CN101395159A - 制备含有低含量α,β-不饱和酮化合物的吗啡烷-6-酮产物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明总体上涉及制备高纯度的吗啡烷－6－酮产物的方法。该方法包括通过用含硫化合物处理从而降低在吗啡烷－6－酮产物或包括的吗啡烷－6－酮化合物的反应混合物中作为杂质存在的α，β－不饱和酮化合物的浓度。

Description

制备含有低含量α，β-不饱和酮化合物的吗啡烷-6-酮产物的方法
发明领域
本发明总体上涉及制备吗啡烷-6-酮产物的方法。该方法包括从包括吗啡烷-6-酮化合物的反应混合物中降低α，β-不饱和酮化合物的浓度。
发明背景
吗啡烷生物碱代表一族结构相关的具有医药重要性的产物。与药物有关的具体的吗啡烷化合物包括，例如，可待因、氢可酮、氢吗啡酮、吗啡、纳布酮、纳美酚、纳洛酮、纳曲酮、羟考酮和羟吗啡酮。通常，这些化合物为镇痛药，在药物领域它们广泛地用于缓解疼痛，因为它们作为阿片受体激动剂起作用。然而，纳美酚、纳洛酮、纳曲酮和纳曲酮甲基溴化物是阿片受体拮抗剂，且用于逆转由于阿片受体激动剂的麻醉药/呼吸抑制，作为成瘾治疗，并用于使用阿片激动剂的其它不希望的副作用，如严重的便秘。
吗啡烷化合物及其类似物通常具有通常对应于式(1)的环结构：
Figure A200780007520D00081
已经已知了多种合成对应于式(1)的吗啡烷化合物的方法。在商业制备吗啡烷化合物中使用的常规方法通常包括从罂粟植物(罂粟)中提取阿片生物碱。一般而言，这些方法包括从在液体中的阿片提取生物碱，沉淀生物碱，分离粗制生物碱(如，吗啡和仲胺生物碱，如罂粟碱、可待因和蒂巴因)，和纯化各种生物碱，任选然后通过半合成步骤制备具体的吗啡烷化合物。参见，例如＂The Extraction of Opium，Twenty-five years of commercial experience inthe treatment of opium，＂Ann.Pharm.Franc.，1947，5，121-40；Barbier，A.，＂TheExtraction of Opium Alkaloids，＂Bull.Narcolics，1950，vol.3，22-29；Heumann，W，＂The Manufacture of Alkaloids from Opium，＂Bull.Narcolics，1957，vol.2，34-40；Lednicer and Mitscher，Organic Chemistry of Drug Synthesis，chapter15，(Wiley 1977)；Penau等人的法国专利1,000,543；Wood等人的英国专利713,689；和Kábay的美国专利2,009,181。
制备多种吗啡烷化合物的合成方法也是已知的。这些方法通常使用3-甲氧基-苯乙胺作为起始物料，且包括Grewe环化步骤。例如，在美国专利4,368,326中，Rice公开了从β，γ-六氢异喹喏酮(如1-(2′-溴-4′-甲氧基-5′-羟基苄基)-2-甲酰基-1，3，4，5，7，8-六氢喹啉-6-酮)通过Grewe环化单独使用超酸催化剂或与氟化铵复合物和三氟甲磺酸的组合催化制备去甲二氢蒂巴酮(如1-溴-N-甲酰基去甲二氢蒂巴酮)的方法。
许多药物需要的吗啡烷化合物及其类似物在式(1)的C-环上具有酮基，且位于式(1)的C-环上酮的α和β位的两个碳原子之间是饱和键。根据常规命名法，该酮位于C(6)碳原子上，α和β碳原子在C(7)和C(8)位(参见，例如式(1))。因此，这些化合物可以称为吗啡烷-6-酮化合物。多种制备吗啡烷-6-酮化合物的方法是已知的，在这些方法中有许多方法涉及α，β-不饱和酮中间体化合物在特定位置的催化氢化。通常使用的催化剂包括，例如，钯和铂。例如，Chiu等人的在美国专利6,177,567中，通过使用常规方法氢化α，β-不饱和键，将14-羟基可待因酮(α，β-不饱和酮化合物)转化为羟考酮，所述常规方法如通过二苯基甲硅烷和Pd(Ph3P)/ZnCl2还原，或用次磷酸钠与Pd/C催化剂结合在乙酸水溶液中还原，或用Pd/C催化转移氢化还原。
而这些或其它还原或除去α，β-不饱和键的方法基本上是有效的，α，β-不饱和酮化合物可以作为杂质存在于所需的α，β-饱和的吗啡烷-6-酮产物如羟考酮中。此外，已知的氢化方法除了还原或除去α，β-不饱和键外可能产生不希望的还原酮。而且，这些或其它氢化方法通常不能有效地和经济地降低7，8-不饱和键化合物至低于10-100份/百万，或更低。
在一些检测中，一些α，β-不饱和酮化合物表现出致突变活性。因此，仍需要制备高纯度的吗啡烷-6-酮产物的方法，而具有相对低浓度的α，β-不饱和酮化合物杂质。
发明简述
本发明的多个方面提供了制备吗啡烷-6-酮产物的方法。该方法包括降低在包括吗啡烷-6-酮化合物的反应混合物中作为杂质存在的α，β-不饱和酮化合物的浓度。该方法通常包括形成包括吗啡烷-6-酮化合物和α，β-不饱和酮化合物的反应混合物，和用含硫化合物处理该反应混合物。在一个实施方案中，所述含硫化合物位含硫无机酸或其盐。
因此，简而言之，本发明涉及制备吗啡烷-6-酮产物的方法，该方法包括：
形成包括吗啡烷-6-酮化合物和α，β-不饱和酮化合物的反应混合物；
用含硫化合物处理反应混合物以降低反应混合物中α，β-不饱和酮化合物的浓度；和
回收吗啡烷-6-酮化合物以制备吗啡烷-6-酮产物；
其中
所述吗啡烷-6-酮化合物对应于式(2)：
Figure A200780007520D00101
所述α，β-不饱和酮化合物对应于式(3)：
Figure A200780007520D00102
X为-N(R17)-或-N+(R17aR17b)-；
R1和R2独立地选自氢、取代和未取代的酰基、酰氧基、烯基、烷氧基、烷氧基芳基、烷基、烷基氨基、烷基硫基、炔基、氨基、芳基、芳基烷氧基、烷氧羰基(carboalkoxy)、羰基、羧基烯基、羧基烷基、羧基、氰基、氰基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷基醚、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、杂芳基、杂环基、羟基烷基、羟基或硝基；
R3为氢、羟基、被保护的羟基、烷氧基或酰氧基；
R10为氢、羟基、被保护的羟基、卤素、酮、甲苯磺酰基、甲磺酰基或三氟甲磺酰基；
R14为氢、羟基或被保护的羟基；
R17为氢、烷基、环烷基、烷基羧基、亚烷基环烷基、烷氧基羰基、烯丙基、烯基、酰基、芳基、甲酰基、甲酰基酯(formamide ester)、甲酰胺、苄基或氨基保护基；且
R17a和R17b独立地选自氢、烷基、烯基、烯丙基、环烷基、芳基或苄基，且
所述吗啡烷-6-酮化合物包括少于约0.1％(重量)吗啡烷-6-酮产物的α，β-不饱和酮化合物。
本发明也涉及制备吗啡烷-6-酮产物的方法，该方法包括：
形成包括α，β-不饱和酮化合物的反应混合物；
用含硫化合物处理该反应混合物以将α，β-不饱和酮化合物还原为吗啡烷-6-酮化合物；和
回收吗啡烷-6-酮化合物生成吗啡烷-6-酮产物，
其中
所述吗啡烷-6-酮化合物对应于式(2)：
Figure A200780007520D00111
所述α，β-不饱和酮化合物对应于式(3)：
Figure A200780007520D00112
X为-N(R17)-或-N+(R17aR17b)-；
R1和R2独立地选自氢、取代和未取代的酰基、酰氧基、烯基、烷氧基、烷氧基芳基、烷基、烷基氨基、烷基硫基、炔基、氨基、芳基、芳基烷氧基、烷氧羰基、羰基、羧基烯基、羧基烷基、羧基、氰基、氰基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷基醚、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、杂芳基、杂环基、羟基烷基、羟基或硝基；
R3为氢、羟基、被保护的羟基、烷氧基或酰氧基；
R10为氢、羟基、被保护的羟基、卤素、酮、甲苯磺酰基、甲磺酰基或三氟甲磺酰基；
R14为氢、羟基或被保护的羟基；
R17为氢、烷基、环烷基、烷基羧基、亚烷基环烷基、烷氧基羰基、烯丙基、烯基、酰基、芳基、甲酰基、甲酰基酯、甲酰胺、苄基或氨基保护基；且
R17a和R17b独立地选自氢、烷基、烯基、烯丙基、环烷基、芳基或苄基。
其它目的和特征部分是明显的，部分将在下文中指出。
发明详述
本发明总体上涉及制备高纯度的吗啡烷-6-酮产物的方法。该方法通常包括用含硫化合物处理包括吗啡烷-6-酮化合物和α，β-不饱和酮化合物的反应混合物。有利地，该方法有效地降低不希望的α，β-不饱和酮化合物的浓度至可接受的水平，而没有移除或影响其它更希望的化合物或在其上的取代基或不饱和键。而且，含硫化合物可以用于降低反应混合物中存在的α，β-不饱和酮化合物的浓度，从约0.5％(重量)或更多降低到不超过约0.1％(重量)，或更低(例如，约0.01％(重量)，约0.001％(重量)或更低)，且使副反应，酮的还原，和/或其它不希望的效果最小化。
吗啡烷产物及其制备方法
一般而言，本发明的方法中所关注的吗啡烷-6-酮产物包括吗啡烷化合物，其在C-环的C(6)碳原子上具有酮基团，且在C-环上的C(7)和C(8)碳原子间为饱和键(即，吗啡烷-6-酮化合物)。更具体地，所述吗啡烷-6-酮化合物为通常对应于式(2)的阿片受体激动剂或拮抗剂：
Figure A200780007520D00121
其中
X为-N(R17)-或-N+(R17aR17b)-；
R1和R2独立地选自氢、取代和未取代的酰基、酰氧基、烯基、烷氧基、烷氧基芳基、烷基、烷基氨基、烷基硫基、炔基、氨基、芳基、芳基烷氧基、烷氧羰基、羰基、羧基烯基、羧基烷基、羧基、氰基、氰基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷基醚、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、杂芳基、杂环基、羟基烷基、羟基或硝基；
R3为氢、羟基、被保护的羟基、烷氧基或酰氧基；
R10为氢、羟基、被保护的羟基、卤素、酮、甲苯磺酰基、甲磺酰基或三氟甲磺酰基；
R14为氢、羟基或被保护的羟基；
R17为氢、烷基、环烷基、烷基羧基、亚烷基环烷基、烷氧基羰基、烯丙基、烯基、酰基、芳基、甲酰基、甲酰基酯、甲酰胺、苄基或氨基保护基；且
R17a和R17b独立地选自氢、烷基、烯基、烯丙基、环烷基、芳基或苄基。
当R17为氢、烷基、烯基、环烷基、芳基或苄基时，能够形成仲胺或叔胺盐，其中阴离子为氯离子、溴离子、乙酸根、甲酸根、硫酸根、硫酸氢根、亚硫酸氢根、草酸根、柠檬酸根、苹果酸根、酒石酸根、三氟甲磺酸根、三氟乙酸根、甲磺酸根等。当X为-N+(R17aR17b)-时，反离子可以为氯离子、溴离子、碘离子、三氟乙酸根、三氟甲磺酸根、甲磺酸根、乙酸根、对甲苯黄酸根、硫酸根、硫酸氢根、亚硫酸氢根、磷酸根、磷酸氢根、磷酸二氢根、富马酸根、草酸根、甲酸根、酒石酸根、苯甲酸根等。
在一个优选实施方案中，R14为羟基或被保护的羟基。在另一个优选实施方案中，R14为氢。
在上述任一实施方案中(即，当R14为羟基或被保护的羟基，或R14为氢时)，R3为烷氧基、羟基或被保护的羟基。在一个具体实施方案中，R3为甲氧基。
在上述任一实施方案中，X为-N(R17)-或-N+(R17aR17b)-，其中R17、R17a、和R17b如上定义。当X为-N(R17)-时，在一个尤其优选的实施方案中，R17为氢、烷基、烯基、烷基羧基或环烷基。当X为-N+(R17aR17b)-时，在一个尤其优选的实施方案中，R17a和R17b独立地为氢、烷基、烯基或环烷基。
可以根据本文所述的方法处理的示例性的对应于式(2)的吗啡烷-6-酮化合物(且各种优选的取代基定义如上)包括，例如，羟吗啡酮、纳洛酮、纳曲酮、纳曲酮甲基溴化物、纳布酮、去甲羟吗啡酮、氢吗啡酮、氢可酮、羟考酮、二乙氧基羰基-去甲羟吗啡酮，其盐等。而且，可以根据本文所述的方法处理的上述吗啡烷-6-酮化合物的衍生物包括，例如，N-去甲基-、10-羟基-、10-卤素-和10-酮-吗啡烷-6-酮衍生物，它们的被保护的类似物等。
本发明中使用的制备上述吗啡烷-6-酮化合物的方法不是非常关键的，且本领域已知多种制备吗啡烷-6-酮化合物的方法。例如，商业上用于制备吗啡烷化合物采用的方法通常包括从罂粟植物提取阿片生物碱(如，蒂巴因)，然后通过本领域技术人员已知的多种常规沉淀和纯化步骤。通过进一步实施例的方式，可以从蒂巴因以基本上两步的方法制备吗啡烷-6-酮化合物，羟考酮，如反应方案1所示：
反应方案1
Figure A200780007520D00141
或者，多种制备上述吗啡烷-6-酮化合物的合成方法也是已知的。在这些合成方法中，Grewe环化反应通常用于生成去甲二氢蒂巴酮产物，如通过美国专利4,368,326、4,410,700、4,521,601、4,556,712、4,613,668、4,727,146中描述的方法，它们全部在此引入作为参考。而且，多种用于半合成吗啡烷化合物的方法和中间体是已知的。例如，Chiu等人的美国专利6,177,567和Huang等人的美国专利6,008,355(各自在此引入作为参考)描述了从可待因合成羟考酮的方法。这些和其它常规实践通常可以用于进行制备可以根据本文所述的方法处理的吗啡烷-6-酮化合物和α，β-不饱和酮化合物。
如上所述，在上述各种用于制备吗啡烷-6-酮化合物的常规方法中，除所需的吗啡烷-6-酮化合物外，所产生的吗啡烷产物通常也包括一定量的作为杂质存在的α，β-不饱和酮化合物。作为杂质存在的α，β-不饱和酮化合物总体上对应于式(3)：
Figure A200780007520D00151
其中X、R1、R2、R3、R10和R14如上定义。
反应条件
如上所述，从常规制备吗啡烷-6-酮化合物的方法制备的吗啡烷产物也产生一定量的作为杂质存在的α，β-不饱和酮；即，对应于式(2)的吗啡烷-6-酮化合物和对应于式(3)的α，β-不饱和酮化合物均存在于吗啡烷产物中。
从常规吗啡烷制备方法制备的吗啡烷产物通常包含少于约2％重量的α，β-不饱和酮化合物。优选地，所述吗啡烷产物包含少于约1％重量的α，β-不饱和酮化合物。更优选地，所述吗啡烷产物包含少于约0.8％重量的α，β-不饱和酮化合物。更优选地，所述吗啡烷产物包含少于约0.5％重量的α，β-不饱和酮化合物。然而，如上所述，需要最小化或进一步减少该产物中存在的α，β-不饱和酮化合物的浓度。
根据本发明，形成包括式(2)的吗啡烷-6-酮化合物和式(3)的α，β-不饱和酮化合物的反应混合物。可以通过任何常规方法(如上所述的那些方法)制备吗啡烷-6-酮化合物和α，β-不饱和酮化合物，且吗啡烷-6-酮化合物可以作为游离碱或盐如盐酸盐存在。将该反应混合物用含硫化合物处理以降低α，β-不饱和酮化合物的浓度(或通过形成其它吗啡烷-6-酮化合物或通过促进去除α，β-不饱和酮化合物)，和回收吗啡烷-6-酮化合物以制备所需的吗啡烷-6-酮产物。该方法总体上如反应方案2中所示，其中包括吗啡烷-6-酮化合物和α，β-不饱和酮化合物的反应混合物在括号中示出，且X、R1、R2、R3、R10和R14如上定义。
反应方案2
Figure A200780007520D00161
包括吗啡烷-6-酮化合物和α，β-不饱和酮化合物的各种反应混合物(括号中的)可以工具本文所述的方法处理以产生各种高纯度的吗啡烷-6-酮产物，如反应方案3-10中所述。
反应方案3
Figure A200780007520D00162
反应方案4
Figure A200780007520D00163
反应方案5
Figure A200780007520D00164
反应方案6
反应方案7
Figure A200780007520D00171
反应方案8
Figure A200780007520D00172
反应方案9
Figure A200780007520D00173
反应方案10
Figure A200780007520D00174
根据各种实施方案，通过将吗啡烷-6-酮化合物和α，β-不饱和酮化合物溶解或相反分散在介质物质(media material)中形成反应混合物(即，将包括吗啡烷-6-酮化合物和α，β-不饱和酮化合物的吗啡烷产物分散在介质物质中)。然后用含硫化合物处理该反应混合物。理想地，吗啡烷-6-酮化合物和α，β-不饱和酮化合物在溶液中，但非均相混合物也可以根据本文的方法处理。
理想的介质物质为水性介质或水性/有机溶剂(aqueous/organic solvent)双相介质。在本发明的方法中使用的示例性的水性介质包括，例如，水、水/醇混合物、稀释的无机溶剂如稀硫酸、醚溶剂如二噁烷或四氢呋喃，其混合物等。在水性/有机溶剂双相介质中使用的示例性的有机溶剂包括，例如，丁酮、乙酸乙酯、丁醇、乙醚、苯、氯仿、四氯乙烯、甲苯、1，1，1-三氯乙烷、四氯化碳、丁醚、环己烷、己烷、戊醚、庚烷、十六烷，其混合物等。
通常，需要足量的介质物质以基本上溶解反应混合物中的吗啡烷-6-酮化合物和α，β-不饱和酮化合物。较高量的介质物质可能增加生产的成本，因为更稀的反应混合物可能需要额外的加工循环时间，或在随后的加工步骤中需要移除过量的介质物质。
在反应混合物中，介质物质与吗啡烷-6-酮化合物的重量比为约1:1至约50:1。更优选地，在反应混合物中介质物质与吗啡烷-6-酮化合物的重量比为约1:1至约25:1。例如，在反应混合物中介质物质与吗啡烷-6-酮化合物的重量比可以为约1:1至约5:1，约1:1至约10:1，约1:1至约15:1，或约1:1至约20:1。更优选地，在反应混合物中介质物质与吗啡烷-6-酮化合物的重量比为约5:1至约25:1。例如，在反应混合物中介质物质与吗啡烷-6-酮化合物的重量比可以为约5:1至约10:1，约5:1至约15:1，或约5:1至约20:1。更优选地，在反应混合物中介质物质与吗啡烷-6-酮化合物的重量比为约5:1至约15:1。例如，在反应混合物中介质物质与吗啡烷-6-酮化合物的重量比可以为约5:1至约6:1，约5:1至约7:1，约5:1至约8:1，约5:1至约9:1，约5:1至约10:1，约5:1至约11:1，约5:1至约12:1，约5:1至约13:1，或约5:1至约14:1。最优选地，在反应混合物中介质物质与吗啡烷-6-酮化合物的重量比为约5:1至约11:1。可以理解的是，一部分的介质物质可以来自含硫化合物本身(如，像水合的水)。
任选地，也可以将相转移催化剂加入到水性/有机溶剂双相介质中。相转移催化剂优选为任何合适的组分，其用于在水和有机溶剂界面之间反应物(即，吗啡烷-6-酮化合物，α，β-不饱和酮化合物，和/或含硫化合物)的转移合适的。通常，所述相转移催化剂为铵-基的化合物，如季铵盐。用作相转移催化剂的合适的季铵盐包括四烷基铵盐，例如，四甲基-、四乙基-、四丁基-、四己基-、四辛基-、甲基三苯基-、甲基三辛基-、苄基三甲基-、苄基三乙基-、苄基三丁基-、十六烷基三甲基-铵盐等。合适的盐包括，例如，卤化物、氢氧化物、碳酸氢盐、硫酸氢盐、硫氰酸盐、四氟硼酸盐等。其它相转移催化剂，如鏻盐，也是合适的。
根据本文所述的方法，多种含硫化合物可以用于处理反应混合物开降低α，β-不饱和酮化合物的浓度。在多个实施方案中，所述含硫化合物为含硫亲核性试剂。本文所用的“亲核性试剂(necleophile)”指向原子核给出电子对而形成共价键的离子或分子。在其它实施方案中，所述含硫化合物为含硫还原剂。本文所用的“还原剂”指具有向原子、离子或分子添加一个或多个电子能力的试剂。在上述两个实施方案的任一个中(即，当含硫化合物为含硫亲核性试剂或含硫还原剂时)，所述含硫化合物为具有影响α，β-不饱和酮化合物的α，β-不饱和键上还原和/或1，4加成能力的化合物。
在一个实施方案中，所述含硫化合物为含硫无机酸或其盐。合适的含硫无机酸包括，例如，氢硫酸(H2S)；亚硫酸(H2SO3)；过一硫酸(H2SO5)；硫代亚硫酸(H2S2O2)；连二亚硫酸(H2S2O4)；焦亚硫酸(H2S2O5)；连二硫酸(H2S2O6)；焦硫酸(H2S2O7)；过二硫酸(H2S2O8)；连三硫酸(H2S3O6)；连四硫酸(H2S4O6)；连五硫酸(H2S5O6)；氯磺酸(HSO3Cl)；氟磺酸(HSO3F)；氨基磺酸(HSO3NH2)；其盐；等。
通常，所述含硫无机酸盐可以为碱金属盐或碱土金属盐。例如，所述盐可以为一价或二价阳离子，其选自Li+、Na+、K+、Rb+、Cs+、Fr+、Be2+、Mg2+、Ca2+、Sr2+、Ba2+或Ra2+。优选地，所述盐选自Li+、Na+、K+、Mg2+、Ca2+及其组合。
或者，含硫无机酸盐可以为铵盐(NH4 +)或季铵盐。例如，含硫无机酸盐可以为四烷基化的铵盐；即，被四个烷基(优选具有1至约18碳原子)取代的季铵盐。合适的四烷基化的铵盐包括，例如，四甲基铵盐、四乙基铵盐、四丙基铵盐、四丁基铵盐等。
在一个具体实施方案中，所述含硫无机酸为连二亚硫酸(H2S2O4)或其盐。例如，连二亚硫酸的盐包括MHS2O4和M2S2O4，其中M选自碱金属盐、碱土金属盐、铵盐(NH4 +)和季铵盐。根据该实施方案，通过用含硫化合物的处理，α，β-不饱和酮化合物被化学还原以形成吗啡烷-6-酮化合物，其在下面详细讨论。
在另一具体实施方案中，含硫无机酸选自亚硫酸(H2SO3)；焦亚硫酸(H2S2O5)；和其盐。例如，亚硫酸和焦亚硫酸的盐包括MHSO3、M2SO3、MHS2O5和M2S2O5，其中M选自碱金属盐、碱土金属盐、铵盐(NH4 +)和季铵盐。根据该实施方案，含硫无机酸或其盐在反应混合物中解离为亚硫酸氢根离子(HSO3 -)和/或亚硫酸根离子(SO3 2-)。本领域技术人员会理解亚硫酸(H2SO3)通常作为SO2(通常约6％)在水中的溶液存在。亚硫酸(H2SO3)的pKa为约1.78，且其离子化方程为：
Figure A200780007520D00201
根据该实施方案，从吗啡烷-6-酮化合物和α，β-不饱和酮化合物通过与亚硫酸氢根离子和/或亚硫酸根离子反应形成多种1，2-和1，4-磺化的加成产物，其在下面详细讨论。
在另一个具体实施方案中，含硫化合物为具有下式的硫醇：R-SH，其中R为烃基、被取代的烃基、或杂环基。例如，R可以为被取代的或未被取代的烷基、烯基、炔基或芳基。示例性的具有其中R如上定义的式R-SH的硫醇包括烷基硫醇或芳基硫醇，如甲硫醇、乙硫醇、苯硫酚等。其它示例性的硫醇包括硫代羧酸(thiocarboxylic acid)及其盐(如，硫代苯甲酸(thiobenzoicacid))和硫醇-末端的羧酸及其盐(如巯乙酸(巯基乙酸)、巯基丙酸等)。其它示例性的硫醇包括氨基酸(如L-或D，L-半胱氨酸)、其它含硫醇的胺和/或其季铵盐(如，巯乙胺HCl、巯基胆碱等)、或聚合物-负载的硫醇(如，聚半胱氨酸、聚乙烯芳基硫醇等)。在一个优选实施方案中，所述硫醇为苯硫酚。不局限于一种理论，认为硫醇从吗啡烷-6-酮化合物和α，β-不饱和酮化合物形成多种1，2-和1，4-磺化的加成产物。
根据各种反应混合物成分(如具体的吗啡烷-6-酮化合物，α，β-不饱和酮化合物，和/或介质物质)及其浓度、反应时间、温度、压力等，用于处理反应混合物的含硫化合物的量可改变较大。使用相对高比例的含硫化合物通常不提供明显的优点且将浪费化学物质和/或反应器体积。
在反应混合物中含硫化合物与吗啡烷-6-酮化合物的摩尔比通常大于约0.5:1。优选地，在反应混合物中含硫化合物与吗啡烷-6-酮化合物的摩尔比为约0.5:1至约3.0:1。例如，在反应混合物中含硫化合物与吗啡烷-6-酮化合物的摩尔比可以为约0.5:1至约0.8:1，约0.5:1至约1.0:1，约0.5:1至约1.5:1，约0.5:1至约2.0:1，或约0.5:1至约2.5:1。更优选地，在反应混合物中含硫化合物与吗啡烷-6-酮化合物的摩尔比为约0.6:1至约2.8:1。例如，在反应混合物中含硫化合物与吗啡烷-6-酮化合物的摩尔比可以为0.6:1至约0.8:1，约0.6:1至约1.0:1，约0.6:1至约1.5:1，约0.6:1至约2.0:1，或约0.6:1至约2.5:1。最优选地，在反应混合物中含硫化合物与吗啡烷-6-酮化合物的摩尔比为约0.8:1至约2.5:1。例如，在反应混合物中含硫化合物与吗啡烷-6-酮化合物的摩尔比可以为约0.8:1至约1.0:1，约0.8:1至约1.2:1，约0.8:1至约1.4:1，约0.8:1至约1.6:1，约0.8:1至约1.8:1，约0.8:1至约2.0:1，约0.8:1至约2.2:1，或约0.8:1至约2.4:1。
使用含硫化合物对反应混合物的处理可以在环境空气中或在无氧环境中进行。优选地，该处理在惰性气氛中，如氩气或氮气中进行。该处理优选在约0.5atm至约2.0atm的压力下进行。更优选地，该处理在约0.75atm至约1.5atm的压力下进行；最优选地，约0.9atm至约1.25atm。
在多个实施方案中，在用含硫化合物处理期间，反应混合物的pH大于约3。通常，处理期间反应混合物的pH小于约10，尽管pH的上限可能取决于各种反应混合物成分的处理时间和/或溶解度。优选地，在用含硫化合物处理期间，反应混合物的pH为约3至约9；更优选为约6至约9。例如，在用含硫化合物处理期间，反应混合物的pH可为约3，约4，约5，约6，约7，约8或约9。最优选地，该处理在pH为约6至约7.25下进行。将含硫化合物加入到包括吗啡烷-6-酮化合物和α，β-不饱和酮化合物的反应混合物后，pH可以被调节至所需的水平(如，使用碱，如氢氧化铵)。其它合适的碱包括，例如，氢氧化钠、氢氧化钾等。
反应时间通常为反应中其它的变量，如pH、介质物质与吗啡烷-6-酮化合物的比例、含硫化合物的量等的函数。通常，在反应混合物中α，β-不饱和酮化合物浓度的降低可在约1小时后观察到。优选地，所述反应混合物用含硫化合物处理至少约1小时。在一些实施方案中，反应时间少于约24小时。在其它实施方案中，反应时间为约1小时至约18小时；在其它实施方案中，约1小时至约15小时；在其它实施方案中，约1小时至约10小时。更优选地，反应混合物用含硫化合物处理约1小时至约5小时。例如，反应混合物可以用含硫化合物处理约1小时，约2小时，约3小时，约4小时，或约5小时。
在用含硫化合物处理期间，反应混合物的温度通常为约0℃至约100℃。例如，在用含硫化合物处理期间，反应混合物的温度可以为约10℃至约90℃，约20℃至约80℃，或约30℃至约70℃。优选地，在用含硫化合物处理期间，反应混合物的温度高于室温。优选反应温度可以随着每种吗啡烷-6-酮而改变。更优选地，在用含硫化合物处理期间，反应混合物的温度为约30℃至约50℃。例如，在用含硫化合物处理期间，反应混合物的温度可以为约30℃，约35℃，约40℃，约45℃，或约50℃。
一旦反应完成或进行至所需的程度，回收已处理的吗啡烷-6-酮化合物，从而生成吗啡烷-6-酮产物。有利地，吗啡烷-6-酮化合物可以从反应混合物中回收，而不使用有机溶剂。在回收过程中不需要有机溶剂不仅提供了多种环境和物质操作的益处，而且产生适合工业范围应用的更有效的方法。通常，吗啡烷-6-酮化合物以碱(如果需要，或盐)的形式从反应混合物中沉淀，然后如果需要通常可容易地转变为更为药学可接受的形式。例如，反应混合物的pH通常使用合适的碱(如氢氧化铵)调节至约9-10或更高，且(需要)回收沉淀的化合物。一般而言，在pH值下，阿片生物碱没有被离子化。然后使用本领域技术人员已知的常规方法，吗啡烷-6-酮化合物可任选转化为生理学更为可耐受的形式，如盐酸盐，如盐酸羟考酮。例如，吗啡烷-6-酮碱可以溶于或分散于水中，与酸(如HCl)反应，加热，然后冷却以沉淀吗啡烷-6-酮盐。其它的实例，吗啡烷-6-酮碱可以溶于或分散于醇溶剂(如，甲醇、乙醇等)或溶剂体系(即，溶剂混合物)中，与浓HCl或HCl/醇混合物反应，然后冷却以沉淀吗啡烷-6-酮盐酸盐。另一个实例，吗啡烷-6-酮碱可以溶于或分散于水、醇溶剂或溶剂体系中，与气体HCl反应，加热，然后冷却以沉淀吗啡烷-6-酮盐酸盐。
处理反应机制
不限于一种机理，认为降低反应混合物中α，β-不饱和酮化合物的浓度是通过不同的机理来进行的，其依赖于用于处理反应混合物所选择的具体的含硫化合物。
在一个实施方案中，α，β-不饱和酮化合物被含硫化合物还原，形成所需的α，β-饱和的吗啡烷-6-酮化合物。参见，如Camps等人，Tetrahedron Letters，Vol.29，No.45，1988，5811-5814；Louis-Andre等人，Tetrahedron Letters，Vol.26，No.7，1985，831-832。例如，根据该机理，使用连二亚硫酸(H2S2O4)和其盐(如，MHS2O4或M2S2O4，其中M如上定义)；然而，根据相同或相似机理，也可以使用其它含硫化合物。反应方案11总体上说明了α，β-不饱和酮化合物(3)还原为所需的根据该实施方案的吗啡烷-6-酮化合物(2)，其中X、R1、R2、R3、R10和R14如上定义。
反应方案11
在另一个实施方案中，在有助于从反应混合物中除去α，β-不饱和酮化合物的处理期间，形成多种1，2-和1，4-磺化加成产物。如上所述，几种含硫化合物解离为多种含硫物质。具体而言，亚硫酸(H2SO3)、焦亚硫酸(H2S2O5)、和它们的盐解离为亚硫酸氢根(HSO3 -)和亚硫酸根(SO3 2-)等。
已经表明，通过单个双键上的自由基引发(参见，例如March，J.，AdvancedOrganic Chemistry，p.688，J.Wiley&Sons，1985，3d.ed.)和/或通过离子机理(参见，例如Gilbert，E.；Sulfonation and Related Reactions，p.152，Interscience，N.Y.1965；Patai等人，The Chemistry of Alkenes，p.478，Interscience，London1965)引入亚硫酸氢根。不局限于一种原理，认为当用亚硫酸、焦亚硫酸或其盐处理反应混合物且将pH调节至约3至约9时，从α，β-不饱和酮化合物和吗啡烷-6-酮化合物稳定地和/或可逆地形成某些1，2-和1，4-加成产物和加成物。进一步认为在约3至约9的pH范围内所述产物通常是稳定的，且当从α，β-不饱和酮化合物和吗啡烷-6-酮化合物形成产物后，调节pH不在此范围内促进了从反应混合物除去α，β-不饱和酮化合物，从而得到了高纯度的吗啡烷-6-酮产物。
本发明的一个优选实施方案如反应方案12A和12B所示，其中X、R1、R2、R3、R10和R14如上定义，且M为一价或二价阳离子。例如，M可以为一种或多种来自含硫化合物的碱金属或碱土金属一价或二价阳离子。或者，M可以为一种或多种的碱性化合物(如NaOH、KOH、NH4OH等)的一价或二价阳离子，该碱性化合物用于在向反应混合物中加入含硫化合物后将反应混合物的pH调节为约3至约9。
反应方案12A
Figure A200780007520D00232
反应方案12B
Figure A200780007520D00241
如反应方案12A和12B中所示，当在pH约3至约9下用含硫化合物处理包含这些化合物的反应混合物时，从吗啡烷-6-酮化合物(2)(方案12A)和α，β-不饱和酮化合物(3)(方案12B)形成多种1，2-和1，4-磺化化合物。同时应该理解，根据反应方案12A、12B和12C中所示的机理，使用亚硫酸、焦亚硫酸及其盐，但也可以根据相同或相似机理使用其它含硫化合物。例如，根据与反应方案12A、12B和12C相关的机理也可以使用硫醇(如，苯硫酚)。
尤其是，当用含硫化合物处理反应混合物，并将反应混合物的pH调节为约3至约9时，吗啡烷-6-酮化合物(2)形成可逆的、水溶性的1，2-亚硫酸氢盐加成物(2A)。在介质物质和/或含硫化合物中，一旦溶液中反应混合物足量，则解离的硫物质(如亚硫酸盐和亚硫酸氢盐)更容易地与反应混合物中同时存在的α，β-不饱和酮化合物(3)反应。
如反应方案12B中所示，α，β-不饱和酮化合物(3)和含硫化合物之间的一个反应涉及亚硫酸氢根向羰基的快速和可逆的1，2-加成(与反应方案12A中所示的含硫化合物和吗啡烷-6-酮化合物的反应相似)，从而形成来自α，β-不饱和酮化合物(3)的可逆的1，2-加成物(3A)。含硫化合物和α，β-不饱和酮化合物(3)之间的另一个反应为较慢的1，4-加成，形成更稳定的1，4-加成产物(3B)。磺酸盐基团在β-位的引入通常通过破坏其与双键的共轭从而增强羰基的活性，使得可逆产物为1，2-和1，4-双加成物(3C)(参见Patai等人，The Chemistryof Alkenes，p.478，Interscience，London 1965)。
反应方案12C表明了根据反应方案12A和12B的反应混合物中形成的一些加成产物的除去，且得到了高纯度的吗啡烷-6-酮产物，其中X、R1、R2、R3、R10、R14和M如上定义。
反应方案12C
Figure A200780007520D00251
如反应方案12C中所示，α，β-不饱和酮加成产物的除去通常基于从α，β-不饱和酮化合物产生的1，4-加成产物(3B)和所需吗啡烷-6-酮化合物(2)的溶解度的差异。用酸(如，硫酸(H2SO4))或碱(如，氢氧化铵(NH4OH))调节pH不在约3至约9的范围内(即，调节pH小于约3或调节pH大于约9)，导致了每个化合物的1，2-加成产物的分解，从而得到所需的不溶于水的吗啡烷-6-酮化合物(2)。从α，β-不饱和酮化合物形成的相对更稳定的1，4-加成产物(3B)保持在最终混合物中，且在碱性pH(如，pH～9或更大)下在最终混合物中是水溶性的。因此，1，4-加成产物(3B)可随着母液混合物除去，留下不溶的吗啡烷-6-酮碱(2)。然后，使用本领域技术人员公知的方法，所需的吗啡烷-6-酮碱可以转化为生理上更耐受的盐形式，如盐酸盐。
本发明的一个尤其优选的实施方案显示在反应方案13A和13B中，其中M如上定义。
反应方案13A
反应方案13B
如反应方案13A和13B中所示，当在pH为约3至约9用含硫化合物处理包含这些化合物的反应混合物时，从羟考酮(20)(方案13A)和α，β-不饱和酮化合物14-羟基可待因酮(30)(方案13B)形成多种磺化化合物。如上所述，通常应该理解，根据反应方案13A和13B中所述机理使用亚硫酸、焦亚硫酸和其盐，但根据相同或相似机理也可以使用其它含硫化合物。
尤其是，当用含硫化合物处理反应混合物且反应混合物的pH被调节为约3至约9时，羟考酮(20)形成可逆的、水溶性的1，2-亚硫酸氢盐加成物(20A)。在介质物质和含硫化合物中，一旦溶液中的反应混合物足量，则解离的硫物质(如亚硫酸盐和亚硫酸氢盐)更容易地与反应混合物中同时存在的1，4-羟基可待因酮(30)反应。
如反应方案13B所示，14-羟基可待因酮(30)和含硫化合物之间的一个反应涉及亚硫酸盐对于羰基的快速的和可逆的1，2-加成(与反应方案13A所述的羟考酮和含硫化合物的反应相似)，从而从14-羟基可待因酮形成可逆的1，2-加成物(30A)。含硫化合物和14-羟基可待因酮(30)之间的另一个反应为较慢的1，4-加成，形成更稳定的14-加成产物(30B)。在β-位的磺酸盐基团的引入通常通过破坏其与双键的共轭，从而增强羰基的活性，使得可逆产物为1，2-和1，4-双加成物(30C)(参见Patai等人，The Chemistry of Alkenes，p.478，Interscience，London 1965)。
反应方案13C描述了根据反应方案13A和13B在反应混合物中形成的一些加成产物的除去，且得到了高纯度的羟考酮，其中M如上定义。
反应方案13C
如反应方案13C中所述，14-羟基可待因酮加成产物的除去通常基于从14-羟基可待因酮产生的1，4-加成产物(30B)与所需羟考酮(20)的溶解度的差异。用酸(如，硫酸(H2SO4))或碱(如，氢氧化铵(NH4OH))调节pH不在约3至约9的范围内(即，pH被调节为小于约3或大于约9)，导致各种化合物的1，2-加成产物的分解，从而得到所需的不溶于水的羟考酮(20)。从14-羟基可待因酮形成的相对更稳定的1，4-加成产物(30B)保留在最终混合物中，且在碱性pH(如，pH～9或更大)下在最终混合物中是水溶性的。因此，可以随着母液混合物除去1，4-加成产物(30B)，留下不溶的羟考酮碱(20)。然后，使用本领域技术人员已知的方法，羟考酮碱可以转化为生理上更耐受的盐形式，如盐酸盐。
从反应混合物中去除残留的含硫物质
使用本文的方法，通过用含硫化合物处理反应混合物从反应混合物中降低α，β-不饱和酮化合物的浓度可能导致不希望的残留含硫物质(如亚硫酸盐和亚硫酸氢盐)在反应混合物和/或最终吗啡烷-6-酮产物中的累积。因此，用含硫化合物处理后，任选使用多种本领域技术人员已知的方法从反应混合物中基本上除去含硫物质。
如上所述，在多个实施方案中，1，2-和1，4-磺化加成产物可以通过在约3至约9的pH下含硫化合物与吗啡烷-6-酮化合物和α，β-不饱和酮化合物的反应形成。调节pH不在该范围内除去了1，2-加成产物，得到不溶于水的吗啡烷-6-酮化合物，且保留的水溶性1，4-加成产物可以在废液流中除去。
当与含硫化合物的反应完成后，为了任选基本上除去残留含硫物质，反应混合物的pH可以用酸(如，硫酸(H2SO4))调节为小于约3(而不是将pH调节为大于9)，且在如上文详述沉淀吗啡烷-6-酮化合物前操作。更优选地，将pH调节为小于约2。在该pH下，还原反应(reduction)将反应混合物中存在的任何残余硫物质转化为SO2气体，其在水中通常具有有限的溶解度。在一个实施方案中，然后任选通过本领域技术人员已知的常规方法可将SO2气体回流加热出反应混合物。通常，将反应混合物加热回流约2小时至约5小时。回流过程中的温度和压力通常也是可变的。例如，回流过程中，反应混合物的温度通常为约20℃至约100℃，且回流可以在约0.003atm至约1.0atm的压力下进行。或者，可将基本上所有的水(和SO2气体)任选蒸馏出至接收器中并弃去。通常该过程也是本领域技术人员已知的。
如上所述，在用含硫化合物处理反应混合物以降低反应混合物中α，β-不饱和酮化合物的浓度后，回收吗啡烷-6-酮化合物以得到所需的吗啡烷-6-酮产物。一般而言，回收指一次或多次沉淀、过滤和干燥吗啡烷-6-酮碱，形成生理可接受的吗啡烷-6-酮盐(如，盐酸盐)，移除残留含硫物质，和/或其组合，以产生吗啡烷-6-酮产物。
根据本文所述的多种方法和实施方案用含硫化合物处理反应混合物显著地降低了反应混合物中α，β-不饱和酮化合物的浓度，且从中得到高纯度的吗啡烷-6-酮产物。通常，吗啡烷-6-酮产物包括少于约0.1％(吗啡烷-6-酮产物的重量)的α，β-不饱和酮化合物。例如，吗啡烷-6-酮产物可以包括少于约0.05％(吗啡烷-6-酮产物的重量)的α，β-不饱和酮化合物。优选地，吗啡烷-6-酮产物包括少于约0.01％(吗啡烷-6-酮产物的重量)的α，β-不饱和酮化合物。例如，吗啡烷-6-酮产物可以包括少于约0.005％(吗啡烷-6-酮产物的重量)的α，β-不饱和酮化合物。更优选地，吗啡烷-6-酮产物包括少于约0.001％(吗啡烷-6-酮产物的重量)的α，β-不饱和酮化合物。例如，吗啡烷-6-酮产物可以包括少于约0.0005％(吗啡烷-6-酮产物的重量)的α，β-不饱和酮化合物。更优选地，在吗啡烷-6-酮产物中不存在可检测量的α，β-不饱和酮化合物。
缩写和定义
下述提供的定义和方法是为了更好的定义本发明和指导本发明应用领域的普通技术人员。除非另有说明，术语将根据相关领域技术人员的常规使用理解。
本文所用的术语“烷基”指下述基团，其优选为在主链中含有1-8个碳原子且最多20个碳原子的低级烷基。它们可以是直链或支链或环状的，且包括甲基、乙基、丙基、异丙基、烯丙基、苄基、己基等。
本文所用的术语“烯基”指下述基团，其优选为在主链中含有2-8个碳原子且最多20个碳原子的低级烯基。它们可以是直链或支链或环状的，且包括乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、己烯基等。
本文所用的术语“炔基”指下述基团，其优选为在主链中含有2-8个碳原子且最多20个碳原子的低级炔基。它们可以是直链或支链的，且包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、异丁炔基、己炔基等。
本文单独或作为其它基团的一部分使用的术语“芳香基”指任选被取代的芳香碳环或芳香杂环基团。这些芳香基团优选为在环部分中含有6-14个碳原子的单环、二环或三环基团。术语“芳香基”包括下文定义的“芳基”和“杂芳基”基团。
本文单独或作为其它基团的一部分使用的术语“芳基”指任选被取代的芳香碳环基团，优选为在环部分中含有6-12个碳原子的单环或双环基团，如苯基、联苯基、萘基、取代的苯基、取代的联苯基或取代的萘基。苯基和取代的苯基是更优选的芳基。
本文单独或作为其它基团的一部分使用的术语“卤素”、“卤化物”或“卤代”指氯、溴、氟和碘。
术语“杂原子”应该指除碳和氢外的其它原子。
本文单独或作为其它基团的一部分使用的术语“杂环”或“杂环基团”指任选被取代的、完全饱和或不饱和的、单环或双环的、芳香或非芳香的基团，该基团在至少一个环中具有至少一个杂原子，且在各环中优选具有5或6个原子。杂环基在环中优选具有1或2个氧原子和/或1-4个氮原子，且通过碳或杂原子与分子的其余部分相连。示例性的杂环基包括杂芳基，如呋喃基、吡啶基、噁唑基、吡咯基、吲哚基、喹啉基或异喹啉基等。示例性的取代基包括一个或多个下述基团：烃基、被取代的烃基、羟基、被保护的羟基、酰基、酰氧基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、卤素、酰氨基、氨基、氰基、缩酮、缩醛、酯和醚。
本文单独或作为其它基团的一部分使用的术语“杂芳基”指任选被取代的芳香基团，该基团在至少一个环中具有至少一个杂原子，且在各环中优选具有5或6个原子。杂芳基在环中优选具有1或2个氧原子，1或2硫原子，和/或1-4个氮原子，且可以通过碳原子或杂原子与分子的其余部分相连。示例性的杂芳基包括呋喃基、噻吩基、吡啶基、噁唑基、吡咯基、吲哚基、喹啉基或异喹啉基等。示例性的取代基包括一个或多个下述基团：烃基、被取代的烃基、酮、羟基、被保护的羟基、酰基、酰氧基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、卤素、酰氨基、氨基、硝基、氰基、巯基、缩酮、缩醛、酯和醚。
本文单独或作为其它基团的一部分使用的术语“酰基”指通过从有机羧酸的-COOH中去除羟基形成的部分，如RC(O)-，其中R为R1、R1O-、R1R2N-或R1S-，R1为烃基、杂原子取代的烃基、或杂环基，且R2为氢、烃基或被取代的烃基。
本文单独或作为其它基团的一部分使用的术语“酰氧基”指上述酰基通过氧(-O-)连接形成的基团，如RC(O)O-，其中R与在“酰基”中的定义相同。
本文单独或作为其它基团的一部分使用的术语“杂芳基”指任选被取代的芳香基团，该基团在一个至少环中具有至少一个杂原子，且优选在各环中具有5或6个原子。杂芳基在环中优选具有1或2个氧原子和/或1-4个氮原子，且通过碳与分子其余部分相连。示例性的杂芳基包括呋喃基、苯并呋喃基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吲哚基、异吲哚基、吲嗪基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、四唑并哒嗪基、咔唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、咪唑并吡啶基等。示例性的取代基包括一个或多个下述基团：烃基、被取代的烃基、羟基、被保护的羟基、酰基、酰氧基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、卤素、酰氨基、氨基、氰基、缩酮、缩醛、酯和醚。
本文所用的术语“烃”和“烃基”指只由碳和氢组成的有机化合物或基团。这些部分包括烷基、烯基、炔基和芳基部分。这些部分也包括被其它脂肪族或环状烃基取代的烷基、烯基、炔基和芳基部分，如烷芳基、烯芳基和炔芳基。除非另有说明，这些部分优选包括1-20个碳原子。
本文所述的“被取代的烃基”部分为被至少一个非碳原子取代的烃基部分，包括其中碳链原子被杂原子，如氮、氧、硅、磷、硼、硫或卤原子取代的部分。这些取代基包括卤素、杂环基、烷氧基、烯氧基、芳氧基、羟基、被保护的羟基、酰基、酰氧基、硝基、氨基、酰氨基、硝基、氰基、缩酮、缩醛、酯和醚。
术语“羟基保护基”指在分子中与羟基氧原子相连的烃基和被取代的烃基部分，以保护氧原子在合成中不会进一步反应。该保护使得反应在相同分子上的其它反应位点上选择性发生。羟基保护基的实例包括，但不限于，醚，如甲基、叔丁基、苄基、对甲氧基苄基、对硝基苄基、烯丙基、三苯甲基、甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、乙氧基乙基、四氢吡喃基、四氢噻喃基，和三烷基硅烷基醚，如三甲基硅烷基醚、三乙基硅烷基醚、二甲基芳基硅烷基醚、三异丙基硅烷基醚和叔丁基二甲基硅烷基醚；酯，如苯甲酰基、乙酰基、苯乙酰基、甲酰基、单-、二-和三卤代乙酰基(如，氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基)；和碳酸酯，包括但不限于具有1-6个碳原子的碳酸烷基酯，该烷基如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基；异丁基和正戊基；具有1-6个碳原子且被一个或多个卤素原子取代的碳酸烷基酯，如2，2，2-三氯乙氧基甲基和2，2，2-三氯乙基碳酸酯；具有2-6个碳原子的碳酸烯基酯，该烯基如乙烯基和烯丙基；具有3-6个碳原子的碳酸环烷基酯，该环烷基如环丙基、环丁基、环戊基和环己基；和碳酸苯基酯或碳酸苄基酯，其任选在环上一个或多个C1-6烷氧基或硝基所取代。
详细描述本发明后，明显的是，在没有背离所附权利要求书中限定的本发明的范围的改良和变形是可能的。而且，应该理解本公开中提供的所有实施例均是非限制性的实施例。
实施例1
在该实施例中，根据本文所述的方法用含硫化合物处理盐酸羟考酮(oxycodone HCl)样品。
向带有机械搅拌器、N2入口和用于控制温度的热电偶的250ml的3颈圆底烧瓶中加入10g盐酸羟考酮(0.028摩尔；>0.3％重量的14-羟基可待因酮(14-OHC)杂质)。然后，混合加入100g的去氧水(10分钟N2排气)。用氢氧化铵调节溶液pH至约6。然后，加入5.0g连二亚硫酸钠(Na2S2O4)。然后用浓氢氧化铵调节pH至约7。在70℃下搅拌所得混合物约16小时。
约16小时后，用氢氧化铵调节pH至约9，沉淀羟考酮碱。搅拌混合物约1小时，并过滤沉淀的羟考酮碱，用水洗涤，且在40℃下减压干燥过夜。
通过将约14.5g的羟考酮碱溶于100ml的3颈圆底烧瓶(带有机械搅拌器、N2入口和用于温度控制的热电偶)，将羟考酮碱样品转变为羟考酮盐酸盐。然后，混合加入约29g的H2O和约12.6g浓HCl。将所得混合物加热至约65℃-75℃，直到基本上所有物质均在溶液中。然后撤去加热，得到羟考酮盐酸盐沉淀。在小于约10℃下搅拌沉淀的混合物约1-3小时，并过滤收集沉淀的盐酸羟考酮。
在羟考酮碱样品和盐酸羟考酮样品中，使用具有MS接口能力的AgilentHPLC分析14-羟基可待因酮(14-OHC)的含量。结果见于表1。
表1
Figure A200780007520D00321
实施例2A-2G
在实施例2A-2G中，根据本文所用的方法用含硫化合物处理盐酸羟考酮样品。在不同温度、反应时间、试剂浓度和pH下进行处理。
实施例2A
向100ml的3颈圆底烧瓶(带有机械搅拌器、N2入口和用于温度控制的热电偶)中加入9.2g的湿盐酸羟考酮(0.02摩尔；0.13％重量的14-羟基可待因酮(14-OHC)杂质)。然后，加入混合36.2g的H2O和40.3g的6重量％SO2/H2O溶液。将所得混合物加热至约30℃，并用氢氧化铵调节溶液pH至约6。搅拌混合物约3小时。然后用浓氢氧化铵调节混合物的pH至约8.8-9.8，并搅拌约30分钟。然后从母液中过滤沉淀的羟考酮碱，用约25.73g的H2O洗涤，并干燥。然后，如上述实施例所述检测羟考酮碱中的14-羟基可待因酮含量(14-OHC)。
使用相同试剂、其量和条件重复实验形成羟考酮碱样品。如上述实施例所述，将羟考酮碱样品转化为羟考酮盐酸盐。然后检测羟考酮碱样品和盐酸羟考酮样品中14-羟基可待因酮(14-OHC)的含量。
该实验的结果和反应条件示于表2中
表2
Figure A200780007520D00331
实施例2B
根据实施例2A中所述的方法进行该实施例。然而，在该实施例中，将9.4g的湿盐酸羟考酮(0.02摩尔；0.13％重量的14-羟基可待因酮(14-OHC)杂质)与约34.6g的H2O和约27.4g的6重量％的SO2/H2O溶液混合。将混合物加热至约50℃。然后，用氢氧化铵调节pH至约7。
将所得混合物反应1小时或5小时。在所需反应时间的最后，用约2.0g的浓氢氧化铵调节溶液的pH为8.8-9.8，并搅拌约30分钟。过滤固体，并用约28.0g的H2O洗涤，并干燥。检测所得羟考酮碱中的14-羟基可待因酮(14-OHC)含量，以及检测根据前述实施例中所述方法形成的羟考酮盐酸盐中的14-羟基可待因酮(14-OHC)含量。各个实验中的结果和反应条件示于表3。
表3
实施例2C
该实施例根据实施例2A中所述的方法进行。然而，在该实施例中，将9.1g的湿盐酸羟考酮(0.02摩尔；0.13-0.14％重量的14-羟基可待因酮(14-OHC)杂质)与约7.0g的H2O和约52.8g的6重量％SO2/H2O溶液混合。将混合物加热至10℃或50℃。然后，使用氢氧化铵调节pH为7。
使所得混合物反应1小时或5小时。在所需反应时间的最后，用约2.0-2.5g的浓氢氧化铵将溶液的pH调节为8.8-9.8，并搅拌约30分钟。过滤固体，并用约28.0g的H2O洗涤，并干燥。检测所得羟考酮碱中的14-羟基可待因酮(14-OHC)在含量，并检测根据前述实施例中所述方法形成的羟考酮盐酸盐中的14-羟基可待因酮(14-OHC)含量。各个实验中的结果和反应条件示于表4。
表4
Figure A200780007520D00341
实施例2D
该实施例根据实施例2A中所述的方法进行。然而，在该实施例中，将9.52g的湿盐酸羟考酮(0.02摩尔；0.13％重量14-羟基可待因酮(14-OHC)杂质)与约72.24g的H2O和约27.76g的6重量％SO2/H2O溶液混合。将混合物加热至约50℃。然后，使用氢氧化铵调节pH至约7。
使所得混合物反应1小时或5小时。在所需反应时间的终点，用约2.0-2.5g的浓氢氧化铵将溶液的pH调节为8.8-9.8，并搅拌约30分钟。过滤固体，并用约28.0g的H2O洗涤，并干燥。检测所得羟考酮碱中的14-羟基可待因酮(14-OHC)含量，以及检测根据前述实施例中所述方法形成的羟考酮盐酸盐中的14-羟基可待因酮(14-OHC)含量。在各个实验中的结果和反应条件示于表5。
表5
Figure A200780007520D00351
实施例2E
该实施例根据实施例2A中所述的方法进行。然而，在该实施例中，将9.5g的湿盐酸羟考酮(0.02摩尔；0.13-0.14％重量的14-羟基可待因酮(14-OHC)杂质)与约39.7g的H2O和约55.6g的6重量％SO2/H2O溶液混合。将混合物加热至10℃或50℃。然后，用氢氧化铵调节pH至约7。
将所得混合物反应1小时或5小时。在所需反应时间的终点，用约2.0-2.5g的浓氢氧化铵将溶液的pH调节为8.8-9.8，并搅拌约30分钟。过滤固体并用约30.6g的H2O洗涤，并干燥。检测所得羟考酮碱中的14-羟基可待因酮(14-OHC)含量，以及检测根据上述实施例中所述方法形成的羟考酮盐酸盐中的14-羟基可待因酮(14-OHC)含量。在各个实验中的结果和反应条件示于表6。
表6
实施例2F
向22L的3颈圆底烧瓶(带有机械搅拌器、N2入口和用于温度控制的热电偶)中加入1840g的湿盐酸羟考酮(4.27摩尔；0.13％重量的14-羟基可待因酮(14-OHC)杂质)。然后，混合加入2706g的H2O和7717g的6.4重量％SO2/H2O溶液。将所得混合物加热至约40℃，并使用浓氢氧化铵调节溶液pH至约7。搅拌混合物约5小时。
约5小时后，用293.0g浓硫酸(96-98％)将溶液pH调节为约1.7。将压力缓慢降低至约0.26atm以促进未反应的SO2的蒸馏/去除。当进行蒸馏时，加入23.4g的浓硫酸，这时压力降低至约0.11atm，且溶液温度升至约50-55℃。
然后将溶液冷却至约30℃，并用浓氢氧化铵将溶液pH调节至约8.5-10。搅拌溶液约30分钟并过滤。过滤固体并用约2000g的H2O洗涤，并干燥。检测所得羟考酮碱中的14-羟基可待因酮(14-OHC)含量，以及检测根据前述实施例中所述方法形成的羟考酮盐酸盐中的14-羟基可待因酮(14-OHC)含量。结果和反应条件示于表7。
表7
Figure A200780007520D00361
实施例2G
向50ml的3颈圆底烧瓶(带有机械搅拌器、N2入口和用于温度控制的热电偶)中加入3.33g的盐酸羟考酮(0.0095摩尔；0.2％重量的14-羟基可待因酮(14-OHC)杂质)。然后，加入混合33.3g的H2O和0.83g亚硫酸氢钠。将所得混合物加热至约30℃，并用氢氧化铵调节溶液pH至约7。搅拌混合物约15小时。然后用浓氢氧化铵将混合物的pH调节至约8.8-9.8，并搅拌约60分钟。然后从母液中过滤沉淀的羟考酮碱，用约10.0g的H2O洗涤，并干燥。检测所得羟考酮碱中的14-羟基可待因酮(14-OHC)含量，以及检测根据前述实施例中所述方法形成的羟考酮盐酸盐中的14-羟基可待因酮(14-OHC)含量。在各个实验中的结果和反应条件示于表8。
表8
Figure A200780007520D00371
实施例3
在该实施例中，根据本文所述的方法，使用含硫化合物处理盐酸羟吗啡酮样品。
向250ml的3颈圆底烧瓶(带有机械搅拌器、N2入口和用于温度控制的热电偶)加入150g的H2O和15g盐酸羟吗啡酮样品(0.044摩尔；0.3-0.5％重量的14-羟基吗啡酮(14-OHM)杂质)。然后，加入7.5g的亚硫酸氢钠(NaHSO3)。然后用浓氢氧化铵调节pH至约7，且在23℃将所得混合物搅拌约16小时。
约16小时后，用氢氧化铵调节pH至约8.8-9.8，并将溶液冷却至约20℃。过滤沉淀的羟吗啡酮碱，用水洗涤(约45g)，并在65℃干燥4小时。
使用上述方法，分析羟吗啡酮碱样品，且该样品不含有可检测到的量的14-羟基吗啡酮或14-羟基可待因酮。使用6重量％的SO2/H2O溶液代替亚硫酸氢钠重复该实验，并得到相似结果。
实施例4
在该实施例中，根据本文所述的方法用硫醇处理羟考酮碱。
向25ml的3颈圆底烧瓶(带有机械搅拌器、N2入口和用于温度控制的热电偶)加入3.0g羟考酮碱(0.01摩尔；0.3-0.5％重量的14-羟基可待因酮(14-OHC)杂质)。然后，加入18g的氯仿，并在70℃下搅拌混合物直到羟考酮碱溶解。混合物基本上均匀后，向混合物中加入1.5g的苯硫酚，同时搅拌。
约16小时后，使用上述实施例所述的方法分析样品。HPLC面积百分比分析表明14-羟基可待因酮浓度少于约0.0022％。

Claims (50)

1.制备吗啡烷-6-酮产物的方法，该方法包括：
形成包含吗啡烷-6-酮化合物和α，β-不饱和酮化合物的反应混合物；
用含硫化合物处理该反应混合物以降低反应混合物中的α，β-不饱和酮化合物的浓度；和
回收吗啡烷-6-酮化合物以制备吗啡烷-6-酮产物；其中
所述吗啡烷-6-酮化合物对应于式(2)：
Figure A200780007520C00021
所述α，β-不饱和酮化合物对应于式(3)：
Figure A200780007520C00022
X为-N(R17)-或-N+(R17aR17b)-；
R1和R2独立地选自氢、取代和未取代的酰基、酰氧基、烯基、烷氧基、烷氧基芳基、烷基、烷基氨基、烷基硫基、炔基、氨基、芳基、芳基烷氧基、烷氧羰基、羰基、羧基烯基、羧基烷基、羧基、氰基、氰基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷基醚、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、杂芳基、杂环基、羟基烷基、羟基或硝基；
R3为氢、羟基、被保护的羟基、烷氧基或酰氧基；
R10为氢、羟基、被保护的羟基、卤素、酮、甲苯磺酰基、甲磺酰基或三氟甲磺酰基；
R14为氢、羟基或被保护的羟基；
R17为氢、烷基、环烷基、烷基羧基、亚烷基环烷基、烷氧基羰基、烯丙基、烯基、酰基、芳基、甲酰基、甲酰基酯、甲酰胺、苄基或氨基保护基；
R17a和R17b独立地选自氢、烷基、烯基、烯丙基、环烷基、芳基或苄基，且
所述吗啡烷-6-酮产物包含少于约0.1％(基于吗啡烷-6-酮产物的重量)的α，β-不饱和酮化合物。
2.权利要求1所述的方法，其中存在至少一种下述条件：
(i)反应混合物中含硫化合物与吗啡烷-6-酮化合物的摩尔比为约0.5:1至约3.0:1；
(ii)用含硫化合物处理所述反应混合物至少约1小时；
(iii)在高于室温下用含硫化合物处理所述反应混合物；或
(iv)不使用有机溶剂从反应混合物中回收所述吗啡烷-6-酮化合物。
3.制备吗啡烷-6-酮产物的方法，该方法包括：
形成包含α，β-不饱和酮化合物的反应混合物；
用含硫化合物处理该反应混合物以将α，β-不饱和酮还原为吗啡烷-6-酮化合物；和
回收吗啡烷-6-酮化合物以生成吗啡烷-6-酮产物；其中
所述吗啡烷-6-酮化合物对应于式(2)：
所述α，β-不饱和酮化合物对应于式(3)：
Figure A200780007520C00032
X为-N(R17)-或-N+(R17aR17b)-；
R1和R2独立地选自氢、取代和未取代的酰基、酰氧基、烯基、烷氧基、烷氧基芳基、烷基、烷基氨基、烷基硫基、炔基、氨基、芳基、芳基烷氧基、烷氧羰基、羰基、羧基烯基、羧基烷基、羧基、氰基、氰基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷基醚、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、杂芳基、杂环基、羟基烷基、羟基或硝基；
R3为氢、羟基、被保护的羟基、烷氧基或酰氧基；
R10为氢、羟基、被保护的羟基、卤素、酮、甲苯磺酰基、甲磺酰基或三氟甲磺酰基；
R14为氢、羟基或被保护的羟基；
R17为氢、烷基、环烷基、烷基羧基、亚烷基环烷基、烷氧基羰基、烯丙基、烯基、酰基、芳基、甲酰基、甲酰基酯、甲酰胺、苄基或氨基保护基；且
R17a和R17b独立地选自氢、烷基、烯基、烯丙基、环烷基、芳基或苄基。
4.权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述含硫化合物为含硫亲核性试剂。
5.权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述含硫化合物为含硫无机酸或其盐。
6.权利要求1-5中任一项所述的方法，其中所述含硫无机酸选自氢硫酸(H2S)；亚硫酸(H2SO3)；过一硫酸(H2SO5)；硫代亚硫酸(H2S2O2)；连二亚硫酸(H2S2O4)；焦亚硫酸(H2S2O5)；连二硫酸(H2S2O6)；焦硫酸(H2S2O7)；过二硫酸(H2S2O8)；连三硫酸(H2S3O6)；连四硫酸(H2S4O6)；连五硫酸(H2S5O6)；氯磺酸(HSO3Cl)；氟磺酸(HSO3F)；氨基磺酸(HSO3NH2)；其盐；及其组合。
7.权利要求5或6所述的方法，其中所述含硫无机酸选自亚硫酸(H2SO3)；连二亚硫酸(H2S2O4)；焦亚硫酸(H2S2O5)；其盐；及其组合。
8.权利要求5-7中任一项所述的方法，其中所述含硫无机酸选自亚硫酸(H2SO3)；焦亚硫酸(H2S2O5)；其盐；及其组合。
9.权利要求5-8中任一项所述的方法，其中所述含硫无机酸为连二亚硫酸(H2S2O4)或其盐。
10.权利要求5-9中任一项所述的方法，其中所述盐选自碱金属盐、碱土金属盐、铵盐(NH4 +)和季铵盐。
11.权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述含硫化合物为具有下式的硫醇：R-SH，其中R为烃基、被取代的烃基或杂环基。
12.权利要求11所述的方法，其中所述硫醇为苯硫酚。
13.权利要求1-12中任一项所述的方法，其中所述反应混合物还包括介质物质。
14.权利要求13所述的方法，其中在反应混合物中介质物质与吗啡烷-6-酮化合物的重量比为约1:1至约50:1。
15.权利要求14所述的方法，其中在反应混合物中介质物质与吗啡烷-6-酮化合物的重量比为约1:1至约25:1。
16.权利要求15所述的方法，其中在反应混合物中介质物质与吗啡烷-6-酮化合物的重量比为约5:1至约25:1。
17.权利要求16所述的方法，其中在反应混合物中介质物质与吗啡烷-6-酮化合物的重量比为约5:1至约15:1。
18.权利要求17所述的方法，其中在反应混合物中介质物质与吗啡烷-6-酮化合物的重量比为约5:1至约11:1。
19.权利要求13-18中任一项所述的方法，其中所述介质物质为水性介质或水性/有机溶剂双相介质。
20.权利要求19所述的方法，其中所述水性介质为水。
21.权利要求19所述的方法，其中所述有机溶剂选自丁酮、乙酸乙酯、丁醇、乙醚、苯、氯仿、四氯乙烯、甲苯、1，1，1-三氯乙烷、四氯化碳、丁醚、环己烷、己烷、戊醚、庚烷、十六烷及其组合。
22.权利要求19-21中任一项所述的方法，其中所述水性/有机溶剂双相介质还包括相转移催化剂。
23.权利要求22所述的方法，其中所述相转移催化剂为季铵盐。
24.权利要求22所述的方法，其中所述相转移催化剂为四烷基化的铵盐。
25.权利要求1-24中任一项所述的方法，其中在反应混合物中含硫化合物与吗啡烷-6-酮化合物的摩尔比为约0.5:1至约3.0:1。
26.权利要求1-25中任一项所述的方法，其中在反应混合物中含硫化合物与吗啡烷-6-酮化合物的摩尔比为约0.6:1至约2.8:1。
27.权利要求1-26中任一项所述的方法，其中在反应混合物中含硫化合物与吗啡烷-6-酮化合物的摩尔比为约0.8:1至约2.5:1。
28.权利要求1-27中任一项所述的方法，其中所述处理在惰性气氛中进行。
29.权利要求1-28中任一项所述的方法，其中所述处理在环境空气中进行。
30.权利要求1-29中任一项所述的方法，其中所述处理在约0.5atm至约2.0atm的压力下进行。
31.权利要求1-30中任一项所述的方法，其中所述处理在约0.75atm至约1.5atm的压力下进行。
32.权利要求1-31中任一项所述的方法，其中所述处理在约0.9atm至约1.25atm的压力下进行。
33.权利要求1-32中任一项所述的方法，其中所述反应混合物的pH为约3至约9。
34.权利要求1-33中任一项所述的方法，其中所述反应混合物的pH为约6至约9。
35.权利要求1-34中任一项所述的方法，其中所述反应混合物的pH为约6至约7.25。
36.权利要求1-35中任一项所述的方法，其中所述反应混合物用含硫化合物处理约1小时至约18小时。
37.权利要求1-36中任一项所述的方法，其中所述反应混合物用含硫化合物处理约1小时至约15小时。
38.权利要求1-37中任一项所述的方法，其中所述反应混合物用含硫化合物处理约1小时至约10小时。
39.权利要求1-38中任一项所述的方法，其中所述反应混合物用含硫化合物处理至少约1小时。
40.权利要求1-39中任一项所述的方法，其中所述反应混合物用含硫化合物处理约5小时。
41.权利要求1-40中任一项所述的方法，其中在高于室温的温度下用含硫化合物处理反应混合物。
42.权利要求1-41中任一项所述的方法，其中在约30℃至约70℃的温度下用含硫化合物处理反应混合物。
43.权利要求1-42中任一项所述的方法，其中在约30℃至约50℃的温度下用含硫化合物处理反应混合物。
44.权利要求1-43中任一项所述的方法，其中所述吗啡烷-6-酮产物包含少于约0.05％(基于吗啡烷-6-酮产物的重量)的α，β-不饱和酮化合物。
45.权利要求1-44中任一项所述的方法，其中所述吗啡烷-6-酮产物包含少于约0.01％(基于吗啡烷-6-酮产物的重量)的α，β-不饱和酮化合物。
46.权利要求1-45中任一项所述的方法，其中所述吗啡烷-6-酮产物包含少于约0.005％(基于吗啡烷-6-酮产物的重量)的α，β-不饱和酮化合物。
47.权利要求1-46中任一项所述的方法，其中所述吗啡烷-6-酮产物包含少于约0.001％(基于吗啡烷-6-酮产物的重量)的α，β-不饱和酮化合物。
48.权利要求1-47中任一项所述的方法，其中所述吗啡烷-6-酮产物不包含可检测的量的α，β-不饱和酮化合物。
49.权利要求1-48中任一项所述的方法，其中不使用有机溶剂从反应混合物回收吗啡烷-6-酮化合物。
50.权利要求1-49中任一项所述的方法，其中用含硫化合物处理反应混合物后，残余的含硫物质基本上从反应混合物中除去。
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