TW201625641A - Ｎａｍｐｔ抑制劑及方法 - Google Patents

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亞歷山卓 喬瑟夫
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吉爾 戈瑞格利
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克里斯 奕
默哈穆德 默哈穆德
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Abstract

本發明之特徵為如文中所揭示之式(I)、式(I)-A及式(I)-B化合物，以及合成、治療、診斷和分析方法。

Description

NAMPT抑制劑及方法 相關申請案之相互參照
本申請案係基於35 U.S.C.§119(e)請求於2014年5月22日申請的美國臨時申請案第62/001,905號之優先權，該揭示係以全文引用的方式併入本文中。
本發明一般係關於各種病症之治療法和處理，包括(不限於)腫瘤學病症、免疫學病症、病毒感染及菸鹼醯胺磷酸核糖基轉移酶(NAMPT)有關的病症。
二種NAMPT抑制劑(FK866和CHS828)已進入臨床試驗。一般請參見Galli等人，“Medicinal Chemistry of Nicotinamide Phosphoribosetransferase(NAMPT)Inhibitors”,J.Med.Chem.2013(56(16),pp 6279-6296。
本發明係尤其提供式(I)之化合物， 或其醫藥上可接受鹽，其中：Y 1 為-CR14-或N，Y 2 為CR15或N，Y 3 為-C(O)-，Y 4 為-CH2或-N(R16)-，或Y 3 和Y 4 共同為-C(R17)=C(R18)-，X為芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳基烷基或醯胺，Z為C2或更長烷基或烷氧基烷基，R為H或C1-C6烷基，R 1 -R 18 獨立地為-H或C1-C6烷基，及 Q為C或N；其限制條件為當Q為N及R為H時，X不為
較佳地，X為苯基或經取代之苯基，例如氟苯基；R為H；X為吡啶基或經取代之吡啶基，例如氟吡啶基或甲基吡啶基。又較佳地，Y1為C；Y1為N；Y2為C；Y2為N；Y3為-C(O)-；Y4為-C(H)=。又較佳地，Z為C2-C4烷基或丙基，例如異丙基。又較佳地，Z為烷氧基烷基或環丁基甲基。又較佳地，R17和R18，及最佳地，R1-R16同樣為-H。
在其他較佳的實施例中，此化合物具有下式(I)-A或(I)-B之一：
藉由投予一包含此化合物之組成物於有此需要的病患中，上述化合物可用於抑制活化及/或增生中的B細胞供治療性調節免疫疾病。例如，此免疫疾病可為狼瘡、類風濕性關節炎、硬皮病、乾癬、修格連氏症候群(Sjogren’s syndrome)、第I型糖尿病或多發性硬化症。藉由投予一包含此化合物之組成物於有此需要的病患中，此等化合物可用於引發、調節或維持對移植物之免疫抑制。其他的醫療用途包括：抑制或調節對治療性生物製劑，例如重組蛋白、核酸、抗體或胜肽之免疫反應；抑制腫瘤細胞生長，特別是NAPRT缺陷的腫瘤細胞；治療白血病(例如，急性淋巴性白血病)和淋巴瘤；治療病毒感染，例如流行性感冒、呼吸道融合病毒(RSV)、單純疱疹病毒(HSV)、C型肝炎病毒(HCV)、B型肝炎病毒(HBV)、人類乳突病毒(HPV)、人類免疫缺陷病毒(HIV)、人類巨細胞病毒(CMV)、伊波拉病毒(EBOV)及艾伯斯坦-巴爾病毒(Epstein-Barr virus)(EBV)。此等化合物之其他用途包括，藉由將B細胞與此化合物接觸，抑制B細胞(例如在活體內或活體外)分化成血漿細胞。在一樣本中本發明化合物(例如，疑似含有此化合物之樣本)之存在可藉由將此樣本與結合此化合物之結合劑接觸及偵測該試劑與此化合物的結合加以偵測。此化合物可進一步包括一可偵測標記，例如用以幫助此偵測。
在另外的方面，本發明特徵為藉由將一苯甲酸衍生物與羰基二咪唑和甲胺反應，合成此化合物。
這些化合物係應用作為多種免疫和腫瘤疾病之治療劑，包括(但不限於)狼瘡、類風濕性關節炎、修格連氏症候群、第I型糖尿病、多發性硬化症、移植誘導和維護、硬皮病、急性淋巴性白血病和癌症，特別是NAPRT-缺陷的實體或體液腫瘤。此外，其為NAD-需求病毒感染，包括(但不限於)流行性感冒、RSV、HSV、HCV、HBV、HPV、HIV、CMV、EBOV和EBV之治療劑。
本發明亦提供治療上述症狀之方法，其藉由將一治療上有效量之此等化合物或其醫藥上可接受鹽投予一病患。本發明亦提供此化合物或其醫藥上可接受鹽用於治療上之用途或製造。本發明亦提供此化合物或其醫藥上可接受鹽用於治療文中所提及之疾病之用途。
不希望受限於特定的作用機制，此等化合物係選擇性抑制人類初級B細胞同時略過T細胞。一般而言，此等化合物係以NAMPT為目標並抑制初級人類B細胞活化及增生同時選擇性略過初級人類T細胞，且其可用於治療B細胞-媒介的和增生性病症，包括各種免疫-媒介的疾病以及癌症，特別是B-細胞惡性腫瘤、NAPRT-缺陷的實體或體液腫瘤及NAD-需求的病毒感染，包括(但不限於)流行性感冒、RSV、HSV、HCV、HBV、HPV、HIV、CMV、EBOV和EBV。
本發明之一或多個實施例之詳情係闡述於伴隨的圖式及下列說明中。由說明和圖式及從申請專利範圍中，本發明之其他的特性、目標和優點將顯而易見。
詳細說明 I.化合物
本揭示文係尤其關於上述之式(I)、式(I)-A及式(I)-B之化合物。
通用定義
請了解，本發明之特定內容，為了明確起見，其係描述於個別實施例的內文中，亦可能以組合於單一實施例中來提供。反之，本發明之各特徵，就簡潔起見，係描述於單一實施例之內文中，其亦可分開或以任何適合的次組合來提供。
除非另有明確指出，否則，請了解術語「例如(e.g.)」和「例如(such as)」及其語法上同等詞，係跟隨「並不限於」一詞。除非內文中另外清楚指出，否則如文中所用，單數形式「一(a、an)」及「此(the)」係包括複數形式。如文中所用，術語「大約(about)」係指「近似地(approximately)」(例如所指之值加或減約10%)。
如文中所用，「視需要經取代」一詞係指位經取代或經取代。如文中所用，術語「經取代」係指移除一氫原子並以一取代基替代。除非另有指出，否則一般而言所有的基團可經取代。應了解，一特定原子之取代係受限於價數。在整個定義中，術語「Cn-m」係指包括端點之範圍，其中n和m為整數並係指碳數目。實例包括C1-4、C1-6等等。
術語「n-員」其中n為整數，典型地係描述成環原子之數目，其中成環原子之數目為n。例如，哌啶基為6-員雜環烷基環之實例，吡唑基為5-員雜芳基環之實例，吡啶基為6-員雜芳基環之實例，及1,2,3,4-四氫-萘為10-員環烷基基團之實例。
如文中所用，術語「Cn-m烷基」單獨使用或與其他術語組合，係指具有n至m個碳原子，可為直鏈或支鏈之飽和烴基團。在某些實施例中，此烷基基團具有1至6個碳原子或1至4個碳原子，或1至3個碳原子。烷基基團之實例包括(但不限於)化學基團例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基及第三丁基。
如文中所用，術語「Cn-m烷氧基」單獨使用或與其他術語組合，係指式-O-烷基之基團，其中該烷基基團具有n至m個碳原子。烷氧基基團之實例包括甲氧基、乙氧基和丙氧基(例如，正丙氧基和異丙氧基)。在某些實施例中，此烷基基團具有1至3個碳原子。
如文中所用，「Cn-m烯基」係指一烷基基團具有一或多個碳-碳雙鍵及具有n至m個碳原子。在某些實施例中，此烯基基團具有2至6個碳原子或2至4個碳原子。烯基基團之實例包括(但不限於)乙烯基、正丙烯基、異丙烯基、正丁烯基、第二丁烯基等等。
如文中所用，「Cn-m炔基」係指一烷基基團具有一或多個碳-碳叁鍵及具有n至m個碳原子。炔基基團之實例包括(但不限於)乙炔基、丙炔-1-基、丙炔-2-基等等。在某些實施例中，此炔基基團具有2至6個或2至4個碳原子。
如文中所用，術語「Cn-m烷基胺基」係指式-NH(烷基)之基團，其中該烷基基團具有n至m個碳原子。在某些實施例中，此烷基基團具有1至6個或1至4個碳原子。
如文中所用，術語「二-Cn-m烷基胺基」係指式-N(烷基)2之基團，其中該二個烷基基團各自，獨立地，具有n至m個碳原子。在某些實施例中，各烷基基團獨立地具有1至6個或1至4個碳原子。
如文中所用，術語「Cn-m烷基硫基」係指式-S-烷基之基團，其中該烷基基團具有n至m個碳原子。在某些實施例中，此烷基基團具有1至6個或1至4個碳原子。
如文中所用，術語「胺基」係指式-NH2之基團。
如文中所用，術語「芳基」單獨使用或與其他術語組合，係指單環或多環(例如具有2、3或4個稠合環)芳香烴，例如(但不限於)苯基、 1-萘基、2-萘基、蒽基、菲基等等。在某些實施例中，芳基為C6-10芳基。在某些實施例中，此芳基基團為一萘環或或苯環。在某些實施例中，此芳基基團為苯基。
如文中所用，術語「羰基」單獨使用或與其他術語組合，係指-C(O)-基團。
如文中所用，術語「環烷基」單獨使用或與其他術語組合，係指非芳香環狀烴基團，其可視需要含有一或多個伸烯基基團作為環結構的部份。環烷基基團可包括單-或多環(例如，具有2、3或4個稠合環)環系。在環烷基的定義中亦包括具有一或多個與該環烷基稠合之芳香環的基團(亦即，具有共用鍵)，例如環戊烷、環己烷等之苯并衍生物。環烷基基團之一或多個成環碳原子可氧化形成羰基鍵連。在某些實施例中，環烷基為C3-7環烷基，其為單環或雙環。環烷基基團之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環戊烯基、環己烯基、環己二烯基、環庚三烯基、降莰基(norbornyl)、降蒎基(norpinyl)、降蒈基(norcamyl)等等。在某些實施例中，此環烷基基團為環丙基、環丁基、環戊基或環己基。
如文中所用，「Cn-m鹵基烷氧基」係指具有n至m個碳原子之式-O-鹵烷基之基團。一鹵基烷氧基基團之實例為OCF3。一另外的鹵基烷氧基基團之實例為OCHF2。在某些實施例中，此鹵基烷氧基基團僅經氟化。在某些實施例中，此烷基團具有1至6個或1至4個碳原子。
如文中所用，術語「鹵基」係指選自F、Cl、I或Br之鹵素原子。在某些實施例中，「鹵基」係指選自F、Cl或Br之鹵素原子。在某些實施例中，示例的鹵基基團為F。
如文中所用，術語「Cn-m鹵烷基」單獨使用或與其他術語組合，係指一烷基具有1個鹵素原子至2s+1個鹵素原子，其可相同或不同， 其中「s」為烷基基團中碳原子之數目，其中該烷基基團具有n至m個碳原子。在某些實施例中，此鹵烷基基團僅經氟化。在某些實施例中，此鹵烷基基團為氟甲基、二氟甲基或三氟甲基。在某些實施例中，此鹵烷基基團為三氟甲基。在某些實施例中，此烷基團具有1至6個或1至4個碳原子。
如文中所用，術語「雜芳基」單獨使用或與其他術語組合，係指單環或多環(例如，具有2、3或4個稠合環)芳香烴基團，具有一或多個選自氮、硫和氧之雜原子環成員。在某些實施例中，雜芳基為5-至10-員C1-9雜芳基，其為單環或雙環且其具有1、2、3或4個獨立地選自氮、硫和氧之雜原子環成員。當雜芳基基團含有一個以上的雜原子環成員時，此雜原子可相同或不同。在雜芳基基團環中的氮原子可氧化形成N-氧化物。雜芳基基團之實例包括(但不限於)吡啶、嘧啶、吡、嗒、吡咯、吡唑、唑基、唑、異唑、噻唑、異噻唑、咪唑、呋喃、噻吩、三唑、噻二唑、喹啉、異喹啉、吲哚、苯并噻吩、苯并呋喃、苯并異唑、咪唑并[1,2-b]噻唑、嘌呤、三等等。
5-員雜芳基為包括碳或一或多個(例如1、2或3個)獨立地選自N、O和S之具有五個環原子的雜芳基基團。示例的五-員環雜芳基有噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、唑基、吡唑基、異噻唑基、異唑基、1,2,3-三唑基、四唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,3-二唑基、1,2,4-三唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,4-二唑基、1,3,4-三唑基、1,3,4-噻二唑基及1,3,4-二唑基。
6-員雜芳基為具有六個環原子之雜芳基基團，其中一或多個(例如，1、2或3個)環原子為氮。示例的六-員環雜芳有吡啶基、吡基、嘧啶基、三基和嗒基。
如文中所用，術語「雜環烷基」單獨使用或與其他術語組合， 係指非芳香環系，其可視需要含有一或多個伸烯基或伸炔基基團作為環結構之部份，且其具有至少一個獨立地選自氮、硫和氧之雜原子環成員。當雜環烷基基團含有一個以上的雜原子時，該雜原子可相同或不同。雜環烷基基團可包括單-或多環(例如，具有2、3或4個稠合環)環系，包括螺環系。在該雜環烷基之定義中亦包括具有一或多個與非芳香環稠合的芳香環(亦即具有共享鍵)之基團，例如1,2,3,4-四氫-喹啉、二氫苯并呋喃等等。雜環烷基基團環中的碳原子或雜原子可氧化形成羰基或磺醯基基團(或其他氧化鍵連)或氮原子可經四級化。在某些實施例中，雜環烷基為5-至10-員C2-9雜環烷基，其為單環或雙環且其具有1、2、3或4個獨立地選自氮、硫和氧之雜原子環成員。雜環烷基基團之實例包括1,2,3,4-四氫-喹啉、二氫苯并呋喃、四氫氮唉(azetidine)、氮雜環庚烷、吡咯啶、哌啶、哌、嗎福啉、噻嗎福啉及哌喃。
文中所述的化合物可為不對稱的(例如，具有一或多個立體中心)。除非另有指出，否則預期為所有的立體異構物，例如鏡像異構物和非對映異構物。含有不對稱經取代碳原子之本發明化合物可分離成光學活性或外消旋形式。如何分離光學活性形式與非光學活性起始物之方法已為本項技術所知，例如藉由解析外消旋混合物或藉由光學選擇性合成。許多烯烴類的幾何異構物，C=N雙鍵，及其類似物亦可存在文中所述的化合物中，且所有此等穩定的異構物亦涵蓋在本發明中。本發明化合物之順式和反式幾何異構物已有描述並可分離為異構物之混合物或為分開的異構物形式。
當本發明化合物含有一對掌中心時，此等化合物可為任何可能的立體異構物。在含有單一對掌中心之化合物中，對掌中心之立體化學可為(R)或(S)。在含有二個對掌中心之化合物中，對掌中心之立體化學可各 自獨立地為(R)或(S)，所以對掌中心的組態可為(R)和(R)、(R)和(S)；(S)和(R)，或(S)和(S)。在含有三個對掌中心之化合物中，各三個對掌中心之立體化學可各自獨立地為(R)或(S)，所以對掌中心的組態可為(R)、(R)和(R)；(R)、(R)和(S)；(R)、(S)和(R)；(R)、(S)和(S)；(S)、(R)和(R)；(S)、(R)和(S)；(S)、(S)和(R)；或(S)、(S)和(S)。
解析化合物之外消旋混合物可藉由任何本項技術中已知的許多方法來進行。一示例的方法包括使用一對掌解析酸之部份再結晶，該酸為一光學活性、成鹽性有機酸。適合用於部份再結晶方法之解析劑有，例如光學活性酸，例如D和L形式的酒石酸、二乙醯基酒石酸、二苯甲基酒石酸、杏仁酸、蘋果酸、乳酸或各種光學活性樟腦磺酸，例如D-樟腦磺酸。適合用於部份再結晶方法之其他解析劑包括立體異構上純形式的α-甲基苯甲基胺(例如，S和R形式，或非對映異構上純形式)、2-苯基甘胺醇、去甲麻黃鹼、麻黃鹼、N-甲基麻黃鹼、環己基乙基胺、1,2-環己二胺等等。
外消旋混合物之解析亦可藉由於裝填光學活性解析劑(例如二硝基苯甲醯苯基甘胺酸)之管柱上溶離來進行。適合的溶離溶劑組成物可由熟習本項技術者來決定。
本發明之化合物亦包括互變異構物形式。互變異構物形式係由一單鍵與一相鄰的雙鍵互換與伴隨的質子移動共同所造成。互變異構物形式包括質子移變互變異構物，其為具有相同實驗式和總電荷之異構性質子化狀態。示例的質子移變互變異構物包括酮-烯醇對、醯胺-醯亞胺酸對、內醯胺-內醯亞胺對、醯胺-醯亞胺酸對、烯胺-亞胺對及環形式，其中一質子可佔據二或多個雜環系之位置，例如1H-和3H-咪唑，1H-、2H-和4H-1,2,4-三唑，1H-和2H-異吲哚，及1H-和2H-吡唑。互變異構物形式可處於平衡或藉由適當取代於空間上鎖定在一種形式。
本發明化合物亦可包括發生在中間物或最終化合物中的所有原子之同位素。同位素包括該等具有相同原子序但不同原子量之原子。
術語「化合物」如文中所用係指包括所有的立體異構物、幾何異構物、互變異構物及所述結構之同位素。除非另有說明，否則藉由名稱或結構鑑別文中化合物作為一特定互變異構形式係意欲包括其他互變異構物形式(例如，就嘌呤環之情況，除非另有指出，否則當化合物名稱或結構具有9H互變異構物時，請了解亦涵蓋7H互變異構物)。
所有的化合物，以及其醫藥上可接受鹽類，可與其他物質例如水和溶劑共同(例如水合物和溶劑化物)或可經分離。
在某些實施例中，本發明化合物或其鹽類，實質上係經分離。「實質上經分離」係指化合物至少係部份或實質上從其所形成或偵測到的環境中分離出。部份分離可包括，例如富含本發明化合物之組成物。實質上分離可包括含有至少約50%，至少約60%，至少約70%，至少約80%，至少約90%，至少約95%，至少約97%，或至少約99%以重量計之本發明化合物或其鹽之組成物。分離化合物及其鹽類的方法為本項技術之例行程序。
「醫藥上可接受」一詞在文中係用來指該等化合物、物質、組成物及/或劑型，其在良好的醫藥判斷之範圍內，係適用於與人類和動物組織接觸而無過量的毒性、刺激性、過敏反應或其他問題或併發症，等量的合理利益/風險比率。
「周圍溫度」和「室溫」詞語，如文中所用，請了解在本項技術中及一般係指一溫度，例如反應溫度，其為大約其中反應進行時之室內溫度，例如約20℃至約30℃的溫度。
本發明亦包括文中所述化合物之醫藥上可接受鹽類。如文中 所用，「醫藥上可接受鹽類」係指揭示化合物之衍生物，其中母化合物係藉由將一現存的酸或鹼基團轉變成其鹽形式加以修改。醫藥上可接鹽類之實例包括(但不限於)鹼性殘基，例如胺之無機或有機酸鹽；酸性殘基，例如羧酸之鹼或有機鹽類；等等。本發明之醫藥上可接受鹽類包括，例如由無毒無機或有機酸所形成的母化合物之習用無毒的鹽類。本發明之醫藥上可接受鹽類可由含有鹼性或酸性基團之母化合物藉由習用的化學方法來合成。一般而言，此等鹽類可藉由將這些化合物之游離酸或鹼形式與化學計量之量的適當鹼或酸於水中或有機溶劑中或二者的混合物中反應來製備；一般而言，非水性媒劑如乙醚、乙酸乙酯、醇類(例如甲醇、乙醇、異丙醇或丁醇)或乙腈(MeCN)為較佳。適合鹽類之列表請參見Remington's Pharmaceutical Sciences，第17版，(Mack Publishing Company,Easton,1985)第1418頁，Berge等人，J.Pharm.Sci.,1977,66(1),1-19，及Stahl等人，Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties,Selection,and Use,(Wiley,2002)。在某些實施例中，文中所述的化合物包括N-氧化物形式。
下列縮寫可能用於本文中：AcOH(乙酸)；Ac2O(乙酸酐)；aq.(水性)；atm.(大氣壓(s))；Boc(第三丁氧基羰基)；br(廣)；Cbz(羧基苯甲基)；calc.(實測)；d(雙重)；dd(雙雙重峰)；DCM(二氯甲烷)；DIAD(N,N'-二異丙基疊氮二羧酸酯)；DIPEA(N,N-二異丙基乙基胺)；DMF(N,N-二甲基甲醯胺)；Et(乙基)；EtOAc(乙酸乙酯)；g(克)；h(小時))；HATU(N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)六氟磷酸)；HCl(鹽酸)；HPLC(高效液相層析)；Hz(赫茲)；J(偶合常數)；LCMS(液相層析-質譜)；m(多重)；M(莫耳農度)；mCPBA(3-氯過氧苯甲酸)；MgSO4(硫酸鎂)；MS(質譜)；Me(甲基)；MeCN(乙腈)；MeOH(甲醇)；mg(毫克)；min.(分鐘)；mL(毫升)；mmol(毫莫耳)；N(正)；NaHCO3(碳酸氫鈉)；NaOH(氫氧化鈉)；Na2SO4 (硫酸鈉)；NH4Cl(氯化銨)；NH4OH(氫氧化銨)；nM(奈莫耳)；NMR(核磁共振光譜)；OTf(三氟甲磺酸鹽)；Pd(鈀)；Ph(苯基)；pM(皮莫耳)；POCl3(氯化磷醯)；RP-HPLC(逆相高效液相層析)；s(單)；t(三重或第三)；TBS(第三丁基二甲基矽烷基)；tert(第三)；tt(三叁重峰)；t-Bu(第三丁基)；TFA(三氟乙酸)；THF(四氫呋喃)；μg(微克)；μL(微升)；μM(微莫耳濃度)；wt%(重量百分比)。
II. 合成
本發明化合物，包括其鹽類，可使用已知的有機合成技術來製備並可根據任何許多的可能合成路徑來合成。
製備本發明化合物之反應可在適合的溶劑中進行，該溶劑可由熟習有機合成技術者容易地選擇。適合的溶劑可為在反應進行之溫度時，實質上對起始物(反應物)、中間物或產物無反應性，例如溫度範圍可從溶劑的凝固點至溶劑的沸點。一反應可在一種溶劑中或一種以上的溶劑混合物中進行。依照特定的反應步驟，可由熟習技術者選擇適合特定反應步驟之溶劑。
製備本發明可能涉及各種化學基團之保護和去保護。保護和去保護之需求，以及選擇適當的保護基團可由熟習本項技術者容易地決定。保護基團之化學可參見，例如P.G.M.Wuts and T.W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis，第四版，Wiley & Sons,Inc.,New York(2006)中，其係以全文引用的方式併入本文中。
反應可根據任何本項技術中已知的適合方法監測。例如，可藉由光譜法，例如核磁共振光譜(例如1H或13C)、紅外線光譜、分光光度測量(例如，UV-可見光)、質譜，或藉由層析法，例如高效液相層析(HPLC)、液相層析-質譜(LCMS)或薄層層析(TLC)監測產物形成。化合物可由熟習本 項技術者以各種方法來純化，包括高效液相層析(HPLC)("Preparative LC-MS Purification：Improved Compound Specific Method Optimization" Karl F.Blom,Brian Glass,Richard Sparks,Andrew P.Combs J.Combi.Chem.2004,6(6),874-883，其係以全文引用的方式併入本文中)及正相矽膠層析。
圖1為說明文中所述的化合物作用機制之圖。
圖1係顯示1'-異丙基-3-甲基-6-(4-(3-(三唑-5-基)丙醯基)苯基)螺環[苯并[e][1,3]-2,4'-哌啶]-4(3H)-酮於靜脈內或口服投予大鼠後，平均血漿濃度對時間之圖。
圖3係顯示4-(1'-異丙基-4-側氧螺環[烷-2,4'-哌啶]-6-基)-N-((3-甲基異唑-5-基)甲基)苯甲醯胺於靜脈或口服投予大鼠後，平均血漿濃度對時間之圖。
圖4係顯示4-(1'-異丙基-4-側氧螺環[烷-2,4'-哌啶]-6-基)-N-((3-甲基異唑-5-基)甲基)苯甲醯胺於靜脈或口服投予小鼠後，平均血漿濃度對時間之圖。
圖5係顯示4-(1'-異丙基-4-側氧螺環[烷-2,4'-哌啶]-6-基)-N-((3-甲基異唑-5-基)甲基)苯甲醯胺於NALM6白血病模型中活體內分析結果之圖。
圖6係顯示4-(1'-異丙基-4-側氧螺環[烷-2,4'-哌啶]-6-基)-N-((3-甲基異唑-5-基)甲基)苯甲醯胺於HCT116腫瘤模型中活體內分析結果之圖。
圖7係顯示4-(1'-異丙基-4-側氧螺環[烷-2,4'-哌啶]-6-基)-N-((3-甲基異唑-5-基)甲基)苯甲醯胺於另外的HCT116腫瘤模型中活體內分析結果之圖。
III.特定實例
本發明將以特定實例的方式更詳細地描述本發明。提供下列實例係作為說明目的，並不希望以任何方式限制本發明。熟習本項技術者應容易了解各種非關鍵參數其可改變或修改而產生基本上相同結果。
實例1：合成方法 實例1-1：4-(1'-異丙基-4-側氧螺環[ 烷-2,4'-哌啶]-6-基)-N-((3-甲基異 唑-5-基)甲基)苯甲醯胺
於一4-(1'-異丙基-4-側氧螺環[烷-2,4'-哌啶]-6-基)苯甲酸(100mg)之DMF(2mL)溶液中加入1,1'-羰基二咪唑(64mg,1.5eq)和(3-甲基異唑-5-基)甲胺(44mg,1.5eq)。將混合物於RT攪拌至隔夜。然後以AcOEt稀釋混合物及以NaHCO3的飽和溶液中止反應。將有機層以食鹽水清洗並以MgSO4乾燥。過濾後，於真空下蒸發殘餘物，得到粗的黃色泡沫。將此物質置於矽膠濾心上使用0-20% MeOH之DCM溶液之溶劑梯度純化。得到4-(1'-異丙基-4-側氧螺環[烷-2,4'-哌啶]-6-基)-N-((3-甲基異唑-5-基)甲基)苯甲醯胺為黃色泡沫(71.5mg,79%),LCMS RT=3.34min。
實例1-2：N-((5-氟吡啶-3-基)甲基)-4-(1'-異丙基3-甲基-4-側氧-3,4-二氫螺環[苯并[e][1,3] -2,4'-哌啶]-6-基)苯甲醯胺
將4-(1'-異丙基-2-甲基-1-側氧-2,4-二氫-1H-螺環[異喹啉-3,4'-哌啶]-7-基)苯甲酸-氯化鋰鹽(100mg,0.263mmoles)和HATU(100mg,0.263mmoles)於2mL DMF中混合。將DIEA(0.09mL)加到溶液中。將混合物於RT攪拌5分鐘後，加入(5-氟吡啶-3-基)甲胺(0.289mmoles)。將混合物於RT攪拌至隔夜，之後使用NaHCO3飽和溶液中止反應並以AcOEt稀釋。以AcOEt萃取水層後，將組合的有機層使用Na2SO4乾燥，過濾並於真空下濃縮。於快速層析上使用0-20%MeOH之DCM溶液的梯度純化殘餘物。此反應產生110mg的N-((5-氟吡啶-3-基)甲基)-4-(1'-異丙基-3-甲基-4-側氧-3,4-二氫螺環[苯并[e][1,3]-2,4'-哌啶]-6-基)苯甲醯胺。
實例1-3：3-氟-4-(1'-異丙基-4-側氧螺環[ 烷-2,4'-哌啶]-6-基)-N-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)苯甲醯胺
使用實例1-1所述的相同方法，得到3-氟-4-(1'-異丙基-4-側 氧螺環[烷-2,4'-哌啶]-6-基)-N-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)苯甲醯胺(LCMSRT=2.65min,MH+251.4,m=30mg，產率=21%).
實例1-4：6-(4-側氧-1'-丙基螺環[ 烷-2,4'-哌啶]-6-基)-N-(噻唑-5-基甲基)菸鹼醯胺
將6-(4-側氧螺環[烷-2,4'-哌啶]-6-基)-N-(噻唑-5-基甲基)菸鹼醯胺(150mg,0.345mmoles)與碳酸銫(135mg,0.41mmoles)和1-碘丙烷(58.6mg,0.345mmoles)於3mL的DMF中混合。將反應混合物於RT攪拌72小時。然後以水中止混合物反應並以AcOEt稀釋。使用AcOEt萃取後，將組合的有機層以食鹽水清洗並以MgSO4乾燥。過濾後，以真空移除溶劑，得到棕色半固體。將粗物質於矽膠濾心上使用梯度0-15% MeOH之DCM溶液純化。將所欲的部分組合並蒸發，得到黃褐色固體(LCMS RT=3.07min,49mg,29%)。
實例1-5：6-(1'-丁基-4-側氧螺環[ 烷-2,4'-哌啶]-6-基)-N-(噻唑-5-基甲基)菸鹼醯胺
使用實例1-14所述的相同方法，得到6-(1'-丁基-4-側氧螺環[烷-2,4'-哌啶]-6-基)-N-(噻唑-5-基甲基)菸鹼醯胺。(LCMS RT=3.25min,MH+490.8,m=78mg為黃褐色固體，產率=48.4%)。
實例1-6：N-((3-甲基異 唑-5-基)甲基)-4-(4-側氧-1'-丙基螺環[ 烷-2,4'-哌啶]-6-基)苯甲醯胺
使用實例1-1所述的相同方法，得到N-((3-甲基異唑-5-基)甲基)-4-(4-側氧-1'-丙基螺環[烷-2,4'-哌啶]-6-基)苯甲醯胺。(LCMSRT=3.27min,m=11mg，產率=12%)。
實例1-7：N-((3-甲基異 唑-5-基)甲基)-6-(1'-丙基螺環[ 烯-2,4'-哌啶]-6-基)菸鹼醯胺
將N-((3-甲基異唑-5-基)甲基)-6-(4-側氧-1'-丙基螺環[烷-2,4'-哌啶]-6-基)菸鹼醯胺(66mg,0.14mmoles)溶於1.5mL的MeOH中。將硼氫化鈉(33mg,0.87mmoles)一次加到反應混合物中。發生數分鐘脫氣，然後淡黃色混合物變成無色。於RT下3小時後，反應完成。以水中止混合物之反應並以AcOEt稀釋。以AcOEt萃取水層並將組合的有機層以食鹽水清洗二次。然後將有機層使用MgSO4乾燥並於真空下濃縮。
然後於此粗物質中加入8mL的水及2mL的濃H2SO4。將混合物劇烈攪拌並於80℃加熱。於此溫度48小時後，以水稀釋混合物，使用固體Na2CO3鹼化。以AcOEt萃取水層並將組合的有機層以食鹽水清洗二次。過濾及蒸發後，將粗殘餘物於矽膠濾心上使用梯度20% MeOH之DCM溶液純化。將所欲的部分組合並於真空下濃縮。得到N-((3-甲基異唑-5-基)甲基)-6-(1'-丙基螺環[烯-2,4'-哌啶]-6-基)菸鹼醯胺為白色固體(21mg,33.3%,LCMS RT=3.30min,MH+459.3)。
實例1-8：6-(1'-(3-甲氧基丙基)螺環[ 烯-2,4'-哌啶]-6-基)-N-(噻唑-5-基甲基)菸鹼醯胺
使用實例1-1所述的相同方法，得到6-(1'-(3-甲氧基丙基)螺環[烯-2,4'-哌啶]-6-基)-N-(噻唑-5-基甲基)菸鹼醯胺。
實例1-9：6-(1'-異丙基-3-甲基-4-側氧-3,4-二氫螺環[苯并[e][1,3] -2,4'-哌啶]-6-基)-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)菸鹼醯胺
使用實例1-12所述的相同方法，得到6-(1'-異丙基-3-甲基-4-側氧-3,4-二氫螺環[苯并[e][1,3]-2,4'-哌啶]-6-基)-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)菸鹼醯胺。
實例1-10：6-(1'-異丙基-3-甲基-4-側氧-3,4二氫螺環[苯并[e][1,3] -2,4'-哌啶]-6-基)-N-(噻唑-5-基甲基)菸鹼醯胺
使用實例1-1所述的相同方法，得到6-(1'-異丙基-3-甲基-4-側氧-3,4二氫螺環[苯并[e][1,3]-2,4'-哌啶]-6-基)-N-(噻唑-5-基甲基)菸鹼醯胺。
實例1-11：4-(1'-異丙基-4-側氧螺環[ 烷-2,4'-哌啶]-6-基)-N-((5-甲基異 唑-3-基)甲基)苯甲醯胺
使用實例1-1所述的相同方法，得到4-(1'-異丙基-4-側氧螺環[烷-2,4'-哌啶]-6-基)-N-((5-甲基異唑-3-基)甲基)苯甲醯胺。(LCMS RT=3.35min,m=49.7mg，產率=39%).
實例1-12：6-(1'-異丙基-3-甲基-4-側氧-3,4-二氫螺環[苯並[e][1,3] -2,4'-哌啶]-6-基)-N-((3-甲基異 唑-5-基)甲基)菸鹼醯胺
使用實例1-1所述的相同方法，得到6-(1'-異丙基-3-甲基-4-側氧-3,4-二氫螺環[苯并[e][1,3]-2,4'-哌啶]-6-基)-N-((3-甲基異唑-5-基)甲基)菸鹼醯胺。
實例1-13：另外的式(I)化合物
另外的式(I)化合物係根據類似上述之方法所合成，其對於熟習本項技術者為顯而易見的。這些化合物係彙整於下表1中。
實例2：活體外實驗 實例2-1：抑制NAMPT酵素活性
將NAMPT酵素(MBL)簡單地於有或無抑制劑的存在下預培養，接著加入菸鹼醯胺。讓酵素反應在37℃進行6小時。反應終止並使用如Zhang RY,Qin Y,Lv XQ,Wang P,Xu TY,Zhang L,Miao CY.,Anal.Biochem.2011 May 1；412(1)：18-25中所述之方法偵測NMR反應產物。
50%抑制濃度(IC50)為抑制50%最大活性時之濃度。
代表性化合物之分析結果係如下表2所示。
實例2-2：對B細胞的抗-增生活性
將得自分析生物服務(Analytical Biological Services)(Wilmington,DE)的新鮮初級B細胞於AIM-V培養基(Invitrogen)中稀釋成每毫升1x10^6個細胞並在有或無抑制劑下以抗-IgM(10ug/ml)(KPL)於37℃/5%CO2刺激72小時，之後使用CellTiterGlo(Promega)依製造商說明測定存活力。
50%抑制濃度(IC50)為抑制50%最大活性時之濃度。
代表性化合物之分析結果係如下表2所示。
實例2-3：對T細胞的抗-增生活性
將得自分析生物服務(Analytical Biological Services)(Wilmington,DE)的新鮮初級T細胞於AIM-V培養基(Invitrogen)中稀釋成每毫升1x10^6個細胞並在有或無抑制劑下以CD3/CD28微珠(Invitrogen)於37℃/5%CO2刺激72小時，之後使用CellTiterGlo(Promega)依製造商說明測定存活力。
50%抑制濃度(IC50)為抑制50%最大活性時之濃度。
代表性化合物之分析結果係如下表2所示。
實例2-4：對各種細胞株之活性
將白血病/淋巴瘤細胞株(ATCC)於供應商推薦的培養基中稀釋並在有或無抑制劑下於37℃/5%CO2培養72小時，之後使用CellTiterGlo(Promega)依製造商說明測定存活力。所研究的人類細胞株包括急性T-細胞白血病(JURKAT)、慢性骨髓性白血病(K562)及B-細胞急性淋巴性白血病(NALM6和SUP-B15)。
就所選的化合物對這些細胞株之抗增生活性係如下表3所示。
實例2-5：作用機制
將Sup-B15細胞(ATCC)置於缺乏或含有200μM菸鹼醯胺單核苷酸(NMN)(Sigma)的培養基中在有或無抑制劑下於37℃/5%CO2培養72小時，之後使用CellTiterGlo(Promega)依製造商說明測定存活力。
化學蛋白質體。將Sup-B15細胞萃取物以4-(1'-異丙基-4-側氧螺環[烷-2,4'-哌啶]-6-基)-N-((3-甲基異唑-5-基)甲基)苯甲醯胺之生物素化衍生物培養，接著以鏈親和素微珠(Invitrogen)收集化合物/蛋白複合物。在徹底清洗後，使用游離的(非生物素化)4-(1'-異丙基-4-側氧螺環[烷-2,4'-哌啶]-6-基)-N-((3-甲基異唑-5-基)甲基)苯甲醯胺或失活的類似物溶離結合的蛋白。SDS-PAGE之後，切除一突出的條帶並以LC/MS鑑別為NAMPT。
4-(1'-異丙基-4-側氧螺環[烷-2,4'-哌啶]-6-基)-N-((3-甲基異唑-5-基)甲基)苯甲醯胺的分子目標為菸鹼醯胺磷酸核糖基轉移酶(NAMPT)，其產物為菸鹼醯胺單核苷酸(NMN)。4-(1'-異丙基-4-側氧螺環[烷-2,4'-哌啶]-6-基)-N-((3-甲基異唑-5-基)甲基)苯甲醯胺的抗增生活性被NMN抵消，而4-(1'-異丙基-4-側氧螺環[烷-2,4'-哌啶]-6-基)-N-((3-甲基異唑-5-基)甲基)苯甲醯胺有效地抑制NAMPT酵素活性。正中目標，在整個醫藥化學作用中維持選擇性抗增生活性，所有式(I)45系列的成員皆可以NMN救治(圖1)。
實例2-6：對流行性感冒和RSV感染細胞之活性
就測定呼吸道融合病毒(RSV)抑制作用，係將Vero細胞置入96孔盤中至80%的滿度。以半對數稀釋度由10uM開始往下至3nM以三重複加入化合物並將細胞培養1小時。將病毒以10 MOI加至孔槽中並使其複製72小時。使用螢光活體染劑偵測無受到病毒引發的細胞病變效應(CPE)之存活細胞。使用穩健擬合法測定CPE抑制作用之EC50。
就測定流行感冒病毒抑制作用，係將MDCK細胞置入96孔盤中至80%的滿度。以半對數稀釋度由10uM開始往下至3nM以三重複加入化合物並將細胞培養1小時。將病毒以10 MOI加至孔槽中並使其複製 72小時。使用螢光活體染劑偵測無受到病毒引發的細胞病變效應(CPE)之存活細胞。使用穩健擬合法測定CPE抑制作用之EC50。
實例3：活體內實驗 實例3-1：藥物動力學研究 實例3-1-a：Sprague-Dawley大鼠中口服及靜脈內藥物動力學
於雄性Sprague-Dawley大鼠中評估試驗化合物1'-異丙基-3-甲基-6-(4-(3-(噻唑-5-基)丙醯基)苯基)螺環[苯并[e][1,3]-2,4'-哌啶]-4(3H)-酮及4-(1'-異丙基-4-側氧螺環[烷-2,4'-哌啶]-6-基)-N-((3-甲基異唑-5-基)甲基)苯甲醯胺之口服(PO)及靜脈內(IV)藥物動力學。實驗設計之概觀係如下表4中所示。在試驗化合物給劑之前收集血液樣本。動物係於T0時給劑；隨後於給劑後2、5、15和30分鐘及1、2、4、6、8和24小時給收集血液樣本。經由頸靜脈導管收集血液樣本。將樣本於4℃以13,000rpm離心5分鐘。在血漿樣本離心後，將血漿樣本收集至96-孔盤中。以LC-MS/MS分析試驗化合物的血漿濃度。
試驗化合物，靜脈內及口服給藥二者，為完全耐受的。並無觀察到身體異常。隨時間所測量之口服血漿濃度相較於靜脈給藥的血漿濃度之圖形比較，就試驗化合物係如圖2和圖3所示。
實例3-1-b：小鼠中口服及靜脈內藥物動力學
於雌性NOD.Cg-PrkdcscidII2rgtm1WJI/SzJ小鼠中評估試驗化合物4-(1'-異丙基-4-側氧螺環[烷-2,4'-哌啶]-6-基)-N-((3-甲基異唑-5-基)甲基)苯甲醯胺之口服及靜脈內藥物動力學。實驗設計之概觀係如下表5中所示。在試驗化合物給劑之前、給劑後的特定時間點及動物無痛致死後收集血液樣本。以剪尾巴或面靜脈收集活體血液樣本；終端血液樣本係在吸入麻醉後經由心臟穿刺所收集。將樣本收集至K2EDTA試管中並儲存於濕冰上直到於收集的1小時內於5℃以3000g進行離心血漿。離心後將血漿樣本收集至96-孔盤中並儲存於-80℃。以LC-MS/MS分析試驗化合物的血漿濃度。
在研究期間並無觀察到顯著的臨床癥狀。隨時間所測量之口服血漿濃度相較於靜脈給藥的血漿濃度之圖形比較，就此試驗化合物係如圖4所示。
實例3-2：效力研究 實例3-2-a：NALM6白血病研究
於NALM6白血病模型中檢測4-(1'-異丙基-4-側氧螺環[烷-2,4'-哌啶]-6-基)-N-((3-甲基異唑-5-基)甲基)苯甲醯胺。如圖6所示，4-(1'-異丙基-4-側氧螺環[烷-2,4'-哌啶]-6-基)-N-((3-甲基異唑-5-基)甲基)苯甲醯胺(亦稱為GENZ-682945)之IP給劑在異種移植模型中產生顯著的存活利益，超過標準照護(氯伐拉賓(clofarabine))。將5x10^6 NALM-6細胞經由尾靜脈注射至雌性CB17SCID/Crl小鼠(Charles River)。一週後，以i.p.每天二次投予4-(1'-異丙基-4-側氧螺環[烷-2,4'-哌啶]-6-基)-N-((3-甲基異唑-5-基)甲基)苯甲醯胺共計35天。氯伐拉賓係以i.p.注射每天給藥一次進行5天共計4週。研究終點指標為存活時間，並將出現全身嚴重疾病癥狀，例如麻痺或異質病之小鼠無痛致死。結果係如圖5所示。
實例3-2-b：HCT116腫瘤生長研究
腫瘤生長研究：將雌性無胸線裸小鼠(Crl：NU(Ncr)-Foxnlnu,Charles River)(n=10/組)注射5 x 106 HCT116細胞，並在腫瘤平均大小100mm3時開始治療。4-(1'-異丙基-4-側氧螺環[烷-2,4'-哌啶]-6-基)-N-((3-甲基異唑-5-基)甲基)苯甲醯胺及媒劑對照組係以每天二次口服給藥共計8天。 以游標尺每週測量腫瘤大小二次。
腫瘤NAD測量：將雌性無胸線裸小鼠(Crl：NU(Ncr)-Foxnlnu,Charles River)(n=3/組)注射5 x 106 HCT116細胞，並在腫瘤平均大小250-400mm3時開始治療。4-(1'-異丙基-4-側氧螺環[烷-2,4'-哌啶]-6-基)-N-((3-甲基異唑-5-基)甲基)苯甲醯胺及媒劑對照組係以每天二次口服給藥共計1.5天(3個劑量)。最後一次給劑6小時後，切下腫瘤，清洗、剖面、稱重並冷凍保存。以乙醇/PBS(90：10)藉由三個循環的快速冷凍/解凍/超音波處理萃取腫瘤部份，之後以LC/MS分析NAD含量。數據係如圖6所示。
亦於HCT116實體腫瘤模型中檢測4-(1'-異丙基-4-側氧螺環[烷-2,4'-哌啶]-6-基)-N-((3-甲基異唑-5-基)甲基)苯甲醯胺。4-(1'-異丙基-4-側氧螺環[烷-2,4'-哌啶]-6-基)-N-((3-甲基異唑-5-基)甲基)苯甲醯胺之每天二次給劑，產生顯著的腫瘤生長延緩(圖7)，其在停止給劑後持續至少一週，由於治療組中10%的死亡率。
IV.調配物、劑型及給藥
當用作為醫藥時，本發明化合物可以醫藥組合物之形式來給藥。因此本揭示文係提供包括式(I)化合物或其醫藥上可接受鹽，或任何其實施例及至少一種醫藥上可接受載劑之組成物。這些組成物可以醫藥技術中熟知的方法來製備，且可藉由各種路徑來給藥，依照無論是適用於局部或全身性治療及依照所治療區域。給藥可為局部的(包括經皮、表皮、眼內，及黏膜包括鼻內、陰道和直腸遞送)，肺部(例如，藉由吸入或吹入粉末或氣霧，包括霧化器；氣管內或鼻內)，口服或非經腸。非經腸給藥包括靜脈內、動脈內、皮下、腹膜內、肌肉內或注射或輸注；或顱內，例如鞘內或腦室內給藥。非經腸給藥可為單一團注劑量之形式或可為，例如藉由連續輸注 幫浦。用於局部給藥的醫藥組成物及調配物可包括經皮貼片、軟膏、乳液、乳霜、凝膠、滴劑、栓劑、噴霧、液體和粉末。習用的醫藥載劑、水性、粉末或油性基底、增稠劑等等可能為必須的或所欲的。
本發明亦包括醫藥組成物，其含有作為活性成份之本發明化合物或其醫藥上可接受鹽，與一或多種醫藥上可接受載劑(賦形劑)組合。在某些實施例中，組成物係適用於局部給藥。在製造本發明組成物中，活性成份典型地係與賦形劑混合，藉由賦形劑稀釋或以膠囊、袋劑、紙或其他容器之形式包含在此一載劑內。當賦形劑係作為稀釋劑時，其可為固體、半固體或液體物質，其係作為活性成份之媒劑、載劑或介質。因此，組成物可為錠劑、藥丸、散劑、口含錠、袋劑、藥包、酏劑、懸浮液、溶液、糖漿、噴霧(或固體或於液體媒劑中)、含有例如至高10%重量比活性化合物之軟膏，軟式和硬式膠囊、栓劑、無菌可注射溶液及無菌包裝散劑。
就製備調配物，活性化合物可經研磨以提供適當的顆粒大小，之後與其他的活性成份組合。若活性化合物實質上為不溶性的，其可研磨成200網孔以下的顆粒大小。若活性化合物實質上為水溶性的，此顆粒大小可藉由研磨來調整，以提供實質上均勻的調配物分布，例如約40網孔。
本發明化合物可使用已知的研磨程序來研磨，例如濕磨用以得到適合錠劑調配物或其他調配物形式之顆粒大小。本發明化合物之細粉狀(奈粒子)製備物可藉由本項技術中已知的方法來製備，參見例如WO 2002/000196。
某些適合的賦形劑之實例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、澱粉、阿拉伯膠、磷酸鈣、藻酸鹽、黃蓍膠、明膠、矽酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯酮、纖維素、水、糖漿和甲基纖維素。調配物可另外包括：潤滑劑例如滑石、硬脂酸鎂和礦物油；濕潤劑；乳化劑和懸浮劑； 防腐劑例如甲基-和丙基羥基-苯甲酸酯；及甜味劑和調味劑。本發明組成物可使用本項技術中已知的方法調配，以便於在投予病患後，提供快速、持續或延遲釋放活性成份。
在某些實施例中，醫藥組成物係包括矽化的微晶纖維素(SMCC)及至少一種文中所述的化合物，或其醫藥上可接受鹽。在某些實施例中，此矽化的微晶纖維素係包括約98%微晶纖維素和約2%二氧化矽w/w。
在某些實施例中，此組成物為包括至少一種文中所述之化合物或其醫藥上可接受鹽，及至少一種醫藥上可接受載劑的持續釋放組成物。在某些實施例中，此組成物係包括至少一種文中所述之化合物或其醫藥上可接受鹽，及至少一種選自微晶纖維素、乳糖單水合物、羥丙基甲基纖維素和聚氧化乙烯之組份。在某些實施例中，此組成物係包括至少一種文中所述之化合物或其醫藥上可接受鹽，及微晶纖維素、乳糖單水合物和羥丙基甲基纖維素。在某些實施例中，此組成物係包括至少一種文中所述之化合物或其醫藥上可接受鹽，及微晶纖維素、乳糖單水合物和聚氧化乙烯。在某些實施例中，此組成物進一步係包括硬脂酸鎂或二氧化矽。在某些實施例中，此微晶纖維素為Avicel PH102TM。在某些實施例中，此乳糖單水合物為Fast-flo 316TM。在某些實施例中，此羥丙基甲基纖維素為羥丙基甲基纖維素2208 K4M(例如Methocel K4 M PremierTM)及/或羥丙基甲基纖維素2208 K100LV(例如Methocel K00LVTM)。在某些實施例中，此聚氧化乙烯為聚氧化乙烯WSR 1105(例如Polyox WSR 1105TM)。
在某些實施例中，係使用濕式造粒法來製造此組成物。
在某些實施例中，係使用乾式造粒法來製造此組成物。組成物可調配成單位劑型，各劑量含有從約5至約1,000mg(1g)，更通常約100 mg至約500mg的活性成份。在某些實施例中，各劑量含有約10mg的活性成份。在某些實施例中，各劑量含有約50mg的活性成份。
在某些實施例中，各劑量含有約25mg的活性成份。術譜「單位劑型」係指適合作為人類對象和其他哺乳動物單位劑量之物理上離散單位，各單位含有經計算用以產生所欲治療效用之預定量的活性物質與適合的醫藥賦形劑組合。
用於調配醫藥組成物之組份為高純度及實質上無可能的有害汙染物之組份(例如，至少國家食品等級，一般至少分析等級，及更典型地至少藥物等級)。
特言之就人類食用，此組成物較佳地係如美國食品和藥物監督管理局之適用法規所定義，於良好作業規範標準下製造或調配。例如，適合的調配物可無菌的及/或實質上等張及/或完全遵照美國食品和藥物監督管理局之良好作業規範法規。
活性化合物可為在一廣泛的劑量範圍內為有效的，且一般係以治療上有效量來給藥。然而，應了解，實際上投予的化合物之量通常將由醫師，根據相關的情況，包括所欲治療的症狀、所選的給藥路徑、實際給予的化合物、個別病患之年齡、重量和反應、病患癥狀之嚴重度等等來決定。
本發明化合物之治療劑量，根據特定治療之用途、化合物給藥方式、病患的健康和症狀及主治方醫師的判斷可不同。本發明化合物在醫藥組成物中之比例或濃度，依照許多的因素，包括劑量、化學特性(例如疏水性)及給藥路徑可不同。例如，本發明化合物可以含有約0.1至約10% w/v之化合物的水性生理緩衝溶液來提供非經腸給藥。某些典型的劑量範圍係從每天約1μg/kg體重至約1g/kg體重。在某些實施例中，劑量範圍係從 每天約0.01mg/kg體重至約100mg/kg體重。此劑量同樣地係依照此等如疾病或病症的類型和進程、特定病患之整體健康狀況、所選化合物之相對的生物效用、賦形劑調配物及其給藥路徑等變數而定。有效劑量可從衍生自活體外或動物模型檢測系統之劑量-反應曲線來推斷。
就製備固體組成物例如錠劑，係將主要的活性成份與醫藥賦形劑混合，形成一含有本發明化合物均質混合物之固體預調配組成物。當指出這些預調配組成物為均質時，此活性成份典型地係平均地分散在整個組成物，使得組成物可容易地細分成相等有效的單位劑型，例如錠劑、藥九和膠囊。然後將此固體預調配物細分成含有從約0.1至約1000mg本本發明活性成份之上述類型的單位劑型。
本發明之錠劑或藥丸可經塗膜或另外經混合，以提供給予延長作用利益之劑型。例如，錠劑或藥丸可包括一內部劑量及外部劑量組份，後者可為覆蓋前者上之封套形式。二種組份可由作為在胃中抗崩解並讓內部組份完整通過進入十二指腸或延遲釋放之腸衣層分開。各種物質可用於此腸衣層或塗膜，此等物質例如包括許多聚合酸及聚合酸與此等物質如蟲膠、鲸蠟醇和乙酸纖維素之混合物。
其中可併入本發明化合物和組成物供口服或注射給藥之液體形式包括水溶液、適當調味的糖漿、水性或油性懸浮液及含有食用油類例如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油之調味乳液，以及酏劑及類似醫藥媒劑。
供吸入或吹入之組成物包括溶於醫藥上可接受水性或有機溶劑或其混合物中之溶液或懸浮液，以及粉末。液體或固體組成物可含有如前文所述之適合的醫藥上可接受賦形劑。在某些實施例中，組成物藉由口部或鼻內呼吸路徑給藥供局部或全身作用。組成物可藉由使用惰性氣體 加以霧化。霧化溶液可直接由霧化裝置吸入或此霧化裝置可連接一面罩、吸入器、間歇式正壓呼吸機。溶液、懸浮液或粉末組成物可從遞送此調配物之裝置以適合的方式以口部或鼻內給藥。典型的調配物可含有一或多種習用的載劑。在某些實施例中，軟膏可含有水和一或多種選自，例如液體石蠟、聚氧乙烯烷基醚、丙二醇、白色凡士林Vaseline®(石油脂凝膠)等等親水性載劑。乳霜之載體組成物可以水為基底與甘油及一或多種其他組份，例如單硬脂酸甘油酯、PEG-單硬脂酸甘油酯和鯨蠟硬脂醇組合。凝膠可使用異丙醇和水來調配，適合地與其他組份，例如甘油、羥乙基纖維素等等組合。在某些實施例中，局部調配物含有至少約0.1，至少約0.25，至少約0.5，至少約1，至少約2或至少約5重量%的本發明化合物。局部化合物可適當地包裝在，例如100g軟管中，其視需要係與選擇適應症，例如乾癬或其他皮膚症狀之治療說明書結合。
投予病患之化合或組成物之量將依照投予物、給藥目的例如預防或治療、病患狀況、給藥方式等等而不同。在治療的應用上，組成物可用足以治癒或至少部份遏止疾病及其併發症癥狀之量投予已患有疾病之病患。有效劑量將依照所欲治療的疾病症狀而定，以及主治臨床醫師依照各因素例如疾病嚴重度、病患年齡、體重和一般狀況來判斷。
投予病患的組成物可為上述之醫藥組成物形式。這些組成物可以習用的殺菌技術，或可過濾殺菌。水性溶液可經包裝直接使用或凍乾，在給藥前將凍乾的製備物與無菌水性載劑組合。化合物製備物之pH典型地係介於3至11之間，更佳地5至9及最佳地7至8。應了解，使用特定的前述賦形劑、載劑或安定劑將導致醫藥鹽類形成。
本發明化合物之治療劑量可根劇例如治療的特定用途、化合物的給藥方式、病患的健康和症狀及主治醫師的判斷而不同。本發明化合 物在醫藥組成物中之比例或濃度，依照許多的因素，包括劑量、化學特性(例如疏水性)及給藥路徑可不同。例如，本發明化合物可以含有約0.1至約10% w/v之化合物的水性生理緩衝溶液來提供非經腸給藥。某些典型的劑量範圍係從每天約1μg/kg體重至約1g/kg體重。在某些實施例中，劑量範圍係從每天約0.01mg/kg體重至約100mg/kg體重。此劑量同樣地係依照此等如疾病或病症的類型和進程、特定病患之整體健康狀況、所選化合物之相對的生物效用、賦形劑調配物及其給藥路徑等變數而定。有效劑量可從衍生自活體外或動物模型檢測系統之劑量-反應曲線來推斷。
V.標定化合物及分析方法
本發明之化合物可進一步用於調查如實例2中所述之生物過程：活體外實驗及實例3：因此，本發明另一方面係關於標定的本發明化合物(放射線標定、螢光標定等)，其不僅可用於造影技術亦可用於活體內和活體外分析，供找出和定量組織樣本中，包括人類的NAMPT，及藉由抑制標定化合物結合供鑑別NAMPT配體。因此，本發明係包括含有此等標定化合物之NAMPT分析。
本發明進一步係包括同位素-標定的本發明化合物。「同位素」或「放線性-標定」化合物為本發明化合物其中一或多個原子係被具有原子量或質量數與典型天然界發現(亦即，天然生成)的原子量或質量數不同之原子所置換或取代。可併入本發明化合物中之適合的放射性核種(亦即放射線活性同位素)包括(但不限於)3H(氚亦寫成T)、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、18F、35S、36Cl、82Br、75Br、76Br、77Br、123I、124I、125I和131I。併入本放射線標定化合物中之放射性核種將依照特定的放射線標定化合物之應用而定。例如，就活體外Pim激酶標定及競爭分析，化合物係併入3H、14C、82Br、125I、131I、35S或一般而言最為有用。就放射線造影應用，11C、 18F、125I、123I、124I、131I、75Br、76Br或77Br一般而言最有用。
應了解「放射性標定」或「標定化合物」為已併入至少一放射性核種之化合物。在某些實施例中，放射性核種係選自3H、14C、125I、35S和82Br組成之群。在某些實施例中，此化合物係併入1、2或3個氘原子。將放射性同位素併入有機化合物之合成方法已為本項技術所知。
特言之，標定的本發明化合物可用於篩選分析中鑑別及/或評估化合物。例如，經標定的新合成或鑑別的化合物(亦即試驗化合物)，當與NAMPT接觸時，經由追蹤此標定，藉由監測其濃度變化可評估其結合NAMPT之能力。例如，一試驗化合物(經標定)可評估其降低已知與NAMPT結合的另外化合物(亦即標準化合物)結合之能力。因此，試驗化合物和標準化合物競爭與NAMPT結合之能力直接與其結合親和力相關。反之，在某些其他的篩選分析中，標準化合物係經標定而試驗化合物為未標定的。因此，監測標定的標準化合物之濃度以便於評估標準化合物及試驗化合物之間的競爭，且因此確定試驗化合物之相對的結合親和力。
VI.套組
本揭示文亦包括可用於，例如治療或預防NAMPT-相關疾病或病症，例如癌症之醫藥套組，其包括一或多個容器，該等容器含有一包括一治療上有效量之式(I)化合物或任何其實施例的醫藥組成物。此等套組可進一步包括一或多個各種習用醫藥套組組份，例如含有一或多種醫藥上可接受載劑之容器，另外的容器等，對熟習本項技術為者顯而易見。說明書，為仿單或標籤，係指出投予組份之量、給藥指引及/或混合組份之指南，亦包括在套組中。
已描述許多的本發明實施例。然而，應了解，在不悖離本發明之精神和範圍下可作各種修改。因此，其他的實施例係在下列申請專利 之範圍內。

Claims (36)

  1. 一種式(I)化合物： 或其醫藥上可接受鹽，其中：Y1為-CR14-或N，Y2為CR15或N，Y3為-C(O)-，Y4為-CH2或-N(R16)-，或Y3和Y4共同為-C(R17)=C(R18)-，X為芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳基烷基或醯胺，Z為C2或更長鏈之烷基或烷氧基烷基，R為H或C1-C6烷基，R1-R18獨立地為-H或C1-C6烷基，及 Q為C或N；其限制條件為當Q為N及R為H時，X不為
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中X為苯基或經取代之苯基。
  3. 如申請專利範圍第2項之化合物，其中X為氟苯基。
  4. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R為H。
  5. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中X為吡啶基或經取代之吡啶基。
  6. 如申請專利範圍第5項之化合物，其中X為氟吡啶基或甲基吡啶基。
  7. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中Y1為CH。
  8. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中Y1為N。
  9. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中Y2為CH。
  10. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中Y2為N。
  11. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中Y4為-CH2-。
  12. 如申請專利範圍第11項之化合物，其中Y3和Y4共同為-C(R17)=C(R18)-。
  13. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中Y3和Y4共同為-C(R17)=C(R18)-。
  14. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中Z為C2-C4烷基。
  15. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中Z為丙基。
  16. 如申請專利範圍第15項之化合物，其中Z為異丙基。
  17. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中Z為烷氧基烷基。
  18. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中Z為環丁基甲基。
  19. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1-R18各自為-H。
  20. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R17和R18各自為-H。
  21. 一種具有下式之化合物：
  22. 一種具有下式之化合物：
  23. 一種抑制活化的及/或增生中B細胞供治療性調節免疫疾病之方法，其包括將包含如申請專利範圍第1項、申請專利範圍第21項或申請專利範圍第22項之化合物的組成物投予有此需要之病患。
  24. 如申請專利範圍第23項之方法，其中該免疫疾病為狼瘡、類風濕性關節炎、硬皮病、乾癬、修格連氏症候群(Sjogren’s syndrome)、第I型糖尿病或多發性硬化症。
  25. 一種引發、調節或維持對移植物之免疫抑制的方法，其包括將包含如申請專利範圍第1項之化合物的組成物投予有此需要之病患。
  26. 一種抑制或調節對治療性生物製劑之免疫反應的方法，其包括將包含如申請專利範圍第1項之化合物的組成物投予有此需要之病患。
  27. 如申請專利範圍第26項之方法，其中該治療性生物製劑為一重組蛋白、核酸、抗體或胜肽。
  28. 一種抑制腫瘤生長之方法，其包括將包含如申請專利範圍第1項之化合物的組成物投予有此需要之病患。
  29. 如申請專利範圍第28項之方法，其中該腫瘤細胞細胞為NAPRT缺陷。
  30. 一種治療白血病和淋巴瘤之方法，其包括將包含如申請專利範圍第1 項之化合物的組成物投予有此需要之病患。
  31. 如申請專利範圍第30項之方法，其中該白血病為急性淋巴性白血病。
  32. 一種治療病毒感染之方法，其包括將包含如申請專利範圍第1項之化合物的組成物投予有此需要之病患。
  33. 如申請專利範圍第32項之方法，其中該病毒感染係選自流行性感冒、RSV、HSV、HCV、HBV、HPV、HIV、CMV、EBOV或EBV。
  34. 一種抑制B細胞分化成血漿細胞之方法，其包括將B細胞與如申請專利範圍第1項、申請專利範圍第20項或申請專利範圍第21項之化合物接觸。
  35. 一種測定樣本中如申請專利範圍第1項、申請專利範圍第21項或申請專利範圍第22項之化合物存在的方法，其包括將該樣本與結合該化合物的結合劑接觸並偵測該試劑與該化合物的結合。
  36. 一種式(I)化合物： 或其醫藥上可接受鹽，其中：Y1為-CR14-或N，Y2為CR15或N，Y3為-C(O)-，Y4為-CH2或-N(R16)-， 或Y3和Y4共同為-C(R17)=C(R18)-，X為芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳基烷基或醯胺，Z為C2或更長的烷基或烷氧基烷基，R為H或C1-C6烷基，R1-R18獨立地為-H或C1-C6烷基， Q為C或N；其限制條件為當Q為N及R為H時，X不為及至少一個式(I)中的原子係經放射性同位素置換，或至少一個式(I)中的基團係經螢光基團置換。
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