MX2014014961A - Compuestos y composiciones que modulan la actividad del receptor del factor de crecimiento epidermico (egfr). - Google Patents

Compuestos y composiciones que modulan la actividad del receptor del factor de crecimiento epidermico (egfr).

Info

Publication number
MX2014014961A
MX2014014961A MX2014014961A MX2014014961A MX2014014961A MX 2014014961 A MX2014014961 A MX 2014014961A MX 2014014961 A MX2014014961 A MX 2014014961A MX 2014014961 A MX2014014961 A MX 2014014961A MX 2014014961 A MX2014014961 A MX 2014014961A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
alkyl
compound
benzo
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
Prior art date
Application number
MX2014014961A
Other languages
English (en)
Other versions
MX345630B (es
Inventor
Wenshuo Lu
Badry Bursulaya
Gerald Lelais
Robert Epple
Thomas H Marsilje Iii
Pierre-Yves Michellys
Matthew H Mcneill
Yun Long
Bei Chen
Songhcun Jiang
Original Assignee
Irm Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=54193706&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=MX2014014961(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Irm Llc filed Critical Irm Llc
Publication of MX2014014961A publication Critical patent/MX2014014961A/es
Publication of MX345630B publication Critical patent/MX345630B/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D411/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

La invención proporciona compuestos y composiciones farmacéuticas de los mismos, que son útiles para modular la actividad del EGFR, así como métodos para usar tales compuestos para tratar, mejor o prevenir una afección asociada con una actividad anormal o desregulada del EGFR.

Description

COMPUESTOS Y COMPOSICIONES QUE MODULAN LA ACTIVIDAD DEL RECEPTOR DEL FACTOR DE CRECIMIENTO EPIDÉRMICO REFERENCIA RECÍPROCA A SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reivindica el beneficio de la solicitud provisional de la India número presentada el 06 de junio de y la solicitud provisional estadounidense número presentada el 28 de febrero de cada una de las cuales se incorpora en la presente como referencia en su CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a composiciones y métodos para modular la actividad del receptor del factor de crecimiento epidérmico B1 ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El receptor del factor de crecimiento epidérmico B1 pertenece a una familia de proteínas implicadas en la proliferación de células normales y La sobreexpresión de EGFR se encuentra en más del 70 por ciento de los cánceres incluyendo sin limitación carcinomas pulmonares de células no pequeñas cánceres de carcinoma de células escamosas de cabeza y y cáncer de La identificación de EGFR como un oncogén ha llevado al desarrollo de moléculas específicas tales como gefitinib y A pesar de los beneficios clínicos iniciales de gefitinib y erlotinib en pacientes con NSCLC con mutaciones del muchos pacientes desarrollan Una mutación secundaria de puede volver a los inhibidores gefitinib y erlotinib ineficaces de la actividad cinasa del Otra limitación importante de los inhibidores de EGFR actuales es el desarrollo de la toxicidad en los tejidos Debido a que la afinidad ATP de EGFR T790M es similar a EGFR tipo la concentración de un inhibidor de EGFR irreversible requerida para inhibir el EGFR T790M también puede inhibir eficazmente EGFR tipo Las toxicidades específicas de clase de los inhibidores de cinasa del EGFR por erupción cutánea y son el resultado de la inhibición de EGFR tipo silvestre en tejidos no Estas toxicidades evitan el aumento de dosis de los agentes actuales a niveles plasmáticos que pueden inhibir eficazmente EGFR En continúa existiendo una necesidad de desarrollar nuevos inhibidores de EGFR que sean capaces de dar un efecto mejorado en los EGFR tirosina cinasa mutados sin efectos secundarios BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a composiciones y métodos para modular la actividad del receptor del factor de crecimiento epidérmico En un la invención proporciona compuestos que actúan como inhibidores de En una primera se proporciona en la presente un compuesto de la Fórmula un tautómero del o una sal farmacéuticamente aceptable del en donde el Anillo A es un arilo monocielico o bicíclico de 10 un heteroarilo de 10 miembros que comprende 1 4 heteroátomos seleccionados entre O y o un heterociclilo monociclico o bicíclico de 12 miembros que comprende 1 4 heteroátomos seleccionados entre O y y opcionalmente sustituido con El Anillo B es un heteroarilo de 6 miembros que comprende 1 3 heteroátomos seleccionados entre O y o un heterociclilo de 6 miembros que comprende 1 2 heteroátomos seleccionados entre O y y opcionalmente sustituido con E es NH o R1 R1 y R2 son independientemente 6 C 6 heteroarilo de 6 miembros que comprende 4 heteroátomos seleccionados entre O y heterocielilo de 6 miembros que comprende 1 2 heteroátomos seleccionados entre S y y opcionalmente sustituido con 2 o en donde cada o heterociclilo en R1 o R2 es sustituido o no sustituido con 1 3 grupos seleccionados de 6 6 haloalquilo R4 y son independientemente 6alquilo o o en el que R4 y R5 junto con N en NR4R5 pueden formar un anillo de 7 miembros que contiene 2 heteroátomos seleccionados entre S y y opcionalmente sustituido con 1 4 R6 es alquilo R6a y son independientemente 6 6 6 arilo monocíclico o bicíclico de 10 un de 10 miembros que comprende 4 heteroátomos seleccionados entre O y o un heterocielilo monocíclico o bicíclico de 12 miembros que comprende 1 4 heteroátomos seleccionados entre O y y opcionalmente sustituido con Z es R9 y R10 son independientemente 6 C1 6 C1 6 R11 R11 R11 R11 R11 R11 k y son independientemente alquilo 6 R12 y R13 son independientemente 6 alquilo o 6 R14 y R15 son independientemente Rc o o R14 y junto con N en NR4R5 pueden formar un anillo de 7 miembros que contiene 1 2 heteroátomos seleccionados entre S y y opcionalmente sustituido con 4 R16 y R17 son independientemente hidrógeno o 6 o R16 y R17 junto con el carbono al que se unen pueden formar un q X1 y X2 son independientemente un enlace o 6 5 X3 es 6 X4 es 6 R19 es CONR20R21 o R20 es alquilo 6 haloalquilo o R21 es hidrógeno o o R20 y R21 junto con el N en NR20R21 puede formar una anillo de 7 miembros que contiene 1 2 heteroátomos seleccionados de P y opcionalmente sustituido con 1 4 grupos R22 R18 y R22 son independientemente 6 6 alcoxilo o 6 R23 es independientemente o un heterociclilo de 10 miembros que comprende 1 3 heteroátomos seleccionados entre O y y está opcionalmente sustituido con y R23 es sustituido o no sustituido Rc y Re son independientemente o 6 alquilo sustituido con 6 hidroxilo o Rd y Rf son independientemente S02R26 O R24 es 6 R23a o R25 es 6 o R26 es Ci 6 C o R23a y R23C son seleccionados de Ra y Rb son independientemente hidrógeno o 6 L3 y L4 son independientemente un enlace o y n y m son independientemente y p y q son o una sal farmacéuticamente aceptable de los En una segunda se proporciona en la presente un compuesto de la Fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable del en donde el Anillo A es un arilo monocíclico o bicíclico de 10 un heteroarilo de 10 miembros que comprende 1 4 heteroátomos seleccionados entre O y o un heterocielilo de 6 miembros que comprende 2 heteroátomos seleccionados entre O y y opcionalmente sustituido con R1 y R1 son independientemente 6 6 fenilo sustituido o no sustituido con 6 o un heteroarilo de 6 miembros que comprende 1 4 heteroátomos seleccionados de y R2 se selecciona de o un heterociclo de 6 miembros que comprende 1 4 heteroátomos seleccionados de O y S y es sustituido o no sustituido con 6 R4 y R5 son independientemente 6alquilo o o en el que R4 y R5 junto con N en NR4R5 pueden formar un anillo de 7 miembros que contiene 1 2 heteroátomos seleccionados entre S y y opcionalmente sustituido con 4 grupos y son Z es siempre y cuando Z sea un anillo heterocíclico de 7 miembros cuando Z es R a R 1 1 b R 1 1 c R 1 1 1 e 11f R 11 h 1 1 i 1 1j R 1 1 k y son R16 y R17 son independientemente hidrógeno o 6 R14 y R15 son independientemente 6 ? 6 7 cicloalquilo sustituido o no sustituido con 6 o R14 y R15 junto con N en NR14R15 pueden formar un anillo de 7 miembros que contiene 1 2 heteroátomos seleccionados de S y y opcionalmente sustituido con 1 4 grupos R7 y R18 son independientemente e R19 es COR20 o R20 es ø p es 1 m y q son independientemente 1 y El anillo X3 y X4 y n son como se definen en cualquiera de las modalidades descritas en la En una tercera se proporciona en este documento un compuesto de la Fórmula o o una sal farmacéuticamente aceptable del o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos en donde Y es o y R1 R1 m y n son como se definen en cualquiera de las modalidades descritas en la En una cuarta se proporciona en la presente un compuesto de la Fórmula o tal como se describe en este o una sal farmacéuticamente aceptable del en donde el anillo B junto con los átomos a los que está unido forma un piridilo o piperidilo cada uno de los cuales está sustituido o no sustituido con m es y R2 es como se define en cualquiera de las modalidades descritas en este En una en este documento se proporciona un compuesto de Fórmula o tal como se describe en este documento o una sal farmacéuticamente aceptable del donde el Anillo A es imidazol imidazo imidazo piridinilo o cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido con y R1 en donde n es 1 y R1 y R1 son como se definen en cualquiera de las modalidades descritas en este En una sexta se proporciona en la presente un compuesto de la Fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable del en donde W3 y W4 son independientemente CR1 o y R1 R1 Y y m son como se definen en cualquiera de las modalidades descritas en la En una modalidad al menos dos de W3 y W4 son y las otras son En una séptima se proporciona en la presente un compuesto de la Fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable del en donde W1 y W2 son independientemente CR1 o y R1 R1 y m son como se definen en cualquiera de las modalidades descritas en la En una modalidad se proporciona en la presente un compuesto de la Fórmula o como se describe en la o una sal farmaceuticamente aceptable del en W1 es CR1 y W2 es W2 es CR1 y W1 es W1 y W2 son CR1 o W1 y W2 son En una octava se proporciona en este documento un compuesto de la Fórmula o como se describe en la o una sal farmacéuticamente aceptable del en donde R1 y R1 son independientemente 6 6 fenilo sustituido o no sustituido con 6 tetrazol o cada X1 es un enlace o R4 y R5 son independientemente C 6 alquilo o 6 o en donde R4 y R5 junto con N en NR4R5 forman y R6 es como se define en la Fórmula o En una novena se proporciona en este documento un compuesto de la Fórmula o como se describe en la o una sal farmaceuticamente aceptable del en donde R1 es 6 2R6 o fenilo sustituido o no sustituido 6 R1 es halógeno o R4 y R5 son independientemente 6 alquilo o 6 o en donde R4 y R5 junto con N en NR4R5 forman X1 es un enlace o y R6 es como se define en la Fórmula o En una décima se proporciona en la presente un compuesto de la Fórmula o tal como se describe en este o una sal farmacéuticamente aceptable del en donde R1 y R1 son independientemente fenilo no sustituido o sustituido con o En una undécima se proporciona en la presente un compuesto de la Fórmula o tal como se describe en este o una sal farmaceuticamente aceptable del en el que R2 es pirrolidinilmetilo no sustituido o sustituido con 1 2 grupos halógeno o azeditinilmetilo no sustituido o sustituido con 1 2 halógeno o 1 carbonilo sin sustituir o sustituido con 1 2 o 1 oxadiazolilo no sustituido o sustituido con 6 R2 N C o En una modalidad R2 es En una duodécima se proporciona en este documento un compuesto de la Fórmula o como se describe en la o una sal farmacéuticamente aceptable del R8 es R14 y R15 son independientemente 6 alquilo o 7 o R14 y R15 junto con N en NR14R15 pueden formar un grupo pirrolidinilo o donde dicho azetidinilo o pirrolidinilo puede ser opcionalmente sustituido con 2 metoxilo o y R17 y q son como se definen en cualquiera de las modalidades descritas en la En otra se proporciona en la presente un compuesto seleccionado 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 i I b u t 1 1 5 1 1 i 1 1 1 1 1 1 1 1 1 i 1 1 1 1 1 1 1 i 1 1 1 il 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 E 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 carboxilato de 1 carboxilato de carboxilato de 1 1 1 1 1 de de Ácido Ácido 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 3 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 metil 1 1 1 1 carboxilato de 1 1 E i 1 1 1 1 1 1 1 1 1 carboxa 1 Ácido Ácido Ácido y o una sal farmaceuticamente aceptable del metilisonicotina carboxilato de 1 1 1 1 1 1 1 i l m e t i l 1 di 1 1 1 1 1 1 1 1 i meti 1 1 1 1 de 1 de 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 y 1 1 o una sal farmaceuticamente aceptable del En una modalidad se proporciona en la presente un compuesto seleccionado 1 1 1 1 i I 1 1 i 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 piridazin 1 1 ilmeti I 1 1 1 1 carboxilato de 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 Ácido 1 1 Ácido 1 1 1 1 y Ácido 1 1 o una forma de sal farmacéuticamente aceptable del particularmente bicarbonato bisulfato cloruro fumarato yodhidrato octadecanoato fosfato fosfato ácido fosfato trifluoroacetato o y más particularmente En otro se proporciona en este documento una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula o o una sal farmacéuticamente aceptable del y un vehículo farmacéuticamente En otro se proporciona en este documento una combinación que comprende un compuesto de la Fórmula o o una sal farmacéuticamente aceptable del y un agente En otro se proporciona en este documento el uso de un compuesto de la Fórmula o o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para inhibir el receptor del factor de crecimiento epidérmico En otro se proporciona en este documento el uso de un compuesto de la Fórmula o o una sal farmacéuticamente aceptable del en la fabricación de un medicamento para tratar una condición mediada por el receptor del factor de crecimiento epidérmico En otro se proporciona en la presente el uso de un compuesto de la Fórmula o o una sal farmacéuticamente aceptable del para tratar una condición mediada por el receptor del factor de crecimiento epidérmico En una el EGFR es un muíante de por en el que el EGFR mutante comprende L861 una mutación de deleción del exón 19 o una mutación de inserción del exón En otras el EGFR mutante comprende una mutación de resistencia T854A o D761Y de más el EGFR mutante comprende L858R o una deleción del exón cada uno de los cuales puede comprender además un EGFR En otro se proporciona en este documento el uso de un compuesto de Fórmula o o una sal farmaceuticamente aceptable del para el tratamiento de una afección mediada por en donde la afección se selecciona de cáncer pulmonar de células no pequeñas cáncer de cabeza y cáncer cáncer de cáncer de cáncer de cáncer glioma y cáncer de En otro se proporciona en este documento un método para inhibir el factor de crecimiento epidérmico que comprende administrar a un sistema o sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula o o una sal farmacéuticamente aceptable del También se proporciona en la presente un método para tratar una condición mediada por el receptor del factor de crecimiento epidérmico que comprende administrar a un sistema o sujeto en necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula o o una sal farmacéuticamente aceptable del En otro se proporcionan en este documento inhibidores de EGFR mutantes específicos que son menos eficaces contra EGFR tipo DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Definiciones El término 6 tal como se utiliza en la presente denota un radical alquilo saturado o insaturado que tiene de 1 hasta 6 átomos de siendo los radicales lineales o ramificados con ramificación simple o por tal como butil tal como propilo o etilo o En modalidades el 6 alquilo es un radical alquilo y cuando se puede ser no sustituido o por ejemplo con halógeno haloalquilo tal como y hidroxilo tal como propilo y o ciano tal como cianoetilo y El término como se utiliza en la se refiere al donde es un grupo C 6 alquilo tal como se define en este Ejemplos no limitantes de grupos como se usa en este incluyen hexiloxilo y El término se refiere al grupo C 6 alquilo como se define en la sustituido con uno o más grupos que pueden ser iguales o El haloalquilo puede ser o incluyendo En ciertas un grupo haloalquilo es El termino como se utiliza en la se refiere a un grupo hidrocarburo monocíclico saturado o Los términos o e como se usan en la se refieren a un cicloalquilo que tiene de 3 hasta 7 átomos de o de 5 a 6 átomos de por ciclohexilo o Como se utiliza en la el término se refiere a un grupo hidrocarburo aromático que tiene 20 átomos de carbono en la porción de anillo y puede ser un anillo aromático sencillo o Ejemplos no limitantes incluyen naftilo o El término como se usa en la se refiere a un anillo heteroaromático de 10 miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno y que puede ser un anillo monocíclico de 6 miembros o un anillo bicíclico fusionado de 10 miembros en el que al menos uno de los anillos es Tales sistemas de anillo bicíclicos pueden estar condensados a uno o más anillos o Los ejemplos no limitantes de grupos como se usa en este incluyen 2 o 1 2 4 o 3 4 o 3 4 o 2 4 o 4 o 1 2 o 1 3 4 o 5 pirazolilo 3 4 5 o 2 3 o 2 4 5 o 1 2 o 1 o 2 o 1 2 4 o 2 o 2 4 o 1 1 3 o 1 1 4 o 1 2 4 5 6 o benzoxazolilo 1 2 4 5 6 o 2 4 5 6 o 2 3 4 5 6 benzo 2 3 4 5 6 7 8 benzo 2 4 5 6 7 o 1 2 3 4 5 6 7 o 3 4 5 6 7 o 2 4 o imidazo 2 3 5 o 6 imidazo tiazolilo 2 3 6 o imidazo 1 3 4 5 6 o 1 2 3 5 6 7 o 1 2 3 4 5 6 o 1 2 3 4 5 6 o 1 3 4 5 6 7 o 2 3 4 5 6 o 1 4 5 6 7 o 2 4 6 o 2 6 7 u 8 2 3 5 6 o furo 1 3 o 1 pirazolo 2 3 5 o pirazino 1 2 3 4 5 o pirido 1 2 3 4 6 7 8 o 2 3 4 5 6 7 o 2 3 4 5 6 7 o y 2 3 4 o tieno Tal como se utiliza en la los términos o se refieren a un anillo no aromático saturado o insaturado o sistema por el cual es un sistema de anillo monocíclico de o 7 bicíclico de 1 1 o miembros y contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre S y N donde el S y P también pueden opcionalmente ser oxidados a varios estados de El grupo cicloheteroalquilo puede fijarse en un heteroátomo o un átomo de Ejemplos de heterociclos incluyen tetrahidrofurano 1 1 1 1 1 y Cuando se el termino se refiere además a grupos heterocíclicos que están sustituidos con por 1 2 y El término como se usa en este se refiere a átomos de nitrógeno oxígeno azufre o fósforo en el que S y P pueden ser opcionalmente oxidados a varios estados de El término con respecto a un composición o tal como se utiliza en la significa no tener ningún efecto perjudicial persistente en la salud general del sujeto a El término o del presente compuesto significa proporcionar un compuesto de la una sal farmacéuticamente un solvato farmacéuticamente o solvato del mismo a un sujeto en necesidad de Los términos o o similares como se utilizan en la presente pretenden abarcar la administración de los agentes terapéuticos seleccionados a un paciente y pretenden incluir los regímenes de tratamiento en los que los agentes no son necesariamente administrados por la misma vía de administración o al mismo El termino tal como se utiliza en la se refiere a compuestos químicos que se utilizan para diluir un compuesto descrito en este documento antes de la Los diluyentes también pueden utilizarse para estabilizar los compuestos descritos en este Los términos o terapéuticamente tal como se utiliza en la se refieren a una cantidad suficiente de un compuesto descrito en este documento que se administra el cual aliviará en cierta medida uno o más de los síntomas de la enfermedad o condición a ser El resultado puede ser la reducción alivio de los síntomas o causas de una o cualquier otra alteración deseada de un sistema Por una para usos terapéuticos es la cantidad de la composición que comprende un compuesto como se describe en este documento requerida para proporcionar una disminución clínicamente significativa en síntomas de la Una cantidad adecuada en cualquier caso en particular se puede determinar mediante el uso de tales como un estudio de escalonamiento de Como se utiliza en la el término o se refiere a la reducción o supresión de una o o enfermedad o una disminución significativa en la actividad inicial de una actividad o proceso El término como se utiliza en la se refiere a un material tal como un vehículo o el cual no anula la actividad biológica o propiedades de los compuestos descritos en la Tales materiales se administran a un individuo sin producir efectos biológicos indeseables o interactuar de manera perjudicial con cualquiera de los componentes de la composición en que está El término tal como se utiliza en la se refiere a compuestos químicos o agentes que facilitan la incorporación de un compuesto descrito en este documento en células o Como se utiliza en la el término vehículo farmacéuticamente incluye cualquiera y todos los medios de agentes conservadores agentes antibacterianos agentes agentes agentes retardantes de estabilizadores de agentes de agentes y similares y combinaciones de los como se conocerá por aquellos con experiencia en el estado de la téenica por Pharmaceutical Sciences 18th Mack Printing The Science and Practice of 21st Pharmaceutical Press 201 1 y versiones posteriores del Excepto en lo que respecta a cualquier vehículo convencional incompatible con el ingrediente su uso es contemplado en las composiciones terapéuticas o El término farmacéuticamente como se utiliza en la se refiere a una formulación de un compuesto que no causa irritación significativa a un organismo al que se administra y no anula la actividad biológica y las propiedades de los compuestos descritos en este El término como se utiliza en la presente significa un producto que resulta de la mezcla o combinación de más de un ingrediente activo e incluye combinaciones tanto fijas como no fijas de los ingredientes El término significa que los ingredientes a modo de un compuesto de la Fórmula o o una sal farmacéuticamente aceptable del y un agente terapéutico son ambos administrados a un paciente de forma simultánea en forma de una sola entidad o El término no significa que los ingredientes a modo de un compuesto de la Fórmula o o una sal farmacéuticamente aceptable del y un agente terapéutico son ambos administrados a un paciente como entidades separadas bien sea en forma concurrente o secuencial sin límites de tiempo en donde tal administración proporciona niveles terapéuticamente efectivos de los dos compuestos en el cuerpo del Este último se aplica también a la terapia por ejemplo la administración de tres o más ingredientes Los términos o como se utiliza en la se refiere a una mezcla de al menos un tal como un compuesto de la Fórmula o o una sal farmacéuticamente con al menos uno y opcionalmente más de uno de otros componentes químicos farmacéuticamente tales como agentes agentes de agentes espesantes El término o como se utiliza en la abarca mamíferos y no Ejemplos de mamíferos pero no se limitan los seres y Ejemplos de no mamíferos pero no se limitan peces y Con el sujeto es un ser y puede ser un ser un humano que ha sido diagnosticado como en necesidad de tratamiento para una enfermedad o trastorno que se describe en la Como se utiliza en la un sujeto está necesidad un tratamiento si tal sujeto se beneficia médicamente o mejora su calidad de vida a partir de tal El término isómero o como se utiliza en la se refiere a cualquiera de las diferentes configuraciones estereoisoméricas que pueden existir para un compuesto dado de la presente invención e incluyen isómeros Se entiende que un sustituyente será fijado a un centro quiral de un átomo de El término se refiere a moléculas que tienen la propiedad de no poder ser superpuestas sobre su imagen mientras que el termino se refiere a las moléculas que son superpuestas sobre su imagen Por lo la invención incluye diastereoisómeros o racematos del Los son un par de estereoisómeros que son imágenes especulares que no pueden ser superpuestas entre Una mezcla 1 1 de un par de enantiómeros es una mezcla El término se utiliza para designar una mezcla racémica donde sea Los son estereoisómeros que tienen al menos dos átomos pero los cuales no son imágenes especulares entre La estereoquímica absoluta es especificada según el sistema S de Cuando un compuesto es un enantiómero puro la estereoquímica de cada carbono quiral puede especificarse por cualquiera R o Compuestos resueltos cuya configuración absoluta se desconoce pueden designarse o dependiendo de la dirección o que rotan el plano de luz polarizada a la longitud de onda de la línea D del Ciertos compuestos descritos la presente contienen uno o más centros o ejes asimétricos y pueden así dar origen a y otras formas estereoisoméricas que serán en términos de la estereoquímica como R o El término cantidad terapéuticamente de un compuesto de la presente tal como se usa en este se refiere a una cantidad del compuesto de la presente invención que provocará la respuesta biológica o médica de un por reducción o inhibición de una enzima o una actividad de la o mejorar los aliviar retardar o demorar la progresión de la o prevenir una etc En una modalidad no el termino cantidad terapéuticamente se refiere a la cantidad del compuesto de la presente invención cuando se administra a un es eficaz al menos prevenir y o mejorar una afección o un trastorno o una enfermedad mediada por la cinasa del asociada con la actividad cinasa del o que se caracteriza por la actividad o de las cinasas de o inhibir la actividad de la cinasa del o reducir o inhibir la expresión de la cinasa del En otra modalidad no el término cantidad terapéuticamente se refiere a la cantidad del compuesto de la presente invención cuando se administra a una o un o un material biológico no o un es efectiva para al menos parcialmente reducir o inhibir la actividad de la cinasa del o al menos parcialmente reducir o inhibir la expresión de la cinasa del Los términos o tal como se utiliza en la se refiere a los métodos de disminuir o mejorar los síntomas de una enfermedad o prevenir síntomas mejorar o prevenir las causas metabólicas subyacentes de los inhibir la enfermedad o detener el desarrollo de la enfermedad o aliviar la enfermedad o provocar la regresión de la enfermedad o aliviar una afección causada por la enfermedad o o detener los síntomas de la enfermedad o condición ya sea profilácticamente como se utiliza en la el término o de cualquier enfermedad o trastorno se refiere en una a mejorar la enfermedad o trastorno retardar o detener o reducir el desarrollo de la enfermedad o al menos uno de los síntomas clínicos de la En otra modalidad o se refiere a aliviar o mejorar al menos parámetro físico incluyendo aquellos los cuales pueden ser no discernibles por el En aún otra o se refiere a modular la enfermedad o bien sea ej estabilización de un síntoma estabilización de un parámetro o En aún otra o se refiere a prevenir o retardar el comienzo o desarrollo o progresión de la enfermedad o A menos que se especifique lo el término de la o proporcionado en este se refiere a compuestos de la Fórmula y fórmulas parciales del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del un profármaco del un estereoisómero del mismo diastereoisómeros y un tautómero de los un compuesto isotópicamente etiquetado del mismo las sustituciones de así como fracciones inherentemente formadas solvatos Como se utiliza en la el término y terminos similares se utilizan en el contexto de la presente invención en el contexto de las para cubrir formas tanto singulares como plurales a menos que se indique lo contrario o claramente sea contradicho por el El protocolo de representación química y diagramas de estructura utilizados en la presente emplean y se basan en las características de representación química como las utilizadas por el programa en CambridgeSoft En las estructuras y nombres de compuestos se derivaron utilizando Chemdraw Ultra Generador de Nombres ChemAxon Versión Descripción de las Modalidades Preferidas La invención se refiere a composiciones y métodos para modular la actividad del receptor del factor de crecimiento epidérmico En un la invención proporciona compuestos que actúan como inhibidores de Varias modalidades de la invención se describen en la En un se proporciona en la presente un compuesto de la Fórmula un tautómero del o una sal farmacéuticamente aceptable del en donde el Anillo A es un arilo monocíclico o bicíclico de 10 un heteroarilo de 10 miembros que comprende 1 4 heteroátomos seleccionados entre O y o un heterocielilo monocíclico o bicíclico de 12 miembros que comprende 1 4 heteroátomos seleccionados entre O y y opcionalmente sustituido con El Anillo B es un heteroarilo de 6 miembros que comprende 1 3 heteroátomos seleccionados entre O y o un heterociclilo de 6 miembros que comprende 2 heteroátomos seleccionados entre O y y opcionalmente sustituido con E es NH o R1 R1 y R2 son independientemente 6 6 heteroarilo de 6 miembros que comprende 1 4 heteroátomos seleccionados entre O y heterociclilo de 6 miembros que comprende 1 2 heteroátomos seleccionados entre S y y opcionalmente sustituido con 2 o en donde cada o heterocielilo en R1 o R2 es sustituido o no sustituido con 1 3 grupos seleccionados de 6 haloalquilo y R4 y R5 son independientemente 6alquilo o o en el que R4 y R5 junto con N en NR4R5 pueden formar un anillo de 7 miembros que contiene 1 2 heteroátomos seleccionados entre S y y opcionalmente sustituido con 1 4 grupos R6 es 6 R6a y son 6 6 6 arilo monocíclico o bicíclico de 10 un heteroarilo de 10 miembros que comprende 1 4 heteroátomos seleccionados entre O y o un heterociclilo monocíclico o bicíclico de 12 miembros que comprende 1 4 heteroátomos seleccionados entre O y y opcionalmente sustituido con Z es R9 y R10 son independientemente 6 C1 6 C1 6 R11 R11 R11 R11 R11 R11 k y son independientemente 6 alquilo 6 R12 y R13 son independientemente 6 alquilo o y son independientemente C1 6 Rc o o R14 y R15 junto con N en NR4R5 pueden formar un anillo de 7 miembros que contiene 1 2 heteroátomos seleccionados entre S y y opcionalmente sustituido con 1 4 grupos R16 y R17 son independientemente hidrógeno o 6 o R16 y R17 junto con el carbono al que se unen pueden formar un 6 X1 y X2 son independientemente un enlace 6 X3 es X4 es R19 es 6 CONR20R21 o R20 es 6 alquilo o haloalquilo o R21 es hidrógeno o 6 o R20 y R21 junto con el N en N R 20 R 21 puede formar una anillo de 7 miembros que contiene 1 2 heteroátomos seleccionados de P y opcionalmente sustituido con 1 4 grupos R18 y R22 son independientemente 6 6 6 alcoxilo 6 R23 es independientemente o un heterociclilo de 10 miembros que comprende 1 3 heteroátomos seleccionados entre O y y está opcionalmente sustituido con y R23 es sustituido o no sustituido con Re o Rc y Re son independientemente o 6 alquilo sustituido con hidroxilo o Rd y son independientemente S02R26 O R24 es 6 R23a o R25 es C1 6 R26 es 6 6ha loa Iqu i R23c o y son seleccionados de Ra y Rb son independientemente hidrógeno o 6 L1 L3 y L4 son independientemente un enlace o y n y m son independientemente y p y q son 1 o una sal farmaceuticamente aceptable de los En otra se proporciona en la presente un compuesto de la Fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable del en donde el Anillo A es un arito monocíclico o bicíclico de 10 un heteroarilo de 10 miembros que comprende 1 4 heteroátomos seleccionados entre O y o un heterocielilo de 6 miembros que comprende 2 heteroátomos seleccionados entre O y y opcionalmente sustituido con R1 y R1 son independientemente 6 fenilo sustituido o no sustituido con 6 o un heteroarilo de 6 miembros que comprende 1 4 heteroátomos seleccionados de O y R2 se selecciona de C1 6 6 X1 o un heterociclo de 6 miembros que comprende 1 4 heteroátomos seleccionados de O y S y es sustituido o no sustituido con 6 R4 y R5 son independientemente 6alquilo o o en el que R4 y R5 junto con N en NR4R5 pueden formar un anillo de 7 miembros que contiene 2 heteroátomos seleccionados entre S y y opcionalmente sustituido con 4 grupos R6a y R6b son 6 Z es R11b I Rile R11g R8 o siempre y cuando Z sea un anillo heterocíclico de miembros cuando Z es y R111 son R16 y R17 son independientemente hidrógeno o 6 R14 y R15 son independientemente C1 6 C 6 7 cicloalquilo sustituido o no sustituido con 6 o R14 y R15 junto con N en NR14R15 pueden formar un anillo de 7 miembros que contiene 1 2 heteroátomos seleccionados de S y y opcionalmente sustituido con 4 grupos R7 y R18 son independientemente 6 R19 es COR20 o R20 es C P es 1 m y q son independientemente y El anillo X1 X3 y X4 y n son como se definen en cualquiera de las modalidades descritas en la En otra se proporciona en este documento un compuesto de la Fórmula o o una 5 sal farmacéuticamente aceptable del o una sal farmacéuticamente aceptable de los en donde Y es O o y R1 R1 m y n son como se definen en cualquiera de las modalidades descritas en la En otra se proporciona en la presente un compuesto de la Fórmula o una sal farmaceuticamente aceptable del en donde W3 y W4 son independientemente CR1 o y R1 R1 Y y m son como se definen en cualquiera de las modalidades descritas en al En una modalidad al menos dos de W3 y W4 son y las otras son En una modalidad se proporciona en la presente un compuesto de la Fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable del en donde W1 y W2 son independientemente CR1 o y R1 R1 R2 y m son como se definen en cualquiera de las modalidades descritas en al Ciertos de los compuestos descritos en la presente contienen uno o más centros o ejes asimétricos y pueden por lo tanto dar origen a y otras formas estereoisoméricas que pueden ser en términos de estereoquímica como o La presente invención pretende incluir todos éstos isómeros incluyendo mezclas formas ópticamente puras y mezclas Isómeros ópticamente activos y pueden prepararse utilizando sintones quirales o reactivos o resolverse utilizando téenicas Si el compuesto contiene un enlace el sustituyente puede ser de configuración E o Si el compuesto contiene un cicloalquilo el sustituyente cicloalquilo puede tener una configuración o Todas las formas tautoméricas también son Cualquiera fórmula dada en la presente también tiene el propósito de representar formas no marcadas así como también formas isotópicamente marcadas de los Los compuestos isotópicamente marcados tienen estructuras representadas por las fórmulas dadas en la presente excepto que uno o más átomos son reemplazados por un átomo que tiene un número de masa o masa atómica Ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en compuestos de la invención incluyen isótopos de y tales como 15 31 i p 32p 1 25 I La invención incluye varios compuestos isotópicamente marcados como se definió en la por ejemplo aquellos en los cuales los isótopos tales como y 14C están Tales compuestos marcados isotópicamente son útiles en estudios metabólicos estudios cinéticos de reacción por ejemplo 2H o téenicas de detección o tales como tomografía de emisión de positrones o tomografía computerizada de emisión de fotones individuales incluyen ensayo de distribución tisular de sustratos o o tratamientos radioactivos de En un 18F o un compuesto marcado pueden ser particularmente deseados para estudios PET o Los compuestos isotópicamente marcados de esta invención y profármacos de los mismos generalmente pueden prepararse mediante la realización de los procedimientos divulgados en los esquemas o en los ejemplos y preparaciones descritos a continuación al sustituir un reactivo isotópicamente marcado fácilmente disponible por un reactivo no isotópicamente la sustitución con isótopos más particularmente deuterio 2H o pueden proporcionar ciertas ventajas terapéuticas que resultan de la mayor estabilidad por ejemplo vida media in vivo aumentada o requerimientos de dosificación reducidos o una mejora en el índice Se entiende que deuterio en este contexto es considerado como un sustituyente de un compuesto de la presente La concentración de tal isótopo más específicamente será definida por el factor de enriquecimiento El término de enriquecimiento como se utiliza en la presente se refiere a la relación entre la abundancia isotópica y la abundancia natural de un isótopo Si un sustituyente en un compuesto de esta invención se denota tal compuesto tiene un factor de enriquecimiento isotópico para cada átomo de deuterio designado de al menos 3500 de incorporación de deuterio en cada átomo de deuterio al menos 4000 de incorporación de al menos 4500 de incorporación de al menos 5000 de incorporación de al menos 5500 de incorporación de al menos 6000 de incorporación de al menos de incorporación de al menos de incorporación de al menos 6600 de incorporación de o al menos de incorporación de Los compuestos isotópicamente marcados de la presente invención generalmente pueden prepararse mediante téenicas convencionales conocidas por aquellos con experiencia en el estado de la técnica o mediante procesos análogos a aquellos descritos en los Ejemplos y Procesos anexos utilizando un reactivo isotópicamente marcado apropiado en cambio del reactivo no marcado empleado Solvatos farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la invención incluyen aquellos en donde la cristalización del solvente puede sustituirse D Los compuestos de la es los compuestos de las fórmulas o que contienen grupos capaces de actuar como donantes aceptores para enlaces de hidrógeno pueden ser capaces de formar cocristales con formadores de cocristales Estos cocristales pueden prepararse a partir de los compuestos de la invención mediante procedimientos de formación de cocristales Tales procedimientos incluyen solubilidad o poner en contacto en solución los compuestos de la presente invención con el formador de cocristales bajo condiciones de cristalización y aislamiento de cocristales así Formadores de cocristales apropiados incluyen aquellos descritos en WO Por lo tanto la invención además proporciona cocristales que comprenden un compuesto de la fórmula o Cualquier átomo asimétrico carbono o de los compuestos de la presente invención puede presentarse en la configuración racémica o enantioméricamente por ejemplo la configuración o En ciertas cada átomo asimétrico tiene al menos de exceso al menos 60 de exceso al menos 70 de exceso al menos 80 de exceso al menos 90 de exceso al menos 95 de exceso o al menos 99 de exceso enantiomérico en la configuración o Los sustituyentes en átomos con enlaces no saturados si es estar presentes en la forma o En como se utiliza en la presente un compuesto de la presente invención puede estar en la forma de uno de los posibles tautómeros o mezclas de los por como isómeros geometricos sustancialmente puros cis o isómeros ópticos racematos o mezclas de los Cualquier mezcla resultante de isómeros puede ser separada sobre la base de las diferencias fisicoquímicas de los en isómeros geométricos u ópticos puros o sustancialmente por mediante cromatografía cristalización Los racematos resultantes de los productos finales o intermedios pueden ser resueltos en los antípodos ópticos mediante métodos mediante separación de las sales diastereoisoméricas de los obtenidas con un ácido o base óptimamente y liberando el compuesto ácido o alcalino ópticamente En una fracción alcalina puede emplearse para separar los compuestos de la presente invención en sus antípodos mediante cristalización fraccional de una sal formada con un ácido ópticamente ácido ácido dibenzoil ácido diacetil ácido toluoil ácido ácido málico o ácido Los productos racémicos también pueden separarse mediante cromatografía cromatografía líquida de alta presión utilizando un absorbente La invención también proporciona un método para inhibir la actividad de la cinasa EGFR en una célula que comprende poner en contacto la célula con una cantidad efectiva de un antagonista de En una la cantidad administrada es una cantidad terapéuticamente efectiva y la inhibición de la actividad de la cinasa EGFR resulta adicionalmente en la inhibición del crecimiento de la En una modalidad la célula es una célula La inhibición de profileración celular se mide utilizando métodos conocidos por expertos en el estado de la Por un ensayo apropiado para medir proliferación celular es el Ensayo de Viabilidad Celular Luminiscente el cual es comercialmente disponible en Promega Ese ensayo determina el número de células viables en cultivo con base en la cuantificación de ATP el cual es una indicación de células metabólicamente Ver Crouch Patente estadounidense El ensayo puede realizarse en formato de 96 o 384 haciéndolo sujeto de un screening automatizado de alto rendimiento Ver Cree AntiCancer Drugs El procedimiento de ensayo involucra agregar un único reactivo directamente a las células Esto resulta en lisis celular y generación de una señal luminiscente producida por una reacción de La señal luminiscente es proporcional a la cantidad de ATP la cual es directamente proporcional al número de células viables presentes en Los datos pueden registrarse mediante luminómetro o dispositivo de imagen de cámara La salida de luminiscencia se expresa como unidades de luz relativa La inhibición de profileración celular también puede medirse utilizando ensayos de formación de colonias conocidos en el estado de la la invención proporciona métodos para tratar una condición mediada por EGFR en un sujeto que padece del que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un antagonista de En una la condición es una enfermedad proliferativa El tratamiento del trastorno proliferativo celular mediante la administration de un antagonista de EGFR produce una reducción observable medible en o ausencia de uno o más de los reducción en el número de células cancerígenas o ausencia de las células reducción en el tamaño del inhibición de infiltración de células cancerígenas en órganos periféricos incluyendo la diseminación del cáncer hacia tejido blando y inhibición de metástasis en cierto de crecimiento alivio en cierto de uno o más de los sintomas asociados con el cáncer morbilidad y mortalidad y mejoría en los asuntos de calidad de En la medida que el antagonista de EGFR pueda prevenir crecimiento eliminar células cancerígenas éste puede ser citostático El paciente también puede sentir reducción de estas señales o Los parámetros anteriores para evaluar tratamiento exitoso y mejoría en la enfermedad son fácilmente medióles mediante procedimientos de rutina familiares para un Para terapia de la eficacia puede por evaluando el tiempo para la progresión de la enfermedad determinando la tasa de respuesta La metástasis puede determinarse mediante pruebas para determinar el estado y mediante escaneos óseos y pruebas para el nivel de calcio y otras enzimas para determinar la diseminación hacia el Tambien pueden realizarse escaneos CT para examinar si se ha expandido en pelvis y nodulos linfáticos en el Radiografías de pecho y medición de niveles de enzimas hepáticas mediante métodos conocidos se utilizan en la búsqueda de metástasis hacia los pulmones e Otros métodos comunes para monitorear la enfermedad incluyen ultrasonografía transrectal y biopsia transrectal por aguja En una modalidad la administración de antagonista de EGFR disminuye la carga tumoral reduce el tamaño o severidad del En aún otra modalidad la administración de un antagonista de EGFR elimina el Procesos para Preparar los Compuestos de la invención un compuesto de fórmula puede prepararse de acuerdo con uno cualquiera de los siguientes esquemas ilustrados a en donde n y m son como se definen en la Breve Descripción de la y Z es igual que excepto que cada fracción R8 ha sido sustituida con un En modalidades E es En cualquiera de los esquemas a se entiende que un radical tal como se define abarca todos los grupos protectores de los Un experto en la téenica también apreciará que estos métodos son y no limitan otros métodos para la preparación de los compuestos de la presente En una un compuesto de fórmula puede prepararse de acuerdo con el Esquema 1 Esquema 1 En el Esquema 1 un compuesto intermedio de fórmula 1 se hace reaccionar con un compuesto intermedio de fórmula en presencia de una base en un solvente un compuesto de la fórmula puede prepararse a partir de la reacción de un compuesto intermedio de fórmula 1 con un compuesto intermedio de fórmula en presencia de un reactivo de acoplamiento y una base en un solvente La reacción procede en un rango de temperatura de 30 a 50 C Bases adecuadas incluyen pero no se limitan a y En otra un compuesto de la fórmula puede prepararse de acuerdo con el Esquema en donde n y m son como se definen en la Breve Descripción de la y B es arilo o un 5 Esquema 2 En el Esquema un compuesto de la fórmula puede prepararse a partir de la reacción de un compuesto intermedio de fórmula con un compuesto intermedio de fórmula en presencia de un reactivo de acoplamiento y una base y en un solvente un compuesto de la fórmula puede prepararse a partir de la reacción de un compuesto intermedio de fórmula con un compuesto intermedio de fórmula en presencia de una base y en un solvente La reacción procede en un rango de temperatura de 30 a 50 C Agentes de acoplamiento adecuados para uso en los esquemas descritos anteriormente pero no se limitan hexafluorofosfato de 2 1 1 1 1 tetrametiluronio fosfato de N de carbodiimida y Solventes adecuados incluyen pero no se limitan a y El compuesto intermedio de la Fórmula puede prepararse según el Esquema Z Z Esquema 3 En el Esquema un compuesto intermedio de fórmula X es un grupo saliente tal como etoxilo y se hace reaccionar con un compuesto intermedio de la fórmula en el presencia o ausencia de una base y ya sea puro o en un solvente adecuado tal como metilpirrolidina y para generar un intermedio de la fórmula La reacción procede en un rango de temperatura de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente 150 Un compuesto intermedio de fórmula además se puede convertir en un compuesto intermedio de fórmula por medio de condiciones de hidrogenación conocidas en la téenica ejemplo MeOH o Níquel MeOH y o en presencia de un agentes reductores tales como zinc y en un solvente adecuado tal como ácido acético o Un compuesto intermedio de la fórmula puede entonces ser convertido en un compuesto intermedio de la fórmula en presencia de bromuro de cianógeno en un solvente adecuado tal como una mezcla de MeCN y MeOH a una temperatura que varía de temperatura ambiente a 60 un compuesto intermedio de fórmula 11 puede prepararse a partir de la reacción de un compuesto intermedio de la fórmula con un compañero de condensación tal como ortoformiato de ortoformiato de 1 N dimetilformamida dimetil ácido fórmico y similares en presencia o ausencia de un ácido y ya sea puro o en un solvente adecuado tal como tolueno y La reacción procede en un rango de temperatura de temperatura ambiente a 150 Un compuesto intermedio de la fórmula puede además ser desprotonado con una base tal como LHMDS y y se hace reaccionar con una fuente de azida tal como azida de azida de metilsulfonilazida y en un solvente adecuado tal como THF y para formar un compuesto intermedio de la fórmula La reacción procede en un intervalo de temperatura de 80 a 20 Un compuesto intermedio de fórmula se puede reducir más a un compuesto intermedio de la fórmula por reacciones bien conocidas en la téenica ejemplo MeOH o O y La reacción procede en un rango de temperatura de 30 a 0 La invención también se relaciona con aquellas formas del proceso en las cuales un compuesto obtenible como un intermedio cualquier etapa del proceso se utiliza como material de inicio y se realizan los restantes pasos del o en los cuales un material de inicio se forma bajo las condiciones de reacción o se utiliza en la forma de un por ejemplo en una forma protegida o en la forma de una o un compuesto obtenible por el proceso según la invención se produce bajo las condiciones de proceso y se procesa adicionalmente in Los compuestos de la invención e intermedios tambien pueden convertirse en cada uno de los otros según métodos generalmente conocidos por aquellos con experiencia en el estado de la Intermedios y productos finales pueden ser sometidos a tratamiento final purificación según métodos ej utilizando métodos métodos de y En las reacciones los grupos funcionales por ejemplo los grupos tio o cuando éstos se desean en el producto pueden ser protegidos para evitar su participación indeseada en las Una característica de los grupos protectores es que se pueden quitar fácilmente sin la aparición de reacciones secundarias no por ejemplo por fotolisis alternativamente bajo condiciones fisiológicas mediante escisión Grupos protectores convencionales pueden utilizarse de conformidad con la práctica estándar por Greene y Wuts en Groups in Organic 4a 2006 y versiones subsecuentes de las Todos los pasos de proceso antes mencionados pueden realizarse bajo condiciones de reacción que son conocidas por aquellos con experiencia en el estado de la incluyendo aquellas específicamente en ausencia en presencia de solventes o por solventes o diluyentes que son inertes a los reactivos utilizados y en ausencia o presencia de agentes de condensación o por ejemplo intercambiadores de tales como intercambiadores de en la forma H dependiendo de la naturaleza de la reacción de los reactivos a temperatura normal o por ejemplo en un rango de temperatura dentro 100 y 190 por desde 80 a 150 por ejemplo entre 80 y 60 a temperatura desde 20 a 40 aproximadamente o a temperatura de bajo presión atmosférica o en un recipiente donde sea apropiado bajo en una atmósfera por ejemplo bajo una atmósfera de argón o En todas las etapas de las las mezclas de isoméros que se forman pueden separarse en los isómeros por ejemplo diastereoisómeros o o en cualquiera de las mezclas deseadas de por ejemplo racematos o mezclas de Las mezclas de isoméros obtenibles según la invención pueden separarse en una forma conocida por aquellos con experiencia en el estado de la técnica en los isómeros los diastereoisómeros pueden por dividiendo entre mezclas solventes recristalización separación por ejemplo sobre gel de sílice o por cromatografía líquida de mediana presión sobre una columna de fase y los racematos pueden por mediante la formación de sales con reactivos formadores de sales ópticamente puras y separación de la mezcla de diastereoisómeros así por ejemplo por medio de cristalización o mediante cromatografía sobre materiales de columna ópticamente Los solventes desde los cuales estos solventes que son apropiados para cualquier reacción particular pueden seleccionarse incluyen aquellos específicamente mencionados por tales como alquilo alcanoatos por ejemplo acetato de tal como éteres por ejemplo éter dietí I ico o éteres por ejemplo tetrahidrofurano o hidrocarburos aromáticos tales como benceno o tales como etanol o 1 o tal como hidrocarburos tales como cloruro de metileno o amidas tales como dimetilformamida o acetamida de tales como bases de nitrógeno por ejemplo piridina o anhídridos de ácido tales como anhídridos de ácido alcanoico por ejemplo anhídrido hidrocarburos lineales o tales como hexano o o mezclas de estos por ejemplo soluciones a menos que se indique lo contrario en la descripción de los Tales mezclas solventes también pueden utilizarse en tratamientos por ejemplo mediante cromatografía o Los compuestos de la presente invención son obtenidos ya sea en la forma como una sal de los ó como derivados profarmacológicos de los Cuando ambos un grupo alcalino y un grupo ácido están presentes en la misma los compuestos de la presente invención también pueden formar sales moléculas Como se utiliza en la los términos o se refieren a una sal de adición ácida o adición alcalina de un compuesto de la incluyen en particular farmacéuticamente El término farmacéuticamente se refiere a sales que retienen la efectividad biológica y propiedades de los compuestos de esta invención que típicamente son biológicamente o de otra manera En muchos los compuestos de la presente invención son capaces de formar sales ácidas alcalinas en virtud de la presencia de grupos amino carboxilo o grupos similares de los Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables pueden formarse con ácidos inorgánicos y ácidos Ácidos inorgánicos a partir de los cuales las sales pueden derivarse por ácido ácido ácido ácido ácido y Ácidos orgánicos de tales sales pueden derivarse por ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido y Las Sales de adición alcalina farmacéuticamente aceptables pueden formarse con bases inorgánicas y Bases inorgánicas a partir de las cuales las sales pueden derivarse por sales de amonio y metales de las columnas I a XII de la tabla En ciertas las sales se derivan de y sales particularmente apropiadas incluyen sales de calcio y Bases orgánicas a partir de las cuales pueden derivarse las sales por aminas secundarias y aminas sustituidas incluyendo aminas sustituidas de ocurrencia aminas resinas de intercambio de iones y Ciertas aminas orgánicas incluyen piperazina y En una la invención proporciona un compuesto de la Fórmula o en forma de sal de bicarbonato bisulfato cloruro fumarato yodhidrato octadecanoato fosfato fosfato ácido fosfato trifluoroacetato o Las sales farmaceuticamente aceptables de la presente invención pueden sintetizarse a partir de un compuesto una fracción alcalina o mediante métodos químicos tales sales pueden prepararse al reaccionar formas ácidas libres de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base apropiada como bicarbonato de o K o o al reaccionar formas alcalinas libres de estos compuestos con una cantidad estequiométrica del ácido tales reacciones se realizan en agua o en un solvente o en una mezcla de los el uso de medios no acuosos tipo acetato de o acetonitrilo es donde pueda Listas de sales adecuadass adicionales pueden encontrarse por ejemplo The Science and Practice of 21 Pharmaceutical Press 201 1 y en and de Stahl y 2nd VCH 2011 y versiones posteriores del La presente invención también proporciona profármacos de los compuestos de la presente invención que se convierten in vivo en los compuestos de la presente Un profármaco es un compuesto activo o inactivo que es modificado químicamente a través de acción fisiológica in tal como metabolismo y en un compuesto de esta invención después de administración del profármaco a un La conveniencia y téenicas involucradas en la preparación y utilización de profármacos son bien conocidas por aquellos con experiencia en el estado de la Los profármacos pueden dividirse conceptualmente en dos categorías no profármacos bioprecursores o profármacos The Practice of Medicinal 31 32 Academic San 2001 y en versiones posteriores de la los profármacos bioprecursores son los cuales son inactivos o tienen baja actividad en comparación con el compuesto farmacológico activo que contiene uno o más grupos protectores y son convertidos en una forma activa mediante metabolismo o Tanto la forma farmacológica activa como cualquier producto metabólico liberado deben tener toxicidad aceptablemente Profármacos vehículos son compuestos farmacológicos que contienen una fracción que mejoran la captación distribución localizada a un sitio de Deseablemente para tal profármaco la conexión entre la fracción farmacológica y la fracción transportadora es un enlace el profármaco es inactivo o menos activo que el compuesto y cualquier fracción transportadora liberada es aceptablemente no Para profármacos donde la fracción transportadora pretende mejorar la típicamente la liberación de la fracción transportadora debe ser En otros es deseable utilizar una fracción que proporciona liberación ciertos polímeros u otras tales como Por los profármacos vehículos pueden utilizarse para mejorar una o más de las siguientes lipofilicidad duración aumentada de efectos especificidad a sitio toxicidad disminuida y reacciones mejoría en la formulación farmacológica solubilidad en supresión de una propiedad organoléptica o fisioquímica no Por la lipofilicidad puede aumentarse mediante esterificación de grupo hidroxilo con ácidos carboxílicos lipofílicos un ácido carboxílico que tiene al menos una fracción o grupos ácidos carboxílicos con alcoholes lipofílicos un alcohol que tiene al menos una fracción por ejemplo alcoholes a I if Profármacos de ejemplo ésteres de ácidos carboxílicos libres y derivados acilo de tioles y derivados acilo de alcoholes o en donde acilo tiene un significado como se definió en la Profármacos apropiados son a menudo derivados de éster farmacéuticamente aceptables convertibles mediante solvólosis bajo condiciones fisiológicas en el ácido carboxílico ésteres de ésteres de ésteres de ésteres de ésteres de alquilo o tales como los o los alcoxicarbonilo o alquilésteres tal como el éster pivaloiloximetílico y similares convencionalmente utilizados en el estado de la se han enmascarado las aminas como derivados sustituidos de arilcarboniloximetilo los cuales son escindidos mediante esterasas in vivo liberando el fármaco libre y formaldehido 2503 los fármacos que contienen un grupo NH tal como indol y han sido enmascarados con grupos aciloximetilo Design of Elsevier y en versiones posteriores del Los grupos hidroxilo han sido enmascarados como ésteres y EP y divulga profármacos de ácido hidroxámico con base su preparación y los compuestos de la presente incluyendo sus también pueden obtenerse en la forma de sus o sus cristales por incluir el solvente utilizado para Diferentes formas cristalinas pueden estar Los compuestos de la presente invención pueden inherentemente o por diseño formar solvatos con solventes farmacéuticamente aceptables por lo se pretende que la invención incluya formas tanto solvatadas como no El término se refiere a un complejo molecular de un compuesto de la presente invención sales farmacéuticamente aceptables de los con una o más moléculas Tales moléculas solventes son aquellas comúnmente utilizadas en el estado de la técnica las cuales son conocidas por ser inocuas para el ej y El término se refiere al complejo donde la molecula solvente es Los compuestos de la presente incluyendo hidratos y solvatos de los pueden inherentemente o por diseño formar Los compuestos de la invención en forma no oxidada pueden 5 prepararse a partir de óxidos de los compuestos de la invención al tratar con un agente reductor dióxido de borohidruro de borohidruro de tricloruro de o en un solvente orgánico inerte apropiado dioxano o a 0 a Procedimientos generales para preparar un compuesto de la invención se describen en los más Todos los materiales de componentes agentes solventes y catalizadores utilizados para sintetizar los compuestos de la presente invención están comercialmente disponibles o pueden producirse mediante métodos de síntesis orgánica conocidos por el experto en la téenica Science of Síntesis Volumes Georg y versiones posteriores del Todos los métodos descritos en la presente pueden realizarse en cualquier orden apropiado a menos que se indique lo contrario en la presente o de otra manera sea contradicho claramente por el Los ejemplos proporcionados en la presente se ofrecen para pero no los compuestos de la y la preparación de tales Farmacología v Utilidad La invención proporciona compuestos y composiciones que son capaces de modular la actividad del receptor del factor de crecimiento epidérmico En un la invención proporciona un método de inhibición del receptor del factor de crecimiento epidérmico en un que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la o una sal farmacéuticamente o profármaco del En otro la invención proporciona el uso de un compuesto de la invención para el tratamiento de una condición mediada por Por la invención proporciona compuestos y composiciones para el tratamiento del pero sin limitar a los siguientes tipos de cáncer de pulmón de células no pequeñas cáncer de cabeza y cáncer cáncer de cáncer de cáncer de cáncer glioma y cáncer de Otros cánceres incluyen pero no se limitan cavidad sarcoma lipoma y carcinoma broncogénico células escamosas o de células pequeñas de células grandes carcinoma alveolar adenoma hamartoma esófago de celulas estómago páncreas tumores intestino delgado o del intestino delgado linfoma tumores sarcoma de intestino grueso o del intestino grueso adenoma adenoma Tracto riñón tumor de Wilm vejiga y uretra de células carcinoma de células de próstata testículos carcinoma carcinoma de células tumor hepatoma adenoma conductos sarcoma osteogénico histiocitoma fibroso sarcoma de linfoma maligno de células mieloma cordoma tumoral de células gigantes osteocronfroma condroma condro osteoma osteoide y tumores de células Sistema cráneo osteítis meninges cerebro germinomas glioblastoma tumores médula espinal útero de cuello uterino displasia cervical ovarios de ovario cistoadenocarcinoma carcinoma no tumores de células de la tumores de células de teratoma vulva de células carcinoma vagina de células carcinoma de células sarcoma botrioide trompas de Falopio sangre mieloide y leucemia línfoblástica leucemia linfocítica enfermedades mieloma síndrome enfermedad de linfoma no Hodgkin de células trastornos melanoma carcinoma de células carcinoma de células sarcoma de lunares glándula carcinoma papilar de carcinoma folicular de carcinoma medular de cáncer de tiroides no neoplasia endocrina múltiple tipo neoplasia endocrina múltiple tipo cáncer medular de tiroides y glándulas Una célula cancerosa incluye una célula afectada por cualquiera de las condiciones identificadas Otros tipos de cáncer pero no se limitan carcinoma carcinoma de carcinoma de carcinoma de carcinoma de glándula carcinoma cáncer de tiroides de tiroides medular y carcinoma carcinoma de parénquima carcinoma de cuello carcinoma de cuerpo carcinoma de carcinoma de carcinoma de carcinoma tumores cerebrales tales como meduloblastoma y tumores neuroectodérmicos carcinoma de la vesícula carcinoma mieloma melanoma sarcoma de y En una la invención proporciona compuestos y composiciones para el tratamiento de cáncer de cáncer de pulmón de células no cáncer cáncer de cáncer de cáncer de cáncer de cáncer de cáncer de cáncer de cáncer de cáncer de cáncer cáncer cáncer de cáncer carcinoma carcinoma renal carcinoma celular escamoso de cabeza y un tumor o un cáncer que comprende un tumor activado por El tumor activado por EGFR puede ser de una mutación de por a partir de una mutación de EGFR situada en L861 una mutación de deleción del exón 19 o una mutación de inserción del exón El tumor activado por EGFR tambien puede ser de una amplificación de expresión de activación mediada por ligando de La invención también proporciona compuestos y composiciones para el tratamiento de una condición que es resistente a terapia enfocada en el Por terapia enfocada en el EGFR puede comprender el tratamiento con 272 BIBW2992 569 BMS 690514 HM781 trastuzumab o La invención también proporciona compuestos y composiciones para el tratamiento de una condición que es resistente a terapia enfocada en Por la terapia enfocada en ALK puede comprender el tratamiento con o 261 En otra la invención proporciona compuestos y composiciones para el tratamiento de una enfermedad Por los compuestos de la invención se pueden usar para inhibir enfermedades proliferativas tales como displasias y lesiones Ejemplos de lesiones precancerosas pueden ocurrir en la tejido tejido de mama y tejido intraepitelial de cuello La inhibición puede ser evaluada por la aparición retardada de tumores primarios o desarrollo lento de los tumores primarios o disminución de la aparición de tumores primarios o severidad retardada o disminuida de efectos secundarios de la crecimiento tumoral detenido y regresión de los entre En el se observa inhibición y puede denominarse como prevención o En aún otra la invención proporciona compuestos y composiciones para el tratamiento de una enfermedad enfermedad enfermedad mediada enfermedad enfermedad enfermedad neurológica o enfermedad enfermedad relacionada con alergia o la invención proporciona compuestos y composiciones para el tratamiento de una afección seleccionada entre artritis artritis artritis y otras condiciones lupus eritematoso sistémico condiciones relacionadas con la dolor trastornos inflamación síndrome de dificultad respiratoria del sarcoidosis enfermedad inflamatoria pulmonar y enfermedad pulmonar obstructiva crónica enfermedad infarto de miocardio indicaciones postinfarto de insuficiencia cardiaca lesión por reperfusión así como complicaciones asociadas con hipertensión insuficiencia tales como el daño vascular de accidente cerebrovascular incluyendo accidente cerebrovascular isquémico y lesión por lesión por reperfusión isquemia incluyendo apoplejía e isquemia e isquemia resultante de bypass trastornos enfermedad hepática y condiciones enfermedad inflamatoria del enfermedad de síndrome del intestino colitis enfermedades úlceras infecciones virales y shock sepsis por bacterias gram infección por infecciones caquexia secundaria a infección o caquexia secundaria a síndrome de inmunodeficiencia adquirida ARC relacionado con el virus del mialgias debidas a enfermedad reacción de injerto contra huésped y rechazos de tratamiento de enfermedades de resorción esclerosis angiogénesis incluyendo un trastorno del sistema nervioso un trastorno del sistema nervioso central que tiene un componente inflamatorio o enfermedad de enfermedad de enfermedad de esclerosis lateral lesión de la médula y neuropatía o linfoma de células B En una modalidad la condición es artritis artritis artritis y otras condiciones lupus eritematoso sistémico condiciones relacionadas con la trastornos inflamación síndrome de dificultad respiratoria del sarcoidosis enfermedad inflamatoria pulmonar y enfermedad pulmonar obstructiva crónica enfermedades infarto de miocardio indicaciones infarto de insuficiencia cardíaca lesión por reperfusión enfermedad inflamatoria del enfermedad de síndrome del intestino o la invención proporciona compuestos y composiciones para tratar una enfermedad Ejemplos de enfermedades neurodegenerativas sin Adrenoleucodistrofia enfermedad de enfermedad de enfermedad de esclerosis lateral amiotrófica de Lou ataxia enfermedad de Batten conocida como enfermedad de encefalopatía espongiforme bovina enfermedad de síndrome de degeneración enfermedad de insomnio fatal degeneración lobular enfermedad de demencia asociada al enfermedad de enfermedad de demencia de cuerpo de enfermedad de espinocerebelosa tipo Atrofia Esclerosis Enfermedad de enfermedad de Enfermedad de Enfermedad de Esclerosis Lateral enfermedades Parálisis Supranuclear Enfermedad de enfermedad de enfermedad de degeneración combinada subaguda de médula espinal secundaria a la Anemia enfermedad de Batten conocida como enfermedad de ataxia espinocerebelosa tipos con diferentes atrofia muscular enfermedad de Tabes dorsalis y encefalopatía En otro la invención también proporciona un método de prevención de resistencia a gefitinib o erlotinib en una que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la o una sal farmacéuticamente o profármaco del Administración v Composiciones Farmacéuticas En un la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende a compuesto de la invención y un diluyente ó excipiente farmacéuticamente Las composiciones farmacéuticas se pueden formular para administración por o administración En una la composición farmacéutica se formula para administración Las composiciones farmacéuticas pueden tomar la forma de cápsulas que contienen o cualquier otra forma adecuada para su Las composiciones pueden formularse para liberación liberación o liberación controlado de los compuestos de la Los excipientes farmacéuticos adecuados por diluyentes celulosa lubricantes ácido su sal de magnesio o calcio para tabletas también aglutinantes silicato de magnesio pasta de carboximetilcelulosa de sodio y o si se desea por ácido algínico o su sal de o mezclas saborizantes y Excipientes farmacéuticos adecuados adicionales pueden ser tales como agua y incluyendo los de de origen o tales como aceite de aceite de aceite aceite de sésamo y Los excipientes farmaceuticos pueden ser solución goma de pasta de sílice urea y se pueden utilizar gentes y En una los excipientes farmacéuticamente aceptables son estériles cuando se administran a un El agua es un excipiente útil cuando el compuesto de la invención se administra por vía Las soluciones salinas y soluciones acuosas de dextrosa y glicerol también pueden emplearse como excipientes especialmente para soluciones Los excipientes farmacéuticos adecuados también incluyen gel de estearato de monoestearato de cloruro de leche descremada en etanol y similares Las presentes si se también pueden contener cantidades menores de agentes humectantes o o agentes amortiguantes del Excipientes farmacéuticos adecuados adicionales pero no se limitan intercambiadores de estearato de proteínas del tales como albúmina de suero sustancias tales como ácido o sorbato de mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos vegetales sales o tales como sulfato de hidrógeno fosfato hidrógeno fosfato de cloruro de sales de sílice trisilicato de unidades de polímeros de grasa de azúcares tales como glucosa y almidones tales como almidón de maíz y almidón de celulosa y sus derivados tales como carboximetil celulosa de etil celulosa y acetato de tragacanto en excipientes tales como cacao mantequilla y ceras para aceites tales como aceite de aceite de semilla de aceite de aceite de aceite de aceite de maíz y aceite de tales como propilenglicol o polietifeng ésteres tales como oleato de etilo y laurato de agentes tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de ácido agua libre de solución salina solución de alcohol y soluciones amortiguadoras de así como otros lubricantes compatibles no tóxicos tales como laurilsulfato de sodio y estearato de así como agentes agentes de agentes de aromatizantes y conservadores y antioxidantes también pueden estar presentes en la según el criterio del Las composiciones para administración oral pueden estar en forma de suspensiones acuosas u o por Composiciones administradas por vía oral pueden contener uno o más por agentes edulcorantes tales como aspartamo o agentes aromatizantes tales como aceite de o agentes y agentes para proporcionar una preparación farmacéuticamente las composiciones en forma de tableta o píldora pueden ser recubiertas para retrasar la desintegración y absorción en el tracto proporcionando de ese modo una acción sostenida durante un período prolongado de Membranas selectivamente permeables que rodean una sustancia osmóticamente activa que promueveun compuesto de la invención también son adecuadas para composiciones administradas por vía En estas últimas el fluido del entorno que rodea la cápsula es absorbido por el compuesto el cual se hincha para desplazar el agente o composición de agente a través de una Estas plataformas de administración pueden proporcionar un perfil de administración esencialmente de orden cero en oposición a los perfiles de pico de formulaciones de liberación Un material de retraso de tiempo tal como monoestearato de glicerol o estearato de glicerol también puede ser Las composiciones orales pueden incluir excipientes estándar tales como estearato de sacarina y carbonato de En una los excipientes son de calidad Formas de dosificación líquidas para administración oral incluyen jarabes y elixires farmacéuticamente Además de los compuestos las formas de dosificación líquidas pueden contener diluyentes inertes usados comúnmente en la téenica tales por agua u otros agentes solubilizantes y emulsionantes tales como alcohol alcohol carbonato de acetato de alcohol benzoato de 1 butileng I I aceites aceitres de semilla de y de alcohol polietilenglicoles y ásteres de ácidos grasos de y mezclas de los Además de los diluyentes las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes tales como agentes agentes emulsionantes y de agentes saborizantes y agentes Las formas de dosificación sólidas de y gránulos pueden ser preparadas con revestimientos y cubiertas tales como recubrimientos recubrimientos controladores de liberación y otros recubrimientos bien conocidos en la téenica de la formulación En tales formas sólidas de dosificación el compuesto activo puede ser mezclado con al menos un diluyente inerte tal como lactosa o Tales formas de dosificación también pueden como es práctica sustancias adicionales distintas de los diluyentes por lubricantes de compresión y otros auxiliares de compresión tales como estearato de magnesio y celulosa En el caso de y las formas de dosificación también pueden comprender agentes En otra las composiciones se pueden formular para administración parenteral por diversas incluyendo pero no limitados la administración intravenosa inyección en por vía e Tales formas de dosificación parenteral se administran en forma de soluciones inyectables estériles o productos secos liofilizados listos para ser disueltos o suspendidos en un vehículo farmacéuticamente aceptable para inyección y Los vehículos utilizados en tales formas de dosificación pero no se limitan agua para inyección vehículos acuosos tales pero sin limitar Inyección de Cloruro de Inyección de Inyección de Inyección de Dextrosa y Cloruro de e Inyección de Ringer vehículos miscibles en agua tales pero no limitados alcohol glicol de y glicol de y vehículos no acuosos tales pero sin limitar aceite de aceite de semilla de aceite de aceite de oleato de miristato de y benzoato de En otra las composiciones se pueden formular para la forma mediante el uso de vehículos intranasales o por vías usando las formas de parches cutáneos transdérmicos bien conocidos por los expertos normales en la Para ser administrada en la forma de un sistema de suministro la administración de la dosificación puede ser continua en lugar de intermitente durante todo el régimen de Formas de dosificación para la administración tópica o transdérmica de un compuesto de esta invención incluyen parches o El componente activo se mezcla en condiciones estériles con un vehículo farmacéuticamente aceptable y cualesquiera conservadores o amortiguadores que puedan ser Formulaciones gotas para los pomadas polvos y soluciones también se contemplan como dentro del alcance de esta Los cremas y geles pueden además de un compuesto activo de esta tales como grasas animales y derivados de glicoles de ácido talco y óxido de o mezclas de los Polvos y aerosoles pueden además de un compuesto de esta excipientes tales como ácido hidróxido de silicatos de calcio y polvo de o mezclas de estas Los espráis pueden contener adicionalmente propulsores habituales tales como En otra las composiciones se pueden formular para la administración rectal o Las composiciones para administración rectal o vaginal son preferiblemente supositorios que pueden prepararse mezclando los compuestos de esta invención con excipientes o vehículos no irritantes adecuados tales como manteca de polietilenglicol o una cera de supositorio que son sólidos a temperatura ambiente pero líquidos a la temperatura corporal y por lo tanto fundirán en el recto o la cavidad vaginal y liberarán el compuesto Las composiciones sólidas de un tipo similar también se pueden emplear como rellenos en cápsulas blandas y duras de gelatina usando excipientes tales como lactosa o azúcar de leche así como polietilenglicoles de alto peso molecular y Las composiciones se pueden preparar según metodos convencionales de granulación o y las presentes composiciones pueden en una entre y y en otra modalidad entre 1 y aproximadamente del compuesto de la invención por peso o La presente invención además proporciona composiciones farmacéuticas anhídridas y formas de dosificación que comprenden los compuestos de la presente invención como ingredientes puesto que el agua puede facilitar la degradación de ciertos Composiciones farmacéuticas anhídridas y formas de dosificación de la invención pueden prepararse utilizando ingredientes anhidros o que contiene baja humedad y condiciones de baja Una composición farmacéutica anhídrida puede prepararse y almacenarse tal que su naturaleza anhídrida sea Por composiciones anhídridas son empacadas utilizando materiales conocidos para prevenir exposición al agua tal que éstas puedan incluirse en kits de formulación Ejemplos de empaques apropiados pero no están limitados a aluminios herméticamente recipientes de dosis unitaria empaques de y empaques de La invención además proporciona composiciones farmacéuticas y formas de dosificación que comprenden uno o más agentes que reducen la velocidad mediante la cual el compuesto de la presente invención como un ingrediente activo se Tales los cuales se conocen en la presente como pero no están limitados antioxidantes tales como ácido soluciones amortiguadoras de o sales En otro las composiciones farmacéuticas comprenden además uno o más agentes terapéuticos Los compuestos de la invención y el agente terapéutico adicional puede actuar de forma aditiva o En una los compuestos se pueden administrar en combinación con uno o más agentes terapéuticos moléculas anticuerpos ARN antisentido y proteínas de que modulan la señalización de proteína cinasas implicadas en diversos estados Ejemplos de tales cinasas pueden pero no se limitan serina treonina cinasas cinasas cinasas relacionadas con la tirosina cinasas receptoras específicas y tirosina cinasas no receptoras cinasas incluyen proteína cinasas activadas por mitógenos cinasa específica a meiosis RAF PLK1 y cinasa Ejemplos de familias de cinasas receptoras incluyen el receptor del factor de crecimiento epidérmico receptor del factor de crecimiento de fibroblastos R1 receptor del factor de de hepatocitos receptor de insulina Eph 1 SEK Axl Mer y receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas PDGF PDG 1 Las familias de las tirosina cinasas no receptoras pero no se limitan ABL BTK ITK CDK y Los compuestos de la invención también se pueden administrar en combinación con uno o más agentes que modulan objetivos o procesos biológicos diferentes de Estos objetivos incluyen histona desacetilasas ADN metiltransferasa vía de señalización proteínas de choque térmico ejemplo y En otra los compuestos de la invención pueden combinarse con agentes antineoplásicos pequeñas anticuerpos ARN antisentido y proteínas de que inhiben uno o más objetivos biológicos tales como dasatinib temsirolimus ridaforolimus 441 GSK21 0941 101 AMG anastrozol selumetinib 325901 RDEA1 EMD AMG AMG tivantinib 197 BAY XL281 GSK21 vemurafenib 261 BMS387032 3521 121 1287 figitumumab AMG AMG PD325901 ZD6474 HM781 canertinib Dacomitinib o BMS Dichas combinaciones pueden aumentar la eficacia terapeutica sobre la eficacia lograda por cualquiera de los agentes por sí solos y pueden prevenir o retrasar la aparición de variantes mutacionales Los compuestos de la invención también se pueden administrar en combinación con un agente quimioterapéutico en las diversas etapas de la enfermedad a los efectos de reducción de destrucción de células cancerosas restantes que quedan después de la inducción de mantenimiento de la remisión aliviar los síntomas relacionados con el cáncer o su Ejemplos de agentes quimioterapéuticos pero no se limitan agentes alquilantes tales como derivados del gas mostaza etileniminas alquilsulfonatos hidracinas y triazinas dacarbazina y nitrosoureas lomustina y ifosfamida y sales metálicas cisplatino y alcaloides vegetales tales como podofilotoxinas y taxanos y alcaloides vinca vindesina y y análogos de la camptotecina SN38 y antibióticos tales como cromomicinas y antraciclinas valrubicina y y varios antibióticos tales como actinomicina y metabolitos tales como antagonistas de ácido fólico antagonistas de pirimidina antagonistas de purina mercaptopurina y e inhibidores de la adenosina desaminasa pentostatina y inhibidores de la topoisomerasa tales como inhibidores de la topoisomerasa I y los inhibidores de la topoisomerasa II fosfato de tenipósido interferón anticuerpos monoclonales gemtuzumab Ibritumomab 121 1287 AMG y antineoplásicos tales como los inhibidores de la ribonucleótido reductasa inhibidores de esteroide adrenocortical enzimas y agentes glucocorticoides y retinoides tretinoína En ciertas los compuestos de la invención se administran en combinación con un agente Los agentes quimioprotectores actúan para proteger el cuerpo o minimizar los efectos secundarios de la Ejemplos de tales agentes pero no se limitan y En otro aspecto de la los compuestos de la invención se administran en combinación con terapia de La radiación es liberada comúnmente internamente de material radiactivo cerca del lugar de o externamente desde una máquina que emplea radiación de fotones X o rayos o radiación de Cuando la terapia de combinación comprende además un tratamiento de el tratamiento de radiación puede llevarse a cabo en cualquier momento adecuado tanto tiempo como se logre un efecto beneficioso de la acción conjunta de la combinación de los agentes terapéuticos y el tratamiento de Por en casos el efecto beneficioso se logra todavía cuando el tratamiento de radiación se retira temporalmente de la administración de los agentes quizás por días o incluso Se apreciará que los compuestos de la invención se pueden utilizar en combinación con un agente tales como agentes utilizados para transferir la inmunidad de un donante por otra persona o un a un huésped por El término abarca el uso de globulina sérica o gamma que contiene anticuerpos producidos preparados por otro individuo o un estimulación sistémica no inmunoterapia específica e inmunoterapia La inmunoterapia adoptiva se refiere al tratamiento de una enfermedad mediante terapia o agentes que incluyen la inoculación hospedera linfocitos factor de ARN o anticuerpos en suero o globulina Una forma de la inmunoterapia es la generación de una respuesta inmune activa sistémica específica de tumor que se origina en el hospedero mediante la administración de una composición de vacuna en un sitio distante del Se han propuesto varios tipos de incluyendo vacunas de antígenos de tumores aislados y vacunas Otro enfoque es el uso de células tumorales del sujeto a ser o un derivado de dichas células et Cáncer 121 En la patente de Hanna et reivindican un método para el tratamiento de un carcinoma resecadle para prevenir la recurrencia o que comprende la extirpación quirúrgica del la dispersión de las células con la irradiación de las y la vacunación del paciente con al menos tres dosis consecutivas de alrededor de 107 Los compuestos de la invención pueden utilizarse en conjunción con tales Se apreciará que los compuestos de la invención se pueden usar ventajosamente en combinación con uno o más agentes terapéuticos Ejemplos de agentes adecuados para terapia adyuvante incluyen un agonista de tal como un triptano sumatriptán o un agonista de adenosina A1 un ligando de un modulador de tal como un antagonista de un bloqueador de canal de sodio ejemplo un antagonista de la sustancia P un antagonista NK un acetaminofen o un inhibidor de la un antagonista de los receptores de un DMARD ejemplo gabapentina y compuestos un antidepresivo tricíclico ejemplo un fármaco antiepiléptico estabilizador de un inhibidor monoaminérgico de absorción un inhibidor de la metaloproteinasa de la un inhibidor de la sintasa de óxido nítrico tal como un o un inhibidor de un inhibidor de la o acción de factor de necrosis una terapia de tal como terapia de anticuerpo un agente tal como un inhibidor nucleósido ejemplo o un modulador del sistema inmune ejemplo un analgésico un anestésico un incluyendo un antagonista H2 un inhibidor de la bomba de protones un antiácido hidróxido de aluminio o un a ntif latu lento un descongestionante fenilpropanola o un antitusivo ejemplo o un o un antihistamínico sedante o no Otros ejemplos de agentes terapéuticos que pueden combinarse con los compuestos de esta invención sin tratamientos para Eenfermedad de Alzheimer tales como y tratamientos para la Enfermedad de Parkinson tales como y agentes para el tratamiento de la esclerosis múltiple tales como beta interferón y y tratamientos para el asma como albuterol y agentes para el tratamiento de la tales como y agentes inflamatorios tales como bloqueadores de antagonista del receptor de interleuquma 1 1 y agentes inmunomoduladores e inmunosupresores tales como micofenolato de y factores neurotróficos tales como los inhibidores de la inhibidores de la bloqueadores de los canales riluzol y agentes agentes para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares tales como bloqueadores inhibidores de la bloqueadores de canales de calcio y agentes para el tratamiento de enfermedad hepática tales como y agentes agentes para tratar trastornos hematológicos tales como agentes antileucémicos y factores de crecimiento y agentes para tratar trastornos de inmunodeficiencia tales como gamma La composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención y uno o más agentes terapéuticos adicionales se pueden proporcionar como una preparación combinada para uso separado o por la misma o diferente vía de en el tratamiento de una enfermedad o condición mediada por la actividad cinasa del Los productos proporcionados como una preparación combinada incluyen una composición que comprende el compuesto de la presente invención y los otros agentes terapéuticos juntos en la misma composición o el compuesto de la invención y los otros agentes terapéuticos en forma en forma de un En otro la invención proporciona un kit que comprende dos o más composiciones farmacéuticas al menos una de las cuales contiene un compuesto proporcionado en la En una el kit comprende medios para retener de manera separada dichas tales como un botella o empaque dividido en Un ejemplo de tal kit es paquete de como el que típicamente se utiliza para empacar cápsulas y El kit de la invención puede utilizarse para administrar diferentes formas de por oral y para administrar las composiciones separadas a diferentes intervalos de o para titular las diferentes composiciones entre Para ayudar en el cumplimiento el kit de la invención típicamente comprende pautas para En las terapias de combinación de la el compuesto de la invención y el otro agente terapéutico pueden fabricarse formularse por los mismos o diferentes el compuesto de la invención y el otro terapéutico serán llevados juntos en una terapia de antes de entregar el producto de combinación a los médicos en el caso de un kit que comprende el compuesto de la invención y el otro agente por los médicos mismos bajo la pauta del poco antes de en los pacientes durante administración secuencial del compuesto de la invención y el otro agente La dosificación terapéuticamente efectiva de un la composición o las combinaciones de los es dependiente de la especie del el peso edad y condición el trastorno o enfermedad o la severidad de la misma que se y puede administrarse mediante téenicas clínicas ensayos in vitro o vivo pueden emplearse opcionalmente para ayudar a identificar intervalos óptimos de La dosis precisa a utilizar también puede depender de la vía de y la gravedad de la condición que se está tratando y puede decidirse según el criterio del médico y las circunstancias de cada sujeto en vista por estudios clínicos En resultados satisfactorios son indicados para ser obtenidos sistémicamente en dosificaciones diarias de aproximadamente a de peso Una dosis diaria indicada en el mamífero más ej los seres está en el rango de mg a 100 mg administrada por en dosis divididas hasta cuatro veces al día o en forma Formas adecuadas de dosificación unitaria para administración oral comprenden de 1 a 50 mg aproximadamente de ingrediente En ciertas una cantidad terapéutica o dosis de los compuestos de la presente invención pueden variar desde aproximadamente a aproximadamente 500 de forma alternativa entre 1 y 50 En los regímenes de tratamiento de acuerdo con la presente invención comprenden la administración a un paciente en necesidad de dicho tratamiento entre 10 mg y 1000 mg aproximadamente del compuesto de esta invención por día en dosis únicas o múltiples como tres o cuatro veces al Cantidades o dosis terapéuticas también variarán dependiendo de la vía de así como la posibilidad de uso conjunto con otros Tras la mejora de la condición de un una dosis de mantenimiento de un composición o combinación de esta invención se puede si es la dosis o frecuencia de o pueden en función de los a un nivel en el que se retiene el estado mejorado cuando los síntomas se han aliviado hasta el nivel el tratamiento debe El sujeto sin requerir un 5 tratamiento intermitente en una base a largo plazo ante cualquier recurrencia de los síntomas de la Se sin que el uso diario total de los compuestos y composiciones de la presente invención será decidido por el médico a cargo dentro del alcance del criterio médico La dosis inhibitoria específica para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores incluyendo el trastorno a tratar y la gravedad del la actividad del compuesto específico la composición específica la el peso la salud el sexo y la dieta del el tiempo de la vía de y tasa de excreción del compuesto específico la duración del los fármacos utilizados en combinación o con el compuesto específico y factores similares bien conocidos en la artes Ejemplos Se ofrecen los siguientes ejemplos para pero no los compuestos de la presente y la preparación de tales Síntesis de los compuestos intermedios Intermedio 1 1 carboxilato de butilo I Paso C Intermedio Paso A una solución de lisina sal de HCI en xileno se añadió hexametildisilazano y clorotrimetilsilano La mezcla se calentó a 120 durante 24 luego a 180 durante 48 El disolvente se eliminó entonces a presión reducida y el material crudo se purificó mediante cromatografía en columna para proporcionar RMN d 1 1 1 1 MS calculado para C6H13N20 encontrado Paso A una suspensión de LiAH4 en THF a 0 se añadió por goteo durante 30 min una solución de 1 a en THF la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la se enfrió a 0 se trató con y NaOH 2M y se agitó durante El precipitado blanco resultante se filtró a traves de Celite y el filtrado se evaporó bajo presión reducida para proporcionar amina El producto se utilizó en la siguiente paso sin purificación RMN d 1 1 MS calculado para C6H15N2 encontrado Paso A una solución de b en CH2CI2 se añadió 78 por goteo una solución de BocOSu en CH2CI2 La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la se trató con H20 y la fase orgánica se separó y se La capa acuosa se basificó a pH 13 con NaOH sólido y se extrajo con Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título 1 como un aceite de color RMN 1 1 1 1 MS calculado para C H23N202 encontrado Intermedio 2 Clorhidrato del ácido 4 1 enoico Paso A la mezcla de y NBS en CCI4 se añadió peróxido de benzoilo y la reacción se calentó a reflujo durante 12 La mezcla se enfrió a temperatura y el sólido se separó por El filtrado se concentró al y se purificó mediante cromatografía en columna para proporcionar enoato de butilo RMN d 1 1 MS calculado para C8H14Br02 Paso Una solución de 2a sal de HCI ol y NEt3 en THF se agitó a temperatura ambiente durante la El sólido se separó por el filtrado se concentró al y se purificó mediante cromatografía en columna para obtener 4 enoato de butilo del ácido RMN d 1 J 1 1 J J 1 J 1 J 1 J 1 1 J 1 1 MS calculado para C12H22N03 Paso Una solución de 2b en solución de HCI acuoso 4N se agitó a temperatura ambiente durante 4 Luego la mezcla se concentró y se secó al vacío para proporcionar ácido 4 1 enoico como una sal de RMN d J 1 J 1 1 J 1 J 1 1 1 1 1 1 1 MS calculado para C8H14N03 Los siguientes intermedios se obtuvieron siguiendo procedimientos análogos a los descritos anteriormente para el Intermedio usando los materiales de inicio 5 5 Intermedio 15 3 1 benzo 1 carboxilato de butilo NH DMF ta Paso A Paso B CNBr 1 ta a Paso C Intermedio 15 Paso Una solución agitada de carboxilato de butilo 1 nitrobenceno y diisopropiletilamina en DMF bajo argón se calentó a 1 10 durante 6 h finalización de la reacción se monitoreó mediante La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc x 100 Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre anhidro y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar 3 1 carboxilato de butilo EM calculado para C17H24N304 encontrado Paso A una solución agitada de en MeOH se añadió y la mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera de hidrógeno durante 2 h finalización de la reacción se monitoreó mediante La mezcla se filtró a de se lavó con MeOH y se concentró bajo presión reducida para proporcionar 3 1 carboxilato de butilo MS calculado para C17H28N3O2 encontrado Paso A una solución agitada de 3 1 carboxilato de butilo en MeOH se añadió una solución de bromuro de cianógeno en 1 durante un período de 5 La mezcla se calentó a 50 durante 2 h finalización de la reacción se monitoreó mediante se enfrió a 0 y el pH se ajustó a 10 mediante la adición de solución de Na2CO3 La mezcla se agitó durante 30 min a temperatura se recogió el sólido resultante y se secó bajo vacío para proporcionar el compuesto del título RMN d 1 1 J 8 1 J 1 J 1 1 J 1 1 J 1 J 1 MS calculado para C18H27N402 encontrado Intermedio 16 1 1 benzo fdl 3 Paso B Paso Intermedio 16 Paso A la solución agitada de en DMF se añadió secuencialmente ácido trifluorometilbenzoico 2 1 1 il 1 1 tetrametiluronio y diisopropiletilamina La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h de la reacción monitorada se diluyó con y EtOAc La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de Na2C03 y se secó sobre y se concentró bajo presión reducida para proporcionar 3 1 benzo 1 carboxilato de butilo RMN d 1 1 J 1 J 1 J 1 1 1 J 1 br 1 1 MS concentrado para C26H3oF3N403 encontrado Paso A una solución agitada del en CH2CI2 a temperatura ambiente se añadió TFA y la mezcla se agitó durante 2 h finalización de la reacción se monitoreó mediante Luego la mezcla se concentró bajo presión el material crudo se basificó con una solución acuosa de NaHCO3 saturado y se extrajo con CH2CI2 x 20 Las capas orgánicas combinadas se lavaron con se secaron sobre anhidro y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color RMN d 1 8 1 J 8 1 1 J 1 1 J 1 1 J 1 1 J 1 MS calculado para C21H22F3N4O encontrado Intermedio 17 3 1 imidazo el 1 1 carboxilato de butilo sulfonilazida eOH Paso E Paso D Intermedio 17 Pasos A y 3 1 carboxilato de butilo se preparó a partir de 3 carboxilato de butilo siguiendo los procedimientos análogos a Pasos A y RMN d 1 J 1 J 1 J 1 1 MS calculado para C 5H25N402 encontrado Paso Una mezcla de ortoformiato de trimetilo y ácido tolueno sulfónico se calentó a reflujo durante 2 h finalización de la reacción se monitoreó mediante La mezcla se concentró bajo presión El residuo se diluyó con se lavó con acuoso saturado y se extrajo con EtOAc x 20 Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre y se concentraron bajo presión El material en bruto se purificó mediante cromatografía en columna para proporcionar 3 imidazo 1 1 carboxilato de butilo como un sólido Paso A la solución agitada de la en THF seco se añadió litio de butilo M en y la mezcla se agitó durante 50 min Se añadió lentamente azida de dodecilbencenosulfonilo en THF durante 10 min y se dejó en agitación durante 2 h finalización de la reacción se monitoreó mediante La mezcla se inactivó con solución acuosa saturada de NH4CI y se diluyó con EtOAc La capa orgánica se se secó sobre anhidro y se concentró bajo presión reducida para proporcionar 3 1 imidazo 1 1 carboxilato de butilo como un 1 RMN d 1 1 1 1 1 1 MS calculado para C16H22N702 encontrado Paso A una solución agitada de la en MeOH se añadió y la mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera de hidrógeno durante 2 h finalización de la reacción se monitoreó mediante La mezcla se filtró a través de Celite y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título RMN d 1 J 1 J 1 1 1 1 1 MS calculado para CI6H24N502 encontrado Intermedio 18 1 imidazo el 3 benzamida Paso A Intermedio 18 Pasos A y El compuesto del título como un sólido blanco se preparó a partir de en varios pasos siguiendo los procedimientos análogos al MS calculado para C19H19F3N50 encontrado Intermedio 19 3 imidazo el 1 carboxilato de butilo A r Paso 8 A Paso C MeOH reflujo 2 Boc D Paso E Boc THF MftOH Faso G Paso P Intermedio 19 Paso A una solución agitada de fluoropiridina 206 en AcOH a 85 en atmósfera de nitrógeno se añadió concentrado Luego la mezcla se trató en porciones con al 48 422 y se agitó a reflujo durante 24 h terminación reacción monitoreada medainte La mezcla se inactivó con Na2S03 el disolvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se disolvió en CH2CI2 La mezcla se neutralizó con NaHCO3 sólido y se agitó durante 1 La mezcla se filtró y se concentró bajo presión reducida para proporcionar ácido óxido de fluoropiridina RMN d J 1 1 J 2 y 1 1 1 MS calculadopara C5H5FNO 1 encontrado Paso Una solución de en concentrado se trató lentamente durante 15 min con una mezcla Luego la mezcla se calentó a 90 y se agitó durante 4 La mezcla se enfrió a temperatura se vertió en hielo y se extrajo con CH2CI2 x 300 La fase orgánica combinada se secó sobre Na2S04 y se concentró bajo presión El material crudo se lavó con pentano y se agitó en CH2CI2 El precipitado amarillo resultante se recolectó para proporcionar 1 óxido de nitropiridina RMN d J 1 J 1 J 1 Paso óxido de 3 pi ri dina I se preparó siguiendo los procedimientos análogos al Paso RMN J J 1 J 2 y 4 1 J 1 1 MS calculado para C15H2iN405 H encontrado Paso A una solución agitada del en MeOH se añadió Níquel y AcOH y la mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera de hidrógeno durante 2h finalización de la reacción monitoreada medainte La mezcla se filtró a través de Celite y se concentró bajo presión El residuo se disolvió en se basificó con NaOH 1 M y se extrajo con Et20 x 100 La fase orgánica combinada se lavó con se secó sobre y se concentró bajo presión reducida para proporcionar 3 carboxilato de butilo MS calculado para C15H25N402 encontrado Paso 3 imidazo carboxilato de butilo se preparó siguiendo los procedimientos análogos a Paso RMN d 9 09 1 1 J 1 J 1 1 1 1 J 1 1 1 Paso 3 imidazo cj carboxilato de butilo se preparó siguiendo los procedimientos análogos al Paso RMN d 1 J 1 J 1 1 br 1 1 1 1 1 MS calculado para C16H22N702 encontrado Paso El compuesto del título se preparó siguiendo los procedimientos análogos al Paso RMN d 1 J 1 J 1 1 1 1 1 1 MS calculado para C16H24N502 encontrado Intermedio 20 imidazo 2 3 benzamida El compuesto del título se preparó a partir de 3 imidazo 1 carboxilato de butilo en varios pasos siguiendo los procedimientos análogos al RMN d 1 1 1 1 1 1 1 MS calculado para Ci9H19F3N50 encontrado Intermedio 21 1 benzo carboxilato de metilo Paso Intermedio 21 Paso Una mezcla de nitrobenzoato de metilo y carboxilato de butilo se calentaron a 130 durante 3 h finalización de la reacción se monitoreó mediante La mezcla se enfrió a temperatura se recogió el sólido resultante y se lavó con hexanos para proporcionar 3 1 carboxilato de butilo como un sólido RMN d 1 J 1 J 2 y 1 J 1 J 1 MS calculado para CI8H24N306 H encontrado Pasos B y El compuesto del título 21 se preparó a partir de 21a en varios pasos siguiendo los procedimientos análogos al los pasos B y MS calculado para C19H27N404 encontrado Intermedio 22 1 1 carboxilato de butilo Intermedio 22 Paso 1 2 1 benzo carboxilato de metilo se preparó a partir de 1 1 benzo carboxilato de metilo siguiendo los procedimientos análogos al Paso 1 RMN 1 1 J 8 1 J y 1 1 1 1 1 1 1 1 9 MS calculado para C27H30F3N4O5 encontrado Paso A una solución agitada del 22a en THF a 0 se añadió lentamente H y la mezcla se agitó durante 2 h finalización de la reacción se monitoreó mediante La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc x 50 las capas orgánicas combinadas se lavaron con se secaron sobre anhidro y se concentró bjo presión El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título RMN d 1 J J 8 1 1 J 1 br 1 1 1 1 86 1 1 MS calculado para C26H30F3N4O4 encontrado Intermedio 23 1 1 23b Intermedio 23 Paso A una solución agitada del 22 en CH2CI2 a 0 se añadió tetrabromuro de carbono La mezcla se agitó durante 15 se añadió y la mezcla se agitó adicionalmente durante 45 min a 0 finalización de la reacción se monitoreó mediante La mezcla se diluyó con se extrajo con CH2CI2 x 20 las capas orgánicas combinadas se lavaron con se secaron sobre anhidro y se concentró bajo presión reducida para proporcionar 3 2 1 benzo 1 1 carboxilato de butilo MS calculado para C26H27BrF3N403 encontrado Paso A una solución agitada del 23a en THF a 0 se añadió y la mezcla se calentó a 55 durante 2 h finalización de la reacción se monitoreó mediante La mezcla se concentró bajo presión reducida y el material crudo se purificó mediante cromatografía en columna para proporcionar 1 1 piperíd i carboxilato de butilo como un sólido amarillo MS calculado para C30H37F3N5O4 encontrado Paso El compuesto del título a partir del 23b siguiendo los procedimientos análogos al Paso MS calculado para C25H29F3N5O2 encontrado Intermedio 24 3 1 benzo fdl carboxilato de butilo Intermedio 24 Paso B y El compuesto del título se preparó siguiendo los procedimientos análogos al usando los materiales de inicio RMN d 1 1 1 1 1 MS calculado para encontrado Intermedio 25 1 benzo 3 benzamida Intermedio 25 El compuesto del título se preparó a partir del 24 en varios pasos siguiendo los procedimientos análogos al usando los materiales de inicio RMN 1 J 1 1 1 1 J 1 1 J 1 1 1 J 1 1 1 MS calculado para C22H24F3N40 encontrado Intermedio 26 3 1 benzo 1 1 carboxilato de butilo Paso A Paso C Intermedio Paso 3 carboxilato de butilo se preparó siguiendo procedimientos análogos al Paso usando los materiales de inicio RMN d 1 1 1 MS calculado para encontrado Paso Una mezcla del 26a y Zn 195 en AcOH se agitó a temperatura ambiente durante 2 La reacción se basificó con una solución acuosa saturada de se y se extrajo con EtOAc x 80 La fase orgánica combinada se lavó con se secó con y se concentró al vacío para proporcionar 3 1 carboxilato de butilo MS calculado para H encontrado El producto crudo se usó en la siguiente paso sin purificación Paso El compuesto del título se preparó a partir del 26b siguiendo los procedimientos análogos al Paso RMN 5 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 MS calculado para C18H26CIN402 encontrado Intermedio 27 clorhidrato de 1 benzo fdl metilisonicotinamida Paso A Intermedio 27 Paso Una mezcla de ácido metilisonicotínico y hexafluorofosfato de 2 1 1 1 1 tetrametiluronio en CH2CI2 se trató a temperatura ambiente con NEt3 La reacción se agitó durante 1 hora antes de añadir lentamente a una solución en CH2CI2 del 26 Diez minutos más se añadió más NEt3 y la mezcla se agitó durante 2 La mezcla se diluyó con CH2CI2 se lavó con x 80 solución de acuoso saturado y salmuera La fase orgánica se secó con y se concentró bajo presión El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna para proporcionar 3 1 benzo 1 il 1 carboxilato de butilo en forma de espuma de color amarillo RMN d 1 1 1 1 1 1 1 1 1 MS calculado para C25H31CIN503 encontrado Paso Una solución del 27a en MeOH se trató con HCI en dioxano 67 y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 7 Luego la mezcla se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título El producto se utilizó en la siguiente paso sin purificación Una muestra se trató con NaOH 1 se extrajo con se secó con Na2S04 y se concentró bajo presión reducida para proporcionar 27 como una base RMN d 1 1 1 1 1 J 1 J 1 1 1 1 1 MS calculado para C2OH23CI N50 encontrado Intermedio 28 3 1 benzo carboxilato de butilo Paso intermedio 28 Paso A una solución de 1 nitrobenceno 7 en DMF se añadió diisopropiletilamina y el La mezcla se sometió a irradiación de microondas 30 el disolvente se evaporó y el producto crudo se volvió a disolver en una solución de metóxido de sodio M en MeOH Esta mezcla se volvió a someter a irradiación de microondas 30 Luego la mezcla se inactivó con agua y se concentró bajo presión El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna en a para proporcionar 3 carboxilato de butilo MS calculado para C18H27CIN305 encontrado Paso 3 1 carboxilato de butilo se preparó a partir del 28a siguiendo los procedimientos análogos al Paso MS calculado para CI 8H29CIN303 encontrado Paso El compuesto del título se preparó a partir del 28b siguiendo los procedimientos análogos al paso MS calculado para CI9H28CIN403 encontrado Intermedio 29 Clorhidrato de 1 benzo fdl carboxamida Paso Una solución del ácido carboxílico y hexafluorofosfato de 2 1 1 1 1 tetrametiluronio en 1 de se trató con NEt3 y se agitó durante 10 Después se añadió una solución del 28 en 1 1 de y la mezcla se agitó durante 1 h finalización de la reacción monitoreada mediante El disolvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se disolvió en CH2CI2 se trató con y se agitó durante 3 La mezcla se purificó mediante cromatografía en columna en a para proporcionar 3 1 H benzo 1 1 carboxilato de butilo MS calculado para C24H3oCIN604 encontrado Paso El compuesto del título se preparó a partir del 29a siguiendo los procedimientos análogos al Paso MS calculado para C19H22CIN602 encontrado Intermedio 30 Clorhidrato de 1 benzo dimetilisonicotinamida Intermedio 30 Paso A Paso Una mezcla del ácido dimetilisonicotinico y N fosfato en DMF se trató con hidroxibenzotriazol y se agitó a temperatura ambiente durante 10 Luego la mezcla resultante se añadió a una solución de 26 en DMF seguido de la adición de NEt3 La reacción se agitó durante la se inactivó con y se concentró bajo presión El producto crudo se repartió entre EtOAc y NaOH 1 N y se extrajo con La fase orgánica combinada se secó sobre y se concentró bajo presión El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna para proporcionar 3 1 benzo imidazol 1 1 carboxilato de butilo MS calculado para C26H33CIN5O3 Paso Una solución del 30a en CH2CI2 se trató con HCI en dioxano 20 y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la El sólido amarillo se se lavó con CH2CI2 y se secó para proporcionar el compuesto del título MS calculado para C21 H25CIN50 Intermedio 31 3 1 benzo fdl 1 1 carboxilato de butilo Paso 3 1 carboxilato de butilo se preparó 31 siguiendo los procedimientos análogos al Paso usando los materiales de inicio RMN d 1 1 1 MS calculado para C18H28N304 encontrado Paso 3 metilfen i carboxilato de butilo 31 se preparó a partir del 31 siguiendo los procedimientos análogos al Paso MS calculado para encontrado Paso El compuesto del título se preparó a partir del 31 b siguiendo los procedimientos análogos al Paso RMN d 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 MS calculado para CI SH29N402 encontrado Intermedio 32 Clorhidrato de 1 benzo metilisonicotinamida Paso A Intermedio 32 Paso 3 1 benzo 1 1 carboxilato de butilo se preparó a partir del 31 siguiendo los procedimientos análogos al Paso MS calculado para C26H34N5O3 encontrado Paso El 32a solido se trató con HCI M en dioxano y la mezcla de reacción se agitó hasta que se completó según se determinó por análisis El disolvente se eliminó bajo presión el residuo se suspendió en CH2CI2 y la mezcla se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título MS calculado para encontrado Intermedio 33 v 34 v 1 benzo fdl 3 benzamida Intermedio Intermedio 34 Paso Una muestra de racemato del 33a en varios pasos de manera similar al usando los materiales de inicio se sometió a cromatografía quirai con elución usando un sistema SFC Prep 80 Thar Technologies con el software SuperChrom El primer pico de elución es 6 1 benzo 1 1 4 carboxilato de butilo y el segundo pico de elución es 6 1 benzo 1 1 carboxilato de butilo MS calculado para C26H30F3N4O4 encontrado Paso Los compuestos del título 33 y el Intermedio se prepararon a partir del 33b siguiendo los procedimientos análogos al Paso calculado para C21H22F3N4O2 encontrado Intermedio 35 3 1 benzo 1 carboxilato de butilo Intermedio 35 Paso concentrado se añadió lentamente a metilbenzoato de metilo 76 y la mezcla se enfrió a 0 Una solución de HN03 fumante en H2S04 concentrado y luego se añadió por goteo durante 10 La mezcla se agitó durante 80 mientras se calentaba lentamente hasta temperatura ambiente finalización de la reacción se monitoreó mediante La mezcla se vertió lentamente en la capa acuosa se extrajo con CH2CI2 x 200 se secó sobre anhidro y se concentró bajo presión El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna para proporcionar nitrobenzoato de metilo como un sólido MS calculado para C9H9FN04 encontrado Paso A una solución del 35a en THF a 10 se añadió lentamente DIBALH mi de solución M en durante 10 La mezcla se agitó durante 40 min a 10 finalización de la reacción se monitoreó mediante y se apagó con Luego la mezcla se trató con sal de Rochelle 95 en agua CH2CI2 y EtOAc y se agitó durante la La fase orgánica se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre y se concentraron bajo presión El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna en a para proporcionar metanol Paso Una solución del 35b 1 carboxilato de butilo y diisopropiletilamina en DMF se sometió a irradiación de microondas El disolvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna en a para proporcionar 3 1 carboxilato de butilo como un aceite MS calculado para C19H3ON305 encontrado Los pasos D y El compuesto del título se preparó a partir del 35c en varios pasos siguiendo procedimientos análogos al los pasos B y MS calculado para N4O3 encontrado Intermedio 36 Clorhidrato de 1 1 benzo benzamida Intermedio 36 Paso 3 1 benzo 1 1 carboxilato de butilo como un aceite claro se preparó a partir del 35 siguiendo los procedimientos análogos al paso MS calculado para C27H35N4O4 encontrado Paso A una solución del 36a en CH2CI2 se añadió diisopropiletilamina y cloruro de La mezcla se agitó a temperature ambiente durante 16 Se añadió pirrolidina y la mezcla se agitó durante 30 El disolvente se evaporó y el residuo se volvió a disolver en Se añadió más pirrolidina y la mezcla se sometió a irradiación de microondas 40 Se añadieron unas pocas gotas de agua para interrumpir la reacción y la mezcla se concentró bajo presión El residuo se disolvió en EtOAc se lavó con solución 5 acuosa saturada de y se secó sobre y se concentró bajo presión El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna MeOH en para proporcionar 3 1 benzo 1 carboxilato de butilo MS calculado para C31H42N503 encontrado Paso El compuesto del título se preparó a partir del 36b siguiendo los procedimientos análogos al Paso MS calculado para C26H34N50 encontrado Intermedio 37 Clorhidrato de 7 1 benzo 3 benzamida l 37a Intermedio 37 Paso Una solución del 37a preparado en varios pasos siguiendo los procedimientos análogos al usando los materiales de inicio NBS peróxido de benzoilo y tetracloruro de carbono en un recipiente de reacción de 2 i de microondas se calentó a 100 por irradiación con una lámpara de calor durante 6 La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo presión Luego el residuo se suspendió en acetonitrilo y se trató con pirrolidina y diisopropiletilamina La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que se completó según se determinó por análisis La mezcla se concentró bajo presión reducida para proporcionar 1 1 carboxilato de butilo MS calculado para C31H39F3N5O3 encontrado Paso El compuesto del título se preparó siguiendo los procedimientos análogos al Paso MS calculado para C26H31F3N5O encontrado Intermedio 38 Clorhidrato de 1 1 2 dimetilisonicotinamida Intermedio Paso idroximeti 1 carboxilato de butilo se preparó siguiendo los procedimientos análogos al Paso Una suspensión del 38a y IBX en MeCN se calentó a 90 en un 5 recipiente sellado durante 1 La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se El filtrado se concentró para proporcionar 3 1 benzo 1 1 azepano carboxilato de butilo El compuesto se usó en la siguiente paso sin purificación Paso A una mezcla del 38b pirrolidina y diisopropiletilamina en 2 se añadió NaHB Luego la mezcla se calentó a 50 durante 30 Se enfrió a temperatura se filtró y se El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna 1 N para proporcionar 1 1 1 carboxilato de butilo como un sólido MS calculado para C32H45N603 encontrado Paso El compuesto del título se preparó a partir del 38c siguiendo los procedimientos análogos al Paso MS calculado para C27H37N60 encontrado Intermedio 39 7 1 1 benzo benzamída Intermedio 39 Paso A una solución del 39a preparado siguiendo procedimientos análogos al usando los materiales de inicio en CH2CI2 a 0 se añadió diisopropiletilamina y cloruro de mesilo La mezcla se agitó durante 10 se añadió por goteo trimetilpiridina y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 Se añadió más diisopropiletilamina y cloruro de mesilo y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura La mezcla se diluyó con DMF y se agitó durante la se inactivó con hielo y se diluyó con EtOAc La fase orgánica se lavó con HCI N x 50 solución acuosa saturada de y se secó sobre y se concentró bajo presión El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna de MeOH en para proporcionar 3 1 benzo 1 il carboxilato de butilo MS calculado para C26H32CIN4O3 encontrado Paso Una solución de 39b en DMF se trató con y la mezcla se agitó a 1 10 durante 1 El disolvente se evaporó bajo presión El residuo se disolvió con EtOAc se lavó con HCI N x 20 solución acuosa saturada de NaHCO3 y se secó sobre y se concentró bajo presión El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna de metanol en para proporcionar 3 1 1 benzo carboxilato de butilo MS calculado para C30H40N5O2 encontrado Paso El compuesto del título se preparó a partir del 39c siguiendo procedimientos análogos al Paso MS calculado para C25H32N502 encontrado Intermedio 40 Clorhidrato de 7 1 benzo benzamida Paso A una solución del 40a se preparó siguiendo procedimientos análogos al usando los materiales de inicio en DMSO se añadió butóxido potásico 12 La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 50 se diluyó con se acidificó a pH 1 con HCI 1 y se extrajo con EtOAc x 50 Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar el ácido 1 1 benzo carboxílico MS calculado para C26H31 N4O5 encontrado Paso 1 1 carboxilato se preparó a partir del 40a siguiendo los procedimientos análogos al MS calculado para C30H38N5O6S encontrado Paso El compuesto del título se preparó a partir del 40c siguiendo procedimientos análogos al Paso MS calculado para C25H30N5O4S encontrado Intermedio 41 1 1 benzo carboxilato O Paso A A Paso B b intermedio 41 Paso A una solución agitada de metoxi benzoato de metilo a 0 se añadió lentamente HN03 fumante y la mezcla se agitó a 5 durante 30 Luego la mezcla se vertió en agua el sólido resultante se recolectó por filtración y se secó al vacío para proporcionar nitrobenzoato de metilo 41 RMN DMSO d J 2 1 J 2 1 18 Pasos C y El compuesto del título se preparó en varios pasos del 41a siguiendo los procedimientos análogos al MS calculado para encontrado Intermedio 42 Clorhidrato de 1 benzo fdl 3 benzamida Paso 1 carboxilato de metilo 42 se preparó a partir del 41 siguiendo los procedimiento análogos al MS calculado para C29H29F3NS05 encontrado Paso Una mezcla del 42a y LÍBH4 en 1 1 de se agitó a 100 durante 1 h finalización de la reacción se monitoreó mediante Luego mezcla se diluyó con HCI 1 M y se extrajo con CH2CI2 Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre anhidro y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar 1 1 carboxilato de butilo MS calculado para C28H3iF3N504 encontrado Paso El compuesto del título se preparó a partir del 42b siguiendo los procedimientos análogos al Paso MS calculado para C23H23F3N502 encontrado Intermedio 43 1 1 carboxilato de metilo Intermedio 43 Paso Una solución desgasificada del en EtOH y agua se trató por goteo a 78 con cloroformiato de metilo y se agitó durante 50 Se añadió NaBH4 en porciones a la misma temperatura y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h finalización de la reacción se monitoreó mediante La mezcla se inactivó con agua y se extrajo con EtOAc x 20 Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar 1 carboxilato de metilo en forma de un sólido de color amarillo MS calculado para C26H31F3N5O5 encontrado Paso 1 1 carboxilato de metilo se preparó a partir del 43a siguiendo los procedimientos análogos al Paso MS calculado para C26H31F3 5O5 encontrado Paso El compuesto del título se preparó a partir del 43b siguiendo los procedimientos análogos al Paso MS calculado para C21H25F3N5O3 encontrado Intermedio 44 Clorhidrato de 1 benzo ídl carboxamida Intermedio 44 Paso Pasos A y El compuesto del título se preparó en varios pasos a partir del 26 siguiendo los procedimientos análogos al MS calculado para Ci8H2oCIN60 encontrado Intermedio 45 Clorhidrato 1 benzo fdl 2 isonicotinamida Paso Intermedio 45 Paso 3 1 benzo 1 1 carboxilato de butilo se preparó a partir del 31 siguiendo los procedimientos análogos al Paso 1 RMN d 1 J 1 J 1 J 1 J J 1 1 J 1 1 1 1 1 1 RMN 1 MS calculado para Paso El compuesto del título se preparó a partir del 45a siguiendo los procedimientos análogos al Paso RMN d J 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 RMN d 1 MS calculado para C2I H23F 3N5O encontrado Intermedio 46 Clorhidrato de 1 benzo dimetilisonicotinamida Paso 3 1 benzo 1 carboxilato de butilo se preparó a partir del I 31 siguiendo los procedimientos análogos al Paso MS calculado para C27H36N503 encontrado Paso El compuesto del título se preparó a partir del 46a siguiendo los procedimientos análogos al Paso RMN d J 1 1 J 1 1 1 1 1 1 1 1 1 MS calculado para C22H28N5O encontrado Intermedio 47 Clorhidrato del ácido carboxílico Intermedio 47 Se diluyó bromhidrato del 1 carboxilato 235 se diluyó con HCI concentrado y la mezcla se calentó a 50 durante la La mezcla de reacción se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título MS calculado para El producto cudo se usó en la siguiente paso sin purificación Intermedio 48 Clorhidrato del ácido 1 carboxílico Intermedíate 48 1 carboxilato 155 se diluyó con HCI concentrado la mezcla se calentó a 50 durante la La mezcla de reacción se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título MS calculado para El producto crudo se usó en la siguiente paso sin purificación Intermedio 49 Clorhidrato del ácido 4 enoico Paso C Intermedio 49 Paso A y A la solución de 1 1 amina 240 en Et20 anhidro se añadió por goteo Br2 con lo cual el 49b se precipitó como un sólido grueso de color amarillo Luego esta mezcla se calentó y se mantuvo a 0 y se trató por goteo con una solución delitioacetato de butilo a que se preparó in situ mediante la adición por goteo de acetato de butilo a una solución de LDA por adición por goteo de BuLi a diisopropilamina en Et20 78 Durante la el precipitado se y se obtuvo una solución de color amarillo La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura y se agitó durante otra 1 La mezcla de reacción se particionó entre Et20 y agua y se extrajo con Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre y se concentraron bajo presión El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna MeOH en para proporcionar 4 enoato de butílico MS calculado para Paso Intermedio 49d se diluyó con HCI concentrado y se agitó a temperatura ambiente durante la La mezcla de reacción se concentró a continuación al vacío para proporcionar el compuesto del título MS calculado para C8H16N02 1 El producto crudo se usó en la siguiente paso sin purificación Intermedio 50 Clorhidrato del ácido 2 metilisonicotínico Intermedio 50 Paso Producto intermedio del 50b se preparó a partir del intermedio 50a siguiendo un procedimiento similar al descrito en Una solución de metilisonicotinato de metilo 690 3 en DMF se trató con óxido de dimetilfosfina acetato de paladio bis dimetilxanteno y fosfato de potasio La mezcla se purgó con nitrógeno y se sometió a irradiación de microondas 5 150 La mezcla de reacción se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna 1 N en a para proporcionar 2 metilisonicotinato de metilo como un sólido de color 1H RMN d 1 1 J MS calculado para C10H15NO3P encontrado Paso Una solución del 50b en MeOH se trató con NaOH 10 N y se agitó a temperatura ambiente durante 80 Luego la mezcla se acidificó con HCI se evaporó bajo presión reducida y se Luego el producto crudo se trituró en MeOH y se filtró para proporcionar el compuesto del título como un sólido 1H RMN d 1 1 J MS calculado para C9H13N03P encontrado Intermedio 51 Clorhidrato del ácido 2 Paso 2 isonicotinato del butilo 51 se preparó a partir del 51a siguiendo los procedimientos análogos al Paso 1H RMN d 1 1 J 1 J calculado para C encontrado Paso Una solución del 51 b 2 en diclorometano se trató con ácido trifluoroacético y se agitó a temperatura ambiente durante 5 Después se añadió una solución de HCI en isopropanol 3 y la mezcla se agitó a 55 durante 2 horas finalización de la reacción se monitoreó mediante Luego el disolvente se evaporó y el producto crudo se coevaporó con HCI en isopropanol para proporcionar el compuesto del título como un sólido 1H RMN d J 1 J 1 J 1 J MS calculado para encontrado Intermedio 52 Diclorhidrato de 1 metilisonicotinamida ee ee 26 l 52a Intermedio 52 Pasos Una mezcla del 26 y al 50 1 en acetato de etilo se trató con trietilamina 10 y una solución al w de propano anhídrido de ácido fosfónico en acetato de etilo 3 la mezcla se agitó a 50 durante 64 La mezcla se lavó con acuoso saturado La fase acuosa se volvió a extraer con acetato de etilo y los orgánicos combinados se lavaron con se secaron sobre y se concentraron bajo presión El crudo se purificado mediante cromatografía en columna 1 N en a para proporcionar imetilf osfori 1 1 1 carboxilato de butilo MS calculado para 027H360IN5O4R encontrado Paso El 52a solido se trató con HCI en isopropanol y se agitó a temperatura ambiente durante 4 cuando se añadió diclorometano y la mezcla se agitó adicionalmente a 50 durante 4 horas finalización de la reacción se monitoreó mediante Luego el disolvente se evaporó y el material crudo se secó bajo vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido 1H RMN d 1 1 1 1 J 1 1 1 1 1 J 1 1 MS calculado para C22H28CIN5O2P encontrado Intermedio 53 Diclorhidrato de 1 benzo 2 isonicotinamida Pasos A y El compuesto del título se preparó en varios pasos del 26 y 51 siguiendo los procedimientos análogos al 1 H RMN d 1 1 J 1 J 1 J 1 J 1 1 1 1 1 1 MS calculado para C21H26CIN5O2P encontrado Intermedio 54 1 1 dicarboxilato de 1 bencilo Paso A H Intermedio 54 Paso Una solución de 1 carboxilato de bencilo en THF se trató por goteo con BH3 DMS 237 La mezcla se calentó a reflujo y se agitó durante 15 Luego la mezcla se enfrió a 0 se inactivó por la adición lenta de MeOH se observó vigorosa evolución de y se trató durante 10 min con HCI concentrado El recipiente de reacción se calentó a reflujo durante 8 Los volátiles se eliminaron parcialmente bajo presión reducida y la mezcla se basificó a pH 11 con La capa acuosa se extrajo con CH2CI2 la fase orgánica se secó y se concentró al vacío para proporcionar 1 carboxilato de bencilo MS calculado para C13H20N3O2 encontrado El producto crudo se usó en la siguiente paso sin purificación Paso Sulfato de sodio anhidro se suspendió en una solución del 54a en Se añadió benzaldehído y la mezcla se agitó durante 24 lo que resultó en un cambio de color de incoloro a amarillo La mezcla se se enjuagó con CH2CI2 El filtrado se trató con dicarbonato de butilo y trietilamina La mezcla de reacción se agitó durante 80 min y después se trató con ácido fórmico 868 El color de la reacción cambió de amarillo brillante a naranja La mezcla se agitó durante 2 se diluyó con HCI y se extrajo con CH2CI2 x 50 La capa acuosa se hizo alcalina con saturado y se extrajo con CH2CI2 x 50 La fase orgánica combinada a partir de toas las seis extracciones se lavó a continuación con M NaHS03 x 40 se secó sobre y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título 1H R N d 1 1 1 1 1 1 MS calculado para C18H28N304 encontrado Intermedio 55 1 bencil butil 6 1 benzo 1 1 1 dicarboxilato Intermedio 55 Paso butil 6 1 1 dicarboxilato de bencilo se preparó siguiendo los procedimientos análogos al Paso usando los materiales de inicio 1RMN d 1 1 1 1 1 MS calculado para C24H29CIN4Na06 Paso butil 6 1 1 dicarboxilato de bencilo se preparó a partir del 55a siguiendo los procedimientos análogos al Paso MS calculado para C24H32CIN4O4 encontrado Paso El compuesto del título se preparó a partir del 55b siguiendo los procedimientos análogos al Paso 1H RMN d 1 1 MS calculado para C25H31CIN5O4 encontrado Intermedio 56 6 1 benzo fdl 1 carboxilato de butilo Paso B Intermedio Paso A Paso butil 6 1 benzo 1 1 1 dicarboxilato de bencilo se preparó a partir del 55 siguiendo los procedimientos análogos al Paso 1H RMN d 1 J 1 J 1 1 1 1 1 1 1 MS calculado para encontrado Paso Una solución del 56a en CH2CI2 se evacuó y se rellenó con nitrógeno y después se trató con cloruro de paladio A la suspensión resultante de color ladrillo se añadió trietilsilano seguido de NEt3 y la mezcla se agitó durante 30 la mezcla se particionó entre CH2CI2 y una solución de NH4CI acuoso las capas se y la fase acuosa se extrajo con CH2CI2 La fase orgánica combinada se lavó con se secó sobre y se concentró bajo presión El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna 1 en para proporcionar el compuesto del título 1 H RMN d J 1 1 1 J 1 1 J 1 1 1 1 1 1 1 MS calculado para C24H3oCIN603 encontrado Intermedio 57 3 1 1 benzo 1 carboxilato de butilo Paso U Paso D Intermedio 57 Paso A una solución de 1 nitrobenceno en dimetoxietano se añadió La mezcla se calentó en atmósfera de argón a 85 durante 2 horas y después se enfrió a temperatura En un matraz 2 1 etanol 116 en dimetoxietano a 0 se trató con LHMDS M en 134 121 y se agitó a 0 durante 15 Luego la suspensión resultante se añadió a 0 a la primera mezcla de reacción y después se agitó a 85 durante 30 Después de enfriar a 0 se añadió LHMDS adicionales M en 35 Luego la mezcla se agitó 10 minutos a temperatura ambiente y 40 minutos a 85 antes de ser concentrada bajo presión reducida y se vertió en agua con hielo La fase acuosa se extrajo con EtOAc x 150 la capa orgánica combinada se secó con y se concentró bajo presión El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de MeOH en para proporcionar 3 etoxi carboxilato de butil en forma de aceite de color MS calculado para C23H36CIN4O5 encontrado Paso 3 1 carboxilato de butilo se preparó a partir del 57a siguiendo los procedimientos análogos al Paso MS calculado para 023H380IN4O3 encontrado Paso 3 1 benzo 1 1 carboxilato de butilo 57c se preparó a partir del 57b siguiendo los procedimientos análogos al Paso MS calculado para C24H36CIN403 encontrado Paso 3 1 benzo 1 1 carboxilato de butilo se preparó a partir del 57c siguiendo los procedimientos análogos al paso MS calculado para C24H35CIN7O3 encontrado Paso Una solución del 57d en THF en atmósfera de nitrógeno se enfrió 0 y se trató con trimetilfosfina M en 17 17 La solución se agitó a 0 durante 120 Luego se añadió lentamente HCI 1 M hasta pH 2 y la mezcla se agitó durante 22 horas a temperatura antes de alcalinizar con NaOH 1 N a pH THF se evaporó bajo presión reducida y la fase acuosa se extrajo con 1 x 80 La fase orgánica combinada se lavó con salmuera se secó sobre y se concentró bajo presión El producto crudo se purificó por SFC quiral en el compuesto del título MS calculado para C24H37CIN5O3 encontrado Intermedio 58 1 2 dimetilisonicotinamida Intermedio 58 Paso 1 1 carboxilato de butilo 58 se preparó a partir del 57 siguiendo los procedimiento análogos a al Paso MS calculado para C32H44CIN6O4 encontrado Paso El compuesto del título se preparó a partir del 58a siguiendo los procedimientos análogos al Paso MS calculado para C27H36CIN6O2 51 encontrado Ejemplo 1 1 1 1 metilisonicotinamida Ejemplo 1 A la mezcla del 7 y 2 1 1 1 1 tetrametiluronio en DMF se le añadió NEt3 1 y se agitó a temperatura ambiente durante 10 La mezcla resultante se añadió a una solución del 27 en DMF y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 La reacción se inactivó con y la mezcla se purificó mediante HPLC para proporcionar el compuesto del título 1H RMN d 1 J 1 J 1 1 1 1 1 J J 1 1 MS calculado para C28H34CIN602 Ejemplo 2 1 1 1 metilisonicotinamida Ejemplo 2 A la mezcla del y N fosfato en DMF se le añadió hidroxibenzotriazol y se agitó a temperatura ambiente durante 10 La mezcla resultante se añadió a una solución del 27 en DMF seguido de la adición de NEt3 La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 se inactivó con y se purificó mediante HPLC para proporcionar el compuesto del título 11H RMN d J 1 J 1 1 1 1 J 1 1 1 1 1 1 J J 1 1 1 MS calculado para C27H3I CIFN602 Ejemplos 3 Los siguientes compuestos se prepararon siguiendo los procedimientos análogos a los descritos en los ejemplos anteriores para los Ejemplos 1 y usando los materiales de inicio 5 5 iemplo 4 1 benzo fdl 3 benzamida Ejemplo 4 A una solución agitada del en CH2CI2 a 0 se añadió cloruro de acriloilo en CH2CI2 y la mezcla se agitó durante 30 min finalización de la reacción se monitoreó mediante La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con CH2CI2 x 20 Las capas orgánicas combinadas se lavaron con se secó sobre anhidro y se concentró bajo presión El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título RMN 400 d 1 J 8 1 1 J 1 1 1 1 1 1 1 MS calculado para C24H24F3N402 5 encontrado Ejemplo 5 1 metilisonicotinamida Ejemplo 5 Una mezcla de clorhidrato del ácido 4 enoico y clorhidrato de 1 carbodiimida en DMF se trató con hidroxibenzotriazol y se agitó a temperatura ambiente durante 1 La mezcla resultante se añadió a una solución del 27 en DMF Luego se añadió trietilamina y la mezcla se agitó durante 5 Se añadió agua y la mezcla se concentró bajo presión El residuo se diluyó con NaOH 1 N y se extrajo con EtOAc x 50 Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera x 50 se secaron sobre y se concentraron bajo presión El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna 1 N en a para proporcionar el compuesto del titulo 1H RMN d 1 1 J 1 J 1 1 1 1 1 1 1 1 J 1 1 MS calculado para C26H32CIN6O2 encontrado Punto de La 1 se disolvió en acetona calentando a 55 para formar una Se agregó ácido metansulfónico a acetona y la mezcla ácido se agregó a la solución a Después de la suspensión resultante se enfrió a temperatura ambiente a y los cristales se recogieron por filtración y se secaron durante 4 horas a 40 bajo Los cristales recogidos se suspendieron en calentando a 5 La suspensión se mantuvo en agitación durante 16 horas y se enfrió a temperatura ambiente a El cristal se recogió por filtración y se secó durante 4 horas a 40 bajo La estructura del mesilato de metilisonicotinamida se confirmó por calorimetría de barrido difracción de rayos X en polvo y análisis Punto de Teórico y relación relación Ejemplo 6 1 dimetilisonicotinamida Ejemplo 6 A una mezcla de ácido 4 enoico y carbodiimida en DMF 15 se añadió hidroxibenzotriazol y se agitó a temperatura ambiente 10 Luego la mezcla resultante se añadió a una suspensión del 30 en DMF seguido de la adición de NEt3 La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la se inactivó con y se concentró bajo presión El producto crudo se particionó entre EtOAc y NaOH y se extrajo con Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre y se concentraron al El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna de para proporcionar el compuesto del título 1H RMIM d 1 1 J 1 J 1 1 1 J 1 J 1 1 J 1 calculado para C28H34CIN602 Ejemplo 7 1 metilisonicotinamida Ejemplo 7 Una mezcla del 32 ácido 4 enoico y 2 1 1 1 tetrametiluronio en CH2CI2 se trató con NEt3 y se agitó a temperatura ambiente durante 10 Luego la mezcla se particionó entre una solución de acuosa medio saturada y CH2CI2 y la capa acuosa se extrajo con CH2CI2 La fase orgánica combinada se secó sobre y se concentró bajo presión El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna 1 N en a para proporcionar el compuesto del título RMN d J 1 1 J 1 J 1 J 1 J 1 1 1 J J 1 MS calculado para C27H35N6O2 encontrado Ejemplo 8 Ejemplo 8 El compuesto del título se preparó a partir del 45 siguiendo los procedimientos análogos al Ejemplo RMN d J J 1 J J J 1 J MS calculado para C27H32F3N6O2 encontrado Ejemplo 9 R 1 carboxamida Se disolvieron ácido acrílico y 2 1 1 hexafluorofosfato 1 tetrametiluronio en DMF i Se añadió diisopropiletilamina y la mezcla se agitó durante 10 Luego se añadió una solución del 29 en DMF y la mezcla se agitó durante 1 h finalización de la reacción se monitoreó mediante La mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo se diluyó hasta que se demostró que la reacción se había La mezcla de reacción fue separada de los El residuo se disolvió en CH2CI2 se trató con durante 5 min y se purificó mediante cromatografía en columna en a para proporcionar un residuo que se diluyó con CH2CI2 y se lavó con HCI N x 20 salmuera NaHC03 acuoso saturado y Luego la capa orgánica se secó con y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color amarillo RMN d 1 1 1 1 J J J J J J 1 J J 1 J J J J 1 1 1 MS calculado para C22H24CI 603 encontrado Ejemplo 10 1 1 benzo Idl 3 benzamida Ejemplo 10 Una solución del 37a en CH2CI2 se trató con diisopropiletilamina seguido de cloruro de cloroetanosulfonilo La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta completarse mediante un análisis La mezcla de reacción cruda se añadió directamente a un cargador seco y se purificó mediante cromatografía en columna 1 N CH2C para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color beige RMN d 1 1 1 J 1 1 1 1 1 J 1 1 1 J 1 1 1 1 RMN d MS calculado para C24H26F3N4O3S encontrado Ejemplo 11 1 Ejemplo 10 El compuesto del título como un sólido beige claro se preparó siguiendo los procedimientos análogos al Ejemplo sustituyendo el cloroetanosulfonilo con cloruro de RMN d 1 1 1 J 1 J 1 1 J 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 RMN d MS calculado para C29H33F3I encontrado Ejemplo 12 1 1 carboxilato de butilo Ejemplo 12 El compuesto del título se preparó siguiendo procedimientos análogos al intermedio Paso sustituyendo con ácido acrílico el ácido 1H RMN d 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 MS calcualado para C27H32CIN604 encontrado Ejemplo 13 1 1 benzo metilisonicotinamida Ejemplo 12 Ejemplo 13 Una solución del Ejemplo 12 en CH2CI2 se trató con una solución 1 1 del ácido trifluoroacetico en CH2CI2 y se agitó durante 90 Los volátiles se eliminaron bajo presión el residuo se particionó entre CH2CI2 y acuoso las capas se y la fase acuosa se extrajo con CH2CI2 Los extractos orgánicos combinados se lavaron con se secaron sobre y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título 1 H RMN d J 1 J 1 1 1 1 J 1 J 1 1 J 1 1 12 1 1 1 1 MS calculado para encontrado Ejemplo 14 1 metilisonicotinamida Ejemplo 13 Ejemplo 14 Una solución del Ejemplo 13 dimetilaminopiridina y diisopropiletilamina en CH2CI2 se trató a temperatura ambiente con anhídrido acetico y se agitó durante 5 Luego la reacción se añadió directamente a un cartucho de carga seco RediSep y se purificó mediante cromatografía en columna en para proporcionar el compuesto del título 1H RMN d 1 1 1 1 1 1 1 1 MS calculado para C24H26CIN603 encontrado Ejemplo 15 dimetilisonicotinamida Ejemplo 15 El compuesto del título se preparó siguiendo los procedimientos análogos al Ejemplo 1 1 MS calculado para C3oH38CIN603 encontrado Ejemplo 16 1 1 metilisonicotinamida Una mezcla del 27 340 y diisopropiletilamina en THF se trató a 0 con cloruro de enoil 136 y se agitó a 0 durante 10 cuando la reacción se consideró completa según lo determinado mediante calculado para encontrado Un séptimo de la mezcla de reacción se diluyó con DMA se trató con diisopropiletilamina seguido de clorhidrato de diciclopropilamina y se sometió a irradiación de microondas 45 Se añadió más diisopropiletilamina y clorhidrato de diciclopropilamina y la mezcla fue sometida además de nuevo a irradiación de microondas 45 La mezcla se hace pasar a continuación a través de un filtro de y se purificó mediante HPLC para proporcionar el compuesto del 1H RMN d 1 1 1 1 1 1 MS calculado para C3oH36CIN602 Ejemplos 17 Los siguientes compuestos se prepararon siguiendo los procedimientos análogos a los descritos en los ejemplos anteriores para los Ejemplos utilizando los materiales de inicio 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 Estructura del compuesto Datos Físicos ? RMN y Ejemplo 18 1 2 1 benzo fdl carboxílico Una solución del Ejemplo 17 a 109 y UOH en 1 se agitó a temperatura ambiente durante 14 h terminación de la reacción se monitoreó medainte La mezcla se diluyó con se ajustó a pH con ácido cítrico acuoso y se extrajo con CH2CI2 x 30 La fase orgánica combinada se lavó con se secó sobre y se concentró bajo presión El material crudo se purificó medainte TLC preparativa al en para proporcionar el compuesto del título RMN d 1 J 1 J 1 1 1 1 72 1 1 1 1 1 1 cale para 3N4O4 encontrado Ejemplo 19 1 2 1 benzo carboxamida A una solución del Ejemplo 18 y NH4CI 1 en DMF se añadieron hidroxibenzotriazol 1 y clorhidrato de 1 carbodiimida y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 14 h terminación de la reacción se monitoreó mediante La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con CH2CI2 20 La fase orgánica combinada se lavó con agua y se secó sobre y se concentró bajo presión El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna al en para proporcionar el compuesto del título RMN d 1 J 1 1 1 1 1 1 MS cale para encontrado Ejemplo 20 Ácido 1 2 1 benzo fdl carboxílico El compuesto del título se preparó siguiendo los procedimientos análogos al Ejemplo sustituyendo el Ejemplo 95 para el Ejemplo 17 RMN d J 1 J 1 J 1 J 1 1 1 1 1 1 1 1 J 1 MS cale para encontrado Ejemplos 21 Metodo Una muestra de racemato o compuesto enantioenriquecido se somete a cromatografía quiral con elución usando un sistema de purificación Gilson que consta de una bomba un módulo un detector un colector automático de fracciones de muestra 215 y el software UniPoint o Trilution Los picos de elución se recogen y se vuelven a analizar en Método Una muestra del racemato o compuesto entantoenriquecido se somete a cromatografía quiral con elución con un sistema SFC Prep 80 Thar Teenologies con el software SuperChrom Los picos de elución se recogen y se vuelven a analizar en Mediante la repetición de las separaciones quirales descritas en el Método A o B se obtienen los siguientes Los compuestos eluidos de los Ejemplos 7A y 8A y 9A y y 10A y 10B fueron designados arbitrariamente como pico 1 y sin la confirmación de la configuración Un experto en la técnica puede utilizar cualquiera de los métodos conocidos para determinar la estereoquímica absoluta de los 5 5 Ensayos EGFR ensayos bioquímicos Determinaciones de la C los ensayos bioquímicos de EGFR se llevaron a cabo por el método de La enzimas de EGFR fueron adquiridas a Carna El péptido sustrato fue adquirido a Las mezclas de reacción contenían 1 mM de péptido ATP 10 y nM de EGFR en el amortiguador de reacción había 50 pH MgCI2 10 de TCEP 1 mM y mM de a una volumen final de 10 Todas las reacciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente en placas blancas de 384 pozos y se inactivaron con 5mI de EDTA M 5 después de 60 Se añadieron cinco mI de los reactivos de detección ng de PT66K y g de SAXL por se incubaron las placas a temperatura ambiente durante 1 h y después se analizaron en un lector Los compuestos se diluyeron en la mezcla de ensayo final de DMSO y los valores de C 15o se determinaron por curvas de inhibición de 12 puntos por duplicado a bajo las condiciones de ensayo anteriormente Para la condición sin los compuestos se añadieron a la solución de ensayo que contenía ATP y y la reacción se inició por la adición de la Para las condiciones que requerían de se añadieron los compuestos a la solución de ensayo que contenía la enzima y al y se preincubaba a temperatura ambiente durante un período de tiempo a la reacción se iniciaba mediante la adición de Modulación de EGFR como objetivo en las Lineas Celulares modificadas Cultivo de Las líneas celulares que expresan el EGFR humano y del laboratorio de Matthew el se mantuvieron en una solución al de suplementado con 100 de y 2 de Se recogieron las células con solución al de se resuspendieron en una solución al de sin puromicina y se sembraron 9000 células por pozo en 50 de medio de cultivo en una placa negra de 384 pozos con fondos claros Las células se dejaron incubar durante la noche a 37 en una incubadora de cultivo de tejido humidificada con al Se preparó una curva de prueba del compuesto de 12 puntos mediante la dilución en serie de una solución de reserva de 10 mM en DMSO 1 en un placa compuesta de 384 pozos 789201 Los compuestos diluidos en serie se transfirieron a la placa que contiene las celulas mediante el uso de un dispositivo de puntas de 50 ni y las células se colocaron de nuevo en la incubadora durante 3 Sólo las células que expresaron se indujeron con una solución 50 de EGF durante 5 minutos antes de la Se eliminó el medio de cultivo y las células se lisaron en 25 mI de amortiguador de lisis que contenía inhibidores de la fosfatasa y de la proteasa de Tritón 20 mM de pH EDTA 1 EGTA 1 NaCI 150 1X cóctel inhibidor completo 11 697 498 001 1X de cóctel inhibidor de la fosfatasa Set II y Set III P5726 y P0044 Las placas se agitaron a 4 durante 5 minutos con una tapa a la velocidad Se transfirió una alícuota de 5 mI de cada pozo a placas de 384 pozos ProxiPlate Plus Las placas se sellaron con una tapa superior y se congelaron a C y se descongelaron cuando fuera Las alícuotas congeladas se descongelaron y se centrifugaron Todos los anticuerpos y los gránulos se diluyeron en Buffer HiBlockAlphaLISA 1 X EIEGFR Biotinilado Signaling 4031 se incubó con el lisado durante 1 hora a temperatura ambiente a 1 nM de concentración Se agregó un anticuerpo total de cabra D Systems AF231 y se dejó equilibrar durante 1 hora a temperatura ambiente a 1 nM de la concentración 10 de esferas mixtas donantes de estreptavidina AlphaScreen y esferas aceptoras de IgG se equilibraron durante horas antes de seguir en un lector de placas EnVision con las especificaciones incorporadas en la configuración del Análisis de los Las células no tratadas y o EGF inducidas se establecieron como una respuesta máxima del Para un control se utilizó 10 mM de para normalizar los datos al de la respuesta Con estos se calculó la para cada compuesto en cada línea celular utilizando el análisis de ajuste de curvas no Modulación de EGFR como objetivo en las Líneas Celulares H3255 HCC827 Cultivo de Las células se mantuvieron en una solución al de suplementado con 100 de Las células se recogieron con una solución al de se resuspendieron en una solución al de y se sembraron células por pozo en 50 pl de medio de cultivo en una placa negra de 384 pozos con fondos claros Las células se dejaron incubar durante la noche a 37 en una incubadora de cultivo de tejido humidificada con al Se preparó una curva de prueba del compuesto de 12 puntos mediante la dilución en serie de una solución de reserva de 10 mM en DMSO 1 en una placa compuesta de 384 pozos 789201 Los compuestos diluidos en serie se transfirieron a la placa que contiene las celulas mediante el uso de un dispositivo de puntas de 50 ni y las células se colocaron de nuevo en la incubadora durante 3 Ensayo del objetivo de modulación de El medio de cultivo se redujo a 20 ul utilizando un lavador de placas Elx 405 Select Las células se Usaron con 20 ul de amortiguador de lisis 2X que contiene inhibidores de proteasa y de fosfatasa de Tritón 40 mM de pH EDTA 2 EGTA 2 NaCI 300 cóctel inhibidor completo 2X 11 697 498 Cóctel inhibidor de fosfatasa 2X Set Set II y III P5726 y P0044 Las placas se agitaron a 4 durante 20 Se transfirió una alícuota de 25 ul de cada pozo a placas de ELISApEGFR para el ELISA Las placas sólidas blancas de ELISA de alta unión se recubrieron con una solución de 5 de anticuerpo de captura D Systems AF231 durante la noche en una solución al 50 mM de amortiguador de de pH Las placas fueron bloqueadas con una solución al 1 de BSA n en PBS durante 1 hora a temperatura Las etapas de lavado se llevaron a cabo con un lavador de placas Elx 405 Select de usando 4 ciclos de 100 ul de de 137 mM de de por El medio de cultivo se drenó y las celulas se lisaron en 40 ul de un amortiguador de lisis que contiene inhibidores de fosfatasa y de proteasa mM de pH EDTA 1 EGTA 1 NaCI 150 cóctel completomhibidor de Tritón 20 1 X 11 697 498 001 Cóctel inhibidor de fosfatasa 1X Set II y Set III a P5726 y P0044 Se permitió que se llevara a cabo la lisis durante 20 minutos en Una alícuota de 25 ul se añadió a cada pozo de la placa bloqueada de ELISA y se incubó durante la noche a 4 con agitación Se añadió un anticuerpo fosfo 1 Signaling en una solución al de y se incubaron durante 1 hora a temperatura Después del se añadió un anticuerpo 1 Signaling en una solución al de y se incubó durante 1 hora a temperatura La detección quimioluminiscente se llevó a cabo con sustrato Pico de ELISA SuperSignal La señal se registró en un lector de placas Envisíon utilizando una función de ajuste Análisis de Las células de control tratadas con EGF se fijaron como la respuesta máxima de Para un control se utilizó una solución de 10uM de CHV999 para normalizar los datos a de la respuesta Con estos se calculó la Cl50 para cada compuesto en cada línea celular utilizando el análisis de ajuste de curvas no Objetivo de modulación de EGFR en la Línea Celular HEKn Cultivo de Los queratinocitos epiteliales humanos neonatales 001 se mantuvieron en medio de cultivo Epi Life complementado con factores de crecimiento 001 Se recogieron las células con una solución al de y se inactivó con una solución al de de cultivo Se sembró una densidad de 7500 células en 50 ul del medio de cultivo EpiLife ausencia de factores de en cada pozo de una placa sólida negra de cultivo de tejido de 384 pozos Las células se dejaron incubar durante la noche a 37 en una incubadora de cultivo de tejido humidificada con al Se preparó una curva de prueba del compuesto de 12 puntos mediante la dilución en serie de una solución de reserva de 10 mM en DMSO 1 en un placa compuesta de 384 pozos 789201 Los compuestos diluidos en serie se transfirieron a la placa que contiene las células mediante el uso de un dispositivo de puntas de 50 ni y las células se colocaron de nuevo en la incubadora durante 3 La estimulación de la autofosforilación de EGFR se realizó con una solución de 10 de EGF durante 5 minutos en el incubador de cultivo de ELISA de Las placas sólidas blancas de ELISA de alta unión se recubrieron con una solución de 5 de anticuerpo de captura D Systems AF231 durante la noche en un amortiguador de concentración de50 mM a pH Las placas se bloquearon con una solución al 1 de BSA n 0 en PBS durante 1 hora a temperatura Las etapas de lavado se llevaron a cabo con un lavador de placas Elx 405 Select de usando 4 ciclos de 100 ul de mM de 137 de de por El medio de cultivo se drenó y las celulas se Usaron en 40 ui de un amortiguador de lisis que contiene inhibidores de fosfatasa y de proteasa mM de pH EDTA 1 EGTA 1 NaCI 150 cóctel completo inhibidor de Tritón 20 1X 11 697 498 001 Cóctel inhibidor de fosfatasa 1X Set II y Set III P5726 y P0044 Se permitió que se llevara a cabo la lisis durante 20 minutos en Una alícuota de 25 ul se añadió a cada pozo de la placa bloqueada de ELISA y se incubó durante la noche a 4 con agitación Se añadió un anticuerpo anti 1 Signaling en una solución al de y se incubaron durante 1 hora a temperatura Después del se añadió un anticuerpo 1 Signaling en una solución al de y se incubó durante 1 hora a temperatura La detección quimioluminiscente se llevó a cabo con sustrato Pico de ELISA SuperSignal La señal se registró en un lector de placas Envision utilizando una función de ajuste Análisis de los Las células de control tratadas con EGF se fijaron como la respuesta máxima de Para un control se utilizó una solución de 10uM de CHV999 para normalizar los datos a de la respuesta Con estos se calculó la para cada compuesto en cada línea celular utilizando el análisis de ajuste de curvas no Objetivo de modulación de EGFR en la Línea Celular HaCaT Cultivo de Las Celulas HaCaT se mantuvieron en una solución al de suplementado con 100 de Las células se recogieron con una solución al de se resuspendieron en una solución al de y se sembraron células por pozo en 50 de medio de cultivo en una placa negra de 384 pozos con fondos claros Las células se dejaron incubar durante la noche a 37 en una incubadora de cultivo de tejido humidificada con al Se preparó una curva de prueba del compuesto de 12 puntos mediante la dilución en serie de una solución de reserva de 10 m en DMSO 1 en una placa compuesta de 384 pozos 789201 Los compuestos diluidos en serie se transfirieron a la placa que contiene las células mediante el uso de un dispositivo de puntas de 50 ni y las células se colocaron de nuevo en la incubadora durante 3 La estimulación de la autofosforilación de EGFR se realizó con una solución de 10 de EGF durante 5 minutos en el incubador de cultivo de ELISA Las placas sólidas blancas de ELISA de alta unión se recubrieron con una solución de 5 de anticuerpo de captura D Systems AF231 durante la noche en un amortiguador de concentración de 50 mM de a pH Las placas se bloquearon con una solución al 1 de BSA n 0 en PBS durante 1 hora a temperatura Las etapas de lavado se llevaron a cabo con un lavador de placas Elx 405 Select de usando 4 ciclos de 100 ul de mM de 137 mM de de por El medio de cultivo se drenó y las células se lisaron en 40 ul de un amortiguador de lisis que contiene inhibidores de fosfatasa y de proteasa mM de pH EDTA 1 EGTA 1 NaCI 150 cóctel completo inhibidor de Tritón 20 1X 11 697 498 001 Cóctel inhibidor de fosfatasa 1X Set II y Set III P5726 y P0044 Se permitió que se llevara a cabo la lisis durante 20 minutos en Una alícuota de 25 ul se añadió a cada pozo de la placa bloqueada de ELISA y se incubó durante la noche a 4 con agitación Se añadió un anticuerpo 1 Signaling en una solución al de y se incubaron durante 1 hora a temperatura Después del se añadió un anticuerpo 1 Signaling en una solución al de y se incubó durante 1 hora a temperatura La detección quimioluminiscente se llevó a cabo con sustrato Pico de ELISA SuperSignal La señal se registró en un lector de placas Envision utilizando una función de ajuste Análisis de los Las células de control tratadas con EGF se fijaron como la respuesta máxima de Para un control se utilizó una solución de 10uM de CHV999 para normalizar los datos a de la respuesta Con estos se calculó la Cl50 para cada compuesto en cada línea celular utilizando el análisis de ajuste de curvas no lineal Resultados Biológicos La Tabla 1 indica las determinaciones de Cl50 obtenidas a partir de un ensayo bioquímico de EGFR como se describió En la Tabla 1 las columnas A y B representan determinaciones de Cl60 obtenidas a partir del EGFR con y sin preincubación de 90 Los compuestos representativos de la presente invención muestran una inhibición en el intervalo de nM a 10 más particularmente en el intervalo de nM a 1 Tabla 1 5 Tabla 1 empl 50 50 Ejemplo 50 I50 umna A umna B umna A umna 15 16 128 136 140 2 143 2 2 145 2 146 147 2 148 149 2 150 2 2 5 Tabla 1 jemplo 50 50 Ejemplo 50 0 umna umna B umna mna 30 153 31 154 32 33 35 36 39 163 164 42 43 166 167 45 168 169 47 48 172 50 173 51 174 52 53 176 0 177 55 56 57 58 61 184 5 Tabla 1 Columna A EGFR sin preincubación 5 Columna B EGFR con preincubación de 90 min La tabla 2 expone las determinaciones de CI50 obtenidas de la modulación diana EGFR en líneas celulares Los compuestos de la invención muestran una inhibición para y L858R en el rango de 1 nM a 10 más particularmente en el intervalo de 1 nM a 1 los compuestos de la invención muestran una inhibición Cl50 para líneas celulares EGFR WT en el rango de 1 nM a 10 y en algunos casos en el rango de 1 nM a 10 Tabla 2 Tabla 2 emplo NIH3T3 CI50 3 CI50 3 CI50 EGFR R FR 11 20 21 23 25 26 28 29 5 Tabla 2 Tabla 2 5 Tabla 2 3 CI50 NIH3T3 CI50 3 CI50 EGFR FR 5 Tabla 2 5 Tabla 2 La Tabla 3 indica las determinaciones de Cl50 obtenidas de modulación diana de EGFR en líneas celulares H1975 H3255 HCC827 HEKn y HaCaT Los compuestos de la invención muestran una inhibición Cl50 en el rango de 1 nM a 10 más particularmente en el intervalo de 1 nM a 1 los compuestos de la invención muestran una inhibición Cl50 para líneas celulares HEKn HaCaT en el intervalo de M a 10 y en algunos casos en el rango de mM a 10 5 Tabla 3 Tabla 3 5 Tabla 3 5 Tabla 3 Tabla 3 Se entiende que los ejemplos y modalidades descritos en este documento son únicamente para fines ilustrativos y que diversas modificaciones o cambios a la luz de los mismos se sugerirán a los expertos en la y han de incluirse dentro del alcance y ámbito de esta solicitud y el alcance de las reivindicaciones Todas las patentes y solicitudes de patente citadas en este documento se incorporan aquí por referencia para todo insufficientOCRQuality

Claims (24)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la fórmula (I) o un tautómero del mismo, en donde el Anillo A es un arilo monocíclico o bicíclico de 6- 10 miembros; un heteroarilo de 5- 10 miembros que comprende 1- 4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, o un heterocielilo monocíclico o bicíclico de 4- 12 miembros que comprende 1- 4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, y opcionalmente sustituido con oxo; el Anillo B es fenilo; un heteroarilo de 5- 6 miembros que comprende 1 - 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, o un heterociclilo de 5- 6 miembros que comprende 1 - 2 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, y opcionalmente sustituido con oxo; 0 E es NH o CH2; R1, R1 y R2 son independientemente hidrógeno; halógeno; ciano; Ci. b alquilo; C-i_ 6 haloalquilo, heteroarilo de 5- 6 miembros que comprende 1- 4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S; fenilo, heterociclilo de 5- 6 miembros que comprende 1 - 2 heteroátomos 5 seleccionados entre N, O, S y P, y opcionalmente sustituido con oxo; - X1- C(O)OR3;- X1- 0C(O)R3, X1- C(0)R3; - X1- C(0)NR4R5; - X1- C(0)NR4- X3- C(0)0R3; - X1- C(0)NR4- X3-S(O)0. 2 R6; - X1- NR4R5; - X1NR4- X2- C(0)R3; - X1- NR4- X2- C(0)0R3; - X1- NR4- X2-C(0)NR4R5; - X1- NR4- X3- S(O)0- 2R6; - X1- NR4S(O)2R6; - X1- 0S(0)2R6; - X1-OR3; - X1- O- X4- OR3; - X1- O- X4- S(0)o- 2R6; - X1- o- X4- NR4R5; - X1- S(O)0- 2R6; - X1-S(O)0-2- X3- NR4R5; - X1- C(0)NR4- X3- P(0)R6aR6b; - X1- NR4- X1- P(0)R6aR6b; - X1- O- X1- P(0)R6aR6b; - X1- P(0)R6a- X1- NR4R5; - X1- P(0)R6aR6b o - X1- S(0)2NR4R5; en donde cada fenilo, heteroarilo, o heterocielilo en R1 o R2 es sustituido o no sustituido con 1 - 3 grupos seleccionados de OH, halógeno, C^. 6 alquilo, 6 haloalquilo y 6 haloalcoxilo; R3, R4 y R5 son independientemente hidrógeno, Ci. 6alquilo o Ci. 6haloalquilo, o en el que R4 y R5 junto con N en NR4R5 pueden formar un anillo de 4- 7 miembros que contiene 1 - 2 heteroátomos seleccionados entre N, O, S y P, y opcionalmente sustituido con 1 - 4 grupos R7; alquilo o C1- 6 haloalquilo; R6a y R6b son independientemente hidroxilo, 6 alquilo, 6 haloalquilo, 6 alcoxilo, 6 haloalcoxilo, arilo monocíclico o bicíclico de 6- 10 miembros; un heteroarilo de 5- 10 miembros que comprende 1 - 4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, o un heterociclilo monocíclico o bicíclico de 4- 12 miembros que comprende 1 - 4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, y opcionalmente sustituido con oxo; Z es - - | R9 y R10 son independientemente hidrógeno, halógeno, C 1 - 6 alquilo, Ci. 6 haloalquilo, OH, ciano, C^ e alcoxilo, Ci 6 haloalcoxilo; i son independientemente hidrógeno, C!. 6 alquilo o Ci_ 6 haloalquilo; R12 y R13 son independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, Ci-6 alquilo o Ci. 6 haloalquilo; R14 y R15 son independientemente hidrógeno, C 6 alquilo, -L1- R23, - (CRaRb)2. 3- R° O -L2- Rd; o R14 y R15 junto con N en NR4R5 pueden formar un anillo de 4- 7 miembros que contiene 1- 2 heteroátomos seleccionados entre N, O, S y P, y opcionalmente sustituido con 1 - 4 grupos R18; R16 y R17 son independientemente hidrógeno o C1- 6 alquilo; o R16 y R17 junto con el carbono al que se unen pueden formar un C3- 6 cicloalquilo; X1 y X2 son independientemente un enlace o 6 alquilo; X3 es C,.6 alquilo; X4 es C2. b alquilo; R19 es hidrógeno, alquilo, COR20, COOR20, CONR20R21 o S(O)2R2°; R20 es Ci_ 6 alquilo o Ci. 6 haloalquilo o cicloalquilo; R21 es hidrógeno o Ci. 6 alquilo; o R20 y R21 junto con el N en NR20R21 puede formar un anillo de 4- 7 miembros que contiene 1- 2 heteroátomos seleccionados de N, O, S, P y opcionalmente sustituido con 1 - 4 grupos R22; R7, R18 y R22 son independientementeoxo, halógeno, hidroxilo, Ci_ 6 alquilo, Ci_ 6 haloalquilo, 6 alcoxilo o C1 - 6 haloalcoxilo; R23 es independientemente C3- 7Cicloalquilo, o un heterociclilo de 4- 10 miembros que comprende 1 - 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, y está opcionalmente sustituido con oxo, y R23 es sustituido o no sustituido con C^ ealquilo, 6haloalquilo,- L3- Re o L4- Rf; Rc y Re son independientemente halógeno, ciano, hidroxilo, -OR24, - NRR25, - NR- CO2R24, - NR- S02- R26, - NR- COR26, - NR- C(O)-NRR25, - OC(O)- NRR25, o Ci_ 6 alquilo sustituido con halógeno, 6 alcoxilo, hidroxilo o ciano; Rd y Rf son independientemente - S02NRR25, - CONRR25, -C(O)0R24, - S02R26 O C(O)R26; R24 es CÍ. 6 alquilo, Ci. 6haloalquilo, -L2- R23a o -(CRaRb)2- 3- N(RaRb)2; R25 es hidrógeno, C1 - 6 alquilo, - 3- N(RaRb)2; R26 es Ci. 6 alquilo, Ci. 6haloalquilo, -L2- R23c o -(CRaRb)1. 3- N(RaRb)2; p23a p23b y p23c son ¡ ndepend ientemente seleccionados de R23; R, Ra y Rb son independientemente hidrógeno o C1- 6 alquilo; L1, L2, L3 y L4 son independientemente un enlace o -(CRaRb)1. 3; y n y m son independientemente 1- 3; y p y q son 1 - 4; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
2. El compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde dicho compuesto es de la Fórmula (2): en donde el Anillo A es un arito monocíclico o bicíclico de 6- 10 miembros; un heteroarilo de 5- 10 miembros que comprende 1- 4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, o un heterocielilo de 5- 6 miembros que comprende 1- 2 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, y opcionalmente sustituido con oxo; R1 y R1 son independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, C-i. 6 alquilo; C 6 haloalquilo; - X1- NR4R5; - X1- OR3; - X1- S(O)0. 2R6; - X1- P(0)R6aR6b; fenilo sustituido o no sustituido con C . 6 alquilo; o un heteroarilo de 5- 6 miembros que comprende 1- 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S; R2 se selecciona de hidrógeno, halógeno; ciano; C^. 6 alquilo; Ci. 6 haloalquilo; - X1- C(O)OR3; - X1- C(O)R3; - X1- C(0)NR4R5; - X1- C(0)NR4- X3- C(0)0R3; - X1- C(0)NR4- X3- S(O)0. 2R6; - X1- NR4R5; - X1NR4- X2- C(0)R3; - X1- NR4- X3- S(O)0- 2R6; - X1- OR3; - X1- O- X4- OR3; - X1- S(O)0- 2R6; - X1- O- X4- NR4R5; o un heterociclo de 5- 6 miembros que comprende 1 - 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S y es sustituido o no sustituido con Ci. 6 5 alquilo; R3, R4 y R5 son independientemente hidrógeno, 6a Iq u i lo o Ci. ehaloalquilo, o en el que R4 y R5 junto con N en NR4R5 pueden formar un anillo de 4- 7 miembros que contiene 1 - 2 heteroátomos seleccionados entre N, O, S y P, y opcionalmente sustituido con 1- 4 grupos R7; R6, R6a y R6b son CT. 6 alquilo; Z es siempre y cuando Z es un anillo heterocíclico de 4- 7 miembros cuando Z es 5 y R111 son hidrógeno; R12, R13, R16 y R17 son independientemente hidrógeno o 6 alquilo; R14 y R15 son independientemente hidrógeno; C e alquilo; - C(O)0- (C-i. 6 alquilo); C3. 7 cicloalquilo sustituido o no sustituido con Ct. 6 alquilo; o R14 y R15 junto con N en NR14R15 pueden formar un anillo de 4- 7 miembros que contiene 1- 2 heteroátomos seleccionados de N, O, S y P, y opcionalmente sustituido con 1 - 4 grupos R18; R7 y R18 son independientemente oxo, halógeno, hidrógeno, Ci. 6 alquilo o Ci_ 6 alcoxilo; R19 hidrogeno, COR20 o COOR20; R20 es C . e alquilo; P es 1 ; m y q son independientemente 1 - 2; y el Anillo B, X1 , X2, X3 y X4 y n se definen en la reivindicación 1.
3. El compuesto de la reivindicación 1 o 2 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde dicho compuesto es de la fórmula (2A), (2B), (2C), (2D), (3A), (3B) o (3C): 5
4. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 3 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el anillo B junto con los átomos a los que está unido forma un fenilo fusionado, piridilo o piperidilo, cada uno de los cuales está no sustituido o sustituido con (R2)m; y m y R2 son como se definen en la reivindicación 1 o 2.
5. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 - 4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: el anillo A es fenilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, piridin- 2- onilo, oxazolilo, furanilo, tiazolilo, imidazol [2,1- b] tiazolilo, imidazo [1 ,2- a] piridinilo, imidazo [1 ,5 - a] piridinilo o naftilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido con (R1)n y R1 ; R1, R1 y n son como se definen en la reivindicación 1 o 2.
6. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 - 5 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde dicho compuesto es de la Fórmula (4): en donde W1 , W2, W3 y W4 son independientemente CR1 o N; y R1 , R1 , R2, R8, Y y m se definen en la reivindicación 1 o 2.
7. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1- 5 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde dicho compuesto es de la Fórmula (5): en donde W1 y W2 son independientemente CR1 o N; y R1 , R1 , R2, R8, y m son como se definen en la reivindicación 1 o 2.
8. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 - 7 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 y R1 son independientemente hidrógeno; halógeno; ciano; Ci. 6 alquilo; Ci_ 6 haloalquilo; - X1- NR4R5; - X1- OR3; - X1- S(O)0- 2R6; fenilo sustituido o no sustituido con C1 - 6 alquilo; tetrazolilo o pirroilo; cada X1 es un enlace o CH2; R3, R4 y R5 son independientemente hidrógeno, C . 6 alquilo o C1. 6 haloalquilo; o en donde R4 y R5 junto con N en NR4R5 forman piperidinilo; y R6 es como se define en la reivindicación 1 o 2.
9. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1- 7 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es hidrógeno, halógeno, ciano, Ci. 6 alquilo, Ci_ 6 haloalquilo, tetrazolilo, pirrolilo, - X1- NR4R5, - X1- OR3, - X1- S(O)0. 2R6 o fenilo sustituido o no 5 sustituido con C1 - 6 alquilo; R1 es hidrógeno, halógeno o Ci- 6 alquilo; R3, R4 y R5 son independientemente hidrógeno, 6 alquilo o C . 6 haloalquilo; o en donde R4 y R5 junto con N en NR4R5 forman piperidinilo; X1 es un enlace o CH2; y R6 es como se define en la reivindicación 1 o 2.
10. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1- 7 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde R1 y R1 son independientemente hidrógeno; metilo, t- butilo; trifluorometilo; metoxilo; etoxilo; trifluorometoxilo; difluoro etoxilo; fluoro; cloro; ciano; dimetilamino; metilsulfonilo; dimetilfosforilo; tetrazolilo; pirrolilo, fenilo no sustituido o sustituido con metilo; o piperidinilo.
11. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 - 10 o una sal farmacéuticamente del mismo, en donde: R2 es hidrógeno; cloro; metilo; trifluorometilo; metoxilo; isoproproxilo; ciano; hidroximetilo; metoximetilo; etoximetilo; metilsulfonilo; metilcarbonilo; carboxilo; metoxicarbonilo; carbamoilo; dimetilaminometilo; pirrolidinilmetilo no sustituido o sustituido con 1 - 2 hidroxilo, halógeno o metoxilo; morfolinometilo; azediti ni Imetilo no sustituido o sustituido con 1 - 2 de halógeno o metoxilo; piperidinilmetilo; ((4- metil- 3- oxo- piperazin- 1 - il) metil); ((4- acetilpiperazin- 1- il) metil); (1 ,1 - dioxidotiomorfolino - 4- carbonilo); carbonil- pirrolidinilo sin sustituir o sustituido con 1- 2 hidroxilo; pirrolidiniletoxilo; (1 , 1- dioxidotiomorfolino)metilo; o 1 ,2,4- oxadiazolilo no sustituido o sustituido con C1 - 6 alquilo; alternativamente, R2 es -CH2- N(CH3)- C(O)- CH3; CH2- O- (CH2)2- OCH3; - CH2- N(CH3)- (CH2)2- S02(CH3); - C(O)NH- (CH2)1- 2- C(O)- OCH3; - C(O)NH- (CH2)I- 2- C(0)0H; o -C(0)NH- (CH2)2- S02(CH3).
12. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 - 1 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R8 es en donde R14 y R15 son independientemente hidrógeno, 6 alquilo o C3. 7 cicloalquilo, o R14 y R15 junto con N en NR14R15 pueden formar un grupo azetidinilo, piperidilo, pirrolidinilo o morfolinilo; donde dicho azetidinilo o pirrolidinilo puede ser opcionalmente sustituido con 1- 2 de halógeno, metoxilo o hidroxilo; y R12, R13, R16, R17 y q son como se definen en la reivindicación 1 o 2.
13. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 - 12 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde dicho compuesto se selecciona de: (R,E)- N- (7- cloro- 1 - (1 - (4- (pirrolidin- 1 - il)but- 2- enoil)azepan-3- il)- 1 H- benzo[d]imidazol- 2- il)- 2- metilisonicotinamida; N- (7- cloro- 1 - (1 - (4- (pirrolidin- 1 - il)but- 2- enoil)azepan- 3- ¡I)-1 H- benzo[d]imidazol- 2- il)- 2- metilisonicotinamida; (R,E)- N- (7- cloro- 1 - (1 - (4- (3- fluoroazetidin- 1- i I) but- 2-enoil)azepan- 3- il)- 1 H- benzo[d]imidazol- 2- il)- 2- metilisonicotinamida; N- (7- cloro- 1 - (1 - (4- (3- fluoroazetidin- 1 - il) but- 2- enoil)azepan-3- il)- 1 H- benzo[d]imidazol- 2- il)- 2- metilisonicotinamida; (S)- N- (1- (1- acriloilpiperidin- 3- il)- 5- etil- 1 H-benzo[d]imidazol- 2- il)- 3- (trifluorometil) benzamida; N- (1- (1- acriloilpiperidin- 3- il)- 5- metil- 1 H- benzo[d]imidazol- 2-il)- 3- (trifluorometil) benzamida; ( R,E )- N- (7- cloro- 1- (1- (4- (dimetilamino)but- 2- enoil)azepan- 3- il)- 1 H- benzo[d]imidazol- 2- il)- 2- metilisonicotinamida; N- (7- cloro- 1 - (1- (4- (dimetilamino)but- 2- enoil)azepan- 3- il)- 1 H- benzo[d]lmidazol- 2- il)- 2- metilisonicotinamida; (R,E)- N- (7- cloro- 1 - (1- (4- (dimetilamino)but- 2- enoil)azepan- 3- il)- 1 H- benzo[d]imidazol- 2- il)- 2,6- dimetilisonicotinamida, N- (7- cloro- 1 - (1 - (4- (dimetilamino)but- 2- enoil)azepan- 3- ¡I)- 1 H- benzo[d]imidazol- 2- il)- 2,6- dimetilisonicotinamida; (R,E)- N- (1- (1- (4- (dimetilamino)but- 2- enoil)azepan- 3- il)- 7- metil- 1 H- benzo[d]imidazol- 2- il)- 2- metilisonicotinamida; N- (1 - (1 - (4- (dimetilamino)but- 2- enoil)azepan- 3- il)- 7- metil- 1 H- benzo[d]imidazol- 2- il)- 2- metilisonicotinamida; (R,E)- N- (1 - (1- (4- (dimetilamino)but- 2- enoil)azepan- 3- il)- 7- metil- 1 H- benzo[d]imidazol- 2- il)- 2- (trifluorometil)isonicotinamida; N- (1- (1 - (4- (dimetilamino)but- 2- enoil)azepan- 3- ¡I)- 7- metil-1 H- benzo[d]imidazol- 2- il)- 2- (trifluorometil)isonicotinamida; (R)- N- (1- (1- acriloilazepan- 3- il)- 7- cloro- 6- metoxi- 1 H-benzo[d]imidazol- 2- il)piridazina- 4- carboxamida; N- (1- (1 - acriloilazepan- 3- il)- 7- cloro- 6- metoxi- 1 H-benzo[d]imidazol- 2- il)piridazina- 4- carboxamida; N- (7- metil- 1 - (1 - (vinilsulfonil)azepan- 3- il)- 1 /-/-benzo[d]imidazol- 2- il)- 3- (trifluorometil)benzamida; N- (1 - (1- acriloilazepan- 3- il)- 7- (pirrolidin- 1 - ilmetil)- 1 H-benzo[c(]imidazol- 2- il)- 3- (trifluorometil)benzamida; 4- acriloil- 6- (7- cloro- 2- (2- metilisonicotinamido)- 1 H- benzo[d]imidazol- 1 - il)- 1 ,4- diazepano- 1 - carboxilato de ter- butilo; N- (1 - (1 - acriloil- 1 ,4- diazepan- 6- il)- 7- cloro- 1 H- benzo[d]imidazol- 2- il)- 2- metilisonicotinamida; N- (1 - (1- acetil- 4- acriloil- 1 ,4- diazepan- 6- il)- 7- cloro- 1 H- benzo[d]imidazol- 2- il)- 2- metilisonicotinamida; (R)- N- (1 - (1 - acriloilazepan- 3- il)- 7- cloro- 6- (2- (pirrolidin- 1 - il)etoxi)- 1 H- benzo[d]imidazol- 2- il)- 2,6- dimetilisonicotinamida; N- (1- (1- acriloilazepan- 3- il)- 7- cloro- 6- (2- (pirrolidin- 1- il)etoxi)- 1 H- benzo[d]imidazol- 2- il)- 2,6- dimetilisonicotinamida; (R,E)- N- (7- cloro- 1- (1- (4- (diciclopropilamino)but- 2- enoil)azepan- 3- il)- 1 H- benzo[d]imidazol- 2- il)- 2- metilisonicotinamida; N- (7- cloro- 1 - (1 - (4- (diciclopropilamino)but- 2- enoil)azepan- 3- il)- 1 H- benzo[d]imidazol- 2- il)- 2- metilisonicotinamida; ácido (R)- 1 - (1- acriloilpiperidin- 3- il)- 2- (3- (trifluorometil)benzamido)- 1 H- benzo[d]imidazol- 5- carboxílico; ácido 1 - (1- acriloilpiperidin- 3- il)- 2- (3- (trifluorometil)benzamido)- 1 H- benzo[d]imidazol- 5- carboxílico; (R)- 1 - (1- acriloilpiperidin- 3- il)- 2- (3- (trifluorometil)benzamido)- 1 H- benzo[d]imidazol- 5- carboxamida; 1- (1- acriloilpiperidin- 3- il)- 2- (3- (trifluorometil)benzamido)- 1 H-benzo[d]imidazol- 5- carboxamida; y ácido 1- (1 - acriloilazepan- 3- il)- 2- (3- (trifluorometil)benzamido)-1 H- benzo[d]imidazol- 7- carboxílico.
14. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
15. Una combinación que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 - 13 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un agente qui ioterapéutico.
16. Un método para la inhibición del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), que comprende administrar en un sistema o en un sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
17. Un método para el tratamiento de una condición mediada por el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), que comprende administrar en un sistema o en un sujeto en necesidad de tal tratamiento una cantidad efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
18. El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 - 13 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la inhibición de un receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR).
19. El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 - 13 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para tratar una condición mediada por el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR).
20. El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 - 13 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para tratar una condición mediada por el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR).
21. El método de la reivindicación 17 o el uso de un compuesto de la reivindicación 20 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la condición mediada por EGFR se selecciona de cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), cáncer de cabeza y cuello, cáncer colorrectal, cáncer de mama, cáncer de páncreas, cáncer de ovario, cáncer gástrico, glioma, y cáncer de próstata.
22. El método de la reivindicación 16 o 17, o el uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 18- 20, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el EGFR es un EGFR muíante.
23. El metodo de la reivindicación 22, o el uso de un compuesto de la reivindicación 22 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el EGFR mutante comprende G719S, G719C, G719A, L858R, L861 Q, una mutación de deleción del exón 19 o una mutación de inserción del exón 20.
24. El método de la reivindicación 23, o el uso de un compuesto de la reivindicación 23 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el EGFR mutante comprende además una mutación de resistencia de EGFR T790M, T854A o D761Y.
MX2014014961A 2012-06-06 2013-06-05 Compuestos y composiciones que modulan la actividad del receptor del factor de crecimiento epidermico (egfr). MX345630B (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN1741DE2012 2012-06-06
US201361770752P 2013-02-28 2013-02-28
PCT/US2013/044247 WO2013184757A1 (en) 2012-06-06 2013-06-05 Compounds and compositions for modulating egfr activity

Publications (2)

Publication Number Publication Date
MX2014014961A true MX2014014961A (es) 2015-07-17
MX345630B MX345630B (es) 2017-02-08

Family

ID=54193706

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2014014961A MX345630B (es) 2012-06-06 2013-06-05 Compuestos y composiciones que modulan la actividad del receptor del factor de crecimiento epidermico (egfr).

Country Status (42)

Country Link
US (1) US9440957B2 (es)
EP (2) EP3257848A1 (es)
JP (1) JP6039800B2 (es)
KR (1) KR101817829B1 (es)
CN (1) CN104379575B (es)
AP (1) AP3909A (es)
AR (1) AR091368A1 (es)
AU (1) AU2013271733B2 (es)
BR (1) BR112014030386B1 (es)
CA (1) CA2875966C (es)
CL (1) CL2014003227A1 (es)
CO (1) CO7160047A2 (es)
CR (1) CR20140563A (es)
CU (1) CU20140139A7 (es)
CY (1) CY1119531T1 (es)
DK (1) DK2773635T3 (es)
DO (1) DOP2014000277A (es)
EA (1) EA026269B1 (es)
ES (1) ES2645973T3 (es)
GE (1) GEP201606555B (es)
GT (1) GT201400282A (es)
HR (1) HRP20171670T1 (es)
HU (1) HUE034759T2 (es)
IL (1) IL235974A (es)
JO (1) JO3300B1 (es)
LT (1) LT2773635T (es)
MA (1) MA37739B1 (es)
MX (1) MX345630B (es)
MY (1) MY165036A (es)
NZ (1) NZ627661A (es)
PE (1) PE20150726A1 (es)
PH (1) PH12014502704B1 (es)
PL (1) PL2773635T3 (es)
PT (1) PT2773635T (es)
RS (1) RS56396B1 (es)
SG (1) SG11201407793TA (es)
SI (1) SI2773635T1 (es)
TN (1) TN2014000487A1 (es)
TW (1) TWI650319B (es)
UA (1) UA113543C2 (es)
UY (1) UY34849A (es)
WO (1) WO2013184757A1 (es)

Families Citing this family (123)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG10201608528YA (en) 2011-12-21 2016-12-29 Novira Therapeutics Inc Hepatitis b antiviral agents
ES2894830T3 (es) 2012-04-03 2022-02-16 Novartis Ag Productos combinados con inhibidores de tirosina·cinasa y su uso
CR20200276A (es) 2012-08-28 2021-01-27 Janssen Sciences Ireland Uc Sulfamoilarilamidas y su uso como medicamentos para el tratamientos de la hepatitis b (divisional exp. 2015-0059)
WO2014036016A1 (en) * 2012-08-31 2014-03-06 Principia Biopharma Inc. Benzimidazole derivatives as itk inhibitors
JP6466348B2 (ja) 2013-02-28 2019-02-06 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・アンリミテッド・カンパニー スルファモイル−アリールアミドおよびｂ型肝炎を処置するための医薬品としてのその使用
US9227978B2 (en) 2013-03-15 2016-01-05 Araxes Pharma Llc Covalent inhibitors of Kras G12C
CA2922302C (en) 2013-04-03 2021-08-03 Janssen Sciences Ireland Uc N-phenyl-carboxamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
CN105960400B (zh) 2013-05-17 2019-05-31 爱尔兰詹森科学公司 氨磺酰基噻吩酰胺衍生物及其作为药物用于治疗乙型肝炎的用途
JO3603B1 (ar) 2013-05-17 2020-07-05 Janssen Sciences Ireland Uc مشتقات سلفامويل بيرولاميد واستخدامها كادوية لمعالجة التهاب الكبد نوع بي
CA2935719C (en) 2013-07-25 2021-11-02 Janssen Sciences Ireland Uc Glyoxamide substituted pyrrolamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
US10570204B2 (en) 2013-09-26 2020-02-25 The Medical College Of Wisconsin, Inc. Methods for treating hematologic cancers
TWI659021B (zh) 2013-10-10 2019-05-11 亞瑞克西斯製藥公司 Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ之抑制劑
AP2016009122A0 (en) 2013-10-23 2016-03-31 Janssen Sciences Ireland Uc Carboxamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
WO2015081463A1 (en) * 2013-12-02 2015-06-11 Novartis Ag Egfr inhibitor forms
WO2015085482A1 (en) * 2013-12-10 2015-06-18 Novartis Ag Egfr inhibitor forms
WO2015083059A1 (en) * 2013-12-02 2015-06-11 Novartis Ag Forms of the egfr inhibitor
US10392349B2 (en) 2014-01-16 2019-08-27 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
US9169212B2 (en) 2014-01-16 2015-10-27 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
JOP20200094A1 (ar) 2014-01-24 2017-06-16 Dana Farber Cancer Inst Inc جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها
JOP20200096A1 (ar) 2014-01-31 2017-06-16 Children’S Medical Center Corp جزيئات جسم مضاد لـ tim-3 واستخداماتها
KR20160128305A (ko) 2014-02-05 2016-11-07 노비라 테라퓨틱스, 인코포레이티드 Hbv 감염의 치료를 위한 병용 요법
PL3102572T3 (pl) 2014-02-06 2019-04-30 Janssen Sciences Ireland Uc Pochodne sulfamoilopirolamidu i ich zastosowanie jako leki do leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B
US9932329B2 (en) 2014-03-03 2018-04-03 Principia Biopharma, Inc. Benzimidazole derivatives as RLK and ITK inhibitors
EP3116909B1 (en) 2014-03-14 2019-11-13 Novartis Ag Antibody molecules to lag-3 and uses thereof
WO2015143161A1 (en) * 2014-03-20 2015-09-24 Capella Therapeutics, Inc. Benzimidazole derivatives as erbb tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer
RU2741914C2 (ru) * 2014-03-20 2021-01-29 Капелла Терапьютикс, Инк. Производные бензимидазола как ингибиторы тирозинкиназ erbb для лечения рака
WO2015145388A2 (en) 2014-03-27 2015-10-01 Novartis Ag Methods of treating colorectal cancers harboring upstream wnt pathway mutations
ES2831416T3 (es) * 2014-07-31 2021-06-08 Novartis Ag Terapia de combinación de un inhibidor de MET y un inhibidor de EGFR
EP3925622A1 (en) * 2014-09-13 2021-12-22 Novartis AG Combination therapies
JO3556B1 (ar) 2014-09-18 2020-07-05 Araxes Pharma Llc علاجات مدمجة لمعالجة السرطان
CA2963281A1 (en) 2014-10-03 2016-04-07 Novartis Ag Combination therapies
WO2016055916A1 (en) 2014-10-06 2016-04-14 Novartis Ag Therapeutic combination for the treatment of cancer
MA41044A (fr) 2014-10-08 2017-08-15 Novartis Ag Compositions et procédés d'utilisation pour une réponse immunitaire accrue et traitement contre le cancer
EP4245376A3 (en) 2014-10-14 2023-12-13 Novartis AG Antibody molecules to pd-l1 and uses thereof
JO3746B1 (ar) 2015-03-10 2021-01-31 Aduro Biotech Inc تركيبات وطرق لتنشيط الإشارات المعتمدة على "منبه أو تحفيز جين انترفيرون"
WO2016149581A1 (en) 2015-03-19 2016-09-22 Novira Therapeutics, Inc. Azocane and azonane derivatives and methods of treating hepatitis b infections
EP3280708B1 (en) 2015-04-10 2021-09-01 Araxes Pharma LLC Substituted quinazoline compounds and methods of use thereof
MX2017013275A (es) 2015-04-15 2018-01-26 Araxes Pharma Llc Inhibidores triciclicos fusionados de kras y metodos de uso de los mismos.
US10881664B2 (en) 2015-05-15 2021-01-05 Novartis Ag Methods for treating EGFR mutant cancers
AU2016268477B2 (en) * 2015-05-22 2018-12-20 Novartis Ag Pharmaceutical compositions
CA2987914C (en) 2015-06-30 2022-09-13 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of egfr and methods of use thereof
US10875876B2 (en) 2015-07-02 2020-12-29 Janssen Sciences Ireland Uc Cyclized sulfamoylarylamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B
US10144724B2 (en) 2015-07-22 2018-12-04 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use thereof
US20180177872A1 (en) * 2015-07-29 2018-06-28 Yong Jia Combination of PD-1 antagonist with an EGFR inhibitor
US20180207273A1 (en) 2015-07-29 2018-07-26 Novartis Ag Combination therapies comprising antibody molecules to tim-3
EP3328418A1 (en) 2015-07-29 2018-06-06 Novartis AG Combination therapies comprising antibody molecules to pd-1
LT3317301T (lt) 2015-07-29 2021-07-26 Novartis Ag Kombinuotos terapijos, apimančios antikūno molekules prieš lag-3
EP3350170B1 (en) * 2015-09-18 2022-01-26 Merck Patent GmbH Heteroaryl compounds as irak inhibitors and uses thereof
US10590108B2 (en) 2015-09-23 2020-03-17 Capella Therapeutics, Inc. Benzimidazoles for use in the treatment of cancer and inflammatory diseases
US10858343B2 (en) 2015-09-28 2020-12-08 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
WO2017058805A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3356359B1 (en) 2015-09-28 2021-10-20 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017058768A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10875842B2 (en) 2015-09-28 2020-12-29 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
WO2017058902A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017058915A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
AU2016330964B2 (en) 2015-09-29 2021-04-01 Novira Therapeutics, Inc. Crystalline forms of a hepatitis B antiviral agent
MA43186B1 (fr) 2015-11-03 2022-03-31 Janssen Biotech Inc Anticorps se liant spécifiquement à pd-1 et leurs utilisations
CA3005089A1 (en) 2015-11-16 2017-05-26 Araxes Pharma Llc 2-substituted quinazoline compounds comprising a substituted heterocyclic group and methods of use thereof
MX2018007423A (es) 2015-12-17 2018-11-09 Novartis Ag Moleculas de anticuerpo que se unen a pd-1 y usos de las mismas.
JP2019510802A (ja) * 2016-04-07 2019-04-18 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ タンパク質調節物質として有用な複素環アミド
CN108883116A (zh) * 2016-04-08 2018-11-23 诺华股份有限公司 新治疗用途
AU2017248828A1 (en) 2016-04-15 2018-11-01 Janssen Sciences Ireland Uc Combinations and methods comprising a capsid assembly inhibitor
US20170321285A1 (en) * 2016-05-03 2017-11-09 The Texas A&M University System Nlrc5 as a biomarker for cancer patients and a target for cancer therapy
EP3507367A4 (en) 2016-07-05 2020-03-25 Aduro BioTech, Inc. CYCLIC DINUCLEOTID COMPOUNDS WITH INCLUDED NUCLEIC ACIDS AND USES THEREOF
US10646488B2 (en) 2016-07-13 2020-05-12 Araxes Pharma Llc Conjugates of cereblon binding compounds and G12C mutant KRAS, HRAS or NRAS protein modulating compounds and methods of use thereof
CN107663170B (zh) * 2016-07-29 2020-02-11 广东东阳光药业有限公司 制备贝西沙星中间体化合物的方法
CA2939286A1 (en) * 2016-08-17 2018-02-17 Pharmascience Inc. Spirocyclic containing compounds and pharmaceutical uses thereof
WO2018064510A1 (en) 2016-09-29 2018-04-05 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10377743B2 (en) 2016-10-07 2019-08-13 Araxes Pharma Llc Inhibitors of RAS and methods of use thereof
US11279689B2 (en) 2017-01-26 2022-03-22 Araxes Pharma Llc 1-(3-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)benzofuran-2-yl)azetidin-1 yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as KRAS G12C modulators for treating cancer
EP3573970A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC 1-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)quinazolin-2-yl)azetidin-1-yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c inhibitors for the treatment of cancer
EP3573967A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC Fused hetero-hetero bicyclic compounds and methods of use thereof
US11274093B2 (en) 2017-01-26 2022-03-15 Araxes Pharma Llc Fused bicyclic benzoheteroaromatic compounds and methods of use thereof
US11358959B2 (en) 2017-01-26 2022-06-14 Araxes Pharma Llc Benzothiophene and benzothiazole compounds and methods of use thereof
CN106946779A (zh) * 2017-02-13 2017-07-14 广州仁恒医药科技股份有限公司 一种r‑3‑氨基‑六氢氮杂*的制备方法
UY37695A (es) 2017-04-28 2018-11-30 Novartis Ag Compuesto dinucleótido cíclico bis 2’-5’-rr-(3’f-a)(3’f-a) y usos del mismo
US11639346B2 (en) 2017-05-25 2023-05-02 Araxes Pharma Llc Quinazoline derivatives as modulators of mutant KRAS, HRAS or NRAS
JP2020521741A (ja) 2017-05-25 2020-07-27 アラクセス ファーマ エルエルシー がんの処置のための化合物およびその使用の方法
BR112019024674A2 (pt) 2017-05-25 2020-06-16 Araxes Pharma Llc Inibidores covalentes da kras
WO2018235056A1 (en) 2017-06-22 2018-12-27 Novartis Ag IL-1BETA BINDING ANTIBODIES FOR USE IN THE TREATMENT OF CANCER
EP3642240A1 (en) 2017-06-22 2020-04-29 Novartis AG Antibody molecules to cd73 and uses thereof
PE20200717A1 (es) 2017-06-22 2020-07-21 Novartis Ag Moleculas de anticuerpo que se unen a cd73 y usos de las mismas
JP2020524694A (ja) 2017-06-22 2020-08-20 ノバルティス アーゲー がんの処置における使用のためのＩＬ−１β結合性抗体
MX2020001253A (es) 2017-08-03 2020-07-13 Novartis Ag Combinacion terapeutica de un inhibidor tirosina quinasa del egfr de tercera generacion y un inhibidor de quinasa dependiente de ciclina.
CA3069564A1 (en) 2017-08-03 2019-02-07 Novartis Ag Therapeutic combination of a third-generation egfr tyrosine kinase inhibitor and a raf inhibitor
CN109721605B (zh) * 2017-10-31 2022-03-11 维眸生物科技（上海）有限公司 一种免疫细胞迁徙抑制剂
BR112020010579A2 (pt) 2017-11-30 2020-11-10 Novartis Ag receptor de antígeno quimérico de alvejamento de bcma e usos do mesmo
US11174245B2 (en) 2018-02-21 2021-11-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Benzimidazole compounds and derivatives as EGFR inhibitors
EA202092171A1 (ru) 2018-03-14 2020-12-01 Янссен Сайенсиз Айрлэнд Анлимитед Компани Схема дозирования модулятора сборки капсида
JP7399872B2 (ja) 2018-04-18 2023-12-18 ノバルティス アーゲー Ｃｎｓ転移の治療に使用するためのナザルチニブ
WO2019207463A1 (en) * 2018-04-26 2019-10-31 Pfizer Inc. 2-amino-pyridine or 2-amino-pyrimidine derivatives as cyclin dependent kinase inhibitors
TW202015726A (zh) 2018-05-30 2020-05-01 瑞士商諾華公司 Ｅｎｔｐｄ２抗體、組合療法、及使用該等抗體和組合療法之方法
US20210214459A1 (en) 2018-05-31 2021-07-15 Novartis Ag Antibody molecules to cd73 and uses thereof
BR112020024351A2 (pt) 2018-06-01 2021-02-23 Novartis Ag moléculas de ligação contra bcma e usos das mesmas
WO2020128613A1 (en) 2018-12-21 2020-06-25 Novartis Ag Use of il-1beta binding antibodies
CN109369620B (zh) * 2018-12-22 2020-04-14 山东大学 吡啶类化合物及其制备方法与抗胃癌应用
KR20210130753A (ko) 2019-02-22 2021-11-01 얀센 사이언시즈 아일랜드 언리미티드 컴퍼니 Hbv 감염 또는 hbv-유발성 질환의 치료에 유용한 아미드 유도체
CN111747950B (zh) * 2019-03-29 2024-01-23 深圳福沃药业有限公司 用于治疗癌症的嘧啶衍生物
CN113795486A (zh) 2019-05-06 2021-12-14 爱尔兰詹森科学公司 用于治疗hbv感染或hbv诱发的疾病的酰胺衍生物
EP3986564A1 (en) 2019-06-24 2022-04-27 Boehringer Ingelheim International GmbH New macrocyclic compounds and derivatives as egfr inhibitors
CN114502590A (zh) 2019-09-18 2022-05-13 诺华股份有限公司 Entpd2抗体、组合疗法、以及使用这些抗体和组合疗法的方法
AU2020367204A1 (en) * 2019-10-15 2022-04-14 Aucentra Therapeutics Pty Ltd Derivatives of 4-(imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-N-(pyridin-3-yl) pyrimidin-2- amine for treating proliferative diseases and conditions
KR102267662B1 (ko) * 2019-11-19 2021-06-22 한국화학연구원 벤즈아미드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
CN115397421A (zh) 2020-05-08 2022-11-25 诺华股份有限公司 包含tno155和那扎替尼的药物组合
CN115916210A (zh) * 2020-05-18 2023-04-04 伟迈可生物有限公司 用于预防或治疗与ron突变相关的小细胞肺癌的药物组合物及其使用方法
CN116390729A (zh) * 2020-05-18 2023-07-04 伟迈可生物有限公司 用于预防或治疗与ron突变相关的非小细胞肺癌的药物组合物及其使用方法
WO2021235813A1 (ko) * 2020-05-18 2021-11-25 웰마커바이오 주식회사 Ron 돌연변이와 관련된 췌장암 예방 또는 치료용 약학 조성물 및 이를 이용한 방법
US20210369709A1 (en) 2020-05-27 2021-12-02 Astrazeneca Ab EGFR TKIs FOR USE IN THE TREATMENT OF NON-SMALL CELL LUNG CANCER
CN113880804A (zh) * 2020-07-01 2022-01-04 微境生物医药科技(上海)有限公司 新型苯并咪唑化合物
EP4225309A1 (en) * 2020-10-12 2023-08-16 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Covalent egfr inhibitors and methods of use thereof
JP2023550591A (ja) 2020-11-02 2023-12-04 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ＥＧＦＲ阻害薬としての置換１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］及び誘導体
KR20230104651A (ko) 2020-11-06 2023-07-10 노파르티스 아게 Cd19 결합 분자 및 이의 용도
CN115368378A (zh) * 2021-05-21 2022-11-22 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 取代的大环化合物及包含该化合物的组合物及其用途
CN117479943A (zh) 2021-06-15 2024-01-30 基因泰克公司 组合疗法中的egfr抑制剂和perk活化剂及其用于治疗癌症的用途
WO2023069959A1 (en) * 2021-10-18 2023-04-27 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Covalent egfr inhibitors and methods of use thereof
KR102572664B1 (ko) * 2022-02-07 2023-08-30 주식회사 인터엠 오디오 클록 조정 및 이를 이용한 네트워크 기반 전관 방송
WO2023209090A1 (en) 2022-04-28 2023-11-02 Astrazeneca Ab Bicyclic heteroaromatic compounds and their application in the treatment of cancer
WO2023209088A1 (en) 2022-04-28 2023-11-02 Astrazeneca Ab Bicyclic heteroaromatic compounds and their use in the treatment of cancer
WO2023209084A1 (en) 2022-04-28 2023-11-02 Astrazeneca Ab Condensed bicyclic heteroaromatic compounds and their use in the treatment of cancer
US20240116926A1 (en) 2022-04-28 2024-04-11 Astrazeneca Ab Heteroaromatic compounds
WO2023244587A1 (en) * 2022-06-14 2023-12-21 Genzyme Corporation Methods of making tolebrutinib
WO2024046221A1 (en) * 2022-09-02 2024-03-07 Dizal (Jiangsu) Pharmaceutical Co., Ltd. Egfr inhibitors and uses thereof

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT72878B (en) 1980-04-24 1983-03-29 Merck & Co Inc Process for preparing mannich-base hydroxamic acid pro-drugs for the improved delivery of non-steroidal anti-inflammatory agents
US4828991A (en) 1984-01-31 1989-05-09 Akzo N.V. Tumor specific monoclonal antibodies
US6602677B1 (en) 1997-09-19 2003-08-05 Promega Corporation Thermostable luciferases and methods of production
MA26659A1 (fr) 1998-08-06 2004-12-20 Pfizer Dérivés de benzimidazole nouveaux, compositions pharmaceutiques les contenant et procédé pour leur préparation.
CA2350415A1 (en) 1998-11-18 2000-05-25 Incyte Pharmaceuticals, Inc. Inflammation-associated genes
US6340681B1 (en) 1999-07-16 2002-01-22 Pfizer Inc 2-benzimidazolylamine compounds as ORL-1-receptor agonists
JP4445262B2 (ja) 2001-10-09 2010-04-07 アムジェン インコーポレイテッド 抗炎症剤としてのイミダゾール誘導体
BR0214019A (pt) * 2001-11-09 2004-10-13 Boehringer Ingelheim Phamaceut Benzimidazóis úteis como inibidores de proteìna quinase
CA2494942A1 (en) * 2002-08-08 2004-02-19 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Substituted benzimidazole compounds
CA2514733A1 (en) 2003-02-28 2004-09-16 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical co-crystal compositions of drugs such as carbamazepine, celecoxib, olanzapine, itraconazole, topiramate, modafinil, 5-fluorouracil, hydrochlorothiazide, acetaminophen, aspirin, flurbiprofen, phenytoin and ibuprofen
US20080146536A1 (en) 2005-08-16 2008-06-19 Pharmacopeia, Inc. 2-Aminoimidazopyridines for treating neurodegenerative diseases
LT2300013T (lt) 2008-05-21 2017-12-27 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Fosforo dariniai kaip kinazių inhibitoriai
US20110294686A1 (en) 2008-09-11 2011-12-01 Drabkin Harry A Egfr inhibitor therapy responsiveness
US9150577B2 (en) 2009-12-07 2015-10-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Heterocyclic compounds containing an indole core
CN102134275B (zh) 2010-01-26 2013-12-04 上海市肿瘤研究所 表皮生长因子受体变异体
WO2011099832A2 (en) 2010-02-12 2011-08-18 Crystalgenomics, Inc. Novel benzimidazole compound, preparation method thereof and pharmaceutical composition comprising the same
WO2012012016A1 (en) * 2010-07-20 2012-01-26 Miller Chemical & Fertilizer Corporation Compositions and methods for anti-icing/de-icing
SG187209A1 (en) 2010-08-05 2013-03-28 Amgen Inc Benzimidazole and azabenzimidazole compounds that inhibit anaplastic lymphoma kinase
EP2779833A4 (en) 2011-11-14 2015-03-18 Tesaro Inc MODULATION OF SPECIFIC TYROSINE KINASES
WO2014036016A1 (en) 2012-08-31 2014-03-06 Principia Biopharma Inc. Benzimidazole derivatives as itk inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
GEP201606555B (en) 2016-10-10
UA113543C2 (xx) 2017-02-10
BR112014030386A8 (pt) 2021-09-28
CL2014003227A1 (es) 2015-02-06
CA2875966C (en) 2019-02-26
PH12014502704A1 (en) 2015-02-02
PL2773635T3 (pl) 2018-01-31
EA026269B1 (ru) 2017-03-31
AP3909A (en) 2016-11-24
IL235974A (en) 2016-11-30
KR20150023555A (ko) 2015-03-05
HUE034759T2 (en) 2018-02-28
DOP2014000277A (es) 2015-03-15
US20150197505A1 (en) 2015-07-16
SG11201407793TA (en) 2014-12-30
ES2645973T3 (es) 2017-12-11
HRP20171670T1 (hr) 2017-12-15
MA37739A1 (fr) 2018-09-28
GT201400282A (es) 2015-06-02
WO2013184757A1 (en) 2013-12-12
MY165036A (en) 2018-02-28
MX345630B (es) 2017-02-08
CA2875966A1 (en) 2013-12-12
AU2013271733B2 (en) 2017-02-16
UY34849A (es) 2014-01-31
CO7160047A2 (es) 2015-01-15
AU2013271733A1 (en) 2014-11-20
IL235974A0 (en) 2015-02-01
PE20150726A1 (es) 2015-05-17
TWI650319B (zh) 2019-02-11
EA201492219A1 (ru) 2015-05-29
NZ627661A (en) 2016-02-26
CN104379575B (zh) 2018-04-17
AR091368A1 (es) 2015-01-28
KR101817829B1 (ko) 2018-01-11
JO3300B1 (ar) 2018-09-16
JP2015518894A (ja) 2015-07-06
PH12014502704B1 (en) 2015-02-02
BR112014030386B1 (pt) 2022-09-27
BR112014030386A2 (pt) 2017-06-27
TW201350476A (zh) 2013-12-16
EP3257848A1 (en) 2017-12-20
US9440957B2 (en) 2016-09-13
CN104379575A (zh) 2015-02-25
EP2773635B1 (en) 2017-08-02
MA37739B1 (fr) 2018-10-31
RS56396B1 (sr) 2017-12-29
TN2014000487A1 (en) 2016-03-30
LT2773635T (lt) 2017-10-10
CU20140139A7 (es) 2015-04-29
PT2773635T (pt) 2017-09-26
JP6039800B2 (ja) 2016-12-07
CR20140563A (es) 2015-01-16
DK2773635T3 (da) 2017-11-06
CY1119531T1 (el) 2018-03-07
AP2014008083A0 (en) 2014-11-30
SI2773635T1 (sl) 2017-11-30
EP2773635A1 (en) 2014-09-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
MX2014014961A (es) Compuestos y composiciones que modulan la actividad del receptor del factor de crecimiento epidermico (egfr).
JP6911031B2 (ja) 免疫調節剤としての複素環化合物
CN110088105B (zh) Jak家族激酶的小分子抑制剂
KR102044730B1 (ko) 치료학적으로 활성인 화합물 및 이의 사용 방법
WO2021129824A1 (zh) 新型K-Ras G12C抑制剂
US20150152083A1 (en) Compounds and Compositions for Modulating EGFR Activity
JP2022529616A (ja) 癌を治療するための窒素含有芳香族ヘテロ環アミド誘導体
WO2005100352A1 (de) Ausgewählte cgrp-antagonisten, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel
TWI807697B (zh) 呋喃稠環取代的戊二醯亞胺類化合物
CN112055714B (zh) 二甲基氧膦类化合物
US20210403454A1 (en) Cereblon binding compounds, compositions thereof, and methods of treatment therewith
JP7299382B2 (ja) Ｔｎｆ活性のモジュレーターとしての縮合五環式イミダゾール誘導体
JP2024517765A (ja) インテグリン阻害剤の拡大投与レジメン
EP4171567A1 (en) Cereblon binding compounds, compositions thereof, and methods of treatment therewith
WO2018028491A1 (zh) 吲哚胺2，3-双加氧酶抑制剂及其在药学中的用途
CA3128917A1 (en) Acryl-containing nuclear transport modulators and uses thereof
CN116375707A (zh) Menin抑制剂及其用途
TW201625641A (zh) Ｎａｍｐｔ抑制劑及方法
JP2021517570A (ja) イミダゾピロロン化合物及びその使用
TW201910325A (zh) 吲哚衍生物及其用途

Legal Events

Date Code Title Description
GB Transfer or rights

Owner name: NOVARTIS AG.*

FG Grant or registration