CN107428767B - 制备低abuk氧吗啡酮盐酸盐的方法 - Google Patents
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Abstract
提供了一种制备含有少于10ppm的14‑羟基吗啡酮的氧吗啡酮盐酸盐组合物的改进的方法。通过将包含氧吗啡酮碱和14‑羟基吗啡酮的起始材料在包含醇、水和酸的混合物中氢化，除去一些水和加入更多的醇到该混合物中来生产该氧吗啡酮盐酸盐。
Description
本发明涉及制备氧吗啡酮盐酸盐的改进的方法。
发明背景
氧吗啡酮，通常以它的盐酸盐形式给药，是一种有效的半合成阿片类止痛剂。氧吗啡酮盐酸盐适用于缓解中度到重度疼痛，并且从1959年以来已经被批准在美国使用。氧吗啡酮盐酸盐还适用于作为手术前药物来减轻忧惧，保持麻醉和作为产科止痛剂。此外，氧吗啡酮盐酸盐可以用于缓解与急性左心室衰竭和肺水肿相关的呼吸困难的患者的疼痛。它可以作为可注射溶液、栓剂、片剂或者延长释放的片剂来给药。
一些结晶形式的氧吗啡酮盐酸盐是已知的。例如US8563571描述了10种结晶形式的氧吗啡酮盐酸盐，包括商业生产形式的氧吗啡酮盐酸盐A型，一种倍半水合物(在此也称作氧吗啡酮盐酸盐I型)。US7851482描述了一种水合形式的氧吗啡酮盐酸盐，其具有小于10ppm的14-羟基吗啡酮。其他结晶形式的氧吗啡酮盐酸盐，包括混合物形式，描述在例如US7851482、US8563571和WO2012/163796中。
氧吗啡酮盐酸盐可以通过使用东罂粟碱(一种来源于罂粟的化合物)的方法来生产。通常，这些方法包括将东罂粟碱氧化来形成14-羟基吗啡酮(其是一种α,β-不饱和酮(ABUK))，然后将14-羟基吗啡酮通过催化氢化转化成氧吗啡酮碱。如果期望，氧吗啡酮碱可以通过将该碱悬浮或者溶解在溶剂或者溶剂/水混合物(例如乙醇和水)中，并且将盐酸加入该混合物中，来转化成它的盐酸盐，如WO2008/048711中所述。
14-羟基吗啡酮转化成氧吗啡酮碱通常导致一些量的14-羟基吗啡酮存在于分离的氧吗啡酮碱中。因此，最终的氧吗啡酮盐酸盐典型地还包含14-羟基吗啡酮。这是有问题的，因为ABUK，包括14-羟基吗啡酮，被怀疑是基因毒性杂质。因此，已经开发了数种方法来降低氧吗啡酮盐酸盐中的14-羟基吗啡酮的量。例如US2012/0059167描述了一种通过用含硫化合物处理来降低吗啡烷-6-酮产物中ABUK杂质浓度的方法。US7851482描述了一种制备含有小于10ppm的14-羟基吗啡酮的氧吗啡酮盐酸盐产物的方法，其包括氢化在强酸性溶剂/水混合物中的氧吗啡酮盐酸盐。但是，‘482专利所述的方法会导致包含一些残留的溶剂的氧吗啡酮盐酸盐产物，并且因此该产物必须进一步干燥，然后在分开的步骤中水合，如US7851482、实施例3.2D所述。本发明克服了这种另外的加工来直接获得I型结晶氧吗啡酮盐酸盐。
发明内容
本发明涉及用于制备低ABUK(即，小于10ppm的14-羟基吗啡酮)氧吗啡酮盐酸盐的改进的方法，所述的方法包括将在强酸性水/醇混合物中的氧吗啡酮碱氢化。本发明进一步涉及根据本文所述的改进的方法来制备新的固体形式的氧吗啡酮盐酸盐。
附图说明
图1是根据实施例1制备的I和II型氧吗啡酮盐酸盐混合物的X射线粉末衍射图(在°2θ方面)。
图2是根据实施例2制备的II晶型氧吗啡酮盐酸盐的X射线粉末衍射图(在°2θ方面)。
图3是根据实施例3制备的I晶型氧吗啡酮盐酸盐的X射线粉末衍射图(在°2θ方面)。
图4是根据实施例4制备的I晶型氧吗啡酮盐酸盐的X射线粉末衍射图(在°2θ方面)。
具体实施方式
本发明涉及制备氧吗啡酮盐酸盐的新方法，如本文详细描述的。更具体的，本发明涉及制备低ABUK(即，小于10ppm的14-羟基吗啡酮)氧吗啡酮盐酸盐的方法，包括I和II晶型，基本上没有任何其他形式。
在一种实施方案中，该起始材料包含氧吗啡酮碱和14-羟基吗啡酮。
将该起始材料在含醇、水和酸的混合物中氢化。优选所述醇是1-丙醇，虽然可以使用其他醇例如2-丙醇。优选所述酸是盐酸。更优选所述酸是浓盐酸，虽然可以使用稀盐酸或者氯化氢的醇溶液。
在氢化一段时间后，将一部分的醇和水通过蒸馏，优选通过真空蒸馏来除去。添加醇来产生低ABUK氧吗啡酮盐酸盐。优选所述醇是1-丙醇，虽然可以使用其他醇例如2-丙醇。
反应温度优选升高到蒸馏方法的回流温度，优选到大约65℃。然后将该反应冷却到大约50℃和优选进一步冷却到大约2-25℃，最优选2-5℃。
本文的实施例1-4提供了根据本发明制备低ABUK氧吗啡酮盐酸盐的实施方案。
本文公开的低ABUK氧吗啡酮盐酸盐可以通过它的一种或多种物理特性或者性能来表征，包括但不限于X射线粉末衍射(“XRPD”)峰。使用Bruker D8高级仪器对本文所述的低ABUK氧吗啡酮盐酸盐的代表性样品进行XRPD分析，所述仪器装备有Cu Kα辐射源(1.54°埃)，9位置样品架和LYNXEYETM超速检测器。将样品置于零背景，硅板架上。
本领域技术人员将认识到°2θ值和相关强度值是通过对所测量的数据进行峰值研究来产生的，并且d-间距值是通过所述仪器，由°2θ值使用Bragg等式来计算的。本领域技术人员将进一步认识到所测量峰的相关强度可以作为例如样品制备、取向和所用仪器的结果而变化。在可获得的2θ值中大约±0.2的偏差是非典型的。
本文公开的低ABUK氧吗啡酮盐酸盐可以被引入药物剂型中，例如通过低ABUK氧吗啡酮盐酸盐与常规的赋形剂(即，药学上可接受的有机或者无机载体物质)混合。对于口服配制剂来说，所述剂型可以提供活性组分的缓释。合适的药学上可接受的载体包括但不限于醇、阿拉伯树胶、植物油、苄醇、聚乙二醇、凝胶化物、碳水化合物例如乳糖、直链淀粉或者淀粉、硬脂酸镁、滑石、硅酸、粘性链烷烃、芳香油、脂肪酸甘油单酯和二酯、季戊四醇脂肪酸酯、羟甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮等。所述药物制剂可以经灭菌，并且如果期望，可以与辅助剂混合，例如润滑剂、崩解剂、防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂，用于影响渗透压的盐、缓冲剂、着色剂、香味剂和/或芳香物质等。打算口服使用的组合物可以根据本领域已知的任何方法来制备，并且这样的组合物可以包含选自下面的一种或多种试剂：适于制备片剂的惰性、非毒性的药学上可接受的赋形剂。这样的赋形剂包括例如惰性稀释剂例如乳糖；造粒和崩解剂例如玉米淀粉；粘合剂例如淀粉；和润滑剂例如硬脂酸镁。该片剂可以是未包衣的或者它们可以通过已知的用于美观或者用于延迟活性成分释放的技术来包衣。用于口服的配制剂还可以作为硬凝胶胶囊而存在，其中活性成分与惰性稀释剂混合。本发明的口服剂型可以处于片剂(缓释和/或即释)、锭剂、菱形片、粉末或者颗粒、硬或者软胶囊、颗粒(例如微胶囊、微球等)、颊含片、溶液、混悬液等形式。
在某些实施方案中，本发明提供一种通过将本文所述的剂型给药于人类患者来治疗疼痛的方法。
当所述剂型是口服时，本发明的剂型包含大约1mg-大约40mg的低ABUK氧吗啡酮盐酸盐。特别优选的剂量是大约5mg、大约10mg、大约20mg或者大约40mg，但是也可以使用其他剂量。也可以用合适的药学上可接受的赋形剂配制低ABUK氧吗啡酮盐酸盐来提供缓释剂型。这样的配制剂可以根据例如US7851482，US7276250，US2003/129234A1和US2003/157167A1来制备。
可以将该低ABUK氧吗啡酮盐酸盐以本领域技术人员已知的任何合适的片剂、包衣片剂或者多颗粒配制剂配制为缓释口服配制剂。该缓释剂型可以包括缓释材料，将其与氧吗啡酮盐一起引入基质中。
该缓释剂型可以任选地包含含有低ABUK氧吗啡酮盐酸盐的颗粒。在某些实施方案中，该颗粒的直径是大约0.1mm-大约2.5mm，优选大约0.5mm-大约2mm。优选，所述颗粒是用这样的材料包衣的膜，其允许活性成分以持续速率在含水介质中释放。这样选择该膜包衣，使得实现期望的释放性能以及相组合的其他声称的性能。本发明的缓释包衣配制剂应当优选能够产生光滑并美观的强的、连续的膜，能够载持颜料和其他包衣添加剂，是非毒性的、惰性的和不粘的。
包衣的珠粒
在本发明的某些实施方案中，使用疏水材料包衣惰性药物珠粒例如nu pariel18/20珠粒，并且然后可以将很多所形成的固体缓释珠粒以这样的量置于凝胶胶囊中，当通过环境流体例如胃液或者溶解介质来消化和接触时，其足以提供有效的缓释剂量。
本发明的缓释珠粒配制剂例如当消化和曝露于胃液，然后曝露于肠液时，缓慢释放本发明的活性组分。可以例如如下来改变本发明配制剂的缓释曲线：通过改变用疏水材料外包衣的量，通过改变增塑剂添加到疏水材料的方式，通过改变增塑剂相对于疏水材料的量，通过包括另外的成分或者赋形剂，通过改变制备方法等。也可以例如通过增加或者降低该延迟性包衣的厚度来改变最终产物的溶解曲线。
包衣有本发明试剂的球形体或者珠粒是例如通过将所述试剂溶解在水中，然后使用Wuster插入物(insert)将溶液喷涂到基底例如nu pariel 18/20珠粒上来制备的。任选地，在将所述珠粒包衣之前，还加入另外的成分以便帮助将活性组分粘附到所述珠粒上，和/或将所述溶液等着色。例如包括羟丙基甲基纤维素等，具有或者不具有着色剂剂(例如OpadryTM，可商购自Colorcon，Inc.)的产物可以加入所述溶液，并且在将溶液施用到所述珠粒之前，将该溶液混合(例如大约1小时)。然后可以将所得的包衣基底，在这些实例中为珠粒，任选地用阻隔剂进行外包衣，来将活性组分与疏水的缓释包衣分开。合适的阻隔剂的一个例子是包含羟丙基甲基纤维素的阻隔剂。但是，可以使用本领域已知的任何成膜剂。优选的是该阻隔剂不影响最终产物的溶解速率。
然后可以用疏水材料的含水分散体将所述珠粒进行外包衣。该疏水材料的含水分散体优选进一步包括有效量的增塑剂例如柠檬酸三乙酯。可以使用预先配制的乙基纤维素的含水分散体，例如AquacoatTM或者SureleaseTM。如果使用SureleaseTM，则无需分开添加增塑剂。可选择地，可以使用预先配制的丙烯酸系聚合物的含水分散体例如EudragitTM。
除了成膜剂、增塑剂和溶剂体系(即，水)之外，本发明的包衣溶液优选包含着色剂来提供美观和产物区分。代替疏水材料的含水分散体或者除此之外，还可以向治疗活性剂的溶液中加入颜色。例如颜色可以如下来加入AquacoatTM中：经由使用醇或者丙二醇基颜色分散体，研磨的铝色淀和遮光剂例如二氧化钛，通过剪切下将着色剂加入水溶性聚合物溶液中，然后使用低剪切到该塑化的AquacoatTM。可替代地，可以使用任何为本发明的配制剂提供颜色的合适的方法。当使用丙烯酸系聚合物含水分散体时，用于为配制剂提供颜色的合适的成分包括二氧化钛和彩色颜料例如铁氧化物颜料。但是，颜料的引入会增加包衣的延迟效果。
可以通过使用本领域已知的任何合适的喷涂装置喷涂塑化的疏水材料，来施用到包含所述试剂的基底上。在一种优选的方法中，使用Wurster流化床系统，在其中从下面喷射的空气喷机将芯材料流化和进行干燥，同时向其上喷涂丙烯酸系聚合物包衣。当该包衣的基底曝露于水溶液例如胃液时，可以施用足够量的疏水材料来获得预定的缓释的试剂。在用疏水材料包衣后，任选地向所述珠粒上施加成膜剂例如OpadryTM的另外的外包衣。提供这种外包衣，如果有的话，以便明显减少所述珠粒的聚结。
通过添加一种或多种释放改性剂，或者通过提供一种或多种通过所述包衣的通路，可以进一步影响试剂从本发明的缓释配制剂的释放，即，调节到期望的速率。疏水材料与水溶性材料之比是通过所需的释放速率和所选择的材料的溶解度特性等因素来确定的。
该释放改性剂(其充当了成孔剂)可以是有机或者无机的，并且包括这样的材料，其可以在使用环境中从包衣中溶解、萃取或者滤出。该成孔剂可以包含一种或多种亲水材料例如羟丙基甲基纤维素。
本发明的缓释包衣还可以包括侵蚀促进剂例如淀粉和树胶。
本发明的缓释包衣还可以包括可用于在使用环境中制备微多孔薄层的材料，例如包含碳酸的线性聚酯的聚碳酸酯，在其中碳酸酯基团重复出现在聚合物链中。
该释放改变剂还可以包含半渗透性聚合物。
在某些优选的实施方案中，该释放改变剂选自羟丙基甲基纤维素、乳糖、金属硬脂酸盐以及前述任意的混合物。
本发明的缓释包衣还可以包括包含至少一个通路、孔等的离开机构。该通路可以通过这样的方法形成，如US3845770、US3916899、US4063064和US4088864中所述的那些。
基质配制剂
在本发明的其他实施方案中，经由任选地具有本文所述的缓释包衣的基质来实现该缓释配制剂。适于包括在缓释基质中的材料可以取决于用于形成该基质的方法。
例如，除了低ABUK氧吗啡酮盐酸盐之外，基质还可以包括：亲水和/或疏水材料，例如树胶、纤维素醚、丙烯酸系树脂、蛋白质来源的材料。该列表不表示排他的，并且根据本发明可以使用能够赋予缓释试剂并且熔融(或者软化到挤出所必需的程度)的任何药学上可接受的疏水材料或者亲水材料。
可消化的、长链(C8-C50，特别是C12-C40)，取代的或者未取代的烃例如脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸的甘油酯、矿物油和植物油和蜡，和硬脂醇；和聚亚烷基二醇。在这些聚合物中，丙烯酸系聚合物，特别是EudragitTM。RSPO-纤维素醚，特别是羟烷基纤维素和羧烷基纤维素是优选的。口服剂型可以包含1％-80％(重量)的至少一种亲水或者疏水材料。
当该疏水材料是烃时，该烃优选的熔点是25℃-90℃。在长链烃材料中，脂肪(脂肪族)醇是优选的。该口服剂型可以包含高到60％(重量)的至少一种可消化的长链烃。
优选，该口服剂型包含高到60％(重量)的至少一种聚亚烷基二醇。
该疏水材料优选是选自烷基纤维素、丙烯酸系和甲基丙烯酸系聚合物和共聚物、虫漆、玉米蛋白、氢化蓖麻油、氢化植物油或者其混合物。在本发明某些优选的实施方案中，该疏水材料是药学上可接受的丙烯酸系聚合物，包括但不限于丙烯酸酸和甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯共聚物、乙氧基乙基甲基丙烯酸酯、氰乙基甲基丙烯酸酯、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、甲基丙烯酸烷基胺共聚物、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸)(酸酐)、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酰胺、聚(甲基丙烯酸酸酐)，和缩水甘油基甲基丙烯酸酯共聚物。在其他实施方案中，该疏水材料选自材料例如羟烷基纤维素例如羟丙基甲基纤维素以及前述的混合物。
优选的疏水材料是水不溶性的，具有或多或少的明显的亲水和/或疏水倾向。优选可用于本发明的疏水材料的熔点是大约25℃-大约200℃，优选大约45℃-大约90℃。具体的，该疏水材料可以包含天然或者合成蜡，脂肪醇(例如月桂基、十四烷基、十八烷基、十六烷基或者优选鲸蜡硬脂醇)、脂肪酸、包括但不限于脂肪酸酯，脂肪酸甘油酯(单-，二-和三-甘油酯)、氢化脂肪、烃、常态蜡、硬脂酸、硬脂醇和具有烃主链的疏水和亲水材料。合适的蜡包括例如蜂蜡、glycowax，蓖麻蜡和巴西棕榈蜡。在本发明中，蜡状物质定义为任何这样的材料，其在室温通常是固体，并且熔点是大约25℃-大约100℃。
根据本发明可以使用的合适的疏水材料包括可消化的、长链(C8-C50，特别是C12-C40)、取代或者未取代的烃、例如脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸的甘油酯、矿物油和植物油和天然和合成蜡。熔点是25℃-90℃的烃是优选的。在长链烃材料中，脂肪(脂肪族)醇在某些实施方案中是优选的。该口服剂型可以包含高到60％(重量)的至少一种可消化的长链烃。
优选两种或者更多种疏水材料的组合包括在基质配制剂中。如果包括另外的疏水材料，则优选是选自天然和合成蜡，脂肪酸，脂肪醇及其混合物。实例包括蜂蜡、巴西棕榈蜡、硬脂酸和硬脂醇。该列举不是排他性的。
一种特别合适的基质包含至少一种水溶性羟烷基纤维素，至少一种C12-C36，优选C14-C22脂肪族醇和任选地至少一种聚亚烷基二醇。该至少一种羟烷基纤维素优选是羟基(C1-C6)烷基纤维素，例如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和特别是羟乙基纤维素。至少一种羟烷基纤维素在本发明的口服剂型中的量将通过所需的氧吗啡酮盐酸盐准确的释放速率等来确定。该至少一种脂肪族醇可以例如是月桂醇、十四烷醇或者硬脂醇。但是，在本发明口服剂型的特别优选的实施方案中，该至少一种脂肪族醇是十六烷醇或者鲸蜡硬脂醇。所述至少一种脂肪族醇在本发明的口服剂型中的量将如上所述，通过所需的阿片氧吗啡酮准确的释放速率等来确定。它还将取决于口服剂型中是否存在还是不存在至少一种聚亚烷基二醇。在不存在至少一种聚亚烷基二醇时，该口服剂型优选包含20％-50％(wt)的至少一种脂肪族醇。当至少一种聚亚烷基二醇存在于该口服剂型中时，则所述至少一种脂肪族醇和所述至少一种聚亚烷基二醇的合计重量优选占总剂量的20％-50％(wt)。
在一种实施方案中，例如至少一种羟烷基纤维素或者丙烯酸系树脂与所述至少一种脂肪族醇/聚亚烷基二醇之比，确定为至少一种羟烷基纤维素与至少一种脂肪族醇/聚亚烷基二醇之比(w/w)是1：2到1：4是优选的，并且1：3到1：4的比率是特别优选的。
该至少一种聚亚烷基二醇可以例如是聚丙二醇，或者优选聚乙二醇。所述至少一种聚亚烷基二醇的数均分子量优选是1000-15000，特别是1500-12000。
另一合适的缓释基质将包含烷基纤维素(特别是乙基纤维素)，C12-C36脂肪族醇和任选地聚亚烷基二醇。
在另一优选的实施方案中，所述基质包括至少两种疏水材料的药学上可接受的组合。
除了上述成分之外，缓释基质还可以包含适量的药物领域常规的其他材料，例如稀释剂，润滑剂，粘合剂，粒化助剂，着色剂，香味剂和助流剂。
基质颗粒
为了促成根据本发明的固体、缓释的口服剂型的制备，可以使用本领域技术人员已知的任何制备基质配制剂的方法。例如可以在基质中通过如下进行引入：(a)形成包含至少一种水溶性羟烷基纤维素，和低ABUK氧吗啡酮盐酸盐的颗粒；(b)将该含有羟烷基纤维素的颗粒与至少一种C12-C36脂肪族醇混合；和(c)任选地，压缩和成形所述颗粒。优选该颗粒是通过用水湿粒化羟烷基纤维素颗粒来形成的。
在还其他的可替代的实施方案中，球化剂与活性组分一起可以球化来形成球形体。微晶纤维素是优选的球化剂。合适的微晶纤维素例如是作为Avicel PH101(商标名，FMC公司)销售的材料。在这样的实施方案中，除了活性成分和球化剂之外，该球形体还可以包含粘合剂。合适的粘合剂例如低粘度水溶性聚合物将是药物领域的技术人员公知的。但是水溶性羟基低级烷基纤维素例如羟丙基纤维素是优选的。另外(或者可替代地)，所述球形体可以包含水不溶性聚合物，特别是丙烯酸系聚合物，丙烯酸系共聚物例如甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物，或者乙基纤维素。在这样的实施方案中，该缓释包衣将通常包括疏水材料例如(a)蜡，单用或者与脂肪醇混合；或者(b)虫漆或者玉米蛋白。
熔体挤出基质
缓释基质也可以经由熔融造粒或者熔融挤出技术来制备。通常，熔融造粒技术涉及熔融通常固体疏水材料例如蜡，并且将粉末化药物引入其中。为了获得缓释剂型，必需将另外的疏水物质例如乙基纤维素或者水不溶性丙烯酸系聚合物引入熔融蜡疏水材料中。经由熔融造粒技术制备的缓释配制剂的实例例如在US4861598中找到。
该另外的疏水材料可以包含一种或多种水不溶性蜡如热塑性物质，其可能混合有一种或多种蜡状热塑性物质，其疏水性小于所述的一种或多种水不溶性蜡状物质。为了实现恒定的释放，配制剂中单个蜡状物质应当是基本上不可降解的和在初始释放阶段过程中不溶于胃肠液中。有用的水不溶性蜡状物质可以是水溶解度低于大约1：5000(w/w)的那些。
除了上述成分之外，缓释基质还可以包含适量的药物领域常规的其他材料例如稀释剂、润滑剂、粘合剂、粒化助剂、着色剂、香味剂和助流剂。这些另外的材料的量将足以为期望的配制剂提供期望的效果。
除了上述成分之外，引入了熔融挤出的多颗粒的缓释基质还可以包含适量的药学领域常规的其他材料例如稀释剂、润滑剂、粘合剂、粒化助剂、着色剂、香味剂和助流剂，如果期望，其量高到颗粒的大约50重量％。
可以用于配制口服剂型的药学上可接受的载体和赋形剂的具体实例描述在例如Handbook of Pharmaceutical Excipients，American Pharmaceutical Association(1986)中。
熔融挤出多颗粒
根据本发明制备合适的熔融挤出的基质可以例如包括步骤：将低ABUK氧吗啡酮盐酸盐与至少一种疏水材料和优选另外的疏水材料混合在一起来获得均匀的混合物。然后将该均匀混合物加热到足以至少将该混合物软化到足以将其挤出的程度的温度。然后将所得均匀混合物挤出来形成条。该挤出物优选依靠本领域已知的任何手段冷却和切割成多颗粒。将所述条冷却和切割成多颗粒。然后将该多颗粒分成单位剂量。该挤出物优选直径是大约0.1mm-大约5mm和在大约8小时-大约24小时的时间内提供治疗活性试剂的缓释。
一种任选地制备本发明的熔融挤出物的方法包括向挤出机中直接计量疏水材料，低ABUK氧吗啡酮盐酸盐和任选地粘合剂；加热该均匀混合物；将该均匀混合物挤出来由此形成条；冷却含有该均匀混合物的条；将该条切割成尺寸为大约0.1mm-大约12mm的颗粒；和将所述颗粒分成单位剂量。在本发明的这方面，实现了相对连续的制备程序。
也可以调节挤出机的狭缝或者出口端口的直径来改变挤出条的厚度。此外，挤出机的出口端口不需要是圆的；并且它可以是椭圆形、矩形等。可以将该离开的条使用热剪线钳、闸刀等减少成颗粒等。
熔融挤出多颗粒系统可以例如处于颗粒，球形体或者丸粒的形式，这取决于挤出机出口孔。对于本发明目的，术语“熔融挤出的多颗粒”和“熔融挤出的多颗粒系统”和“熔融挤出的颗粒”应当指的是多个单位，优选处于类似尺寸和/或形状范围内，并且含有一种或多种活性试剂和一种或多种赋形剂，优选包括本文所述的疏水材料。在这方面，该熔融挤出的多颗粒长度是大约0.1mm-大约12mm和直径是大约0.1mm-大约5mm。另外，要理解的是该熔融挤出的多颗粒可以是这个尺寸范围内的任何几何形状。可替代地，可以将挤出物简单切割成期望的长度和分成治疗活性试剂单位剂量，而无需球化步骤。
在一种优选的实施方案中，制备口服剂型来在胶囊内包括有效量的熔融挤出的多颗粒。例如可以将多个熔融挤出的多颗粒以这样的量置于凝胶胶囊中，当消化和与胃液接触时，其足以提供有效的缓释剂量。
在另一优选的实施方案中，使用常规压片装置，使用标准技术将适量的多颗粒挤出物压缩成口服片剂。用于制备片剂(压缩和模制)，胶囊(硬和软凝胶)和丸料的技术和组合物也描述在例如Remington's Pharmaceutical Sciences，(Arthur Osol，编辑)，1553-1593(1980)中。
在还另一优选的实施方案中，该挤出物可以成形为片剂，如US4957681所述，在上面另外详细描述。
任选地，可以用缓释包衣例如上述的缓释包衣将该缓释熔融挤出的多颗粒系统或者片剂进行包衣，或者可以将含有该多颗粒的凝胶胶囊进一步包衣。这样的包衣优选包括足够量的疏水材料来获得大约2％-大约30％的增重水平，虽然取决于期望的释放速率等外包衣可能更多。
本发明的该熔融挤出的单位剂型可以进一步包括在包封之前的熔融挤出的颗粒的组合。此外，该单位剂型也可以包括一定量的即时释放剂，用于促进释放。该即时释放剂可以例如作为分开的丸粒引入凝胶胶囊中，或者可以在剂型制备后包衣到多颗粒表面上(例如缓释包衣或者基于基质的)。本发明的单位剂型也可以包含缓释珠粒和基质多颗粒的组合，来实现期望的效果。
本发明的缓释配制剂优选缓慢释放所述试剂，例如当消化和曝露于胃液，然后曝露于肠液时。本发明的熔融挤出的配制剂的缓释曲线可以例如如下来改变：通过改变延缓剂(即，疏水材料)的量，通过改变增塑剂相对于疏水材料的量，通过包括另外的成分或者赋形剂，通过改变制备方法等。
在本发明的其他实施方案中，该熔融挤出的材料是不包括低ABUK氧吗啡酮盐酸盐来制备的，其可以其后加入挤出物中。这样的配制剂典型地将具有与挤出的基质材料混合的试剂，并且然后将该混合物将压片来提供缓释配制剂。
包衣
本发明的剂型可以任选地用一种或多种适于调节配制剂的释放或者保护配制剂的材料来包衣。在一种实施方案中，提供包衣来允许pH依赖性的或者pH独立性的释放。pH依赖性的包衣用于在胃肠(GI)管道的期望区域例如胃或者小肠中释放活性成分，来提供吸收曲线，其能够向患者提供至少大约8小时和优选大约12小时到高到大约24小时的痛觉消失。当期望pH独立性的包衣时，该包衣设计为实现最佳的释放，而不管环境流体例如GI管道的pH变化。还可以配制组合物，其在GI管道的一个期望区域例如胃部释放了一部分的剂量，并且在GI管道的另一区域例如小肠释放了其余的剂量。
根据本发明的配制剂(其使用了pH依赖性的包衣来获得配制剂)也可以赋予重复作用效果，由此将未保护的药剂涂覆到肠包衣上，并且在胃中释放，同时通过肠包衣保护的其余部分在进一步向下的胃肠道释放的。根据本发明可以使用的包衣(其是pH依赖性的)包括虫漆、醋酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)、聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸酯(PVAP)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和甲基丙烯酸酯共聚物、玉米蛋白等。
在某些优选的实施方案中，将含有低ABUK氧吗啡酮盐酸盐的基底(例如片剂芯珠粒，基质颗粒)用选自下面的疏水材料包衣：(i)烷基纤维素；(ii)丙烯酸系聚合物；或者(iii)其混合物。可以以有机或者水溶液或者分散体的形式来使用所述包衣。可以施用该包衣来获得基底大约2％-大约25％的增重，以便获得期望的缓释曲线。来源于含水分散体的包衣详细描述在例如US5273760，US5286493，US5324351，US5356467和US5472712中。
烷基纤维素聚合物
纤维素材料和聚合物，包括烷基纤维素，提供了特别适于根据本发明将珠粒包衣的疏水材料。简单地以实例的方式，一种优选的烷基纤维素聚合物是乙基纤维素，虽然本领域技术人员将理解根据本发明可以容易地单用或者任意组合使用其他纤维素和/或烷基纤维素聚合物，作为疏水包衣的全部或者一部分。
丙烯酸系聚合物
在本发明的其他优选的实施方案中，包含疏水材料的缓释包衣是药学上可接受的丙烯酸系聚合物，包括但不限于丙烯酸酸和甲基丙烯酸共聚物，甲基丙烯酸甲酯共聚物，甲基丙烯酸乙氧基乙基酯，甲基丙烯酸氰乙基酯，聚(丙烯酸)，聚(甲基丙烯酸)，甲基丙烯酸烷基酰胺共聚物，聚(甲基丙烯酸甲酯)，聚甲基丙烯酸酯，聚(甲基丙烯酸甲酯)共聚物，聚丙烯酰胺，甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物，聚(甲基丙烯酸酸酐)和甲基丙烯酸缩水甘油基酯共聚物。
在某些优选的实施方案中，该丙烯酸系聚合物由一种或多种氨溶(ammonio)甲基丙烯酸酯共聚物组成。氨溶甲基丙烯酸酯共聚物是本领域公知的，并且描述为具有低含量的季铵基团的全聚合的丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯共聚物。
为了获得令人期望的溶解曲线，可能必需引入具有不同物理性能的两种或者更多种氨溶甲基丙烯酸酯共聚物，例如不同的摩尔比的季铵基团与中性(甲基)丙烯酸酯。
某些甲基丙烯酸酯类型的聚合物可用于制备pH独立性的包衣，其可以根据本发明使用。例如存在着由甲基丙烯酸二乙基氨基乙基酯和其他中性甲基丙烯酸酯合成的共聚物族，也称作甲基丙烯酸共聚物或者聚合的甲基丙烯酸酯，其作为EudragitTM可商购自RohmTech，Inc。存在几种不同类型的EudragitTM，例如EudragitTM E是在酸性介质中溶胀和溶解的甲基丙烯酸共聚物的一个实例。EudragitTM L是一种在大约pH<5.7不溶胀和在大约pH>6可溶的甲基丙烯酸共聚物。EudragitTM S在大约pH<6.5不溶胀和在大约pH>7可溶。EudragitTM RL和EudragitTM RS是水可溶胀的，并且这些聚合物所吸收的水量是pH独立性的，但是用EudragitTM RL和RS包衣的剂型是pH独立性的。
在某些优选的实施方案中，该丙烯酸系包衣包含两种丙烯酸系树脂清漆的混合物，其分别以商标名EudragitTM RL30D和EudragitTM RS30D可商购自Rohm Pharma。EudragitTM RL30D和EudragitTM RS30D是具有低含量的季铵基团的丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的共聚物，并且铵基与其余的中性(甲基)丙烯酸酯的摩尔比在EudragitTM RL30D中是1：20和在EudragitTM RS30D中是1：40。平均分子量是大约150000。代码符号RL(高渗透性)和RS(低渗透性)指的是这些试剂的渗透性能。EudragitTM RL/RS混合物不溶于水和消化液中。但是，由其形成的包衣在水溶液和消化液中是可溶胀和可渗透的。
本发明的EudragitTM RL/RS分散体可以以任何期望的比率混合在一起，以便最终获得具有令人期望的溶解曲线的缓释配制剂。令人期望的缓释配制剂可以例如由来源于下面的延迟包衣来形成：100％EudragitTM RL，50％EudragitTM RL和50％EudragitTM RS，或者10％EudragitTM RL和90％EudragitTM RS。当然，本领域技术人员将认识到也可以使用其他丙烯酸系聚合物，例如诸如EudragitTM L。
增塑剂
在本发明的实施方案中，其中所述包衣包含疏水材料的含水分散体，在疏水材料的含水分散体中包括有效量的增塑剂将进一步改进缓释包衣的物理性能。例如由于乙基纤维素具有相对高的玻璃化转变温度和在正常包衣条件下不形成柔性膜，因此优选的是在用作包衣材料之前，将增塑剂引入含有缓释包衣的乙基纤维素包衣中。通常，包括在包衣溶液中的增塑剂的量基于成膜剂的浓度，例如最经常占成膜剂的大约1wt％-大约50wt％。但是，增塑剂的浓度可以仅仅在用具体包衣溶液和施用方法仔细实验后，来合理确定。
用于乙基纤维素的合适的增塑剂的实例包括水不溶性增塑剂例如癸二酸二丁酯，邻苯二甲酸二乙酯，柠檬酸三乙酯，柠檬酸三丁酯，和甘油三醋酸酯，虽然可能的是可以使用其他水不溶性增塑剂(例如乙酰基化的甘油单酯，邻苯二甲酸酯，蓖麻油等)。柠檬酸三乙酯是用于本发明的乙基纤维素的含水分散体的一种特别优选的增塑剂。
用于本发明的丙烯酸系聚合物的合适的增塑剂的实例包括但不限于柠檬酸酯例如柠檬酸三乙酯，柠檬酸三丁酯，邻苯二甲酸二丁酯和可能地1，2-丙二醇。已经被证实适于增强由丙烯酸膜例如EudragitTM RL/RS清漆溶液形成的膜的弹性的其他增塑剂包括聚乙二醇，丙二醇，邻苯二甲酸二乙酯，蓖麻油和甘油三醋酸酯。柠檬酸三乙酯是用于本发明的乙基纤维素的含水分散体的特别优选的增塑剂。
添加少量滑石也会帮助降低含水分散体在加工过程中粘附的倾向，并且可以充当磨光剂。
缓释渗透剂型
根据本发明，缓释剂型也可以作为渗透剂量配制剂来制备。该渗透剂型优选包括双层芯，其包含药物层(包含低ABUK氧吗啡酮盐酸盐)和传递或者推动层，其中该双层芯被半透性壁包围，并且任选地具有位于其中的至少一个通路。
用于本发明目的的表述“通路”，包括狭缝、孔口、钻孔、小孔、多孔元件，低ABUK氧吗啡酮盐酸盐可以通过其来泵送、扩散或者迁移穿过纤维、毛细管、多孔叠层、多孔插入物、微孔元件或者多孔组合物。所述通路也可以包括这样的化合物，其在流体环境中从所述壁腐蚀出来或者沥滤出来来用于产生至少一个通路。用于形成通路的代表性化合物包括在壁中的可腐蚀的聚(乙二醇)酸，或者聚(乳)酸；凝胶化细丝；可除水的聚(乙烯醇)；可沥滤的化合物例如可除去流体的成孔多糖、酸、盐或者氧化物。可以通过从壁中沥滤化合物来形成通路，例如山梨糖醇、蔗糖、乳糖、麦芽糖或者果糖，来形成缓释的二维孔通路。所述剂型可以制备为在所述剂型的一个或多个表面上具有一个或多个以空间隔开关系的通路。通路和用于形成通路的装置例如描述在US3845770，US3916899，US4063064和US4088864中。通路(其包含缓释的二维尺寸，其尺寸化、成形和适用作释放孔，通过含水沥滤形成来提供缓释速率的释放孔)描述在例如US4200098和US4285987中。
在某些实施方案中，药物层也可以包含至少一种聚合物水凝胶。该聚合物水凝胶的平均分子量可以是大约500-大约6000000。聚合物水凝胶的实例包括但不限于包含式(C6H12O5)nH2O的麦芽糊精聚合物，其中n是3-7500，和包含500-1250000的数均分子量的麦芽糊精聚合物；聚(环氧烷)例如以具有50000-750000的重均分子量的聚(环氧乙烷)和聚(环氧丙烷)作为代表，和更具体地以具有100000，200000，300000或者400000的重均分子量的至少一种的聚(环氧乙烷)作为代表；具有10000-175000的重均分子量的碱金属羧烷基纤维素，其中该碱金属是钠或者钾，该烷基是甲基，乙基，丙基或者丁基；和乙烯-丙烯酸的共聚物，包括10000-500000数均分子量的甲基丙烯酸和乙基丙烯酸。
在本发明的某些实施方案中，所述传递或者推动层包含渗透聚合物。渗透聚合物的实例包括但不限于选自聚环氧烷和羧烷基纤维素的成员。该聚环氧烷具有1000000-10000000的重均分子量。该聚环氧烷可以选自聚甲醛，聚环氧乙烷，聚环氧丙烷，具有1000000平均分子量的聚环氧乙烷，包含5000000平均分子量的聚环氧乙烷，包含7000000平均分子量的聚环氧乙烷，具有1000000平均分子量的交联的聚甲醛，和具有1200000平均分子量的聚环氧丙烷。典型的渗透聚合物羧烷基纤维素包含选自碱金属羧烷基纤维素，羧基甲基纤维素钠，羧基甲基纤维素钾，羧基乙基纤维素钠，羧基甲基纤维素锂，羧基乙基纤维素钠，羧基烷基羟基烷基纤维素，羧基甲基羟基乙基纤维素，羧基乙基羟基乙基纤维素和羧基甲基羟基丙基纤维素的成员。用于置换层的渗透聚合物表现出沿着半透性壁的渗透压梯度。渗透聚合物将流体吸收到剂型中，由此作为渗透水凝胶(也称作渗透凝胶)来溶胀和膨胀，由此它们将其低ABUK氧吗啡酮盐酸盐从渗透剂型推开。
该推动层也可以包括一种或多种渗透有效化合物，也称作渗透剂或渗透有效溶质。它们将例如来自于胃肠道的环境流体吸收到剂型中，并且有助于置换层的传递动力学。渗透活性化合物的实例包含选自渗透盐和渗透碳水化合物的成员。具体的渗透剂的实例包括但不限于氯化钠、氯化钾、硫酸镁、磷酸锂、氯化锂、磷酸钠、硫酸钾、硫酸钠、磷酸钾、葡萄糖、果糖和麦芽糖。
所述推动层可以任选地包括具有9000-450000的数均分子量的羟丙基烷基纤维素。该羟丙基烷基-纤维素选自由羟丙基甲基纤维素、羟丙基乙基纤维素、羟丙基异丙基纤维素、羟丙基丁基纤维素和羟丙基戊基纤维素代表的成员。
所述推动层任选地可以包含非毒性的着色剂或者染料。着色剂或者染料的实例包括但不限于食品和药物管理局着色剂(FD&C)，例如FD&C No.1蓝色染料、FD&C No.4红色染料、氧化铁红、氧化铁黄、二氧化钛、炭黑和靛蓝。
所述推动层还可以任选地包含抗氧化剂来抑制成分的氧化。抗氧化剂的一些实例包括但不限于选自抗坏血酸，抗坏血酸棕榈酸酯，丁基化羟基苯甲醚，2和3叔丁基-4-羟基苯甲醚的混合物，丁基化的羟基甲苯，异抗坏血酸钠，二氢愈创木酸，山梨酸钾，硫酸氢钠，偏硫酸氢钠，山梨酸，抗坏血酸钾，维生素E，4-氯-2，6-二叔丁基酚，α生育酚和没食子酸丙酯的成员。
在某些可替代的实施方案中，所述剂型包含均匀芯，所述芯包含低ABUK氧吗啡酮盐酸盐，药学上可接受的聚合物(例如聚环氧乙烷)，任选地崩解剂(例如聚乙烯基吡咯烷酮)，任选地吸收促进剂(例如脂肪酸，表面活性剂，螯合剂，胆汁盐等)。该均匀芯被半透性壁包围，所述壁具有用于释放低ABUK氧吗啡酮盐酸盐的通路(如上所定义)。
在某些实施方案中，该半透性壁包含选自纤维素酯聚合物，纤维素醚聚合物和纤维素酯-醚聚合物的成员。代表性的壁聚合物包含选自纤维素酰化物，纤维素二酰化物，纤维素三酰化物，醋酸纤维素，二醋酸纤维素，三醋酸纤维素，单-，二-和三纤维素链烯基化物，和单-，二-和三纤维素炔基化物。用于本发明的聚(纤维素)包含的数均分子量为20000-7500000。
用于本发明目的的另外的半透性聚合物包含乙醛二甲基醋酸纤维素，醋酸纤维素氨基甲酸乙酯，醋酸纤维素氨基甲酸甲酯，二醋酸纤维素，氨基甲酸丙基酯，醋酸纤维素二乙基氨基醋酸酯；半透性聚酰胺；半透性聚氨酯；半透性磺化聚苯乙烯；通过聚阴离子和聚阳离子共沉淀所形成的半透性交联的聚合物，半透性交联的聚苯乙烯，半透性交联的聚(苯乙烯磺酸钠)，半透性交联的聚(乙烯基苄基三甲基氯化铵)和流体渗透率是2.5x10-8-2.5x10-2(cm2/h大气压)的半透性聚合物，其表达为沿着半透性壁的基于大气的静水压或渗透压的差值。可用于本发明的其他聚合物是本领域已知的，包括例如Handbook of CommonPolymers，Scott，J.R.和W.J.Roff，1971，CRC Press，Cleveland，Ohio中的那些。
在某些实施方案中，优选该半透性壁是非毒性的、惰性的，并且它在药物调配期过程中保持了它的物理和化学完整性。在某些实施方案中，所述剂型包含粘合剂。粘合剂的实例包括但不限于粘均分子量是5000-350000的治疗可接受的乙烯基聚合物，其由选自聚-n-乙烯基酰胺，聚-n-乙烯基乙酰胺，聚(乙烯基吡咯烷酮)，也称作聚-n-乙烯基吡咯烷酮，聚-n-乙烯基己内酯，聚-n-乙烯基-5-甲基-2-吡咯烷酮，和聚-n-乙烯基-吡咯烷酮共聚物的成员代表，以及选自乙酸乙烯酯、乙烯醇、氯乙烯、氟乙烯、丁酸乙烯酯、月桂酸乙烯酯和硬脂酸乙烯酯的成员。其他粘合剂包括例如阿拉伯树胶、淀粉、凝胶和羟丙基烷基纤维素(平均分子量9200-250000)。
在某些实施方案中，所述剂型包含润滑剂，其可以用于剂型制备过程中用来防止粘附到口模壁或者冲孔面上。润滑剂的实例包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸钠、硬脂酸、硬脂酸钙、油酸镁、油酸、油酸钾、辛酸、硬脂酰富马酸钠和棕榈酸镁。
在某些优选的实施方案中，本发明包括一种治疗组合物，其包含一定量的低ABUK氧吗啡酮盐酸盐(等价于10-40mg氧吗啡酮盐酸盐)，25mg-500mg的平均分子量150000-500000的聚(环氧烷)，1mg-50mg的平均分子量40000的聚乙烯基吡咯烷酮和0mg-大约7.5mg的润滑剂。
栓剂
本发明的缓释配制剂可以配制为用于直肠给药的药物栓剂，其包含合适的栓剂基质，和低ABUK氧吗啡酮盐酸盐。制备缓释栓剂配制剂描述在例如US5215758中。
在吸收之前，所述药物必须处于溶液中。在栓剂的情况中，溶液之前必须溶解栓剂基质或者熔融该基质，随后将栓剂基质中的药物分配到直肠液中。药物到体内的吸收可以通过栓剂基质来改变。因此，必须考虑药物的物理性能来选择与具体药物组合使用的具体栓剂基质。例如脂质可溶性药物不易分配到直肠液中，但是仅仅微溶于脂质基质的药物将容易分配到直肠液中。
影响药物溶解时间(或者释放速率)的不同因素是药物为溶解溶剂介质提供的表面积，溶液的pH，物质在具体溶剂介质中的溶解度和溶解的材料在溶剂介质中的饱和浓度驱动力。通常影响药物从直肠给药的栓剂的吸收的因素包括栓剂载体，吸收位置pH，药物pKa，离子化程度和脂质溶解度。
所选择的栓剂基质应当是与本发明的活性成分可相容的。此外，该栓剂基质优选是非毒性的和不刺激黏膜，在直肠液中融化或者溶解，并且在存储期间是稳定的。
在本发明的水溶性和水不溶性药物的某些优选的实施方案中，栓剂基质包含选自下面的脂肪酸蜡：链长C12-C18的饱和的、天然的脂肪酸的甘油单-，二-和三酸酯。
在制备本发明的栓剂中，可以使用其他赋形剂。例如蜡可以用于形成经由直肠路线给药的适宜形状。这个系统也可以无蜡来使用，但是加入了填充在用于直肠和口服给药二者的凝胶胶囊中的稀释剂。
合适的市售甘油单-，二-和三酯的实例包括12-18个碳原子链的饱和的天然脂肪酸，其以下面的商标名销售：NovataTM(类型AB，AB，B，BC，BD，BBC，E，BCF，C，D和299)，由Henkel制备，和WitepsolTM(类型H5，H12，H15，H175，H185，H19，H32，H35，H39，H42，W25，W31，W35，W45，S55，S58，E75，E76和E85)，由Dynamit Nobel制备。
其他药学上可接受的栓剂基质可以整个或者部分地代替上述甘油单-，二-和三酯。栓剂中基质的量由剂型的大小(即实际重量)，基质(例如藻酸盐)和药物的用量来确定。通常，栓剂基质的量是栓剂总重量的大约20％-大约90重量％。优选，栓剂中栓剂基质的量是栓剂总重量的大约65％-大约80％重量。
该低ABUK氧吗啡酮盐酸盐也可以用合适的药学上可接受的赋形剂配制来提供防滥用剂型。如US8114383所述，阿片剂，其是在治疗严重到非常严重的疼痛方面是高度活性的，经常被滥用者用于引起麻醉或者欣快感状态。为了使得滥用成为可能，剂型例如片剂或者胶囊被滥用者粉碎例如在研钵中研磨，将活性成分从所得溶液中萃取出来，任选地在通过棉绒或者纤维素填料过滤之后萃取，并且肠胃外给药，特别是静脉给药。与滥用的口服给药相比，这类给药的另一现象是活性成分水平的进一步加速增加，其向滥用者提供了期望的效果，即，“刺激”或者“冲击”。如果粉末化剂型是经鼻给药的，即，吸入的，则也获得了这种刺激。
低ABUK氧吗啡酮盐酸盐可以作为防滥用，热成型剂型来配制，其除了低ABUK氧吗啡酮盐酸盐之外，还含有至少一种合成或者天然聚合物。使用具有最小断裂强度(例如500N)的聚合物意味着使用常规手段来粉碎所述剂型是相对更困难的，因此使得随后的滥用变得相当复杂或者防止了滥用。优选用于这个目的是选自下面的至少一种聚合物：聚甲醛，聚环氧乙烷，聚环氧丙烷，聚乙烯，聚丙烯，聚氯乙烯，聚碳酸酯，聚苯乙烯，聚丙烯酸酯，其共聚物和所述聚合物的至少两种的混合物。这样的配制剂可以根据例如US8114383来制备。
为了实现防滥用剂型的足够的断裂强度，还可以使用至少一种断裂强度是至少500N的天然或者合成蜡。巴西棕榈蜡和蜂蜡是特别优选的。巴西棕榈蜡是非常特别优选的。
该防滥用剂型，其除了低ABUK氧吗啡酮盐酸盐之外，还包含至少一种硬化聚合物和任选地至少一种蜡，还可以包含一种或多种的下面的组分(a)-(f)作为辅助物质：
(a)刺激鼻孔和/或咽喉的至少一种物质，
(b)至少一种粘度增加剂，其借助于必需的最小量的含水液体，与获自所述剂型的萃取物形成了凝胶，该凝胶优选当引入另外量的含水液体中时保持了目视可区分，
(c)用于具有滥用可能性的每种活性成分的至少一种拮抗剂，，
(d)至少一种催吐剂，
(e)至少一种染料，作为厌恶剂，
(f)至少一种苦味物质。
组分(a)-(f)另外每个单独适于防滥用剂型。因此，组分(a)优选适于防止剂型被经鼻，口服和/或胃肠外滥用，优选静脉内滥用，组分(b)优选适于防止胃肠外滥用，特别优选静脉内和/或经鼻滥用，组分(c)优选适于防止经鼻和/或胃肠外滥用，特别优选静脉内滥用，组分(d)优选适于防止胃肠外滥用，特别优选静脉内，和/或口服和/或经鼻滥用，组分(e)适于作为目视阻止剂来防止口服或者胃肠外滥用，和组分(f)适于防止口服或者经鼻滥用。根据本发明的至少一种上述组分的组合使用使得它能够仍然更有效地防止本发明剂型的滥用。
在另一实施方案中，根据本发明的剂型可以包含加入可溶胀剂来防止滥用。当添加水来萃取活性成分时，该试剂溶胀和确保从凝胶中分离的滤出液仅仅包含少量的活性成分。这样的配制剂可以根据例如US4070494来制备。
在另一实施方案中，根据本发明的剂型可以包含多层片剂来防止滥用。所述片剂包含活性成分和至少一种凝胶形成剂，每个处于不同的层中。这样的配制剂可以根据例如US6309668来制备。
实施例
本发明通过下面的实施例来说明。
列举下面的实施例来帮助理解本发明，并非打算和不应当解释为以任何方式限制其后的权利要求中所述的本发明。
实施例1
制备I和II型氧吗啡酮盐酸盐
将含有大约58ppm的14-羟基吗啡酮(通过UPLC-MS测定–选择离子监控)的大约100g氧吗啡酮碱在搅拌下加入到含有大约65.8g的水和大约204.8g的乙醇的压力容器中。将所得浆料加热到大约60±2℃和加入23.9g的水，大约66g的浓盐酸和大约30.6g的乙醇的混合物来产生溶液。在惰性气体下向该溶液中加入大约4g的5％的Pd/C(4.0g)。将所述容器的顶部空间使用真空来排空，并且用惰性气体回填。将这个周期重复两次，随后在最后的排空之后，将批次料的温度调节到大约65±3℃，并且将该容器顶部空间用氢气回填到大约32psi。将该搅拌的混合物在大约65±3℃和大约35±5psi保持大约20小时。该压力容器的顶部空间用惰性气体置换，并且将该反应混合物使用大约8g的硅藻土热过滤。将该反应容器用大约40g的乙醇在大约62±3℃冲洗，和将洗液过滤和与过滤的批次料合并。将该热滤出液转移到容器，搅拌和冷却到大约47℃，并且保持大约2小时。将该滤出液进一步冷却到大约37℃和保持大约1小时来引起结晶，然后冷却到大约0-5℃和保持大约2小时。过滤，随后在大约50℃在真空下干燥到恒重，产生氧吗啡酮盐酸盐(87.1g，77.7％产率，>99.9％面积％纯度，通过HPLC分析；14-羟基吗啡酮4ppm，通过UPLC-MS测定–选择离子监控；通过XRPD分析测定晶型I和II的混合物–图1)。
实施例2
制备II型氧吗啡酮盐酸盐
将含有大约58ppm的14-羟基吗啡酮(通过UPLC-MS测定–选择离子监控)的大约5g氧吗啡酮碱在搅拌下加入到含有大约4.5g的水和大约11.7g的1-丙醇的反应容器中。将该混合物加热到大约60±2℃和加入大约3.3g的浓盐酸来产生溶液。在惰性气体下向该溶液中加入大约0.2g的5％的Pd/C。将所述容器的顶部空间使用真空来排空，并且用惰性气体回填。使用该反应容器在稍微真空下，将外部容器温度调节到大约65±5℃和加入氢气到大约35-40psi的压力读数。将该搅拌的混合物在大约65±5℃保持大约15小时。将该容器的顶部空间用惰性气体置换，并且将该反应混合物通过预热的硅藻土过滤(>60℃)。将该反应容器用大约5mL的1-丙醇冲洗，和将洗液用于清洗硅藻土垫，与本体过滤的反应混合物的滤出液合并。将该滤出液转移到容器，固体开始从溶液中结晶。取固体样品用于XRPD分析，并且发现是晶型II。将所述批次料重新加热到大约65℃来获得溶液和缓慢冷却到大约45℃，此时产物开始结晶。将该混合物在这个温度搅拌大约1小时，并且冷却到大约25℃和保持大约1小时。将该混合物冷却到大约0-5℃和搅拌大约2小时。该产物过滤分离，然后用大约10mL的冷1-丙醇(大约0-10℃)清洗和在大约40℃在真空下干燥大约12-24小时来产生氧吗啡酮盐酸盐(4.0g，71.4％产率，>99.9％面积％纯度，通过HPLC分析；通过XRPD分析测定晶型II–图2)。
实施例3
制备I型氧吗啡酮盐酸盐
将含有大约58ppm的14-羟基吗啡酮(通过UPLC-MS测定–选择离子监控)的大约5g氧吗啡酮碱在搅拌下加入到含有大约3.3g的水和大约11.7g的1-丙醇的反应容器中。将该混合物加热到大约60±2℃和加入大约1.2g的水和大约3.3g的浓盐酸的混合物来产生溶液。在惰性气体下向该溶液中加入大约0.2g的5％的Pd/C。将所述容器的顶部空间使用真空来排空，并且用惰性气体回填。使用该反应容器在稍微真空下，将外部容器温度调节到大约65±5℃和加入氢气到大约35-40psi的压力读数。将该搅拌的混合物在大约65±5℃保持大约1小时。将该容器的顶部空间用惰性气体置换，并且将该反应混合物通过预热的硅藻土过滤。将该反应容器用大约5mL的1-丙醇冲洗，和将洗液用于清洗硅藻土垫，与本体过滤的反应混合物的滤出液合并。将该溶液在真空下蒸馏来将溶剂体积从大约5.0降低到大约3.5。在该蒸馏程序过程中，产物开始结晶。在蒸馏完成后，释放该真空，并且搅拌和在大约65±5℃持续加热，同时将浆料用大约22.1g的1-丙醇稀释到大约9.0体积的总溶剂体积。通过Karl Fischer滴定的水含量分析显示存在着大约1.96％的水。将该浆料在大约65±5℃搅拌大约1小时，然后冷却到大约50±5℃和保持大约1小时，并且进一步冷却到大约0-5℃和保持大约1小时。将该固体产物通过过滤分离，然后用1-丙醇清洗(2×5.6g，预冷却到0-5℃)和真空下在大约40℃干燥大约18小时来产生氧吗啡酮盐酸盐(4.15g，74.0％产率，>99.9％面积％纯度，通过HPLC分析；通过XRPD分析测定晶型I–图3)。
实施例4
制备I型氧吗啡酮盐酸盐
将大约32.9g的水，含有大约58ppm的14-羟基吗啡酮(通过UPLC-MS测定–选择离子监控)的50.0g的氧吗啡酮碱和大约114.7g的1-丙醇在搅拌下加入压力容器。将该混合物加热到60±2℃和作为浆料搅拌。向这种浆料中加入大约12.1g的水，大约33g的浓盐酸和大约20g的1-丙醇的混合物来产生溶液。在惰性气体下向该溶液中加入大约2.1g的5％的Pd/C。将所述容器的顶部空间使用真空来排空，并且用惰性气体回填。将这个周期重复两次，随后在最后的排空之后，将批次料的温度调节到大约65±3℃，并且将该容器顶部空间用氢气回填到大约40psi压力读数。该搅拌的混合物然后在大约65±3℃和大约35±5psi压力读数保持大约20.5小时。该压力容器的顶部空间用惰性气体置换，并且将该反应混合物通过大约4g的硅藻土热过滤。将该反应容器用大约40g的1-丙醇在大约65±3℃冲洗，和将洗液过滤和与过滤的批次料合并。将该滤出液溶液加热到65±3℃，并且在真空下蒸馏来将溶剂体积从大约5.0降低到大约3.0-3.5。在蒸馏完成后，释放该真空，并且将批次料温度调节到大约65±3℃。将该溶液用大约221.2g的1-丙醇稀释到大约9.0体积。将所得浆料在大约65±3℃温度搅拌大约2小时。通过Karl Fischer滴定的水含量分析显示存在着大约8.9％的水。将该批次料然后冷却到大约50±5℃和保持大约1.5小时，并且进一步冷却到大约0-5℃和保持大约1小时。将该固体产物通过过滤分离，然后用1-丙醇清洗(2×56.25g，预冷却到0-5℃)和真空下在大约40℃干燥大约18小时到恒重来产生氧吗啡酮盐酸盐(44.2g，78.8％产率，>99.9％面积％纯度，通过HPLC分析；14-羟基吗啡酮1ppm，通过UPLC-MS测定–选择离子监控；通过XRPD分析测定晶型I–图4)。
Claims (15)
1.一种制备具有小于10ppm的14-羟基吗啡酮的氧吗啡酮盐酸盐I型组合物的方法，其包含：
(i)在包含1-丙醇、水和酸的混合物中，氢化具有大于10ppm的14-羟基吗啡酮的氧吗啡酮碱组合物，其中该酸为氯化氢的醇溶液或盐酸；
(ii)除去步骤(i)中的一部分的1-丙醇和水来降低该混合物的水含量；和
(iii)将1-丙醇加入该混合物中。
2.权利要求1的方法，其中该氢化步骤包括使用气态氢。
3.权利要求1的方法，其中该盐酸是浓盐酸。
4.权利要求1的方法，其中该盐酸是稀盐酸。
5.权利要求1的方法，其中步骤(i)中所述的一部分的1-丙醇和水是通过蒸馏除去的。
6.权利要求5的方法，其中该蒸馏是在真空下进行的。
7.权利要求1的方法，其中该方法是在升高的温度进行的。
8.权利要求5的方法，其中该方法是在回流下进行的。
9.权利要求7的方法，其中该升高的温度是45℃-65℃。
10.权利要求1的方法，其中通过Karl Fischer滴定将水含量降低到小于10％。
11.权利要求1的方法，其中该氧吗啡酮盐酸盐I型具有如附图3中所示的XRPD衍射图和通过HPLC测量纯度至少99.9％。
12.一种药物配制剂，其包含至少一种药学上可接受的赋形剂和根据权利要求1制备的氧吗啡酮盐酸盐I型组合物。
13.根据权利要求12的药物配制剂，其中该配制剂是耐捣杵的或者防滥用剂型。
14.根据权利要求12的药物配制剂，其中该配制剂是延长释放的剂型或者缓释剂型。
15.根据权利要求12的药物配制剂用于制备治疗疼痛用药物的用途。
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