CH714173B1 - Processo per la preparazione di 3ß-idrossi-17-(1H-benzimidazol-1-il)androsta-5,16-diene. - Google Patents

Abstract

Viene descritto un processo per la sintesi di 3β-idrossi-17-(1H-benzimidazol-1-il)androsta-5,16-diene, composto noto anche con il nome di Galeterone e impiegato nella terapia del cancro della prostata, avente la formula sotto riportata:

Description

CAMPO DELL'INVENZIONE

[0001] La presente invenzione si riferisce al settore dei processi per la sintesi di principi attivi per uso farmaceutico, ed in particolare ad un processo per la preparazione su scala industriale di 3β-idrossi-17-(1H-benzimidazol-1-il)androsta-5,16-diene, noto anche come Galeterone, un composto utile per il trattamento del cancro della prostata avente la seguente formula:

STATO DELL'ARTE

[0002] Il Galeterone, 3β-idrossi-17-(1H-benzimidazol-1-il)androsta-5,16-diene, è stato descritto per la prima volta nell'articolo „Three dimensional pharmacophore modeling ofhuman CYP17 inhibitors. Potential agents for prostate cancer therapy“, O. Omoshile et al, J. Med. Chem. 2003, 46 (12), pagg. 2345-2351, in figura 1 a pagina 2347, con la sigla VN/124-1*. L'articolo non riporta una descrizione sperimentale della preparazione delle molecole oggetto del testo, tra cui il Galeterone, ma fa riferimento ad una serie di altre pubblicazioni per la loro sintesi.

[0003] Tra gli articoli citati nell'articolo di Omoshile et al è rilevante „Novel 17-azolyl steroids, potent inhibitors of human cytochrome 17α-Hydroxylase-C17,20-lyase (P45017α): potential agents for the treatment of prostate cancer“, V. C. O. Njar et al, J. Med. Chem.,1998, 41 (6), pagg. 902-912, che descrive la sequenza di reazioni che, esplicitamente ripresa e descritta in J. Med. Chem.2005, 48, 2972-2984, porta all'ottenimento del Galeterone.

[0004] Il primo step sintetico è descritto in „Novel C-17-Heteroaryl steroidal CYP17 inhibitors/antiandrogens: synthesis, in vitro biological activity, pharmacokinetics, and antitumor activity in the LAPC4 human prostate cancer xenograft model“, V. D. Handratta et al, J. Med. Chem.,2005, 48 (8), pagg. 2972-2984. Questo passaggio sintetico consiste in una reazione di Vilsmeier-Haack che impiega come materiale di partenza 3β-acetossiandrosta-5-en-17-one (1) per ottenere 3β-acetossi-17-cloroandrosta-5,16-diene (2) e 3β-acetossi-17-cloro-16-formilandrosta-5,16-diene (3), come mostrato nello schema seguente:

[0005] Solo l'intermedio (3), 77% della resa di reazione, è utile per le reazioni successive mentre il composto (2), 11,4% della resa di reazione, deve essere eliminato.

[0006] Nel citato articolo di Njar et al, la separazione dei due prodotti di reazione viene ottenuta tramite cromatografia flash (FCC) su gel di silice.

[0007] La sintesi descritta nell'articolo di Handratta et al parte dal composto (3) preparato come sopra descritto; il composto (3) viene fatto reagire con benzimidazolo, ottenendo l'intermedio 3β-acetossi-17-(1H-benzimidazol-1-il)-16-fonnilandrosta-5,16-diene (4):

[0008] La purificazione dell'intermedio (4) è ottenuta tramite cromatografia flash (FCC) su gel di silice.

[0009] L'intermedio (4) viene poi deformilato termicamente impiegando come catalizzatore palladio su carbone (Pd/C) al 10% impiegato in quantità pari al 50% del peso dell'intermedio (4):

[0010] La purificazione dell'intermedio (5) viene ottenuta tramite cromatografia flash (FCC) su gel di silice.

[0011] L'intermedio (5) viene infine desacetilato in basi e il Galeterone grezzo (6) viene cristallizzato dalla miscela etile acetato/metanolo:

[0012] Come per le reazioni precedenti nessun dato di qualità (titolo e purezza HPLC) è fornito nelle descrizioni sperimentali.

SOMMARIO DELL'INVENZIONE

[0013] Scopo della presente invenzione è quello di mettere a disposizione una via di sintesi per la preparazione di Galeterone, più semplice rispetto ai processi della tecnica nota e di semplice applicabilità industriale.

[0014] Questo scopo viene raggiunto con la presente invenzione che, in un suo primo aspetto, riguarda un processo per la sintesi di Galeterone (6) comprendente la reazione tra 17-iodoandrosta-5,16-dien-3β-olo (I) e benzimidazolo a formare 3β-idrossi-17-(1H-benzimidazol-1-il)androsta-5,16-diene (6) (Galeterone):

[0015] In un suo secondo aspetto l'invenzione riguarda la separazione per filtrazione dalla miscela di reazione del composto ottenibile per reazione del Galeterone con un acido organico od inorganico fisiologicamente accettabile, tale composto essendo utile per la purificazione del prodotto desiderato.

[0016] Preferibilmente si separa per filtrazione il di-ossalato di Galeterone.

[0017] In un terzo aspetto, l'invenzione riguarda i sali ottenuti per reazione con Galeterone, che vengono impiegati per la sua purificazione.

BREVE DESCRIZIONE DELLE FIGURE

[0018] Le Figure 1, 2 e 3 mostrano i risultati di analisi HPLC di prodotti ottenuti secondo il processo dell'invenzione.

DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL'INVENZIONE

[0019] Nel suo primo aspetto, l'invenzione riguarda un processo di sintesi del Galeterone (6) applicabile industrialmente, comprendente i passaggi descritti in dettaglio nel seguito.

[0020] Nella presente descrizione e nelle rivendicazioni, nel caso in cui ci sia una discrepanza tra il nome chimico di un composto e la formula riportata per lo stesso, è da considerare corretta quest'ultima.

[0021] Il passaggio oggetto dell'invenzione consiste nella reazione tra 17-iodoandrosta-5,16-dien-3β-olo (I) e benzimidazolo in presenza di una base, di 8-idrossichinolina e di ioduro rameoso come catalizzatori a formare 3β-idrossi-17-(1H-benzimidazol-1-il)androsta-5,16-diene (6) noto anche come Galeterone:

[0022] Il composto (I), 17-iodoandrosta-5,16-dien-3β-olo, è un composto già noto in letteratura come intermedio utile per la sintesi dell'Abiraterone acetato (II).

[0023] La preparazione del composto (I) 17-iodoandrosta-5,16-dien-3β-olo è descritta in Organic Preprations and Procedures Int., 29(1), 123-134 (1997) all'interno della descrizione della sintesi dell'Abiraterone acetato.

[0024] La reazione oggetto della presente invenzione viene condotta in singolo solvente organico in presenza di benzimidazolo, di una base, di ioduro rameoso (CuI) e 8-idrossichinolina (ligando organico). Nello ioduro rameoso il rame è presente in stato di ossidazione +1, e il composto viene normalmente indicato in letteratura con la notazione ioduro di rame (I), in cui (I) indica detto stato di ossidazione; nel presente testo e nelle rivendicazioni, si adotteranno solo il nome „ioduro rameoso“ o la formula CuI, per evitare confusioni con il composto (I), reagente nella reazione dell'invenzione.

[0025] Il solvente organico è scelto tra dimetilformammide (DMF), dimetilacetammide (DMA), dimetilsolfossido (DMSO) e 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetraidro-2(1H)-pirimidinone (DMPU), ed è impiegato in quantità compresa tra 5 e 20 volte in volume, misurato in ml, rispetto al peso in g del composto (I) caricato in reazione (concentrazione v/w).

[0026] Il solvente preferito è dimetilformammide, ed è preferibilmente usato in un volume compreso tra 5 e 10 volte il peso (v/w) del composto (I).

[0027] La temperatura di reazione è compresa tra 130 °C e 200 °C.

[0028] Un test di reazione effettuato con reattore a microonde mantenendo la miscela di reazione a 200 °C per 1 h non ha evidenziato degradazioni né del composto di partenza (I) né del Galeterone (6) formatosi.

[0029] Preferibilmente la temperatura di reazione è compresa tra 140 °C e la temperatura di ebollizione della miscela di reazione come si ottiene dopo l'aggiunta di tutti i componenti.

[0030] Il tempo di reazione è compreso tra 12 e 48 ore, preferibilmente compreso tra 14 e 24 ore.

[0031] Come ligando organico sono stati testati 8-idrossichinolina, 2-idrossichinolina, 3-idrossichinolina, 4-idrossichinolina e 6-idrossichinolina. Solo impiegando 8-idrossichinolina si osserva la formazione di Galeterone.

[0032] La 8-idrossichinolina è impiegata in quantità in peso di almeno 1' 1,8% rispetto al peso del composto (I) impiegato in reazione. Preferibilmente si impiega una quantità di 8-idrossichinolina pari al 3,6% del peso del composto (I) caricato in reazione.

[0033] La base impiegata può essere scelta tra carbonato di sodio, carbonato di potassio, carbonato di cesio, tert-butilato di sodio, tert-butilato di potassio, idrossido di sodio e idrossido di potassio.

[0034] Preferibilmente si impiega carbonato di potassio (K2CO3).

[0035] La base è impiegata in una quantità in peso di almeno il 40%, e preferibilmente di almeno 1'80%, rispetto al peso del composto (I).

[0036] Il benzimidazolo è impiegato in quantità in peso di almeno il 30%, preferibilmente di almeno il 36%, rispetto al peso del composto (I).

[0037] Il catalizzatore CuI è impiegato in quantità in peso compresa tra 1'1,2% ed il 5% del peso di composto (I). Preferibilmente si impiega una quantità in peso di CuI pari al 2,4% rispetto al peso del composto (I) impiegato.

[0038] Il Galeterone grezzo ottenibile dalla reazione, condotta seguendo le indicazioni riportate sopra, può essere purificato sottoponendolo a cromatografia su gel di silice e cristallizzandolo da solvente organico secondo le comuni tecniche note nel settore della sintesi organica.

[0039] Gli inventori hanno però sorprendentemente verificato che la preparazione di un composto del Galeterone con un acido e la sua separazione dall'ambiente di reazione per semplice filtrazione si rivela un metodo particolarmente efficace per raggiungere i livelli di purezza che un principio attivo richiede per essere impiegato in composizioni farmaceutiche, senza ricorrere a purificazioni cromatografiche. Come acidi si possono usare acidi inorganici od organici fisiologicamente accettabili come acido cloridrico, acido bromidrico, acido solforico, acido fosforico, acido acetico, acido propionico, acido maleico, acido citrico, acido lattico, acido ossalico, acido benzoico, acido fumarico, acido succinico, acido tartarico, e acido xinafoico; questi acidi possono essere usati in forma anidra o idrata.

[0040] Preferibilmente come acido si impiega l'acido ossalico idrato, in quantità almeno di due moli di acido per mole di Galeterone da purificare, ottenendo diossalato di Galeterone di formula:

[0041] Dopo aver eliminato la maggior parte del catalizzatore tramite filtrazione, la soluzione in cui il Galeterone si è formato può essere trattata con un agente scavenger per metalli per eliminare ogni quantità residua di metallo eventualmente presente; adatti allo scopo sono i prodotti della famiglia QuadraSil<®>venduti da Sigma-Aldrich, in particolare il prodotto QuadraSil<®>MP, consistente di particelle sferiche di silice macroporosa funzionalizzate per rimuovere metalli residui da prodotti che li contengono (QuadraSil<®>è un marchio registrato della compagnia Johnson Matthey).

[0042] La formazione di diossalato di galeterone avviene per reazione di Galeterone con acido ossalico in una soluzione di solvente organico, da cui il diossalato si separa come solido filtrabile.

[0043] Dopo filtrazione, il diossalato viene lavato con un solvente adatto, ad es. toluene, cloruro di metilene o acetonitrile, essiccato (convenientemente a pressione ridotta), poi risospeso in un adatto solvente organico e trattato con una base, aggiunta pura o disciolta in un solvente, per recuperare Galeterone puro.

[0044] Il solvente organico in cui il diossalato viene sospeso è scelto tra xilene, toluene, cicloesano, eptano, esano, cloruro di metilene e acetonitrile, puri o in miscela tra loro; il solvente preferito per questa operazione è cloruro di metilene puro.

[0045] La base è scelta tra idrogenocarbonato di sodio, idrogenocarbonato di potassio, idrossido di sodio, idrossido di litio, idrossido di potassio, carbonato di sodio, carbonato di cesio e carbonato di potassio, disciolti in acqua o in un alcol come metanolo, etanolo, isopropanolo; preferibilmente si usa idrossido di sodio disciolto in metanolo.

[0046] L'invenzione verrà ulteriormente illustrata dagli esempi che seguono.

METODI E CONDIZIONI SPERIMENTALI

NMR

[0047] Spettrometro NMR JEOL 400 YH (400 MHz); Tubi NMR Aldrich<®>ColorSpec<®>;

[0048] Software JEOL Delta v5.1.1;

[0049] Spettri registrati in cloroformio deuterato Sigma-Aldrich: Cloroformio-d, D 99,8% atomico, contenente 0,1% (v/v) tetrametilsilano (TMS) come standard interno; e Cloroformio-d, „100%“, D 99,96% atomico, contenente 0,03% (v/v) TMS.

MS

[0050] Sistema HPLC-massa AB Sciex API 2000 LC/MS/MS;

[0051] Campioni iniettati direttamente e ionizzati chimicamente (CI)

DSC

[0052] Strumento Perkin Elmer mod. Diamond;

[0053] Capsule Perkin Elmer Standard alluminio e coperchi, cod. 02190041;

[0054] Velocità di scansione: 10 °C/min;

[0055] Intervallo di temperatura: da 20 °C a 200 °C.

IR

[0056] Spettrometro Thermo Scientific Nicolet 6700;

[0057] Spettri FT-IR registrati in KBr (solidi) e in smart-iTR-riflettanza diffusa (ATR);

[0058] Bromuro di potassio Sigma-Aldrich Cod. 221864 (per analisi IR).

HPLC

[0059] Sistema cromatografico Agilent modello 1200 e 1260;

[0060] Detector UV MODELLO 1260 DAD VL e rivelatore laser 1290 Infinity ELSD;

Sistema LC/Ms/Ms

[0061] Sistema cromatografico Agilent modello 1100 con detector UV DAD connesso ad una massa API 2000 di Applied Biosystem.

Sistema Easy max 102 Mettler Toledo

[0062] Workstation per l'esecuzione di reazioni di sintesi

Reattore a microonde Milestone FlexiWAVE

[0063] Reattore a microonde con due magnetron da 950 Watt per un totale erogabile di 1900 Watt;

[0064] Il Milestone FlexiWAVE consiste di una singola piattaforma a microonde che, in combinazione con accessori specifici, consente di realizzare sintesi classiche in vetreria e ad alta pressione.

Lastrine TLC

[0065] MERCK: TLC gel di silice 60 F254Aluminium sheets 20 x 20 cm, cod. 1.0554.0001.

Lastrine HPTLC

[0066] MERCK: HPTLC gel di silice 60 F254con zona di concentrazione 10 x 2,5 cm, cod. 1.13727.0001.

Rivelatore TLC/HPTLC

[0067] Soluzione acida di cerio fosfomolibdato.

[0068] Preparazione: 25 g di acido fosfomolibdico idrato (Aldrich P7390), 10 g cerio (IV) solfato idrato (Aldrich 31606) e 600 ml di acqua vengono agitati a dissoluzione con 60 ml di acido solforico 95-98% (Aldrich 258105); si porta a volume finale di 1000 ml con acqua; la lastrina viene impregnata di soluzione quindi scaldata fino a colorazione blu.

[0069] Lampada UV a 254 e 366 nm.

Condizioni generali di esecuzione delle TLC(dove non diversamente indicato)

[0070] Eluente: cloruro di metilene/metanolo 9/1 v/v.

[0071] Rilevatore: UV - rivelatore al Cerio fosfomolibdico.

[0072] Campione di reazione: 1 ml di miscela di reazione in 2 ml di acqua, estratto con 2 ml di acetato di isopropile. Deposto 1 µl.

[0073] Lastrina: TLC gel di silice 60 F254 Aluminium sheets 20 x 20 cm.

[0074] Rf Partenza 0.60 - Prodotto 0.52

[0075] Campioni di riferimento: campioni autentici identificati tramite analisi NMR e massa.

[0076] Deposizione: ogni controllo viene effettuato deponendo in lastrina il campione di reazione, il campione di riferimento del prodotto di partenza e del prodotto finale e una miscela artificiale di campione di reazione con i campioni di riferimento

Solventi e reattivi

[0077] I solventi ed i reattivi impiegati negli esempi seguenti, se non diversamente indicato, sono da intendersi della qualità disponibile in commercio o ottenibile dalle preparazioni descritte in pubblicazioni disponibili al pubblico.

Abbreviazioni

[0078] Le abbreviazioni Rfe RRT adottate negli esempi indicano rispettivamente il fattore di ritardo in cromatografia su strato sottile (TLC) e il tempo di ritenzione relativo di un composto in cromatografia liquida ad alta pressione (HPLC).

ESEMPIO 1

[0079]

[0080] Sotto azoto si caricano in un pallone 300 g di 17-iodoandrosta-5,16-dien-3β-olo (I), 260,45 g di K2CO3, 106,86 g di benzimidazolo, 7,18 g di CuI, 10,94 g di 8-idrossichinolina, 1,5 1 di DMF e si porta a riflusso per 16 ore.

[0081] Ad un controllo TLC effettuato alla fine di questo periodo, la reazione risulta completa.

[0082] Si raffredda a 25 °C, si versa la miscela su 6 1 di acqua e si agita per 15 minuti. Si filtra e si lava con acqua il solido formatosi.

[0083] Si scioglie il solido in 3 1 di cloruro di metilene (CH2Cl2), ottenendo un sistema bifasico; si aggiungono 1 1 di acqua, 6 g di carbone, 15 g di dicalite e si agita per 10 minuti. Si filtra lavando il filtro con 300 ml di CH2Cl2.

[0084] Si separano le fasi e si lava la fase organica con 300 ml di soluzione acquosa satura di NaCl.

[0085] Si caricano 15 g di QuadraSil<®>MP, si agita per 16 ore a 20 < T < 25 °C, si filtra su membrana Millipore (JGWP), lavando con 50 ml di CH2Cl2.

[0086] Si concentra la fase organica a 45 °C a pressione ridotta distillando circa 600 ml di solvente.

[0087] Alla soluzione organica restante si aggiunge acido ossalico diidrato (190,06 g) e si agita per 1 ora.

[0088] Si filtra il solido formatosi, si lava con 300 ml di CH2Cl2e si secca a 45 °C e a pressione ridotta per 16 ore.

[0089] Si risospende il solido in 1,35 1 di acetonitrile (CH3CN), si porta a riflusso 15 minuti, si raffredda a 25 °C.

[0090] Si filtra la miscela, si lava con 450 ml di CH3CN, si secca il solido a 45 °C e a pressione ridotta ottenendo 358,9 g di polvere cristallina (intermedio 6-OX) che l'analisi elementare dimostra essere composto da carbonio 63,18%, idrogeno 6,44%, azoto 5,43%, ossigeno 24,73%.

[0091] Si sospendono 332,0 g di intermedio diossalato (6-OX) in 2324 ml di CH2Cl2; si gocciola sulla sospensione una soluzione acquosa satura di NaHCO3ottenendo completa solubilizzazione del solido (pH della fase acquosa pari a 4,7).

[0092] Si filtra la soluzione bifasica, si separano le fasi e si lava la fase organica con una soluzione acquosa satura di NaCl (300 ml).

[0093] Si concentra la fase organica distillando sino a 2/3 del volume, si caricano 700 ml di alcol t-butilico (tBuOH); si distilla sino a completa eliminazione del CH2Cl2e di 120 ml di tBuOH. Si osserva precipitazione di prodotto.

[0094] Si caricano 581 ml di acqua e si porta a riflusso la miscela. Si raffredda a 20 < T < 25 °C, si filtra il solido e si lava con 230 ml di miscela tBuOH/acqua 1/1, ottenendo 293,2 g di prodotto umido.

[0095] Un campione, seccato a scopo analitico ed analizzato in HPLC, evidenzia purezza cromatografica del 99,55%; il grafico HPLC è mostrato in Figura 1.

[0096] 290 g di prodotto umido sono miscelati con 506,5 ml di tBuOH e 506,5 ml di acqua, si porta la miscela a riflusso per alcuni minuti, si raffredda a 20 < T < 25 °C, si filtra il solido e si lava con 200 ml di miscela tBuOH/acqua 1/1.

[0097] Si secca in stufa a 50 °C a pressione ridotta fino a peso costante (192,1 g)

[0098] Il prodotto, analizzato in HPLC, evidenzia purezza cromatografica del 99,73%; il grafico HPLC è mostrato in Figura 2.

[0099] 190 g di prodotto sono solubilizzati a riflusso con 1235 ml (6,5 volumi) di alcol metilico, MeOH.

[0100] Si distillano 95 ml di solvente, quindi si raffredda a 0 °C per 1 ora. Si filtra e si lava con 100 ml di MeOH freddo. Si secca a 50 °C a pressione ridotta per 16 ore.

[0101] Si ottengono 163,4 g di Galeterone con purezza HPLC del 99,83%; il grafico HPLC è mostrato in Figura 3.

ESEMPIO 2

[0102] Sotto azoto si caricano in un reattore in vetro del sistema Easy max di Mettler Toledo 500 mg di 17-Iodoandrosta-5,16-dien-3β-olo (I), 12 mg di CuI, 430 mg di K2CO3, 180 mg di benzimidazolo, 5 ml di DMF, 18 mg di 8-idrossichinolina e si porta a riflusso per 16 ore.

[0103] Ad un controllo TLC effettuato alla fine di questo periodo, la reazione risulta completa.

[0104] Il campione grezzo viene cromatografato su gel di silice eluendo con una miscela cloruro di metilene/metanolo 9/1. Le frazioni contenenti prodotto vengono concentrate a secco e riflussate in metanolo puro fino a dissoluzione. Dopo raffreddamento si filtra un solido cristallino che, seccato a peso costante, risulta essere Galeterone puro (227 mg).

ESEMPIO 3

[0105] Viene ripetuta la procedura dell'Esempio 2, con l'unica differenza che come solvente si usa DMSO (5 ml) invece che DMF.

[0106] Ad un controllo TLC effettuato alla fine della reazione, questa risulta completa.

ESEMPIO 4

[0107] Viene ripetuta la procedura dell'Esempio 2, con l'unica differenza che come solvente si usa DMPU (5 ml) invece che DMF.

[0108] Ad un controllo TLC effettuato alla fine della reazione, questa risulta completa.

ESEMPIO 5

[0109] Viene ripetuta la procedura dell'Esempio 2, con l'unica differenza che si impiegano 344 mg di K2CO3(68,8% in peso rispetto a composto (I)).

[0110] Ad un controllo TLC effettuato alla fine della reazione, questa risulta completa.

ESEMPIO 6

[0111] Viene ripetuta la procedura dell'Esempio 2, con l'unica differenza che si impiegano 258 mg di K2CO3(51,6% in peso rispetto a composto (I)).

[0112] Ad un controllo TLC effettuato alla fine della reazione, questa risulta completa.

ESEMPIO 7

[0113] Viene ripetuta la procedura dell'Esempio 2, con l'unica differenza che come solvente si usa DMA (5 ml) invece che DMF.

[0114] Ad un controllo TLC effettuato alla fine della reazione, questa risulta quasi completa, con circa il 15% del composto (I) non reagito.

ESEMPIO 8

[0115] Viene ripetuta la procedura dell'Esempio 2, impiegando però 2,5 ml di solvente DMF. Ad un controllo TLC effettuato alla fine della reazione, questa risulta completa.

ESEMPIO 9

[0116] Viene ripetuta la procedura dell'Esempio 2, impiegando però 6 mg di CuI.

[0117] Ad un controllo TLC effettuato alla fine della reazione, questa è parzialmente completa.

ESEMPIO 10

[0118] Viene ripetuta la procedura dell'Esempio 2, impiegando però 9 mg di 8-idrossichinolina. Ad un controllo TLC effettuato alla fine della reazione, questa è parzialmente completa.

Claims (15)

1. Processo per la preparazione di 3β-idrossi-17-(1H-benzimidazol-1-il)androsta-5,16-diene (6), Galeterone, comprendente la reazione tra 17-Iodoandrosta-5,16-dien-3β-olo (I) e benzimidazolo in presenza di un solvente organico, una base, ioduro rameoso e 8-idrossichinolina: in cui la 8-idrossichinolina è impiegata in quantità di almeno 1,8% in peso rispetto al composto (I) e lo ioduro rameoso è impiegato in quantità compresa tra 1,2% e 5% in peso rispetto al composto (I) impiegato in reazione, e in cui il solvente organico è scelto tra dimetilfonnammider, DMF dimetilacetammide, DMA, dimetilsolfossido, DMSO e 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetraidro-2(1H)-pirimidinone DMPU.

2. Processo secondo la rivendicazione 1, in cui il benzimidazolo è impiegato in quantità pari ad almeno il 30% in peso rispetto al composto (I).

3. Processo secondo la rivendicazione 2, in cui il benzimidazolo è impiegato in quantità pari ad almeno il 36% in peso rispetto al composto (I).

4. Processo secondo una qualunque delle rivendicazioni precedenti in cui la 8-idrossichinolina è impiegata in una quantità del 3,6% in peso rispetto al composto (I).

5. Processo secondo una qualunque delle rivendicazioni precedenti in cui la quantità di ioduro rameoso è pari al 2,4% in peso rispetto al composto (I).

6. Processo secondo una qualunque delle rivendicazioni precedenti, in cui detta base è scelta tra carbonato di sodio, carbonato di potassio, carbonato di cesio, tert-butilato di potassio, tert-butilato di sodio, idrossido di sodio e idrossido di potassio, ed è impiegata in quantità pari ad almeno il 40% in peso rispetto al composto (I).

7. Processo secondo la rivendicazione 6, in cui la base è impiegata in quantità pari ad almeno 1'80% in peso rispetto al composto (I).

8. Processo secondo una qualunque delle rivendicazioni precedenti, in cui detta base è carbonato di potassio, K2CO3.

9. Processo secondo la rivendicazione 1, in cui il solvente è dimetilformammide, impiegata in quantità compresa tra 5 e 20 volte in volume, misurato in ml, rispetto al peso in g del composto (I).

10. Processo secondo una qualunque delle rivendicazioni precedenti, in cui la temperatura di reazione è compresa tra 130 °C e 200 °C.

11. Processo secondo la rivendicazione 10, in cui la temperatura di reazione è compresa tra 140 °C e la temperatura di ebollizione della miscela di reazione comprensiva di tutti i componenti.

12. Processo secondo una qualunque delle rivendicazioni precedenti, comprendente la reazione tra 17-Iodoandrosta-5,16-dien-3β-olo (I) e benzimidazolo in dimetilformammide DMF, in presenza di carbonato di potassio, ioduro rameoso e 8-idrossichinolina, in cui il benzimidazolo è impiegato in quantità pari ad almeno il 30% in peso rispetto al composto (I), il carbonato di potassio è impiegato in quantità pari ad almeno il 40% in peso rispetto al composto (I), lo ioduro rameoso è impiegato in quantità compresa tra 1,2% e 5% in peso rispetto al composto (I) e la 8-idrossichinolina è impiegata in quantità di almeno 1,8% in peso rispetto al composto (I), e in cui la reazione è condotta a riflusso per 16 ore.

13. Processo secondo una qualunque delle rivendicazioni precedenti, comprendente inoltre un passaggio di precipitazione del composto ottenuto per reazione tra galeterone ed un acido fisiologicamente accettabile e separazione di tale composto dalla miscela di reazione tramite filtrazione.

14. Processo secondo la rivendicazione 13, in cui l'acido impiegato è acido ossalico biidrato.

15. Diossalato di 3β-idrossi-17-(1H-benzimidazol-1-il)androsta-5,16-diene, Galeterone, di formula ottenuto secondo il processo della rivendicazione 14: