KR101450974B1 - 의약품 오용을 방지하는 새로운 약제학적 제제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 활성 성분이 지지되어 있는 고체 코어를 포함하는 과립에 관한 것이고, 상기 코어는 바람직하기는 불용성 지지체들 중에서 선택되고,
상기 과립은 또한, 상기 고체 코어에 지지되어 있는 하기 화합물들을 포함한다: 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 금속성 안료, 하나 이상의 가스-방출 화합물 및 임의로 하나 이상의 고미제.

Description

의약품 오용을 방지하는 새로운 약제학적 제제{Novel pharmaceutical formulations against drug misuse}
본 발명은 의약품의 오용을 제한하거나 또는 사실상 방지하는 약제학적 제제에 관한 것이다.
의약품의 오용은 그것의 부적절한 사용에 해당한다. 이와 같은 현상은 주요한 그리고 꾸준히 증가하는 공공보건 문제이다. 오용은 의학적 치료 물질이자 동시에 불법 약물이기도 한 일부 활성 성분의 이중성에서 기인한다.
상기 오용이 발생할 때 추구하는 목표들은 여러 유형인데, 구체적으로는: 지적 또는 육체적 수행능력에 대한 탐구; 파티 또는 열광적인 파티에서 쾌락 추구; 최초 사용에 따른 중독 문제; 육체적 또는 정신적 증상으로부터의 위안; 어떤 경우에는 약물에 취한 상태로 저지르는 성적 학대와 같은 화학적 통제 및 또한 예를 들면 일부 노인층의 이해 부족으로 인해 종종 진짜로 발생하는 의약품의 우연한 오용 또는 부적절한 사용이다.
이와 같은 오용의 결과는 여러 가지이고 다양하다: 단순한 부차적 영향, 국부적으로 투여된 오용의 경우 조직의 괴사, 심장 장애, 호흡 억제, 중독 또는 심지어 범죄, 특히 성폭행.
현재, 비교적 적은 수단들이 이용가능한데, 이들은 기본적으로 행정적인 것들이다: 특별법의 대상인 목록에 문제의 물질들을 포함, 보증된 처방에 의한 공급 및 제한적인 공급 규제가 있는 병원 환경에서의 공급. 제약회사들 또한 이와 같은 제품들의 포장에 신경 써 특히 아이들이 사고로 약물을 섭취하지 못하게 하는 데 노력하고 있는 것으로 보인다.
최근, 생약 수준에서 제제 그 자체에 대한 연구들이 수행되었다.
예를 들어, 중독 행동의 경우 또는 화학적 통제가 추구될 때, 의약품을 부적절하게 사용하려고 하는 당사자들은 일반적으로 의약품을 직접 섭취하거나 또는 활성 성분을 추출하려고 한다.
따라서 첫 번째 단계는 으깨서 약성 화합물로부터 분말을 얻는 것이다. 그러고 나서 상기 활성 성분은 직접 섭취되거나 또는 흡입되고 그리고 보통 수용성 용매 또는 알코올성 용매에 의해 추출된다.
그러므로 국제 출원 WO03/013479은 아편-함유 진통제와 아편 유사성(opioid) 진통제의 쾌감 효과(euphoric effect)를 상당히 저해하는 그것의 길항제와의 결합을 기술한다. 두 조성물은 동시에 방출된다. 하지만, 이와 같은 유형의 아편-함유 작용제 및 그것의 길항제를 포함하는 약제학적 제제는 단점들이 있다. 현실에서, 약동학적으로 활성인 길항제의 사용은 다양한 문제들의 원인일 수 있다.
특허출원 EP 1　293　209는 씹기를 통한 추출 또는 흡입 또는 주사에 의한 사용을 제한하는 이온 교화 수지를 사용하는 변형된 방출 제형을 기술한다. 하지만, 이와 같은 유형의 제제는 용매 사용 또는 으깨기를 통한 추출을 막지 못한다.
국제 특허출원 WO2005/079760은 플라스틱 중합체(Eudragit® NE30D)를 사용하는 다중-입자성 제제를 기술하는데, 그것의 플라스틱 특성들과 가소제의 동시 사용 때문에, 상기 제제를 으깨는 것이 어려워진다. 하지만, 이와 같은 제제에 대해 용매에 의한 추출을 방지하기 위한 어떤 법률 조항도 제정된 것이 없다.
현재, 따라서 이와 같이 변형된 방출을 얻기 위해 서로 다른 생약적 술책 (galenic ploys)를 사용하는 지속되는 방출 제제가 존재하는데, 그러나 기술된 어떤 시스템도 활성 성분의 불법 추출을 방지할 수 없다. 그렇기 때문에 그와 같은 제제가 개발될 필요가 있다.
따라서, 본 발명의 목적은 구체적으로 의약품의 부적절한 사용을 방지하기 위해 고안된 약제학적 제제를 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 활성 성분의 불법 추출을 방지하는 약제학적 제제를 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 의약품의 부적절한 사용의 문제들에 대해 더 큰 안전망을 제공하기 위해 특별하게 제형된 약성 화합물, 특히 경구 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 의약품의 부적절한 사용을 감소시키고 불가능하게 만들기 위해 기존 장치를 개선하고 거기에 첨가되는 약제학적 제제를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 추구한 치료 효과를 나타내는 약제학적 제제 및 치료 효과 자체를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 투여 및 사용을 용이하게 하는 형태와 크기의 약제학적 제제를 제공하는 것이다.
그렇기 때문에, 본 발명은 활성 성분이 지지되어 있는 고체 코어를 포함하는 과립에 관한 것이고, 상기 코어는 바람직하기는 불용성 지지체로부터 선택되고, 더 특별하게는 소르비톨, 자일리톨 또는 말티톨과 같은 폴리올, 검(gums), 실리콘 유도체들, 칼슘 또는 칼륨의 유도체들, 제2 인산칼슘, 제3 인산칼슘 및 탄산칼슘과 같은 무기질 화합물, 사카로오스, 셀룰로오스 유도체, 특히 미세결정질 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 및 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 전분 및 그것의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 과립은 또한 상기 고체 코어에 지지되어 있는 하기 화합물들을 포함한다:
- 하나 이상의 착색제,
- 하나 이상의 금속성 안료,
- 하나 이상의 가스-방출 화합물, 및
- 가능할 경우, 활성 성분과 결합된 하나 이상의 고미제(embittering agents).
본 발명은 따라서 부적절한 사용의 시기에 마주치는 각각의 기법들을 불가능하게 만들기 위한 다수의 생약적 술책의 사용을 포함하는 약제학적 제제를 제공한다. 상기 과립을 기초로 하는 이와 같은 제제들은 형태가 한 덩어리(정제)이거나 또는 다중-입자이다. 본 발명에 따른 상기 과립들은 따라서 각각이 특정 기능을 갖는 서로 다른 조성물의 다수의 층을 포함한다.
표현 "과립"은 고체 건조 알갱이들로 이루어진 제제를 가리키는데, 알갱이 각각은 다양한 공정 단계를 가능하게 할 정도의 충분한 견고성의 분말 입자들의 집합체를 형성한다.
물리적 관점에서, 상기 과립은 다양한 결정화된 또는 무형의 분말 입자들의 집합체이다.
본 발명에 따른 과립은 특히 경구 투여용으로 고안되었고, 더욱 특별하게는 그 형태 그래도 삼킬 수 있도록 고안되었다.
본 발명에 따른 과립은 특징적인 코어-외피(core-cortex) 구조를 갖는데, 여기서 코어의 속성은 외피를 형성하는 화합물들과 동일하지 않다.
이에 따라, 상기 과립은 다층 구조를 갖는다. 활성 성분이 코어 위에 침착되고 이렇게 하여 코어 또는 지지체 주변에 침착된 층 또는 외피를 형성한다.
상기 과립의 코어는 또한 활성 성분의 입자들이 부착되는 지지체로 여길 수 있다.
상기 코어는 고체 입자들을 포함하고 상기 코어 상에 지지되는 활성 성분 역시 고체이다.
본 발명은 따라서 새로운 다중-입자 경구 형태의 개발에 기초한다.
본 발명에 따른 과립은 활성 성분 층을 갖는다.
요구되는 최종 약동학적 매개변수들에 따라, 상기 제1층은 가소제, 용해보조제, 윤활제, 부착방지제 등과 같이 현재 사용되는 다양한 첨가제들과 함께 서로 다른 코팅 중합체를 사용하는 기타 중합체 층들에 의해 덮어 씌워질 수 있다.
본 발명에 따른 과립은 바람직하기는 수용성 또는 알코올성 용매에 불용성인 지지체들로부터 선택되는 고체 코어를 포함한다. 불용성 지지체를 선택하여 본 발명에 따른 과립의 고체 코어를 형성함으로써, 과립이 으깨졌을 때 과립의 완전한 용해가 방지된다.
과립의 고체 코어는 또한 화합물들의 혼합물, 특히 불용성 지지체들의 혼합물을 포함할 수도 있다. 따라서, 사카로오스 및 전분 또는 실리콘- 또는 칼슘-유도 무기질 화합물의 혼합물을 예로 들 수 있을 것이다.
상기 고체 코어는 가용성 지지체들을 포함할 수도 있는데, 몇몇의 고체 PEG 급들, 특히 PEG 4000 또는 PEG 6000을 예로 들 수 있다.
표현 "실리콘 유도체"는 실리콘과, 알칼리 실리케이트로부터 얻은 실리콘 침전물들, 특히 Aerosil® 또는 선택적으로 활석, 벤토나이트 또는 카올린을 가리킨다.
표현 "칼슘 유도체"는 수산화칼슘에서 유도된 결정질 부형제로, 의약에 있어서 희석제 또는 충전제로 사용되고 또한 연마제로도 사용되는 물에서 불용성인 제품을 가리킨다.
표현 "칼륨 유도체"는 특히 탄산수소칼륨 및 염화칼륨을 가리킨다.
본 발명에 따른 과립의 코어를 형성하는 불용성 지지체들 중에서, 마그네슘 유도체, 특히 탄산염 또는 산화물을 또한 예로 들 수 있다.
본 발명에 따른 과립은 또한 하나 이상의 착색제를 포함한다. 착색제는 용매에서의 용해도에 따라 선택된다. 예를 들어, 어떤 착색제는 에탄올에서의 용해도에 따라 선택될 수 있고, 또 다른 착색제는 물에서의 용해도에 따라 선택될 수 있다. 이와 같은 두 용매들은 사실상 활성 성분을 추출하거나 또는 용해하기 위해 일반적으로 사용되는 것들이다.
얻은 착색은 예를 들면 화학적 통제를 위해 드링크제에 악의적인 첨가를 확인할 수 있게 한다.
본 발명에 따른 과립은 또한 하나 이상의 금속성 안료를 포함한다.
착색제 및 금속성 안료의 존재는 또한 약제학적 형태를 으깬 후 모든 용해와 모든 추후의 섭취를 확인할 수 있게 한다. 이와 유사하게, 씹을 경우 동일한 현상이 관찰된다.
착색제 및 금속성 안료는 본 발명에 따른 과립의 여러 층들 중에 어디에나 놓일 수 있다.
유익하게는, 착색제 또는 착색제들의 활성 성분과의 밀접한 혼합물이 존재하고, 금속성 안료는 상기 화합물의 표피층에 사용되어, 다시 말해 표면에서 확인될 수 있다.
본 발명에 따른 과립은 또한 약물 제형이 수화될 때 가스를 방출하는 하나 이상의 화합물을 그것의 구조에 포함한다. 따라서, 과립이 액체에 부어질 때, 그와 같은 화합물의 존재는 이산화탄소가 생성되고 분출되어 표면에 포말 층이 나타나면서 과립들이 수직으로 오르락내리락하게 할 것이다.
이와 같은 현상은 사용되는 드링크제가 이미 기체성일 때, 예를 들면 소다 또는 콜라일 때 훨씬 더 분명해진다. 이와 같은 경우에, 유리잔에서 진짜 거품이 생성되는 것이 관찰된다.
이와 같은 생약 용액들의 사용은 최종 약제학적 제형을 제공하고, 그와 같은 제형의 부적절한 사용에 대한 안전을 최대한 보장한다.
바람직한 형태로, 상기 과립들은 또한 결합제를 포함하는데, 결합제의 역할은 입자들이 서로 결합하게 하는 것으로, 다시 말해, 과립의 완전한 결합(cohesion)을 보장하는 것이다. 따라서 결합제들은 활성 성분과 과립의 코어의 양호한 결합을 보장한다.
이에 따라, 활성 성분과 마찬가지로, 결합제는 과립의 코어 주변에 침착된다.
아라비아 검 및 트라가칸트 검, 메틸셀룰로오스 및 카르복시메틸셀룰로오스, 젤라틴, 전분, 말토덱스트린, 알코올성 용액 중의 PEG 4000 및 6000, 수용액 또는 알코올성 용액 중의 폴리비돈, 뿐만 아니라 사카로오스, 글루코오스 또는 소르비톨 용액들과 같이 점성 용액을 생성하는 친수성 부형제 대부분을 결합제의 예로 들 수 있다.
본 발명에 따른 과립을 위한 결합제는 바람직하기는 전분, 사카로오스, 아라비아 검, 폴리비닐피롤리돈(PVP 또는 폴리비돈), 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC), 검 랙, 히드록시프로필 셀룰로오스(HPC), 셀룰로오스, 폴리올 또는 알긴산 염류, 폴리글리콜라이즈드 글리세리드(Gelucire®) 또는 매크로골글리세리드, 특히 스테아로일 매크로골글리세리드 및 또한 아크릴 유도체, 뿐만 아니라 그들의 혼합물들로 이루어진 군에서 선택된다.
폴리올 중에서, 특별하게 만니톨, 소르비톨, 말티톨 또는 자일리톨을 예로 들 수 있다.
특정 구현예에 있어서, 결합제는 바람직하기는 폴리비닐피롤리돈, 검 랙(gum lac), 폴리올 또는 알긴산 염류, 폴리글리콜라이즈드 글리세리드(Gelucire) 또는 매크로골글리세리드, 특히 스테아로일 매크로골글리세리드, 뿐만 아니라 그들의 혼합물들로 이루어진 군에서 선택된다.
상기 군들에서 선택되는 결합제는 또한 특별한 특성들 때문에 사용될 수 있다: 예를 들어 EUDRAGIT® L100 또는 검 랙과 같은 pH-의존 부형제를 결합제로서 사용하는 것이 유익할 수 있다. 폴리글리콜라이즈드 글리세리드(Gelucire®)는 또한 그것의 소수성 특질 때문에 바람직할 수 있다.
바람직한 구현예에 있어서, 본 발명에 따른 과립은 또한 하나 이상의 고미제를 포함한다.
바람직하기는, 상기 고미제는 데나토늄 벤조에이트, 용담(gentian) 추출물, 퀴닌, 카페인, 브루신, 콰시인(quassin), 프로필티오우라실(PROP), 페닐티오카바마이드(PTC), 탄닌과 같은 떫은 화합물, 그레이프프루트맛 풍미제 및 쓴 코코아맛 풍미제로 이루어진 군에서 선택된다.
활성 성분과 결합이 밀접한 혼합물 중의 Bitrex®(데나토늄 벤조에이트)와 같은 상기 고미제(또는 쓴맛 촉진제)의 존재는, 우연히 씹다가 또는 추출 및/또는 용해 후에, 흡수를 불가능하게 하진 못하지만 어렵게 만든다. 이와 같은 경우에 상기 고미제는, 차등 분리가 매우 어려워서, 활성 성분과 동시에 용해된다.
이와 같은 유형의 고미제 화합물의 사용은 얼음조각 및 보드카와 같이, 물과 알코올 혼합물에서 "칵테일"의 형태로 일부러 또는 몰래 약물이 투여된 것에 대해 경고를 보낸다.
본 발명에 따른 과립에 존재하는 가스-방출 화합물 중에, 특히 탄산염 및 탄산수소염으로 이루어진 군에서 선택되는 화합물을 예로 들 수 있다.
더 특별하게는, 이와 같은 화합물들은 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산 글리신 나트륨(sodium glycine carbonate), 탄산수소칼륨, 탄산마그네슘 및 탄산칼슘으로 이루어진 군에서 선택된다.
본 발명에 따른 과립을 위한 착색제 중에서, 특별히 수용성 용매에서 가용성인 착색제와 알코올성 용매에서 가용성인 착색제를 예로 들 수 있다.
에탄올에 가용성인 착색제 중에서, 특별히 하기를 예로 들 수 있다: 중성 레드, 브릴리언트 블루 FDC 등.
수용성 착색제 중에서, 종래의 식품용 색소가 사용된다. 본 발명의 맥락에서 사용되는 색소들은 특별히 식료품에 사용하기에 적합한 색소들에 관한 1995년 7월 26일 지침(Directive)에 나타나고, 2006년 3월 20일 지침 2006/33/EC에 의해 수정된 것들이다. 이에 따라, 색소 E100~E180을 특별히 예로 들 수 있다.
물과 에탄올 둘 다에 가용성인 색소 E131(패턴트 블루) 또한 예로 들 수 있다.
특별히 바람직한 구현예에 있어서, 본 발명에 따른 과립에 사용되는 금속성 안료는 상기 과립의 표면에 존재하는 이산화티탄-기초 안료이다.
CANDURIN®과 같은 티탄-기초 안료들의 사용은 그것이 만들어내는 금속성 광택 때문에, 심지어 코카-콜라®와 같은 아주 짙은 색의 음료수에서도 상당히 유익함이 입증되었다.
코팅된 과립은 하나 이상의 층이 다양한 부형제들의 혼합물로 코팅된 알갱이들을 포함한다.
본 발명에 따른 바람직한 코팅된 과립은 따라서 코팅제로 이루어진 추가 층을 포함한다.
본 발명에 따른 과립은 또한 왁스 유도체, 가소제(필름-형성제), 검 랙, 폴리비닐피롤리돈, 글리콜 폴리에틸렌, HPMC 또는 HPC와 같은 셀룰로오스 유도체, 사카로오스, 알긴산 염류, 지방산의 글리세리드 및 메타크릴산 중합체(methacrylic polymers)로 이루어진 군에서 선택되는 코팅제로 이루어진 코팅을 포함한다.
표현 "왁스 유도체"는 지방산 및 알코올의 에스테르로 이루어진 천연 또는 합성 제품들을 가리키는데, 이것은 보통 실온에서 고체이고 의약품 제제에서 여러 목적들을 위해 사용된다.
본 발명에 따른 과립은 또한 윤활제, 착색제, 감미료, 가소제 또는 부착방지제와 같은 하나 이상의 부형제가 첨가되는 필름에 의해 코팅될 수도 있다.
본 발명에 따른 과립은 또한 특별하게는 메타크릴산 중합체, 특히 Eudragit® L, 검 랙 또는 HPMCP(히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트-히프로멜로오스 프탈레이트)로 이루어진 장용 코팅(enteric coating)을 포함할 수 있다.
이와 같은 유형의 과립들은 그래서 위-저항성이다.
이와 같은 장용 코팅의 존재는, 특별하게는 산성 환경에서 활성 성분의 분해를 방지함으로써, 활성성분의 생체이용률에 영향을 미칠 수 있다.
본 발명에 따른 과립은 또한 지속적인 방출 코팅을 포함할 수 있다.
이와 같은 유형의 과립은 활성 성분의 방출을 변형시키거나 또는 지연시킬 수 있다(변형된-방출 과립).
이와 같은 유형의 코팅은 특별하게는 Eudragit® S100 아크릴레이트 및 메타크릴산 중공합체, 검 랙, 셀룰로오스 유도체, 특히 에틸 셀룰로오스 및 아크릴 유도체를 포함하는 코팅제로 얻어진다.
이와 같은 변형된-방출 코팅의 존재는 특별하게는 활성 성분의 명확한 반감기에 영향을 미친다.
본 발명에 따른 과립은 또한 윤활제 및/또는 풍미제 및/또는 감미료를 포함한다.
본 발명의 맥락에서 사용되는 윤활제 중에서, 특별하게는 활석, 스테아린산 마그네슘, 실리콘 유도체, 특히 Aerosil® 또는 왁스를 예로 들 수 있다.
본 발명의 맥락에서 사용되는 풍미제 중에서, 식품 첨가제에 사용되는 전형적인 풍미제들을 예로 들 수 있다.
본 발명의 맥락에서 사용되는 감미료는 특히 식품에 사용하기 위한 감미료에 대한 1994년 6월 30일 지침 94/35/EC에 나타낸(2006년 7월 5일, 지침 2006/25/EC에서 수정됨) 것들이다. 따라서, E951 아스파탐, E420 소르비톨, E421 만니톨, E950 아세술팜 K, E954 사카린, 특별하게는 스테비아 또는 타우마틴을 예로 들 수 있다.
본 발명에 따른 과립은 치료 약제에 사용되는 모든 활성 성분과 그들의 조합물을 포함한다. 바람직한 활성 성분들 중에는, 진통약 및 진통제를 예로 들 수 있다.
진통제는 통증완화제이다. 진통제 범주 중에서, 특별하게는 모르핀-기초 중추신경 진통제(모르핀 유도체), 비-모르핀-기초 중추 신경 진통제, 말단 신경 진통제및 벤조디아제핀과 같은 기타 물질이 언급될 수 있다.
바람직하기는, 본 발명에 따른 과립의 활성 성분은 황산모르핀, 옥시코돈, 감마-히드록시부티르산 또는 그것의 염들 중 하나, 부프레노핀, 모다피닐, 덱스트로프로폭시펜, 메타돈, 트라마돌, 날부핀, 테트라히드로칸나비놀 및 벤조디아제핀으로 이루어진 군에서 선택된다.
바람직한 구현예에 있어서, 본 발명에 따른 과립은 활성 성분의 길항제(antagonist)를 포함하지 않는다. 본 발명에 따른 과립은 따라서 활성 성분의 치료 작용을 변형시키는 제제를 함유하지 않는다는 이점이 있다.
상기 과립은 따라서 추구하는 치료 효과를, 그것 단독으로, 제공하는데, 다시 말해 활성 성분의 길항제와 같은 다른 활성 화합물들이 사용되지 않는다.
또 다른 바람직한 구현예에 있어서, 본 발명에 따른 과립은 이온교환수지를 포함하지 않는다.
바람직하기는, 본 발명에 따른 과립은 과립의 총 중량에 대해 0.5~60 중량%의 활성 성분을 포함한다.
바람직하기는, 본 발명에 따른 과립은 과립의 총 중량에 대해 0.2~4 중량%의 착색제를 포함한다.
바람직하기는, 본 발명에 따른 과립은 과립의 총 중량에 대해 0.1~5 중량%의 금속성 안료를 포함한다.
바람직하기는, 본 발명에 따른 과립은 과립의 총 중량에 대해 5~20 중량%의 가스-방출 화합물을 포함한다.
바람직하기는, 본 발명에 따른 과립에서, 고체 코어는 과립의 총 중량에 대해 10~85 중량%를 차지한다.
본 발명은 또한 상기 정의된 과립을 포함하는 약제학적 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상기 정의된 과립의 제조방법에 관한 것이고, 상기 제조방법은 파우더링(powdering)에 의해 불용성 지지체에 활성 성분을 적용하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 제조방법의 바람직한 구현예에 있어서, 상기 활성 성분은 파우더링에 의해 불용성 지지체에 적용되기 전에 착색제, 금속성 안료 및 가스-방출 화합물과 혼합된다.
본 발명에 따른 제조방법은 또한, 파우더링 단계 후, 특별하게는 필름-코팅으로 과립 상에 필름의 형태로 코팅제를 침착시키는 과립 코팅 단계를 포함할 수 있고, 이어서 적절한 경우에는 윤활제 및/또는 풍미제 및/또는 감미료 및/또는 착색제 또는 금속성 안료와의 혼합 단계를 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 과립의 구조는 이와 같이 코어-외피 구조를 갖는 과립을 생성하는 특별한 제조방법의 사용과 관련이 있다.
보통 과립화에 사용되는 여러 부형제들로 직접 과립화 방법으로 비교성 과립 제조를 수행할 때, 과립 자체에 대해 얻은 결과들은 겉모양, 마손도(friability) 및 용출성의 측면에서 만족할 만함이 관찰되었다. 하지만, 이와 같은 방법에 의해 얻은 과립은 기존 사용에서의 기법들에 있어서 많은 양의 코팅 중합체가 필요한 상당히 넓은 비표면적(specific surface area)을 갖는다.
본 발명에 따른 과립은 따라서 축소된 비표면적을 갖는 것을 특징으로 한다. 더욱이, 겉표면이 비교적 매끄럽고, 상당히 규칙적인 형태를 갖는다.
본 발명에 따른 과립의 제조방법 중 상기 파우더링 단계는 또한 알코올성, 수성알코올성 또는 수성 결합제가 분무되는 단계를 포함할 수 있다.
이와 같은 분무 단계 및 파우더링 단계는 바람직하기는 동시에 또는 번갈아 수행된다.
바람직하기는, 상기 파우더링 단계는 결합제가 용액 형태로 분무되는 단계와 동시에 수행된다.
이와 같은 단계들의 조합은 과립의 코어 위에 활성 성분의 양호한 결합을 보장한다.
본 발명에 따른 제조방법을 수행하는 이로운 방법은 따라서, 결합제를 용액 형태로 분무하는 일련의 순서를 번갈아 함으로써, 활성 성분을 상기 입자성 지지체(또는 과립 코어)에 분말 형태로 적용하는 단계를 포함한다.
본 발명에 따른 제조방법은 또한, 파우더링 단계 후, 상기 과립이 특별하게는 과립 상에 코팅제 또는 여러 코팅제를 필름-코팅에 의해 필름의 형태로 침착시킴으로써 코팅되는 하나 이상의 단계를 포함할 수 있다.
코팅의 경우, 본 발명에 따른 과립의 적은 비표면적은 따라서, 사용되는 코팅제의 양을 감소시키고, 그렇기 때문에 상기 코팅된 과립 중의 활성 성분의 희석을 감소시킨다.
본 발명에 따른 제조방법의 바람직한 구현예는 코팅 단계 후 윤활제 및/또는 풍미제 및/또는 감미료와의 혼합 단계를 포함하는 제조방법이고, 여기서 혼합되는 것들 각각이 결국 활성 과립과 혼합되기 위해 과립 형태로 제조될 수 있다.
그러나, 윤활제, 풍미제 및 감미료는 또한 상기 파우더링 단계 이전에 첨가될 수도 있다.
실시예
하기 실시예들은 상기 과립을 기초로 본 발명에 따른 약제학적 제제의 특정한 예들에 관한 것이다.
실시예 1 : 황산모르핀 -기초 정제
Figure 112012019438125-pct00001
하기 작업 방법을 사용하여 상기 정제를 얻었다:
최초 혼합물(혼합물 1)을 데나토늄 벤조에이트(Bitrex®), 실리콘(Aerosil® 972), 활석, 탄산수소나트륨(가스-방출 나트륨) 및 패턴트 블루(착색제)로 제조하였다. 이와 같은 화합물들을 Turbula® 믹서기에서 10분 동안 함께 혼합하였다.
두 번째 혼합물(혼합물 2)을 또한 미세화한 후 활성 성분을 믹서기에 유입시켜서 제조하였다. 그러고 나서 이 모두를 HPMC와 20분 동안 혼합하였다.
그런 다음, 혼합물 1을 추가 20분 동안 혼합물 2에 유입시켰다.
그러고 나서, 생성된 혼합물을 Korsch 3 펀치기에서 직접 압착에 사용하여 정제를 생성하였다.
생성된 정제는 그러고 나서 SEPIFILM® LP, 착색제 및 스테아린산 마그네슘을 포함하는 코팅 현탁액으로 필름-코팅하였다.
실시예 2 : 옥시코돈 -기초 과립
Figure 112012019438125-pct00002
하기 작업 방법을 사용하여 상기 과립을 얻었다:
우선, 활성 성분(옥시코돈), 결합제(PVP), 안료 및 고미제(Bitrex®)를 함유하는 수성 현탁액을 제조하여 활성 현탁액을 제조하였다.
그러고 나서 상기 현탁액을 지지체(유동화된 공기층(fluidised air bed)에서 만니톨 과립)에 분무하였고, 그러고 나서 상기 과립을 공기층에서 건조하였다.
최초 혼합물(혼합물 1)을 만니톨, 미세결정질 셀룰로오스 및 탄산글리신(가스-방출 화합물)의 과립으로부터 제조하였다.
두 번째 혼합물(혼합물 2)을 활성 성분으로부터 얻은 상기 과립으로 제조하였다. 이와 같은 과립을 건조한 뒤 믹서기에 넣고, 착색제와 윤활제를 유입시켰다.
마지막으로, 혼합물 1과 2를 혼합하여 측정하였다.
실시예 3 : 부프레노핀 -기초 캡슐
Figure 112012019438125-pct00003
하기 작업 방법을 사용하여 상기 캡슐을 얻었다:
중성 지지체들(당/전분)을 종래의 터빈에 넣어, 활성 성분(부프레노핀), 결합제 및 고미제를 함유하는 수성 현탁액을 제조하였다. 그러고 나서, 파우더링으로 탄산수소나트륨(가스-방출 화합물)을 당 및 전분 지지체에 침착시켜 파우더링 상과 현탁액 분무 상이 번갈아 있게 하였다.
얻은 과립을 터빈 건조하였다.
그러고 나서, 가소제, 착색제 및 활석을 포함하는 에틸 셀룰로오스의 수성 현탁액으로 코팅을 적용하였다.
그러고 나서, 과립은 추가 건조 단계를 거쳐 필름을 단단하게 했다.
마지막으로, 그러고 나서, 과립들을 캡슐에 나눠 담았다.
실시예 4 : 모다피닐-기초 캡슐
Figure 112012019438125-pct00004
하기 작업 방법을 사용하여 상기 캡슐을 얻었다:
기존 터빈에 셀룰로오스 지지체를 넣었다.
미세화한 후, 활성 성분을 탄산나트륨과 혼합하였고, 그러고 나서 이와 같은 혼합물을 파우더링으로 터빈 안에서 회전하는 지지체에 적용하였다.
그러고 나서 Bitrex® 및 안료를 알코올성 PVP 결합제 용액에 병합시킴으로써 이들로 용액을 제조하였다. 그러고 나서 이와 같은 용액을 파우더링 상과 교대로 지지체에 분무하였다.
얻은 과립을 건조하여 활성 성분의 파우더링 단계에서 사용된 용매를 제거하였다.
코팅 현탁액을 가소제, 윤활제 및 착색제가 첨가된 메타크릴산 중합체의 현탁액을 제조함으로써 제조하였다. 그러고 나서 이와 같은 현탁액을 교반하고 이어서 앞서 얻었던 과립에 분무하였다.
이런 방식으로 얻은 코팅된 과립은 그러고 나서 한 번 더 건조한 뒤, 캡슐에 나눠 담았다.
실시예 5 : GHB (감마- 히드록시부티르산 ) 과립
Figure 112012019438125-pct00005
구형백당에 활성 성분(GHB)을 실어서 실시예 2의 미세과립을 제조하였다.
활성 성분 GHB를 탄산수소나트륨과 화합물 Neusilin®(메타규산알루민산 마그네슘)와 혼합하였다. 그래서 얻은 혼합물을 으깼다.
이와 동시에, 셸락 수지(shellac resin) 및 에탄올로 용액을 제조하였고, 그 후 이 용액을 상기 혼합물에 첨가하였다. 그러고 나서 구형백당을 첨가하였다.
이 모든 것을 그러고 나서 건조하고 코팅제 Sepifilm®과 물 및 에탄올에 용해된 Pharmacoat®의 혼합물로부터 얻은 코팅으로 덮어씌웠다.
그러고 나서 이 모든 것을 다시 한 번 건조하고 물과 에탄올에서 용해된 셸락 수지 및 활석의 혼합물로부터 얻은 두 번째 코팅으로 덮어씌웠다.
마지막으로, 그렇게 얻은 과립을 건조한 후 윤활제로서 활석을 첨가하였다.

Claims (12)

  1. 셸-코어 유형의 구조를 가지는 과립으로, 상기 코어는 불용성 지지체로부터 선택되고, 폴리올; 검(gums); 실리콘 유도체; 칼슘 또는 칼륨 유도체; 사카로오스; 미세결정질 셀룰로오스, 에틸셀룰로오스 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스 중에서 선택되는 셀룰로오스 유도체; 전분; 및 그것의 혼합물들로 이루어진 군에서 선택되고,
    여기서 실리콘 유도체는 에어로실(aerosil), 활석, 벤토나이트 또는 카올린으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 칼슘 유도체는 제2 인산칼슘, 제3 인산칼슘 및 탄산칼슘 중에서 선택된 무기질 화합물이고, 칼륨 유도체는 탄산수소칼륨 및 염화칼륨으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    여기서 활성 성분을 포함하는 상기 셸은 상기 코어의 물질과 다르고 그리고 코어를 둘러싸는 물질이고, 상기 활성 성분은 상기 과립의 총 중량에 대해 0.5~60 중량%을 차지하고, 코어의 셸은 다음의 화합물을 더 포함하는 것인 과립:
    - 수성 또는 알코올성 용매에 가용성인 하나 이상의 착색제,
    - 과립의 표면에 존재하는 이산화티탄계 안료인 하나 이상의 금속성 안료,
    - 탄산염 및 탄산수소염들로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 가스-방출 화합물, 및
    - 데나토늄 벤조에이트, 용담(gentian)의 추출물, 퀴닌, 카페인, 브루신, 콰시인(quassin), 프로필티오우라실(PROP), 페닐티오카바마이드(PTC), 떫은맛 화합물인 탄닌, 그레이프프루츠맛 풍미제 및 쓴 코코아맛 풍미제로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 고미제.
  2. 제1항에 있어서, 가스-방출 화합물이 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산 글리신 나트륨(sodium glycine carbonate), 탄산수소칼륨, 탄산마그네슘 및 탄산칼슘으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 것인 과립.
  3. 삭제
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 활성 성분이 진통약(antalgics) 및 진통제(analgesics)로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 것인 과립.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 활성 성분이 황산모르핀, 옥시코돈, 감마-히드록시부티르산 또는 그것의 염들 중 하나, 부프레노핀, 모다피닐, 덱스트로프로폭시펜, 메타돈, 트라마돌, 날부핀, 테트라히드로칸나비놀 및 벤조디아제핀으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 것인 과립.
  6. 삭제
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 과립의 총 중량에 대해 0.2~4 중량%의 착색제, 0.1~5 중량%의 금속성 안료 및 5~20 중량%의 가스-방출 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 것인 과립.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, 고체 코어가 과립의 총 중량에 대해 10~85 중량%를 차지하는 것을 특징으로 하는 것인 과립.
  9. 제1항 또는 제2항에 따른 과립을 포함하는 약제학적 조성물.
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
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