ES2697706A2 - Proceso Para La Preparación De Galeterona. - Google Patents

Proceso Para La Preparación De Galeterona. Download PDF

Info

Publication number
ES2697706A2
ES2697706A2 ES201890072A ES201890072A ES2697706A2 ES 2697706 A2 ES2697706 A2 ES 2697706A2 ES 201890072 A ES201890072 A ES 201890072A ES 201890072 A ES201890072 A ES 201890072A ES 2697706 A2 ES2697706 A2 ES 2697706A2
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
diene
reaction
galeterone
benzimidazol
acetoxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
ES201890072A
Other languages
English (en)
Other versions
ES2697706R1 (es
Inventor
Francesco Barbieri
Roberto Lenna
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Industriale Chimica SRL
Original Assignee
Industriale Chimica SRL
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from ITUA2016A004043A external-priority patent/ITUA20164043A1/it
Priority claimed from ITUA2016A004793A external-priority patent/ITUA20164793A1/it
Application filed by Industriale Chimica SRL filed Critical Industriale Chimica SRL
Publication of ES2697706A2 publication Critical patent/ES2697706A2/es
Publication of ES2697706R1 publication Critical patent/ES2697706R1/es
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0003—Androstane derivatives
    • C07J1/0011—Androstane derivatives substituted in position 17 by a keto group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J13/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17
    • C07J13/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17 with double bond in position 16 (17)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J75/00—Processes for the preparation of steroids in general

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

Proceso para la preparación de galeterona. Se describe un proceso para la síntesis de 3β-hidroxi-17-(1H-bencimidazol-1-il) androsta-5, 16-dieno, un compuesto también conocido como galeterona y utilizado en el tratamiento del cáncer de próstata, que tiene la fórmula (I) proporcionada a continuación.

Description

DESCRIPCIÓN
Proceso para la preparación de galeterona
Campo de la invención
La presente invención se refiere al campo de los procesos para la síntesis de ingredientes activos para uso farmacéutico, y en particular a un proceso para la preparación a escala industrial de 3p-hidroxi-17-(1H-bencimidazol-1-il) androsta-5,16-dieno, también conocido como galeterona, un producto intermedio útil para el tratamiento del cáncer de próstata, un compuesto que tiene la fórmula que se indica a continuación:
Figure imgf000002_0001
Técnica anterior
La galeterona, 3-hidroxi-17-(1H-bencimidazol-1-il) androsta-5,16-dieno se describió por primera vez en el artículo "Three dimensional pharmacophore modeling of human CYP17 inhibitors. Potential agents for prostate cancer therapy", O. Omoshile et al., J. Med. Chem. 2003, 46 (12), páginas 2345-2351, en la figura 1 en la página 2347, con el código VN/124-1*. El artículo no informa una descripción experimental de la preparación de las moléculas objeto del texto, entre las que se encuentra la galeterona, sino que se refiere a varias otras publicaciones para la síntesis.
Entre los artículos citados en el artículo de Omoshile et al. se encuentran el importante "Novel 17-azolyl steroids, potent inhibitors of human cytochrome 17a-Hydroxylase-C17,20-lyase (P45017a): potential agents for the treatment of prostate cancer", V. C. O. Njar et al., J. Med. Chem., 1998, 41 (6), páginas 902-912, que describe la secuencia de reacciones que, recordadas y descritas explícitamente en J. Med. Chem. 2005, 48, 2972-2984, da lugar a la obtención de galeterona.
La primera etapa sintética se describe en "Novel C-17-Heteroaryl steroidal CYP17 inhibitors/antiandrogens: synthesis, in vitro biological activity, pharmacokinetics, and antitumor activity in the LAPC4 human prostate cancer xenograft model", V. D. Handratta et al., J. Med. Chem., 2005, 48 (8), páginas 2972­ 2984. Esta etapa sintética consiste en una reacción de Vilsmeier-Haack que como material de partida utiliza 3p-acetoxi-androst-5-en-17-ona (1) para producir 3p-acetoxi-17-cloroandrost-5,16-dieno (2) y 3p-acetoxi-17-cloro-16-formilandrost-5,16-dieno (3), como se muestra en el siguiente esquema:
Figure imgf000003_0001
(1) (3) (2)
Solo el intermedio (3), 77 % del rendimiento de la reacción, es útil para las reacciones subsiguientes, mientras que el compuesto (2), el 11,4 % del rendimiento de la reacción, debe descartarse.
En el artículo anterior de Njar et al., la separación de los dos productos de reacción se obtiene mediante cromatografía súbita (FCC) en gel de sílice.
La síntesis descrita en el artículo de Handratta et al. parte del compuesto (3) preparado como se describe anteriormente; el compuesto (3) reacciona con bencimidazol, produciendo así el intermedio 3p-acetoxi-17-(1H-bencimidazol-1-il)-16-formilandrosta-5,16-dieno (4)
Figure imgf000003_0002
La purificación del intermedio (4) se obtiene mediante cromatografía súbita (FCC) en gel de sílice. El intermedio (4) se desformila entonces térmicamente utilizando paladio al 10 % sobre carbono (Pd/C) como catalizador en una cantidad equivalente al 50 % del peso del intermedio (4):
Figure imgf000004_0001
La purificación del intermedio (5) se obtiene por cromatografía súbita (FCC) en gel de sílice. Finalmente, el intermedio (5) se desacetila en bases y la galeterona en bruto (6) se cristaliza en la mezcla de acetato de etilo/metanol:
Figure imgf000004_0002
(5) (6)
Al igual que con las reacciones anteriores, no se proporcionan datos de calidad (título y pureza en HPLC) en las descripciones experimentales.
Sumario de la invención
El objeto de la presente invención es proporcionar una ruta de síntesis para la preparación de galeterona, que sea más simple que los procesos de la técnica anterior y aplicable industrialmente.
Este objeto se logra con la presente invención, que en un primer aspecto de la misma se relaciona con un proceso para la síntesis de galeterona que comprende las siguientes etapas:
a) reacción entre 3p-acetoxiandrost-5-en-17-ona (1) y POCl3 para producir 3p-acetoxi-17-cloro-16-formilandrost-5,16-dieno (3):
Figure imgf000005_0001
b) reacción de 3p-acetoxi-17-cloro-16-formilandrost-5,16-dieno (3) con bencimidazol, para producir el intermedio 3p-acetoxi-17-(1H-bencimidazol-1-il)-16-formilandrosta-5,16-dieno (4):
Figure imgf000005_0002
(3) (4)
c) reacción, a una temperatura superior a 100 °C, de 3p-acetoxi-17-(1H-bencimidazol-1-il)-16-formilandrosta-5,16-dieno (4) con paladio sobre carbono como catalizador en una cantidad entre el 5 y el 20 % en peso en comparación con el intermedio (4), añadiendo el catalizador cuando la mezcla está a una temperatura por debajo de 100 °C, para obtener el intermedio (5), 3p-acetoxi-17-(1H-bencimidazol-1-il) androsta-5,16-dieno:
Figure imgf000005_0003
(4) (5)
d) reacción del intermedio (5) con ácido oxálico para producir el compuesto (V), dioxalato de 3p-acetoxi-17-(1H-bencimidazol-1-il) androsta-5,16-dieno:
Figure imgf000006_0001
(5) (V)
e) reacción del intermedio (V) con una base para producir 3p-hidroxi-17-(1H-bencimidazol-1-il) androsta-5,16-dieno, la galeterona (6):
Figure imgf000006_0002
Un objeto adicional de la invención es el intermedio (V), dioxalato de 3pacetoxi-17-(1H-bencimidazol-il) androsta-5,16-dieno:
Figure imgf000006_0003
Descripción Detallada De La Invención
En su primer aspecto, la invención se refiere a un proceso industrialmente aplicable para la síntesis de galeterona, que comprende las etapas a)-e) descritas en detalle a continuación.
En la presente descripción y en las reivindicaciones, en caso de discrepancia entre el nombre químico de un compuesto y la fórmula dada para el mismo, este última debe considerarse correcta.
La etapa a) consiste en la reacción de 3p-acetoxiandrost-5-en-17-ona (1) y POCl3, en donde se obtiene una mezcla de 3p-acetoxi-17-cloro-16-formilandrost-5,16-dieno (3) y
Figure imgf000007_0001
Figure imgf000007_0002
El compuesto (1), 3p-acetoxyandrost-5-en-17-ona también se conoce con el nombre de uso acetato de prasterona, que se utilizará en el resto de la descripción.
La reacción se realiza en un solo disolvente seleccionado entre arilalquilamidas y dialquilamidas, como N-fenil-N-metilformamida o, preferiblemente, N,N-dimetilformamida (también denominada simplemente dimetilformamida o su abreviatura DMF) en presencia de un reactivo inorgánico como oxicloruro de fósforo, POCl3. Para la reacción se usan de 3 a 6 moles, preferiblemente 4,5 moles de reactivo inorgánico por mol de acetato de prasterona.
Para llevar a cabo esta etapa, la cantidad necesaria de reactivo inorgánico se disuelve en el disolvente, y la solución resultante se vierte gota a gota, durante un tiempo de entre 15 minutos y 1,5 horas, sobre la suspensión obtenida mezclando el mismo disolvente y acetato de prasterona, manteniendo la temperatura entre 15 y 50 °C; preferiblemente, la solución del compuesto inorgánico en DMF se vierte gota a gota sobre la suspensión de acetato de prasterona en DMF durante un tiempo de entre 15 minutos y 45 minutos, manteniendo la temperatura entre 15 y 40 °C. La cantidad total de disolvente de amida es superior a 10 moles por mol de acetato de prasterona, preferiblemente al menos 16 moles por mol de acetato de prasterona. Posteriormente, para promover la reacción, la temperatura de la mezcla se lleva a entre 60 y 90 °C, preferiblemente entre 70 y 80 °C.
El tiempo total de la reacción es entre 1 y 5 horas, preferiblemente entre 2 y 4 horas.
Como en el método de la técnica anterior descrito anteriormente, en la reacción se forma un subproducto no formilado del compuesto de interés (3), es decir, el compuesto que tiene la siguiente fórmula (2):
Figure imgf000008_0001
Sin embargo, a diferencia de dicho método conocido, en el proceso de la invención, el compuesto (3) se obtiene en gran medida de forma predominante, con cantidades mínimas de subproducto (2), por lo que no se requiere una separación cromatográfica.
El intermedio (3) se purifica entonces por cristalización de un disolvente orgánico seleccionado entre metanol, etanol, isopropanol, cloroformo y diclorometano, ya sea puro o mezclados entre sí; los disolventes preferidos para esta purificación son la mezcla metanol/diclorometano o metanol puro.
En la etapa b), el intermedio (3) obtenido como se describe anteriormente se hace reaccionar con bencimidazol en presencia de un carbonato de metal alcalino o carbonato de metal alcalinotérreo para producir el intermedio (4), 3p-acetoxi-17-(1H-benzimidazol-1-il)-16-formilandrosta-5,16-dieno:
Figure imgf000008_0002
(3) (4)
La cantidad en moles de bencimidazol utilizada para la reacción se encuentra entre 1,0 y 1,75 moles, preferiblemente entre 1,05 y 1,25 moles, con respecto a los moles del intermedio (3).
El disolvente para la reacción se selecciona entre dimetilacetamida, dimetilsulfóxido y, preferiblemente, dimetilformamida.
La cantidad en volumen de disolvente orgánico utilizado, medida en mililitros, es entre 4 y 6 veces con respecto a la cantidad en peso, medida en gramos, del compuesto intermedio (3) reaccionado; preferiblemente, la cantidad en volumen de disolvente orgánico usado se encuentra entre 4,5 y 5,5 veces la cantidad en peso del intermedio (3) reaccionado.
El volumen de agua utilizado para inactivar la reacción es entre 3 y 5 veces, preferiblemente entre 3,5 y 4,5 veces el volumen del disolvente orgánico utilizado en la reacción.
El carbonato se selecciona entre carbonato de sodio, carbonato de calcio y, preferiblemente, carbonato de potasio. La temperatura de reacción está entre 65 y 90 °C, preferiblemente entre 75 y 85 °C
El tiempo de reacción es entre 1 y 3 horas, preferiblemente entre 1 y 2 horas.
Estas condiciones de reacción hacen posible obtener un intermedio (4) que tiene una calidad tal que puede usarse para las reacciones posteriores sin la necesidad de purificación adicional, en particular purificaciones cromatográficas.
La etapa c) del proceso de la invención consiste en la reacción del intermedio (4) para producir el intermedio (5), 3p-acetoxi-17-(1H-bencimidazol-1-il) androsta-5,16-dieno, denominado en adelante como acetato de galeterona:
Figure imgf000009_0001
(4) (5)
Esta etapa se realiza haciendo reaccionar el intermedio (4) con paladio sobre carbono (Pd/C) como catalizador a temperaturas superiores a 100 °C. Pruebas de laboratorio con catalizadores diferentes al Pd/C, como platino sobre carbono (Pt/C), rutenio sobre carbono (Ru/C), rodio sobre carbono (Rh/C) y paladio sobre alúmina (Pd/Al2O3), no proporcionaron resultados útiles.
La cantidad en peso de catalizador se encuentra entre el 5 % y el 20 %, con respecto al peso del compuesto intermedio (4) reaccionado, y el porcentaje de paladio en el catalizador puede oscilar entre el 5 y el 10 %.
El disolvente de reacción se selecciona entre: Dowtherm® A (una mezcla eutéctica de difenilo y óxido de difenilo; Dowtherm® es una marca registrada de Dow Corning Corporation); ésteres ftálicos de alcoholes seleccionados entre alcoholes alifáticos Cr C10 lineales o ramificados, alcoholes aromáticos y alcoholes cíclicos, simétricos o asimétricos, tales como dimetilftalato, dietilftalato, dibutilftalato, diciclohexilftalato, butilbencilftalato, diisobutilftalato benzonitrilo, dimetilformamida y dimetilacetamida; dichos disolventes pueden ser puros o estar mezclados entre sí. El disolvente preferido para esta reacción es Dowtherm® A.
La temperatura de reacción depende del punto de ebullición del disolvente y el tiempo de reacción se reduce significativamente para temperaturas de reacción superiores a 200 °C.
Preferiblemente, la temperatura de reacción es superior a 200 °C y el tiempo de reacción varía entre 1 y 12 horas, preferiblemente entre 1 y 6 horas.
Las pruebas de laboratorio con disolventes que tienen una temperatura de ebullición inferior a las mencionadas anteriormente, como el xileno, no proporcionaron resultados útiles.
Aunque la temperatura de reacción en esta etapa es superior a 100 °C y preferiblemente superior a 200 °C, el catalizador debe añadirse a los otros componentes de la mezcla de reacción a una temperatura inferior a 100 °C, preferiblemente inferior a 50 °C; los inventores han observado que la adición del catalizador cuando la temperatura de la mezcla es superior a 100 °C da lugar a un aumento de las impurezas en el producto final.
En preparación para la siguiente etapa en el proceso de la invención, el acetato de galeterona (5) se puede separar de la mezcla de reacción en bruto utilizando técnicas convencionales conocidas por el experto en la materia; alternativamente, después de la eliminación del catalizador metálico solo por filtración, la siguiente etapa se puede llevar a cabo añadiendo ácido oxálico directamente a la solución orgánica obtenida en la etapa c), que contiene acetato de galeterona (5).
Si el ácido oxálico se añade a la solución donde se formó acetato de galeterona (5), después de eliminar la mayoría del catalizador metálico por filtración, la solución puede tratarse con un agente de eliminación de metales para eliminar cualquier cantidad residual de metal posiblemente presente; para este propósito son adecuados los productos de la familia QuadraSil® comercializada por Sigma-Aldrich, en particular el producto QuadraSil® MP, que consiste en partículas esféricas de sílice macroporoso funcionalizado para eliminar los metales residuales de los productos que los contienen (QuadraSil® es una marca registrada de la empresa Johnson Matthey).
La formación de dioxalato (V) tiene lugar, en la etapa d) del proceso, por reacción de acetato de galeterona (5) con ácido oxálico en una solución de disolvente orgánico, de la que el dioxalato se separa como un sólido filtrable:
Figure imgf000011_0001
(5) (V)
La cantidad de ácido oxálico utilizada es de al menos dos moles por mol de compuesto intermedio (4) utilizado en la etapa anterior. El ácido oxálico utilizado es anhidro o, preferiblemente, dihidrato.
El intermedio (V) se separa de la mezcla de reacción por filtración, se lava con un disolvente adecuado, por ejemplo, tolueno, y se seca (convenientemente a presión reducida) antes de la siguiente etapa. La última etapa en el proceso de la invención, e), es la reacción del intermedio (V) a galeterona (6):
Figure imgf000012_0001
(V) (6)
Esta reacción se lleva a cabo añadiendo una base al intermedio (V) suspendido en un disolvente orgánico inerte en las condiciones de reacción; la base se puede añadir pura o disuelta en un disolvente.
El disolvente orgánico en el que se suspende el intermedio (V) se selecciona entre xileno, tolueno, ciclohexano, heptano, hexano y cloruro de metileno, ya sea puro o mezclados entre sí; el disolvente preferido para esta operación es cloruro de metileno puro.
La base se selecciona entre hidróxido de sodio, hidróxido de litio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio, carbonato de cesio o carbonato de potasio disuelto en agua o en un alcohol como metanol, etanol, isopropanol, preferiblemente hidróxido de sodio disuelto en metanol.
La invención se describirá adicionalmente mediante los siguientes ejemplos.
Las abreviaturas Rf y RRT adoptadas en los ejemplos indican el factor de retardo en la cromatografía de capa fina (TLC) y el tiempo de retención relativo de un compuesto en cromatografía líquida de alta presión (HPLC), respectivamente.
Métodos Y Condiciones De Prueba
RMN
Espectrómetro de RMN JEOL 400 YH (400 MHz); Tubos de RMN Aldrich® ColorSpec®;
JEOL Delta Software v5.1.1;
Espectros registrados en cloroformo deuterado Sigma-Aldrich: Cloroformo-d, D 99,8 % atómico, que contiene el 0,1 % (v/v) de tetrametilsilano (TMS) como patrón interno; y cloroformo-d, "100 % ", D 99,96 % atómico, que contiene el 0,03 % (v/v) de TMS.
MS
Sistema de masa por HPLC AB Sciex API 2000 LC/MS/MS;
Muestras inyectadas directamente e ionizadas químicamente (IQ) con ácido fórmico.
DSC
Instrumento Perkin Elmer mod. Diamond;
Cápsulas y tapas de aluminio Perkin Elmer Standard, código 02190041;
Velocidad de barrido: 10 °C /min;
Rango de temperatura: 20 °C a 200 °C.
IR
Espectrómetro Thermo Scientific Nicolet 6700;
Espectros FT-IR registrados en KBr (sólido) y reflectancia inteligente-iTR-difusa (ATR);
Bromuro de potasio Sigma-Aldrich, código 221864 (para análisis IR).
HPLC
Sistema cromatográfico modelo Agilent 1200 y 1260;
Detector UV MODELO 1260 DAD VL y detector láser 1290 Infinity ELSD;
Método de HPLC utilizado para analizar muestras de galeterona;
Fase móvil A: metanol, Fase móvil B: agua;
Método de gradiente:
Figure imgf000013_0001
Condiciones cromatográficas:
Columna: Ascentis Express C18; 150 mm x 4,6 mm; 2.7piq
Caudal: 1,0 ml/minuto
Detector (UV): 254 nm y 280 nm
Temperatura: 40 °C
Volumen de inyección: 5,0 pl,
Muestra: 1,0 g/l en metanol
Sistema LC/Ms/Ms
Sistema cromatográfico Agilent modelo 1100 con detector UV DAD conectado a una API 2000 mass por Applied Biosystem.
TLC MERCK: TLC gel de sílice 60 F254 Hojas de aluminio 20 x 20 cm, código 1.0554.0001.
HPTLC MERCK: HPTLC gel de sílice 60 F254 con zona de concentración 10 x 2,5 cm, código 1.13727.0001.
Detectores de TLC
Solución ácida de fosfomolibdato de cerio.
Preparación: 25 g de hidrato de ácido fosfomolíbdico (Aldrich P7390), 10 g de hidrato de sulfato de cerio (IV) (Aldrich 31606) y 600 ml de agua se agitan hasta su disolución con 60 ml de ácido sulfúrico al 95-98 % (Aldrich 258105); esto se lleva a un volumen final de 1000 ml con agua; a continuación, la lámina se impregna con la solución, y se calienta hasta la tinción azul.
Luz UV a 254 y 366 nm.
Ejemplo 1
Este ejemplo se refiere a la etapa a) del proceso de la invención:
Figure imgf000014_0001
A un matraz bajo nitrógeno se le añaden 423 ml de dimetilformamida (DMF) a 20 < T < 25 °C, y a continuación se enfría a 0 < T < 2 °C. Se añaden lentamente 208,8 g de POCl3 bajo agitación manteniendo T < 20 °C. La solución amarilla resultante se agita durante 20 minutos a T = 10 °C.
A un segundo matraz bajo nitrógeno se le añaden 100 ml de DMF y 100 g de acetato de prasterona (1), obteniendo una suspensión densa.
Bajo agitación, la solución con POCl3 se transfiere a la suspensión de prasterona durante 15 minutos, manteniendo 20 < T < 30 °C.
Una vez que se completa la adición, se agita a 20 < T < 30 °C durante 40 minutos, y a continuación se calienta a 75 °C durante 2 horas obteniendo una solución de color rojo oscuro.
El control por TLC (acetato de isopropilo/heptano a 8/2 como eluyente) muestra la formación predominante del intermedio (3) con Rf 0,65, la formación del intermedio (2) en trazas (Rf 0.68) y la permanencia de un residuo del producto de partida (Rf 0,51).
La solución se vierte sobre una mezcla de agua fría (1,5 l) y hielo (1 kg) bajo agitación durante 1 hora a 0 < T < 5 °C; y a continuación se lleva a 20 < T < 25 °C durante 45 minutos.
El sólido precipitado se filtra lavando con agua a 20 °C. El sólido húmedo se disuelve en 1 l de diclorometano (DCM) y la fase acuosa formada espontáneamente se separa. La fase orgánica se lava primero con agua que resulta tener pH = 1, y a continuación con una solución acuosa básica (NaHCO3), obteniendo un pH = 8, y finalmente, con una solución acuosa saturada de NaCl.
La solución orgánica se concentra a presión reducida, el residuo se disuelve con 345 ml de metanol, que se destila parcialmente a presión reducida para eliminar prácticamente todo el DCM y la mitad del metanol añadido.
Se añaden 173 ml de metanol, se enfrían a 0 < T < 2 °C durante 1 hora. El sólido precipitado se filtra lavando con metanol, y a continuación se seca a 45 °C a presión reducida durante 16 horas. Se obtienen 96,7 g de sólido, que consisten esencialmente en el intermedio (3) solo, con el 99,94 % de pureza por HPLC.
La identificación se confirma mediante espectroscopia de RMN y comparación con los datos de la bibliografía.
En las aguas de filtración combinadas con agua de lavado, se observa un precipitado que se filtra y se lava con agua. El sólido húmedo se disuelve en 250 ml de DCM y la fase acuosa formada espontáneamente se separa. La fase orgánica se lava primero con agua, que resulta tener pH = 1, y a continuación con una solución acuosa básica (NaHCO3), obteniendo un pH = 8, y finalmente, con una solución acuosa saturada de NaCl.
La solución orgánica se concentra a presión reducida, el residuo se disuelve con 40 ml de metanol, que se destila parcialmente a presión reducida para eliminar prácticamente todo el DCM y la mitad del metanol añadido.
Se añaden 20 ml de metanol, se enfrían a 0 < T < 2 °C durante 1 hora. El sólido precipitado se filtra lavando con metanol, y a continuación se seca a 45 °C a presión reducida durante 16 horas. Se obtuvieron 6,3 g de sólido, que consisten esencialmente en el intermedio (3) solo, con el 99,08 % de pureza por HPLC.
La mezcla de la primera y la segunda etapa se usa para la siguiente reacción sin necesidad de purificaciones adicionales.
Ejemplo 2
Este ejemplo se refiere a la etapa b) del proceso de la invención, la formación de 3p-acetoxi-17-(1 H-bencimidazol-1-il)-16-formilandrosta-5,16-dieno (4):
Figure imgf000016_0001
(3) (4)
En un matraz bajo nitrógeno se cargan 102,5 g del intermedio (3) obtenido en el ejemplo anterior, 500 ml de DMF, 56,4 g de K2CO3, 35,3 g de bencimidazol y se agita durante 1,5 horas a T = 80 °C.
El control por TLC (acetato de isopropilo/heptano a 8/2 como eluyente) muestra la formación del producto (4) con Rf 0,27, y un rastro de una impureza menos polar con Rf 0,35.
La mezcla de reacción se lleva a 20 < T < 25 °C, se añaden 2 l de agua y el sistema se enfría a 0 < T < 2 °C durante 1 hora.
El sólido precipitado se filtra lavando con agua, y a continuación se seca a 60 °C a presión reducida durante 20 horas.
Se obtuvieron 120,1 g de sólido, que el análisis de RMN muestra que es un compuesto (4) con el 99,25 % de pureza por HPLC.
La identificación se confirma mediante espectroscopía de RMN y comparación con los datos de la bibliografía.
Ejemplo 3
Este ejemplo se refiere a la secuencia de las etapas c), d) y e) del proceso de la invención, que da lugar a la formación de 3p-hidroxi-17-(1H-bencimidazol-1-il) androsta-5,16-dieno, la galeterona (6):
Figure imgf000017_0001
(4) (5)
Figure imgf000018_0001
(V) (6)
En un matraz bajo nitrógeno se cargan 119,5 g del compuesto (4) obtenido en el ejemplo 2, 600 ml de benzonitrilo, 12 g de Pd/C al 10 % (Strem Chemicals ESCAT™ 1921) y bajo agitación se lleva a reflujo, aproximadamente a T = 190 °C durante mas de 5 horas, observando la destilación de algunos ml de disolvente en Dean Stark.
Se mantiene a reflujo durante 40 horas.
El control por TLC (acetato de isopropilo/heptano a 8/2 como eluyente) muestra la desaparición del (4) inicial (Rf 0,24), la formación del producto (5) (Rf 0,31) y la formación de algunas impurezas (R f 0,55 ~ 0,79).
La mezcla de reacción se lleva a 20 < T < 25 °C y se añaden 360 ml de tolueno.
Se filtra en un panel de dicalita lavado con 360 ml adicionales de tolueno.
Se añaden 5 g de QuadraSil® MP y se agita durante 16 horas.
Se filtra sobre una membrana filtrante MILLIPORE y se lava con 50 ml de tolueno.
Se añaden 72,3 g de ácido oxálico dihidratado y la mezcla se agita durante 1 hora, observando la formación de un precipitado (el pH es de aproximadamente 2, medido tomando una muestra líquida y la prueba TRITEST).
La suspensión se agita durante 1 hora a 20 < T < 25 °C y 1 hora a 0 < T < 5 °C, el sólido se filtra lavando con 120 ml de tolueno. El sólido húmedo se disuelve con 600 ml de tolueno.
La suspensión se agita durante 15 minutos a 20 < T < 25 °C y 15 minutos a 0 < T < 5 °C, el sólido se filtra lavando con 120 ml de tolueno.
Después de secar a presión reducida y una T = 65 °C hasta peso constante, se obtienen 114 g del intermedio (V) que, como se muestra en el análisis elemental, consiste en carbono 62,63 %, hidrógeno 6,27 %, nitrógeno 4,92 %, oxígeno 26,06 % correspondiente a la fórmula molecular C28H34N2O2-2C2H2O4 del intermedio (V).
Se cargan 104 g de compuesto (V) en un matraz bajo nitrógeno y se agitan con 1,1 l de DCM a 20 < T < 25 °C (se forma una suspensión).
A la suspensión se le añade una solución obtenida mezclando 350 ml de metanol y 40,9 g de NaOH y se agita durante 4 horas (el pH es aproximadamente de 12: se mide tomando una muestra líquida y la prueba TRITEST).
El control por TLC (DCM/metanol a 9/1 como eluyente) muestra la formación del compuesto (6) con Rf 0,44 (Rf inicial 0,68).
Se diluye con 1,1 l de DCM, se cargan 2,2 l de agua y se agitan durante 15 minutos.
Se filtra en un panel de dicalita y la fase orgánica se separa y se concentra hasta aproximadamente una décima parte del volumen inicial a presión reducida después del lavado con solución salina saturada (NaCl) de agua.
Se añaden 400 ml de acetato de etilo y se destilan 200 ml de disolvente.
Se añaden 200 ml adicionales de acetato de etilo y se destilan 200 ml de disolvente.
Se enfría a 0 < T < 5 °C durante 1 hora (se observa la formación de un precipitado).
El sólido se filtra y se seca a presión reducida durante 16 horas a T = 45 °C, produciendo 40,7 g de producto que el análisis por HPLC muestra que tiene una impureza a RTT = 0,87 igual al 0,04 %.
El sólido se carga, se suspende en terc-butanol (61 ml) y se lleva a reflujo. Se añade agua PPI gota a gota (61 ml) y nuevamente se lleva a reflujo.
Se enfría a 0 < T < 5 °C durante 1 hora.
El sólido se filtra, se lava con 40 ml de una mezcla 1/1 de agua preenfriada PPI/terc-butanol y se seca a presión reducida y T = 50 °C hasta peso constante; esto da lugar a 37,4 g de producto.
El sólido así obtenido se suspende en metanol (187 ml) y se lleva a reflujo (solución completa).
Se enfría a 20 < T < 25 °C hasta el inicio de la precipitación del producto.
Se enfría a 0 < T < 5 °C durante 1 hora.
El sólido se filtra y se lava con 37 ml de metanol preenfriado.
Se obtuvieron 42,5 g en húmedo que, después del secado hasta peso constante (P reducida y T = 50 °C), dieron 26,4 g de galeterona pura (6).
Título de HPLC 101,1 % (impureza RRT 0,87 = 0,017 %); DSC: 195,05 °C (inicio); metanol residual 1323 ppm; paladio residual 0,3 ppm.
La identificación se confirma por espectroscopía de RMN:
RMN 1H (CDCl3) 5: 1,02 (s, 3H, 18-CH3), 1,06 (s, 3H, 19-CH3), 1,06-1,17 (m, 2H, H alifático), 1,47-1,89 (£m, 11H, H alifático), 2,08-2,45 (£m, 5H, H alifático), 3,53­ 3,58 (m, 1H, 3aH), 5,41 (m, 1H, 6-H), 5,98 (dd, 1H, 16-H), 7,26-7,31 (m, 2H, H aromático), 7,47-7,51 (m, 1H, H aromático), 7,79-7,83 (m, 1H, H aromático), 7,96 (s, 1H, H aromático).
Ejemplo 4 (Comparativo)
La preparación del Ejemplo 3 se repite, sin embargo, en la primera etapa (conversión del intermedio (4) al intermedio (5)) se usa una cantidad de catalizador de Pd/C mayor que las cantidades permitidas por la invención.
En un matraz bajo nitrógeno se cargan 51 g del compuesto (4) obtenido de acuerdo con el proceso anterior, 250 ml de benzonitrilo, 12,5 g (24,5 % en peso con respecto al intermedio (4)) de Pd/C al 10 % (Strem Chemicals ESCAT™ 1921) y bajo agitación se lleva a reflujo, alrededor de T = 190 °C durante más de 5 horas, observando la destilación de algunos ml de disolvente en Dean Stark.
Se mantiene a reflujo durante 24 horas.
El control por TLC (acetato de isopropilo/heptano a 8/2 como eluyente) muestra la desaparición del (4) inicial (Rf 0,24), la formación del producto (5) (Rf 0,31) y la formación de algunas impurezas (R f 0,55 ~ 0,79).
La mezcla de reacción se lleva a 20 < T < 25 °C y se añaden 150 ml de tolueno.
Se filtra en un panel de dicalita lavado con 150 ml adicionales de tolueno.
Se añaden 2 g de QuadraSil® MP y se agitan durante 16 horas.
Se filtra sobre una membrana filtrante MILLIPORE y se lava con 10 ml de tolueno.
Se añaden 30,8 g de ácido oxálico dihidratado y la mezcla se agita durante 1 hora, observando la formación de un precipitado (el pH es aproximadamente 2, medido tomando una muestra líquida y el control TRITEST).
La suspensión se agita durante 1 hora a 20 < T < 25 °C y 1 hora a 0 < T < 5 °C, el sólido se filtra lavando con tolueno.
El sólido húmedo se recupera con 250 ml de tolueno.
La suspensión se agita durante 15 minutos a 20 < T < 25 °C y 15 minutos a 0 < T < 5 °C, el sólido se filtra lavando con tolueno.
Después de secar a presión reducida y T = 65 °C hasta peso constante, se obtuvieron 56 g de compuesto intermedio (V).
Se cargan 55 g de compuesto (V) en un matraz bajo nitrógeno y se agitan con 600 ml de DCM a 20 < T < 25 °C (se forma una suspensión).
A la suspensión se le añade una solución obtenida mezclando 150 ml de metanol y 16 g de NaOH y se agita durante 4 horas (el pH es aproximadamente 12: se mide tomando una muestra líquida y la prueba TRITEST).
El control por TLC (DCM/metanol 9/1 eluyente) muestra la formación del compuesto (6) con Rf 0,44 (Rf inicial 0,68).
Se diluye con 500 ml de DCM, se carga 1 l de agua y se agita durante 15 minutos.
Se filtra en un panel de dicalita y la fase orgánica se separa y se concentra hasta aproximadamente una décima parte del volumen inicial a presión reducida después del lavado con una solución saturada de agua salina (NaCl).
Se cargan 200 ml de acetato de etilo, se destilan a un residuo de 100 ml de disolvente en el matraz de reacción.
Se cargan 200 ml adicionales de acetato de etilo, se destilan a un residuo de 100 ml de disolvente en el matraz de reacción.
Se enfría a 0 < T < 5 °C durante 1 hora (precipitado).
El sólido se filtra y se seca a presión reducida durante 16 horas a T = 45 °C, obteniendo 28,5 g de galeterona en bruto, que el análisis por HPLC muestra que tiene una impureza a RTT = 0,87 igual al 0,5 %.
El sólido se carga en un matraz, se suspende en terc-butanol (44 ml) y se lleva a reflujo. Se añade agua PPI gota a gota (44 ml) y nuevamente se lleva a reflujo.
Se enfría a 0 < T < 5 °C durante 1 hora.
El sólido se filtra, se lava con 40 ml de una mezcla 1/1 de agua PPI/terc-butanol preenfriada y se seca a presión reducida y T = 50 °C hasta peso constante.
El sólido se suspende en metanol y se lleva a reflujo (solución completa con 142,5 ml). Se enfría a 20 < T < 25 °C hasta el inicio de la precipitación del producto.
Se enfría a 0 < T < 5 °C durante 1 hora.
El sólido se filtra y se lava con metanol previamente enfriado; se seca a presión reducida y T = 50 °C hasta peso constante; se obtuvieron 22,5 g de galeterona (6) y el análisis por HPLC muestra que la impureza a RRT = 0,87 es del 0,41 %.
El sólido se carga en un matraz, se suspende en metanol (123,8 ml) y se lleva a reflujo (solución completa).
Se enfría a 20 < T < 25 °C hasta el inicio de la precipitación del producto.
Se enfría a 0 < T < 5 °C durante 1 hora. El sólido se filtra y se lava con metanol previamente enfriado; se seca a presión reducida y T = 50 °C hasta peso constante; Se obtuvieron 18,5 g de galeterona (6) y el análisis por HPLC muestra que la impureza a RRT = 0,87 es del 0,35 %.
Una muestra de galeterona (6) se analiza en Lc/Ms/Ms (ionización química).
En el pico de RRT = 0,87 corresponde una masa [M+ 1] = 387, es decir, un peso molecular de dos unidades menos que el peso molecular de galeterona.
El espectro UV de la impureza, obtenido del cromatograma de HPLC, de acuerdo con el resultado obtenido del análisis Lc/Ms/Ms, es compatible con la siguiente estructura de 14,15-deshidrogaleterona:
Figure imgf000024_0001
Una parte de la muestra de galeterona (6) así obtenida se cristaliza en isopropanol, produciendo solo una disminución moderada en el contenido de impurezas en RRT = 0,87 (del 0,35 % al 0,30 %).
Se obtienen resultados similares sometiendo a reflujo parte de la muestra de galeterona (6) obtenida de esta manera en 12 volúmenes (disolución parcial) de éter isopropílico, metil etil cetona y metil terc-butil éter.
La impureza RRT 0,87 se mantiene en valores de entre el 0,32 y el 0,34 %.
Ejemplo 5 (Comparativo)
La preparación del Ejemplo 3 se repite, sin embargo, se utiliza un catalizador distinto de Pd/C en la primera etapa (conversión del intermedio (4) al intermedio (5)).
En un matraz bajo nitrógeno se cargan 4 g del compuesto (4) obtenido de acuerdo con el proceso anterior, 20 ml de benzonitrilo, 400 mg (10 % en peso) de Pd/Al2O3 al 5 % (código Johnson Matthey A302099-5) y agitando, se lleva a reflujo, alrededor de T = 190 °C durante 1 hora. Se mantiene a reflujo durante 16 horas.
El control por TLC (acetato de isopropilo/heptano a 8/2 como eluyente) muestra la desaparición del (4) inicial (Rf 0,24), la formación del producto (5) (Rf 0,31) y la formación de una impureza (Rf 0,36).
La mezcla de reacción se lleva a 20 < T < 25 °C y se procesa como se describe en el ejemplo anterior. Se obtuvieron 2,61 g de galeterona en bruto, cuyo análisis por HPLC muestra que tiene una pureza del 97,7 % pero un contenido de impureza en RRT = 0,87 igual al 0,25 %, que no fue posible reducir a un nivel satisfactorio para uso farmacéutico usando las técnicas conocidas que se puede usar normalmente en procesos de producción industrial, similar al ejemplo anterior.
Ejemplo 6
Este ejemplo se refiere a la secuencia de las etapas c), d) y e) del proceso de la invención, que da lugar a la formación de 3p-hidroxi-17-(1H-bencimidazol-1-il) androsta-5,16-dieno, la galeterona (6):
A un matraz bajo nitrógeno se cargan 5 g del compuesto (4) obtenido en el ejemplo 2, 25 ml de Dowtherm® A, 0,5 g de Pd/C al 10 % (Strem Chemicals ESCAT™ 1921) y bajo agitación se llevó a reflujo, alrededor de T = 250 °C durante 20 minutos.
El sistema se mantiene a reflujo durante 1 hora.
El control por TLC (acetato de isopropilo/heptano a 8/2 como eluyente) muestra la desaparición del (4) inicial (Rf 0,24), la formación del producto (5) (Rf 0,31), y la formación de algunas impurezas (Rf 0,55-0,79).
La mezcla de reacción se lleva a 20 < T < 25 °C y se añaden 15 ml de tolueno.
Se filtra en un panel de dicalita lavado con 15 ml adicionales de tolueno.
Se añaden 3 g de ácido oxálico dihidratado y la mezcla se agita durante 1 hora, observando la formación de un precipitado (el pH es aproximadamente 2, medido tomando una muestra líquida y la prueba TRITEST).
La suspensión se agita durante 1 hora a 20 < T < 25 °C y 1 hora a 0 < T < 5 °C, el sólido se filtra lavando con 5 ml de tolueno. El sólido húmedo se disuelve con 30 ml de tolueno.
La suspensión se agita durante 15 minutos a 20 < T < 25 °C y 15 minutos a 0 < T < 5 °C, el sólido se filtra lavando con 5 ml de tolueno.
Después de secar a presión reducida y T = 65 °C hasta peso constante, se obtienen 4,6 g de producto intermedio (V) que se cargan en un matraz bajo nitrógeno y se agitan con 50 ml de DCM a 20 < T < 25 °C (se forma una suspensión).
A la suspensión se le añade una solución obtenida mezclando 17 ml de metanol y 1,8 g de NaOH y se agita durante 7 horas (el pH es aproximadamente 12: se mide tomando una muestra líquida y la prueba TRITEST).
El control por TLC (DCM/metanol a 9/1 como eluyente) muestra la formación del compuesto (6) con Rf 0,44 (Rf inicial 0,68). Se diluye con 50 ml de DCM, se cargan 100 ml de agua y se agitan durante 15 minutos.
Se filtra sobre un panel de dicalita y la fase orgánica se separa y se concentra a sequedad. El análisis por HPLC llevado a cabo sobre la galeterona en bruto (3,2 g) así obtenida muestra una cantidad de impureza en RRT = 0,87 igual al 0,043 %.
Ejemplo 7 (Comparativo)
Este ejemplo se refiere a la secuencia de las etapas c), d) y e) del proceso de la invención, que da lugar a la formación de 3p-hidroxi-17-(1H-bencimidazol-1-il) androsta-5,16-dieno, la galeterona (6):
En este Ejemplo, el proceso del Ejemplo 6 se repite esencialmente con la única diferencia de que en la etapa c) (conversión del intermedio (4) en intermedio (5)), el catalizador de Pd/C se añade cuando el sistema de reactivos ya está a la temperatura de reacción final.
En un matraz bajo nitrógeno se cargan 5 g del compuesto (4) obtenido en el ejemplo 2, 25 ml de Dowtherm® A y, bajo agitación, se lleva a T = 200 °C durante 20 minutos.
Se añaden 0,5 g de Pd/C al 10 % (Strem Chemicals ESCAT™ 1921), y a continuación se lleva a reflujo y se mantiene a aproximadamente 250 °C durante 1 hora.
El control por TLC (acetato de isopropilo/heptano a 8/2 como eluyente) muestra la desaparición del (4) inicial (Rf 0,24), la formación del producto (5) (Rf 0,31) y la formación de algunas impurezas (R f 0,55 ~ 0,79).
La mezcla de reacción se lleva a 20 < T < 25 °C y se añaden 15 ml de tolueno.
Se filtra en un panel de dicalita lavado con 15 ml adicionales de tolueno.
Se añaden 3 g de ácido oxálico dihidratado y la mezcla se agita durante 1 hora, observando la formación de un precipitado (el pH es aproximadamente 2, medido tomando una muestra líquida y la prueba TRITEST).
La suspensión se agita durante 1 hora a 20 < T < 25 °C y 1 hora a 0 < T < 5 °C, el sólido se filtra lavando con 5 ml de tolueno. El sólido húmedo se recupera con 30 ml de tolueno.
La suspensión se agita durante 15 minutos a 20 < T < 25 °C y 15 minutos a 0 < T < 5 °C, el sólido se filtra lavando con 5 ml de tolueno.
Después de secar a presión reducida y T = 65 °C a peso constante, se obtienen 4,8 g del intermedio (V) que se cargan en un matraz bajo nitrógeno y se agitan con 50 ml de DCM a 20 < T < 25 °C (se forma una suspensión).
A la suspensión se le añade una solución obtenida mezclando 17 ml de metanol y 1,9 g de NaOH y se agita durante 7 horas (el pH es aproximadamente 12: se mide tomando una muestra líquida y la prueba TRITEST). El control por TLC (DCM/metanol 9/1 eluyente) muestra la formación del compuesto (6) con Rf 0,44 (Rf inicial 0,68).
Se diluye con 50 ml de DCM, se cargan 100 ml de agua y se agitan durante 15 minutos.
Se filtra sobre un panel de dicalita y la fase orgánica se separa y se concentra a sequedad. El análisis por HPLC llevado a cabo sobre la galeterona en bruto (2,7 g) así obtenida muestra una cantidad de impureza en RRT = 0,87 igual al 0,16 %, casi cuatro veces mayor que la obtenida con el proceso del Ejemplo 6.

Claims (6)

REIVINDICACIONES
1. Proceso para la preparación de 3p-hidroxi-17-(1H-bencimidazol-1-il) androsta-5,16-dieno (galeterona) caracterizada por que comprende las siguientes etapas:
a) reacción entre 3p-acetoxi-androst-5-en-17-ona (1) y POCl3 para obtener 3p-acetoxi-17-cloro-16-formilandrost-5,16-dieno (3):
Figure imgf000028_0001
b) reacción de 3p-acetoxi-17-cloro-16-formilandrost-5,16-dieno (3) con bencimidazol, para producir el intermedio 3p-acetoxi-17-(1H-bencimidazol-1-il)-16-formilandrosta-5,16-dieno (4):
Figure imgf000028_0002
(3) (4)
c)
Figure imgf000028_0003
reacción de 3p-acetoxi-17-(1H-bencimidazol-1-il)-16-formilandrosta-5,16-dieno (4) a una temperatura superior a 100 °C con paladio sobre carbono como catalizador en una cantidad entre el 5 y el 20 % en peso en comparación con el intermedio (4), añadiendo el catalizador cuando la mezcla está a una temperatura inferior a 100 °C, para dar el intermedio (5), 3p-acetoxi-17-(1H-bencimidazol-1-il) androsta-5,16-dieno:
Figure imgf000028_0004
(4) (5)
d) reacción del compuesto intermedio (5) con ácido oxálico para producir el compuesto (V), dioxalato de 3p-acetoxi-17-(1 H-bencimidazol-1 -il) androsta-5,16-dieno:
Figure imgf000029_0001
(5) (V)
e) reacción del intermedio (V) con una base para producir galeterona (6):
Figure imgf000029_0002
(V) (6)
2.
Figure imgf000029_0003
Proceso para la preparación de galeterona de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado por que la etapa c) se lleva a cabo a una temperatura superior a 200 °C, utilizando como disolvente Dowtherm® A, una mezcla eutéctica de difenilo y óxido de difenilo.
3. Compuesto (V), dioxalato de 3p-acetoxi-17-(1H-bencimidazol-1-il) androsta-5,16-dieno:
Figure imgf000029_0004
4. Proceso para la preparación de 3p-hidroxi-17-(1H-bencimidazol-1-il) androsta-5.16- dieno (galeterona), obtenido de acuerdo con el proceso de la reivindicación 1, caracterizado por que tiene un contenido de impureza en RRT = 0,87 menor por debajo del 0,10 %.
5. Proceso para la preparación de 3p-hidroxi-17-(1H-bencimidazol-1-il) androsta-5.16- dieno (galeterona) caracterizado por que es obtenido por tratamiento con una base de compuesto (V).
6. Proceso para la preparación de 3p-hidroxi-17-(1H-bencimidazol-1-il) androsta-5.16- dieno (galeterona), caracterizado por que es obtenido por tratamiento con una base de compuesto (V), con un contenido de impureza en RRT = 0,87 por debajo del 0,10 %.
ES201890072A 2016-06-01 2017-05-29 Proceso Para La Preparación De Galeterona. Pending ES2697706R1 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ITUA2016A004043A ITUA20164043A1 (it) 2016-06-01 2016-06-01 Processo per la preparazione di 3β-idrossi-17-(1H-benzimidazol-1-il)androsta-5,16-diene
ITUA2016A004793A ITUA20164793A1 (it) 2016-06-30 2016-06-30 Processo per la preparazione di 3β-idrossi-17-(1H-benzimidazol-1-il)androsta-5,16-diene
PCT/IB2017/053147 WO2017208132A1 (en) 2016-06-01 2017-05-29 Process for the preparation of galeterone

Publications (2)

Publication Number Publication Date
ES2697706A2 true ES2697706A2 (es) 2019-01-28
ES2697706R1 ES2697706R1 (es) 2019-02-08

Family

ID=59523192

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES201890072A Pending ES2697706R1 (es) 2016-06-01 2017-05-29 Proceso Para La Preparación De Galeterona.

Country Status (3)

Country Link
CH (1) CH714035B1 (es)
ES (1) ES2697706R1 (es)
WO (1) WO2017208132A1 (es)

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3023433A1 (en) * 2009-02-05 2016-05-25 Tokai Pharmaceuticals, Inc. Novel prodrugs of steroidal cyp17 inhibitors/antiandrogens
US8791094B2 (en) * 2009-08-07 2014-07-29 Tokai Pharmaceuticals, Inc. Treatment of prostate cancer

Also Published As

Publication number Publication date
ES2697706R1 (es) 2019-02-08
CH714035B1 (it) 2021-02-15
WO2017208132A1 (en) 2017-12-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2018365174B2 (en) Processes for the resolution of benzodiazepin-2-one and benzoazepin-2-one derivatives
CN111511722B (zh) 一种制备噁拉戈利中间体的方法及其组合物
CN105916861A (zh) 可用于合成软海绵素b类似物的方法
CN102348706B (zh) 生产啶南平衍生物的方法
EP2960241A1 (en) Method for producing tricyclic compound, and tricyclic compound capable of being produced by said production method
CN109836401A (zh) 一种多西他赛的纯化方法
WO2022017317A1 (zh) 一种规模化合成河豚毒素的方法
CN108976233A (zh) 巴瑞替尼的杂质及其制备、检测方法
CN107793458B (zh) 一种单磷酸阿糖腺苷的制备方法
CN105820202B (zh) 一种阿维菌素衍生物及其制备方法和应用
ES2697706A2 (es) Proceso Para La Preparación De Galeterona.
CN103467449B (zh) 一种哌啶衍生物、制备方法及在制备常山酮中的应用
CN106518939B (zh) 一种制备Solithromycin化合物的方法
ES2700901A2 (es) Proceso para la preparación de 3ß-hidroxi-17-(1h-benzimidazol-1-il)androsta-5,16-dieno.
CN106588786B (zh) 一种高纯度法匹拉韦杂质的制备方法
WO2007026485A1 (ja) ユニバーサル塩基
CN109651413B (zh) 以溴代氧化荷苞牡丹碱为配体的稀土配合物及其合成方法和应用
CN108125962B (zh) 苯并[d]氮杂*基喹唑啉类化合物在制备治疗肺癌药物中的应用
CN110117292A (zh) 7-ATCAδ3-异构体的制备方法
CN109456335B (zh) 氧化荷苞牡丹碱的合成方法
CN112225760B (zh) 5-取代-4-硫-2’,3’,5’-o-三叔丁基二甲硅烷基核苷化合物合成方法
WO2019020068A1 (zh) 甾体类衍生物fxr激动剂的结晶或无定型物、其制备方法和用途
CN117355528B (zh) 吡咯并三嗪类化合物的盐型、其晶型及其制备方法
KR20130135411A (ko) 고순도 엔테카비르 일수화물의 제조방법
CN114835769B (zh) 20-酰胺-(异羟肟酸)-孕烯醇酮类缀合物及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
BA2A Patent application published

Ref document number: 2697706

Country of ref document: ES

Kind code of ref document: A2

Effective date: 20190128

EC2A Search report published

Ref document number: 2697706

Country of ref document: ES

Kind code of ref document: R1

Effective date: 20190201

FC2A Grant refused

Effective date: 20190925