐, 게스토덴, 징코, 글라티라머, 글리벤클라미드, 글리클라지드, 글리메피리드, 글리피지드, 글루카곤, 글루시톨, 글루코사민, 글루타티온, 글리부리드, 글리세롤, 글리세롤 트리니트레이트, 글리코시드 항생제, 고세렐린, 그라니세트론, 그레파플록사신, 구아네티딘, 기라제 억제제, 할로판트린, 할로페리돌, 헤민, 경구용 항당뇨병제로서의 우레아 유도체, 헤파린, 강심성 글리코시드, 히알루론산, 히드랄라진, 히드로클로로티아지드, 히드록시 오메프라졸, 히드록시진, 시상하부 호르몬, 이반드론산, 이브리투모맙, 이부프로펜, 이다루비신, 이두르술파제, 인플릭시맙, 이포스파미드, 일로프로스트, 이마티닙, 이미다프릴, 이미글루세라제, 이미페넴, 이미프라민, 이미퀴모드, 인디나비르, 인도메타신, 인도라민, 인플릭시맙, 인슐린 글라진, 인슐린, 인터페론, 인터류킨, 이오헥솔, 이오파미돌, 이오프로미드, 이오사르콜, 이프라트로퓸 브로마이드, 이르베사르탄, 이리노테칸, 이소코나졸, 이소프레날린, 이소소르비드, 이트라코나졸, 이바브라딘, 요오드, 세인트 존스 워트, 칼륨 염, 케토코나졸, 케토프로펜, 케토티펜, 라시디핀, 라미부딘, 라모트리진, 란레오티드, 란소프라졸, 란탄 카르보네이트, 라로니다제, 라타노프로스트, 레플루노미드, 레날리도미드, 레피루딘, 레르카니디핀, 레테프리님, 레트로졸, 류프롤리드, 레바세틸메타돌, 레바플로사신, 레베티라세탐, 레보부피바카인, 레보카바스틴, 레보세티리진, 레보도파, 레보드로프로피진, 레보플록사진, 레보메타돈, 레보노르게스트렐, 레보티록신, 리코펠론, 리도카인, 리마프로스트, 리네졸리드, 리오티로닌, 리폰산, 리시노프릴, 리수리드, 로독사미드, 로페프라민, 로메플록사신, 로무스틴, 로페라미드, 로피나비르, 로라타딘, 로르녹시캄, 로사르탄, 로테프레드놀 에타보네이트, 로바스타틴, 록소프로펜, 루메판트린, 루미라콕시브, 루트로핀, 마그네슘, 매크롤리드 항생제, 망가포디피르, 만니디핀, 마프로틸린, 마라비록, 막사칼시톨, 메벤다졸, 메베베린, 메카세르민, 메클로진, 메페남산, 메플로퀸, 멜라토닌, 멜록시캄, 멜팔란, 메만틴, 메나퀴논, 메나디온, 메핀돌롤, 메프로바메이트, 메로페넴, 메살라민, 메살라진, 메숙시미드, 메타미졸, 메탁살론, 메트포르민, 메타돈, 메토트렉세이트, 메톡시-폴리에틸렌 글리콜-에포에틴 베타, 메틸-(5-아미노-4-오펜타노에이트), 메틸-(5-아미노-4-옥소펜타노에이트) 메틸 날록손, 메틸날트렉손, 메틸페니데이트, 메틸프레드니솔론, 메틱센, 메토클로프라미드, 메토프롤롤, 메트로니다졸, 미안세린, 미베프라딜, 미카펀진, 미코나졸, 미페프리스톤, 미글리톨, 미글루스타트, 미노시클린, 미녹시딜, 미르타자핀, 미소프로스톨, 미토마이신, 미톡산트론, 미졸라스틴, 모다피닐, 모엑시프릴, 모메타손 푸로에이트, 몬테루카스트, 모록토코그 알파, 모르핀, 모사프리드, 목시플록사신, 맥각 알칼로이드, 미코페놀레이트 모페틸, 나디플록사신, 나드로파린 칼슘, 나프티드로푸릴, 날부핀, 날록손, 나프록센, 나라트립탄, 나르코틴, 나탈리주맙, 나타마이신, 나테글리니드, 나트륨 페닐부티레이트, 네비볼롤, 네파조돈, 넬라라빈, 넬피나비르, 네오스티그민, 네라멕산, 네시리티드, 네비라핀, 니아신, 니카르디핀, 니세르골린, 니케타미드, 니코란딜, 니코틴산, 니페디핀, 니플룸산, 닐로티닙, 닐바디핀, 니모디핀, 니모라졸, 니무스틴, 니솔디핀, 니티시논, 노렐게스트로민, 노르플록사신, 노스카핀, 노바민술폰, 니스타틴, 옥트레오티드, 오플록사신, 옥트레오트리드, 올란자핀, 올메사르탄, 올로파타딘, 올살라진, 오말리주맙, 오메프라졸, 오모코나졸, 온단세트론, 오를리스타트, 오셀타미비르, 옥사세펨, 옥사세프롤, 옥사실린, 옥살리플라틴, 옥사프로진, 옥스카르바제핀, 옥시코나졸, 옥시코돈, 옥시메타졸린, 파클리탁셀, 팔리페르민, 팔리페리돈, 팔리비주맙, 팔로노세트론, 파니페넴, 파니투무맙, 판토프라졸, 판토텐산, 파라세타몰, 부갑상선 호르몬, 파레콕시브, 파리칼시톨, 파록세틴, 페가프타닙, 페가스파르가제, 페그필그라스트림, 페그인터페론, 페메트렉세드, 펜시클로비르, 페니실린 (경구), 펜타조신, 펜티필린, 펜톡시필린, 펩티드 항생제, 페르플루트렌, 페린도프릴, 페르페나진, 페티딘, 식물 추출물, 페나존, 페니라민, 페노티아진, 펜세린, 페닐부타존, 페닐부티르산, 페니토인, 필로퀴논, 필시카이니드, 피메크롤리무스, 피모지드, 핀돌롤, 피오글리타존, 피페라실린, 피페라진, 피라세탐, 피렌제핀, 피리베딜, 피를인돌, 피록시캄, 포르피머, 포사코나졸, 프라미펙솔, 프람린티드, 프란루카스트, 프라바스타틴, 프라조신, 프레가발린, 프로카인, 프로마진, 프로피온산 유도체, 프로피베린, 프로포폴, 프로프라놀롤, 프로피페나존, 프로스타글란딘, 프로티온아미드, 프록시필린, 피리독신, 쿠에티아핀, 퀴나프릴, 퀴누프리스틴, 라베프라졸, 라세카도트릴, 랄록시펜, 랄테그라비르, 라미프릴, 라니비주맙, 라니티딘, 라놀라진, 라사길린, 라스부리카제, 레복세틴, 레파글리니드, 레프로테롤, 레세르핀, 레타파물린, 레티놀, 레보플록사신, 리바비린, 리보플라빈, 리팜피신, 리팍시민, 릴루졸, 리멕솔론, 리모나반트, 리세드로네이트, 리스페리돈, 리토나비르, 리툭시맙, 리바스티그민, 리자트립탄, 로페콕시브, 로피니롤, 로피바카인, 로시글리타존, 로수바스타틴, 로티고틴, 록사티딘, 록시트로마이신, 루피나미드, 루스코게닌, 루토시드, 사바딜라, 살부타몰, 살리실산, 살메테롤, 사페르코나졸, 사르그라모스팀, 갑상선 호르몬, 스코폴라민, 셀레길린, 세르타코나졸, 세르틴돌, 세르트랄린, 세벨라머, 세보플루란, 시부트라민, 실데나필, 실리케이트, 심바스타틴, 시롤리무스, 시타글립틴, 시탁센탄, 시토스테롤, 시베레스타트, 솔리페나신, 소마트로핀, 소라페닙, 소탈롤, 스파글루민산, 스파르플록사신, 스펙티노마이신, 스피라마이신, 스피라프릴, 스피로놀락톤, 스타부딘, 스티리펜톨, 스트렙토마이신, 스트론튬 라넬레이트, 수크랄페이트, 수펜타닐, 술박탐, 술파살라진, 술폰아미드, 술피리드, 술타미실린, 술티암, 수마트립탄, 수니티닙, 숙사메토늄 클로라이드, 타크린, 타크롤리무스, 타달라필, 타플루프로스트, 탈리올롤, 탈사클리딘, 타목시펜, 탐술로신, 탄도스피론, 타소네르민, 타자로텐, 타조박탐, 테가푸르, 테가세로드, 텔비부딘, 텔리트로마이신, 텔미사르탄, 테모카프릴, 테모포르핀, 테모졸로미드, 템시롤리무스, 테나토프라졸, 테넥테플라제, 테니포시드, 테노포비르, 테녹시캄, 테라조신, 테르비나핀, 테르부탈린, 테르페나딘, 테리파라티드, 테를리프레신, 테르타톨롤, 테스토스테론, 테트라베나진, 테트라시클린, 테트리졸린, 테조센탄, 테오브로민, 테오필린, 티아마졸, 티아민, 티오테파, 트롬빈, 티로트로핀 알파, 티록신, 티아가빈, 티아프리드, 티볼론, 티클로피딘, 티게시클린, 틸리딘, 티몰롤, 티니다졸, 티오코나졸, 티오구아닌, 티오트로퓸, 티옥솔론, 티프라나비르, 티로피반, 티로프라미드, 티자니딘, 토브라마이신, 토코페롤 알파/베타/감마/델타, 톨라졸린, 톨부타미드, 톨카폰, 톨나프테이트, 톨페리손, 톨테로딘, 토피라메이트, 토포테칸, 토라세미드, 트라베크테딘, 트라마돌, 트라마졸린, 트란돌라프릴, 트라닐시프로민, 트라피딜, 트라스투주맙, 트라보프로스트, 트라조돈, 트레포스티닐, 트리암시놀론, 트리암테렌, 트리플루페리돌, 트리플루리딘, 트로포스파미드, 트리메타지딘, 트리메토프림, 트리미프라민, 트리펠렌아민, 트리프롤리딘, 티로피반, 트로만타딘, 트로메타몰, 트로팔핀, 트로바플록사신, 트록세루틴, 트립신, 툴로부테롤, 티라민, 티로트리신, 우라피딜, 우르소데옥시콜산, 우르소디올, 발라시클로비르, 발데콕시브, 발간시클로비르, 발프로산, 발사르탄, 반코마이신, 바르데나필, 바레니클린, 베쿠로늄 클로라이드, 벤라팍신, 베라파밀, 베르테포르핀, 비다라빈, 비가바트린, 빌다글립틴, 빌록사진, 빈블라스틴, 빈카민, 빈크리스틴, 빈데신, 비노렐빈, 빈포세틴, 비퀴딜, 보글리보스, 보리코나졸, 와파린, 크산티놀 니코티네이트, 크시멜라가트란, 크시파미드, 자피르루카스트, 잘시타빈, 잘레플론, 자나미비르, 지코노티드, 지도부딘, 지프라시돈, 졸레드론산, 졸미트립탄, 졸피뎀, 조니사미드, 조피클론, 조테핀 등이 포함된다.
원하는 경우, 활성 물질은 또한 그의 제약적으로 사용되는 염 형태로, 또는 필적하는 작용 스펙트럼 또는 필요한 경우 약간 변경된 작용 스펙트럼을 갖는 화학 유도체 형태로 사용될 수 있으며, 키랄 활성 물질의 경우, 광학 활성 이성질체, 및 라세미 혼합물 또는 부분입체이성질체 혼합물이 둘 다 사용될 수 있다. 원하는 경우, 본 발명의 화합물은 또한 둘 이상의 활성 제약 물질을 함유할 수 있다.
에탄올 내성 부여 코팅 층
용어 에탄올 내성 부여 코팅 층은, 70 중량% 이상, 80 중량% 이상, 90 중량% 이상, 95 중량% 이상, 99 중량% 이상 또는 100 중량%의 중합체 부분 a) 및 부형제 부분 b)의 혼합물을 포함하며,
중합체 부분 a)가 수불용성의 본질적으로 중성인 비닐 중합체 또는 비닐 공중합체로 이루어지고,
부형제 부분 b)가
b1) 100 내지 250, 110 내지 240, 150 내지 220 중량%의 비-다공성 불활성 윤활제,
b2) 1 내지 35, 2 내지 30, 5 내지 28 또는 15 내지 25 중량%의 셀룰로스 화합물,
b3) 0.1 내지 25, 0.8 내지 20, 1 내지 15 또는 5 내지 12 중량%의 유화제, 및 b3)에 대해 추가적으로 또는 대안적으로
b4) 0.1 내지 30, 1 내지 25, 2 내지 22 또는 5 내지 15 중량%의 가소제
의 부형제로 이루어지고,
부형제 부분 b)의 부형제들이 각각 중합체 부분 a)의 건조 중량에 대해 계산되는 것인, 제약 활성 성분을 포함하는 코어 상의 코팅을 의미한다. 중합체 부분 a) 및 부형제 부분 b)는 서로 균일하게 혼합된다.
에탄올의 영향에 대한 내성
에탄올 내성 제약 제제는 에탄올의 존재하에 유의하게 영향을 받지 않는 방출 역학을 갖는 제제이다. 에탄올 내성은 가까운 미래에 중요한 등록 요건이 될 수 있다. 종래 제약 조성물 (코팅된 경우 또는 비코팅된 경우)은 보통 알콜에 대해 전혀 내성이 없다. 놀랍게도, 본 발명에 따른 에탄올 내성 부여 코팅 층을 포함하는 코팅이 즉시 방출 제약 조성물, 지속 방출 제약 조성물, 장용 코팅된 제약 조성물 또는 펄스 방출 제약 조성물인 코어에 적용되는 경우에 이들 코팅이 알콜에 대해 허용되는 내성을 제공하는 것이 밝혀졌다. 또한, 에탄올 내성 제제는 때때로 러기드(rugged) 제제로 불린다.
에탄올의 영향에 대한 내성 (에탄올 내성 제약 제제)은, 40 % (v/v) 에탄올이 첨가된 USP에 따른 완충 매질 중 pH 1.2 및/또는 pH 6.8의 시험관내 조건하에서 측정한 방출 프로파일이 에탄올을 함유하지 않는 동일 매질 중에서 측정한 방출 프로파일과 비교하여 40 % 에탄올 함유 매질의 영향하에 20 % 초과로 가속화되지 않고 (바람직하게는 10 % 이하), 20 % 초과로 지연되지 않는 (바람직하게는 10 % 이하) 것으로 정의된다. 일반적으로, 방출 프로파일의 가속화는 지연보다 더 결정적이다. 따라서, 방출 프로파일의 가속화에 대한 상한치는 바람직하게는 10 % 이하, 보다 바람직하게는 5 % 이하이며, 보다 더 바람직하게는 방출 프로파일은 전혀 가속화되지 않는다.
특정 제약 조성물에 따라서, USP 시험의 적용가능한 조건은, 예를 들어 패들 또는 배스킷 방법이 이용되어야 하거나 또는 교반이 50, 100 또는 150 rpm으로 이루어져야 하는 경우와 같이 달라질 수 있다. 에탄올 내성의 측정에 대해, USP 시험이 특정 제약 조성물에 대해 적절한 시험이기만 하면 특정 제약 조성물에 대해 적용되며 에탄올을 함유하는 시험 조건 및 함유하지 않는 시험 조건이 동일하다는 것은 문제가 되지 않는다.
본 발명의 관점에서, 에탄올의 영향에 대한 내성은 활성 성분 방출의 적절한 시기에 시험되어야 하며, 여기서 의미있는 결과가 예상될 수 있다. 선택된 의미있는 시기는 에탄올 무함유 매질 중 총 투여량의 10 내지 80 % 방출 시기이다. 상기 시기에, 에탄올의 영향에 대한 내성은 최소 n=3의 n회로, 바람직하게는 3회 초과, 예를 들어 n=4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12회의 균일 분포 시험 시점에 측정되어야 한다. 선택된 의미있는 시험 시점의 수는 총 투여량의 10 내지 80 % 방출에 대한 방출 프로파일의 총 기간에 따라 달라진다. 보다 긴 기간, 보다 균일하게 분포된 시험 시점이 의미있는 것으로 선택될 수 있다. 제1 시험 시점은 10 % 방출 시점의 또는 그 후의 처음 1 시간 또는 1/2 시간 시점이어야 한다. 마지막 시험 시점은 80 % 방출 시점의 또는 그 전의 마지막 1 시간 또는 1/2 시간 시점이어야 한다. 다른 시험 시점 또는 시험 시점들은 10 내지 80 % 방출기의 또는 그 사이의 중앙 (n=3) 또는 균일하게 분포된 (n>3) 1 시간 또는 1/2 시간 시점이어야 한다. 가속화 또는 지연 백분율을 n 값의 산술 평균 (산술 평균치)으로 계산하여 산술 평균 방출을 얻는다.
"pH 1.2 및/또는 pH 6.8의 시험관내 조건하에서" 내의 용어 "및/또는"은 다양한 제약 조성물에 대해 다양한 의미있는 조건이 존재할 수 있음을 의미한다. 에탄올의 영향에 대한 내성은 활성 성분 방출의 적절한 시기에서만 측정되어야 한다.
예를 들어, 즉시 방출 제약 조성물은 짧은 기간 (보통 2 시간 미만) 내에 활성 성분을 방출할 것이다. 이러한 경우, 위액과 유사한 pH 1.2의 시험관내 조건이 시험을 위해 충분하다. 보통, pH 6.8에서의 시험은 필요하지 않다.
반면에, 지속 방출 제약 조성물은, 예를 들어 6 내지 12 시간 또는 보다 긴 시간의, 활성 성분 방출의 보다 긴 기간을 갖는다 (보통 처음 2 시간 내에 10 % 초과 방출). 이러한 경우, pH 1.2 및 pH 6.8의 시험관내 조건하에서 시험하는 것이 의미있다.
장용 코팅된 제약 조성물은 pH 1.2에서 처음 2 시간 내에 활성 성분이 거의 방출되지 않거나 10 % 미만으로 방출되는 것으로 정의된다. 이러한 경우, 의미있는 시험은 40 % 에탄올 함유 및 무함유 매질 중에서 2 시간 후의 pH 1.2 기의 종료 시점에 추가적인 에탄올 내성 시험을 필요로 한다. 40 % 에탄올 함유 매질 중 pH 1.2에서 2 시간 후 총 용량의 10 % 이하가 방출된 경우, 시험을 상기 논의된 바와 같이 pH 6.8에서의 10 % 내지 80 % 방출기에서 계속할 수 있다. 40 % 에탄올 함유 매질 중 pH 1.2에서 2 시간 후에 이미 10 % 초과로 방출된 경우, 장용 제약 조성물이 에탄올의 영향에 대해 내성이 없는 것으로 간주하며, pH 6.8에서의 추가 시험이 불필요하다.
펄스 방출 제약 조성물은, pH 6.8에서 활성 성분이 거의 방출되지 않거나 10 % 미만으로 방출되는 수 시간의 규정된 지체 시간 (아마도 4, 5 또는 6 시간)을 나타낸 후, 활성 성분이 비교적 짧은 기간 (아마도 1 또는 2 시간) 안에 펄스기로 방출되는 것으로 정의된다. 이러한 경우, 의미있는 시험은 40 % 에탄올 함유 매질 중에서 지체 시간의 종료 시점에 추가적인 에탄올 내성 시험을 필요로 한다. 40 % 에탄올 함유 매질 중 pH 6.8에서 지체 시간의 종료 시점에 총 용량의 10 % 이하가 방출된 경우, 시험을 상기 논의된 바와 같이 pH 6.8에서의 10 % 내지 80 % 방출기에서 계속할 수 있다. 40 % 에탄올 함유 매질 중 pH 6.8에서의 지체 시간의 종료 시점에 총 용량의 10 % 초과로 방출된 경우, 펄스 제약 조성물이 에탄올의 영향에 대해 내성이 없는 것으로 간주하며, pH 6.8에서의 추가 시험이 불필요하다.
40 % 에탄올 함유 매질의 영향하에서의 가속화 또는 지연의 백분율은 상응하는 단일 방출 값을 빼고 그의 산술 평균을 계산하여 계산한다. 에탄올 함유 매질로부터 얻은 n 방출 값에서 에탄올 무함유 매질로부터의 상응하는 n 방출 값을 빼고 차이값의 산술 평균을 계산한다. 양수의 결과는 방출의 가속화를 의미하고; 음수의 결과는 지연 방출을 의미한다.
이러한 조건을 충족하는 제어 방출 제약 조성물은 에탄올 또는 에탄올-함유 음료의 사용과 관련한 환자의 부주의 또는 습관성 행동에 의한 활성 화합물의 지연 또는 위험하게 가속화된 방출에 대하여 내성인 것으로 간주될 수 있다. 이와 같은 상황은 본질적으로, 제어 방출 제약 형태의 섭취와 함께 동시에 또는 연속적으로 알콜성 음료를 소비함으로써, 위 또는 장에서 제약 형태가 강한 에탄올-함유 매질에 노출되는 것과 관련된다.
그러나, 본 발명의 목적은 명시적으로 지연-방출 제약 형태와 함께 에탄올-함유 음료를 소비하는 것을 고무, 촉진 또는 가능하게 하고자 함이 아니라, 의도적인 또는 부주의에 의한 오용 또는 남용의 가능한 치명적인 결과를 완화 또는 방지하고자 하는 것이다.
계산예 1:
에탄올 함유 및 에탄올 무함유 매질 중 활성 성분 방출로부터 계산된 산술 평균이 8 % (= + 8 %)인 경우, 에탄올의 영향에 의해 8 %의 가속화가 유발된 것이다. 이러한 경우, 20 % 이하의 가속화 한도 내에 있기 때문에 제어 방출 제약 조성물이 에탄올의 영향에 대해 내성인 것으로 간주한다.
계산예 2:
에탄올 함유 및 에탄올 무함유 매질 중 활성 성분 방출로부터 계산된 산술 평균이 -23 %인 경우, 에탄올의 영향에 의해 23 %의 지연이 유발된 것이다. 이러한 경우, 20 % 이하의 지연 한도 밖에 있기 때문에 제어 방출 제약 조성물이 에탄올의 영향에 대해 내성이 없는 것으로 간주한다.
측정 방법
방출된 활성 성분의 백분율 양의 측정은, 예를 들어 온-라인 UV 분광분석법에 의해 각 활성 화합물에 적합한 파장에서 수행될 수 있다. HPLC 측정 또한 가능하다. 방법론은 당업자에게 친숙하다.
활성 성분의 방출은 USP, 특히 USP 32-NF27 [General Chapter <711>, Dissolution, Apparatus 2 (basket), Method <724> "Delayed Release (Enteric Coated) Articles-General, General Drug Release Standard", Method B (100 rpm, 37℃), type I basket] (다음과 같이 변형하여)에 따라 측정할 수 있다: 제약 형태를 처음 2 시간 동안 pH 1.2에서 0.1 N HCl 매질을 사용하여, 또는 pH 6.8에서 포스페이트 완충제 (유럽 약전 (EP))를 사용하여 (인공 장 매질에 해당함) 시험한다. 에탄올 함유 수성 매질에서의 측정은 매질 중 40 % 에탄올 (v/v)을 사용하여 수행한다. 특정 제어 방출 제약 조성물에 대해 적절하거나 필요한 경우, 포함된 활성 성분, 및 방출 형태의 유형 및 크기 (소형 또는 대형 펠릿, 또는 소형 또는 대형 정제)에 따라, 배스킷 방법 대신에 패들 방법 (50, 100 또는 150 rpm으로)을 이용할 수 있다.
코어
본 발명에 따른 제어 방출 제약 조성물은 제약 활성 성분을 포함하는 코어 (비코팅된 펠릿 또는 코팅된 펠릿일 수 있음)를 포함한다. 본원에서 용어 펠릿은 보다 큰 크기의 펠릿으로서 이해될 수 있는 과립 및 정제를 포함할 것이다.
코어로서의 비코팅된 펠릿
코어는 비코팅된 중성 담체 펠릿, 예를 들어 논파렐 (그의 상부에 활성 성분이 결합제, 예컨대 락토스 또는 폴리비닐피롤리돈으로 결합됨)을 포함할 수 있다. 대안적으로, 코어는 활성 성분이 결합된 비코팅 중합체 매트릭스의 형태의 비코팅된 펠릿을 포함할 수 있다. 코어는 결정화된 활성 성분으로 이루어진 비코팅된 펠릿을 포함할 수 있다.
코어가 비코팅된 펠릿인 경우, 에탄올 내성 부여 코팅 층으로의 코팅은 첫 째로 제약 조성물에 대해 바람직한 방출 특성 기능을 제공하는 기능을 가지며, 둘 째로 에탄올의 영향에 대한 내성을 제공하는 기능을 갖는다.
코어로서의 코팅된 펠릿
코어는 제약 활성 성분을 포함하는 코팅된 펠릿을 포함할 수 있다. 코팅된 펠릿은 용이하게 제조된 또는 시판되는 제약 조성물일 수 있고, 이는 에탄올 내성 부여 코팅 층으로 코팅되어 포함된 제약 활성 성분의 방출 프로파일에 에탄올의 영향에 대한 내성을 부여할 것이다. 코팅된 펠릿은 즉시 방출 제약 제제일 수 있다.
코팅된 펠릿은 지속 방출 제약 제제일 수 있다. 코팅된 펠릿은 장용 코팅된 제약 제제일 수 있다.
코어가 코팅된 펠릿인 경우, 에탄올 내성 부여 코팅 층으로의 코팅은, 원래의 방출 특성이 허용되는 가속화 또는 지연의 규정된 한도 내에서 실질적으로 변하지 않고 유지되도록 에탄올의 영향을 상쇄시키는 기능을 갖는다.
코어로서의 코팅된 또는 비코팅된 정제
코어는 코팅된 또는 비코팅된 정제일 수 있고, 이는 바람직하게는 적어도 한 쪽 방향의 크기 또는 길이가 1 내지 50 또는 10 내지 25 mm이다. 정제는, 예를 들어 원형, 구형, 원반형 또는 어뢰형의 형태를 가질 수 있다. 바람직하게는, 장용 코팅된 (위 내성) 정제가 코어로서 사용될 수 있다.
코팅 공정
본 발명은 분무 공정, 바람직하게는 유동층 분무 코팅에 의해, 활성 성분을 포함하는 비코팅된 또는 코팅된 코어를 에탄올 내성 부여 코팅 층으로 코팅함으로써 제어 방출 제약 조성물을 제조하는 방법을 개시한다.
비코팅된 펠릿인 코어의 펠릿화
비코팅된 펠릿인 코어는 펠릿화 공정으로 제조할 수 있다. 중성 담체 함유 또는 무함유의 구형화된 활성 성분-함유 펠릿이 제조된다. 중성 담체 함유 또는 무함유의 구형화된 활성 성분-함유 기질이 제조된다. 유동층 공정에 의해, 위약 펠릿 또는 기타 적합한 담체 물질에 액체가 적용될 수 있으며, 여기서 용매 또는 현탁제는 증발된다. 제조 공정에 따라, 건조 단계가 추가될 수 있다. 분무 단계 및 후속되는 건조는 의도하는 양의 제약 활성 성분이 완전히 적용될 때까지 수회 반복될 수 있다. 별법으로, 습식 압출, 용융 압출, 분무 건조, 용융 과립화 또는 습식 과립화를 이용하여 비코팅된 펠릿을 제조할 수 있다.
활성 성분은 일반적으로 유기 용매 또는 물에 도입되어 혼합된다. 혼합물의 만족스러운 분무성을 보장하기 위해서는, 통상적으로 비교적 낮은 점도로 혼합물을 제제화하는 것이 필수적이다. 0.1 내지 20, 바람직하게는 0.5 내지 10 중량% 농도의 세제, 예를 들어 트윈(Tween)의 첨가가 표면 장력의 감소에 유리할 수 있다.
활성 성분 이외에도, 분무 현탁액은 추가 제약 부형제: 결합제, 예컨대 락토스, 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 수분 유지제, 붕해 촉진제, 붕해제, 전분 및 그의 유도체, 당 가용화제 등을 함유할 수 있다.
적절한 적용 공정은 예를 들어 문헌 [Bauer, Lehmann, Osterwald, Rothgang "Ueberzogene Arzneiformen" [Coated Pharmaceutical Forms] Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, Chap. 7, pp. 165-196]에 공지되어 있다.
또한, 상세사항은 문헌으로부터 당업자에게 공지되어 있다. 예를 들어, 하기 문헌을 참조한다.
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펠릿 코어는 로우터 응집, 침전 또는 분무 공정과 같은 공정에 의해 구형화될 수 있다. 특히, 초음파 볼텍스 분무 공정을 적용하여 규정된 크기, 예를 들어 100 내지 5000 ㎛의 여전히 비코팅된 펠릿 코어를 제공할 수 있다. 이는 전체 코어 부피가 활성 성분 로딩에 이용가능하다는 이점을 갖는다. 이로써, 활성 성분 로딩은 불활성 코어를 갖는 실시양태와 관련하여 다시 증가될 수 있다. 직접 압축 공정을 이용하여 미니정제용 코어를 제조할 수 있다. 제약 활성 성분 이외에도, 비코팅된 펠릿 코어는 추가 제약 부형제: 결합제, 예컨대 락토스, 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 습윤제, 붕해 촉진제, 붕해제, 전분 및 그의 유도체, 당 가용화제 등을 포함할 수 있다.
코팅된 펠릿
본 발명에 따른 제어 방출 제약 조성물은 에탄올 내성 부여 코팅 층이 코어의 중량에 대해 계산하여 2 중량% 이상, 3 중량% 이상, 4 중량% 이상, 5 중량% 이상, 바람직하게는 10 내지 500 중량%의 양으로 존재하는 것을 특징으로 할 수 있다.
제어 방출 제약 조성물은 바람직하게는 100 내지 5000 ㎛, 바람직하게는 100 내지 2000, 가장 바람직하게는 300 내지 1000 ㎛의 전체적 평균 직경을 갖는 코팅된 펠릿 (코어), 미니정제의 형태로 존재할 수 있다.
본 발명에 따른 제어 방출 제약 조성물 100 내지 700 ㎛ 범위, 바람직하게는 200 ㎛ 초과 또는 500 ㎛ 초과, 또는 250 내지 400 ㎛ 범위의 전체적 평균 직경을 갖는 코팅된 펠릿 (코어)의 형태로 존재할 수 있다.
본 발명에 따른 제어 방출 제약 조성물은 1400 내지 5000 ㎛, 바람직하게는 1500 내지 4000, 가장 바람직하게는 1800 내지 3500 ㎛ 범위의 전체적 평균 직경을 갖는 미니정제 또는 정제의 형태로 존재할 수 있다.
코팅된 펠릿 (코어)이 100 내지 700 ㎛ 범위, 바람직하게는 200 ㎛ 초과 또는 500 ㎛ 초과, 또는 250 내지 400 ㎛ 범위의 전체적 평균 직경을 갖는 경우, 에탄올 내성 부여 코팅 층은 코어의 중량에 대해 계산하여 20 중량% 이상, 30 중량% 이상, 50 중량% 이상, 100 중량% 이상의 양으로 존재할 수 있다.
코팅된 펠릿 (코어)이 1400 내지 5000 ㎛ 범위, 바람직하게는 2000 ㎛ 초과 또는 2500 ㎛ 초과, 또는 2500 내지 3500 ㎛ 범위의 전체적 평균 직경을 갖는 경우, 코팅 층은 코어의 중량에 대해 계산하여 10 중량% 이상, 20 중량% 이상, 30 중량% 이상의 양으로 존재해야 한다.
미니 정제
본 발명의 달성에 의해, 에탄올 내성 부여 코팅 층을 갖는, 예를 들어 1에서 5 mm까지의 크기의 미니 정제를 제공하는 것이 가능하다.
정제
본 발명의 달성에 의해, 위 내성 및 에탄올 내성 코팅을 갖는, 예를 들어 1에서 50 mm까지의 크기의 정제를 제공하는 것이 가능하다.
중합체 부분 a)
중합체 부분 a)는 하나 이상의 수불용성의 본질적으로 중성인 비닐 중합체 또는 비닐 공중합체로 이루어진다. 바람직하게는, 중합체 부분 a)는 코어의 중량에 대해 계산하여 3.0 중량% 이상, 3.2 중량% 이상, 3.5 중량% 이상, 9 중량% 이상, 15 중량% 이상, 25 중량% 이상, 35 중량% 이상의 양으로 존재한다.
수불용성의 본질적으로 중성인 비닐 중합체 또는 공중합체
용어 수불용성의 본질적으로 중성인 비닐 중합체 또는 공중합체는 반드시 하나의 중합체 또는 공중합체 a1)를 의미하는 것은 아니다. 용어 수불용성의 본질적으로 중성인 비닐 중합체 또는 공중합체는 하나 이상의 중합체 또는 공중합체 a1)의 관점으로 의도된다.
용어 수불용성의 본질적으로 중성인 비닐 중합체 또는 비닐 공중합체는 1 내지 14 범위의 전체 pH에 걸쳐 수불용성이며 단지 물 중에서 팽윤성인 중합체 또는 공중합체를 포함하는 것으로 의도된다.
비닐 중합체는 (메트)아크릴 단량체와 같은 비닐 기를 갖는 단량체의 중합으로부터 유래된다.
수불용성의 본질적으로 중성인 비닐 중합체 a1)은 중합체 부분 a)의 건조 중량을 기준으로 60 내지 99, 75 내지 98, 80 내지 95 또는 85 내지 95 중량%의 양으로 중합체 부분 a) 내에 존재한다.
본질적으로 중성이라는 것은, 중합체가 함유하더라도 단지 소량의 이온성 기만을 함유할 수 있다는 관점으로 의도된다. 소량의 이온성 기가 존재한다 할지라도, 이러한 중합체의 물리-화학적 거동은 어떠한 이온성 기도 없는 중합체의 물리-화학과 거의 동일하다. 본질적으로 중성이라는 것은 특히 중합체가 5 중량% 미만, 4 중량% 미만, 3 중량% 미만, 2 중량% 미만 또는 1 중량% 미만의, 음이온성 또는 양이온성 측기를 갖는 단량체 잔기를 함유한다는 관점으로 의도된다. 바람직하게는, 수불용성의 중성인 비닐 중합체 또는 공중합체는 어떠한 양이온성 기도 함유하지 않는다. 가장 바람직하게는, 수불용성의 본질적으로 중성인 비닐 중합체 또는 공중합체는 어떠한 이온성 기도 전혀 함유하지 않으며, 따라서 이는 중성인 수불용성 비닐 중합체 (100% 중성)이다.
양이온성 4급 암모늄 기를 함유하는 단량체 잔기 5 또는 10 중량%로 구성된 수불용성의 (메트)아크릴 중합체, 예를 들어 유형 유드라짓(EUDRAGIT)® RS 또는 유드라짓® RL은 본 발명의 목적상 적합하지 않은데, 이는 생성되는 제약 조성물이 40% 에탄올의 영향에 대하여 충분히 내성이 아니기 때문이다. 따라서, 양이온성 4급 암모늄 기를 함유하는 단량체 잔기를 1 중량% 이상, 2 중량% 이상, 3 중량% 이상, 4 중량% 이상 또는 5중량% 이상 함유하는 수불용성의 (메트)아크릴 중합체는 본 발명의 범위에서 제외될 수 있다.
일반적으로, 단지 하나의 또는 한가지 유형의 수불용성의 본질적으로 중성인 비닐 중합체 또는 공중합체가 제약 조성물에 존재한다. 그러나, 적절한 경우 2종 이상의 수불용성 중합체 또는 공중합체, 또는 이러한 중합체 또는 공중합체의 유형이 서로 함께 또는 혼합물로서 존재하는 것 또한 가능하다.
폴리비닐 아세테이트의 유형의 수불용성 중합체
적합한 수불용성의 본질적으로 중성인 비닐 중합체 또는 공중합체는 폴리비닐 아세테이트 중합체 또는 그로부터 유도되는 공중합체의 유형일 수 있다.
수불용성의 폴리 비닐 아세테이트 유형의 중합체 또는 공중합체의 예에는 폴리비닐 아세테이트 (PVAc, 콜리코트(Kollicoat)), 비닐아세테이트-비닐피롤리돈-공중합체 (콜리돈(Kollidon)® VA64)가 있다.
수불용성 ( 메트 )아크릴 공중합체
적합한 수불용성의 본질적으로 중성인 비닐 중합체 또는 공중합체는 (메트)아크릴 공중합체의 유형이 가장 바람직할 수 있다.
중성 ( 메트 ) 아크릴레이트 공중합체 ( 유드라짓 ® NE 유형)
중성 또는 본질적으로 중성인 메타크릴레이트 공중합체는 적어도 95 중량% 초과의 정도, 특히 98 중량% 이상의 정도, 바람직하게는 99 중량% 이상의 정도, 보다 바람직하게는 100 중량%의 정도까지의, 중성 라디칼, 특히 C1- 내지 C4-알킬 라디칼을 갖는 (메트)아크릴레이트 단량체로 이루어진다.
적합한, 중성 라디칼을 갖는 (메트)아크릴레이트 단량체에는, 예를 들어 메틸 메타크릴레이트, 에틸 메타크릴레이트, 부틸 메타크릴레이트, 메틸 아크릴레이트, 에틸 아크릴레이트, 부틸 아크릴레이트가 있다. 메틸 메타크릴레이트, 에틸 아크릴레이트 및 메틸 아크릴레이트가 바람직한 것으로 제시된다.
음이온성 라디칼을 갖는 메타크릴레이트 단량체, 예를 들어 아크릴산 및/또는 메타크릴산은 5 중량% 미만, 바람직하게는 2 중량% 이하, 보다 바람직하게는 1 중량% 이하, 또는 0.05 내지 1 중량%의 소량으로 존재할 수 있다.
적합한 예에는 20 내지 40 중량%의 에틸 아크릴레이트, 60 내지 80 중량%의 메틸 메타크릴레이트 및 0 내지 5 중량% 미만, 바람직하게는 0 내지 2 또는 0.05 내지 1 중량%의 아크릴산 또는 메타크릴산으로 구성된 중성 또는 실질적으로 중성인 (메트)아크릴레이트 공중합체 (유드라짓® NE 유형)가 있다.
유드라짓® NE 및 유드라짓® NM은 30 중량%의 에틸 아크릴레이트 및 70 중량%의 메틸 메타크릴레이트의 자유-라디칼 중합 단위로 구성된 공중합체이다.
적합한 수불용성 중합체는 95 중량% 초과 100 중량% 이하의 아크릴산의 또는 메타크릴산의 C1- 내지 C4-알킬 에스테르, 및 5 중량% 미만의 아크릴산 또는 메타크릴산의 자유-라디칼 중합 단위로 구성된 공중합체이다.
부형제 부분 b)
에탄올 내성 부여 코팅 층은 또한
b1) 100 내지 250 중량%의 비-다공성 불활성 윤활제,
b2) 1 내지 35 중량%의 셀룰로스 화합물,
b3) 0.1 내지 25 중량%의 유화제, 및 b3)에 대해 추가적으로 또는 대안적으로
b4) 0.1 내지 30 중량%의 가소제
의 부형제로 이루어진 부형제 부분 b) (여기서, 부형제 부분 b)의 부형제들은 각각 중합체 부분 a)의 건조 중량에 대해 계산됨)를 포함한다.
부형제 부분 b)는 부형제 b1), b2), b3) 및 b4)로 이루어질 수 있다.
부형제 부분 b)는 부형제 b1), b2) 및 b3)으로 이루어질 수 있다.
부형제 부분 b)는 부형제 b1), b2) 및 b4)로 이루어질 수 있다.
모든 경우에, 언급된 부형제는 100 %까지로 첨가된다.
불활성 비-다공성 윤활제 b1 )
에탄올 내성 부여 코팅 층의 부형제 부분 b)는 중합체 부분 a)의 건조 중량에 대해 계산하여 60 내지 250, 90 내지 240, 110 내지 230 또는 140 내지 220 중량%의 비-다공성 불활성 윤활제를 함유한다.
윤활제 (또한 때때로 활택제라도 불림)는 코팅 공정 중의 중합체 코팅된 코어의 응집 방지를 돕는 제약상 허용되는 물질이다.
실리카 분말과 같은 다공성 윤활제는 본 발명의 목적에 적합하지 않다. 다공성 구조는 수성 알콜 (에탄올) 함유 매질에 의한 코팅의 침투 강화를 촉진하는 모세관 효과를 야기할 가능성이 있다.
불활성은 윤활제가 정상적으로는 다른 물질과 화학적으로 상호작용하지 않으며, 물 및/또는 에탄올에 불용성이거나 단지 난용성인 것을 의미한다.
불용성이거나 단지 난용성이라는 것은 용질 1 중량부 당 10 중량부를 초과하는 용매가 요구된다는 것을 의미한다. 또한, 불활성 비-다공성 윤활제는 코팅의 중합체 혼합물의 유리 전이 온도에 본질적으로 영향을 주지 않는다.
에탄올 함유 수성 매질에 대한 내성을 부여하기에 충분한 양으로 코팅 층에 적용될 수 없는 글리세롤 모노스테아레이트 (GMS)와 같은 윤활제는 그 자체로 본 발명의 관점에 적합하지 않다. 따라서, 글리세롤 모노스테아레이트 (GMS)는 본 발명의 관점에서 불활성이 아니며, 이에 따라 배제된다.
비-다공성 불활성 윤활제는 적층된 실리카 성분, 안료 또는 스테아레이트 화합물일 수 있다.
불활성 윤활제는 Ca- 또는 Mg-스테아레이트일 수 있다. 불활성 윤활제는 TiO2일 수 있다.
불활성 비-다공성 윤활제 활석이 가장 바람직하다. 다양한 유형의 활석 중, 레이저 회절에 의해 측정시 12 내지 50, 바람직하게는 15 내지 25 ㎛ 범위의 평균 입자 크기를 갖는 활석이 레이저 회절에 의해 측정시 12 ㎛ 미만의 평균 입자 크기를 갖는 활석보다 바람직하다. 레이저 회절에 의해 측정시 12 내지 50, 바람직하게는 15 내지 25 ㎛ 범위의 평균 입자 크기를 갖는 활석이, 가속화 및 지연 값이 둘 다 관찰되며 (실시예 1 내지 3) 코어에 대한 에탄올 내성 부여 코팅 층의 총량의 영향을 강화시키는 것으로 보여지기 때문에 (실시예 1 내지 6) 바람직하다. 이는 일종의 보정 수단으로서 코팅의 두께를 이용하여 가속화와 지연 사이의 미세 조정에 대한 기회를 열어준다. 레이저 회절에 의해 측정시 12 ㎛ 미만의 평균 입자 크기를 갖는 활석을 사용한 경우, 오직 가속화 값만이 관찰되었으며 (실시예 4 내지 6), 이는 가속화 측면에 대한 미세 조정은 허용하지만 가속화와 지연 사이의 미세 조정은 허용하지 않는다.
셀룰로스 화합물 b2 )
에탄올 내성 부여 코팅 층의 부형제 부분 b)는 중합체 부분 a)의 건조 중량에 대해 계산하여 1 내지 35, 2 내지 30, 5 내지 28 또는 15 내지 25 중량%의 셀룰로스 화합물 b2)를 함유한다. 셀룰로스 화합물은 바람직하게는 중성 셀룰로스 화합물, 보다 바람직하게는 수용성 셀룰로스 유도체이다. 중성 셀룰로스 화합물은 셀룰로스의 중성 유도체일 수 있으며, 바람직하게는 셀룰로스의 메틸-, 에틸- 또는 프로필-에테르일 수 있다. 가장 바람직한 중성 셀룰로스 화합물은 히드록시프로필메틸셀룰로스 (HPMC), 히드록시에틸셀룰로스 (HEC), 나트륨-카르복시메틸셀룰로스 (Na-CMC) 또는 메틸셀룰로스이다. 셀룰로스 화합물은 에탄올에 의한 방해로부터 에탄올 내성 부여 코팅 층을 보호하는 것으로 여겨진다. 에탄올의 존재하에, 일종의 팽윤이 발생하여 코팅 층의 공극을 막을 수 있다.
유화제 b3 )
에탄올 내성 부여 코팅 층의 부형제 부분 b)는 중합체 부분 a)의 건조 중량에 대해 계산하여 0.1 내지 25, 0.8 내지 20, 1 내지 15 또는 5 내지 12 중량%의 유화제, 바람직하게는 비이온성 유화제를 함유할 수 있다.
본 발명자들은, 코팅 내로의 하나 이상의 유화제의 첨가가 간접적으로 제약 조성물의 내성을 향상시키는 것으로 보인다는 것을 발견하였다. 분무 현탁액 중 세제의 존재는 필름 형성 공정이 보다 완전하게 되도록 촉진시키는 것으로 여겨진다. 보다 완전한 필름은 코팅 내 특정량의 유화제의 존재 없이 형성된 필름보다 에탄올의 영향에 대해 보다 더 내성을 갖는 것으로 보인다. 코팅 내 특정량의 유화제의 존재 없이 형성된 필름은 유화제의 존재 하에 형성된 필름보다 약간 더 다공성인 것으로 여겨진다. 따라서, 필름 형성 공정에서의 유화제의 작용은, 확실히 이해되지는 않지만, 코팅된 펠릿에 적용되는 경화 공정의 효과와 유사하지만 동일하지는 않을 수 있다. 또한, 놀랍게도, 매질 중에 에탄올이 존재하는 경우 또는 그렇지 않은 경우 모두에 방출 프로파일 자체에 대한 어떠한 부정적 영향 또는 변화도 없는 것으로 보여졌다.
바람직하게는, 유화제는 소르비탄 에스테르 또는 소르비탄 에테르의 폴리옥시에틸렌 유도체이다.
가장 바람직한 세제는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트 (폴리에틸렌 글리콜 소르비탄 모노올레에이트, CAS 등록 번호 9005-65-6, 예를 들어 트윈® 80)이다.
가소제 b4 )
에탄올 내성 부여 코팅 층의 부형제 부분 b)는 중합체 부분 a)의 건조 중량에 대해 계산하여 0.1 내지 30, 1 내지 25, 2 내지 22 또는 5 내지 15 중량%의 (하나 이상의) 가소제를 함유할 수 있다.
가소제는 유화제 성분 b3)을 부분적으로 또는 완전히 대체할 수 있다. 기술적 효과는 유화제가 기여하는 것과 유사할 수 있다. 유형 (친유성 또는 친수성) 및 첨가되는 양에 따라, 가소제는 에탄올 내성 부여 코팅 층의 기능성에 영향을 미칠 수 있다. 첨가되는 양에 따라, 가소제는 중합체 또는 중합체 혼합물과의 물리적 상호작용을 통하여 유리 전이 온도의 감소를 달성하고, 필름 형성을 촉진한다. 적합한 물질은 통상 100 내지 20 000의 분자량을 가지며, 분자 내에 하나 이상의 친수성 기, 예컨대 히드록실, 에스테르 또는 아미노 기를 포함한다.
적합한 가소제의 예로는 알킬 시트레이트, 글리세롤 에스테르, 알킬 프탈레이트, 알킬 세바케이트, 수크로스 에스테르, 소르비탄 에스테르, 디에틸 세바케이트, 디부틸 세바케이트 및 폴리에틸렌 글리콜 200 내지 12 000이 있다. 바람직한 가소제는 트리에틸 시트레이트 (TEC), 아세틸 트리에틸 시트레이트 (ATEC), 디에틸 세바케이트 및 디부틸 세바케이트 (DBS)이다. 추가로, 시트레이트, 프탈레이트, 세바케이트 또는 피마자 오일과 같이 실온에서 통상 액체인 에스테르를 언급할 수 있다. 바람직하게는, 시트르산 및 세바신산의 에스테르가 사용된다.
제제에 대한 가소제의 첨가는 직접적으로, 수용액 중에서 또는 혼합물의 열적 전-처리 후에, 공지된 방식으로 수행될 수 있다. 가소제의 혼합물을 사용하는 것 또한 가능하다.
추가 제약 부형제
에탄올 내성 부여 코팅 층이 100 % 미만 (70, 80, 90, 95 또는 99 중량%일 수 있음)의 중합체 부분 a) 및 부형제 부분 b)를 포함하거나, 함유하거나 또는 그로 이루어지는 경우, 이는 30 % 이하, 20 % 이하, 10 % 이하, 5 % 이하 또는 1 % 이하 (30, 20, 10, 5 또는 1 중량%일 수 있음)의 추가 제약 부형제 (중합체 부분 a)의 중합체들 및 부형제 부분 b)의 부형제들과 상이함)를 추가로 포함하거나 함유할 수 있다. 따라서, 본 발명의 관점 내의 용어 추가 제약 부형제에서 수불용성의 본질적으로 중성인 비닐 중합체 또는 비닐 공중합체, 비-다공성 불활성 윤활제, 셀룰로스 화합물, 유화제 또는 가소제는 제외된다. 에탄올 내성 부여 코팅 층 및 추가 부형제는 100 %까지로 첨가된다. 추가 부형제는 본질적으로 중합체 부분 a) 및 부형제 부분 b)의 혼합물로 인해 부여된 에탄올 내성의 효과에 기여하거나, 영향을 미치거나, 또는 그와 상호작용하지 않는다. 이러한 추가 부형제는, 예를 들어 안료일 수 있다. 가장 바람직하게는 에탄올 내성 부여 코팅 층 내에 추가 제약 부형제가 존재하지 않는다.
종종 통상의 첨가제라고도 지칭되는 약학에 있어서 통상적인 추가 제약 부형제가, 바람직하게는 과립 또는 분말의 제조 중에 본 발명의 제제에 첨가된다. 물론 항상, 사용되는 모든 부형제 또는 통상의 첨가제는 반드시 독성학적으로 허용가능해야 하고, 특히 환자에 대한 위험 없이 약제에 사용가능해야 한다.
상기 언급한 프레임 내에서 사용되는 양, 및 약학에 있어서 의약 코팅을 위해 추가 제약 부형제를 사용하는 것은 당업자에게 친숙하다. 약학에 있어서 관례적인 가능한 추가 제약 부형제의 예에는, 예를 들어 항산화제, 공극 형성제, 광택제, 방향화 물질 또는 향미제가 있을 수 있다. 이들은 제조 보조제로서의 역할을 할 수 있고, 믿을 수 있고 재현가능한 제조 방법 및 양호한 장기간 저장 안정성을 보증하기 위한 의도를 갖거나, 또는 이들은 제약 형태에서 추가의 유리한 특성을 획득한다. 추가 제약 부형제는 분무 공정에 의해 코팅을 적용하기 전에 에탄올 내성 부여 코팅 층 제제에 첨가될 수 있다.
다중미립자 제약 형태
본 발명에 따른 제어 방출 제약 조성물은 다중미립자 제약 형태, 예를 들어 압축된 정제, 캡슐, 사쉐, 발포성 정제 또는 재구성가능 분말 형태로 함유된 펠릿의 형태를 가질 수 있다.
탑 코트 및 서브 코트
본 발명에 따른 제어 방출 제약 조성물은 추가로 서브 코트 및/또는 탑 코트를 갖추거나, 또는 이것으로 코팅될 수 있다.
서브 코트는 코어 및 제약 활성 물질의 방출을 제어하는 코팅 층 (제어 층) 사이에 위치될 수 있다. 서브 코트는 코어의 물질을 제어 층의 물질 (이들은 서로 비상용성일 수 있음)로부터 분리하는 기능을 가질 수 있다. 서브 코트는 본질적으로 방출 특성 및 에탄올에 대한 내성에 영향을 주지 않는다. 서브 코트는 바람직하게는 본질적으로 수용성이며, 예를 들어 이는 필름 형성제로서 히드록시프로필메틸셀룰로스 (HPMC)와 같은 물질로 이루어질 수 있다. 서브 코트 층의 평균 두께는 매우 얇고, 예를 들어 15 ㎛ 이하, 바람직하게는 10 ㎛ 이하이다.
탑 코트는 존재할 수 있고, 바람직하게는 본질적으로 수용성이다. 탑 코트는 제약 형태를 착색하거나, 또는 저장 동안 환경적 영향, 예컨대 수분으로부터 보호하는 기능을 가질 수 있다. 탑 코트는 결합제, 예를 들어 폴리사카라이드 또는 HPMC와 같은 수용성 중합체, 또는 사카로스와 같은 당 화합물로 이루어질 수 있다. 탑 코트는 안료 또는 윤활제와 같은 제약 부형제를 소량으로 추가로 함유할 수 있다. 탑 코트는 본질적으로 방출 특성 또는 에탄올에 대한 내성에 영향을 주지 않는다.
서브 코트 및 탑 코트라는 표현은 당업자에게 널리 공지되어 있다.
탑 코트 내의 안료
이미 언급된 바와 같이, 안료는 에탄올의 영향에 대한 내성을 향상시키는 비-다공성 불활성 윤활제로서 기능하는 데 있어 코팅 층에 사용될 수 있다. 안료가 본 발명에 기여하지 않는 부형제로서 추가로 첨가되는 경우, 이들은 코팅 층 상의 탑 코트에 첨가되어 약간의 착색을 제공할 수 있다. 코팅 층 내의 비-다공성 불활성 윤활제로서 기능하는 데 있어 사용되는 또는 본 발명에 기여하지 않는 부형제로서의 안료는 일반적으로 물론 비-독성이고, 제약학적 목적을 위해 적합하다. 이와 관련하여, 또한, 예를 들어 문헌 [Deutsche Forschungsgemeinschaft, Farbstoffe fuer Lebensmittel, Harald, Boldt Verlag KG, Boppard (1978)]; [Deutsche Lebensmittelrundschau 74, No. 4, p. 156 (1978)]; [Arzneimittelfarbstoffverordnung AmFarbV of 25.08.1980]을 참조한다.
안료의 예로는 이산화티탄, 오렌지 옐로우, 코치닐 레드 레이크, 알루미나 또는 아조 염료 기재의 착색 안료, 술폰산 염료, 오렌지 옐로우 S (E110, C.I. 15985, FD&C 옐로우 6), 인디고 카르민 (E132, C.I. 73015, FD&C 블루 2), 타르트라진 (E 102, C.I. 19140, FD&C 옐로우 5), 폰소(Ponceau) 4R (E 125, C.I. 16255, FD&C 코치닐 레드 A), 퀴놀린 옐로우 (E 104, C.I. 47005, FD&C 옐로우 10), 에리트로신 (E127, C.I. 45430, FD&C 레드 3), 아조루빈 (E 122, C.I. 14720, FD&C 카르모이신), 아마란스 (E 123, C.I. 16185, FD&C 레드 2), 애시드 브릴리안트 그린 (E 142, C.I. 44090, FD&C 그린 S)이 있다.
안료에 대하여 표시된 E 수치는 EU 번호체계와 관련된 것이다. 이와 관련하여, 또한, 문헌 ["Deutsche Forschungsgemeinschaft, Farbstoffe fuer Lebensmittel, Harald Boldt Verlag KG, Boppard (1978)]; [Deutsche Lebensmittelrundschau 74, No. 4, p. 156 (1978)]; [Arzneimittelfarbstoffverordnung AmFarbV of 25.08.1980]을 참조한다. 상기 FD&C 수치는 미국 식품 의약국 (FDA)에 의한 식품, 약물 및 화장품 승인에 관한 것으로서, 이는 문헌 [U.S. Food and Drug Administration, Center for Food Safety and Applied Nutrition, Office of Cosmetics and Colors: Code of Federal Regulations - Title 21 Color Additive Regulations Part 82, Listing of Certified Provisionally Listed Colors and Specifications (CFR 21 Part 82)]에 기재되어 있다.
본 발명에 따른 제약 형태의 제조 방법
본 발명에 따른 제어 방출 제약 조성물은 제약적으로 통상적인 공정, 예컨대 직접 압축, 건조, 습윤 또는 소결 과립의 압축, 및 후속되는 구형화, 습식 및 용융 압출, 습식 또는 건식 과립화, 또는 직접 펠릿화에 의해, 또는 활성 성분-무함유 비드 또는 중성 코어 (논파렐) 또는 활성 성분-함유 입자 상으로의 분말의 결합 (분말 적층)에 의해, 및 분무 공정에서의 중합체 코팅의 적용에 의해 또는 유동층 과립화에 의해 자체 공지된 방식으로 제조될 수 있다.
코어에 대한 에탄올 내성 부여 코팅 층의 양
본 발명에 따른 제어 방출 제약 조성물은 중합체 부분 a)가 코어의 중량에 대해 계산하여 3.0 중량% 이상, 3.2 중량% 이상, 3.5 중량% 이상의 양으로 존재한다는 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명에 따른 제어 방출 제약 조성물은 코어가 100 내지 5000 ㎛ 범위의 평균 직경을 갖는 코팅된 또는 비코팅된 펠릿일 수 있다는 것을 특징으로 한다. 코어는 또한 적어도 한 쪽 방향이 1 내지 50 또는 10 내지 25 mm 크기인 코팅된 또는 비코팅된 정제일 수 있다. 정제는, 예를 들어 원형, 구형, 원반형 또는 어뢰형의 형태를 가질 수 있다.
소형 코어는 대형 코어에 비해 큰 표면적을 갖는다. 따라서, 소형 코어 상에 분무되는 에탄올 내성 부여 코팅 층의 양 (중량%)은 일반적으로 동일하거나 유사한 효과를 부여하기 위해 대형 코어에 대해 요구되는 양보다 많다. 코팅 두께 (㎛)를 규정하거나 측정하기가 어렵기 때문에, 본 발명자들은 상이한 평균 직경을 갖는 3가지 유형의 코어를 분류하여, 에탄올 내성 부여 코팅 층의 적합한 범위의 양 (중량%)을 규정하였다.
본 발명에 따른 제어 방출 제약 조성물은 코어가 100 내지 700 ㎛ 범위의 평균 직경을 갖고 (소형 코어), 에탄올 내성 부여 코팅 층 내의 중합체 부분 a)의 중합체 건조 물질의 양이 코어의 중량에 대해 계산하여 15 내지 200, 25 내지 300 또는 50 내지 500 중량%인 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명에 따른 제어 방출 제약 조성물은 코어가 700 ㎛ 초과 1400 ㎛ 이하 범위의 평균 직경을 갖고 (중간 크기 코어), 에탄올 내성 부여 코팅 층 내의 중합체 부분 a)의 중합체 건조 물질의 양이 코어의 중량에 대해 계산하여 10 내지 150, 15 내지 200 또는 25 내지 300 중량%인 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명에 따른 제어 방출 제약 조성물은 코어가 1400 ㎛ 초과 5000 ㎛ 이하 범위의 평균 직경을 갖고 (대형 코어), 에탄올 내성 부여 코팅 층 내의 중합체 부분 a)의 중합체 건조 물질의 양이 코어의 중량에 대해 계산하여 5 내지 100, 10 내지 120 또는 20 내지 150 중량%인 것을 특징으로 할 수 있다.
용도
본 발명에 따른 pH-의존성 제어 방출 제약 조성물은 에탄올 함유 음료의 동시 또는 후속 소비에 의한 경구 섭취 (오용) 후 포함된 제약 활성 성분의 강화된 방출의 위험을 감소시키는 데 사용될 수 있다.
실시예
모델 약물
모델 약물로서 메토프롤롤 숙시네이트 및 날록손 히드로클로라이드를 사용하여 연구를 수행하였다.
용해 연구
코팅된 펠릿을 USP 32-NF27 [General Chapter <711>, Dissolution]에 따라, 처음 2 시간 동안 유사 위액 (pH 1.2)에 이어서 완충 매질 (pH 6.8) 중에서 시험하였다.
용해 파라미터:
날록손 히드로클로라이드
장치: USP 타입-I (배스킷)
RPM: 100/분
온도: 37.5 ± 0.5 ℃
용해 부피: 500 ml
회수 부피: 매질의 재공급 없이, 피펫을 사용하여 수동으로 회수된 5 ml
검출 방식: HPLC
메토프롤롤 숙시네이트
장치: USP 타입-II (패들)
RPM: 100/분
온도: 37.5 ± 0.5 ℃
용해 부피: 900 ml
검출 방식: 온라인 UV-VIS
용해 매질 1:
유사 위액 pH 1.2 (유럽 약전 = EP)
용해 매질 2:
40 % (v/v) 에탄올을 함유하는 유사 위액 pH 1.2 (유럽 약전 = EP)
용해 매질 3:
포스페이트 완충 염수 pH 6.8 (유럽 약전 = EP)
용해 매질 4:
40 % (v/v) 에탄올을 함유하는 포스페이트 완충 염수 pH 6.8 (유럽 약전 = EP)
중합체 부분 a):
수불용성의 본질적으로 중성인 비닐 공중합체
유드라짓 ® NE를 수불용성의 본질적으로 중성인 비닐 공중합체 (중합체 부분 a))로서 사용하였다. 유드라짓 ® NE는 30 중량%의 에틸 아크릴레이트 및 70 중량%의 메틸 메타크릴레이트의 자유-라디칼 중합 단위로 구성된다.
부형제 부분 b)
비-다공성 불활성 윤활제 b1 ):
제약 활석(Talc Pharma): 레이저 회절에 의해 측정시 19.3 ㎛ (침강에 의해 측정시 10 ㎛)의 평균 입자 크기를 갖는 활석
제약 활석 M: 레이저 회절에 의해 측정시 10.5 ㎛ (침강에 의해 측정시 4.7 ㎛)의 평균 입자 크기를 갖는 활석
셀룰로스 화합물 b2 ): 히드록시프로필메틸셀룰로스
유화제 b3 ): 폴리소르베이트 80
활성 성분을 포함하는 비코팅된 코어의 제조
1700 내지 2000 ㎛의 구형당(Sugar sphere) (논파렐)에 유동층 처리장치에서 바닥 분무를 이용하여 메토프롤롤 숙시네이트 또는 날록손 히드로클로라이드를 로딩하였다.
날록손 히드로클로라이드
폴리비닐 피롤리돈 (콜리돈(Kollidon)®K25)을 결합제로서 사용하였다. 논파렐 코어 900 g을 결합제 (콜리돈® K25) 80 g으로 결합된 메토프롤롤 숙시네이트 270 g으로 코팅하였다.
메토프롤롤 숙시네이트
폴리비닐 피롤리돈 (콜리돈® K25)을 결합제로서 사용하였다. 논파렐 코어 900 g을 결합제 (콜리돈® K25) 4.5 g으로 결합된 메토프롤롤 숙시네이트 90 g으로 코팅하였다. 추가의 활석 120 g 및 이산화규소 30 g을 코어에 대해 윤활제로서 사용하였다.
약물 적층
폴리비닐 피롤리돈 (콜리돈® K25) 및 활성 성분을 부드럽게 교반하면서 물에 용해시켰다. 고전단력을 적용하면서 윤활제를 물에 분산시켰다. 부드러운 교반을 적용하면서 윤활제 현탁액을 폴리비닐 피롤리돈 (콜리돈® K25) 용액에 부었다. 전체 코팅 공정에 걸쳐 교반을 계속하였다.
에탄올 내성 부여 코팅 층으로의 코어의 코팅
코팅 현탁액 제조:
고전단력을 적용하면서 비-다공성 불활성 윤활제, 유화제 및 셀룰로스 화합물 (부형제 부분 b))을 물에 용해시키거나 분산시켰다. 부드러운 교반을 적용하면서 윤활제 현탁액을 유드라짓® NE 분산액에 부었다. 전체 코팅 공정에 걸쳐 교반을 계속하였다.
코팅 공정:
약물 적층된 펠릿을 적절한 조건하에 (즉, 코어 kg 당 코팅 현탁액 대략 10 내지 20 g/분의 분무 속도, 및 대략 25 내지 28℃의 층 온도) 유동층 장치에서 다양한 코팅 현탁액으로 코팅하였다. 분무 압력은 1.2 mm의 노즐 직경에서 1.5 내지 2.2 bar였다. 코팅한 후, 펠릿을 약 40℃ 및 약 45% 상대습도에서 1/2 시간 동안 유동층 처리장치에서 유동화하였다. 코팅된 펠릿은 약 2600 내지 3000 ㎛의 평균 직경을 가졌다.
활성 성분을 포함하는 생성된 코팅 코어를 pH 1.2 및/또는 pH 6.8에서 40 % (v/v) 에탄올 함유 및 무함유의 상응하는 용해 매질 중에서 시험하였다. 결과를 하기 표 1-2 및 2-2에 나타내었다. 볼드체 숫자의 방출 값을 앞서 "에탄올의 영향에 대한 내성"에서 논의한 바와 같은 산술 평균의 계산을 위해 사용하였다.
실시예의 논의
실시예 4 내지 6과 비교한 실시예 1 내지 3은 활석의 유용의 영향을 보여주었다. 비교예 C1은 셀룰로스 화합물 (HPMC = 히드록시프로필메틸셀룰로스) 및 유화제 (폴리소르베이트 80) 없이 활석 단독으로는 에탄올 내성이 획득되지 않음을 보여주었다. 비교예 C2는 셀룰로스 화합물 (HPMC)을 함유하지 않았다. 비교예 C3은 유화제 (폴리소르베이트 80)를 함유하지 않았다. 두 경우 모두에서, 에탄올 내성이 관찰되지 않았다. 본 발명에 따른 에탄올 내성이 실시예 1 내지 9에서 밝혀졌다. 실시예 2 및 6은 에탄올 함유 매질에서 10% 미만의 가속화를 나타내었다.
<표 1-2>
Figure 112011071907011-pct00004
<표 2-2>
Figure 112011071907011-pct00005

Claims (34)

  1. 제약 활성 성분을 포함하는 코어를 포함하고,
    코어가, 40 % (v/v) 에탄올이 첨가된 USP에 따른 완충 매질 중 pH 1.2 또는 pH 6.8 또는 양쪽 모두의 시험관내 조건하에서 에탄올의 영향에 대한 내성을 갖도록 제약 활성 성분의 방출 프로파일을 부여하는 효과를 갖는 에탄올 내성 부여 코팅 층에 의해 코팅되고,
    에탄올의 영향에 대한 내성이, 방출 프로파일이 에탄올을 함유하지 않는 동일 매질 중에서 측정한 방출 프로파일과 비교하여 40% 에탄올 함유 매질의 영향하에 20 % 초과로 가속화되지 않고 20 % 초과로 지연되지 않음을 의미하고,
    에탄올 내성 부여 코팅 층이 70 중량% 이상의 중합체 부분 a) 및 부형제 부분 b)의 혼합물을 포함하며,
    중합체 부분 a)가 95 중량% 초과 100 중량% 이하의 아크릴산의 또는 메타크릴산의 C1- 내지 C4-알킬 에스테르, 및 5 중량% 미만의 아크릴산 또는 메타크릴산의 자유-라디칼 중합 단위로 구성된 공중합체, 폴리비닐 아세테이트 유형 중합체 및 폴리비닐 아세테이트 유형 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택된 수불용성의 본질적으로 중성인 비닐 중합체 또는 공중합체로 이루어지고,
    부형제 부분 b)가
    b1) 적층된 실리카 성분, 안료 및 스테아레이트 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 비-다공성 불활성 윤활제 100 내지 250 중량%,
    b2) 셀룰로스의 메틸-, 에틸- 또는 프로필-에테르, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 나트륨-카르복시메틸셀룰로스 및 메틸 셀룰로스로 이루어진 군으로부터 선택된 셀룰로스 화합물 1 내지 35 중량%,
    b3) 비-이온성 유화제 0.1 내지 25 중량%, 및 b3)에 대해 추가적으로 또는 대안적으로
    b4) 알킬 시트레이트, 글리세롤 에스테르, 알킬 프탈레이트, 알킬 세바케이트, 수크로스 에스테르, 소르비탄 에스테르, 디에틸 세바케이트, 디부틸 세바케이트, 폴리에틸렌 글리콜 200 내지 12 000 및 피마자 오일로 이루어진 군으로부터 선택된 가소제 0.1 내지 30 중량%
    의 부형제로 이루어지고,
    부형제 부분 b)의 부형제들이 각각 중합체 부분 a)의 건조 중량에 대해 계산되는
    것인 제어 방출 제약 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 제약 활성 성분을 포함하는 코어가 비코팅된 펠릿인 것을 특징으로 하는 제어 방출 제약 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 코어가, 상부에 활성 성분이 결합제로 결합된 중성 담체 펠릿을 포함하는 것을 특징으로 하는 제어 방출 제약 조성물.
  4. 제2항에 있어서, 코어가, 활성 성분이 결합된 중합체 매트릭스를 포함하는 것을 특징으로 하는 제어 방출 제약 조성물.
  5. 제2항에 있어서, 코어가 결정화된 활성 성분으로 이루어진 펠릿을 포함하는 것을 특징으로 하는 제어 방출 제약 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 제약 활성 성분을 포함하는 코어가 코팅된 펠릿인 것을 특징으로 하는 제어 방출 제약 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 코팅된 펠릿이 지속 방출 제약 제제인 것을 특징으로 하는 제어 방출 제약 조성물.
  8. 제6항에 있어서, 코팅된 펠릿이 장용 코팅된 제약 제제인 것을 특징으로 하는 제어 방출 제약 조성물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 에탄올 내성 부여 코팅 층이 20 중량% 이하의, 중합체 부분 a)의 중합체들 및 부형제 부분 b)의 부형제들과 상이한 추가 제약 부형제를 포함하는 것을 특징으로 하는 제어 방출 제약 조성물.
  10. 제1항에 있어서, 비-다공성 불활성 윤활제가 활석인 것을 특징으로 하는 제어 방출 제약 조성물.
  11. 제1항에 있어서, 비-다공성 불활성 윤활제가 Ca- 또는 Mg-스테아레이트인 것을 특징으로 하는 제어 방출 제약 조성물.
  12. 제1항에 있어서, 유화제가 소르비탄 에스테르 또는 소르비탄 에테르의 폴리옥시에틸렌 유도체인 것을 특징으로 하는 제어 방출 제약 조성물.
  13. 제1항에 있어서, 유화제가 폴리에톡시 소르비탄 모노올레에이트인 것을 특징으로 하는 제어 방출 제약 조성물.
  14. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 활성 성분이, 녹기 어려움(slightly soluble)으로 분류되는 에탄올 중 용해도를 갖는 것을 특징으로 하는 제어 방출 제약 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 제약 활성 성분이 오피오이드 또는 오피오이드 길항제인 것을 특징으로 하는 제어 방출 제약 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 제약 활성 성분이 모르핀 또는 날록손, 또는 그의 제약상 허용되는 염인 것을 특징으로 하는 제어 방출 제약 조성물.
  17. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 활성 성분이, 조금 녹음(sparingly soluble)으로 분류되는 에탄올 중 용해도를 갖는 것을 특징으로 하는 제어 방출 제약 조성물.
  18. 제17항에 있어서, 제약 활성 성분이 메토프롤롤 또는 그의 제약상 허용되는 염인 것을 특징으로 하는 제어 방출 제약 조성물.
  19. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 다중미립자 제약 형태에 함유된 펠릿의 형태, 압축된 정제, 캡슐, 사쉐, 발포성 정제 또는 재구성가능 분말의 형태인 것을 특징으로 하는 제어 방출 제약 조성물.
  20. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 탑 코트를 추가로 갖춘 것을 특징으로 하는 제어 방출 제약 조성물.
  21. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 중합체 부분 a)가 코어의 중량에 대해 계산하여 3.0 중량% 이상의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 제어 방출 제약 조성물.
  22. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 코어가 100 내지 5000 ㎛ 범위의 평균 직경을 갖는 것을 특징으로 하는 제어 방출 제약 조성물.
  23. 제22항에 있어서, 코어가 100 내지 700 ㎛ 범위의 평균 직경을 갖고, 에탄올 내성 부여 코팅 층 내의 중합체 부분 a)의 중합체 건조 물질의 양이 코어의 중량에 대해 계산하여 15 내지 200 중량%인 것을 특징으로 하는 제어 방출 제약 조성물.
  24. 제22항에 있어서, 코어가 700 ㎛ 초과 1400 ㎛ 이하 범위의 평균 직경을 갖고, 에탄올 내성 부여 코팅 층 내의 중합체 부분 a)의 중합체 건조 물질의 양이 코어의 중량에 대해 계산하여 10 내지 150 중량%인 것을 특징으로 하는 제어 방출 제약 조성물.
  25. 제22항에 있어서, 코어가 1400 ㎛ 초과 5000 ㎛ 이하 범위의 평균 직경을 갖고, 에탄올 내성 부여 코팅 층 내의 중합체 부분 a)의 중합체 건조 물질의 양이 코어의 중량에 대해 계산하여 5 내지 100 중량%인 것을 특징으로 하는 제어 방출 제약 조성물.
  26. 제1항에 있어서, 제약 활성 성분을 포함하는 코어가 비코팅된 또는 코팅된 정제인 것을 특징으로 하는 제어 방출 제약 조성물.
  27. 활성 성분을 포함하는 비코팅된 또는 코팅된 코어를 분무 공정 또는 유동층 분무 코팅에 의해 에탄올 내성 부여 코팅 층으로 코팅함으로써, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 제어 방출 제약 조성물을 제조하는 방법.
  28. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 에탄올 함유 음료의 동시 또는 후속 소비에 의한 경구 섭취 후, 포함된 제약 활성 성분의 강화된 또는 감소된 방출의 위험을 감소시키기 위해 사용되는 제어 방출 제약 조성물.
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