BR112012003286B1 - Granulado e composição farmacêutica - Google Patents

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Abstract

granulado, composição farmacêutica e processo de preparo do granulado. a presente invenção refere-se aos granulados que compreendem um núcleo sólido sobre o qual é suportado um princípio ativo, esse núcleo sendo, de preferência, escolhido dentre os suportes insolúveis, esses granulados compreendendo, além disso, suportados sobre esse núcleo sólido os seguintes compostos um ou vários agentes cor antes; um ou vários pigmentos metálicos; um ou vários compostos capazes de gerarem um desprendimento gasoso; e eventualmente um ou vários agentes de amargor.

Description

[001] A presente invenção tem por objeto novas formulações farmacêuticas destinadas a limitar até mesmo evitar o mau uso dos medicamentos.
[002] O mau uso dos medicamentos consiste em uma utilização desviada destes. Esse fenômeno é um problema maior de saúde pública e está em constante progressão. Esse mau uso provém da ambivalência de certos princípios ativos que são, ao mesmo tempo, substâncias medicamentosas terapêuticas e ao mesmo tempo drogas ilícitas.
[003] Os objetivos buscados, quando dessa prática de mau uso são de várias ordens, a saber: busca de um desempenho intelectual ou físico; busca de prazer (conotação festiva, rave party); problema de adição consecutivo a uma primeira utilização; alívio de sintomas físicos ou psicológicos; em cero caso sujeição química (abuso sexual sob empresa de droga) e também às vezes real mau uso por má proteção ou má utilização do medicamento(incompreensão nas pessoas idosas).
[004] As consequências desses maus usos são múltiplas e variadas: simples efeito secundário, fenômeno de necrose tissular, quando o mau uso se refere a uma administração local, alterações cardíacas, depressão respiratória, adição até mesmo delito criminal (estupro nota- damente)
[005] Atualmente, os meios disponíveis são pouco numerosos e essencialmente administrativos: inscrição das substâncias referidas em listas submetidas a uma legislação particular, liberação por ordens de seguro, e liberação em meio hospitalar com regras de liberação restritas. Observa-se também um esforço dos laboratórios sobre o acondicionamento desses produtos para evitar notadamente as ingestões acidentais pelas crianças.
[006] Recentemente, estudos foram feitos no nível galênico sobre as formulações propriamente ditas.
[007] Por exemplo, no caso de comportamento de adição ou de busca de sujeição química, as pessoas referidas procurando desviar o uso de um medicamento vão na maior parte do tempo seja ingerir diretamente o medicamento, seja procurar extrair o princípio ativo.
[008] A primeira etapa consiste então em obter um pó finamente dividido da composição medicamentosa por moagem. O princípio ativo é, então, seja diretamente ingerido, seja inalado e mais frequentemente extraído por solvente aquoso ou alcoólico.
[009] Assim, o pedido internacional WO03/013479 descreve a associação de um analgésico à base de ópio com seu antagonista que bloqueia, de forma significativa, o efeito eufórico do analgésico opióide. Os dois compostos são liberados ao mesmo tempo. Essa formulação farmacêutica compreendendo um agonista à base de ópio e seu antagonista apresenta, todavia, inconvenientes. Com efeito, a utilização de um antagonista farmacologicamente ativo pode ser a causa de diferentes distúrbios.
[0010] O pedido EP 1 293 209 descreve uma foram de liberação modificada peal utilização de uma resina trocadora de íons, o que permite limitar a extração por mastigação ou a utilização por inalação ou injeção. Todavia, essa formulação não permite evitar uma extração por solvente ou por moagem.
[0011] O pedido internacional WO2005/079760 descreve uma formulação multiparticular utilizando um polímero plástico (Eudragit* NE30D) que, por suas propriedades plásticas e a utilização concomitante de um plastificante, torna difícil a moagem dessa formulação. Todavia, para essa formulação, nenhum meio permitindo impedir uma extração por solvente é previsto.
[0012] Assim, existem, portanto, até hoje, formulações de liberação prolongada, utilizando diferentes artifícios galênicos para se obter essa liberação modificada, mas nenhum dos sistemas descritos não permite se pré-munir de uma extração abusiva do princípio ativo. Portanto, é necessário desenvolver essa formulação.
[0013] A presente invenção tem, portanto, por finalidade fornecer formulações farmacêuticas especificamente elaboradas, a fim de evitar a utilização desviada dos medicamentos.
[0014] A presente invenção tem por finalidade fornecer formulações farmacêuticas, permitindo de pré-munir de uma extração abusiva do princípio ativo.
[0015] A presente invenção tem por finalidade fornecer composições medicamentosas, notadamente orais, formuladas especificamente para assegurar maior segurança face os problemas de uso desviado dos medicamentos.
[0016] Uma das finalidades da presente invenção consiste em fornecer formulações farmacêuticas, permitindo prevenir e completar os dispositivos existentes, a fim de diminuir e tornar impossível os usos desviados de medicamentos.
[0017] Uma outra finalidade da presente invenção consiste em fornecer formulações farmacêuticas, assegurando o efeito terapêutico buscado e somente este.
[0018] Uma outra finalidade da presente invenção consiste em fornecer formulações farmacêuticas, facilmente administráveis e utilizáveis por sua forma e seu tamanho.
[0019] A presente invenção se refere, portanto, a granulados, compreendendo um núcleo sólido sobre a qual é suportado um princípio ativo, esse núcleo sendo, de preferência, escolhido dentre os suportes insolúveis, e, mais particularmente, escolhido no grupo constituído dos polióis, tais como o sorbitol, o xilitol ou o maltitol, goma, derivados da sílica, derivados de cálcio ou de potássio, compostos minerai, tais como fosfatos dicálcicos, fosfatos tricálcicos e carbonatos de cálcio, sacarose, derivados de celulose, notadamente a celulose microcristalina, a etil celulose e o a hidróxi propil metil celulose, o amido, e misturas destes, esses granulados compreendendo, além disso, suportados sobre esse núcleo sólido, os seguintes compostos:- um ou vários agentes corantes;- um ou vários pigmentos metálicos;- um ou vários compostos capazes de gerar um desprendimento gasoso, e- eventualmente um ou vários agentes de amargo associados ao princípio ativo.
[0020] Assim, a presente invenção consiste em fornecer formulações farmacêuticas, compreendendo a utilização de vários artifícios ga- lênicos, a fim de tornar impossível cada uma das técnicas encontradas, quando das utilizações desviadas. Essas formulações, à base dos granulados mencionados, se apresentam sob a forma monolítica (comprimidos) ou multiparticular. Esses granulados da invenção comportam, portanto, várias camadas de composição diferente, apresentando, cada uma, uma funcionalidade particular.
[0021] A expressão "granulado" designa um preparo constituído de grãos sólidos secos, formando, cada um, um agregado de partículas de pó de uma solidez suficiente para permitir diversas manipulações.
[0022] Do ponto de vista físico, os granulados são agregados de partículas de pós diversas cristalizadas ou amorfas.
[0023] Os granulados da presente invenção são notadamente destinados a uma administração por via oral, e mais particularmente a serem ingeridas tais quais.
[0024] Os granulados da presente invenção apresentam uma estrutura característica de tipo núcleo-casca, o núcleo não sendo de mesma natureza que os compostos formando a casca.
[0025] Assim, esses granulados apresentam uma estrutura multica- mada. Com efeito, o princípio ativo é depositado sobre o núcleo e, portanto, forma uma camada (ou casca) depositada em torno desse núcleo (ou suporte).
[0026] O núcleo dos granulados pode também ser considerado como sendo um suporte sobre o qual vão se fixar as partículas do princípio ativo.
[0027] O núcleo é constituído de partículas sólidas e o princípio ativo suportado por esse núcleo está também sob a forma sólida.
[0028] A presente invenção é, portanto, baseada no desenvolvimento de uma nova forma oral multiparticular.
[0029] Os granulados da invenção apresentam uma camada de princípio ativo.
[0030] Em função dos parâmetros farmacológicos finais desejados, essa primeira camada pode ser recoberta por outras camadas poliméri- cas utilizando diferentes polímeros de revestimento, assim como os diferentes adjuvantes comumente utilizados plastificantes, solubilizantes, lubrificantes, antiaderentes,e tc)
[0031] Os granulados da invenção compreendem um núcleo sólido escolhido, de preferência, dentre os suportes insolúveis em solventes aquosos ou alcoólicos. A escolha desses suportes insolúveis para formar o núcleo sólido dos granulados da invenção permite evitar uma so- lubilização total do granulado, em caso de moagem.
[0032] O núcleo sólido dos granulados pode também ser constituído de uma mistura de compostos, notadamente de uma mistura de suportes insolúveis. Assim, pode-se notadamente citar a mistura formada de sacarose e de amido ou de compostos minerais derivados da sílica ou do cálcio.
[0033] O núcleo sólido pode também ser constituído de suportes solúveis dentre os quais se podem citar certos graus sólidos de PEG (notadamente PEG 4000 ou PEG 6000).
[0034] A expressão "derivados da sílica" designa a sílica, assim como as sílicas precipitadas obtidas a partir de silicatos, notadamente Aerosil ®, ou ainda o talco, a bentonita ou o caulim.
[0035] A expressão "derivados de cálcio" designa excipientes cristalinos derivados de hidróxido de cálcio, produtos insolúveis na água utilizados em medicina como diluentes, ou agentes de cargas e também abrasivos.
[0036] A expressão "derivados de potássio" designa notadamente o bicarbonato de potássio e o cloreto de potássio.
[0037] Dentre os suportes insolúveis que formam o núcleo dos granulados da invenção, podem-se também citar os derivados do magnésio (notadamente carbonatos ou óxidos).
[0038] Os granulados da invenção comportam também um ou vários agentes corantes. Assim, escolhem-se os corantes em função de suas solubilidades nos solventes. Por exemplo, escolhe-se um corante para sua solubilidade no etanol e um outro para sua estabilidade na água. Com efeito, esses dois solventes são os solventes habitualmente utilizados para extrair ou solubilizar os princípios ativos.
[0039] A coloração obtida permite então visualizar os acréscimos mau uso controlados em uma bebida, por exemplo, para submissão química.
[0040] Os granulados da invenção comportam também um ou vários pigmentos metálicos.
[0041] A presença de corantes e de pigmentos metálicos permite também visualizar uma solubilização eventual após moagem da forma farmacêutica e na sequência uma eventual ingestão. Da mesma forma, em caso de mastigação, observa-se um fenômeno idêntico.
[0042] Os corantes e os pigmentos metálicos podem ser indiferen- temente colocados nas diferentes camadas dos granulados da invenção.
[0043] Vantajosamente, efetua-se uma mistura íntima do(s) co- rante(s) com o princípio ativo e utiliza-se o pigmento metálico na camada superficial da composição, isto é, aquela que é visível na superfície.
[0044] Os granulados da invenção compreendem também em sua estrutura um ou vários compostos capazes de gerar um desprendimento gasoso, quando a forma medicamentosa se acha hidratada. Assim, a presença desse composto vai provocar, quando do derramamento dos granulados em um líquido, um movimento vertical montante e descendente dos granulados à medida que ocorre a geração e o alargamento de dióxido de carbono, com, em superfície o aparecimento de uma camada espumosa.
[0045] Esse fenômeno é ainda mais fragrante, quando a bebida utilizada é gasosa (soda/coca). Com efeito, observa-se então uma verdadeira efervescência no vidro.
[0046] A utilização dessas diferentes soluções galênicas fornecem à forma farmacêutica final uma segurança máxima e garante o desvio dessa forma.
[0047] De acordo com um modo preferido, os granulados mencionados compreendem também um ligante.
[0048] O papel do ligante é de ligar entre si as partículas, isto é, perfazer a coesão do granulado. Assim, os ligantes permitem assegurar uma boa coesão do princípio ativo e do núcleo nos granulados.
[0049] Assim, os ligantes de acham, como o para, depositados em torno do núcleo dos granulados.
[0050] Como ligantes, pode-se citar a maior parte dos excipientes hidrófilos que dão soluções viscosas: goma arábica e adragante, metil celulose e carbóxi metil celulose, gelatina, amidos, maltodextrinas,. PEG 4000 e 6000 em solução alcoólica, polividona em solução aquosa ou alcoólica, e também soluções de sacarose, de glicose ou de sorbitol.
[0051] Os ligantes dos granulados da invenção são, de preferência, escolhidos no grupo constituído do amido, da sacarose, da goma arábica, da polivinil pirrolidona (PVP ou polividona), do hidróxi propil metil celulose (HPMC), da goma laca, da hidróxi propil celulose (HPC), da celulose, dos polióis ou dos alginatos, dos glicerídeos poliglicolisados (Gelucire ®) ou macrogolglicerídeos, notadamente macrogol glicerídeos de estearoíla, também derivados acrílicos, assim como misturas destes.
[0052] Dentre os polióis, podem-se citar notadamente o manitol, o sorbitol, o maltitol ou o xilitol.
[0053] De acordo com um modo de realização particular, os ligantes são, de preferência, escolhdios no grupo constituído da polivinil pirroli- dona, da goma laca, dos polióis ou alginatos, dos glicerídeos poliglico- lisados (Gelucire ®) ou dos macrogol glicerídeos, notadamente macro- gol glicerídeos de estearoíla, assim como misturas destes.
[0054] Pode-se também utilizar um ligante escolhido nos grupos citados acima para propriedades particulares; por exemplo, pode ser útil utilizar como ligante excipientes pH-dependentes, tais como EUDRAGIT ® L100 ou da goma laca. Pode-se também escolher utilizar preferencialmente glicerídeos poliglicosilados (Gelucire ®) para seu caráter hidró- fobo.
[0055] De acordo com um modo de realização preferido, os granulados da invenção compreendem, além disso um ou vários agentes de amargo.
[0056] De preferência, esse agente de amargo é escolhido no grupo constituído do benzoato de denatônio, dos extratos de gencianas, da quinina, da cafeína, da brucina, da quassina, do propil tiouracila (PROP), do feniltiocarbamida (PTC), dos compostos adstringentes, tais como os taninos, os aromas de pamplemousse , e dos aromas de cacau amargo.
[0057] A presença desse agente de amargo (ou promotor de amargo) (ex: Britex ® - benzoato de denatônio) em mistura íntima com o princípio ativo torna difícil até mesmo impossível uma absorção por mastigação acidental ou mesmo após extração e/ou solubilização. Com efeito, esse agente de amargo se acha então solubilizado ao mesmo tempo que o princípio ativo, a separação diferencial sendo muito difícil.
[0058] A utilização desse composto amargo permite prevenir as ad-ministrações voluntárias ou dissimuladas sob a forma de "coquetéis" em misturas água/ álcool (pedaços de gelo / vodka, etc...)
[0059] Dentre os compostos, capazes de gerar um desprendimento gasoso, presentes nos granulados da invenção, podem-se notadamente citar os compostos escolhidos no grupo constituído dos carbonatos e bicarbonatos.
[0060] Mais particularmente, esses compostos são escolhidos no grupo constituído do bicarbonato de sódio, do carbonato de sódio, do carbonato de glicina de sódio, do bicarbonato de potássio, do carbonato de magnésio,e do carbonato de cálcio.
[0061] Dentre os agentes corantes dos granulados da invenção, podem-se citar notadamente os agentes corantes solúveis em solventes aquosos e os agentes corantes solúveis em solventes alcoólicos.
[0062] Dentre os agentes corantes solúveis no etanol, podem-se citar os seguintes corantes: vermelho neutro, brilhante azul FDC...
[0063] Dentre os agentes corantes solúveis na água, utilizam-se os corantes clássicos alimentícios. Os corantes utilizados no âmbito da presente invenção são notadamente aqueles listados na diretiva 95/45/CE de 26 de julho de 1995 referindo-se os corantes que podem ser empregados nas mercadorias alimentícias (modificadas pela diretiva 2006/33/CE de 20 de março de 2006). Assim, podem-se notadamente citar os corantes E 100 a E 180.
[0064] Pode-se também citar o corante E131 (azul patenteado) solúvel, ao mesmo tempo na água e no etanol.
[0065] De acordo com um modo de realização particularmente preferido, os pigmentos metálicos dos granulados da invenção são pigmentos à base de dióxido de titânio presentes na superfície desse granulado.;
[0066] A utilização desses pigmentos à base de titânio (ex: CANDURIN ®) se revela muito útil para os reflexos metálicos que eles fornecem, mesmo em presença de bebidas muito escuras estilo Coca-Cola ®.
[0067] Os granulados revestidos são constituídos de grãos revestidos de uma ou de várias camadas de misturas de excipientes diversos.
[0068] Assim, os granulados revestidos preferidos, segundo a presente invenção, compreendem uma camada suplementar constituída do agente de revestimento.
[0069] Os granulados da invenção podem também compreender um revestimento constituído por um agente de revestimento escolhido no grupo constituído dos derivados de cera, plastificantes (agentes fil- mógenos), da goma laca, da polivinil pirrolidona, do polietileno glicol, dos derivados celulósicos, tais como HOMC ou HPC, da sacarose, do alginato, dos glicerídeos de ácidos graxos e dos polímeros metacrílicos.
[0070] A expressão "derivados de cera" designa produtos naturais ou sintéticos constituídos de ésteres de ácidos graxos e de alcoóis, em geral sólidos à temperatura ambiente, utilizados em diferentes títulos nos preparados medicamentosos.
[0071] Os granulados da invenção podem também ser revestidos por uma película de revestimento no qual são acrescentados um ou vários excipientes, tais como lubrificantes, corantes, edulcorantes, plastifi- cantes ou agentes anti-aderentes.
[0072] Os granulados da invenção podem também compreender um revestimento entérico, notadamente constituído de polímeros meta- crílicos., notadamente Eudragit ® L, de goma laca ou de HPMCP (hi- dróxi propil metil celulose ftalato - hipromelose ftalato).
[0073] Granulados são, portanto gastro-resistentes.
[0074] A presença desse revestimento entérico pode influir sobre a biodisponibilidade do princípio ativo, notadamente evitando sua degradação em meio ácido.
[0075] Os granulados da invenção podem também compreender um resv para liberação prolongada.
[0076] Esses granulados permitem uma liberação modificada ou retardada dos princípios ativos (granulados com liberação modificada).
[0077] Esse revestimento é obtido com agentes de revestimento no- tadamente constituídos de copolímeros de metacrilatos e de acrilatos Eudragit ® S100, de goma laca, de derivados da celulose, notadamente de etil celulose, e de derivados acrílicos.
[0078] A presença desse revestimento para liberação modificada influencia notadamente a semi-vida aparente do princípio ativo.
[0079] Os granulados, segundo a presente invenção, podem também compreender um lubrificante e/ou um aroma e/ou um edulcorante. Dentre os lubrificantes utilizados no âmbito da presente invenção, podem-se notadamente citar o talco, o estearato de magnésio, os derivados de sílica (notadamente Aerosil ®) ou as ceras.
[0080] Dentre os aromas utilizados no âmbito da presente invenção, podem-se citar os aromas classicamente utilizados nos aditivos alimentícios.
[0081] Os edulcorantes utilizados no âmbito da presente invenção são notadamente aqueles listados na diretiva 94/35/CE de 30 de junho de 1994, referentes aos edulcorantes destinados a serem empregados nas mercadorias alimentícias (modificada pela diretiva 200-6/25/CE de 5 de julho de 2006). Assim, podem-se notadamente citar o aspartame E 951, o sorbitol E420, o manitil E 421, a acessulfame-K E 950, a sacarina E 954, estévia ou a taumatina.
[0082] Os granulados da invenção podem compreender qualquer princípio ativo utilizado em farmácia terapêutica, assim como associações destes.Dentre os princípios ativos preferidos, podem-se citar os antálgicos e os analgésicos.
[0083] Os analgésicos permitem eliminar a dor do paciente. Dentre as classes de analgésicos, podem-se citar notadamente os analgésicos centrais morfínicos (derivados de morfina), os analgésicos centrais não morfínicos, os analgésicos periféricos e outros, tais como as benzodia- zepinas.
[0084] De preferência, os princípios ativos dos granulados, de acordo com a invenção, são escolhidos no grupo constituído do sulfato de morfina, do oxicodona, do ácido gama-hidróxi butírico ou um de seus sais, da buprenorfina, do modafinil, do dextro propóxi feno, da meta- dona, do tramadol, da nalbufina, do tetra-hidro canabinol e benzodiaze- pinas.
[0085] De acordo com um modo de realização preferido, os granulados, segundo a presente invenção, não compreendem de antagonista do princípio ativo. Os granulados da presente invenção apresentam assim a vantagem de não conter agente modificador da atividade terapêutica do princípio ativo.
[0086] Esses granulados asseguram, portanto, o efeito terapêutico e somente este, isto é, não utilizando outros compostos ativos como um antagonista do princípio ativo.
[0087] De acordo com um outro modo de realização preferido, os granulados, segundo a presente invenção, não compreendem resina trocadora de íons.
[0088] De preferência, os granulados da invenção, compreendem de 0,5 % a 60 % em peso de princípio ativo em relação ao peso total do granulado.
[0089] De preferência, os granulados da invenção compreendem de 0,2 % a 4 % em peso de agente corante em relação ao peso total do granulado.
[0090] De preferência, os granulados da invenção, compreendem de 0,1 % a 5 % em peso de pigmentos metálicos, em relação ao peso total do granulado.
[0091] De preferência, os granulados da invenção compreendem de 5 % a 20 % em peso de compostos capazes de gerar um desprendimento gasoso em relação ao peso total do granulado.
[0092] De preferência, nos granulados da invenção, o núcleo sólido representa de 10 a 85 % em peso em relação ao peso total do granulado.
[0093] A presente invenção se refere também a uma composição farmacêutica, compreendendo granulados, tais como definidos acima.
[0094] A presente invenção se refere também a um processo de preparo de um granulado, tal como definido acima, caracterizado pelo fato de compreender uma etapa de aplicação por pulverização do princípio ativo sobre o suporte insolúvel.
[0095] De acordo com um modo de realização preferido da invenção, o princípio ativo é misturado com os agentes corantes, os pigmentos metálicos e os compostos capazes de gerar um desprendimento gasoso, antes da etapa de aplicação por pulverização sobre o suporte insolúvel.
[0096] O processo da invenção pode também compreender, após a etapa de pulverização, uma etapa de revestimento do granulado, nota- damente depositando, por separação da camada gelatinosa do respectivo suporte, o agente de revestimento sob a forma de película sobre o granulado, seguida, se for o caso, de uma etapa de mistura com um lubrificante e/ou um aroma e/ou edulcorante e/ou um corante ou pigmento metálico.
[0097] A estrutura dos granulados da invenção está ligada à aplicação desse processo particular que permite a obtenção de granulados de estrutura núcleo-casca.
[0098] Efetuando-se testes comparativos de preparo de granulados por um processo de granulação direta com diferentes excipientes habitualmente utilizados em granulação, foi constatado que os resultados obtidos referentes ao granulado ele próprio são satisfatórios referentes ao aspecto, a friabilidade e a dissolução. Todavia, os granulados obtidos por esse processo apresentam uma superfície específica muito elevada, necessitando das quantidades consideráveis de polímeros de revestimento, segundo as técnicas convencionalmente utilizadas.
[0099] Assim, os granulados da presente invenção são caracterizados pelo fato de apresentarem uma superfície específica abaixada. Por outro lado, de aspecto, eles são relativamente lisos e apresentam uma forma antes de tudo regular.
[00100] A etapa de pulverização do processo, mencionada acima, para o preparo dos granulados da invenção pode também compreender uma etapa de pulverização de uma solução alcoólica ou hidro-alcoólica ou aquosa de um ligante.
[00101] Essa etapa de pulverização e a etapa de pulverização são, de preferência, efetuadas, de forma simultânea ou alternada.
[00102] De preferência, a etapa de pulverização mencionada acima é efetuada, de forma concomitante, com uma etapa de pulverização de um ligante sob a forma de solução.
[00103] A combinação dessas etapas permite assegurar uma boa coesão do princípio ativo sobre o núcleo dos granulados.
[00104] Uma aplicação vantajosa do processo da invenção consiste assim em aplicar o princípio ativo sob a forma de pó sobre o suporte particular mencionado (ou núcleo dos granulados) alternando sequências de pulverização do ligante sob a forma de solução.
[00105] O processo da invenção pode também compreender, após a etapa de pulverização, uma ou várias etapas de revestimento do granulado, notadamente depositando por separação da camada gelatinosa do respectivo suporte o(s) agente(s) de revestimento sob a forma de películas sobre o granulado.
[00106] A pequena superfície específica dos granulados da invenção permite assim, em caso de revestimento, reduzir a quantidade utilizada de agente de revestimento e, portanto, pelo menos, diluir o princípio ativo nesses granulados revestidos.
[00107] Um modo de realização preferido do processo da invenção consiste em um processo que compreende, após a etapa de revestimento, uma etapa de mistura com um lubrificante e/ou um aroma de/ou um edulcorante, estes podendo ser eles próprios preparados sob a forma de granulados, a fim de serem finalmente misturados aos granulados ativos.
[00108] Todavia, os lubrificantes, os aroma e os edulcorantes podem ser também acrescentados, antes da etapa de pulverização mencionada acima.
EXEMPLOS
[00109] Os exemplos a seguir se referem aos exemplos particulares de formulações farmacêuticas, de acordo com a invenção, à base dos granulados mencionados acima.Exemplo 1: comprimidos à base de sulfato de morfina
Figure img0001
Figure img0002
[00110] Os comprimidos mencionados acima são obtidos, seguindo- se o seguinte modo operacional:
[00111] Preparou-se uma primeira mistura (mistura 1) com o benzo- ato de denatônio (Bitrex ®), a sílica Aerosil ® 972, o talco, o bicarbonato de sódio (composto que gera um desprendimento gasoso) e o azul patenteado (corante). Esses compostos foram misturados juntos em um misturado Turbula ® durante dez minutos.
[00112] Preparou-se também uma segunda mistura (mistura 2), introduzindo-se o princípio ativo, após micronização no misturador. O conjunto foi em seguida misturado com o HPMC durante vinte minutos.
[00113] Em seguida, a mistura 1 foi introduzida na mistura 2, durante, de novo, 20 minutos.
[00114] A mistura obtida foi em seguida utilizada em compressão direta (máquina Korch 3 punções) para serem obtidos comprimidos.
[00115] Os comprimidos obtidos em seguida foram revestidos com películas com uma suspensão de ver constituída de SEPIFILM ® LP, do corante e de estearato de magnésio.EXEMPLO 2: Granulados à base de oxicodona
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[00116] Os granulados mencionados acima são obtidos, seguindo o seguinte modo operacional:
[00117] Em uma primeira etapa, preparou-se uma suspensão ativa e isto preparando-se uma suspensão aquosa contendo o princípio ativo (oxicodona), o ligante (PVP), o pigmento e o agente de amargo (Bitrex ®).
[00118] Essa suspensão foi em seguida pulverizada sobre o suporte (granulados manitol em um acamada de ar fluidizado) e os grânulos foram em seguida secados na camada de ar.
[00119] Preparou-se uma primeira mistura (mistura 1) a partir de granulados de manitol, da celulose microcristalina e do carbonato de glicina (composto que gera um desprendimento gasoso).
[00120] Preparou-se também uma segunda mistura (mistura 2) a partir dos grânulos mencionados acima (obtidos a partir do princípio ativo). Esses grânulos foram secados depois colocados no misturador, antes da introdução dos corantes e dos lubrificantes.
[00121] Enfim, as misturas 1 e 2 foram em seguida misturadas e calibradas.EXEMPLO 3: Cápsulas à base de buprenorfina
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Figure img0005
[00122] As cápsulas mencionadas acima são obtidas, seguindo-se o seguinte modo operacional:
[00123] Em uma turbina convencional, colocaram-se os neutros suportes (açúcar/ amido) e preparou-se uma suspensão aquosa contendo o princípio ativo (buprenorfina), o ligante e o agente de amargo. O bicarbonato de sódio (composto que gera um desprendimento gasoso) foi em seguida depositado por pulverização sobre os suportes de açúcar e amido, alternando as fases de pulverização e de pulverização de suspensão.
[00124] Os grânulos obtidos foram em seguida secados em turbina.
[00125] Efetuou-se em seguida um revestimento com uma suspensão aquosa de etil celulose, compreendendo o plastificante, um corante e o talco.
[00126] Os grânulos sofreram de novo uma etapa de secagem para maturação da película.
[00127] Enfim, os grânulos foram em seguida repartidos em cápsulas.EXEMPLO 4: Cápsulas à base de modafinil
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Figure img0007
[00128] As cápsulas mencionadas acima são obtidas seguindo-se o seguinte modo operacional:
[00129] Os suportes de celulose foram colocados em uma turbina convencional.
[00130] Após micronização, o princípio ativo foi misturado ao carbonato de sódio, depois essa mistura foi aplicada por pulverização sobre os suportes em rotação na turbina.
[00131] Preparou-se em seguida uma solução AVC le Bitrex ® e os pigmentos incorporando-os na solução ligante alcoólica de PVP. Essa solução foi em seguida pulverizada sobre os suportes em alternância com as fases de pulverização.
[00132] Os grânulos obtidos foram em seguida secados, de forma a eliminar os solventes utilizados para a etapa de pulverização do princípio ativo.
[00133] A suspensão de revestimento foi preparada, preparando-se uma suspensão de polímero metacrílicos à qual se acrescentaram o plastificante, os lubrificantes e o corante. Essa suspensão foi em seguida colocada sob agitação, depois pulverizada sobre os grânulos obtidos anteriormente.
[00134] Os grânulos revestidos assim obtidos foram sem seguida de novo secados, depois repartidos em cápsulas.EXEMPLO 5: grânulos de GHB (ácido gama-hidróxibutírico).
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[00135] Os microgrânulos do exemplo 5 são preparados, carregando o princípio ativo (GHB) sobre esferas de açúcar.
[00136] Misturou-se o princípio ativo GHB como bicarbonato de sódio e o composto Neusilin ® (alumino mera-silicato de magnésio). A mistura assim formada foi moída.
[00137] Em paralelo, uma solução foi preparada com a resina de shellac e o etanol, depois esta foi acrescentada à mistura mencionada acima. Foram, então, acrescentadas as esferas de açúcar.
[00138] O conjunto foi em seguida secado, depois recoberto por um revestimento obtido a partir de uma mistura formada dos agentes de revestimento Sepifilm ® e Pharmacoat ® solubilizados na água e o eta- nol.
[00139] O conjunto é em seguida de novo secado, depois recoberto por um segundo revestimento obtido a partir de uma mistura formada de resina de shellac e de talco solubilizados na água e do etanol.
[00140] Enfim, os grânulos assim obtidos foram secados antes do acréscimo de talco como lubrificante.

Claims (9)

1. Granulado, caracterizado pelo fato de que tem uma estrutura do tipo núcleo-casca, o dito núcleo sendo selecionado dentre suportes insolúveis e, mais particularmente, selecionado do o grupo que consiste em polióis, gomas, derivados da sílica, derivados de cálcio ou de potássio, compostos minerais, como fosfatos dicálcicos, fosfatos tri- cálcicos e carbonatos de cálcio, sacarose, derivados de celulose, nota- damente celulose microcristalina, etil celulose e hidróxi propil metil celulose, amido e misturas dos mesmos, sendo que a dita casca compreende um princípio ativo que é uma substância diferente daquela do núcleo e cerca esse último, sendo que o princípio ativo representa entre 0,5% e 60% em peso com base no peso total do dito granulado, sendo que a casca deste último compreende ainda os seguintes compostos:- um ou mais agentes corantes solúveis em solventes aquosos ou alcoólicos;- um ou mais pigmentos metálicos;- um ou mais compostos capazes de liberar gás; e- um ou mais agentes de amargor.
2. Granulado, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de o composto capaz de liberar gás é selecionado do grupo que consiste em carbonatos e bicarbonatos, e é notadamente escolhido no grupo que consiste em bicarbonato de sódio, carbonato de sódio, carbonato de glicina de sódio, bicarbonato de potássio, carbonato de magnésio e carbonato de cálcio.
3. Granulado, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de os pigmentos metálicos são pigmentos à base de dióxido de titânio presentes na superfície do dito granulado.
4. Granulado, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de o princípio ativo é escolhido do grupo que consiste em antálgicos e analgésicos.
5. Granulado, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o princípio ativo é selecionado dentre o grupo que consiste em sulfato de morfina, oxicodona, ácido gama-hidróxi butírico, ou um de seus sais, buprenorfina, modafinil, dex- tropropoxifeno, metadona, tramadol, nalbufina, tetra-hidrocanabinol e benzodiazepinas.
6. Granulado, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o agente de amargor é escolhido do grupo que consiste em benzoato de denatônio, extratos de genciana, quinina, cafeína, brucina, quassina, propil tiouracila (PROP), fe- niltiocarbamida (PTC), compostos adstringentes, como os taninos, aromas de toranja, e aromas de cacau amargo.
7. Granulado, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que compreende de 0,2 a 4 % em peso de agente corante, de 0,1 a 5 % em peso de pigmentos metálicos e de 5 a 20 % em peso de compostos capazes de liberar gás com base no peso total do granulado.
8. Granulado, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que o núcleo sólido representa de 10 a 85 % em peso com base no peso total do granulado.
9. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende os granulados como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 8.
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