CH714035B1 - Processo per la preparazione di 3Beta-idrossi-17-(1H-benzimidazol-1-il)androsta-5,16-diene. - Google Patents
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Abstract
Viene descritto un processo per la sintesi di 3β-idrossi-17-(1H-benzimidazol-1-il)androsta-5,16-diene, composto noto anche con il nome di Galeterone e impiegato nella terapia del cancro della prostata, avente la formula sotto riportata:
Description
CAMPO DELL'INVENZIONE
[0001] La presente invenzione si riferisce al settore dei processi per la sintesi di principi attivi per uso farmaceutico, ed in particolare ad un processo per la preparazione su scala industriale di 3β-idrossi-17-(1H-benzimidazol-1-il)androsta-5,16-diene, noto anche con il nome di Galeterone, intermedio utile per la terapia del cancro della prostata, composto avente la formula sotto riportata:
STATO DELL'ARTE
[0002] Il Galeterone, 3β-idrossi-17-(1H-benzimidazol-1-il)androsta-5,16-diene, è stato descritto per la prima volta nell'articolo „Three dimensional pharmacophore modeling of human CYP17 inhibitors. Potential agents for prostate cancer therapy“, O. Omoshile et al, J. Med. Chem.2003, 46 (12), pagg. 2345-2351, in figura 1 a pagina 2347, con la sigla VN/124-1*. L'articolo non riporta una descrizione sperimentale della preparazione delle molecole oggetto del testo, tra cui il Galeterone, ma rimanda ad una serie di altre pubblicazioni a cui fare riferimento per la sintesi.
[0003] Tra gli articoli citati nell'articolo di Omoshile et al è rilevante „Novel 17-azolyl steroids, potent inhibitors of human cytochrome 17α-Hydroxylase-C17,20-lyase (P45017α): potential agents for the treatment of prostate cancer“, V. C. O. Njar et al, J. Med. Chem.,1998, 41 (6), pagg. 902-912, in cui si riporta la sequenza di reazioni che, ripresa ed esplicitamente descritta in J. Med. Chem.2005, 48, 2972-2984, porta all'ottenimento del Galeterone.
[0004] Il primo step sintetico è descritto in „Novel C-17-Heteroaryl steroidal CYP17 inhibitors/antiandrogens: synthesis, in vitro biological activity, pharmacokinetics, and antitumor activity in the LAPC4 human prostate cancer xenograft model“, V. D. Handratta et al, J. Med. Chem.,2005, 48 (8), pagg. 2972-2984. Questo passaggio sintetico consiste in una reazione di Vilsmeier-Haack che impiega come materiale di partenza 3β-acetossiandrost-5-en-17-one (1) per ottenere 3β-acetossi-17-cloroandrost-5,16-diene (2) e 3β-acetossi-17-cloro-16-formilandrost-5,16-diene (3), come mostrato nello schema seguente:
[0005] Solo l'intermedio (3), 77% della resa di reazione, è utile per le reazioni successive mentre il composto (2), 11,4% della resa di reazione, deve essere eliminato.
[0006] Nel citato articolo di Njar et al, la separazione dei due prodotti di reazione viene ottenuta tramite cromatografia flash (FCC) su gel di silice.
[0007] La sintesi descritta nell'articolo di Handratta et al parte dal composto (3) preparato come sopra descritto; il composto (3) viene fatto reagire con benzimidazolo, ottenendo l'intermedio 3β-acetossi-17-(1H-benzimidazol-1-il)-16-formilandrosta-5,16-diene (4):
[0008] La purificazione dell'intermedio (4) viene ottenuta tramite cromatografia flash (FCC) su gel di silice.
[0009] L'intermedio (4) viene quindi deformilato termicamente impiegando come catalizzatore palladio su carbone (Pd/C) al 10% impiegato in quantità pari al 50% del peso dell'intermedio (4):
[0010] La purificazione dell'intermedio (5) viene ottenuta tramite cromatografia flash (FCC) su gel di silice.
[0011] L'intermedio (5) viene infine desacetilato in basi e il Galeterone grezzo (6) viene cristallizzato dalla miscela etile acetato/metanolo:
[0012] Come per le reazioni precedenti nessun dato di qualità (titolo e purezza HPLC) è fornita nelle descrizioni sperimentali.
SOMMARIO DELL'INVENZIONE
[0013] Scopo della presente invenzione è quello di mettere a disposizione una via di sintesi per la preparazione di Galeterone, più semplice rispetto ai processi della tecnica nota ed applicabile industrialmente.
[0014] Questo scopo viene raggiunto con la presente invenzione, che in un suo primo aspetto riguarda un processo per la sintesi di Galeterone comprendente i seguenti passaggi:
a) reazione tra 3β-acetossiandrost-5-en-17-one (1) e POCl3a formare 3β-acetossi-17-cloro-16-formilandrost-5,16-diene (3):
b) reazione di 3β-acetossi-17-cloro-16-formilandrost-5,16-diene (3) con benzimidazolo, a formare l'intermedio 3β-acetossi-17-(1H-benzimidazol-1-il)-16-formilandrosta-5,16-diene (4):
c) reazione di 3β-acetossi-17-(1H-benzimidazol-1-il)-16-formilandrosta-5,16-diene (4) ad una temperatura superiore a 100 °C con palladio su carbone come catalizzatore in quantità compresa tra 5 e 20% in peso rispetto all'intermedio (4), aggiungendo il catalizzatore quando la miscela è ad una temperatura inferiore a 100 °C, ad ottenere l'intermedio (5), 3β-acetossi-17-(1H-benzimidazol-1-il)androsta-5, 16-diene:
d) reazione dell'intermedio (5) con acido ossalico ad ottenere il composto (V), diossalato di 3β-acetossi-17-(1H-benzimidazol-1-il)androsta-5,16-diene:
e) reazione dell'intermedio (V) con una base ad ottenere 3β-idrossi-17-(1H-benzimidazol-1-il)androsta-5,16-diene, Galeterone (6):
[0015] Ulteriore oggetto dell'invenzione è l'intermedio (V), diossalato di 3β-acetossi-17-(1H-benzimidazol-1-il)androsta-5,16-diene:
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL'INVENZIONE
[0016] Nel suo primo aspetto, l'invenzione riguarda un processo di sintesi del Galeterone applicabile industrialmente, comprendente i passaggi a)-e) descritti in dettaglio nel seguito. Nella presente descrizione e nelle rivendicazioni, nel caso in cui ci siano discrepanze tra il nome chimico di un composto e la relativa formula riportata, è da considerare corretta quest'ultima.
[0017] Il passaggio a) consiste nella reazione tra 3β-acetossiandrost-5-en-17-one (1) e POCl3, in cui si ottiene una miscela di 3β-acetossi-17-cloro-16-formilandrost-5,16-diene (3) e 3β-acetossi-17-cloroandrost-5,16-diene (2):
[0018] Il composto (1), 3β-acetossiandrost-5-en-17-one, è noto anche con il nome d'uso di prasterone acetato, che verrà usato nel seguito della descrizione.
[0019] La reazione viene condotta in singolo solvente scelto tra arilalchilammidi e dialchilammidi come ad esempio N-fenil-N-metilformammide o, preferibilmente, N,N-dimetilformammide (indicata anche semplicemente come dimetilformammide o con la sua abbreviazione DMF) in presenza di un reattivo inorganico come l'ossicloruro di fosforo, POCl3. Per la reazione si impiegano da 3 a 6 moli, preferibilmente 4,5 moli, di reattivo inorganico per mole di prasterone acetato.
[0020] Per realizzare questo passaggio, la quantità necessaria di reattivo inorganico viene sciolta in solvente, e la soluzione così ottenuta è gocciolata, in un tempo compreso tra 15 minuti e 1,5 ore, sulla sospensione ottenuta miscelando lo stesso solvente e prasterone acetato, mantenendo la temperatura tra 15 e 50 °C; preferibilmente, la soluzione del composto inorganico in DMF è gocciolata sulla sospensione di prasterone acetato in DMF in un tempo compreso tra 15 minuti e 45 minuti, mantenendo la temperatura tra 15 e 40 °C. La quantità complessiva di solvente ammidico è superiore a 10 moli per mole di prasterone acetato, preferibilmente almeno 16 moli per mole di prasterone acetato. Successivamente, per favorire la reazione, la temperatura della miscela viene portata tra 60 e 90 °C, preferibilmente tra 70 ed 80 °C.
[0021] Il tempo complessivo di reazione è compreso tra 1 e 5 ore, preferibilmente tra 2 e 4 ore. Come nel metodo della tecnica nota precedentemente descritto, nella reazione si forma un sottoprodotto non formilato del composto d'interesse (3), cioè il composto avente la formula (2) sotto riportata:
[0022] A differenza di detto metodo noto, però, nel processo dell'invenzione il composto (3) viene ottenuto in misura largamente predominante, con minime quantità di sottoprodotto (2), tanto da non richiedere separazione cromatografica.
[0023] L'intermedio (3) viene poi purificato per cristallizzazione da un solvente organico scelto tra metanolo, etanolo, isopropanolo, cloroformio e diclorometano, puri o in miscela tra loro; solventi preferiti per questa purificazione sono la miscela metanolo/diclorometano o il metanolo puro.
[0024] Nel passaggio b) l'intermedio (3) ottenuto come descritto in precedenza viene fatto reagire con benzimidazolo in presenza di un carbonato di un metallo alcalino o alcalino terroso, per ottenere l'intermedio (4), 3β-acetossi-17-(1H-benzimidazol-1-il)-16-formilandrosta-5,16-diene:
[0025] La quantità in moli di benzimidazolo impiegate per la reazione è compresa tra 1,0 e 1,75 moli, preferibilmente tra 1,05 e 1,25 moli, rispetto alle moli di intermedio (3).
[0026] Il solvente per la reazione è scelto tra dimetilacetammide, dimetilsofossido e, preferibilmente, dimetilformammide.
[0027] La quantità in volume di solvente organico impiegata, misurata in millilitri, è compresa tra 4 e 6 volte rispetto alla quantità in peso, misurato in grammi, dell'intermedio (3) messo a reagire; preferibilmente la quantità in volume di solvente organico impiegata è compresa tra 4,5 e 5,5 volte la quantità in peso dell'intermedio (3) messo a reagire.
[0028] Il volume di acqua impiegata per lo spegnimento della reazione è compreso tra 3 e 5 volte, preferibilmente tra 3,5 e 4,5 volte, il volume del solvente organico impiegato in reazione.
[0029] Il carbonato è scelto tra carbonato di sodio, di calcio e, preferibilmente, di potassio.
[0030] La temperatura di reazione è compresa tra 65 e 90 °C, preferibilmente tra 75 ed 85 °C.
[0031] Il tempo di reazione è compreso tra 1 e 3 ore, preferibilmente tra 1 e 2 ore.
[0032] Queste condizioni di reazione permettono di ottenere un intermedio (4) di qualità tale da poter essere usato per le reazioni successive senza bisogno di purificazioni aggiuntive, in particolare purificazioni cromatografiche.
[0033] Il passaggio c) del processo dell'invenzione consiste nella reazione dell'intermedio (4) a formare l'intermedio (5), 3β-acetossi-17-(1H-benzimidazol-1-il)androsta-5,16-diene, definito nel seguito Galeterone acetato:
[0034] Questo passaggio viene realizzato facendo reagire l'intermedio (4) con palladio su carbone (Pd/C) come catalizzatore a temperature superiori a 100 °C. Test di laboratorio con catalizzatori differenti da Pd/C, come per esempio platino su carbone (Pt/C), rutenio su carbone (Ru/C), rodio su carbone (Rh/C) e palladio su allumina (Pd/Al2O3), non hanno fornito risultati utili.
[0035] La quantità in peso di catalizzatore è compresa tra il 5% ed il 20%, rispetto al peso dell'intermedio (4) messo a reagire, e la percentuale di palladio nel catalizzatore può variare tra il 5 e il 10%.
[0036] Il solvente di reazione è scelto tra: Dowtherm<®>A (una miscela eutettica di bifenile e di difenil ossido; Dowtherm<®>è un marchio registrato della Dow Corning Corporation); esteri ftalici di alcoli scelti tra gli alcoli C1-C10alifatici lineari o ramificati, gli alcoli aromatici e gli alcoli ciclici, simmetrici o asimmetrici, come ad esempio dimetilftalato, dietilftalato, dibutilftalato, dicicloesilftalato, benzilbutilftalato, diisobutilftalato; benzonitrile, dimetilformammide e dimetilacetammide; detti solventi possono essere puri o in miscela tra loro. Il solvente preferito per questa reazione è Dowtherm<®>A.
[0037] La temperatura di reazione dipende dal punto di ebollizione del solvente e il tempo di reazione si riduce significativamente per temperature di reazione superiori a 200 °C. Preferibilmente la temperatura di reazione è superiore a 200 °C e il tempo di reazione varia tra 1 e 12 ore, preferibilmente tra 1 e 6 ore.
[0038] Test di laboratorio con solventi aventi temperatura di ebollizione inferiore a quella di quelli citati, come ad esempio xilene, non hanno fornito risultati utili.
[0039] Anche se la temperatura di reazione in questo passaggio è superiore a 100 °C, e preferibilmente superiore a 200 °C, il catalizzatore deve essere aggiunto agli altri componenti della miscela di reazione ad una temperatura inferiore a 100 °C, preferibilmente inferiore a 50 °C; gli inventori hanno osservato che l'aggiunta del catalizzatore quando la temperatura della miscela è superiore a 100 °C porta ad un aumento di impurezze nel prodotto finale.
[0040] In preparazione al passaggio successivo del processo dell'invenzione, il Galeterone acetato (5) può essere separato dalla miscela grezza di reazione con le normali tecniche note agli esperti del settore; alternativamente, dopo eliminazione del solo catalizzatore metallico per filtrazione, il passaggio successivo può essere realizzato aggiungendo acido ossalico direttamente alla soluzione organica ottenuta nel passaggio c), contenente Galeterone acetato (5).
[0041] Nel caso in cui l'acido ossalico venga aggiunto alla soluzione in cui si è formato il Galeterone acetato (5), dopo eliminazione della gran parte del catalizzatore metallico per filtrazione, la soluzione può essere trattata con uno agente sequestrante di metalli, per eliminare le quantità residue di metallo eventualmente presenti; adatti allo scopo sono i prodotti della famiglia QuadraSil<®>venduti da Sigma-Aldrich, in particolare il prodotto QuadraSil<®>MP, costituito da particelle sferiche di silice macroporosa funzionalizzata per rimuovere residui di metalli da prodotti che li contengono (QuadraSil<®>è un marchio registrato della società Johnson Matthey).
[0042] La formazione del diossalato (V) avviene, nel passaggio d) del processo, per reazione del Galeterone acetato (5) con acido ossalico in soluzione di solvente organico, da cui il diossalato si separa come solido filtrabile:
[0043] La quantità di acido ossalico impiegata è almeno due moli per mole di intermedio (4) impiegato nel passaggio precedente. L'acido ossalico impiegato è anidro o, preferibilmente, biidrato.
[0044] L'intermedio (V) viene separato dalla miscela di reazione per filtrazione, lavato con un adatto solvente, per esempio toluene, e asciugato (convenientemente a pressione ridotta) prima del passaggio successivo.
[0045] L'ultimo passaggio del processo dell'invenzione, e), consiste nella reazione da intermedio (V) a Galeterone (6):
[0046] Questa reazione viene condotta tramite aggiunta di una base all'intermedio (V) sospeso in un solvente organico inerte alle condizioni di reazione; la base può essere aggiunta pura o sciolta in un solvente.
[0047] Il solvente organico in cui l'intermedio (V) è sospeso è scelto tra xilene, toluene, cicloesano, eptano, esano e cloruro di metilene, puri o in miscela tra loro; solvente preferito per questa operazione è il cloruro di metilene puro.
[0048] La base è scelta tra idrossido di sodio, litio o di potassio, carbonato di sodio, cesio o di potassio sciolti in acqua o in un alcool come metanolo, etanolo, isopropanolo, preferibilmente idrossido di sodio sciolto in metanolo.
[0049] L'invenzione verrà ulteriormente illustrata dagli esempi che seguono.
[0050] Le abbreviazioni Rfe RRT adottate negli esempi indicano rispettivamente il fattore di ritardo in cromatografia su strato sottile (TLC) e il tempo di ritenzione relativo di un composto in cromatografia liquida ad alta pressione (HPLC).
METODI E CONDIZIONI SPERIMENTALI
NMR
[0051] Spettrometro NMR JEOL 400 YH (400 MHz); Tubi NMR Aldrich<®>ColorSpec<®>;
[0052] Software JEOL Delta v5.1.1;
[0053] Spettri registrati in cloroformio deuterato Sigma-Aldrich: Cloroformio-d, D 99,8% atomico, contenente 0,1% (v/v) tetrametilsilano (TMS) come standard interno; e Cloroformio-d, „100%“, D 99,96% atomico, contenente 0,03% (v/v) TMS.
MS
[0054] Sistema HPLC-massa AB Sciex API 2000 LC/MS/MS;
[0055] Campioni iniettati direttamente e ionizzati chimicamente (CI) con acido formico.
DSC
[0056] Strumento Perkin Elmer mod. Diamond;
[0057] Capsule Perkin Elmer Standard alluminio e coperchi, cod. 02190041;
[0058] Velocità di scansione: 10 °C/min;
[0059] Intervallo di temperatura: da 20 °C a 200 °C.
IR
[0060] Spettrometro Thermo Scientific Nicolet 6700;
[0061] Spettri FT-IR registrati in KBr (solidi) e in smart-iTR-riflettanza diffusa (ATR);
[0062] Potassio Bromuro Sigma-Aldrich Cod. 221864 (per analisi IR).
HPLC
[0063] Sistema cromatografico Agilent modello 1200 e 1260;
[0064] Detector UV MODELLO 1260 DAD VL e rivelatore laser 1290 Infinity ELSD;
[0065] Metodo HPLC impiegato per analizzare i campioni di Galeterone;
[0066] Fase mobile A: metanolo, Fase mobile B: acqua;
[0067] Metodo a gradiente: 0,00 75% 25% 15,00 75% 25% 20,00 90% 10% 30,00 90% 10% 31,00 75% 25% 35,00 75% 25%
[0068] Condizioni cromatografiche: Colonna: Ascentis Express C18; 150 mm x 4,6 mm; 2,7µm Flusso: 1,0 ml/minuto Detector (UV): 254 nm e 280 nm Temperatura: 40 °C Volume d'iniezione: 5,0 µl Campione: 1,0 g/l in metanolo
Sistema LC/Ms/Ms
[0069] Sistema cromatografico Agilent modello 1100 con detector UV DAD connesso ad una massa API 2000 di Applied Biosystem.
TLC
[0070] MERCK: TLC gel di silice 60 F254Aluminium sheets 20 x 20 cm, cod. 1.0554.0001.
HPTLC
[0071] MERCK: HPTLC gel di silice 60 F254con zona di concentrazione 10 x 2,5 cm, cod. 1.13727.0001.
Rivelatori TLC
[0072] Soluzione acida di cerio fosfomolibdato.
[0073] Preparazione: 25 g di acido fosfomolibdico idrato (Aldrich P7390), 10 g cerio (IV) solfato idrato (Aldrich 31606) e 600 mL di acqua vengono agitati a dissoluzione con 60 mL di acido solforico 95-98% (Aldrich 258105); si porta a volume finale di 1000 mL con acqua; la lastrina viene impregnata di soluzione quindi scaldata fino a colorazione blu.
[0074] Lampada UV a 254 e 366 nm.
ESEMPIO 1
[0075] Questo esempio è relativo al passaggio a) del processo dell'invenzione:
[0076] In un pallone sotto azoto si caricano 423 mL di dimetilfonnammide (DMF) a 20 < T < 25 °C, quindi si raffredda a 0 < T < 2 °C. Si aggiungono lentamente 208,8 g di POCl3sotto agitazione e mantenendo T < 20 °C. La soluzione gialla risultante viene agitata per 20 minuti a T = 10 °C.
[0077] In un secondo pallone, sotto azoto, si caricano 100 mL di DMF e 100 g di prasterone acetato (1), ottenendo una sospensione densa.
[0078] Sotto agitazione si trasferisce la soluzione con POCl3nella sospensione di prasterone in 15 minuti, mantenendo 20 < T < 30 °C.
[0079] Ad aggiunta terminata si agita a 20 < T < 30 °C per 40 minuti, quindi si scalda a 75 °C per 2 ore ottenendo una soluzione rosso scuro.
[0080] Da controllo TLC (eluente acetato di isopropile/eptano 8/2) si evidenzia la formazione largamente maggioritaria di intermedio (3) con Rf0,65, la formazione di intermedio (2) in tracce (Rf0,68) e la permanenza di un residuo di prodotto di partenza (Rf0,51).
[0081] La soluzione si versa su una miscela di acqua fredda (1,5 L) e ghiaccio (1 kg) agitando per 1 ora a 0 < T < 5 °C; successivamente si porta a 20 < T < 25 °C in 45 minuti.
[0082] Si filtra il solido precipitato lavandolo con acqua a 20 °C. Il solido umido viene sciolto in 1 L di diclorometano (DCM) e si separa la fase acquosa formatasi spontaneamente.
[0083] Si lava la fase organica prima con acqua che risulta a pH = 1, poi con soluzione acquosa basica (NaHCO3) ottenendo un pH = 8, infine con soluzione acquosa saturata con NaCl. La soluzione organica viene concentrata a pressione ridotta, si riprende il residuo con 345 mL di metanolo che viene parzialmente distillato sempre a pressione ridotta in modo da eliminare praticamente tutto il DCM e metà del metanolo aggiunto.
[0084] Si aggiungono 173 mL di metanolo, si raffredda a 0 < T < 2 °C per 1 ora. Si filtra il solido precipitato lavandolo con metanolo quindi si secca a 45 °C e pressione ridotta per 16 ore. Si ottengono 96,7 g di solido composto praticamente solo da intermedio (3), di purezza HPLC 99,94%.
[0085] L'identificazione è confermata tramite spettroscopia NMR e confronto con i dati di letteratura.
[0086] Nelle acque di filtrazione unite alle acque di lavaggio si osserva la presenza di un precipitato che viene filtrato e lavato con acqua. Il solido umido viene sciolto in 250 mL di DCM, si separa la fase acquosa formatasi spontaneamente. Si lava la fase organica prima con acqua che risulta avere pH = 1, poi con soluzione acquosa basica (NaHCO3) ottenendo un pH = 8, infine con soluzione acquosa saturata con NaCl.
[0087] La soluzione organica viene concentrata a pressione ridotta, si riprende il residuo con 40 mL di metanolo che viene parzialmente distillato sempre a pressione ridotta in modo da eliminare praticamente tutto il DCM e metà del metanolo aggiunto.
[0088] Si aggiungono 20 mL di metanolo, si raffredda a 0 < T < 2 °C per 1 ora. Si filtra il solido precipitato lavandolo con metanolo quindi si secca a 45 °C e pressione ridotta per 16 ore. Si ottengono 6,3 g di solido composto praticamente solo da intermedio (3) di purezza HPLC 99,08%.
[0089] La miscela di primo e secondo getto viene usata per la reazione successiva senza bisogno purificazioni aggiuntive.
ESEMPIO 2
[0090] Questo esempio è relativo al passaggio b) del processo dell'invenzione, formazione di 3β-acetossi-17-(1H-benzimidazol-1-il)-16-formilandrosta-5,16-diene (4):
[0091] In un pallone sotto azoto si caricano 102,5 g di intermedio (3) ottenuti nell'esempio precedente, 500 mL di DMF, 56,4 g di K2CO3, 35,3 g di benzimidazolo e si agita per 1,5 ore a T = 80 °C.
[0092] Da controllo TLC (eluente acetato di isopropile/eptano 8/2) si evidenzia la formazione del prodotto (4) con Rf0,27, ed una traccia di impurezza meno polare con Rf0,35.
[0093] Si porta la miscela di reazione a 20 < T < 25 °C, si aggiungono 2 L di acqua e si raffredda a 0 < T < 2 °C per 1 ora.
[0094] Si filtra il solido precipitato lavandolo con acqua, quindi si secca a 60 °C e pressione ridotta per 20 ore.
[0095] Si ottengono 120,1 g di solido che, ad analisi NMR risulta il composto (4) di purezza HPLC del 99,25%.
[0096] L'identificazione è confermata tramite spettroscopia NMR e confronto con i dati di letteratura.
ESEMPIO 3
[0097] Questo esempio è relativo alla sequenza di passaggi c), d) ed e) del processo dell'invenzione, che portano alla formazione di 3β-idrossi-17-(1H-benzimidazol-1-il)androsta-5,16-diene, Galeterone (6):
[0098] In un pallone sotto azoto si caricano 119,5 g di composto (4) ottenuti nell'esempio 2, 600 mL di benzonitrile, 12 g di Pd/C al 10% (Strem Chemicals escat™ 1921) e agitando si porta a riflusso, circa T = 190 °C in 5 ore, osservando la distillazione di alcuni ml di solvente nel Dean Stark.
[0099] Si mantiene a riflusso per 40 ore.
[0100] Da controllo TLC (eluente acetato di isopropile/eptano 8/2) si evidenzia la scomparsa della partenza (4) (Rf0,24), la formazione del prodotto (5) (Rf0,31) e la formazione di alcune impurezze (Rf0,55 ~ 0,79).
[0101] Si riporta la miscela di reazione a 20 < T < 25 °C e si aggiungono 360 mL di toluene.
[0102] Si filtra il tutto su pannello di dicalite lavato con ulteriori 360 mL di toluene.
[0103] Si aggiungono 5 g di QuadraSil<®>MP e si agita per 16 ore.
[0104] Si filtra su membrana filtrante MILLIPORE e si lava con 50 mL toluene.
[0105] Si aggiungono 72,3 g di acido ossalico biidrato e si agita per 1 ora osservando la formazione di un precipitato (il pH è circa 2, misura effettuata tramite prelievo di un campione di liquido e controllo con cartina TRITEST).
[0106] Si agita la sospensione per 1 ora a 20 < T < 25 °C e 1 ora a 0 < T < 5 °C, si filtra il solido lavandolo con 120 mL di toluene. Si riprende il solido umido con 600 mL di toluene.
[0107] Si agita la sospensione per 15 minuti a 20 < T < 25 °C ed 15 minuti a 0 < T < 5 °C, si filtra il solido lavandolo con 120 mL di toluene.
[0108] Dopo essicamento a pressione ridotta e T = 65 °C a peso costante si ottengono 114 g di intermedio (V) che, da analisi elementare, risulta essere composto da Carbonio 62,63%, Idrogeno 6,27%, Azoto 4,92%, Ossigeno 26,06%, corrispondente alla formula bruta C28H34N2O2·2 C2H2O4dell'intermedio (V).
[0109] 104 g del composto (V) vengono caricati in un pallone sotto azoto ed agitato con 1,1 L di DCM a 20 < T < 25 °C (si forma una sospensione).
[0110] Alla sospensione si aggiunge una soluzione ottenuta miscelando 350 mL di metanolo e 40,9 g di NaOH e si agita per 4 ore (il pH è circa 12: misura effettuata tramite prelievo di un campione di liquido e controllo con cartina TRITEST).
[0111] Da controllo TLC (eluente DCM/metanolo 9/1) si evidenzia la formazione di composto (6) con Rf0,44 (partenza Rf0,68).
[0112] Si diluisce con 1,1 L di DCM, si caricano 2,2 L di acqua e si agita per 15 minuti
[0113] Si filtra su pannello di dicalite e si separa la fase organica che viene concentrata a circa un decimo del volume iniziale a pressione ridotta dopo lavaggio con soluzione acquosa salina satura (NaCl).
[0114] Si caricano 400 mL di etile acetato, si distillano 200 mL di solvente.
[0115] Si caricano ulteriori 200 mL di etile acetato, si distillano 200 mL di solvente.
[0116] Si raffredda a 0 < T < 5 °C per 1 ora (si osserva la formazione di un precipitato)
[0117] Si filtra il solido che, essiccato a pressione ridotta per 16 ore a T = 45 °C, porta a 40,7 g di prodotto che da analisi HPLC mostrano una impurezza a RRT = 0,87 pari a 0,04 %.
[0118] Si carica il solido, si sospende in tert-butanolo (61 mL), si porta a riflusso. Si gocciola acqua PPI (61 mL) e si porta di nuovo a riflusso.
[0119] Si raffredda a 0 < T < 5 °C per 1 ora.
[0120] Si filtra il solido, si lava con 40 mL di una miscela tert-butanolo/Acqua PPI 1/1 preraffreddata e si essicca a pressione ridotta e T= 50 °C a peso costante; si ottengono 37,4 g di prodotto.
[0121] Si sospende il solido così ottenuto in metanolo (187 mL) e si porta a riflusso (soluzione completa).
[0122] Si raffredda a 20 < T < 25 °C sino ad inizio di precipitazione del prodotto.
[0123] Si raffredda a 0 < T < 5 °C per 1 ora.
[0124] Si filtra il solido, si lava con 37 mL metanolo preraffreddato.
[0125] Si ottengono 42,5 g umidi che dopo essicamento a peso costante (P ridotta e T = 50 °C) forniscono 26,4 g di Galeterone (6) puro.
[0126] Titolo HPLC 101,1% (impurezza RRT 0,87 = 0,017%); DSC: 195,05 °C (onset); metanolo residuo 1323 ppm; palladio residuo 0,3 ppm.
[0127] L'identificazione è confermata tramite spettroscopia NMR:
[0128] <1>H-NMR(CDCl3) δ: 1,02 (s, 3H, 18-CH3), 1,06 (s, 3H, 19-CH3), 1,06-1,17 (m, 2H, H alifatici),1,47-1,89 (Σm, 11H, H alifatici), 2,08-2,45 (Σm, 5H, H alifatici), 3,53-3,58 (m, 1H, 3αH), 5,41 (m, 1H, 6-H), 5,98 (dd, 1H, 16-H), 7,26-7,31 (m, 2H, H aromatici), 7,47-7,51 (m, 1H, H aromatici), 7,79-7,83 (m, 1H, H aromatici), 7,96 (s, 1H, H aromatici).
ESEMPIO 4 (COMPARATIVO)
[0129] Viene ripetuta la preparazione dell'Esempio 3, impiegando però nel primo passaggio (trasformazione da intermedio (4) a intermedio (5)) una quantità di catalizzatore Pd/C superiore alle quantità ammesse dall'invenzione.
[0130] In un pallone sotto azoto si caricano 51 g di composto (4) ottenuti secondo la procedura descritta in precedenza, 250 mL di benzonitrile, 12,5 g (24,5% in peso rispetto all'intermedio (4)) di Pd/C al 10% (Strem Chemicals escat™ 1921) e agitando si porta a riflusso, circa T = 190 °C in 5 ore osservando nel Dean Stark la distillazione di alcuni ml di solvente.
[0131] Si mantiene a riflusso per 24 ore.
[0132] Da controllo TLC (eluente acetato di isopropile/eptano 8/2) si evidenzia la scomparsa della partenza (4) (Rr 0,24), la formazione del prodotto (5) (Rf0,31) e la formazione di alcune impurezze (Rf0,55 ∼ 0,79).
[0133] Si riporta la miscela di reazione a 20 < T < 25 °C, si aggiungono 150 mL di toluene.
[0134] Si filtra il tutto su pannello di dicalite lavato con ulteriori 150 mL di toluene.
[0135] Si aggiungono 2 g di QuadraSil<®>MP e si agita per 16 ore.
[0136] Si filtra su membrana filtrante MILLIPORE e si lava con 10 mL toluene.
[0137] Si aggiungono 30,8 g di acido ossalico diidrato e si agita per 1 ora osservando la formazione di precipitato (Il pH è circa 2, misura effettuata tramite prelievo di un campione di liquido e controllo con cartina TRITEST)
[0138] Si agita la sospensione per 1 ora a 20 < T < 25 °C ed 1 ora a 0 < T < 5 °C, si filtra il solido lavandolo con toluene.
[0139] Si riprende il solido umido con 250 mL di toluene.
[0140] Si agita la sospensione per 15 minuti a 20 < T < 25 °C ed 15 minuti a 0 < T < 5 °C, si filtra il solido lavandolo con toluene.
[0141] Dopo essicamento a pressione ridotta e T = 65 °C a peso costante si ottengono 56 g di intermedio (V)
[0142] 55 g del composto (V) vengono caricati in un pallone sotto azoto ed agitato con 600 m di DCM a 20 < T < 25 °C (si forma una sospensione).
[0143] Sulla sospensione si aggiunge una soluzione ottenuta miscelando 150 mL di metanolo e 16 g di NaOH e si agita per 4 ore (Il pH è circa 12, misura effettuata tramite prelievo di un campione di liquido e controllo con cartina TRITEST)
[0144] Da controllo TLC (eluente DCM/metanolo 9/1) si evidenzia la formazione di composto (6) con Rf0,44 (partenza Rf0,68).
[0145] Si diluisce con 500 mL di DCM e si carica 1 L di acqua e si agita per 15 minuti
[0146] Si filtra su pannello di dicalite e si separa la fase organiche che viene concentrata a circa un decimo del volume iniziale a pressione ridotta dopo lavaggio con soluzione acquosa salina satura (NaCl).
[0147] Si caricano 200 mL di etile acetato, si distilla sino ad un residuo di 100 mL di solvente nel pallone di reazione.
[0148] Si caricano ulteriori 200 mL di etile acetato, si distilla sino ad un residuo di 100 mL di solvente nel pallone di reazione.
[0149] Si raffredda a 0 < T < 5 °C per 1 ora (precipitato)
[0150] Si filtra il solido, essiccato a pressione ridotta per 16 ore a T = 45 °C, ottenendo 28,5 g di Galeterone grezzo che da analisi HPLC mostrano una impurezza a RRT = 0,87 pari a 0,5 %. Si carica il solido in un pallone, si sospende in tert-butanolo (44 mL) e si porta a riflusso. Si gocciola acqua PPI (44 mL) e si porta nuovamente a riflusso.
[0151] Si raffredda a 0 < T < 5 °C per 1 ora.
[0152] Si filtra il solido, si lava con 40 mL di una miscela tert-butanolo/acqua PPI 1/1 preraffreddata e si essicca a pressione ridotta e T = 50 °C fino a peso costante.
[0153] Si sospende il solido in metanolo e si porta a riflusso (soluzione completa con 142,5 mL). Si raffredda a 20 < T < 25 °C sino ad inizio di precipitazione del prodotto.
[0154] Si raffredda a 0 < T < 5 °C per 1 ora.
[0155] Si filtra il solido e si lava con metanolo preraffreddato; si essicca a pressione ridotta e T = 50 °C fino a peso costante; si ottengono 22,5 g di Galeterone (6) che da analisi HPLC mostrano l'impurezza a RRT = 0,87 pari a 0,41%.
[0156] Si carica il solido in un pallone, si sospende in metanolo (123,8 mL) e si porta a riflusso (soluzione completa).
[0157] Si raffredda a 20 < T < 25 °C sino ad inizio di precipitazione del prodotto.
[0158] Si raffredda a 0 < T < 5 °C per 1 ora.
[0159] Si filtra il solido, si lava con metanolo preraffreddato; si essicca a pressione ridotta e T = 50 °C a peso costante; si ottengono 18,5 g di Galeterone (6) che da analisi HPLC mostrano l'impurezza a RRT = 0,87 pari a 0,35 %.
[0160] Un campione di Galeterone (6) viene analizzato in Lc/Ms/Ms (ionizzazione chimica)
[0161] Al picco a RRT = 0,87 corrisponde una massa [M<+>+ 1] = 387, ovvero un peso molecolare di due unità in meno rispetto al peso molecolare del Galeterone.
[0162] Lo spettro UV dell'impurezza, ricavato dal cromatogramma HPLC, in accordo con il risultato ottenuto dall' analisi Lc/Ms/Ms, è compatibile con la struttura del 14,15-deidrogaleterone indicata di seguito:
[0163] Una parte del campione di Galeterone (6) così ottenuto viene cristallizzato da isopropanolo ottenendo solo un modesto calo del contenuto di impurezza a RRT = 0,87 (da 0,35% a 0,30%).
[0164] Risultati analoghi si ottengono riflussando parte del campione di Galeterone (6) così ottenuto in 12 volumi (dissoluzione parziale) di etere isopropilico, metiletilchetone e metiltertbutiletere.
[0165] L'impurezza RRT 0,87 si mantiene a valori compresi tra 0,32 e 0,34%.
ESEMPIO 5 (COMPARATIVO)
[0166] Viene ripetuta la preparazione dell'Esempio 3, impiegando però nel primo passaggio (trasformazione da intermedio (4) a intermedio (5)) un catalizzatore diverso da Pd/C.
[0167] In un pallone sotto azoto si caricano 4 g di composto (4) ottenuti secondo la procedura descritta in precedenza, 20 mL di benzonitrile, 400 mg (10% in peso) di Pd/Al2O3al 5% (Johnson Matthey cod. A302099-5) e agitando si porta a riflusso, circa T = 190 °C in 1 ora. Si mantiene a riflusso per 16 ore.
[0168] Da controllo TLC (eluente acetato di isopropile/eptano 8/2) si evidenzia la scomparsa della partenza (4) (Rf0,24), la formazione del prodotto (5) (Rf0,31) e la formazione di un'impurezza (Rf0,36).
[0169] Si riporta la miscela di reazione a 20 < T < 25 °C e si procede nella lavorazione come descritto nell'esempio precedente.
[0170] Si ottengono 2,61 g di Galeterone grezzo che da analisi HPLC mostrano purezza del 97,7 % ma un contenuto di impurezza a RRT = 0,87 pari a 0,25 %, che non è stato possibile ridurre ad un livello soddisfacente per l'uso farmaceutico impiegando le tecniche note ed utilizzabili normalmente nei processi produttivi industriali, caso analogo all'esempio precedente.
ESEMPIO 6
[0171] Questo esempio è relativo alla sequenza di passaggi c), d) ed e) del processo dell'invenzione, che portano alla formazione di 3β-idrossi-17-(1H-benzimidazol-1-il)androsta-5,16-diene, Galeterone (6).
[0172] In un pallone sotto azoto si caricano 5 g di composto (4) ottenuti come nell'esempio 2, 25 mL di Dowtherm<®>A, 0,5 g di Pd/C al 10% (Strem Chemicals escat™ 1921) e agitando si porta a riflusso, circa T = 250 °C, in 20 minuti.
[0173] Si mantiene il sistema a riflusso per 1 ora.
[0174] Da controllo TLC (eluente acetato di isopropile/eptano 8/2) si evidenzia la scomparsa della partenza (4) (Rf0,24), la formazione del prodotto (5) (Rf0,31) e la formazione di alcune impurezze (Rf0,55 ~ 0,79).
[0175] Si riporta la miscela di reazione a 20 < T < 25 °C e si aggiungono 15 mL di toluene.
[0176] Si filtra il tutto su pannello di dicalite lavato con ulteriori 15 mL di toluene.
[0177] Si aggiungono 3 g di acido ossalico biidrato e si agita per 1 ora osservando la formazione di un precipitato (il pH è circa 2, misura effettuata tramite prelievo di un campione di liquido e controllo con cartina TRITEST).
[0178] Si agita la sospensione per 1 ora a 20 < T < 25 °C e 1 ora a 0 < T < 5 °C, si filtra il solido lavandolo con 5 mL di toluene. Si riprende il solido umido con 30 mL di toluene.
[0179] Si agita la sospensione per 15 minuti a 20 < T < 25 °C ed 15 minuti a 0 < T < 5 °C, si filtra il solido lavandolo con 5 mL di toluene.
[0180] Dopo essicamento a pressione ridotta e T = 65 °C a peso costante si ottengono 4,6 g di intermedio (V) che vengono caricati in un pallone sotto azoto ed agitato con 50 mL di DCM a 20 < T < 25 °C (si forma una sospensione).
[0181] Alla sospensione si aggiunge una soluzione ottenuta miscelando 17 mL di metanolo e 1,8 g di NaOH e si agita per 7 ore (il pH è circa 12: misura effettuata tramite prelievo di un campione di liquido e controllo con cartina TRITEST).
[0182] Da controllo TLC (eluente DCM/metanolo 9/1) si evidenzia la formazione di composto (6) con Rf0,44 (partenza Rf0,68).
[0183] Si diluisce con 50 mL di DCM, si caricano 100 mL di acqua e si agita per 15 minuti
[0184] Si filtra su pannello di dicalite e si separa la fase organica che viene concentrata a secco. L'analisi HPLC eseguita sul galeterone grezzo (3,2 g) così ottenuto mostra una quantità di impurezza a RRT = 0,87 pari a 0,043%.
ESEMPIO 7 (COMPARATIVO)
[0185] Questo esempio è relativo alla sequenza di passaggi c), d) ed e) del processo dell'invenzione, che portano alla formazione di 3β-idrossi-17-(1H-benzimidazol-1-il)androsta-5,16-diene, Galeterone (6).
[0186] In questo Esempio si ripete essenzialmente la procedura dell'Esempio 6, con l'unica differenza che nel passaggio c) (trasformazione dell'intermedio (4) in intermedio (5)) il catalizzatore Pd/C viene aggiunto quando il sistema reagente è già alla temperatura finale di reazione.
[0187] In un pallone sotto azoto si caricano 5 g di composto (4) ottenuti come nell'esempio 2, 25 mL di Dowtherm<®>A, e agitando si porta a T = 200 °C in 20 minuti.
[0188] Si aggiunge 0,5 g di Pd/C al 10% (Strem Chemicals escat™ 1921) quindi si porta a riflusso e si mantiene a circa 250 °C per 1 ora.
[0189] Da controllo TLC (eluente acetato di isopropile/eptano 8/2) si evidenzia la scomparsa della partenza (4) (Rf0,24), la formazione del prodotto (5) (Rf0,31) e la formazione di alcune impurezze (Rf0,55 ~ 0,79).
[0190] Si riporta la miscela di reazione a 20 < T < 25 °C e si aggiungono 15 mL di toluene.
[0191] Si filtra il tutto su pannello di dicalite lavato con ulteriori 15 mL di toluene.
[0192] Si aggiungono 3 g di acido ossalico biidrato e si agita per 1 ora osservando la formazione di un precipitato (il pH è circa 2, misura effettuata tramite prelievo di un campione di liquido e controllo con cartina TRITEST).
[0193] Si agita la sospensione per 1 ora a 20 < T < 25 °C e 1 ora a 0 < T < 5 °C, si filtra il solido lavandolo con 5 mL di toluene. Si riprende il solido umido con 30 mL di toluene.
[0194] Si agita la sospensione per 15 minuti a 20 < T < 25 °C ed 15 minuti a 0 < T < 5 °C, si filtra il solido lavandolo con 5 mL di toluene.
[0195] Dopo essicamento a pressione ridotta e T = 65 °C a peso costante si ottengono 4,8 g di intermedio (V) che vengono caricati in un pallone sotto azoto ed agitato con 50 mL di DCM a 20 < T < 25 °C (si forma una sospensione).
[0196] Alla sospensione si aggiunge una soluzione ottenuta miscelando 17 mL di metanolo e 1,9 g di NaOH e si agita per 7 ore (il pH è circa 12: misura effettuata tramite prelievo di un campione di liquido e controllo con cartina TRITEST).
[0197] Da controllo TLC (eluente DCM/metanolo 9/1) si evidenzia la formazione di composto (6) con Rf0,44 (partenza Rf0,68).
[0198] Si diluisce con 50 mL di DCM, si caricano 100 mL di acqua e si agita per 15 minuti.
[0199] Si filtra su pannello di dicalite e si separa la fase organica che viene concentrata a secco. L'analisi HPLC eseguita sul galeterone grezzo (2,7 g) così ottenuto mostra una quantità di impurezza a RRT = 0,87 pari a 0,16%, una quantità quasi quattro volte maggiore rispetto a quella ottenuta con la procedura dell'Esempio 6.
Claims (4)
1. Processo per la preparazione di 3β-idrossi-17-(1H-benzimidazol-1-il)androsta-5,16-diene (Galeterone) comprendente i seguenti passaggi:
a) reazione in dimetilformammide tra 3β-acetossiandrost-5-en-17-one (1) e POCl3a formare 3β-acetossi-17-cloro-16-formilandrost-5,16-diene (3):
b) reazione di 3β-acetossi-17-cloro-16-formilandrost-5,16-diene (3) con benzimidazolo, a formare l'intermedio 3β-acetossi-17-(1H-benzimidazol-1-il)-16-formilandrosta-5,16-diene (4):
c) reazione di 3β-acetossi-17-(1H-benzimidazol-1-il)-16-formilandrosta-5,16-diene (4) ad una temperatura superiore a 100 °C con palladio su carbone come catalizzatore in quantità compresa tra 5 e 20% in peso rispetto all'intermedio (4), aggiungendo il catalizzatore quando la miscela è ad una temperatura inferiore a 100 °C, ad ottenere l'intermedio (5), 3β-acetossi-17-(1H-benzimidazol-1-il)androsta-5,16-diene:
d) reazione dell'intermedio (5) con acido ossalico ad ottenere il composto (V), diossalato di 3β-acetossi-17-(1H-benzimidazol-1-il)androsta-5,16-diene:
e) reazione dell'intermedio (V) con una base ad ottenere il Galeterone (6):
2. Processo secondo la rivendicazione 1, in cui il passaggio c) viene realizzato ad una temperatura superiore a 200 °C usando come solvente una miscela eutettica di bifenile e difenil ossido.
3. Composto (V), diossalato di 3β-acetossi-17-(1H-benzimidazol-1-il)androsta-5,16-diene: come intermedio del processo della rivendicazione 1.
4. 3β-idrossi-17-(1H-benzimidazol-1-il)androsta-5,16-diene (Galeterone) ottenuto secondo il processo della rivendicazione 1 per trattamento con basi del composto (V).
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