JP2012520831A - 中性ビニルポリマーおよび賦形剤を含むコーティングを使用するエタノールの影響に対する耐性を有する制御放出性医薬組成物 - Google Patents

Abstract

本発明は、医薬活性成分を含むコアを含む制御放出性医薬組成物に関し、ここで、コアは、医薬活性成分がエタノールの影響に対する耐性となる放出プロフィールを付与する効果を有するエタノール耐性付与コーティング層によりコーティングされ、ここで、エタノール耐性付与コーティング層は、少なくとも７０質量％のポリマー部分ａ）と賦形剤部分ｂ）との混合物を含み、ポリマー部分ａ）は、水不溶性で本質的に中性のビニルポリマーまたはビニルコポリマーから構成され、賦形剤部分ｂ）は、賦形剤：ｂ１）１００〜２５０質量％の無孔性不活性滑剤、ｂ２）１〜３５質量％のセルロース系化合物、ｂ３）０．１〜２５質量％の乳化剤、およびｂ３）に加えてまたはｂ３）の代わりに、ｂ４）０．１〜３０質量％の可塑剤（賦形剤部分ｂ）の賦形剤はそれぞれポリマー部分ａ）の乾燥質量に基づいて計算される）から構成される。

Description

本発明は、エタノールの影響に対する耐性を有する制御放出性医薬組成物の分野に関する。

背景技術
ＵＳ２００３／０１１８６４１Ａ１は、抽出可能なオピオイドを含む経口医薬形態の濫用の可能性を減らすための方法を記載している。この方法では、常用の家庭用溶媒、例えばイソプロピルアルコール、ウォッカ、白ワイン酢、熱湯または過酸化物、希釈アルコール中０．０１のＨＣｌを用いた活性化合物抽出に対する耐性が特に得られるはずである。活性化合物にマトリックス形成ポリマーおよびイオン交換材料、例えばスチレン−ジビニルベンゼンポリマーを微粒子化形態で配合することが提案されている。イオン交換材料は、活性化合物抽出に対する増大した耐性の機能に重要である。マトリックス形成ポリマーは、明らかに医薬コアの構造付与剤としての役割を果たす。多くの可能性がある物質がマトリックス形成ポリマーについて明記され、多くの他の物質のなかでも特にポリメタクリレートを含む。好ましいマトリックス形成剤は、Ｃ₁〜Ｃ₆−ヒドロキシアルキルセルロースである。

ＵＳ２００４／００５２７３１Ａ１は、オピオイド活性化合物に特に好適な医薬形態を記載し、これは不適切な投与の結果としての濫用可能性の減少に関与するはずである。親油性活性化合物変種と、水不溶性添加剤、例えば脂肪酸または架橋した水溶性多糖類とを組み合わせることが提案されている。

ＵＳ２００５／０１６３８５６Ａ１は、溶媒中に溶解させ、続いて不適切に投与される結果としての濫用可能性が減少したオキシコドン含有医薬形態を用いた、痛みで苦しんでいる患者を治療するための治療法を記載する。この目的のために、活性化合物に、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはヒドロキシエチルセルロースからなる群から選択されるマトリックス形成ポリマーを配合しなければならない。

ＷＯ２００６／０９４０８３Ａ１は、制御されたベンラファキシン放出特徴を有する医薬形態を記載する。エタノールの添加による濫用可能性を減少させるために、活性化合物を、ゲル化架橋ポリマー、例えばキサンタンのマトリックス中に組み入れる。さらに、疎水ポリマー、とりわけポリメタクリレートも添加剤として添加することができる。

ＷＯ１９９４／０２２４３１Ａ１は、投与のための治療有効量のモルヒネを含む経口製剤を記載する。これは、０．７〜１．４ｍｍの範囲の個々の粒径を有する、少なくとも５０個の個々の粒子から構成される。各粒子は、バリア層でコーティングされたモルヒネの塩を含むコアを有する。１．０〜７．０の範囲のｐＨに実質的に関係なくコーティングバリア層を通して薬剤を放出するために、バリア層は、エチルセルロース、アクリル酸エステルまたはメタクリル酸エステルおよび天然ワックスから合成されるコポリマー、ならびに可塑剤の群から選択される少なくとも１つの水不溶性成分を含む。得られるモルヒネの結果としての血清濃度は、前記製剤の単回投与後少なくとも１２時間経った最大血清濃度の少なくとも５０％である。

ＵＳ２００７／０５３６９８は、水性アルコールとの同時摂取に関して改善された特性を示すオピオイド、例えばこれらに限定されないが、ヒドロモルフォンおよびオキシコドンの持続放出性投与の方法を開示する。

課題および解決案
医薬組成物は、再現可能な放出プロフィールで活性成分を放出するように設計されている。この結果、望ましくかつ信頼性が高い血中濃度プロフィールが得られ、最適治療効果が得られる。血中濃度が低すぎる場合、活性成分は充分な治療効果をもたらさない。血中濃度が高すぎる場合、毒性効果を引き起こす可能性がある。どちらの場合も、活性成分の非最適血中濃度は、患者にとって危険である可能性があり、従って、回避されるべきである。医薬組成物の設計の間、活性成分の放出について仮定される理想的な比が、患者の一般的な生活習慣、不注意またはエタノールもしくはエタノール含有飲料の使用に関する常習行為によって改変される可能性があるという点に問題がある。これらの場合、実際に水性媒体のみについて設計される医薬形態は、高強度または低強度のエタノール含有媒体にさらに暴露される。たとえば食品医薬品局（ＦＤＡ）などの保健機関がますますエタノール問題に注目していることから、エタノール耐性は近い将来、重要な登録要件となる可能性がある。

すべての患者が制御放出性医薬形態とエタノール含有飲物とを同時に摂取する危険性を認識しているわけでない、または適切な警告、アドバイスもしくは勧告に従うわけではない、もしくは従うことができるわけではないので、それらの作用様式がエタノールの存在によってできるだけ影響を受けないように、制御放出性医薬組成物を設計することが目的である。

従来の医薬組成物は、コーティングされているまたはコーティングされていない場合、通常、アルコールに対して全く耐性を示さない。本発明の課題は、エタノールの影響に対して耐性である制御放出性医薬組成物を提供することであった。とられる手段は既存の制御放出性医薬組成物に対して、それらのすでに最適化された放出プロフィールを本質的に変えることなく多目的でありかつ適用可能でなければならない。とられる手段は、新規制御放出性医薬組成物の設計に関しても多目的であり、適用可能であり、かつ広範囲にわたる医薬活性成分に適応可能でなければならない。

課題および目的は、
（１以上の）医薬活性成分を含むコアを含む制御放出性医薬組成物によって解決され、
ここで、コアは、ｐＨ１．２でおよび／またはｐＨ６．８で４０％（ｖ／ｖ）のエタノールを添加したＵＳＰの緩衝培体中インビトロ条件下でエタノールの影響に対して耐性であるような医薬活性成分の放出プロフィールを与える効果を有するエタノール耐性付与コーティング層によってコーティングされ、
ここで、エタノールの影響に対する耐性とは、エタノールを含まない同じ培体中で測定される放出プロフィールと比較して、４０％のエタノール含有培体の影響下で、放出プロフィールが２０％を超えて加速されず、また２０％を超えて遅延されないことを意味し、
ここで、エタノール耐性付与コーティング層は、少なくとも７０質量％のポリマー部分ａ）と賦形剤部分ｂ）との混合物を含み、ここで、
ポリマー部分ａ）は、水不溶性で本質的に中性のビニルポリマーまたはビニルコポリマーから構成され、
そして、賦形剤部分ｂ）は、賦形剤：
ｂ１）１００〜２５０質量％の無孔性不活性滑剤、
ｂ２）１〜３５質量％のセルロース系化合物、
ｂ３）０．１〜２５質量％の乳化剤、そしてｂ３）に加えてもしくはｂ３）の代わりに、
ｂ４）０．１〜３０質量％の可塑剤
（ここで賦形剤部分ｂ）の賦形剤は、それぞれポリマー部分ａ）の乾燥質量に基づいて計算される）
から構成される。

ある活性成分と望ましい放出プロフィールとを有する所定のコアからから出発して、当業者は、ポリマー部分ａ）および賦形剤部分ｂ）の要素を使用して、エタノールを含む媒体中での加速と遅延とのバランスを調節し、エタノールを含む媒体とエタノールを含まない媒体における所望の放出プロフィールをできるだけ厳密に一致させることができる。さらなる調節手段として、当業者は、エタノール耐性付与コーティング層の厚さを利用することもできる。

医薬組成物
本発明の医薬組成物という用語は、幅広く理解されなければならない。この用語には、保健機関による承認のために高度な基準を必要とする医薬組成物ならびに承認用件が低いかまたは特別な承認は全く必要ない医薬組成物、たとえばいわゆる医療装置または栄養補助食品が含まれる。

制御放出性医薬組成物
制御放出性医薬組成物は、薬学的に許容されるフィルム形成性ポリマーを含み、場合によって薬学的に許容される賦形剤を配合した活性医薬成分を含む医薬組成物を意味し、この医薬組成物はｐＨ依存的またはｐＨ非依存的で再生可能な放出プロフィールを示す。制御放出性医薬組成物の例は、即時放出性医薬組成物、腸溶性医薬組成物、パルス放出性医薬組成物または持続放出性医薬組成物である。

医薬活性成分
水またはエタノール中溶解性の分類
本発明は、本明細書中で引用される米国薬局方参照表による医薬活性成分の水またはエタノール中溶解性の分類を参照する：

本発明の制御放出性医薬組成物は、難溶性と分類されるエタノール中溶解性を有する医薬活性成分、例えば硫酸モルヒネなどのオピオイドまたはナロキソンなどのオピオイド拮抗薬に用いることができる。水中溶解性は、好ましくは可溶性と分類される。

本発明の制御放出性医薬組成物は、やや難溶性と分類されるエタノール中溶解性を有する医薬活性成分、例えばジルチアゼム、メトプロロールまたはテオフィリンに使用される。この場合の水中溶解性は、易溶性から難溶性にまで及ぶ可能性がある。

本発明の制御放出性医薬組成物は、ほとんど不溶性と分類されるエタノール中溶解性を有する医薬活性成分、例えばメサラジンに使用することができる。この場合の水中溶解性は非常に難溶性であるが、可溶性から非常に難溶性まで及ぶ可能性がある。

活性物質
本発明の多層投与形態は、任意の活性物質に理論的に好適である。従来の医薬品に関する情報は、Ｇｅｒｍａｎ Ｒｅｄ ＬｉｓｔまたはＭｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘなどの参考書で見いだすことができる。

本発明の範囲内で利用される薬物は、ヒトまたは動物の身体上または身体内で、以下のために使用することを目的とする：
１．疾病、疾患、身体の損傷または病理学的愁訴を治癒、軽減、予防、または検出するため；
２．身体の調子、状態もしくは機能、または精神状態を確認するため；
３．ヒトまたは動物の身体によって産生される活性物質または体液を置換するため；
４．病原体、寄生虫または外因性物質を撃退、除去、または中和するため；あるいは
５．身体の調子、状態もしくは機能または精神状態に影響を与えるため。

本発明の処方は、原則として、ペレットを含有する錠剤、ミニ錠剤、カプセル、サシェ、発泡錠または経口懸濁液用の乾燥粉末から選択される多粒子投与形態の成分として好ましくは投与することができる、任意の活性医薬物質または生物活性物質を投与するために適している。

治療薬の種類
これらの医薬活性物質は、１以上の活性物質のクラス（例えば減量剤（食欲抑制薬、肥満防止薬）、抗アシドーシス剤、興奮薬（抗低酸素血症薬）、鎮痛薬（抗リウマチ薬）、駆虫薬、抗アレルギー性物質、造血薬、抗不整脈薬、抗生物質（抗感染薬）、抗痴呆薬剤（向知性薬）、抗糖尿病薬、解毒剤、制吐剤（鎮暈剤）、鎮痙薬、止血薬（抗線維素溶解薬および他の止血薬）、抗高血圧薬、抗低血糖薬、抗低血圧薬、抗凝固剤、抗真菌剤、抗寄生虫薬、消炎剤、鎮咳薬（去痰剤）、抗動脈硬化薬、温泉療法薬および熱療用薬剤、ベータ受容体遮断薬、カルシウムチャンネル遮断薬およびレニン−アンギオテンシン−アルドステロン系阻害剤、気管支拡張薬（抗喘息薬）、利胆剤および胆管治療薬、コリン作動剤、コルチコイド、皮膚薬、殺菌剤（消毒剤）、食事療法薬（栄養剤）、診断薬および診断を準備するための薬剤、利尿薬、血液循環を促進する薬剤、離脱薬剤（中毒を治療するための薬剤）、酵素阻害剤、酵素欠損症用製剤、輸送蛋白質、線維素溶解薬、老人病薬、抗痛風製剤、風邪およびインフルエンザ治療剤ならびに咳およびくしゃみ治療薬、婦人科治療薬、痔治療薬（肛門病薬）、肝臓薬、催眠薬（鎮静剤）、脳下垂体ホルモン、視床下部ホルモンおよび他の調節ペプチドならびにそれらの阻害剤、免疫モジュレーター、注入および標準注射溶液、臓器灌流溶液、心臓薬剤、齲歯予防薬、歯周症治療薬および他の歯科用製剤、冠状動脈製剤、緩下薬、脂質低下剤、局所麻酔剤（神経治療薬）、胃腸治療薬、片頭痛治療薬、ミネラル製剤、経口および咽頭治療薬、筋弛緩剤、麻酔薬、神経障害製剤および他の神経向性薬剤、目薬、抗骨粗鬆症剤（カルシウムおよび骨代謝調節剤）、耳鼻科薬剤、抗パーキンソン剤および他の錐体外路障害治療薬、向精神薬、鼻治療薬（副鼻洞治療薬）、強壮薬（気付け薬）、甲状腺製剤、血清、免疫グロブリンおよびワクチン、性ホルモンおよびそれらの阻害剤、鎮痙剤（抗コリン薬）、栓球凝集抑制因子、結核治療薬、変質薬、泌尿器科薬、静脈障害治療薬、ビタミン、創傷および瘢痕治療薬剤、細胞増殖抑制剤および他の抗腫瘍剤および保護薬、生体適合物質、医用合成物）に属する可能性がある。

活性物質
好適な活性物質の例としては、５−アミノサリチル酸、アバカビル、アバレリックス、アバタセプト、アカンプロサート、アカルボース、アセクロフェナク、アセチルサリチル酸、アシトレチン、アクラルビシン、アクチノマイシン、アシクロビル、アダリムマブ、アデフォビル、アデフォビルジピボキシル、アデノシン、アデノシルメチオニン、アドレナリン、アドハシン、アガルシダーゼアルファ、アガルシダーゼベータ、アルデスロイキン、アレファセプト、アレムツズマブ、アレンドロネート、アルファカルシドール、アルフゾシン、アルグルコシダーゼアルファ、アリスキレン、アリトレチノイン、アロプリノール、アルモトリプタン、アロセトロン、アレファセプト、アルプラゾラム、アルプロスタジル、アマンタジン、アンブリセンタン、アンブロキソール、アミホスチン、アミオダロン、アミスルピリド、アミトリプチリン、アムロジピン、アモキシシリン、アンホテリシンＢ、アンプレナビル、アナグレリド、アナキンラ、アナストロゾール、アンドロゲン、チアミン（アノイリン）、アニデュラファンギン、アポモルヒネ、アプレピタント、アプロチニン、アルガトロバン、アリピプラゾール、三酸化ヒ素、アルテメテル、アスコルビン酸、アタザナビル、アテノロール、アトモキセチン、アトルバスタチン、アトシバン、アキセロフトール、アザチオプリン、アゼライン酸、アジスロマイシン、アズトレオナム、バルサラジド、バルビツール酸誘導体、バシリキシマブ、ベクラペルミン、ベクロメタゾン、ベミパリン、ベナゼプリル、ベニジピン、ベンゾジアゼピン、ベタヒスチン、ベタメタゾン、ベバシズマブ、ベキサロテン。ベザフィブラート、ビカルタミド、ビマトプロスト、ビオチン、ビソプロロール、ビバリルジン、ボルテゾミブ、ボセンタン、ボツリヌス毒素、ブリモニジン、ブリンゾラミド、ブシラミン、ブデソニド、ブジピン、ブフェキサマック、ブメタニド、ブプレノルフィン、ブプロピオン、ブチジン、カルシトニン、カルシウム、カルシウム拮抗薬、カンデサルタン、カペシタビン、カプトプリル、カルバマゼピン、カルベトシン、カルビドーパ、カルボプラチン、カルグルミン酸、カルベジロール、カスポファンギン、セファクロール、セファドロキシル、セファレキシン、セファロスポリン、セフジニル、セフジトレン、セフェピム、セフィキシム、セホチアム、セフォゾプラン、セフプロジル、セフトリアキソン、セフロキシム、セレコキシブ、セペシタビン、セリバスタチン、セチリジン、セトロレリクス、セツキシマブ、セビメリン、ケノデオキシコール酸、コリオゴナドトロピン、シクレソニド、シクロスポリン、シドホビル、シラスタチン、シロスタゾール、シメチジン、シナカルセト、シプロフロキサシン、シスプラチン、シタロプラム、クラドリビン、クラリスロマイシン、クラブラン酸、クリンダマイシン、クロベタゾール、クロブチノール、クロファラビン、クロニジン、クロピドグレル、コバラミン、コデイン、カフェイン、コレセベラム、コレスチラミン、コトリモキザゾール、クロモグリク酸、クロモリン、クマリン、シクロホスファミド、シクロスポリン、シプロテロン、システアミン、システイン、シタラビン、ダビガトランエテキシレート、ダクリズマブ、ダルホプリスチン、ダナパロイド、ダピプラゾール、ダプトマイシン、ダーベポエチン、ダリフェナシン、ダルナビル、ダサチニブ、デフェリプロン、デフェラシロクス、デシプラミン、デシルジン、デスロラタジン、デスモプレシン、デソゲストレル、デソニド、デクスイブプロフェン、デキスケトプロフェン、デクスラゾキサン、ジアゼパム、ジボテルミンアルファ、ジクロフェナク、ジダノシン、シヒドララジン、ジルチアゼム、ジメンヒドリナート、ジメチルスルホキシド、ジメチコーン、ジピボキシル、ジピリダモール、ジソプロキシル、ジソピラミド、ジバルプロエックス、ドセタキセル、ドコサン−１−オール、ドラセトロン、ドンペリドン、ドネペジル、ドーパミン、ドルナーゼα、ドルゾラミド、ドキサゾシン、ドキセルカルシフェロール、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドキシラミン、ドロナビノール、ドロペリドール、ドロスピレノン、ドロトレコギンアルファ、デュロキセチン、デュタステライド、エバスチン、エカベト、エコナゾール、エクリズマブ、エファリズマブ、エファビレンツ、エフロルニチン、エレトリプタン、エメダスチン、エムトリシタビン、エナラプリル、エンセピュア、エンフビルチド、エノキサパリン、エンタカポン、エンテカビル、エパルレスタット、エフェドリン、エピナスチン、エピネフリン、エピルビシン、エプレレノン、エポエチン、エプロサルタン、エプタコグアルファ、エプチフィバチド、エプトテルミンアルファ、エルロチニブ、エルタペネム、エスシタロプラム、エゾメプラゾール、エストラジオール、エストロゲン、エタナーセプト、エテンザミド、エチニルエストラジオール、エトフェナマート、エトフィブラート、エトフィリン、エトノゲストレル、エトポシド、エトリコキシブ、エベロリムス、エクセメスタン、エキセナチド、エゼチミブ、ファムシクロビル、ファモチジン、ファーモルビシン、ファロペネムダロキサート、フェルビナク、フェロジピン、フェノフィブラート、フェンタニル、フェンチコナゾール、フェキソフェナジン、フィルガストリム、フィナステリド、フルコナゾール、フルダラビン、フルナリジン、フルオロメトロン、フルオロウラシル、フルオキセチン、フルピルチン、フルルビプロフェン、フルタミド、フルチカゾン、フラバスタチン、フルボキサミン、フォリトロピン、葉酸、ホメピゾール、ホミビルセン、フォンダパリヌクス、ホルモテロール、ホスアンプレナビル、フォサプレピタントジメグルミン、ホスホマイシン、フォシノプリル、フロバトリプタン、フルベストラント、フロセミド、フシジン酸、ガバペンチン、ガドベネート、ガドベン酸、ガドブトロール、ガドジアミド、ガドペンテト酸、ガランタミン、ガロパミル、ガルスルファーゼ、ガンシクロビル、ガニレリクス、ガチフロキサシン、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムフィブロジル、ゲンタマイシン、ゲピロン、ゲスターゲン、ゲストデン、イチョウ、グラティラマー、グリベンクラミド、グリクラジド、グリメピリド、グリピジド、グルカゴン、グルシトール、グルコサミン、グルタチオン、グリブリド、グリセロール、ニトログリセリン、グリコシド抗生物質、ゴセレリン、グラニセトロン、グレパフロキサシン、グアネチジン、ジャイレース阻害剤、ハロファントリン、ハロペリドール、ヘミン、経口抗糖尿病薬としての尿素誘導体、ヘパリン、強心配糖体、ヒアルロン酸、ヒドララジン、ヒドロクロロチアジド、ヒドロキシオメプラゾール、ヒドロキシジン、視床下部ホルモン、イバンドロン酸、イブリツモマブ、イブプロフェン、イダルビシン、イデュルスルファーゼ、イフリキシマブ、イホスファミド、イロプロスト、イマチニブ、イミダプリル、イミグルセラーゼ、イミペネム、イミプラミン、イミキモド、インジナビル、インドメタシン、インドラミン、インフリキシマブ、インシュリングラルギン、インシュリン、インターフェロン、インターロイキン、イオヘキソール、イオパミドール、イオプロミド、イオサルコール、臭化イプラトロピウム、イルベサルタン、イリノテカン、イソコナゾール、イソプレナリン、イソソルビド、イトラコナゾール、イバプラジン、ヨウ素、オトギリソウ、カリウム塩、ケトコナゾール、ケトプロフェン、ケトチフェン、ラシジピン、ラミブジン、ラモトリジン、ランレオチド、ランソプラゾール、炭酸ランタン、ラロニダーゼ、ラタノプロスト、レフルノミド、レナリドマイド、レピルジン、レルカニジピン、レテプリニム、レトロゾール、ロイプロリド、レバセチルメサドール、レバフロキサシン、レベチラセタム、レボブピバカイン、レボカバスチン、レボセチリジン、レボドパ、レボドロプロピジン、レボフロキサジン、レボメサドン、レボノルゲストレル、レボチロキシン、リコフェロン、リドカイン、リマプロスト、リネゾリド、リオチロニン、リポ酸、リシノプリル、リスリド、ロドキサミド、ロフェプラミン、ロメフロキサシン、ロムスチン、ロペラミド、ロピナビル、ロラタジン、ロルノキシカム、ロサルタン、ロテプレドノールエタボネート、ロバスタチン、ロキソプロフェン、ルメファントリン、ルミラコキシブ、ルトロピン、マグネシウム、マクロライド系抗生物質、マンガホジピル、マニジピン、マプロチリン、マラビロク、マキサカルシトール、メベンダゾール、メベベリン、メカセルミン、メクリジン、メフェナム酸、メフロキン、メラトニン、メロキシカム、メルファラン、メマンチン、メナキノン、メナジオン、メピンドロール、メプロバメート、メロペネム、メサラミン、メサラジン、メスキシミド、
メタミゾール、メタキサロン、メトホルミン、メタドン、メトトレキセート、メトキシ−ポリエチレングリコール−エポエチンベータ、メチル−（５−アミノ−４−ｏ−ペンタノエート）、メチル（５−アミノ−４−オキソペンタノエート）メチルナロキソン、メチルナルトレキソン、メチルフェニデート、メチルプレドニゾロン、メチキセン、メトクロプラミド、メトプロロール、メトロニダゾール、ミアンセリン、ミベフラジル、ミカファンギン、ミコナゾール、ミフェプリストン、ミグリトール、ミグルスタット、ミノサイクリン、ミノキシジル、ミルタザピン、ミソプロストール、マイトマイシン、ミトキサントロン、ミゾラスチン、モダフィニル、モエキシプリル、フロ酸モメタゾン、モンテルカスト、モロクトコグアルファ、モルヒネ、モサプリド、モキシフロキサシン、麦角アルカロイド、ミコフェノール酸モフェチル、ナジフロキサシン、ナドロパリンカルシウム、ナフチドロフリル、ナルブフィン、ナロキソン、ナプロキセン、ナラトリプタン、ナルコチン、ナタリズマブ、ナタマイシン、ナテグリニド、フェニル酪酸ナトリウム、ネビボロール、ネファゾドン、ナララビン、ネルフィナビル、ネオスチグミン、ネラメキサン、ネシリチド、ネビラピン、ナイアシン、ニカルジピン、ニセルゴリン、ニケタミド、ニコランジル、ニコチン酸、ニフェジピン、ニフルム酸、ニロチニブ、ニルバジピン、ニモジピン、ニモラゾール、ニムスチン、ニソルジピン、ニチシノン、ノルエルゲストロミン、ノルフロキサシン、ノスカピン、ノバミンスルホン、ニスタチン、オクトレオチド、オフロキサシン、オクトレオトリド、オランザピン、オルメサルタン、オロパタジン、オルサラジン、オマリズマブ、オメプラゾール、オモコナゾール、オンダンセトロン、オルリスタット、オセルタミビル、オキサセフェム、オキサセプロール、オキサシリン、オキサリプラチン、オキサプロジン、オクスカルバゼピン、オキシコナゾール、オキシコドン、オキシメタゾリン、パクリタキセル、パリフェルミン、パリペリドン、パリビズマブ、パロノセトロン、パニペネム、パニツムマブ、パントプラゾール、パントテン酸、パラセタモール、上皮小体ホルモン、パレコキシブ、パリカルシトール、パロキセチン、ペガプタニブ、ペガスパルガーゼ、ペグフィルグラストリム、ペグインターフェロン、ペメトレキセド、ペンシクロビル、ペニシリン（経口）、ペンタゾシン、ペンチフィリン、ペントキシフィリン、ペプチド系抗生物質、ペルフルトレン、ペリンドプリル、ペルフェナジン、ペチジン、植物エキス、フェナゾン、フェニラミン、フェノチアジン、フェンセリン、フェニルブタゾン、フェニル酪酸、フェニトイン、フィロキノン、ピルジカイニド、ピメクロリムス、ピモジド、ピンドロール、ピオグリタゾン、ピペラシリン、ピペラジン、ピラセタム、ピレンゼピン、ピリベジル、ピルリンドール、ピロキシカム、ポルフィマー、ポサコナゾール、プラミペキソール、プラムリンチド、プランルカスト、プラバスタチン、プラゾシン、プレガバリン、プロカイン、プロマジン、プロピオン酸誘導体、プロピベリン、プロポフォール、プロプラノロール、プロピフェナゾン、プロスタグランジン、プロチオナミド、プロキシフィリン、ピリドキシン、クエチアピン、キナプリル、キヌプリスチン、ラベプラゾール、ラセカドトリル、ラロキシフェン、ラルテグラビル、ラミプリル、ラニビズマブ、ラニチジン、ラノラジン、ラサギリン、ラスブリカーゼ、レボキセチン、レパグリニド、レプロテロール、レセルピン、レタパムリン、レチノール、レボフロキサシン、リバビリン、リボフラビン、リファンピシン、リファキシミン、リルゾール、リメキソロン、リモナバント、リセドロネート、リスペリドン、リトナビル、リツキシマブ、リバスティグミン、リザトリプタン、ロフェコキシブ、ロピニロール、ロピバカイン、ロシグリタゾン、ロスバスタチン、ロチゴチン、ロキサチジン、ロキシスロマイシン、ルフィナミド、ルスコゲニン、ルトシド、サバジラ、サルブタモール、サリチル酸、サルメテロール、サペルコナゾール、サルグラモスチム、甲状腺ホルモン、スコポラミン、セレジリン、セルタコナゾール、セルチンドール、セルトラリン、セベラマー、セボフルラン、シブトラミン、シルデナフィル、ケイ酸塩、シンバスタチン、シロリムス、シタグリプチン、シタキセンタン、シトステロール、シベレスタット、ソリフェナシン、ソマトロピン、ソラフェニブ、ソタロール、スパグルミン酸、スパルフロキサシン、スペクチノマイシン、スピラマイシン、スピラプリル、スピロノラクトン、スタブジン、スチリペントール、ストレプトマイシン、ラネリック酸ストロンチウム、スクラルフェート、スフェンタニル、スルバクタム、スルファサラジン、スルホンアミド、スルピリド、スルタミシリン、スルチアム、スマトリプタン、スニチニブ、塩化スキサメトニウム、タクリン、タクロリムス、タダラフィル、タフルプロスト、タリオロール、タルサクリジン、タモキシフェン、タムスロシン、タンドスピロン、タソネルミン、タザロテン、タゾバクタム、テガフール、テガセロド、テルビブジン、テリスロマイシン、テルミサルタン、テモカプリル、テモポルフィン、テモゾロマイド、テムシロリムス、テナトプラゾール、テネクテプラーゼ、テニポシド、テノホビル、テノキシカム、テラゾシン、テルビナフィン、テルブタリン、テルフェナジン、テリパラチド、テルリプレシン、テルタトロール、テストステロン、テトラベナジン、テトラサイクリン、テトリゾリン、テゾセンタン、テオブロミン、テオフィリン、チアマゾール、チアミン、チオテパ、トロンビン、チロトロピンアルファ、チロキシン、チアガビン、チアプリド、チボロン、チクロピジン、チゲサイクリン、チリジン、チモロール、チニダゾール、チオコナゾール、チオグアニン、チオトロピウム、チオキソロン、チプラナビル、チロフィバン、チロプラミド、チザニジン、トブラマイシン、トコフェロールアルファ／ベータ／ガンマ／デルタ、トラゾリン、トルブタミド、トルカポン、トルナフテート、トルペリゾン、トルテロジン、トピラマート、トポテカン、トラセミド、トラベクテジン、トラマドール、トラマゾリン、トランドラプリル、トラニルシプロミン、トラピジル、トラスツズマブ、トラボプロスト、トラゾドン、トレポスチニル、トリアムシノロン、トリアムテレン、トリフルペリドール、トリフルリジン、トロホスファミド、トリメタジジン、トリメトプリム、トリミプラミン、トリペレナミン、トリプロリジン、チロフィバン、トロマンタジン、トロメタモール、トロパルピン、トロバフロキサシン、トロキセルチン、トリプシン、ツロブテロール、チラミン、チロトリシン、ウラピジル、ウルソデオキシコール酸、ウルソジオール、バラシクロビル、バルデコキシブ、バルガンシクロビル、バルプロ酸、バルサルタン、バンコマイシン、バルデナフィル、バレニクリン、塩化ベクロニウム、ベンラファキシン、ベラパミル、ベルテポルフィン、ビダラビン、ビガバトリン、ビルダグリプチン、ビロキサジン、ビンブラスチン、ビンカミン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ビンポセチン、ビキジル、ボグリボース、ボリコナゾール、ワルファリン、ニコチン酸キサンチノール、キシメラガトラン、キシパミド、ザフィルルカスト、ザルシタビン、ザレプロン、ザナミビル、ジコノチド、ジドブジン、ジプラシドン、ゾレドロン酸、ゾルミトリプタン、ゾルピデム、ゾニサミド、ゾピクロン、ゾテピンなどが挙げられる。

所望により、活性物質は、それらの薬学的に利用される塩または相当するもしくは、必要ならば若干変更された作用範囲を有する化学誘導体の形態でも使用され、キラル活性物質の場合、光学活性な異性体およびラセミ混合物またはジアステレオ異性体の混合物のいずれも使用することができる。所望により、本発明の化合物は、２以上の活性医薬物質を含んでもよい。

エタノール耐性付与コーティング層
エタノール耐性付与コーティング層という用語は、コア上のコーティングであって、医薬活性成分を含むものを意味し、ここで、コーティングは、少なくとも７０質量％、少なくとも８０質量％、少なくとも９０質量％、少なくとも９５質量％、少なくとも９９質量％または１００質量％の、ポリマー部分ａ）と賦形剤部分ｂ）との混合物を含み、
ここで、ポリマー部分ａ）は、水不溶性で本質的に中性のビニルポリマーまたはビニルコポリマーから構成され、
賦形剤部分ｂ）は、賦形剤：
ｂ１）１００〜２５０質量％、１１０〜２４０質量％、１５０〜２２０質量％の無孔性不活性滑剤、
ｂ２）１〜３５質量％、２〜３０質量％、５〜２８質量％または１５〜２５質量％のセルロース系化合物、
ｂ３）０．１〜２５質量％、０．８〜２０質量％、１〜１５質量％または５〜１２質量％の乳化剤、そしてｂ３）に加えてまたはｂ３）の代わりに、
ｂ４）０．１〜３０質量％、１〜２５質量％、２〜２２質量％または５〜１５質量％の可塑剤
（賦形剤部分ｂ）の賦形剤はそれぞれポリマー部分ａ）の乾燥質量に基づいて計算される）
から構成される。ポリマー部分ａ）および賦形剤部分ｂ）は、互いに均一に混合される。

エタノールの影響に対する耐性
エタノール耐性医薬組成物は、エタノールの存在下で有意に影響を受けない放出動力学を有する処方である。エタノール耐性は、近い将来、重要な登録要件となり得る。従来の医薬組成物は、コーティングされていても、コーティングされていなくても、通常、アルコールに対して全く耐性でない。驚くべきことに、本発明のエタノール耐性付与コーティング層を含むコーティングを、即時放出性医薬組成物、持続放出性医薬組成物、腸溶コーティング医薬組成物またはパルス放出性医薬組成物であるコアに適用すると、これらのコーティングはアルコールに対して許容される耐性を提供することが判明した。エタノール耐性処方は、ラグ処方と呼ばれる場合もある。

エタノールの影響に対する耐性（エタノール耐性医薬組成物）は、４０％（ｖ／ｖ）のエタノールを添加したＵＳＰに準拠した緩衝培体中ｐＨ１．２および／またはｐＨ６．８のインビトロ条件下で測定される放出プロフィールが、エタノールを含まない同じ媒体中で測定される放出プロフィールと比較して、４０％エタノール含有培体の影響下で、２０％を越えて加速されることはなく、好ましくは１０％以下を越えて加速されることはなく、２０％を越えて遅延されることはなく、好ましくは１０％を越えて遅延されることはないと定義される。一般的に、放出プロフィールの加速は、遅延よりも重要である。従って、放出プロフィールの加速に関する上限は、好ましくは１０％以下であり、さらに好ましくは５％以下であり、放出プロフィールの加速は全くないのがなお一層好ましい。

特定の医薬組成物によって、例えば、ＵＳＰ試験の適用可能な条件、例えばパドル法を使用しなければならないか、またはバスケット法を使用しなければならないか、もしくは撹拌が５０、１００または１５０ｒｐｍでなければならないかは変わり得る。ある医薬組成物に関連する試験であり、エタノールの存在下または非存在下の試験条件が同じである限り、どのＵＳＰ試験がある医薬組成物に適用されるかは重要でない。

本発明の意味においてエタノールの影響に対する耐性は、活性成分の放出の関連した期間で試験しなければならず、この場合、重要な結果が期待できる。有意に選択された期間は、エタノールを含まない媒体における全用量放出の１０〜８０％である。この期間において、エタノールの影響に対する耐性は、少なくともｎ＝３、好ましくは３超、例えばｎ＝４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２のｎ（均一に分布する試験点の数）で測定しなければならない。重要な選択された試験点の数は、全投与量放出の１０〜８０％の放出プロフィールの全期間に依存する。期間が長いほど、より均一に分布した試験点を有意に選択することができる。最初の試験点は、１０％放出点またはその後の最初の１時間または半時間の時点でなければならない。最後の試験点は、８０％の放出点またはその前の最後の１時間または半時間の時点でなければならない。他の（１以上の）試験点は、１０〜８０％放出相の１時間もしくは半時間で、中間（ｎ＝３）であるか、または均一に分布しなければならない（ｎ＞３）。加速または遅延のパーセンテージは、ｎ値の算術平均（算数平均）によって計算され、算術平均放出を得る。

「ｐＨ１．２および／またはｐＨ６．８のインビトロ条件下で」における「および／または」という用語は、異なる医薬組成物について異なる重要な条件があり得ることを意味する。エタノールの影響に対する耐性は、活性成分の放出の関連する期間においてのみ決定されるべきである。

例えば、即時放出性医薬組成物は、通常、２時間未満の短い期間で活性成分を放出する。この場合、胃液をシミュレーションするｐＨ１．２のインビトロ状態が、この試験に関して充分である。通常、ｐＨ６．８で試験する必要はない。

一方で、持続放出性医薬組成物は、例えば６〜１２時間またはさらにそれ以上のさらに長い活性成分放出期間を有し、通常、最初の２時間以内で１０％以上が放出される。この場合、ｐＨ１．２およびｐＨ６．８のインビトロ条件下で試験することが重要である。

腸溶コーティング医薬組成物は、ｐＨ１．２で最初の２時間以内に活性成分の放出をほとんど示さないか、または１０％未満しか示さないと定義される。この場合、有意な試験では、４０％のエタノールを含む媒体および含まない媒体中で２時間後のｐＨ１．２相の最後でさらにエタノール耐性を試験することが必要である。４０％のエタノールを含む媒体中で２時間後、ｐＨ１．２で全量の１０％以下が放出されるならば、前述のようにｐＨ６．８で１０％〜８０％放出相において試験を継続することができる。４０％のエタノールを含む媒体中で２時間後、ｐＨ１．２ですでに１０％を超えて放出される場合、腸性医薬組成物はエタノールの影響に対して耐性を示さないと見なされ、ｐＨ６．８でさらに試験する必要はない。

パルス放出性医薬組成物は、数時間、おそらく４、５または６時間の所定の遅延時間を示し、活性成分が比較的短い期間、おそらく１または２時間以内のパルス相で放出される前に、ｐＨ６．８で活性成分の放出がほとんどないか、または１０％未満しか放出されないと定義される。この場合、有意な試験は、４０％のエタノールを含む媒体中で遅延相の最後にさらにエタノール耐性を試験することが必要である。４０％のエタノールを含む媒体中でｐＨ６．８にて遅延相の最後で全量の１０％以下が放出される場合、前述のようにｐＨ６．８で１０％〜８０％放出相で試験を継続することができる。４０％のエタノールを含む媒体中でｐＨ６．８にて遅延相の最後に全量の１０％を超えて放出される場合、パルス性医薬組成物はエタノールの影響に対して耐性でないと見なされ、ｐＨ６．８でさらに試験する必要はない。

４０％のエタノール含有媒体の影響下での加速または遅延のパーセンテージは、対応する１つの放出値の減算とその算術平均の計算によって計算される。エタノールを含む媒体からのｎの放出値から、エタノールを含まない媒体からの対応するｎの放出値を引き、その差の算術平均を計算する。プラスの結果は放出の加速を表し；マイナスの結果は放出の遅延を表す。

これらの条件を満たす制御放出性医薬組成物は、エタノールもしくはエタノール含有飲物の使用に関して不注意によるまたは患者の常習行為による活性化合物のきわめて加速された放出または遅延に対して耐性であるとみなすことができる。この状況は本質的に、制御放出性医薬形態の摂取と同時に、または摂取に続いてアルコール飲料を消費し、したがって医薬形態が胃または腸中で強力なエタノール含有媒体に暴露されることに関連する。

しかし、本発明の目的は明らかにエタノール含有飲料を遅延放出性医薬形態と共に消費するのを促進したり、奨励したり、可能にすることではなく、意図的または不注意な誤用または濫用の起こり得る致命的な結果を軽減または回避することである。

計算例１：
エタノールを含む媒体およびエタノールを含まない媒体における活性成分の放出から計算される算術平均が８％（＝＋８％）である場合、８％のエタノールの影響による加速が起こる。この場合、２０％以下の加速の範囲内にあるので、制御放出性医薬組成物はエタノールの影響に対して耐性であると見なされる。

計算例２：
エタノールを含む媒体およびエタノールを含まない媒体における活性成分放出から計算される算術平均が−２３％である場合、２３％のエタノールの影響による遅延が起こる。この場合、２０％以下の遅延の範囲外にあるので、制御放出性医薬組成物はエタノールの影響に対して耐性であるとは見なされない。

測定法
放出された活性成分のパーセンテージの測定は、例えばそれぞれの活性化合物に適した波長でオンラインＵＶ分光法によって実施することができる。ＨＰＬＣの決定も可能である。この方法は当業者に周知である。

活性成分の放出は、ＵＳＰ、特にＵＳＰ３２−ＮＦ２７， Ｇｅｎｅｒａｌ Ｃｈａｐｔｅｒ ＜７１１＞， Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ， Ａｐｐａｒａｔｕｓ ２（バスケット）， Ｍｅｔｈｏｄ ＜７２４＞ "Ｄｅｌａｙｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ（Ｅｎｔｅｒｉｃ Ｃｏａｔｅｄ）Ａｒｔｉｃｌｅｓ−Ｇｅｎｅｒａｌ， Ｇｅｎｅｒａｌ Ｄｒｕｇ Ｒｅｌｅａｓｅ Ｓｔａｎｄａｒｄ"， Ｍｅｔｈｏｄ Ｂ（１００ｒｐｍ， ３７℃）， ｔｙｐｅ Ｉ ｂａｓｋｅｔにしたがって決定することができる。ただし以下の変更を加える：医薬形態を、最初の２時間は０．１ＮのＨＣｌ媒体を使用してｐＨ１．２で、または人工腸媒体に相当するリン酸塩緩衝液（欧州薬局方（ＥＰ））を使用してｐＨ６．８で試験する。エタノール含有水性媒体中での測定は、媒体中４０％のエタノール（ｖ／ｖ）を使用して実施する。ある制御放出性医薬組成物について適切であるまたは必要とされる場合、含まれる活性成分ならびに放出形態の種類およびサイズ（小ペレットもしくは大ペレットまたは小錠剤もしくは大錠剤）によって、バスケット法の代わりに５０、１００または１５０ｒｐｍでパドル法を用いることができる。

コア
本発明の制御放出性医薬組成物は、医薬活性成分を含み、非コーティングペレットまたはコーティングペレットであり得るコアを含む。ペレットという用語には、より大きなサイズのペレットとして理解され得る顆粒および錠剤が含まれる。

コアとしての非コーティングペレット
コアは非コーティング中性担体ペレット、たとえばノンパレイユを含み、その上部で活性成分がラクトースまたはポリビニルピロリドンなどの結合剤中に結合している。あるいは、コアは、活性成分が結合している非コーティングポリマーマトリックスの形で、非コーティングペレットを含んでもよい。コアは、結晶化活性成分から構成される非コーティングペレットを含んでもよい。

非コーティングペレットであるコアの場合、エタノール耐性付与コーティング層を有するコーティングは、最初に望ましい放出特性機能を医薬組成物に提供し、次にエタノールの影響に対する耐性を提供する機能を有する。

コアとしてのコーティングペレット
コアは、医薬活性成分を含むコーティングペレットを含み得る。コーティングペレットは、含まれる医薬活性成分がエタノールの影響に対して耐性となるという放出プロフィールを付与するためにエタノール耐性付与コーティング層によってコーティングされた、容易に処方されるまたは市販の医薬組成物であり得る。コーティングペレットは、即時放出性医薬製剤であってもよい。コーティングペレットは、持続放出性医薬製剤であってもよい。コーティングペレットは、腸溶コーティング医薬組成物であってもよい。

コーティングペレットであるコアの場合、エタノール耐性付与コーティング層を有するコーティングは、当初の放出特徴が許容できる加速または遅延の所定の範囲内で実質的に変わらないままであるように、エタノールの影響を相殺する機能を有する。

コアとしてのコーティング錠または非コーティング錠
コアは、好ましくは少なくとも一方向で１〜５０ｍｍまたは１０〜２５ｍｍのサイズまたは長さを有するコーティング錠または非コーティング錠であり得る。錠剤は、例えば、ボール、球体、ディスクまたはトーピードの形態を有し得る。好ましくは、腸溶（胃耐性）錠を、コアとして使用することができる。

コーティング処理
本発明は、スプレー処理、好ましくは流動床スプレーコーティングによって、エタノール耐性付与コーティング層で、活性成分を含む非コーティングコアまたはコーティングコアをコーティングすることにより、制御放出性医薬組成物を製造する方法を開示する。

非コーティングペレットであるコアのペレット化
非コーティングペレットであるコアは、ペレット化処理で製造することができる。中性担体を含むまたは含まない、丸い活性成分含有ペレットを製造する。中性の担体を含むまたは含まない、丸い活性成分含有基体を製造する。流動床法によって、液体をプラセボペレットまたは他の好適な担体材料に適用することができ、溶媒または懸濁剤を蒸発させる。製造法によって、乾燥ステップを加えることができる。医薬活性成分の意図された量が完全に適用されるまで、噴霧ステップおよびその後の乾燥を数回繰り返すことができる。あるいは、湿式押出、溶融押出、噴霧乾燥、溶融造粒または湿式製粒法を用いて、非コーティングペレットを製造することができる。

活性成分を、一般に、有機溶媒または水中に入れて、混合する。混合物の満足できる噴霧性を保証するために、比較的低い粘性を有する混合物を処方することが通常必要である。０．１〜２０質量％、好ましくは０．５〜１０質量％の濃度の洗剤、例えばＴｗｅｅｎの添加は、表面張力を減少させるために有利であり得る。活性成分に加えて、スプレー懸濁液は、さらなる医薬賦形剤：バインダー、例えばラクトース、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、保湿剤、崩壊促進剤、ｓ、崩壊剤、澱粉およびその誘導体、糖可溶化剤などを含んでもよい。

適切な適用方法は、例えば、Ｂａｕｅｒ， Ｌｅｈｍａｎｎ， Ｏｓｔｅｒｗａｌｄ， Ｒｏｔｈｇａｎｇ "Ｕｅｂｅｒｚｏｇｅｎｅ Ａｒｚｎｅｉｆｏｒｍｅｎ" ［Ｃｏａｔｅｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｆｏｒｍｓ］ Ｗｉｓｓｅｎｓｃｈａｆｔｌｉｃｈｅ Ｖｅｒｌａｇｓｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｂＨ Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ， Ｃｈａｐ． ７， ｐｐ． １６５−１９６から公知である。

詳細は、テキストから当業者にはさらに公知である。例えば以下を参照：
−Ｖｏｉｇｔ， Ｒ．（１９８４）：Ｌｅｈｒｂｕｃｈ ｄｅｒ ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅ ［Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ］；Ｖｅｒｌａｇ Ｃｈｅｍｉｅ Ｗｅｉｎｈｅｉｍ
−Ｂｅｅｒｆｉｅｌｄ Ｂｅａｃｈ／Ｆｌｏｒｉｄａ−Ｂａｓｌｅ．
−Ｓｕｃｋｅｒ， Ｈ．， Ｆｕｃｈｓ， Ｐ．， Ｓｐｅｉｓｅｒ， Ｐ．：Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅ ［Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ］， Ｇｅｏｒｇｅ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ（１９９１）、特に第１５章および第１６章、６２６〜６４２頁
−Ｇｅｎｎａｒｏ， Ａ．， Ｒ．（Ｅｄｉｔｏｒ）、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ′ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．， Ｅａｓｔｏｎ Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ（１９８５）、Ｃｈａｐｔｅｒ ８８， ｐｐ． １５６７−１５７３．
−Ｌｉｓｔ， Ｐ． Ｈ．（１９８２）：Ａｒｚｎｅｉｆｏｒｍｅｎｌｅｈｒｅ ［Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｆｏｒｍ Ｔｈｅｏｒｙ］， Ｗｉｓｓｅｎｓｃｈａｆｔｌｉｃｈｅ Ｖｅｒｌａｇｓｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｂＨ， Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ．
ペレットコアは、ローター凝集、沈殿またはスプレー法などの方法によって丸みをつけることができる。特に、超音波ボルテックススプレー法を適用して、所定のサイズ、例えば１００〜５０００μｍの非コーティングペレットコアを得ることができる。これは、全コア体積を活性成分ローディングに利用可能であるという利点を有する。活性成分ローディングは、それによっても、不活性コアを有する実施形態に関して増加させることができる。直接圧縮法を用いて、ミニ錠剤用のコアを製造することができる。医薬活性成分に加えて、非コーティングペレットコアは、さらなる医薬賦形剤：バインダー、例えばラクトース、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、保湿剤、崩壊促進剤、ｓ、崩壊剤、澱粉およびその誘導体、糖可溶化剤などを含んでもよい。

コーティングペレット
本発明の制御放出性医薬組成物は、エタノール耐性付与コーティング層が、コアの質量に基づいて計算して少なくとも２質量％、少なくとも３質量％、少なくとも４質量％、少なくとも５質量％、好ましくは１０〜５００質量％の量で存在するという点によって特徴付けられる。

制御放出性医薬組成物は好ましくは、１００〜５０００μｍ、好ましくは１００〜２０００μｍ、最も好ましくは３００〜１０００μｍの全平均直径を有するコーティングペレット（コア）、ミニ錠剤の形態で存在し得る。

本発明の制御放出性医薬組成物は、１００〜７００μｍの範囲、好ましくは２００μｍ超もしくは５００μｍ超、または２５０〜４００μｍの範囲の全平均直径を有するコーティングペレット（コア）の形態で存在し得る。

本発明の制御放出性医薬組成物は、１４００〜５０００μｍ、好ましくは１５００〜４０００μｍ、最も好ましくは１８００〜３５００の範囲の全平均直径を有するミニ錠剤または錠剤の形態で存在し得る。

コーティングペレット（コア）が１００〜７００μｍの範囲、好ましくは２００μｍ超もしくは５００μｍ超、または２５０〜４００μｍの範囲の全平均直径を有する場合、エタノール耐性付与コーティング層はコアの質量に基づいて計算すると、少なくとも２０質量％、少なくとも３０質量％、少なくとも５０質量％、少なくとも１００質量％の量で存在し得る。

コーティングペレット（コア）が１４００〜５０００μｍの範囲、好ましくは２０００μｍ超もしくは２５００μｍ超、または２５００〜３５００μｍの範囲の全平均直径を有する場合、コーティング層はコアの質量に基づいて計算すると、少なくとも１０質量％、少なくとも２０質量％、少なくとも３０質量％の量で存在するはずである。

ミニ錠剤
本発明によって、エタノール耐性付与コーティング層を有する、例えば１〜５ｍｍのサイズのミニ錠剤を提供することができる。

錠剤
本発明によって、胃耐性およびエタノール耐性コーティングを有する、例えば１〜５０ｍｍのサイズの錠剤を提供することができる。

ポリマー部分ａ）
ポリマー部分ａ）は、１以上の水不溶性で本質的に中性のビニルポリマーまたはビニルコポリマーから構成されている。好ましくは、ポリマー部分ａ）は、コアの質量に基づいて計算して、少なくとも３．０質量％、少なくとも３．２質量％、少なくとも３．５質量％、少なくとも９質量％、少なくとも１５質量％、少なくとも２５質量％、少なくとも３５質量％の量で存在する。

水不溶性で本質的に中性のビニルポリマーまたはコポリマー
水不溶性で本質的に中性のビニルポリマーまたはコポリマーという用語は、必ずしも１つのポリマーまたはコポリマーａ１）を意味するというわけではない。水不溶性で本質的に中性のビニルポリマーまたはコポリマーという用語は、１以上のポリマーまたはコポリマーａ１）を意味する。

水不溶性で本質的に中性のビニルポリマーまたはビニルコポリマーという用語は、１〜１４の全ｐＨ範囲にわたって水不溶性であり、水中で膨張可能なだけであるポリマーまたはコポリマーを包含することを意味する。

ビニルポリマーは、（メタ）アクリルモノマーなどのビニル基を有するモノマーの重合から得られる。

水不溶性で本質的に中性のビニルポリマーａ１）は、ポリマー部分ａ）の乾燥質量に基づいて、６０〜９９質量％、７５〜９８質量％、８０〜９５質量％または８５〜９５質量％の量でポリマー部分ａ）中に存在する。

本質的に中性とは、ポリマーがイオン基を含むとしてもごく少量しか含まないことを意味する。少量のイオン基が存在するとしても、そのようなポリマーの物理化学的挙動は、イオン基のないポリマーの物理化学とほぼ同じである。本質的に中性とは、特にポリマーが、５質量％未満、４質量％未満、３質量％未満、２質量％未満または１質量％未満の、アニオン性またはカチオン性側基を有するモノマー残基を含むということを意味する。好ましくは、水不溶性の中性ビニルポリマーまたはコポリマーは、カチオン性基を含まない。最も好ましくは、水不溶性で本質的に中性のビニルポリマーまたはコポリマーは、任意のイオン基を全く含まず、したがって中性水不溶性ビニルポリマー（１００％中性）である。

５または１０質量％の、カチオン性四級アンモニウム基を含むモノマー残基、例えばＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳまたはＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬから構成される水不溶性（メタ）アクリルポリマーは、本発明の目的に適さない。なぜなら、結果として得られる医薬組成物が４０％エタノールの影響に対して十分に耐性でないからである。したがって、少なくとも１質量％、少なくとも２％、少なくとも３％少なくとも４％または少なくとも５質量％の、カチオン性四級アンモニウム基を有するモノマー残基を含む水不溶性（メタ）アクリルポリマーは、本発明の範囲から排除される可能性がある。

一般的に、１つまたは１種の水不溶性で本質的に中性のビニルポリマーまたはコポリマーだけが医薬組成物中に存在する。しかし、適切ならば、２以上の水不溶性ポリマーもしくはコポリマーまたは２種以上のそのようなポリマーもしくはコポリマーが一緒にまたは混合物で存在することも可能である。

ポリ酢酸ビニルタイプの水不溶性ポリマー
好適な水不溶性で本質的に中性のビニルポリマーまたはコポリマーは、ポリ酢酸ビニルポリマーまたはそれ由来のコポリマータイプのものであり得る。

水不溶性ポリ酢酸ビニルタイプのポリマーまたはコポリマーの例は、ポリ酢酸ビニル（ＰＶＡｃ、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ）、酢酸ビニル−ビニルピロリドン−コポリマー（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ６４）である。

水不溶性（メタ）アクリルコポリマー
好適な水不溶性で本質的に中性のビニルポリマーまたはコポリマーは、最も好適には（メタ）アクリルコポリマータイプのものであり得る。

中性の（メタ）アクリレートコポリマー（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥタイプ）
中性または本質的に中性のメタクリレートコポリマーは、少なくとも９５質量％以上の程度、特に少なくとも９８質量％の程度、好ましくは少なくとも９９質量％の程度、さらに好ましくは１００質量％の程度の、中性基、特にＣ₁〜Ｃ₄アルキル基を有する（メタ）アクリレートモノマーから構成される。

中性基を有する好適な（メタ）アクリレートモノマーは、例えば、メチルメタクリレート、エチルメタクリレート、ブチルメタクリレート、メチルアクリレート、エチルアクリレート、ブチルアクリレートである。メチルメタクリレート、エチルアクリレートおよびメチルアクリレートが好ましい。

アクリル酸および／またはメタクリル酸などのアニオン性基を有するメタクリレートモノマーが、５質量％未満、好ましくは２質量％以下、より好ましくは１または０．０５〜１質量％以下の少量で存在してもよい。

好適な例は、２０〜４０質量％のエチルアクリレート、６０〜８０質量％のメチルメタクリレートおよび０〜５質量％未満、好ましくは０〜２または０．０５〜１質量％のアクリル酸またはメタクリル酸から構成される中性または実質的に中性の（メタ）アクリレートコポリマー（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥタイプ）である。

ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥおよびＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＭは、３０質量％のエチルアクリレートおよび７０質量％のメチルメタクリレートのフリーラジカル重合単位から構成されるコポリマーである。

好適な水不溶性ポリマーは、９５〜１００質量％のアクリル酸またはメタクリル酸のＣ₁〜Ｃ₄アルキルエステルおよび５質量％未満のアクリル酸またはメタクリル酸のフリーラジカル重合単位から構成されるコポリマーである。

賦形剤部分ｂ）
エタノール耐性付与コーティング層は、
賦形剤：
ｂ１）１００〜２５０質量％の無孔性不活性滑剤、
ｂ２）１〜３５質量％のセルロース系化合物、
ｂ３）０．１〜２５質量％の乳化剤、およびｂ３）に加えてまたはｂ３）の代わりに、
ｂ４）０．１〜３０質量％の可塑剤
（賦形剤部分ｂ）の賦形剤は、それぞれポリマー部分ａ）の乾燥質量に基づいて計算される）
からなる賦形剤部分ｂ）をさらに含む。

賦形剤部分ｂ）は、賦形剤ｂ１）、ｂ２）、ｂ３）およびｂ４）から構成され得る。賦形剤部分ｂ）は、賦形剤ｂ１）、ｂ２）およびｂ３）から構成され得る。賦形剤部分ｂ）は、賦形剤ｂ１）、ｂ２）およびｂ４）から構成され得る。

いずれの場合も、記載した賦形剤を合計すると１００％になる。

不活性無孔滑剤ｂ１）
エタノール耐性付与コーティング層の賦形剤部分ｂ）は、ポリマー部分ａ）の乾燥質量に基づいて計算して、６０〜２５０質量％、９０〜２４０質量％、１１０〜２３０質量％または１４０〜２２０質量％の無孔性不活性滑剤を含む。

滑剤（グリダントと呼ばれる場合もある）は、コーティング処理中のポリマーでコーティングされたコアの凝集の防止に役に立つ薬学的に許容される物質である。

シリカ粉末などの多孔性滑剤は、本発明の目的に好適でない。多孔質構造は、おそらく、水性アルコール（エタノール）含有媒体によるコーティングの透過の増大を促進する毛細管効果を引き起こす可能性がある。

不活性とは、滑剤が、通常は他の物質と化学的に相互作用せず、水および／またはエタノール中に溶けないまたはごくわずかしか溶けないことを意味する。

溶けないまたはごくわずかしか溶けないとは、１質量部の溶質あたり１０質量部を越える溶媒が必要であることを意味する。さらに、不活性無孔性滑剤は、コーティングのポリマー混合物のガラス転移温度に本質的に影響しない。

エタノール含有水性媒体に対する耐性をもたらすために十分な量で適用することができない、グリセロールモノステアレート（ＧＭＳ）などの滑剤は、本発明の意味においてはそれ自体好適でない。このように、グリセロールモノステアレート（ＧＭＳ）は本発明の意味において不活性物質でなく、したがって除外される。

無孔性不活性滑剤は、層状シリカ成分、顔料またはステアレート化合物であり得る。

不活性滑剤は、ステアリン酸カルシウムまたはステアリン酸マグネシウムであり得る。不活性滑剤は、ＴｉＯ₂であり得る。

最も好ましいのは、不活性無孔滑剤タルクである。様々な種類のタルクのうち、レーザー回折で測定して１２〜５０μｍ、好ましくは１５〜２５μｍの範囲の平均粒径を有するタルクが、レーザー回折で測定して１２μｍ未満の平均粒径を有するタルクよりも好ましい。レーザー回折によって測定して、１２〜５０μｍ、好ましくは１５〜２５μｍの範囲の平均粒径を有するタルクが好ましい。なぜなら、加速値と遅延値との両方が観察される（実施例１〜３）ので、コア（実施例１〜６）に関してエタノール耐性付与コーティング層の全量の影響を増強するようにみえるためである。これは、一種の補正手段としてコーティングの厚さを使用することにより、加速と遅延の間を微調整する機会を広げる。レーザー回折で測定して１２μｍ未満の平均粒径を有するタルクを使用する場合は、加速値だけが観察される（実施例４〜６）、これによって加速側の微調整が可能になるが、加速と遅延の間の微調整はできない。

セルロース系化合物ｂ２）
エタノール耐性付与コーティング層の賦形剤部分ｂ）は、ポリマー部分ａ）の乾燥質量に基づいて計算して、１〜３５質量％、２〜３０質量％、５〜２８質量％または１５〜２５質量％のセルロース系化合物ｂ２）を含む。セルロース系化合物は、好ましくは中性のセルロース系化合物、より好ましくは水溶性セルロース誘導体である。中性のセルロース系化合物はセルロースの神経誘導体であり得、好ましくはセルロースのメチルエーテル、エチルエーテルまたはプロピルエーテルであり得る。最も好ましくは、中性のセルロース系化合物は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（Ｎａ−ＣＭＣ）またはメチルセルロースである。セルロース系化合物は、エタノール耐性付与コーティング層を、エタノールの侵入から保護すると考えられる。エタノールの存在下で、ある種の膨潤が起こる可能性があり、これによってコーティング層中の孔が密閉される。

乳化剤ｂ３）
エタノール耐性付与コーティング層の賦形剤部分ｂ）は、ポリマー部分ａ）の乾燥質量に基づいて計算して、０．１〜２５質量％、０．８〜２０質量％、１〜１５質量％または５〜１２質量％の乳化剤、好ましくは非イオン性乳化剤を含み得る。

発明者らは、コーティングにおける１以上の乳化剤の添加が、医薬組成物の耐性を間接的に改善するようであることを見いだした。スプレー懸濁液中に洗剤が存在することにより、フィルム形成法がより完全になると思われる。フィルムが完全であるほど、コーティング中に乳化剤が無い状態で形成されたフィルムよりも、エタノールの影響に対して耐性であるようである。コーティング中にある量の乳化剤が存在しない状態で形成されたフィルムは、乳化剤の存在下で形成されたフィルムより若干多孔性であると思われる。従って、フィルム形成法における乳化剤の作用は、完全には理解されていないが、コーティングペレットに適用される硬化法の効果と似ているが同じではない可能性がある。さらに驚くべきことに、媒体中にエタノールが存在する場合も存在しない場合も、放出プロフィール自体のマイナスの影響または変化はないようである。

好ましくは、乳化剤はソルビタンエステルまたはソルビタンエーテルのポリオキシエチレン誘導体である。

最も好ましくは、洗剤はポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（ポリエチレングリコールソルビタンモノオレエート、ＣＡＳ登録番号９００５−６５−６、例えばＴｗｅｅｎ（登録商標）８０）である。

可塑剤ｂ４）
エタノール耐性付与コーティング層の賦形剤部分ｂ）は、ポリマー部分ａ）の乾燥質量に基づいて計算して、０．１〜３０質量％、１〜２５質量％、２〜２２質量％または５〜１５質量％の（１以上）可塑剤を含み得る。

可塑剤は、乳化剤成分ｂ３）と部分的または完全に置き換わることができる。技術的効果は、乳化剤が関与する効果と類似している可能性がある。可塑剤は、種類（親油性または親水性）および添加量によって、エタノール耐性付与コーティング層の機能性に影響を及ぼす可能性がある。可塑剤は、添加された量に応じて、ポリマー混合物のポリマーとの物理的相互作用によって、ガラス転移温度を低下させ、フィルム形成を促進する。好適な物質は、通常１００〜２００００の分子量を有し、分子中に１以上の親水性基、例えばヒドロキシル、エステルまたはアミノ基を含む。

好適な可塑剤の例は、クエン酸アルキル、グリセロールエステル、フタル酸アルキル、セバシン酸アルキル、スクロースエステル類、ソルビタンエステル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジブチルおよびポリエチレングリコール２００〜１２０００である。好ましい可塑剤は、クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）、クエン酸アセチルトリエチル（ＡＴＥＣ）、セバシン酸ジエチルおよびセバシン酸ジブチル（ＤＢＳ）である。クエン酸エステル、フタル酸エステル、セバシン酸エステルまたはヒマシ油などの、室温で通常液体であるエステルについてさらに言及される。クエン酸とセバシン酸のエステルを好ましくは使用する。

処方に対する可塑剤の添加は、公知の方法で、直接、水溶液中で、または混合物の熱前処置の後に実施することができる。可塑剤の混合物を使用することも可能である。

さらなる医薬賦形剤
エタノール耐性付与コーティング層が１００質量％未満（７０質量％、８０質量％、９０質量％、９５質量％または９９質量％であり得る）のポリマー部分ａ）および賦形剤部分ｂ）を有する、成る、または含む場合、最高３０質量％、最高２０質量％、最高１０質量％、最高５質量％または最高１質量％（３０質量％、２０質量％、１０質量％、５質量％または１質量％であり得る）のさらなる医薬賦形剤（ポリマー部分ａ）のポリマーと異なり、賦形剤部ｂ）の賦形剤と異なる）をさらに含み得る。したがって、本発明の意味におけるさらなる医薬賦形剤という用語は、水不溶性で本質的に中性のビニルポリマーもしくはビニルコポリマー、無孔性不活性滑剤、セルロース系化合物、乳化剤または可塑剤を除外する。エタノール耐性付与コーティング層およびさらなる賦形剤を合計すると１００％になる。さらなる賦形剤は、本質的にポリマー部分ａ）と賦形剤部ｂ）との混合物に起因するエタノール耐性付与効果に寄与しない、または影響を及ぼさない、もしくは相互作用しない。そのようなさらなる賦形剤は、例えば顔料であり得る。最も好ましくは、エタノール耐性付与コーティング層中にさらなる医薬賦形剤は存在しない。

薬学で慣習的なさらなる医薬賦形剤は、常用の添加剤と呼ばれる場合もあり、好ましくは顆粒または粉末の製造中に本発明の処方に添加される。もちろん、用いられるすべての賦形剤または常用の添加剤は、毒物学的に許容され、特に患者に対するリスクがなく医薬において使用可能でなければならない。

前述の状況で用いられる量および医薬コーティングのための薬学におけるさらなる医薬賦形剤の使用は、当業者には周知である。薬学で常用の可能なさらなる医薬賦形剤の例は、例えば、抗酸化剤、孔形成剤、光沢剤、着香物質または調味料であり得る。それらは、処理助剤として用いることができ、信頼性が高く、再現可能な製造法および良好な長期貯蔵安定性を確実にすることを目的とする、または医薬形態においてさらなる有利な特性を獲得する。さらなる医薬賦形剤をエタノール耐性付与コーティング層製造物に添加した後、噴霧処理によってコーティングを塗布することができる。

多粒子医薬形態
本発明の制御放出性医薬組成物は、多粒子性薬理形態中例えば圧縮錠、カプセル、サシェ、発泡錠または再構成可能な粉末の形態中に含まれるペレットの形態を有し得る。

トップコートおよびサブコート
本発明の制御放出性医薬組成物は、サブコートおよび／またはトップコートをさらに備えていても、サブコートおよび／またはトップコートでコーティングされていてもよい。

サブコートは、コアと医薬活性物質の放出を制御するコーティング層（制御層）との間に位置していてもよい。サブコートは、コアの物質を、互いに不適合であり得る制御層の物質から分離する機能を有し得る。サブコートは、放出特性またはエタノールに対する耐性に対して本質的に影響を及ぼさない。サブコートは、好ましくは本質的に水溶性であり、例えば、フィルム形成剤としてヒドロキシルプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）などの物質から構成され得る。サブコート層の平均厚さは、非常に薄く、例えば１５μｍ以下、好ましくは１０μｍ以下である。

トップコートが存在してもよく、好ましくは本質的に水溶性である。トップコートは、医薬形態を着色するか、または貯蔵中に水分などの環境の影響から保護する機能を有し得る。トップコートは、バインダー、たとえば多糖もしくはＨＰＭＣなどの水溶性ポリマーまたはサッカロースなどの糖化合物から構成され得る。トップコートは、顔料または滑剤などの医薬賦形剤を少量でさらに含むことができる。トップコートは、本質的に放出特性またはエタノールに対する耐性に対して影響を及ぼさない。

サブコートおよびトップコートという表現は、当業者には周知である。

トップコート中の顔料
すでに記載したように、顔料を無孔性不活性滑剤としての機能でコーティング層において使用して、エタノールの影響に対する耐性を促進することができる。本発明に関与しない賦形剤として顔料をさらに添加する場合は、コーティング層上のトップコートに添加して若干着色することができる。コーティング層において無孔性不活性滑剤として、または本発明に関与しない賦形剤としての機能で使用される顔料は、もちろん通常、非毒性であり、製薬目的に適している。これに関して、例えば、以下を参照：Ｄｅｕｔｓｃｈｅ Ｆｏｒｓｃｈｕｎｇｓｇｅｍｅｉｎｓｃｈａｆｔ， Ｆａｒｂｓｔｏｆｆｅ ｆｕｅｒ Ｌｅｂｅｎｓｍｉｔｔｅｌ， Ｈａｒａｌｄ， Ｂｏｌｄｔ Ｖｅｒｌａｇ ＫＧ， Ｂｏｐｐａｒｄ（１９７８）；Ｄｅｕｔｓｃｈｅ Ｌｅｂｅｎｓｍｉｔｔｅｌｒｕｎｄｓｃｈａｕ ７４， Ｎｏ．４，ｐ．１５６（１９７８）；Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｆａｒｂｓｔｏｆｆｖｅｒｏｒｄｎｕｎｇ ＡｍＦａｒｂＶ ｏｆ ２５．０８．１９８０。

顔料の例は、二酸化チタン、オレンジイエロー、コチニールレッドレーキ、アルミナ系着色顔料またはアゾ染料、スルホン酸染料、オレンジイエローＳ（Ｅ１１０、Ｃ．Ｉ． １５９８５、ＦＤ＆Ｃ Ｙｅｌｌｏｗ ６）、インディゴカルミン（Ｅ１３２、Ｃ．Ｉ． ７３０１５、ＦＤ＆Ｃ Ｂｌｕｅ ２）、タートラジン（Ｅ １０２、Ｃ．Ｉ． １９１４０、ＦＤ＆Ｃ Ｙｅｌｌｏｗ ５）、ポンソー４Ｒ（Ｅ １２５、Ｃ．Ｉ． １６２５５、ＦＤ＆Ｃ Ｃｏｃｈｉｎｅａｌ Ｒｅｄ Ａ）、キノリンイエロー（Ｅ １０４、Ｃ．Ｉ． ４７００５、ＦＤ＆Ｃ Ｙｅｌｌｏｗ １０）、エリトロシン（Ｅ１２７、Ｃ．Ｉ． ４５４３０、ＦＤ＆Ｃ Ｒｅｄ ３）、アゾルビン（Ｅ １２２、Ｃ．Ｉ． １４７２０、ＦＤ＆Ｃ Ｃａｒｍｏｉｓｉｎｅ）、アマランス（Ｅ １２３、Ｃ．Ｉ． １６１８５、ＦＤ＆Ｃ Ｒｅｄ ２）、アシッドブリリアントグリーン（Ｅ １４２、Ｃ．Ｉ． ４４０９０、ＦＤ＆Ｃ Ｇｒｅｅｎ Ｓ）である。

顔料について表示されるＥ番号は、ＥＵナンバリングに関するものである。これに関してはまた、"Ｄｅｕｔｓｃｈｅ Ｆｏｒｓｃｈｕｎｇｓｇｅｍｅｉｎｓｃｈａｆｔ， Ｆａｒｂｓｔｏｆｆｅ ｆｕｅｒ Ｌｅｂｅｎｓｍｉｔｔｅｌ， Ｈａｒａｌｄ Ｂｏｌｄｔ Ｖｅｒｌａｇ ＫＧ， Ｂｏｐｐａｒｄ（１９７８）；Ｄｅｕｔｓｃｈｅ Ｌｅｂｅｎｓｍｉｔｔｅｌｒｕｎｄｓｃｈａｕ ７４， Ｎｏ．４， ｐ．１５６（１９７８）；Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｆａｒｂｓｔｏｆｆｖｅｒｏｒｄｎｕｎｇ ＡｍＦａｒｂＶ ｏｆ ２５．０８．１９８０も参照。ＦＤ＆Ｃ番号は、：Ｕ．Ｓ． Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ， Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｆｏｏｄ Ｓａｆｅｔｙ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ， Ｏｆｆｉｃｅ ｏｆ Ｃｏｓｍｅｔｉｃｓ ａｎｄ Ｃｏｌｏｒｓ：Ｃｏｄｅ ｏｆ Ｆｅｄｅｒａｌ Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｓ − Ｔｉｔｌｅ ２１ Ｃｏｌｏｒ Ａｄｄｉｔｉｖｅ Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｓ Ｐａｒｔ ８２， Ｌｉｓｔｉｎｇ ｏｆ Ｃｅｒｔｉｆｉｅｄ Ｐｒｏｖｉｓｉｏｎａｌｌｙ Ｌｉｓｔｅｄ Ｃｏｌｏｒｓ ａｎｄ Ｓｐｅｃｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ（ＣＦＲ ２１ Ｐａｒｔ ８２）に記載されている、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）による食品、医薬および化粧品における認可に関する。

本発明の医薬形態の製造法
本発明の制御放出性医薬組成物は、直接圧縮、乾燥、湿潤または焼結顆粒の圧縮とその後の丸みづけ、湿式および溶融押出、湿式もしくは乾式造粒または直接ペレット化または活性成分を含まないビーズもしくは中性コア（ノンパレイユ）または活性成分を含有する粒子上に粉末を結合させる（粉末積層）ことにより、そしてスプレー法でポリマーコーティングを塗布することによるまたは流動床造粒によるなど、薬学的に慣習的な方法によってそれ自体は公知の方法で製造することができる。

コアに対するエタノール耐性付与コーティング層の量
本発明の制御放出性医薬組成物は、コアの質量に基づいて計算して、ポリマー部分ａ）が少なくとも３．０質量％、少なくとも３．２質量％、少なくとも３．５質量％の量で存在することにより特徴付けられる。

本発明の制御放出性医薬組成物は、コアが、１００〜５０００μｍの範囲の平均直径を有するコーティングペレットまたは非コーティングペレットであることにより特徴付けられる。コアも同様に、少なくとも１方向で１〜５０ｍｍまたは１０〜２５ｍｍのサイズを有するコーティング錠または非コーティング錠である。錠剤は、例えば、ボール、球体、ディスクまたはトーピードの形態を有し得る。

小さいコアは、大きなコアと比較して大きい表面を有する。したがって、小さいコア上にスプレーされるエタノール耐性付与コーティング層の量（質量％）は、同じまたは類似の効果を付与するために大きなコアに必要な量よりも一般に多い。コーティング厚さをμｍで規定および測定することは困難であるので、本発明者らは異なる平均直径を有する３種のコアを分類して、エタノール耐性付与コーティング層の量の好適な範囲を質量％で規定する。

本発明の制御放出性医薬組成物は、コアが１００〜７００μｍの範囲の平均直径を有し（小さいコア）、エタノール耐性付与コーティング層中のポリマー部分ａ）のポリマー乾燥物質の量がコアの質量に基づいて計算して、１５〜２００質量％、２５〜３００質量％または５０〜５００質量％であることにより特徴付けられる。

本発明の制御放出性医薬組成物は、コアが７００〜１４００μｍの範囲の平均直径を有し（中間サイズのコア）、コアの質量に基づいて計算して、エタノール耐性付与コーティング層中のポリマー部分ａ）のポリマー乾燥物質の量が１０〜１５０質量％、１５〜２００質量％または２５〜３００質量％であることにより特徴付けられる。

本発明の制御放出性医薬組成物は、コアが１４００〜５０００μｍの範囲の平均直径を有し（大きなコア）、コアの質量に基づいて計算して、エタノール耐性付与コーティング層中のポリマー部分ａ）のポリマー乾燥物質の量が５〜１００質量％、１０〜１２０質量％または２０〜１５０質量％であることにより特徴付けられる。

使用
本発明のｐＨ依存性制御放出性医薬組成物を用いて、エタノール含有飲物を同時にまたは続いて経口摂取した後（誤用）に、含まれる医薬活性成分の放出が増大する危険性を軽減することができる。

実施例
モデル薬剤
モデル薬剤としてコハク酸メトプロロールおよび塩酸ナロキソンを使用して、研究を実施する。

溶解研究
コーティングペレットは、
ＵＳＰ ３２−ＮＦ２７， Ｇｅｎｅｒａｌ Ｃｈａｐｔｅｒ ＜７１１＞ Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎに準拠し、最初の２時間は模擬胃液ｐＨ１．２中、次いで緩衝媒体ｐＨ６．８中で試験する。

溶解パラメータ：
塩酸ナロキソン
装置：ＵＳＰ Ｉ型（バスケット）
ＲＰＭ：１００／分
温度：３７．５±０．５℃
溶解体積：５００ｍｌ。
抜き取り体積：媒体を補充することなく、ピペットを用いて手作業で５ｍｌ抜き取った。
検出様式：ＨＰＬＣ
コハク酸メトプロロール
装置：ＵＳＰ ＩＩ型（パドル）
ＲＰＭ：１００／分
温度：３７．５±０．５℃
溶解体積：９００ｍｌ
検出様式：オンラインＵＶ−ＶＩＳ

溶解媒体１：
模擬胃液ｐＨ１．２（ヨーロッパ薬局方＝ＥＰ）
溶解媒体２：
模擬胃液ｐＨ１．２（ヨーロッパ薬局方＝ＥＰ）４０％（ｖ／ｖ）エタノールを含む。
溶解媒体３：
リン酸緩衝塩溶液ｐＨ６．８（ヨーロッパ薬局方＝ＥＰ）
溶解媒体４：
リン酸緩衝塩溶液ｐＨ６．８（ヨーロッパ薬局方＝ＥＰ）４０％（ｖ／ｖ）エタノールを含む。

ポリマー部分ａ）：水不溶性で本質的に中性のビニルコポリマー
ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥを、水不溶性の本質的に中性のビニルコポリマー（ポリマー部分ａ））として使用する。ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥは、３０質量％のエチルアクリレートおよび７０質量％のメチルメタクリレートのフリーラジカル重合単位から構成される。

賦形剤部分ｂ）
無孔性不活性滑剤ｂ１）：
Ｔａｌｃ Ｐｈａｒｍａ：レーザー回折により測定して１９．３μｍ（沈殿によって測定して１０μｍ）の平均粒径を有するタルク
Ｔａｌｃ Ｐｈａｒｍａ Ｍ：レーザー回折により測定して１０．５μｍ（沈殿によって測定して４．７μｍ）の平均直径を有するタルク
セルロース系化合物ｂ２）：ヒドロキシプロピルメチルセルロース
乳化剤ｂ３）：ポリソルベート８０

活性成分を含む非コーティングコアの製造
１７００〜２０００ミクロンの糖球（ノンパレイユ）に、ボトムスプレーを用いた流動床プロセッサーを用いて、コハク酸メトプロロールまたは塩酸ナロキソンをロードする。

塩酸ナロキソン
ポリビニルピロリドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）Ｋ２５）をバインダーとして使用する。９００ｇのノンパレイユコアを、８０ｇのバインダー（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）Ｋ２５）中に結合した２７０ｇのコハク酸メトプロロールでコーティングする。

コハク酸メトプロロール
ポリビニルピロリドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）Ｋ２５）をバインダーとして使用する。９００ｇのノンパレイユコアを４．５ｇのバインダー（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）Ｋ２５）中に結合した９０ｇのコハク酸メトプロロールでコーティングする。さらに１２０ｇのタルクおよび３０ｇの二酸化ケイ素をコアに関して滑剤として使用する。

薬物積層
ポリビニルピロリドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）Ｋ２５）および活性成分を穏やかに撹拌しながら水中に溶解させる。高剪断力を加えながら滑剤を水中に分散させる。穏やかに撹拌しながら滑剤懸濁液をポリビニルピロリドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）Ｋ２５）溶液中に注ぐ。コーティング法全体を通して撹拌を続ける。

エタノール耐性付与コーティング層でのコアのコーティング
コーティング懸濁液製造：
無孔性不活性滑剤、乳化剤およびセルロース系化合物（賦形剤部分ｂ））を、高剪断力を加えながら水中に溶解させる。滑剤懸濁液をおだやかに撹拌しながらＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ分散液中に注ぐ。コーティング法全体を通して撹拌を続ける。

コーティング法：
薬剤積層ペレットを適切な条件下、すなわちコア１ｋｇあたり約１０〜２０ｇ／分のコーティング懸濁液のスプレー速度および約２５〜２８℃の床温度で、流動床装置中、様々なコーティング懸濁液でコーティングする。噴霧圧力は、１．２ｍｍのノズル直径で１．５〜２．２バールであった。コーティング後、ペレットを約４０℃、４５％ｒ．ｈ．で半時間、流動床プロセッサー中で流動化させる。コーティングペレットは、約２６００〜３０００μｍの平均直径を有する。

得られる活性成分を含むコーティングコアを、対応する溶解媒体中、ｐＨ１．２および／またはｐＨ６．８、４０％（ｖ／ｖ）エタノールの非存在下および存在下で試験した。結果を第１−２表および第２−２表に示す。太字で示した放出値を「エタノールの影響に対する耐性」で前述した算術平均の計算に使用した。

実施例の考察
実施例４〜６と比較した実施例１〜３は、タルクの種類の影響を示す。比較例Ｃ１は、セルロース系化合物（ＨＰＭＣ＝ヒドロキシプロピルメチルセルロース）および乳化剤（ポリソルベート８０）を使用せず、タルク単独ではエタノール耐性は達成されないことを示す。比較例Ｃ２はセルロース系化合物（ＨＰＭＣ）を使用しない。比較例Ｃ３は乳化剤（ポリソルベート８０）を使用しない。どちらの場合もエタノール耐性は観察されない。本発明によるエタノール耐性は、実施例１〜９で見られる。実施例２および６は、エタノールを含む媒体中で１０％未満の加速を示す。

Claims (34)

1. 医薬活性成分を含むコアを含む制御放出性医薬組成物であって、
   前記コアは、４０％（ｖ／ｖ）エタノールを添加したＵＳＰに準拠した緩衝媒体中、ｐＨ１．２および／またはｐＨ６．８のインビトロ条件下で医薬活性成分がエタノールの影響に対して耐性となる放出プロフィールを付与する効果を有するエタノール耐性付与コーティング層でコーティングされ、
   ここで、エタノールの影響に対する耐性とは、エタノールを含まない同じ媒体において測定される放出プロフィールと比較して、４０％のエタノールを含有する媒体の影響下で放出プロフィールが２０％を超えて加速されず、２０％を超えて遅延されないことを意味し、
   ここで、エタノール耐性付与コーティング層は、少なくとも７０質量％の、ポリマー部分ａ）と賦形剤部分ｂ）との混合物を含み、ここで
   ポリマー部分ａ）は、水不溶性で本質的に中性のビニルポリマーまたはコポリマーからなり、
   賦形剤部分ｂ）は、賦形剤：
   ｂ１）１００〜２５０質量％の無孔性不活性滑剤、
   ｂ２）１〜３５質量％のセルロース系化合物、
   ｂ３）０．１〜２５質量％の乳化剤、およびｂ３）に加えてまたはｂ３）の代わりに、
   ｂ４）０．１〜３０質量％の可塑剤
   （賦形剤部分ｂ）の賦形剤は、それぞれポリマー部分ａ）の乾燥質量に基づいて計算される）からなる、制御放出性医薬組成物。
2. 医薬活性成分を含むコアが非コーティングペレットであることを特徴とする、請求項１に記載の制御放出性医薬組成物。
3. コアがその上部で活性成分がバインダー中に結合している中性担体ペレットを含むことを特徴とする、請求項２に記載の制御放出性医薬組成物。
4. コアがその中に活性成分が結合したポリマーマトリックスを含むことを特徴とする、請求項２に記載の制御放出性医薬組成物。
5. コアが結晶化活性成分からなるペレットを含むことを特徴とする、請求項２に記載の制御放出性医薬組成物。
6. 医薬活性成分を含むコアがコーティングペレットであることを特徴とする、請求項１に記載の制御放出性医薬組成物。
7. コーティングペレットが持続放出性医薬製剤であることを特徴とする、請求項６に記載の制御放出性医薬組成物。
8. コーティングペレットが腸溶コーティング医薬製剤であることを特徴とする、請求項６に記載の制御放出性医薬組成物。
9. エタノール耐性付与コーティング層が、ポリマー部分ａ）のポリマーと異なり、また賦形剤部分ｂ）の賦形剤と異なる２０質量％までのさらなる医薬賦形剤を含むことを特徴とする、請求項１から８までのいずれか１項に記載の制御放出性医薬組成物。
10. 水不溶性で本質的に中性のビニルポリマーまたはコポリマーが、９５超〜１００質量％のアクリル酸もしくはメタクリル酸のＣ₁〜Ｃ₄−アルキルエステルおよび５質量％未満のアクリル酸もしくはメタクリル酸のフリーラジカル重合単位から構成されるコポリマーであることを特徴とする、請求項１から９までのいずれか１項に記載の制御放出性医薬組成物。
11. 水不溶性で本質的に中性のポリマーまたはコポリマーが、ポリ酢酸ビニル型ポリマーまたはポリ酢酸ビニル型コポリマーであることを特徴とする、請求項１から９までのいずれか１項に記載の制御放出性医薬組成物。
12. 無孔性不活性滑剤が、層状シリカ成分、顔料またはステアレート化合物であることを特徴とする、請求項１から１１までのいずれか１項に記載の制御放出性医薬組成物。
13. 無孔性不活性滑剤がタルクであることを特徴とする、請求項１２に記載の制御放出性医薬組成物。
14. 無孔性不活性滑剤がステアリン酸カルシウムまたはステアリン酸マグネシウムであることを特徴とする、請求項１２に記載の制御放出性医薬組成物。
15. セルロース系化合物が水溶性セルロース誘導体であることを特徴とする、請求項１から１４までのいずれか１項に記載の制御放出性医薬組成物。
16. 中性セルロース系化合物が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムまたはメチルセルロースであることを特徴とする、請求項１５に記載の制御放出性医薬組成物。
17. 乳化剤が非イオン性乳化剤であることを特徴とする、請求項１から１６までのいずれか１項に記載の制御放出性医薬組成物。
18. 洗剤がソルビタンエステルまたはソルビタンエーテルのポリオキシエチレン誘導体であることを特徴とする、請求項１７に記載の制御放出性医薬組成物。
19. 洗剤がポリエトキシソルビタンモノオレエートであることを特徴とする、請求項１７または１８に記載の制御放出性医薬組成物。
20. 医薬活性成分が、難溶性に分類されるエタノール中溶解性を有することを特徴とする、請求項１から１９までのいずれか１項に記載の制御放出性医薬組成物。
21. 医薬活性成分がオピオイドまたはオピオイド拮抗薬であることを特徴とする、請求項１または２０に記載の制御放出性医薬組成物。
22. 医薬活性成分が、モルヒネもしくはナロキソンまたはその薬学的に許容される塩であることを特徴とする、請求項２１に記載の制御放出性医薬組成物。
23. 医薬活性成分がやや難溶性と分類されるエタノール中溶解性を有することを特徴とする、請求項１から１９までのいずれか１項に記載の制御放出性医薬組成物。
24. 医薬活性成分がメトプロロールまたはその薬学的に許容される塩であることを特徴とする、請求項２３に記載の制御放出性医薬組成物。
25. 多粒子医薬形態中に含まれるペレットの形態、圧縮錠、カプセル、サシェ、発泡錠または再構成可能な粉末の形態であることを特徴とする、請求項１から２４までのいずれか１項に記載の制御放出性医薬組成物。
26. さらにトップコートを備えていることを特徴とする、請求項１から２５までのいずれか１項に記載の制御放出性医薬組成物。
27. ポリマー部分ａ）がコアの質量に基づいて計算して少なくとも３．０質量％の量で存在することを特徴とする、請求項１から２６までのいずれか１項に記載の制御放出性医薬組成物。
28. コアが１００〜５０００μｍの範囲の平均直径を有することを特徴とする、請求項１から２７までのいずれか１項に記載の制御放出性医薬組成物。
29. コアが１００〜７００μｍの範囲の平均直径を有し、かつエタノール耐性付与コーティング層中のポリマー部分ａ）のポリマー乾燥物質の量がコアの質量に基づいて計算して１５〜２００質量％であることを特徴とする、請求項２８に記載の制御放出性医薬組成物。
30. コアが７００超〜１４００μｍの範囲の平均直径を有し、かつエタノール耐性付与コーティング層中のポリマー部分ａ）のポリマー乾燥物質の量がコアの質量に基づいて計算して１０〜１５０質量％であることを特徴とする、請求項２８に記載の制御放出性医薬組成物。
31. コアが１４００超〜５０００μｍの範囲の平均直径を有し、かつエタノール耐性付与コーティング層中のポリマー部分ａ）のポリマー乾燥物質の量がコアの質量に基づいて計算して５〜１００質量％であることを特徴とする、請求項２８に記載の制御放出性医薬組成物。
32. 医薬活性成分を含むコアが非コーティング錠またはコーティング錠であることを特徴とする、請求項１に記載の制御放出性医薬組成物。
33. 活性成分を含むコーティングコアまたは非コーティングコアを、スプレー処理または流動床スプレーコーティングによってエタノール耐性付与コーティング層でコーティングすることによる、請求項１から３２までのいずれか１項に記載の制御放出性医薬組成物の製造方法。
34. エタノール含有飲料を同時にまたは続いて消費することによって含まれる医薬活性成分の経口摂取後の放出が増大または低減する危険性を軽減するための、請求項１から３２までのいずれか１項に記載の制御放出性医薬組成物の使用。