JP2018507193A - 低abukオキシモルホン塩酸塩を調製する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明の特定の実施態様において、疎水性物質は、ヌパリエル18/20ビーズのような不活性の薬学的ビーズをコーティングするのに使用され、複数の得られた固体持続放出ビーズは、環境流体、例えば胃液又は溶出媒体により摂取され、接触する場合、その後、有効な持続放出用量を提供するのに十分な量でゼラチンカプセルに入れられてもよい。
又はSureleaseTMのようなエチルセルロースの水性分散体が使用されてもよい。SureleaseTMが使用される場合、可塑剤を別個に添加する必要はない。あるいは、事前に製剤化されたEudragitTMのようなアクリルポリマーの水性分散体が採用されうる。
本発明の他の実施態様において、持続放出製剤は、本明細書に記載されるような持続放出コーティングを任意選択的に有するマトリックスを介して達成される。持続放出マトリックスへの包含に適した材料は、マトリックスを形成するのに使用される方法に依拠してもよい。
本発明による固体の、持続放出の経口投与形態の調製を容易にするために、当業者に知られるあらゆるマトリックス製剤の調製方法が使用されてもよい。例えば、マトリックスにおける取り込みは、例えば(a)少なくとも一の水溶性ヒドロキシアルキルセルロース及び低ABUKオキシモルホン塩酸塩を含む顆粒を形成すること;(b)顆粒を含有するヒドロキシアルキルセルロースを少なくとも一のC12からC36脂肪族と混合すること;及び(c)顆粒を任意選択的に圧縮し成形することにより達成される。好ましくは、顆粒は、ヒドロキシアルキルセルロース顆粒を水を用いて湿潤造粒することにより形成される。
持続放出マトリックスはまた、溶融−造粒又は溶融−押出成形技術を介しても調製されうる。一般的に、溶融−造粒技術は、通常は固体の疎水性材料、例えばワックスを溶融すること及びその中に粉末化した薬物を取り込むことを含む。持続放出投与形態を得るために、追加の疎水性物質、例えばエチルセルロース又は非水溶性アクリルポリマーを溶融されたワックスの疎水性材料に取り込むことが必要である可能性がある。溶融−造粒技術を介して調製された持続放出製剤は、例えば米国特許第4861598号でみられる。
本発明による適切な溶融−押出マトリックスの調製物は、例えば低ABUKオキシモルホン塩酸塩を少なくとも一の疎水性材料、好ましくは追加の疎水性材料とブレンドして均一混合物を得る工程を含んでもよい。均一混合物は、次いで、混合物を押出するのに十分な程度少なくとも混合物を柔らかくするのに十分な温度に加熱される。得られる均一混合物は次いで押出され、鎖を形成する。押出物は好ましくは冷却され、当該技術分野で知られるあらゆる手段で多微粒子に切られる。鎖は冷却され、多微粒子に切られる。多微粒子は次いで単位用量に分けられる。押出物は、好ましくは約0.1mmから約5mmの直径を有し、治療的に活性な薬剤の持続放出を約8時間から約24時間の期間提供する。
本発明の投与形態は、任意選択的に放出の制限又は製剤の保護に適した一又は複数の材料でコーティングされてもよい。一実施態様において、コーティングが提供され、pH依存性放出又は非pH依存性放出のいずれかを許可する。pH依存性コーティングは、少なくとも約8時間、好ましくは約12時間から最大約24時間の鎮痛を患者に提供することができる吸収プロファイルが提供されるように、胃腸(GI)管の所望の領域、例えば胃又は小腸内の活性物質を放出する働きをする。非pH依存性コーティングが望まれる場合、コーティングは、環境流体、例えばGI管内のpH変化にかかわらず、最適な放出を達成するように設計される。また、GI管の一の所望の領域、例えば胃に用量の一部を放出し、GI管の別の領域、例えば小腸に残りの用量を放出する組成物を製剤化することも可能である。
アルキルセルロースを含むセルロース材料及びポリマーは、本発明に従ってビーズをコーティングするのに非常に適した疎水性材料を提供する。単なる例として、一の好ましいアルキルセルロースポリマーはエチルセルロースであるが、当業者は、他のセルロース及び/又はアルキルセルロースポリマーが、本発明による疎水性コーティングの全体及び一部として、単独で又はあらゆる組み合わせで容易に用いられてもよいことを認識する。
本発明の他の好ましい実施態様において、持続放出コーティングを含む疎水性材料は薬学的に許容されるアクリルポリマーであって、アクリル酸及びメタクリル酸コポリマー、メチルメタクリレートコポリマー、エトキシエチルメタクリレート、シアノエチルメタクリレート、ポリ(アクリル酸)、ポリ(メタクリル酸)、メタクリル酸アルキルアミドコポリマー、ポリ(メチルメタクリレート)、ポリメタクリレート、ポリ(メチルメタクリレート)コポリマー、ポリアクリルアミド、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、ポリ(メタクリル酸無水物)、及びグリシジルメタクリレートコポリマーを含むがこれらに限定されない。
EudragitTMRL30D及びEudragitTMRS30Dは、低含有量の第四級アンモニウム基を含むアクリル及びメタクリルエステルのコポリマーであり、アンモニウム基対残りの中性(メタ)アクリルエステルのモル比は、EudragitTMRL30Dにおいて1:20、EudragitTMRS30Dにおいて1:40である。中間分子量は約150,000である。コード指定RL(高透過性)及びRS(低透過性)は、これらの薬剤の透過性特性を指す。EudragitTMRL/RS混合物は水及び消化液に溶けない。しかしながら、それから形成されるコーティングは、水性溶液及び消化液において膨潤性であり、透過性である。
コーティング疎水性材料の水性分散体を含む本発明の一実施態様において、有効量の可塑剤を疎水性材料の水性分散体に包含することは、持続放出コーティングの物理的特性を更に改善する。例えば、エチル−セルロースは比較的高いガラス転移温度を有し、通常のコーティング条件下で柔軟性のあるフィルムを形成しないため、コーティング材料として使用する前に、持続放出コーティングを含有するエチルセルロースコーティングに可塑剤を取り込むことが好ましい。一般的に、コーティング溶液に含まれる可塑剤の量は、フィルム形成剤の濃度に基づき、例えばたいていの場合、フィルム形成剤の約1wt%から約50wt%である。しかしながら、可塑剤の濃度は、特定のコーティング溶液及び適用方法での注意深い実験後にのみ、適切に決定されうる。
本発明による持続放出投与形態はまた、浸透性投与製剤としても調製されてもよい。浸透性投与形態は好ましくは、薬物層(低ABUKオキシモルホン塩酸塩を含有する)及び送達又は押圧層を含む二重層コアを含み、二重層は半透性壁により囲まれており、任意選択的にそこで処理される少なくとも一の通路を有する。
本発明の持続放出製剤は、適切な坐薬用基剤及び低ABUKオキシモルホン塩酸塩を含む直腸投与のための薬学的坐薬として製剤化されてもよい。持続放出坐薬製剤の調製は、例えば米国特許第5215758号に記載される。
(a)鼻道及び/又は咽頭を刺激する少なくとも一の物質、
(b)必要最小限量の水性液体の助けと共に、投与形態より得られる抽出物を含むゲルを形成し、ゲルが水性液体の更なる量に導入される場合、好ましくは視覚的に区別できるままである少なくとも一の粘度上昇剤、
(c)乱用の可能性がある活性成分のそれぞれに対する少なくとも一のアンタゴニスト、
(d)少なくとも一の吐剤、
(e)嫌悪剤としての少なくとも一の染料、
(f)少なくとも一の苦味物質。
オキシモルホン塩酸塩I型及びII型の調製物
約58ppmの14−ヒドロキシモルフィノン(UPLC−MS-選択イオンモニタリングによる)を含有する約100gのオキシモルホン塩基を撹拌しながら約65.8gの水及び約204.8gのエタノールを含有する圧力容器に入れる。得られるスラリーを約60±2℃に加熱し、23.9gの水、約66gの濃塩酸、及び約30.6gのエタノールの混合物を充填し、溶液を得る。不活性ガス下で溶液に約4gの5%Pd/C(4.0g)を充填する。容器のヘッドスペースを真空装置を使用して空にして、不活性ガスで再び満たす。サイクルを二度繰り返し、続いて最終的に空にし、バッチ温度を約65±3℃に調整し、容器のヘッドスペースを水素ガスで満たし、約32psiにする。撹拌した混合物は約65±3℃及び約35±5psiで約20時間維持する。圧力容器のヘッドスペースを不活性ガスと入れ替え、反応混合物を約8gのセライトを使用して熱く濾過する。反応器を約40gのエタノールで約62±3℃ですすぎ、洗液を濾過し、濾過されたバッチと混ぜる。熱濾液を容器に移し、撹拌し、約47℃に冷却し、約2時間保持する。濾液を更に約37℃に冷却し、約1時間保持し、結晶化を誘導し、次いで約0〜5℃にし、約2時間保持する。濾過、続いて減圧下約50℃で一定重量に乾燥することにより、オキシモルホン塩酸塩(87.1g、収率77.7%、HPLC分析による>99.9%の面積%純度;UPLC−MS−選択イオンモニタリングによる14−ヒドロキシモルフィノン4ppm;XRPD分析による結晶性I型及びII型の混合物−図1)を得る。
オキシモルホン塩酸塩II型の調製物
約58ppmの14−ヒドロキシモルフィノン(UPLC−MS-選択イオンモニタリングによる)を含有する約5gのオキシモルホン塩基を撹拌しながら約4.5gの水及び約11.7gの1−プロパノールを含有する反応器に入れる。混合物を約60±2℃に加熱し、約3.3gの濃塩酸を添加して溶液を得る。不活性ガス下で溶液に約0.2gの5%Pd/Cを充填する。容器のヘッドスペースを真空装置を使用して空にして、不活性ガスで再び満たす。わずかな減圧下、反応器を用いて外部容器温度を約65±5℃に調整し、水素ガスを充填して約35-40psiの圧力測定値にする。撹拌した混合物を約65±5℃で約15時間維持する。容器のヘッドスペースを不活性ガスと入れ替え、反応混合物を事前に温めたセライトを通して濾過する(>60℃)。反応器を約5mLの1−プロパノールですすぎ、洗液を使用して、濾液と大部分が濾過された反応混合物を組み合わせるセライトパッドを洗浄する。固体が溶液から結晶化するときに、濾液を容器に移す。固体の試料をXRPD分析のために取り、結晶性II型を発見する。バッチを約65℃に再加熱して溶液を得、約45℃にゆっくりと冷却し、このとき生成物は結晶化を開始する。混合物をこの温度で約1時間撹拌し、約25℃に冷却し、約1時間保持する。混合物を約0〜5℃に冷却し、約2時間撹拌する。約10mLの冷1−プロパノール(約0-10℃)で洗浄し、減圧下約40℃で約12〜24時間乾燥させる前に、生成物を濾過により単離し、オキシモルホン塩酸塩(4.0g、収率71.4%、HPLC分析による>99.9%の面積%純度;XRPD分析による結晶性II型−図2)を得る。
オキシモルホン塩酸塩I型の調製物
約58ppmの14−ヒドロキシモルフィノン(UPLC−MS-選択イオンモニタリングによる)を含有する約5gのオキシモルホン塩基を撹拌しながら約4.5gの水及び約11.7gの1−プロパノールを含有する反応器に充填する。混合物を約60±2℃に加熱し、約1.2gの水及び約3.3gの濃塩酸の混合物を添加して溶液を得る。不活性ガス下で溶液に約0.2gの5%Pd/Cを充填する。容器のヘッドスペースを真空装置を使用して空にして、不活性ガスで再び満たす。わずかな減圧下、反応器を用いて外部容器温度を約65±5℃に調整し、水素ガスを充填して約35-40psiの圧力測定値にする。撹拌した混合物を約65±5℃で約1時間維持する。容器のヘッドスペースを不活性ガスと入れ替え、熱反応混合物を事前に温めたセライトを通して濾過する。反応器を約5mLの1−プロパノールですすぎ、洗液を使用して、濾液と大部分が濾過された反応混合物を組み合わせるセライトパッドを洗浄する。溶液を減圧下で蒸留し、溶媒の容積を約5.0から約3.5に減少させる。蒸留手順中、生成物は結晶化を開始する。蒸留が完了した後、減圧を解除し、撹拌及び約65±5℃での加熱を継続して、スラリーを約22.1gの1−プロパノールで約9.0容量の総溶媒容積に希釈した。カール・フィッシャー滴定法による含水量に関する分析は、約1.96%の水が存在することを示す。スラリーを約65±5℃で約1時間撹拌し、次いで約50±5℃に冷却し、約1時間保持し、更に約0〜5℃に冷却して、約1時間維持した。1−プロパノール(2×5.6g、0〜5℃に事前冷却された)で洗浄し、減圧下約40℃で約18時間乾燥させる前に、固体せシセ氏物を濾過により単離し、オキシモルホン塩酸塩(4.15g、収率74.0%、HPLC分析による>99.9%の面積%純度;XRPD分析による結晶性I型−図3)を得る。
オキシモルホン塩酸塩I型の調製物
約32.9gの水、約58ppmの14−ヒドロキシモルフィノン(UPLC−MS−選択イオンモニタリングによる)を含有する50.0gのオキシモルホン塩基及び約114.7gの1−プロパノールを撹拌しながら圧力容器に添加する。混合物を60±2℃に加熱し、スラリーとして撹拌する。このスラリーに約12.1gの水、約33gの濃塩酸、及び約20gの1−プロパノールの混合物を充填し、溶液を得る。不活性ガス下で溶液に約2.1gの5%Pd/Cを充填する。容器のヘッドスペースを真空装置を使用して空にして、不活性ガスで再び満たす。サイクルを二度繰り返し、続いて最終的に空にし、バッチ温度を約65±3℃に調整し、容器のヘッドスペースを水素ガスで満たし、約32psiの圧力測定値にする。撹拌した混合物を次いで約65±3℃及び約35±5psiの圧力測定値で約20.5時間維持する。圧力容器のヘッドスペースを不活性ガスと入れ替え、反応混合物を約4gのセライトを通して熱く濾過する。反応器を約40gの1−プロパノールで約65±3℃ですすぎ、洗液を濾過し、濾過されたバッチと混ぜる。炉液を約65±3℃に加熱し、減圧下で蒸留し、溶媒の容積を約5.0から約3.0〜3.5に減少させる。蒸留が完了したあと、減圧を除いて、バッチ温度を約65±3℃に調整する。溶液を約221.2gの1−プロパノールで蒸留して約9.0容量にする。得られるスラリーを約65±3℃で約2時間撹拌する。カール・フィッシャー滴定法による含水量に関する分析は、約8.9%の水が存在することを示した。バッチを次いで約50±5℃に冷却し、約1.5時間保持し、更に約0〜5℃に冷却して、約1時間維持した。1−プロパノール(2×56.25g、0〜5℃に事前冷却された)で洗浄し、減圧下約40℃で約18時間一定重量に乾燥させる前に、固体生成物を濾過により単離し、オキシモルホン塩酸塩(44.2g、収率78.8%、HPLC分析による>99.9%の面積%純度;UPLC−MS選択イオンモニタリングによる14−ヒドロキシモルフィノン1ppm;XRPD分析による結晶性I型−図4)を得る。
Claims (22)
- 10ppm未満の14−ヒドロキシモルフィノンを有するオキシモルホン塩酸塩組成物を調製するための方法であって、
(i)10ppm超の14−ヒドロキシモルフィノンを有するオキシモルホン塩基組成物をアルコール、水及び酸を含む混合物中で水素化する工程;
(ii)工程(i)中のアルコール及び水の一部を除去し、混合物の含水量を減少させる工程;並びに
(iii)混合物にアルコールを添加する工程
を含む、方法。 - 水素化工程がガス状の水素の使用を含む、請求項1に記載の方法。
- 工程(i)中のアルコールが1−プロパノールである、請求項1に記載の方法。
- 工程(i)中のアルコールが2−プロパノールである、請求項1に記載の方法。
- 酸が塩酸である、請求項1に記載の方法。
- 塩酸が濃塩酸である、請求項5に記載の方法。
- 塩酸が希塩酸である、請求項5に記載の方法。
- 酸がアルコール中の塩化水素の溶液である、請求項1に記載の方法。
- 工程(iii)中のアルコールが1−プロパノールである、請求項1に記載の方法。
- 工程(iii)中のアルコールが2−プロパノールである、請求項1に記載の方法。
- 工程(i)中のアルコール及び水の一部が蒸留により除去される、請求項1に記載の方法。
- 蒸留が減圧下でなされる、請求項11に記載の方法。
- 高められた温度で起こる、請求項1に記載の方法。
- 高められた温度が蒸留過程の還流温度である、請求項13に記載の方法。
- 高められた温度が約45℃から65℃である、請求項13に記載の方法。
- カール・フィッシャー滴定法による含水量が約10%未満に減少される、請求項1に記載の方法。
- オキシモルホン塩酸塩がI型であり、実質的に他型を含まない、請求項1に記載の方法。
- オキシモルホン塩酸塩がII型であり、実質的に他型を含まない、請求項1に記載の方法。
- 少なくとも一の薬学的に許容される賦形剤及び請求項1に記載のオキシモルホン塩酸塩を含む薬学的製剤。
- 異物混入防止又は乱用防止投与形態である、請求項19に記載の薬学的製剤。
- 徐放性又は持続放出投与形態である、請求項19に記載の薬学的製剤。
- 請求項19に記載の薬学的製剤を、それを必要とする患者に投与することを含む、痛みを治療する方法。
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