JP2010513260A - 鎮痛薬の改善された製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明のある実施態様によれば、nu pariel18/20ビーズなどの不活性医薬ビーズに疎水性物質を塗布する。その後、複数の得られた固体状徐放性ビーズを、摂取され、環境流体、例えば、胃液又は溶解媒体により接触されたときに、有効な徐放投与量となるのに十分な量で、ゼラチンカプセル剤に入れることができる。
本発明の他の実施態様によれば、除放性製剤は、必要に応じて本明細書に記載の除放性コーティングを有するマトリックスにより提供される。除放性マトリックスに含有させるのに好適な物質は、マトリックス形成に使用される方法によって異なることができる。
ルアルコール;並びにポリアルキレングリコールなどがあげられる。これらのポリマーのうち、アクリル系ポリマー、とりわけEudragit(商品名)、セルロースエーテル、とりわけヒドロキシアルキルセルロース及びカルボキシアルキルセルロースが好ましい。経口剤は、少なくとも一種の親水性又は疎水性物質を1%〜80%(重量)含有してもよい。
本発明の固体状除放性経口剤の調製を容易にするために、当業者に公知のマトリックス製剤の調製方法を用いることができる。例えば、(a)少なくとも一種の水溶性ヒドロキシアルキルセルロースとα,β−不飽和ケトン含有量が10ppm未満であるオキシモルホン塩酸塩とを含む顆粒を形成し、(b)ヒドロキシアルキルセルロース含有顆粒を少なくとも一種のC12〜C36脂肪族アルコールと混合し、(c)必要に応じて顆粒を圧縮し、造形することにより、マトリックスに含有させることができる。好ましくは、顆粒は、ヒドロキシアルキルセルロース顆粒を水を用いて湿式造粒する。
除放性マトリックスは、溶融造粒法又は溶融押出法により調製することもできる。一般的に、溶融造粒法は、通常固体である疎水性物質、例えば、ろうを溶融し、粉末状医薬をそこに含有させることを含む。除放性製剤を得るためには、追加の疎水性物質、例えば、エチルセルロース又は水不溶性アクリル系ポリマーを溶融ろう疎水性物質に含有させることが必要なことがある。溶融造粒法により調製される除放性製剤の例が、米国特許第4,861,598号に記載されている。
本発明による好適な溶融押出マトリックスの調製は、例えば、α,β−不飽和ケトン含量が10ppm未満であるオキシモルホン塩酸塩を、少なくとも一種の疎水性物質及び好ましくは追加の疎水性物質とともに、配合して均一混合物を得る工程を含んでいてもよい。次に、均一混合物を、混合物を少なくとも軟化し、混合物を十分に押しだせるのに十分な温度に加熱する。次に、得られた均一混合物を、押出してストランドを形成する。押出物は、好ましくは冷却し、当該技術分野において公知のいずれかの手段により切断して多微粒子にする。ストランドは、冷却し、切断して多微粒子にする。次に、多微粒子を、一回量に分ける。好ましくは、押出物は、直径が約0.1mm〜約5mmであり、治療に有効な薬剤を約8時間〜約24時間の間除放するものである。
本発明の剤形は、必要に応じて放出の調節又は製剤の保護に好適な一種以上の物質を被覆してもよい。一実施態様によれば、コーティングを設けて、pH依存放出性又はpH非依存放出性とする。pH依存性コーティングは、少なくとも約8時間以上、好ましくは約12時間以上、約24時間以下、患者に対して鎮痛作用を与えることができる吸収プロフィールが得られるように、活性成分を胃腸(GI)管、例えば、胃又は小腸の所望の領域に放出する。pH非依存コーティングが望ましいときには、環境流体、例えば、GI管におけるpH変化とは無関係に最適に放出するようにコーティングを設計する。また、GI管の一つの所望領域、例えば、胃において投与量の一部分を放出し、投与量の残部をGI管の別の領域、例えば、小腸において放出する組成物を製剤化することもできる。
アルキルセルロースなどのセルロース系物質及びポリマーにより、本発明によるビーズをコーティングするのに適している疎水性物質が得られる。例えば、一つの好ましいアルキルセルロース系ポリマーとしては、エチルセルロースがあげられる。但し、当業者には、他のセルロース及び/又はアルキルセルロースポリマーが、単一又は組み合わせにおいて、本発明による疎水性コーティングの全体又は一部分として容易に使用可能であることが理解できるであろう。
本発明の他の好ましい実施態様によれば、除放性コーティングを構成する疎水性物質は、薬学的に許容されるアクリル系ポリマー、例えば、アクリル酸コポリマー及びメタクリル酸コポリマー、メチルメタクリレートコポリマー、エトキシエチルメタクリレート、シアノエチルメタクリレート、ポリ(アクリル酸)、ポリ(メタクリル酸)、メタクリル酸アルキルアミドコポリマー、ポリ(メチルメタクリレート)、ポリメタクリレート、ポリ(メチルメタクリレート)コポリマー、ポリアクリルアミド、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、ポリ(メタクリル酸無水物)及びグリシジルメタクリレートコポリマーがあげられる。疎水性物質は、これらには限定されない。
コーティングが疎水性物質の水性分散液を含む本発明の実施態様によれば、有効量の可塑剤を疎水性物質の水性分散液に含有させると、除放性コーティングの物性がさらに改善される。例えば、エチルセルロースはガラス転移温度が比較的高く、通常のコーティング条件下では可撓性被膜を形成しないので、可塑剤を、除放性コーティングを含有するエチルセルロースコーティングに、コーティングを塗料として使用する前に含有させることが好ましい。一般的に、コーティング溶液に含有させる可塑剤の量は、膜形成剤の濃度に基づいて決定され、例えば、最も一般的には膜形成剤の約1重量%〜約50重量%である。しかしながら、可塑剤濃度は、特定のコーティング溶液及び適用方法についての慎重な実験をすることによってのみ適切に決定できる。
また、本発明の除放性製剤は、浸透剤として調製することもできる。浸透剤は、好ましくは二重層コアを備えている。二重層コアは、薬物層(α,β−不飽和ケトン含量が10ppm未満であるオキシモルホン塩酸塩)及び送達層又は押圧層を備えている。ここで、二重層コアは、半浸透性壁により包囲されており、必要に応じて少なくとも一個の経路がその中に設けられている。
ある実施態様によれば、半浸透性壁は、セルロースエステルポリマー、セルロースエーテルポリマー及びセルロースエステル−エーテルポリマーからなる群から選択されるものを含む。代表的な壁ポリマーは、セルロースアシレート、セルロースジアシレート、セルローストリアシレート、セルロースアセテート、セルロースジアセテート、セルローストリアセテート、モノ−、ジ−及びトリセルロースアルケニレート並びにモノ−、ジ−及びトリセルロースアルキニレートからなる群から選択されるものを含む。本発明に使用されるポリ(セルロース)は、数平均分子量が20,000〜7,500,000である。
本発明の除放製剤は、直腸投与用薬用坐剤として製剤化してもよい。この坐剤は、好適な坐剤基剤及びα,β−不飽和ケトン含量が10ppm未満であるオキシモルホン塩酸塩を含む。除放性坐剤の調製については、例えば、米国特許第5,215,758号に記載されている。
α,β−不飽和ケトン含量が10ppm未満であるオキシモルホン塩酸塩は、既存の市販の製品、例えば、Opana(商品名)、 Opana ER(商品名)及びNumorphan(商品名)におけるオキシモルホン塩酸塩の代替品として使用できる。このような製剤は、FDA Orange Book(FDAオレンジブック)に挙げられている。
オリパビンの14−ヒドロキシモルヒノンへの水酸化
オリパビン1kgを、攪拌しながら、ぎ酸2.76kg及び水0.53kgの入った反応容器に添加する。オリパビンが完全に溶解するまで攪拌を継続し、温度が20〜30℃の範囲を維持する。続いて、35重量%過酸化水素溶液0.36kgを添加し、反応混合物を3時間以上攪拌するとともに、温度を20〜35℃の範囲に維持する。反応容器を10℃に冷却し、希薄水酸化アンモニウム7.12リットルをゆっくりと添加するとともに、反応混合物を40℃未満に維持する。必要ならば、反応混合物のpHを、必要に応じてさらに希薄水酸化アンモニウム溶液又は塩酸を添加して8〜10の範囲に調整し、攪拌を3〜5時間継続する。
オキシモルホン基剤の形成
水素添加容器に、水(kgリットル)と酢酸0.73kgを入れてから、実施例1.1Aと同様にして調製した14−ヒドロキシモルヒノン1kgを添加し、混合物を溶液が透明になるまで攪拌する。炭素に担持された湿った10%パラジウム触媒40gを窒素流下で添加し、水素を35〜40psi(2.41〜2.76バール)で供給する。温度を、水素吸収が停止するまで30±5℃に維持し、次に容器を35〜40psi(2.41〜2.76バール)及び30±5℃に3〜4時間維持する。反応容器を25℃未満に冷却し、試料をHPLC分析して、14−ヒドロキシモルヒノンを確認する。HPLC分析で検出された14−ヒドロキシモルヒノン面積が>0.1%である場合には、水素添加を繰り返す。
高純度オキシモルホン塩酸塩の形成
反応容器に、実施例1.1Bと同様の方法により調製したオキシモルホン基剤1kgを、無水アルコール2.05kg及び水0.66kgとともに入れる。混合物を60±2℃に加熱し、攪拌してスラリーを形成する。濃塩酸0.66kg、水0.24kg及び無水アルコール0.31kgから調製した塩酸溶液を、オキシモルホン基剤スラリーに添加し、pHが<1.0であることを確認する。炭素に担持された10%パラジウム触媒水湿潤ペースト40gを、窒素流下、反応混合物に添加し、混合物を35±5psi(2.41バール)で20時間水素添加するとともに、この間、温度を65±3℃に維持する。反応混合物を、熱い状態で、セライト及び0.2μmポリッシュフィルターで濾過する。濾液を0〜5℃で2〜3時間かけて冷却し、さらに2時間攪拌して、オキシモルホン塩酸塩沈殿を得る。沈殿を無水アルコールで洗浄後乾燥する。収率は、80%である。
オリパビンの14−ヒドロキシモルヒノンへの水酸化
オリパビン40gを、攪拌しながら、水30g及びぎ酸85gを入れた反応容器に添加し、オリパビンが完全に溶解するまで攪拌を続ける。温度を20〜30℃の範囲に維持する。続いて、30重量%過酸化水素溶液17.72gを添加し、その反応混合物を3時間以上攪拌し、この間、温度を20〜35℃の範囲に維持する。反応混合物を<20℃に冷却し、希薄水酸化アンモニウム335mLをゆっくりと添加する。この間、反応混合物の温度を32℃未満に維持する。必要ならば、反応混合物のpHを、必要に応じてさらに希薄水酸化アンモニウム溶液又は塩酸を添加して9.0に調整し、攪拌を20℃で2時間継続し、4〜5℃で2時間継続する。
オキシモルホン基剤の形成
水素添加容器に、水148g、酢酸90.6g、実施例1.2Aと同様にして調製した湿った14−ヒドロキシモルヒノン(水分48%)250gを入れる。混合物を、溶液が透明になるまで攪拌し、ペーストの形態の炭素に担持された10%パラジウム触媒(乾燥重量)1.34gを、窒素流下添加する。水素添加容器を窒素及び水素でフラッシュした後、反応混合物を、30℃及び35psi(2.41バール)で5時間水素添加する。製造過程でのHPLC分析から、14−ヒドロキシモルヒノン面積が0.07%であることが分かる。
高純度オキシモルホン塩酸塩の形成
反応容器に、実施例1.2Bと同様の方法により調製したオキシモルホン基剤50.1gを、無水アルコール120gとともに入れる。混合物を60±2℃に加熱し、攪拌してスラリーを形成する。濃塩酸32.7g、水33.6gから調製した塩酸溶液を、オキシモルホン基剤スラリーに添加し、pHが<1.0であることを確認する。炭素に担持された10%パラジウム触媒水湿潤ペースト2.0gを、窒素流下、反応混合物に添加し、混合物を35psi(2.41バール)で20時間水素添加するとともに、この間、温度を65℃に維持する。反応混合物を、熱い状態で、セライトで濾過する。濾液を2〜3時間かけて0〜5℃に冷却し、さらに2時間攪拌して、オキシモルホン塩酸塩沈殿を得る。沈殿を濾取し、無水アルコールで洗浄後乾燥して、白色結晶を収率77%で得る。
14−ヒドロキシモルヒノンのオキシモルホン基剤への還元
水素添加容器に水2.5kg及び酢酸0.73kgを入れ、14−ヒドロキシモルヒノン1kgを添加する。透明溶液が得られるまで反応混合物を攪拌し、それから炭素に担持された湿った10%パラジウム触媒40gを窒素流下で添加する。水素を、35〜40psi(2.41〜2.76バール)で供給する。温度を、水素吸収が停止するまで30±5℃に維持した後、容器を35〜40psi(2.41〜2.76バール)及び30±5℃で3〜4時間維持する。反応容器を25℃未満に冷却し、試料をHPLC分析して14−ヒドロキシモルヒノンを検出する。HPLC分析により検出された14−ヒドロキシモルヒノンの面積が>0.1%である場合には、水素添加を繰り返す。
14−ヒドロキシモルヒノンのオキシモルホン基剤への還元
水素添加容器に、水35g、酢酸17g及び実施例1.2Aで調製した14−ヒドロキシモルヒノン38.08gを入れる。反応混合物を透明溶液となるまで攪拌した後、炭素に担持された湿った5%パラジウム触媒1.8gを窒素流下添加する。水素を、35〜40psi(2.41〜2.76バール)で供給する。温度を、水素の吸収が停止するまで30±5℃に維持する。次に、容器を、35〜40psi(2.41〜2.76バール)及び30±5℃で4時間維持する。反応容器を25℃未満に冷却し、試料をHPLCで分析して14−ヒドロキシモルヒノンを検出する。その結果、HPLC分析で検出した14−ヒドロキシモルヒノン面積は、0.26%である。
高純度オキシモルホン塩酸塩の形成
反応容器に、実施例2.2Bで同様にして調製したオキシモルホン基剤2.5gを、無水アルコール7.5mL、水2.5g及び濃塩酸1.66gとともに入れる。混合物を50〜60℃に加熱して溶液を得る。pHが<1.0であることを確認する。炭素に担持された10%パラジウム触媒水湿潤ペースト0.111gを反応混合物に窒素流下で添加する。混合物を35±5psi(2.41バール)で21時間水素添加する。この間、温度は、65±3℃に維持する。反応混合物を、熱い状態で、0.45μmフィルターにより濾過する。濾液を、2〜3時間かけて、0〜5℃に冷却し、さらに2時間攪拌してオキシモルホン塩酸塩沈殿を形成する。沈殿を濾取し、冷無水アルコールで洗浄し、真空乾燥して白色結晶を得る(収率77%)。
14−ヒドロキシモルヒノンのオキシモルホン塩酸塩への還元
オキシモルヒノン遊離塩基の形成後、上記した手順をおこなう。しかしながら、この場合、ジクロロメタン/メタノール溶液から遊離塩基を単離する代わりに、0.35容積当量の3N塩酸を添加(ジクロロメタン/メタノール溶液の容積に対して)し、反応混合物を攪拌し、放置し、水層(生成物を含有)を有機層から分離する。水層を、真空蒸溜して容積の約35%を除去した後、残りの溶液を2時間かけて20〜25℃に冷却し、1〜2時間攪拌し、0〜5℃に冷却し、2〜3時間攪拌する。攪拌中に形成する白色固体を濾取し、冷イソプロパノールで洗浄する。収率は64%であり、生成物はα,β−不飽和ケトンを0.34%含有する。
オキシモルホン塩酸塩の精製
実施例3.1Bの生成物を原料として用いること以外は実施例1.1Cと同様の方法により、精製オキシモルホン塩酸塩を、収率92%で得る。この生成物中のα,β−不飽和ケトン含量は、検出できない程度である。
高純度オキシモルホン塩酸塩の調製
反応容器に、実施例3.1Bで調製したオキシモルホン塩酸塩5.05gを、無水アルコール13.5mL、水4.5mL及び濃塩酸1.51gとともに入れる。混合物を、50〜60℃に加熱して溶液を得る。pHが<1.0であることを確認する。炭に担持された10%Pd触媒水湿潤ペースト0.21gを、反応混合物に窒素流下で添加する。混合物を、35±5psi(2.41バール)で20時間水素添加する。この間、温度を65±3℃に維持する。反応混合物を、熱い状態で、0.45μmフィルターで濾過する。濾液を、2〜3時間かけて、0〜5℃に冷却し、さらに2時間攪拌して沈殿を形成する。沈殿を濾取し、冷無水アルコールで洗浄した後、乾燥する。収率は、92%である。
基本プロセス工程を変更することなく、原料についてのプロセス工程を少し変更すること、例えば、このような原料を単離するか又は単離しないことにより、そして精製オキシモルホン塩酸塩への最終工程についての本発明に不可欠な還元要件を利用することにより、α,β−不飽和ケトン含量レベルが3.8ppm、1.7ppm、6.2ppm、6.9ppm、2.8ppm、3.1ppm、0.9ppm、6.0ppm及び別の例では検出不可能レベル、すなわちゼロである他の生成物が得られた。
オキシモルホン塩酸塩の水和
乾燥皿に、エタノールを約5〜13重量%含有する実施例1.1C、1.2C、2.2C、3.1C又は3.2Cで同様に調製したオキシモルホン塩酸塩を入れる。試料を、水100mL入っている皿とともに真空オーブンに入れる。真空24〜29Hgとし、オーブンを20〜40℃で24時間維持する。水分約10〜13重量%のエタノール不含又はエタノール低含量(約0.04重量%)生成物が得られる。試料により吸収された水は、真空オーブン中50〜55℃で除去してよい。生成物のKFが6〜8重量%になったら乾燥プロセスを停止する。最終的な水和オキシモルホン塩酸塩は、一致したX線回折パターンを有する均一な多形体である。
Claims (21)
- HPLCで測定したときに、α,β−不飽和ケトン含量が10ppm未満であるオキシモルホン塩酸塩生成物。
- α,β−不飽和ケトン含量が5ppm未満である、請求項1に記載の生成物。
- 前記前記ケトンが14−ヒドロキシモルヒノンである、請求項1又は2に記載の生成物。
- 医薬として使用するための請求項1〜3の何れか一項に記載の生成物。
- 少なくとも一種の薬学的に許容される賦形剤と、請求項1〜3の何れか一項に記載のオキシモルホン塩酸塩生成物とを含む、医薬製剤。
- オキシモルホン塩酸塩を精製し、請求項1〜3の何れか一項に記載の生成物を得る方法であって、
原料のオキシモルホン塩酸塩を、強酸水及びアルコール溶媒反応媒体中において、60〜70℃の温度範囲で、水素ガスにより還元することを含んでなる、方法。 - 前記還元が少なくとも20時間で行われる、請求項6に記載の方法。
- 前記還元が1〜20時間で行われる、請求項6又は7に記載の方法。
- 前記反応媒体のpHが1未満である、請求項6〜8の何れか一項に記載の方法。
- 前記酸が塩酸である、請求項6〜9の何れか一項に記載の方法。
- 前記温度が、約65℃である、請求項6〜10の何れか一項に記載の方法。
- 前記原料であるオキシモルホン塩酸塩が、形成された反応混合物から単離されていないものである、請求項6〜11の何れか一項に記載の方法。
- 前記原料であるオキシモルホン塩酸塩が、14−ヒドロキシモルヒノンの還元プロセスにより調製されたものである、請求項6〜12の何れか一項に記載の方法。
- 前記原料である14−ヒドロキシモルヒノンが、オリパビンの水酸化プロセスにより調製されたものである請求項13に記載の方法。
- 前記原料であるオリパビンが、ケシがら濃縮物から得たものである、請求項14に記載の方法。
- 前記ケシがら濃縮物が、ケシのテバイン高収量株から得たものである、請求項15に記載の方法。
- 水蒸気の存在下で、前記オキシモルホン塩酸塩を乾燥することにより、前記オキシモルホン塩酸塩の結晶構造内から残留アルコール分子を除去し、残留アルコール分子を水分子に置換する、追加の工程を含んでなる、請求項6〜16の何れか一項に記載の方法。
- 前記オキシモルホン塩酸塩を真空水和することにより、前記残留アルコール分子を除去し、前記残留アルコール分子を水分子に置換する、請求項17に記載の方法。
- 真空中、50〜55℃の温度範囲で、前記オキシモルホン塩酸塩を加熱することにより、前記オキシモルホン塩酸塩の結晶構造内から前記水分子の一部を除去する追加の工程を含む、請求項17又は18に記載の方法。
- 請求項17〜19の何れか一項に記載の方法により製造された、水和オキシモルホン塩酸塩生成物であって、
HPLCにより測定したときに、α,β−不飽和ケトン含量10ppm未満、KF含量6〜8重量%である、水和オキシモルホン塩酸塩生成物。 - 請求項17〜19の何れか一項に記載の方法により製造された、水和オキシモルホン塩酸塩生成物であって、
HPLCにより測定したときに、α,β−不飽和ケトン含量10ppm未満であり、且つ、粉末X線回折により分析した時に、以下の2θ範囲:
8.5〜9.5、11.0〜12.0、11.5〜12.5、12.4〜13.4、15.2〜16.2、17.6〜18.6、19.3〜20.3、19.9〜20.9、24.6〜25.6、24.9〜25.9、29.0〜30.0及び31.0〜32.0にピークを有する、水和オキシモルホン塩酸塩生成物。
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