ES2692944T3 - Forma de dosificación farmacéutica resistente a la manipulación y resistente a la descarga rápida de la dosis - Google Patents

Forma de dosificación farmacéutica resistente a la manipulación y resistente a la descarga rápida de la dosis Download PDF

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Abstract

Una forma de dosificación farmacéutica resistente a la manipulación que comprende un principio farmacológicamente activo incorporado en una matriz de liberación prolongada, que comprende un material de matriz de liberación prolongada seleccionado de polímeros acrílicos no iónicos derivados de una mezcla monomérica que comprende un primer (met)acrilato de alquilo C1-4 y un segundo (met)acrilato de alquilo C1-4 que difiere de dicho primer (met)acrilato de alquilo C1-4 y que proporciona liberación prolongada del principio farmacológicamente activo, resistencia contra la extracción por disolventes, resistencia contra la molienda, y resistencia contra la descarga rápida de la dosis en etanol acuoso; donde la forma de dosificación farmacéutica es monolítica, tiene una resistencia a la ruptura de al menos 300 N, y una extensión en cualquier dirección de al menos 2,0 mm; o es un oligoparticulado o multiparticulado, donde al menos una fracción de los particulados individuales tienen una resistencia a la ruptura de al menos 300 N, y donde los particulados que contienen fármacos individuales tienen una extensión en cualquier dirección de al menos 2,0 mm.

Description

DESCRIPCION
Forma de dosificacion farmaceutica resistente a la manipulacion y resistente a la descarga rapida de la dosis 5 CAMPO DE LA INVENCION
La invencion se refiere a una forma de dosificacion farmaceutica resistente a la manipulacion que comprende un principio farmacologicamente activo incorporado en una matriz de liberacion prolongada, que comprende un material de matriz de liberacion prolongada que se selecciona del grupo que consiste en polfmeros acrflicos no ionicos que 10 proporciona la liberacion prolongada del principio farmacologicamente activo, resistencia contra la extraccion de disolventes, resistencia contra la molienda y resistencia contra la descarga rapida de la dosis en etanol acuoso.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION
15 Un gran numero de sustancias farmacologicamente activas tienen el potencial de ser objeto de abuso o de uso indebido, es decir, se pueden usar para producir efectos que no son acorde a su uso destinado. Por lo tanto, por ejemplo, los opiaceos que presentan una excelente eficacia para controlar dolor grave a extremadamente grave con frecuencia son objeto de abuso para inducir estados euforicos similares a la intoxicacion. En particular, las sustancias activas que tienen un efecto psicotropico son producto de abuso.
20
Para poder hacer uso indebido, las formas de dosificacion farmaceuticas correspondientes, tales como las formas de dosificacion farmaceutica o capsulas, son trituradas, por ejemplo, molidas por el adicto, la sustancia activa se extrae del polvo obtenido de esta manera preferentemente utilizando un lfquido acuoso y despues se filtra opcionalmente a traves de lana de algodon o una gasa de celulosa, la solucion resultante se administra por via parenteral, en 25 particular por via intravenosa. Este tipo de dosificacion da como resultado una difusion incluso mas rapida de la sustancia activa en comparacion con el abuso oral, con el resultado deseado por el adicto, concretamente el golpe. Este golpe o estos estados de euforia similares a la intoxicacion tambien se alcanzan si la forma de dosificacion farmaceutica pulverizada se administra por via nasal, es decir, se inhala.
30 Se han desarrollado diversos conceptos para evitar el abuso de farmacos.
Se ha propuesto incorporar en las formas de dosificacion farmaceutica agentes que producen aversion y/o antagonistas de manera que unicamente produzcan sus efectos de aversion y/o antagonizantes cuando las formas de dosificacion farmaceuticas son adulteradas. No obstante, la presencia de dichos agentes de aversion no es 35 deseable principalmente y existe la necesidad de proporcionar suficiente resistencia a la manipulacion sin basarse en agentes de aversion y/o antagonistas.
Otro concepto para evitar el abuso se basa en las propiedades mecanicas de las formas de dosificacion farmaceutica, particularmente un aumento de la resistencia a la ruptura (resistencia al triturado). La ventaja principal 40 de dichas formas de dosificacion farmaceuticas es que la trituracion, particularmente la pulverizacion, por medios convencionales, tal como la molienda en un mortero o fractura por medio de un martillo, es imposible o al menos se impide sustancialmente. De esta manera, la pulverizacion, necesaria para el abuso de las formas de dosificacion farmaceuticas por los medios disponibles habitualmente para un adicto potencial se evitan o, al menos, se complican. Dichas formas de dosificacion farmaceuticas son utiles para evitar el abuso de farmacos del principio 45 farmacologicamente activo contenido en las mismas, dado que no pueden pulverizarse por medios convencionales y, por lo tanto, no se pueden administrar en forma de polvo, por ejemplo, por via nasal. Las propiedades mecanicas, particularmente una resistencia elevada a la ruptura de estas formas de dosificacion farmaceutica las vuelve resistentes a la manipulacion. En el contexto de dichas formas de dosificacion farmaceuticas resistentes a la manipulacion se puede hacer referencia, por ejemplo, a los documentos WO 2005/016313, WO 2005/016314, WO 50 2005/ 063214, WO 2005/102286, WO 2006/002883, WO 2006/002884, WO 2006/002886, WO 2006/082097, WO 2006/082099, y WO2009/092601.
Ademas de la manipulacion de las formas de dosificacion farmaceutica con el fin de abusar de los farmacos contenidos en las mismas, el impacto potencial de la ingestion concomitante de etanol en la liberacion in vivo de 55 farmacos a partir de formulaciones orales de liberacion modificada (descarga rapida de la dosis) se ha vuelto recientemente un problema cada vez mayor. Las formulaciones de liberacion controlada o modificada tfpicamente contienen una cantidad mayor del principio farmacologicamente activo en relacion a su homologo de liberacion inmediata. Si la porcion de liberacion controlada de la formulacion es derrotada facilmente, el resultado final es un aumento potencial en la exposicion al farmaco activo y posibles preocupaciones en cuanto a seguridad. Con el fin de 60 mejorar la seguridad y evitar la manipulacion intencional (por ejemplo, disolucion de una forma de dosificacion farmaceutica de liberacion controlada en etanol para extraer el farmaco), puede ser beneficiosa una reduccion en la disolucion de las fracciones de liberacion modificada de dichas formulaciones en etanol. Por consiguiente, existe la necesidad de desarrollar formulaciones nuevas que tengan un potencial reducido para la descarga rapida de la dosis en alcohol.
El documento WO 2004/026262describe una composicion farmaceutica de liberacion controlada resistente al abuso que comprende una cantidad farmaceuticamente eficaz de partfculas discretas de una sustancia activa susceptible de abuso, donde las superficies de las partfculas se humedecen con un material de recubrimiento insoluble en agua, 5 y preferentemente donde dicha composicion comprende una matriz donde se distribuyen dichas partfculas.
El documento WO 2005/079760se refiere a un copolfmero neutro de poli(acrilato de etilo, metacrilato de metilo) que se emplea como un vehfculo en la fabricacion de formulaciones farmaceuticas que contienen un principio activo. Las formulaciones preferentemente se fabrican por extrusion por fusion, y pueden tener caracterfsticas gomosas y 10 pueden presentar resistencia a la manipulacion. Sin embargo, los multiparticulados del documento WO 2005/079760aun en cierta medida son susceptibles de abuso por extraccion con alcohol. Se sabe, por ejemplo, que estos multiparticulados liberan de 2 a 3 veces mas de opiaceo en presencia de alcohol que en su ausencia. Se considera que esto es causado por liberacion de farmaco que se produce desde las superficies creadas cortando el extruido fundido durante el proceso de granulacion para producir multiparticulados. No obstante, esto es altamente 15 indeseable cuando la probabilidad de abuso es relativamente alta (vease WO 2010/140007, pagina 2).
El documento US 2007/0190142describe una forma de dosificacion farmaceutica y un procedimiento para la administracion de farmacos, particularmente farmacos susceptibles de abuso, caracterizados por resistencia a extraccion por disolventes, manipulacion, trituracion o molienda, y proporcionando una rafaga inicial de liberacion de 20 farmaco seguido de un periodo prolongado de liberacion controlada de farmaco.
El documento WO 2008/033523describe una composicion farmaceutica que puede incluir un granulado que puede incluir al menos un principio farmacologicamente activo susceptible de abuso. La partfcula contiene una parte tanto soluble en alcohol como una insoluble en alcohol y un material al menos parcialmente soluble en agua. Ambos 25 materiales se granulan en presencia de alcohol y agua. El granulado tambien puede incluir un recubrimiento sobre el granulado que presente resistencia a la trituracion. La deposicion del material en el granulo se realiza utilizando un disolvente a base de alcohol.
El documento WO 2008/107149describe formas de dosificacion farmaceuticas multiparticuladas donde se evita el 30 abuso, que contienen una o mas sustancias activas que tienen potencial de abuso, al menos un polfmero sintetico o natural y al menos un disgregante, teniendo las partfculas individuales de la forma de dosificacion farmaceutica una resistencia a la ruptura de al menos 500 N y una liberacion de la sustancia activa de al menos el 75 % despues de 45 minutos. Las capsulas ilustradas proporcionan liberacion rapida del principio farmacologicamente activo.
35 Los documentos US 2009/0317355 y US 2010/0172989se refieren a composiciones para administracion oral que tienen potencial reducido de abuso. En algunas realizaciones preferidas, las formas de dosificacion farmaceutica se caracterizan por resistencia a extraccion por disolventes; manipulacion, trituracion o molienda. Ciertas realizaciones proporcionan formas de dosificacion farmaceuticas que proporcionan una rafaga inicial de liberacion de farmaco seguida de un periodo prolongado de liberacion controlable de farmaco.
40
El documento WO 2010/140007 describe formas de dosificacion farmaceuticas que comprenden particulados extruidos por fusion que comprenden un farmaco, donde dichos particulados extruidos por fusion estan presentes como una fase discontinua en una matriz. Las formas de dosificacion farmaceutica proporcionan una liberacion prolongada del farmaco. Los particulados extruidos por fusion son libremente solubles en etanol y, por lo tanto, no 45 proporcionan proteccion contra extraccion por etanol y descarga rapida de la dosis, respectivamente.
El documento US 2010/0092553 describe formas farmaceuticas orales multiparticuladas solidas cuya composicion y estructura hacen posible evitar el uso indebido. Las micropartfculas tienen una capa de recubrimiento extremadamente gruesa lo que asegura la liberacion modificada del farmaco y simultaneamente imparte resistencia 50 a la trituracion de las micropartfculas recubiertas para evitar el uso indebido.
El documento US 2010/249045 describe composiciones farmaceuticas resistentes a abuso, orales, de agonistas de opiaceos, composiciones farmaceuticas de liberacion extendida de agonistas de opiaceos y composiciones farmaceuticas resistentes a abuso de liberacion extendida de agonistas de opiaceos y el uso de las mismas.
55
Sin embargo, las propiedades de estas formas de dosificacion farmaceutica no son satisfactorias en todos los aspectos.
Un objetivo de la invencion es proporcionar formas de dosificacion farmaceuticas resistentes a la manipulacion y 60 resistentes a la descarga rapida de la dosis que proporcionen liberacion prolongada del principio farmacologicamente activo y que tengan ventajas en comparacion con las formas de dosificacion farmaceuticas de la tecnica anterior.
Este objetivo se ha conseguido por las reivindicaciones de patente.
Se ha encontrado sorprendentemente que cuando se incorpora un principio farmacologicamente activo en una matriz de liberacion prolongada que comprende una cantidad suficiente de un material de matriz de liberacion prolongada que se selecciona del grupo que consiste en polfmeros acrflicos no ionicos y materiales cerosos, la 5 matriz de liberacion prolongada proporciona simultaneamente liberacion prolongada del principio farmacologicamente activo y resistencia a la manipulacion, especialmente en terminos de resistencia contra la extraccion por disolventes del principio farmacologicamente activo, resistencia contra la molienda de la matriz de liberacion prolongada y la forma de dosificacion farmaceutica, respectivamente, y resistencia contra la descarga rapida de la dosis del principio farmacologicamente activo en etanol acuoso.
10
Un primer aspecto de la invencion se refiere a una forma de dosificacion farmaceutica resistente a la manipulacion que comprende un principio farmacologicamente activo incorporado en una matriz de liberacion prolongada, que comprende un material de matriz de liberacion prolongada que se selecciona del grupo que consiste de polfmeros acrflicos no ionicos derivados de una mezcla monomerica que comprende un primer (met)acrilato de alquilo C-i-C4 y 15 un segundo (met)acrilato de alquilo C1-C4 que difiere de dicho primer (met)acrilato de alquilo C1-C4, y que proporciona liberacion prolongada del principio farmacologicamente activo, resistencia contra extraccion por disolventes, resistencia contra molienda, y resistencia contra la descarga rapida de la dosis en etanol acuoso; donde la forma de dosificacion farmaceutica es monolftica, tiene una resistencia a la ruptura de al menos 300 N, y una extension en cualquier direccion de al menos 2,0 mm; o es un oligoparticulado o multiparticulado, donde al 20 menos una fraccion de las partfculas individuales tiene una resistencia a la ruptura de al menos 300 N, y donde las partfculas individuales que contienen farmaco tienen una extension en cualquier direccion de al menos 2,0 mm. Otro aspecto de la invencion se refiere a un proceso para la produccion de una forma de dosificacion farmaceutica resistente a la manipulacion de acuerdo con el primer aspecto de la invencion descrito aquf anteriormente y que comprende un principio farmacologicamente activo incorporado en una matriz de liberacion prolongada, que 25 comprende un material de matriz de liberacion prolongada seleccionado de polfmeros acrflicos no ionicos derivados de una mezcla de monomeros que comprende un primer (met)acrilato de alquilo C1-C4 y un segundo (met)acrilato de alquilo C1-C4 que difiere de dicho primer (met)acrilato de alquilo C1-C4 y que proporciona una liberacion prolongada del principio farmacologicamente activo, donde el material de matriz de liberacion prolongada se emplea en forma de una dispersion acuosa, y donde una mezcla que comprende el principio farmacologicamente activo y el 30 material de matriz de liberacion prolongada se extruye en presencia de agua, y donde el agua se evapora del material extruido en el transcurso del proceso de extrusion, es decir, preferentemente antes de la salida del material extruido por el orificio de salida de la extrusora; y preferentemente donde la forma de dosificacion farmaceutica resistente a la manipulacion es una forma de dosificacion farmaceutica resistente a la manipulacion de acuerdo con la invencion, que comprende un principio farmacologicamente activo incorporado en una matriz de liberacion 35 prolongada, que comprende un material de matriz de liberacion prolongada seleccionado del grupo que consiste en polfmeros acrflicos no ionicos y que proporciona una liberacion prolongada del principio farmacologicamente activo, resistencia a la extraccion por disolventes, resistencia a la molienda y resistencia a la descarga rapida de la dosis en etanol acuoso.
40 En una realizacion preferida, la forma de dosificacion farmaceutica de acuerdo con la invencion se convierte de una mezcla en polvo en un cuerpo coherente, sin goteo a temperatura ambiente. Preferentemente, la conversion se realiza por compresion a temperatura ambiente, a presiones que son suficientes para producir una forma coherente que no gotee, preferentemente a presiones de al menos 10 bar o al menos 30 bar.
45 En otra realizacion preferida, la forma de dosificacion farmaceutica de acuerdo con la invencion es termoconformada, mas preferentemente extruida por fusion. Preferentemente, la termoconformacion significa que en el transcurso de la fabricacion de la forma de dosificacion farmaceutica, la masa se calienta a una temperatura por encima de la temperatura ambiente, preferentemente al menos a 30 °C, al menos 40 °C, al menos 50 °C, al menos 60 °C, al menos 70 °C o al menos 80 °C y se comprime, preferentemente a presiones que son suficientes para 50 producir una forma coherente que no gotea, preferentemente a presiones de al menos 10 bar o al menos 30 bar. La fuerza de compresion se puede ejercer antes, durante o posterior a la aplicacion de calor.
Como se usa en el presente documento, el termino «forma de dosificacion farmaceutica» se refiere a una entidad farmaceutica que esta constituida por un principio farmacologicamente activo y que actualmente se administra, o se 55 ingiere por un paciente. Puede comprimirse o moldearse en su fabricacion, y puede ser casi de cualquier tamano, forma, peso y color.
La forma de dosificacion farmaceutica preferentemente es solida o semisolida.
60 Los ejemplos de formas de dosificacion farmaceutica de acuerdo con la invencion incluyen, pero sin limitacion, comprimidos, capsulas, pfldoras, granulos, microesferas, pelfculas, sobrecitos y polvos efervescentes y similares. En una realizacion de la presente invencion la composicion se formula en una capsula. De acuerdo con esta realizacion, la forma de dosificacion farmaceutica comprende una capsula de gelatina dura o blanda.
La mayor parte de las formas de dosificacion farmaceutica estan disenadas para ser ingeridas en su totalidad y por consiguiente, las formas de dosificacion farmaceuticas preferidas de acuerdo con la invencion se disenan para administracion oral. No obstante, como alternativa, las formas de dosificacion farmaceutica se pueden disolver en la boca, masticarse, y algunas se pueden colocar en alguna cavidad corporal. Por lo tanto, la forma de dosificacion 5 farmaceutica de acuerdo con la invencion, como alternativa, puede estar adaptada para administracion bucal, lingual, rectal o vaginal. Tambien son posibles los implantes.
En una realizacion preferida, la forma de dosificacion farmaceutica de acuerdo con la invencion es monolftica. En estas circunstancias, la matriz de liberacion prolongada preferentemente forma el cuerpo de la forma de dosificacion 10 farmaceutica. A este respecto, monolftico preferentemente significa que la forma de dosificacion farmaceutica esta conformada o constituida por un material sin juntas o costuras o que consiste en o constituye una unidad individual. Con el proposito de definicion, un nucleo monolftico que es recubierto con pelfcula tambien se puede considerar como una forma de dosificacion monolftica de acuerdo con la invencion. En particular, a este respecto, monolftico preferentemente significa que la forma de dosificacion farmaceutica preferentemente no comprende 15 oligoparticulados o multiparticulados macroscopicos que son comprimidos a la forma de dosificacion, por ejemplo, un comprimido, que opcionalmente tambien comprende un material de matriz exterior donde estan incorporados dichos oligoparticulados o multiparticulados. Preferentemente, cuando la forma de dosificacion farmaceutica de acuerdo con la invencion es monolftica, tiene un peso de al menos 200 mg, mas preferentemente al menos 250 mg, mucho mas preferentemente al menos 300 mg y en particular al menos 350 mg.
20
En otra realizacion preferida, la forma de dosificacion farmaceutica de acuerdo con la invencion no es monolftica. Preferentemente, la forma de dosificacion farmaceutica no monolftica de acuerdo con la invencion es un oligoparticulado. A este respecto, el termino oligoparticulado preferentemente significa que todos los componentes particulados que contienen principio farmacologicamente activo (= particulados que contienen farmaco) que estan 25 incluidos en la forma de dosificacion farmaceutica, tienen un peso de 20 mg o mas. De acuerdo con esta realizacion, todos los oligoparticulados que contienen farmaco preferentemente tienen un peso de al menos 30 mg, mas preferentemente al menos 40 mg, aun mas preferentemente al menos 50 mg, mucho mas preferentemente al menos 60 mg y en particular al menos 100 mg. Preferentemente, todos los oligoparticulados que contienen farmaco tienen un peso de 20 a 1000 mg, mas preferentemente de 30 a 800 mg, aun mas preferentemente de 40 a 600 mg, todavfa 30 mas preferentemente de 50 a 400 mg, incluso mas preferentemente de 60 a 200 mg, mucho mas preferentemente de 70 a 150 mg y en particular de 80 a 120 mg. Ademas, de acuerdo con esta realizacion, la forma de dosificacion farmaceutica de oligoparticulados de acuerdo con la invencion comprende preferentemente como mucho 10, mas preferentemente como mucho 9, aun mas preferentemente como mucho 8, todavfa mas preferentemente como mucho 7, incluso mas preferentemente como mucho 6, mucho mas preferentemente como mucho 5, y en particular 35 como mucho 4 o 3 o 2 oligoparticulados que contienen farmaco. Cuando la forma de dosificacion farmaceutica de acuerdo con la invencion esta oligoparticulada, puede comprender ademas particulados libres de farmaco, que pueden tener un peso inferior a 20 mg.
En aun otra realizacion preferida, la forma de dosificacion farmaceutica de acuerdo con la invencion tampoco es 40 monolftica. Preferentemente, la forma de dosificacion farmaceutica de acuerdo con la invencion es multiparticulada, es decir, comprende una multitud de particulados. A este respecto, el termino multiparticulado preferentemente significa que todos los particulados que contienen farmaco los cuales estan comprendidos en la forma de dosificacion farmaceutica tienen un peso de menos de 20 mg. De acuerdo con esta realizacion, todos los multiparticulados que contienen farmaco preferentemente tienen un peso de menos de 18 mg, mas preferentemente 45 menos de 16 mg, aun mas preferentemente menos de 14 mg, todavfa mas preferentemente menos de 12 mg, incluso mas preferentemente menos de 10 mg, mucho mas preferentemente menos de 8 mg, y en particular menos de 6 o 4 mg. Adicionalmente, de acuerdo con esta realizacion, la forma de dosificacion farmaceutica multiparticulada de acuerdo con la invencion comprende preferentemente al menos 2, mas preferentemente al menos 4, aun mas preferentemente al menos 6, todavfa mas preferentemente al menos 8, incluso mas preferentemente al menos 10, 50 mucho mas preferentemente al menos 15 y en particular al menos 20 o 100 o 1000 multiparticulados que contienen farmaco. Una ventaja de las formas de dosificacion farmaceuticas de multiparticulado es que los particulados pueden estar mezclados en cantidades diferentes para producir de esta manera formas de dosificacion farmaceutica de potencias diferentes.
55 No obstante, las formas de dosificacion de multiparticulados son menos preferidas que las formas de dosificacion monolfticas y las formas de dosificacion de oligoparticulados.
En una realizacion preferida, la forma de dosificacion farmaceutica de acuerdo con la invencion se puede considerar como una formulacion MUPS (sistema de partfculas multiunitarias). Preferentemente, la forma de dosificacion 60 farmaceutica de acuerdo con la invencion contiene todos los ingredientes en una unidad compacta y densa que, en comparacion con las capsulas, tiene una densidad comparativamente alta. En estas circunstancias, las formas de dosificacion farmaceuticas de acuerdo con la invencion preferentemente comprenden subunidades que tienen morfologfa y propiedades diferentes, concretamente particulados que contienen farmaco y un material de matriz exterior, donde los particulados forman una fase discontinua dentro del material de matriz exterior. El material de
matriz exterior no es un constituyente de la matriz de liberacion prolongada y debe distinguirse del material de matriz de liberacion prolongada y el material de matriz de liberacion prolongada adicional opcional de la matriz de liberacion prolongada de la forma de dosificacion farmaceutica de acuerdo con la invencion.
5 Los particulados tipicamente tienen propiedades mecanicas que difieren de las propiedades mecanicas del material de matriz exterior. Preferentemente, los particulados tienen una resistencia mecanica mayor que el material de matriz exterior. Preferentemente, los particulados pueden visualizarse por medios convencionales, tales como espectroscopia de resonancia magnetica nuclear en estado solido, microscopfa electronica de barrido y espectroscopia de terahertzios.
10
La forma de dosificacion farmaceutica de acuerdo con la invencion tiene preferentemente un peso total en el intervalo de 0,01 a 1,5 g, mas preferentemente en el intervalo de 0,05 a 1,2 g, aun mas preferentemente en el intervalo de 0,1 g a 1,0 g, todavfa mas preferentemente en el intervalo de 0,2 g a 0,9 g, y mucho mas preferentemente en el intervalo de 0,3 g a 0,8 g. En una realizacion preferida, el peso total de la forma de 15 dosificacion farmaceutica esta dentro del intervalo de 500±450 mg, mas preferentemente 500±300 mg, aun mas preferentemente 500±200 mg, todavfa mas preferentemente 500±150 mg, mucho mas preferentemente 500±100 mg, y en particular 500±50 mg.
En una realizacion preferida, la forma de dosificacion farmaceutica de acuerdo con la invencion es una forma de 20 dosificacion farmaceutica redonda. Las formas de dosificacion farmaceutica de esta realizacion preferentemente tienen un diametro en el intervalo de 2 mm a aproximadamente 25 mm, en particular aproximadamente 5 mm a aproximadamente 23 mm, mas en particular aproximadamente 7 mm a aproximadamente 13 mm; y un espesor en el intervalo de 2,0 mm a aproximadamente 10 mm, mas en particular de 3,0 mm a aproximadamente 9,0 mm, adicionalmente en particular de aproximadamente 4,0 mm a aproximadamente 8,0 mm.
25
En otra realizacion preferida, la forma de dosificacion farmaceutica de acuerdo con la invencion es una forma de dosificacion farmaceutica oblonga. Las formas de dosificacion farmaceuticas de esta realizacion tienen preferentemente una extension a lo largo (extension longitudinal) de 2 mm a aproximadamente 25 mm, en particular aproximadamente 5 mm a aproximadamente 23 mm, mas en particular aproximadamente 7 mm a aproximadamente 30 20 mm; una anchura en el intervalo de 2 mm a aproximadamente 25 mm, en particular aproximadamente 5 mm a aproximadamente 23 mm, mas en particular aproximadamente 7 mm a aproximadamente 13 mm; y un espesor en el intervalo de 2,0 mm a aproximadamente 10 mm, mas en particular de 3,0 mm a aproximadamente 9,0 mm, adicionalmente en particular de aproximadamente 4,0 mm a aproximadamente 8,0 mm.
35 Preferentemente, la forma de dosificacion farmaceutica de acuerdo con la invencion no esta en forma de una pelfcula.
La forma de dosificacion farmaceutica de acuerdo con la invencion puede comprender opcionalmente un recubrimiento, por ejemplo, un recubrimiento cosmetico. En una realizacion preferida, la forma de dosificacion 40 farmaceutica recubierta de acuerdo con la invencion es monolftica. El recubrimiento preferentemente se aplica despues de la formacion de una forma de dosificacion farmaceutica. El recubrimiento se puede aplicar antes o despues del proceso de curado. Las formas de dosificacion farmaceuticas de acuerdo con la invencion preferentemente estan recubiertas con una pelfcula con composiciones de recubrimiento de pelfcula convencional. Los materiales de recubrimiento adecuados estan disponibles comercialmente, por ejemplo, en las marcas 45 comerciales Opadry® y Eudragit®.
Los ejemplos de materiales adecuados incluyen esteres de celulosa y eteres de celulosa tales como metilcelulosa (MC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroxietilcelulosa (HEC), carboximetilcelulosa de sodio (Na-CMC), poli(met)-acrilatos, tal como copolfmeros de metacrilato de aminoalquilo, copolfmeros de 50 metacrilato de metilo del acido metacnlico, copolfmeros de y etacrilato de metilo del acido metacnlico; polfmeros de vinilo tales como polivinilpirrolidona, alcohol polivimlico, acetato de polivinilo; y formadores de pelfcula naturales.
El recubrimiento puede ser resistente a jugos gastricos y disolverse en funcion del valor de pH del entorno de liberacion. Por medio de este recubrimiento es posible asegurar que la forma de dosificacion farmaceutica de 55 acuerdo con la invencion pasa a traves del estomago sin disolverse y el compuesto activo es liberado unicamente en los intestinos. El recubrimiento que es resistente a jugos gastricos preferentemente se disuelve a un valor de pH de entre 5 y 7,5.
El recubrimiento tambien se puede aplicar, por ejemplo, para mejorar la impresion estetica y/o el sabor de las formas 60 de dosificacion farmaceuticas y la facilidad con que pueden tragarse. El recubrimiento de las formas de dosificacion farmaceutica de acuerdo con la invencion tambien puede servir para otros propositos, por ejemplo, para mejorar la estabilidad y la semivida. Las formulaciones de recubrimiento adecuadas comprenden un poifmero formador de pelfcula tal como, por ejemplo, alcohol polivimlico o hidroxipropilmetilcelulosa, por ejemplo, hipromelosa, un plastificante tal como, por ejemplo, un glicol, por ejemplo, un propilenglicol o un polietilenglicol, un opacificante tal
como, por ejemplo, dioxido de titanio y un alisador de pelfcula tal como, por ejemplo, talco. Los disolventes de recubrimiento adecuados son agua, asf como disolventes organicos. Los ejemplos de disolventes organicos son alcoholes, por ejemplo, etanol o isopropanol, cetonas, por ejemplo acetona o hidrocarburos halogenados, por ejemplo, cloruro de metileno. Las formas de dosificacion farmaceuticas recubiertas de acuerdo con la invencion 5 preferentemente se preparan fabricando en primer lugar los nucleos y despues recubriendo dichos nucleos usando tecnicas convencionales tales como recubrimiento en una bandeja de recubrimiento.
La forma de dosificacion farmaceutica de acuerdo con la invencion comprende una matriz de liberacion prolongada. La matriz de liberacion prolongada a su vez comprende un material de matriz de liberacion prolongada y un principio 10 farmacologicamente activo. El principio farmacologicamente activo esta incorporado en la matriz de liberacion prolongada que se forma por el material de matriz de liberacion prolongada. Preferentemente, el principio farmacologicamente activo se dispersa en el material de matriz de liberacion prolongada.
Cuando la forma de dosificacion farmaceutica es oligoparticulada o multiparticulada, por ejemplo, en forma de 15 granulos, los particulados preferentemente comprenden la matriz de liberacion prolongada y, por lo tanto, al menos una porcion de la cantidad total del principio farmacologicamente activo que esta contenido en la forma de dosificacion farmaceutica. Preferentemente, los particulados comprenden la cantidad total del principio farmacologicamente activo que esta contenido en la forma de dosificacion farmaceutica.
20 Para el proposito de la memoria descriptiva, el termino «particulado», «oligoparticulado» o «multiparticulado» se refiere a una masa discreta de material que es solida, por ejemplo, a 20 °C o a temperatura ambiente. Preferentemente, el particulado es solido a 20 °C. Preferentemente, los particulados son monolitos. Preferentemente, el principio farmacologicamente activo y el material de matriz prolongada estan distribuidos de manera homogenea e fntima en los particulados de manera que los particulados no contienen segmento alguno 25 donde el principio farmacologicamente activo esta presente en ausencia de material de matriz de liberacion prolongada o donde el material de matriz de liberacion prolongada este presente en ausencia del principio farmacologicamente activo.
Cuando los particulados estan recubiertos con pelfcula, el material de matriz de liberacion prolongada 30 preferentemente se distribuye homogeneamente en el nucleo de los particulados, es decir, el recubrimiento de pelfcula preferentemente no contiene material de matriz de liberacion prolongada.
La forma de dosificacion farmaceutica monolftica o los particulados que contienen farmaco comprendidos en la forma de dosificacion farmaceutica tienen una extension en cualquier direccion dada de al menos 2,0 mm, mas 35 preferentemente al menos 2,2 mm, aun mas preferentemente al menos 2,5 mm, todavfa mas preferentemente al menos 2,8 mm, incluso mas preferentemente al menos 3,0 mm, mucho mas preferentemente al menos 3,2 mm, y en particular al menos 3,5 mm o 4,0 mm. De acuerdo con esta realizacion, los particulados particularmente tienen preferentemente una extension en cualquier direccion dada de al menos 2,0 mm o 3,0 mm y tienen un peso de al menos 20 mg.
40
En una realizacion preferida, las formas de dosificacion farmaceuticas de acuerdo con la invencion comprenden particulados como una fase discontinua, es decir, los particulados forman una fase discontinua en un material de matriz exterior que a su vez forma preferentemente una fase continua. A este respecto, discontinuo significa que no todos y cada uno de los particulados estan en contacto fntimo con otro particulado sino que los particulados estan 45 separados al menos parcialmente entre sf por el material de matriz exterior donde estan incorporados los particulados. En otras palabras, los particulados preferentemente no forman una masa coherente unica dentro de las formas de dosificacion farmaceutica de acuerdo con la invencion.
Preferentemente, cuando la forma de dosificacion farmaceutica es un oligoparticulado o multiparticulado, el
50 contenido de los particulados en las formas de dosificacion farmaceuticas de acuerdo con la invencion es como
mucho del 95 % en peso, mas preferentemente como mucho el 90 % en peso, aun mas preferentemente como mucho el 85 % en peso, todavfa mas preferentemente como mucho el 80 % en peso, mucho mas preferentemente como mucho el 75 % en peso y en particular como mucho el 70 % en peso, con base en el peso total de las formas de dosificacion farmaceuticas.
55
Preferentemente, cuando la forma de dosificacion farmaceutica es un oligoparticulado o multiparticulado, el
contenido de los particulados en las formas de dosificacion farmaceuticas de acuerdo con la invencion es de al
menos el 10 % en peso, al menos el 15 % en peso, al menos el 20 % en peso o al menos el 25 % en peso; mas preferentemente al menos 30 % en peso, al menos el 35 % en peso, al menos el 40 % en peso o al menos el 45 % 60 en peso; mucho mas preferentemente al menos 50 % en peso, al menos el 55 % en peso, al menos el 60 % en peso o al menos el 65 % en peso; y en particular al menos 70 % en peso, al menos el 75 % en peso, al menos el 80 % en peso o al menos el 85 % en peso; con base en el peso total de la forma de dosificacion farmaceutica.
Cuando la forma de dosificacion farmaceutica es monolftica, la forma del monolito preferentemente es esferica u
oblonga. De acuerdo con esta realizacion, la superficie del monolito preferentemente es convexa. Preferentemente, ninguna parte de la superficie del monolito de acuerdo con la invencion es concava. De manera particularmente preferible, la forma de dosificacion farmaceutica monolftica de acuerdo con la invencion tiene una forma esferica u oblonga y una superficie convexa.
5
Cuando la forma de dosificacion farmaceutica es oligoparticulado, la forma de los particulados puede ser cilfndrica, esferica u oblonga. Preferentemente, la forma de los oligoparticulados es esferica u oblonga. De acuerdo con esta realizacion, la superficie de los oligoparticulados preferentemente es convexa. Preferentemente, ninguna parte de la superficie de los oligoparticulados de acuerdo con la invencion es concava. De manera particularmente preferible, 10 los oligoparticulados de acuerdo con la invencion son oligoparticulados esfericos u oblongos cuya superficie es convexa.
Cuando la forma de dosificacion farmaceutica es multiparticulada, la forma de los particulados no se limita particularmente. Dado que los particulados preferentemente se fabrican por extrusion por fusion en caliente, los 15 particulados preferidos presentes en las de dosificacion farmaceutica de acuerdo con la invencion generalmente tienen una forma cilfndrica. Por lo tanto, el diametro de dichos particulados es el diametro de su seccion transversal circular. La forma cilfndrica es causada por el proceso de extrusion de acuerdo con que el diametro de la seccion transversal circular va funcion del troquel de extrusion y la longitud de los cilindros va en funcion de la longitud de corte, de acuerdo con la cual la cadena extruida de material se corta en piezas preferentemente de una longitud mas 20 o menos predeterminada.
Tfpicamente, la relacion de aspecto se considera como una medida importante de la forma esferica. La relacion de aspecto se define como la relacion del diametro maximo (dmax) y su diametro Feret ortogonal. Para particulados esfericos, la relacion de aspecto presenta valores superiores a 1. Cuanto menor es el valor mas esferico es el 25 particulado. En una realizacion preferida, la relacion de aspecto de los particulados es como maximo 1,40, mas preferentemente como maximo 1,35, aun mas preferentemente como maximo 1,30, todavfa mas preferentemente como maximo 1,25, incluso mas preferentemente como maximo 1,20, mucho mas preferentemente como maximo 1,15 y, en particular, como maximo 1,10. En otra realizacion preferida, la relacion de aspecto de los particulados es de al menos 1,10, mas preferentemente al menos 1,15, aun mas preferentemente al menos 1,20, todavfa mas 30 preferentemente al menos 1,25, incluso mas preferentemente al menos 1,30, mucho mas preferentemente al menos 1,35 y, en particular, al menos 1,40.
Cuando los particulados se fabrican por tecnologfa de extrusion, la «longitud» de los particulados es la dimension de los particulados que es paralela a la direccion de extrusion. El «diametro» de los particulados es la dimension mas 35 grande que es perpendicular a la direccion de extrusion.
Los particulados preferidos que estan presentes en las formas de dosificacion farmaceuticas de acuerdo con la invencion tienen una relacion superficie con respecto a volumen de menos de 25 mm-1, mas preferentemente menos de 20 mm-1, aun mas preferentemente menos de 15 mm-1, todavfa mas preferentemente menos de 10 mm-1, incluso
40 mas preferentemente menos de 8 mm-1, mucho mas preferentemente menos de 5 mm-1, y en particular menos de 3
-1
mm .
El tamano de los particulados se puede determinar por cualquier procedimiento convencional conocido en la tecnica, por ejemplo, dispersion de luz laser, analisis de tamiz, microscopfa optica o analisis de imagen.
45
Preferentemente, cuando la forma de dosificacion farmaceutica es oligoparticulado o multiparticulado, la pluralidad de particulados que estan contenidos en la forma de dosificacion farmaceutica de acuerdo con la invencion tienen un peso promedio aritmetico, en lo sucesivo denominado como «aaw», donde al menos el 70 %, mas preferentemente al menos el 75 %, aun mas preferentemente al menos el 80 %, todavfa mas preferentemente al menos el 85 %, 50 mucho mas preferentemente al menos el 90 % y en particular al menos el 95 % de las partfculas individuales contenidas en dicha pluralidad de particulados tienen un peso individual dentro del intervalo de aaw±30 %, mas preferentemente aaw±25 %, aun mas preferentemente aaw±20 %, todavfa mas preferentemente aaw±15 %, mucho mas preferentemente aaw±10 %, y en particular aaw±5 %. Por ejemplo, si la forma de dosificacion farmaceutica de acuerdo con la invencion contiene una pluralidad de 100 particulados y el aaw de dicha pluralidad de particulados es 55 1,00 mg, al menos 75 partfculas individuales (es decir, el 75 %) tienen un peso individual dentro del intervalo de 0,70 a 1,30 mg (1,00 mg ± 30 %).
En una realizacion preferida, cuando la forma de dosificacion farmaceutica es un oligoparticulado o multiparticulado, los particulados no estan recubiertos con pelfcula.
60
En otra realizacion preferida, cuando la forma de dosificacion farmaceutica es oligoparticulado o multiparticulado, los particulados estan recubiertos con pelfcula. Los particulados de acuerdo con la invencion opcionalmente se pueden proporcionar, parcial o completamente, con un recubrimiento convencional. Los particulados preferentemente estan recubiertos con pelfcula con composiciones de recubrimiento de pelfcula convencionales. Los materiales de
recubrimiento adecuados estan disponibles comercialmente, por ejemplo, en las marcas comerciales Opadry® y Eudragit®.
Los ejemplos de materiales adecuados incluyen esteres de celulosa y eteres de celulosa tales como metilcelulosa 5 (MC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroxietilcelulosa (HEC), carboximetilcelulosa de sodio (Na-CMC), etilcelulosa (EC), acetato ftalato de celulosa (CAP), ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCP); poli(met)acrilatos, tal como copolfmeros de metacrilato de aminoalquilo, copolfmeros de acrilato de etilo y metacrilato de metilo, copolfmeros de metacrilato de metilo del acido metacrflico, copolfmeros de metacrilato de metilo del acido metacrflico; polfmeros de vinilo, tales como polivinilpirrolidona, acetato ftalato de polivinilo, alcohol 10 polivinflico, copolfmeros de injerto de alcohol polivinflico-polietilenglicol, acetato de polivinilo; y formadores de pelfcula naturales.
El material de recubrimiento puede contener excipientes tales como estabilizantes (por ejemplo, tensioactivos tales como cetoestearileter de macrogol, dodecilsulfato de sodio y similares). Los excipientes adecuados o materiales de 15 recubrimiento de pelfcula se conocen por los expertos.
En una realizacion particularmente preferida, el recubrimiento es hidrosoluble.
Aunque es menos preferido, el recubrimiento puede ser principalmente resistente a jugos gastricos y disolverse en 20 una funcion del valor de pH del entorno de liberacion. Por medio de este recubrimiento es posible asegurar que la forma de dosificacion farmaceutica de acuerdo con la invencion pasa a traves del estomago sin disolverse y el compuesto activo es liberado unicamente en los intestinos. El recubrimiento que es resistente a jugos gastricos preferentemente se disuelve a un valor de pH de entre 5 y 7,5. Los materiales y procedimientos correspondientes para la liberacion retardada de los compuestos activos y para la aplicacion de recubrimientos que sean resistentes a 25 jugos gastricos se conocen por los expertos en la tecnica, por ejemplo, a partir de "Coated Pharmaceutical dosage forms - Fundamentals, Manufacturing Techniques, Biopharmaceutical Aspects, Test Methods and Raw Materials" de Kurt H. Bauer, K. Lehmann, Hermann P. Osterwald, Rothgang, Gerhart, 1a edicion, 1998, Medpharm Scientific Publishers.
30 Un recubrimiento preferido particularmente contiene alcohol polivinflico y, opcionalmente, excipientes adicionales tales como goma de xantano y/o talco.
Cuando la forma de dosificacion farmaceutica es un oligoparticulado o multiparticulado, los particulados contienen al menos un principio farmacologicamente activo y un material de matriz de liberacion prolongada. El material de matriz 35 de liberacion prolongada se selecciona del grupo que consiste en polfmeros acrflicos no ionicos. No obstante, preferentemente, los particulados contienen excipientes farmaceuticos adicionales tales como antioxidantes y plastificantes.
Cuando la forma de dosificacion farmaceutica es oligoparticulado o multiparticulado, los particulados pueden, por 40 ejemplo, estar contenidos de manera suelta en una capsula, o los particulados se pueden incorporar en un material de matriz exterior. Desde una perspectiva macroscopica, el material de matriz exterior preferentemente forma una fase continua donde estan incorporados los particulados como una fase discontinua.
Preferentemente, el material de matriz exterior preferentemente es una masa coherente homogenea, 45 preferentemente una mezcla homogenea de constituyentes solidos donde los particulados estan incorporados, separan espacialmente de este modo los particulados entre sf. Aunque es posible que las superficies de los particulados esten en contacto o al menos en una proximidad muy cercana entre sf, la pluralidad de particulados preferentemente no se puede considerar como una masa coherente continua unica dentro de la forma de dosificacion farmaceutica.
50
En otras palabras, cuando la forma de dosificacion farmaceutica es un oligoparticulado o multiparticulado y los particulados estan contenidos en un material de matriz exterior, la forma de dosificacion farmaceutica de acuerdo con la invencion preferentemente comprende los particulados como uno o mas elementos de volumen de un primer tipo donde el principio farmacologicamente activo y la matriz de liberacion prolongada estan contenidos, y el material 55 de matriz exterior como elemento de volumen del segundo tipo difiere del material que forma los particulados, que preferentemente no contienen ni el principio farmacologicamente activo, ni la matriz de liberacion prolongada.
Cuando la forma de dosificacion farmaceutica es oligoparticulado o multiparticulado y los particulados estan contenidos en un material de matriz exterior, la relacion en peso relativa de los particulados respecto al material de 60 matriz exterior no se limita particularmente. Preferentemente, dicha relacion en peso relativo esta dentro del intervalo 1: 1,00± 0,75, mas preferentemente 1: 1,00 ± 0,50, aun mas preferentemente 1: 1,00 ± 0,40, todavfa mas preferentemente 1: 1,00 ± 0,30, mucho mas preferentemente 1: 1,00 ± 0,20, y en particular 1: 1,00 ± 0,10.
Preferentemente, el contenido del material de matriz exterior es de al menos el 2,5 % en peso, al menos el 5 % en
peso, al menos el 7,5 % en peso o al menos el 10 % en peso; al menos el 12,5 % en peso, al menos el 15 % en
peso, al menos el 17,5 % en peso o al menos el 20 % en peso; al menos el 22,5 % en peso, al menos el 25 % en
peso, al menos el 27,5 % en peso o al menos el 30 % en peso; al menos el 32,5 % en peso, al menos el 35 % en
peso, al menos el 37,5 % en peso o al menos el 40 % en peso; mas preferentemente al menos 42,5 % en peso, al
5 menos el 45 % en peso, al menos el 47,5 % en peso o al menos el 50 % en peso; aun mas preferentemente al menos 52,5 % en peso, al menos el 55 % en peso, al menos el 57,5 % en peso o al menos el 60 % en peso; todavfa mas preferentemente al menos el 62,5 % en peso, al menos el 65 % en peso, al menos el 67,5 % en peso o al menos el 60 % en peso; mucho mas preferentemente al menos el 72,5 % en peso, al menos el 75 % en peso, al menos el 77,5 % en peso o al menos el 70 % en peso; y en particular al menos el 82,5 % en peso, al menos el 85 % 10 en peso, al menos el 87,5 % en peso o al menos el 90 % en peso; con base en el peso total de la forma de dosificacion farmaceutica.
Preferentemente, el contenido del material de matriz exterior es de como mucho el 90 % en peso, como mucho el 87,5 % en peso, como mucho el 85 % en peso, o como mucho el 82,5 % en peso; mas preferentemente como 15 mucho el 80 % en peso, como mucho el 77,5 % en peso, como mucho el 75 % en peso o como mucho el 72,5 % en
peso; aun mas preferentemente como mucho el 70 % en peso, como mucho el 67,5 % en peso, como mucho el 65
% en peso o como mucho el 62,5 % en peso; todavfa mas preferentemente como mucho el 60 % en peso, como mucho el 57,5 % en peso, como mucho el 55 % en peso o como mucho el 52,5 % en peso; mucho mas preferentemente como mucho el 50 % en peso, como mucho el 47,5 % en peso, como mucho el 45 % en peso o 20 como mucho el 42,5 % en peso; y en particular como mucho el 40 % en peso, como mucho el 37,5 % en peso, o como mucho el 35 % en peso; con base en el peso total de la forma de dosificacion farmaceutica.
Preferentemente, el material de matriz exterior es una mezcla, preferentemente una homogenea de al menos dos constituyentes diferentes, mas preferentemente de al menos tres constituyentes diferentes. En una realizacion 25 preferida, todos los constituyentes del material de matriz exterior se distribuyen homogeneamente en la fase continua que se forma por el material de matriz exterior.
Preferentemente, el material de matriz exterior tambien se proporciona en forma de particulado, es decir, en el transcurso de la fabricacion de las formas de dosificacion farmaceuticas de acuerdo con la invencion, los
30 constituyentes del material de matriz exterior se procesan preferentemente en particulados, posteriormente se
mezclan con los particulados que contienen el principio farmacologicamente activo y la matriz de liberacion prolongada, y despues se comprimen en las formas de dosificacion farmaceuticas.
Preferentemente, el tamano promedio de los particulados del material de matriz exterior esta dentro del intervalo de 35 ±60 %, mas preferentemente ±50 %, aun mas preferentemente ±40 %, todavfa mas preferentemente ±30 %, mucho mas preferentemente ±20 %, y en particular ±10 % del tamano promedio de los particulados que contienen el principio farmacologicamente activo y la matriz de liberacion prolongada.
Los particulados del material de matriz exterior se pueden fabricar por procedimientos convencionales para la 40 preparacion de agregados y aglomerados a partir de mezclas de polvo, tales como granulacion y compactacion.
En una realizacion preferida, la mezcla de todos los constituyentes del material de matriz exterior se combinan y se precompactan produciendo de este modo un material de matriz exterior precompactado.
45 El material de matriz exterior preferentemente no contiene ningun principio farmacologicamente activo.
Ademas, el material de matriz exterior preferentemente no imparte a la forma de dosificacion farmaceutica ninguna resistencia significativa contra la descarga rapida de la dosis en etanol acuoso. De acuerdo con esta realizacion, el material de matriz exterior preferentemente no contiene ningun compuesto que pueda impartir a la forma de 50 dosificacion farmaceutica resistencia sustancial alguna contra la descarga rapida de la dosis en etanol acuoso tal como polfmeros acrflicos no ionicos o materiales cerosos.
Preferentemente, el material de matriz exterior comprende una carga o un aglutinante. Dado que muchas cargas se pueden considerar como aglutinantes y viceversa, para el proposito de la memoria descriptiva «carga/aglutinante» 55 se refiere a cualquier excipiente que sea adecuado como carga, aglutinante, o ambos. Por lo tanto, el material de matriz exterior preferentemente comprende una carga/aglutinante.
Las cargas preferidas (=carga/aglutinantes) se seleccionan del grupo que consiste en dioxido de silicio (por ejemplo, Aerosil®), celulosa microcristalina (por ejemplo, Avicel®, Elcema®, Emocel®, ExCel®, Vitacell®); eter de celulosa 60 (por ejemplo, Natrosol®, Klucel®, Methocel®, Blanose®, Pharmacoat®, Viscontran®); manitol; dextrinas; dextrosa; hidrogenofosfato calcico (por ejemplo, Emcompress®); fosfato de tricalcio, maltodextrina (por ejemplo, Emdex®); lactosa (por ejemplo, Fast-Flow Lactose®; Ludipress® Pharmaceutical dosage formtose®, Zeparox®); polivinilpirrolidona (PVP) (por ejemplo, Kollidone®, Polyplasdone®, Polydone®); sacarosa (por ejemplo, Nu-Tab®, Sugar Tab®); sales de magnesio (por ejemplo, MgCO3, MgO, MgSiOa); almidones y almidones pretratados (por
ejemplo, Prejel®, Primotab® ET, Starch® 1500). Los aglutinantes preferidos se seleccionan del grupo que consiste en alginatos; quitosanos; y cualquier otra carga mencionada anteriormente (= cargas/aglutinantes).
Algunas cargas/aglutinantes tambien pueden tener otros propositos. Se sabe, por ejemplo, que el dioxido de silicio 5 presenta una excelente funcion como un emoliente. Por lo tanto, preferentemente, el material de matriz exterior comprende un emoliente tal como dioxido de silicio.
En una realizacion preferida, el contenido de la carga/aglutinante o mezcla de cargas/aglutinantes en el material de matriz exterior esta dentro del intervalo del 50±25 % en peso, mas preferentemente el 50±20 % en peso, aun mas 10 preferentemente el 50±15 % en peso, todavfa mas preferentemente el 50±10 % en peso, mucho mas preferentemente el 50±7,5 % en peso, y en particular el 50±5 % en peso, con base en el peso total de material de matriz exterior. En otra realizacion preferida, el contenido de la carga/aglutinante o mezcla de cargas/aglutinantes en el material de matriz exterior esta dentro del intervalo del 65±25 % en peso, mas preferentemente el 65±20 % en peso, aun mas preferentemente el 65±15 % en peso, todavfa mas preferentemente el 65±10 % en peso, mucho mas 15 preferentemente el 65±7,5 % en peso, y en particular el 65±5 % en peso, con base en el peso total de material de
matriz exterior. En aun otra realizacion preferida, el contenido de la carga/aglutinante o mezcla de
cargas/aglutinantes en el material de matriz exterior esta dentro del intervalo del 80±19 % en peso, mas preferentemente el 80±17,5 % en peso, aun mas preferentemente el 80±15 % en peso, todavfa mas preferentemente el 80±10 % en peso, mucho mas preferentemente el 80±7,5 % en peso, y en particular el 80±5 % 20 en peso, con base en el peso total de material de matriz exterior. En otra realizacion preferida, el contenido de la carga/aglutinante o mezcla de cargas/aglutinantes en el material de matriz exterior esta dentro del intervalo del 90±9 % en peso, mas preferentemente el 90±8 % en peso, aun mas preferentemente el 90±7 % en peso, todavfa mas preferentemente el 90±6 % en peso, mucho mas preferentemente el 90±5 % en peso, y en particular el 90±4 % en peso, con base en el peso total de material de matriz exterior.
25
En una realizacion preferida, el contenido de la carga/aglutinante o mezcla de cargas/aglutinantes en la forma de dosificacion farmaceutica esta dentro del intervalo del 25±24 % en peso, mas preferentemente el 25±20 % en peso, aun mas preferentemente el 25±16 % en peso, todavfa mas preferentemente el 25±12 % en peso, mucho mas preferentemente el 25±8 % en peso, y en particular el 25±4 % en peso, con base en el peso total de la forma de
30 dosificacion farmaceutica. En otra realizacion preferida, el contenido de la carga/aglutinante o mezcla de
cargas/aglutinantes en la forma de dosificacion farmaceutica esta dentro del intervalo del 30±29 % en peso, mas preferentemente el 30±25 % en peso, aun mas preferentemente el 30±20 % en peso, todavfa mas preferentemente el 30±15 % en peso, mucho mas preferentemente el 30±10 % en peso, y en particular el 30±5 % en peso, con base en el peso total de la forma de dosificacion farmaceutica. En aun otra realizacion preferida, el contenido de la 35 carga/aglutinante o mezcla de cargas/aglutinantes en la forma de dosificacion farmaceutica esta dentro del intervalo del 35±34 % en peso, mas preferentemente el 35±28 % en peso, aun mas preferentemente el 35±22 % en peso, todavfa mas preferentemente el 35±16 % en peso, mucho mas preferentemente el 35±10 % en peso, y en particular el 35±4 % en peso, con base en el peso total de la forma de dosificacion farmaceutica. En otra realizacion preferida, el contenido de la carga/aglutinante o mezcla de cargas/aglutinantes en la forma de dosificacion farmaceutica esta 40 dentro del intervalo del 40±39 % en peso, mas preferentemente el 40±32 % en peso, aun mas preferentemente el 40±25 % en peso, todavfa mas preferentemente el 40±18 % en peso, mucho mas preferentemente el 40±11 % en peso, y en particular el 40±4 % en peso, con base en el peso total de la forma de dosificacion farmaceutica.
Preferentemente, la carga/aglutinante esta contenida en el material de matriz exterior pero no en los particulados de 45 la forma de dosificacion farmaceutica de acuerdo con la invencion.
Preferentemente, el material de matriz exterior comprende un diluyente o lubricante que preferentemente se selecciona del grupo que consiste en estearato de calcio; estearato de magnesio; monobehenato de glicerol (por ejemplo, Compritol®); Myvatex®; Precirol®; Precirol® Ato5; estearilfumarato de sodio (por ejemplo, Pruv®); y talco. 50 Se prefiere particularmente estearato de magnesio. Preferentemente, el contenido del lubricante en el material de matriz exterior es de como mucho el 10,0 % en peso, mas preferentemente como mucho el 7,5 % en peso, aun mas preferentemente como mucho el 5,0 % en peso, todavfa mas preferentemente como mucho el 2,0 % en peso, incluso mas preferentemente como mucho el 1,0 % en peso, y mucho mas preferentemente como mucho el 0,5 % en peso, con base en el peso total del material de matriz exterior y con base en el peso total de la forma de 55 dosificacion farmaceutica.
En una realizacion particularmente preferida, el material de matriz exterior comprende una combinacion de carga/aglutinante y lubricante.
60 El material de matriz exterior de la forma de dosificacion farmaceutica de acuerdo con la invencion adicionalmente puede contener otros excipientes que son convencionales en la tecnica, por ejemplo, diluyentes, aglutinantes, auxiliares de granulacion, colorantes, saporfferos, emolientes, agentes reguladores de humedad y disgregantes. Un experto en la tecnica sera capaz con facilidad de determinar las cantidades apropiadas de cada uno de estos excipientes.
En una realizacion preferida, sin embargo, el material de matriz exterior de la forma de dosificacion farmaceutica de acuerdo con la invencion consiste en uno o mas disgregantes, una o mas cargas/aglutinantes y uno o mas lubricantes, pero no contiene ningun otro constituyente.
En una realizacion particularmente preferida, el material de matriz exterior de la forma de dosificacion farmaceutica de acuerdo con la invencion no contiene uno o mas agentes formadores de gel y/o una silicona.
En una realizacion preferida, el material de matriz exterior de la forma de dosificacion farmaceutica de acuerdo con 10 la invencion no contiene polfmeros acrflicos no ionicos o materiales cerosos. Si el material de matriz exterior contiene polfmeros acrflicos no ionicos y/o materiales cerosos, el contenido total de los polfmeros acrflicos no ionicos y los materiales cerosos preferentemente es de no mas del 30 % en peso, mas preferentemente no mas del 25 % en peso, aun mas preferentemente no mas del 20 % en peso, todavfa mas preferentemente no mas del 15 % en peso, incluso mas preferentemente no mas del 10 % en peso, mucho mas preferentemente no mas del 5,0 % en peso, y 15 en particular no mas del 1,0 % en peso, con respecto al peso total del material de matriz exterior.
Como se usa en el presente documento, el termino «agente formador de gel» se utiliza para referirse a un compuesto que, tras el contacto con un disolvente (por ejemplo agua), absorbe el disolvente y se expande, forma de este modo una sustancia viscosa o semiviscosa. Los agentes formadores de gel preferidos estan no reticulados. 20 Esta sustancia puede moderar la liberacion del principio farmacologicamente activo de los particulados incorporados en medios tanto acuosos como alcoholicos acuosos. Tras una hidratacion completa, una solucion o dispersion viscosa espesa tfpicamente se produce, lo que reduce de manera significativa y/o minimiza la cantidad de disolvente libre que puede contener una cantidad de principio farmacologicamente activo solubilizado y que puede extraerse en una jeringa. El gel que se forma tambien puede reducir la cantidad global de principio farmacologicamente activo 25 extrafble con el disolvente al atrapar el principio farmacologicamente activo dentro de la estructura de gel. Por lo tanto, el agente formador de gel puede desempenar un papel importante en conferir resistencia a la manipulacion a las formas de dosificacion farmaceuticas de acuerdo con la invencion.
Los agentes formadores de gel que preferentemente no estan contenidos en el material de matriz exterior incluyen 30 polfmeros farmaceuticamente aceptables, tfpicamente polfmeros hidrofilos, tales como hidrogeles. Los ejemplos representativos de un agente formador de gel incluyen oxido de polialquileno, tal como oxido de polietileno, alcohol polivinflico, hidroxipropilmetilcelulosa, carbomeros, acidos poli(uronicos) y mezclas de los mismos.
Sin importar si la forma de dosificacion farmaceutica es un oligoparticulado o multiparticulado, la forma de 35 dosificacion farmaceutica de acuerdo con la invencion comprende una matriz de liberacion prolongada donde se incorpora el principio farmacologicamente activo. La matriz de liberacion prolongada comprende un material de matriz de liberacion prolongada que se selecciona del grupo que consiste en polfmeros acrflicos no ionicos.
El contenido del material de matriz de liberacion prolongada esta preferentemente dentro del intervalo del 5,0 al 95 40 % en peso, mas preferentemente del 10 al 90 % en peso, aun mas preferentemente del 15 al 90 % en peso, todavfa mas preferentemente del 20 al 90 % en peso, incluso mas preferentemente del 25 al 85 % en peso, mucho mas preferentemente del 30 al 85 % en peso, y en particular del 35 al 80 % en peso, con respecto al peso total de la forma de dosificacion farmaceutica. Cuando la forma de dosificacion farmaceutica es un oligoparticulado o multiparticulado, estos valores en porcentaje preferentemente se refieren al peso total de los particulados, y no al 45 peso total de la forma de dosificacion farmaceutica.
El contenido del material de matriz de liberacion prolongada esta preferentemente dentro del intervalo del 5,0 al 95 % en peso, mas preferentemente del 10 al 90 % en peso, aun mas preferentemente del 15 al 85 % en peso, todavfa mas preferentemente del 20 al 80 % en peso, incluso mas preferentemente del 25 al 75 % en peso, mucho mas 50 preferentemente del 30 al 70 % en peso, y en particular del 35 al 75 % en peso, con respecto al peso total de la matriz de liberacion prolongada.
Preferentemente, el contenido total de la matriz de liberacion prolongada, es decir, del material de matriz de liberacion prolongada y el material de matriz de liberacion prolongada adicional opcionalmente presente, esta dentro 55 del intervalo del 5,0 al 95 % en peso, con respecto al peso total de la forma de dosificacion farmaceutica o, cuando la forma de dosificacion farmaceutica es un oligoparticulado o multiparticulado, con base en el peso total de los particulados que contienen el principio farmacologicamente activo.
En una realizacion preferida, el contenido de la matriz de liberacion prolongada es de al menos el 2 % en peso, mas 60 preferentemente al menos el 5 % en peso, aun mas preferentemente al menos el 10 % en peso, todavfa mas preferentemente al menos el 15 % en peso y en particular al menos el 20 % en peso, con base en el peso total de la forma de dosificacion farmaceutica o, cuando la forma de dosificacion farmaceutica es un oligoparticulado o multiparticulado, con base en el peso total de los particulados que contienen el principio farmacologicamente activo.
En una realizacion preferida, el contenido global de matriz de liberacion prolongada esta dentro del intervalo del 10±8 % en peso, mas preferentemente el 10±6 % en peso, mucho mas preferentemente el 10±4 % en peso, y en particular el 10±2 % en peso, con base en el peso total de la forma de dosificacion farmaceutica o, cuando la forma de dosificacion farmaceutica es un oligoparticulado o multiparticulado, con base en el peso total de los particulados 5 que contienen el principio farmacologicamente activo.
En otra realizacion preferida, el contenido global de matriz de liberacion prolongada esta dentro del intervalo del 15± 12 % en peso, mas preferentemente el 15±10 % en peso, mucho mas preferentemente el 15±7 % en peso, y en particular el 15±3 % en peso, con base en el peso total de la forma de dosificacion farmaceutica o, cuando la forma 10 de dosificacion farmaceutica es un oligoparticulado o multiparticulado, con base en el peso total de los particulados que contienen el principio farmacologicamente activo.
En aun otra realizacion preferida, el contenido global de matriz de liberacion prolongada esta dentro del intervalo del 20±16 % en peso, mas preferentemente el 20±12 % en peso, mucho mas preferentemente el 20±8 % en peso, y en 15 particular el 20±4 % en peso, con base en el peso total de la forma de dosificacion farmaceutica o, cuando la forma de dosificacion farmaceutica es un oligoparticulado o multiparticulado, con base en el peso total de los particulados que contienen el principio farmacologicamente activo.
Todavfa en otra realizacion preferida, el contenido global de matriz de liberacion prolongada esta dentro del intervalo 20 del 25±20 % en peso, mas preferentemente el 25±15 % en peso, mucho mas preferentemente el 25±10 % en peso, y en particular el 25±5 % en peso, con base en el peso total de la forma de dosificacion farmaceutica o, cuando la forma de dosificacion farmaceutica es un oligoparticulado o multiparticulado, con base en el peso total de los particulados que contienen el principio farmacologicamente activo.
25 En una realizacion adicionalmente preferida, el contenido global de matriz de liberacion prolongada esta dentro del intervalo del 30±20 % en peso, mas preferentemente el 30±15 % en peso, mucho mas preferentemente el 30±10 % en peso, y en particular el 30±5 % en peso, con base en el peso total de la forma de dosificacion farmaceutica o, cuando la forma de dosificacion farmaceutica es un oligoparticulado o multiparticulado, con base en el peso total de los particulados que contienen el principio farmacologicamente activo.
30
En aun una realizacion preferida adicional, el contenido global de matriz de liberacion prolongada esta dentro del intervalo del 35±20 % en peso, mas preferentemente el 35±15 % en peso, mucho mas preferentemente el 35±10 % en peso, y en particular el 35±5 % en peso, con base en el peso total de la forma de dosificacion farmaceutica o, cuando la forma de dosificacion farmaceutica es un oligoparticulado o multiparticulado, con base en el peso total de 35 los particulados que contienen el principio farmacologicamente activo.
En una realizacion aun adicionalmente preferida, el contenido global de matriz de liberacion prolongada esta dentro del intervalo del 40±20 % en peso, mas preferentemente el 40±15 % en peso, y mucho mas preferentemente el 40±10 % en peso, y en particular el 40±5 % en peso, con base en el peso total de la forma de dosificacion 40 farmaceutica o, cuando la forma de dosificacion farmaceutica es un oligoparticulado o multiparticulado, con base en el peso total de los particulados que contienen el principio farmacologicamente activo.
En una realizacion todavfa adicionalmente preferida, el contenido global de matriz de liberacion prolongada esta dentro del intervalo del 45±20 % en peso, mas preferentemente el 45±15 % en peso, y mucho mas preferentemente 45 el 45±10 % en peso, y en particular el 45±5 % en peso, con base en el peso total de la forma de dosificacion farmaceutica o, cuando la forma de dosificacion farmaceutica es un oligoparticulado o multiparticulado, con base en el peso total de los particulados que contienen el principio farmacologicamente activo.
En otra realizacion preferida, el contenido global de matriz de liberacion prolongada esta dentro del intervalo del 50 50±20 % en peso, mas preferentemente el 50±15 % en peso, y mucho mas preferentemente el 50±10 % en peso, y en particular el 50±5 % en peso, con base en el peso total de la forma de dosificacion farmaceutica o, cuando la forma de dosificacion farmaceutica es un oligoparticulado o multiparticulado, con base en el peso total de los particulados que contienen el principio farmacologicamente activo.
55 En una realizacion todavfa adicionalmente preferida, el contenido global de matriz de liberacion prolongada esta dentro del intervalo del 55±20 % en peso, mas preferentemente el 55±15 % en peso, y mucho mas preferentemente el 55±10 % en peso, y en particular el 55±5 % en peso, con base en el peso total de la forma de dosificacion farmaceutica o, cuando la forma de dosificacion farmaceutica es un oligoparticulado o multiparticulado, con base en el peso total de los particulados que contienen el principio farmacologicamente activo.
60
En otra realizacion preferida, el contenido global de matriz de liberacion prolongada esta dentro del intervalo del 60±20 % en peso, mas preferentemente el 60±15 % en peso, y mucho mas preferentemente el 60±10 % en peso, y en particular el 60±5 % en peso, con base en el peso total de la forma de dosificacion farmaceutica o, cuando la forma de dosificacion farmaceutica es un oligoparticulado o multiparticulado, con base en el peso total de los
particulados que contienen el principio farmacologicamente activo.
En una realizacion todavfa adicionalmente preferida, el contenido global de matriz de liberacion prolongada esta dentro del intervalo del 65±20 % en peso, mas preferentemente el 65±15 % en peso, y mucho mas preferentemente 5 el 65±10 % en peso, y en particular el 65±5 % en peso, con base en el peso total de la forma de dosificacion farmaceutica o, cuando la forma de dosificacion farmaceutica es un oligoparticulado o multiparticulado, con base en el peso total de los particulados que contienen el principio farmacologicamente activo.
En otra realizacion preferida, el contenido global de matriz de liberacion prolongada esta dentro del intervalo del 10 70±20 % en peso, mas preferentemente el 70±15 % en peso, y mucho mas preferentemente el 70±10 % en peso, y en particular el 70±5 % en peso, con base en el peso total de la forma de dosificacion farmaceutica o, cuando la forma de dosificacion farmaceutica es un oligoparticulado o multiparticulado, con base en el peso total de los particulados que contienen el principio farmacologicamente activo.
15 En una realizacion todavfa adicionalmente preferida, el contenido global de matriz de liberacion prolongada esta dentro del intervalo del 75±20 % en peso, mas preferentemente el 75±15 % en peso, y mucho mas preferentemente el 75±10 % en peso, y en particular el 75±5 % en peso, con base en el peso total de la forma de dosificacion farmaceutica o, cuando la forma de dosificacion farmaceutica es un oligoparticulado o multiparticulado, con base en el peso total de los particulados que contienen el principio farmacologicamente activo.
20
En otra realizacion preferida, el contenido global de matriz de liberacion prolongada esta dentro del intervalo del 80±20 % en peso, mas preferentemente el 80±15 % en peso, y mucho mas preferentemente el 80±10 % en peso, y en particular el 80±5 % en peso, con base en el peso total de la forma de dosificacion farmaceutica o, cuando la forma de dosificacion farmaceutica es un oligoparticulado o multiparticulado, con base en el peso total de los 25 particulados que contienen el principio farmacologicamente activo.
Preferentemente, la relacion en peso relativa de la matriz de liberacion prolongada con respecto al principio farmacologicamente activo esta dentro del intervalo de 20:1 a 1:20, mas preferentemente 15:1 a 1:15, aun mas preferentemente 10:1 a 1:10, todavfa mas preferentemente 7:1 a 1:7, mucho mas preferentemente 5:1 a 1:5, y en 30 particular 2:1 a 1:2.
De acuerdo con la invencion, la matriz de liberacion prolongada comprende un polfmero acrflico no ionico que se deriva de una mezcla de monomeros que comprende un primer (met)acrilato de alquilo C1-4 y un segundo (met)acrilato de alquilo C1-4 que difiere de dicho primer (met)acrilato de alquilo C1-4.
35
Para el proposito de la memoria descriptiva, «(met)acrilo» se refiere a acrilo, asf como metacrilo.
Para el proposito de la memoria descriptiva, «polfmero no ionico» se refiere a un polfmero que no contiene mas del 1 % en moles de unidades monomericas ionicas, es decir, anionicas o cationicas, que preferentemente no contiene 40 ninguna unidad monomerica ionica.
Los (met)acrilatos de alquilo C1-4 preferidos incluyen metacrilato de metilo, acrilato de metilo, metacrilato de etilo, acrilato de etilo, metacrilato de propilo, acrilato de propilo, metacrilato de butilo y acrilato de butilo.
45 Preferentemente, el primer (met)acrilato de alquilo C1-4 es acrilato de etilo, y el segundo (met)acrilato de alquilo C1-4 es metacrilato de metilo.
Preferentemente, el contenido molar relativo del acrilato de etilo dentro del polfmero acrflico no ionico es mayor que el contenido molar relativo del metacrilato de metilo dentro del polfmero acrflico no ionico.
50
Preferentemente, la relacion molar del primer (met)acrilato de alquilo C1-4, que es preferentemente acrilato de etilo, con respecto al segundo (met)acrilato de alquilo C1-4, que es preferentemente metacrilato de metilo, esta dentro del intervalo de 5:1 a 1:3, mas preferentemente de 4,5:1 a 1:2,5, aun mas preferentemente de 4:1 a 1:2, todavfa mas preferentemente de 3,5:1 a 1:1,5, incluso mas preferentemente de 3:1 a 1:1, mucho mas preferentemente de 2,5:1 a 55 1,5:1, y en particular aproximadamente 2:1.
Preferentemente, el polfmero acrflico no ionico tiene un peso molecular promedio en peso dentro del intervalo de
100.000 g/mol a 2.000.000 g/mol. En una realizacion preferida, el polfmero acrflico no ionico tiene un peso molecular promedio en peso (Mw) o un peso molecular promedio en viscosidad (Mn) de al menos 150.000 o al menos 200.000 60 g/mol, preferentemente al menos 250.000 g/mol o al menos 300.000 g/mol, mas preferentemente en el intervalo de aproximadamente 300.000 g/mol a aproximadamente 2.000.000 g/mol, y mucho mas preferentemente en el intervalo de aproximadamente 300.000 g/mol a aproximadamente 1.000.000 g/mol. Se conocen procedimientos adecuados para determinar Mw y Mn por un experto en la tecnica. Mn se determina preferentemente mediante mediciones reologicas, mientras que MW puede determinarse por cromatograffa de permeacion en gel (GPC).
En una realizacion preferida, el peso molecular promedio en peso del polfmero acrflico no ionico esta dentro del intervalo de 675.000±500.000 g/mol, mas preferentemente 675.000±450.000 g/mol, aun mas preferentemente 675.000±400.000 g/mol, todavfa mas preferentemente 675.000±350.000 g/mol, incluso mas preferentemente 5 675.000±300.000 g/mol, mucho mas preferentemente 675.000±250.000 g/mol, y en particular 675.000±200.000 g/mol.
El polfmero acrflico no ionico puede comprender un polfmero acrflico no ionico unico que tiene un peso molecular promedio particular, o una mezcla (combinacion) de diferentes polfmeros acrflicos no ionicos tal como dos, tres, 10 cuatro o cinco polfmeros acrflicos no ionicos, por ejemplo, polfmeros acrflicos no ionicos de la misma naturaleza qufmica pero de peso molecular promedio diferente, polfmeros acrflicos no ionicos de naturaleza qufmica diferente pero del mismo peso molecular promedio, o polfmeros acrflicos no ionicos de naturaleza qufmica diferente, asf como de diferente peso molecular.
15 En una realizacion preferida, el polfmero acrflico no ionico se distribuye homogeneamente en la forma de dosificacion farmaceutica de acuerdo con la invencion. Esta realizacion se prefiere particularmente cuando la forma de dosificacion farmaceutica es monolftica.
Cuando la forma de dosificacion farmaceutica es un oligoparticulado o multiparticulado, el polfmero acrflico no ionico 20 se distribuye homogeneamente preferentemente en los particulados de acuerdo con la invencion que contienen el principio farmacologicamente activo. Preferentemente, el principio farmacologicamente activo y el polfmero acrflico no ionico estan distribuidos fntimamente de modo homogeneo en la forma de dosificacion farmaceutica y los particulados, respectivamente, de manera que la forma de dosificacion farmaceutica y los particulados, respectivamente, no contienen segmento alguno donde el principio farmacologicamente activo este presente en 25 ausencia de polfmero acrflico no ionico o donde el polfmero acrflico no ionico este presente en ausencia del principio farmacologicamente activo.
Cuando la forma de dosificacion farmaceutica y los particulados, respectivamente, estan recubiertos con una pelfcula, el polfmero acrflico no ionico preferentemente esta distribuido homogeneamente en el nucleo de la forma 30 de dosificacion farmaceutica y los particulados, respectivamente, es decir, el recubrimiento de pelfcula preferentemente no contiene el polfmero acrflico no ionico. No obstante, el recubrimiento de pelfcula como tal puede contener por supuesto uno o mas polfmeros que, sin embargo, preferentemente difieren del polfmero acrflico no ionico contenido en el nucleo.
35 El polfmero acrflico no ionico tiene una temperatura de transicion vftrea (Tg) dentro del intervalo de 1±15 °C, mas preferentemente 1±11 °C.
El polfmero acrflico no ionico tiene preferentemente una temperatura de formacion de pelfcula minima (MFT) dentro del intervalo de 5±5 °C, mas preferentemente 5±2 °C.
40
Los polfmeros acrflicos no ionicos que son adecuados para su uso en las formas de dosificacion farmaceuticas de acuerdo con la invencion estan comercialmente disponibles, por ejemplo, en Evonik. Por ejemplo, Eudragit® NE30D, Eudragit® NE40D y Eudragit® NM30D, que se proporcionan como dispersiones acuosas de poli(acrilato de etilo-co- metacrilato de metilo) 2:1, se pueden utilizar en las formas de dosificacion farmaceuticas de acuerdo con la 45 invencion. Para detalles respecto a las propiedades de estos productos, se puede hacer referencia, por ejemplo, a la especificacion del producto.
Preferentemente, el contenido del polfmero acrflico no ionico esta dentro del intervalo del 1 al 90 % en peso, mas preferentemente del 3 al 85 % en peso, aun mas preferentemente del 5 al 80 % en peso, todavfa mas 50 preferentemente del 7 al 75 % en peso, mucho mas preferentemente del 10 al 70 % en peso y en particular del 15 al 65 % en peso, con base en el peso total de la forma de dosificacion farmaceutica o, cuando la forma de dosificacion farmaceutica es un oligoparticulado o multiparticulado, con base en el peso total de los particulados que contienen el principio farmacologicamente activo.
55 En una realizacion preferida, el contenido del polfmero acrflico no ionico es de al menos el 2 % en peso, mas preferentemente al menos el 5 % en peso, aun mas preferentemente al menos el 10 % en peso, todavfa mas preferentemente al menos el 15 % en peso y en particular al menos el 20 % en peso, con base en el peso total de la forma de dosificacion farmaceutica o, cuando la forma de dosificacion farmaceutica es un oligoparticulado o multiparticulado, con base en el peso total de los particulados que contienen el principio farmacologicamente activo.
60
El contenido del polfmero acrflico no ionico esta preferentemente dentro del intervalo del 5,0 al 95 % en peso, mas preferentemente del 10 al 90 % en peso, aun mas preferentemente del 15 al 85 % en peso, todavfa mas preferentemente del 20 al 80 % en peso, incluso mas preferentemente del 25 al 75 % en peso, mucho mas preferentemente del 30 al 70 % en peso, y en particular del 35 al 75 % en peso, con respecto al peso total de la
matriz de liberacion prolongada.
En una realizacion preferida, el contenido global del polfmero acrflico no ionico esta dentro del intervalo del 10±8 % en peso, mas preferentemente el 10±6 % en peso, mucho mas preferentemente el 10±4 % en peso, y en particular el 5 10±2 % en peso, con base en el peso total de la forma de dosificacion farmaceutica o, cuando la forma de dosificacion farmaceutica es un oligoparticulado o multiparticulado, con base en el peso total de los particulados que contienen el principio farmacologicamente activo.
En otra realizacion preferida, el contenido global del polfmero acrflico no ionico esta dentro del intervalo del 15±12 % 10 en peso, mas preferentemente el 15±10 % en peso, mucho mas preferentemente el 15±7 % en peso, y en particular el 15±3 % en peso, con base en el peso total de la forma de dosificacion farmaceutica o, cuando la forma de dosificacion farmaceutica es un oligoparticulado o multiparticulado, con base en el peso total de los particulados que contienen el principio farmacologicamente activo.
15 En aun otra realizacion preferida, el contenido global del polfmero acrflico no ionico esta dentro del intervalo del 20±16 % en peso, mas preferentemente el 20±12 % en peso, mucho mas preferentemente el 20±8 % en peso, y en particular el 20±4 % en peso, con base en el peso total de la forma de dosificacion farmaceutica o, cuando la forma de dosificacion farmaceutica es un oligoparticulado o multiparticulado, con base en el peso total de los particulados que contienen el principio farmacologicamente activo.
20
Todavfa en otra realizacion preferida, el contenido global del polfmero acrflico no ionico esta dentro del intervalo del 25±20 % en peso, mas preferentemente el 25±15 % en peso, mucho mas preferentemente el 25±10 % en peso, y en particular el 25±5 % en peso, con base en el peso total de la forma de dosificacion farmaceutica o, cuando la forma de dosificacion farmaceutica es un oligoparticulado o multiparticulado, con base en el peso total de los particulados 25 que contienen el principio farmacologicamente activo.
En una realizacion adicionalmente preferida, el contenido global del polfmero acrflico no ionico esta dentro del intervalo del 30±20 % en peso, mas preferentemente el 30±15 % en peso, mucho mas preferentemente el 30±10 % en peso, y en particular el 30±5 % en peso, con base en el peso total de la forma de dosificacion farmaceutica o, 30 cuando la forma de dosificacion farmaceutica es un oligoparticulado o multiparticulado, con base en el peso total de los particulados que contienen el principio farmacologicamente activo.
En aun una realizacion preferida adicional, el contenido global del polfmero acrflico no ionico esta dentro del intervalo del 35±20 % en peso, mas preferentemente el 35±15 % en peso, mucho mas preferentemente el 35±10 % 35 en peso, y en particular el 35±5 % en peso, con base en el peso total de la forma de dosificacion farmaceutica o, cuando la forma de dosificacion farmaceutica es un oligoparticulado o multiparticulado, con base en el peso total de los particulados que contienen el principio farmacologicamente activo.
En una realizacion aun adicionalmente preferida, el contenido global del polfmero acrflico no ionico esta dentro del 40 intervalo del 40±20 % en peso, mas preferentemente el 40±15 % en peso, y mucho mas preferentemente el 40±10 % en peso, y en particular el 40±5 % en peso, con base en el peso total de la forma de dosificacion farmaceutica o, cuando la forma de dosificacion farmaceutica es un oligoparticulado o multiparticulado, con base en el peso total de los particulados que contienen el principio farmacologicamente activo.
45 En una realizacion todavfa adicionalmente preferida, el contenido global del polfmero acrflico no ionico esta dentro del intervalo del 45±20 % en peso, mas preferentemente el 45±15 % en peso, y mucho mas preferentemente el 45±10 % en peso, y en particular el 45±5 % en peso, con base en el peso total de la forma de dosificacion farmaceutica o, cuando la forma de dosificacion farmaceutica es un oligoparticulado o multiparticulado, con base en el peso total de los particulados que contienen el principio farmacologicamente activo.
50
En otra realizacion preferida, el contenido global del polfmero acrflico no ionico esta dentro del intervalo del 50±20 % en peso, mas preferentemente el 50±15 % en peso, y mucho mas preferentemente el 50±10 % en peso, y en particular el 50±5 % en peso, con base en el peso total de la forma de dosificacion farmaceutica o, cuando la forma de dosificacion farmaceutica es un oligoparticulado o multiparticulado, con base en el peso total de los particulados 55 que contienen el principio farmacologicamente activo.
En una realizacion todavfa adicionalmente preferida, el contenido global del polfmero acrflico no ionico esta dentro del intervalo del 55±20 % en peso, mas preferentemente el 55±15 % en peso, y mucho mas preferentemente el 55±10 % en peso, y en particular el 55±5 % en peso, con base en el peso total de la forma de dosificacion 60 farmaceutica o, cuando la forma de dosificacion farmaceutica es un oligoparticulado o multiparticulado, con base en el peso total de los particulados que contienen el principio farmacologicamente activo.
En otra realizacion preferida, el contenido global del polfmero acrflico no ionico esta dentro del intervalo del 60±20 % en peso, mas preferentemente el 60±15 % en peso, y mucho mas preferentemente el 60±10 % en peso, y en
particular el 60±5 % en peso, con base en el peso total de la forma de dosificacion farmaceutica o, cuando la forma de dosificacion farmaceutica es un oligoparticulado o multiparticulado, con base en el peso total de los particulados que contienen el principio farmacologicamente activo.
5 En una realizacion todavfa adicionalmente preferida, el contenido global del polfmero acrflico no ionico esta dentro del intervalo del 65±20 % en peso, mas preferentemente el 65±15 % en peso, y mucho mas preferentemente el 65±10 % en peso, y en particular el 65±5 % en peso, con base en el peso total de la forma de dosificacion farmaceutica o, cuando la forma de dosificacion farmaceutica es un oligoparticulado o multiparticulado, con base en el peso total de los particulados que contienen el principio farmacologicamente activo.
10
En otra realizacion preferida, el contenido global del polfmero acrflico no ionico esta dentro del intervalo del 70±20 % en peso, mas preferentemente el 70±15 % en peso, y mucho mas preferentemente el 70±10 % en peso, y en particular el 70±5 % en peso, con base en el peso total de la forma de dosificacion farmaceutica o, cuando la forma de dosificacion farmaceutica es un oligoparticulado o multiparticulado, con base en el peso total de los particulados 15 que contienen el principio farmacologicamente activo.
En una realizacion todavfa adicionalmente preferida, el contenido global del polfmero acrflico no ionico esta dentro del intervalo del 75±20 % en peso, mas preferentemente el 75±15 % en peso, y mucho mas preferentemente el 75±10 % en peso, y en particular el 75±5 % en peso, con base en el peso total de la forma de dosificacion 20 farmaceutica o, cuando la forma de dosificacion farmaceutica es un oligoparticulado o multiparticulado, con base en el peso total de los particulados que contienen el principio farmacologicamente activo.
En otra realizacion preferida, el contenido global del polfmero acrflico no ionico esta dentro del intervalo del 80±20 % en peso, mas preferentemente el 80±15 % en peso, y mucho mas preferentemente el 80±10 % en peso, y en 25 particular el 80±5 % en peso, con base en el peso total de la forma de dosificacion farmaceutica o, cuando la forma de dosificacion farmaceutica es un oligoparticulado o multiparticulado, con base en el peso total de los particulados que contienen el principio farmacologicamente activo. Preferentemente, la relacion en peso relativa del polfmero acrflico no ionico con respecto al principio farmacologicamente activo esta dentro del intervalo de 20:1 a 1:20, mas preferentemente 15:1 a 1:15, aun mas preferentemente 10:1 a 1:10, todavfa mas preferentemente 7:1 a 1:7, mucho 30 mas preferentemente 5:1 a 1:5, y en particular 2:1 a 1:2.
En una realizacion preferida de la forma de dosificacion farmaceutica de acuerdo con la invencion, la matriz de liberacion prolongada comprende un material de matriz de liberacion prolongada adicional, es decir, ademas del material de matriz de liberacion prolongada que a su vez se selecciona del grupo que consiste en polfmeros acrflicos 35 no ionicos. Por lo tanto, el material de matriz de liberacion prolongada adicional debe distinguirse del material de matriz de liberacion prolongada de la matriz de liberacion prolongada de la forma de dosificacion farmaceutica de acuerdo con la invencion. Preferentemente, el material de matriz de liberacion prolongada adicional es una grasa dura de acuerdo con la Ph. Eur. o un polfmero que se selecciona del grupo que consiste en polfmeros de polfmero acrflico ionico, polialquilenglicoles, oxidos de polialquileno, celulosas y derivados de celulosa.
40
Una grasa dura preferida acuerdo con la Ph. Eur. es aceite de ricino hidrogenado.
Los polfmeros acrflicos ionicos preferidos son polfmeros acrflicos anionicos. Los polfmeros acrflicos anionicos preferidos incluyen copolfmeros de uno o dos monomeros de (met)acrilato de alquilo C1-4 diferentes y monomeros 45 anionicos copolimerizables tal como acido acrflico. Los representantes preferidos son copolfmeros terciarios de acrilato de metilo, metacrilato de metilo y acido metacrflico donde el contenido molar relativo de los monomeros es preferentemente acrilato de metilo > metacrilato de metilo > acido metacrflico. Preferentemente, el polfmero acrflico anionico tiene un peso molecular promedio en peso dentro del intervalo de 280.000±250.000 g/mol, mas preferentemente 280.000±200.000 g/mol, aun mas preferentemente 280.000±180.000 g/mol, todavfa mas 50 preferentemente 280.000±160.000 g/mol, incluso mas preferentemente 280.000±140.000 g/mol, mucho mas preferentemente 280.000±120.000 g/mol, y en particular 280.000±100.000 g/mol. El poli(acrilato de metilo-co- metacrilato de metilo-co-acido metacrflico) 7:3:1 que tiene un peso molecular promedio de aproximadamente
280.000 g/mol esta disponible en el mercado como Eudragit® FS.
55 Otros polfmeros acrflicos ionicos preferidos son polfmeros acrflicos cationicos. Los polfmeros acrflicos cationicos preferidos incluyen, pero sin limitacion, copolfmeros de uno o dos monomeros de (met)acrilato de alquilo C1-4 diferentes y monomeros cationicos copolimerizables tales como cloruro de metacrilato de trimetilamonioetilo. Los representantes preferidos son copolfmeros terciarios de acrilato de etilo, metacrilato de metilo y un bajo contenido de ester del acido metacrflico con grupos de amonio cuaternario, preferentemente cloruro de metacrilato de 60 trimetilamonioetilo, donde el contenido molar relativo de los monomeros preferentemente es metacrilato de metilo > acrilato de etilo > monomeros cationicos copolimerizables. Preferentemente, el polfmero acrflico cationico tiene un peso molecular promedio en peso dentro del intervalo de 32.000±30.000 g/mol, mas preferentemente 32.000±27.000 g/mol, aun mas preferentemente 32.000±23.000 g/mol, todavfa mas preferentemente 32.000±20.000 g/mol, incluso mas preferentemente 32.000±17.000 g/mol, mucho mas preferentemente 32.000±13.000 g/mol, y en particular
32.000±10.000 g/mol. El poli(acrilato de etilo-co-metacrilato de metilo-co-cloruro de metacrilato de trimetilamonioetilo) 1:2:0,1 y 1:2:0,2, respectivamente, que tiene un peso molecular promedio de aproximadamente
32.000 g/mol esta disponible comercialmente como Eudragit® RS-PO y Eudragit® RL-PO, respectivamente. Debido a su contenido menor de cloruro de metacrilato de trimetilamonioetilo, se prefiere particularmente Eudragit® RS-PO.
5
Los polialquilenglicoles y oxidos de polialquileno preferidos incluyen, pero sin limitacion, oxido de polimetileno, oxido de polietileno, oxido de polipropileno y los copolfmeros y mezclas de los mismos.
En una realizacion preferida, el oxido de polialquileno tiene un peso molecular promedio en peso (Mw) o un peso 10 molecular promedio en viscosidad (Mn) de al menos 200.000 o al menos 500.000 g/mol, preferentemente al menos
1.000. 000 g/mol o al menos 2.500.000 g/mol, mas preferentemente en el intervalo de aproximadamente 1.000.000 g/mol a aproximadamente 15.000.000 g/mol, y mucho mas preferentemente en el intervalo de aproximadamente
5.000. 000 g/mol a aproximadamente 10.000.000 g/mol. Se conocen procedimientos adecuados para determinar Mw y Mn por un experto en la tecnica. Mn se determina preferentemente mediante mediciones reologicas, mientras que
15 Mw puede determinarse por cromatograffa de permeacion en gel (GPC).
Para el fin de la memoria descriptiva, un polialquilenglicol tiene un peso molecular de hasta 20.000 g/mol mientras que un oxido de polialquileno tiene un peso molecular de mas de 20.000 g/mol.
20 Las celulosas y derivados de celulosa preferidos incluyen, pero sin limitacion, celulosa microcristalina (por ejemplo, MCC PH 101), esteres de celulosa y eteres de celulosa.
Los eteres de celulosa preferidos incluyen eteres de celulosa no ionicos tales como metilcelulosa, etilcelulosa, propilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa; asf como 25 eteres de celulosa ionicos, es decir, eteres de celulosa cationicos o eteres de celulosa anionicos tales como carboximetilcelulosa.
En vista de su buena solubilidad en etanol acuoso, no obstante, la etilcelulosa y la propilcelulosa preferentemente estan contenidas solo en cantidades comparativamente bajas (preferentemente como maximo el 1,0 % en peso) o 30 no estan contenidos de modo alguno en la forma de dosificacion farmaceutica de acuerdo con la invencion.
Como alternativa o adicionalmente, el material de matriz de liberacion prolongada adicional puede comprender uno o mas polfmeros, que preferentemente se seleccionan del grupo que consiste en oxido de polietileno, oxido de polipropileno, polietileno, polipropileno, cloruro de polivinilo, policarbonato, poliestireno, polivinilpirrolidona, 35 poli(alk)acrilato, poli(acidos hidroxi grasos), tales como, por ejemplo, poli(3-hidroxibutirato-co-3-hidroxivalerato) (Biopol®), poli(acido hidroxivalerico), policaprolactona, alcohol polivinflico, poliesteramida, succinato de polietileno, polilactona, poliglicolida, poliuretano, poliamida, polilactida, poliacetal (por ejemplo, polisacaridos opcionalmente con cadenas laterales modificadas), goma de xantano, goma guar, polilactida/glicolida, polilactona, poliglicolida, poliortoester, polianhfdrido, polfmeros de bloque de polietilenglicol y tereftalato de polibutileno (Polyactive®), 40 polianhfdrido (Polifeprosan), copolfmeros de los mismos, copolfmeros de bloque de los mismos (por ejemplo Poloxamer®), y mezclas de al menos dos de los polfmeros indicados, u otros polfmeros con las caracterfsticas anteriores.
Preferentemente, el material de matriz de liberacion prolongada adicional comprende goma de xantano, goma guar o 45 una mezcla de los mismos.
En una realizacion preferida, el contenido del material de matriz de liberacion prolongada adicional es de al menos el 1 o el 2 % en peso, mas preferentemente al menos el 4 o el 5 % en peso, aun mas preferentemente al menos el 10 % en peso, todavfa mas preferentemente al menos el 15 % en peso y en particular al menos el 20 % en peso, con 50 base en el peso total de la forma de dosificacion farmaceutica o, cuando la forma de dosificacion farmaceutica es un oligoparticulado o multiparticulado, con base en el peso total de los particulados que contienen el principio farmacologicamente activo.
El contenido del material de matriz de liberacion prolongada adicional esta preferentemente dentro del intervalo del 55 5,0 al 95 % en peso, mas preferentemente del 10 al 90 % en peso, aun mas preferentemente del 15 al 85 % en peso, todavfa mas preferentemente del 20 al 80 % en peso, incluso mas preferentemente del 25 al 75 % en peso, mucho mas preferentemente del 30 al 70 % en peso, y en particular del 35 al 75 % en peso, con respecto al peso total de la matriz de liberacion prolongada.
60 En una realizacion preferida, el contenido global de material de matriz de liberacion prolongada adicional esta dentro del intervalo del 10±8 % en peso, mas preferentemente el 10±6 % en peso, mucho mas preferentemente el 10±4 % en peso, y en particular el 10±2 % en peso, con base en el peso total de la forma de dosificacion farmaceutica o, cuando la forma de dosificacion farmaceutica es un oligoparticulado o multiparticulado, con base en el peso total de los particulados que contienen el principio farmacologicamente activo.
En otra realizacion preferida, el contenido global del material de matriz de liberacion prolongada adicional esta dentro del intervalo del 15±12 % en peso, mas preferentemente el 15±10 % en peso, mucho mas preferentemente el 15±7 % en peso, y en particular el 15±3 % en peso, con base en el peso total de la forma de dosificacion 5 farmaceutica o, cuando la forma de dosificacion farmaceutica es un oligoparticulado o multiparticulado, con base en el peso total de los particulados que contienen el principio farmacologicamente activo.
En aun otra realizacion preferida, el contenido global del material de matriz de liberacion prolongada adicional esta dentro del intervalo del 20±16 % en peso, mas preferentemente el 20±12 % en peso, mucho mas preferentemente el 10 20±8 % en peso, y en particular el 20±4 % en peso, con base en el peso total de la forma de dosificacion farmaceutica o, cuando la forma de dosificacion farmaceutica es un oligoparticulado o multiparticulado, con base en el peso total de los particulados que contienen el principio farmacologicamente activo.
Todavfa en otra realizacion preferida, el contenido global del material de matriz de liberacion prolongada adicional 15 esta dentro del intervalo del 25±20 % en peso, mas preferentemente el 25±15 % en peso, mucho mas preferentemente el 25±10 % en peso, y en particular el 25±5 % en peso, con base en el peso total de la forma de dosificacion farmaceutica o, cuando la forma de dosificacion farmaceutica es un oligoparticulado o multiparticulado, con base en el peso total de los particulados que contienen el principio farmacologicamente activo.
20 En una realizacion adicionalmente preferida, el contenido global del material de matriz de liberacion prolongada adicional esta dentro del intervalo del 30±20 % en peso, mas preferentemente el 30±15 % en peso, mucho mas preferentemente el 30±10 % en peso, y en particular el 30±5 % en peso, con base en el peso total de la forma de dosificacion farmaceutica o, cuando la forma de dosificacion farmaceutica es un oligoparticulado o multiparticulado, con base en el peso total de los particulados que contienen el principio farmacologicamente activo.
25
En aun una realizacion preferida adicional, el contenido global del material de matriz de liberacion prolongada adicional esta dentro del intervalo del 35±20 % en peso, mas preferentemente el 35±15 % en peso, mucho mas preferentemente el 35±10 % en peso, y en particular el 35±5 % en peso, con base en el peso total de la forma de dosificacion farmaceutica o, cuando la forma de dosificacion farmaceutica es un oligoparticulado o multiparticulado, 30 con base en el peso total de los particulados que contienen el principio farmacologicamente activo.
En una realizacion aun adicionalmente preferida, el contenido global del material de matriz de liberacion prolongada adicional esta dentro del intervalo del 40±20 % en peso, mas preferentemente el 40±15 % en peso, y mucho mas preferentemente el 40±10 % en peso, y en particular el 40±5 % en peso, con base en el peso total de la forma de 35 dosificacion farmaceutica o, cuando la forma de dosificacion farmaceutica es un oligoparticulado o multiparticulado, con base en el peso total de los particulados que contienen el principio farmacologicamente activo.
En una realizacion todavfa adicionalmente preferida, el contenido global del material de matriz de liberacion prolongada adicional esta dentro del intervalo del 45±20 % en peso, mas preferentemente el 45±15 % en peso, y 40 mucho mas preferentemente el 45±10 % en peso, y en particular el 45±5 % en peso, con base en el peso total de la forma de dosificacion farmaceutica o, cuando la forma de dosificacion farmaceutica es un oligoparticulado o multiparticulado, con base en el peso total de los particulados que contienen el principio farmacologicamente activo.
En otra realizacion preferida, el contenido global del material de matriz de liberacion prolongada adicional esta 45 dentro del intervalo del 50±20 % en peso, mas preferentemente el 50±15 % en peso, y mucho mas preferentemente el 50±10 % en peso, y en particular el 50±5 % en peso, con base en el peso total de la forma de dosificacion farmaceutica o, cuando la forma de dosificacion farmaceutica es un oligoparticulado o multiparticulado, con base en el peso total de los particulados que contienen el principio farmacologicamente activo.
50 En una realizacion todavfa adicionalmente preferida, el contenido global del material de matriz de liberacion prolongada adicional esta dentro del intervalo del 55±20 % en peso, mas preferentemente el 55±15 % en peso, y mucho mas preferentemente el 55±10 % en peso, y en particular el 55±5 % en peso, con base en el peso total de la forma de dosificacion farmaceutica o, cuando la forma de dosificacion farmaceutica es un oligoparticulado o multiparticulado, con base en el peso total de los particulados que contienen el principio farmacologicamente activo. 55
En otra realizacion preferida, el contenido global del material de matriz de liberacion prolongada adicional esta dentro del intervalo del 60±20 % en peso, mas preferentemente el 60±15 % en peso, y mucho mas preferentemente el 60±10 % en peso, y en particular el 60±5 % en peso, con base en el peso total de la forma de dosificacion farmaceutica o, cuando la forma de dosificacion farmaceutica es un oligoparticulado o multiparticulado, con base en 60 el peso total de los particulados que contienen el principio farmacologicamente activo.
En una realizacion todavfa adicionalmente preferida, el contenido global del material de matriz de liberacion prolongada adicional esta dentro del intervalo del 65±20 % en peso, mas preferentemente el 65±15 % en peso, y mucho mas preferentemente el 65±10 % en peso, y en particular el 65±5 % en peso, con base en el peso total de la
forma de dosificacion farmaceutica o, cuando la forma de dosificacion farmaceutica es un oligoparticulado o multiparticulado, con base en el peso total de los particulados que contienen el principio farmacologicamente activo.
En otra realizacion preferida, el contenido global del material de matriz de liberacion prolongada adicional esta 5 dentro del intervalo del 70±20 % en peso, mas preferentemente el 70±15 % en peso, y mucho mas preferentemente el 70±10 % en peso, y en particular el 70±5 % en peso, con base en el peso total de la forma de dosificacion farmaceutica o, cuando la forma de dosificacion farmaceutica es un oligoparticulado o multiparticulado, con base en el peso total de los particulados que contienen el principio farmacologicamente activo.
10 En una realizacion todavfa adicionalmente preferida, el contenido global del material de matriz de liberacion prolongada adicional esta dentro del intervalo del 75±20 % en peso, mas preferentemente el 75±15 % en peso, y mucho mas preferentemente el 75±10 % en peso, y en particular el 75±5 % en peso, con base en el peso total de la forma de dosificacion farmaceutica o, cuando la forma de dosificacion farmaceutica es un oligoparticulado o multiparticulado, con base en el peso total de los particulados que contienen el principio farmacologicamente activo. 15
En otra realizacion preferida, el contenido global del material de matriz de liberacion prolongada adicional esta dentro del intervalo del 80±20 % en peso, mas preferentemente el 80±15 % en peso, y mucho mas preferentemente el 80±10 % en peso, y en particular el 80±5 % en peso, con base en el peso total de la forma de dosificacion farmaceutica o, cuando la forma de dosificacion farmaceutica es un oligoparticulado o multiparticulado, con base en 20 el peso total de los particulados que contienen el principio farmacologicamente activo.
Preferentemente, la relacion en peso relativa del material de matriz de liberacion prolongada adicional con respecto al principio farmacologicamente activo esta dentro del intervalo de 20:1 a 1:20, mas preferentemente 15:1 a 1:15, aun mas preferentemente 10:1 a 1:10, todavfa mas preferentemente 7:1 a 1:7, mucho mas preferentemente 5:1 a 25 1:5, y en particular 2:1 a 1:2.
En una realizacion preferida, la matriz de liberacion prolongada de la forma de dosificacion farmaceutica de acuerdo con la invencion comprende un material de matriz de liberacion prolongada, que se selecciona de polfmeros acrflicos no ionicos, y un material de matriz de liberacion prolongada adicional, que es preferentemente una grasa dura de 30 acuerdo con la Ph. Eur. o un polfmero que se selecciona del grupo que consiste en polfmeros polimericos acrflicos ionicos, polialquilenglicoles, oxidos de polialquileno, goma de xantano, goma guar, celulosas y derivados de celulosa, donde (i) el contenido en peso relativo del material de matriz de liberacion prolongada preferentemente es mayor que el contenido en peso relativo del material de matriz de liberacion prolongada adicional; o (ii) el contenido en peso relativo del material de matriz de liberacion prolongada preferentemente es identico al contenido en peso 35 relativo del material de matriz de liberacion prolongada adicional; o (iii) el contenido en peso relativo del material de matriz de liberacion prolongada adicional preferentemente es mayor que el contenido en peso relativo del material de matriz de liberacion prolongada.
De acuerdo con esta realizacion, el material de matriz de liberacion prolongada adicional tambien puede comprender 40 una carga/aglutinante, particularmente preferentemente fosfato tricalcico.
Preferentemente, la relacion en peso relativa del material de matriz de liberacion prolongada adicional con respecto al material de matriz de liberacion prolongada de la matriz de liberacion prolongada esta dentro del intervalo de 20:1 a 1:20, mas preferentemente 15:1 a 1:15, aun mas preferentemente 10:1 a 1:10, todavfa mas preferentemente 7:1 a 45 1:7 o 2:1 a 1:7, incluso mas preferentemente 5:1 a 1:5 o 1:1 a 1:6, mucho mas preferentemente 3:1 a 1:3 o 1:1,5 a 1:5,5, y en particular 2:1 a 1:2 o 1:2 a 1:5,5.
En una realizacion preferida, la relacion en peso relativo del material de matriz de liberacion prolongada adicional con respecto al material de matriz de liberacion prolongada de la matriz de liberacion prolongada esta dentro del 50 intervalo de 1,0: 2,0 ± 1,8, mas preferentemente 1,0: 2,0 ± 1,6, aun mas preferentemente 1,0: 2,0 ± 1,4, todavfa mas preferentemente 1,0: 2,0 ± 1,2, incluso mas preferentemente 1,0: 2,0 ± 1,0, mucho mas preferentemente 1,0: 2,0 ± 0,8, y en particular 1,0: 2,0 ± 0,6.
En otra realizacion preferida, la relacion en peso relativo del material de matriz de liberacion prolongada adicional 55 con respecto al material de matriz de liberacion prolongada de la matriz de liberacion prolongada esta dentro del intervalo de 1,0: 5,0 ± 3,0, mas preferentemente 1,0: 5,0 ± 2,0, aun mas preferentemente 1,0: 5,0 ± 1,5, todavfa mas preferentemente 1,0: 5,0 ± 1,0, incluso mas preferentemente 1,0: 5,0 ± 0,8, mucho mas preferentemente 1,0: 5,0 ± 0,6, y en particular 1,0: 5,0 ± 0,5.
60 En aun otra realizacion preferida, la relacion en peso relativo del material de matriz de liberacion prolongada con respecto al material de matriz de liberacion prolongada adicional de la matriz de liberacion prolongada esta dentro del intervalo de 1,0: 2,0 ± 1,8, mas preferentemente 1,0: 2,0 ± 1,6, aun mas preferentemente 1,0: 2,0 ± 1,4, todavfa mas preferentemente 1,0: 2,0 ± 1,2, incluso mas preferentemente 1,0: 2,0 ± 1,0, mucho mas preferentemente 1,0:
2,0 ± 0,8, y en particular 1,0: 2,0 ± 0,6.
La forma de dosificacion farmaceutica o, cuando es su oligoparticulado o multiparticulado, los particulados de acuerdo con la invencion que contienen el principio farmacologicamente activo pueden contener excipientes farmaceuticos adicionales contenidos convencionalmente en formas de dosificacion farmaceuticas en cantidades 5 convencionales, tales como antioxidantes, conservantes, lubricantes, plastificantes, cargas, aglutinantes y similares.
El experto en la tecnica sera capaz con facilidad de determinar excipientes adicionales, asf como las cantidades apropiadas de cada uno de estos excipientes. Los ejemplos especfficos de vehfculos y excipientes farmaceuticamente aceptables se describen en el Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical 10 Association (1986).
En una realizacion preferida, la forma de dosificacion farmaceutica o, cuando es un oligoparticulado o multiparticulado, los particulados de acuerdo con la invencion que contienen el principio farmacologicamente activo no contienen un disgregante.
15
Preferentemente, la forma de dosificacion farmaceutica o, cuando es un oligoparticulado o multiparticulado, los particulados de acuerdo con la invencion que contienen el principio farmacologicamente activo comprenden ademas un antioxidante. Los antioxidantes adecuados incluyen acido ascorbico, hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), sales de acido ascorbico, monotioglicerol, acido fosforoso, vitamina C, vitamina E y derivados de los 20 mismos, benzoato de coniferilo, acido nordihidroguajaretico, esteres del acido de galo, bisulfito de sodio, particularmente butilhidroxitolueno o butilhidroxianisol y a-tocoferol. El antioxidante esta presente preferentemente en cantidades del 0,01 % en peso al 10 % en peso, mas preferentemente del 0,03 % en peso al 5 % en peso, mucho mas preferentemente del 0,05 % en peso al 2,5 % en peso, con base en el peso total de la forma de dosificacion farmaceutica y los particulados, respectivamente.
25
En una realizacion preferida, la forma de dosificacion farmaceutica o, cuando es un oligoparticulado o
multiparticulado, los particulados de acuerdo con la invencion que contienen el principio farmacologicamente activo comprenden ademas un acido, preferentemente acido cftrico. La cantidad de acido esta preferentemente en el intervalo del 0,01 % en peso a aproximadamente el 20 % en peso, mas preferentemente en el intervalo del 0,02 % 30 en peso a aproximadamente el 10 % en peso, y aun mas preferentemente en el intervalo del 0,05 % en peso a
aproximadamente el 5 % en peso, y mucho mas preferentemente en el intervalo del 0,1 % en peso a
aproximadamente el 1,0 % en peso, con base en el peso total de la forma de dosificacion farmaceutica y los particulados, respectivamente.
35 En una realizacion preferida, la forma de dosificacion farmaceutica o, cuando es un oligoparticulado o
multiparticulado, los particulados de acuerdo con la invencion que contienen el principio farmacologicamente activo contienen al menos un lubricante. En otra realizacion preferida, la forma de dosificacion farmaceutica o, cuando es un oligoparticulado o multiparticulado, los particulados de acuerdo con la invencion que contienen el principio farmacologicamente activo no contienen lubricante.
40
Los lubricantes especialmente preferidos se seleccionan de
• estearato de magnesio, estearato de calcio y acido estearico;
• esteres de acidos grasos de polioxietilenglicerol tales como mezclas de mono-, di- y triesteres de glicerol y di- y 45 monoesteres de macrogoles que tienen pesos moleculares dentro del intervalo de 200 a 4000 g/mol, por ejemplo,
macrogolglicerolcaprilocaprato, macrogolglicerolaurato, macrogolglicerolococoato, macrogolglicerolinoleato, macrogol-20-glicerolmonoestearato, macrogol-6-glicerolcaprilocaprato, macrogolglicerololeato;
macrogolglicerolestearato, macrogolglicerolhidroxiestearato, y macrogolglicerolrizinoleato;
• gliceridos poliglicolizados, tales como el conocido y disponible comercialmente con el nombre comercial 50 «Labrasol»;
• alcoholes grasos que pueden ser lineales o ramificados, tales como alcohol cetflico, alcohol estearflico, alcohol cetilestearflico, 2-octildodecano-1-ol y 2-hexildecano-1-ol y
• polietilenglicoles que tienen un peso molecular entre 10.000 y 60.000 g/mol.
55 Los lubricantes particularmente preferidos comprenden acido estearico, estearato de calcio y alcohol estearflico o una mezcla de los mismos.
Preferentemente, la cantidad del lubricante varfa del 0,01 % en peso a aproximadamente el 10 o el 15 % en peso, mas preferentemente en el intervalo del 0,05 % en peso a aproximadamente el 7,5 % en peso, mucho mas 60 preferentemente en el intervalo del 0,1 % en peso a aproximadamente el 5 % en peso o el 1,5 % en peso a aproximadamente el 4 % en peso, y en particular en el intervalo del 0,1 % en peso a aproximadamente el 1 % en peso o del 3,5 a aproximadamente el 5,5 % en peso, con base en el peso total de la forma de dosificacion farmaceutica y los particulados, respectivamente.
Cuando la forma de dosificacion farmaceutica o, cuando es un oligoparticulado o multiparticulado, los particulados de acuerdo con la invencion contienen mas de un lubricante, preferentemente, la cantidad global del lubricante varfa del 3 % en peso a aproximadamente el 20 % en peso, mas preferentemente en el intervalo del 5 % en peso a aproximadamente el 15 % en peso, mucho mas preferentemente en el intervalo del 7 % en peso a aproximadamente 5 el 12 % en peso, y en particular en el intervalo del 8 % en peso a aproximadamente el 10 % en peso, con base en el peso total de la forma de dosificacion farmaceutica y los particulados, respectivamente.
Preferentemente, la forma de dosificacion farmaceutica o, cuando es un oligoparticulado o multiparticulado, los particulados de acuerdo con la invencion que contienen el principio farmacologicamente activo comprenden ademas 10 un plastificante. El plastificante mejora la procesabilidad del material de matriz de liberacion prolongada y el material de matriz de liberacion prolongada adicional, respectivamente. Un plastificante preferido es polialquilenglicol como polietilenglicol, citrato de trietilo (TEC), triacetina, acidos grasos, esteres de acidos grasos, ceras y/o ceras microcristalinas. Los plastificantes particularmente preferidos son polietilenglicoles tales como PEG 6000. Los plastificantes preferidos particularmente adicionales comprenden citrato de trietilo (TEC), acido estearico, estearato 15 de calcio y alcohol estearflico o una mezcla de los mismos.
Preferentemente, el contenido del plastificante esta dentro del intervalo del 0,5 al 30 % en peso, mas preferentemente del 1,0 al 25 % en peso, aun mas preferentemente del 2,5 % en peso al 22,5 % en peso, todavfa mas preferentemente del 5,0 % en peso al 20 % en peso, mucho mas preferentemente del 6 al 20 % en peso y en 20 particular del 7 % en peso al 17,5 % en peso, con base en el peso total de la forma de dosificacion farmaceutica y los particulados, respectivamente.
Preferentemente, el contenido del plastificante esta dentro del intervalo del 1 al 10 % en peso, mas preferentemente del 2 al 8 % en peso, mucho mas preferentemente del 3 al 6 % en peso y en particular del 3,5 % en peso al 5,5 % en 25 peso, con base en el peso total de la forma de dosificacion farmaceutica y los particulados, respectivamente.
Cuando la forma de dosificacion farmaceutica o, cuando es un oligoparticulado o multiparticulado, los particulados de acuerdo con la invencion contienen mas de un plastificante, preferentemente, la cantidad global del plastificante varfa del 3 % en peso a aproximadamente el 20 % en peso, mas preferentemente en el intervalo del 5 % en peso a 30 aproximadamente el 15 % en peso, mucho mas preferentemente en el intervalo del 7 % en peso a aproximadamente el 12 % en peso, y en particular en el intervalo del 8 % en peso a aproximadamente el 10 % en peso, con base en el peso total de la forma de dosificacion farmaceutica y los particulados, respectivamente.
Los plastificantes algunas veces actuan como un lubricante, y los lubricantes algunas veces actuan como un 35 plastificante.
Preferentemente, la matriz de liberacion prolongada, mas preferentemente la totalidad de la forma de dosificacion farmaceutica de acuerdo con la invencion, no comprende oxido de polialquileno con un peso molecular promedio en peso de al menos 200.000 g/mol.
40
Preferentemente, la matriz de liberacion prolongada, mas preferentemente la totalidad de la forma de dosificacion farmaceutica de acuerdo con la invencion contiene mas del 20 % en peso, mas preferentemente mas del 30 % en peso, aun mas preferentemente mas del 40 % en peso, todavfa mas preferentemente mas del 50 % en peso, mucho mas preferentemente mas del 60 % en peso, y en particular mas del 70 % en peso de compuestos que no son o 45 apenas son solubles en etanol con respecto al peso total de la forma de dosificacion farmaceutica.
Para el fin de la memoria descriptiva, los compuestos que no son, o apenas son, solubles en etanol tienen una solubilidad maxima en etanol acuoso (96 %) a temperatura ambiente de preferentemente menos de 1000 mg/l, mas preferentemente menos de 800 mg/l, incluso mas preferentemente menos de 500 mg/l, mucho mas preferentemente 50 menos de 100 mg/l y en particular menos de 10 mg/l o menos de 1 mg/l.
Preferentemente, la matriz de liberacion prolongada, mas preferentemente la totalidad de la forma de dosificacion farmaceutica de acuerdo con la invencion contiene mas del 50 % en peso, mas preferentemente mas del 60 % en peso, aun mas preferentemente mas del 70 % en peso, todavfa mas preferentemente mas del 80 % en peso, mucho 55 mas preferentemente mas del 90 % en peso, y en particular mas del 95 % en peso de polfmeros que no son, o
apenas son, solubles en etanol con respecto a la cantidad global de polfmeros contenidos en la forma de
dosificacion farmaceutica.
Los polfmeros preferidos que no son, o apenas son, solubles en etanol de acuerdo con la invencion son goma de
60 xantano, goma guar y algunos tipos de HPMC. Los expertos conocen que tipos de HPMC no son, o apenas son,
solubles en etanol dentro del sentido de la invencion.
En una realizacion particularmente preferida, la matriz de liberacion prolongada, mas preferentemente la totalidad de la forma de dosificacion farmaceutica de acuerdo con la invencion contiene polfmeros que no son, o apenas son,
solubles en etanol y polfmeros que son solubles en etanol, donde la cantidad de polfmeros que no son, o apenas son, solubles en etanol con respecto a la cantidad total de polfmeros contenidos en la forma de dosificacion es del 30 al 100 % en peso, mas preferentemente del 50 al 100 % en peso, aun mas preferentemente del 60 al 95 % en peso, o del 100 % en peso, todavfa mas preferentemente del 70 al 90 % en peso o del 100 % en peso, mucho mas 5 preferentemente del 80 al 90 % en peso o del 90 al 100 % en peso, y en particular mas del 95 % en peso o mas del 99 % en peso.
Preferentemente, la matriz de liberacion prolongada, mas preferentemente la totalidad de la forma de dosificacion farmaceutica de acuerdo con la invencion, no comprende polfmeros seleccionados del grupo que consiste en oxido 10 de polialquileno tales como oxido de polimetileno, oxido de polietileno y oxido de polipropileno; polietileno, polipropileno, cloruro de polivinilo, policarbonato, poliestireno, polivinilpirrolidona, poli(alk)acrilato, poli(acidos grasos hidroxi) tales como por ejemplo, poli(3-hidroxibutirato-co-3-hidroxivalerato), (Biopol®), poli(acido hidroxivalerico), policaprolactona, alcohol polivinflico, poliesteramida, succinato de polietileno, polilactona, poliglicolida, poliuretano, poliamida, polilactida, poliacetal (por ejemplo, polisacaridos opcionalmente con cadenas laterales modificadas), 15 polilactida/glicolida, polilactona, poliglicolida, poliortoester, polianhfdrido, polfmeros de bloque de polietilenglicol y tereftalato de polibutileno (Polyactive®), polianhfdrido (Polifeprosan), copolfmeros de los mismos, copolfmeros de bloque de los mismos (por ejemplo, Poloxamer®) y mezclas de al menos dos de los polfmeros indicados.
En una realizacion preferida, la forma de dosificacion farmaceutica de acuerdo con la invencion no contiene 20 sustancias que irriten los conductos nasales y/o la faringe, es decir, sustancias que, cuando se administran por medio de los conductos nasales y/o la faringe, llevan a cabo una reaccion ffsica que es demasiado desagradable para el paciente de modo que no desea o no puede continuar la administracion, por ejemplo, quemaduras, o que contrarresta fisiologicamente la ingestion del compuesto activo correspondiente, por ejemplo, debido a secrecion nasal aumentada o estornudo. Los ejemplos adicionales de sustancias que irritan los conductos nasales y/o la 25 faringe son aquellas que provocan quemaduras, prurito, incontinencia o estornudos, formacion aumentada de secreciones o una combinacion de al menos dos de estos estfmulos. Las sustancias correspondientes y las cantidades de las mismas que se van a usar convenientemente se conocen por el experto en la tecnica. Algunas de las sustancias las cuales irritan los conductos nasales y/o la faringe en consecuencia se basan en uno o mas constituyentes de una o mas partes de planta de un farmaco de sustancia picante. Los farmacos de sustancia 30 picante correspondientes se conocen per se por los expertos en la tecnica y se describen, por ejemplo, en "Pharmazeutische Biologie - Drogen und ihre Inhaltsstoffe" por el Prof. Dr. Hildebert Wagner, 2a, edicion revisada, Gustav Fischer Verlag, Stuttgart-Nueva York, 1982, paginas 82 y siguientes. La descripcion correspondiente se introduce en la presente como referencia y se considera que es parte de la descripcion.
35 La forma de dosificacion farmaceutica de acuerdo con la invencion ademas preferentemente no contiene antagonistas para el principio farmacologicamente activo, preferentemente antagonistas contra sustancias psicotropicas, en particular antagonistas contra opiaceos. Los antagonistas adecuados para un principio farmacologicamente activo dado se conocen por los expertos en la tecnica y pueden estar presentes como tales o en forma de derivados correspondientes, en particular esteres o eteres, o en cada caso en forma de compuestos 40 fisiologicamente aceptables correspondientes, en particular en forma de las sales o solvatos de los mismos. La forma de dosificacion farmaceutica de acuerdo con la invencion preferentemente no contiene antagonistas que se seleccionen de entre el grupo que comprende naloxona, naltrexona, nalmefeno, nalida, nalmexona, nalorfina o nalufina, en cada caso opcionalmente en forma de un compuesto fisiologicamente aceptable correspondiente, en particular en la forma de una base, una sal o solvato; y no contiene neurolepticos, por ejemplo, un compuesto 45 seleccionado de entre el grupo que comprende haloperidol, prometacina, flufenazina, ferfenazina, levomepromazina, tioridazina, perazina, clorpromazina, clorprotixina, zuclopentixol, flupentixol, protipendilo, zotepina, benperidol, pipamperona, melperona y bromperidol.
La forma de dosificacion farmaceutica de acuerdo con la invencion no contiene ademas preferentemente emeticos. 50 Los emeticos se conocen por los expertos en la tecnica y pueden estar presentes como tales o en forma de derivados correspondientes, en particular esteres o eteres, o en cada caso en forma de compuestos fisiologicamente aceptables correspondientes, en particular en forma de las sales o solvatos de los mismos. La forma de dosificacion farmaceutica de acuerdo con la invencion no contiene preferentemente emeticos en base a uno o mas constituyentes de rafz de ipecacuanha (ipecac), por ejemplo, con base en el constituyente emetina como se 55 describe, por ejemplo, en "Pharmazeutische Biologie - Drogen und ihre Inhaltsstoffe" por el Prof. Dr. Hildebert Wagner, 2a, edicion revisada, Gustav Fischer Verlag, Stuttgart, Nueva York, 1982. La forma de dosificacion farmaceutica de acuerdo con la invencion preferentemente tampoco contiene apomorfina como emetico.
Finalmente, la forma de dosificacion farmaceutica de acuerdo con la invencion preferentemente tampoco contiene 60 sustancia amarga. Las sustancias amargas y las cantidades eficaces para su uso se pueden encontrar en el documento US-2003/0064099 A1. Los ejemplos de sustancias amargas son aceites aromaticos tales como aceite de menta, aceite de eucalipto, aceite de almendras amargas, mentol, sustancias con aroma de frutas, sustancias con aroma de limon, naranja, lima, toronja o mezclas de los mismos y/o benzoato de denatonio.
La forma de dosificacion farmaceutica de acuerdo con la invencion, por consiguiente, preferentemente no contiene sustancias que irriten los conductos nasales y/o la faringe, ni antagonistas para el principio farmacologicamente activo, ni emeticos, ni sustancias amargas.
5 La matriz de liberacion prolongada de la forma de dosificacion farmaceutica de acuerdo con la invencion proporciona liberacion prolongada del principio farmacologicamente activo.
Para el proposito de la memoria descriptiva, «liberacion prolongada» preferentemente significa un producto donde la velocidad de liberacion del compuesto activo de la formulacion despues de la administracion se ha reducido con el 10 tiempo, con el fin de mantener actividad terapeutica, para reducir los efectos toxicos, o por algun otro proposito terapeutico, tal como reducir la frecuencia de dosificacion.
Preferentemente, en condiciones fisiologicas, la forma de dosificacion farmaceutica de acuerdo con la invencion se ha liberado despues de 30 minutos del 0,1 al 75 %, despues de 240 minutos del 0,5 al 95 %, despues de 480 15 minutos del 1,0 al 100 %, y despues de 720 minutos, del 2,5 al 100 % del principio farmacologicamente activo (A). Se resumen los perfiles de liberacion adicionalmente preferidos R1 a R6 en la tabla aquf a continuacion [todos los datos en % en peso de principio farmacologicamente activo liberado]:
20
25
30 Se resumen los perfiles de liberacion adicionalmente preferidos R7 a R13 en la tabla aquf a continuacion [todos los datos en % en peso de principio farmacologicamente activo liberado]:
35
40
Preferentemente, el perfil de liberacion, el principio farmacologicamente activo y los excipientes farmaceuticos de la forma de dosificacion farmaceutica de acuerdo con la invencion son estables tras el almacenamiento, 45 preferentemente tras el almacenamiento a temperatura elevada, por ejemplo, 40 °C, durante 3 meses en recipientes sellados.
En relacion con el perfil de liberacion, «estable» significa que, cuando se compara el perfil de liberacion inicial, con el perfil de liberacion despues del almacenamiento, en cualquier punto de tiempo dado, los perfiles de liberacion se 50 desvfan entre si en no mas del 20 %, mas preferentemente no mas del 15 %, aun mas preferentemente no mas del 10 %, todavfa mas preferentemente no mas del 7,5 %, mucho mas preferentemente no mas del 5,0 % y en particular no mas del 2,5 %.
En relacion con el farmaco y los excipientes farmaceuticos, «estable» significa que las formas de dosificacion 55 farmaceuticas satisfacen los requerimientos de EMEA respecto a la semivida de los productos farmaceuticos.
Se conocen condiciones in vitro adecuadas por los expertos en la tecnica. A este respecto, se puede hacer referencia, por ejemplo, a la Eur. Ph. Preferentemente, el perfil de liberacion se mide en las siguientes condiciones: Aparato de paletas equipado sin inmersor, 50 rpm, 37±5 °C, 900 ml de fluido intestinal simulado a pH 6,8 (tampon 60 fosfato) o pH 4,5. En una realizacion preferida, la velocidad rotacional de la paleta se aumenta en 75 rpm.
En una realizacion preferida, la forma de dosificacion farmaceutica de acuerdo con la invencion esta adaptada para administracion una vez al dfa. En otra realizacion preferida, la forma de dosificacion farmaceutica de acuerdo con la invencion esta adaptada para administracion dos veces al dfa. En aun otra realizacion preferida, la forma de
tiempo
R7 Re R9 R10 R11 R12 R13
30 min
17,5±7,5 17,5±6,5 17,5±5,5 17,5±4,5 17,5±3,5 17,5±2,5 15±6,5
60 min
27,0±8,0 27,0±7,0 27,0±6,0 27,0±5,0 27,0±4,0 27,0±3,0 20±7,0
120 min
41,5±9,5 41,5±8,5 41,5±7,5 41,5±6,5 41,5±5,5 41,5±4,5 25±8,5
240 min
64,5±12,5 64,5±11,5 64,5±10,5 64,5±9,5 64,5±8,5 64,5±7,5 37±11,5
480 min
88,0±12,0 88,0±11,0 88,0±10,0 88,0±9,0 88,0±8,0 88,0±7,0 50±11,0
720 min
96,0±9,0 96,0±8,0 96,0±7,0 96,0±6,0 96,0±5,0 96,0±4,0 58±8,0
840 min
97,5±7,5 97,5±6,5 97,5±5,5 97,5±4,5 97,5±3,5 97,5±2,5 67±15
tiempo
R1 R2 R3 R4 R5 R6
60 min
0-30 0-50 0-50 15-25 20-30 20-50
120 min
0-40 0-75 0-75 25-40 35-50 40-75
240 min
3-55 3-95 10-95 40-70 55-75 60-95
480 min
10-65 10-100 35-100 60-90 80-95 80-100
720 min
20-75 20-100 55-100 70-100 90-100 90-100
960 min
30-88 30-100 70-100 >80 95-100
1440 min
50-100 50-100 >90
2160 min
>80 >80
dosificacion farmaceutica de acuerdo con la invencion esta adaptada para administracion tres veces al dfa. Todavfa en otra realizacion preferida, la forma de dosificacion farmaceutica de acuerdo con la invencion esta adaptada para administracion mas frecuentemente de tres veces al dfa, por ejemplo, 4 veces al dfa, 5 veces al dfa, 6 veces al dfa, 7 veces al dfa u 8 veces al dfa.
5
Para el proposito de la memoria descriptiva, «dos veces al dfa» significa intervalos de tiempo iguales o casi iguales, es decir, de aproximadamente cada 12 horas, o intervalos de tiempo diferentes, por ejemplo 8 y 16 horas o 10 y 14 horas, entre las administraciones individuales.
10 Para el proposito de la memoria descriptiva, «tres veces al dfa» significa intervalos de tiempo iguales o casi iguales, es decir, de aproximadamente cada 8 horas, o intervalos de tiempo diferentes, por ejemplo 6, 6 y 12 horas o 7, 7 y 10 horas, entre las administraciones individuales.
La matriz de liberacion prolongada de la forma de dosificacion farmaceutica de acuerdo con la invencion no solo 15 proporciona liberacion prolongada del principio farmacologicamente activo, sino que adicionalmente proporciona resistencia a la manipulacion en terminos de resistencia contra extraccion por disolventes, resistencia contra la molienda y resistencia contra la descarga rapida de la dosis en etanol acuoso.
Como se usa en el presente documento, el termino «resistente a la manipulacion» se refiere a formas de 20 dosificacion farmaceuticas que son resistentes a conversion en una forma adecuada para uso indebido o para abuso, particularmente para administracion nasal y/o intravenosa, por medios convencionales.
A este respecto, cuando la forma de dosificacion farmaceutica es un oligoparticulado o multiparticulado, como tal puede ser triturable por medios convencionales, tales como molienda en un mortero o trituracion por medio de un 25 martillo. Sin embargo, cuando la forma de dosificacion farmaceutica es un oligoparticulado o multiparticulado, los particulados que contienen el principio farmacologicamente activo presentan propiedades mecanicas de manera que no pueden pulverizarse por medios convencionales de modo adicional. Dado que las partfculas son de tamano macroscopico y contienen el principio farmacologicamente activo, no pueden administrarse por via nasal, lo que hace que la forma de dosificacion farmaceutica sea resistente a la manipulacion.
30
Ademas, cuando se intenta alterar las formas de dosificacion farmaceuticas por medio de un martillo o mortero, los particulados tienden a adherirse entre sf, formando de este modo agregados y aglomerados, respectivamente, que son de un tamano mas grande que los particulados no tratados.
35 La matriz de liberacion prolongada o la forma de dosificacion farmaceutica de acuerdo con la invencion proporciona resistencia contra extraccion por disolventes.
Preferentemente, cuando se intenta manipular la forma de dosificacion farmaceutica para preparar una formulacion adecuada para abuso por administracion intravenosa, la parte lfquida de la formulacion que se puede separar del 40 resto por medio de una jeringa a temperatura ambiente es la menor posible, preferentemente contiene no mas del 45 o el 40 % en peso, mas preferentemente no mas del 35 % en peso, aun mas preferentemente no mas del 30 % en peso, todavfa mas preferentemente no mas del 25 % en peso, incluso mas preferentemente no mas del 20 % en peso, mucho mas preferentemente no mas del 15 % en peso y en particular no mas del 10 % en peso del principio farmacologicamente activo contenido originalmente.
45
Preferentemente, esta propiedad se prueba: (i) suministrando una forma de dosificacion farmaceutica que esta intacta o que ha sido triturada manualmente por medio de dos cucharas en 5 ml de disolvente, ya sea agua purificada o etanol acuoso (40 % en volumen), (ii) permitiendo que la dispersion repose durante 10 min a temperatura ambiente, (iii) extrayendo el lfquido caliente con una jeringa (aguja 21G equipada con un filtro de 50 cigarro), y (iv) determinando la cantidad de principio farmacologicamente activo contenido en el lfquido dentro de la jeringa.
La matriz de liberacion prolongada de la forma de dosificacion farmaceutica de acuerdo con la invencion proporciona resistencia contra la molienda.
55
Preferentemente, cuando una forma de dosificacion farmaceutica de acuerdo con la invencion se trata con un molino de cafe comercial, preferentemente tipo Bosch MKM6000, 180W, Typ KM13 durante 2 minutos, el 42±17,5 % en peso, mas preferentemente el 42±15 % en peso, aun mas preferentemente el 42±12,5 % en peso, todavfa mas preferentemente el 42±10 % en peso, incluso mas preferentemente el 42±7,5 % en peso, mucho mas 60 preferentemente el 42±5 % en peso, y en particular el 42±2,5 % en peso, del peso total del material obtenido de este modo no pasa un tamiz que tiene un tamano de malla de 1.000 mm.
Preferentemente, cuando una forma de dosificacion farmaceutica de acuerdo con la invencion se trata con un molino de cafe comercial, preferentemente tipo Bosch MKM6000, 180W, Typ KM13, durante 2 minutos, el 57±17,5 % en
peso, mas preferentemente el 57±15 % en peso, aun mas preferentemente el 57±12,5 % en peso, todavfa mas p refe rente me nte el 57±10 % en peso, incluso mas preferentemente el 57±7,5 % en peso, mucho mas preferentemente el 57±5 % en peso, y en particular el 57±2,5 % en peso, del peso total del material obtenido de este modo no pasa un tamiz que tiene un tamano de malla de 1.000 mm.
5
Preferentemente, cuando una forma de dosificacion farmaceutica de acuerdo con la invencion se trata con un molino de cafe comercial, preferentemente tipo Bosch MKM6000, 180W, Typ KM13, durante 2 minutos, al menos el 50 % en peso, mas preferentemente al menos el 55 % en peso, aun mas preferentemente al menos el 60 % en peso, todavfa mas preferentemente al menos el 65 % en peso, incluso mas preferentemente al menos el 70 % en peso, mucho 10 mas preferentemente al menos el 75 % en peso, y en particular al menos el 80 % en peso, del peso total del material obtenido de este modo no pasa un tamiz que tiene un tamano de malla de 1.000 mm.
Las distribuciones de tamano de partfcula de la forma de dosificacion farmaceutica molida preferentemente se determinan por analisis de tamiz.
15
En una realizacion preferida, mas del 55 %, mas preferentemente mas del 60 %, aun mas preferentemente mas del 65 %, todavfa mas preferentemente mas del 70 %, mucho mas preferentemente 75 % y en particular mas del 80 % de las partfculas de la forma de dosificacion farmaceutica molida tienen un tamano en el intervalo de 0,2 a 3,3 nm, mas preferentemente de 0,4 a 3,1 nm, mucho mas preferentemente de 0,6 a 2,9 y en particular de 0,7 a 2,8 nm.
20
Las distribuciones de partfcula preferidas P1 a P6 se resumen en la tabla a continuacion:
25
30
35
40
En una realizacion preferida, la forma de dosificacion farmaceutica de acuerdo con la invencion es monolftica y tiene una resistencia a la ruptura de al menos 300 N. En otra realizacion preferida, la forma de dosificacion farmaceutica de acuerdo con la invencion es un oligoparticulado o multiparticulado, donde al menos una fraccion de las partfculas 45 individuales, es decir, al menos un unico particulado dentro de la mezcla de particulados, tiene una resistencia a la ruptura de al menos 300 N.
Preferentemente, las propiedades mecanicas, particularmente la resistencia a la ruptura se basa sustancialmente en la presencia y distribucion espacial del material de matriz de liberacion prolongada, aunque su mera presencia 50 tfpicamente no es suficiente para lograr dichas propiedades. Las propiedades mecanicas ventajosas pueden no obtenerse automaticamente al procesar solo el principio farmacologicamente activo, el material de matriz de liberacion prolongada, opcionalmente el material de matriz de liberacion prolongada adicional y opcionalmente excipientes adicionales por medio de procedimientos convencionales para la preparacion de formas de dosificacion farmaceuticas. De hecho, los aparatos adecuados habitualmente deben seleccionarse para la preparacion y se 55 deben ajustar los parametros de procesamiento crfticos, particularmente presion/fuerza, temperatura y tiempo. Por lo tanto, incluso aunque se utilicen aparatos convencionales, los protocolos de procedimiento habitualmente deben adaptarse con el fin de satisfacer los criterios requeridos.
En general, las propiedades deseadas se pueden obtener unicamente si, durante la preparacion de la forma de 60 dosificacion farmaceutica,
• los componentes adecuados
• en cantidades adecuadas se exponen a
cantidad en %
tamano de partfcula [nml
P1 P 2 P3 P 4 P5 P 6
<0,045
0,5±0,4 0,1±0,09 0,3±0,29 0,3±0,29 0,3±0,29 0,3±0,29
0,045-0,063
0,5±0,4 0,3±0,29 0,3±0,29 0,3±0,29 0,3±0,29 0,3±0,29
0,063-0,090
0,5±0,4 0,3±0,29 0,3±0,29 1,0±0,9 0,3±0,29 0,3±0,29
0,090-0,125
0,5±0,4 0,3±0,29 0,3±0,29 1,0±0,9 0,3±0,29 1,0±0,9
0,125-0,180
0,5±0,4 3,0±2,9 2,0±1,5 2,0±1,5 1,0±0,9 1,0±0,9
0,180-0,250
1,5±1,4 1,0±0,8 2,0±1,5 1,0±0,9 2,0±1,5 1,0±0,9
0,250-0,355
4,0±3,5 5,0±4,0 4,0±3,5 3,5±2,5 5,0±4,0 3,0±2,9
0,355-0,500
7,0±6,0 5,0±4,0 6,0±4,5 7,0±6,0 7,0±6,0 7,0±6,0
0,500-0,710
11,0±8,0 9,0±7,0 11,0±8,0 10,0±7,0 13,0±10,0 9,0±7,0
0,710-1,000
15,0±12,0 10,0±7,0 17,0±14,0 18,0±15,0 18,0±15,0 13,0±10,0
1,000-1,400
20,0±17,0 18,0±15,0 23,0±20,0 28,0±25,0 25,0±22,0 20,0±17,0
1,400-2,000
23,0±20,0 19,0±16,0 12,0±9,0 18,0±15,0 10,0±7,0 22,0±19,0
2,000-2,800
13,0±10,0 16,0±13,0 13,0±10,0 11,0±8,0 14,0±11,0 12,0±9,0
2,800-4,000
1,0±0,8 14,0±11,0 12,0±9,0 0,3±0,29 4,0±3,5 9,0±7,0
>4,00
0,5±0,45 0,3±0,29 0,3±0,29 0,5±0,45 0,3±0,29 0,5±0,45
• una presion suficiente
• a una temperatura suficiente
• durante un periodo de tiempo suficiente.
5 Por lo tanto, independientemente del aparato que se utilice, los protocolos de proceso se deben adaptar con el fin de satisfacer los criterios requeridos. Por lo tanto, la resistencia a la ruptura puede separarse de la composicion.
La forma de dosificacion farmaceutica o, cuando es un oligoparticulado o multiparticulado, los particulados de acuerdo con la invencion que contienen el principio farmacologicamente activo tienen una resistencia a la ruptura de 10 al menos 300 N, al menos 400 N, o al menos 500 N, preferentemente al menos 600 N, mas preferentemente al menos 700 N, aun mas preferentemente al menos 800 N, todavfa mas preferentemente al menos 1000 N, mucho mas preferentemente al menos 1250 N y en particular al menos 1500 N.
Cuando la forma de dosificacion farmaceutica es un comprimido oblongo, preferentemente las resistencias a la 15 ruptura de la forma de dosificacion farmaceutica transversales y longitudinales son cada una al menos 200 N, al menos 300 N, al menos 400 N, al menos 500 N, al menos 600 N, al menos 700 N, al menos 800 N, al menos 1000 N o al menos 1500 N.
La «resistencia a la ruptura» (resistencia a la trituracion) de una forma de dosificacion farmaceutica y de un 20 particulado se conoce por el experto. A este respecto, se puede hacer referencia, por ejemplo, a W.A. Ritschel, Die Tablette, 2. Auflage, Editio Cantor Verlag Aulendorf, 2002;H Liebermann y col., Pharmaceutical dosage forms: Pharmaceutical dosage forms, Vol. 2, Informa Healthcare; 2 edicion, 1990; yEncyclopedia of Pharmaceutical Technology, Informa Healthcare; 1 edicion.
25 Para el proposito de la memoria descriptiva, la resistencia a la ruptura preferentemente se define como la cantidad de fuerza que se necesita para fracturar una forma de dosificacion farmaceutica y un particulado, respectivamente (= fuerza de ruptura). Por lo tanto, para el proposito de la memoria descriptiva, una forma de dosificacion farmaceutica y un particulado, respectivamente, preferentemente no presentan resistencia a la ruptura deseada cuando se rompen, es decir, se fracturan en al menos dos partes independientes que se separan entre si. No obstante, en otra 30 realizacion preferida, la forma de dosificacion farmaceutica y el particulado, respectivamente, se consideran como rotos si la fuerza disminuye en un 25 % (valor umbral) de la fuerza mas alta medida durante la medicion (vease mas adelante).
Las formas de dosificacion farmaceuticas y los particulados, respectivamente, de acuerdo con la invencion, se 35 distinguen de las formas de dosificacion farmaceuticas convencionales y los particulados, respectivamente en que, debido a su resistencia a la ruptura, no pueden pulverizarse por la aplicacion de fuerza con medios convencionales, tales como, por ejemplo, un mortero, un martillo, un mazo u otro medio de pulverizacion habitual, en particular dispositivos desarrollados para este proposito (trituradores de formas de dosificacion farmaceuticas). A este respecto, el termino «pulverizacion» significa descomposicion en partfculas pequenas. El evitar la pulverizacion 40 virtualmente descarta el abuso por via oral o parenteral, en particular intravenosa o nasal.
Las formas de dosificacion farmaceuticas convencionales y los particulados, respectivamente, tienen tfpicamente una resistencia a la ruptura muy por debajo de 200 N.
45 La resistencia a la ruptura de las formas de dosificacion farmaceuticas redondas convencionales/particulados se puede calcular de acuerdo con la siguiente formula empfrica:
Resistencia a la ruptura [en N] = 10 x Diametro de la forma de dosificacion farmaceutica/particulado [en mm]
50 Por lo tanto, de acuerdo con dicha formula empfrica, una forma de dosificacion farmaceutica redonda/particulado que tiene una resistencia a la ruptura de al menos 300 N requerira un diametro de al menos 30 mm. Sin embargo, tal particulado no puede tragarse, y mucho menos una forma de dosificacion farmaceutica que contenga una pluralidad de tales particulados. La formula empfrica anterior preferentemente no se aplica a la forma de dosificacion farmaceutica y el particulado, respectivamente, de acuerdo con la invencion, que no son convencionales, mas bien 55 son especiales.
Ademas, la fuerza media de masticado real es de aproximadamente 220 N (vease, por ejemplo, P.A. Proeschel y col., J Dent Res, 2002, 81(7), 464-468). Esto significa que las formas de dosificacion farmaceuticas convencionales y los particulados, respectivamente, que tengan una resistencia a la ruptura muy por debajo de 200 N pueden 60 triturarse por masticado espontaneo, mientras que las formas de dosificacion farmaceuticas y particulados, respectivamente, de acuerdo con la invencion preferentemente no.
Aun adicionalmente, cuando se aplica una aceleracion gravitacional de aproximadamente 9,81 m/s2, 300 N corresponden a una fuerza gravitacional de mas de 30 kg, es decir, la forma de dosificacion farmaceutica y el
particulado, respectivamente, de acuerdo con la invencion pueden resistir preferentemente un peso de mas de 30 kg sin pulverizarse.
Los procedimientos para medir la resistencia a la ruptura se conocen por los expertos en el ambito. Los dispositivos 5 adecuados estan disponibles comercialmente.
Por ejemplo, la resistencia a la ruptura (resistencia a la trituracion) se puede medir de acuerdo con la Eur. Ph. 5.0, 2.9.8 o 6.0, 2.09.08 «Resistencia a la trituracion de las formas de dosificacion farmaceuticas». Los particulados se pueden someter a una prueba de resistencia a la ruptura igual o similar que la forma de dosificacion farmaceutica. 10 La prueba esta disenada para determinar, en condiciones definidas, la resistencia a la trituracion de formas de dosificacion farmaceutica y particulados individuales, respectivamente, medidos por la fuerza necesaria para romperlos mediante trituracion. El aparato consiste en 2 mordazas orientadas una hacia la otra, una de las cuales se mueve hacia la otra. Las superficies planas de las mordazas son perpendiculares a la direccion de movimiento. Las superficies de trituracion de las mordazas son planas y mas grandes que la zona de contacto con la forma de 15 dosificacion farmaceutica y el particulado individual, respectivamente. El aparato se calibra usando un sistema con una precision de 1 Newton. La forma de dosificacion farmaceutica y el particulado, respectivamente, se colocan entre las mordazas, teniendo en cuenta, cuando sea aplicable, la forma, la marca de ruptura y la inscripcion; para cada medicion, la forma de dosificacion farmaceutica y el particulado, respectivamente, se orientan de la misma manera con respecto a la direccion de la aplicacion de la fuerza (y la direccion de extension donde se va a medir la 20 resistencia a la ruptura). La medicion se realiza en 10 formas de dosificacion farmaceuticas y particulados, respectivamente, teniendo cuidado de que todos los fragmentos sean retirados antes de cada determinacion. El resultado se expresa como la media, valores mfnimo y maximo de las fuerzas medidas, todas expresadas en Newton.
25 Una descripcion similar de la resistencia a la ruptura (fuerza de ruptura) se puede encontrar en la USP. La resistencia a la ruptura, como alternativa, se puede medir de acuerdo con el procedimiento descrito en la presente donde se indica que la fuerza a la ruptura es la fuerza que se requiere para hacer que una forma de dosificacion farmaceutica y un particulado, respectivamente, fallen (es decir, se rompan) en un plano especffico. Las formas de dosificacion farmaceuticas y los particulados, respectivamente, generalmente se colocan entre dos platinas, una de 30 las cuales se mueve para aplicar fuerza suficiente a la forma de dosificacion farmaceutica y particulado, respectivamente, para causar una fractura. Para las formas de dosificacion farmaceuticas y particulados redondos convencionales (de seccion transversal circular), respectivamente, la carga se produce a traves de su diametro (algunas veces denominado como carga diametral), y la fractura se produce en el plano. La fuerza de ruptura de las formas de dosificacion farmaceuticas y particulados, respectivamente, se denominan comunmente dureza en la 35 bibliograffa farmaceutica; no obstante, el uso de este termino es erroneo. En la ciencia de materiales, el termino dureza se refiere a la resistencia de una superficie a la penetracion o ranurado por una sonda pequena. El termino resistencia a la trituracion tambien se utiliza con frecuencia para describir la resistencia de formas de dosificacion farmaceuticas y particulado, respectivamente, a la aplicacion de una carga compresiva. Aunque este termino describe la verdadera naturaleza de la prueba con mas precision que la dureza, implica que las formas de 40 dosificacion farmaceuticas y el particulado, respectivamente, en realidad se trituran durante la prueba, lo cual, con frecuencia, no es el caso.
Como alternativa, la resistencia a la ruptura (resistencia a la trituracion) se puede medir de acuerdo con el documento WO 2008/107149, que se puede considerar como una modificacion del procedimiento descrito en la Eur. 45 Ph. El aparato utilizado para la medicion preferentemente es un medidor de materiales «Zwick Z 2.5», Fmax = 2,5 kN con una carrera maxima de 1150 mm, que puede ajustarse con una columna y un husillo, un espacio libre inferior a 100 mm y una velocidad de prueba ajustable entre 0,1 y 800 mm/min junto con el software testControl. La medicion se realiza utilizando un piston de presion con insertos atornillados y un cilindro (diametro 10 mm), un transductor de fuerza, Fmax. 1 kN, diametro = 8 mm, clase 0,5 de 10 N, clase 1 de 2 N con respecto a la ISO 7500-1, con certificado 50 de prueba del fabricante M de acuerdo con la norma DIN 55350-18 (fuerza bruta de Zwick Fmax = 1,45 kN) (todos los aparatos de Zwick GmbH & Co. KG, Ulm, Alemania) con N.° de orden BTC-FR 2,5 TH. D09 para el aparato de medida, N.° de orden BTC-LC 0050N. P01 para el transductor de fuerza, N.° de orden BO 70000 S06 para el dispositivo de centrado.
55 En una realizacion preferida, la forma de dosificacion farmaceutica y el particulado, respectivamente, se considera que se rompen si se fracturan en al menos dos piezas separadas.
La forma de dosificacion farmaceutica y el particulado, respectivamente, de acuerdo con la invencion preferentemente presentan una resistencia mecanica sobre un intervalo de temperatura amplio, ademas de la 60 resistencia a la ruptura (resistencia a la trituracion) opcionalmente tambien una dureza suficiente, resistencia al impacto, elasticidad al impacto, resistencia a la traccion y/o modulo de elasticidad, opcionalmente tambien a bajas temperaturas (por ejemplo, por debajo de -24 °C, por debajo de -40 °C o posiblemente incluso en nitrogeno lfquido), para que sea virtualmente imposible que se pulverice mediante masticado espontaneo, molienda en un mortero, martilleo, etc. Por lo tanto, preferentemente, la resistencia a la ruptura comparativamente alta de la forma de
dosificacion farmaceutica y el particulado, respectivamente, de acuerdo con la invencion, se mantiene incluso a temperaturas bajas o muy bajas, por ejemplo, cuando la forma de dosificacion farmaceutica se enfrfa inicialmente para aumentar su condicion quebradiza, por ejemplo, a temperaturas inferiores a -25 °C, inferiores a -40 °C o incluso en nitrogeno lfquido.
5
La forma de dosificacion farmaceutica y el particulado, respectivamente, de acuerdo con la invencion se caracterizan por cierto grado de resistencia a la ruptura. Esto no significa que tambien deban presentar cierto grado de dureza. La dureza y la resistencia a la ruptura son propiedades ffsicas diferentes. Por lo tanto, la resistencia a la manipulacion de la forma de dosificacion farmaceutica no necesariamente depende de la dureza de la forma de dosificacion 10 farmaceutica y el particulado, respectivamente. Por ejemplo, debido a su resistencia a la ruptura, resistencia al impacto, modulo de elasticidad y resistencia a la traccion, respectivamente, la forma de dosificacion farmaceutica y el particulado, respectivamente, preferentemente se pueden deformar, por ejemplo, plasticamente cuando se ejerce una fuerza externa, por ejemplo utilizando un martillo, pero no se pueden pulverizar, es decir, triturar en un numero alto de fragmentos. En otras palabras, la forma de dosificacion farmaceutica y el material particulado, 15 respectivamente, de acuerdo con la invencion se caracterizan por cierto grado de resistencia a la ruptura pero no necesariamente tambien por cierto grado de formas de estabilidad.
Por lo tanto, en el significado de la memoria descriptiva, una forma de dosificacion farmaceutica y un particulado, respectivamente, que se deforma cuando se expone a una fuerza en una direccion de extension particular pero que 20 no se rompe (deformacion plastica o flujo plastico) preferentemente se considera que tiene la resistencia a la ruptura deseada en la direccion de extension.
Las formas de dosificacion farmaceuticas y particulados preferidos, son aquellos que tienen una resistencia a la traccion adecuada, de acuerdo con la determinacion por el metodo de prueba aceptado actualmente en la tecnica. 25 Las formas de dosificacion farmaceuticas y particulados preferidos adicionales, respectivamente son aquellos que tienen un modulo de Young de acuerdo con la determinacion por un metodo de prueba conocido en la tecnica. Las formas de dosificacion farmaceuticas aun adicionalmente preferidas y los particulados, respectivamente, son aquellos que tienen una elongacion en la ruptura aceptable.
30 La matriz de liberacion prolongada de la forma de dosificacion farmaceutica de acuerdo con la invencion proporciona resistencia contra la descarga rapida de la dosis en etanol acuoso.
La forma de dosificacion farmaceutica se puede ensayar in vitro usando etanol/fluido gastrico simulado del 0 %, 20 % y del 40 % para evaluar la capacidad de extraccion en alcohol. La prueba preferentemente se realiza utilizando 35 procedimientos estandar, por ejemplo, Aparato 1 de USP (canasta) o aparato 2 de USP (paleta), por ejemplo, a 50 rpm en, por ejemplo, 500 ml de medio a 37 °C, usando un espectrometro Perkin Elmer UV/VIS Lambda 20, Uv a una longitud de onda apropiada para la deteccion del principio farmacologicamente activo presente en la misma. Los puntos de tiempo de muestra preferentemente incluyen 0,5 y 1 hora.
40 Preferentemente, cuando se compara con el perfil de liberacion in vitro a 37 °C en fluido gastrico simulado con este perfil de liberacion in vitro en etanol/fluido gastrico simulado (40 % en volumen) a 37 °C, la liberacion in vitro en etanol/fluido gastrico simulado (40 % en volumen) preferentemente no se acelera sustancialmente en comparacion con la liberacion in vitro en fluido gastrico simulado. Preferentemente, a este respecto, «sustancialmente» significa que en cualquier punto de tiempo dado la liberacion in vitro en etanol/fluido gastrico simulado (40 % en volumen) se 45 desvfa relativamente de la liberacion in vitro en fluido gastrico simulado en no mas de +25 %, mas preferentemente no mas de +20 %, aun mas preferentemente no mas de +15 %, todavfa mas preferentemente no mas de +10 %, incluso mas preferentemente no mas de +7,5 %, mucho mas preferentemente no mas de +5,0 % y en particular no mas de +2,5 %.
50 Una aceleracion relativa sustancial de la liberacion in vitro en etanol/fluido gastrico simulado (40 % en volumen) en comparacion con la liberacion in vitro en fluido gastrico simulado se evita de acuerdo con la invencion. No obstante, puede ser posible, e incluso puede ser deseable, una deceleracion relativa sustancial de la liberacion in vitro en etanol/fluido gastrico simulado (40 % en volumen) en comparacion con la liberacion in vitroo en fluido gastrico simulado, por ejemplo, una desviacion relativa en -25 % o mas.
55
El principio farmacologicamente activo no se limita particularmente.
En una realizacion preferida, la forma de dosificacion farmaceutica contiene unicamente un principio farmacologicamente activo unico. En otra realizacion preferida, la forma de dosificacion farmaceutica contiene una 60 combinacion de dos o mas principios farmacologicamente activos.
Preferentemente, la forma de dosificacion farmaceutica de acuerdo con la invencion comprende un principio farmacologicamente activo que tiene potencial para abuso y potencial para descarga rapida de la dosis en etanol. Los principios activos con potencial para ser susceptibles de abuso se conocen por los expertos en la tecnica y
comprenden, por ejemplo, tranquilizantes, estimulantes, barbituricos, narcoticos, opiaceos o derivados de opiaceos. Preferentemente, el principio farmacologicamente activo presenta accion psicotropica.
5 Preferentemente, el principio farmacologicamente activo se selecciona del grupo que consiste en opiatos, opiaceos, estimulantes, tranquilizantes y otros narcoticos.
De manera particularmente preferible, el principio farmacologicamente activo es un opiaceo De acuerdo con el fndice ATC, los opiaceos se dividen en alcaloides de opio naturales, derivados de fenilpiperidina, derivados de 10 difenilpropilamina, derivados de benzomorfano, derivados de oripavina, derivados de morfinano y otros.
Los siguientes opiatos, opiaceos, tranquilizantes u otros narcoticos son sustancias con una accion psicotropica, es decir, tienen un potencial de abuso y, por lo tanto, preferentemente estan contenidos en la forma de dosificacion farmaceutica y los particulados, respectivamente: alfentanilo, alobarbital, alilprodina, alfaprodina, alprazolam, 15 anfepramona, anfetamina, anfetataminilo, amobarbital, anileridina, apocodeina, axomadol, barbital, bemidona, bencilmorfina, becitramida, bromazepam, brotizolam, buprenorfina, butobarbital, butorfanol, camazepam, carfentanilo, catina/D-norpseudoefedrina, clordiazepoxido, clobazam clofedanol, clonazepam, clonitazeno, clorazepato, clotiazepam, cloxazolam, cocafna, codefna, ciclobarbital, ciclorfano, ciprenorfina, delozepam, desomorfina, dextromoramida, dextropropoxifeno, dezocina, diampromida, diamorfona, diazepam, dihidrocodefna, 20 dihidromorfina, dihidromorfona, dimenoxadol, dimefetamol, dimetiltiambuteno, dioxafetilbutirato, dipipanona, dronabinol, eptazocina, estazolam, etoheptazina, etilmetiltiambuteno, loflazepato de etilo, etilmorfina, etonitazeno, etorfina, faxeladol, fencamfamina, fenetilina, fenpipramida, fenproporex, fentanilo, fludiazepam, flunitrazepam, fluxazepam, halazepam, haloxazolam, herofna, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona, hidroximetilmorfinano, ketazolam, ketobemidona, levacetilmetadol (LAAM), levometadona, levorfanol, 25 levofenacilmorfano, levoxemacina, dimesilato de lisdexamfetamina, lofentanilo, loprazolam, lorazepam, lormetazepam, mazindol, medazepam, mefenorex, meperidina, meprobamato, matapona, meptazinol, metazocina, metilmorfina, metamfetamina, metadona, metacualona, 3-metilfentanilo, 4-metilfentanilo, metilfenidato, metilfenobarbital, metilprilon, metopona, midazolam, modafinilo, morfina, mirofina, nabilona, nalbufeno, nalorfina, narceina, nicomorfina, nimetazepam, nitrazepam, nordazepam, norlevorfanol, normetadona, normorfina, 30 norpipanona, opio, oxazepam, oxazolam, oxicodona, oximorfona, Papaver somniferum, papaveretum, pernolina, pentazocina, pentobarbital, petidina, fenadoxona, fenomorfano, fenazocina, fenoperidina, piminodina, folcodeina, fenmetrazina, fenobarbital, fentermina, pinazepam, pipradrol, piritramida, prazepam, profadol, proheptazina, promedol, properidina, propoxifeno, remifentanilo, secbutabarbital, secobarbital, sufentanilo, tapentadol, temazepam, tetrazepam, tilidina (cis y trans), tramadol, triazolam, vinilbital, N-(1-metil-2-piperidinoetil)-N-(2-piridil)propionamida, 35 (1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol, (1R,2R,4S)-2-(dimetilamino)metil-4-(p-fluorobenciloxi)-1-(m- metoxifenil)ciclohexanol, (1R,2R)-3-(2-dimetilaminometil-ciclohexil)fenol, (1S,2S)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil- propil)fenol, (2R,3R)-1-dimetilamino-3-(3-metoxi-fenil)-2-metil-pentan-3-ol, (1RS,3RS,6Rs)-6-dimetilaminometil-1-(3- metoxifenil)-ciclohexano-1,3-diol, preferentemente como racemato, 2-(4-isobutilfenil)propionato de 3-(2- dimetilaminometil-1-hidroxi-ciclohexil)fenilo, 2-(6-metoxi-naftalen-2-il)propionato de 3-(2-dimetilaminometil-1-hidroxi- 40 ciclo-hexil)fenilo, 2-(4-isobutil-fenil)propionato de 3-(2-dimetilaminometil-ciclohex-1-enil)fenilo, 2-(6-metoxi-naftalen-2- il)propionato de 3-(2-dimetilaminometil-ciclohex-1-enil)-fenilo, ester 3-(2-dimetilaminometil-1-hidroxi-ciclohexil)- fenilfco del acido (RR-SS)-2-hidroxi-4-trifluorometil-benzoico, ester 3-(2-dimetilaminometil-1-hidroxi-ciclohexil)-fenilfco del acido (RR-SS)-2-hidroxi-4-trifluorometil-benzoico, ester 3-(2-dimetilaminometil-1-hidroxi-ciclohexil)-fenilfco del acido (RR-SS)-4-cloro-2-hidroxi-benzoico, ester 3-(2-dimetilaminometil-1-hidroxi-ciclohexil)-fenilfco del acido (RR- 45 SS)-2-hidroxi-4-metil-benzoico, ester 3-(2-dimetilaminometil-1-hidroxi-ciclohexil)-fenilfco del acido (RR-SS)-2-hidroxi- 4-metoxi-benzoico, ester 3-(2-dimetilaminometil-1-hidroxi-ciclohexil)-fenilfco del acido (RR-SS)-2-hidroxi-5-nitro- benzoico, ester 3(2-dimetilaminometil-1-hidroxi-ciclohexil)-fenilfco del acido (RR-SS)-2',4'-difluoro-3-hidroxi-bifenil-4- carboxilico y los compuestos estereoisomericos correspondientes, en cada caso los derivados correspondientes de los mismos, enantiomeros fisiologicamente aceptables, estereoisomeros, diastereoisomeros y racematos y los 50 derivados fisiologicamente aceptables de los mismos, por ejemplo, eteres, esteres o amidas, y en cada caso los compuestos fisiologicamente aceptables de los mismos, en particular las sales de adicion de acidos o bases de los mismos y solvatos, por ejemplo, clorhidratos.
En una realizacion preferida, el principio farmacologicamente activo se selecciona del grupo que consiste en DPI- 55 125, M6G (CE-04-410), ADL-5859, CR-665, NRP290 y sebacoil dinalbufina ester.
En una realizacion preferida, el principio farmacologicamente activo se selecciona del grupo que consiste en oximorfona, hidromorfona y morfina.
60 En otra realizacion preferida, el principio farmacologicamente activo se selecciona del grupo que consiste en tramadol, tapentadol, faxeladol y axomadol.
En aun otra realizacion preferida, el principio farmacologicamente activo se selecciona del grupo que consiste en 1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-6-fluoro-1,3,4,9-tetrahidropirano[3,4-b]indol, particularmente su hemicitrato;
1,1-[3-dimetilamino-3-(2-tienil)-pentametilen]-1,3,4,9-tetrahidropirano[3,4-b]indol, particularmente su citrato; y 1,1-[3- dimetilamino-3-(2-tienil)pentametilen]-1,3,4,9-tetrahidropirano[3,4-b]-6-fluoroindol, particularmente su hemicitrato. Estos compuestos se conocen, por ejemplo, a partir de los documentos WO 2004/043967, WO 2005/066183.
5 El principio farmacologicamente activo puede estar presente en forma de una sal fisiologicamente aceptable, por ejemplo, una sal de adicion de acidos fisiologicamente aceptable.
Las sales de adicion de acidos fisiologicamente aceptables comprenden las formas de sal de adicion de acidos que se pueden obtener convenientemente por tratamiento de la forma de base del principio activo con acidos organicos e 10 inorganicos apropiados. Los principios activos que contienen un proton acido se pueden convertir en sus formas de sal de adicion de metal no toxico o amina por tratamiento con bases organicas e inorganicas apropiadas. El termino sal de adicion tambien comprende los hidratos y formas de adicion de disolvente que son capaces de formar los principios activos. Los ejemplos de dichas formas son, por ejemplo, hidratos y alcolatos.
15 Se ha encontrado sorprendentemente que el contenido del principio farmacologicamente activo en la forma de dosificacion farmaceutica y en los particulados, respectivamente, se puede optimizar con el fin de proporcionar el mejor equilibrio entre resistencia a la manipulacion, tiempo de desintegracion y liberacion de farmaco, carga de farmaco, procesabilidad (especialmente conformabilidad de dosificacion farmaceutica) y cumplimiento por parte del paciente.
20
El principio farmacologicamente activo esta presente en la forma de dosificacion farmaceutica en una cantidad terapeuticamente eficaz. La cantidad que constituye una cantidad terapeuticamente eficaz de acuerdo con los principios activos que se usan, la afeccion que se trata, la gravedad de dicha afeccion, el paciente que se trata, y la frecuencia de administracion.
25
El contenido del principio farmacologicamente activo en la forma de dosificacion farmaceutica no esta limitado. La dosis del principio farmacologicamente activo que esta adaptada para la administracion esta preferentemente en el intervalo de 0,1 mg a 500 mg, mas preferentemente en el intervalo de 1,0 mg a 400 mg, incluso mas preferentemente en el intervalo de 5,0 mg a 300 mg, y mucho mas preferentemente en el intervalo de 10 mg a 250 30 mg. En una realizacion preferida, la cantidad total del principio farmacologicamente activo que esta contenida en la forma de dosificacion farmaceutica esta dentro del intervalo de 0,01 a 200 mg, mas preferentemente 0,1 a 190 mg, aun mas preferentemente 1,0 a 180 mg, todavfa mas preferentemente 1,5 a 160 mg, mucho mas preferentemente 2,0 a 100 mg y en particular 2,5 a 80 mg.
35 Preferentemente, el contenido del principio farmacologicamente activo esta dentro del intervalo del 0,01 al 80 % en peso, mas preferentemente del 0,1 al 50 % en peso, aun mas preferentemente del 1 al 25 % en peso o el 35 % en peso, con base en el peso total de la forma de dosificacion farmaceutica.
En una realizacion preferida, el contenido del principio farmacologicamente activo esta dentro del intervalo del 40 5,0±4,5 % en peso, o el 7,5±7,0 % en peso, o el 10±9,0 % en peso, o el 12,5±12,0 % en peso, o el 15±14 % en peso, o el 17,5±17,0 % en peso, o el 20±19 % en peso, o el 22,5±22,0 % en peso, o el 25±24 % en peso, o el 35±30 % en peso; mas preferentemente 5,0±4,0 % en peso, o el 7,5±6,0 % en peso, o el 10±8,0 % en peso, o el 12,5±12,0 % en peso, o el 15±12 % en peso, o el 17,5±15,0 % en peso, o el 20±19 % en peso, o el 22,5±22,0 % en peso, o el 25±24 % en peso, o el 30±20 % en peso; aun mas preferentemente 5,0±3,5 % en peso, o el 7,5±5,0 % en peso, o el 45 10±7,0 % en peso, o el 12,5±10,0 % en peso, o el 15±10 % en peso, o el 17,5±13,0 % en peso, o el 20±17 % en peso, o el 22,5±19,0 % en peso, o el 25±21 % en peso, o el 30±18 % en peso; todavfa mas preferentemente 5,0±3,0 % en peso, o el 7,5±4,0 % en peso, o el 10±6,0 % en peso, o el 12,5±8,0 % en peso, o el 15±8,0 % en peso, o el 17,5±11,0 % en peso, o el 20±15 % en peso, o el 22,5±16,0 % en peso, o el 25±18 % en peso, o el 30±15 % en peso; incluso mas preferentemente 5,0±2,5 % en peso, o el 7,5±3,0 % en peso, o el 10±5,0 % en peso, o el 12,5±6,0 50 % en peso, o el 15±6,0 % en peso, o el 17,5±9,0 % en peso, o el 20±13 % en peso, o el 22,5±13,0 % en peso, o el 25±15 % en peso, o el 30±13 % en peso; mucho mas preferentemente 5,0±2,0 % en peso, o el 7,5±2,0 % en peso, o el 10±4,0 % en peso, o el 12,5±4,0 % en peso, o el 15±4,0 % en peso, o el 17,5±7,0 % en peso, o el 20± 11 % en peso, o el 22,5±10,0 % en peso, o el 25±12 % en peso, o el 30±10 % en peso; y en particular 5,0±1,5 % en peso, o el 7,5±1,0 % en peso, o el 10±3,0 % en peso, o el 12,5±2,0 % en peso, o el 15±2,0 % en peso, o el 17,5±5,0 % en 55 peso, o el 20±9 % en peso, o el 22,5±7,0 % en peso, o el 25±9 % en peso, o el 30±8 % en peso; en cada caso con base en el peso total de la forma de dosificacion farmaceutica o, cuando la forma de dosificacion farmaceutica es un oligoparticulado o multiparticulado, con base en el peso total de los particulados que contienen el principio farmacologicamente activo.
60 En una realizacion adicionalmente preferida, el contenido del principio farmacologicamente activo esta dentro del intervalo del 20±6 % en peso, mas preferentemente 20±5 % en peso, aun mas preferentemente 20±4 % en peso, mucho mas preferentemente 20±3 % en peso, y en particular el 20±2 % en peso, con base en el peso total de la forma de dosificacion farmaceutica o, cuando la forma de dosificacion farmaceutica es un oligoparticulado o multiparticulado, con base en el peso total de los particulados que contienen el principio farmacologicamente activo.
En otra realizacion preferida, el contenido del principio farmacologicamente activo esta dentro del intervalo del 25±6 % en peso, mas preferentemente el 25±5 % en peso, aun mas preferentemente el 25±4 % en peso, mucho mas preferentemente el 25±3 % en peso, y en particular el 25±2 % en peso, con base en el peso total de la forma de dosificacion farmaceutica o, cuando la forma de dosificacion farmaceutica es un oligoparticulado o multiparticulado, 5 con base en el peso total de los particulados que contienen el principio farmacologicamente activo.
El experto en la tecnica puede determinar facilmente una cantidad apropiada de principio farmacologicamente activo para incluir en una forma de dosificacion farmaceutica. Por ejemplo, en el caso de los analgesicos, la cantidad total de principio farmacologicamente activo presente en la forma de dosificacion farmaceutica es la suficiente para 10 proporcionar analgesia. La cantidad total de principio farmacologicamente activo administrado a un paciente en una dosis variara dependiendo de numerosos factores que incluyen la naturaleza del principio farmacologicamente activo, el peso del paciente, la gravedad del dolor, la naturaleza de otros agentes terapeuticos administrados, etc.
En una realizacion preferida, el principio farmacologicamente activo esta contenido en la forma de dosificacion 15 farmaceutica en una cantidad de 7,5±5 mg, 10±5 mg, 20±5 mg, 30±5 mg, 40±5 mg, 50±5 mg, 60±5 mg, 70±5 mg, 80±5 mg, 90±5 mg, 100±5 mg, 110±5 mg, 120±5 mg, 130±5, 140±5 mg, 150±5 mg, 160±5 mg, 170±5 mg, 180±5 mg, 190±5 mg, 200±5 mg, 210±5 mg, 220±5 mg, 230±5 mg, 240±5 mg, 250±5 mg, 260±5 mg, 270±5 mg, 280±5 mg, 290±5 mg, o 300±5 mg. En otra realizacion preferida, el principio farmacologicamente activo esta contenido en la forma de dosificacion farmaceutica en una cantidad de 5±2,5 mg, 7,5±2,5 mg, 10±2,5 mg, 15±2,5 mg, 20±2,5 mg, 20 25±2,5 mg, 30±2,5 mg, 35±2,5 mg, 40±2,5 mg, 45±2,5 mg, 50±2,5 mg, 55±2,5 mg, 60±2,5 mg, 65±2,5 mg, 70±2,5 mg, 75±2,5 mg, 80±2,5 mg, 85±2,5 mg, 90±2,5 mg, 95±2,5 mg, 100±2,5 mg, 105±2,5 mg, 110±2,5 mg, 115±2,5 mg, 120±2,5 mg, 125±2,5 mg, 130±2,5 mg, 135±2,5 mg, 140±2,5 mg, 145±2,5 mg, 150±2,5 mg, 155±2,5 mg, 160±2,5 mg, 165±2,5 mg, 170±2,5 mg, 175±2,5 mg, 180±2,5 mg, 185±2,5 mg, 190±2,5 mg, 195±2,5 mg, 200±2,5 mg, 205±2,5 mg, 210±2,5 mg, 215±2,5 mg, 220±2,5 mg, 225±2,5 mg, 230±2,5 mg, 235±2,5 mg, 240±2,5 mg, 245±2,5 25 mg, 250±2,5 mg, 255±2,5 mg, 260±2,5 mg, o 265±2,5 mg.
En una realizacion particularmente preferida, el principio farmacologicamente activo es tapentadol, preferentemente su sal HCl, y la forma de dosificacion farmaceutica esta adaptada para su administracion una vez al dfa, dos veces al dfa, tres veces al dfa o mas frecuentemente. En esta realizacion, el principio farmacologicamente activo
30 preferentemente esta contenido en la forma de dosificacion farmaceutica en una cantidad de 25 a 100 mg.
En otra realizacion particularmente preferida, el principio farmacologicamente activo es tramadol, preferentemente su sal HCl, y la forma de dosificacion farmaceutica esta adaptada para su administracion una vez al dfa, dos veces al dfa, tres veces al dfa o mas frecuentemente. En esta realizacion, el principio farmacologicamente activo
35 preferentemente esta contenido en la forma de dosificacion farmaceutica en una cantidad de 25 a 300 mg, mas
preferentemente de 80 a 140 mg.
En una realizacion particularmente preferida, el principio farmacologicamente activo es oximorfona, preferentemente su sal HCl, y la forma de dosificacion farmaceutica esta adaptada para su administracion una vez al dfa, dos veces al 40 dfa, tres veces al dfa o mas frecuentemente. En esta realizacion, el principio farmacologicamente activo
preferentemente esta contenido en la forma de dosificacion farmaceutica en una cantidad de 5 a 40 mg. En otra realizacion particularmente preferida, el principio farmacologicamente activo es oximorfona, preferentemente su sal HCl, y la forma de dosificacion farmaceutica esta adaptada para administracion una vez al dfa. En esta realizacion, el principio farmacologicamente activo preferentemente esta contenido en la forma de dosificacion farmaceutica en una 45 cantidad de 10 a 80 mg.
En otra realizacion particularmente preferida, el principio farmacologicamente activo es oxicodona, preferentemente su sal HCl, y la forma de dosificacion farmaceutica esta adaptada para su administracion una vez al dfa, dos veces al dfa, tres veces al dfa o mas frecuentemente. En esta realizacion, el principio farmacologicamente activo
50 preferentemente esta contenido en la forma de dosificacion farmaceutica en una cantidad de 5 a 80 mg.
En aun otra realizacion particularmente preferida, el principio farmacologicamente activo es hidromorfona, preferentemente su HCl, y la forma de dosificacion farmaceutica esta adaptada para administracion una vez al dfa, dos veces al dfa, tres veces al dfa o con mayor frecuencia. En esta realizacion, el principio farmacologicamente 55 activo preferentemente esta contenido en la forma de dosificacion farmaceutica en una cantidad de 2 a 52 mg. En otra realizacion particularmente preferida, el principio farmacologicamente activo es hidromorfona, preferentemente su HCl, y la forma de dosificacion farmaceutica esta adaptada para administracion una vez al dfa, dos veces al dfa, tres veces al dfa o con mayor frecuencia. En esta realizacion, el principio farmacologicamente activo preferentemente esta contenido en la forma de dosificacion farmaceutica en una cantidad de 4 a 104 mg.
60
Cuando la forma de dosificacion farmaceutica es un oligoparticulado o multiparticulado, los particulados presentes en las formas de dosificacion farmaceuticas de acuerdo con la invencion preferentemente comprenden del 3 al 75 % en peso de principio farmacologicamente activo, mas preferentemente del 5 al 70 % en peso de principio farmacologicamente activo, aun mas preferentemente del 7,5 al 65 % en peso de principio farmacologicamente
activo, con base en el peso total de un particulado.
Cuando la forma de dosificacion farmaceutica es un oligoparticulado o multiparticulado, el contenido del principio farmacologicamente activo es preferentemente al menos del 5,0 % en peso o al menos el 10 % en peso, mas 5 preferentemente al menos el 15 % en peso, aun mas preferentemente al menos el 20 % en peso, todavfa mas preferentemente al menos el 25 % en peso, incluso mas preferentemente al menos el 30 % en peso, mucho mas preferentemente al menos el 35 % en peso, y en particular al menos el 40 % en peso, con base en el peso total de un particulado.
10 Cuando la forma de dosificacion farmaceutica es un oligoparticulado o multiparticulado, el contenido del principio farmacologicamente activo es preferentemente como mucho del 70 % en peso, mas preferentemente como mucho el 65 % en peso, aun mas preferentemente como mucho el 60 % en peso, todavfa mas preferentemente como mucho el 55 % en peso, mucho mas preferentemente como mucho el 50 % en peso, con base en el peso total de un particulado.
15
En una realizacion preferida, cuando la forma de dosificacion farmaceutica es un oligoparticulado o multiparticulado, el contenido del principio farmacologicamente activo esta dentro del intervalo del 35±30 % en peso, mas preferentemente el 35±25 % en peso, aun mas preferentemente el 35±20 % en peso, todavfa mas preferentemente el 35±15 % en peso, mucho mas preferentemente el 35±10 % en peso, y en particular el 35±5 % en peso, con base 20 en el peso total de un particulado. En otra realizacion preferida, cuando la forma de dosificacion farmaceutica es un oligoparticulado o multiparticulado, el contenido del principio farmacologicamente activo esta dentro del intervalo del 45±30 % en peso, mas preferentemente el 45±25 % en peso, aun mas preferentemente el 45±20 % en peso, todavfa mas preferentemente el 45±15 % en peso, mucho mas preferentemente el 45±10 % en peso, y en particular el 45±5 % en peso, con base en el peso total de un particulado. En aun otra realizacion preferida, cuando la forma de 25 dosificacion farmaceutica es un oligoparticulado o multiparticulado, el contenido del principio farmacologicamente activo esta dentro del intervalo del 55±30 % en peso, mas preferentemente el 55±25 % en peso, aun mas preferentemente el 55±20 % en peso, todavfa mas preferentemente el 55±15 % en peso, mucho mas preferentemente el 55±10 % en peso, y en particular el 55±5 % en peso, con base en el peso total de un particulado.
30 El principio farmacologicamente activo que se incluye en la preparacion de las formas de dosificacion farmaceuticas de acuerdo con la invencion tiene preferentemente un tamano de partfcula promedio de menos de 500 micrometros, aun mas preferentemente menos de 300 micrometros, todavfa mas preferentemente menos de 200 o 100 micrometros. No hay lfmite inferior respecto al tamano de partfcula promedio y puede ser, por ejemplo, de 50 micrometros. El tamano de partfcula de los principios farmacologicamente activos se puede determinar por cualquier 35 tecnica convencional en la tecnica, por ejemplo dispersion de luz laser, analisis de tamiz, microscopfa optica o analisis de imagen. Generalmente hablando, es preferible que la dimension mas grande del principio farmacologicamente activo sea menor que el tamano de los particulados (por ejemplo, menor que la dimension mas pequena de los particulados).
40 En una realizacion preferida, la forma de dosificacion farmaceutica de acuerdo con la invencion, preferentemente los particulados, comprenden un opiaceo (agonista), asf como un antagonista de opiaceo.
Cualquier antagonista de opiaceo convencional puede estar presente, por ejemplo, naltrexona o naloxona o sus sales farmaceuticamente aceptables. Se prefiere particularmente naloxona, incluyendo sus sales. El antagonista 45 opiaceo puede estar presente dentro de los particulados o dentro de la matriz. Como alternativa, el antagonista opiaceo se puede proporcionar en particulados separados a los principios farmacologicamente activos. La composicion preferida de dichos particulados es la misma que la descrita para los particulados que contienen principio farmacologicamente activo.
50 La relacion de agonista opiaceo con respecto a antagonista opiaceo en las formas de dosificacion farmaceutica de acuerdo con la invencion es preferentemente de 1:1 a 3:1 en peso, por ejemplo aproximadamente 2:1 en peso.
En otra realizacion preferida, ni los particulados ni la forma de dosificacion farmaceutica comprenden un antagonista opiaceo.
55
En una realizacion preferida, ademas del principio farmacologicamente activo puede tener cualquier solubilidad en etanol acuoso, con respecto al peso total de la forma de dosificacion farmaceutica, la forma de dosificacion farmaceutica de acuerdo con la invencion contiene preferentemente como mucho el 25 % en peso, mas preferentemente como mucho el 20 % en peso, aun mas preferentemente como mucho el 15 % en peso, todavfa 60 mas preferentemente como mucho el 10 % en peso, incluso mas preferentemente como mucho el 5,0 % en peso, mucho mas preferentemente como mucho el 2,5 % en peso, y en particular como mucho el 1,0 % en peso de ingredientes (material de matriz de liberacion prolongada, material de matriz de liberacion prolongada adicional, y excipientes) que tienen a temperatura ambiente en etanol acuoso (40 % en vol.) una solubilidad de al menos 100 mg/ml, mas preferentemente una solubilidad de al menos 75 mg/ml, aun mas preferentemente una solubilidad de al
menos 50 mg/ml, todavfa mas preferentemente una solubilidad de al menos 25 mg/ml, incluso mas preferentemente una solubilidad de al menos 10 mg/ml, mucho mas preferentemente una solubilidad de al menos 5,0 mg/ml, y en particular una solubilidad de al menos 1,0 mg/ml.
5 Cuando la forma de dosificacion farmaceutica es un oligoparticulado o multiparticulado, el contenido preferido del principio farmacologicamente activo, el material de matriz de liberacion prolongada, el material de matriz de liberacion prolongada adicional, y excipientes de los particulados, con respecto al peso total de los particulados, se resume como las realizaciones B1 a B32 en las tablas aquf a continuacion:
10
15
20
25
30
35
40
45
50
% en peso
B1 B2 B3 B4
principio farmacologicamente activo
40±30 40±20 40±10 40±5
polfmero de acrilato no ionico
40±30 40±20 40±10 40±5
material de matriz de liberacion prolongada adicional
10±10 10±10 10±10 10±10
excipientes adicionales
10±10 10±10 10±10 10±10
% en peso
B5 B6 B7 B8
principio farmacologicamente activo
30±25 30±20 30±10 30±5
polfmero de acrilato no ionico
50±30 50±20 50±10 50±5
material de matriz de liberacion prolongada adicional
10±10 10±10 10±10 10±10
excipientes adicionales
10±10 10±10 10±10 10±10
% en peso
B9 B10 B11 B12
principio farmacologicamente activo
50±30 50±20 50±10 50±5
polfmero de acrilato no ionico
30±25 30±20 30±10 30±5
material de matriz de liberacion prolongada adicional
10±10 10±10 10±10 10±10
excipientes adicionales
10±10 10±10 10±10 10±10
% en peso
“i13 B14 B15 B16
principio farmacologicamente activo
35±30 35±20 35±10 35±5
polfmero de acrilato no ionico
35±30 35±20 35±10 35±5
material de matriz de liberacion prolongada adicional
20±10 20±10 20±10 20±10
excipientes adicionales
10±10 10±10 10±10 10±10
% en peso
B17 B19 "b19 B20
principio farmacologicamente activo
20±15 20±12,5 20±10 20±5
polfmero de acrilato no ionico
40±30 40±20 40±10 40±5
material de matriz de liberacion prolongada adicional
30±20 30±15 30±10 30±10
excipientes adicionales
10±10 10±10 10±10 10±10
% en peso
B21 B22 “B23 B24
principio farmacologicamente activo
40±30 40±20 40±10 40±5
polfmero de acrilato no ionico
20±15 20±12,5 20±10 20±5
material de matriz de liberacion prolongada adicional
30±20 30±15 30±10 30±10
excipientes adicionales
10±10 10±10 10±10 10±10
% en peso
B25 "b26 B27 “b28
principio farmacologicamente activo
30±25 30±20 30±10 30±5
polfmero de acrilato no ionico
30±25 30±20 30±10 30±5
material de matriz de liberacion prolongada adicional
20±20 20±15 20±10 20±10
excipientes adicionales
20±20 20±15 20±10 20±10
% en peso
“b29 ""b39 “b31 -g32
principio farmacologicamente activo
1 0±7,5 10±7,5 10±5 10±5
polfmero de acrilato no ionico
40±30 40±20 40±10 40±5
material de matriz de liberacion prolongada adicional
40±10 40±10 40±10 40±10
excipientes adicionales
10±10 10±10 10±5 10±5
Los sujetos a los que pueden administrarse las formas de dosificacion farmaceuticas de acuerdo con la invencion no estan particularmente limitados. Preferentemente, los sujetos son animales, mas preferentemente seres humanos.
55
En una realizacion preferida, la forma de dosificacion farmaceutica de acuerdo con la invencion
• es monolftica; y/o
• esta formada o constituida por un material sin juntas o costuras o consiste en o constituye una unidad individual; 60 y/o
• tiene una resistencia a la ruptura de al menos 300 N; y/o
• tiene un peso de al menos 200 mg; y/o
contiene el principio farmacologicamente activo distribuido homogeneamente sobre toda la forma de dosificacion farmaceutica (sin importar si hay un recubrimiento, en caso de que exista).
En otra realizacion preferida, la forma de dosificacion farmaceutica de acuerdo con la invencion
• contiene una pluralidad de oligoparticulados que contienen el principio farmacologicamente activo incorporado en la 5 matriz de liberacion prolongada; y/o
• tiene una resistencia a la ruptura de preferentemente menos de 300 N, mientras que los oligoparticulados tienen una resistencia a la ruptura de al menos 300 N; y/o
• contiene oligoparticulados que contienen el principio farmacologicamente activo y que tienen un peso de al menos 20 mg; y/o
10 • contiene oligoparticulados que como tal, proporcionan resistencia contra la extraccion por disolventes y contra la descarga rapida de la dosis en etanol acuoso; y/o
como tales pueden triturarse por medios convencionales tales como molienda en un mortero o trituracion por medio de un martillo. Sin embargo, los particulados que contienen el principio farmacologicamente activo presentan 15 propiedades mecanicas de manera que no pueden pulverizarse por medios convencionales de modo adicional.
En aun otra realizacion preferida, la forma de dosificacion farmaceutica de acuerdo con la invencion
• contiene una pluralidad de multiparticulados que contienen el principio farmacologicamente activo incorporado en la 20 matriz de liberacion prolongada; y/o
• tiene una resistencia a la ruptura de preferentemente menos de 300 N, mientras que los multiparticulados tienen una resistencia a la ruptura de al menos 300 N; y/o
• contiene multiparticulados, donde los multiparticulados como tal proporcionan resistencia contra la extraccion por disolventes y contra la descarga rapida de la dosis en etanol acuoso; y/o
25
como tales pueden triturarse por medios convencionales tales como molienda en un mortero o trituracion por medio de un martillo. Sin embargo, los particulados que contienen el principio farmacologicamente activo presentan propiedades mecanicas de manera que no pueden pulverizarse por medios convencionales de modo adicional.
30 La forma de dosificacion farmaceutica de acuerdo con la invencion o, cuando es un oligoparticulado o multiparticulado, los particulados que contienen el principio farmacologicamente activo preferentemente son termoconformadas, preferentemente por exclusion por fusion, aunque tambien pueden ser utiles otros procedimientos de termoconformacion, tal como moldeo por prensado a temperatura elevada o calentamiento de compactos que se fabricaron por compresion convencional en una primera etapa y despues se calentaron por 35 encima de la temperatura de reblandecimiento del material de matriz de liberacion prolongada en una segunda etapa para formar materiales compactos endurecidos resistentes a la ruptura, es decir, formas de dosificacion monolfticas o particulados, respectivamente. A este respecto, la termoconformacion preferentemente significa la conformacion, o moldeo de una masa antes, despues o durante la aplicacion de calor. En una realizacion preferida, la termoconformacion se realiza por exclusion por fusion en caliente.
40
En una realizacion preferida, la extrusion por fusion en caliente se realiza por medio de un extrusor de husillo doble. La extrusion por fusion preferentemente proporciona una cadena extruida por fusion que preferentemente se corta en monolitos los cuales despues se comprimen opcionalmente y se forman. Preferentemente, la compresion se logra por medio de un troquel y un punzon, preferentemente a partir de una masa monolftica obtenida por extrusion por 45 fusion. Si se obtiene a traves de la extrusion por fusion, la etapa de compresion preferentemente se realiza con una masa monolftica que presenta temperatura ambiente, es decir, una temperatura en el intervalo de 20 a 25 °C.
Las hebras obtenidas por medio de extrusion se pueden someter a la etapa de compresion como tales o se pueden cortar antes de la etapa de compresion. Este corte se puede realizar por tecnicas habituales, por ejemplo, utilizando 50 cuchillas giratorias o aire comprimido, a temperatura elevada, por ejemplo cuando la hebra extruida aun esta caliente debido a la extrusion por fusion en caliente o a temperatura ambiente, es decir, despues de permitir que la hebra extruida se enfrfe. Cuando la hebra extruida aun esta caliente, la separacion de la hebra extruida en formas de dosificacion farmaceuticas monolfticas extruidas y particulados, respectivamente, se realiza preferentemente por corte de la hebra extruida inmediatamente despues de que ha salido del troquel de extrusion.
55
Sin embargo, cuando la hebra extruida se corta en el estado enfriado, la separacion posterior de la hebra extruida preferentemente se realiza transportando opcionalmente la hebra extruida aun caliente por medio de cintas transportadoras, lo que permite que se enfrfe y que se congele y posteriormente que se corte. De manera alternativa, la conformacion se puede realizar como se describe en el documento EP-A 240 906mediante extruido 60 que se hace pasar entre dos rodillos de calandrado de rotacion contraria y que estan conformados directamente con respecto a las formas de dosificacion farmaceuticas y particulados, respectivamente. Por supuesto, tambien es posible someter las hebras extruidas a la etapa de compresion o a la etapa de corte cuando aun estan calientes, que es mas o menos inmediatamente despues de la etapa de extrusion. La extrusion preferentemente se realiza por medio de un extrusor de doble husillo.
Las formas de dosificacion farmaceutica y particulados, respectivamente, de acuerdo con la invencion, se pueden producir por procesos diferentes, particularmente el preferido de los cuales se explica con mayor detalle a continuacion. Varios procesos adecuados ya se han descrito en la tecnica anterior. A este respecto, se puede hacer 5 referencia, por ejemplo, a los documentos WO 2005/016313, WO 2005/016314, WO 2005/063214, WO 2005/102286, WO 2006/002883, WO 2006/002884, WO 2006/002886, WO 2006/082097, y WO 2006/082099.
En general, el proceso para la produccion de las formas de dosificacion farmaceutica y particulados, respectivamente, de acuerdo con la invencion, comprende preferentemente las siguientes etapas:
10
(a) mezclar todos los ingredientes;
(b) opcionalmente preformar la mezcla obtenida de la etapa (a), preferentemente aplicando calor y/o fuerza a la mezcla obtenida a partir de la etapa (a), no siendo la cantidad de calor suministrada preferentemente suficiente para calentar el material de matriz de liberacion prolongada hasta su punto de reblandecimiento;
15 (c) endurecer la mezcla aplicando calor y fuerza, siendo posible suministrar el calor durante y/o antes de la aplicacion de la fuerza, y la cantidad de calor suministrada es suficiente para calentar el material de la matriz de liberacion prolongada al menos hasta su punto de reblandecimiento; y posteriormente dejar que el material se enfrfe y eliminando la fuerza.
(d) opcionalmente, aislar la mezcla endurecida;
20 (e) dar forma opcional a las partfculas; y
(f) proporcionar opcionalmente un recubrimiento de pelfcula.
Se puede suministrar calor directamente, por ejemplo, por contacto o por medio de gas caliente tal como aire caliente o con la asistencia de ultrasonido; o se suministra indirectamente por friccion y/o cizallamiento. Se puede 25 aplicar fuerza y/o los particulados se pueden conformar, por ejemplo, mediante conformacion de dosificacion farmaceutica directa o con la asistencia de un extrusor adecuado, particularmente por medio de una extrusora de husillo equipada con uno o dos husillos (extrusora monohusillo o extrusora de doble husillo, respectivamente) o por medio de una extrusora de engranaje planetario.
30 La forma final de las formas de dosificacion farmaceuticas y particulados, respectivamente, pueden proporcionarse durante el endurecimiento de la mezcla mediante aplicacion de calor y fuerza (etapa (c)) o en una etapa posterior (etapa (e)). En ambos casos, la mezcla de todos los componentes preferentemente esta en estado plastificado, es decir, preferentemente la conformacion se realiza a una temperatura al menos por encima del punto de reblandecimiento del material de matriz de liberacion prolongada. No obstante, tambien es posible y puede preferirse 35 la extrusion a temperaturas mas bajas, por ejemplo, a temperatura ambiente.
La conformacion se puede realizar, por ejemplo, por medio de una prensa de conformacion de dosificacion farmaceutica que comprende un troquel y punzones de forma apropiada.
40 Un proceso preferido particularmente para la fabricacion de las formas de dosificacion farmaceutica y los particulados, respectivamente, de acuerdo con la invencion implica la extrusion de fusion en caliente. En este proceso, las formas de dosificacion farmaceutica y los particulados, respectivamente, de acuerdo con la invencion se producen por termoconformado, con la asistencia de una extrusora, preferentemente sin que exista un cambio de color consecuente observable del material extruido.
45
Este proceso esta caracterizado por que
a) todos los componentes se mezclan,
b) la mezcla resultante se calienta en la extrusora al menos hasta la temperatura del punto de reblandecimiento del 50 material de matriz de liberacion prolongada y se extruye a traves del orificio de salida de la extrusora por aplicacion
de fuerza,
c) el material extruido de plastico todavfa se separa y se conforma en formas de dosificacion farmaceuticas y particulados, respectivamente, o
d) el producto extruido separado enfriado y opcionalmente recalentado se conforma en las formas de dosificacion 55 farmaceuticas y los particulados, respectivamente.
La mezcla de los componentes de acuerdo con el proceso de la etapa a) tambien se puede llevar a cabo en la extrusora.
60 Los componentes tambien se pueden mezclar en una mezcladora que es conocida por el experto en la tecnica. La mezcladora puede ser, por ejemplo, una mezcladora de rodillo, una mezcladora de agitacion, una mezcladora de cizallamiento o una mezcladora de circulacion forzada.
La mezcla, preferentemente fundida, que se ha calentado en la extrusora al menos hasta la temperatura del punto
de reblandecimiento del material de matriz de liberacion prolongada se extruye de la extrusora a traves de un troquel con al menos una perforacion.
El proceso de acuerdo con la invencion requiere el uso de extrusoras adecuadas, preferentemente extrusoras de 5 husillo. Se prefieren particularmente las extrusoras de husillo que estan equipadas con dos husillos (extrusoras de doble husillo).
En una realizacion preferida, la extrusion se realiza en ausencia de agua, es decir, sin que se anada agua. No obstante pueden estar presentes trazas de agua (por ejemplo, causada por humedad atmosferica).
10
En otra realizacion preferida, particularmente cuando el material de matriz de liberacion prolongada y/o el material de matriz de liberacion prolongada adicional se emplean en forma de dispersiones acuosas, la extrusion se realiza en presencia de agua y el agua se evapora del material extruido en el transcurso del proceso de extrusion, es decir, preferentemente antes de que el material extruido salga del orificio de salida del extrusor. Por lo tanto, se utiliza un 15 mecanismo de bomba de vacfo para extraer el agua (evaporada) del material extruido. Por lo tanto, la hebra extruida preferentemente esta libre de agua, lo que preferentemente significa que el contenido de agua de la hebra extruida preferentemente es de como el 10 % en peso, o como mucho el 7,5 % en peso, o como mucho el 5,0 % en peso, o como mucho el 4,0 % en peso, o como mucho el 3,0 % en peso, o como mucho el 2,0 % en peso, mas preferentemente como mucho el 1,7 % en peso, aun mas preferentemente como mucho el 1,5 % en peso, todavfa 20 mas preferentemente como mucho el 1,3 % en peso, incluso mas preferentemente como mucho el 1,0 % en peso, mucho mas preferentemente como mucho el 0,7 % en peso, y en particular como mucho el 0,5 % en peso. Para ese proposito, la extrusion preferentemente se realiza a una temperatura por encima del punto de ebullicion del agua en las condiciones dadas; cuando la extrusion se realiza al vacfo, el punto de ebullicion del agua puede ser sustancialmente inferior a 100 °C. No obstante, incluso si la extrusion se realiza al vacfo, la temperatura de extrusion 25 preferida es superior a 100 °C.
La extrusora preferentemente comprende al menos dos zonas de temperatura, con calentamiento de la mezcla al menos hasta la temperatura de reblandecimiento del material de matriz de liberacion prolongada procediendo en la primera zona, que esta aguas abajo de la zona de alimentacion y opcionalmente la zona de mezcla. El rendimiento 30 de la mezcla es preferentemente es de 1,0 kg a 15 kg/hora. En una realizacion preferida, el rendimiento es de 0,2 kg/hora a 3,5 kg/hora. En otra realizacion preferida, el rendimiento es de 4 a 15 kg/hora.
En una realizacion preferida, la presion de cabeza de troquel esta dentro del intervalo de 0,5 a 200 bar. La presion de cabeza de troquel se puede ajustar, entre otros, por geometrfa de troquel, perfil de temperatura, velocidad de 35 extrusion, numero de perforaciones en los troqueles, configuracion de husillo, y primeras etapas de alimentacion en la extrusora.
En una realizacion preferida, la presion de cabeza de troquel esta dentro del intervalo de 20±19 bar, mas preferentemente 20±15 bar, y en particular 20±10 bar; o la presion de cabeza de troquel esta dentro del intervalo de 40 30±20 bar, mas preferentemente 30±15 bar, y en particular 30±10 bar; o la presion de cabeza de troquel esta dentro del intervalo de 40±20 bar, mas preferentemente 40±15 bar, y en particular 40±10 bar; o la presion de cabeza de troquel esta dentro del intervalo de 50±20 bar, mas preferentemente 50±15 bar, y en particular 50±10 bar; o la presion de cabeza de troquel esta dentro del intervalo de 60±20 bar, mas preferentemente 60±15 bar, y en particular 60±10 bar; o la presion de cabeza de troquel esta dentro del intervalo de 70±20 bar, mas preferentemente 70±15 45 bar, y en particular 70±10 bar; o la presion de cabeza de troquel esta dentro del intervalo de 80±20 bar, mas preferentemente 80±15 bar, y en particular 80±10 bar; o la presion de cabeza de troquel esta dentro del intervalo de 90±20 bar, mas preferentemente 90±15 bar, y en particular 90±10 bar; o la presion de cabeza de troquel esta dentro del intervalo de 100±20 bar, mas preferentemente 100±15 bar, y en particular 100±10 bar.
50 La geometrfa del troquel o la geometrfa de las perforaciones puede seleccionarse libremente. Por consiguiente, el troquel o las perforaciones pueden presentar una seccion transversal plana (pelfcula) redonda, oblonga u ovalada, donde la seccion transversal redonda tiene preferentemente un diametro de 0,1 mm a 2 mm para partfculas extruidas y un diametro mas grande para formas de dosificacion farmaceuticas monolfticas extruidas. Preferentemente, el troquel o las perforaciones tienen una seccion transversal redonda. El recubrimiento de la 55 extrusora utilizada de acuerdo con la invencion se puede calentar o enfriar. El control de temperatura correspondiente, es decir, el calentamiento o el enfriamiento se distribuye de manera que la mezcla que se va a extruir presenta al menos una temperatura promedio (temperatura de producto) que corresponde a la temperatura de reblandecimiento de la matriz de liberacion prolongada y no se aumenta por encima de una temperatura a la que pueda danarse el principio farmacologicamente activo que va a procesarse. Preferentemente, la temperatura de la 60 mezcla a extruir se ajusta por debajo de 180 °C, preferentemente debajo de 150 °C, pero al menos a la temperatura de reblandecimiento del material de matriz de liberacion prolongada. Las temperaturas de extrusion tfpicas son 120 °C y 150 °C.
En una realizacion preferida, el par de la extrusora esta dentro del intervalo del 30 al 95 %. El par de la extrusora se
puede ajustar, por ejemplo, por geometrfa de troquel, perfil de temperatura, velocidad de extrusion, numero de perforaciones en los troqueles, configuracion de husillo, y primeras etapas de alimentacion en la extrusora.
Despues de la extrusion de la mezcla fundida y el enfriamiento opcional de la hebra extruida o hebras extruidas, los 5 productos extruidos se separan preferentemente. Esta separacion preferentemente se puede realizar al cortar los productos extruidos por medio de cuchillas giratorias o rotatorias, alambres, hojas o con la asistencia de cortadoras laser.
Preferentemente, el intermediario o almacenamiento final del producto extruido opcionalmente separado o la forma 10 final de las formas de dosificacion farmaceuticas y los particulados, respectivamente, de acuerdo con la invencion, se realizan en una atmosfera libre de oxfgeno que se puede lograr, por ejemplo, por medio de eliminadores de oxfgeno.
El extruido separado puede conformarse por prensado en formas de dosificacion farmaceuticas y particulados, 15 respectivamente, con el fin de impartir la forma final a las formas de dosificacion farmaceuticas y particulados, respectivamente.
La aplicacion de fuerza en la extrusora sobre al menos la mezcla plastificada se ajusta al controlar la velocidad rotacional del dispositivo transportador en la extrusora y la geometrfa del mismo y al dimensionar el orificio de salida 20 de tal manera que la presion necesaria para extruir la mezcla plastificada se acumule en la extrusora, preferentemente de inmediato antes de la extrusion. Los parametros de extrusion que, para cada composicion particular, son necesarios para generar una forma de dosificacion farmaceutica con las propiedades mecanicas deseadas se pueden establecer por pruebas preliminares sencillas.
25 Por ejemplo, pero no de manera limitante, la extrusion se puede realizar por medio de un extrusor de tornillo doble tipo ZSE 18 o ZSE27 (Leistritz, Nuremberg, Alemania), diametros de husillo de 18 o 27 mm. Se pueden utilizar husillos que tienen extremos excentricos o rombos. Puede usarse un troquel que puede calentarse con una perforacion redonda o con una multitud de perforaciones, cada una con un diametro de 0,2; 0,3; 0,4; 0,5; 0,6; 0,7; 0,8; 0,9; 1,0; 2,0; 3,0; 4,0; 5,0 o 0,6 mm. Los parametros de extrusion se pueden ajustar, por ejemplo, a los 30 siguientes valores: velocidad de rotacion de los husillos: 120 Upm; velocidad de suministro 2 kg/h para zSe 18 u 8 kg/h para ZSE27; temperatura del producto: en la parte frontal del troquel: 125 °C y detras del troquel 135 °C, y temperatura de la camisa: 110 °C. Otra extrusora adecuada que esta equipada con una bomba de vacfo es una extrusora de doble husillo con fusion en caliente Thermo Scientific* Pharma 16 HME.
35 Preferentemente, la extrusion se realiza por medio de extrusoras de doble husillo extrusoras de engranaje planetario, extrusores de tornillo doble (corrotatorios o contra rotatorios) se prefieren particularmente.
Las formas de dosificacion farmaceutica y los particulados, respectivamente, de acuerdo con la invencion se producen preferentemente por termoconformado, con la asistencia de una extrusora sin ningun cambio de color 40 consecuente observable de los materiales extruidos.
El proceso para la preparacion de las formas de dosificacion farmaceuticas y particulados, respectivamente, de acuerdo con la invencion preferentemente se realiza de manera continua. Preferentemente, el proceso implica la extrusion de una mezcla homogenea de todos los componentes. Es particularmente ventajoso si el intermediario 45 obtenido de esta manera, por ejemplo la hebra obtenida por extrusion presenta propiedades uniformes. Son particularmente deseables la densidad uniforme, distribucion uniforme del compuesto activo, propiedades mecanicas uniformes, porosidad uniforme, apariencia uniforme de la superficie, etc. Unicamente bajo estas circunstancias la uniformidad de las propiedades farmacologicas, tales como la estabilidad del perfil de liberacion, se puede asegurar y la cantidad de rechazos se puede mantener baja.
50
Preferentemente, la forma de dosificacion farmaceutica es un oligoparticulado o multiparticulado y los particulados de acuerdo con la invencion pueden considerarse como «granulos extruidos». El termino «granulos extruidos» tiene implicaciones estructurales que se entenderan por los expertos en la tecnica. Un experto en la tecnica sabe que las formas de dosificacion farmaceuticas en forma de granulos pueden prepararse por numerosas tecnicas incluyendo: 55
• estratificacion del farmaco en perlas de azucar inigualables o de celulosa microcristalina,
• secado por pulverizacion,
• congelacion por pulverizacion,
• rotogranulacion,
60 • extrusion por fusion en caliente,
• esferonizacion de materiales con bajo punto de fusion, o
• extrusion-esferonizacion de una masa humeda.
Por consiguiente, los «granulos extruidos» se pueden obtener ya sea por extrusion por fusion en caliente o por
extrusion-esferonizacion.
Las «granulos extruidos» se pueden distinguir de otros tipos de granulos debido a que son estructuralmente diferentes. Por ejemplo, la estratificacion del farmaco en globulos sin igual produce granulos multiestratificados que 5 tienen un nucleo mientras que la extrusion tfpicamente produce una masa monolftica que comprende una mezcla homogenea de todos los ingredientes. De modo similar, el secado por pulverizacion y la congelacion por pulverizacion tfpicamente producen esferas, mientras que la extrusion tfpicamente produce extruidos cilfndricos que posteriormente pueden esferonizarse.
10 Las diferencias estructurales entre «granulos extruidos» y «granulos aglomerados» son significativas debido a que pueden afectar a la liberacion de las sustancias activas de los granulos y, en consecuencia, dan como resultado perfiles farmacologicos diferentes. Por lo tanto, un experto en la tecnica de las formulaciones farmaceuticas no considerara a los «granulos extruidos» como equivalentes a los «granulos aglomerados».
15 Las formas de dosificacion farmaceutica de acuerdo con la invencion se pueden preparar por cualquier procedimiento convencional. No obstante, preferentemente, las formas de dosificacion farmaceutica se preparan por compresion. Por lo tanto, los particulados como se definen anteriormente en el presente documento se mezclan preferentemente, por ejemplo, se combinan y/o se granulan (por ejemplo, granulados en humedo) con un material de matriz exterior y la mezcla resultante (por ejemplo, combinacion o granulado) despues se comprime, 20 preferentemente en moldes, para conformar las formas de dosificacion farmaceuticas. Tambien se preve que los particulados descritos en el presente documento se pueden incorporar en una matriz utilizando otros procesos, por ejemplo mediante granulacion por fusion (por ejemplo, utilizando alcoholes grasos y/o ceras hidrosolubles y/o ceras insolubles en agua) o granulacion de alto cizallamiento, seguido por compresion.
25 Cuando las formas de dosificacion farmaceutica de acuerdo con la invencion se fabrican por medio de una prensa excentrica, la fuerza de compresion preferentemente esta dentro del intervalo de 5 a 15 kN. Cuando las formas de dosificacion farmaceuticas de acuerdo con la invencion se fabrican por medio de presion giratoria, la fuerza de compresion esta preferentemente dentro del intervalo de 5 a 40 kN, en ciertas realizaciones >25 kN, en otras realizaciones aproximadamente 13 kN.
30
Otro aspecto de la invencion se refiere a una dosificacion farmaceutica que se puede obtener por cualquiera de los procedimientos descritos anteriormente.
La forma de dosificacion farmaceutica de acuerdo con la invencion se caracteriza por excelente estabilidad al 35 almacenamiento. Preferentemente, despues del almacenamiento durante 4 semanas a 40 °C y el 75 % de humedad rel., el contenido del principio farmacologicamente activo asciende a al menos el 98,0 %, mas preferentemente al menos el 98,5 %, aun mas preferentemente al menos el 99,0 %, todavfa mas preferentemente al menos el 99,2 %, mucho mas preferentemente al menos el 99,4 % y en particular al menos el 99,6 %, de su contenido original antes del almacenamiento. Se conocen procedimientos adecuados para medir el contenido del principio 40 farmacologicamente activo en la forma de dosificacion farmaceutica por el experto en la tecnica. A este respecto, se hace referencia a la Eur. Ph. o la USP, especialmente para el analisis por HPLc en fase inversa. Preferentemente, la forma de dosificacion farmaceutica se almacena en recipientes cerrados, preferentemente sellados.
Los particulados y formas de dosificacion farmaceuticas de acuerdo con la invencion pueden usarse en medicina, 45 por ejemplo, como un analgesico. Los particulados y formas de dosificacion farmaceutica son, por lo tanto, particularmente adecuados para el tratamiento o manejo del dolor. En dichas formas de dosificacion farmaceutica, el principio farmacologicamente activo preferentemente es un analgesico.
Un aspecto adicional de acuerdo con la invencion se refiere a la forma de dosificacion farmaceutica como se ha 50 descrito anteriormente para su uso en el tratamiento del dolor.
Un aspecto adicional de acuerdo con la invencion se refiere a la forma de dosificacion farmaceutica como se describe en lo anterior para su uso en el tratamiento de dolor.
55 Un aspecto adicional de acuerdo con la invencion se refiere al uso de una forma de dosificacion farmaceutica como se describe anteriormente para evitar o impedir el abuso del principio farmacologicamente activo contenido en la misma.
A este respecto, la invencion tambien se refiere al uso de un principio farmacologicamente activo como se describe 60 anteriormente y/o un material de matriz de liberacion prolongada como se describe anteriormente para la fabricacion de las formas de dosificacion farmaceuticas y particulados, respectivamente, de acuerdo con la invencion, para la profilaxis y/o tratamiento de un trastorno, evitando de este modo una sobredosis del principio farmacologicamente activo, particularmente debido a la trituracion de la forma de dosificacion farmaceutica por accion mecanica.
EJEMPLOS
Los siguientes ejemplos ilustran ademas la invencion, pero no han de considerarse como limitantes de su alcance. 5
10
Eudragit® NE
poli(acrilato de etilo-co-metacrilato de metilo) 2:1; dispersion acuosa (40
40 D
%)
Eudragit® RS
poli(acrilato de etilo-co-metilato de metilo-co-cloruro de metacrilato de
PO
trimetilamonioetilo) 1:2:0,1
Eudragit® RL
poli(acrilato de etilo-co-metilato de metilo-co-cloruro de metacrilato de
PO
trimetilamonioetilo) 1:2:0,2
Tri Ca Fosfato
Fosfato tricalcico
MCC PH101
celulosa microcristalina
Ejemplo comparativo 1 (Ejemplos 2 y 3 del documento WO2010/140007):
15
a) Ejemplo 2 del documento WO 2010/140007
Los particulados extruidos por fusion con la composicion como se resumen en la Tabla 1 a continuacion se produjeron preparando primero (por granulacion en lecho fluido) granulos placebo con la composicion como se 20 resume en la Tabla 2 a continuacion, en segundo lugar moliendo los granulos placebo (utilizando un molino Retsch con una criba de 0,5 mm), en tercer lugar mezclando los granulos de placebo molidos con clorhidrato de hidromorfona, clorhidrato de naloxona y estereato de magnesio en una mezcladora en cono de tamano adecuado para producir granulos combinados y finalmente extrusion por fusion de los granulos combinados en una extrusora de fusion Leistritz Micro 27 para obtener un extruido que se estira y se corta finalmente con un granulador para 25 obtener los particulados extruidos por fusion. Los particulados obtenidos tienen un diametro promedio de 0,80 mm y una longitud promedio de 0,84 mm.
Tabla 1
30
35
40
Tabla 2 - particulados: 45
50
55
granulos de placebo [mg/unidadl
Eudragit® NE 40 D
40 (contenido solido)
Etilcelulosa (N10)
25,8
Hidroxipropiletilcelulosa (Methocel E5)
0,15
Monostearato de glicerilo
2
Talco
20
Lactosa (anhidra)
4
Alcohol estearflico
5
Dibehenato de glicerol
3
Estearato de magnesio
1
Total
113
- particulados:
particulados extruidos por fusion [mg/unidadl
Hidromorfona HCl
4
Naloxona HCl
8
Eudragit® NE 40 D
40 (contenido solido)
Etilcelulosa (N10)
25,8
Hidroxipropiletilcelulosa (Methocel E5)
0,15
Monostearato de glicerilo
2
Talco
20
Lactosa (anhidra)
4
Alcohol estearflico
5
Dibehenato de glicerol
3
Estearato de magnesio
1
Total
113
Los comprimidos en la composicion como se resumen en Tabla 3 a continuacion se fabricaron mediante combinando los particulados con hidroxipropilmetilcelulosa (Methocel K4M) y estearato de magnesio, seguido de 60 compresion directa (usando Manesty F3 Betapress) de la combinacion resultante.
Tabla 3 - Particulados en material de matriz exterior:
comprimidos [mg/unidad]
Particulados de hidromorfona/Naloxona (4 mg/8 mg por unidad)
113
Hidroxipropilmetilcelulosa (Methocel K4M)
56,5
Estearato de magnesio
1,7
Total
171
b) Ejemplo 3 del documento WO 2010/140007
Un lote a escala de laboratorio de comprimidos con la composicion como se resume en la tabla 4 a continuacion se 10 fabrico mediante granulacion en humedo de los particulados descritos en a) anteriormente (vease la Tabla 1) con los diversos excipientes (se utilizo agua como un aglutinante lfquido e hidroxipropilmetilcelulosa (Methocel K4M) como un aglutinante) en un procesador Kenwood seguido de compresion del granulado resultante utilizando Manesty F3 Betapress.
15 Tabla 4 - Particulados en material de matriz exterior:
comprimidos [mg/unidad]
Particulados de hidromorfona/Naloxona (4 mg/8 mg por unidad)
113
Hidroxipropilmetilcelulosa (Methocel K4M)
113
Lactosa
57
Estearato de magnesio
2,26
Agua purificada
c.s.p
Total
285
25 Los particulados y comprimidos se ensayaron para determina la disolucion usando el aparato de disolucion de paletas de la Ph. Eur a 37 °C, 75 rpm por separado en 500 ml de fluido gastrico simulado sin enzima (SGF) a pH 1,2 y en 500 ml de etanol al 40 %. Se utilizaron los procedimientos UV/VIS estandar para el analisis para medir las velocidades de liberacion in vitro y los resultados obtenidos (promedio de tres mediciones) se representan en la figura 1 adjunta (Ejemplos 2 y 3 en la leyenda de la Figura 1 se refieren a los Ejemplos comparativos 1a) y 1b) 30 anteriores.
Es evidente que la etilcelulosa y el alcohol esteanlico son altamente solubles en etanol acuoso. Adicionalmente, el clorhidrato de hidromorfona, clorhidrato de naloxona y la lactosa tambien son solubles en etanol acuoso.
35 Resulta evidente a partir de la Figura 1 que la matriz de liberacion prolongada de los particulados de la Tabla 1 no proporciona resistencia contra la descarga rapida de la dosis o en la extraccion por disolventes por medio de etanol acuoso. Unicamente si los particulados son coformulados con un material de matriz exterior, se puede evitar la descarga rapida de la dosis en etanol acuoso de acuerdo con el documento WO 2010/140007.
40 Ejemplo 1:
Los comprimidos con la composicion que se resume en la Tabla 5 aqrn a continuacion se producen por extrusion por fusion en una extrusora por fusion Leistritz ZSE 18 (extrusora de doble husillo corrotatoria MICRO 18 GL-40D Pharma). Durante el proceso se evapora agua.
45
Tabla 5:
por comprimido [mg]
sustancia cantidad [%]
116,48
Tramadol HCl 33,28
52,50
MCC PH101 15,00
23,52
PEG 6000 6,72
157,50
Eudragit® NE 40 D 45,00
350,00
- 100,00
55 Se produjeron comprimidos que tienen los siguientes formatos: varilla de corte (diametro de troquel, 5,0 mm) y comprimidos oblongos (7 x 17 mm y 7 x 17 mm H9).
Analisis de tamizado
60 Los comprimidos se trataron con un molino de cafe comercial (Bosch MKM6000, 180W, Typ KM13) durante 2 minutos.
La Figura 2 muestra el analisis de tamizado (100 mg de comprimidos molidos) de comprimidos oblongos (7 x 17 mm). El histograma se resume en la Tabla 6 a continuacion.
Tabla 6:
5
10
15
20
La Figura 3 muestra el analisis de tamizado (100 mg de comprimidos molidos) de comprimidos oblongos (7 x 17 mm H9). El histograma se resume en la Tabla 7 a continuacion.
25 Tabla 7:
30
35
40
45
Resistencia a la ruptura
Se mide la resistencia a la ruptura de acuerdo con un procedimiento descrito en la USP, donde la resistencia a la ruptura es la fuerza que se requiere para hacer que una forma de dosificacion farmaceutica y un particulado, 50 respectivamente, fallen (es decir, se rompan) en un plano especffico. Los comprimidos se colocaron entre dos platinas, una de las cuales se mueve para aplicar fuerza suficiente al comprimido para causar la fractura.
Las resistencias a la ruptura de comprimidos oblongos se resumen en la Tabla 8 a continuacion.
tamano de partfcula [mm] fraccion [%]
■ 1
1
<0,045 0 -0,631 -0,583
2
0,045-0,063 -0,296 0,315 0
3
0,063-0,090 0,798 0 0,274
4
0,090-0,125 1,33 -0,631 1,096
5
0,125-0,180 1,595 1,262 1,095
6
0,180-0,250 0,798 2,208 1,096
7
0,250-0,355 3,457 5,047 3,014
8
0,355-0,500 7,181 6,94 7,397
9
0,500-0,710 10,372 13,249 9,041
10
0,710-1,000 18,351 18,927 13,973
11
1,000-1,400 27,926 25,237 20,274
12
1,400-2,000 17,553 9,779 21,918
13
2,000-2,800 10,638 14,196 12,056
14
2,800-4,000 -0,296 4,101 8,767
15
>4,00 0,532 0 0,548
tamano de partfcula [mm] fraccion [%]
m
ffl
m
1
<0,045 0,585 0 0,301
2
0,045-0,063 0,585 0,288 -0,301
3
0,063-0,090 0,292 0,288 -0,602
4
0,090-0,125 0 0,288 -0,602
5
0,125-0,180 0,585 2,882 1,807
6
0,180-0,250 1,754 0,855 2,108
7
0,250-0,355 4,094 4,611 3,916
8
0,355-0,500 7,018 4,899 6,024
9
0,500-0,710 11,696 8,934 11,145
10
0,710-1,000 15,497 9,798 16,556
11
1,000-1,400 20,468 18,444 22,892
12
1,400-2,000 23,392 19,308 11,747
13
2,000-2,800 12,855 15,562 13,253
14
2,800-4,000 0,877 13,833 12,048
15
>4,00 0,292 0 -0,301
Tabla 8:
resistencia de la ruptura en Newton
transversal (7 x 17 mm H9) longitudinal (7 x 17 mm H9) longitudinal (7 x 17 mm)
1
1000 1000 1000
2
1000 1000 1000
3
1000 260* 1000
5
10
4
1000 306* 1000
5
1000 439* 1000
6
1000 405* 1000
7
1000 ** 1000
8
1000 ** 488*
9
1000 ** 506*
10
1000 ** 476*
* error de medicion: tras la medicion, los comprimidos se doblaron hacia arriba
** error de medicion: la medicion se detuvo debido a que los comprimidos se doblaron hacia arriba
Disolucion
15 Se probaron comprimidos de varilla de corte (diametro de troquel, 5,0 mm) para determinar la disolucion utilizando el aparato de disolucion de paletas de la Ph. Eur. (USP II) a 37 °C, 50 rpm por separado en 900 ml de fluido intestinal simulado (SIF) y tampon a pH 6,8; y en 900 ml de acido clorhfdrico acuoso 0,1 N; y en 900 ml de etanol al 40 %. Se utilizaron los procedimientos UV/VIS estandar para el analisis para medir las velocidades de liberacion in vitro y los resultados obtenidos (promedio de tres mediciones) se representan en las Figuras 4 y 5.
20
La Figura 4 muestra el perfil de disolucion de comprimidos de varilla de corte (diametro de troquel 5,0 mm) en SIF (n = 3). La Figura 5 muestra el perfil de disolucion de comprimidos oblongos (7 x 17 mm) en SIF, etanol y HCl (n = 3; DS <2 %). iv-Extraccion 25
La extraccion se prueba al suministrar en 5 ml de etanol (40 %) una forma de dosificacion farmaceutica intacta y una forma de dosificacion que se ha triturado manualmente por medio de dos cucharas, respectivamente. Despues se permite que las dispersiones reposen durante 10 min a temperatura ambiente, el lfquido se extrae en una jeringa (aguja 21G equipada con un filtro de cigarro), y la cantidad del principio farmacologicamente activo contenido en el 30 lfquido dentro de la jeringa se determino a traves de HPLC.
Tabla 9:
35
40
contenido [mg] contenido [%] media [%] desviacion estandar [%] RSD [%]
intacto
12,57 10,79 10,94 0,13 1,21
12,78 10,97
12,87 11,05
manipulado
53,26 45,72 41,56 3,90 9,39
47,74 40,99
44,24 37,98
Ejemplo 2:
45 Los comprimidos con la composicion que se resume en la Tabla 10 aquf a continuacion se producen por extrusion por fusion en una extrusora por fusion Leistritz ZSE 18 (extrusora de doble husillo corrotatoria MICRO 18 GL-40D Pharma). Durante el proceso se evapora agua.
Tabla 10:
50 ____________________________________________________________________________
sustancia
cantidad [%]
Tramadol HCl
33,28
MCC PH101
15,00
PEG 6000
6,72
Eudragit® NE 40 D
45,00
-
100,00
Cuando se extruye en forma de una hebra, los comprimidos presentan un comportamiento que es similar al de los 60 comprimidos del Ejemplo 1; es decir, los comprimidos muestran un perfil de liberacion prolongada que no es alterado por alcohol.
Disolucion
Cuando la composicion de la Tabla 10 se extruyo en forma de granulos, el comportamiento de disolucion en SIF y etanol (40 %) cambio. Los granulos se prueban para determinar la disolucion usando un aparato de disolucion de paletas de la Ph. Eur (USP II) a 37°C, 50 rpm por separado en 900 ml de fluido intestinal simulado (SIF); y en 900 ml de etanol al 40 %. Se utilizaron procedimientos UV/VIS estandar para analisis con el fin de medir las velocidades de 5 liberacion in vitro. La Figura 6 muestra el perfil de disolucion de los granulos (promedio de tres mediciones).
Ejemplo 3:
Los comprimidos con la composicion que se resume en la Tabla 11 aquf a continuacion se producen por extrusion 10 por fusion en una extrusora por fusion Leistritz ZSE 18 (extrusora de doble husillo corrotatoria MICRO 18 GL-40D Pharma). Durante el proceso se evapora agua.
Tabla 11:
15
20
Disolucion
25 Los granulos se prueban para determinar la disolucion usando un aparato de disolucion de paletas de la Ph. Eur (USP II) a 37 °C, 50 rpm por separado en 900 ml de fluido intestinal simulado (SIF) y tampon a pH 6,8; y en 900 ml de etanol al 40 %. Se utilizaron procedimientos UV/VIS estandar para analisis con el fin de medir las velocidades de liberacion in vitro. La Figura 7 muestra el perfil de disolucion de los comprimidos (promedio de tres mediciones).
30 La liberacion del principio farmacologicamente activo a partir de la forma de dosificacion se puede frenar por adicion de un plastificante. Sin desear quedar ligado a la teorfa, se considera que la velocidad desacelerada es causada por la reduccion de porosidad.
Ejemplo 4:
35
Los comprimidos con la composicion que se resume en la Tabla 12 aquf a continuacion se producen por extrusion por fusion en una extrusora por fusion Leistritz ZSE 18 (extrusora de doble husillo corrotatoria MICRO 18 GL-40D Pharma). Durante el proceso se evapora agua.
40 Tabla 12:
por comprimido [mgl
sustancia cantidad [%l
116,48
Tramadol HCl 25,00
97,84
T ri Ca Fosfato 21,00
20,97
Alcohol estearflico 4,50
20,97
Acido estearico 4,50
209,66
Eudragit® NE 40 D 45,00
465,92
- 100,00
50 Disolucion
por comprimido [mgl
sustancia cantidad [%l
116,48
Tramadol HCl 33,28
44,52
MCC PH101 12,72
15,75
Alcohol estearflico 4,50
15,75
Acido estearico 4,50
157,50
Eudragit® NE 40 D 45,00
350,00
- 100,00
Los granulos se prueban para determinar la disolucion usando un aparato de disolucion de paletas de la Ph. Eur (USP II) a 37 °C, 50 rpm por separado en 900 ml de fluido intestinal simulado (SIF) y tampon a pH 6,8; y en 900 ml de etanol al 40 %. Se utilizaron procedimientos UV/VIS estandar para analisis con el fin de medir las velocidades de 55 liberacion in vitro. La Figura 7 muestra el perfil de disolucion de los comprimidos (promedio de tres mediciones).
Por la reduccion de la cantidad de principio farmacologicamente activo del 33,28 % (Ejemplo 3) al 25 % (Ejemplo 4), la liberacion del principio farmacologicamente activo a partir de la forma de dosificacion puede ralentizarse aun mas.
60
Ejemplo comparativo 2:
Los comprimidos con la composicion que se resume en la Tabla 13 aquf a continuacion se producen por extrusion por fusion en una extrusora por fusion Leistritz ZSE 18 (extrusora de doble husillo corrotatoria MICRO 18 GL-40D
Pharma). Durante el proceso se evapora agua. Tabla 13:
por comprimido [mgl
sustancia cantidad [%l
116,48
Tramadol HCl 33,28
116,76
Eudragit® RL PO 33,36
116,76
Eudragit® RS PO 33,36
350,00
- 100,00
10
Disolucion
Los granulos se prueban para determinar la disolucion usando un aparato de disolucion de paletas de la Ph. Eur (USP II) a 37 °C, 50 rpm por separado en 900 ml de fluido intestinal simulado (SIF) y tampon a pH 6,8. Se utilizaron 15 procedimientos UV/VIS estandar para analisis con el fin de medir las velocidades de liberacion in vitro.
Despues de 30 minutos, se ha liberado mas del 80 % del principio farmacologicamente activo (promedio de tres mediciones). Por consiguiente, estos comprimidos presentaron un perfil de liberacion inmediata.
20 Ejemplo comparativo 3:
Los comprimidos con la composicion que se resume en la Tabla 14 aquf a continuacion se producen por extrusion por fusion en una extrusora por fusion Leistritz ZSE 18 (extrusora de doble husillo corrotatoria MICRO 18 GL-40D Pharma). Durante el proceso se evapora agua.
25
Tabla 14:
por comprimido [mg]
sustancia cantidad [%]
116,48
Tramadol HCl 33,28
233,52
Eudragit® RS PO 66,72
350,00
- 100,00
Disolucion
35 Los granulos se prueban para determinar la disolucion usando un aparato de disolucion de paletas de la Ph. Eur (USP II) a 37 °C, 50 rpm por separado en 900 ml de fluido intestinal simulado (SIF) y tampon a pH 6,8. Se utilizaron procedimientos UV/VIS estandar para analisis con el fin de medir las velocidades de liberacion in vitro.
Despues de 60 minutos, se ha liberado mas del 80 % del principio farmacologicamente activo (promedio de tres 40 mediciones). Por consiguiente, estos comprimidos presentaron un perfil de liberacion inmediata.
Ejemplo comparativo 4:
Los comprimidos con la composicion que se resume en la Tabla 15 aquf a continuacion se producen por extrusion 45 por fusion en una extrusora por fusion Leistritz ZSE 18 (extrusora de doble husillo corrotatoria MICRO 18 GL-40D Pharma). Durante el proceso se evapora agua.
Tabla
50
55
Disolucion
Los granulos se prueban para determinar la disolucion usando un aparato de disolucion de paletas de la Ph. Eur 60 (USP II) a 37 °C, 50 rpm por separado en 900 ml de fluido intestinal simulado (SIF) y tampon a pH 6,8; y en 900 ml de etanol al 40 %. Se utilizaron procedimientos UV/VIS estandar para analisis con el fin de medir las velocidades de liberacion in vitro.
En SIF, despues de 3 horas, se ha liberado el 40 % y despues de 5,5 horas, el 60 % del principio
15:
por comprimido [mgl
sustancia cantidad [%l
116,48
Tramadol HCl 33,28
52,50
MCC Avicel 101 15,00
23,52
PEG 6000 6,72
157,50
Eudragit® FS en forma de polvo 45,00
350,00
- 100,00
farmacologicamente activo (promedio a partir de tres mediciones).
En etanol, los comprimidos presentaron un perfil de liberacion inmediata (promedio de tres mediciones). Por consiguiente, estas formas de dosificacion demostraron no ser resistentes al alcohol.
5
Ejemplo comparativo 5:
Los comprimidos con la composicion que se resume en la Tabla 16 aquf a continuacion se producen por extrusion por fusion en una extrusora por fusion Leistritz ZSE 18 (extrusora de doble husillo corrotatoria MICRO 18 GL-40D 10 Pharma). Durante el proceso se evapora agua.
Tabla
15
20 La composicion del Ejemplo comparativo 5 es una combinacion de los Ejemplos comparativos 3 y 4.
Disolucion
Los granulos se prueban para determinar la disolucion usando un aparato de disolucion de paletas de la Ph. Eur 25 (USP II) a 37 °C, 50 rpm por separado en 900 ml de fluido intestinal simulado (SIF) y tampon a pH 6,8; y en 900 ml de etanol al 40 %. Se utilizaron procedimientos UV/VIS estandar para analisis con el fin de medir las velocidades de liberacion in vitro.
En SIF, el principio farmacologicamente activo se libero a una velocidad media (promedio a partir de tres 30 mediciones), es decir, el perfil de liberacion estaba entre los de los Ejemplos comparativos 3 y 4.
En etanol, los comprimidos presentaron un perfil de liberacion inmediata (promedio de tres mediciones). Por consiguiente, estas formas de dosificacion demostraron no ser resistentes al alcohol.
35 Ejemplo 5:
Los comprimidos con la composicion que se resume en la Tabla 17 aquf a continuacion se producen por extrusion por fusion en una extrusora por fusion Leistritz ZSE 18 (extrusora de doble husillo corrotatoria MICRO 18 GL-40D Pharma). Durante el proceso se evapora agua.
40
Tabla 17:
por comprimido [mgl
sustancia cantidad [%l
116,48
Tramadol HCl 33,28
12,25
Alcohol estearflico 3,5
51,52
Tri Ca Fosfato 14,72
12,25
Acido estearico 3,5
157,5
Eudragit® NE 40 D 45
50 Se produjeron comprimidos que tienen los siguientes formatos: varilla de corte (diametro de troquel, 5,0 mm) y comprimidos oblongos (7 x 17 mm).
Analisis de tamizado
55 Los comprimidos se trataron con un molino de cafe comercial (Bosch MKM6000, 180W, Typ KM13) durante 2 minutos.
La Figura 8 muestra el analisis de tamizado (100 mg de comprimidos molidos) de comprimidos oblongos (7 x 17 mm).
60
Resistencia a la ruptura
Se mide la resistencia a la ruptura de acuerdo con un procedimiento descrito en la USP, donde la resistencia a la ruptura es la fuerza que se requiere para hacer que una forma de dosificacion farmaceutica y un particulado,
16:
por comprimido [mgl
sustancia cantidad [%l
116,48
Tramadol HCl 33,28
116,76
Eudragit® FS en forma de polvo 33,36
116,76
Eudragit® RS PO 33,36
350,00
- 100,00
respectivamente, fallen (es decir, se rompan) en un plano especffico. Los comprimidos se colocaron entre dos platinas, una de las cuales se mueve para aplicar fuerza suficiente al comprimido para causar la fractura.
Las resistencias a la ruptura de comprimidos oblongos se resumen en la Tabla 18 a continuacion.
5
Tabla 18:
10
15
20
Disolucion
Los comprimidos oblongos (7 x 17 mm) se probaron para determinar la disolucion usando un aparato de disolucion de paletas de la Ph. Eur. (USP II), inmersor tipo 1, a 37 °C, 50 rpm por separado en 900 ml de fluido intestinal 25 simulado (SIF) y tampon a pH 6,8; y en 900 ml de medio acido de etanol al 40 % (acido clorhfdrico acuoso 0,1 N). Se utilizaron los procedimientos UV/VIS estandar para el analisis para medir las velocidades de liberacion in vitro y los resultados obtenidos (promedio de tres mediciones) se representan en la Figura 9.
La Figura 9 muestra el perfil de disolucion de los comprimidos oblongos (7 x 17 mm) en SIF (n = 3) y medio de 30 etanol acido (n = 3).
iv-Extraccion
La extraccion se prueba al suministrar en 5 ml de etanol (40 %) una forma de dosificacion farmaceutica intacta y una 35 forma de dosificacion que se ha triturado manualmente por medio de dos cucharas, respectivamente. Despues se permite que las dispersiones reposen durante 10 min a temperatura ambiente, el lfquido se extrae en una jeringa (aguja 21G equipada con un filtro de cigarro), y la cantidad del principio farmacologicamente activo contenido en el lfquido dentro de la jeringa se determino a traves de HPLC.Los resultados se resumen en la Tabla 19 a continuacion.
40 Tabla 19:
resistencia de la ruptura en Newton
1
1000
2
1000
3
1000
4
1000
5
1000
6
1000
7
1000
8
287*
9
1000
10
1000
* error de medicion: tras la medicion, los comprimidos se doblaron hacia arriba
45
50
contenido [mg] contenido [%] media [%] desviacion estandar [%] RSD [%]
intacto
20,81 17,86 19,07 2,55 13,35
25,62 22,00
20,22 17,36
manipulado
70,67 60,67 66,16 5,02 7,58
78,37 67,29
82,13 70,51
Ejemplo 6: (Verificacion del Ejemplo 1)
Los comprimidos con la composicion que se resume en la Tabla 20 aquf a continuacion se producen por extrusion por fusion en una extrusora por fusion Leistritz ZSE 18 (extrusora de doble husillo corrotatoria MICRO 18 GL-40D 55 Pharma). Durante el proceso se evapora agua.
Tabla 20:
por comprimido [mg]
sustancia cantidad [%]
116,48
Tramadol HCl 33,28
52,50
MCC PH 101 15,00
23,52
PEG 6000 6,72
157,5
Eudragit® NE 40 D 45
Se produjeron comprimidos que tienen los siguientes formatos: varilla de corte (diametro de troquel, 5,0 mm) y
comprimidos oblongos (7 x 17 mm).
Analisis de tamizado
5 Los comprimidos se trataron con un molino de cafe comercial (Bosch MKM6000, 180W, Typ KM13) durante 2 minutos.
La Figura 10 muestra el analisis de tamizado (100 mg de comprimidos molidos) de comprimidos oblongos (7 x 17 mm).
10
Resistencia a la ruptura
Se mide la resistencia a la ruptura de acuerdo con un procedimiento descrito en la USP, donde la resistencia a la ruptura es la fuerza que se requiere para hacer que una forma de dosificacion farmaceutica y un particulado, 15 respectivamente, fallen (es decir, se rompan) en un plano especffico. Las comprimidos se colocaron entre dos platinas, una de las cuales se mueve para aplicar fuerza suficiente al comprimido para causar la fractura.
Las resistencias a la ruptura de comprimidos oblongos se resumen en la Tabla 21 a continuacion.
20 Tabla 21:
25
30
resistencia de la ruptura en Newton
1
1000
2
1000
3
1000
4
262*
5
1000
6
1000
7
1000
8
1000
9
1000
10
243*
* error de medicion: tras la medicion, los comprimidos se doblaron hacia arriba
35 Disolucion
Los comprimidos oblongos (7 x 17 mm) se probaron para determinar la disolucion usando un aparato de disolucion de paletas de la Ph. Eur. (USP II), inmersor tipo 1, a 37 °C, 50 rpm por separado en 900 ml de fluido intestinal simulado (SIF) y tampon a pH 6,8; y en 900 ml de medio acido de etanol al 40 % (acido clorhfdrico acuoso 0,1 N). Se 40 utilizaron los procedimientos UV/VIS estandar para el analisis para medir las velocidades de liberacion in vitro y los resultados obtenidos (promedio de tres mediciones) se representan en la Figura 11.
La Figura 11 muestra el perfil de disolucion de los comprimidos oblongos (7 x 17 mm) en SIF (n = 3) y medio de etanol acido (n = 3).
45
iv-Extraccion
La extraccion se prueba al suministrar en 5 ml de etanol (40 %) una forma de dosificacion farmaceutica intacta y una forma de dosificacion que se ha triturado manualmente por medio de dos cucharas, respectivamente. Despues se 50 permite que las dispersiones reposen durante 10 min a temperatura ambiente, el lfquido se extrae en una jeringa (aguja 21G equipada con un filtro de cigarro), y la cantidad del principio farmacologicamente activo contenido en el lfquido dentro de la jeringa se determino a traves de HPLC.Los resultados se resumen en la Tabla 22 a continuacion.
Tabla 22 55
contenido [mg] contenido [%] media [%] desviacion estandar [%] RSD [%]
intacto
13,94 11,96 11,21 2,00 17,84
14,82 12,72
10,42 8,94
manipulado
82,99 71,25 65,47 5,25 8,01
71,07 61,01
74,72 64,15
Ejemplo 7:
Los comprimidos con la composicion que se resume en la Tabla 23 aquf a continuacion se producen por extrusion 5 por fusion en una extrusora por fusion Leistritz ZSE 18 (extrusora de doble husillo corrotatoria MICRO 18 GL-40D Pharma). Durante el proceso se evapora agua.
Tabla 23:
10
15
por comprimido [mg]
sustancia cantidad [%]
116,48
Tramadol HCl 33,28
7
Alcohol estearflico 2
7
Acido estearico 2
34,02
Tri Ca Fosfato 9,72
14
Xantana 4
14
Goma guar 4
1575
Eudragit® NE 40 D 45
Se produjeron comprimidos que tienen los siguientes formatos: varilla de corte (diametro de troquel, 5,0 mm) y 20 comprimidos oblongos (7 x 17 mm).
Analisis de tamizado
Los comprimidos se trataron con un molino de cafe comercial (Bosch MKM6000, 180W, Typ KM13) durante 2 25 minutos.
La Figura 12 muestra el analisis de tamizado (100 mg de comprimidos molidos) de comprimidos oblongos (7 x 17 mm).
30 Resistencia a la ruptura
Se mide la resistencia a la ruptura de acuerdo con un procedimiento descrito en la USP, donde la resistencia a la ruptura es la fuerza que se requiere para hacer que una forma de dosificacion farmaceutica y un particulado, respectivamente, fallen (es decir, se rompan) en un plano especffico. Los comprimidos se colocaron entre dos 35 platinas, una de las cuales se mueve para aplicar fuerza suficiente al comprimido para causar la fractura.
Las resistencias a la ruptura de comprimidos oblongos se resumen en la Tabla 24 a continuacion.
40
45
50
Tabla 24:
resistencia de la ruptura en Newton
1
1000
2
379*
3
1000
4
1000
5
1000
6
1000
7
426*
8
456*
9
1000
10
1000
* error de medicion: tras la medicion, los comprimidos se doblaron hacia arriba
Disolucion
55
Los comprimidos oblongos (7 x 17 mm) se probaron para determinar la disolucion usando un aparato de disolucion de paletas de la Ph. Eur. (USP II), inmersor tipo 1, a 37 °C, 50 rpm por separado en 900 ml de fluido intestinal simulado (SIF) y tampon a pH 6,8; y en 900 ml de medio acido de etanol al 40 % (acido clorhfdrico acuoso 0,1 N). Se utilizaron los procedimientos UV/VIS estandar para el analisis para medir las velocidades de liberacion in vitro y los 60 resultados obtenidos (promedio de tres mediciones) se representan en la Figura 13.
La Figura 13 muestra el perfil de disolucion de los comprimidos oblongos (7 x 17 mm) en SIF (n = 3) y medio de etanol acido (n = 3).
iv-Extraccion
La extraccion se prueba al suministrar en 5 ml de etanol (40 %) una forma de dosificacion farmaceutica intacta y una forma de dosificacion que se ha triturado manualmente por medio de dos cucharas, respectivamente. Despues se 5 permite que las dispersiones reposen durante 10 min a temperatura ambiente, el lfquido se extrae en una jeringa (aguja 21G equipada con un filtro de cigarro), y la cantidad del principio farmacologicamente activo contenido en el lfquido dentro de la jeringa se determino a traves de HPLC.Los resultados se resumen en la Tabla 25 a continuacion.
10
15
Tabla 25:
contenido [mg] contenido [%] media [%] desviacion estandar [%] RSD [%]
intacto
17,56 15,07 13,78 1,79 12,97
16,93 14,53
13,68 11,74
manipulado
69,32 59,51 46,13 12,02 26,05
49,65 42,62
42,24 36,26
20 Ejemplo 8:
Los comprimidos con la composicion que se resume en la Tabla 26 aquf a continuacion se producen por extrusion por fusion en una extrusora por fusion Leistritz ZSE 18 (extrusora de doble husillo corrotatoria MICRO 18 GL-40D Pharma). Durante el proceso se evapora agua.
25
Tabla 26:
por comprimido [mg]
sustancia cantidad [%]
116,48
Tramadol HCl 33,28
21
PEG 6000 6
41,02
MCC PH 101 11,72
7
Xantana 2
7
Goma guar 2
157,5
Eudragit® NE 40 D 45
35
Se produjeron comprimidos que tienen los siguientes formatos: varilla de corte (diametro de troquel, 5,0 mm) y comprimidos oblongos (7 x 17 mm).
Analisis de tamizado
40
Los comprimidos se trataron con un molino de cafe comercial (Bosch MKM6000, 180W, Typ KM13) durante 2 minutos.
La Figura 14 muestra el analisis de tamizado (100 mg de comprimidos molidos) de comprimidos oblongos (7 x 17 45 mm).
Resistencia a la ruptura
Se mide la resistencia a la ruptura de acuerdo con un procedimiento descrito en la USP, donde la resistencia a la 50 ruptura es la fuerza que se requiere para hacer que una forma de dosificacion farmaceutica y un particulado, respectivamente, fallen (es decir, se rompan) en un plano especffico. Los comprimidos se colocaron entre dos platinas, una de las cuales se mueve para aplicar fuerza suficiente al comprimido para causar la fractura.
Las resistencias a la ruptura de comprimidos oblongos se resumen en la Tabla 27 a continuacion.
55
Tabla 27:
10
15
resistencia de la ruptura en Newton
1
1000
2
408*
3
1000
4
1000
5
448*
6
1000
7
382*
8
1000
9
1000
10
425*
* error de medicion: tras la medicion, los comprimidos se doblaron hacia arriba
Disolucion
Los comprimidos oblongos (7 x 17 mm) se probaron para determinar la disolucion usando un aparato de disolucion 20 de paletas de la Ph. Eur. (USP II), inmersor tipo 1, a 37 °C, 50 rpm por separado en 900 ml de fluido intestinal simulado (SIF) y tampon a pH 6,8; y en 900 ml de medio acido de etanol al 40 % (acido clorhfdrico acuoso 0,1 N). Se utilizaron los procedimientos UV/VIS estandar para el analisis para medir las velocidades de liberacion in vitro y los resultados obtenidos (promedio de tres mediciones) se representan en la Figura 15.
25 La Figura 15 muestra el perfil de disolucion de los comprimidos oblongos (7 x 17 mm) en SIF (n = 3) y medio de etanol acido (n = 3).
iv-Extraccion
30 La extraccion se prueba al suministrar en 5 ml de etanol (40 %) una forma de dosificacion farmaceutica intacta y una forma de dosificacion que se ha triturado manualmente por medio de dos cucharas, respectivamente. Despues se permite que las dispersiones reposen durante 10 min a temperatura ambiente, el lfquido se extrae en una jeringa (aguja 21G equipada con un filtro de cigarro), y la cantidad del principio farmacologicamente activo contenido en el lfquido dentro de la jeringa se determino a traves de HPLC.Los resultados se resumen en la Tabla 28 a continuacion. 35
Tabla 28:
40
45
contenido contenido media desviacion estandar RSD
[mg] [%] [%] [%] [%]
intacto
12,33 10,59 10,50 0,13 1,27
12,31 10,57
12,06 10,35
manipulado
68,69 58,97 57,00 4,52 7,93
70,13 60,21
60,37 51,83
Ejemplo 9:
Los comprimidos con la composicion que se resume en la Tabla 29 aquf a continuacion se producen por extrusion 50 por fusion en una extrusora por fusion Leistritz ZSE 18 (extrusora de doble husillo corrotatoria MICRO 18 GL-40D Pharma). Durante el proceso se evapora agua.
Tabla 29:
55
por comprimido [mg]
sustancia cantidad [%]
116,48
Tramadol HCl 33,28
8,75
Alcohol estearflico 2,5
23,52
Tri Ca Fosfato 6,72
8,75
Acido estearico 2,5
35
Estearato calcico 10
157,5
Eudragit® NE 40 D 45
Se produjeron comprimidos que tienen los siguientes formatos: varilla de corte (diametro de troquel, 5,0 mm) y comprimidos oblongos (7 x 17 mm).
Analisis de tamizado
Los comprimidos se trataron con un molino de cafe comercial (Bosch MKM6000, 180W, Typ KM13) durante 2 5 minutos.
La Figura 16 muestra el analisis de tamizado (100 mg de comprimidos molidos) de comprimidos oblongos (7 x 17 mm).
10 Resistencia a la ruptura
Se mide la resistencia a la ruptura de acuerdo con un procedimiento descrito en la USP, donde la resistencia a la ruptura es la fuerza que se requiere para hacer que una forma de dosificacion farmaceutica y un particulado, respectivamente, fallen (es decir, se rompan) en un plano especffico. Los comprimidos se colocaron entre dos 15 platinas, una de las cuales se mueve para aplicar fuerza suficiente al comprimido para causar la fractura.
Las resistencias a la ruptura de comprimidos oblongos se resumen en la Tabla 30 a continuacion.
20
25
30
Tabla 30:
resistencia de la ruptura en Newton
1
1000
2
1000
3
1000
4
1000
5
1000
6
1000
7
1000
8
1000
9
1000
10
1000
Disolucion
35 Los comprimidos oblongos (7 x 17 mm) se probaron para determinar la disolucion usando un aparato de disolucion de paletas de la Ph. Eur. (USP II), inmersor tipo 1, a 37 °C, 50 rpm por separado en 900 ml de fluido intestinal simulado (SIF) y tampon a pH 6,8; y en 900 ml de medio acido de etanol al 40 % (acido clorhfdrico acuoso 0,1 N). Se utilizaron los procedimientos UV/VIS estandar para el analisis para medir las velocidades de liberacion in vitro y los resultados obtenidos (promedio de tres mediciones) se representan en la Figura 17.
40
La Figura 17 muestra el perfil de disolucion de los comprimidos oblongos (7 x 17 mm) en SIF (n = 3) y medio de etanol acido (n = 3).
iv-Extraccion
45
La extraccion se prueba al suministrar en 5 ml de etanol (40 %) una forma de dosificacion farmaceutica intacta y una forma de dosificacion que se ha triturado manualmente por medio de dos cucharas, respectivamente. Despues se permite que las dispersiones reposen durante 10 min a temperatura ambiente, el lfquido se extrae en una jeringa (aguja 21G equipada con un filtro de cigarro), y la cantidad del principio farmacologicamente activo contenido en el 50 lfquido dentro de la jeringa se determino a traves de HPLC.Los resultados se resumen en la Tabla 31 a continuacion.
55
Tabla 31:
contenido [mg] contenido [%] media [%] desviacion estandar [%] RSD [%]
intacto
28,57 24,53 24,23 0,76 3,12
27,22 23,37
28,88 24,79
manipulado
71,27 61,19 60,54 2,80 4,62
73,32 62,95
66,94 57,47
Ejemplo 10:
Los comprimidos con la composicion que se resume en la Tabla 32 aquf a continuacion se producen por extrusion por fusion en una extrusora por fusion Leistritz ZSE 18 (extrusora de doble husillo corrotatoria MICRO 18 GL-40D Pharma). Durante el proceso se evapora agua.
5 Tabla 32:
por comprimido [mgl
sustancia cantidad [%l
116,48
Tramadol HCl 33,28
62,02
MCC PH 101 + TEC (2:1) 17,72
7
Xantana 2
7
Goma guar 2
157,5
Eudragit® NE 40 D 45
Se produjeron comprimidos que tienen los siguientes formatos: varilla de corte (diametro de troquel, 5,0 mm) y 15 comprimidos oblongos (7 x 17 mm).
Analisis de tamizado
Los comprimidos se trataron con un molino de cafe comercial (Bosch MKM6000, 180W, Typ KM13) durante 2 minutos.
20
La Figura 18 muestra el analisis de tamizado (100 mg de comprimidos molidos) de comprimidos oblongos (7 x 17 mm).
Resistencia a la ruptura
25 Se mide la resistencia a la ruptura de acuerdo con un procedimiento descrito en la USP, donde la resistencia a la ruptura es la fuerza que se requiere para hacer que una forma de dosificacion farmaceutica y un particulado, respectivamente, fallen (es decir, se rompan) en un plano especffico. Los comprimidos se colocaron entre dos platinas, una de las cuales se mueve para aplicar fuerza suficiente al comprimido para causar la fractura.
30 Las resistencias a la ruptura de comprimidos oblongos se resumen en la Tabla 33 a continuacion.
Tabla 33:
35
40
45
resistencia de la ruptura en Newton
1
1000
2
1000
3
1000
4
1000
5
1000
6
74*
7
146*
8
1000
9
24*
10
1000
* error de medicion: tras la medicion, los comprimidos se doblaron hacia arriba
Los comprimidos oblongos se expandieron de nuevo despues de probar la resistencia a la ruptura.
Disolucion
50
Los comprimidos oblongos (7 x 17 mm) se probaron para determinar la disolucion usando un aparato de disolucion de paletas de la Ph. Eur. (USP II), inmersor tipo 1, a 37 °C, 50 rpm por separado en 900 ml de fluido intestinal simulado (SIF) y tampon a pH 6,8; y en 900 ml de medio acido de etanol al 40 % (acido clorhfdrico acuoso 0,1 N). Se utilizaron los procedimientos UV/VIS estandar para el analisis para medir las velocidades de liberacion in vitro y los 55 resultados obtenidos (promedio de tres mediciones) se representan en la Figura 19.
La Figura 19 muestra el perfil de disolucion de los comprimidos oblongos (7 x 17 mm) en SIF (n = 3) y medio de etanol acido (n = 3).
60 iv-Extraccion
La extraccion se prueba al suministrar en 5 ml de etanol (40 %) una forma de dosificacion farmaceutica intacta y una forma de dosificacion que se ha triturado manualmente por medio de dos cucharas, respectivamente. Despues se permite que las dispersiones reposen durante 10 min a temperatura ambiente, el lfquido se extrae en una jeringa
(aguja 21G equipada con un filtro de cigarro), y la cantidad del principio farmacologicamente activo contenido en el liquido dentro de la jeringa se determino a traves de HPLC.Los resultados se resumen en la Tabla 34 a continuacion.
Tabla 34:
5 _________________________________________________________________________
contenido [mg] contenido [%] media [%] desviacion estandar [%] RSD [%]
intacto
9,50 8,16 8,67 0,47 5,47
10,61 9,10
10,18 8,74
manipulado
64,26 55,17 48,04 13,70 28,53
66,06 56,71
37,55 32,24
15
20

Claims (10)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Una forma de dosificacion farmaceutica resistente a la manipulacion que comprende un principio farmacologicamente activo incorporado en una matriz de liberacion prolongada,
    5
    que comprende un material de matriz de liberacion prolongada seleccionado de polfmeros acrflicos no ionicos derivados de una mezcla monomerica que comprende un primer (met)acrilato de alquilo C1-4 y un segundo (met)acrilato de alquilo C1-4 que difiere de dicho primer (met)acrilato de alquilo C1-4 y
    que proporciona liberacion prolongada del principio farmacologicamente activo, resistencia contra la extraccion por 10 disolventes, resistencia contra la molienda, y resistencia contra la descarga rapida de la dosis en etanol acuoso; donde la forma de dosificacion farmaceutica
    es monolftica, tiene una resistencia a la ruptura de al menos 300 N, y una extension en cualquier direccion de al menos 2,0 mm; o
    15 es un oligoparticulado o multiparticulado, donde al menos una fraccion de los particulados individuales tienen una resistencia a la ruptura de al menos 300 N, y donde los particulados que contienen farmacos individuales tienen una extension en cualquier direccion de al menos 2,0 mm.
  2. 2. La forma de dosificacion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 1, donde el primer (met)acrilato 20 de alquilo C1-4 es acrilato de etilo, y el segundo (met)acrilato de alquilo C1-4 es metacrilato de metilo.
  3. 3. La forma de dosificacion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 2, donde el contenido molar relativo del acrilato de etilo dentro del polfmero acrflico no ionico es mayor que el contenido molar relativo del metacrilato de metilo dentro del polfmero acrflico no ionico.
    25
  4. 4. La forma de dosificacion farmaceutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el polfmero acrflico no ionico tiene un peso molecular promedio en peso dentro del intervalo de 100.000 g/mol a 2.000.000 g/mol.
    30 5. La forma de dosificacion farmaceutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores,
    donde la matriz de liberacion prolongada comprende un material de matriz de liberacion prolongada adicional.
  5. 6. La forma de dosificacion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 5, donde el material de matriz de liberacion prolongada adicional es una grasa dura de acuerdo con la Ph. Eur. o un polfmero que se selecciona del
    35 grupo que consiste en polfmeros de polfmero acrflico ionico, polialquilenglicoles, oxidos de polialquileno, celulosas y derivados de celulosa.
  6. 7. La forma de dosificacion farmaceutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el contenido total del material de matriz de liberacion prolongada y el material de matriz de liberacion
    40 prolongada adicional opcionalmente presente esta dentro del intervalo del 5,0 al 95 % en peso, con respecto al peso total de la forma de dosificacion farmaceutica.
  7. 8. La forma de dosificacion farmaceutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el principio farmacologicamente activo tiene potencial para abuso y potencial para descarga rapida de la dosis
    45 en etanol.
  8. 9. La forma de dosificacion farmaceutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el principio farmacologicamente activo es un opiaceo o una sal fisiologicamente aceptable del mismo.
    50 10. La forma de dosificacion farmaceutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores,
    donde la matriz de liberacion prolongada no comprende oxido de polialquileno que tiene un peso molecular promedio en peso de al menos 200.000 g/mol.
  9. 11. La forma de dosificacion farmaceutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, 55 que esta extruida por fusion.
  10. 12. Un proceso para la produccion de una forma de dosificacion farmaceutica resistente a la manipulacion de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 que comprende un principio farmacologicamente activo incorporado en una matriz de liberacion prolongada,
    60
    que comprende un material de matriz de liberacion prolongada seleccionado de polfmeros acrflicos no ionicos derivados de una mezcla monomerica que comprende un primer (met)acrilato de alquilo C1-4 y un segundo (met)acrilato de alquilo C1-4 que difiere de dicho primer (met)acrilato de alquilo C1-4, y
    que proporciona una liberacion prolongada del principio farmacologicamente activo, donde el material de matriz de
    liberacion prolongada se emplea en forma de una dispersion acuosa, y
    donde una mezcla que comprende el principio farmacologicamente activo y el material de matriz de liberacion prolongada se extruye en presencia de agua, y donde el agua se evapora del material extruido en el transcurso del proceso de extrusion.
    5
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