JP2013216696A

JP2013216696A - 触媒性水素転移反応を使用する新規なオピエート還元

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Publication number: JP2013216696A
Application number: JP2013155260A
Authority: JP
Inventors: Peter X Wang; エックス．ワンピーター; Tao Jiang; タオチアン; Gary L Cantrell; エル．カントレルゲイリー; David Wayne Berberich; ウェインベルベリッチデイビッド
Original assignee: Mallinckrodt LLC
Current assignee: Mallinckrodt LLC
Priority date: 2007-04-16
Filing date: 2013-07-26
Publication date: 2013-10-24
Also published as: AU2008241528A1; JP2010524938A; JP5373764B2; US8309727B2; AU2008241528B2; MX2009010931A; US20100048905A1; EP2137190B1; EP2137190A1; ES2423180T3; WO2008130553A1; CA2684458A1

Abstract

【課題】触媒性水素転移反応を使用する新規なオピエート還元の提供。
【解決手段】改善されたオピエート合成スキームが提供される。オリパビンおよびオリパビン誘導体の酸化に対する改善は、上記オリパビンおよびオリパビン誘導体を酸化して、中間体を形成するために必要とされるペルオキシ酸のインサイチュ形成を包含する。オキシコドンおよびオキシコドン誘導体を形成するための上記中間体の還元に対する改善は、水素転移試薬の利用を低下させることを包含する。これら改善は、中間体を単離することなく、オキシコドンおよびオキシコドン誘導体の生成を可能にし、このことは、１ポット合成法を提供する。

【選択図】なし

Description

（発明の背景）
オキシモルホンおよびその誘導体は、従来は、従来のＯ−脱メチル化試薬（例えば、ＢＢｒ_３およびＨＢｒ）での、オキシコドンのＯ−脱メチル化によって生成されている。これら反応の収率は、代表的には、３０％〜８０％程度まで変動する。不運なことには、オキシコドンは、高価な出発物質である。

あるいは、オキシモルホンは、スキーム１に例示されるように、オリパビンの酸化、続いて、中間体の還元によって生成され得る：

上記スキーム１の方法は、テバインからオキシコドンを作製するための方法（この方法は、業界で広く実施されている）に類似である。テバインからのオキシコドンの従来の合成は、テバインを酸化して、１４−ヒドロキシコデイノンを形成し、続いて、１４−ヒドロキシコデイノンを触媒的に水素化して、オキシコドンを形成する工程を包含する。従来の酸化剤は、過酸化水素もしくは別の一般的酸化剤と組み合わせた酸である。

オリパビンの使用は、テバインと比較した場合、その競合力のある価格付け（ｐｒｉｃｉｎｇ）およびオキシモルホンに対する構造的類似性から、望ましい。不運なことに、オリパビンの使用は困難である。なぜなら、オリパビンは、結合した官能基に起因して、複数の反応性部位を有するからである。上記反応スキーム１反応は、容易に単離も除去もできない、かなりの副生成物を生じ、このことは、低下した反応収率を生じる。オリパビンからオキシモルホンへのこれら低収率は、この合成経路を商業スケールに関して非実用的にする。オキシモルホンの形成のための出発物質としてオリパビンを利用する実用的合成に対する公知の文献における言及はない。

オピエート合成反応（例えば、テバインの酸化）において利用される従来の酸化プロセスは、代表的には、ペルオキシ酸、もしくはより具体的には、過酢酸を利用する。なぜなら、ペルオキシ酸は、十分に適しておりかつこの反応に対して有効であるからである。不運なことに、ペルオキシ酸の使用は危険であり、このことは、産業条件下で高濃度の過酢酸を調製し、輸送しかつ取り扱うために高価で時間を浪費する保護手段を要する。

テバインもしくはオリパビンの酸化によって形成された１４−ヒドロキシ−６−ケト−オピエート化合物の還元は、代表的には、触媒的水素化によって行われる。α，β−不飽和ケトンを対応する飽和ケトンに還元するための触媒的水素化は周知でありかつ一般に実施されているが、高価な圧力反応器は、潜在的に爆発性の水素雰囲気を含むことが必要とされる。従って、より単純で安全な合成経路を提供することが必要である。

（発明の要旨）
本発明の一例示的局面において、式Ｉに従う化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩を、式ＩＩに従う化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩に変換するための方法が提供される。上記方法は、式Ｉに従う化合物を溶媒中に実質的に溶解して、反応混合物を形成する工程；少なくとも１種のペルオキシ酸を上記反応混合物中で形成する工程；および上記少なくとも１種のペルオキシ酸によって上記式Ｉに従う化合物を酸化させて、上記式ＩＩに従う化合物を形成する工程を包含し、

ここでＲ^１、Ｒ^２およびＲ^３は、Ｈ；ベンジル；１〜８個の炭素のアルカンスルホニル；ｐ−トシル；１〜２０個の炭素のアルキル基；置換されたアルキル基であって、ここで上記アルキル基は、フェニル、置換されたフェニル、１〜８個の炭素のアルコキシル基もしくはフェノキシル基で置換されている、置換されたアルキル基；およびＲＣＯであって、ここでＲは、１〜２０個の炭素のアルキル基もしくはアリール基であるＲＣＯ、から独立して選択される。

本発明の別の局面において、式ＩＩに従う化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩を、式ＩＩＩに従う化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩に変換するための方法が提供される。上記方法は、上記式ＩＩに従う化合物を、水素転移試薬で還元して、上記式ＩＩＩに従う化合物を形成する工程を包含する。

ここでＲ^１およびＲ^３は、Ｈ；ベンジル；１〜８個の炭素のアルカンスルホニル；ｐ−トシル；１〜２０個の炭素のアルキル基；置換されたアルキル基であって、ここで上記アルキル基は、フェニル、置換されたフェニル、１〜８個の炭素のアルコキシル基もしくはフェノキシル基で置換されている、置換されたアルキル基；およびＲＣＯであって、ここでＲは、１〜２０個の炭素のアルキル基もしくはアリール基であるＲＣＯ、から独立して選択される。

本発明のなお別の局面において、オピエートである式ＩＩＩに従う化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩を調製するための方法が提供される。上記方法は、式Ｉに従う化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩を少なくとも１種の溶媒中に実質的に溶解して、反応混合物を形成する工程；少なくとも１種の酸化剤および少なくとも１種の酸を、上記反応混合物に添加する工程であって、ここで上記少なくとも１種の酸化剤および上記少なくとも１種の酸が反応して、少なくとも１種のペルオキシ酸を形成する、工程；上記ペルオキシ酸によって上記式Ｉに従う化合物を酸化させて、式ＩＩに従う化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩を形成する工程；上記式ＩＩに従う化合物であるオピエートを、少なくとも１種の水素転移試薬で還元して、式ＩＩＩに従う化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩を形成する工程を包含し、

ここでＲ^１、Ｒ^２およびＲ^３は、Ｈ；ベンジル；１〜８個の炭素のアルカンスルホニル；ｐ−トシル；１〜２０個の炭素のアルキル基；置換されたアルキル基であって、ここで上記アルキル基は、フェニル、置換されたフェニル、１〜８個の炭素のアルコキシル基もしくはフェノキシル基で置換されている、置換されたアルキル基；およびＲＣＯであって、ここでＲは、１〜２０個の炭素のアルキル基もしくはアリール基であるＲＣＯ、から独立して選択される。
例えば、本願発明は以下の項目を提供する。
（項目１）
式Ｉに従う化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩を、式ＩＩに従う化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩に変換するための方法であって、該方法は、
式Ｉに従う化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩を溶媒中に実質的に溶解して、反応混合物を形成する工程；
少なくとも１種のペルオキシ酸を該反応混合物中で形成する工程；および
該少なくとも１種のペルオキシ酸によって、該式Ｉに従う化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩を酸化させて、式ＩＩに従う化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩を形成する工程：

を包含し、
ここでＲ ^１、Ｒ ^２およびＲ ^３は、Ｈ；ベンジル；１〜８個の炭素のアルカンスルホニル；ｐ−トシル；１〜２０個の炭素のアルキル基；置換されたアルキル基であって、ここで該アルキル基は、フェニル、置換されたフェニル、１〜８個の炭素のアルコキシル基もしくはフェノキシル基で置換されている、置換されたアルキル基；およびＲＣＯであって、ここでＲは、１〜２０個の炭素のアルキル基もしくはアリール基であるＲＣＯ、から独立して選択される、方法。
（項目２）
前記ペルオキシ酸は、酸化剤と酸とを反応させることによって前記反応混合物中で形成される、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記ペルオキシ酸は、ＨＣＯ _３Ｈ、ＣＨ _３ＣＯ _３Ｈ、ｍ−ＣｌＣ _６Ｈ _４ＣＯ _３Ｈ、Ｃ _６Ｈ _４ＣＯ _３Ｈ、Ｒ ^４ＣＯ _３Ｈであって、ここでＲ ^４は、Ｈおよび１〜２０個の炭素のアルキルから選択されるＲ ^４ＣＯ _３Ｈ、ならびにこれらの混合物からなる群より選択される、項目１に記載の方法。
（項目４）
前記酸は、Ｒ ^４ＣＯ _２Ｈであって、ここでＲ ^４は、Ｈ、１〜２０個の炭素のアルキル基もしくはアリール基からなる群より選択されるＲ ^４ＣＯ _２Ｈであり、前記酸化剤は、Ｈ _２Ｏ _２、Ｋ _２Ｏ _２、Ｎａ _２Ｏ _２、Ｌｉ _２Ｏ _２、Ｃｓ _２Ｏ _２、Ｋ _２ＳＯ _５、Ｎａ _２ＳＯ _５およびこれらの混合物からなる群より選択される、項目２に記載の方法。
（項目５）
温度は、約５℃〜約８０℃の間に実質的に維持される、項目１に記載の方法。
（項目６）
Ｈ _２ＳＯ _４、Ｈ _３ＰＯ _４、ＭｅＳＯ _３Ｈ、ＨＣｌ、ｐ−トルエンスルホン酸およびこれらの混合物からなる群より選択される少なくとも１種の強酸を添加する工程をさらに包含する。項目１に記載の方法。
（項目７）
式ＩＩに従う化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩を、式ＩＩＩに従う化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩に変換するための方法であって、該方法は、
該式ＩＩに従う化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩を、水素転移試薬で還元して、該式ＩＩＩに従う化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩を形成する工程：

を包含し、ここでＲ ^１およびＲ ^３は、Ｈ；ベンジル；１〜８個の炭素のアルカンスルホニル；ｐ−トシル；１〜２０個の炭素のアルキル基；置換されたアルキル基であって、ここで該アルキル基は、フェニル、置換されたフェニル、１〜８個の炭素のアルコキシル基もしくはフェノキシル基で置換された、置換されたアルキル基；およびＲＣＯであって、ここでＲは、１〜２０個の炭素のアルキル基もしくはアリール基であるＲＣＯ、から独立して選択される、方法。
（項目８）
前記式ＩＩの化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩を、酸素の存在下で還元して、式ＩＩＩに従う化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩を形成する工程をさらに包含する、項目７に記載の方法。
（項目９）
前記式ＩＩの化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩を、実質的に大気圧下で還元して、式ＩＩＩに従う化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩を形成する工程をさらに包含する、項目７に記載の方法。
（項目１０）
前記水素転移試薬は、ＨＣＯ _２Ｈ、ＨＣＯ _２Ｈ／ＨＣＯ _２ＮＨ _４、ＨＣＯ _２Ｈ／ＨＣＯ _２Ｎａ、ＨＣＯ _２Ｈ／ＮＥｔ _３、ＨＣＨＯ、ＨＣＨＯ／ＮＲ _３であって、ここでＲ基は、Ｈ、アルキル、アリールから独立して選択されるＨＣＨＯ／ＮＲ _３、およびこれらの混合物からなる群より選択される、項目７に記載の方法。
（項目１１）
前記水素転移試薬（ｈｙｄｒｏｇｅｎｔｒａｎｓｐｏｒｔａｇｅｎｔ）は、炭素担持遷移金属、後期遷移金属酸化物、ホスフィン配位子金属錯体（ｐｈｏｓｐｈｉｎｅｌｉｇａｎｄｍｅｔａｌｃｏｍｐｌｅｘ）、およびこれらの混合物からなる群より選択される金属触媒の存在下で存在する、項目７に記載の方法。
（項目１２）
温度は、約−５℃〜約１１０℃において実質的に維持される、項目７に記載の方法。
（項目１３）
温度は、約６０℃〜約１１０℃において実質的に維持される、項目７に記載の方法。
（項目１４）
オピエートである、式ＩＩＩに従う化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩を調製するための方法であって、該方法は、
式Ｉに従う化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩を少なくとも１種の溶媒中に実質的に溶解して、反応混合物を形成する工程；
少なくとも１種の酸化剤および少なくとも１種の酸を該反応混合物に添加する工程であって、ここで該少なくとも１種の酸化剤および該少なくとも１種の酸は反応して、少なくとも１種のペルオキシ酸を形成する、工程；
該ペルオキシ酸によって、該式Ｉに従う化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩を酸化させて、式ＩＩに従う化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩を形成する工程；
該式ＩＩに従う化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩であるオピエートを、少なくとも１種の水素転移試薬で還元して、式ＩＩＩに従う化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩を形成する工程：

を包含し、
ここでＲ ^１、Ｒ ^２およびＲ ^３は、Ｈ；ベンジル；１〜８個の炭素のアルカンスルホニル；ｐ−トシル；１〜２０個の炭素のアルキル基；置換されたアルキル基であって、ここで該アルキル基は、フェニル、置換されたフェニル、１〜８個の炭素のアルコキシルもしくはフェノキシル基で置換されている、置換されたアルキル基；およびＲＣＯであって、ここでＲは、１〜２０個の炭素のアルキル基もしくはアリール基であるＲＣＯ、からなる群より独立して選択される、方法。
（項目１５）
前記反応混合物を、ケトン官能基もしくはフェノキシル官能基の酸化を防止するに十分高い温度で維持する工程をさらに包含する、項目１４に記載の方法。
（項目１６）
前記反応混合物を６０℃〜１１０℃の温度で維持する工程をさらに包含する、項目１４に記載の方法。
（項目１７）
前記ペルオキシ酸は、酸化剤と酸とを反応させることによって前記反応混合物中で形成される、項目１４に記載の方法。
（項目１８）
前記ペルオキシ酸は、ＨＣＯ _３Ｈ、ＣＨ _３ＣＯ _３Ｈ、ｍ−ＣｌＣ _６Ｈ _４ＣＯ _３Ｈ、Ｃ _６Ｈ _４ＣＯ _３Ｈ、Ｒ ^４ＣＯ _３Ｈであって、ここでＲ ^４は、Ｈおよび１〜２０個の炭素のアルキルから選択されるＲ ^４ＣＯ _３Ｈ、ならびにこれらの混合物からなる群より選択される、項目１４に記載の方法。
（項目１９）
前記酸は、Ｒ ^４ＣＯ _２Ｈであって、ここでＲ ^４は、Ｈ、１〜２０個の炭素のアルキル基もしくはアリール基からなる群より選択されるＲ ^４ＣＯ _２Ｈであり、そして前記酸化剤は、Ｈ _２Ｏ _２、Ｋ _２Ｏ _２、Ｎａ _２Ｏ _２、Ｌｉ _２Ｏ _２、Ｃｓ _２Ｏ _２、Ｋ _２ＳＯ _５、Ｎａ _２ＳＯ _５
およびこれらの混合物からなる群より選択される、項目１７に記載の方法。
（項目２０）
温度は、約−５℃〜約８０℃の間において実質的に維持される、項目１４に記載の方法。
（項目２１）
Ｈ _２ＳＯ _４、Ｈ _３ＰＯ _４、ＭｅＳＯ _３Ｈ、ＨＣｌ、ｐ−トルエンスルホン酸およびこれらの混合物からなる群より選択される少なくとも１種の強酸を添加する工程をさらに包含する、項目１４に記載の方法。
（項目２２）
前記式ＩＩの化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩を、酸素の存在下で還元して、式ＩＩＩに従う化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩を形成する工程をさらに包含する、項目１４に記載の方法。
（項目２３）
前記式ＩＩの化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩を、実質的に大気圧下で還元して、式ＩＩＩに従う化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩を形成する工程をさらに包含する、項目１４に記載の方法。
（項目２４）
前記水素転移試薬（ｈｙｄｒｏｇｅｎｔｒａｎｓｐｏｒｔｒｅａｇｅｎｔ）は、ＨＣＯ _２Ｈ、ＨＣＯ _２Ｈ／ＨＣＯ _２ＮＨ _４、ＨＣＯ _２Ｈ／ＨＣＯ _２Ｎａ、ＨＣＯ _２Ｈ／ＮＥｔ _３、ＨＣＨＯ、ＨＣＨＯ／ＮＲ _３であって、ここでＲ基は、Ｈ、アルキル、アリールから独立して選択されるＨＣＨＯ／ＮＲ _３、およびこれらの混合物からなる群より選択される、項目１４に記載の方法。
（項目２５）
前記水素転移試薬（ｈｙｄｒｏｇｅｎｔｒａｎｓｐｏｒｔｒｅａｇｅｎｔ）は、炭素担持遷移金属、後期遷移金属酸化物、ホスフィン配位子金属錯体、およびこれらの混合物からなる群より選択される金属触媒の存在下で存在する、項目１４に記載の方法。
（項目２６）
温度は、約−５℃〜約１１０℃において実質的に維持される、項目１４に記載の方法。
（項目２７）
温度は、約６０℃〜約１１０℃において実質的に維持される、項目１４に記載の方法。

（詳細な説明）
従来の反応スキーム１は、スキーム２に例示されるように、より一般には、オリパビンの誘導体に適用する。式Ｉに従う誘導体もしくはその薬学的に受容可能な塩（本明細書中以降、式Ｉの化合物）は、式ＩＩに従う誘導体もしくはその薬学的に受容可能な塩（本明細書中以降、式ＩＩの化合物）を形成するために酸化され得、式ＩＩの化合物は、次いで、式ＩＩＩに従う誘導体もしくはその薬学的に受容可能な塩（本明細書中以降、式ＩＩＩの化合物）に還元される。

ここでＲ^１、Ｒ^２およびＲ^３は、Ｈ；ベンジル；１〜８個の炭素のアルカンスルホニル；ｐ−トシル；１〜２０個の炭素のアルキル基；置換されたアルキル基であって、ここで上記アルキル基は、フェニル、置換されたフェニル、１〜８個の炭素のアルコキシルもしくはフェノキシル基で置換されている、置換されたアルキル基；およびＲＣＯであって、ここでＲは、１〜２０個の炭素のアルキル基もしくはアリール基であるＲＣＯ、から独立して選択される。適切なアリール基としては、フェニルおよび置換されたフェニルが挙げられる。

上記式Ｉの化合物を上記式ＩＩＩの化合物に変換するための、改善された合成経路が提供される。本明細書に記載される改善された合成経路は、上記酸化工程（上記式Ｉの化合物を上記式ＩＩの化合物へ変換する）に対する１つの改善、および上記還元工程（上記式ＩＩの化合物を上記式ＩＩＩの化合物へ変換する）に対する別の改善を含む。これら改善は、望ましい場合、いっしょにまたは別個に実行され得る。

上記酸化工程の改善は、少なくとも１種のペルオキシ酸のインサイチュ形成を含む。従来の、上記式Ｉの化合物を酸化して、上記式ＩＩの化合物を形成することは、ペルオキシ酸；例えば、過酢酸を包含する。過酢酸は、一般に、過酸化水素と、硫酸の存在下の氷酢酸との反応によって、調製される。過酢酸、および一般にペルオキシ酸は、不安定で、危険で、かつ貯蔵および輸送するのが高価である。ペルオキシ酸が、中間体ケトン官能基もしくはフェノキシル官能基（ここでＲ^３＝Ｈ）の予測される酸化なしで、式Ｉの化合物の式の化合物の存在下で、インサイチュで成功裏に生成され得ることが、予測外に決定された。

例示において、過酢酸もしくは過ギ酸は、式Ｉの化合物の一般式を有する化合物の存在下で形成される。一旦上記過酢酸もしくは過ギ酸が生成されると、これらは式Ｉの化合物と反応して、式ＩＩの化合物を形成することによって、連続して消費される。従って、上記ペルオキシ酸は、危険な状態にもたらされるに十分高い濃度には達しない。安全性の改善に加えて、ペルオキシ酸のインサイチュ形成に付随する輸送の課題も、貯蔵の課題もない。

上記インサイチュ形成は、式Ｒ^４ＣＯ_２Ｈ（ここでＲ^４は、Ｈもしくは１〜２０個の炭素のアルキルである）に従う酸および酸化剤の反応を介して達成される。適切なペルオキシ酸としては、ＨＣＯ_３Ｈ、ＣＨ_３ＣＯ_３Ｈ、ｍ−ＣｌＣ_６Ｈ_４ＣＯ_３Ｈ、Ｃ_６Ｈ_４ＣＯ_３Ｈ、Ｒ^４ＣＯ_３Ｈ（ここでＲ^４は、Ｈおよび１〜２０個の炭素のアルキルから選択される）、およびこれらの混合物が挙げられる。適切な酸化剤は、当該分野で周知であり、そして過酸化水素、Ｋ_２Ｏ_２、Ｎａ_２Ｏ_２、Ｌｉ_２Ｏ_２、Ｃｓ_２Ｏ_２、Ｋ_２ＳＯ_５、Ｎａ_２ＳＯ_５およびこれらの混合物が挙げられる。

上記インサイチュペルオキシ酸形成反応の温度は、重要ではない。しかし、代表的には、−５℃〜８０℃の間で維持されるが、上記溶媒が凍結しないように十分温かい任意の温度であり得る。より高い温度が利用され得るが、代表的には、増大した不純物形成を生じる。

上記酸化反応の速度は、強酸の酸化によって促進され得る。上記強酸は、オキシ酸と過酸化水素との反応を触媒して、上記ペルオキシ酸を形成する。さらなる強酸の非存在下で、上記反応は進行するが、代表的には、当該分野で公知であるように、非常にゆっくりである。ペルオキシ酸は、代表的には、オキシ酸と、上記強酸の存在下での過酸化水素との反応によって形成される。適切な速度を促進する酸としては、Ｈ_２ＳＯ_４、Ｈ_３ＰＯ_４、ＭｅＳＯ_３Ｈ、ＨＣｌ、ｐ−トルエンスルホン酸およびこれらの混合物が挙げられる。大部分の強酸は、当該分野で周知であるように、強酸触媒として機能するのに適している。

本発明の第２の改善は、式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの化合物に変換する還元工程に関する。従来のオピエート合成において、上記還元反応は、触媒的水素化反応である。触媒的水素化において、水素分子Ｈ_２は、触媒（例えば、炭素担持Ｐｄ）の存在下で、上記式ＩＩの化合物の二重結合と反応する。この反応は、高圧水素雰囲気を要する；従って、上記反応のために高圧反応器を要する。

本発明において、触媒的水素転移還元反応は、上記式ＩＩの化合物の二重結合を十分に勝つ選択的に水素化し得ることが、予測外にも発見された。例示において、ＨＣＯ_２Ｈは、式ＩＩの化合物と反応して、その二重結合を還元し、飽和ケトンを形成する。上記水素転移還元反応は、金属触媒の存在下で起こる。適切な金属触媒は、当該分野で周知であり、炭素担持遷移金属（ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎｍｅｔａｌｓｏｎｃａｒｂｏｎ）（例えば、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｔ／Ｃ、Ｒｕ／Ｃ、Ｒｈ／Ｃ、後期遷移金属（ｌａｔｅｔｒａｎｓｉｔｉｏｎｍｅｔａｌ）酸化物（例えば、ＰｄＯ_２、ＰｔＯ_２およびこれら金属とホスフィン配位子との錯体）、およびこれらの混合物が挙げられる。

上記水素転移反応は、従来の触媒的水素化反応を超えるいくつかの利点を有する。上記水素転移還元反応の間に、ＨＣＯ_２Ｈは、二重結合還元のために２Ｈおよび副生成物としての１つのＣＯ_２分子へと分解する。適切なＨＣＯ_２Ｈは、室温で液体であり、上記反応は、上記反応のための高圧反応器の使用を要しない。従って、改善された方法は、高価な高圧反応器に対する投資を低減することができるので、経済的である。さらに、上記反応は、予測外に、酸素の存在下で起こり得る。代表的には、酸素の存在は、上記ケトン官能基もしくはフェノキシル官能基の過剰酸化（ｏｖｅｒ−ｏｘｉｄａｔｉｏｎ）を含む副生成物をもたらすが、本発明の改善において、上記反応は、予測外にも、所望であるように進行する。

適切な水素転移試薬としては、ＨＣＯ_２Ｈ、ＨＣＯ_２Ｈ／ＨＣＯ_２ＮＨ_４、ＨＣＯ_２Ｈ／ＨＣＯ_２Ｎａ、ＨＣＯ_２Ｈ／ＮＥｔ_３、ＨＣＨＯ、ＨＣＨＯ／ＮＲ^５ _３（ここでＲ^５基は、Ｈ、アルキル、アリールから独立して選択される）およびこれらの混合物が挙げられ、これらはすべて、当該分野で周知の一般的な水素転移試薬である。

上記水素転移反応の温度は、重要であるとはみなされないが、上記温度は、代表的には、約−５℃〜約１１０℃の間に維持される。上記式ＩＩＩの化合物の増大した収率は、約６０℃〜約１１０℃の温度において観察された。

有利には、本発明は、改善された酸化および改善された還元の両方が、同じ溶媒中で行われ得るので、望ましい場合、中間体である式ＩＩの化合物を単離することなく、「１ポット」合成として利用され得る。従来の反応は、不純物を除去し、そして溶媒の交換を可能にすることの両方のために、中間体の単離を要する。

具体的には、本発明の改善された酸化および改善された還元は、水性溶媒中、もしくは水と有機溶媒との混合物中で、行われ得る。約５〜約９５％水中に実質的に溶解する任意の溶媒が、利用され得る。適切な有機溶媒としては、Ｒ^６ＯＨ（Ｒ^６は、１〜８個の炭素のアルキル基である）、ＴＨＦ、酢酸エチル、エーテルおよびこれらの混合物が挙げられる。

本発明の非限定的実施形態において、強酸は、オキシ酸をペルオキシ酸に変換する速度を増大させ、従って、上記式Ｉの化合物を上記式ＩＩの化合物に酸化するのを加速するために添加され得る。一旦酸化が完了すると、塩基が添加されて、上記酸を中和し、そのｐＨが還元に適したレベルへと上昇させられる。約２〜約４のｐＨが１未満のｐＨよりも弱い還元を生じることが決定された。適切な塩基としては、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｎａ_２ＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３、ＮａＨＣＯ_３、ＫＨＣＯ_３、ＨＣＯ_２Ｎａ、ＣＨ_３ＣＯ_２Ｎａ、ＮＥｔ_３およびこれらの混合物が挙げられる。

本発明の例示的な非限定的例において、本明細書で開示される上記２つの反応の改善を利用することは、１ポット合成（ｏｎｅ−ｐｏｔｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）において利用される。上記式Ｉの化合物は、ＨＣＯ_２Ｈ／Ｈ_２Ｏ中で溶解される。Ｈ_２Ｏ_２は、酸化剤として添加され、Ｈ_２ＳＯ_４は、触媒として選択される。強酸（例えば、Ｈ_２ＳＯ_４）の存在下で、Ｈ_２Ｏ_２は、ＨＣＯ_２Ｈと反応して過酢酸ＨＣＯ_３Ｈを形成する。このインサイチュで形成されるＨＣＯ_３Ｈは、上記式Ｉの化合物と反応して、上記中間体である式ＩＩの化合物およびＨＣＯ_２Ｈを形成する。Ｐｄ／Ｃを触媒として添加すると、上記触媒およびＨＣＯ_２Ｈは、水素転移還元を開始して、上記式ＩＩの化合物を上記式ＩＩＩの化合物へ変換する。

上記還元工程の代替の実施形態において、上記式Ｉの化合物を上記式ＩＩの化合物へ酸化することが完了すると、ＮＥｔ_３が添加されて過剰なＨ_２ＳＯ_４およびＨＣＯ_２Ｈの一部を中和し、ＨＣＯ_２ＨおよびＨＣＯ_２Ｈ／ＮＥｔ_３の混合物を生じる。これら試薬は、適切な水素転移試薬である。上記触媒Ｐｄ／Ｃを添加すると、上記水素転移還元が開始され、式ＩＩの化合物は、式ＩＩＩの化合物に変換される。

別の代替の実施形態において、上記式Ｉの化合物を上記式ＩＩの化合物へ酸化することが完了すると、ＨＣＯ_２Ｎａが添加されて、すべての過剰なＨ_２ＳＯ_４を中和し、ＨＣＯ_２Ｈの形成を生じる。この試薬は、適切な水素転移試薬である。触媒（例えば、Ｐｄ／Ｃ）を添加すると、上記水素転移還元が開始され、式ＩＩの化合物が式ＩＩＩの化合物に変換される。

さらに別の例示的な、非限定的例において、上記ペルオキシ酸は、本明細書に記載される改善された酸化工程に従ってインサイチュで形成される一方で、上記還元工程は、従来の還元法を介して達成される。

さらに別の例示的な非限定的例において、上記酸化工程は、本明細書に記載される改善された還元工程と組み合わせて、従来の酸化法を介して達成される。

（実施例１）

乾燥テバイン（３．２ｇ，９５％ｗｔ／ｗｔ％）を、ＨＣＯ_２Ｈ／Ｈ_２Ｏ（６ｍＬ／９ｍＬ）中に溶解して、反応溶液を形成した。Ｈ_２Ｏ_２（５０％ｗｔ／ｗｔ，０．９ｍＬ）およびＨ_２ＳＯ_４（０．３０ｇ）を、上記反応溶液に添加した。これを、ＨＰＬＣデータによって、上記テバインが１４−ヒドロキシコデイノンに完全に変換することが示されるまで、約３〜６時間、２０℃で攪拌した。次いで、０．３ｇの５％Ｐｄ／Ｃを添加し、上記得られた混合物を、４５℃で２時間加熱し、次いで、６０℃でさらに２時間加熱した。その後、ＨＰＬＣは、１４−ヒドロキシコデイノンからの９５％より高い変換を示した。上記反応混合物を６０℃で濾過し、そして得られた濾液を、室温にまで冷却した。ｃ−ＮＨ_４ＯＨを、上記混合物のｐＨが沈殿物を生じるに十分上昇するまでに、ゆっくりと添加した。上記得られた混合物を、室温で１時間攪拌し、濾過した。上記回収された固体を水（３×１５ｍＬ）で洗浄し、ハウスバキューム下で７５℃において１８時間乾燥させて、１．８ｇの生成物を得た。

（実施例２）

乾燥オリパビン（３．０ｇ，９５％ｗｔ／ｗｔ％）を、ＨＣＯ_２Ｈ／Ｈ_２Ｏ（６．０ｍＬ／９．０ｍＬ）中で溶解して、反応溶液を形成した。Ｈ_２Ｏ_２（５０％ｗｔ／ｗｔ，０．７０ｍＬ）およびＨ_２ＳＯ_４（０．４５ｍＬ）を、上記反応溶液に添加し、これを、ＨＰＬＣデータによって、上記オリパビンが１４−ヒドロキシコデイノンに完全に変換したことが示されるまで、２０℃で約２０〜３０時間攪拌した。次いで、０．３ｇの５％Ｐｄ／Ｃを添加し、得られた混合物を、室温で３０分間攪拌した。ＨＣＯ_２Ｎａ（０．６ｇ）およびＮＥｔ_３（７．５ｍＬ）を添加した。上記混合物を、４５℃で２時間加熱し、次いで、ＨＰＬＣが１４−ヒドロキシモルヒノンが完全に消失したことを示した後に、８０℃でさらに４〜８時間加熱した。上記反応混合物は、６０℃に冷却し、濾過した。上記得られた濾液を、室温に冷却した。ｃ−ＮＨ_４ＯＨを、上記混合物のｐＨが９．２〜１０．０に調節されて、沈殿物を形成することを示すまで、ゆっくりと添加した。上記得られた混合物を、室温で１時間攪拌し、濾過した。上記回収した固体を水（３×１５ｍＬ）で洗浄し、ハウスバキューム下で、７５℃で１８時間乾燥させて、１．６ｇの生成物を得た。

（実施例３）
乾燥オリパビン（３．０ｇ，９５％ｗｔ／ｗｔ％）を、ＨＣＯ_２Ｈ／Ｈ_２Ｏ（６．０ｍＬ／９．０ｍＬ）中に溶解して、反応溶液を形成した。Ｈ_２Ｏ_２（５０％ｗｔ／ｗｔ，０．７０ｍＬ）およびＨ_２ＳＯ_４（０．４５ｍＬ）を上記反応溶液に添加し、これを、ＨＰＬＣデータによって上記オリパビンが１４−ヒドロキシコデイノンに完全に変換したことが示されるまで、２０℃で約２０〜３０時間攪拌した。次いで、０．３ｇの５％Ｐｄ／Ｃを添加し、上記得られた混合物を、室温で３０分間攪拌した。ＮＥｔ_３（８．８ｍＬ）を添加した。上記混合物を、４５℃で２時間加熱し、次いで、８０℃でさらに４〜８時間加熱し、その後、ＨＰＬＣによって、１４−ヒドロキシモルヒノンの完全な消失が示された。上記反応混合物を６０℃に冷却し、濾過した。その得られた濾液を室温に冷却した。上記混合物のｐＨを、９．２〜１０．０に調節して沈殿物を生じるまで、ｃ−ＮＨ_４ＯＨをゆっくりと添加した。上記得られた混合物を室温で１時間攪拌し、濾過した。上記回収した固体を水（３×１５ｍＬ）で洗浄し、ハウスバキューム下で、７５℃で１８時間乾燥させて、１．８ｇの生成物を得た。

オピエート化合物の調製のための新規なプロセスが記載されてきた。本発明の方法は、特定の化合物および実施例に言及しながら記載されてきたが、明確に述べられない限り、このような言及によって本発明の範囲を限定する意図はない。種々の改変は、プロセス工程の物質および順番およびプロセス組み合わせにおいて行われ得、これらは、本発明から逸脱することなく、種々のプロセス工程を満足させるために適合され、添付の特許請求の範囲によってのみ限定される。前述の説明は、理解を明確にするためにのみ与えられ、不要な限定は、改変は当業者に明らかであるので、前述の説明から理解されるべきではない。

具体的には、当該分野で周知であるように、本発明の反応および化合物は、上記化合物の薬学的に受容可能な塩の使用に等しく適用可能であることが注意される。上記化合物の塩は、出発物質として利用され得るか、または上記反応プロセス、例えば、硫酸が上記反応混合物に存在する場合に、スルフェート化合物およびビスルフェート化合物の形成の間に形成され得る。これら塩の使用および形成は、製薬産業において周知である。

Claims

本願明細書に記載された発明。