ES2423180T3 - Nueva reducción de opiáceos mediante reacción de transferencia de hidrógeno catalítica - Google Patents
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Abstract
Un procedimiento de preparación de un compuesto opiáceo de acuerdo con la Fórmula III o una sal aceptablefarmacéuticamente del mismo, comprendiendo el procedimiento: la disolución de un compuesto de acuerdo con la Fórmula I o una sal aceptable farmacéuticamente delmismo y al menos un ácido fuerte seleccionado entre el grupo que consiste en H2SO4, H3PO4, MeSO3H,HCl, ácido p-toluenosulfónico y mezclas de los mismos en al menos un disolvente para formar una mezclade reacción; la formación de al menos un peroxiácido en la mezcla de reacción; dejar que al menos un peroxiácido oxide el compuesto de acuerdo con la Fórmula I o una sal aceptablefarmacéuticamente del mismo para formar un compuesto de acuerdo con la Fórmula II o una sal aceptablefarmacéuticamente del mismo; la reducción del compuesto de acuerdo con la Fórmula II o una sal aceptable farmacéuticamente del mismoen la presencia de oxígeno con al menos un reactivo de transferencia de hidrógeno para formar un compuestode acuerdo con la Fórmula III o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo en las que R1, R2 y R3 están independientemente seleccionados entre H; bencilo; alcano sulfonilo de 1-8carbonos; p-tosilo; un grupo alquilo de 1-20 carbonos; un grupo alquilo substituido; en el que el grupo alquiloestá substituido con fenilo, fenilo substituido, grupos alcoxilo o fenoxilo de 1-8 carbonos; y RCO, en elque R es un grupo alquilo de 1-20 carbonos o un grupo arilo.
Description
Nueva reducción de opiáceos mediante reacción de transferencia de hidrógeno catalítica
Antecedentes de la invención
La oximorfona y sus derivados se producen de manera convencional mediante la O-desmetilación de oxicodona con reactivos de O-desmetilación convencionales tales como BBr3 y HBr. El rendimiento de estas reacciones varía, típicamente desde 30% hasta tan elto como 80%. Desgraciadamente, la oxicodona es un material de partida costoso.
Como alternativa,.puede producirse oximorfona mediante la oxidación de oripavina, seguido de reducción del compuesto intermedio, tal como se ilustra en el Esquema 1:
El procedimiento del Esquema 1 es análogo al procedimiento de obtención de oxicodona a partir de tebaína, el cual se practica ampliamente en la industria. La síntesis convencional de oxicodona a partir de tebaína comprende la oxidación de tebaína para formar 14-hidroxicodeinona seguido de la hidrogenación catalítica de la 14hidroxicodeinona para formar oxicodona. El oxidante convencional es un ácido en combinación con peróxido de hidrógeno u otro oxidante común.
El uso de oripavina es deseable por su precio competitivo y su similitud estructural con la oximorfona, comparada con la tebaína. Desgraciadamente, el uso de oripavina es expuesto dado que la oripavina tiene múltiples sitios reactivos debido a los grupos funcionales unidos. La reacción del Esquema 1 proporciona sub-productos significativos que no pueden ser fácilmente aislados o eliminados, dando como resultado rendimientos de la reacción disminuidos. Estos bajos rendimientos de oripavina a oximorfona hacen que esta vía de síntesis no sea práctica a una escala comercial. No existe referencia conocida en la literatura de una síntesis práctica usando oripavina como el material de partida para la formación de oximorfona.
Los procedimientos de oxidación convencionales usados en las reacciones de síntesis de opiáceos, por ejemplo la oxidación de tebaína, usan típicamente un peroxiácido, o más específicamente ácido peroxiacético, puesto que es muy adecuado y eficaz para esta reacción. Desgraciadamente, el uso de peroxiácidos es peligroso, requiriendo medios de protección costosos en dinero y tiempo para la preparación, transporte y manipulación de altas concentraciones de ácido peroxiácético bajo condiciones industriales.
La reducción de compuestos 14-hidroxi-6-ceto-opiáceos mediante la oxidación de tebaína u oripavina se lleva a cabo típicamente mediante hidrogenación catalítica. Aunque la hidrogenación catalítica para la reducción de una cetona α,β-insaturada a la cetona saturada correspondiente es bien conocida y comúnmente practicada, se requieren costosos reactores a presión para contener la atmósfera potencialmente explosiva de hidrógeno. Por ello, existe aún una necesidad de proporcionar una vía de síntesis más segura, más simple.
Los procedimientos de preparación de opiáceos son conocidos en la técnica anterior.
El Documento WO 2004/108090 divulga la conversión de tebaína a 14-hidroxicodeinona con H2O2/ácido fórmico y, a continuación, reducción con H2/ácido fórmico a oxicodona con Pd/C como catalizador bajo presión superatmosférica. Las divulgaciones de los Documentos de EE.UU. 6.365.742 y GB 939.287 son casi equivalentes al Documento WO 2004/108090, pero en el Documento EE.UU. 6.365.742 se usa Pd/BaSO4 como catalizador y en el Documento GB
939.287 la hidrogenación tiene lugar en HOAc al 10% con PtCl2 como catalizador.
En el Documento de EE.UU. 6.177.567, la 14-hidroxicodeinona se convierte en oxicodona usando o bien H2 gas o bien NaHPO2 como agente de reducción y Pd/C como catalizador bajo presión atmosférica.
El Documento WO 2005/097801 divulga un procedimiento para convertir tebaína con H2O2/ácido fórmico vía 14hidroxicodeinona en oxicodona usando H2 gas como agente de reducción. Este documento sugiere también alcoholes, ácidos carboxílicos, silanos, hidruros de estaño, etc., como donantes de hidrógeno para la hidrogenación.
El Documento WO 2006/094672 divulga la reducción a presión atmosférica de 14-hidroxicodeinona a oxicodona usando diimidas.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto opiáceo de acuerdo con la Fórmula III o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, comprendiendo el procedimiento:
la disolución de un compuesto de acuerdo con la Fórmula I o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo y al menos un ácido fuerte seleccionado entre el grupo que consiste en H2SO4, H3PO4, MeSO3H, HCl, ácido p-toluenosulfónico y mezclas de los mismos en al menos un disolvente para formar una mezcla de reacción;
la formación de al menos un peroxiácido en la mezcla de reacción;
dejar que al menos un peroxiácido oxide el compuesto de acuerdo con la Fórmula I o una sal aceptable
farmacéuticamente del mismo para formar un compuesto de acuerdo con la Fórmula II o una sal aceptable
farmacéuticamente del mismo;
la reducción del compuesto de acuerdo con la Fórmula II o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo en la presencia de oxígeno con al menos un reactivo de transferencia de hidrógeno para formar un compuesto de acuerdo con la Fórmula III o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo
en las que R1, R2 y R3 están independientemente seleccionados entre H; bencilo; alcano sulfonilo de 1-8 carbonos; p-tosilo; un grupo alquilo de 1-20 carbonos; un grupo alquilo substituido; en el que el grupo alquilo está substituido con fenilo, fenilo substituido, grupos alcoxilo o fenoxilo de 1-8 carbonos; y RCO, en el que R es un grupo alquilo de 1-20 carbonos o un grupo arilo.
En el procedimiento, preferiblemente el al menos un peroxiácido se forma mediante la adición de al menos un oxidante a la mezcla de reacción, con lo cual el al menos un oxidante y el al menos un ácido reaccionan para formar el al menos un peroxiácido.
Descripción detallada
El Esquema 1 de reacción convencional se aplica de manera más general a derivados de oripavina tal como se ilustra en el Esquema 2. Los derivados de acuerdo con la Fórmula I o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, más adelante en la presente invención compuesto(s) de Fórmula I, pueden oxidarse para formar derivados de acuerdo con la Fórmula II o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, más adelante en la presente invención compuesto(s) de Fórmula II, los cuales, a continuación, son reducidos a derivados de acuerdo con la Fórmula III
o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, más adelante en la presente invención compuesto(s) de Fórmula III,
en las que R1, R2 y R3 están independientemente seleccionados entre H; bencilo; alcano sulfonilo de 1-8 carbonos; p-tosilo; un grupo alquilo de 1-20 carbonos; un grupo alquilo substituido; en el que el grupos alquilo está substituido con fenilo, fenilo substituido, grupos alcoxilo o fenoxilo de 1-8 carbonos; y RCO, en el que R es un grupo alquilo de 1-20 carbonos o un grupo arilo. Los grupos arilo adecuados incluyen fenilo y fenilo substituido.
Se proporciona una vía de síntesis mejorada para la conversión del compuesto de la Fórmula i al compuesto de la Fórmula III. La vía de síntesis mejorada descrita en la presente invención incluye una mejora de la etapa de oxidación, la conversión del compuesto de Fórmula I en el compuesto de Fórmula II, y otra mejora a la etapa de reducción, la conversión del compuesto de Fórmula II en el compuesto de Fórmula III. Estas mejoras se implementan conjuntamente.
La mejora de la etapa de oxidación comprende la formación in situ de al menos un peroxiácido. La oxidación convencional del compuesto de Fórmula I en el compuesto de Fórmula II implica un peroxiácido; por ejemplo, ácido peroxiacético. El ácido peroxiacético se prepara generalmente mediante la reacción de peróxido de hidrógeno con ácido acético glacial en la presencia de ácido sulfúrico. El ácido peroxiacético y los peroxiácidos son, en general, inestables, peligrosos, y caros de almacenar y transportar. De manera inesperada, se ha determinado que los peroxiácidos pueden generarse in situ con éxito, en la presencia de un compuesto de la Fórmula I, sin la esperada oxidación de los grupos funcionales cetona o fenoxilo del compuesto intermedio (en el que R3 = H)
En un ejemplo ilustrativo, se forman ácido peroxiacético o peroxifórmico en la presencia de un compuesto con la fórmula general del compuesto de Fórmula I. Una vez que se ha generado el ácido peroxiacético o el ácido peroxifórmico, este es consumido de manera continua por la reacción con el compuesto de Fórmula I para formar el compuesto de Fórmula II. Por ello, el peroxiácido nunca alcanza concentraciones lo suficientemente altas como para dar lugar a condiciones peligrosas. Además de las mejoras de seguridad, no es necesario medios de transporte o almacenamiento que estén esperando a la formación in situ de peroxiácidos.
La formación in situ se logra a través de la reacción de un ácido de acuerdo con la fórmula R4CO2H (en la que R4 es H o un alquilo de 1-20 carbonos) y un oxidante. Los péroxiácidos adecuados incluyen HCO3H, CH3CO3H, m-ClC6H4CO3H, C6H4CO3H, R4CO3H en la que R4 está seleccionado entre H y un alquilo de 1-20 carbonos y mezclas de los mismos. Los oxidantes adecuados son bien conocidos en la técnica e incluyen peróxido de hidrógeno, K2O2, Na2O2, Li2O2, Cs2O2, K2SO5, Na2SO5 y mezclas de los mismos.
La temperatura de la reacción de formación de peroxiácido in situ no es crítica, pero típicamente se mantiene entre --5ºC y 80ºC, pero puede ser a cualquiera temperatura lo suficientemente caliente para que el disolvente no se congele. Pueden usarse temperaturas superiores, pero típicamente dan como resultado un incremento de formación de impurezas.
La velocidad de la reacción de oxidación puede acelerarse mediante la adición de un ácido fuerte. El ácido fuerte cataliza la reacción del oxiácido con peróxido de hidrógeno para formar el perooxiácido. En la ausencia de un ácido fuerte adicional, la reacción tendrá lugar, pero típicamente será muy lenta, tal como es sabido en la técnica. El peroxiácido se forma típicamente mediante la reacción de un óxiácido con peróxido de hidrógeno en la presencia de un ácido fuerte. Los ácidos adecuados que aceleran la reacción incluyen H2SO4, H3PO4, MeSO3H, HCl, ácido ptoluenosulfónico y mezclas de los mismos. Los ácidos los más fuertes son adecuados para funcionar como un catalizador ácido fuerte, tal como es bien sabido en la técnica.
La segunda mejora de la presente invención se refiere a la etapa de reducción que convierte al compuesto de Fórmula II en compuesto de Fórmula III. En la síntesis de opiáceos convencional, la reacción de reducción es una reacción de hidrogenación catalítica. En la hidrogenación catalítica, una molécula de hidrógeno, H2, reacciona con el doble enlace del compuesto de Fórmula II en la presencia de un catalizador, tal como Pd sobre carbón. Esta reacción requiere una atmósfera de hidrógeno a alta presión; en consecuencia, se requiere un reactor de alta presión para la reacción.
En la presente invención se ha descubierto, de manera inesperada, que una reacción de reducción de transferencia de hidrógeno catalítica puede hidrogenar satisfactoriamente y selectivamente el doble enlace del compuesto de Fórmula II. En un ejemplo ilustrativo, el HCO2H reacciona con el compuesto de Fórmula II para reducir el doble enlace y formar una cetona saturada. La reacción de reducción de transferencia de hidrógeno tiene lugar en la presencia de catalizador metálico. Los catalizadores metálicos adecuados son bien conocidos en la técnica e incluyen metal de transición sobre carbón, tal como Pd/C, Pt/C, Ru/C, Rh/C, óxidos de metales de transición lejanos, tal como PdO2, PtO2 y complejos de estos metales con ligandos fosfina, y mezclas de los mismos.
La reacción de transferencia de hidrógeno tiene varias ventajas sobre la reacción de hidrogenación catalítica convencional. Durante la reacción de reducción de transferencia de hidrógeno, el HCO2H se descompone en 2H por la reducción del doble enlace y una molécula de CO2 como producto secundario. Puesto que el HCO2H es un líquido a temperatura ambiente, la reacción no requiere el uso de un reactor de alta presión para la reacción. Por ello, el procedimiento mejorado es económico ya que puede reducir la inversión en costosos reactores de alta presión. Además, de manera inesperada, la reacción puede tener lugar en la presencia de oxígeno. Típicamente, la presen
cia de oxígeno conduce a productos secundarios que incluyen la sobre-oxidación de los grupos funcionales cetona o fenoxilo, pero en la presente mejora, la reacción se desarrolla de manera inesperada tal como se desea.
Los reactivos de transferencia de hidrógeno adecuados incluyen HCO2H, HCO2H/HCO2NH4, HCO2H/HCO2Na, HCO2H/NEt3, HCHO, HCHO/NR5, en la que los grupos R5 están independientemente seleccionados entre H, alquilo, arilo y mezclas de los mismos, todos los cuales son reactivos de transferencia de hidrógeno comunes bien conocidos en la técnica.
La temperatura de la reacción de transferencia de hidrógeno no se considera crítica, aunque típicamente la temperatura se mantiene entre aproximadamente -5ºC y aproximadamente 110ºC. Se han observado rendimientos incrementados del compuesto de la Fórmula III a temperaturas de aproximadamente 60ºC hasta aproximadamente 110ºC.
De manera ventajosa, la presente invención puede usar como una síntesis de “un solo recipiente”, sin aislamiento del compuesto de Fórmula II intermedio, si se desea, así como que puede llevarse a cabo en el mismo disolvente tanto la oxidación mejorada como la reducción mejorada. Las reacciones convencionales requieren el aislamiento del compuesto intermedio, tanto para eliminar impurezas como para permitir un cambio de disolventes.
Específicamente, la oxidación mejorada y la reducción mejorada de la presente invención puede llevarse a cabo en medio acuoso, o en una mezcla de agua y disolventes orgánicos. Puede usarse cualquier disolvente que se disuelva de manera substancial en aproximadamente 5 hasta aproximadamente 95% de agua. Los disolventes orgánicos adecuados incluyen R6OH (R6 es un grupo alquilo de 1-8 carbonos), THF, acetato de etilo, éter y mezclas de los mismos.
En una realización no limitativa de la presente invención, puede agregarse un ácido fuerte para incrementar la velocidad de conversión de oxiácido a peroxiácido y, con ello, acelerar la oxidación del compuesto de Fórmula I al compuesto de Fórmula II. Una vez que se ha completado la oxidación, se agrega una base para neutralizar el ácido y elevar el pH a un nivel adecuado para la reducción. Se ha determinado que un pH de aproximadamente 2 hasta aproximadamente 4 dará como resultado menos sobre-reducción que a un pH menor de 1. Las bases adecuadas incluyen NaOH, KOH, Na2CO3, K2CO3, NaHCO3, KHCO3, HCO2Na, CH3CO2Na, NeEt3 y mezclas de las mismas.
En un ejemplo no limitativo, ilustrativo de la presente invención que usa las dos mejoras de reacción divulgadas en la presente invención, se usan en una síntesis de un solo recipiente. El compuesto de la Fórmula I se disuelve en HCO2H/H2O. Se agrega H2O2 como un oxidante y se agrega H2SO4 como un catalizador. En la presencia de un ácido fuerte tal como H2SO4, el H2O2 reacciona con el HCO2H para formar ácido peroxiacético, HCO3H. El HCO3H formado in situ reacciona con el compuesto de Fórmula I para formar el compuesto intermedio de Fórmula II y HCO2H. Tras la adición de Pd/C como catalizador, el catalizador y HCO2H inician la reducción de transferencia de hidrógeno para convertir el compuesto de Fórmula II en el compuesto de Fórmula III.
En una realización alternativa de la etapa de reducción, tras completarse la oxidación del compuesto de Fórmula I en el compuesto de Fórmula II, se agrega NEt3 para neutralizar el exceso de H2SO4 y una porción del HCO2H, que resulta de una mezcla de HCO2H y HCO3H/Net3. Estos reactivos son reactivos de transferencia de hidrógeno adecuados. Tras la adición del catalizador Pd/C, se inicia la reducción de transferencia de hidrógeno y el compuesto de Fórmula II se convierte en el compuesto de Fórmula III.
En otra realización alternativa, tras completarse la oxidación del compuesto de Fórmula I al compuesto de Fórmula II, se agrega HCO2Na para neutralizar el exceso de H2SO4, dando como resultado la formación de HCO2H. Este reactivo es un reactivo de transferencia de hidrógeno adecuado. Tras la adición de un catalizador tal como Pd/C, se inicia la reducción de transferencia de hidrógeno y el compuesto de Fórmula II se convierte en el compuesto de Fórmula III.
En otro ejemplo aún no limitativo, ilustrativo, se forma peróxido in situ de acuerdo con la etapa de oxidación mejorada descrita en la presente invención.
En combinación con la etapa de reducción mejorada en la presente invención.
Ejemplos
Ejemplo 1
Se disolvió tebaína seca (3,2 g, 95% en peso/% en peso) en HCO2/H2O (6 ml/9 ml) para formar una solución de
reacción. Se agregaron H2O2 (50% en peso/peso, 0,9 ml) y H2SO4 (0,30 g) a la solución de reacción, la cual se agitó
a 20ºC hasta que los datos mediante HPLC mostraron que la tebaína se había convertido completamente en 14
5 hidroxicodeinona, aproximadamente de 3 a 6 horas. A continuación, se agregaron 0,3 g de Pd al5%/C y la mezcla
resultante se calentó a 45ºC durante 2 horas y, a continuación, a 60ºC durante un tiempo adicional de 2 horas, des
pués de lo cual los datos mediante HPLC mostraron un 95% de conversión a partir de 14-hidroxicodeinona. La mez
cla de reacción se filtró a 60ºC y el filtrado resultante se enfrió a temperatura ambiente, se agregó lentamente c-
NH4OH hasta que el pH de la mezcla se elevó lo suficiente como para proporcionar un precipitado. La mezcla resul10 tante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se filtró. El sólido recuperado se lavó con agua (3 x 15 ml), y
se secó bajo vacío normal a 75ºC durante 18 horas, proporcionando 1,8 g de producto.
Ejemplo 2
Se disolvió oripavina seca (3,0 g, 95% en peso/% en peso) en HCO2/H2O (6 ml/9 ml) para formar una solución de
15 reacción. Se agregaron H2O2 (50% en peso/peso, 0,7 ml) y H2SO4 (0,45 g) a la solución de reacción, la cual se agitó a 20ºC hasta que los datos mediante HPLC mostraron que la oripavina se había convertido completamente en 14hidroxicodeinona, aproximadamente 20-30 horas. A continuación, se agregaron 0,3 g de Pd al 5%/C y la mezcla resultante se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se agregaron HCO2Na (0,6 g) y NEt3 (7,5 ml). La mezcla resultante se calentó a 45ºC durante 2 horas y, a continuación, a 80ºC durante un tiempo adicional de 4-8
20 horas, después de lo cual la HPLC mostró la completa desaparición de 14-hidroximorfinona. La mezcla de reacción se enfrió a 60ºC y se filtró. El filtrado resultante se enfrió a temperatura ambiente, se agregó lentamente c-NH4OH hasta que el pH de la mezcla se ajustó a 9,2-10,0 proporcionando un precipitado. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se filtró. El sólido recuperado se lavó con agua (3 x 15 ml), y se secó bajo vacío normal a 75ºC durante 18 horas, proporcionando 1,6 g de producto.
Ejemplo 3
Se disolvió oripavina seca (3,0 g, 95% en peso/% en peso) en HCO2/H2O (6 ml/9 ml) para formar una solución de reacción. Se agregaron H2O2 (50% en peso/peso, 0,7 ml) y H2SO4 (0,45 g) a la solución de reacción, la cual se agitó a 20ºC hasta que los datos mediante HPLC mostraron que la oripavina se había convertido completamente en 145 hidroxicodeinona, aproximadamente 20-30 horas. A continuación, se agregaron 0,3 g de Pd al 5%/C y la mezcla resultante se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se agregó NEt3 (8,8 ml). La mezcla resultante se calentó a 45ºC durante 2 horas y, a continuación, a 80ºC durante un tiempo adicional de 4-8 horas, después de lo cual la HPLC mostró la completa desaparición de 14-hidroximorfinona. La mezcla de reacción se enfrió a 60ºC y se filtró. El filtrado resultante se enfrió a temperatura ambiente, se agregó lentamente c-NH4OH hasta que el pH de la
10 mezcla se ajustó a 9,2-10,0 proporcionando un precipitado. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se filtró. El sólido recuperado se lavó con agua (3 x 15 ml), y se secó bajo vacío normal a 75ºC durante 18 horas, proporcionando 1,8 g de producto.
Se ha descrito un nuevo procedimiento para la preparación de compuestos opiáceos. Aunque el procedimiento de la presente invención se ha descrito con referencia a compuestos y ejemplos específicos, no se pretende que dicha
15 referencia limite el ámbito de la presente invención, salvo que expresamente se establezca lo contrario. La descripción anterior se da únicamente para claridad de conocimientos, no debiendo entenderse de ellas limitaciones innecesarias, tales como modificaciones que serán obvias para los expertos en la técnica.
Específicamente, es de señalar que las reacciones y compuestos de la presente invención son igualmente aplicables al uso de sales aceptables farmacéuticamente de los compuestos, como es bien sabido en la técnica. Las sales de
20 compuestos pueden usarse como materiales de partida, o pueden formarse durante el procedimiento de reacción, por ejemplo la formación de compuestos de sulfato y bisulfato cuando existe ácido sulfúrico presente en la mezcla de reacción. El uso y formación de estas sales es bien conocido en la industria farmacéutica.
Claims (8)
- REIVINDICACIONES1. Un procedimiento de preparación de un compuesto opiáceo de acuerdo con la Fórmula III o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, comprendiendo el procedimiento:la disolución de un compuesto de acuerdo con la Fórmula I o una sal aceptable farmacéuticamente del5 mismo y al menos un ácido fuerte seleccionado entre el grupo que consiste en H2SO4, H3PO4, MeSO3H, HCl, ácido p-toluenosulfónico y mezclas de los mismos en al menos un disolvente para formar una mezcla de reacción;la formación de al menos un peroxiácido en la mezcla de reacción;dejar que al menos un peroxiácido oxide el compuesto de acuerdo con la Fórmula I o una sal aceptable10 farmacéuticamente del mismo para formar un compuesto de acuerdo con la Fórmula II o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo;la reducción del compuesto de acuerdo con la Fórmula II o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo en la presencia de oxígeno con al menos un reactivo de transferencia de hidrógeno para formar un compuesto de acuerdo con la Fórmula III o una sal aceptable farmacéuticamente del mismoen las que R1, R2 y R3 están independientemente seleccionados entre H; bencilo; alcano sulfonilo de 1-8 carbonos; p-tosilo; un grupo alquilo de 1-20 carbonos; un grupo alquilo substituido; en el que el grupo alquilo está substituido con fenilo, fenilo substituido, grupos alcoxilo o fenoxilo de 1-8 carbonos; y RCO, en el que R es un grupo alquilo de 1-20 carbonos o un grupo arilo.20 2. El procedimiento de la reivindicación 1 que incluye además el mantenimiento de la mezcla de reacción a una temperatura de 60ºC a 110ºC.
-
- 3.
- El procedimiento de la reivindicación 1, en el que el peroxiácido se forma en la mezcla de reacción mediante la reacción de un oxidante con un ácido.
-
- 4.
- El procedimiento de la reivindicación 1, en el que el peroxiácido está seleccionado entre el grupo que consiste en
25 HCO3H, CH3CO3H, m-ClC6H4CO3H, C6H4CO3H, R4CO3H en el que R4 es está seleccionado entre H y un alquilo de 1-20 carbonos y mezclas de los mismos. - 5. El procedimiento de la reivindicación 3, en el que el ácido es R4CO2H en el que R4 es está seleccionado entre H, un grupo alquilo de 1-20 carbonos o grupo arilo, y un oxidante seleccionado entre el grupo que consiste en H2O2, K2O2, Na2O2, Li2O2, Cs2O2, K2SO5, Na2SO5 y mezclas de los mismos.30 6. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que la temperatura se mantiene entre -5ºC y 80ºC.
-
- 7.
- El procedimiento de la reivindicación 1 que comprende además la reducción del compuesto de la Fórmula II o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo bajo presión atmosférica para formar un compuesto de acuerdo con la Fórmula III o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo.
-
- 8.
- El procedimiento de la reivindicación 1, en el que el reactivo de transferencia de hidrógeno está seleccionado
35 entre el grupo que consiste en HCO2H, HCO2H/HCO2NH4, HCO2H/HCO2Na, HCO2H/NEt3, HCHO, HCHO/NR3, en el que los grupos R están independientemente seleccionados entre H, alquilo, arilo y mezclas de los mismos. - 9. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que el reactivo de transferencia de hidrógeno está en la presencia de un catalizador de metal seleccionado entre el grupo que consiste en metales de transición sobre carbón, óxidos de metales de transición lejanos, complejos de metal de ligando fosfina, y mezclas de los mismos.40 10. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que la temperatura se mantiene entre -5ºC y aproximadamente 110ºC.
- 11. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que el compuesto de Fórmula II no se aísla antes de su conversiónal compuesto de Fórmula III, llevándose a cabo las dos conversiones en un único recipiente de reacción. 8
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