EA028092B1

EA028092B1 - Способ усовершенствованного синтеза опиоидов

Info

Publication number: EA028092B1
Application number: EA201590222A
Authority: EA
Inventors: Кеит Маккарти; Джошуа Р. Гигуере; Стюард Джеймс Гебби; Лонн С. Райдер
Original assignee: Родс Текнолоджис
Priority date: 2012-07-16
Filing date: 2013-07-15
Publication date: 2017-10-31
Also published as: CA2879270A1; JP6236447B2; PH12015500089A1; PH12015500089B1; MX363610B; EP2872516A1; TW201416369A; KR20150029752A; IL236710B; CN104470928A; US20230130617A1; CA2974010A1; BR112015000944A2; WO2014013313A1; EP2872516B1; AU2013291725A1; KR101946103B1; EA201590222A1; IL236710A0; ES2647949T3

Abstract

В изобретении представлены соединения и композиции для применения в виде исходных веществ или промежуточных веществ при получении опиоидов, включающих в себя, например, оксиморфоновое основание и/или оксиморфоновую соль; способы получения этих соединений и композиций; применения этих соединений и композиций при получении API и фармацевтических лекарственных форм и применения указанных API и фармацевтических лекарственных форм при лечении медицинских состояний.

Description

Настоящее изобретение относится к области синтеза фармацевтических опиоидов. Оно обеспечивает соединения и композиции для применения в виде исходных веществ или промежуточных веществ при получении опиоидов, включающих в себя, например, оксиморфоновое основание и/или оксиморфоновую соль; и способы получения этих соединений и композиций.

Область техники, к которой относится изобретение

Опиоиды, такие как оксиморфон и его хлористо-водородная соль, долго использовались в качестве анальгетиков.

Оксиморфоновое основание обычно получали О-деметилированием оксикодона. Оксиморфоновое основание также может быть получено окислением орипавина до 14-гидроксиморфинона и восстановлением 14-гидроксиморфинона до оксиморфонового основания. Путь получения оксиморфона при помощи окисления орипавина до 14-гидроксиморфинона показан на схеме 1.

Схема 1

орипавин 14-гидроксиморфинон оксиморфон

Как только было получено оксиморфоновое основание, оно, как правило, взаимодействовало с кислотой с получением оксиморфоновой соли, обычно оксиморфона гидрохлорида, как показано ниже на схеме 2

Схема 2

оксиморфон оксиморфона пирохлорид

Стадия окисления в пути синтеза, показанном на схеме 1, может давать побочные продукты, которые могут быть превращены в другие побочные продукты в течение дополнительного превращения продукта окисления (например, в течение реакции, показанной на схеме 2), или могут быть перенесены в конечное опиоидное соединение, конечную фармацевтическую композицию или конечную лекарственную форму. Эти побочные продукты могут быть нежелательными в конечной фармацевтической композиции или конечной лекарственной форме. Отделение этих побочных продуктов от конечного опиоида часто может быть сложным, времязатратным и с не эффективным выходом (например, при необходимости разделения при помощи ВЭЖХ).

Например, в течение окисления орипавина до 14-гидроксиморфинона могут быть образованы определенные побочные продукты, например 8-гидроксиоксиморфон. Эти побочные продукты могут быть превращены в 14-гидроксиморфинон при добавлении НС1, как показано на схеме 3.

Таким образом, промежуточное соединение 14-гидроксиморфинон, показанное на схеме 1, является не только ближайшим предшественником оксиморфона, оно также часто встречается в конечной оксиморфоновой соли, используемой в фармацевтических композициях, например в оксиморфона гидрохлориде 14-гидроксиморфинон принадлежит к классу соединений, известных как α,β-ненасыщенные кетоны (АВТЖ). Эти соединения содержат субструктурный компонент (α,β-ненасыщенный кетонный компонент), который создает сигнал зависимости активности от структуры для генотоксичности. Их присутствие в фармацевтических композициях может быть нежелательным. Некоторые регулирующие органы не одобряют фармацевтическую композицию или лекарственную форму для применения и продажи неограниченному кругу лиц, если количество АВТЖ в фармацевтической композиции или лекарственной форме превышает количество, установленное этими органами.

Традиционные композиции оксиморфона гидрохлорида, таким образом, будут подвергаться одной или нескольким дополнительным стадиям обработки (например, гидрирование, несколько перекристаллизации и т.п.) с целью снижения количества 14-гидроксиморфинона или его хлористо-водородной соли в композициях оксиморфона гидрохлорида ниже предела, установленного РИА или другим регулирующим органом, перед тем, как эти композиции могли быть включены в фармацевтические лекарственные

- 1 028092 формы и/или введены людям. Эти дополнительные стадии обработки типично увеличивают производственные затраты фармацевтических лекарственных форм и обладают потенциалом к образованию новых соединений и/или увеличению количеств определенных соединений выше границ, установленных регулирующими органами для этих соединений.

Традиционные способы получения оксиморфона или оксиморфоновых солей из оксикодона или из орипавина также часто не очень эффективны по отношению к выходу и стоимости при стадии их окисления, или они являются сложными (например, О-деметилирование оксикодона) и требуют особого оборудования. геО 2011/117172 раскрывает процесс окисления тебаина и орипавина до 14гидроксикодеинона, соответсвующего14-гидроксиморфинону, с выделением продукта в виде соли путем осаждения.

геО 2006/019364 раскрывает окисление тебаина в присутствии щавелевой кислоты. Образованный оксалат 14-гидроксикодеинона может быть выделен.

геО 2008/130553 раскрывает окисление тебаина в присутствии перкислоты.

геО 2006/091885, геО 2011/154826, апб геО 2011/032214 раскрывают окисление тебаина в присутствии трифторуксусной кислоты.

геО 2008/070656 описывает 8-гидроксиоксикодон и его превращение в 14-гидроксикодеинон.

Существует постоянная потребность в композициях оксиморфона и композициях оксиморфоновой соли, которые могут быть непосредственно включены в фармацевтические лекарственные формы без или с сокращенным количеством дополнительных стадий обработки, способами получения этих композиций и начальных и промежуточных соединений или композиций, используемых в и/или получаемых этими способами.

Также существует постоянная потребность в способах, которые предусматривают увеличение выхода, включают в себя сокращенное количество стадий обработки и/или пониженные производственные затраты при способах получения фармацевтических композиций и лекарственных форм, содержащих опиоиды, по сравнению с традиционными способами.

Также существует постоянная потребность в способах получения опиоидов, в которых содержится меньшее количество побочных продуктов при процессах промежуточных соединений (например, 8гидроксиоксиморфона в промежуточном соединении 14-гидроксиморфинона) и/или в конечном опиоидном продукте (например, 14-гидроксиморфинона в оксиморфона гидрохлориде).

Краткое раскрытие настоящего изобретения

Настоящее изобретение относится к способам получения соединений и композиций для применения в виде исходных веществ или промежуточных веществ при получении опиоидов, включающих в себя, например, оксиморфоновое основание и/или оксиморфоновую соль. Применения этих соединений и композиций при получении ΑΡΙ и фармацевтических лекарственных форм также описаны.

Соединения и композиции, полученные способом по настоящему изобретению, предусматривают, ш1ег аПа. более эффективное (например, с более эффективным выходом) и менее затратное получение фармацевтических продуктов, содержащих опиоиды (например, оксиморфоновые соли), чем традиционные способы, например, поскольку соединения и композиции полученные способом по настоящему изобретению могут быть включены в фармацевтические лекарственные формы без дополнительных стадий обработки (например, без (пере)гидрирования и/или (пере)кристаллизации перед включением в фармацевтические лекарственные формы).

В одном аспекте настоящее изобретение относится к способам поучения соединений и композиций для применения в виде исходных веществ или промежуточных веществ при получении оксиморфонового основания и/или оксиморфоновых солей. Эти соединения и композиции формы согласно предпочтительным вариантам осуществления включают в себя или получены из сульфата 14-гидроксиморфинона или композиций, содержащих сульфат 14-гидроксиморфинона. Они могут быть использованы при лечении медицинских состояний (например, болевого синдрома, зависимости, кашля, диареи). Композициии, содержащие соль 14-гидроксиморфинона (например, 14-гидроксиморфинона сульфат), композиции применимы в качестве исходных веществ или промежуточных веществ при получении фармацевтических композиций и лекарственных форм, содержащих оксиморфоновое основание и фармацевтические композиции и лекарственные формы, содержащие оксиморфоновую соль (например, оксиморфона гидрохлорид).

В одном аспекте настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы V или его сольвата окислением соединения формулы Ι (схема 4).

- 2 028092

Указанное соединение формулы V содержит соединение формулы II в качестве структурного элемента

где К¹ и К² таковы, как определено ниже. Примером соединения формулы II является 14гидроксиморфинон. В соединении формулы V соединение формулы II типично протонировано протоном (Н+), и, таким образом, образуется катион. Например, если η = 2, два протона и два соединения формулы II, которые присутствуют в соединении формулы V, образуют два катиона формулы II в своей протонированной форме.

Указанное соединение формулы V или его сольват осаждают из реакционной смеси, образованной при реакции схемы 4. Выделенное соединение формулы V или его сольват затем могут быть использованы в качестве исходного вещества с получением других опиоидов, например, соединения формулы IV

где К¹ и К² таковы, как определено ниже, или (необязательно фармацевтически приемлемая) его соли или сольвата. Соединение формулы V выделяют из реакционной смеси перед получением соединения формулы IV. В одном аспекте соединение формулы V или его сольват использовали в качестве исходного вещества для получения соли соединения формулы IV или его сольвата, где анион в соли соединения формулы IV является таким же Х^п-, что и в соединении формулы V.

Таким образом, согласно определенным вариантам осуществления настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы V или его сольвата

из соединения формулы I или его соли или сольвата, причем способ предусматривает:

(a) окисление соединения формулы I;

(b) добавление кислоты Н+_пХ^п- к реакционной смеси до и/или в течение реакции окисления;

(c) осаждение соединения формулы V;

6) выделение осадка из реакционной смеси;

где К¹ представляет собой -Н, -(С2-С7)алкил, аралкил, -(С2-С6)алкенил, -δίΚ³3, -(С₃-С₇)циклоалкил, -(С₁-С₇)алкил-(С₃-С₇)циклоалкил, -(С₃-С₇)циклоалкенил, -(С₁-С₇)алкил-(С₃-С₇)циклоалкенил, -СК⁴2-О(С₁-С₆)алкил, -С(галоген)₃, -СН₂(галоген), -СН(галоген)₂, -§О₂К⁵ или О-защитную группу;

К² представляет собой -Н, -СН3, -(С2-С7)алкил, -(С2-С4)алкенил, бензил, -(С1-С7)алкил-(С3С₇)циклоалкил, -СЫ или Ν-защитную группу;

каждый К³ независимо выбран из арила, -(С₁-С₆)алкила и -(С₁-С₆)алкокси; каждый К⁴ независимо выбран из -Н и -(С1-С6)алкила;

К⁵ представляет собой -(С₆-С₁₄)арил или -(С₁-С₆)алкил;

- 3 028092

Х^п- представляет собой δθ₄ ²-; п равно 2.

Кислоту Н+_пХ^п- добавляли к реакционной смеси до или в течение реакции окисления. Более предпочтительно кислота Н+_пХ^п- присутствует в реакционной смеси в течение проведения реакции окисления, т.е. ее добавляли до начала реакции окисления или при начале реакции окисления.

В дополнение к соединению формулы V, при окислении соединения формулы I может образовываться соединение формулы III или его соль или сольват. Соединение формулы III может быть образовано следующим образом.

Схема 5

Соединение формулы III представляет собой 8-гидроксисоединение, например 8гидроксиоксиморфон. Стереоконфигурация при С-8 формулы III может быть или альфа (8α), или бета (8β) 8α и 8β стереоконфигурация являются примером для 8-гидроксиоксиморфона на схеме 6. Соединение формулы III может быть 8α соединением или 8β соединением, или смесью 8α соединения формулы III и 8β соединения формулы III

Образование соединения формулы V или его сольвата может уменьшать количество соединения формулы III, которое присутствует после окисления соединения формулы I по сравнению со способом, при котором соединение формулы I окисляется без включения соединения формулы V

Как только образуется соединение формулы V, соединение формулы V или его сольват осаждают и выделяют. Типично, по меньшей мере, некоторое количество соединения формулы III или его соль или сольват остается в супернатанте. Таким образом, отделение соединения формулы III от соединения формулы V или его сольвата может быть обеспечено осаждением. Осажденный и выделенный осадок, который содержит соединение формулы V или его сольват, может обладать более низким соотношением соединения формулы III к соединению формулы V, чем отношение соединения формулы III к соединению формулы V в маточной жидкости.

Таким образом, например, образование 14-гидроксиморфиноновой соли (соединение формулы V) и выделение осажденной соли, видимо, предотвращают или сокращают (ί) образование 8гидроксиоксиморфона в течение окисления орипавина по сравнению со способом, который не включает в себя образование соединения формулы V, (ίί) присутствие 8-гидроксиоксиморфона в композиции, содержащей оксиморфоновое основание, полученное при помощи соединения формулы V, и (ίίί) присутствие 8-гидроксиоксиморфона или его соли и 14-гидроксиморфинона или его соли в оксиморфоновой соли или в фармацевтической композиции, содержащей оксиморфоновую соль. Это же применяли к другим соединениям формулы V и соответствующим соединениям формул I, II, III и IV.

Фармацевтические композиции, полученные способами по настоящему изобретению, могут количественно отличаться от фармацевтических композиций, полученных традиционными способами, при которых не использовали соединение формулы V, и могут давать преимущества относительно композиций, полученных традиционными способами, например, в соответствии с безопасностью, эффективностью и пониженными производственными затратами. Например, такие композиции могут содержать меньше побочных продуктов и/или требовать меньше или не требовать дополнительных стадий обработки после синтеза их ЛРТ

Более того, добавление кислоты Н+_пХ^п- может предусматривать процесс окисления с более эффективным выходом по сравнению с традиционной реакцией окисления, которая проиллюстрирована в разделе уровня техники для окисления орипавина. Эффективность выхода при последующей реакции с применением соединения формулы V или его сольвата в качестве исходного вещества также может быть улучшена, если соединение формулы V или его сольват использовали в его осажденной форме.

Пример варианта осуществления способа получения соединения формулы V представляет собой способ получения 14-гидроксиморфинона в виде его сульфатной соли (или его сольвата), который охватывает окисление орипавина, представленное на схеме 7.

- 4 028092

Схема 7

Согласно одному предпочтительному варианту осуществления соединение формулы I представляет собой орипавин, соединение формулы II представляет собой 14-гидроксиморфинон, кислота Н'_пХ^- представляет собой Η₂8Θ₄ и соединение формулы V представляет собой сульфат 14-гидроксиморфинона

или его сольват.

Согласно настоящему изобретению соединение формулы V представляет собой

или его сольват, где К¹ и К² таковы, как определено выше.

Согласно одному варианту осуществления соединение формулы V представляет собой

или его сольват. В контексте настоящего описания это соединение будет называться 14гидроксиморфинона сульфат. Из-за его стехиометрического состава оно также может называться как бис-(14-гидроксиморфинон)сульфат. В контексте настоящего изобретения термины (соединение формулы 11)сульфат (например, 14-гидроксиморфинона сульфат) и бис-(соединение формулы 11)сульфат (например, бис-(14-гидроксиморфинон)сульфат) использовали взаимозаменяемо.

Более того, представлен способ получения соединения формулы IV или его (необязательно фармацевтически приемлемой) соли или сольвата, причем способ предусматривает превращение соединения формулы V или его сольвата в соединение формулы IV или его соль или сольват, например, при помощи гидрирования соединения формулы V или его сольвата. При указанном способе соединение формулы V или его сольват могут быть использованы в качестве исходного вещества или в качестве промежуточного вещества. В каждом из этих случаев указанное соединение формулы V или его сольват получают способом, начиная с соединения формулы I, как описано выше.

Указанный способ получения соединения формулы IV или его (необязательно фармацевтически приемлемой) соли или сольвата может быть представлен следующей реакционной схемой 8.

Схема 8

где К¹, К², Х^п- и η таковы, как определено выше.

Способ включает в себя стадии получения и выделения соединения формулы V, описанное выше;

обеспечение раствора или суспензии соединения формулы V или его сольвата; и восстановление соединения формулы V или его сольвата в соединение формулы IV или его (необязательно фармацевтически

- 5 028092 приемлемую) соль или сольват.

Таким образом, настоящее изобретение также относится к способу получения соединения формулы IV или его соли или сольвата из соединения формулы V или его сольвата

причем способ включает в себя стадии, на которых:

(а)-(б) получают и выделяют соединение формулы V, описанное выше;

(е) обеспечивают раствор или суспензию соединения формулы V или его сольват;

(ί) восстанавливают соединение формулы V в соединение формулы IV, где К¹, К², Х^п- и η таковы, как определено выше.

После реакции восстановления соединение формулы IV может присутствовать в виде своей соли или сольвата в реакционной смеси, например в виде своей сульфатной соли. На последующей стадии оно может быть превращено в свое свободное основание и/или превращено в другую соль или сольват, например фармацевтически приемлемую соль или сольват. Оно может быть выделено из реакционной смеси в одной или нескольких из этих форм.

Согласно одному варианту осуществления соединение формулы IV присутствует, например, в виде своей сульфатной соли в реакционной смеси, и эта сульфатная соль или сольват необязательно могут быть выделены из реакционной смеси, например, осаждением и последующим выделением осадка. Согласно указанному варианту осуществления способ может быть представлен следующей реакционной схемой:

(а)-(б) получают и выделяют соединение формулы V описанное выше;

(ί) восстанавливают соединение формулы V в соль соединения формулы IV с Н+_пХ^п-; и необязательно (д) выделяют соль соединения формулы IV с Н+_пХ^п-, где К¹, К², Х^п- и п таковы как определено выше и Х^п- предпочтительно представляет собой §О₄ ^2-. Это восстановление проводили непосредственно из соли в соль, т е, без промежуточного выделения свободного основания II. Более того, соль соединения формулы IV, полученная указанным способом, предпочтительно представляет собой оксиморфона сульфат или его сольват; т.е. в предпочтительном аспекте настоящего способа 14-гидроксиморфинона сульфат (или его сольват) восстанавливали до оксиморфона сульфата (или его сольвата).

Для специалиста настоящей области техники будет очевидно, что термины соль и сольват в настоящем описании охватывает фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый сольват соответственно. Образование фармацевтически приемлемой соли или сольвата может быть достигнуто или непосредственно, или получением фармацевтически неприемлемой соли или сольвата и последующим превращением в фармацевтически приемлемую соль или сольват. Превращение одной фармацевтически приемлемой соли или сольвата в другую фармацевтически приемлемую соль или сольват также возможно.

Способы по настоящему изобретению подходят для снижения количества соединения формулы II и/или соединения формулы III в соединении формулы IV или его соли или сольвате, полученными непосредственно из соединения формулы V или способом с применением соединения формулы V в качестве промежуточного соединения, по сравнению со способом с применением других промежуточных соединений или исходных веществ. В частности, применение соединения формулы V предусматривает снижение количества соединения формулы III в соединении формулы IV. Таким образом, это, в свою очередь, может приводить к более низким количествам соединения формулы II, которое может быть образовано при превращении соединения формулы IV в его соль при добавлении кислоты после стадии (ί) описанного выше способа.

- 6 028092

Продукт, получаемый указанным способом, который охватывает стадии (е) и (ί), представляет собой соединение формулы IV

где К¹ и К² таковы, как определено выше, или его (необязательно фармацевтически приемлемая) соль или сольват.

Согласно одному варианту осуществления получено указанное соединение формулы IV в виде своей соли или сольвата, содержащее Х^п- в качестве аниона, т.е. в виде своей сульфатной соли или сольвата. Как уже было отмечено выше, продукт указанного процесса, охватывающего стадии (е) и (ί), предпочтительно представляет собой оксиморфона сульфат. Указанное соединение формулы IV или его (необязательно фармацевтически приемлемая) соль или сольват при получении способом по настоящему изобретению может содержать только очень низкие количества соединения формулы II. Как объяснялось выше, при описанных в известном уровне технике условиях соединение формулы II может быть образовано из соединения формулы III при получении соединения формулы IV или его соли или сольвата. В частности, соединение формулы IV или его фармацевтически приемлемая соль или сольват полученные способом по настоящему изобретению может содержать некоторое количество соединения формулы II, которое ниже желаемого порогового количества, например порогового количества, утвержденного регулирующими органами для разрешения применения и продажи фармацевтических композиций неограниченному кругу лиц, и/или оно включает в себя некоторое количество соединения формулы III

где К¹ и К² таковы, как определено выше, или его соль или сольват, которого недостаточно для увеличения количества соединения формулы II или его соли или сольвата после дополнительной обработки соединения формулы IV или его соли или сольвата выше указанного порогового количества.

Фармацевтическая композиция может содержать соль соединения формулы IV (например, оксиморфоновую соль), соединение формулы III (например, 8-гидроксиоксиморфон) или его соль и соединение формулы II (например, 14-гидроксиморфинон) или его соль, композиции, характеризующейся соотношением (ί) соединения формулы III (например, 8-гидроксиоксиморфона) к (ίί) соединению формулы II (например, 14-гидроксиморфинону), которое является таким же или приблизительно таким же, что и соотношение (ί) соединения формулы III (например, 8-гидроксиоксиморфона) к (и) соединению формулы II (например, 14-гидроксиморфинону) в композиции, из которой ее непосредственно получали (т.е. ее получали из композиции в пределах 20% соотношения). Способы по настоящему изобретению предусматривают более эффективное и более дешевое получение фармацевтических композиций. Например, получение оксиморфона гидрохлорида может быть более эффективным, поскольку соотношение (ί) 8гидроксиоксиморфона к (ίί) 14-гидроксиморфинону в конечном продукте известно перед изготовлением конечного продукта, и процесс производства может быть отрегулирован или спланирован на основе этого соотношения.

Настоящее описание дополнительно описывает фармацевтические композиции и лекарственные формы, которые включают в себя соединение формулы IV или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, как определено выше (например, оксиморфона гидрохлорид). Эти фармацевтические композиции могут обладать различными параметрами побочных продуктов и могут обладать другой эффективностью, чем фармацевтические композиции, полученные при помощи свободного основания соединения формулы II, а не при помощи соединения формулы V или его сольвата. Согласно определенным вариантам осуществления содержание соединения II в этих фармацевтических композициях отличается от содержания соединения формулы II в фармацевтических композициях, полученных при помощи свободного основания соединения формулы II, а не при помощи соединения формулы V или его сольвата. Это охватывает фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы IV или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и соединение формулы II или его соль или сольват в количестве, которое ниже желаемого порогового количества, например порогового количества, утвержденного регу- 7 028092 лирующими органами для разрешения применения и продажи фармацевтических композиций неограниченному кругу лиц. Также это охватывает фармацевтические композиции, содержащие, вдобавок к соединению формулы IV или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, соединение формулы

III или его соль или сольват в количестве, которого недостаточно для увеличения уровней соединения формулы II или его соли или сольвата после дополнительной обработки фармацевтических композиций, как описано в известном уровне техники, выше указанного порогового количества соединения формулы II. Также это охватывает фармацевтические композиции, содержащие, вдобавок к соединению формулы

IV или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, соединение формулы II или его соль или сольват и соединение формулы III или его соль или сольват, где соединение формулы III находится в количестве, которого недостаточно для увеличения уровней соединения формулы II после дополнительной обработки, как описано в известном уровне техники, выше указанного порогового количества.

Настоящее описание также описывает фармацевтические композиции и лекарственные формы, содержащие соединение формулы IV или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, которое выбрано из группы, содержащей или включающей в себя оксиморфон, налтрексон, налоксон, налфурафин, метилналтрексон и фармацевтически приемлемые соли и сольваты любого из вышеуказанного, где количество соединения формулы III в фармацевтических композициях или лекарственных формах является недостаточным для увеличения общего количества соединения формулы II в фармацевтических композициях и лекарственных формах после дополнительной обработки фармацевтических композиций или лекарственных форм, как описано в известном уровне техники, выше указанного желаемого порогового количества. Предпочтительно соединение формулы IV или его фармацевтически приемлемая соль или сольват представляют собой оксиморфон или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

Фармацевтические композиции и лекарственные формы, описанные здесь, образованны в результате проведения способов по настоящему изобретению. Промежуточные продукты, образованные проведением способов по настоящему изобретению, сами по себе без дополнительных стадий обработки могут быть подходящими как фармацевтические композиции.

Соединения и композиции, полученные согласно настоящему изобретению, включая промежуточные композиции, могут быть использованы, например, про изготовлении фармацевтических композиций и лекарственных форм, содержащих по меньшей мере одно соединение формулы IV или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, включая соединения формулы IV, которые особым образом обозначены в настоящем описании. Эти фармацевтические композиции и лекарственные формы могут быть использованы для лечения и предупреждения одного или нескольких следующих медицинских состояний: болевой синдром, зависимость, кашель, констипация, диарея, бессонница, связанная с и/или обусловленная болевым синдромом, кашлем или зависимостью, депрессивный синдром, связанный с и/или обусловленный болевым синдромом, кашлем или зависимостью, или комбинации двух или нескольких из вышеуказанных состояний.

Определения

Если не отмечено иное, следующие аббревиатуры и определения использовали в контексте настоящего изобретения.

Подразумевается, что формы единственного числа обозначают один или несколько объектов, обозначенных стоящим далее термином. Например, соединение формулы II охватывает одну или несколько молекул соединения формулы II.

Термин приблизительно в контексте настоящего патента означает значение в пределах 15% (±15%) значения, описанного сразу после термина приблизительно, включая любое числовое значение в пределах этого диапазона, значение, равное верхней границе (т.е. +15%) и значение, равное нижней границе (т.е. -15%) этого диапазона. Например, выражение приблизительно 100 охватывает любое числовое значение, которое находится в пределах от 85 до 115, включая 85 и 115 (за исключением приблизительно 100%, что всегда характеризуется верхней границей 100%). В предпочтительном аспекте приблизительно означает ±10%, еще более предпочтительно ±5%, еще более предпочтительно ±1% или менее ±1%.

Опиоид в своем самом широком смысле охватывает все соединения, обычно обозначенные указанным термином в известном уровне техники, включая опиоиды, которые действуют как агонист на опиоидные рецепторы, и опиоиды, которые действуют как антагонист на опиоидные рецепторы. Также известны частичные агонисты и частичные антагонисты, и они охватываются термином опиоид. Опиоидные агонисты включают в себя, например, оксиморфон, оксикодон, нороксиморфон, налфурафин и соли и сольваты любого из вышеуказанного. Опиоидные антагонисты включают в себя, например, налтрексон, метилналтрексон, налоксон, налмефен и соли и сольваты любого из вышеуказанного. В контексте настоящего патента термином опиоид следует охватывать соединение с одним из следующих каркасов (который будет обозначен как морфиновый каркас в контексте настоящего изобретения)

- 8 028092

7 7 7

Степень ненасыщенности в кольце, образованном атомами 5, 6, 7, 8, 14 и 13, может изменяться (кольцо может, например, содержать только простые связи, как в соединениях формулы III, содержать только одну двойную связь, как в соединениях формулы II, или содержать две двойные связи, как в соединениях формулы I).

Таким образом, в контексте настоящего изобретения термин опиоид в его самом широком смысле охватывает соединения формул ТУ. При способах по настоящему изобретению опиоиды могут служить как исходные вещества, промежуточные соединения или конечные продукты. Также они могут (например, в случае соединения формулы V) служить как промежуточное соединение или конечный продукт при одном способе, и как исходное вещество при другом способе. В случаях, когда в настоящем изобретении упомянут способ получения опиоида, из контекста будет понятно, как опиоид получали. В более узком смысле слова, термином опиоид следует обозначать соединения формулы IV и их (необязательно фармацевтически приемлемые) соли и сольваты. Одним из объектов настоящего изобретения является обеспечение способов конечного получения соединений формулы IV или их фармацевтически приемлемых солей или сольватов, которые могут служить в качестве ЛИ (например, оксиморфон или его фармацевтически приемлемые соли) и их ближайших предшественников (например, соединения формулы V, содержащего 14-гидроксиморфинон). Таким образом, в контексте настоящего изобретения термин опиоид также будет использоваться относительно соединений формулы IV, в то время как термин опиоидный предшественник также будет использоваться относительно соединений формулы V.

Пороговое количество соединения формулы II в фармацевтических композициях и лекарственных формах может быть установлено регулирующими органами, такими как Управление по контролю над продуктами и лекарствами США (РИА), а затем может быть изучено из последней версии норм РИА (ОшбеНиек) или, если определенные соединения формулы II не соответствуют указанным Ошбейиек, из последней версии ЮН ОшбеНиек. В контексте настоящего изобретения пороговое количество может составлять 10 ррт или меньше.

Термин 8-гидроксисоединение в контексте настоящего патента означает соединение, содержащее гидроксильную группу в положении 8 морфинового каркаса. В более узком смысле он означает соединение структуры формулы III

где К¹ представляет собой -Н, -(С2-С7)алкил, аралкил, -(С2-С6)алкенил, -δίΚ³3, -(С₃-С₇)циклоалкил, -(С₁-С₇)алкил-(С₃-С₇)циклоалкил, -(С₃-С₇)циклоалкенил, -(С₁-С₇)алкил-(С₃-С₇)циклоалкенил, -СК⁴2-О(С₁-С₆)алкил, -С(галоген)₃, -СН₂(галоген), -СН(галоген)₂, -ЗО₂К⁵ или О-защитную группу;

К² представляет собой -Н, -СН₃, -(С₂-С₇)алкил, -(С₂-С₄)алкенил, бензил, -(С₁-С₇)алкил-(С₃С₇)циклоалкил, -СЫ или Ν-защитную группу;

каждый К³ независимо выбран из арила, -(С1-С6)алкила и -(С1-С6)алкокси, предпочтительно из -(С1С4)алкила и -(С1-С4)алкокси, более предпочтительно -δίΚ³3 представляет собой триметилсилил (ТМЗ), трет-бутилдиметилсилил (ΤΒΌΜδ), триэтилсилил (ТЕЗ) или триизопропилсилил (ТТРЗ);

каждый К⁴ независимо выбран из -Н и -(С1-С6)алкила и предпочтительно представляет собой -Н;

К⁵ представляет собой -(С₆-С₁₄)арил или -(С₁-С₆)алкил; или его соль или сольват.

Термин 8-гидроксисоединение включает в себя 8а-гидроксисоединение формулы III и/или 8βгидроксисоединение формулы III.

Используемые в связи с соединениями формулы I, II, III, IV и V термины характеризуются следующими значениями.

-(С₁-С₇)Алкил означает нециклический углеводород с неразветвленной или разветвленной цепью с 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7 атомами углерода. Типичные -(С]-С-)алкилы с неразветвленной цепью включают в себя -метил, -этил, -н-пропил, -н-бутил, -н-пентил, -н-гексил и -н-гептил. Разветвленный алкил означает, что одна или несколько -(С1-С₅)алкильных групп с неразветвленной цепью, таких как метил, этил или пропил, заменяют один или два атома водорода в одной или нескольких группах-СН2- алкила с неразветвленной цепью. Общее число атомов С в алкиле с неразветвленной цепью составляет от 3 до 7 С атомов. Типичные неразветвленные -(С]-С-)алкилы включают в себя -изопропил, -втор-бутил, -изобутил, -трет-бутил, -изопентил, -неопентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, 1,1-диметилпропил,

- 9 028092

1,2-диметилпропил, 1-метилпентил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 1-этилбутил, 2этилбутил, 3-этилбутил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 2,3диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 1-метилгексил, 2-метилгексил, 3-метилгексил, 4-метилгексил, 5метилгексил, 1,2-диметилпентил и 1,3-диметилпентил.

-(С₂-С₇)Алкил означает нециклический углеводород с неразветвленной или разветвленной цепью с 2, 3, 4, 5, 6 или 7 атомами углерода. Типичные -(С₂-С₇)алкилы с неразветвленной цепью включают в себя -этил, -н-пропил, -н-бутил, -н-пентил, -н-гексил и -н-гептил. Разветвленный алкил означает, что одна или несколько -(С1-С₃)алкильных групп с неразветвленной цепью, такие как метил, этил или пропил, заменяют один или два атома водорода в одной или нескольких группах -СН2- группах алкила с неразветвленной цепью. Общее число атомов С в алкиле с неразветвленной цепью составляет от 3 до 7 С атомов. Типичные неразветвленные -(С2-С7)алкилы включают в себя -изопропил, -втор-бутил, -изобутил, -трет-бутил, -изопентил, -неопентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, 1,1-диметилпропил,

-(С1-С₆)Алкил означает нециклический углеводород с неразветвленной или разветвленной цепью с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомами углерода. Типичные -(С1-С₆)алкилы с неразветвленной цепью включают в себя -метил, -этил, -н-пропил, -н-бутил, -н-пентил и -н-гексил. Типичные разветвленные -(С1-С₆)алкилы включают в себя -изопропил, -втор-бутил, -изобутил, -трет-бутил, -изопентил, -неопентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, 1-метилпентил, 2-метилпентил, 3метилпентил, 4-метилпентил, 1-этилбутил, 2-этилбутил, 3-этилбутил, 1,1-диметилбутил, 1,2диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 2,3-диметилбутил и 3,3-диметилбутил.

-(С1-С3)Алкил означает нециклический углеводород с неразветвленной или разветвленной цепью с 1, 2, 3, 4 или 5 атомами углерода. Типичные -(С1-С3)алкилы с неразветвленной цепью включают в себя -метил, -этил, -н-пропил, -н-бутил и -н-пентил. Типичные разветвленные -(С₁-С₃)алкилы включают в себя -изопропил, -втор-бутил, -изобутил, -трет-бутил, -изопентил, -неопентил, 1-метилбутил, 2метилбутил, 3-метилбутил, 1,1-диметилпропил и 1,2-диметилпропил.

-(С₂-С₆)Алкенил означает нециклический углеводород с неразветвленной или разветвленной цепью с 2, 3, 4, 5 или 6 атомами углерода и включающий в себя по меньшей мере одну двойную связь углерод-углерод. Типичные -(С₂-С₆)алкенилы с неразветвленной цепью включают в себя -винил, -аллил, -1бутенил, -2-бутенил, -3-бутенил, -1,3-бутадиенил, -1-пентенил, -2-пентенил, -3-пентенил, -4-пентенил, -1,3-пентадиенил, -1,4-пентадиенил, -2,4-пентадиенил, -1-гексенил, -2-гексенил, -3-гексенил, -4-гексенил, -5-гексенил, -1,3-гексадианил, -1,4-гексадианил, -1,5-гексадианил, -2,4-гексадианил, -2,5-гексадианил, -3,5-гексадианил, -1,3,5-гексатриенил. Типичные разветвленные -(С2-С6)алкенилы включают в себя -изобутиленил, -изопентиленил.

-(С₂-С₄)Алкенил означает нециклический углеводород с неразветвленной или разветвленной цепью с 2, 3 или 4 атомами углерода и включающий в себя по меньшей мере одну двойную связь углеродуглерод. Типичные -(С₂-С₄)алкенилы с неразветвленной цепью включают в себя -винил, -аллил, -1бутенил, -2-бутенил, -3-бутенил, -изобутиленил, -1,3-бутадиенил.

-(С₄-С₆)Алкокси означает нециклический углеводород с неразветвленной или разветвленной цепью с одной или несколькими эфирными группами и 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомами углерода. Типичные -(С₁С6)алкокси с неразветвленной или разветвленной цепью включают в себя -метокси, -этокси, -метоксиметил, -2-метоксиэтил, -5-метоксипентил, -3-этоксибутил, (метоксиметокси)метил-, 1-(метокси)1-метоксиэтил-, триметоксиметил-, 2-((метокси)метокси)-2-метилпропил-, 3-(1,1,1-триметоксипропан), (метокси)триметоксиметил-, (2,2,2-триметоксиэтокси)-.

-(С₃-С₇)Циклоалкил означает насыщенный моноциклический углеводород с 3, 4, 5, 6 или 7 атомами углерода. Типичные -(С3-С7)циклоалкилы представляют собой -циклопропил, -циклобутил, -циклопентил, -циклогексил и -циклогептил.

-(С₃-С₇)Циклоалкенил означает циклический неароматический углеводород, содержащий по меньшей мере одну двойную связь углерод-углерод в циклической системе и 3, 4, 5, 6 или 7 атомов углерода. Типичные -(С₃-С₇)циклоалкенилы включают в себя -циклопропенил, -циклобутенил, -циклопентенил, -циклопентадиенил, циклогексенил, -циклогексадианил, -циклогептенил, -циклогептадиенил, -циклогептатриенил.

-С(Галоген)₃ означает метильную группу, в которой каждый из атомов водорода метильной группы был заменен атомом галогена. Типичные -С(галоген)₃ группы включают в себя -СР₃, -СС1₃, -СВг₃ и -С13, и группы со смешанными атомами галогена, такие как -СР2С1.

-Галоген или -гало означает -Р, -С1, -Вг или -I.

Аралкил означает любую из вышеуказанных алкильных групп, замещенных одной, двумя или тремя необязательно замещенными арильными группами. Согласно одному варианту осуществления аралкильная группа представляет собой -(С₄-С₆)алкил, замещенный одной необязательно замещенной арильной группой. Иллюстративные аралкильные группы включают в себя бензил и фенэтил.

- 10 028092

Термин арил сам по себе относится к моноциклической или бициклической ароматической кольцевой системе, содержащей от шести до четырнадцати атомов углерода (т.е. (Сб-См)арил). Иллюстративные арильные группы включают в себя фенильные (аббревиатура РЬ), нафтильные, фенантрильные, антрацильные, инденильные, азуленильные, бифенильные, бифениленильные и флуоренильные группы. Согласно одному варианту осуществления арильная группа выбрана из фенила и нафтила.

О-защитные группы или кислород-защитные группы включают в себя любую группу, которая может быть подходящей для защиты кислорода от вовлечения в реакцию и которая может быть удалена после реакции. Примеры таких защитных групп включают в себя ацетат (Ас), бензоат, трифторбензоат, 4-хлорбензоат, пивалоат, метоксиметил, бензилоксиметил, бензил, пара-метоксибензил (РМВ), третбутилдиметилсилил (ТВ8), триметилсилил (ТМ8), триэтилсилил (ТЕ8), триизопропилсилил (ТГР8), третбутилдифенилсилил (ΕΒΌΡδ), монохлорацетат, трифторацетат, левулинил, 4-О-ацетил-2,2диметилбутаноат (АЭМВ), тритил, диметокситритил, тозил, мезил, 9-флуоренилметоксикарбонил (Ртос), аллилоксикарбонил (А11ос) и нафтил и 4-галогенбензил. Дополнительные примеры могут быть обеспечены в \УШ8 апй Огеепе, Огеепе'з РгоЮсЬус Огоирз ίη Огдашс 8уйЬс818, ^|1су-!п1сг5с1спсс. 4'¹' Εάίΐίοη (2006).

Ν-защитные группы или азот-защитные группы включают в себя любую группу, которая может быть подходящей для защиты азота от вовлечения в реакцию и которая может быть удалена после реакции. Примеры таких защитных групп включают в себя трет-бутилоксикарбонил (Вос), карбобензилокси (СЬ/), 9-флуоренилметилоксикарбонил (Ртос), А11ос, тозил, бензолсульфонил, трифторметилкарбонил и

2,2,2-трихлорэтоксикарбонил (ТгоС). Дополнительные примеры могут быть обеспечены в \УШ8 апЬ Огеепе, Огеепе'8 Рго1есЬуе Огоирз ш Огдашс 8уйЬе818, ^Пеу-Щегзшепсе, 4'¹' ЕЛЬоп (2006).

Термин сольват в контексте настоящего патента в его самом широком смысле означает продукт ассоциации соединения или соли настоящего описания с молекулой растворителя. Молярное соотношение молекул(ы) растворителя на молекулу соединения может изменяться. Молярное соотношение растворителя к соединению/соли в сольвате может быть 1 (например, в моногидрате), более чем 1 (например, 2, 3, 4, 5 или 6 в полигидрате) или менее чем 1 (например, 0,5 в гемигидрате). Молярное соотношение не обязательно должно быть соотношением целых чисел, оно также может быть, например, 0,5 (как в гемигидрате) или 2,5. Например, 1 молекула воды на молекулу 14-гидроксиморфинона сульфат связана в 14-гидроксиморфинона сульфате моногидрате. При применении относительно соединений формул I, II, III, IV и V или, по необходимости, к их солям, сольват в некоторых вариантах осуществления представляет собой гидрат, например моногидрат, дигидрат, тригидрат, тетрагидрат, пентагидрат или гексагидрат, или гидрат, где соотношение воды на молекулу не обязательно должно быть целым числом, а находится в диапазоне от 0,5 до 10,0. Согласно определенным вариантам осуществления сольват представляет собой гидрат, где соотношение воды на молекулу находится в диапазоне от 1 до 8. Согласно определенным вариантам осуществления сольват представляет собой гидрат, где соотношение воды на молекулу находится в диапазоне от 1 до 6, т.е. от моно- до гексагидрата. Согласно определенным вариантам осуществления он представляет собой моногидрат или пентагидрат.

Терминами осаждающийся/осаждать/осаждение в контексте настоящего патента следует охватывать кристаллизующийся/кристаллизовать/кристаллизация, если не отмечено иное. Согласно определенным вариантам осуществления описанный в настоящем документе осадок является аморфным. Согласно определенным вариантам осуществления осадок представляет собой смесь аморфных и кристаллических компонентов. Согласно определенным вариантам осуществления описанный в настоящем документе осадок является кристаллическим. Например, 14-гидроксиморфинона сульфат может осаждаться в кристаллической форме в течение способа по настоящему изобретению.

Аббревиатура ррт обозначает число частей на миллион. В целях настоящего патента числовые значения количества ррт опиоидов, содержащихся в композиции, содержащей более одного опиоида, представлены по отношению к количеству опиоида (контрольный опиоид), составляющего большинство опиоидов, содержащихся в указанной композиции. Такой контрольный опиоид типично будет представлять собой соединение формулы IV или соединение формулы II (которое может присутствовать в композиции как структурный фрагмент соединений формулы V). Значения ррт могут быть определены при проведении хроматографического разделения композиции и последующего расчета относительных или абсолютных количеств опиоидных компонентов на основе площади пика. В целях настоящего изобретения может быть проведен способ ВЭЖХ (например, как описано в примере 12 для оксиморфона и его предшественников). Компоненты композиции могут быть определены при определенной длине волны (например, при 292 нм для оксиморфона и его предшественников). Соотношение площадей пика при ВЭЖХ определенного опиоидного компонента к контрольному опиоиду устанавливает значение ррт. Числовое значение количества ррт одного опиоидного соединения, составляющего большинство опиоидов в композиции (т.е. контрольного опиоида, который может быть соединением формулы II или формулы IV), может быть получено из относительной площади пика этого соединения относительно сумы площадей всех пиков опиоидов.

При условиях ВЭЖХ, используемых в контексте настоящего изобретения (например, условия ВЭЖХ, как описано в примере 12, для оксиморфона и его предшественников; или любые другие условия

- 11 028092 при обращенно-фазовой ВЭЖХ), любая соль была определена не в своей солевой форме, а в диссоциированной. Например, опиоидный фрагмент соединения формулы V (например, 14-гидроксиморфинона сульфата) будет определен и выражен количественно в своей растворенной форме, т.е. как соединение формулы II (например, 14-гидроксиморфинон). Следовательно, площадь пика при ВЭЖХ, определяемая для опиоидной соли, будет площадью пика при ВЭЖХ, которая определена для опиоидного фрагмента, содержащегося в указанной соли. В случае если соль содержит более одного опиоидного фрагмента на анион, способ ВЭЖХ не определяет абсолютное/относительно количество самой соли и ее опиоидный фрагмент. Если в такой соли присутствуют два опиоидных фрагмента на анион (например, в соединении формулы V, где η равно 2), определенная при помощи ВЭЖХ площадь пика возникает вследствие присутствия двух опиоидных фрагментов, содержащихся в указанной соли. Это характеризуется следующим следствием: как определено выше, числовое значение ррт для опиоида представляет собой соотношение площади пика для указанного опиоида по отношению к площади пика контрольного опиоида. В случае если настоящий патент относится к числовым значениям ррт для соотношения соединения формулы III к соединению формулы V, фактически обеспечено соотношение площади пика для соединения формулы III к площади пика фрагментов формулы II (которые содержатся в соединении формулы V). Соединение формулы V включает в себя η-раз структурный элемент формулы II (например, дважды для сульфатной соль). Все значения ррт, представленные в описании, основаны на первоначальном соотношении площадей пика опиоидного фрагмента без их корректировки делением на η. Например, если соотношение площадь пика 4 ррт определено при помощи ВЭЖХ для соединения формулы V, где η равно 2, соответствующее значение ррт также будет 4 (а не 2). Этот способ получения соотношений соединения в ррт далее будет обозначен как соотношение площади пика при ВЭЖХ.

Пики опиоидов, которые в основном рассматриваются в настоящем способе определения, представляют собой пики со спектром УФ/видимой области, который является типичным для опиоида. Согласно вариантам осуществления, в которых соединение формулы V представляет собой 14гидроксиморфинона сульфат или соединение формулы IV представляет собой оксиморфон, типично могут рассматриваться пики оксиморфон Ν-оксида, псевдо-оксиморфона (т.е. 2,2'-бисоксиморфона), 14гидроксиморфина, 14-гидроксиизоморфина, 10-кетооксиморфона, 14-гидроксиморфинон Ν-оксида, 10гидроксиоксиморфона, 8-гидроксиоксиморфона, 14-гидроксиморфинона, гидроморфона, оксиморфона, 6а-оксиморфола (т.е. 14-гидроксидигидроморфина), όβ-оксиморфола (т.е. 14гидроксидигидроизоморфина), орипавина, 8,14-дигидроорипавина, оксикодона (см., например, пример 12) (если присутствуют). Тем не менее, рассматривались не все эти пики. Обычно является достаточным рассматривать только некоторые из них, например 10-гидроксиоксиморфон, 8-гидроксиоксиморфон, 14гидроксиморфинон, оксиморфон, 6а-оксиморфол и орипавин.

Способ обращенно-фазной ВЭЖХ может быть использован для определения значений ррт.

Определение компонентов образца может быть выполнено с применением детектора УФ/видимой области, например, при длине волны 292 нм.

Альтернативно, определение компонентов образца может быть выполнено с применением массспектрометра. Количество определенного компонента может быть определено с применением тритированного внутреннего стандарта. Тем не менее, этот способ определения не требует описанное выше соотношение площади пика при ВЭЖХ, поскольку при нем использовали внутренний стандарт.

Согласно предпочтительным вариантам осуществления описанный в примере 12 способ ВЭЖХ использовали для определения значений ррт. В одном аспекте указанных вариантов осуществления К¹представляет собой -Н. В одном аспекте указанных вариантов осуществления соединение формулы V представляет собой 14-гидроксиморфинона сульфат и/или соединение формулы IV представляет собой оксиморфон.

В определенных случаях описанный для опиоида в фармакопеи США или Европейской фармакопеи способ ВЭЖХ использовали для анализа образцов, содержащих указанный опиоид как компонент. Для налоксона гидрохлорида он может представлять собой способ ВЭЖХ, описанный в Европейской фармакопеи 01/2008:0729. Для налтрексона гидрохлорида он может представлять собой способ ВЭЖХ, описанный в Европейской фармакопеи 01/2008:1790.

Термин АРГ' в контексте настоящего описания означает активный фармацевтический ингредиент (например, оксиморфона гидрохлорид) и его следует использовать в его самом широком смысле как синоним для фармацевтически активного соединения в контексте настоящего описания. При использовании АРI при получении фармацевтической композиции или лекарственной формы, АРI представляет собой фармацевтически активный компонент указанной фармацевтической композиции или лекарственной формы. Фармацевтические композиции или лекарственные формы, содержащие АРЕ могут быть одобрены правительственным учреждением для продажи и применения у пациентов (например, у человека). Примеры описанных в контексте настоящего описания АРI включают в себя, например, соединения формулы IV и их фармацевтически приемлемые соли сольваты, например оксиморфон или оксиморфона гидрохлорид.

Термин фармацевтическая композиция в контексте настоящего патента означает композицию, со- 12 028092 держащую ΑΡΙ и которая подходит для применения у пациента (например, у человека). Она может быть одобрена правительственным учреждением для продажи и применения у пациента. Примеры описанных в контексте настоящего описания фармацевтических композиций находятся среди композиций, содержащих соединение формулы IV или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, например оксиморфон или оксиморфона гидрохлорид. Фармацевтические композиции могут быть композициями, полученными согласно настоящему изобретению, если они соответствуют нормативным требованиям для фармацевтических композиций, содержащих тот же ΑΡΙ.

Термин соль в контексте настоящего патента означает соединение, содержащее по меньшей мере один катион (например, один или два катиона 14-гидроксиморфинона, полученных из протонирования 14-гидроксиморфинона (свободного основания) кислотой Брэнстеда (например, серной кислотой)) и по меньшей мере один анион (например, сульфатный анион). Соль может возникать в результате реакции нейтрализации между кислотой и основанием (например, кислотой Брэнстеда и основанием Брэнстеда, или кислотой Льюиса и основанием Льюиса). В своей твердой форме соль может обладать кристаллической структурой. Используемый в настоящем патенте термин соль включает в себя безводные, сольватированные или гидратированные формы соли. При упоминании раствора или смеси, содержащих соль, термином соль также следует охватывать растворенную форму соли. Термин также охватывает фармацевтически приемлемые соли, в частности, если он относится к соли соединения, которое может служить в качестве ΑΡΙ. В контексте настоящего изобретения при упоминании 14-гидроксиморфиноновой соли она относится к соли, содержащей 14-гидроксиморфиноновый катион, полученный, например, из протонирования 14-гидроксиморфинона. Это же относится к другим солям, содержащим катион с морфиновым каркасом, например соль 8-гидроксисоединения, где К¹ представляет собой -Н. Одним примером соли согласно настоящему изобретению является соединение формулы V или его сольват. Примером такого соединения формулы V является соль, которая включает в себя две молекулы 14гидроксиморфинона и одну молекулу Η₂δΟ₄, т.е. которая включает в себя два катиона 14гидроксиморфинона на сульфатный анион (14-гидроксиморфинона сульфат). В этой соли катион получается в результате протонирования двух молекул 14-гидроксиморфинона, а анионом является сульфат. В способе для получения соединения формулы V по настоящему изобретению соль, которая представляет собой соединение формулы V, находится в своей твердой форме после осаждения и выделения. Другим примером соли согласно настоящему изобретению является соль соединения формулы IV или его сольват. Примером такой соли соединения формулы IV является соль, которая включает в себя две молекулы оксиморфона и одну молекулу Η₂δΟ₄, т.е. которая включает в себя два оксиморфоновых катиона на сульфатный анион (оксиморфона сульфат). В этой соли катион получается в результате протонирования двух молекул оксиморфона, а анионом является сульфат. Согласно предпочтительным вариантам осуществления способа для получения соли соединения формулы IV настоящего изобретения, указанную соль соединения формулы IV выделяют в своей твердой форме.

В случае если упомянутое в настоящем описании соединение или формула содержит атом или структурный элемент, который может быть стереоцентром (например, хиральный атом углерода или структура морфинового каркаса), он должен охватывать все возможные стереоизомеры, если не отмечено иное.

Для содержащих морфиновый каркас соединений предпочтительной будет природная стереоконфигурация морфинового каркаса, как показано далее

7 7 7 где степень ненасыщенности в кольце, образованном атомами 5, 6, 7, 8, 14 и 13, может изменяться (кольцо может, например, содержать только простые связи, как в соединениях формулы III, или содержать только одну двойную связь, как в соединениях формулы II, или содержать две двойные связи, как в соединениях формулы I). В положении 5 предпочтительной является следующая стереоконфигурация (проиллюстрировано для морфинового каркаса формулы I):

- 13 028092

Для 8-гидроксисоединений в положении 8 является возможной конфигурация α или β, как показано далее

В соединениях и композициях по настоящему описанию в 8 положении могут присутствовать или обе конфигурации, или только одна конфигурация.

Для соединений формулы II следующая стереоконфигурация возникает в положении 14, как далее проиллюстрировано для 14-гидроксиморфинона:

Краткое раскрытие графического материала

На фиг. 1 показана автоматически масштабируемая хроматограмма и результаты измерения пикового значения анализа осажденного оксиморфона сравнительного примера 1.

На фиг. 2 показана автоматически масштабируемая хроматограмма и результаты измерения пикового значения анализа осажденного оксиморфона сравнительного примера 2.

На фиг. 3 показана автоматически масштабируемая хроматограмма и результаты измерения пикового значения анализа 14-гидроксиморфинона сульфата примера 7 после первой фильтрации.

На фиг. 4 показана автоматически масштабируемая хроматограмма и результаты измерения пикового значения анализа 14-гидроксиморфинона сульфата примера 7 после второй фильтрации.

На фиг. 5 показана автоматически масштабируемая хроматограмма и результаты измерения пикового значения анализа выделенного твердого 14-гидроксиморфинона сульфата примера 8.

На фиг. 6 показана автоматически масштабируемая хроматограмма и результаты измерения пикового значения анализа выделенного твердого 14-гидроксиморфинона сульфата примера 9.

На фиг. 7 показана автоматически масштабируемая хроматограмма и результаты измерения пикового значения анализа выделенного твердого оксиморфона примера 10.

На фиг. 8 показана типичная ВЭЖХ хроматограмма для стандартной смеси опиоидов, полученная в результате способа ВЭЖХ примера 12. Легенда: см. пример 12.

Подробное раскрытие настоящего изобретения

I. Соединения формул ΣΎ.

В контексте настоящего изобретения описаны соединения формул Σ-Υ и их соли и сольваты, и смеси двух или нескольких любых вышеуказанных соединений. Они могут быть использованы как исходные вещества, промежуточные соединения или продукты процессов по настоящему изобретению, К этим соединениям относится следующее:

во всех формулах К¹ представляет собой -Н, -(С2-С7)алкил, аралкил, -(С2-С6)алкенил, -81К³3, -(С₃С₇)циклоалкил, -(С₁-С₇)алкил-(С₃-С₇)циклоалкил, -(С₃-С₇)циклоалкенил, -(С₁-С₇)алкил-(С₃С₇)циклоалкенил, -СК⁴2-О-(С₁-С₆)алкил, -С(галоген)₃, -СН₂(галоген), -СН(галоген)₂, -§О₂К⁵ или Озащитную группу;

каждый К³ независимо выбран из арила, -(С1-С6)алкила и -(С1-С6)алкокси, предпочтительно представляет собой -(С1-С4)алкил или -(С1-С4)алкокси и более предпочтительно -81К³3 представляет собой триметилсилил (ТМ§), трет-бутилдиметилсилил (ΤΒΌΜδ), триэтилсилил (ΤΕδ) или триизопропилсилил (ΤΊΡδ);

К⁵ представляет собой -(С₆-С₁₄)арил или -(С₁-С₆)алкил, предпочтительно представляет собой -(С₁С4)алкил, более предпочтительно представляет собой метил или этил.

Предпочтительно К¹ и К² независимо друг от друга определены следующим образом:

К¹ представляет собой -Н, -(С2-С4)алкил, бензил, -(С2-С4)алкенил, -δίΡ.³3. -(С₃-С₆)циклоалкил, -(С₁С₂)алкил-(С₃-С₆)циклоалкил, -(С₅-С₆)циклоалкенил, -(С₁-С₃)алкил-(С₅-С₆)циклоалкенил, -СК⁴2-О-(С₁С₃)алкил, -8О₂К⁵ или О-защитную группу;

К² представляет собой -Н, -СН3, -(С2-С4)алкил, -(С2-С4)алкенил, бензил, -(С1-С3)алкил-(С3С₆)циклоалкил, -СЫ или Ν-защитную группу.

- 14 028092

Более предпочтительно К¹ и К² независимо друг от друга определены следующим образом:

К¹ представляет собой -Н, -(С2-С4)алкил, бензил, -(С3)алкенил, -δίΚ³3, -(С₃-С₆)циклоалкил, -(С₁С₂)алкил-(С₃-С₆)циклоалкил, -(С₅-С₆)циклоалкенил, -(С1-С₃)алкил-(С₅-С₆)циклоалкенил, -СК⁴2-О-(С1С₃)алкил, -8О₂К⁵ или О-защитную группу;

К² представляет собой -Н, -СН₃, -(С₂-С₄)алкил, -(С₃)алкенил, бензил, -(С1-С₃)алкил-(С₃С₆)циклоалкил, -СЫ или Ν-защитную группу.

Еще более предпочтительно К¹ и К² независимо друг от друга определены следующим образом:

К¹ представляет собой -Н, этил, бензил, аллил или -СН2-циклопропил и К² представляет собой метил, аллил, -СН2-циклопропил или -СН₂-циклобутил.

Наиболее предпочтительно К¹ и К² независимо друг от друга определены следующим образом:

К¹ представляет собой -Н и

К² представляет собой метил.

Во всех содержащих стереоцентры формулах может присутствовать любая стереоконфигурация, если не отмечено иное. Если соединение представляет собой продукт процесса согласно настоящему изобретению, такие стереоцентры исходного вещества, которые не принимают участие в реакции, будут сохранять свою стереоконфигурацию. Согласно определенным вариантам осуществления стереоконфигурация такова, как описано в разделе определений выше.

Во всех содержащих Х^п- формулах Х^п- представляет собой §О₄ ^2-.

Х^п- может быть на полимерной подложке.

Любая комбинация элементов этих групп, определенных для К¹, К², К³, К⁴, К⁵, Х^п- и п, также охватывается определениями формул Ι-ν.

Согласно одному варианту осуществления способа по настоящему изобретению соединение формулы I представляет собой

или его соль или сольват.

Согласно предпочтительному варианту осуществления соединение формулы Ι представляет собой орипавин; соединение формулы ΙΙ представляет собой 14-гидроксиморфинон; соединение формулы ΙΙΙ представляет собой 8а-гидроксиоксиморфон, 8в-гидроксиоксиморфон или их смесь; и соединение формулы IV представляет собой оксиморфон или его соль.

Орипавин может содержаться в концентрате маковой соломки, содержащей орипавин как главный алкалоид (СР8-О), или он может быть очищенным орипавином, орипавином, полученным из растительного источника, синтетическим орипавином, полусинтетическим орипавином, орипавином, полученным биотехнологическими методами, например, из бактериальных культур или культур растительной клетки, или комбинацией двух или нескольких любых из вышеуказанного.

Соединение формулы V предпочтительно представляет собой

или его сольват (например, гидрат) соответственно. Как уже было упомянуто выше, это соединение в контексте настоящего описания будет называться как 14-гидроксиморфинона сульфат. Из-за своей стехиометрической композиции он также может быть назван как бис-(14-гидроксиморфинон)сульфат. Термины (соединение формулы 11)сульфат (например, 14-гидроксиморфинона сульфат) и бис-(соединение формулы 11)сульфат (например, бис-(14-гидроксиморфинон)сульфат) использовали взаимозаменяемо в контексте настоящего изобретения.

Если рассматривается сольват соединения формулы V, он может представлять собой любой продукт ассоциации соединения формулы V с молекулой растворителя. Молярное соотношение молекул(ы) растворителя на молекулу формулы V может варьировать. Молярное соотношение растворителя к соединению/соли в сольвате может быть 1 (например, в моногидрате), более чем 1 (например, 2, 3, 4, 5 или 6 в полигидрате) или менее чем 1 (например, 0,5 в гемигидрате). Молярное соотношение не обязательно должно быть соотношением целых чисел, оно также может быть, например, 0,5 (как в гемигидрате) или 2,5. Например, 1 молекула воды на молекулу 14-гидроксиморфинона сульфат связана в 14гидроксиморфинона сульфате моногидрате. Сольват соединения формулы V согласно определенным

- 15 028092 вариантам осуществления представляет собой гидрат, например моногидрат, дигидрат, тригидрат, тетрагидрат, пентагидрат или гексагидрат, или гидрат, где соотношение воды на молекулу не обязательно является целым числом, но находится в пределах от 0,5 до 10,0. Согласно определенным вариантам осуществления сольват соединения формулы V представляет собой гидрат, где соотношение воды на молекулу находится в диапазоне от 1 до 8. Согласно определенным вариантам осуществления сольват соединения формулы V представляет собой гидрат, где соотношение воды на молекулу находится в диапазоне от 1 до 6, т.е. от моно- до гексагидрата. Согласно определенным вариантам осуществления сольват соединения формулы V представляет собой моногидрат или пентагидрат. Это же относится к другим сольватам в контексте настоящего изобретения, например к сольватам соединения формулы IV или к его солям.

II. Способы получения соединения формулы V.

Настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы V или его сольвата из соединения формулы I или его соли или сольвата, причем способ предусматривает:

(a) окисление соединения формулы I;

(b) добавление кислоты Н+_пХ^п- к реакционной смеси до и/или в течение реакции окисления, тем самым образуя соединение формулы V;

(c) осаждение соединения формулы V и (ά) выделение осадка из реакционной смеси.

Этот способ представлен на следующей реакционной схеме 9.

где К¹, К², Х^п- и η таковы, как определено выше. В способе по настоящему изобретению соединение формулы V образовано, если η представляет 2 и если Х^п- представляет собой сульфат.

Соединение формулы V, образованное этим способом, может дополнительно содержать некоторое количество соединения формулы III. Количество соединения формулы III, образованное в течение этого процесса, может быть меньше количества соединения формулы III, образованного в течение окисления соединения формулы I в соединение формулы II, которое не предполагает образование соединения формулы V.

Как описано выше, соединение формулы III может быть превращено в соединение формулы II в течение дополнительного превращения соединения формулы V в соединение формулы IV или его соль или сольват. Если соединения формулы III образуется меньше согласно настоящему изобретению, меньше соединения формулы III и в конечном итоге меньше соединения формулы II может присутствовать в соединении формулы IV или в его (необязательно фармацевтически приемлемой) соли или сольвате (например, оксиморфоне или оксиморфона гидрохлориде), полученных при помощи или из соединения формулы V или его сольвата, по сравнению с соединением формулы IV или его солью или сольватом, полученных при помощи различных промежуточных соединений. Меньше соединения формулы III и в конечном итоге меньше соединения формулы II затем также может в конечном итоге присутствовать в фармацевтической композиции или лекарственной форме, содержащей указанное соединение формулы IV или его фармацевтически приемлемую соль или сольват. В конце концов, процесс окисления согласно настоящему изобретению таким образом может способствовать тому, что количество соединений формулы III и соединений формулы II, образованных в течение получения соединения формулы IV или его соли или сольвата, является недостаточным для увеличения общего количества соединения(й) формулы II в указанном соединении формулы IV выше нежелательного уровня, например выше желаемого порогового количества соединения формулы II.

Необязательно, соединение формулы III может быть отделено от соединения формулы V.

Стадию окисления (а) частично или полностью проводили в присутствии кислоты Н+_пХ^п- в реакционной смеси. Иными словами, кислоту Н+пХ^п- добавляли до или в течение реакции окисления, предпочтительно до реакции окисления. Кислота Н+пХ^п- предпочтительно присутствует в реакционной смеси в течение полной реакции окисления, т.е. ее добавляли до начала реакции окисления или при начале реакции окисления.

Соединение формулы V осаждают согласно вариантам осуществления по настоящему изобретению.

Образование соединения формулы V или его сольвата может происходить при помощи соли, образованной из соединения формулы I, при помощи соединения формулы II в форме его свободного основания или в его солевой или сольватной форме, при помощи двух указанных путей или при помощи комбинации одного или двух указанных путей с другими путями реакции, известными специалисту настоящей области техники. В качестве примера путь при помощи соединения формулы II в форме его свобод- 16 028092 ного основания показан на следующей схеме 10.

Вариант показанного на схеме 10 пути представляет собой путь, при котором по меньшей мере часть или все соединения формулы I и/или формулы II протонированы. Это может возникать, например, при кислотных реакционных условиях.

Согласно определенным вариантам осуществления настоящего изобретения образование соединения формулы V или его сольвата при таком способе предусматривает более эффективное окисление соединения формулы I по сравнению со способом, при котором соединение формулы V не образуется.

Согласно определенным вариантам осуществления такого способа образование соединения формулы V приводит к более низкому отношению соединения формулы III к соединению формулы II в продукте по сравнению со способом, при котором соединение формулы V или его сольват не образуется.

Согласно определенным вариантам осуществления такого способа указанный результат может быть достигнут, поскольку образование соединения формулы V или его сольвата влияет на то, что 8гидроксисоединения формулы III образуется меньше в течение реакции окисления по сравнению с реакцией окисления, при которой соединение формулы V или его сольват не образуется. Другими словами, образование соединения формулы V предусматривает улучшение набора параметров побочного продукта реакционного продукта.

Согласно определенным вариантам осуществления такого способа указанный результат может быть достигнут, поскольку образование соединения формулы V или его сольвата влияет на то, что соединения формулы III могут быть отделены от соединения формулы V или его сольвата осаждением соединения формулы V или его сольвата из реакционной смеси. Согласно определенным вариантам осуществления данного способа возникает комбинация этих эффектов, т.е. указанный результат достигается и вследствие того, что в течение окисления образуется меньше соединений формулы III, и вследствие того, что указанные соединения формулы III могут быть отделены от соединения формулы V или его сольвата. Предпочтительно образование соединения формулы V или его сольвата понижает образование 8гидроксисоединений формулы III в течение реакции окисления и/или присутствие 8-гидроксисоединений формулы III в продукте окисления по сравнению с реакцией окисления, которая не предусматривает стадию образования соединения формулы V или его сольвата. Присутствие соединения формулы III в продукте может быть понижено осаждением соединения формулы V. Это может понижать образование соединений формулы II в течение последующих реакций (например, в течение превращения оксиморфона, полученного из соединения формулы V, в оксиморфона гидрохлорид) по сравнению с реакциями, которые не предусматривают стадию образования соединения формулы V или его сольвата.

Образование соединения формулы V или его сольвата также может обеспечивать возможность проведения дополнительных этапов на этой стадии для дальнейшего понижения количества 8гидроксисоединения в соединении формулы V или его сольвате, тем самым понижая количества соединения формулы II, которое может быть теоретически образовано из 8-гидроксисоединения в течение последующего превращения соединения формулы V, например, в течение превращения в оксиморфона гидрохлорид. Такие дополнительные стадии могут включать в себя гидрирование, тепловую обработку, (пере)кристаллизацию, промывание соединения формулы V растворителем, который преимущественно удаляет 8-гидроксисоединение, а не соединение формулы V или его сольват, или любые комбинации вышеуказанного.

Способ получения соединения формулы V или его сольвата согласно настоящему изобретению выполняют окислением соединения формулы I окислителем в присутствии одной или нескольких кислот, таким образом, что образуется соединение формулы V. 8-гидроксисоединение формулы III или его соль или сольват могут быть образованы в виде побочных продуктов в течение окисления. В конце получения соединения формулы V или его сольвата указанное соединение формулы V или его сольват могут быть обеспечены в виде твердого соединения, раствора или суспензии. Соединение формулы V или его сольват может функционировать как исходное вещество или промежуточное соединение для дополнительного способа по настоящему изобретению, например способа получения опиоида формулы IV или его (необязательно фармацевтически приемлемой) соль или сольвата. Соединение формулы V и его сольват будут описаны более подробно ниже. В одном аспекте настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы V или его сольвата, что представляет собой соль 14-гидроксиморфинона (как соединение формулы II), из орипавина (как соединение формулы I) и к способам дополнительного превращения соли формулы V в соединения формулы IV или их соли или сольваты, в частности в оксиморфон или оксиморфона гидрохлорид, или другие опиоиды одним или несколькими дополнительными

- 17 028092 химическими реакциями. Способ согласно настоящему изобретению для получения указанного соединения формулы V представлен на следующей схеме 11.

Схема 11

В данном способе кислота Н+_пХ^п- представляет собой серную кислоту.

Способ получения соединение формулы V может быть выполнен реакцией в одном сосуде, причем стадии (а) и (Ь) выполняли одновременно. Такая реакция в одном сосуде представлена на схеме 12.

Схема 12

При указанной реакции в одном сосуде по меньшей мере часть кислоты Н+_пХ^п- типично добавляли до окислителя или одновременно с окислителем. Согласно определенным вариантам осуществления всю кислоту Н+_пХ^п- добавляли до окислителя или одновременно с окислителем.

Типичная реакция в одном сосуде для образования соединения формулы V, а именно 14гидроксиморфинона сульфата, представлена на схеме 13.

Схема 13

Орипавин 14-гидроксиморфинона сульфат

При реакции окисления, показанной на этой схеме, перкислоту, образованную из пероксида водорода и муравьиной кислоты, использовали как по меньшей мере один окислитель, и серную кислоту использовали как кислоту Н+_пХ^п-. Следует отметить, что не исключено, что по меньшей мере часть серной кислоты также образует перкислоту в присутствии пероксида водорода, причем пероксид также может принимать участие в реакции окисления.

Условия реакций стадий (а) и (Ь) (например, время, температура, рН, относительные доли реагентов) будут описаны подробно далее. В типичных вариантах осуществления по настоящему изобретению их регулировали таким образом, что полученный продукт, содержащий соединение формулы V, не содержит вообще или содержит приблизительно 2500 ррт или меньше, 2000 ррт или меньше, приблизительно 1500 ррт или меньше, приблизительно 1000 ррт или меньше, приблизительно 500 ррт или меньше или приблизительно 100 ррт или меньше 8-гидроксисоединения формулы III.

Реакция окисления.

Реакция окисления стадии (а) способа согласно настоящему изобретению представлена на схеме 14 и приводит к образованию структурного фрагмента формулы II, который, в свою очередь, представляет собой часть соединения формулы V (соединение формулы II изображено в квадратных скобках на схеме 14).

Реакция окисления стадии (а) обычно проходит, пока по меньшей мере приблизительно 90%, приблизительно 92%, приблизительно 95%, приблизительно 97%, приблизительно 98%, приблизительно 99 или приблизительно 100% соединения формулы I не расходуется посредством реакции. Количество указанного соединения, остающегося в реакции, может быть определено любым традиционным способом определения, например ВЭЖХ, например описанным в примере 12 способом ВЭЖХ.

Время реакции окисления может быть где-то от приблизительно 1 мин до приблизительно 36 ч, от

- 18 028092 приблизительно 10 мин до приблизительно 34 ч, от приблизительно 20 мин до приблизительно 32 ч, от приблизительно 30 мин до приблизительно 30 ч, от приблизительно 45 мин до приблизительно 28 ч, от приблизительно 1 до приблизительно 24 ч, от приблизительно 3 до приблизительно 21 ч, от приблизительно 5 до приблизительно 18 ч. Согласно определенным вариантам осуществления время реакции составляет приблизительно 30 мин, приблизительно 1, приблизительно 2, приблизительно 3, приблизительно 4, приблизительно 5, приблизительно 6, приблизительно 7, приблизительно 8, приблизительно 9, приблизительно 10, приблизительно 11, приблизительно 12, приблизительно 13, приблизительно 14, приблизительно 15, приблизительно 16, приблизительно 17, приблизительно 18, приблизительно 19, приблизительно 20, приблизительно 21, приблизительно 22, приблизительно 23 или приблизительно 24 ч.

Реакционная смесь может сохраняться при температуре от приблизительно 0 до приблизительно 100°С, от приблизительно 10 до приблизительно 90°С, от приблизительно 15 до приблизительно 80°С, от приблизительно 20 до приблизительно 70°С, от приблизительно 20 до приблизительно 60°С, от приблизительно 20 до приблизительно 55°С, от приблизительно 20 до приблизительно 45°С, от приблизительно 20 до приблизительно 40°С или от приблизительно 20 до приблизительно 35°С.

Согласно определенным вариантам осуществления, например, в реакции, которую проводили в проточном реакторе, реакционная смесь может поддерживаться при температуре, как описано в предыдущем предложении, или она может поддерживаться при температуре, превышающей некоторые верхние температурные пределы предыдущего предложения, например при температуре от приблизительно 40 до приблизительно 95°С.

Согласно определенным вариантам осуществления реакционную смесь поддерживали при от приблизительно 20 до приблизительно 45°С, предпочтительно от приблизительно 25 до приблизительно 40°С. Согласно определенным вариантам осуществления реакционную смесь поддерживали более предпочтительно при от приблизительно 25 до приблизительно 35°С, еще более предпочтительно при приблизительно 30°С. Согласно определенным особенно предпочтительным вариантам осуществления реакционную смесь поддерживали более предпочтительно при от приблизительно 30 до приблизительно 38°С, более предпочтительно при от приблизительно 32 до приблизительно 36°С, еще более предпочтительно при приблизительно 35°С. Типично, реакция окисления будет завершена после приблизительно 24 ч или даже через меньшее количество часов (например, 16 или 20 ч) при использовании этих предпочтительных температур.

Типично, окисление соединения формулы I в течение стадии (а) проходит в присутствии окислителя. Указанный окислитель или добавлен к реакционной смеси, или образуется ш δίΐιι в реакционной смеси (например, пермуравьиная кислота может быть образована ш δίΐιι в реакционной смеси, содержащей муравьиную кислоту и пероксид водорода). Соединение формулы I затем окисляли в соединение формулы V, которое будет образовываться при присутствии кислоты Н+_пХ^п-.

Соединение формулы I может быть обеспечено для стадии (а) в растворе или суспензии, содержащей соединение формулы I и подходящий растворитель. Подходящий растворитель может содержать или включать в себя воду; спирт (например, метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, 1-бутанол, 2бутанол, изобутанол, трет-бутанол, трет-амиловый спирт, 2-этоксиэтанол, 1-метокси-2-пропанол); ароматический углеводород (например, бензол, толуол, ксилол); эфир (например, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран, 2-метилтетрагидрофуран, диэтиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир); (С1-С₄)алкиловый сложный эфир (С1-С₄)алкановой кислоты (например, метилформамид, метилацетат, этилацетат, изопропил ацетат); амид (например, диметилформамид, диэтилформамид, диметилацетамид или другой Ν-(Ο₁С₄)алкил, замещенный амидами (С1-С₄)алкановой кислоты); Ν-метилпирролидон; формилморфолин; или любые смеси любого из вышеуказанного. Согласно определенным вариантам осуществления реагент, обеспечивающий кислоту для способа (например, 88% муравьиной кислоты в воде), или сама кислота могут действовать как растворитель. Согласно определенным вариантам осуществления растворитель содержит или включает в себя воду, эфир, спирт или их комбинации. Согласно определенным вариантам осуществления растворитель содержит или включает в себя метанол, тетрагидрофуран, н-пропанол, изопропанол, 1-бутанол, 2-бутанол, изобутанол, трет-бутанол, ацетон, этанол, 1-метокси-2-пропанол, 2этоксиэтанол, трет-амиловый спирт или смесь воды с любым из вышеуказанного. Согласно определенным вариантам осуществления растворитель содержит или включает в себя тетрагидрофуран, изопропанол, метанол, этанол, 1-бутанол, 2-бутанол, изобутанол, трет-бутанол, трет-амиловый спирт, н-пропанол или любую их комбинацию. Согласно определенным вариантам осуществления растворителем является вода или комбинация воды с другим растворителем. Согласно определенным вариантам осуществления растворителем является изопропанол или смесь изопропанола и воды. Согласно определенным вариантам осуществления растворителем является 2-бутанол или смесь 2-бутанола и воды. Согласно определенным вариантам осуществления растворитель не содержит или в основном не содержит воды (например, если реакцию проводили в хлороформе с применением МСРВА как окислителя). Согласно определенным предпочтительным вариантам осуществления растворитель содержит или состоит из воды. Отношение соединения формулы I к растворителю выбирали таким образом, что такое соединение форму- 19 028092 лы I растворялось в растворителе, т.е. таким образом, что образовывалась суспензия или предпочтительно раствор соединения формулы I. Если окислитель содержит или произведен с кислотой, которая действует как растворитель (например, муравьиной кислотой), или если кислота Н+_ПХ^П- действует как растворитель, указанная кислота составляет общее количество растворителя в реакционной смеси или является единственным растворителем в реакционной смеси. Отношение соединения формулы I (в ммоль) к растворителю (в мл) может быть определено как молярность следующей формулой:

молярность = (ммоль соединения формулы 1)/(миллилитры растворителя).

Например, если использовали 33,7 ммоль соединения I и 23,6 мл воды плюс муравьиная кислота, это приводило к молярности 1,43 (33,7/23,6). Согласно настоящему изобретению молярность соединения формулы I по отношению к растворителю составляет предпочтительно > 0,8. Согласно определенным вариантам осуществления молярность составляет от 0,8 до 1,8, предпочтительно от 1,2 до 1,7, более предпочтительно от 1,2 до 1,6 и еще более предпочтительно от 1,3 до 1,5. При сравнении, в АО 2008/130553 молярность составляет 0,67 ((10 ммоль соединение формулы Ц/(15 мл воды плюс муравьиная кислота)). Чем меньше растворителя использовали, тем более эффективными стадии (а) и (Ь) могут быть, если технологический выход остается постоянным. Таким образом, настоящее изобретение относится к способу, который предусматривает применение меньшего количества растворителя, который, в свою очередь, может уменьшать загрязнение окружающей среды и/или производственные затраты.

Согласно определенным вариантам осуществления растворитель содержит или состоит из воды, например согласно описанным в примерах вариантам осуществления. Отношение соединения формулы I (в ммоль) к воде (в мл) согласно указанным вариантам осуществления составляет предпочтительно от приблизительно 1:1 до приблизительно 5:1, более предпочтительно от приблизительно 1,2:1 до приблизительно 4:1, более предпочтительно от приблизительно 1,5:1 до приблизительно 3:1, более предпочтительно от приблизительно 1,6:1 до приблизительно 2,4:1, еще более предпочтительно от приблизительно 1,7:1 до приблизительно 2,2:1. Например, согласно предпочтительному варианту осуществления использовали от приблизительно 1,5 мл до приблизительно 2,0 мл, предпочтительно от приблизительно 1,6 до приблизительно 1,9 мл воды на 1 г орипавина. Этот расчет не учитывает воду, которая содержится в одной из кислот или других реагентах (в частности, пероксиде водорода), используемых при реакции окисления.

Перед началом реакции окисления (например, добавлением или образованием окислителя) соединение формулы I может присутствовать в любом процентном отношении реакционной смеси. Согласно определенным вариантам осуществления оно присутствует в начальном количестве от приблизительно 1 до приблизительно 60%, от приблизительно 5 до приблизительно 50%, от приблизительно 10 до приблизительно 40%, от приблизительно 15 до приблизительно 35%, от приблизительно 20 до приблизительно 33% или от приблизительно 20 до приблизительно 30% на массу всей реакционной смеси. Согласно определенным предпочтительным вариантам осуществления, соединение формулы I включает в себя от приблизительно 20 до приблизительно 33% реакционной смеси по массе. Согласно определенным предпочтительным вариантам осуществления соединение формулы I включает в себя от приблизительно 20 до приблизительно 30% реакционной смеси по массе. Поскольку происходит окисление, концентрация соединения формулы I снижается и может в конечном итоге приближаться к 0%.

Окислителем может быть перкислота, пероксид (который охватывает пероксид водорода и пероксидные соли), перийодинат, синглетный кислород или любая их комбинация. Например, окислителем может быть пероксид водорода, пероксимоносульфат калия (например, ΟΧΟΝΕ®), пермуравьиная кислота, перуксусная кислота (АсООН), персерная кислота, мета-хлорпероксибензойная кислота (МСРВА), трифторперуксусная кислота, синглетный кислород, йодозилбензол, К₂О₂, Να₂Ο₂, Ы₂О₂,С8₂О₂,С8₂О₂, К₂§О₅, №8О₅ или соответствующую смесь двух или нескольких из вышеуказанного. Указанный окислитель может быть или образован ίη δίΐιι в реакционной смеси (например, пермуравьиной кислоты из пероксида водорода и кислоты), или он может быть добавлен к реакционной смеси (например, МСРВА).

Согласно определенным вариантам осуществления окислителем является перкислота. Указанная перкислота может быть или образована ίη 8Йи в реакционной смеси из пероксида водорода и кислоты или из другой комбинации реагентов, которая приводит к образованию перкислоты (например, из пероксидной соли и кислоты), или она может быть добавлена к реакционной смеси (например, МСРВА или перкислота, образованная ех 8Йи. т.е. отдельно от реакционной смеси перед ее добавлением к реакционной смеси).

Если перкислота образована ίη 8Йи, пероксид может быть добавлен после кислоты и/или при значении рН реакционной смеси, которое может быть менее 7.

Согласно определенным вариантам осуществления перкислота может быть пермуравьиной кислотой, перуксусной кислотой, МСРВА, пероксимоносульфатом калия (который содержит одну перкислотную группу), трифторперуксусной кислотой, персерной кислотой или комбинацией любых двух или нескольких из этого. Если указанная перкислота образована ίη 8Йи, соответствующей начальной кислотой является муравьиная кислота, уксусная кислота, 3-хлорбензойная кислота, моносульфт калия, трифторуксусная кислота, серная кислота или смесь любых двух или нескольких из вышеуказанного.

- 20 028092

Согласно определенным вариантам осуществления перкислота включает в себя или представляет собой пермуравьиную кислоту. Если пермуравьиная кислота образована ίη 5ίίτι или ех 5ίΙιι, она согласно одному варианту осуществления образована из муравьиной кислоты и пероксида водорода.

Согласно определенным вариантам осуществления перкислота включает в себя или представляет собой комбинацию пермуравьиной кислоты и персерной кислоты. Если указанная комбинация образована ίη δίΐιι или ех 5Йи, она согласно одному варианту осуществления образована из муравьиной кислоты, серной кислоты и пероксида водорода.

Согласно определенным вариантам осуществления окислителем является или образуется из пероксида водорода (например, добавленного к реакционной смеси в 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 60 или 70% водного раствора). Согласно определенным вариантам осуществления 35% водного раствора пероксида водорода добавлено к реакционной смеси. Согласно определенным вариантам осуществления при начале реакции пероксид водорода может включать в себя приблизительно 8-10% реакционной смеси по объему, и, поскольку проходит реакция окисления, концентрация пероксида водорода уменьшается и может даже достигать 0%.

В общем случае, окислитель, например перкислота, образованная из кислоты и пероксида водорода, присутствует в количестве от приблизительно 0,8 до приблизительно 5 моль на 1 моль соединения формулы I. Согласно определенным вариантам осуществления использовали от приблизительно 1 до приблизительно 2 моль окислителя на 1 моль соединения формулы I. Согласно определенным вариантам осуществления использовали приблизительно 1, приблизительно 1,1, приблизительно 1,2, приблизительно 1,3, приблизительно 1,4, приблизительно 1,5, приблизительно 1,6, приблизительно 1,8 или приблизительно 1,9 моль окислителя на 1 моль соединения формулы I. Согласно определенным вариантам осуществления использовали от приблизительно 1 до приблизительно 1,6 моль окислителя на 1 моль соединения формулы I. Согласно определенным вариантам осуществления использовали от приблизительно 1 до приблизительно 1,4 моль окислителя на 1 моль соединения формулы I. Согласно определенным вариантам осуществления использовали от приблизительно 1,2 до приблизительно 1,4 моль окислителя на 1 моль соединения формулы I. Согласно определенным вариантам осуществления использовали от приблизительно 1,2 до приблизительно 1,3 моль (например, 1,25 мол.экв.) окислителя на 1 моль соединения формулы I. Согласно определенным вариантам осуществления использовали от приблизительно 1 до приблизительно 1,25 моль окислителя на 1 моль соединения формулы I. Согласно определенным вариантам осуществления использовали от приблизительно 1,05 до приблизительно 1,15 моль (например, 1,05 мол.экв.) окислителя на 1 моль соединения формулы I. Согласно вариантам осуществления, если перкислота образована ίη 5ίΙιι, полагали, что молярное количество исходного компонента, содержащего пероксигруппу (например, пероксид водорода), представляет собой молярное количество полученной перкислоты в реакционной смеси.

Согласно таким вариантам осуществления, в которых окислитель представляет собой перкислоту, образованную ίη 5ΐίπ из пероксида водорода и кислоты в реакционной смеси, использовали предпочтительно от приблизительно 1 до приблизительно 1,6 моль пероксида водорода на 1 моль соединения формулы I. Согласно определенным вариантам осуществления использовали от приблизительно 1 до приблизительно 1,5 моль пероксида водорода на 1 моль соединения формулы I. Согласно определенным вариантам осуществления использовали от приблизительно 1,2 до приблизительно 1,4 моль пероксида водорода на 1 моль соединения формулы I. Согласно определенным вариантам осуществления использовали от приблизительно 1,2 до приблизительно 1,3 моль (например, 1,25 мол.экв.) окислителя на 1 моль соединения формулы I. Согласно определенным вариантам осуществления использовали от приблизительно 1 до приблизительно 1,25 моль пероксида водорода на 1 моль соединения формулы I. Согласно определенным вариантам осуществления использовали от приблизительно 1,05 до приблизительно 1,15 моль (например, 1,05 мол.экв.) пероксида водорода на 1 моль соединения формулы I.

Согласно предпочтительному варианту осуществления использовали от приблизительно 1 до приблизительно 1,5 моль окислителя на 1 моль соединения формулы I, и более предпочтительно особенно в случаях, если полное превращение должно проходить в пределах приблизительно 24 ч или меньше, использовали от приблизительно 1,2 до приблизительно 1,5 моль или от приблизительно 1,2 до приблизительно 1,4 моль окислителя на 1 моль соединения формулы I. Подразумевалось, что согласно предпочтительному варианту осуществления, если окислитель представляет собой перкислоту, образованную ίη 5Йи из пероксида водорода и кислоты в реакционной смеси, использовали от приблизительно 1 до приблизительно 1,5 моль пероксида водорода на 1 моль соединения формулы I, и более предпочтительно использовали от приблизительно 1,2 до приблизительно 1,4 моль пероксида водорода на 1 моль соединения формулы I. В особом аспекте указанного предпочтительного варианта осуществления использовали от приблизительно 1,2 до приблизительно 1,3 моль (например, приблизительно 1,25 моль) пероксида водорода на 1 моль соединения формулы I. Согласно указанному предпочтительному варианту осуществления соединение формулы I находится в одном аспекте настоящего изобретения орипавина.

Согласно таким вариантам осуществления, в которых окислитель представляет собой перкислоту, образованную ίη 5ίίτι из пероксида водорода и кислоты в реакционной смеси, кислота для образования перкислоты предпочтительно представляет собой или содержит муравьиную кислоту. Это также охваты- 21 028092 вает способы, при которых перкислота образована из комбинации муравьиной кислоты и серной кислоты.

Молярное количество кислоты, используемой для образования перкислоты ш 8Йи, может быть меньше, или равным, или превышающим молярное количество соединения формулы I. Согласно определенным вариантам осуществления избыток указанной кислоты над количеством соединения формулы I будет использован. Согласно определенным вариантам осуществления указанную кислоту использовали в избытке над количеством пероксида (например, пероксида водорода), который использовали для образования перкислоты. Согласно определенным вариантам осуществления количество кислоты, используемой для образования перкислоты (например, муравьиной кислоты), составляет от приблизительно 0,5 до приблизительно 14 мол.экв на 1 мол.экв. соединения формулы I, предпочтительно от приблизительно 1 до приблизительно 12 мол.экв., более предпочтительно от приблизительно 1 до приблизительно 7 мол.экв., более предпочтительно от приблизительно 1,5 до приблизительно 6 мол.экв., более предпочтительно от приблизительно 2 до приблизительно 5 мол.экв., более предпочтительно от приблизительно 2,5 до приблизительно 4,5 мол.экв., еще более предпочтительно от приблизительно 2,5 до 4 мол.экв. на 1 мол.экв. соединения формулы I.

В конкретном аспекте настоящего изобретения молярное количество кислоты, используемой для образования перкислоты ш δίΐιι. составляет от приблизительно 2,5 до приблизительно 4,5 экв. на 1 мол.экв. соединения формулы I, и молярное количество пероксида составляет от приблизительно 1 до приблизительно 1,5 моль, предпочтительно от приблизительно 1,2 до приблизительно 1,4 моль, более предпочтительно от приблизительно 1,2 до приблизительно 1,3 моль на 1 моль соединения формулы I. В указанном аспекте кислота предпочтительно представляет собой муравьиную кислоту, и пероксид предпочтительно представляет собой пероксид водорода.

Если кислоту использовали для образования окислителя ш 8Йи, две кислоты могут быть использованы в течение способа, охватывающего стадии (а) и (Ь): первая кислота (которую использовали для образования по меньшей мере части перкислоты ш δίΐιι на стадии (а)) и вторая кислота (которая представляет собой кислоту Н+_пХ^п- стадии (Ь), которая согласно определенным вариантам осуществления также может образовывать часть перкислоты ш 8Йи на стадии (а)). Вторая кислота может быть добавлена до, одновременно с или после добавления первой кислоты. Согласно определенным вариантам осуществления кислоты смешивали предварительно, и предварительную смесь добавляли к раствору или суспензии. Согласно определенным вариантам осуществления первая кислота и вторая кислота могут быть независимо добавлены все сразу или отдельными частями. Согласно определенным вариантам осуществления первая кислота представляет собой муравьиную кислоту. Вторая кислота представляет собой серную кислоту.

Кислота Н'_пХ^11- может быть добавлена до, или в течение реакции окисления стадии (а), или при любой комбинации этих моментов времени. Она может быть добавлена один раз, несколькими партиями или непрерывно в течение определенного периода времени. Она может быть добавлена при или в течение некоторых моментов времени по отношению к реакции окисления, например, до и в течение реакции окисления. Кислоту Н+пХ^п добавляют до и/или в течение реакции окисления, таким образом предусматривающий стадии (а) и (Ь) способ выполняли как реакцию в одном сосуде. Указанная реакция в одном сосуде может быть более эффективной экономически, с минимальными затратами времени и/или с более эффективным выходом, и, таким образом, может быть предпочтительной. Особенно предпочтительным является способ, при котором кислоту Н⁺пХ^п- добавляли к реакционной смеси перед реакцией окисления стадии (а).

Стадию (Ь) способа выполняли добавлением Н₂§О₄ в качестве кислоты Н+_пХ^п- к реакционной смеси.

Молярное количество Н⁺пХ^п-, присутствующей на стадии (Ь), может быть таким же как или отличаться от молярного количества соединения формулы I, обеспеченного на стадии (а). Н₂§О₄ может быть добавлена в количестве от приблизительно 0,1 до приблизительно 1,5 мол.экв., предпочтительно от приблизительно 0,1 до приблизительно 1,2 мол.экв., более предпочтительно от приблизительно 0,1 до приблизительно 1 мол.экв., еще более предпочтительно от приблизительно 0,25 до приблизительно 0,75 мол.экв., еще более предпочтительно от приблизительно 0,4 до приблизительно 0,6 мол.экв., еще более предпочтительно от приблизительно 0,45 до приблизительно 0,55 мол.экв. или от приблизительно 0,5 до приблизительно 0,6 мол.экв. на 1 мол.экв. соединения формулы I. Согласно определенным вариантам осуществления, Н₂§О₄ добавлены в количестве от приблизительно 0,5 до приблизительно 0,6 экв., например от приблизительно 0,51 до приблизительно 0,55 мол.экв. на 1 мол.экв. соединения формулы I.

Согласно определенным вариантам осуществления количество Н⁺, обеспеченного Н⁺пХ^п- на стадии (Ь), находится в слегка молярном избытке при сравнении с соединением формулы I. Согласно определенным вариантам осуществления молярное количество Н⁺пХ^п-, присутствующего на стадии (Ь), находится в диапазоне от приблизительно 1/п + 10% до приблизительно 1/п + 20% мол.экв. на 1 мол.экв. соединения формулы I.

Согласно определенным вариантам осуществления кислота Н⁺пХ^п- является единственной кислотой, используемой в течение способа, охватывающего стадии (а) и (Ь). Согласно таким вариантам осуществления, в которых перкислоту использовали как окислитель, указанная кислота Н⁺пХ^п- способна образо- 22 028092 вывать перкислоту и будет использована для образования указанной перкислоты.

Согласно определенным вариантам осуществления к реакционной смеси добавляли одну или несколько дополнительных кислот. Согласно таким вариантам осуществления, в которых перкислоту использовали как окислитель, может быть использована кислота для образования перкислоты, которая отличается от кислоты Η',,Χ^-. Эта кислота затем представляет собой аддитивную кислоту. Общее количество кислоты, используемое в течение стадий (а) и (Ь) процесса, является важным, поскольку оно может влиять на то, будет или нет соединение формулы V осаждаться из реакционной смеси в течение способа. Общее количество кислоты включает в себя кислоту Η'_ηΧ^- и, если присутствует, кислоту, используемую для образования перкислоты, и любую другую дополнительную кислоту, добавленную к реакционной смеси в течение стадий (а) и (Ь). Общее количество кислоты может быть в диапазоне от приблизительно 0,6 до приблизительно 14,0 мол.экв. всей кислоты на 1 мол.экв. соединения формулы I.

Согласно определенным вариантам осуществления использовали от приблизительно 1 до приблизительно 12 мол.экв. всей кислоты на 1 мол.экв. соединения формулы I. Согласно определенным вариантам осуществления использовали от приблизительно 1 до приблизительно 10, от приблизительно 1 до приблизительно 8, от приблизительно 1 до приблизительно 7, от приблизительно 1 до приблизительно 6,5, от приблизительно 1 до приблизительно 6, от приблизительно 1 до приблизительно 5,5, от приблизительно 1 до приблизительно 5, от приблизительно 1 до приблизительно 4,5, от приблизительно 1 до приблизительно 4, от приблизительно 1 до приблизительно 3,5 или от приблизительно 1,5 до приблизительно 3,5 мол.экв. всей кислоты на 1 мол.экв. соединения формулы I.

Согласно определенным вариантам осуществления использовали от приблизительно 1 до приблизительно 8 мол.экв., предпочтительно от приблизительно 1 до приблизительно 5 мол.экв., более предпочтительно от приблизительно 1,5 до приблизительно 4,5 мол.экв., еще более предпочтительно от приблизительно 3 до приблизительно 4 мол.экв. всей кислоты на 1 мол.экв. соединения формулы I.

Согласно определенным вариантам осуществления использовали от приблизительно 1,2 до приблизительно 4,5 мол.экв. всей кислоты на 1 мол.экв. соединения формулы I.

Согласно определенным вариантам осуществления использовали от приблизительно 2,5 до приблизительно 5,5 мол.экв., предпочтительно от приблизительно 3 до приблизительно 5 мол.экв. всей кислоты на 1 мол.экв. соединения формулы I.

Согласно определенным вариантам осуществления, если использовали кислоту Η+_ηΧ^η- и кислоту, используемую для образования перкислоты (которая отличается от Η',,Χ^-), молярное соотношение кислоты Η+_ηΧ^η- к кислоте, используемой для образования перкислоты (например, серной кислоты к муравьиной кислоте), составляет от приблизительно 1:20 до приблизительно 1:0,5, от приблизительно 1:17 до приблизительно 1:1, от приблизительно 1:15 до приблизительно 1:1, от приблизительно 1:14 до приблизительно 1:1, от приблизительно 1:12 до приблизительно 1:1, от приблизительно 1:10 до приблизительно 1:1, от приблизительно 1:9 до приблизительно 1:2, от приблизительно 1:8 до приблизительно 1:3, от приблизительно 1:7 до приблизительно 1:3, от приблизительно 1:7 до приблизительно 1:5 или числовое значение, находящееся в пределах этих диапазонов. Согласно определенным вариантам осуществления молярное соотношение кислоты Η',,Χ^- к кислоте, используемой для образования перкислоты, составляет от приблизительно 1:9 до приблизительно 1:4, предпочтительно от приблизительно 1:7,5 до приблизительно 1:4, более предпочтительно от приблизительно 1:7 до приблизительно 1:5 или числовое значение, находящееся в пределах этих диапазонов.

Согласно определенным вариантам осуществления использовали от приблизительно 2,5 до приблизительно 4,5 мол.экв. кислоты, используемой для образования перкислоты, на 1 мол.экв. соединения формулы I, и использовали от приблизительно 0,1 до приблизительно 1,5, от приблизительно 0,1 до приблизительно 1, от приблизительно 0,2 до приблизительно 0,9, от приблизительно 0,25 до приблизительно 0,75, от приблизительно 0,4 до приблизительно 0,6 или от приблизительно 0,5 до приблизительно 0,6 мол.экв. кислоты Η',,Χ^- на 1 мол.экв. соединения формулы I. Согласно указанным вариантам осуществления указанной первой кислотой может быть муравьиная кислота. Указанная вторая кислота представляет собой серную кислоту.

Согласно определенным вариантам осуществления использовали от приблизительно 0,5 до приблизительно 4 мол.экв. кислоты, используемой для образования перкислоты, на 1 мол.экв. соединения формулы I, и использовали от приблизительно 0,1 до приблизительно 1,5, от приблизительно 0,1 до приблизительно 1, от приблизительно 0,2 до приблизительно 0,9, от приблизительно 0,25 до приблизительно 0,75, от приблизительно 0,4 до приблизительно 0,6 или использовали от приблизительно 0,5 до приблизительно 0,6 мол.экв. кислоты Η',,Χ^- на 1 мол.экв. соединения формулы I. Согласно указанным вариантам осуществления указанной первой кислотой может быть муравьиная кислота. Указанная вторая кислота представляет собой серную кислоту.

Согласно определенным вариантам осуществления использовали от приблизительно 0,5 до приблизительно 3,5 мол.экв. кислоты, используемой для образования перкислоты, на 1 мол.экв. соединения формулы I, и использовали от приблизительно 0,1 до приблизительно 1,5, от приблизительно 0,1 до приблизительно 1, от приблизительно 0,2 до приблизительно 0,9, от приблизительно 0,25 до приблизительно 0,75, от приблизительно 0,4 до приблизительно 0,6 или от приблизительно 0,5 до приблизительно 0,6

- 23 028092 мол.экв. кислоты Η+_ηΧ^η- на 1 мол.экв. соединения формулы I. Согласно указанным вариантам осуществления указанной первой кислотой может быть муравьиная кислота. Указанная вторая кислота представляет собой серную кислоту.

Согласно определенным вариантам осуществления использовали от приблизительно 1 до приблизительно 3 мол.экв. кислоты, используемой для образования перкислоты, на 1 мол.экв. соединения формулы I, и использовали от приблизительно 0,4 до приблизительно 0,6 или от приблизительно 0,5 до приблизительно 0,6 мол.экв. кислоты Η+_ηΧ^η- на 1 мол.экв. соединения формулы I. Согласно указанным вариантам осуществления указанной первой кислотой может быть муравьиная кислота. Указанная вторая кислота представляет собой серную кислоту.

Согласно предпочтительному варианту осуществления, в котором использовали муравьиную кислоту и серную кислоту, окисление выполняли окислением соединения формулы I в присутствии приблизительно 12 мол.экв. или меньше, приблизительно 10 мол.экв. или меньше, приблизительно 8 мол.экв. или меньше, приблизительно 7 мол.экв. или меньше, приблизительно 6 мол.экв. или меньше, приблизительно 5 мол.экв. или меньше, приблизительно 4 мол.экв. или меньше, приблизительно 3 мол.экв. или меньше, приблизительно 2 мол.экв. или меньше или приблизительно 1 мол.экв. (например, 1,05 мол.экв.) или меньше всей кислоты на 1 мол.экв. соединения формулы I, где от приблизительно 0,1 до приблизительно 1,5 мол.экв. всей кислоты исходит из кислоты Η+_ηΧ^η-. Согласно одному конкретному варианту осуществления соединение формулы I окисляли в соединение формулы V подверганием каждого молярного эквивалента соединения формулы I (ί) от приблизительно 1,0 до приблизительно 1,6, предпочтительно от приблизительно 1,2 до приблизительно 1,4 мол.экв. пероксида водорода, (ίί) от приблизительно 0,3 до приблизительно 9, от приблизительно 0,5 до приблизительно 8, от приблизительно 0,5 до приблизительно 4,5 или от приблизительно 2,5 до приблизительно 4,5 мол.экв. кислоты, используемой для образования перкислоты, и (ίίί) от приблизительно 0,1 до приблизительно 1,5, от приблизительно 0,25 до приблизительно 0,9 или от приблизительно 0,4 до приблизительно 0,6 мол.экв. кислоты Η+ηΧ^η-. Согласно определенным вариантам осуществления использовали от приблизительно 2,5 до приблизительно 4 мол.экв. кислоты, используемой для образования перкислоты, на 1 мол.экв. соединения формулы I. Согласно определенным вариантам осуществления использовали от приблизительно 0,4 до приблизительно 0,6 мол.экв. кислоты Η+ηΧ^η- и от приблизительно 2,5 до приблизительно 4 мол.экв. кислоты, используемой для образования перкислоты. Согласно определенным вариантам осуществления использовали от приблизительно 0,4 до приблизительно 0,6 мол.экв. кислоты Η+ηΧ^η- и от приблизительно 1 до приблизительно 3 мол.экв. кислоты, используемой для образования перкислоты. Согласно определенным вариантам осуществления использовали от приблизительно 0,5 до приблизительно 0,6 мол.экв. кислоты Η+ηΧ^η- и от приблизительно 2,5 до приблизительно 4,5 мол.экв. кислоты, используемой для образования перкислоты. Согласно определенным вариантам осуществления проведение реакции окисления при таких условиях может улучшать эффективность выхода реакции и может понижать число и количества побочных продуктов, образованных в течение реакции окисления.

Согласно определенным вариантам осуществления часть или всю Η₂δΟ₄ добавляли к реакционной смеси до кислоты или до того, как добавляли пероксид, используемый для образования перкислоты, или в тот же момент времени.

Согласно определенным вариантам осуществления Η₂δΟ₄ добавляли после кислоты, используемой для образования перкислоты (например, муравьиной кислоты). Согласно определенным вариантам осуществления реакционная смесь может уже содержать муравьиную кислоту, а затем добавляли серную кислоту.

Соединение формулы V осаждали из реакционной смеси или по причине того, что присутствие кислоты Η+_ηΧ^η- (Η₂δΟ₄) вызывает осаждение соединения формулы V или его сольвата в течение реакции окисления, или по причине того, что вдобавок к указанному присутствию осаждение начинается или усиливается другими мерами, например регулированием температуры раствора и/или добавлением подходящего антирастворителя к раствору, как описано более подробно ниже. Согласно определенным вариантам осуществления осаждение выполняли добавлением подходящего антирастворителя. Согласно определенным вариантам осуществления осаждение выполняли понижением температуры ниже реакционной температуры реакции окисления. Значение рН реакционной смеси на такой стадии реакции обычно является кислотным (например, значение рН менее чем приблизительно 2). Таким образом, не ожидали, что в присутствии Η+_ηΧ^η- в реакционной смеси будет проходить осаждение соединения формулы V или его сольвата.

Реакционные стадии (а) и (Ь) типично выполняли в растворителе. Количество указанного растворителя описано выше в отношении молярности.

Согласно определенным вариантам осуществления окислитель представляет собой или содержит пермуравьиную кислоту, образованную, например, из пероксида водорода и муравьиной кислоты, и растворителем является вода, спирт, смесь двух или нескольких спиртов, или смесь спирта и воды. Растворителем может быть метанол или смесь метанола и воды. Растворителем может быть изопропанол или смесь изопропанола и воды. Растворителем может быть вода.

Согласно определенным вариантам осуществления окислитель представляет собой или содержит

- 24 028092 пермуравьиную кислоту и персерную кислоту, образованную, например, из пероксида водорода и муравьиной кислоты и серной кислоты, и растворителем является вода, спирт, смесь двух или нескольких спиртов или смесь спирта и воды. Растворителем может быть метанол или смесь метанола и воды. Растворителем может быть изопропанол или смесь изопропанола и воды. Растворителем может быть вода.

Согласно определенным вариантам осуществления окислитель представляет собой или содержит перуксусную кислоту, и растворителем является вода, спирт, смесь двух или нескольких спиртов или смесь спирта и воды.

Согласно определенным вариантам осуществления представлен способ получения 14гидроксиморфинона (как соединения формулы II) из орипавина (как соединения формулы I), и стадию (а) выполняли с окислителем, образованным из кислоты и пероксида водорода. Согласно определенным вариантам осуществления количество всей кислоты, присутствующей в реакционной смеси, составляет приблизительно 12 мол.экв. или меньше, приблизительно 10 мол.экв. или меньше, приблизительно 8 мол.экв. или меньше, приблизительно 7 мол.экв. или меньше, приблизительно 6 мол.экв. или меньше, приблизительно 5 мол.экв. или меньше, приблизительно 4 мол.экв. или меньше, приблизительно 3 мол.экв. или меньше, приблизительно 2 мол.экв. или меньше или приблизительно 1 мол.экв. (например, 1,05 мол.экв.) или меньше на 1 мол.экв. орипавина. Согласно одному конкретному варианту осуществления орипавин окислялся до 14-гидроксиморфинонового фрагмента формулы V или его сольвата подверганием каждого молярного эквивалента орипавина от приблизительно 1,0 до приблизительно 1,6, предпочтительно от приблизительно 1,2 до приблизительно 1,4 мол.экв. пероксида водорода, от приблизительно 0,3 до приблизительно 9 мол.экв., от приблизительно 0,5 до приблизительно 8 мол.экв. или от приблизительно 2,5 до приблизительно 4,5 мол.экв. муравьиной кислоты и от приблизительно 0,4 до приблизительно 0,6 мол.экв. серной кислоты. Согласно определенным вариантам осуществления использовали от приблизительно 0,5 до приблизительно 5 мол.экв. муравьиной кислоты на 1 мол.экв. орипавина. Согласно определенным вариантам осуществления использовали от приблизительно 2,5 до приблизительно 4,5 мол.экв. муравьиной кислоты на 1 мол.экв. орипавина. Согласно определенным вариантам осуществления использовали от приблизительно 2,5 до приблизительно 4 мол.экв. муравьиной кислоты на 1 мол.экв. орипавина.

Согласно определенным вариантам осуществления представлен способ получения 14гидроксиморфинона (как соединения формулы II) из орипавина (как соединения формулы I), и его выполняли путем: (ί) образования раствора или суспензии, содержащей орипавин и от приблизительно 1,5 до приблизительно 4 мол.экв. первой кислоты (например, муравьиной кислоты) на 1 мол.экв. орипавина, (ϊϊ) добавления от приблизительно 0,4 до приблизительно 0,6 мол.экв. кислоты Η',,Χ^- (т.е. серной кислоты) на 1 мол.экв. орипавина к раствору или суспензии, (ίίί) добавления от приблизительно 1 до приблизительно 1,6 мол.экв. пероксида водорода к раствору или суспензии из (ΐΐ), и (ίν) осаждения 14гидроксиморфиноновой соли формулы V из раствора или суспензии (например, регулированием температуры раствора и/или добавлением подходящего антирастворителя к раствору, как описано более подробно ниже). Согласно определенным вариантам осуществления осаждение проводили добавлением подходящего антирастворителя. Согласно определенным вариантам осуществления осаждение проводили понижением температуры ниже реакционной температуры реакции окисления.

Согласно определенным вариантам осуществления представлен способ получения 14гидроксиморфинона (как соединения формулы II) из орипавина (как соединения формулы I), и его выполняли путем: (ί) образования раствора или суспензии, содержащих орипавин и от приблизительно 2,5 до приблизительно 4,5 мол.экв. первой кислоты (например, муравьиной кислоты) на 1 мол.экв. орипавина, (ΐΐ) добавления от приблизительно 0,5 до приблизительно 0,6 мол.экв. кислоты Η+_ηΧ^η- (т.е. серной кислоты) на 1 мол.экв. орипавина к раствору или суспензии, (ίίί) добавления от приблизительно 1,0 до приблизительно 1,4 мол.экв., предпочтительно от приблизительно 1,2 до приблизительно 1,4 мол.экв. и более предпочтительно от приблизительно 1,2 до приблизительно 1,3 мол.экв. пероксида водорода к раствору или суспензии из (ΐΐ) и (ίν) осаждения 14-гидроксиморфиноновой соли формулы V из раствора или суспензии (например, регулированием температуры раствора и/или добавлением подходящего антирастворителя к раствору, как описано более подробно ниже). Согласно определенным вариантам осуществления осаждение проводили добавлением подходящего антирастворителя. Согласно определенным вариантам осуществления осаждение проводили понижением температуры ниже реакционной температуры реакции окисления.

Согласно определенным вариантам осуществления количество соединений формулы III в продукте реакции, содержащем соединение формулы V, составляет менее чем приблизительно 2500, менее чем приблизительно 2000, менее чем приблизительно 1500, менее чем приблизительно 1000, менее чем приблизительно 500, менее чем приблизительно 100, менее чем приблизительно 50, менее чем приблизительно 10, менее чем приблизительно 5 или менее чем приблизительно 1 ррт соединения формулы V. Согласно определенным вариантам осуществления количество соединений формулы III в продукте реакции, содержащем соединение формулы V, представляет собой количество, описанное в разделе III. Согласно определенным вариантам осуществления продукт реакции не содержит соединения формулы III.

Согласно определенным вариантам осуществления орипавин окисляли до 14-гидроксиморфинона,

- 25 028092 причем реакционная смесь содержит более чем одну кислоту (например, две кислоты), и содержит менее чем приблизительно 14 мол.экв. всей кислоты на 1 мол.экв. орипавина (например, от приблизительно 0,5 до приблизительно 11, от приблизительно 1 до приблизительно 10,5, от приблизительно 1,5 до приблизительно 5 или от приблизительно 3 до приблизительно 5 мол.экв. кислоты на 1 мол.экв. орипавина).

Согласно определенным вариантам осуществления орипавин окисляли до 14-гидроксиморфинона, причем реакционная смесь содержит более чем одну кислоту (например, две кислоты), и содержит менее чем приблизительно 8 мол.экв. всей кислоты на 1 мол.экв. орипавина (например, от приблизительно 0,5 до приблизительно 7, от приблизительно 1 до приблизительно 5, от приблизительно 1,2 до приблизительно 4,5, от приблизительно 2,5 до приблизительно 4,5 или от приблизительно 3 до приблизительно 4 мол.экв. всей кислоты на 1 мол.экв. орипавина).

Согласно определенным вариантам осуществления способа орипавин окисляли до 14гидроксиморфинона в растворе или суспензии, содержащей смесь муравьиной кислоты и серной кислоты, причем смесь содержит не более чем приблизительно 14 мол.экв. всей кислоты на 1 мол.экв. орипавина (например, от приблизительно 0,5 до приблизительно 11, от приблизительно 1 до приблизительно 10,5, от приблизительно 1,5 до приблизительно 5 или от приблизительно 3 до приблизительно 5 мол.экв. кислоты на 1 мол.экв. орипавина).

Реакция окисления может быть проведена в любом подходящем реакционном сосуде. Согласно определенным вариантам осуществления реакционный сосуд представляет собой проточный реактор. Согласно определенным вариантам осуществления реакционный сосуд не представляет собой проточный реактор. Согласно определенным вариантам осуществления реакционный сосуд представляет собой проточный реактор непрерывного действия. Согласно определенным вариантам осуществления не представляет собой проточный реактор непрерывного действия.

Осаждение и/или выделение соединения формулы V.

Способ, относящийся к настоящему изобретению, предусматривает стадию (с) осаждения соединения формулы V или его сольвата из реакционной смеси.

Как уже было отмечено в разделе определений, осаждение включает в себя кристаллизацию, если не отмечено иное.

Осаждение соединения формулы V или его сольвата рассматривали как неожиданное вследствие кислотного значения рН реакционной смеси.

Осаждение может начинаться, как только Н+_пХ^п- будет присутствовать в реакционной смеси (например, после добавления кислоты Н+_пХ^п-) или оно может начинаться в более поздний момент времени. Другими словами, оно может проходить в течение и/или после реакции окисления.

Осаждение соединения формулы V или его сольвата может быть вызвано присутствием кислоты Н+_пХ^п- в реакционной смеси. Оно может усиливаться добавлением дополнительного количества кислоты Н',Х^-. к реакционной смеси в течение стадии (Ь).

Согласно определенным вариантам осуществления осаждение соединения формулы V или его сольвата может требовать охлаждение реакционной смеси и/или добавление антирастворителя.

Соединение формулы V или его сольват, как только будет осаждено, выделяют (т.е. отделено от реакционной смеси).

При осаждении и выделении содержащий соединение формулы V осадок необязательно может быть подвергнут одной или нескольким дополнительным стадиям для снижения количества любого остаточного соединения формулы III в нем (например, (пере)кристаллизация или тепловая обработка), которые описаны в следующем разделе.

На осаждение соединения формулы V может оказывать влияние молярное соотношение аниона Х^пк соединению формулы I (см. выше), количество всей кислоты, присутствующей в течение реакции окисления (по сравнению с молярными эквивалентами соединения формулы I), температура до, в течение или после реакции окисления, тип и количество растворителя (например, воды), присутствующего в реакционной смеси, присутствие антирастворителя, добавленного к реакционной смеси, скорость, при которой реагенты добавляли в течение способа к реакционной смеси, или комбинация любого из вышеуказанного.

Согласно определенным вариантам осуществления осаждение соединения формулы V или его сольват начинали и/или усиливали при помощи одного или нескольких следующих пунктов:

(ί) установка (например, понижение) температуры реакционной смеси до температуры осаждения;

(ίί) добавление антирастворителя;

(ίίί) добавление затравочного кристалла;

(ίν) понижение значения рН;

(ν) изменение ионной силы реакционной смеси (например, добавлением соли);

(νί) концентрирование реакционной смеси;

(νίί) сокращение или остановка взбалтывания реакционной смеси;

или любым другим традиционным способом начала или усиления осаждения или кристаллизации.

Если температуру устанавливали до температуры осаждения, это подразумевало, что осаждение соединения формулы V или его сольвата начинали и/или усиливали регулированием температуры реакци- 26 028092 онной смеси до или выше температуры, при которой указанное соединение осаждается (температура осаждения). Температуру или устанавливали выполнением реакции при температуре осаждения, или понижением температуры реакционной смеси в течение реакции или после завершения реакции.

Согласно определенным вариантам осуществления температуру реакции устанавливали до температуры < 40°С для начала осаждения, т.е. температура осаждения равна < 40°С. Согласно определенным вариантам осуществления осаждение начинается при температуре осаждения приблизительно -20, приблизительно -15, приблизительно -10, приблизительно -5, приблизительно 0, приблизительно 5, приблизительно 10, приблизительно 15, приблизительно 17, приблизительно 19, приблизительно 21, приблизительно 23, приблизительно 25, приблизительно 27, приблизительно 29, приблизительно 31, приблизительно 33, приблизительно 35, приблизительно 37 или приблизительно 40°С.

Согласно определенным вариантам осуществления температура осаждения находится в диапазоне от приблизительно -20 до приблизительно 40°С, предпочтительно от приблизительно 0 до приблизительно 40°С, более предпочтительно от приблизительно 5 до приблизительно 35°С, более предпочтительно от приблизительно 5 до приблизительно 30°С, еще более предпочтительно от приблизительно 5 до приблизительно 20°С.

Согласно определенным вариантам осуществления температура осаждения находится в диапазоне от приблизительно 5 до приблизительно 22°С, предпочтительно от 5 до приблизительно 18°С, более предпочтительно от приблизительно 8 до приблизительно 15°С.

Согласно определенным вариантам осуществления температура осаждения находится в диапазоне от приблизительно 5 до приблизительно 18°С или от приблизительно 8 до приблизительно 15°С.

Согласно определенным вариантам осуществления антирастворитель использовали в дополнение к установке температуры до температуры осаждения. Согласно определенным вариантам осуществления, например, если соединение формулы V представляет собой 14-гидроксиморфинона сульфат, осаждение также будет проходить без добавления антирастворителя.

Если антирастворитель использовали для начала осаждения, температура осаждения может находиться в диапазоне от приблизительно -20 до приблизительно 40°С, от приблизительно 0 до приблизительно 40°С, от приблизительно 5 до приблизительно 35°С, от приблизительно 5 до приблизительно 22°С, от приблизительно 5 до приблизительно 18°С или от приблизительно 8 до приблизительно 15°С.

Согласно определенным вариантам осуществления реакционную смесь охлаждали при регулируемой скорости в течение осаждения. Согласно определенным вариантам осуществления скорость охлаждения составляет приблизительно 1, приблизительно 2, приблизительно 3, приблизительно 4 или приблизительно 5°С в 1 ч.

Важным фактором, оказывающим влияние на осаждение соединения формулы V или его сольвата в способе согласно настоящему изобретению, может быть температура реакционной смеси. Дополнительным фактором, оказывающим влияние на осаждение на осаждение, является общее количество кислоты в реакционной смеси. Другим фактором, оказывающим влияние на осаждение на осаждение, является молярность реакционной смеси. Добавление антирастворителя также является фактором, который может оказывать влияние на осаждение соединения формулы V или его сольвата. В настоящее время полагали, что температура осаждения будет возрастать при уменьшении общего количества кислоты.

Таким образом, в способе, при котором осаждалось соединение формулы V или его сольват и при котором общее количество кислоты, присутствующей в реакционной смеси, составляет от приблизительно 0,6 до приблизительно 14,0 мол.экв. всей кислоты на 1 мол.экв. соединения формулы I, температура осаждения может быть < 40°С (т.е. 40°С или меньше). В способе, при котором общее количество кислоты, присутствующей в реакционной смеси, составляет от приблизительно 1 до приблизительно 8 мол.экв., предпочтительно от приблизительно 1 до приблизительно 5 мол.экв. всей кислоты на 1 мол.экв. соединения формулы I, температура осаждения может быть в диапазоне от приблизительно 0 до приблизительно 40°С, предпочтительно от приблизительно 0 до приблизительно 35 °С. В способе, при котором общее количество кислоты, присутствующей в реакционной смеси, составляет от приблизительно 1 до приблизительно 4 мол.экв., предпочтительно от приблизительно 1 до приблизительно 3 мол.экв. всей кислоты на 1 мол.экв. соединения формулы I, температура осаждения может быть в диапазоне от приблизительно 5 до приблизительно 22°С; предпочтительно от приблизительно 8 до приблизительно 20°С, более предпочтительно от приблизительно 8 до приблизительно 15°С. Дополнительные примеры таких корреляций могут быть обеспечены в разделе примеров.

Согласно определенным вариантам осуществления антирастворитель добавляли для осаждения соединения формулы V или его сольвата. Если антирастворитель добавляли к реакционной смеси, его добавляли или в течение, или после стадии (Ь), и в эффективном количестве для начала и/или усиления осаждения. Согласно определенным вариантам осуществления добавление подходящего антирастворителя увеличивает выход реакции. Добавление подходящего антирастворителя также может усиливать удержание соединения формулы III в супернатанте. Подходящий антирастворитель может содержать или включать в себя трет-бутилметиловый эфир, диэтиловый эфир, гексан(ы), трет-амиловый спирт, метанол, этанол, изопропанол, 2-бутанол, гептаны, ксилолы, толуол, ацетон, 2-бутанон, этилацетат, тетрагидрофу- 27 028092 ран, 1,2-дихлорэтан, хлороформ, дихлорметан, 1-метокси-2-пропанол, 2-этоксиэтанол, н-пропанол, 1бутанол, трет-бутанол, изобутанол, изопропилацетат, 1,4-диоксан, 2-метилтетрагидрофуран, метилформамид, метилацетат или смесь любых двух или нескольких из вышеуказанного. 14-Гидроксиморфинона сульфат характеризуется очень низкой/вообще не обладает растворимостью в таких растворителях при комнатной температуре. Перечисленные спирты и эфиры являются предпочтительными антирастворителями. Согласно некоторым вариантам осуществления указанным антирастворителем является спирт, например метанол, изопропанол или 2-бутанол. Согласно некоторым вариантам осуществления указанным антирастворителем является эфир, например трет-бутилметиловый эфир и/или тетрагидрофуран. Согласно некоторым предпочтительным вариантам осуществления указанным антирастворителем является изопропанол или 2-бутанол. Согласно некоторым вариантам осуществления указанным антирастворителем является смесь спирта (например, метанола) и эфира (например, трет-бутилметилового эфира и/или тетрагидрофурана), например смесь метанола и трет-бутилметилового эфира или смесь метанола и тетрагидрофурана или смесь трет-бутилметилового эфира и тетрагидрофурана или смесь метанола, третбутилметилового эфира и тетрагидрофурана. При использовании двух или нескольких антирастворителей (например, в смеси), они могут быть добавлены в виде смеси или отдельно.

При добавлении антирастворителя его предпочтительно добавляли в количестве от приблизительно 1 до приблизительно 5 мл антирастворителя на 1 г соединения формулы I, более предпочтительно в количестве от приблизительно 2 до приблизительно 4 мл антирастворителя на 1 г соединения формулы I. Например, согласно предпочтительному варианту осуществления добавляли от приблизительно 2 до приблизительно 4 мл 2-бутанола (например, 2,6 мл) на 1 г орипавина. В пределах таких диапазонов выход в особенности увеличен и/или удержание соединения формулы III в супернатанте в особенности усилено.

Согласно определенным вариантам осуществления антирастворитель добавляли к осадку соединения формулы V или его сольвату, где К¹ во фрагменте формулы II представляет собой -Н, например 14гидроксиморфинона сульфат или его сольват.

При добавлении затравочного кристалла указанный затравочный кристалл представляет собой кристалл соединения формулы V или его сольвата. Этот затравочный кристалл может действовать как зародыш кристаллизации, если раствор соединения формулы V, полученный на стадии (Ь), является метастабильным. Он может быть сделан метастабильным при помощи концентрирования реакционной смеси.

Согласно способу в соответствии с настоящим изобретением осадок выделяют из реакционной смеси (стадия выделения (6)).

На указанной стадии выделения (6) осадок может быть отделен от супернатанта любым традиционным способом, например фильтрацией, центрифугированием, декантированием или любым другим традиционным способом отделения твердой фазы от жидкой фазы. Согласно определенным вариантам осуществления соотношение соединений формулы III (например, 8-гидроксиоксиморфона) (или в форме его свободного основания или связанным в соль или сольват) к соединениям формулы II (которое может быть связано в соединении формулы V) в осадке меньше, чем соотношение соединений формулы III (например, 8-гидроксиоксиморфона) к соединениям формулы II в супернатанте.

Дополнительная обработка соединения формулы V или его сольвата.

Согласно определенным вариантам осуществления содержащий соединение формулы V или его сольват осадок может быть далее переработан.

Согласно определенным вариантам осуществления выделенный осадок, содержащий соединение формулы V или его сольват, обрабатывали веществом, которое превращало часть или все или в основном все соединение формулы III, содержащееся в указанном осадке, в соединение формулы II, соль соединения формулы II (например, в соединение формулы V) или соединение, которое не будет превращено в соединение формулы II в течение дополнительно обработки композиции.

Согласно определенным вариантам осуществления выделенный осадок, содержащий соединение формулы V или его сольват, является гидрированным. Как правило, гидрирование проводили при условиях, которые менее суровые, чем условия гидрирования, описанные ниже, для получения соединения формулы IV или его соли или сольвата. Например, для гидрирования соединения формулы V или его сольвата может требоваться меньше кислоты.

Согласно определенным вариантам осуществления выделенный осадок, содержащий соединение формулы V или его сольват, нагревали для дальнейшего уменьшения количества соединения формулы III или его соли или сольвата в композиции.

Согласно определенным вариантам осуществления выделенный осадок, содержащий соединение формулы V или его сольват, может быть промыт и/или (пере)кристаллизован в органическом растворителе или водном растворителе, в котором соединение формулы III или его соль или сольват является более растворимым, чем соединение формулы V или его сольват и/или соответствующее соединение формулы II. Промывание и/или (пере)кристаллизация могут дополнительно уменьшать количество соединения формулы III в выделенном осадке, содержащем соединение формулы V или его сольват. Промывание и/или (пере)кристаллизация могут быть проведены более чем один раз или они также могут быть объединены последовательно.

- 28 028092

Согласно определенным вариантам осуществления выделенный осадок, содержащий соединение формулы V или его сольват, промывали и/или (пере)кристаллизовывали в растворителе, содержащем или включающем в себя эфир, кетон, сложный эфир, спирт, воду, (необязательно галогенированный) алкан, (необязательно галогенированный) ароматический растворитель или любые их смеси. Растворитель может содержать или включать в себя один или несколько следующих растворителей: метанол, этанол, изопропанол, 1-бутанол, 2-бутанол, изобутанол, трет-бутанол, ацетон, тетрагидрофуран, этилацетат, гептан, трет-бутилметиловый эфир, 1,2-дихлорэтан, толуол, 2-бутанон (МЕК), трет-амиловый спирт, хлороформ, ксилол и воду.

Согласно определенным вариантам осуществления выделенный осадок, содержащий соединение формулы V или его сольват, промывали и/или (пере)кристаллизовывали в растворителе, включающего в себя эфир, спирт, воду, хлороформ или любую их смесь. Согласно определенным вариантам осуществления указанным растворителем может быть метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, 1-бутанол, 2бутанол, изобутанол, трет-бутанол, ацетон, тетрагидрофуран, хлороформ или смесь воды с любым из вышеуказанного.

Согласно определенным вариантам осуществления выделенный осадок, содержащий соединение формулы V или его сольват, промывали и/или (пере)кристаллизовывали с растворителем, который представляет собой трет-бутилметиловый эфир, тетрагидрофуран, метанол, этанол, ацетон, изопропанол, 2бутанол или смесь метанола:воды, ТНР:воды, ацетона:воды, изопропанола:воды, 2-бутанола:воды или этанола:воды. Согласно определенным вариантам осуществления выделенный осадок, содержащий соединение формулы V или его сольват, промывали и/или (пере)кристаллизовывали с растворителем, который представляет собой трет-бутилметиловый эфир, тетрагидрофуран, метанол, смесь 2бутанола:воды или смесь метанола: воды.

Согласно определенным вариантам осуществления предпочтительно, если соединение формулы V представляет собой 14-гидроксиморфинона сульфат, и соединение формулы III представляет собой 8гидроксиоксиморфон, выделенный осадок, содержащий соединение формулы V или его сольват, промывали и/или (пере)кристаллизовывали в 90:10 смеси метанола:воды; 80:20 смеси метанола:воды, 70:30 смеси метанола:вода или 60:40 смеси метанола:воды. Согласно определенным вариантам осуществления выделенный осадок, содержащий соединение формулы V или его сольват, промывали и/или (пере)кристаллизовывали в 80:20 или 70:30 смеси метанола: воды. 8-Гидроксиоксиморфон (и его соответствующие протонированные виды) является более растворимым в этих смесях, чем 14-гидроксиморфинона сульфат, и, таким образом, полагали, что соединение формулы III может быть удалено из выделенного соединения формулы V или его сольвата промыванием и/или (пере)кристаллизацией.

Согласно определенным вариантам осуществления предпочтительно, если соединение формулы V представляет собой 14-гидроксиморфинона сульфат, и соединение формулы III представляет собой 8гидроксиоксиморфон, выделенный осадок, содержащий соединение формулы V или его сольват, промывали и/или (пере)кристаллизовывали в 90:10 смеси этанола:воды, 80:20 смеси этанола:воды или 70:30 смеси этанола:воды. Согласно определенным вариантам осуществления выделенный осадок, содержащий соединение формулы V или его сольват, промывали и/или (пере)кристаллизовывали в смеси 90:10 этанола/воды. 8-Гидроксиоксиморфон (и его соответствующие протонированные виды) является более растворимым в этих смесях, чем 14-гидроксиморфинона сульфат, и, таким образом, полагали, что соединение формулы III может быть удалено из выделенного соединения формулы V или его сольвата промыванием и/или (пере)кристаллизацией.

Согласно определенным вариантам осуществления предпочтительно, если соединение формулы V представляет собой 14-гидроксиморфинона сульфат, и соединение формулы III представляет собой 8гидроксиоксиморфон, выделенный осадок, содержащий соединение формулы V или его сольват, промывали и/или (пере)кристаллизовывали в тетрагидрофуране или в 90:10 смеси тетрагидрофурана:воды. 8Гидроксиоксиморфон (и его соответствующие протонированные виды) является более растворимым в этих смесях, чем 14-гидроксиморфинона сульфат, и, таким образом, полагали, что соединение формулы III может быть удалено из выделенного соединения формулы V или его сольвата промыванием и/или (пере)кристаллизацией.

Согласно определенным вариантам осуществления предпочтительно, если соединение формулы V представляет собой 14-гидроксиморфинона сульфат, и соединение формулы III представляет собой 8гидроксиоксиморфон, выделенный осадок, содержащий соединение формулы V или его сольват, промывали и/или (пере)кристаллизовывали в 90:10 смеси изопропанола:воды, 80:20 смеси изопропанола:воды или 70:30 смеси изопропанола:воды. Согласно определенным вариантам осуществления выделенный осадок, содержащий соединение формулы V или его сольват, промывали и/или (пере)кристаллизовывали в 90:10 смеси изопропанола:воды. 8-Гидроксиоксиморфон (и его соответствующие протонированные виды) является более растворимым в этих смесях, чем 14-гидроксиморфинона сульфат, и, таким образом, полагали, что соединение формулы III может быть удалено из выделенного соединения формулы V или его сольвата промыванием и/или (пере)кристаллизацией.

Согласно определенным вариантам осуществления предпочтительно, если соединение формулы V представляет собой 14-гидроксиморфинона сульфат, и соединение формулы III представляет собой 8- 29 028092 гидроксиоксиморфон, выделенный осадок, содержащий соединение формулы V или его сольват, промывали и/или (пере)кристаллизовывали в 90:10 смеси 2-бутанола:воды, 80:20 смеси 2-бутанола:воды, 70:30 смеси 2-бутанола:воды, 60:40 смеси 2-бутанола:воды или 20:10 смеси 2-бутанола:воды. Согласно определенным вариантам осуществления выделенный осадок, содержащий соединение формулы V или его сольват, промывали и/или (пере)кристаллизовывали в 20:10 смеси 2-бутанола:воды. 8Гидроксиоксиморфон (и его соответствующие протонированные виды) является более растворимым в этих смесях, чем 14-гидроксиморфинона сульфат, и, таким образом, полагали, что соединение формулы III может быть удалено из выделенного соединения формулы V или его сольвата промыванием и/или (пере)кристаллизацией.

Согласно определенным вариантам осуществления предпочтительно, если соединение формулы V представляет собой 14-гидроксиморфинона сульфат, и соединение формулы III представляет собой 8гидроксиоксиморфон, выделенный осадок, содержащий соединение формулы V или его сольват, промывали и/или (пере)кристаллизовывали в 70:30 смеси ацетона:воды или 80:20 смеси ацетона:воды. 8Гидроксиоксиморфон (и его соответствующие протонированные виды) является более растворимым в этих смесях, чем 14-гидроксиморфинона сульфат, и, таким образом, полагали, что соединение формулы III может быть удалено из выделенного соединения формулы V или его сольвата промыванием и/или (пере)кристаллизацией.

Промывание выделенного осадка, содержащего соединение формулы V или его сольват, может быть выполнено любым традиционным способом из области техники, например образованием взвеси соединения.

Осадок, содержащий соединение формулы V или его сольват, может быть обработан подходящей кислотой для воздействия на превращение соединения формулы III или его соли, если присутствует, в конечное соединение формулы V. В общем случае может быть использована любая кислота, заведомо способная превращать β-гидрокси-кетон в α,β-ненасыщенный кетон при условиях известного уровня техники. Подходящей кислотой Льюиса может быть, например, хлорид алюминия (А1С1₃), бромид алюминия (А1Вг₃), трифторид бора (ВР₃), диэтиловый эфират трифторида бора (ΒΡ₃·Εΐ₂Ο), хлорид железа (III) (РеС1₃). Подходящей кислотой Брэнстеда может быть, например, кислота Н⁺ПХ^П-, этандикислота, уксусная кислота, пара-толуолсульфоновая кислота, неорганическая кислота Осадок, содержащий соединение формулы V или его сольват, также может быть обработан дегидратирующим(и) реагентом(ами), например щавелевой кислотой (Н₂С₂О₄) или оксалилхлоридом (СОС1)₂, трихлоридом фосфора (РС1₃), фосфорилтрихлоридом (РОС1₃), тионилхлоридом (§ОС1₂), сульфурилхлоридом (§О₂С1₂), при подходящих условиях для осуществления превращения соединения формулы III или его соли, если присутствует, до конечного соединения формулы V.

Осадок, содержащий соединение формулы V или его сольват, также может быть обработан окислителем, например перманганатом калия (КМпО₄), оксидом хрома (VI) (СгО₃), ОМР-С1. (СН₃)₂ §С1, при подходящих условиях для осуществления окисления любого соединения формулы III или его соли, если присутствует.

Согласно определенным вариантам осуществления количество любого соединения формулы III или его соли в продукте, содержащем соединение формулы V или его сольват, полученного способом, предусматривающим стадию осаждения и выделения соединения формулы V или его сольвата, как описано в настоящем описании, меньше, чем соответствующее количество соединения формулы III или его соли в продукте, содержащем соответствующее соединение формулы II, полученное способами, которые не исключают образование и выделение соединения формулы V или его сольвата.

Согласно определенным вариантам осуществления отношение соединения формулы III к соединению формулы V в супернатанте после осаждения соединения формулы V или его сольвата выше, чем отношение соединения формулы III к соединению формулы V в осадке.

Предпочтительные условия способа.

Предпочтительная серия реакционных условий для способа окисления и последующего выделения соединения формулы V описана далее. В этом отношении соединение формулы V предпочтительно представляет собой 14-гидроксиморфинона сульфат, и соединение формулы I предпочтительно представляет собой орипавин.

Способ проводили при помощи: (ί) образования раствора или суспензии, содержащей соединение формулы I, от приблизительно 1,5 до приблизительно 2,0 мл воды на 1 г соединения формулы I, и от приблизительно 2,5 до приблизительно 4,5 мол.экв. муравьиной кислоты на 1 мол.экв. соединения формулы I, (ίί) добавления от приблизительно 0,5 до приблизительно 0,6 мол.экв. серной кислоты на 1 мол.экв. соединения формулы I к раствору или суспензии, (ίίί) добавления от приблизительно 1,0 до приблизительно 1,4 мол.экв., предпочтительно от приблизительно 1,2 до приблизительно 1,4 мол.экв., более предпочтительно от приблизительно 1,2 до приблизительно 1,3 мол.экв. пероксида водорода к раствору или суспензии из (ίί), затем выдерживания смеси при температуре от приблизительно 30 до приблизительно 38°С, предпочтительно от приблизительно 32 до приблизительно 36°С, более предпочтительно при приблизительно 35 °С, до завершения превращения, и (ίν) осаждения соединения формулы V из по- 30 028092 лученного раствора или суспензии. Стадия (ίν) может быть проведена добавлением подходящего антирастворителя к раствору, как описано подробно выше. Предпочтительным антирастворителем может быть спирт, в частности изопропанол или 2-бутанол. Предпочтительно добавляли от приблизительно 2 до приблизительно 4 мл антирастворителя на 1 г соединения формулы I.

Если соединение формулы V представляет собой 14-гидроксиморфинона сульфат, и соединение формулы I предпочтительно представляет собой орипавин, способ предпочтительно выполняли: (ί) образованием раствора или суспензии смешиванием орипавина, от приблизительно 1,5 до приблизительно 2,0 мл воды на 1 г орипавина, и от приблизительно 2,5 до приблизительно 4,5 мол.экв. муравьиной кислоты на 1 мол.экв. орипавина, (ίί) добавлением от приблизительно 0,5 до приблизительно 0,6 мол.экв. серной кислоты на 1 мол.экв. орипавина к раствору или суспензии, (ίίί) добавлением от приблизительно 1,0 до приблизительно 1,4 мол.экв., предпочтительно от приблизительно 1,2 до приблизительно 1,4 мол.экв., более предпочтительно от приблизительно 1,2 до приблизительно 1,3 мол.экв. пероксида водорода к раствору или суспензии из (ίί), затем выдерживанием смеси при температуре от приблизительно 30°С до приблизительно 38°С, предпочтительно от приблизительно 32 до приблизительно 36°С, более предпочтительно при приблизительно 35°С, до завершения превращения, и (ίν) осаждением 14гидроксиморфинона сульфата из полученного раствора или суспензии. Стадия (ίν) может быть проведена добавлением подходящего антирастворителя к раствору, как описано подробно выше. Предпочтительным антирастворителем может быть спирт, в частности изопропанол или 2-бутанол. Предпочтительно добавляли от приблизительно 2 до приблизительно 4 мл антирастворителя на 1 г орипавина.

III. Уровни соединения формулы III в продукте, содержащем соединение формулы V, полученное в результате способа из раздела II.

Таким образом, настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы V или его сольвата, как представлено на схеме 15.

Схема 15

η Б -I п

Продуктом способа является соединение формулы V или его сольват в или твердой (осажденной (например, кристаллизованной)), и необязательно далее переработанной форме.

Продукт способа может содержать соединение формулы III или его соль в качестве побочного продукта реакции окисления, как показано на следующей реакционной схеме 16:

Схема 16

Указанное соединение формулы III может присутствовать в продукте в форме своего свободного основания или в форме своей соли или сольвата. При кислотных условиях реакции окисления согласно настоящему изобретению оно типично присутствует в своей протонированной форме, и, таким образом, будет образовывать его соль или сольват.

Указанное соединение формулы III может присутствовать в реакционной смеси в конце способа в растворенной или осажденной форме. Когда соединение формулы V осаждалось, указанное соединение формулы III может присутствовать в осадке, в маточной жидкости или там и там.

В результате, настоящее изобретение также относится к способу получения композиции, содержащей соединение формулы V или его сольват, и соединение формулы III или его соль или сольват в виде побочного продукта. Варианты осуществления выполнения указанного способа описаны в разделе II.

В случаях, если соединение формулы III включено в продукт способа (который представляет собой композицию, как определено в предыдущем параграфе), оно присутствует в определенном количестве, которое будет определено далее.

Согласно определенным вариантам осуществления количество соединения формулы III или его соли или сольвата, которые присутствуют в продукт способа, меньше, чем количество соединения форму- 31 028092 лы III или его соли или сольвата, которые присутствуют в продукте такого же способа, который выполняли при отсутствии кислоты Н+_пХ^п-.

Согласно определенным вариантам осуществления продукт способа, содержащий соединение формулы V или его сольват, содержит количество соединения формулы III или его соли или сольвата, которое меньше, чем количество соединения формулы III или его соли или сольвата, которое будет присутствовать в продукте способа, содержащем соответствующее соединение формулы II или его соль или сольват, полученные способом при отсутствии кислоты Н+_пХ^п-.

Соединение формулы V или его сольват осаждалось в течение способа. Согласно определенным вариантам осуществления осадок содержит меньше соединения формулы III или его соли или сольвата по отношению к соединению формулы V или его сольвату, чем маточная жидкость.

Согласно определенным вариантам осуществления количество соединения формулы III или его соли или сольвата в продукте способа, содержащем соединение формулы V или его сольват, составляет менее чем приблизительно 2500, менее чем приблизительно 2250, менее чем приблизительно 2000, менее чем приблизительно 1750, менее чем приблизительно 1500 или менее чем приблизительно 1250 ррт соединения формулы V (соотношение площадей пика при ВЭЖХ).

Согласно определенным вариантам осуществления количество соединения формулы III или его соли или сольвата в продукте способа, содержащем соединение формулы V или его сольват, составляет менее чем приблизительно 1000, менее чем приблизительно 750, менее чем приблизительно 500 или менее чем приблизительно 400 ррт соединения формулы V или его сольвата (соотношение площадей пика при ВЭЖХ).

Согласно определенным вариантам осуществления количество соединения формулы III или его соли или сольвата в продукте способа, содержащем соединение формулы V или его сольват, составляет менее чем приблизительно 300, менее чем приблизительно 275, менее чем приблизительно 250, менее чем приблизительно 225, менее чем приблизительно 200, менее чем приблизительно 175, менее чем приблизительно 150 или менее чем приблизительно 125 ррт соединения формулы V или его сольвата (соотношение площадей пика при ВЭЖХ).

Согласно определенным вариантам осуществления количество соединения формулы III или его соли или сольвата в продукте способа, содержащем соединение формулы V или его сольват, составляет менее чем приблизительно 100, менее чем приблизительно 90, менее чем приблизительно 80, менее чем приблизительно 70, менее чем приблизительно 60, менее чем приблизительно 50, менее чем приблизительно 40, менее чем приблизительно 30 или менее чем приблизительно 20 ррт соединения формулы V или его сольвата (соотношение площадей пика при ВЭЖХ).

Согласно определенным вариантам осуществления количество соединения формулы III или его соли или сольвата в продукте способа, содержащем соединение формулы V или его сольват, составляет менее чем приблизительно 10, менее чем приблизительно 8, менее чем приблизительно 6, менее чем приблизительно 4 или менее чем приблизительно 2 ррт соединения формулы V или его сольвата (соотношение площадей пика при ВЭЖХ).

Согласно определенным вариантам осуществления количество соединения формулы III или его соли или сольвата в продукте способа, содержащем соединение формулы V или его сольват, составляет менее чем приблизительно 1, менее чем приблизительно 0,8, менее чем приблизительно 0,6, менее чем приблизительно 0,4, менее чем приблизительно 0,3, менее чем приблизительно 0,2 или менее чем приблизительно 0,1 ррт соединения формулы V или его сольвата (например, количество 8гидроксиоксиморфона составляет от приблизительно 0,05 до приблизительно 0,7 ррт 14гидроксиморфинона сульфата) (соотношение площадей пика при ВЭЖХ).

Количество соединения формулы III или его соли или сольвата в продукте способа, содержащем соединение формулы V или его сольват, может характеризоваться нижней границей приблизительно 0,01 ррт соединения формулы V или его сольвата (соотношение площадей пика при ВЭЖХ). Нижняя граница также может составлять приблизительно 0,05, приблизительно 0,1, приблизительно 0,3, приблизительно 0,5, приблизительно 0,7, приблизительно 1, приблизительно 1,5, приблизительно 2 или приблизительно 3 ррт. Например, количество соединения формулы III или его соли или сольвата в соединении формулы V или его соли или сольвате может быть в диапазоне от приблизительно 0,05 до 1 ррт согласно определенному варианту осуществления и от приблизительно 1 до приблизительно 10 ррт согласно другому определенному варианту осуществления.

Продукт способа, содержащий соединение формулы V или его сольват согласно определенным вариантам осуществления, содержит от приблизительно 0,01 до приблизительно 2500 ррт, от приблизительно 0,05 до приблизительно 2250 ррт, от приблизительно 0,1 до приблизительно 2000 ррт, от приблизительно 0,3 до приблизительно 1750 ррт, от приблизительно 0,5 до приблизительно 1500 ррт или от приблизительно 1 до приблизительно 1250 ррт соединения формулы III или его соли или сольвата по отношению к соединению формулы V (соотношение площадей пика при ВЭЖХ).

Продукт способа, содержащий соединение формулы V или его сольват согласно определенным вариантам осуществления, содержит от приблизительно 0,05 до приблизительно 1000 ррт, от приблизительно 0,1 до приблизительно 800 ррт, от приблизительно 0,1 до приблизительно 700 ррт, от приблизи- 32 028092 тельно 0,2 до приблизительно 600 ррт, от приблизительно 0,3 до приблизительно 500 ррт или от приблизительно 0,5 до приблизительно 400 ррт соединения формулы III или его соли или сольвата по отношению к соединению формулы V.

Продукт способа, содержащий соединение формулы V или его сольват согласно определенным вариантам осуществления, содержит от приблизительно 0,05 до приблизительно 350 ррт, от приблизительно 0,1 до приблизительно 300 ррт, от приблизительно 0,2 до приблизительно 275 ррт, от приблизительно 0,3 до приблизительно 250 ррт, от приблизительно 0,4 до приблизительно 225 ррт или от приблизительно 0,5 до приблизительно 200 ррт соединения формулы III или его соли или сольвата по отношению к соединению V.

Согласно определенным вариантам осуществления продукт способа, содержащий соединение формулы V или его сольват, не содержит соединение формулы III.

Согласно определенным вариантам осуществления продукт способа, содержащий соединение формулы V, содержит 8α стереоизомер, 8β стереоизомер или смесь этих двух стереоизомеров соединения формулы III. Согласно одному варианту осуществления соединение формулы V представляет собой 14гидроксиморфинона сульфат, и соединением формулы III может быть 8-гидроксиоксиморфон, характеризующийся 8α и/или 8β стереоконфигурацией.

Как уже отмечено в разделе II, согласно определенным вариантам осуществления способа окисления согласно настоящему изобретению указанный результат может быть достигнут вследствие того, что образование соединения формулы V или его сольвата влияет на то, что в течение реакции окисления образуется меньше 8-гидроксисоединения формулы III при сравнении с реакцией окисления, при которой не образуется соединение формулы V или его сольват. Другими словами, образование соединения формулы V предусматривает улучшение параметров побочного продукта реакционного продукта. Согласно определенным другим вариантам осуществления способа окисления по настоящему изобретению указанный результат может быть достигнут вследствие того, что образование соединения формулы V или его сольвата влияет на то, что соединения формулы III могут быть отделены от соединения формулы V или его сольвата осаждением соединения формулы V или его сольвата из реакционной смеси. Одним примером такого варианта осуществления может быть применение одного из антирастворителей, описанных в разделе II.

Согласно определенным вариантам осуществления происходит комбинация этих эффектов. Иными словами, указанный результат достигали вследствие того, что в течение окисления и меньше соединений формулы III образуется, и вследствие того, что указанные соединения формулы III могут быть отделены от соединения формулы V или его сольвата. Одним предпочтительным примером такого варианта осуществления может быть образование соединения формулы V, где Х^п- представляет собой сульфат, в комбинации с одним из антирастворителей, описанных в разделе II.

IV. Соединение формулы V, полученное в результате способа в соответствии с разделом II.

Способ в соответствии с настоящим изобретением относится к соединению формулы V или его сольвату

где К¹, К², Х^п- и п таковы, как определено выше, в частности в разделе I. Х^п- представляет собой 8О₄ ^2-. Указанное соединение формулы V или его сольват обеспечены в своей выделенной, твердой форме, которая согласно определенным вариантам осуществления находится в своей кристаллической форме.

Указанное соединение формулы V или его сольват получают способом, описанным в разделе II. Продукт способа может характеризоваться свойствами, как описано в разделе III.

Указанное соединение формулы V или его сольват может функционировать как исходное вещество или промежуточное соединение для синтеза соединений формулы IV или их (фармацевтически приемлемых) солей или сольватов. Композиция, содержащая указанный продукт формулы V или его сольват, как описано более подробно в разделе ГУ-А, может также функционировать как исходное вещество или промежуточное соединение для синтеза соединений формулы IV или их (фармацевтически приемлемых) солей или сольватов.

Согласно определенным вариантам осуществления соединение формулы V обеспечено способом в соответствии с настоящим изобретением в виде своего сольвата. Указанный сольват может быть любым продуктом ассоциации соединения формулы V с молекулой растворителя. Молярное соотношение молекул(ы) растворителя на молекулу формулы V может изменяться. Молярное соотношение растворителя к соединению/соли в сольвате может быть равно 1 (например, в моногидрате), более чем 1 (например, 2, 3,

- 33 028092

4, 5 или 6 в полигидрате) или менее чем 1 (например, в гемигидрате). Молярное соотношение не обязательно должно быть соотношением целых чисел, оно также может быть, например, 0,5 (как в гемигидрате) или 2,5. Например, 1 молекула воды на молекулу 14-гидроксиморфинона сульфата связана в 14гидроксиморфинона сульфате моногидрате. Сольват соединения формулы V согласно определенным вариантам осуществления представляет собой гидрат, например моногидрат, дигидрат, тригидрат, тетрагидрат, пентагидрат или гексагидрат или гидрат, где соотношение воды на молекулу не обязательно должно быть соотношением целых чисел, а в пределах диапазона от 0,5 до 10,0. Согласно определенным вариантам осуществления сольват соединения формулы V представляет собой гидрат, где соотношение воды на молекулу находится в диапазоне от 1 до 8. Согласно определенным вариантам осуществления сольват соединения формулы V представляет собой гидрат, где соотношение воды на молекулу находится в диапазоне от 1 до 6, т.е. от моно- до гексагидрата. Согласно определенным вариантам осуществления сольват соединения формулы V представляет собой моногидрат или пентагидрат.

Согласно определенным вариантам осуществления К¹ представляет собой -Н и/или К² представляет собой -СН₃. Другими словами, согласно этим вариантам осуществления соединением формулы V может быть его 14-гидроксиморфиноновая соль или сольват.

Согласно определенным вариантам осуществления К¹ представляет собой -Н и/или К² представляет собой -Н. Другими словами, согласно этим вариантам осуществления соединением формулы V может быть его 14-гидроксинорморфиноновая соль или сольват.

Согласно определенным вариантам осуществления соединение формулы V обеспечено способом настоящего изобретения и представляет собой

или его сольват. Сольватом может быть гидрат. Молярное соотношение растворителя к соединению/соли в сольвате может быть 1 (например, в моногидрате), более чем 1 (например, 2, 3, 4, 5 или 6 в полигидрате) или менее чем 1 (например, в гемигидрат). Молярное соотношение не обязательно должно быть соотношением целых чисел, оно также может быть, например, 0,5 (как в гемигидрате) или 2,5. Например, 1 молекула воды на молекулу 14-гидроксиморфинона сульфата связана в 14-гидроксиморфинона сульфате моногидрате. Сольват согласно определенным вариантам осуществления представляет собой гидрат, например моногидрат, дигидрат, тригидрат, тетрагидрат, пентагидрат или гексагидрат или гидрат, где соотношение воды на молекулу не обязательно должно быть соотношением целых чисел, а в пределах диапазона от 0,5 до 10,0. Согласно определенным вариантам осуществления сольват представляет собой гидрат, где соотношение воды на молекулу находится в пределах диапазона от 1 до 8. Согласно определенным вариантам осуществления сольват представляет собой гидрат, где соотношение воды на молекулу находится в пределах диапазона от 1 до 6, т.е. от моно- до гексагидрата. Согласно определенным вариантам осуществления сольват представляет собой моногидрат или пентагидрат.

Соединение формулы V или его сольват может быть использовано в качестве промежуточного соединения или исходного вещества для получения другого опиоида или его соли или сольвата, и для получения АРЕ который представляет собой опиоид или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, и/или фармацевтической композиции или лекарственной формы, содержащей такой АР!

Фармацевтические композиции и лекарственные формы, полученные из указанного соединения формулы V или его сольвата, предпочтительно содержат меньше соединения формулы III и/или формулы II, чем фармацевтические композиции, полученные при помощи различных промежуточных соединений, т.е. без соединения формулы V.

Соединения и композиции, которые могут быть получены из соединения формулы V или его сольвата, будут описаны в следующих разделах.

ГУ-А. Композиции, содержащие соединение формулы V, полученное в результате способа в соответствии с разделом II.

Способ по настоящему изобретению дополнительно относится к композиции, содержащей соединение формулы V или его сольват.

Указанная композиция представляет собой твердое вещество. Она представляет собой осадок, содержащий соединение формулы V, как описано в разделе IV.

- 34 028092

Согласно определенным вариантам осуществления композиция, содержащая соединение формулы V или его сольват, дополнительно содержит соединение формулы III

где К¹ и К² определены, как в соединении формулы V, или его соль или сольват.

Согласно определенным вариантам осуществления количество соединения формулы III или его соли или сольвата в композиции представляет собой количество, как описано в разделе III.

Согласно определенным вариантам осуществления количество соединения формулы III или его соли или сольвата в композиции составляет менее чем приблизительно 2500, менее чем приблизительно 2250, менее чем приблизительно 2000, менее чем приблизительно 1750, менее чем приблизительно 1500 или менее чем приблизительно 1250 ррт соединения формулы V (соотношение площадей пика при ВЭЖХ).

Согласно определенным вариантам осуществления количество соединения формулы III или его соли или сольвата в композиции составляет менее чем приблизительно 1000, менее чем приблизительно 750, менее чем приблизительно 500 или менее чем приблизительно 400 ррт соединения формулы V или его сольвата (соотношение площадей пика при ВЭЖХ).

Согласно определенным вариантам осуществления количество соединения формулы III или его соли или сольвата в композиции составляет менее чем приблизительно 300, менее чем приблизительно 275, менее чем приблизительно 250, менее чем приблизительно 225, менее чем приблизительно 200, менее чем приблизительно 175, менее чем приблизительно 150 или менее чем приблизительно 125 ррт соединения формулы V или его сольвата (соотношение площадей пика при ВЭЖХ).

Согласно определенным вариантам осуществления количество соединения формулы III или его соли или сольвата в композиции составляет менее чем приблизительно 100, менее чем приблизительно 90, менее чем приблизительно 80, менее чем приблизительно 70, менее чем приблизительно 60, менее чем приблизительно 50, менее чем приблизительно 40, менее чем приблизительно 30 или менее чем приблизительно 20 ррт соединения формулы V или его сольвата (соотношение площадей пика при ВЭЖХ).

Согласно определенным вариантам осуществления количество соединения формулы III или его соли или сольвата в композиции составляет менее чем приблизительно 10, менее чем приблизительно 8, менее чем приблизительно 6, менее чем приблизительно 4 или менее чем приблизительно 2 ррт соединения формулы V или его сольвата (соотношение площадей пика при ВЭЖХ).

Согласно определенным вариантам осуществления количество соединения формулы III или его соли или сольвата в композиции составляет менее чем приблизительно 1, менее чем приблизительно 0,8, менее чем приблизительно 0,6, менее чем приблизительно 0,4, менее чем приблизительно 0,3, менее чем приблизительно 0,2 или менее чем приблизительно 0,1 ррт соединения формулы V или его сольвата (например, количество 8-гидроксиоксиморфона составляет от приблизительно 0,05 до приблизительно 0,7 ррт 14-гидроксиморфинона сульфата) (соотношение площадей пика при ВЭЖХ).

Согласно определенным вариантам осуществления соединение формулы V представляет собой 14гидроксиморфинона сульфат, и количество 8-гидроксиоксиморфона в композиции составляет менее чем приблизительно 300, менее чем приблизительно 275, менее чем приблизительно 250, менее чем приблизительно 225, менее чем приблизительно 200, менее чем приблизительно 175, менее чем приблизительно 150, менее чем приблизительно 125, менее чем приблизительно 100, менее чем приблизительно 80, менее чем приблизительно 60, менее чем приблизительно 40, менее чем приблизительно 30 или менее чем приблизительно 20 ррт 14-гидроксиморфинона сульфата (соотношение площадей пика при ВЭЖХ). Согласно определенным вариантам осуществления оно составляет менее чем приблизительно 10, менее чем приблизительно 8, менее чем приблизительно 6, менее чем приблизительно 4, менее чем приблизительно 2, менее чем приблизительно 1, менее чем приблизительно 0,8, менее чем приблизительно 0,6, менее чем приблизительно 0,4, менее чем приблизительно 0,3, менее чем приблизительно 0,2 или менее чем приблизительно 0,1 ррт 14-гидроксиморфинона сульфата (соотношение площадей пика при ВЭЖХ). Согласно определенным вариантам осуществления 14-гидроксиморфинона сульфат не содержит 8гидроксиоксиморфон.

Согласно определенным вариантам осуществления количество соединения формулы III или его соли или сольвата в композиции характеризуется нижней границей приблизительно 0,05 ррт соединения формулы V или его сольвата (соотношение площадей пика при ВЭЖХ). Согласно определенным вариан- 35 028092 там осуществления нижняя граница составляет приблизительно 0,1, приблизительно 0,3 ррт, приблизительно 0,5, приблизительно 0,7, приблизительно 1, приблизительно 1,5, приблизительно 2 или приблизительно 3 ррт. Например, количество соединения формулы III или его соли или сольвата в композиции может быть в диапазоне от приблизительно 0,05 до 1 ррт согласно определенному варианту осуществления и от приблизительно 1 до приблизительно 10 ррт согласно другому определенному варианту осуществления.

Композиция согласно определенным вариантам осуществления содержит от приблизительно 0,01 до приблизительно 2500 ррт, от приблизительно 0,05 до приблизительно 2250 ррт, от приблизительно 0,1 до приблизительно 2000 ррт, от приблизительно 0,3 до приблизительно 1750 ррт, от приблизительно 0,5 до приблизительно 1500 ррт или от приблизительно 1 до приблизительно 1250 ррт соединения формулы III или его соли или сольвата по отношению к соединению формулы V (соотношение площадей пика при ВЭЖХ).

Композиция согласно определенным вариантам осуществления содержит от приблизительно 0,05 до приблизительно 1000 ррт, от приблизительно 0,1 до приблизительно 800 ррт, от приблизительно 0,1 до приблизительно 700 ррт, от приблизительно 0,2 до приблизительно 600 ррт, от приблизительно 0,3 до приблизительно 500 ррт или от приблизительно 0,5 до приблизительно 400 ррт соединения формулы III или его соли или сольвата по отношению к соединению формулы V.

Композиция согласно определенным вариантам осуществления содержит от приблизительно 0,05 до приблизительно 350 ррт, от приблизительно 0,1 до приблизительно 300 ррт, от приблизительно 0,2 до приблизительно 275 ррт, от приблизительно 0,3 до приблизительно 250 ррт, от приблизительно 0,4 до приблизительно 225 ррт или от приблизительно 0,5 до приблизительно 200 ррт соединения формулы III или его соли или сольвата по отношению к соединению V.

Композиция, содержащая соединение формулы V и дополнительно соединение формулы III, может содержать соединение формулы III в виде (ί) 8α изомера, (ίί) 8β изомера или (ίίί) комбинации 8α и 8β изомера. Согласно указанным вариантам осуществления соединением формулы II (которое содержится в соединении формулы V) может быть 14-гидроксиморфинон, и соединением формулы III может быть 8гидроксиоксиморфон. Согласно указанным вариантам осуществления соединением формулы V может быть 14-гидроксиморфинона сульфат, и соединением формулы III может быть 8-гидроксиоксиморфон.

Композиция, содержащая соединение формулы V или его сольват, может быть использована в качестве промежуточного соединения или исходного вещества для получения другого опиоида или его соли или сольвата, и для получения ЛИ, который является опиоидом или его фармацевтически приемлемой солью или сольватом, и/или фармацевтической композиции или лекарственной формы, содержащей такой АР!

Фармацевтические композиции и лекарственные формы, полученные из указанной композиции, содержащей соединение формулы V или его сольват, предпочтительно содержат меньше соединения формулы III и/или формулы II, чем фармацевтические композиции, полученные при помощи различных промежуточных соединений.

Соединения и композиции, которые могут быть получены из композиции, содержащей соединение формулы V или его сольват, будут описаны в следующих разделах.

V. Способы получения соединений формулы IV или их (фармацевтически приемлемых) солей или сольватов.

Настоящее изобретение дополнительно относится к способу получения соединения формулы IV или его (необязательно фармацевтически приемлемой) соли или сольвата из соединения формулы V или его сольвата, как представлено на следующей схеме 17.

Схема 17

(V) (IV) причем способ включает в себя стадии, на которых:

(е) обеспечивали раствор или суспензию, содержащую соединение формулы V или его сольват, как определено выше;

(ί) восстанавливали соединение формулы V в соединение формулы IV или его соль или сольват, где К¹, К², Х^п- и η таковы, как определено выше.

Раствор или суспензию, содержащую соединение формулы V или его сольват, обеспечивали на стадии (е) выполнением стадий (а)-(4) способа, описанного в разделе II. Соединение формулы V или его сольват, выделенное на стадии (4), растворяли или суспендировали с получением раствора или суспензии указанного соединения на стадии (е).

- 36 028092

Согласно определенным вариантам осуществления реакцию восстановления на стадии (ί) проводили при помощи гидрирования. Указанное гидрирование может быть гидрированием при помощи Н2 или трансферным гидрированием. Типично, гидрирование проводили в присутствии катализатора гидрирования.

Иллюстративная реакция гидрирования представлена на схеме 18.

Схема 18

8-гндроксиоксиморфон

На схеме 18 учитывалось, что 8-гидроксиоксиморфон (или, в общем случае, 8-гидроксисоединение формулы III) или его соль может присутствовать в исходном веществе в дополнение к 14гидроксиморфинона сульфату (или любому другому соединению формулы V). Указанное 8гидроксисоединение может переноситься в течение реакции восстановления. Или, как обсуждалось выше, если восстановление проводили при кислотных условиях, указанное 8-гидроксисоединение может быть превращено частично или полностью в соответствующее 14-гидроксисоединение формулы II (на схеме 18: 14-гидроксиморфинон) в течение реакции восстановления. Таким образом, соединение формулы II (на схеме 18: 14-гидроксиморфинон) и соединение формулы III (на схеме 18: 8гидроксиоксиморфон) могут присутствовать в продукте реакции, который содержит соединение формулы IV (на схеме 18: оксиморфон) как основной продукт восстановления.

Дополнительная иллюстративная реакция гидрирования представлена на схеме 18А.

Схема 18А

На схеме 18А, как и на схеме 18, учитывалось присутствие 8-гидроксиоксиморфона и последовательности указанного присутствия. Отклоняясь от схемы 18, реакция на схеме 18А не требует стадии (2), т.е. добавления основания, такого как МН₄ОН, после реакции восстановления. Таким образом, продукты реакции восстановления могут присутствовать в своей протонированной форме или в виде своей соли или сольвата. Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения соединение формулы IV (представленное как оксиморфон на схеме 18А) присутствует в виде своей соли или сольвата, где соль содержит такой же анион Х^п-, что и анион Х^п- исходного вещества соединения V. Указанный анион Х^ппредставлен как сульфат на схеме 18А. В предпочтительном аспекте соединение формулы IV присутствует в виде своей сульфатной соли или сольвата, и оно предпочтительно осаждается в течение или после реакции восстановления, а затем его выделяют в его твердой форме. Таким образом, согласно одному варианту осуществления соединение формулы IV присутствует в виде своей соли с анионом Х^п- (т.е. в виде своей сульфатной соли) в реакционной смеси в течение и после реакции восстановления, и эта его соль или сольват необязательно может быть выделена из реакционной смеси, например, осаждением и последующим выделением осадка. Согласно указанному варианту осуществления способ может быть представлен следующей реакционной схемой:

- 37 028092

причем способ включает в себя стадии:

с (а)-(6) способа, описанного в разделе II;

(е) обеспечивали раствор или суспензию соединения формулы V или его сольват;

(ί) восстанавливали соединение формулы V в соль соединения формулы IV с Н+_пХ^п- и необязательно (д) выделяли соль соединения формулы IV с Н+_пХ^п-, где К¹, К², Х^п- и п таковы, как определено выше, и Х^п- представляет собой §О₄ ^2-.

Осаждение и выделение соли соединения формулы IV с Н+_пХ^п- может привести к дополнительному осаждению, поскольку осажденная соль может содержать меньше соединения формулы III и/или формулы II, чем маточная жидкость.

Если гидрирование выполняли при кислотных условиях, побочные продукты, присутствующие в исходном веществе и в продукте, могут присутствовать в своей протонированной форме или в виде их соли или сольвата.

Гидрирование обычно выполняли при температуре от приблизительно 35 до приблизительно 85°С, от приблизительно 40 до приблизительно 60°С или от приблизительно 40 до приблизительно 50°С.

Согласно определенным вариантам осуществления гидрирование выполняли с газообразным водородом.

Гидрирование с применением газообразного водорода выполняли при подходящем давлении. Согласно определенным вариантам осуществления гидрирование выполняли при давлении от приблизительно 17 фунтов на кв.дюйм (117,21 кПа) до приблизительно 100 фунтов на кв.дюйм (689,48 кПа). Согласно определенным вариантам осуществления его выполняли при давлении от приблизительно 35 фунтов на кв.дюйм (241,32 кПа) до приблизительно 80 фунтов на кв.дюйм (551,58 кПа), например при приблизительно 60 фунтов на кв.дюйм (413,69 кПа).

Реакция гидрирования может проходить от приблизительно 0,5 мин до приблизительно 48 ч, от приблизительно 1 мин до приблизительно 24 ч, от приблизительно 3 мин до приблизительно 22 ч, от приблизительно 5 мин до приблизительно 18 ч, от приблизительно 7 мин до приблизительно 16 ч, от приблизительно 10 мин до приблизительно 12 ч, от приблизительно 12 мин до приблизительно 12 ч, от приблизительно 20 мин до приблизительно 12 ч, от приблизительно 30 мин до приблизительно 4 ч, от приблизительно 2 до приблизительно 6 ч или от приблизительно 3 до приблизительно 6 ч. Согласно определенным вариантам осуществления реакция гидрирования проходила от приблизительно 1 ч до приблизительно 48 ч.

Согласно определенным вариантам осуществления реакция гидрирования проходила в течение приблизительно 10, приблизительно 15, приблизительно 20, приблизительно 25, приблизительно 30 мин, приблизительно 1, приблизительно 1,5, приблизительно 2, приблизительно 2,5, приблизительно 3, приблизительно 3,5, приблизительно 4, приблизительно 4,5, приблизительно 5, приблизительно 5,5 или приблизительно 6 ч.

Согласно определенным вариантам осуществления реакция гидрирования проходила в течение приблизительно 8 ч, приблизительно 12 ч, приблизительно 16 ч, приблизительно 20 ч или приблизительно 24 ч.

Согласно определенным вариантам осуществления соединение формулы IV или его соль или сольват, полученное из гидрирования, будет осаждаться и необязательно выделяться из реакции. Указанное осаждение может проходить в течение приблизительно 30 мин, приблизительно 1, приблизительно 1,5, приблизительно 2, приблизительно 2,5, приблизительно 3, приблизительно 3,5, приблизительно 4, приблизительно 4,5, приблизительно 5, приблизительно 5,5 или приблизительно 6 ч после начала реакции. Оно также может проходить в течение более длительного периода времени, включая время в течение необратимой реакции. Она также может альтернативно или дополнительно проходить в течение периода, следовавшего сразу за реакционным периодом, например в течение периода удаления газов после реакции гидрирования с применением газообразного водорода.

Иллюстративный перечень катализаторов гидрирования включает в себя, например, Р6/С, палладированный уголь, комбинацию дифенилсилана и Р6/С, Р6(РЬ₃Р)/2пС1₂, комбинацию Р6/С с гипофосфитом натрия (например, в водной уксусной кислоте), Р1/С, Ки/С, КЬ/С, Р6О₂, Р1О₂, цинк, магний. Согласно определенным вариантам осуществления катализатором является палладиевый катализатор (например, Р6/С). Согласно определенным вариантам осуществления гидрирование катализатором не является металлом, например, если гидрирование представляет собой безметалловое трансферное гидрирование, как описано у Уапд, Е\У. е! а1., Лпдете. СЬет. Шй Е6. (2004) 43:6660-6662.

Согласно определенным вариантам осуществления твердый катализатор на подложке использовали,

- 38 028092 например, для обеспечения завершения реакции при контакте и/или теоретического предупреждения или минимизации образования любого нового соединения формулы II из соединения формулы III (например, образование 14-гидроксиморфинона из 8-гидроксиоксиморфона).

Трансферное гидрирование предусматривает применение реагента для переноса водорода.

Подходящие реагенты для переноса водорода включают в себя НСО₂Н, Ηί'.Ό₂Η/Ηί'.Ό₂Να. Ηί.Ό₂Η/ΝΕΐ₃. ΗΟΗΟ, Η₂δΟ₄, ΗίΧΝα/ΝΕΕ, Η₂δΟ₄/ΝΕΐ₃, Η₃ΟδΟ₂ΝΗΝΗ₂/ΝΕΐ₃ и их комбинации. Также могут быть использованы другие доноры водорода, такие как изопропанол, индолин, циклогексен, борогидрид натрия, тетрагидрохинолин, 2,5-дигидрофуран, фосфорную кислоту, дитионит натрия и их комбинации. Согласно определенным вариантам осуществления реагентом для переноса водорода является дигидропиридин, например, как описано у Уаг1д, IV. с1 а1., Аидето. СЬет. Ση! Εά. (2004) 43:6660-6662.

Гидрирование может быть проведено групповым способом или в непрерывном потоке.

Согласно определенным вариантам осуществления гидрирование проводили групповым способом. В иллюстративном групповом способе катализатор (например, палладий на углеродном носителе) заполняли в реактор периодического действия. Добавляли раствор или суспензию соединения формулы V или его сольвата. В случае необходимости в реактор периодического действия также добавляли деионизированную воду и кислоту. Реактор периодического действия затем запечатывали и гидрировали (например, при 60 фунтов на кв.дюйм (413,69 кПа), и при 40 или 55°С) за период времени, которого достаточно для завершения гидрирования (например, в течение 24 ч). Катализатор затем удаляли фильтрацией.

Полученное в результате соединение формулы IV или его соль или сольват затем могут осаждать, например, добавлением гидроксида аммония. Альтернативно, осаждение может быть достигнуто добавлением антирастворителя к фильтрату или получением перенасыщенного раствора, из которого осаждали полученное в результате соединение формулы IV или его соль или сольват, например при помощи охлаждения. Осажденные твердые вещества затем необязательно промывали и сушили.

Согласно определенным вариантам осуществления реакцию гидрирования проводили в непрерывном потоке. Реакция в непрерывном потоке реагентов предусматривает перенос вещества в и из реакционной смеси, поскольку реакция имеет место. Проведение реакции в непрерывном потоке позволяет, например, лучший контроль над реакционными условиями (включая, например, время, температуру, эквиваленты реагентов, давление, температуру, длительность воздействия катализаторов на реагенты, рН), и выделение и/или удаление продукта формулы IV из реакционной смеси, как только он образуется и/или до образования любого нежелательного соединения. Согласно определенным вариантам осуществления соединение формулы IV удаляли из реакционной смеси, как только оно было образовано.

Согласно определенным вариантам осуществления проведение реакции в непрерывном потоке предусматривает проведение реакции при температуре, которая превышает точку кипения растворителя, поскольку давление может безопасно поддерживаться.

Согласно определенным вариантам осуществления проведение восстановление в непрерывном потоке увеличивает выход реакции, увеличивает эффективность реакции и/или уменьшает число и количества побочных продуктов, образованных в течение реакции восстановления, поскольку соединение формулы IV удаляли до того, как оно реагировало с и/или ухудшалось остальными реагентами.

Соединение формулы V или его сольват растворяли в подходящем растворителе до и/или в течение реакции гидрирования. Подходящий растворитель может содержать или включать в себя, например, метанол, тетрагидрофуран, изопропанол, ацетон, этанол, 1-метокси-2-пропанол, 2-этоксиэтанол, третамиловый спирт, изобутанол, 2-метилтетрагидрофуран, н-пропанол, 1-бутанол, 2-бутанол, трет-бутанол, изопропилацетат и ди(этиленгликоль) или смесь воды с любым из вышеуказанного. Согласно определенным вариантам осуществления подходящий растворитель включает в себя метанол, тетрагидрофуран, изопропанол, ацетон, этанол, 1-метокси-2-пропанол, 2-этоксиэтанол, трет-амиловый спирт или смесь воды с любым из вышеуказанного или включает в себя воду.

Согласно определенным вариантам осуществления, в котором предпочтительно соединение формулы III представляет собой 8-гидроксиоксиморфон, и соединение формулы IV представляет собой оксиморфон, подходящим растворителем является 50:50 смесь метанола:воды, 60:40 смесь метано ла:воды, 70:30 смесь метанола:воды, 80:20 смесь метанола:воды, 90:10 смесь метанола:воды, 100:0 смесь метанола:воды, 50:50 смесь этанола:воды, 60:40 смесь этанола:воды, 70:30 смесь этанола:воды, 80:20 смесь этанола:воды, 90:10 смесь этанола:воды, 100:0 смесь этанола:воды, 90:10 смесь тетрагидрофурана:воды, 100:0 смесь тетрагидрофурана:воды, 90:10 смесь изопропанола:воды, 70:30 смесь ацетона:воды, 80:20 смесь ацетона:воды или 90:10 смесь ацетона:воды. 8-Гидроксиоксиморфон является более растворимым в этих смесях, чем оксиморфоновое основание, и, таким образом, может оставаться в растворе, тогда как оксиморфоновое свободное основание может быть осаждено при добавлении основания в конце гидрирования.

Согласно определенным вариантам осуществления подходящий растворитель содержит или включает в себя смесь н-бутанола и воды.

Согласно определенным вариантам осуществления подходящий растворитель содержит или включает в себя смесь 1-метокси-2-пропанола и воды.

Согласно определенным вариантам осуществления подходящий растворитель представляет собой

- 39 028092 смесь 1-метокси-2-пропанола и воды, где объемное соотношение этих двух компонентов составляет предпочтительно от 40:60 до 90:10 1-метокси-2-пропанола:воды, например 50:50 или 80:20. Предпочтительно смесь содержит больше 1-метокси-2-пропанола, чем воды. В этих смесях соль соединения формулы IV с Χ^η- предпочтительно осаждается в течение или после реакции восстановления.

Согласно определенным вариантам осуществления подходящий растворитель содержит или состоит из воды.

Согласно определенным вариантам осуществления растворитель может содержать эффективное количество кислоты для солюбилизации соединения формулы V или его сольвата и для сокращения превращения соединения формулы V и/или соединения формулы II в соединение формулы III в течение реакции восстановления. Согласно определенным вариантам осуществления к реакционной смеси не добавляли никаких кислот.

Согласно определенным вариантам осуществления растворитель, используемый в течение реакции восстановления, отличается от растворителя, используемого в течение окисления соединения формулы I в соединение формулы V, как описано в разделе II. Согласно определенным вариантам осуществления для восстановления и окисления использовали одинаковые растворители.

Как только гидрирование завершали, соединение формулы IV, его соль или сольват могут быть осаждены. Согласно определенным вариантам осуществления осаждение соединения формулы IV, его соли или сольвата начиналось и/или усиливалось одним или несколькими из следующего:

(ΐ) регулирование (например, понижение) температуры реакционной смеси до температуры осаждения;

(ίί) добавление антирастворителя;

(ίίί) добавление затравочного кристалла;

(ίν) изменение ионной силы реакционной смеси (например, добавление соли);

(ν) концентрирование реакционной смеси;

(νί) сокращение или остановка взбалтывания реакционной смеси;

или любой другой традиционный способ начала или усиления осаждения или кристаллизации.

Если температуру регулировали до температуры осаждения, это означает, что осаждение соединения формулы IV или его соли или сольвата начиналось и/или усиливалось регулированием температуры реакционной смеси до или выше температуры, при которой указанное соединение осаждается (температура осаждения). Температуру регулировали или проведением реакции при температуре осаждения, или понижением температуры реакционной смеси в течение реакции или после завершения реакции.

Согласно определенным вариантам осуществления реакционную смесь регулировали до температуры < 40°С для начала осаждения, т.е. температура осаждения равна < 40°С. Согласно определенным вариантам осуществления осаждение начинается при температуре осаждения приблизительно -20, приблизительно -15, приблизительно -10, приблизительно -5, приблизительно 0, приблизительно 5, приблизительно 10, приблизительно 15, приблизительно 17, приблизительно 19, приблизительно 21, приблизительно 23, приблизительно 25, приблизительно 27, приблизительно 29, приблизительно 31, приблизительно 33, приблизительно 35, приблизительно 37 или приблизительно 40°С.

Согласно определенным вариантам осуществления температура осаждения находится в диапазоне от приблизительно -20 до приблизительно 40°С, предпочтительно от приблизительно -10 до приблизительно 40°С, более предпочтительно от приблизительно -5 до приблизительно 35°С.

Согласно определенным вариантам осуществления температура осаждения соли соединения формулы IV или сольвата указанной соли находится в диапазоне от приблизительно -10 до приблизительно 22°С, предпочтительно от приблизительно -5 до приблизительно 10°С, более предпочтительно от приблизительно -5 до приблизительно 5°С.

Согласно определенным вариантам осуществления антирастворитель использовали дополнительно для регулировки температуры до температуры осаждения. Согласно определенным вариантам осуществления, например, если соединение формулы IV представляет собой оксиморфона сульфат или его сольват, осаждение также будет проходить без добавления антирастворителя.

Согласно определенным вариантам осуществления осаждение достигали добавлением подходящего органического или неорганического основания, пока не достигали подходящего значения рН. Подходящим значением рН может быть рН > 3, > 4, > 5, > 6 или > 7. Подходящее основание может содержать или включать в себя ΝαΟΗ, ΚΟΗ, Ха₂СО₃, К₂СО₃, ΝαΗ0Ο₃, КИСО₃, Η0Ο₂Νη, СЩСЭ^а, ΝΕΐ₃, ΝΗ₄ΟΗ или любые их смеси.

Согласно определенным вариантам осуществления соединение формулы IV осаждается в виде своей соли или сольвата. В указанной соли анион предпочтительно является тем же Χ^η-, что и в исходном веществе соединения V. Осаждение может быть достигнуто добавлением антирастворителя к раствору соединения формулы IV и его противоиону или получением перенасыщенного раствора (например, охлаждением или концентрированием реакционной смеси), из которого полученная соль соединения формулы IV или его сольват осаждается, например, охлаждением ниже температуры осаждения или добавлением затравочного кристалла. Осажденные твердые вещества затем необязательно промывали и суши- 40 028092 ли. В одном аспекте это осаждение может быть достигнуто добавлением одного или нескольких из ацетона, 1-метокси-2-пропанола и трет-бутилметилового эфира к реакционной смеси. Согласно конкретному варианту осуществления трет-бутилметиловый эфир добавляли к реакционной смеси, которая уже может содержать воду (которая может быть единственным растворителем в реакционной смеси). В одном аспекте настоящее осаждение может быть достигнуто применением смеси воды и антирастворителя, в частности смеси воды и трет-бутилметилового эфира или смеси воды, тетрагидрофурана и третбутилметилового эфира. Указанная смесь может присутствовать в качестве реакционного растворителя в течение реакции восстановления или она может заменять реакционный растворитель после завершения реакции восстановления. Смесь также может быть получена добавлением антирастворителя после завершения реакции.

Дополнительными подходящими антирастворителями могут быть антирастворители, описанные в Разделе II, и антирастворители, описанные в примерах 5 и 6. Т. е., подходящий антирастворитель может содержать или включать в себя трет-бутилметиловый эфир, диэтиловый эфир, гексан(ы), трет-амиловый спирт, метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, 1-бутанол, 2-бутанол, трет-бутанол, изобутанол, гептаны, ксилолы, толуол, ацетон, 2-бутанон, этилацетат, изоропилацетат, тетрагидрофуран, 2метилтетрагидрофуран, 1,2-дихлорэтан, хлороформ, дихлорметан, 1-метокси-2-пропанол, 2этоксиэтанол, 1,4-диоксан, метилформамид, метилацетат или смесь двух или нескольких из вышеуказанного. Перечисленные спирты и эфиры являются предпочтительными антирастворителями. Наиболее предпочтительным антирастворителем является трет-бутилметиловый эфир.

Полученный осадок затем может быть выделен, тем самым его удаляли из маточной жидкости и предпочтительно дополнительно очищали соль от соединения формулы III и/или II, которое остается в маточной жидкости.

Предпочтительно полученное соединение формулы IV, его соль или сольват содержит более низкие количества соединения формулы III и/или формулы II (или его соли или сольвата) по сравнению с соединением формулы IV, полученным способом, который не предусматривает применение соединения формулы V в качестве исходного вещества или промежуточного вещества.

Соединения формулы IV и композиции, содержащие указанные соединения формулы IV, которые могут быть получены способом по настоящему изобретению, описаны, например, в разделе VII ниже. Количества соединений формулы III и II, которые могут присутствовать в композициях, содержащих соединения формулы IV, описаны в разделе VII ниже. Эти соединения формулы IV или композиции, содержащие соединения формулы IV, являются продуктом способа, описанного в настоящем разделе или в последующем разделе VI.

В определенных случаях композиции, содержащие соединения формулы IV, которые являются продуктом способа, описанного в настоящем разделе или в последующем разделе VI, могут быть использованы как фармацевтические композиции без дополнительных стадий обработки или очистки, в частности без дополнительных стадий восстановления (например, гидрирование).

Согласно определенным вариантам осуществления этого способа, начиная из соединения формулы

V или его сольвата, соединение формулы V представляет собой 14-гидроксиморфинона сульфат или его сольват, и соединение формулы IV представляет собой оксиморфон или его соль или сольват.

V или его сольвата, соединение формулы V представляет собой 14-гидроксиморфинона сульфат или его сольват, и соединение формулы IV представляет собой оксиморфона сульфат или его сольват.

VI. Способы получения соединения формулы IV, начиная из соединения формулы I.

Настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы IV из соединения формулы I при помощи соединения формулы V или его сольвата. При таком способе соединение формулы V или его сольват служит в качестве промежуточного соединения. Указанное промежуточное соединение формулы V или его сольват выделяли до его превращения в соединение формулы IV или его соль или сольват.

- 41 028092

Таким образом, настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы IV или его соли или сольвата из соединения формулы I или его соли или сольвата, причем способ предусматривает (схема 19)

Схема 19

X У (a) окисление соединения формулы I;

(c) осаждение соединения формулы V или его сольват;

(б) выделение осажденного соединения формулы V или его сольвата;

(е) обеспечение раствора или суспензии соединения формулы V или его сольвата;

(ί) восстановление соединения формулы V или его сольвата в соединение формулы IV или его соль или сольват, где К¹, К², Х^п- и п таковы, как определено выше.

Согласно определенным вариантам осуществления указанный способ будет предусматривать дополнительную стадию, а именно (д) выделение соединения формулы IV в виде его соли с Н+_пХ^п- или в виде сольвата указанной соли.

Согласно определенным вариантам осуществления указанный способ будет предусматривать дополнительную стадию, а именно выделение соединения формулы II в виде основания из соединения формулы V до стадии восстановления (ί). Согласно этим вариантам осуществления соединение формулы II в форме свободного основания впоследствии восстанавливают на стадии (ί) вместо соединения формулы V.

Согласно определенным вариантам осуществления на стадии (ί) способа получали фармацевтически приемлемую соль или сольват соединения формулы IV. Согласно определенным вариантам осуществления на стадии (ί) способа получали не только такую фармацевтически приемлемую соль или сольват соединения формулы IV, но и полностью полученная композиция может быть использована как фармацевтическая композиция без необходимости дополнительной обработки (например, очистки). В частности, она может быть использована без дополнительного гидрирования с удалением побочных продуктов, например соединений формулы II. Например, способом может быть получена композиция оксиморфоновой соли, которая подходит для включения в лекарственную форму, композицию оксиморфоновой соли непосредственно получали из продукта восстановления стадии (ί) превращением, что не исключает дальнейшую/дополнительную стадию гидрирования.

Согласно определенным вариантам осуществления соль или сольват соединения формулы IV, полученные на стадии (ί), не представляет собой фармацевтически приемлемую соль или сольват.

Согласно определенным вариантам осуществления соединение формулы IV или его соль или сольват, полученные на стадии (ί), могут быть превращены в фармацевтически приемлемую соль или его сольват на дополнительной стадии в конце способа. Способы такого превращения известны из области техники (например, анионный обмен).

Согласно определенным вариантам осуществления соединение формулы V или его сольват, которые являются промежуточными соединениями способа, будут обладать способами, как описано в разделе IV.

Все элементы указанного способа были уже описаны выше. Соединения формулы IV, которые могут быть получены способом, и количества соединений формулы III и формулы II, которые могут присутствовать в композициях, содержащих указанные соединения формулы IV, описаны в разделе VII ниже. Эти соединения представляют собой продукт способа, описанного в настоящем разделе.

Далее будет описан иллюстративный вариант осуществления указанного способа. Здесь соединение формулы (I) представляет собой орипавин или его соль или сольват, окислитель включает в себя или

- 42 028092 представляет собой пермуравьиную кислоту, образованную ίη δΐίιι из пероксида водорода и муравьиной кислоты, кислота Η+_ηΧ^η- на стадии (Ь) представляет собой серную кислоту, которая добавлена к реакционной смеси, соединение формулы V представляет собой 14-гидроксиморфинона сульфат или его сольват, и соединение формулы IV представляет собой оксиморфон или его соль или сольват.

Согласно другому иллюстративному варианту осуществления соединение формулы (I) представляет собой орипавин или его соль или сольват, окислитель включает в себя или представляет собой пермуравьиную кислоту, образованную ίη δΐίιι из пероксида водорода и муравьиной кислоты, кислота Η+_ηΧ^η- на стадии (Ь) представляет собой серную кислоту, которая добавлена к реакционной смеси, соединение формулы V представляет собой 14-гидроксиморфинона сульфат или его сольват, и соединение формулы IV представляет собой оксиморфона сульфат или его сольват.

VII. Соединения формулы IV, полученные в результате способа в соответствии с разделом V или VI.

Способ в соответствии с разделом V или VI относится к соединению формулы IV

где К¹ и К² таковы, как определено выше, или его соли или сольвату.

Согласно определенным вариантам осуществления соединение формулы IV характеризуется одной из следующих стереоконфигураций:

Согласно предпочтительным вариантам осуществления соединение формулы IV характеризуется стереоконфигурацией, представленной ниже

Солью или сольватом соединения формулы IV может быть фармацевтически приемлемая соль или сольват. Такие соли или сольваты известны из области техники.

Соединением формулы IV может быть оксиморфон, нороксиморфон, налфурафин, налтрексон, метилналтрексон, налоксон или его соль или сольват. Согласно предпочтительным вариантам осуществления соединение формулы IV выбрано из группы, состоящей из оксиморфона, нороксиморфона, их солей и сольватов. Согласно более предпочтительным вариантам осуществления оно выбрано из группы, состоящей из оксиморфона, его солей и сольватов. Согласно еще более предпочтительным вариантам осуществления оно представляет собой оксиморфоновую соль. Согласно еще более предпочтительным вариантам осуществления оно представляет собой оксиморфона гидрохлорид.

Согласно определенным предпочтительным вариантам осуществления соединение формулы IV обеспечено в виде своей сульфатной соли. В особом аспекте оно представляет собой оксиморфона сульфат или его сольват.

УП-А. Композиции, содержащие соединение формулы IV, полученные в результате способа в соответствии с разделом VI.

Способ в соответствии с настоящим изобретением дополнительно относится к композиции, содержащей соединение формулы IV или его (необязательно фармацевтически приемлемую) соль или сольват.

Указанная композиция представляет собой продукт способа, описанного в разделе VI.

Указанная композиция может быть твердой или жидкой. Согласно определенным вариантам осуществления она является твердой. Согласно определенным вариантам осуществления она представляет собой осадок, содержащий соединение формулы IV, как описано в разделе VI.

- 43 028092

Согласно определенным вариантам осуществления композиция, содержащая соединение формулы IV или его (необязательно фармацевтически приемлемую) соль или сольват, дополнительно содержит соединение формулы III:

где К¹ и К² таковы, как определено для соединения формулы IV, или его соль или сольват.

Согласно определенным вариантам осуществления количество соединения формулы III или его соли или сольвата в композиции составляет менее чем приблизительно 2500, менее чем приблизительно 2250, менее чем приблизительно 2000, менее чем приблизительно 1750, менее чем приблизительно 1500 или менее чем приблизительно 1250 ррт соединения формулы IV или его соли или сольвата (соотношение площадей пика при ВЭЖХ).

Согласно определенным вариантам осуществления количество соединения формулы III или его соли или сольвата в композиции составляет менее чем приблизительно 1000, менее чем приблизительно 750, менее чем приблизительно 500 или менее чем приблизительно 400 ррт соединения формулы IV или его соли или сольвата (соотношение площадей пика при ВЭЖХ).

Согласно определенным вариантам осуществления количество соединения формулы III или его соли или сольвата в композиции составляет менее чем приблизительно 300, менее чем приблизительно 275, менее чем приблизительно 250, менее чем приблизительно 225, менее чем приблизительно 200, менее чем приблизительно 175, менее чем приблизительно 150 или менее чем приблизительно 125 ррт соединения формулы IV или его соли или сольвата (соотношение площадей пика при ВЭЖХ).

Согласно определенным вариантам осуществления количество соединения формулы III или его соли или сольвата в композиции составляет менее чем приблизительно 100, менее чем приблизительно 90, менее чем приблизительно 80, менее чем приблизительно 70, менее чем приблизительно 60, менее чем приблизительно 50, менее чем приблизительно 40, менее чем приблизительно 30 или менее чем приблизительно 20 ррт соединения формулы IV или его соли или сольвата (соотношение площадей пика при ВЭЖХ).

Согласно определенным вариантам осуществления количество соединения формулы III или его соли или сольвата в композиции составляет менее чем приблизительно 10, менее чем приблизительно 8, менее чем приблизительно 6, менее чем приблизительно 4 или менее чем приблизительно 2 ррт соединения формулы IV или его соли или сольвата (соотношение площадей пика при ВЭЖХ).

Согласно определенным вариантам осуществления количество соединения формулы III или его соли или сольвата в композиции составляет менее чем приблизительно 1, менее чем приблизительно 0,8, менее чем приблизительно 0,6, менее чем приблизительно 0,4, менее чем приблизительно 0,3, менее чем приблизительно 0,2 или менее чем приблизительно 0,1 ррт соединения формулы IV или его соли или сольвата (например, количество 8-гидроксиоксиморфона составляет от приблизительно 0,1 до приблизительно 0,7 ррт 14-гидроксиморфинона сульфата) (соотношение площадей пика при ВЭЖХ).

Согласно определенным вариантам осуществления композиция не содержит соединение формулы III.

Согласно определенным вариантам осуществления количество соединения формулы III или его соли или сольвата в композиции характеризуется нижней граница приблизительно 0,05 ррт соединения формулы IV или его соли или сольвата (соотношение площадей пика при ВЭЖХ). Согласно определенным вариантам осуществления нижняя граница составляет приблизительно 0,1, приблизительно 0,3, приблизительно 0,5, приблизительно 0,7, приблизительно 1, приблизительно 1,5, приблизительно 2 или приблизительно 3 ррт. Например, количество соединения формулы III или его соли или сольвата в композиции может находиться в диапазоне от приблизительно 0,05 до 1 ррт согласно определенному варианту осуществления и от приблизительно 1 до приблизительно 10 ррт согласно другому определенному варианту осуществления.

Согласно определенным вариантам осуществления соединение формулы IV представляет собой оксиморфон или его соль или сольват, и количество 8-гидроксиоксиморфона или его соли или сольвата в композиции составляет менее чем приблизительно 300, менее чем приблизительно 275, менее чем приблизительно 250, менее чем приблизительно 225, менее чем приблизительно 200, менее чем приблизительно 175, менее чем приблизительно 150, менее чем приблизительно 125, менее чем приблизительно 100, менее чем приблизительно 80, менее чем приблизительно 60, менее чем приблизительно 40, менее чем приблизительно 30 или менее чем приблизительно 20 ррт оксиморфона (соотношение площадей пика при ВЭЖХ). Согласно определенным вариантам осуществления оно составляет менее чем приблизительно 10, менее чем приблизительно 8, менее чем приблизительно 6, менее чем приблизительно 4,

- 44 028092 менее чем приблизительно 2, менее чем приблизительно 1, менее чем приблизительно 0,8, менее чем приблизительно 0,6, менее чем приблизительно 0,4, менее чем приблизительно 0,3, менее чем приблизительно 0,2 или менее чем приблизительно 0,1 ррт оксиморфона (соотношение площадей пика при ВЭЖХ). Согласно определенным вариантам осуществления оксиморфон не содержит 8гидроксиоксиморфон.

Согласно определенным вариантам осуществления композиция содержит от приблизительно 0,05 до приблизительно 2500 ррт, от приблизительно 0,05 до приблизительно 2250 ррт, от приблизительно 0,1 до приблизительно 2000 ррт, от приблизительно 0,3 до приблизительно 1750 ррт, от приблизительно 0,5 до приблизительно 1500 ррт или от приблизительно 1 до приблизительно 1250 ррт соединения формулы III или его соли или сольвата по отношению к соединению формулы IV или его соль или сольват (соотношение площадей пика при ВЭЖХ).

Согласно определенным вариантам осуществления композиция содержит от приблизительно 0,05 до приблизительно 1000 ррт, от приблизительно 0,1 до приблизительно 800 ррт, от приблизительно 0,1 до приблизительно 700 ррт, от приблизительно 0,2 до приблизительно 600 ррт, от приблизительно 0,3 до приблизительно 500 ррт или от приблизительно 0,5 до приблизительно 400 ррт соединения формулы III или его соли или сольвата по отношению к соединению формулы IV или его соль или сольват.

Согласно определенным вариантам осуществления композиция содержит от приблизительно 0,05 до приблизительно 350 ррт, от приблизительно 0,1 до приблизительно 300 ррт, от приблизительно 0,2 до приблизительно 275 ррт, от приблизительно 0,3 до приблизительно 250 ррт, от приблизительно 0,4 до приблизительно 225 ррт или от приблизительно 0,5 до приблизительно 200 ррт соединения формулы

III или его соли или сольвата по отношению к соединению IV или его соль или сольват.

Согласно определенным вариантам осуществления композиция, содержащая соединение формулы

IV или его (необязательно фармацевтически приемлемую) соль или сольват, дополнительно содержит соединение формулы II

Количество соединения формулы II или его соли или сольвата относительно количества соединения формулы IV или его соли или сольвата в композиции может согласно определенным вариантам осуществления составлять менее чем приблизительно 500, менее чем приблизительно 250, менее чем приблизительно 200, менее чем приблизительно 100, менее чем приблизительно 50 или менее чем приблизительно 40 ррт (соотношение площадей пика при ВЭЖХ). Согласно определенным вариантам осуществления оно может составлять менее чем приблизительно 30, менее чем приблизительно 25, менее чем приблизительно 20, менее чем приблизительно 15, менее чем приблизительно 10, менее чем приблизительно 5 или менее чем приблизительно 2,5 ррт (соотношение площадей пика при ВЭЖХ). Согласно определенным вариантам осуществления оно может составлять менее чем приблизительно 1, менее чем приблизительно 0,8, менее чем приблизительно 0,6, менее чем приблизительно 0,6, менее чем приблизительно 0,4, менее чем приблизительно 0,2 или менее чем приблизительно 0,1 ррт (соотношение площадей пика при ВЭЖХ). Согласно определенным вариантам осуществления композиция не содержит соединение формулы II.

Согласно определенным вариантам осуществления количество соединения формулы II или его соли или сольвата в композиции характеризуется нижней границей приблизительно 0,05 ррт соединения формулы IV или его соли или сольвата (соотношение площадей пика при ВЭЖХ). Согласно определенным вариантам осуществления нижняя граница составляет приблизительно 0,1, приблизительно 0,3, приблизительно 0,5, приблизительно 0,7, приблизительно 1, приблизительно 1,5, приблизительно 2 или приблизительно 3 ррт. Например, количество соединения формулы II или его соли или сольвата в композиции может находиться в диапазоне от приблизительно 0,05 до 1 ррт согласно определенному варианту осуществления и от приблизительно 1 до приблизительно 10 ррт согласно другому определенному варианту осуществления.

Композиция согласно определенным вариантам осуществления содержит от приблизительно 0,05 до приблизительно 500 ррт, от приблизительно 0,05 до приблизительно 250 ррт, от приблизительно 0,05 до приблизительно 200 ррт, от приблизительно 0,05 до приблизительно 100 ррт, от приблизительно 0,05 до приблизительно 50 ррт, от приблизительно 0,05 до приблизительно 25 ррт, от приблизительно 0,05 до приблизительно 10 ррт, от приблизительно 0,05 до приблизительно 5 ррт или от приблизительно 0,05 до приблизительно 1 ррт соединения формулы II или его соли или сольвата по отношению к соединению IV или его соли или сольвату.

- 45 028092

Согласно определенным вариантам осуществления, при которых соединение формулы IV представляет собой оксиморфон или его соль или сольват, и при которых соединение формулы II представляет собой 14-гидроксиморфинон или его соль или сольват, количество соединения формулы II относительно количества соединения формулы IV в композиции составляет менее чем приблизительно 200, менее чем приблизительно 175, менее чем приблизительно 150, менее чем приблизительно 125, менее чем приблизительно 100, менее чем приблизительно 80, менее чем приблизительно 60, менее чем приблизительно 40, менее чем приблизительно 30, менее чем приблизительно 20 или менее чем приблизительно 10 или менее чем приблизительно 5 ррт соединения формулы IV (соотношение площадей пика при ВЭЖХ). Согласно определенным вариантам осуществления композиция не содержит 14-гидроксиморфинон или его соль или сольват.

Композиция, содержащая соединение формулы IV или его соль или сольват также может дополнительно содержать комбинацию соединения формулы III с соединением формулы II, предпочтительно в пределах для простых соединений II и III как описано в предыдущих абзацах.

Согласно одному варианту осуществления указанное соединение формулы IV представляет собой оксиморфон или его соль или сольват, указанное соединение формулы III представляет собой 8гидроксиоксиморфон или его соль или сольват и указанное соединение формулы II представляет собой 14-гидроксиморфинон или его соль или сольват. Соединение формулы IV может быть оксиморфоновой солью. Согласно одному варианту осуществления оно может быть оксиморфоном гидрохлоридом.

Согласно другому варианту осуществления указанное соединение формулы IV представляет собой нороксиморфон или его соль или сольват, указанное соединение формулы III представляет собой 8гидроксинороксиморфон или его соль или сольват и указанное соединение формулы II представляет собой 14-гидроксипороксиморфинон или его соль или сольват.

Согласно другому варианту осуществления указанное соединение формулы IV представляет собой налтрексон или его соль или сольват, указанное соединение формулы III представляет собой 8гидроксиналтрексон и указанное соединение формулы II представляет собой 17-циклопропилметил-14гидроксипорморфинон.

Согласно другому варианту осуществления указанное соединение формулы IV представляет собой метилналтрексон или его соль или сольват, указанное соединение формулы III представляет собой 17циклопропилметил-8,14-дигидрокси-17-метилнорморфинон и указанное соединение формулы II представляет собой 17-циклопропилметил-14-гидрокси-17-метилнорморфинон.

Согласно определенным вариантам осуществления композиция, содержащая соединение формулы IV или его (необязательно фармацевтически приемлемую) соль или сольват, дополнительно содержит и соединение формулы II, и соединение формулы III. Согласно определенным вариантам осуществления композиция содержит общее количество соединения формулы II и соединения формулы III, которое составляет менее чем приблизительно 3000, менее чем приблизительно 2750, менее чем приблизительно 2500, менее чем приблизительно 2250, менее чем приблизительно 2000 ррт, менее чем приблизительно 1750, менее чем приблизительно 1500 или менее чем приблизительно 1250 ррт относительно количества соединения формулы IV (соотношение площадей пика при ВЭЖХ).

Согласно определенным вариантам осуществления общее количество соединения формулы II и III в композиции составляет менее чем приблизительно 1000, менее чем приблизительно 750, менее чем приблизительно 500, менее чем приблизительно 400, менее чем приблизительно 300 или менее чем приблизительно 275 ррт относительно количества соединения формулы IV (соотношение площадей пика при ВЭЖХ).

Согласно определенным вариантам осуществления общее количество соединения формулы II и III в композиции составляет менее чем приблизительно 250, менее чем приблизительно 225, менее чем приблизительно 200, менее чем приблизительно 175, менее чем приблизительно 150 или менее чем приблизительно 125 ррт относительно количества соединения формулы IV (соотношение площадей пика при ВЭЖХ).

Согласно определенным вариантам осуществления общее количество соединения формулы II и III в композиции составляет менее чем приблизительно 100, менее чем приблизительно 90, менее чем приблизительно 80, менее чем приблизительно 70, менее чем приблизительно 60, менее чем приблизительно 50, менее чем приблизительно 40, менее чем приблизительно 30 или менее чем приблизительно 20 ррт относительно количества соединения формулы IV (соотношение площадей пика при ВЭЖХ).

Согласно определенным вариантам осуществления общее количество соединения формулы II и III в композиции составляет менее чем приблизительно 10, менее чем приблизительно 8, менее чем приблизительно 6, менее чем приблизительно 4 или менее чем приблизительно 2 ррт относительно количества соединения формулы IV (соотношение площадей пика при ВЭЖХ).

Согласно определенным вариантам осуществления общее количество соединения формулы II и III в композиции составляет менее чем приблизительно 1, менее чем приблизительно 0,8, менее чем приблизительно 0,6, менее чем приблизительно 0,4, менее чем приблизительно 0,3, менее чем приблизительно 0,2 или менее чем приблизительно 0,1 ррт относительно количества соединения формулы IV (соотношение площадей пика при ВЭЖХ).

- 46 028092

Согласно определенным вариантам осуществления композиция не содержит соединение формулы II и III.

Согласно определенным вариантам осуществления общее количество соединения формулы II и III в композиции характеризуется нижней границей приблизительно 0,05 ррт соединения формулы IV (соотношение площадей пика при ВЭЖХ). Согласно определенным вариантам осуществления нижняя граница составляет приблизительно 0,1, приблизительно 0,3, приблизительно 0,5, приблизительно 0,7, приблизительно 1, приблизительно 1,5, приблизительно 2 или приблизительно 3 ррт относительно количества соединения формулы IV (соотношение площадей пика при ВЭЖХ).

Согласно определенным вариантам осуществления композиция содержит менее чем приблизительно 200, менее чем приблизительно 150, менее чем приблизительно 100 или менее чем приблизительно 50 ррт соединения формулы II или его соли или сольвата и/или менее чем приблизительно 1000, менее чем приблизительно 750, менее чем приблизительно 500, менее чем приблизительно 300, менее чем приблизительно 200 или менее чем приблизительно 100 ррт соединения формулы III или его соли или сольвата.

Согласно определенным вариантам осуществления композиция содержит менее чем приблизительно 100, менее чем приблизительно 50, менее чем приблизительно 25, менее чем приблизительно 20, менее чем приблизительно 15 или менее чем приблизительно 10 ррт соединения формулы II или его соли или сольвата и/или менее чем приблизительно 300, менее чем приблизительно 200, менее чем приблизительно 100, менее чем приблизительно 50, менее чем приблизительно 25 или менее чем приблизительно 10 ррт соединения формулы III или его соли или сольвата.

Согласно определенным вариантам осуществления композиция содержит менее чем приблизительно 25, менее чем приблизительно 20, менее чем приблизительно 15, менее чем приблизительно 10, менее чем приблизительно 5 или менее чем приблизительно 1 ррт соединения формулы II или его соли или сольвата и/или менее чем приблизительно 100, менее чем приблизительно 50, менее чем приблизительно 25, менее чем приблизительно 10 или менее чем приблизительно 5 ррт соединения формулы III или его соли или сольвата.

Согласно определенным вариантам осуществления композиция содержит менее чем приблизительно 10, менее чем приблизительно 5, менее чем приблизительно 4, менее чем приблизительно 3, менее чем приблизительно 2, менее чем приблизительно 1 или менее чем приблизительно 0,5 ррт соединения формулы II или его соли или сольвата и/или менее чем приблизительно 10, менее чем приблизительно 5, менее чем приблизительно 3, менее чем приблизительно 2, менее чем приблизительно 1 или менее чем приблизительно 0,5 ррт соединения формулы III или его соли или сольвата.

Согласно определенным вариантам осуществления соединение формулы IV в композиции представляет собой оксиморфон или его соль или сольват, и композиция дополнительно содержит (ί) 8гидроксиоксиморфон или его соль или сольват, и/или (ίί) 14-гидроксиморфинон или его соль или сольват, где количество 8-гидроксиоксиморфона составляет менее чем приблизительно 300, менее чем приблизительно 275, менее чем приблизительно 250, менее чем приблизительно 225, менее чем приблизительно 200, менее чем приблизительно 175, менее чем приблизительно 150, менее чем приблизительно 125, менее чем приблизительно 100, менее чем приблизительно 80, менее чем приблизительно 60, менее чем приблизительно 40, менее чем приблизительно 30, менее чем приблизительно 20, менее чем приблизительно 10, менее чем приблизительно 8, менее чем приблизительно 6, менее чем приблизительно 4, менее чем приблизительно 2, менее чем приблизительно 1, менее чем приблизительно 0,8, менее чем приблизительно 0,6, менее чем приблизительно 0,4, менее чем приблизительно 0,3, менее чем приблизительно 0,2 или менее чем приблизительно 0,1 ррт оксиморфона (соотношение площадей пика при ВЭЖХ, например, от приблизительно 0,2 до приблизительно 50 ррт оксиморфона), и количество 14гидроксиморфинона составляет менее чем приблизительно 200, менее чем приблизительно 175, менее чем приблизительно 150, менее чем приблизительно 125, менее чем приблизительно 100, менее чем приблизительно 80, менее чем приблизительно 60, менее чем приблизительно 40, менее чем приблизительно 30, менее чем приблизительно 20 или менее чем приблизительно 10, или менее чем приблизительно 5 ррт оксиморфона (соотношение площадей пика при ВЭЖХ, например, от приблизительно 0,1 до приблизительно 15 ррт или от приблизительно 0,2 до приблизительно 2 ррт оксиморфона). Согласно определенным вариантам осуществления соединение формулы IV представляет собой свободное основание оксиморфона.

Согласно определенным вариантам осуществления соединение формулы IV в композиции представляет собой оксиморфоновую соль, и композиция дополнительно содержит (ί) 8-гидроксиоксиморфон или его соль или сольват, и/или (ίί) 14-гидроксиморфинон или его соль или сольват, где количество 8гидроксиоксиморфона составляет менее чем приблизительно 100, менее чем приблизительно 80, менее чем приблизительно 60, менее чем приблизительно 40, менее чем приблизительно 30, менее чем приблизительно 20, менее чем приблизительно 10, менее чем приблизительно 5 или менее чем приблизительно 2 ррт оксиморфоновой соли (соотношение площадей пика при ВЭЖХ, например, от приблизительно 0,1 до приблизительно 9 ррт оксиморфоновой соли), и количество 14-гидроксиморфинона составляет менее чем приблизительно 50, менее чем приблизительно 25, менее чем приблизительно 10, менее чем приблизительно 5 или менее чем приблизительно 2 ррт оксиморфоновой соли (соотношение площадей пика

- 47 028092 при ВЭЖХ). Согласно определенным вариантам осуществления оксиморфоновой солью является оксиморфона гидрохлорид.

Согласно определенным вариантам осуществления другие опиоиды содержатся в композиции, содержащей соединение формулы IV или его соль или сольват, которые содержатся вместо или в дополнение к соединению формулы II и/или соединению формулы III или их соответствующим солям или сольватам.

Согласно определенным вариантам осуществления соединение формулы IV в композиции представляет собой оксиморфон или его соль или сольват, и композиция может содержать не только 8гидроксиоксиморфон и/или 14-гидроксиморфинон, как описано выше, а также в дополнение одно или несколько следующих соединений: Оксиморфон-^оксид, гидроморфон, оксикодон, псевдо-оксиморфон (т.е. 2,2'-бисоксиморфон), 6α-оксиморфол (т.е. 14-гидроксидигидроморфин), 6β-оксиморфол (т.е. 14гидроксидигидроизоморфин), 10-гидроксиоксиморфон, 14-гидроксиморфин, 14-гидроксиизоморфин, 14гидроксиморфинона Ν-оксид, орипавин, 8,14-дигидроорипавин и 10-кетооксиморфон.

Оксиморфон-^оксид, если присутствует, согласно определенным вариантам осуществления предпочтительно присутствует в количестве, не более чем приблизительно 2000 ррт, более предпочтительно не более чем приблизительно 1000 ррт оксиморфона или его соли или сольвата. Оксикодон, если присутствует, согласно определенным вариантам осуществления предпочтительно присутствует в количестве не более чем приблизительно 2000, более предпочтительно не более чем приблизительно 1000, более предпочтительно не более чем приблизительно 500 ррт оксиморфона или его соли или сольвата. 2,2'бисоксиморфон, если присутствует, согласно определенным вариантам осуществления предпочтительно присутствует в количестве не более чем приблизительно 2000, более предпочтительно не более чем приблизительно 1000, более предпочтительно не более чем приблизительно 500 ррт оксиморфона или его соли или сольвата. 10-кетооксиморфон, если присутствует, предпочтительно присутствует в количестве не более чем приблизительно 2000, более предпочтительно не более чем приблизительно 1000 ррт оксиморфона или его соли, 6α-оксиморфол, если присутствует, предпочтительно присутствует в количестве не более чем приблизительно 2000, более предпочтительно не более чем приблизительно 1000 ррт оксиморфона или его соли, 6β-оксиморфол, если присутствует, предпочтительно присутствует в количестве, не более чем приблизительно 2000, более предпочтительно не более чем приблизительно 1000 ррт оксиморфона или его соли. 10-гидроксиоксиморфон, если присутствует, предпочтительно присутствует в количестве не более чем приблизительно 2000, более предпочтительно не более чем приблизительно 1500, более предпочтительно не более чем приблизительно 1000 ррт оксиморфона или его соли. Гидроморфон, если присутствует, предпочтительно присутствует в количестве не более чем приблизительно 2000, более предпочтительно не более чем приблизительно 1500, более предпочтительно не более чем приблизительно 1000 ррт оксиморфона или его соли.

Композиции, содержащие соединение формулы IV или его соль или сольват, или содержащие смесь или комбинацию указанного соединения формулы IV или его соли или сольвата с другим опиоидом, или содержащие смесь или комбинацию двух или нескольких из указанных соединений формулы IV или их солей или сольватов могут быть фармацевтические композиции или лекарственные формы, как описано ниже. Например, такой композицией может быть фармацевтическая композиция или лекарственная форма, содержащая смесь или комбинацию оксиморфона и налоксона, причем оба указанных соединения или одно из указанных соединений представляют собой/представляет собой соединение формулы IV или их(его) (фармацевтически приемлемую) соль или сольват.

VIII. Применение соединения формулы IV и композиции, содержащей соединение формулы IV.

НП-А. Применение в лекарственном средстве.

Соединения формулы IV или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата могут быть использованы как ΑРI лекарственного средства.

Для такого применения соединение формулы IV или его фармацевтически приемлемая соль или сольват могут быть соединением, как описано в разделе VII.

Для такого применения соединение формулы IV или его фармацевтически приемлемая соль или сольват могут быть использованы в форме композиции, как описано в разделе ΥΉ-Λ.

Для такого применения соединение формулы IV или его фармацевтически приемлемая соль или сольват могут быть использованы в лекарственной форме, как описано в разделе ЕХ.

Для такого применения лекарственным средством может быть лекарственное средство для лечения медицинского состояния, выбранного из группы, состоящей из болевого синдрома, зависимости, кашля, запора, диареи, бессонницы, связанной с и/или обусловленной болевым синдромом, кашлем или зависимостью, депрессивного синдрома, связанного с и/или обусловленного болевым синдромом, кашлем или зависимостью, или комбинации двух или нескольких из вышеуказанный состояний. В частности, указанным состоянием может быть болевой синдром.

VШ-Β. Другие применения.

Соединение формулы IV или его (необязательно фармацевтически приемлемая) соль или сольват и композиция, содержащая указанное соединение, также могут быть использованы следующим образом.

- 48 028092

Соединение формулы IV или его (необязательно фармацевтически приемлемая) соль или сольват или композиция, содержащая указанное соединение, может быть использовано в качестве промежуточного соединения или исходного вещества для получения соединения IV в его свободной форме или для получения другой соли или сольвата указанного соединения формулы IV, например, для получения другой фармацевтически приемлемой соли или сольвата указанного соединения формулы IV. Например, если соединение формулы IV представляет собой оксиморфон, оно может быть использовано для получения оксиморфона гидрохлорида. Например, если соединение формулы IV было обеспечено в виде оксиморфона сульфата, оно может быть использовано для получения оксиморфона гидрохлорида или для получения оксиморфона в его свободной форме. Способы получения указанной другой соли или сольвата, которые включат в себя способ, как описано выше в подробном описании, также являются вариантам осуществления настоящего изобретения.

Соединение формулы IV или его (необязательно фармацевтически приемлемая) соль или сольват или композиция, содержащая указанное соединение, могут также быть использованы в качестве промежуточного соединения или исходного вещества для получения другого опиоида или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата или его пролекарства, и/или для получения лекарственного средства, содержащего соединение формулы IV или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, или содержащего другой опиоид или его фармацевтически приемлемую соль или сольват. Например, если соединение формулы IV представляет собой оксиморфон, оно может быть использовано как исходное вещество для получения оксикодона, налоксона, нороксиморфона, налтрексона, метилналтрексона, налмефена или налфурафина. Способы получения указанных других опиоидов, которые включат в себя способ, как описано выше в подробном описании, также представляют собой варианты осуществления настоящего изобретения.

IX. Лекарственные формы.

Лекарственные формы могут содержать одно или несколько соединений или композиций, описанных выше, и один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей. Лекарственные формы могут быть устойчивыми или не устойчивыми к неправильному употреблению.

Такие соединения, композиции, соли или сольваты, описанные выше, которые представляют собой или содержат активный фармацевтический ингредиент, в частности опиоиды и соединения формулы IV, которые описаны в разделе VII, их фармацевтически приемлемые соли и сольваты (например, оксиморфон и его фармацевтически приемлемые соли и сольваты), и композиции, которые описаны в разделе УП-А, которые содержат соединение формулы IV или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, могут содержаться в фармацевтической лекарственной форме или лекарственном средстве. Другие опиоиды, полученные из соединений, солей или сольватов, описанные выше также могут содержаться в фармацевтической лекарственной форме или лекарственном средстве. Пролекарства опиоидов, описанных в настоящем документе, также могут содержаться в фармацевтической лекарственной форме или лекарственном средстве. В дополнение к указанному активному фармацевтическому ингредиенту указанные лекарственные формы содержат один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей.

Фармацевтическая лекарственная форма может содержать (ί) опиоид, описанный выше, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, и (ίί) один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей. В частности, фармацевтическая лекарственная форма может содержать (ί) оксиморфон или оксиморфоновую соль или сольват, нороксиморфон или нороксиморфоновую соль или сольват, налфурафин или налфурафиновую соль или сольват, налтрексон или налтрексоновую соль или сольват, метилналтрексон или метилналтрексоновую соль или сольват, налоксон или налоксоновую соль или сольват, налмефен или налмефеновую соль или сольват, все как описано выше, и (ίί) один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей.

Определенная лекарственная форма содержит оксиморфон или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, нороксиморфон или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, налфурафин или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, налтрексон или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, метилналтрексон или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, налоксон или его фармацевтически приемлемую соль или сольват или налмефен или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, причем указанные соединения обладают свойствами, как описано в разделе VII, и/или содержатся в композиции, как описано в разделе ΥΠ-Α и/ были получены способом согласно настоящему изобретению.

Определенная лекарственная форма содержит оксиморфон или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, причем указанные соединения обладают свойствами, как описано в разделе VII, и/или содержатся в композиции, как описано в разделе ΎΦΑ, и/ были получены способом согласно настоящему изобретению. Согласно одной определенной лекарственной форме оксиморфоновая соль представляет собой оксиморфона гидрохлорид.

Определенная лекарственная форма содержит комбинацию двух или нескольких активных фармацевтических ингредиентов, перечисленных в четырех предыдущих абзацах, причем по меньшей мере один из указанных агентов обладает свойствами, как описано в разделе VII, и/или содержится в компо- 49 028092 зиции, как описано в разделе УП-А, и/был получен способом согласно настоящему изобретению.

Определенная лекарственная форма содержит комбинацию оксиморфона или его соли или сольвата, обладающую свойствами, как описано в разделе VII, и/или которая содержится в композиции, как описано в разделе УН-А, и/ была получена способом согласно настоящему изобретению, с другим опиоидом. Определенная лекарственная форма содержит комбинацию оксиморфона или его соли или сольвата, обладающую свойствами, как описано в разделе VII, и/или которая содержится в композиции, как описано в разделе УН-А, и/ была получена способом согласно настоящему изобретению, с антагонистом опиоидного рецептора. Например, лекарственная форма может содержать комбинацию оксиморфона или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата (например, оксиморфона гидрохлорид) и налоксона или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата (например, налоксона гидрохлорид).

Лекарственная форма может быть выбрана из группы, состоящей из пероральных лекарственных форм (например, таблетки, капсулы, суспензии, растворы), инъецируемые лекарственные формы, ректальные лекарственные формы (например, суппозитории) и трансдермальные лекарственные формы (например, пластыри).

Определенная фармацевтическая композиция или лекарственная форма, содержащая по меньшей мере один или комбинацию активных фармацевтических ингредиентов, описанных выше, дополнительно содержит соединение формулы II и/или соединение формулы III.

Определенная фармацевтическая композиция или лекарственная форма, содержащая по меньшей мере один или комбинацию активных фармацевтических ингредиентов согласно настоящему изобретению, дополнительно содержит соединение формулы II и/или соединение формулы III, причем общее количество соединения формулы II и соединения формулы III составляет менее чем приблизительно 3000, менее чем приблизительно 2750, менее чем приблизительно 2500, менее чем приблизительно 2250, менее чем приблизительно 2000, менее чем приблизительно 1750, менее чем приблизительно 1500 или менее чем приблизительно 1250 ррт по отношению к количеству активного фармацевтического ингредиента.

Согласно определенным фармацевтическим композициям или лекарственным формам общее количество соединения формулы II и III в фармацевтической композиции или лекарственной форме составляет менее чем приблизительно 1000, менее чем приблизительно 750, менее чем приблизительно 500, менее чем приблизительно 400, менее чем приблизительно 300 или менее чем приблизительно 275 ррт по отношению к количеству активного фармацевтического ингредиента.

Согласно определенным фармацевтическим композициям или лекарственным формам общее количество соединения формулы II и III в фармацевтической композиции или лекарственной форме составляет менее чем приблизительно 250, менее чем приблизительно 225, менее чем приблизительно 200, менее чем приблизительно 175, менее чем приблизительно 150 или менее чем приблизительно 125 ррт по отношению к количеству активного фармацевтического ингредиента.

Согласно определенным фармацевтическим композициям или лекарственным формам общее количество соединения формулы II и III в фармацевтической композиции или лекарственной форме составляет менее чем приблизительно 100, менее чем приблизительно 90, менее чем приблизительно 80, менее чем приблизительно 70, менее чем приблизительно 60, менее чем приблизительно 50, менее чем приблизительно 40, менее чем приблизительно 30 или менее чем приблизительно 20 ррт по отношению к количеству активного фармацевтического ингредиента.

Согласно определенным фармацевтическим композициям или лекарственным формам общее количество соединения формулы II и III в фармацевтической композиции или лекарственной форме составляет менее чем приблизительно 10, менее чем приблизительно 8, менее чем приблизительно 6, менее чем приблизительно 4 или менее чем приблизительно 2 ррт по отношению к количеству активного фармацевтического ингредиента.

Согласно определенным фармацевтическим композициям или лекарственным формам общее количество соединения формулы II и III в фармацевтической композиции или лекарственной форме составляет менее чем приблизительно 1, менее чем приблизительно 0,8, менее чем приблизительно 0,6, менее чем приблизительно 0,4, менее чем приблизительно 0,3, менее чем приблизительно 0,2 или менее чем приблизительно 0,1 ррт по отношению к количеству активного фармацевтического ингредиента.

Согласно определенным фармацевтическим композициям или лекарственным формам фармацевтическая композиция или лекарственная форма не содержит соединение формулы II и III.

Согласно определенным фармацевтическим композициям или лекарственным формам общее количество соединения формулы II и III в фармацевтической композиции или лекарственной форме характеризуется нижней границей приблизительно 0,05 ррт активного фармацевтического ингредиента. Согласно фармацевтическим композициям или лекарственным формам нижняя граница составляет приблизительно 0,1, приблизительно 0,3, приблизительно 0,5, приблизительно 0,7, приблизительно 1, приблизительно 1,5, приблизительно 2 или приблизительно 3 ррт по отношению к количеству активного фармацевтического ингредиента.

Согласно определенным фармацевтическим композициям или лекарственным формам, если АРI представляет собой соединение, которое не представляет собой соединение формулы II или его соль или сольват, фармацевтическая композиция или лекарственная форма, содержащая по меньшей мере один

- 50 028092 или комбинацию активных фармацевтических ингредиентов, описанных выше, содержит менее чем 500, менее чем приблизительно 250, менее чем приблизительно 200, менее чем приблизительно 100, менее чем приблизительно 50 или менее чем приблизительно 40 ррт соединения формулы II (соотношение площадей пика при ВЭЖХ). Согласно фармацевтическим композициям или лекарственным формам оно может быть менее чем приблизительно 30, менее чем приблизительно 25, менее чем приблизительно 20, менее чем приблизительно 15, менее чем приблизительно 10, менее чем приблизительно 5 или менее чем приблизительно 2,5 ррт (соотношение площадей пика при ВЭЖХ). Согласно определенным вариантам осуществления оно может быть менее чем приблизительно 1, менее чем приблизительно 0,8, менее чем приблизительно 0,6, менее чем приблизительно 0,6, менее чем приблизительно 0,4, менее чем приблизительно 0,2 или менее чем приблизительно 0,1 ррт (соотношение площадей пика при ВЭЖХ).

Согласно определенным фармацевтическим композициям или лекарственным формам фармацевтическая композиция или лекарственная форма, содержащая по меньшей мере один или комбинацию активных фармацевтических ингредиентов, описанных выше, содержит менее чем приблизительно 200, менее чем приблизительно 150, менее чем приблизительно 100 или менее чем приблизительно 50 ррт соединения формулы II или его соли или сольвата и/или менее чем приблизительно 1000, менее чем приблизительно 750, менее чем приблизительно 500, менее чем приблизительно 300, менее чем приблизительно 200 или менее чем приблизительно 100 ррт соединения формулы III или его соли или сольвата.

Согласно определенным фармацевтическим композициям или лекарственным формам фармацевтическая композиция или лекарственная форма, содержащая по меньшей мере один или комбинацию активных фармацевтических ингредиентов, описанных выше, содержит менее чем приблизительно 100, менее чем приблизительно 50, менее чем приблизительно 25, менее чем приблизительно 20, менее чем приблизительно 15 или менее чем приблизительно 10 ррт соединения формулы II или его соли или сольвата и/или менее чем приблизительно 300, менее чем приблизительно 200, менее чем приблизительно 100, менее чем приблизительно 50, менее чем приблизительно 25 или менее чем приблизительно 10 ррт соединения формулы III или его соли или сольвата.

Согласно определенным фармацевтическим композициям или лекарственным формам фармацевтическая композиция или лекарственная форма, содержащая по меньшей мере один или комбинацию активных фармацевтических ингредиентов согласно настоящему изобретению, содержит менее чем приблизительно 25, менее чем приблизительно 20, менее чем приблизительно 15, менее чем приблизительно 10, менее чем приблизительно 5 или менее чем приблизительно 1 ррт соединения формулы II или его соли или сольвата и/или менее чем приблизительно 100, менее чем приблизительно 50, менее чем приблизительно 25, менее чем приблизительно 10 или менее чем приблизительно 5 ррт соединения формулы III или его соли или сольвата.

Согласно определенным фармацевтическим композициям или лекарственным формам я фармацевтическая композиция или лекарственная форма, содержащая по меньшей мере один или комбинацию активных фармацевтических ингредиентов, описанных выше, содержит менее чем приблизительно 10 ррт, менее чем приблизительно 5, менее чем приблизительно 4, менее чем приблизительно 3, менее чем приблизительно 2, менее чем приблизительно 1 или менее чем приблизительно 0,5 ррт соединения формулы II или его соли или сольвата и/или менее чем приблизительно 10, менее чем приблизительно 5, менее чем приблизительно 3, менее чем приблизительно 2, менее чем приблизительно 1 или менее чем приблизительно 0,5 ррт соединения формулы III или его соли или сольвата.

Согласно определенным фармацевтическим композициям или лекарственным формам лекарственная форма содержит в качестве ЛИ оксиморфон или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, нороксиморфон или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, налфурафин или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, налтрексон или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, метилналтрексон или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, налоксон или его фармацевтически приемлемую соль или сольват или налмефен или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, причем указанное соединение обладает свойствами, как описано в разделе VII, и/ было получено способом согласно настоящему изобретению, или комбинацию двух или нескольких указанных соединений, причем по меньшей мере одно из указанных соединений обладает свойствами, как описано в разделе VII, и/или было получено способом согласно настоящему изобретению. Согласно определенным фармацевтическим композициям или лекарственным формам лекарственная форма содержит оксиморфон или фармацевтически приемлемую оксиморфоновую соль, например оксиморфона гидрохлорид, в качестве активного фармацевтического ингредиента.

Согласно указанным фармацевтическим композициям или лекарственным формам лекарственная форма может быть выбрана из группы, состоящей из пероральных лекарственных форм (например, таблетки, капсулы, суспензии, растворы), инъецируемые лекарственные формы, ректальные лекарственные формы (например, суппозитории) и трансдермальные лекарственные формы (например, пластыри). Лекарственные формы для перорального введения могут быть представлены в виде таблеток, капсул, жидких составов, лепешек, пастилок, порошков, гранул, микрочастиц (например, микрокапсул, микросфер) или буккальных таблеток.

Согласно определенным случаям осуществления пероральные лекарственные формы могут быть в

- 51 028092 форме таблеток (длительного высвобождения и/или немедленного высвобождения), растворов, суспензий.

Пероральные лекарственные формы могут обеспечивать контролируемое высвобождение (длительное высвобождение или отсроченное высвобождение) или немедленное высвобождение активного фармацевтического ингредиента. Одним из традиционных наполнителей может быть фармацевтически приемлемый носитель. Подходящие фармацевтически приемлемые носители включают в себя, например, спирты, аравийскую камедь, растительные масла, бензиловые спирты, полиэтиленгликоли, желатин, углеводы, такие как лактоза, амилоза или крахмал, стеарат магния, тальк, кремниевую кислоту, вязкий парафин, парфюмерное масло, моноглицериды и диглицериды жирных кислот, пентаэритритоловые сложные эфиры жирной кислоты, гидроксиметилцеллюлозу, поливинилпирролидон. Лекарственная форма может дополнительно содержать инертный разбавитель, такой как лактоза; гранулирующие агенты и разрыхлители, такие как кукурузный крахмал; связующие агенты, такие как крахмал; и смазывающие агенты, такие как стеарат магния. Таблетки могут быть непокрытыми или они могут быть покрыты известными методиками для внешнего вида или для обеспечения контролируемого высвобождения лекарственного средства (длительного высвобождения, отсроченного высвобождения или пульсирующего высвобождения) фармацевтической композиции.

Фармацевтические препараты могут быть стерилизованными и при необходимости быть смешанными со вспомогательными агентами, например смазывающими добавками, разрыхлителями, консервантами, стабилизаторами, смачивающими агентами, эмульгаторами, солями для влияния на осмотическое давление буферов, окрашивающие, вкусовые и/или ароматизирующие вещества.

Композиции, предусмотренные для перорального применения, могут быть получены любым способом, известным из области техники, и такие композиции могут содержать один или несколько агентов, выбранных из группы, состоящей из инертных, нетоксичных фармацевтически приемлемых наполнителей, которые подходят для изготовления фармацевтически приемлемых лекарственных форм.

Лекарственная форма длительного высвобождения может необязательно содержать частицы, содержащие описанную выше опиоидную фармацевтическую композицию. Согласно определенным вариантам осуществления частицы обладают диаметром от приблизительно 0,1 до приблизительно 2,5 мм, предпочтительно от приблизительно 0,5 до приблизительно 2 мм. Частицы могут быть покрыты оболочкой из материала, который позволяет высвобождение активного вещества при длительной скорости в водной среде. Пленочная оболочка может быть выбрана с целью достижения, в комбинации с другими ингредиентами лекарственной формы, желаемых свойств высвобождения. Составы покрытия длительного высвобождения должны быть способны образовывать сильную, непрерывную пленку, которая является гладкой и эстетичной, способной удерживать пигменты и другие добавки покрытия, нетоксичную, инертную и не липнущую.

Примеры

Сравнительный пример 1. Получение оксиморфона согласно примеру 2 \УО 2008/130553

Орипавин 14-гидроксиморфинон 'ГК ΝΟΗ₃

Гон

8-гидроксиоксиморфон

Пример 2 из \УО 2008/130553 повторяли следующим образом.

1. В 100-мл реакционный сосуд, оборудованный датчиком температур, верхнеприводной мешалкой и обратным холодильником, заполняли орипавин (3,03 г, 10,2 ммоль) в виде взвеси в деионизированной воде (9 мл).

2. Реакционную смесь перемешивали при 300 грт при сохранении внутренней температуры 20°С.

3. Муравьиную кислоту (88%, 6 мл, 139,9 ммоль) добавляли к реакционной смеси. При добавлении твердые вещества быстро растворялись в растворе. В течение добавления муравьиной кислоты темпера- 52 028092 туру реакционной смеси повышалась до 30°С.

4. После охлаждения температуры раствора до 20°С к реакционной смеси добавляли 35% пероксида водорода (1,06 мл, 15,8 ммоль) и серную кислоту (0,45 мл, 8,15 ммоль).

5. Реакционную смесь перемешивали (300 грт) при 20°С в течение 16 ч, пока приблизительно 95% орипавина не было израсходовано согласно анализу ВЭЖХ, описанному в примере 12.

6. 0,30 г 5% палладиевого катализатора на углеродном носителе заполняли в реакционную смесь и смесь перемешивали при 20°С в течение 30 мин.

7. К реакционной смеси добавляли формиат натрия (0,60 г, 8,82 ммоль) и триэтиламин (7,5 мл, 53,8 ммоль), реакционную смесь нагревали до 45°С и перемешивали при 45°С в течение 2 ч.

8. Смесь нагревали до 80°С и перемешивали при 80°С в течение дополнительных 8 ч.

9. Реакционную смесь затем охлаждали до 20°С и перемешивали при 20°С в течение 8 ч. При такой температуре осадка не наблюдали.

10. Реакционную смесь фильтровали через целитную пробку.

11. Фильтрат подщелачивали до значения рН приблизительно 9,3 концентрированным гидроксидом аммония для осаждения оксиморфонового свободного основания.

12. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч.

13. Полученную смесь затем фильтровали, промывали водой (3x15 мл) и сушили в вакуумном сушильном шкафу при 80°С в течение 16 ч с получением 2,04 г твердого вещества.

14. При помощи анализа твердого вещества способом ВЭЖХ примера 12 было показано соотношение площадей пика при ВЭЖХ оксиморфона:14-гидроксиморфинона:8-гидроксиоксиморфона 15,803,069:1,845:25,714. Оксиморфоновое основание содержит 96,03% композиции (на основе процента области при ВЭЖХ), 14-гидроксиморфинон содержит 117 ррт композиции (на основе процента области при ВЭЖХ) и 8-гидроксиоксиморфон содержит 1627 ррт композиции (на основе процента области при ВЭЖХ). Автоматически масштабируемая хроматограмма и результаты измерения пикового значения этого анализа представлены на фиг. 1.

В этом примере использовали приблизительно 14,5 мол.экв. всей кислоты на 1 мол.экв. орипавина (13,7 мол.экв. НСО₂Н, 0,81 мол.экв. Н₂§0₄). Молярное соотношение серной кислоты к муравьиной кислоте составляло приблизительно 1:16,9. До стадии 11 не наблюдали никакого осадка.

Сравнительный пример 2. Получение оксиморфонового свободного основания согласно примеру 3 АО 2008/130553

8-гидроксиоксиморфон

Пример 3 из АО 2008/130553 повторяли следующим образом.

1. В 100-мл реакционный сосуд, оборудованный датчиком температур, верхнеприводной мешалкой и обратным холодильником, заполняли орипавин (3,01 г, 10,1 ммоль) в виде взвеси в деионизированной воде (9 мл).

3. Муравьиную кислоту (88%, 6 мл, 139,9 ммоль) добавляли к реакционной смеси. При добавлении твердые вещества быстро растворялись в растворе. В течение добавления муравьиной кислоты температуру реакционной смеси повышалась до 30°С.

4. После охлаждения температуры раствора до 20°С к реакционной смеси добавляли 35% пероксид водорода (1,06 мл, 15,8 ммоль) и серную кислоту (0,45 мл, 8,15 ммоль).

5. Реакционную смесь перемешивали (300 грт) при 20°С в течение 16 ч, пока орипавин не был израсходован согласно анализу ВЭЖХ, описанному в примере 12.

6. 0,30 г 5% палладиевого катализатора на углеродном носителе заполняли в реакционную смесь и

- 53 028092 смесь перемешивали при 20°С в течение 30 мин.

7. К реакционной смеси добавляли триэтиламин (8,8 мл, 63,1 ммоль), реакционную смесь нагревали до 45°С и перемешивали при 45°С в течение 2 ч.

11. Фильтрат подщелачивали до значения рН 9,25 концентрированным гидроксидом аммония и осажденную композицию оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 1 ч.

12. Осажденную композицию затем фильтровали, промывали водой (3 х 15 мл) и сушили в вакуумном сушильном шкафу при 80°С в течение 16 ч с получением 1,33 г осадка.

13. При помощи анализа осадка способом ВЭЖХ примера 12 было показано соотношение площадей пика при ВЭЖХ оксиморфона:14-гидроксиморфинона:8-гидроксиоксиморфона 13,906,304:2,146:46,937. Другими словами, оксиморфоновое основание содержит 94,94% композиции (на основе процента области при ВЭЖХ), 14-гидроксиморфинон содержит 154 ррт композиции (на основе процента области при ВЭЖХ) и 8-гидроксиоксиморфон содержит 3377 ррт композиции (на основе процента области при ВЭЖХ). Автоматически масштабируемая хроматограмма и результаты измерения пикового значения этого анализа представлены на фиг. 2.

В этом примере использовали приблизительно 14,7 мол.экв. всей кислоты на 1 мол.экв. орипавина. Молярное соотношение серной кислоты к муравьиной кислоте составляло приблизительно 1:17,2. До стадии 11 не наблюдали никакого осадка.

Сравнительный пример 3. Получение 14-гидроксиморфинона из орипавина без серной кислоты

Орипавин 14-гидроксиморфинон 8-гидроксиоксиморфон

1. Орипавин (99,99 г, 336 ммоль) заполняли в виде взвеси в деионизированной воде (150 мл) в 500 мл сосуд с рубашкой.

2. Взвесь перемешивали (250 грт) при окружающей температуре реакции (приблизительно 25°С).

3. К реакционной смеси добавляли одну порцию муравьиной кислоты (100 мл, 2332 ммоль, 88%). Твердые вещества полностью растворялись при добавлении и наблюдали слабую экзотермическую реакцию (температура повышалась приблизительно до 34°С). Затем раствор снова охлаждали до окружающей температуры (приблизительно 25°С).

4. При удержании температуры приблизительно при 25°С к раствору добавляли пероксид водорода (31,2 мл, 363 ммоль, 35%, М = 11,86) при регулируемой скорости 1,56 мл/мин (0,05 экв./мин).

5. После завершения добавления раствор оставляли перемешиваться еще 30 мин при окружающей температуре.

6. Затем раствор нагревали до 48°С и удерживали при этой температуре приблизительно 3,5 ч, завершение реакции проверяли при помощи ВЭЖХ.

7. Через приблизительно 3,5 ч перемешивания при 48°С раствор охлаждали до 10°С в течение 35 мин.

8. Раствор удерживали при 10°С в течение приблизительно 16 ч и анализировали при помощи ВЭЖХ. Было показано, что образец содержал 97,04% (на основе процента области при ВЭЖХ) 14гидроксиморфинона, 5200 ррт (на основе процента области при ВЭЖХ) орипавина и 10900 ррт (на основе процента области при ВЭЖХ) 8-гидроксиоксиморфона.

9. Затем раствор использовали для последующего гидрирования в примере 4.

Сравнительный пример 4. Получение оксиморфона из 14-гидроксиморфинона

14-ГЦДрОКСИМОрфИНОН Оксиморфон 14-ГИДрОкСИМОрфинОН 8-гидроксиоксиморфон

1. 5% Палладиевый катализатор на углеродном носителе (0,60 г) заполняли в 1-л реакционный сосуд высокого давления автоклав 21ррегС1ауе®, а затем добавляли раствор, полученный в сравнительном примере 3.

2. В реакционный раствор добавляли одной порцией деионизированную воду (100 мл) и муравьиную кислоту (100 мл, 88%, 2332 ммоль).

- 54 028092

3. Сосуд запечатывали и гидрировали при 60 фунтах на кв.дюйм (413,69 кПа), 55°С в течение 3 ч и 10 мин.

4. Из раствора отводили воздух и продували азотом 3 раза.

5. Образец раствора анализировали при помощи ВЭЖХ на завершение реакции.

6. Палладиевый катализатор на углеродном носителе удаляли из раствора фильтрацией через 2 слоя фильтровальной бумаги и фильтрат сохраняли в холодильнике приблизительно при 5°С всю ночь.

7. Фильтрат переносили в охлажденный 1 л сосуд с рубашкой (0-5°С).

8. К охлажденному раствору добавляли 50% гидроксида натрия при такой скорости, чтобы температура раствора не превышала 20°С, пока не достигли значения рН в диапазоне от 9,0 до 9,25.

9. Полученные твердые вещества перемешивали при 5°С в течение дополнительных 30 мин перед фильтрованием при помощи вакуумной фильтрации через бумажный фильтр (ватман № 2).

10. Полученное твердое вещество представляло собой взвесь, промытую деионизированной водой (3 х 200 мл) и далее высушенную под вакуумом на фильтре в течение 1 ч, перед этим ее переносили в вакуумный сушильный шкаф и сушили при 40°С при централизованной вакуумной системе (~28 мм рт. ст. (3,73 кПа)). Твердое вещество анализировали при помощи ВЭЖХ. При анализе было показано, что твердое вещество содержало 95,96% оксиморфона на основе процента области при ВЭЖХ, 3100 ррт 14гидроксиморфинона на основе процента области при ВЭЖХ и 19600 ррт 8-гидроксиоксиморфона на основе процента области при ВЭЖХ.

Приблизительно 6,94 мол.экв. муравьиной кислоты на 1 мол.экв. орипавина использовали в сравнительном примере 3, т.е. в течение окисления. Серную кислоту не использовали. До 8 стадии 4 сравнительного примера не наблюдали никакого осадка.

Пример 5. Получение 14-гидроксиморфинона сульфата

-пироксио ксиморфон

1. Орипавин (30,0 г, 101 ммоль) заполняли в виде взвеси в деионизированной воде (45 мл) в 300 мл сосуд с рубашкой при перемешивании верхнеприводной мешалкой и оборудованный датчиком температур и капельной воронкой.

2. Температуру в рубашке для сосуда устанавливали на 22°С и взвесь перемешивали при 500 грт.

3. В сосуд добавляли муравьиную кислоту (30 мл, 700 ммоль). Твердые вещества быстро растворялись в растворе при добавлении муравьиной кислоты. В течение добавления муравьиной кислоты температура реакционной смеси повышалась до 30°С.

4. К раствору добавляли серную кислоту (2,5 мл, 45 ммоль) и раствор перемешивали при 500 грт.

5. После того как температура раствора охладилась ниже 25°С, к реакционной смеси добавляли пероксид водорода (10,25 мл, 119 ммоль) через капельную воронку при скорости 0,17 мл/мин.

6. После завершения добавления пероксида водорода к реакционной смеси добавляли дополнительно 5 мл деионизированной воды через капельную воронку, реакционный раствор оставляли перемешиваться (500 грт) при 22°С и за ходом реакции наблюдали при помощи ВЭЖХ. После перемешивания в течение 20 ч приблизительно 15-20% орипавина все еще оставалось в реакционной смеси на основе % площади ВЭЖХ.

7. Реакционную смесь нагревали до 30°С и к ней добавляли дополнительно 1,5 мл (17 ммоль) пероксида водорода одной порцией для усиления превращения орипавина (более чем 99% превращения, как определено при помощи ВЭЖХ).

8. Реакционную смесь перемешивали (500 грт) при 30°С в течение дополнительных 16 ч.

9. К реакционной смеси добавляли серную кислоту (0,35 мл, 6,3 ммоль) и раствор перемешивали (500 грт) в течение 10 мин.

10. Метанол (60 мл) добавляли к реакционной смеси и скорость перемешивания снижали до 200 грт.

11. Реакционную смесь охлаждали до 15°С в течение 2,5 ч. При охлаждении твердые вещества оседали в растворе с образованием суспензии.

12. Полученную суспензию перемешивали (200 грт) при 15°С в течение дополнительного 1 ч.

13. Твердые вещества фильтровали под вакуумом с применением воронки Бюхнера с фильтроваль- 55 028092 ной бумагой ватман № 1, твердые вещества собирали и промывали метанолом (2 х 60 мл). Образец твердых веществ анализировали способом ВЭЖХ примера 12, и было показано содержание 14гидроксиморфинона с 349 ррт 8-гидроксиоксиморфона (на основе процента области при ВЭЖХ).

14. Твердые вещества сушили под вакуумом на воронке Бюхнера в течение 30 мин перед переносом в сушильный шкаф, и сушили под вакуумом до постоянной массы. Твердые вещества содержали 18,09 г (26 ммоль (рассчитано без воды кристаллизации), 51,5% выход) 14-гидроксиморфинона сульфата в виде мелких желтых кристаллов, содержащего 349 ррт 8-гидроксиоксиморфона (на основе процента области при ВЭЖХ по отношению к 14-гидроксиморфинону).

15. Чтобы увидеть, может ли выход быть увеличен, наносные слои фильтрата и метанола возвращали в сосуд с рубашкой и трет-бутилметиловый эфир (60 мл) добавляли к смеси. При добавлении третбутилметилового эфира твердые вещества осаждались из реакционной смеси. Смесь перемешивали при 200 грт и нагревали до 55°С.

16. После полного растворения твердых веществ раствор постепенно охлаждали до 20°С в течение 3 ч. Смесь перемешивали (200 грт) при 20°С дополнительно 48 ч. При охлаждении и перемешивании твердые вещества осаждались.

17. Твердые вещества фильтровали под вакуумом с применением воронки Бюхнера с фильтровальной бумагой ватман № 2, промывали трет-бутилметиловым эфиром (60 мл) и сушили под вакуумом на воронке Бюхнера в течение 30 мин перед переносом в сушильный шкаф, сушили под вакуумом до постоянной массы. Твердые вещества содержали 5,60 г (8 ммоль (рассчитано без воды кристаллизации), 15,8% выход) 14-гидроксиморфинона сульфата в виде коричневатых кристаллов. Композиция коричневатых кристаллов была в основном такой же, что и композиция желтых кристаллов, выделенных изначально, за исключением того, что она содержала 2051 ррт, на основе процента области при ВЭЖХ, 8гидроксиоксиморфона.

В этом примере использовали приблизительно 7,4 мол.экв. всей кислоты на 1 мол.экв. орипавина. Молярное соотношение серной кислоты к муравьиной кислоте составляло приблизительно 1:13,9. Осаждение наблюдали на стадии 11.

Пример 6. Получение оксиморфонового свободного основания

8-гидроксиоксиморфон

1. 14-Гидроксиморфинона сульфат (11,95 г, 17,2 ммоль (рассчитано без воды кристаллизации)) (т.е. твердые вещества из первого выделения примера 5 (желтые кристаллы)), деионизированную воду (120 мл) и метанол (48 мл) заполняли в 250 мл колбу, оборудованную магнитной мешалкой. Большинство твердых веществ не растворялось в растворе при комнатной температуре.

2. К смеси добавляли муравьиную кислоту (1,50 мл, 40 ммоль) и смесь сильно перемешивали при 22°С. Через 30 мин перемешивания при 22°С большая часть твердого вещества оставалась нерастворимой.

3. Смесь переносили из колбы в реакционный сосуд высокого давления, оборудованный магнитной мешалкой. В сосуд заполняли 5% палладиевый катализатор на углеродном носителе (0,091 г) и его закупоривали.

4. Смесь перемешивали при 750 грт и нагревали до 40°С. Смесь гидрировали при 60 фунтов на кв.дюйм (413,69 кПа) в течение 6 ч.

5. Из реакционной смеси отводили воздух, продували азотом, отводили воздух и гидрировали при 60 фунтов на кв.дюйм (413,69 кПа) дополнительно 3 ч.

6. Из реакционной смеси отводили воздух, продували азотом и охлаждали до 22°С в течение 8 ч.

7. Реакционную смесь фильтровали через фильтровальную бумагу с удалением палладиевого катализатора на углеродном носителе и фильтрат анализировали анализом ВЭЖХ. Значение рН раствора со- 56 028092 ставляло 2,75. Анализом способа ВЭЖХ примера 12 было показано, что образец содержал оксиморфоновое свободное основание с 72 ррт 8-гидроксиоксиморфона (на основе процента области при ВЭЖХ по отношению к оксиморфоновому свободному основанию) и 62 ррт, 14-гидроксиморфинона (на основе процента области при ВЭЖХ).

8. При перемешивании при 200 грт раствор подщелачивали добавлением 7 мл 28% гидроксида аммония к раствору фильтрата; твердые вещества осаждались из раствора в течение добавления гидроксида аммония, и конечное значение рН смеси составляло 9,06. Твердые вещества выделяли, сушили при комнатной температуре под вакуумом и анализировали способом ВЭЖХ примера 12. Анализ ВЭЖХ показывал, что образец твердого вещества содержал оксиморфоновое свободное основание с 33 ррт 8гидроксиоксиморфона (на основе процента области при ВЭЖХ) и 17 ррт 14-гидроксиморфинона (на основе процента области при ВЭЖХ).

9. Смесь оставляли перемешиваться (200 грт) при 22°С дополнительно 30 мин.

10. Твердые вещества фильтровали под вакуумом с применением воронки Бюхнера с фильтровальной бумагой ватман № 2, промывали водой (2 х 12 мл) и сушили под вакуумом на воронке Бюхнера в течение 30 мин перед переносом в сушильный шкаф, и сушили под вакуумом до постоянной массы при 80°С в течение 16 ч. Твердые вещества содержали 7,89 г (26,2 ммоль, 76% выход) оксиморфона (основание) в виде белого кристаллического порошка, 52 ррт 8-гидроксиоксиморфона и 41 ррт 14гидроксиморфинона на основе способа ВЭЖХ примера 12.

В примере 5 использовали приблизительно 7,4 мол.экв. всей кислоты на 1 мол.экв. орипавина 5, т.е. в течение окисления. Молярное соотношение серной кислоты к муравьиной кислоте составляло приблизительно 1:13,9 в течение окисления.

Пример 7. Получение 14-гидроксиморфинона сульфата

8-гидроксиоксиморфон

14-Гидроксиморфинона сульфат получали следующим образом.

1. В 100-мл реакционный сосуд, оборудованный датчиком температур, верхнеприводной мешалкой и обратным холодильником, орипавин (3,02 г, 10,2 ммоль) заполняли в виде взвеси в деионизированной воде (9 мл).

3. К реакционной смеси добавляли 88% муравьиной кислоты (6 мл, 139,9 ммоль) и твердые вещества быстро растворялись в растворе. В течение добавления муравьиной кислоты температура реакционной смеси повышалась до 30°С.

5. Реакционную смесь перемешивали (300 грт) при 20°С в течение 16 ч.

6. Перемешивание смеси понизили до 75 грт и смесь охлаждали до 0°С в течение 1 ч. Твердые вещества начинали осаждаться из раствора после того, как температура смеси достигла 15°С.

7. Смесь перемешивали дополнительно 1 ч при 0°С. Твердые вещества фильтровали под вакуумом с применением воронки Бюхнера с фильтровальной бумагой ватман № 1, и отфильтрованные твердые вещества промывали трет-бутилметиловым эфиром (3 х 15 мл).

8. Дополнительные твердые вещества осаждались из фильтрата после его объединения с наносными слоями трет-бутилметилового эфира. Эти твердые вещества также фильтровали под вакуумом с применением воронки Бюхнера с фильтровальной бумагой ватман № 1.

9. Две партии твердых веществ сушили отдельно под вакуумом на воронке Бюхнера в течение 1 ч.

10. Твердые вещества дополнительно сушили в вакуумном сушильном шкафу при 80°С в течение

ч.

11. Выделено: 0,09 г твердого вещества (14-гидроксиморфинона сульфата) при первой фильтрации с соотношением площади пика при ВЭЖХ 14-гидроксиморфинона:8-гидроксиоксиморфона, равному 6,340,697:312 (49,2 ррт 8-гидроксиоксиморфона) на основе способа ВЭЖХ примера 12. Автоматически масштабируемая хроматограмма образца изображена на фиг. 3.

12. Выделено: 2,33 г твердого вещества при второй фильтрации с соотношением площади пика при

ВЭЖХ 14-гидроксиморфинона:8-гидроксиоксиморфона, равному 5,672,733:1,561 (275 ррт 8- 57 028092 гидроксиоксиморфона, на основе процента области при ВЭЖХ) на основе способа ВЭЖХ примера 12. Автоматически масштабируемая хроматограмма образца изображена на фиг. 4.

В этом примере использовали приблизительно 14,5 мол.экв. всей кислоты на 1 мол.экв. орипавина. Молярное соотношение серной кислоты к муравьиной кислоте составляло приблизительно 1:17.1. Осаждение наблюдали на стадии 6.

Пример 8. Получение 14-гидроксиморфинона сульфата

8-гидро ксиоксиморфон

1. В 100-мл сосуд с рубашкой, оборудованный датчиком температур, верхнеприводной мешалкой и капельной воронкой, орипавин (20,0 г, 67,4 ммоль) заполняли в виде взвеси в деионизированной воде (30 мл).

2. Температуру в рубашке для сосуда устанавливали на 20°С и взвесь перемешивали при 300 грт.

3. К реакционной смеси добавляли 88% муравьиной кислоты (10 мл, 232 ммоль). Твердые вещества быстро растворялись в растворе при таком добавлении. В течение добавления муравьиной кислоты температура реакционной смеси повышалась до 30°С.

4. К раствору добавляли серную кислоту (2,0 мл, 36 ммоль) и раствор перемешивали при 300 грт

5. После того как температура раствора охладилась ниже 25°С, к реакционной смеси добавляли 35% пероксида водорода (7,00 мл, 81,4 ммоль) в течение 15 мин с применением капельной воронки.

6. После завершения добавления пероксида водорода к реакционной смеси добавляли дополнительно 3 мл деионизированной воды через капельную воронку.

7. Реакционный раствор оставляли перемешиваться (300 грт) при 20 °С в течение 20 мин.

8. Реакционную смесь нагревали до 30°С и сохраняли при 30°С при перемешивании при 300 грт в течение 8 ч.

9. Реакционную смесь затем охлаждали до 20°С в течение 2 ч и перемешивали (300 грт) дополнительно 8 ч при этой температуре. Твердые вещества отфильтровывали из раствора в течение охлаждения от 30 до 20°С.

10. Полученную суспензию обрабатывали 20 мл метанола, и суспензию перемешивали при 20°С в течение 30 мин.

11. Твердые вещества фильтровали под вакуумом с применением воронки Бюхнера с фильтровальной бумагой ватман № 1 и твердые вещества промывали метанолом (2 х 20 мл).

12. Твердые вещества сушили под вакуумом на воронке Бюхнера в течение 1 ч перед переносом в сушильный шкаф и сушили под вакуумом при 80°С в течение 16 ч.

13. 7,19 г твердого вещества (26 ммоль (рассчитано без воды кристаллизации) 14гидроксиморфинона сульфат (73,2% выход)) выделяли в виде мелких желто-белых кристаллов и анализировали способом ВЭЖХ примера 12. Анализ показывал соотношение площади при ВЭЖХ 14гидроксиморфинона:8-гидроксиоксиморфона 8,873,042:623. Другими словами, композиция содержала 97.88% 14-гидроксиморфинона (на основе процента области при ВЭЖХ) и 70 ррт 8гидроксиоксиморфона (на основе процента области при ВЭЖХ). Автоматически масштабируемая хроматограмма и результаты измерения пикового значения из этого анализа показаны на фиг. 5.

В этом примере использовали приблизительно 4,66 мол.экв. всей кислоты на 1 мол.экв. орипавина. Молярное соотношение серной кислоты к муравьиной кислоте составляло приблизительно 1:6.4. Осаждение наблюдали на стадии 9.

По сравнению с предыдущим примером (пример 7) использовали меньше всей кислоты (муравьиная кислота плюс серная кислота) (4,66 экв. против 14,5 экв.), использовали больше серной кислоты относительно муравьиной кислоты (1:6,4 против 1:17,1) и условия настоящей реакции приводили к лучшему выходу (73,2% против 67% 14-гидроксиморфинона сульфата).

- 58 028092

Пример 9. Получение 14-гидроксиморфинона сульфата

8-гидро ксиоксиморфон

1. В 80-мл реакционный сосуд, оборудованный датчиком температур и магнитной мешалкой, орипавин (10,0 г, 33,7 ммоль) растворяли в деионизированной воде (20 мл) и 88% муравьиной кислоты (3,60 мл, 84,0 ммоль).

2. Раствор перемешивали (600 грт) при 22°С в течение 15 мин.

3. К реакционной смеси добавляли серную кислоту (0,94 мл, 17 ммоль) и раствор перемешивали при 600 грт. После охлаждения температуры раствора ниже 25°С к реакционной смеси добавляли одну порцию 35% пероксида водорода (3,20 мл, 37.2 ммоль).

4. После завершения добавления пероксида к реакционной смеси дополнительно добавляли 1 деионизированной воды. Реакционный раствор оставляли перемешиваться (600 грт) при 22°С в течение 60 мин.

5. Реакционную смесь затем нагревали до 30°С в течение 20 мин и удерживали при 30°С при перемешивании при 600 грт в течение 16 ч.

6. Твердые вещества начинали осаждаться из раствора при перемешивании при 30°С.

7. Реакционную смесь затем охлаждали до 22°С.

8. Полученную суспензию обрабатывали 20 мл метанола и суспензию перемешивали при 22°С в течение 5 мин.

9. Твердые вещества фильтровали под вакуумом с применением воронки Бюхнера с фильтровальной бумагой ватман № 1 и твердые вещества промывали метанолом (2 х 10 мл).

10. Твердые вещества сушили под вакуумом на воронке Бюхнера в течение 30 мин перед переносом в сушильный шкаф и сушили под вакуумом при 80°С в течение 16 ч.

11. 8,08 г (11,6 ммоль (рассчитано без воды кристаллизации), 68,8% выход) 14-гидроксиморфинона сульфата выделяли в виде мелких желто-белых кристаллов. Анализом способа ВЭЖХ примера 12 было показано соотношение площади при ВЭЖХ 14-гидроксиморфинона:8-гидроксиоксиморфона 8,743,438:885. Другими словами, смесь содержала 101 ррт 8-гидроксиоксиморфона. Автоматически масштабируемая хроматограмма и результаты измерения пикового значения из этого анализа показаны на фиг. 6.

В этом примере использовали приблизительно 3 мол.экв. всей кислоты на 1 мол.экв. орипавина. Молярное соотношение серной кислоты к муравьиной кислоте составляло приблизительно 1:5. Осаждение наблюдали на стадии 6.

Полученный 14-гидроксиморфинона сульфат использовали в качестве исходного вещества в последующем примере 10.

- 59 028092

Пример 10. Получение оксиморфона из 14-гидроксиморфинона сульфата.

Схема 20

8-гидроксиоксиморфон

1. В 300-мл сосуд для гидрирования, оборудованный магнитной мешалкой, заполняли 14гидроксиморфинона сульфат, полученный в примере 9 выше (7,03 г, 10,1 ммоль (рассчитано без воды кристаллизации)), деионизированную воду (70 мл) и метанол (28 мл). Большинство твердых веществ растворялось в растворе.

2. К реакционной смеси добавляли муравьиную кислоту (0,935 мл, 21,8 ммоль) и 5% палладиевого катализатора на углеродном носителе (0,053 г).

3. Сосуд закупоривали, перемешивали при 750 грт и нагревали до 40°С.

4. Смесь затем гидрировали при 60 фунтов на кв.дюйм (413,69 кПа) в течение 5 ч.

5. Из реакционной смеси отводили воздух, продували азотом, отводили воздух и гидрировали при 60 фунтов на кв.дюйм (413,69 кПа) дополнительно 1 ч.

7. Реакционную смесь фильтровали через фильтровальную бумагу с удалением палладиевого катализатора на углеродном носителе и фильтрат анализировали анализом ВЭЖХ примера 12. Результаты показывали, что осталось менее чем 1% 14-гидроксиморфинона (свободное основание) (при помощи % площади ВЭЖХ).

8. Фильтрат переносили в 250 мл колбу Эрленмейера, оборудованную магнитной мешалкой и рНдетектором. Значение рН раствора составляло 2,66.

9. При перемешивании при 200 грт раствор подщелачивали добавлением 5 мл 28% гидроксида аммония; твердые вещества осаждались из раствора в течение добавления гидроксида аммония и конечное значение рН смеси составляло 9,13.

10. Смесь оставляли перемешиваться (200 грт) при 22°С дополнительно 45 мин.

11. Твердые вещества фильтровали под вакуумом с применением воронки Бюхнера с фильтровальной бумагой ватман № 2 и твердые вещества промывали водой (2 х 10 мл).

12. Твердые вещества сушили под вакуумом на воронке Бюхнера в течение 2 ч перед переносом в сушильный шкаф, и сушили под вакуумом до постоянной массы.

13. Выделено: 4,58 г (15,2 ммоль, 75% выход) оксиморфона (основание) в виде белого кристаллического порошка, как анализировано способом ВЭЖХ примера 12. Соотношение площади при ВЭЖХ оксиморфона:14-гидроксиморфинона:8-гидроксиоксиморфона составляло 39,612,808:231 (6 ррт):9,518 (240 ррт). Другими словами, композиция содержала 98,54% оксиморфонового основания, 6 ррт 14гидроксиморфинона и 240 ррт 8-гидроксиоксиморфона на основе процента области при ВЭЖХ. Автоматически масштабируемая хроматограмма и результаты измерения пикового значения из этого анализа показана на фиг. 7.

Всего в примерах 9 и 10 использовали приблизительно 3,64 мол.экв. всей кислоты на 1 мол.экв. орипавина.

Пример 11. Сравнение различных количеств муравьиной кислоты для получения 14гидроксиморфинона сульфата.

Проводили пять экспериментов, в которых орипавин превращали в оксиморфоновое свободное основание при помощи выделенного промежуточного соединения 14-гидроксиморфиноновой соли. Реакции, включенные в это превращение, представлены на схеме 21.

- 60 028092

В этих 5 экспериментах содержимое муравьиной кислоты в течение стадии окисления (первая стадия на схеме 21) варьировалось от 1,0 до 3,0 экв. на орипавин (1,0, 1,5, 2,0, 2,5, 3,0 экв.). Серная кислота была постоянной при 0,51 экв. Использовали экспериментальные процедуры примера 9 (условия окисления и выделение сульфата) и примера 10 (условия гидрирования с применением 1,1 экв. Вместо 2,13 экв. муравьиной кислоты, см. схему 21).

Полученные композиции анализировали способом ВЭЖХ примера 12. Результаты показаны в табл.

1.

Таблица 1

Продукт (соотношение площадей пика при ВЭЖХ )
Количество муравьиной кислоты в течение окисления	8-Гидроксиоксиморфон	14-Гидроксиморфинон	Оксиморфон
1,0 экв НСО₂Н	67 ррт	51 ррт	98,05%
1,5 экв. НСОЛ	86 ррт	31 ррт	97,84%
2,0 экв НСО₂Н	88 ррт	20 ррт	98,25%
2,5 экв. НСОгН	240 ррт	6 ррт	98,54%

3,0 экв. НСО₂Н

213 ррт

25 ррт

98,41%

Результаты показывали, что выделение 14-гидроксиморфинона сульфата может давать преимущества при уменьшении количеств 8-гидроксиоксиморфона и 14-гидроксиморфинона, образованных в течение превращения орипавина в оксиморфон, с улучшением эффективности выхода при стадии окисления и с возможным понижением стоимости производства.

Пример 12. Способ ВЭЖХ.

Условия ВЭЖХ были следующими. Прибор:

фотодиодным устройством Колонка:

Подвижная фаза:

Раствор А:

Раствор В:

Скорость потока:

У Ф-определение Вводимый объем:

\Уа1ег5 2695 ВЭЖХ система с \Уа(егз 966 детектором с \Уа1егз ХВпдде С18 (150 х 3,0 мм, 3,5 мкм) ммоль (рН=10,2) бикарбоната аммония в воде метанол

0,30 мл/мин

292 нм мкл 1 мг/мл исследуемого раствора. Образцы получали взвешиванием 10 ± 0,5 мг образца и количественным переносом в 10 мл мерную лабораторную колбу. Твердые вещества растворяли в 80:20 смеси 0,085% фосфорной кислотв1 в воде : метаноле.

30°С минуты

Температура колонки: время обработки:

- 61 028092

Градиентные условия (линейные изменения концентрации).

Таблица 2

Время	Поток	%А	%В
Начальное	0,30	90,0	10,0
1,00	0,30	90,0	10,0
5,00	0,30	78,0	22,0

16,00	0,30	60,0	40,0
22,00	0,30	53,0	47,0
26,00	0,30	48,0	52,0
31,90	0,30	25,0	75,0
32,20	0,30	90,0	10,0
42,00	0,30	90,0	10,0

Типичная ВЭЖХ хроматограмма, на которой показаны все релевантные пики, представлена на фиг.

8. Компоненты, отвечающие пикам, представлены в табл. 3.

Таблица 3

Компоненты	Аббревиатуры пиков	Время удерживания	ККТ
14-Гидроксиморфинона Νоксид	ΡΗΜ-Ν-Оксид	3,227	0,15
10-Г идроксиоксиморфон	10ΟΗ-ΟΜΝ	10,767	0,50
8-Г идроксиоксиморфон	8ΟΗ-ΟΜΝ	14,641	0,68
14-Г идроксиморфинон	РНМ	17,544	0,82
Г идроморфон	Г идроморфон	19,120	0,89
Оксиморфон	ΟΜΝ	21,461	1,00
6р-Оксиморфол	бЬОН-ΟΜΝ	22,485	1,04
ба-Оксиморфол	баОН-ΟΜΝ	23,451	1,09
Орипавин	ОКР	23,794	1,11
8,14-Дигидроорипавин	8,14-ϋΗΟ	26,385	1,23
Оксикодон	ОХУ	31,228	1,46

Относительное время удерживания (ККТ) было рассчитано по отношению к оксиморфону.

Пример 13. Получение оксиморфона гидрохлорида.

Композицию, содержащую 99,26% оксиморфона гидрохлорида, 95 ррт 14-гидроксиморфинона гидрохлорида и некоторое количество 8-гидроксиоксиморфона гидрохлорида, которое ниже предела обнаружения, получали следующим образом.

Реакция показана на схеме 22.

Оксиморфон

14-гид роксиморфинон

Схема 22

Оксиморфон- Н СI

8-тдроксиоксиморфон-НС1

14-гидро ксиморфинон-НС!

1. В 300-мл реакционный сосуд с рубашкой, оборудованный датчиком температур, обратным холодильником и верхнеприводной мешалкой, заполняли оксиморфон (4,01 г, 12,5 ммоль), деионизированную воду (6 мл) и изопропанол (ГРА, 45 мл). Оксиморфон характеризовался композицией, содержащей 12 ррт 14-гидроксиморфинона, 98,36% оксиморфона и 132 ррт 8-гидроксиоксиморфона, на основе способа ВЭЖХ примера 12.

2. Смесь перемешивали при 250 грт и внешнюю рубашку сосуда нагревали до 75°С.

3. Если внутренняя температура смеси достигала 40°С, в реакционный сосуд добавляли 37% хлористо-водородной кислоты (1,08 мл, 13,2 ммоль).

4. Если внутренняя температура смеси достигала 68°С, в реакционный сосуд добавляли дополнительные количества деионизированной воды (2 мл) и изопропанола (5 мл).

5. Внешнюю рубашку сосуда нагревали до 80°С. Если внутренняя температура смеси достигала 72,3°С, все видимые твердые вещества растворялись в реакционной смеси.

6. Смесь перемешивали при 250 грт в течение 30 мин при температуре 72-73°С, а затем ее постепенно понижали до 6°С в течение 8 ч. Смесь затем перемешивали дополнительно 8 ч при 6°С.

- 62 028092

7. Полученные твердые вещества фильтровали под вакуумом с применением воронки Бюхнера с фильтровальной бумагой ватман № 2, твердые вещества собирали и промывали 20:1 смесью изопропанола:деионизированной воды (30 мл).

8. Твердые вещества сушили под вакуумом на воронке Бюхнера в течение 3 ч перед переносом в сушильный шкаф и сушили под вакуумом до постоянной массы. Твердые вещества содержали 2,96 г (8,8 ммоль, 69,9% выход) оксиморфона гидрохлорида в виде белых кристаллов, содержащих 95 ррт 14гидроксиморфинона гидрохлорида (на основе процента области при ВЭЖХ) и не определяемое количество 8-гидроксиоксиморфона гидрохлорида на основе способа ВЭЖХ примера 12 (табл. 4).

Таблица 4

	Исходное вещество	Оксиморфон НС1 (высушенное твердое вещество)	Фильтрат
Оксиморфон	98,36%	99.26%	95,81%
14-гидроксиморфинон	12 ррт	95 ррт	73 ррт
8-гидроксиоксиморфон	132 ррт	Не обнаруживаемо	368 ррт

Результат показывал, что исходная композиция, содержащая оксиморфоновое свободное основание, 8-гидроксиоксиморфон и 14-гидроморфинон, 8-гидроксиоксиморфон присутствовал в количестве 12 ррт и 14-гидроксиморфинон в количестве 132 ррт, при подвергании обработке хлористо-водородной кислотой, как описано в настоящем примере, может давать в результате композицию, содержащую оксиморфона гидрохлорид и 14-гидроксиморфинон или его соль, 14-гидроксиморфинон присутствовал в количестве 95 ррт.

Пример 14. Получение оксиморфона сульфата

8-гилроксиоксиморфон

1. В 300-мл сосуд для гидрирования, оборудованный магнитной мешалкой, заполняли 14гидроксиморфинона сульфат (15,08 г, 21,64 ммоль (рассчитано без воды кристаллизации)), деионизированную воду (150 мл) и 5% палладиевого катализатора на углеродном носителе (0,121 г). Твердые вещества частично растворялись в растворе. 14-гидроксиморфинона сульфат обладал чистотой 98,42% и содержал 786 ррт 8-гидроксиоксиморфона на основе процента области при ВЭЖХ с применением способа ВЭЖХ примера 12.

2. Сосуд закупоривали, перемешивали при 750 грт и нагревали до 40°С.

3. Смесь затем гидрировали при 60 фунтов на кв.дюйм (413,69 кПа) в течение 6 ч.

4. Из реакционной смеси отводили воздух, продували азотом и охлаждали до 22°С в течение 8 ч.

5. Реакционную смесь фильтровали через фильтровальную бумагу с удалением палладиевого катализатора на углеродном носителе. Фильтрованный палладиевый катализатор на углеродном носителе промывали деионизированной водой (50 мл) и полученный промывающий раствор объединяли с фильтратом. Объединенный фильтрат и промывающий раствор анализировали анализом ВЭЖХ при помощи способа ВЭЖХ примера 12. Результаты показывали, что осталось менее чем 10000 ррт 14гидроксиморфинон (на основе % площади ВЭЖХ).

6. Объединенный фильтрат и промывающий раствор переносили в сосуд с рубашкой, оборудованный верхнеприводной мешалкой и датчиком температур.

7. Раствор перемешивали при 100 грт и охлаждали от окружающей температуры до 0°С. После охлаждения раствора ниже 5°С твердые вещества осаждались из раствора. Смесь оставляли перемешиваться (100 грт) при 0°С всю ночь.

8. К суспензии добавляли тетрагидрофуран (45 мл) и твердые вещества растворялись в растворе.

9. Раствор обрабатывали трет-бутилметиловым эфиром (125 мл) и дополнительно охлаждали до -5°С. Твердые вещества осаждались из раствора ниже 0°С. Суспензию перемешивали при -5°С в течение 2 ч.

10. Твердые вещества фильтровали под вакуумом с применением воронки Бюхнера с фильтровальной бумагой ватман № 3.

12. Твердые вещества сушили под вакуумом на воронке Бюхнера в течение 1 ч перед переносом в сушильный шкаф и сушили под вакуумом до постоянной массы.

- 63 028092

13. Выделено: 6,98 г (9,96 ммоль, 46% выход) оксиморфона сульфата в виде белого кристаллического порошка. ВЭЖХ анализ проводили с применением способа ВЭЖХ примера 12. Соотношение площади по ВЭЖХ оксиморфона:14-гидроксиморфинона:8-гидроксиоксиморфона составляло 5,348,916:566 (106 ррт):316 (59 ррт). Другими словами, композиция содержала 99,23% оксиморфона, 106 ррт 14гидроксиморфинона и 59 ррт 8-гидроксиоксиморфона на основе процента области при ВЭЖХ.

Пример 15. Получение 14-гидроксиморфинона сульфата

8-гидроксиоксиморфон

1. В 250-мл 3-горлой колбе, оборудованной датчиком температур и магнитной мешалкой, растворяли орипавин (10,0 г, 33,6 ммоль) в деионизированной воде (18 мл) и 98% муравьиной кислоте (3,88 мл, 101 ммоль). Раствор нагревали до 25°С. Раствор перемешивали (500 грт) при 21°С в течение 5 мин.

2. Добавляли концентрированную серную кислоту (96%, 1,01 мл, 18,2 ммоль). Температуру поднимали до 35°С. Смесь перемешивали (500 грт) при 21°С в течение 20 мин.

3. Добавляли пероксид водорода (35 масс % в Н₂О, 3,61 мл, 42,16 ммоль) и раствор перемешивали (500 грт) в течение 30 мин при комнатной температуре.

4. Смесь затем нагревали до 35°С в течение 5 мин, удерживали при 35°С и перемешивали (500 грт) в течение 48 ч. Твердые вещества начинали осаждаться в течение перемешивания через 10 ч.

5. К полученной суспензии добавляли 2-бутанол (36 мл) и перемешивание продолжали в течение 30 мин. Температуру понижали от 35 до 26°С в течение этого времени. Полученную взвесь охлаждали до 4°С и оставляли при этой температуре в течение 2 ч.

6. Фильтрацией, промыванием водой 2-бутанола (1 2, 12 мл) и полным окрашиванием ш уасио получали 14-гидроксиморфинона сульфат (10,5 г, 15,1 ммоль (рассчитано без воды кристаллизации) 90% выход). При помощи ВЭЖХ не было обнаружено орипавин или 8-гидроксиоксиморфон.

В этом примере использовали приблизительно 3,54 мол.экв. всей кислоты на 1 мол.экв. орипавина. Молярное соотношение серной кислоты к муравьиной кислоте составляло приблизительно 1:5,5. Осаждение наблюдали на стадии 4.

По сравнению с предыдущими примерами (примеры 7 и 8) использовали меньше всей кислоты (муравьиная кислота плюс серная кислота) (3,54 экв. против 14,5 и 4,66 экв.), использовали больше серной кислоты относительно муравьиной кислоты (1:5,5 против 1:17,1 и 1:6,4) и условия настоящей реакции приводили к лучшему выходу (90% против 67 и 73,2% 14-гидроксиморфинона сульфата).

Пример 16. Получение 14-гидроксиморфинона сульфата

8-гидроксиоксиморфон

1. В многогорлой колбе, оборудованной магнитной мешалкой и датчиком температур, растворяли орипавин (9,96 г, 33,5 ммоль) в деионизированной воде (18 мл) и 98% муравьиной кислоте (3,88 мл, 101 ммоль). Полученный раствор перемешивали при температуре окружающей среды.

2. Добавляли концентрированную серную кислоту (96%, 0,92 мл, 16,8 ммоль) и смесь перемешивали при 450 грт в течение 10 мин. После добавления серной кислоты смесь нагревали до более чем 30°С, а затем снова охлаждали.

- 64 028092

3. Если температура раствора понизилась ниже 25°С, добавляли пероксид водорода (35 мас.% в Н₂О, 3,8 мл, 44 ммоль) и раствор перемешивали при 450 грт в течение 20 мин при комнатной температуре.

4. Смесь затем перемешивали при 35°С внутренней температуры в течение 48 ч.

5. К теплой смеси добавляли 2-бутанол (36 мл) и перемешивание продолжали в течение 30 мин. Полученную взвесь охлаждали до 4°С и оставляли при такой температуре на 2 ч.

6. Фильтрацией, промыванием водой 2-бутанола (1:2, 12 мл) и полным окрашиванием ίη ναοπο получали 14-гидроксиморфинона сульфат (9,94 г, 14,3 ммоль (рассчитано без воды кристаллизации) 85,4% выход). При помощи ВЭЖХ не было обнаружено орипавин или 8-гидроксиоксиморфон.

В этом примере использовали приблизительно 3,5 мол.экв. всей кислоты на 1 мол.экв. орипавина. Молярное соотношение серной кислоты к муравьиной кислоте составляло приблизительно 1:6.

В настоящем примере использовали 0,5 экв. Н₂ЗО₄. Как в примере 15 (в котором использовали 0,55 экв. Н₂ЗО₄), по сравнению с предыдущими примерами (примеры 7 и 8), использовали меньше всей кислоты (муравьиная кислота плюс серная кислота) (3,5 экв. против 14,5 и 4,66 экв.), использовали больше серной кислоты относительно муравьиной кислоты (1:6 против 1:17,1 и 1:6,4) и условия настоящей реакции приводили к лучшему выходу (85,4% против 67 и 73,2% 14-гидроксиморфинона сульфата).

Пример 17. Получение 14-гидроксиморфинона сульфата

8-гидроксиоксиморфон

14-Гидроксиморфинона сульфат получали с применением двух различных количество воды следующим образом.

1. В многогорлой колбе, оборудованной магнитной мешалкой и датчиком температур, растворяли орипавин (10,4 г, 35,0 ммоль) в деионизированной воде (16 или 20 мл соответственно) и 98% муравьиной кислоте (3,88 мл, 101 ммоль). Полученный раствор перемешивали при температуре окружающей среды (500 грт).

2. Добавляли концентрированную серную кислоту (96%, 1,02 мл, 18,5 ммоль) и смесь перемешивали при 500 грт в течение 20 мин. После добавления серной кислоты смесь нагревали до более чем 30°С, а затем снова охлаждали.

3. Если температура раствора понизилась ниже 25°С, добавляли пероксид водорода (35 мас.% в Н₂О, 3,62 мл, 42 ммоль) и раствор перемешивали при 500 грт в течение 30 мин при комнатной температуре.

4. Смесь затем перемешивали при (750 грт) при 35°С внутренней температуры в течение 48 ч.

6. Фильтрацией, промыванием водой 2-бутанола (1:2, 12 мл и полным окрашиванием ίη ναουο получали 14-гидроксиморфинона сульфат (9,90 г, 14,21 ммоль (рассчитано без воды кристаллизации) 81,2% выход для 16 мл воды; 10,14 г, 14,56 ммоль (рассчитано без воды кристаллизации) 83,2% выход для 20 мл воды). При помощи ВЭЖХ не было обнаружено орипавин или 8-гидроксиоксиморфон.

В этом примере показаны такие же преимущества, которые изложены в примере 15. Более того, в нем показано, что в дополнение к 1,8 мл воды на 1 г орипавина, как использовали в примере 15, 1,5 и 1,9 мл воды на 1 г орипавина также преимущественно может быть использовано.

- 65 028092

Пример 18. Получение 14-гидроксиморфинона сульфата

8-гидроксиоксиморфон

1. В многогорлой колбе, оборудованной магнитной мешалкой и датчиком температур, растворяли орипавин (10,04 г, 33,8 ммоль) в деионизированной воде (18 мл) и 98% муравьиной кислоте (3,88 мл, 101 ммоль). Полученный раствор перемешивали (500 грт) при температуре окружающей среды.

2. Добавляли концентрированную серную кислоту (96%, 1,02 мл, 18,5 ммоль) и смесь перемешивали приблизительно 20 мин. После добавления серной кислоты смесь нагревали до более чем 30°С, а затем снова охлаждали.

3. Если температура раствора понизилась ниже 25°С, добавляли пероксид водорода (35 мас.% в Н₂О, 3,46 мл, 40,1 ммоль, соответствует 1,2 экв.) и раствор перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре.

6. Фильтрацией, промыванием водой 2-бутанола (1:2, 12 мл) и полным окрашиванием ш уасио получали 14-гидроксиморфинона сульфат (10,07 г, 14,5 ммоль (рассчитано без воды кристаллизации) 85,8% выход). При помощи ВЭЖХ не было обнаружено орипавин или 8-гидроксиоксиморфон.

Как и в примере 15 (в котором использовали 1,25 экв. пероксида водорода), по сравнению с предыдущими примерами (примеры 7 и 8) использовали меньше всей кислоты (муравьиная кислота плюс серная кислота) (3,55 экв. против 14,5 и 4,66 экв.), использовали больше серной кислоты относительно муравьиной кислоты (1:5,5 против 1:17,1 и 1:6,4) и условия настоящей реакции приводили к лучшему выходу (85,8% против 67 и 73,2% 14-гидроксиморфинона сульфата).

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Способ получения соединения формулы (V) или его сольвата из соединения формулы (I) или его соли или сольвата, причем способ предусматривает:

(a) окисление соединения формулы (I);

(b) добавление кислоты Н+_пХ^п- к реакционной смеси до и/или в течение реакции окисления;

(c) осаждение соединения формулы (V);

(б) выделение осадка из реакционной смеси;

где К¹ представляет собой -Н, -(С2-С7)алкил, -(С1-С6)алкил-(С6-С14)арил, -(С2-С6)алкенил, -81К³3, -(С₃-С₇)циклоалкил, -(С1-С₇)алкил-(С₃-С₇)циклоалкил, -(С₃-С₇)циклоалкенил, -(С1-С₇)алкил-(С₃С₇)циклоалкенил, -СК⁴2-О-(С1-С₆)алкил, -С(галоген)₃, -СН₂(галоген), -СН(галоген)₂-§О₂К⁵ или О-защитную группу;

К² представляет собой -Н, -СН3, -(С2-С7)алкил, -(С2-С4)алкенил, бензил, -(С1-С7)алкил-(С3С₇)циклоалкил, -СЫ или Ν-защитную группу;

- 66 028092 каждый К³ независимо выбран из -(С6-С14)арила, -(С1-С6)алкила и -(С1-С6)алкокси; каждый К⁴ независимо выбран из -Н и -(С1 -С₆)алкила;

К⁵ представляет собой -(С₆-С_!4)арил или -(С1-С₆)алкил;

Χ^η- представляет собой §О₄ ^2-;

η равно 2;

Η+_ηΧ^η- представляет собой Н₂§О₄.
2. Способ по п.1, при котором К² представляет собой -СН₃ или -Н.
3. Способ по любому из предыдущих пунктов, при котором К¹ представляет собой -Н.
4. Способ по любому из предыдущих пунктов, при котором соединение формулы (I) представляет собой и соединение формулы (V) представляет собой или его сольват.
5. Способ по п.1, при котором Н₂§О₄ добавляют в реакционную смесь в количестве от приблизительно 0,4 до приблизительно 0,6 мол.экв. на 1 мол.экв. соединения формулы (I) на стадии (Ь).
6. Способ по п.5, при котором по п.1 Н₂§О₄ добавляют в реакционную смесь в количестве от приблизительно 0,45 до приблизительно 0,55 мол.экв. на 1 мол.экв. соединения формулы (I) на стадии (Ь).
7. Способ по п.6, при котором Н₂§О₄ добавляют в реакционную смесь в количестве от приблизительно 0,51 до приблизительно 0,55 мол.экв. на 1 мол.экв. соединения формулы (I) на стадии (Ь).
8. Способ по любому из предыдущих пунктов, при котором реакционную смесь поддерживают при температуре от приблизительно 30 до приблизительно 38°С в течение реакции окисления.
9. Способ по п.5, при котором реакционную смесь поддерживают при температуре от приблизительно 32 до приблизительно 36°С в течение реакции окисления.
10. Способ по п.6, при котором температуру реакционной смеси в течение реакции окисления поддерживают приблизительно 35°С.
11. Способ по любому из предыдущих пунктов, при котором осаждение начинают и/или усиливают добавлением антирастворителя.
12. Способ по п.11, при котором антирастворитель выбран из группы, состоящей из третбутилметилового эфира, диэтилового эфира, гексана(ов), трет-амилового спирта, метанола, этанола, изопропанола, 2-бутанола, гептанов, ксилолов, толуола, ацетона, 2-бутанона, этилацетата, тетрагидрофурана, 1,2-дихлорэтана, хлороформа, дихлорметана, 1-метокси-2-пропанола, 2-этоксиэтанола, н-пропанола,

1- бутанола, трет-бутанола, изобутанола, изопропилацетата, 1,4-диоксана, 2-метилтетрагидрофурана, метилформиата, метилацетата и любых смесей из двух или нескольких из вышеупомянутого.
13. Способ по п.12, при котором антирастворитель выбран из группы, состоящей из метанола, изопропанола, 2-бутанола, трет-бутилметилового эфира, тетрагидрофурана и любых семей вышеупомянутого.
14. Способ по п.13, при котором антирастворитель выбран из группы, состоящей из изопропанола,

2- бутанола и любых их смесей.
15. Способ по любому из предыдущих пунктов, при котором окисление на стадии (а) выполняют в присутствии окислителя, при котором окислитель включает в себя или представляет собой по меньшей мере одну перкислоту.
16. Способ по п.15, при котором по меньшей мере одна перкислота образована ίη δΐίιι в реакционной смеси на стадии (а) из пероксида водорода и по меньшей мере одной кислоты.
17. Способ по любому из пп.15, 16, при котором по меньшей мере одну перкислоту выбирают из группы, состоящей из пермуравьиной кислоты, перуксусной кислоты, 3-хлорпероксибензойной кислоты, пероксимоносульфата калия, трифторперуксусной кислоты, персерной кислоты и любых комбинаций из вышеуказанного.
18. Способ по п.17, при котором по меньшей мере одну перкислоту выбирают из группы, состоящей из пермуравьиной кислоты, персерной кислоты и их комбинаций.
19. Способ по п.17 или 18, при котором по меньшей мере одна перкислота представляет собой пермуравьиную кислоту, которая образована ίη δΐίιι на стадии (а) из пероксида водорода и муравьиной ки- 67 028092 слоты, или при котором по меньшей мере одна перкислота представляет собой комбинацию пермуравьиной кислоты и персерной кислоты, которая образована ш 8Йи на стадии (а) из пероксида водорода, серной кислоты и муравьиной кислоты.
20. Способ по любому из пп.15-19, при котором общее количество кислоты в реакционной смеси, включая кислоту Н+_пХ^п- и по меньшей мере одну кислоту, используемую для образования перкислоты, составляет от приблизительно 0,6 до приблизительно 14,0 мол.экв. всей кислоты на 1 мол.экв. соединения формулы (I).
21. Способ по п.20, при котором общее количество кислоты в реакционной смеси, включая кислоту Н+_пХ^п- и по меньшей мере одну кислоту, используемую для образования перкислоты, составляет от приблизительно 1 до приблизительно 8 мол.экв. всей кислоты на 1 мол.экв. соединения формулы (I).
22. Способ по п.21, при котором общее количество кислоты составляет от приблизительно 1,5 до приблизительно 4,5 мол.экв. всей кислоты на 1 мол.экв. соединения формулы (I).
23. Способ по п.21, при котором общее количество кислоты составляет от приблизительно 2,5 до приблизительно 5,5 мол.экв. на 1 мол.экв. соединения формулы (I).
24. Способ по п.21, при котором общее количество кислоты составляет от приблизительно 3 до приблизительно 5 мол.экв. всей кислоты на 1 мол.экв. соединения формулы (I).
25. Способ по любому из пп.15-24, при котором молярное количество кислоты, используемой для образования перкислоты, составляет от приблизительно 2,5 до приблизительно 4,5 мол.экв. на 1 мол.экв. соединения формулы (I) и при котором кислота, используемая для образования перкислоты, представляет собой муравьиную кислоту.
26. Способ по любому из предыдущих пунктов, при котором температура осаждения находится в диапазоне от приблизительно 5 до приблизительно 22°С и общее количество кислоты, присутствующей в реакционной смеси, составляет от приблизительно 1 до приблизительно 7 мол.экв. всего количества кислоты на 1 мол.экв. соединения формулы (I).
27. Способ по п.26, при котором общее количество кислоты, присутствующей в реакционной смеси, составляет от приблизительно 1 до приблизительно 5 мол.экв. всей кислоты на 1 мол.экв. соединения формулы (I).
28. Способ по любому из предыдущих пунктов, при котором соединение формулы (V) представляет собой 14-гидроксиморфинона сульфат или его гидрат.
29. Способ по любому из предыдущих пунктов, при котором соединение формулы (I) представляет собой орипавин или его соль или сольват, окислитель включает в себя или представляет собой пермуравьиную кислоту, образованную из пероксида водорода и муравьиной кислоты, кислота Н+_пХ^п- на стадии (Ь) представляет собой серную кислоту, которая добавлена к реакционной смеси, и соединение формулы (V) представляет собой 14-гидроксиморфинона сульфат или его сольват.
30. Способ по п.29, который осуществляют:

(ί) образованием раствора или суспензии, содержащей соединение формулы (I), от приблизительно 1,5 до приблизительно 2,0 мл воды на 1 г соединения формулы (I) и от приблизительно 2,5 до приблизительно 4,5 мол.экв. муравьиной кислоты на 1 мол.экв. соединения формулы (I);

(ίί) добавлением от приблизительно 0,5 до приблизительно 0,6 мол.экв. серной кислоты на 1 мол.экв. соединения формулы (I) к раствору или суспензии;

(ίίί) добавлением от приблизительно 1,0 до приблизительно 1,4 мол.экв. пероксида водорода к раствору или суспензии из (ίί), затем выдерживанием смеси при температуре от приблизительно 30 до приблизительно 38°С до завершения превращения;

(ίν) осаждением соединения формулы (V) из полученного раствора или суспензии, предпочтительно добавлением антирастворителя к раствору.
31. Способ по п.30, при котором антирастворитель представляет собой спирт или эфир.
32. Способ по п.31, при котором антирастворитель представляет собой метанол, изопропанол, 2-бутанол, трет-бутилметиловый эфир и/или тетрагидрофуран.
33. Способ по п.32, при котором антирастворитель представляет собой изопропанол или 2-бутанол.
34. Способ получения соединения формулы (IV) или его соли или сольвата из соединения формулы (V) или его сольвата причем способ включает в себя стадии:

(а)-(ф получения и выделения соединения формулы (V) в соответствии со способом по любому из пп.1-33;

- 68 028092 (е) обеспечения раствора или суспензии соединения формулы (V) или его сольвата, выделенного на стадии (6);

(ί) восстановления соединения формулы (V) до соединения формулы (IV), где К¹, К², Х^п- и п таковы, как определено в любом из пп. 1-3.
35. Способ по п.34, при котором соединение формулы (IV) получают в форме его соли где К¹, К², Х^п и п таковы, как определено в любом из пп.1-3, или его сольвата.
36. Способ по п.34 или 35, при котором соединение формулы (I) представляет собой орипавин или его соль или сольват;

окислитель включает в себя или представляет собой пермуравьиную кислоту, образованную т δίΐιι из пероксида водорода и муравьиной кислоты;

кислота Н'_пХ^п- на стадии (Ь) представляет собой серную кислоту, которая добавлена к реакционной смеси;

соединение формулы (V) представляет собой 14-гидроксиморфинона сульфат или его сольват; соединение формулы (IV) представляет собой оксиморфон или его соль или сольват.