JPS6241671B2

JPS6241671B2 -

Info

Publication number: JPS6241671B2
Application number: JP56064026A
Authority: JP
Inventors: Kazuya Sasaki; Shozo Kawabata
Original assignee: Kaken Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Kaken Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1981-04-30
Filing date: 1981-04-30
Publication date: 1987-09-03
Also published as: JPS57179189A

Description

【発明の詳細な説明】本発明はリフアンピシンの新規な工業的製造法
に関する。

リフアンピシンは、優れた抗結核作用を示す有
用な物質であり、結核治療剤として広く使用され
ている。このリフアンピシンの製造法としては、
従来、特許公報上では、特公昭42−26800号公
報、特公昭47−23303号公報、特公昭53−39400号
公報などに記載された方法が知られている。しか
しながら、これら特許公報に記載されている製造
法は、いずれも工業的規模で行う方法としては、
満足すべき方法ではない。すなわち、特公昭42−
26800号公報には、３−ホルミルリフアマイシン
SVに１−アミノ−４−メチルピペラジンを反応
させることによるリフアンピシンの製造法が記載
されているが、この原料物質である３−ホルミル
リフアマイシンSVを得るためには、煩雑な操作
工程を必要とし、設備上の問題や収率上の問題等
により工業的製法としては満足すべきものとは云
えず、また、特公昭47−23303号公報には、リフ
アマイシンＳをマンニツヒ塩基とし、次いで酸化
によりシツフ塩基を得、さらに、キノン型のシツ
フ塩基を還元した後、ヒドロキシキノンシツフ塩
基のトランスイミノ化を行うという方法が記載さ
れているが、これも操作工程の煩雑さの点および
収率の低い点など工業的製法としては適していな
い。特に前述の酸化反応に際して用いた二酸化マ
ンガンは痕跡量といえどもそれが、１−アミノ−
４−メチルピペラジンと接触すると爆発を起すの
で、その別工程はこの方法においては不可欠の
ものであり、到底満足すべき方法とは言えないも
のである。また、特公昭53−39440号公報には、
リフアマイシンＳを式、（式中、R¹は低級アルキル基、低級アルケニル
基、炭素数５ないし６のシクロアルキル基、フエ
ニル基、ベンジル基あるいはα−及びβ−フエネ
チル基であり、R²は水素あるいは低級アルキル
基である）の化合物で処理することからなる方法が記載され
ている。しかしながらこの公報に記載されている
方法では上記式で表わされる物質を確実に取得す
ることは困難であり、例えば前記のR²が低級ア
ルキル基の場合に、満足すべき収率、純度では目
的とする物質は取得することができず、また、
R₂が水素である場合は、その製法自体、該公報
には全く開示されていないため、実行不可能であ
るなどこの公報に記載された方法も、到底工業的
方法と言い得る如きものではない。

本発明者らは、これら従来法に比し高収率、高
純度で、リフアンピシンを確実に収得し得る方法
について鋭意研究を重ねたところ、リフアマイシ
ンＳと一般式、（式中、Ｒはアルキル基を示す）で表わされる５−アルキル−１・３−ジオキサ−
５−アザシクロヘキサンとを、有機酸の存在下に
反応させ、次いでその反応生成物と１−アミノ−
４−メチルピペラジンとを反応させることにより
良好な収率をもつてリフアンピシンを製造し得る
ことを見出した。

すなわち、本発明はリフアマイシンＳと５−ア
ルキル−１・３−ジオキサ−５−アザシクロヘキ
サンとを有機酸の存在下に反応させ、その反応生
成物と１−アミノ−４−メチルピペラジンとを反
応させることを特徴とするリフアンピシンの製造
法を提供するものである。以下に、本発明を詳細
に説明する。

本発明方法においては、まず、リフアマイシン
Ｓと前記式（）で表わされる５−アルキル−
１・３−ジオキサ−５−アザシクロヘキサンとを
反応させるが、反応を行わせるにあたつては、リ
フアマイシンS1モルに対し、５−アルキル−
１・３−ジオキサ−５−アザシクロヘキサン１〜
２モル、好ましくは1.2〜1.5モルを使用するのが
適当である。この反応は、有機酸の存在の下で行
わせるが、反応液のPHは、5.5〜6.8の範囲に保持
するのが望ましい。使用する有機酸の例として
は、酢酸、蓚酸などの弱酸が好ましい例としてあ
げられる。

溶媒としては非プロトン性極性溶媒、たとえば
ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド又
はジメチルスルホキシドを使用するのが適当であ
る。

本発明方法を行うには、通常この溶媒にリフア
マイシンＳと前記式の化合物及び前記の有機酸
を加え、これを45〜55℃に保持する。反応液は次
第に青色に変る。通常は、２〜３時間で反応液中
における原料のリフアマイシンＳは殆んど反応し
了える。これは、薄層クロマトグラフイーにより
リフアマイシンＳの消失を確認することにより知
ることができる。

次いで、この得られた反応液に１−アミノ−４
−メチルピペラジンを添加し、50〜55℃の温度に
保持するとリフアンピシンが生成する。この反応
は通常２〜５時間でほぼ終了する。

なお前記の反応液が青色に変つたときにその反
応液中に存在する青色物質を一旦単離し、その青
色物質を溶媒に加え、その溶媒中で１−アミノ−
４−メチルピペラジンと反応を行わしめてもよ
い。この青色物質としては式中のＲすなわちア
ルキル基の種類により異なつたものが得られるが
それらの物質の物性値は、後記の参考例中に示
す。

こうして生成したリフアンピシンは、例えば反
応液を弱酸性条件下で水と混和し、次いで水と混
和しない適当な有機溶媒を用いて抽出したのち、
その有機溶媒を留去することにより単離すること
ができる。単離したリフアンピシンの精製は、常
法、例えば再結晶により行う。

本発明方法の原料の一つである前記式の５−
アルキル−１・３−ジオキサ−５−アザシクロヘ
キサンはたとえばジヤーナル・オブ・ケミカル・
ソサイエテイ・パーキン（J.Chem.Soc.Perkin
）、377頁、1978年の記載に基づいて、容易に製
造することができる。この式の化合物の５位の
アルキル基としては、直鎖状、分枝鎖状あるいは
環状のアルキル基のいずれであつてもよい。

式で表わされる５−アルキル−１・３−ジオ
キサ−５−アザシクロヘキサンを用いること、及
び前記の反応液のPHを5.5〜6.8の範囲に維持する
ことは本発明方法の重要な特徴点であつて、これ
らの特徴的要件により反応速度を増大せしめ得る
ばかりでなく副生成物の生成を抑え、目的とする
リフアンピシンの収率を向上させることができ
る。

以下に実施例と参考例により本発明方法を説明
するが本発明はこれら実施例に限定されるもので
はない。

実施例１リフアマイシンS20ｇを80mlのジメチルホルム
アミドに溶解し、これに７ｇの氷酢酸を加え、更
に8.4ｇの５−ｔ−ブチル−１・３−ジオキサ−
５−アザシクロヘキサンを加えて50℃で２時間撹
拌した。この反応混合物に22ｇの１−アミノ−４
−メチルピペラジンを加えて更に50℃で３時間撹
拌を行つた。得られた反応混合物を多量のメチレ
ンクロリドで希釈した後２％酢酸水で洗浄してか
らくりかえし蒸留水で洗浄を行ない、硫酸マグネ
シウム上で乾燥した後、減圧下で溶媒を留去する
と赤色結晶状粉末が得られた。これをシリカゲル
カラムクロマトグラフイーで精製し、アセトンか
ら再結晶すると、21ｇのリフアンピシンが得られ
た。収率89％。この物質の融点、赤外線スペクト
ル、NMRスペクトルおよび薄層クロマトグラフ
のRf値は、リフアンピシンの標品と一致した。

実施例２リフアマイシンS2.5ｇを10mlのジメチルホルム
アミドに溶解し、これに0.9ｇの氷酢酸および750
mgの５−ｔ−オクチル−１・３−ジオキサ−５−
アザシクロヘキサノンを加え50℃で３時間撹拌し
た。反応混合物に1.8ｇの１−アミノ−４−メチ
ルピペラジンを加え、更に50℃で３時間撹拌した
後、反応混合物を多量のクロロホルムで希釈し、
２％酢酸水で洗浄してから数回蒸留水で洗浄した
のち硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下に溶媒
を留去すると赤色結晶状粉末が得られた。これを
シリカゲルカラムクロマトグラフイーで精製して
からアセトンで再結晶すると、2.6ｇのリフアン
ピシンが得られた。収率88％。この物質の融点、
赤外線吸収スペクトル、NMRスペクトル及び薄
層クロマトグラフのRf値はリフアンピシンの標
品と一致した。

実施例３リフアマイシンS2.5ｇを10mlのジメチルホルム
アミドに溶解し、これに0.9ｇの氷酢酸および１
ｇの５−ｎ−ブチル−１・３−ジオキサ−５−ア
ザシクロヘキサンを加えて50℃で３時間撹拌し
た。次いで反応混合物に1.8ｇの１−アミノ−４
−メチルピペラジンを加えて更に50℃で３時間撹
拌したのち反応混合物を多量のクロロホルムで希
釈し、２％酢酸水で洗浄した後、蒸留水で数回洗
浄して硫酸マグネシウム上で乾燥させて減圧下で
溶媒を留去すると赤色結晶状粉末が得られた。こ
れをシリカゲルカラムクロマトグラフイーで精製
した後アセトンより再結晶すると2.5ｇのリフア
ンピシンが得られた。収率85％。このものの融
点、赤外線吸収スペクトル、NMRスペクトル及
び薄層クロマトグラフのRf値はリフアンピシン
の標品と一致した。

参考例１リフアマイシンS20ｇを、80mlのジメチルホル
ムアミドに溶解しこれに７ｇの氷酢酸および8.4
ｇの５−ｔ−ブチル−１・３−ジオキサ−５−ア
ザシクロヘキサンを加え、50℃で２時間撹拌し
た。反応溶液をクロロホルムで希釈し、２％酢酸
水次いで蒸留水で洗浄したのち硫酸マグネシウム
上で乾燥してから、減圧下に溶媒を留去すると、
深青色の結晶性粉末が得られた。これをシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイーによつて更に精製し
た結果20ｇの青色物質が得られた。このものはシ
リカゲル薄層クロマトグラフイーにより単一物質
であることが確認された。収率86％、融点182〜
184℃。この物質の可視／紫外部吸収スペクトル
（メタノール中）は223、275、358および603nｍ
（logε4.58、4.32、4.28および4.00）に極大吸収
を示し、赤外線吸収スペクトル（クロロホルム
中）は3450、1725、1660、1580、1560、1525、
1460、1378、1070、975cm^-1に特徴的に吸収を示
した。またNMRスペクトル（重クロロホルム
中）はδ8.84、14.58、16.40（ppm）に特徴的ピ
ークを示した。FD法による質量分析により、こ
の青色物質の分子量（分子イオン）はｍ／ｅ値で
792であつた。

参考例２リフアマイシンS20ｇを80mlのジメチルホルム
アミドに溶解し、これに７ｇの氷酢酸および12ｇ
の５−ｔ−オクチル−１・３−ジオキサ−５−ア
ザシクロヘキサンを加えて50℃で２時間撹拌し
た。次いで反応混合物をクロロホルムで希釈し、
２％酢酸水と蒸留水で洗浄した後、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥後減圧下に溶媒を留去すると青色の
結晶状粉末が得られた。これを更にシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイーにより精製すると、21ｇ
の青色物質が得られた。収率87％。この物質は融
点186〜188℃を示し、その可視部／紫外部吸収ス
ペクトル（メタノール中）は223、275、358およ
び603nｍ（logε4.54、4.26、4.21および3.99）に
極大吸収を示し、また赤外線吸収スペクトルは
3450、1730、1660、1580、1560、1525、1460、
1375、1075および975cm^-1に特徴的に吸収を示し
た。NMRスペクトル（重クロロホルム中）はδ
9.0、14.86、16.45（ppm）に特徴的ピークを示
した。更にまた、この物質のFD法質量分析によ
り、その分子量（分子イオン）はｍ／ｅ値で848
であつた。

参考例３リフアマイシンS10ｇを40mlのジメチルホルム
アミドに溶解し、これに10ｇの氷酢酸および2.1
ｇの５−ｎ−ブチル−１・３−ジオキサ−５−ア
ザシクロヘキサンを加え50℃で２時間撹拌した。
次いで反応混合物をクロロホルムで希釈してから
２％酢酸水、次いで蒸留水で洗浄した後、硫酸マ
グネシウムで乾燥し減圧下で溶媒を留去すると緑
青色の粉末が得られた。これをシリカゲルカラム
クロマトグラフイーで精製すると７ｇの青色物質
が得られた。収率60％。この青色物質の融点は
155〜158℃でありまたその可視部／紫外部吸収ス
ペクトル（メタノール中）は223、272、358およ
び595nｍ（logε4.55、4.30、4.24および4.01）で
あつた。またそのNMRスペクトル（重クロロホ
ルム中）はδ8.65、14.55および16.50（ppm）に
特徴的に吸収を示した。

Claims

【特許請求の範囲】１リフアマイシンＳと一般式、（式中、Ｒはアルキル基を示す）で表わされる５−アルキル−１・３−ジオキサ−
５−アザシクロヘキサンとを、有機酸の存在下に
反応せしめ、次いで、その反応生成物と１−アミ
ノ−４−メチルピペラジンとを反応させることを
特徴とするリフアンピシンの製造法。