JP2023550591A

JP2023550591A - ＥＧＦＲ阻害薬としての置換１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］及び誘導体

Info

Publication number: JP2023550591A
Application number: JP2023526609A
Authority: JP
Inventors: ハラルドエンゲルハート; マークペトロンツキ; ユルゲンラムハーター; ウルリッヒライザー; ハインツシュタットミューラー; ディルクシャルン; トビアスヴンベルク
Original assignee: ベーリンガーインゲルハイムインターナショナルゲゼルシャフトミットベシュレンクテルハフツング
Priority date: 2020-11-02
Filing date: 2021-10-29
Publication date: 2023-12-04
Also published as: WO2022090481A1; AR123977A1; EP4237423A1; US20220133734A1; CN116507627A; TW202233637A

Abstract

本発明は、下記式(I)TIFF2023550591000176.tif47170（式中、基R1～R4及びX1～X5は、特許請求の範囲及び明細書に記載の意味を有する）の化合物、変異EGFRの阻害薬としてのそれらの使用、この種類の化合物を含有する医薬組成物並びに薬剤／医学的用途、特に腫瘍性疾患の治療薬及び／又は予防薬としてのそれらの使用を包含する。【選択図】なし

Description

本発明は、下記式(I)

（式中、基R¹～R⁴及びX¹～X⁵は、特許請求の範囲及び明細書に記載の意味を有する）の新規置換1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン及び誘導体、変異EGFRの阻害薬としてのそれらの使用、この種類の化合物を含有する医薬組成物並びに薬剤／医学的用途、特に腫瘍性疾患の治療薬及び／又は予防薬としてのそれらの使用に関する。

発明の背景
上皮成長因子受容体(EGFR)は、分裂促進シグナルを形質導入する受容体チロシンキナーゼである。腺癌組織診断で非小細胞肺癌(NSCLC)腫瘍の約12%～47%にEGFR遺伝子の変異が見つかる(Midha, 2015)。NSCLC腫瘍に見られる2種の最も高頻度のEGFR変化は、EGFR遺伝子のエクソン19の短インフレーム欠失(del19)及びL858R、すなわちエクソン21の単一ミスセンス変異である(Konduri, 2016)。これらの2種の変異はリガンド依存性EGFR活性化を引き起こし、EGFR M+と総称される。EGFRのDel19及びL858R変異は、NSCLC腫瘍をEGFRチロシンキナーゼ阻害薬(TKI)での治療に対して感作させる。臨床経験は、ファーストラインにおいて第1、第2及び第3世代のEGFR TKIエルロチニブ、ゲフィチニブ、アファチニブ及びオシメルチニブで治療されたEGFR M+ NSCLC患者の約60～85%の奏効率を示す(Mitsudomi, 2010; Park, 2016; Soria, 2017; Zhou, 2011)。これらの反応は、EGFR M+ NSCLC細胞及び腫瘍が生存及び増殖のための発癌性EGFR活性に依存することを実証し、NSCLC治療のための検証された薬物標的及び予測バイオマーカーとしてdel19又はL858R変異EGFRを確立する。第1世代のEGFR TKIエルロチニブ及びゲフィチニブブ並びに第2世代のTKIアファチニブは、EGFR M+ NSCLC患者のファーストライン治療のためにFDAに認可されている。
腫瘍反応は、患者の顕著な腫瘍収縮を伴うが、この反応は一般的に耐久性がなく、ほとんどの患者は、第1及び第2世代のEGFR TKIによる治療の10～12カ月以内に再発する(Mitsudomi, 2010; Park, 2016; Soria, 2017; Zhou, 2011)。第1世代及び第2世代のEGFR阻害薬に対して進行している患者の50%～70%において、進行の根底にある最も顕著な分子機構はEGFRの二次変異、すなわちT790Mの獲得である(Blakely, 2012; Kobayashi, 2005)。この変異は、細胞アッセイにおいて第1世代及び第2世代のTKIの阻害活性を減弱させる(例えば表Aのデータ参照)。

変異体選択的かつ共有結合性の第3世代EGFR TKI、例えばオシメルチニブが開発された。これは二次T790M耐性変異のあるなしにかかわらず、効果的に一次EGFR変異del19及びL858Rを阻害する(Cross, 2014; Wang, 2016)。EGFR M+ T790M陽性NSCLCのセカンドライン治療において第3世代のEGFR TKIオシメルチニブで観察された有効性は、腫瘍細胞の生存及び増殖が変異EGFRアレルに依存性であることを臨床的に実証する(Janne, 2015; Mok, 2016)。以前に早期世代のEGFR TKIで治療されたEGFR M+ T790M陽性患者の約70%がセカンドラインでオシメルチニブ治療に反応する。しかしながら、10カ月の平均持続期間後に疾患の進行が起こる(Mok, 2016)。第3世代のEGFR TKIに対して獲得された耐性の根底にある機構が研究され、出現し始めている(Ou, 2017)。最近のデータは、オシメルチニブTKIで再発しているセカンドライン患者の約20～40%において1つの主要耐性機構が三次EGFR変異C797Sの獲得であることを示唆している(Ortiz-Cuaran, 2016; Ou, 2017; Song, 2016; Thress, 2015; Yu, 2015)。オシメルチニブ等の第3世代TKIは、残基C797を介してEGFRに共有結合する(Cross, 2014; Wang, 2016)。細胞モデルにおいてC797S変異は試験した第3世代TKIの活性を消失させる(Thress, 2015)(例えば表Aのデータ参照)。セカンドライン患者では、変異C797SがEGFR del19遺伝子型と共にかつT790M変異と同じアレル上に優先的に見られる(シス配置)(C797S+患者の82%)(Piotrowska, 2017)。重要なことに、オシメルチニブに対して進行中のセカンドライン患者に出現するEGFR del19/L858R T790M C797Sシス変異キナーゼバリアント(Ortiz-Cuaran, 2016; Ou, 2017; Song, 2016; Thress, 2015; Yu, 2015)はもはや第1世代、第2世代又は第3世代のEGFR TKIによって阻害され得ない(Thress, 2015)(例えば表Aのデータ参照)。C797S変異がオシメルチニブに対する進行で検出されるという事実に基づいて(Ortiz-Cuaran, 2016; Ou, 2017; Song, 2016; Thress, 2015; Yu, 2015)、EGFR del19/L858R T790M C797S患者における腫瘍細胞の生存及び増殖は、この変異アレルに依存性であり、このアレルを標的にすることによって阻害できる可能性が高い。最近、オシメルチニブに対して進行中のセカンドラインEGFR M+ NSCLC患者においてC797Sより低い発生率でのさらなるEGFR耐性変異、すなわち、L718Q、L792F/H/Y及びC797G/Nが記述された(Bersanelli, 2016; Chen, 2017; Ou, 2017)。

第3世代のEGFR TKIオシメルチニブは最近、以前に治療されたことがないEGFR M+ NSCLC患者における有効性をも示した(Soria, 2017)。19カ月の平均持続期間後に疾患の進行が起こる。ファーストラインのオシメルチニブ治療後のEGFR耐性変異スペクトルは、まだ大規模に研究されておらず、最初の入手可能なデータもオシメルチニブ活性を抑止する変異C797Sの出現を示唆している(Ramalingam, 2017)。未治療EGFR M+ NSCLC患者及びT790M陽性セカンドライン患者におけるオシメルチニブの有効性に基づいて、この薬物が両状況い認可された。
認可EGFR TKIがEGFR del19/L858R T790M C797Sバリアントを阻害できず、ファーストライン又はセカンドラインのオシメルチニブ治療に対する患者の進行後にアレルが生じるという事実は、次世代EGFR TKI、「第4世代EGFR TKI」に対する医学的必要性を強調している。この第4世代EGFR TKIは、2つの一般的な耐性変異T790M及びC797S、特にEGFR del19 T790M C797Sの存在に無関係に、EGFR del19又はL858Rを強力に阻害すべきである。該第4世代EGFR TKIの有用性は、さらなる耐性変異、例えば可能性のあるオシメルチニブ耐性変異C797X(X=S、G、N)及びL792F/H/への化合物の活性によって増強されるだろう。この分子のEGFR del19又はL858Rバリアントへの広範な活性は、T790M及び／又はC797S変異がない場合にも新規化合物が患者の腫瘍において予想されるアレルの複雑さに単独療法薬として効果的に対処できることを保証するだろう。耐性変異T790M及びC797Sの存在にかかわらず主に変異を活性化するEGFR del19及びEGFR L858Rへの活性を有する第4世代EGFR TKI分子は、耐性疾患の治療及び予防を可能にするだろう。特に、第1世代、第2世代又は第3世代のTKIによる前のEGFR TKI治療中に進行したことがあるEGFR M+ NSCLC患者のみならず、EGFR TKIナイーブファーストライン患者を治療することが有用だろう。効果的投与を容易にし、EGFRに媒介される的中毒性を減少させるため、第4世代のEGFR TKIは野生型EGFRを阻害すべきでない。ヒトカイノームにわたる高い選択性は、化合物の的はずれの毒性を減少させるだろう。第4世代EGFR TKIの別の望ましい特性は、脳転移及び軟髄膜疾患を予防及び／又は治療できるようにするために脳内に効率的に浸透する能力(血液脳関門浸透)である。

第4世代EGFR TKIの上記特性は、現在は標的療法の治療選択肢のない(例えば遺伝子型EGFR del19/L858R T790M C797Sを有する)、オシメルチニブ等の第3世代TKIによるセカンドライン治療中に進行している患者の治療を可能にするだろう。さらに、これらの特性は、早期治療ライン患者、例えばEGFR C797S変異を有するファーストラインのオシメルチニブ治療中に進行している患者のみならずファーストライン患者における反応のより長い持続期間を第4世代EGFR TKIに与えられるようにする可能性もある。耐性変異、例えばT790M、C797X(X=S、G、N)及びL792X(X=F、H、Y)等への第4世代EGFR TKIの活性は、NSCLC腫瘍におけるEGFR内部標的変異による耐性の発生を遅延させる可能性がある。上で概要を述べた特徴は、EGFR del19又はL858R遺伝子型のみならずEGFR del19/L858R T790M C797X/L792Xバリアントを有するNSCLC腫瘍患者を効果的に標的にできる最初のEGFR TKIと第4世代EGFR TKIを定義する。さらに、第4世代EGFR TKIは、T790M陽性アレルを阻害し、EGFR野生型節約活性を有し、かつ脳内に効率的に浸透する最初のC797S活性化合物だろう。

過去数年にわたって、変異EGFRの選択的標的指向化は高まる注目を獲得した。今日まで、EGFR変異体の触媒部位又はEGFRタンパク質のアロステリック部位のどちらかを標的にする阻害薬を同定及び最適化するためいろいろ努力されたが、上記特徴の点である程度成功しただけである。所望特性に近づくベンズイミダゾール化合物がWO2019/162323に開示されている。
さらに、変異T790Mを含むEGFR耐性変異、並びにC797S変異及び両変異の組み合わせを克服できるいくつかのEGFR阻害薬が公表されている(Zhang, 2017; Park, 2017; Chen, 2017; Bryan 2016; Juchum, 2017; Gunther, 2017; WO 2017/004383)。公表分子のほとんどは、第2世代EGFR阻害薬をベースとするキナロジンの非共有結合バリアントである(Patel, 2017; Park, 2017; Chen, 2017)。しかしながら、これらの公表分子は、EGFR wtにわたって低選択性を有する弱い阻害薬(Patel, 2017; Chen, 2017)であるか又は特異的にdel19/T790M/C797S変異体にのみ結合するようにデザインされ、他のEGFRバリアントの組み合わせ及び変異への活性はない(Park, 2017)。他の公表化合物分類は、L858R活性化バックグラウンドにおいてT790M及びT790M/C797S耐性変異に対してだけ活性を示す(Bryan 2016; Juchum, 2017; Gunther, 2017)。しかしながら、これらの変異及び変異組み合わせは、患者集団のごく一部でのみ観察されたので、かつ転移腫瘍におけるアレルの複雑さは高い可能性があるので、有効なEGFRを阻害薬に向けて開発するために必要な基準を満たす可能性は非常に低い。

下記先行技術文献は、EGFRを有するT790Mへの活性を持つ変異選択的EGFR阻害薬として非共有結性合化合物を開示している：WO 2014/210354; WO 2014/081718; Heald, 2015; Hanan, 2014; Lelais, 2016; Chan, 2016。
上記文献からの化合物は、2つの最も一般的なEGFR活性化／耐性変異の組み合わせdel19/T790M及びL858/T790Mに対して活性であると主張されているが、それらのほとんどはより優位なdel19/T790M変異に対して弱い活性を呈するだけであり、それらは、一次活性化変異del19及びL858Rのみを内部に持つEGFRに対する親和性をも呈さない。単一活性化変異に対する活性を超えるこのような二重変異EGFRの選択的阻害は、患者におけるEGFR変異の異質性のため極めて好ましくなく、おそらく限定された効力をもたらすだろう。さらに、これらの化合物のほとんどは、EGFR標的療法において標的特異的毒性(下痢、皮疹)につながる一般的副作用の主因子であることが分かっているEGFR wtに対して少しの選択性を示すだけである。この特異的毒性成分は、治療患者に有害事象をもたらす可能性があるので望ましくない。
下記先行技術文献は、発癌性ドライバー変異L858Rとdel19の両方に向けた活性のみならず、T790M耐性変異及びそれらの組み合わせ対する活性をも有するEGFR選択的阻害薬としてアミノベンズイミダゾール系化合物を開示している：WO2013/184757；WO2013/184766、WO2015/143148、WO2015/143161、WO2016/185333；Lelais, 2016; Jia, 2016。

要約すると、本発明の化合物(I)は、T790M及び／又はC797S変異の有無にかかわらず、EGFR del19又はEGFR L858Rバリアントへの広い活性を示し、本化合物が患者の腫瘍において予想されるアレルの複雑さに単一療法薬として効果的に対処できることを保証する。有効な投与を容易にし、EGFRに媒介される的中毒性を減少させるため、本発明の化合物は、野生型EGFRに関して低減した阻害可能性を有する。化合物(I)は、ヒトカイノームにわたって高い選択性を示し、化合物の的外れの毒性を減らすことができる。本発明の化合物(I)の別の特性は、脳転移及び軟髄膜疾患を予防及び／又は治療するために潜在的に脳内に浸透する能力(血液脳関門浸透)である。阻害効果及び効力に加えて、本明細書で開示する化合物は生命体環境での使用に良い溶解性及び適切なDMPK特性を示す。

参考文献
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発明の詳細な説明
化合物
今や驚いたことに、式(I)（式中、基R¹～R⁴及びX¹～X⁵は、下文で与える意味を有する）は、細胞増殖の制御に関与する変異EGFRの阻害薬として作用することが分かった。従って、本発明の化合物は、例えば過剰又は異常な細胞増殖を特徴とする疾患の治療に使用することができる。
従って、本発明は、下記式(I)

(式中、
[A0]
R¹は、水素、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、C_1-6アルコキシ、C_1-6ハロアルコキシ、ハロゲン、-OH、-NH₂、-NH(C_1-6アルキル)、-N(C_1-6アルキル)₂、C_3-6シクロアルキル、C_3-6シクロアルコキシ、3～6員ヘテロシクリルオキシ及び3～6員ヘテロシクリルから成る群より選択され；
R²は、水素、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、C_1-6アルコキシ、C_1-6ハロアルコキシ、ハロゲン、-OH、-NH₂、-NH(C_1-6アルキル)、-N(C_1-6アルキル)₂、C_3-6シクロアルキル、C_3-6シクロアルコキシ、3～6員ヘテロシクリルオキシ及び3～6員ヘテロシクリルから成る群より選択され；又は
R¹及びR²は、それらが結合している炭素原子と一緒に5～6員ヘテロ環又は5～6員ヘテロ芳香環を形成し；
[B0]
R³は、水素、C_1-6アルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_1-6ハロアルキル、C_1-6アルコキシ、C_1-6ハロアルコキシ、ハロゲン、-CN、-OH、-NH₂、-NH(C_1-6アルキル)、-N(C_1-6アルキル)₂、C_3-6シクロアルキル、C_3-6シクロアルコキシ、3～6員ヘテロシクリルオキシ及び3～6員ヘテロシクリルから成る群より選択され；
[C0]
R⁴は、R^a1及びR^b1から成る群より選択され；
R^a1は、水素、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_3-10シクロアルキル、C_4-10シクロアルケニル、3～11員ヘテロシクリル、C_6-10アリール及び5～10員ヘテロアリールから成る群より選択され、ここで、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_3-10シクロアルキル、C_4-10シクロアルケニル、3～11員ヘテロシクリル、C_6-10アリール及び5～10員ヘテロアリールは、全て場合により1つ又は複数の同一若しくは異なるR^b1及び／又はR^c1で置換され；
各R^b1は、独立に、-OR^c1、-N(R^c1)R^c1、ハロゲン、-CN、-C(=O)R^c1、-C(=O)OR^c1、-C(=O)N(R^c1)R^c1、-C(=O)N(H)OR^c1、-C(=O)N(C_1-4アルキル)OR^c1、-S(=O)₂R^c1、-S(=O)₂N(R^c1)R^c1、-N(H)C(=O)R^c1、-N(C_1-4アルキル)C(=O)R^c1、-N(H)C(=O)OR^c1、-N(C_1-4アルキル)C(=O)OR^c1、-N(H)S(=O)₂R^c1、-N(C_1-4アルキル)S(=O)₂R^c1及び二価置換基=Oから成る群より選択され；
各R^c1は、独立に、水素、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_3-10シクロアルキル、C_4-10シクロアルケニル、3-11員ヘテロシクリル、C_6-10アリール及び5～10員ヘテロアリールから成る群より選択され、ここで、C_1-6アルキル、
C_1-6ハロアルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_3-10シクロアルキル、C_4-10シクロアルケニル、3-11員ヘテロシクリル、C_6-10アリール及び5～10員ヘテロアリールは、全て場合により1つ又は複数の同一若しくは異なるR^d1及び／又はR^e1で置換され；
各R^d1は、独立に、-OR^e1、-N(R^e1)R^e1、ハロゲン、-CN、-C(=O)R^e1、-C(=O)OR^e1、-C(=O)N(R^e1)R^e1、-C(=O)N(H)OR^e1、-C(=O)N(C_1-4アルキル)OR^e1、-S(=O)₂R^e1、-S(=O)₂N(R^e1)R^e1、-N(H)C(=O)R^e1、-N(C_1-4アルキル)C(=O)R^e1、-N(H)C(=O)OR^e1、-N(C_1-4アルキル)C(=O)OR^e1、-N(H)S(=O)₂R^c1、-N(C_1-4アルキル)S(=O)₂R^c1及び二価置換基=Oから成る群より選択され；
各R^e1は、独立に、水素、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_3-10シクロアルキル、C_4-10シクロアルケニル、3-11員ヘテロシクリル、C_6-10アリール及び5～10員ヘテロアリールから成る群より選択され、ここで、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_3-10シクロアルキル、C_4-10シクロアルケニル、3～11員ヘテロシクリル、C_6-10アリール及び5～10員ヘテロアリールは、全て場合により、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、C_3-10シクロアルキル、3～11員ヘテロシクリル、C_6-10アリール、5～10員ヘテロアリール、-OH、C_1-6アルコキシ、C_1-4アルコキシ-C_1-4アルキル、ヒドロキシ-C_1-4アルキル、ハロゲン、-CN、-NH₂、-C(=O)C_1-4アルキル、-NH(C_1-4アルキル)、-N(C_1-4アルキル)₂及び二価置換基=Oから成る群より選択される1つ又は複数の同一若しくは異なる置換基で置換され；

[D0]
X¹は、炭素(C)及び窒素(N)から成る群より選択され；
X²は、炭素(C)及び窒素(N)から成る群より選択され；
X¹及びX²の少なくとも1つは炭素(C)であり；
X³は、窒素(N)、C(R⁵)、N(R⁶)、C(R⁵)(R⁵)、酸素(O)、硫黄(S)、S(=O)、S(=O)₂、及びC(=O)から成る群より選択され；
X⁴は、窒素(N)、C(R⁷)、N(R⁸)、C(R⁷)(R⁷)、酸素(O)、硫黄(S)、S(=O)、S(=O)₂、及びC(=O)から成る群より選択され；
X⁵は、窒素(N)、C(R⁹)、N(R¹⁰)、C(R⁹)(R⁹)、酸素(O)、硫黄(S)、S(=O)、S(=O)₂、及びC(=O)から成る群より選択され；
環Aの環員間の各結合は、独立に、単結合、二重結合又は(ヘテロ)芳香族結合から選択され；
各R⁵は、独立に、水素、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、C_1-6アルコキシ、C_1-6ハロアルコキシ、C_1-6アルコキシ-C_1-4アルキル、C_1-6ハロアルコキシ-C_1-6アルキル、ハロゲン、-NH₂、-NH(C_1-6アルキル)、-N(C_1-6アルキル)₂、C_3-6シクロアルキル及び3～6員ヘテロシクリルから成る群より選択され；
各R⁶は、独立に、水素、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、C_1-6アルコキシ-C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルコキシ-C_1-6アルキル、C_3-6シクロアルキル及び3～6員ヘテロシクリルから成る群より選択され；
各R⁷は、独立に、R^a2及びR^b2から成る群より選択され；
R^a2は、水素、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_3-10シクロアルキル、C_4-10シクロアルケニル、3～11員ヘテロシクリル、C_6-10アリール及び5～10員ヘテロアリールから成る群より選択され、ここで、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_3-10シクロアルキル、C_4-10シクロアルケニル、3～11員ヘテロシクリル、C_6-10アリール及び5～10員ヘテロアリールは、全て場合により1つ又は複数の同一若しくは異なるR^b2及び／又はR^c2で置換され；
各R^b2は、独立に、-OR^c2、-N(R^c2)R^c2、ハロゲン、-CN、-C(=O)R^c2、-C(=O)OR^c2、-C(=O)N(R^c2)R^c2、-C(=O)N(H)OR^c2、-C(=O)N(C_1-4アルキル)OR^c2、-S(=O)₂R^c2、-S(=O)₂N(R^c2)R^c2、-N(H)C(=O)R^c2、-N(C_1-4アルキル)C(=O)R^c2、-N(H)C(=O)OR^c2、-N(C_1-4アルキル)C(=O)OR^c2、-N(H)S(=O)₂R^c2、-N(C_1-4アルキル)S(=O)₂R^c2及び二価置換基=Oから成る群より選択され；
各R^c2は、独立に、水素、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_3-10シクロアルキル、C_4-10シクロアルケニル、3～11員ヘテロシクリル、C_6-10アリール及び5～10員ヘテロアリールから成る群より選択され、ここで、C_1-6アルキル,
C_1-6ハロアルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_3-10シクロアルキル、C_4-10シクロアルケニル、3～11員ヘテロシクリル、C_6-10アリール及び5～10員ヘテロアリールは、全て場合により1つ又は複数の同一若しくは異なるR^d2及び／又はR^e2で置換され；
各R^d2は、独立に、-OR^e2、-N(R^e2)R^e2、ハロゲン、-CN、-C(=O)R^e2、-C(=O)OR^e2、-C(=O)N(R^e2)R^e2、-C(=O)N(H)OR^e2、-C(=O)N(C_1-4アルキル)OR^e2、-S(=O)₂R^e2、-S(=O)₂N(R^e2)R^e2、-N(H)C(=O)R^e2、-N(C_1-4アルキル)C(=O)R^e2、-N(H)C(=O)OR^e2、-N(C_1-4アルキル)C(=O)OR^e2、-N(H)S(=O)₂R^c2、-N(C_1-4アルキル)S(=O)₂R^c2及び二価置換基=Oから成る群より選択され；
各R^e2は、独立に、水素、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_3-10シクロアルキル、C_4-10シクロアルケニル、3～11員ヘテロシクリル、C_6-10アリール及び5～10員ヘテロアリールから成る群より選択され、ここで、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_3-10シクロアルキル、C_4-10シクロアルケニル、3～11員ヘテロシクリル、C_6-10アリール及び5～10員ヘテロアリールは、全て場合により、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、C_3-10シクロアルキル、3～11員ヘテロシクリル、C_6-10アリール、5～10員ヘテロアリール、-OH、C_1-6アルコキシ、C_1-4アルコキシ-C_1-4アルキル、ヒドロキシ-C_1-4アルキル、ハロゲン、-CN、-NH₂、-C(=O)C_1-4アルキル、-NH(C_1-4アルキル)、-N(C_1-4アルキル)₂及び二価置換基=Oから成る群より選択される1つ又は複数の同一若しくは異なる置換基で置換され；
各R⁸は、独立に、水素、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、C_1-6アルコキシ-C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルコキシ-C_1-6アルキル、C_3-6シクロアルキル及び3～6員ヘテロシクリルから成る群より選択され；
各R⁹は、独立に、水素、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、C_1-6アルコキシ、C_1-6ハロアルコキシ、C_1-6アルコキシ-C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルコキシ-C_1-6アルキル、ハロゲン、-NH₂、-NH(C_1-6アルキル)、-N(C_1-6アルキル)₂、C_3-6シクロアルキル及び3～6員ヘテロシクリルから成る群より選択され；
各R¹⁰は、独立に、水素、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、C_1-6アルコキシ-C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルコキシ-C_1-6アルキル、C_3-6シクロアルキル及び3～6員ヘテロシクリルから成る群より選択される）
の化合物又はその塩に関する。

下記構造態様は、それぞれ、対応する構造態様[A0]、[B0]、[C0]及び[D0]の好ましい実施形態[A1]～[A9]、[B1]～[B4]、[C1]～[C16]及び[D1]～[D9]を表す。
一態様[A1]では、本発明は、
R¹が、水素、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、C_1-6アルコキシ、C_1-6ハロアルコキシ、ハロゲン、-OH、-NH₂、-NH(C_1-6アルキル)、-N(C_1-6アルキル)₂、C_3-6シクロアルキル、C_3-6シクロアルコキシ、3～6員ヘテロシクリルオキシ及び3～6員ヘテロシクリルから成る群より選択され；
R²が、水素、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、C_1-6アルコキシ、C_1-6ハロアルコキシ、ハロゲン、-OH、-NH₂、-NH(C_1-6アルキル)、-N(C_1-6アルキル)₂、C_3-6シクロアルキル,
C_3-6シクロアルコキシ、3～6員ヘテロシクリルオキシ及び3～6員ヘテロシクリルから成る群より選択される、
式(I)の化合物又はその塩に関する。

別の態様[A2]では、本発明は、
R¹が、水素、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、C_1-6アルコキシ、C_1-6ハロアルコキシ、ハロゲン、-OH、-NH₂、-NH(C_1-6アルキル)、-N(C_1-6アルキル)₂、C_3-6シクロアルキル,
C_3-6シクロアルコキシ、3～6員ヘテロシクリルオキシ及び3～6員ヘテロシクリルから成る群より選択され；
R²が水素である、
式(I)の化合物又はその塩に関する。
別の態様[A3]では、本発明は、
R¹が、C_1-6アルコキシ、C_1-6ハロアルコキシ、ハロゲン、-OH、C_3-6シクロアルキル及びC_3-6シクロアルコキシから成る群より選択され；
R²が水素である、
式(I)の化合物又はその塩に関する。
別の態様[A4]では、本発明は、
R¹が、メトキシ、イソプロピルオキシ、-OH、シクロプロピル及びシクロプロピルオキシから成る群より選択され；
R²が水素である、
式(I)の化合物又はその塩に関する。
別の態様[A5]では、本発明は、
R¹が、C_1-4アルコキシ及び-OHから成る群より選択され；
R²が水素である、
式(I)の化合物又はその塩に関する。
別の態様[A6]では、本発明は、
R¹がメトキシであり；
R²が水素である、
式(I)の化合物又はその塩に関する。
別の態様[A7]では、本発明は、
R¹が-OHであり；
R²が水素である、
式(I)の化合物又はその塩に関する。
別の態様[A8]では、本発明は、
R¹及びR²が、それらが結合している炭素原子と一緒に5～6員ヘテロ環又は5～6員ヘテロ芳香環を形成している、
式(I)の化合物又はその塩に関する。
別の態様[A9]では、本発明は、
R¹及びR²が、それらが結合している炭素原子と一緒に、ピロール、2,3-ジヒドロフラン及びフランから成る群より選択される環を形成している、
式(I)の化合物又はその塩に関する。

別の態様[B1]では、本発明は、
R³が、水素、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、C_1-6アルコキシ、C_1-6ハロアルコキシ及びハロゲンから成る群より選択される、
式(I)の化合物又はその塩に関する。
別の態様[B2]では、本発明は、
R³が、水素、C_1-4アルキル、C_1-4ハロアルキル及びハロゲンから成る群より選択される、
式(I)の化合物又はその塩に関する。
別の態様[B3]では、本発明は、
R³がC_1-4アルキルである、
式(I)の化合物又はその塩に関する。
別の態様[B4]では、本発明は、
R³がメチルである、
式(I)の化合物又はその塩に関する。

別の態様[C1]では、本発明は、
R⁴が、R^a1及びR^b1から成る群より選択され；
R^a1が、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_3-10シクロアルキル、C_4-10シクロアルケニル、3～11員ヘテロシクリル、C_6-10アリール及び5～10員ヘテロアリールから成る群より選択され、ここで、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_3-10シクロアルキル、C_4-10シクロアルケニル、3～11員ヘテロシクリル、C_6-10アリール及び5～10員ヘテロアリールは、全て場合により1つ又は複数の同一若しくは異なるR^b1及び／又はR^c1で置換され；
各R^b1が、独立に、-OR^c1、-N(R^c1)R^c1、ハロゲン、-CN、-C(=O)R^c1、-C(=O)OR^c1、-C(=O)N(R^c1)R^c1、-C(=O)N(H)OR^c1、-C(=O)N(C_1-4アルキル)OR^c1、-S(=O)₂R^c1、-S(=O)₂N(R^c1)R^c1、-N(H)C(=O)R^c1、-N(C_1-4アルキル)C(=O)R^c1、-N(H)C(=O)OR^c1、-N(C_1-4アルキル)C(=O)OR^c1、-N(H)S(=O)₂R^c1、-N(C_1-4アルキル)S(=O)₂R^c1及び二価置換基=Oから成る群より選択され；
各R^c1が、独立に、水素、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_3-10シクロアルキル、C_4-10シクロアルケニル、3～11員ヘテロシクリル、C_6-10アリール及び5～10員ヘテロアリールから成る群より選択され、ここで、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_3-10シクロアルキル、C_4-10シクロアルケニル、3～11員ヘテロシクリル、C_6-10アリール及び5～10員ヘテロアリールは、全て場合により1つ又は複数の同一若しくは異なるR^d1及び／又はR^e1で置換され；
各R^d1が、独立に、-OR^e1、-N(R^e1)R^e1、ハロゲン、-CN、-C(=O)R^e1、-C(=O)OR^e1、-C(=O)N(R^e1)R^e1、-C(=O)N(H)OR^e1、-C(=O)N(C_1-4アルキル)OR^e1、-S(=O)₂R^e1、-S(=O)₂N(R^e1)R^e1、-N(H)C(=O)R^e1、-N(C_1-4アルキル)C(=O)R^e1、-N(H)C(=O)OR^e1、-N(C_1-4アルキル)C(=O)OR^e1、-N(H)S(=O)₂R^c1、-N(C_1-4アルキル)S(=O)₂R^c1及び二価置換基=Oから成る群より選択され；
各R^e1が、独立に、水素、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_3-10シクロアルキル、C_4-10シクロアルケニル、3～11員ヘテロシクリル、C_6-10アリール及び5～10員ヘテロアリールから成る群より選択され、ここで、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_3-10シクロアルキル、C_4-10シクロアルケニル、3～11員ヘテロシクリル、C_6-10アリール及び5～10員ヘテロアリールは、全て場合により、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、C_3-10シクロアルキル、3～11員ヘテロシクリル、C_6-10アリール、5～10員ヘテロアリール、-OH、C_1-6アルコキシ、C_1-4アルコキシ-C_1-4アルキル、ヒドロキシ-C_1-4アルキル、ハロゲン、-CN、-NH₂、-C(=O)C_1-4アルキル、-NH(C_1-4アルキル)、-N(C_1-4アルキル)₂及び二価置換基=Oから成る群より選択される1つ又は複数の同一若しくは異なる置換基で置換されている、
式(I)の化合物又はその塩に関する。

別の態様[C2]では、本発明は、
R⁴が、R^a1及びR^b1から成る群より選択され；
R^a1が、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、C_3-10シクロアルキル、3～11員ヘテロシクリル、C_6-10アリール及び5～10員ヘテロアリールから成る群より選択され、ここで、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、C_3-10シクロアルキル、3～11員ヘテロシクリル、C_6-10アリール及び5～10員ヘテロアリールは、全て場合により1つR^b1及び／又はR^c1で置換され；
各R^b1が、独立に、-OR^c1、-N(R^c1)R^c1、ハロゲン、-CN、-C(=O)N(R^c1)R^c1、-S(=O)₂N(R^c1)R^c1、-N(H)C(=O)R^c1、-N(C_1-4アルキル)C(=O)R^c1、-N(H)C(=O)OR^c1、-N(C_1-4アルキル)C(=O)OR^c1、-N(H)S(=O)₂R^c1、-N(C_1-4アルキル)S(=O)₂R^c1及び二価置換基=Oから成る群より選択され；
各R^c1が、独立に、水素、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、C_3-10シクロアルキル、3～11員ヘテロシクリル、C_6-10アリール及び5～10員ヘテロアリールから成る群より選択され、ここで、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、C_3-10シクロアルキル、3～11員ヘテロシクリル、C_6-10アリール及び5～10員ヘテロアリールは、全て場合により1つ又は複数の同一若しくは異なるR^d1及び／又はR^e1で置換され；
各R^d1が、独立に、-OR^e1、-N(R^e1)R^e1、ハロゲン、-CN、-C(=O)N(R^e1)R^e1、-S(=O)₂N(R^e1)R^e1、-N(H)C(=O)R^e1、-N(C_1-4アルキル)C(=O)R^e1、-N(H)C(=O)OR^e1、-N(C_1-4アルキル)C(=O)OR^e1、-N(H)S(=O)₂R^c1、-N(C_1-4アルキル)S(=O)₂R^c1及び二価置換基=Oから成る群より選択され；
各R^e1が、独立に、水素、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、C_3-10シクロアルキル、3～11員ヘテロシクリル、C_6-10アリール及び5～10員ヘテロアリールから成る群より選択され、ここで、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、C_3-10シクロアルキル、3～11員ヘテロシクリル、C_6-10アリール及び5～10員ヘテロアリールは、全て場合により、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、C_3-10シクロアルキル、3～11員ヘテロシクリル、C_6-10アリール、5～10員ヘテロアリール、-OH、C_1-6アルコキシ、C_1-4アルコキシ-C_1-4アルキル、ヒドロキシ-C_1-4アルキル、ハロゲン、-CN、-NH₂、-C(=O)C_1-4アルキル、-NH(C_1-4アルキル)、-N(C_1-4アルキル)₂及び二価置換基=Oから成る群より選択される1つ又は複数の同一若しくは異なる置換基で置換されている、
式(I)の化合物又はその塩に関する。

別の態様[C3]では、本発明は、
R⁴が、R^a1及びR^b1から成る群より選択され；
R^a1が、C_1-6アルキル、C_3-10シクロアルキル、3～11員ヘテロシクリル、フェニル及び5～6員ヘテロアリールから成る群より選択され、ここで、C_1-6アルキル、C_3-10シクロアルキル、3～11員ヘテロシクリル、フェニル及び5～6員ヘテロアリールは、全て場合により1つ又は複数の同一若しくは異なるR^b1及び／又はR^c1で置換され；
各R^b1が、独立に、-OR^c1、-N(R^c1)R^c1、ハロゲン及び二価置換基=Oから成る群より選択され；
各R^c1が、独立に、水素、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、C_3-10シクロアルキル、3～11員ヘテロシクリル、フェニル及び5～6員ヘテロアリールから成る群より選択され、ここで、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、C_3-10シクロアルキル、3～11員ヘテロシクリル、フェニル及び5～6員ヘテロアリールは、全て場合により1つ又は複数の同一若しくは異なるR^d1及び／又はR^e1で置換され；
各R^d1が、独立に、-OR^e1、-N(R^e1)R^e1、ハロゲン及び二価置換基=Oから成る群より選択され；
各R^e1が、独立に、水素、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、C_3-10シクロアルキル、3～11員ヘテロシクリル、フェニル及び5～6員ヘテロアリールから成る群より選択され、ここで、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、C_3-10シクロアルキル、3～11員ヘテロシクリル、フェニル及び5～6員ヘテロアリールは、全て場合によりハロゲン及び二価置換基=Oから成る群より選択される1つ又は複数の同一若しくは異なる置換基で置換されている、
式(I)の化合物又はその塩に関する。

別の態様[C4]では、本発明は、
R⁴が、R^a1及びR^b1から成る群より選択され；
R^a1が、C_1-6アルキル、C_3-10シクロアルキル及び3～11員ヘテロシクリルから成る群より選択され、ここで、C_1-6アルキル、C_3-10シクロアルキル、3～11員ヘテロシクリルは、全て場合により1つ又は複数の同一若しくは異なるR^b1及び／又はR^c1で置換され；
各R^b1が、独立に、-OR^c1、-N(R^c1)R^c1及びハロゲンから成る群より選択され；
各R^c1が、独立に、水素、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、3～11員ヘテロシクリル及び5～6員ヘテロアリールから成る群より選択され、ここで、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、3～11員ヘテロシクリル及び5～6員ヘテロアリールは、全て場合により1つ又は複数の同一若しくは異なるR^d1及び／又はR^e1で置換され；
各R^d1が、独立に、-OR^e1、-N(R^e1)R^e1及びハロゲンから成る群より選択され；
各R^e1が、独立に、水素、C_1-6アルキル、C_3-10シクロアルキル及び3～11員ヘテロシクリルから成る群より選択され、ここで、C_1-6アルキル、C_3-10シクロアルキル及び3～11員ヘテロシクリルは、全て場合により1つ又は複数の同一若しくは異なるハロゲンで置換されている、
式(I)の化合物又はその塩に関する。

別の態様[C5]では、本発明は、
R⁴がR^a1であり；
R^a1が、場合により1つ又は複数の同一若しくは異なるR^b1及び／又はR^c1で置換されている3～11員ヘテロシクリルであり；
各R^b1が、独立に、-OR^c1、-N(R^c1)R^c1及びハロゲンから成る群より選択され；
各R^c1が、独立に、水素、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、3～11員ヘテロシクリル及び5～6員ヘテロアリールから成る群より選択され、ここで、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、3～11員ヘテロシクリル及び5～6員ヘテロアリールは、全て場合により1つ又は複数の同一若しくは異なるR^d1及び／又はR^e1で置換され；
各R^d1が、独立に、-OR^e1、-N(R^e1)R^e1及びハロゲンから成る群より選択され；
各R^e1が、独立に、水素、C_1-6アルキル、C_3-10シクロアルキル及び3～11員ヘテロシクリルから成る群より選択され、ここで、C_1-6アルキル、C_3-10シクロアルキル及び3～11員ヘテロシクリルは、全て場合により1つ又は複数の同一若しくは異なるハロゲンで置換されている、
式(I)の化合物又はその塩に関する。

別の態様[C6]では、本発明は、
R⁴がR^a1であり；
R^a1が、下記基

から成る群より選択され、
ここで、各R^a1は、場合により1つ又は複数の同一若しくは異なるR^b1及び／又はR^c1で置換され；
各R^b1が、独立に、-OR^c1、-N(R^c1)R^c1及びハロゲンから成る群より選択され；
各R^c1が、独立に、水素、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、3～11員ヘテロシクリル及び5～6員ヘテロアリールから成る群より選択され、ここで、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、3～11員ヘテロシクリル及び5～6員ヘテロアリールは、全て場合により1つ又は複数の同一若しくは異なるR^d1及び／又はR^e1で置換され；
各R^d1が、独立に、-OR^e1、-N(R^e1)R^e1及びハロゲンから成る群より選択され；
各R^e1が、独立に、水素、C_1-6アルキル、C_3-10シクロアルキル及び3～11員ヘテロシクリルから成る群より選択され、ここで、C_1-6アルキル、C_3-10シクロアルキル及び3～11員ヘテロシクリルは、全て場合により1つ又は複数の同一若しくは異なるハロゲンで置換されている、
式(I)の化合物又はその塩に関する。
別の態様[C7]では、本発明は、
R⁴がR^a1であり；
R^a1が、下記基

から成る群より選択され、
ここで、各R^a1は、場合により1つ又は複数の同一若しくは異なるR^b1及び／又はR^c1で置換され；
各R^b1が、独立に、-OR^c1及びハロゲンから成る群より選択され；
各R^c1が、独立に、水素、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル及び5～6員ヘテロアリールから成る群より選択され、ここで、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル及び5～6員ヘテロアリールは、全て場合により1つ又は複数の同一若しくは異なるR^d1及び／又はR^e1で置換され；
各R^d1が、独立に、-OR^e1及びハロゲンから成る群より選択され；
各R^e1が、独立に、水素及びC_1-6アルキルから成る群より選択される、
式(I)の化合物又はその塩に関する。
別の態様[C8]では、本発明は、
R⁴が、下記基から成る群より選択される、式(I)の化合物又はその塩に関する。

別の態様[C9]では、本発明は、
R⁴が、-NH₂、-NH(C_1-4アルキル)及び-N(C_1-4アルキル)₂から成る群より選択される、
式(I)の化合物又はその塩に関する。
別の態様[C10]では、本発明は、
R⁴が-N(C_1-4アルキル)₂である、
式(I)の化合物又はその塩に関する。
別の態様[C11]では、本発明は、
R⁴が-OR^c1であり；
R^c1が、独立に、水素、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、3～11員ヘテロシクリル及び5～6員ヘテロアリールから成る群より選択され、ここで、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、3～11員ヘテロシクリル及び5～6員ヘテロアリールは、全て場合により1つ又は複数の同一若しくは異なるR^d1及び／又はR^e1で置換され；
各R^d1が、独立に、-OR^e1、-N(R^e1)R^e1及びハロゲンから成る群より選択され；
各R^e1が、独立に、水素、C_1-6アルキル、C_3-10シクロアルキル及び3～11員ヘテロシクリルから成る群より選択され、ここで、C_1-6アルキル、C_3-10シクロアルキル及び3～11員ヘテロシクリルは、全て場合により1つ又は複数の同一若しくは異なるハロゲンで置換されている、
式(I)の化合物又はその塩に関する。

別の態様[C12]では、本発明は、
R⁴が-OR^c1であり；
R^c1が、独立に、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル及び3～11員ヘテロシクリルから成る群より選択さ、ここで、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル及び3～11員ヘテロシクリルは、全て場合により1つ又は複数の同一若しくは異なるR^d1及び／又はR^e1で置換され；
各R^d1がハロゲンであり；
各R^e1が、独立に、C_3-10シクロアルキル及び3～11員ヘテロシクリルから成る群より選択され、ここで、C_3-10シクロアルキル及び3～11員ヘテロシクリルは、全て場合により1つ又は複数の同一若しくは異なるハロゲンで置換されている、
式(I)の化合物又はその塩に関する。
別の態様[C13]では、本発明は、
R⁴が、下記基から成る群より選択される、式(I)の化合物又はその塩に関する。

別の態様[C14]では、本発明は、
R⁴が、C_1-6アルキル、C_3-10シクロアルキル及び3～11員ヘテロシクリルから成る群より選択され、ここで、C_1-6アルキル、C_3-10シクロアルキル、3～11員ヘテロシクリルは、全て場合により1つ又は複数の同一若しくは異なるR^b1及び／又はR^c1で置換され；
各R^b1が、独立に、-OR^c1、-N(R^c1)R^c1及びハロゲンから成る群より選択され；
各R^c1が、独立に、水素、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、3～11員ヘテロシクリル及び5～6員ヘテロアリールから成る群より選択され、ここで、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、3～11員ヘテロシクリル及び5～6員ヘテロアリールは、全て場合により1つ又は複数の同一若しくは異なるR^d1及び／又はR^e1で置換され；
各R^d1が、独立に、-OR^e1、-N(R^e1)R^e1及びハロゲンから成る群より選択され；
各R^e1が、独立に、水素、C_1-6アルキル、C_3-10シクロアルキル及び3～11員ヘテロシクリルから成る群より選択され、ここで、C_1-6アルキル、C_3-10シクロアルキル及び3～11員ヘテロシクリルは、全て場合により1つ又は複数の同一若しくは異なるハロゲンで置換されている、
式(I)の化合物又はその塩に関する。

別の態様[C15]では、本発明は、
R⁴が、C_1-6アルキル、C_3-10シクロアルキル及び3～11員ヘテロシクリルから成る群より選択され、ここで、C_1-6アルキル、C_3-10シクロアルキル、3～11員ヘテロシクリルは、全て場合により1つ又は複数の同一若しくは異なるR^b1及び／又はR^c1で置換され；
各R^b1が、独立に、-OR^c1及びハロゲンから成る群より選択され；
各R^c1が、独立に、水素及びC_1-6アルキルから成る群より選択される、
式(I)の化合物又はその塩に関する。
別の態様[C16]では、本発明は、
R⁴が、下記基から成る群より選択される、式(I)の化合物又はその塩に関する。

別の態様[D1]では、本発明は、
下記基

が、下記基

から成る群より選択され：
各R⁵が、独立に、水素、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、C_1-6アルコキシ、C_1-6ハロアルコキシ、C_1-6アルコキシ-C_1-4アルキル、C_1-6ハロアルコキシ-C_1-6アルキル、ハロゲン、-NH₂、-NH(C_1-6アルキル)、-N(C_1-6アルキル)₂、C_3-6シクロアルキル及び3～6員ヘテロシクリルから成る群より選択され；
各R⁶が、独立に、水素、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、C_1-6アルコキシ-C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルコキシ-C_1-6アルキル、C_3-6シクロアルキル及び3～6員ヘテロシクリルから成る群より選択され；
各R⁷が、独立に、R^a2及びR^b2から成る群より選択され；
各R^a2が、水素、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_3-10シクロアルキル、C_4-10シクロアルケニル、3～11員ヘテロシクリル、C_6-10アリール及び5～10員ヘテロアリールから成る群より選択され、ここで、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_3-10シクロアルキル、C_4-10シクロアルケニル、3～11員ヘテロシクリル、C_6-10アリール及び5～10員ヘテロアリールは、全て場合により1つ又は複数の同一若しくは異なるR^b2及び／又はR^c2で置換され；
各R^b2が、独立に、-OR^c2、-N(R^c2)R^c2、ハロゲン、-CN、-C(=O)R^c2、-C(=O)OR^c2、-C(=O)N(R^c2)R^c2、-C(=O)N(H)OR^c2、-C(=O)N(C_1-4アルキル)OR^c2、-S(=O)₂R^c2、-S(=O)₂N(R^c2)R^c2、-N(H)C(=O)R^c2、-N(C_1-4アルキル)C(=O)R^c2、-N(H)C(=O)OR^c2、-N(C_1-4アルキル)C(=O)OR^c2、-N(H)S(=O)₂R^c2、-N(C_1-4アルキル)S(=O)₂R^c2及び二価置換基=Oから成る群より選択され；
各R^c2が、独立に、水素、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_3-10シクロアルキル、C_4-10シクロアルケニル、3～11員ヘテロシクリル、C_6-10アリール及び5～10員ヘテロアリールから成る群より選択され、ここで、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_3-10シクロアルキル、C_4-10シクロアルケニル、3～11員ヘテロシクリル、C_6-10アリール及び5～10員ヘテロアリールは、全て場合により1つ又は複数の同一若しくは異なるR^d2及び／又はR^e2で置換され；
各R^d2が、独立に、-OR^e2、-N(R^e2)R^e2、ハロゲン、-CN、-C(=O)R^e2、-C(=O)OR^e2、-C(=O)N(R^e2)R^e2、-C(=O)N(H)OR^e2、-C(=O)N(C_1-4アルキル)OR^e2、-S(=O)₂R^e2、-S(=O)₂N(R^e2)R^e2、-N(H)C(=O)R^e2、-N(C_1-4アルキル)C(=O)R^e2、-N(H)C(=O)OR^e2、-N(C_1-4アルキル)C(=O)OR^e2、-N(H)S(=O)₂R^c2、-N(C_1-4アルキル)S(=O)₂R^c2及び二価置換基=Oから成る群より選択され；
各R^e2が、独立に、水素、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_3-10シクロアルキル、C_4-10シクロアルケニル、3～11員ヘテロシクリル、C_6-10アリール及び5～10員ヘテロアリールから成る群より選択され、ここで、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_3-10シクロアルキル、C_4-10シクロアルケニル、3～11員ヘテロシクリル、C_6-10アリール及び5～10員ヘテロアリールは、全て場合により、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、C_3-10シクロアルキル、3～11員ヘテロシクリル、C_6-10アリール、5～10員ヘテロアリール、-OH、C_1-6アルコキシ、C_1-4アルコキシ-C_1-4アルキル、ヒドロキシ-C_1-4アルキル、ハロゲン、-CN、-NH₂、-C(=O)C_1-4アルキル、-NH(C_1-4アルキル)、-N(C_1-4アルキル)₂及び二価置換基=Oから成る群より選択される1つ又は複数の同一若しくは異なる置換基で置換され；
各R⁸が、独立に、水素、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、C_1-6アルコキシ-C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルコキシ-C_1-6アルキル、C_3-6シクロアルキル及び3～6員ヘテロシクリルから成る群より選択され；
各R⁹が、独立に、水素、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、C_1-6アルコキシ、C_1-6ハロアルコキシ、C_1-6アルコキシ-C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルコキシ-C_1-6アルキル、ハロゲン、-NH₂、-NH(C_1-6アルキル)、-N(C_1-6アルキル)₂、C_3-6シクロアルキル及び3～6員ヘテロシクリルから成る群より選択され；
各R¹⁰が、独立に、水素、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、C_1-6アルコキシ-C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルコキシ-C_1-6アルキル、C_3-6シクロアルキル及び3～6員ヘテロシクリルから成る群より選択される、
式(I)の化合物又はその塩に関する。
別の態様[D2]では、本発明は、
下記基

が、下記基であり；

R⁷が、R^a2及びR^b2から成る群より選択され；
R^a2が、水素、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_3-10シクロアルキル、C_4-10シクロアルケニル、3～11員ヘテロシクリル、C_6-10アリール及び5～10員ヘテロアリールから成る群より選択され、ここで、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_3-10シクロアルキル、C_4-10シクロアルケニル、3～11員ヘテロシクリル、C_6-10アリール及び5～10員ヘテロアリールは、全て場合により1つ又は複数の同一若しくは異なるR^b2及び／又はR^c2で置換され；
各R^b2が、独立に、-OR^c2、-N(R^c2)R^c2、ハロゲン、-CN、-C(=O)R^c2、-C(=O)OR^c2、-C(=O)N(R^c2)R^c2、-C(=O)N(H)OR^c2、-C(=O)N(C_1-4アルキル)OR^c2、-S(=O)₂R^c2、-S(=O)₂N(R^c2)R^c2、-N(H)C(=O)R^c2、-N(C_1-4アルキル)C(=O)R^c2、-N(H)C(=O)OR^c2、-N(C_1-4アルキル)C(=O)OR^c2、-N(H)S(=O)₂R^c2、-N(C_1-4アルキル)S(=O)₂R^c2及び二価置換基=Oから成る群より選択され；
各R^c2が、独立に、水素、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_3-10シクロアルキル、C_4-10シクロアルケニル、3～11員ヘテロシクリル、C_6-10アリール及び5～10員ヘテロアリールから成る群より選択され、ここで、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_3-10シクロアルキル、C_4-10シクロアルケニル、3～11員ヘテロシクリル、C_6-10アリール及び5～10員ヘテロアリールは、全て場合により1つ又は複数の同一若しくは異なるR^d2及び／又はR^e2で置換され；
各R^d2が、独立に、-OR^e2、-N(R^e2)R^e2、ハロゲン、-CN、-C(=O)R^e2、-C(=O)OR^e2、-C(=O)N(R^e2)R^e2、-C(=O)N(H)OR^e2、-C(=O)N(C_1-4アルキル)OR^e2、-S(=O)₂R^e2、-S(=O)₂N(R^e2)R^e2、-N(H)C(=O)R^e2、-N(C_1-4アルキル)C(=O)R^e2、-N(H)C(=O)OR^e2、-N(C_1-4アルキル)C(=O)OR^e2、-N(H)S(=O)₂R^c2、-N(C_1-4アルキル)S(=O)₂R^c2及び二価置換基=Oから成る群より選択され；
各R^e2が、独立に、水素、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_3-10シクロアルキル、C_4-10シクロアルケニル、3～11員ヘテロシクリル、C_6-10アリール及び5～10員ヘテロアリールから成る群より選択され、ここで、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_3-10シクロアルキル、C_4-10シクロアルケニル、3～11員ヘテロシクリル、C_6-10アリール及び5～10員ヘテロアリールは、全て場合により、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、C_3-10シクロアルキル、3～11員ヘテロシクリル、C_6-10アリール、5～10員ヘテロアリール、-OH、C_1-6アルコキシ、C_1-4アルコキシ-C_1-4アルキル、ヒドロキシ-C_1-4アルキル、ハロゲン、-CN、-NH₂、-C(=O)C_1-4アルキル、-NH(C_1-4アルキル)、-N(C_1-4アルキル)₂及び二価置換基=Oから成る群より選択される1つ又は複数の同一若しくは異なる置換基で置換され；
R¹⁰が、水素、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、C_1-6アルコキシ-C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルコキシ-C_1-6アルキル、C_3-6シクロアルキル及び3～6員ヘテロシクリルから成る群より選択される、
式(I)の化合物又はその塩に関する。
別の態様[D3]では、本発明は、
下記基

が、下記基であり；

R⁷が、R^a2及びR^b2から成る群より選択され；
R^a2が、水素、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_3-10シクロアルキル、C_4-10シクロアルケニル、3～11員ヘテロシクリル、C_6-10アリール及び5～10員ヘテロアリールから成る群より選択され、ここで、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_3-10シクロアルキル、C_4-10シクロアルケニル、3～11員ヘテロシクリル、C_6-10アリール及び5～10員ヘテロアリールは、全て場合により1つ又は複数の同一若しくは異なるR^b2及び／又はR^c2で置換され；
各R^b2が、独立に、-OR^c2、-N(R^c2)R^c2、ハロゲン、-CN、-C(=O)R^c2、-C(=O)OR^c2、-C(=O)N(R^c2)R^c2、-C(=O)N(H)OR^c2、-C(=O)N(C_1-4アルキル)OR^c2、-S(=O)₂R^c2、-S(=O)₂N(R^c2)R^c2、-N(H)C(=O)R^c2、-N(C_1-4アルキル)C(=O)R^c2、-N(H)C(=O)OR^c2、-N(C_1-4アルキル)C(=O)OR^c2、-N(H)S(=O)₂R^c2、-N(C_1-4アルキル)S(=O)₂R^c2及び二価置換基=Oから成る群より選択され；
各R^c2が、独立に、水素、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_3-10シクロアルキル、C_4-10シクロアルケニル、3～11員ヘテロシクリル、C_6-10アリール及び5～10員ヘテロアリールから成る群より選択され、ここで、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_3-10シクロアルキル、C_4-10シクロアルケニル、3～11員ヘテロシクリル、C_6-10アリール及び5～10員ヘテロアリールは、全て場合により1つ又は複数の同一若しくは異なるR^d2及び／又はR^e2で置換され；
各R^d2が、独立に、-OR^e2、-N(R^e2)R^e2、ハロゲン、-CN、-C(=O)R^e2、-C(=O)OR^e2、-C(=O)N(R^e2)R^e2、-C(=O)N(H)OR^e2、-C(=O)N(C_1-4アルキル)OR^e2、-S(=O)₂R^e2、-S(=O)₂N(R^e2)R^e2、-N(H)C(=O)R^e2、-N(C_1-4アルキル)C(=O)R^e2、-N(H)C(=O)OR^e2、-N(C_1-4アルキル)C(=O)OR^e2、-N(H)S(=O)₂R^c2、-N(C_1-4アルキル)S(=O)₂R^c2及び二価置換基=Oから成る群より選択され；
各R^e2が、独立に、水素、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_3-10シクロアルキル、C_4-10シクロアルケニル、3～11員ヘテロシクリル、C_6-10アリール及び5～10員ヘテロアリールから成る群より選択され、ここで、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_3-10シクロアルキル、C_4-10シクロアルケニル、3～11員ヘテロシクリル、C_6-10アリール及び5～10員ヘテロアリールは、全て場合により、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、C_3-10シクロアルキル、3～11員ヘテロシクリル、C_6-10アリール、5～10員ヘテロアリール、-OH、C_1-6アルコキシ、C_1-4アルコキシ-C_1-4アルキル、ヒドロキシ-C_1-4アルキル、ハロゲン、-CN、-NH₂、-C(=O)C_1-4アルキル、-NH(C_1-4アルキル)、-N(C_1-4アルキル)₂及び二価置換基=Oから成る群より選択される1つ又は複数の同一若しくは異なる置換基で置換されている、
式(I)の化合物又はその塩に関する。
別の態様[D4]では、本発明は、
下記基

が、下記基であり；

R⁵が、水素、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、C_1-6アルコキシ、C_1-6ハロアルコキシ、C_1-6アルコキシ-C_1-4アルキル、C_1-6ハロアルコキシ-C_1-6アルキル、ハロゲン、-NH₂、-NH(C_1-6アルキル)、-N(C_1-6アルキル)₂、C_3-6シクロアルキル及び3～6員ヘテロシクリルから成る群より選択され；
R⁷が、R^a2及びR^b2から成る群より選択され；
R^a2が、水素、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_3-10シクロアルキル、C_4-10シクロアルケニル、3～11員ヘテロシクリル、C_6-10アリール及び5～10員ヘテロアリールから成る群より選択され、ここで、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_3-10シクロアルキル、C_4-10シクロアルケニル、3～11員ヘテロシクリル、C_6-10アリール及び5～10員ヘテロアリールは、全て場合により1つ又は複数の同一若しくは異なるR^b2及び／又はR^c2で置換され；
各R^b2が、独立に、-OR^c2、-N(R^c2)R^c2、ハロゲン、-CN、-C(=O)R^c2、-C(=O)OR^c2、-C(=O)N(R^c2)R^c2、-C(=O)N(H)OR^c2、-C(=O)N(C_1-4アルキル)OR^c2、-S(=O)₂R^c2、-S(=O)₂N(R^c2)R^c2、-N(H)C(=O)R^c2、-N(C_1-4アルキル)C(=O)R^c2、-N(H)C(=O)OR^c2、-N(C_1-4アルキル)C(=O)OR^c2、-N(H)S(=O)₂R^c2、-N(C_1-4アルキル)S(=O)₂R^c2及び二価置換基=Oから成る群より選択され；
各R^c2が、独立に、水素、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_3-10シクロアルキル、C_4-10シクロアルケニル、3～11員ヘテロシクリル、C_6-10アリール及び5～10員ヘテロアリールから成る群より選択され、ここで、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_3-10シクロアルキル、C_4-10シクロアルケニル、3～11員ヘテロシクリル、C_6-10アリール及び5～10員ヘテロアリールは、全て場合により1つ又は複数の同一若しくは異なるR^d2及び／又はR^e2で置換され；
各R^d2が、独立に、-OR^e2、-N(R^e2)R^e2、ハロゲン、-CN、-C(=O)R^e2、-C(=O)OR^e2、-C(=O)N(R^e2)R^e2、-C(=O)N(H)OR^e2、-C(=O)N(C_1-4アルキル)OR^e2、-S(=O)₂R^e2、-S(=O)₂N(R^e2)R^e2、-N(H)C(=O)R^e2、-N(C_1-4アルキル)C(=O)R^e2、-N(H)C(=O)OR^e2、-N(C_1-4アルキル)C(=O)OR^e2、-N(H)S(=O)₂R^c2、-N(C_1-4アルキル)S(=O)₂R^c2及び二価置換基=Oから成る群より選択され；
各R^e2が、独立に、水素、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_3-10シクロアルキル、C_4-10シクロアルケニル、3～11員ヘテロシクリル、C_6-10アリール及び5～10員ヘテロアリールから成る群より選択され、ここで、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_3-10シクロアルキル、C_4-10シクロアルケニル、3～11員ヘテロシクリル、C_6-10アリール及び5～10員ヘテロアリールは、全て場合により、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、C_3-10シクロアルキル、3～11員ヘテロシクリル、C_6-10アリール、5～10員ヘテロアリール、-OH、C_1-6アルコキシ、C_1-4アルコキシ-C_1-4アルキル、ヒドロキシ-C_1-4アルキル、ハロゲン、-CN、-NH₂、-C(=O)C_1-4アルキル、-NH(C_1-4アルキル)、-N(C_1-4アルキル)₂及び二価置換基=Oから成る群より選択される1つ又は複数の同一若しくは異なる置換基で置換され；
R⁹が、水素、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、C_1-6アルコキシ、C_1-6ハロアルコキシ、C_1-6アルコキシ-C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルコキシ-C_1-6アルキル、ハロゲン、-NH₂、-NH(C_1-6アルキル)、-N(C_1-6アルキル)₂、C_3-6シクロアルキル及び3～6員ヘテロシクリルから成る群より選択される、
式(I)の化合物又はその塩に関する。
別の態様[D5]では、本発明は、
下記基

が、下記基であり；

R⁵が、水素、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、C_1-6アルコキシ、C_1-6ハロアルコキシ、C_1-6アルコキシ-C_1-4アルキル、C_1-6ハロアルコキシ-C_1-6アルキル、ハロゲン、-NH₂、-NH(C_1-6アルキル)、-N(C_1-6アルキル)₂、C_3-6シクロアルキル及び3～6員ヘテロシクリルから成る群より選択され；
R⁷が、R^a2及びR^b2から成る群より選択され；
R^a2が、水素、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_3-10シクロアルキル、C_4-10シクロアルケニル、3～11員ヘテロシクリル、C_6-10アリール及び5～10員ヘテロアリールから成る群より選択され、ここで、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_3-10シクロアルキル、C_4-10シクロアルケニル、3～11員ヘテロシクリル、C_6-10アリール及び5～10員ヘテロアリールは、全て場合により1つ又は複数の同一若しくは異なるR^b2及び／又はR^c2で置換され；
各R^b2が、独立に、-OR^c2、-N(R^c2)R^c2、ハロゲン、-CN、-C(=O)R^c2、-C(=O)OR^c2、-C(=O)N(R^c2)R^c2、-C(=O)N(H)OR^c2、-C(=O)N(C_1-4アルキル)OR^c2、-S(=O)₂R^c2、-S(=O)₂N(R^c2)R^c2、-N(H)C(=O)R^c2、-N(C_1-4アルキル)C(=O)R^c2、-N(H)C(=O)OR^c2、-N(C_1-4アルキル)C(=O)OR^c2、-N(H)S(=O)₂R^c2、-N(C_1-4アルキル)S(=O)₂R^c2及び二価置換基=Oから成る群より選択され；
各R^c2が、独立に、水素、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_3-10シクロアルキル、C_4-10シクロアルケニル、3～11員ヘテロシクリル、C_6-10アリール及び5～10員ヘテロアリールから成る群より選択され、ここで、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_3-10シクロアルキル、C_4-10シクロアルケニル、3～11員ヘテロシクリル、C_6-10アリール及び5～10員ヘテロアリールは、全て場合により1つ又は複数の同一若しくは異なるR^d2及び／又はR^e2で置換され；
各R^d2が、独立に、-OR^e2、-N(R^e2)R^e2、ハロゲン、-CN、-C(=O)R^e2、-C(=O)OR^e2、-C(=O)N(R^e2)R^e2、-C(=O)N(H)OR^e2、-C(=O)N(C_1-4アルキル)OR^e2、-S(=O)₂R^e2、-S(=O)₂N(R^e2)R^e2、-N(H)C(=O)R^e2、-N(C_1-4アルキル)C(=O)R^e2、-N(H)C(=O)OR^e2、-N(C_1-4アルキル)C(=O)OR^e2、-N(H)S(=O)₂R^c2、-N(C_1-4アルキル)S(=O)₂R^c2及び二価置換基=Oから成る群より選択され；
各R^e2が、独立に、水素、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_3-10シクロアルキル、C_4-10シクロアルケニル、3～11員ヘテロシクリル、C_6-10アリール及び5～10員ヘテロアリールから成る群より選択され、ここで、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_3-10シクロアルキル、C_4-10シクロアルケニル、3～11員ヘテロシクリル、C_6-10アリール及び5～10員ヘテロアリールは、全て場合により、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、C_3-10シクロアルキル、3～11員ヘテロシクリル、C_6-10アリール、5～10員ヘテロアリール、-OH、C_1-6アルコキシ、C_1-4アルコキシ-C_1-4アルキル、ヒドロキシ-C_1-4アルキル、ハロゲン、-CN、-NH₂、-C(=O)C_1-4アルキル、-NH(C_1-4アルキル)、-N(C_1-4アルキル)₂及び二価置換基=Oから成る群より選択される1つ又は複数の同一若しくは異なる置換基で置換され；
R¹⁰が、水素、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、C_1-6アルコキシ-C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルコキシ-C_1-6アルキル、C_3-6シクロアルキル及び3～6員ヘテロシクリルから成る群より選択される、
式(I)の化合物又はその塩に関する。
別の態様[D6]では、本発明は、
下記基

が、下記基であり；

R⁶が、水素、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、C_1-6アルコキシ-C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルコキシ-C_1-6アルキル、C_3-6シクロアルキル及び3～6員ヘテロシクリルから成る群より選択され；
R⁷が、R^a2及びR^b2から成る群より選択され；
R^a2が、水素、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_3-10シクロアルキル、C_4-10シクロアルケニル、3～11員ヘテロシクリル、C_6-10アリール及び5～10員ヘテロアリールから成る群より選択され、ここで、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_3-10シクロアルキル、C_4-10シクロアルケニル、3～11員ヘテロシクリル、C_6-10アリール及び5～10員ヘテロアリールは、全て場合により1つ又は複数の同一若しくは異なるR^b2及び／又はR^c2で置換され；
各R^b2が、独立に、-OR^c2、-N(R^c2)R^c2、ハロゲン、-CN、-C(=O)R^c2、-C(=O)OR^c2、-C(=O)N(R^c2)R^c2、-C(=O)N(H)OR^c2、-C(=O)N(C_1-4アルキル)OR^c2、-S(=O)₂R^c2、-S(=O)₂N(R^c2)R^c2、-N(H)C(=O)R^c2、-N(C_1-4アルキル)C(=O)R^c2、-N(H)C(=O)OR^c2、-N(C_1-4アルキル)C(=O)OR^c2、-N(H)S(=O)₂R^c2、-N(C_1-4アルキル)S(=O)₂R^c2及び二価置換基=Oから成る群より選択され；
各R^c2が、独立に、水素、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_3-10シクロアルキル、C_4-10シクロアルケニル、3～11員ヘテロシクリル、C_6-10アリール及び5～10員ヘテロアリールから成る群より選択され、ここで、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_3-10シクロアルキル、C_4-10シクロアルケニル、3～11員ヘテロシクリル、C_6-10アリール及び5～10員ヘテロアリールは、全て場合により1つ又は複数の同一若しくは異なるR^d2及び／又はR^e2で置換され；
各R^d2が、独立に、-OR^e2、-N(R^e2)R^e2、ハロゲン、-CN、-C(=O)R^e2、-C(=O)OR^e2、-C(=O)N(R^e2)R^e2、-C(=O)N(H)OR^e2、-C(=O)N(C_1-4アルキル)OR^e2、-S(=O)₂R^e2、-S(=O)₂N(R^e2)R^e2、-N(H)C(=O)R^e2、-N(C_1-4アルキル)C(=O)R^e2、-N(H)C(=O)OR^e2、-N(C_1-4アルキル)C(=O)OR^e2、-N(H)S(=O)₂R^c2、-N(C_1-4アルキル)S(=O)₂R^c2及び二価置換基=Oから成る群より選択され；
各R^e2が、独立に、水素、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_3-10シクロアルキル、C_4-10シクロアルケニル、3～11員ヘテロシクリル、C_6-10アリール及び5～10員ヘテロアリールから成る群より選択され、ここで、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_3-10シクロアルキル、C_4-10シクロアルケニル、3～11員ヘテロシクリル、C_6-10アリール及び5～10員ヘテロアリールは、全て場合により、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、C_3-10シクロアルキル、3～11員ヘテロシクリル、C_6-10アリール、5～10員ヘテロアリール、-OH、C_1-6アルコキシ、C_1-4アルコキシ-C_1-4アルキル、ヒドロキシ-C_1-4アルキル、ハロゲン、-CN、-NH₂、-C(=O)C_1-4アルキル、-NH(C_1-4アルキル)、-N(C_1-4アルキル)₂及び二価置換基=Oから成る群より選択される1つ又は複数の同一若しくは異なる置換基で置換され；
R⁹が、水素、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、C_1-6アルコキシ、C_1-6ハロアルコキシ、C_1-6アルコキシ-C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルコキシ-C_1-6アルキル、ハロゲン、-NH₂、-NH(C_1-6アルキル)、-N(C_1-6アルキル)₂、C_3-6シクロアルキル及び3～6員ヘテロシクリルから成る群より選択される、
式(I)の化合物又はその塩に関する。
別の態様[D7]では、本発明は、
下記基

が、下記基であり；

R⁶が、水素、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、C_1-6アルコキシ-C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルコキシ-C_1-6アルキル、C_3-6シクロアルキル及び3～6員ヘテロシクリルから成る群より選択され；
R¹⁰が、水素、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、C_1-6アルコキシ-C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルコキシ-C_1-6アルキル、C_3-6シクロアルキル及び3～6員ヘテロシクリルから成る群より選択される、
式(I)の化合物又はその塩に関する。
別の態様[D8]では、本発明は、
下記基

が、下記基であり；

R⁵が、水素、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、C_1-6アルコキシ、C_1-6ハロアルコキシ、C_1-6アルコキシ-C_1-4アルキル、C_1-6ハロアルコキシ-C_1-6アルキル、ハロゲン、-NH₂、-NH(C_1-6アルキル)、-N(C_1-6アルキル)₂、C_3-6シクロアルキル及び3～6員ヘテロシクリルから成る群より選択され；
R¹⁰が、水素、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、C_1-6アルコキシ-C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルコキシ-C_1-6アルキル、C_3-6シクロアルキル及び3～6員ヘテロシクリルから成る群より選択される、
式(I)の化合物又はその塩に関する。
別の態様[D9]では、本発明は、
下記基

が、下記基であり；

R⁶が、水素、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、C_1-6アルコキシ-C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルコキシ-C_1-6アルキル、C_3-6シクロアルキル及び3～6員ヘテロシクリルから成る群より選択され；
R⁹が、水素、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、C_1-6アルコキシ、C_1-6ハロアルコキシ、C_1-6アルコキシ-C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルコキシ-C_1-6アルキル、ハロゲン、-NH₂、-NH(C_1-6アルキル)、-N(C_1-6アルキル)₂、C_3-6シクロアルキル及び3～6員ヘテロシクリルから成る群より選択される、
式(I)の化合物又はその塩に関する。

下記態様[E1]～[E3]は、残基R⁵に関して[D0]、[D1]、[D4]、[D5]及び[D8]の下位態様である。
1つの下位態様[E1]では、本発明は、
各R⁵が、独立に、水素、C_1-4アルキル、C_1-4ハロアルキル、C_1-4アルコキシ、C_1-4ハロアルコキシから成る群より選択される、
態様[D0]、[D1]、[D4]、[D5]及び[D8]の式(I)の化合物又はその塩に関する。
別の下位態様[E2]では、本発明は、
各R⁵がC_1-4アルキルである、
態様[D0]、[D1]、[D4]、[D5]及び[D8]の式(I)の化合物又はその塩に関する。
別の下位態様[E3]では、本発明は、
R⁵がメチルである、
態様[D0]、[D1]、[D4]、[D5]及び[D8]の式(I)の化合物又はその塩に関する。

下記態様[F1]～[F3]は、残基R⁶に関して態様[D0]、[D1]、[D6]、[D7]及び[D9]の下位態様である。
1つの下位態様[F1]では、本発明は、
各R⁶が、独立に水素、C_1-4アルキル及びC_1-4ハロアルキルから成る群より選択される、
態様[D0]、[D1]、[D6]、[D7]及び[D9]の式(I)の化合物又はその塩に関する。
別の下位態様[F2]では、本発明は、
各R⁶がC_1-4アルキルである、
態様[D0]、[D1]、[D6]、[D7]及び[D9]の式(I)の化合物又はその塩に関する。
別の下位態様[F3]では、本発明は、
各R⁶がメチルである、
態様[D0]、[D1]、[D6]、[D7]及び[D9]の式(I)の化合物又はその塩に関する。

下記態様[G1]及び[G2]は、残基R⁸に関して態様[D0]及び[D1]の下位態様である。
1つの下位態様[G1]では、本発明は、
各R⁸がC_1-4アルキルである、
態様[D0]及び[D1]の式(I)の化合物又はその塩に関する。
別の下位態様[G2]では、本発明は、
各R⁸がメチルである、
態様[D0]及び[D1]の式(I)の化合物又はその塩に関する。

下記態様[H1]～[H3]は、残基R⁹に関して態様[D0]、[D1]、[D4]、[D6]及び[D9]の下位態様である。
1つの下位態様[H1]では、本発明は、
各R⁹が、独立に、水素、C_1-4アルキル、C_1-4ハロアルキルから成る群より選択される、
態様[D0]、[D1]、[D4]、[D6]及び[D9]の式(I)の化合物又はその塩に関する。
別の下位態様[H2]では、本発明は、
R⁹がC_1-4アルキルである、
態様[D0]、[D1]、[D4]、[D6]及び[D9]の式(I)の化合物又はその塩に関する。
別の下位態様[H3]では、本発明は、
R⁹がメチルである、
態様[D0]、[D1]、[D4]、[D6]及び[D9]の式(I)の化合物又はその塩に関する。

下記態様[I1]～[I3]は、残基R¹⁰に関して態様[D0]、[D1]、[D2]、[D5]、[D7]及び[D8]の下位態様である。
1つの下位態様[I1]では、本発明は、
各R¹⁰が、独立に、水素、C_1-4アルキル、C_1-4ハロアルキル、C_3-6シクロアルキル及び3～6員ヘテロシクリルから成る群より選択される、
態様[D0]、[D1]、[D2]、[D5]、[D7]及び[D8]の式(I)の化合物又はその塩に関する。
別の下位態様[I2]では、本発明は、
R¹⁰がC_1-4アルキルである、
態様[D0]、[D1]、[D2]、[D5]、[D7]及び[D8]の式(I)の化合物又はその塩に関する。
別の下位態様[I3]では、本発明は、
R¹⁰が、独立に、メチル、エチル及びイソプロピルから成る群より選択される、
態様[D0]、[D1]、[D2]、[D5]、[D7]及び[D8]の式(I)の化合物又はその塩に関する。

下記態様[J1]～[J9]は、残基R⁷に関して態様[D0]、[D1]、[D2]、[D3]、[D4]、[D5]及び[D6]の下位態様である。
1つの下位態様[J1]では、本発明は、
各R⁷が、独立に、R^a2及びR^b2から成る群より選択され；
R^a2が、水素、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、C_3-10シクロアルキル、3～11員ヘテロシクリル、C_6-10アリール及び5～10員ヘテロアリールから成る群より選択され、ここで、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、C_3-10シクロアルキル、3～11員ヘテロシクリル、C_6-10アリール及び5～10員ヘテロアリールは、全て場合により1つ又は複数の同一若しくは異なるR^b2及び／又はR^c2で置換され；
各R^b2が、独立に、-OR^c2、-N(R^c2)R^c2、ハロゲン、-CN、-C(=O)R^c2、-C(=O)OR^c2、-C(=O)N(R^c2)R^c2、-C(=O)N(H)OR^c2、-C(=O)N(C_1-4アルキル)OR^c2、-S(=O)₂N(R^c2)R^c2、-N(H)C(=O)R^c2、-N(C_1-4アルキル)C(=O)R^c2、-N(H)C(=O)OR^c2、-N(C_1-4アルキル)C(=O)OR^c2、-N(H)S(=O)₂R^c2、-N(C_1-4アルキル)S(=O)₂R^c2及び二価置換基=Oから成る群より選択され；
各R^c2が、独立に、水素、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、C_3-10シクロアルキル、3～11員ヘテロシクリル、C_6-10アリール及び5～10員ヘテロアリールから成る群より選択され、ここで、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、C_3-10シクロアルキル、3～11員ヘテロシクリル、C_6-10アリール及び5～10員ヘテロアリールは、全て場合により1つ又は複数の同一若しくは異なるR^d2及び／又はR^e2で置換され；
各R^d2が、独立に、-OR^e2、-N(R^e2)R^e2、ハロゲン、-CN、-C(=O)R^e2、-C(=O)OR^e2、-C(=O)N(R^e2)R^e2、-C(=O)N(H)OR^e2、-C(=O)N(C_1-4アルキル)OR^e2、-S(=O)₂N(R^e2)R^e2、-N(H)C(=O)R^e2、-N(C_1-4アルキル)C(=O)R^e2、-N(H)C(=O)OR^e2、-N(C_1-4アルキル)C(=O)OR^e2、-N(H)S(=O)₂R^c2、-N(C_1-4アルキル)S(=O)₂R^c2及び二価置換基=Oから成る群より選択され；
各R^e2が、独立に、水素、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、C_3-10シクロアルキル、3～11員ヘテロシクリル、C_6-10アリール及び5～10員ヘテロアリールから成る群より選択され、ここで、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、C_3-10シクロアルキル、3～11員ヘテロシクリル、C_6-10アリール及び5～10員ヘテロアリールは、全て場合により、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、C_3-10シクロアルキル、3～11員ヘテロシクリル、C_6-10アリール、5～10員ヘテロアリール、-OH、C_1-6アルコキシ、C_1-4アルコキシ-C_1-4アルキル、ヒドロキシ-C_1-4アルキル、ハロゲン、-CN、-NH₂、-C(=O)C_1-4アルキル、-NH(C_1-4アルキル)、-N(C_1-4アルキル)₂及び二価置換基=Oから成る群より選択される1つ又は複数の同一若しくは異なる置換基で置換されている、
態様[D0]、[D1]、[D2]、[D3]、[D4]、[D5]及び[D6]の式(I)の化合物又はその塩に関する。

別の下位態様[J2]では、本発明は、
各R⁷が、独立に、R^a2及びR^b2から成る群より選択され；
R^a2が、水素、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、C_3-10シクロアルキル、3～11員ヘテロシクリル、フェニル及び5～6員ヘテロアリールから成る群より選択され、ここで、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、C_3-10シクロアルキル、3～11員ヘテロシクリル、フェニル及び5～6員ヘテロアリールは、全て場合により1つ又は複数の同一若しくは異なるR^b2及び／又はR^c2で置換され；
各R^b2が、独立に、-OR^c2、-N(R^c2)R^c2、ハロゲン、-C(=O)R^c2、-C(=O)OR^c2、-C(=O)N(R^c2)R^c2、-C(=O)N(H)OR^c2、-C(=O)N(C_1-4アルキル)OR^c2及び二価置換基=Oから成る群より選択され；
各R^c2が、独立に、水素、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、C_3-10シクロアルキル、3～11員ヘテロシクリル、フェニル及び5～6員ヘテロアリールから成る群より選択され、ここで、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、C_3-10シクロアルキル、3～11員ヘテロシクリル、フェニル及び5～6員ヘテロアリールは、全て場合により1つ又は複数の同一若しくは異なるR^d2及び／又はR^e2で置換され；
各R^d2が、独立に、-OR^e2、-N(R^e2)R^e2、ハロゲン、-C(=O)R^e2、-C(=O)OR^e2、-C(=O)N(R^e2)R^e2、-C(=O)N(H)OR^e2、-C(=O)N(C_1-4アルキル)OR^e2及び二価置換基=Oから成る群より選択され；
各R^e2が、独立に、水素、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、C_3-10シクロアルキル、3～11員ヘテロシクリル、フェニル及び5～6員ヘテロアリールから成る群より選択され、ここで、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、C_3-10シクロアルキル、3～11員ヘテロシクリル、フェニル及び5～6員ヘテロアリールは、全て場合により、ハロゲン及び二価置換基=Oから成る群より選択される1つ又は複数の同一若しくは異なる置換基で置換されている、
態様[D0]、[D1]、[D2]、[D3]、[D4]、[D5]及び[D6]の式(I)の化合物又はその塩に関する。

別の下位態様[J3]では、本発明は、
各R⁷が、独立に、R^a2及びR^b2から成る群より選択され；
R^a2が、水素、C_1-6アルキル及び3～11員ヘテロシクリルから成る群より選択され、ここで、C_1-6アルキル及び3～11員ヘテロシクリルは、全て場合により1つ又は複数の同一若しくは異なるR^b2及び／又はR^c2で置換され；
各R^b2が、独立に、-OR^c2、-N(R^c2)R^c2、ハロゲン、-C(=O)R^c2、-C(=O)OR^c2、-C(=O)N(R^c2)R^c2、-C(=O)N(H)OR^c2及び-C(=O)N(C_1-4アルキル)OR^c2から成る群より選択され；
各R^c2が、独立に、水素、C_1-6アルキル及び3～11員ヘテロシクリルから成る群より選択され、ここで、C_1-6アルキル及び3～11員ヘテロシクリルは、全て場合により1つ又は複数の同一若しくは異なるR^d2及び／又はR^e2で置換され；
各R^d2が、独立に、-OR^e2、-N(R^e2)R^e2、ハロゲン、-C(=O)R^e2、-C(=O)OR^e2及び二価置換基=Oから成る群より選択され；
各R^e2が、独立に、水素、C_1-6アルキル及び3～11員ヘテロシクリルから成る群より選択され、ここで、C_1-6アルキル及び3～11員ヘテロシクリルは、全て場合により1つ又は複数の同一若しくは異なるハロゲンで置換されている、
態様[D0]、[D1]、[D2]、[D3]、[D4]、[D5]及び[D6]の式(I)の化合物又はその塩に関する。

別の下位態様[J3a]では、本発明は、
各R⁷が、独立に、R^a2及びR^b2から成る群より選択され；
R^a2が、水素、C_1-6アルキル及び3～11員ヘテロシクリルから成る群より選択され、ここで、C_1-6アルキル及び3～11員ヘテロシクリルは、全て場合により1つ又は複数の同一若しくは異なるR^b2及び／又はR^c2で置換され；
各R^b2が、独立に、-OR^c2、-N(R^c2)R^c2、ハロゲン、-C(=O)R^c2、-C(=O)OR^c2、-C(=O)N(R^c2)R^c2、-C(=O)N(H)OR^c2及び-C(=O)N(C_1-4アルキル)OR^c2から成る群より選択され；
各R^c2が、独立に、水素、C_1-6アルキル、C_3-10シクロアルキル及び3～11員ヘテロシクリルから成る群より選択され、ここで、C_1-6アルキル、C_3-10シクロアルキル及び3～11員ヘテロシクリルは、全て場合により、1つ又は複数の同一若しくは異なるR^d2及び／又はR^e2で置換され；
各R^d2が、独立に、-OR^e2、-N(R^e2)R^e2、ハロゲン、-C(=O)R^e2、-C(=O)OR^e2及び二価置換基=Oから成る群より選択され；
各R^e2が、独立に、水素、C_1-6アルキル、C_3-10シクロアルキル及び3～11員ヘテロシクリルから成る群より選択され、ここで、C_1-6アルキル、C_3-10シクロアルキル及び3～11員ヘテロシクリルは、全て場合により1つ又は複数の同一若しくは異なるハロゲンで置換されている、
態様[D0]、[D1]、[D2]、[D3]、[D4]、[D5]及び[D6]の式(I)の化合物又はその塩に関する。

別の下位態様[J4]では、
各R⁷が、独立に、R^a2及びR^b2から成る群より選択され；
R^a2が、水素、C_1-6アルキル及び3～11員ヘテロシクリルから成る群より選択され、ここで、C_1-6アルキル及び3～11員ヘテロシクリルは、全て場合により1つ又は複数の同一若しくは異なるR^b2及び／又はR^c2で置換され；
各R^b2が、独立に、-N(R^c2)R^c2、ハロゲン、-C(=O)R^c2及び-C(=O)OR^c2から成る群より選択され；
各R^c2が、独立に、水素、C_1-6アルキル及び3～11員ヘテロシクリルから成る群より選択され、ここで、C_1-6アルキル及び3～11員ヘテロシクリルは、全て場合により1つ又は複数の同一若しくは異なるR^d2及び／又はR^e2で置換され；
各R^d2が、独立に、-OR^e2及び-C(=O)OR^e2から成る群より選択され；
各R^e2が、独立に、水素及びC_1-6アルキルから成る群より選択される、
態様[D0]、[D1]、[D2]、[D3]、[D4]、[D5]及び[D6]の式(I)の化合物又はその塩に関する。

別の下位態様[J4a]では、本発明は、
各R⁷が、独立に、R^a2及びR^b2から成る群より選択され；
R^a2が、水素、C_1-6アルキル及び3～11員ヘテロシクリルから成る群より選択され、ここで、C_1-6アルキル及び3～11員ヘテロシクリルは、全て場合により1つ又は複数の同一若しくは異なるR^b2及び／又はR^c2で置換され；
各R^b2が、独立に、-N(R^c2)R^c2、ハロゲン、-C(=O)R^c2及び-C(=O)OR^c2から成る群より選択され；
各R^c2が、独立に、水素、C_1-6アルキル、C_3-10シクロアルキル及び3～11員ヘテロシクリルから成る群より選択され、ここで、C_1-6アルキル、C_3-10シクロアルキル及び3～11員ヘテロシクリルは、全て場合により、1つ又は複数の同一若しくは異なるR^d2及び／又はR^e2で置換され；
各R^d2が、独立に、-OR^e2及び-C(=O)OR^e2から成る群より選択され；
各R^e2が、独立に、水素、C_3-10シクロアルキル及びC_1-6アルキルから成る群より選択される、
態様[D0]、[D1]、[D2]、[D3]、[D4]、[D5]及び[D6]の式(I)の化合物又はその塩に関する。

別の下位態様[J5]では、本発明は、
各R⁷がR^a2であり；
R^a2が、場合により1つ又は複数の同一若しくは異なるR^b2及び／又はR^c2で置換されている3～11員ヘテロシクリルであり；
各R^b2が、独立に、ハロゲン、-C(=O)R^c2及び-C(=O)OR^c2から成る群より選択され；
各R^c2が、場合により1つ又は複数の同一若しくは異なるR^d2及び／又はR^e2で置換されているC_1-6アルキルであり；
各R^d2が、独立に、-OR^e2及び-C(=O)OR^e2から成る群より選択され；
各R^e2が、独立に、水素及びC_1-6アルキルから成る群より選択される、
態様[D0]、[D1]、[D2]、[D3]、[D4]、[D5]及び[D6]の式(I)の化合物又はその塩に関する。
別の下位態様[J6]では、本発明は、
各R⁷が、独立に、水素、C_1-4アルキル、

から成る群より選択される、
態様[D0]、[D1]、[D2]、[D3]、[D4]、[D5]及び[D6]の式(I)の化合物又はその塩に関する。
別の下位態様[J6a]では、
各R⁷が、独立に、水素、C_1-4アルキル、

から成る群より選択される、
態様[D0]、[D1]、[D2]、[D3]、[D4]、[D5]及び[D6]の式(I)の化合物又はその塩に関する。
別の下位態様[J6b]では、本発明は、
各R⁷が、独立に、下記基から成る群より選択される、態様[D0]、[D1]、[D2]、[D3]、[D4]、[D5]及び[D6]の式(I)の化合物又はその塩に関する。

別の下位態様[J7]では、本発明は、
各R⁷がR^b2であり；
各R^b2が、独立に、-C(=O)R^c2、-C(=O)OR^c2、-C(=O)N(R^c2)R^c2、-C(=O)N(H)OR^c2及び-C(=O)N(C_1-4アルキル)OR^c2から成る群より選択され；
各R^c2が、独立に、水素、C_1-6アルキル及び3～11員ヘテロシクリルから成る群より選択され、ここで、C_1-6アルキル及び3～11員ヘテロシクリルは、全て場合により1つ又は複数の同一若しくは異なるR^d2及び／又はR^e2で置換され；
各R^d2が、独立に、-OR^e2、-N(R^e2)R^e2、ハロゲン、-C(=O)R^e2、-C(=O)OR^e2及び二価置換基=Oから成る群より選択され；
各R^e2が、独立に、水素、C_1-6アルキル及び3～11員ヘテロシクリルから成る群より選択され、ここで、C_1-6アルキル及び3～11員ヘテロシクリルは、全て場合により1つ又は複数の同一若しくは異なるハロゲンで置換されている、
態様[D0]、[D1]、[D2]、[D3]、[D4]、[D5]及び[D6]の式(I)の化合物又はその塩に関する。

別の下位態様[J8]では、本発明は、
各R⁷がR^b2であり；
各R^b2が、独立に、-C(=O)R^c2、-C(=O)OR^c2、-C(=O)N(R^c2)R^c2及び-C(=O)N(C_1-4アルキル)OR^c2から成る群より選択され；
各R^c2が、独立に、水素、C_1-6アルキル及び3～11員ヘテロシクリルから成る群より選択され、ここで、C_1-6アルキル及び3～11員ヘテロシクリルは、全て場合により1つ又は複数の同一若しくは異なるR^d2及び／又はR^e2で置換され；
各R^d2が、独立に、-OR^e2、ハロゲン、-C(=O)R^e2及び二価置換基=Oから成る群より選択され；
各R^e2が、独立に、水素、C_1-6アルキル及び3～11員ヘテロシクリルから成る群より選択される、
態様[D0]、[D1]、[D2]、[D3]、[D4]、[D5]及び[D6]の式(I)の化合物又はその塩に関する。
別の下位態様[J9]では、本発明は、
各R⁷が、独立に、下記基から成る群より選択される、態様[D0]、[D1]、[D2]、[D3]、[D4]、[D5]及び[D6]の式(I)の化合物又はその塩に関する。

別の態様[L1]では、本発明は、態様[A5]又は[A6]と組み合わせた態様[D2]の式(I)の化合物又はその塩に関する。
別の態様[L2]では、本発明はそれぞれ態様[B3]又は[B4]と組み合わせて解釈される態様[D2]又は態様[L1]の式(I)の化合物又はその塩に関する。
別の態様[L3]では、本発明は、それぞれ態様[I2]又は[I3]と組み合わせて解釈される態様[D2]又は態様[L1]若しくは[L2]の式(I)の化合物又はその塩に関する。
別の態様[L4]では、本発明はそれぞれ態様[C5]～[C8]のどれか1つと組み合わせて解釈される態様[D2]又は[L1]～[L3]のどれか1つの式(I)の化合物又はその塩に関する。
別の態様[L5]では、本発明はそれぞれ態様[J1]～[J7]、[J3a]、[J4a]、[J6a]及び[J6b]のどれか1つと組み合わせて解釈される態様[D2]又は[L1]～[L4]のどれか1つの式(I)の化合物又はその塩に関する。
別の態様[L6]では、本発明はそれぞれR⁴が3～11員ヘテロシクリルであるか又はR⁴が7員ヘテロシクリルである態様と組み合わせて解釈される態様[D2]又は[L1]～[L5]のどれか1つの式(I)の化合物又はその塩に関する。

全ての下位態様[E1]～[E3](残基R⁵に関して)、[F1]～[F3](残基R⁶に関して)、[G1]及び[G2](残基R⁸に関して)、[H1]～[H3](残基R⁹に関して)、[I1]～[I3](残基R¹⁰に関して)及び[J1]～[J9](残基R⁷に関して)は、該当する場合は態様[D0]～[D9]に基づいて互いに組み合わせて追加態様[D]を形成することができ、これも全て含まれるものと理解すべきである。
全ての上記構造態様[A1]～[A9]、[B1]～[B4]、[C1]～[C16]及び[D1]～[D9](該当する場合かつ上述したように[D1]～[D9]と下位態様[E1]～[E3]、[F1]～[F3]、[G1]及び[G2]、[H1]～[H3]、[I1]～[I3]及び[J1]～[J9]の組み合わせに基づく追加態様[D]を含めて)は、それぞれ、対応する構造態様[A0]、[B0]、[C0]及び[D0]の好ましい実施形態である。本発明の化合物(I)の異なる分子部分に関する構造態様[A0]～[A9]、[B0]～[B4]、[C0]～[C16]及び[D0]～[D9](上述したように追加態様[D]を含めて)は、組み合わせ[A][B][C][D]に望ましいように互いに組み合わせて好ましい化合物(I)を得ることができる。それぞれの該組み合わせ[A][B][C][D]は、本発明の化合物(I)の個々の実施形態又は一般的サブセットを表し、かつ定義する。

構造(I)を有する本発明の好ましい実施形態は、化合物例I-1～I-225及びその任意のサブセットである。
本明細書で一般的に定義するのみならず、具体的に開示する全ての合成中間体及びそれらの塩も本発明の一部である。
両方とも本明細書で一般的に定義するか又は具体的に開示する全ての個々の合成反応ステップのみならず、これらの個々の合成反応ステップを含む反応シークエンスも本発明の一部である。

本発明は、さらに式(I)の化合物(本明細書で開示する全ての個々の実施形態及び一般的サブセットを含めて)の水和物、溶媒和物、多形、代謝物、誘導体、立体異性体及びプロドラッグに関する。
本発明は、さらに式(I)の化合物(本明細書で開示する全ての個々の実施形態及び一般的サブセットを含めて)の水和物に関する。
本発明は、さらに式(I)の化合物(本明細書で開示する全ての個々の実施形態及び一般的サブセットを含めて)の溶媒和物に関する。
例えばエステル基を有する式(I)の化合物(本明細書で開示する全ての個々の実施形態及び一般的サブセットを含めて)は、エステルが生理的条件下で開裂される可能性のあるプロドラッグであり、これらも本発明の一部である。
本発明は、さらに式(I)の化合物(本明細書で開示する全ての個々の実施形態及び一般的サブセットを含めて)の医薬的に許容される塩に関する。
本発明は、さらに式(I)の化合物(本明細書で開示する全ての個々の実施形態及び一般的サブセットを含めて)と無機若しくは有機酸又は無機若しくは有機塩基との医薬的に許容される塩に関する。

医薬組成物
本発明の式(I)の化合物の投与に適した医薬組成物は当業者に明白であり、これには例えば錠剤、丸剤、カプセル剤、坐剤、ロレンジ剤、トローチ剤、液剤－特に注射(s.c.、i.v.、i.m.)及び注入(注射可能)用液剤－エリキシル剤、シロップ剤、サシェ剤、乳剤、吸入剤又は分散性散剤が含まれる。化合物(I)の含量は、全体として組成物の0.1～90wt.-%、好ましくは0.5～50wt.-%の範囲、すなわち下記指定薬用量範囲を達成するのに十分な量であるべきである。必要ならば、指定用量を1日に数回、例えば1日2回与えてよい。
適切な錠剤は、例えば、化合物(I)を既知の医薬的に許容される賦形剤、例えば不活性な希釈剤、担体、崩壊剤、アジュバント、界面活性剤、結合剤及び／又は潤沢剤と混合することによって得ることができる。錠剤は、複数の層を含んでもよい。
従って、錠剤と同様に作製されたコアを、錠剤コーティングに常用される賦形剤、例えばコリドン又はシェラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン又は糖でコーティングすることによってコーティング錠を調製することができる。遅延放出を達成するか又は配合禁忌を防止するためにコアがいくつかの層から成ってもよい。同様に、おそらく錠剤について上述した賦形剤を用いて、錠剤コーティングがいくつかの層から成ってよい。

1種以上の化合物(I)又は1種以上の他の医薬的活性物質との組み合わせを含有するシロップ剤又はエリキシル剤は、甘未料、例えばサッカリン、シクラマート、グリセロール又は糖及び香味増強剤、例えば香料、例えばバニリン又はオレンジエキスのような賦形剤をさらに含有してよい。それらは、懸濁アジュバント又は増粘剤、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース等、湿潤剤、例えば、脂肪アルコールとエチレンオキシドとの縮合生成物等又は保存剤、例えば、p-ヒドロキシベンゾアート等を含有してもよい。
注射及び注入用液剤は、通常の方法で、例えば等張剤、保存剤、例えばp-ヒドロキシベンゾアート等、又は安定剤、例えばエチレンジアミン四酢酸のアルカリ金属塩等を添加して、場合により乳化剤及び／又は分散剤を用いて調製されるが、水を希釈剤として使用する場合は、例えば、場合により溶媒和剤又は溶解助剤として有機溶媒を使用し、注射バイアル若しくはアンプル又は注入ボトルに移してよい。

1種以上の化合物(I)又は1種以上の他の医薬的活性物質との組み合わせを含有するカプセル剤は、例えば化合物／活性物質をラクトース又はソルビトール等の不活性賦形剤と混合し、それらをゼラチンカプセルに詰めることによって調製され得る。
適切な坐剤は、例えば、この目的で提供される賦形剤、例えば中性脂肪若しくはポリエチレングリコール又はそれらの誘導体と混合することによって製造され得る。
使用し得る賦形剤としては、例えば、水、医薬的に許容される有機溶媒、例えばパラフィン(例えば石油留分)、植物油(例えば落花生油又はゴマ油)、モノ若しくはポリアルコール(例えばエタノール又はグリセロール)、担体、例えば天然鉱物粉末(例えばカオリン、粘土、タルク、チョーク)、合成鉱物粉末(例えば高分散性ケイ酸及びケイ酸塩)、糖類(例えばショ糖、ラクトース及びグルコース)、乳化剤(例えばリグニン、使用済み亜硫酸リカー、メチルセルロース、デンプン及びポリビニルピロリドン)及び潤沢剤(例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナトリウム)が挙げられる。

医薬組成物は、通常の方法によって、好ましくは経口又は経皮経路で、最も好ましくは経口経路により投与される。経口経路のために錠剤は当然に、上記賦形剤とは別に、追加の賦形剤、例えばクエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸二ナトリウム等を種々の賦形剤、例えばデンプン、好ましくはジャガイモデンプン、ゼラチン等と共に含有してよい。さらに、錠剤化プロセスのために潤沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルク等を同時に使用してよい。水性懸濁液の場合、上記賦形剤に加えて種々の香味増強剤又は着色剤と活性物質を混ぜ合わせてよい。
非経口使用のためには、活性物質の溶液と適切な液体賦形剤を使用してよい。
1日に適用可能な式(I)の化合物の用量範囲は、通常1mg～2000mg、好ましくは250mg～2000mgである。
しかしながら、体重、年齢、投与経路、疾患の重症度、薬物に対する個体の反応、その製剤の性質及び薬物が投与される時間又は間隔(1日当たり1回又は複数用量による連続又は間欠治療)に応じて、時には指定量を逸脱する必要があり得る。従って、場合によっては上記最小用量未満の使用で十分なことがあるが、他の場合には上限を超えなければならないこともある。大量に投与するときは、それらを1日にわたって分散されるいくつかの少用量に分割することが賢明なことがある。

従って、さらなる態様では、本発明は、式(I)の少なくとも1種(好ましくは1種)の化合物又はその医薬的に許容される塩(本明細書で開示する全ての個々の実施形態及び一般的サブセットを含めて)及び1種以上の医薬的に許容される賦形剤を含む医薬組成物に関する。
式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩並びに該化合物及び塩を含む医薬組成物は、他の薬理学的に活性な物質と、例えば他の抗悪性腫瘍化合物(例えば化学療法)と同時投与、すなわち併用(さらに後述する併用療法参照)してもよい。
該組み合わせの要素は、当業者に慣例の方法によって及びそれらが単剤療法で使用されるように、例えば経口、腸管、非経口(例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、経皮若しくは皮下注射、又は移植)、鼻腔、膣、直腸、又は局所投与経路によって投与可能であり(依存的であろうと非依存的であろうと)、単独又は一緒に、各投与経路に適した通常の無毒な医薬的に許容される賦形剤を含有する適切な投薬単位製剤に調製可能である。
これらの組み合わせは、治療的に有効な単一又は分割した1日用量で投与してよい。組み合わせの活性成分は、単剤療法で治療的に有効であるような用量で、又は単剤療法で使用される用量より少ないが、併用されると望ましい(ジョイント)治療有効量をもたらすような量で投与してよい。
しかしながら、2種以上の活性物質又は素の併用が相乗効果をもたらすときには、投与すべき物質又は素の1つ、複数又は全ての量を減らしても所望の治療作用を達成する可能性もある。このことは、例えば1種以上の物質又は素をそれらの通常量で使用するときにそれらの使用に伴ういずれの望ましくない副作用をも回避し、制限し又は減少させ、それでも望ましい薬理効果又は治療効果を得るために役立ち得る。

従って、さらなる態様では、本発明は、式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩(本明細書で開示する全ての個々の実施形態及び一般的サブセットを含めて)及び1種以上(好ましくは1又は2種、最も好ましくは1種)の他の薬理学的に活性な物質を含む医薬組成物にも関する。
さらなる態様では、本発明は、式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩(本明細書で開示する全ての個々の実施形態及び一般的サブセットを含めて)及び1種以上(好ましくは1又は2種、最も好ましくは1種)の他の薬理学的に活性な物質を含む医薬製剤にも関する。
同時投与又は併用すべき医薬組成物をキットの形態で提供することもできる。
従って、さらなる態様では、本発明は、
・式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩(本明細書で開示する全ての個々の実施形態及び一般的サブセットを含めて)と、場合により、1種以上の医薬的に許容される賦形剤とを含む第1の医薬組成物又は剤形、及び
・別の薬理学的に活性な物質と、場合により、1種以上の医薬的に許容される賦形剤とを含む第2の医薬組成物又は剤形
を含むキットにも関する。
一態様では、該キットは、さらに別の薬理学的に活性な物質と、場合により、1種以上の医薬的に許容される賦形剤とを含む第3の医薬組成物又は剤形を含む。

医学的用途－治療方法
適応症－患者集団
本発明は主に、変異EGFRと関連するか又は変異EGFRによって調節／媒介される疾患及び／又は状態の治療及び／又は予防に有用な可能性があり、特に、限定するものではないが、癌の治療及び／又は予防を含め、変異EGFRの阻害が治療利益であるEGFR阻害薬、特に式(I)の化合物(本明細書で開示する全ての個々の実施形態及び一般的サブセットを含めて)に関する。
一態様では本発明は、薬剤として使用するための式(I)の化合物(本明細書で開示する全ての個々の実施形態及び一般的サブセットを含めて)又はその医薬的に許容される塩に関する。
別の態様では本発明は、ヒト又は動物の体の治療方法で使用するための式(I)の化合物(本明細書で開示する全ての個々の実施形態及び一般的サブセットを含めて)又はその医薬的に許容される塩に関する。
別の態様では本発明は、変異EGFRによって媒介される疾患及び／又は状態の治療及び／又は予防で使用するための式(I)の化合物(本明細書で開示する全ての個々の実施形態及び一般的サブセットを含めて)又はその医薬的に許容される塩に関する。

別の態様では本発明は、変異EGFRによって媒介される疾患及び／又は状態の治療及び／又は予防用薬剤の製造における式(I)の化合物(本明細書で開示する全ての個々の実施形態及び一般的サブセットを含めて)又はその医薬的に許容される塩の使用に関する。
別の態様では本発明は、変異EGFRによって媒介される疾患及び／又は状態の治療及び／又は予防方法であって、治療有効量の式(I)の化合物(本明細書で開示する全ての個々の実施形態及び一般的サブセットを含めて)又はその医薬的に許容される塩をヒトに投与することを含む方法に関する。
別の態様では本発明は、癌の治療及び／又は予防方法で使用するための式(I)の化合物(本明細書で開示する全ての個々の実施形態及び一般的サブセットを含めて)又はその医薬的に許容される塩に関する。
別の態様では本発明は、ヒト又は動物の体の癌の治療及び／又は予防方法で使用するための式(I)の化合物(本明細書で開示する全ての個々の実施形態及び一般的サブセットを含めて)又はその医薬的に許容される塩に関する。

別の態様では本発明は、癌の治療及び／又は予防用薬剤の製造における式(I)の化合物(本明細書で開示する全ての個々の実施形態及び一般的サブセットを含めて)又はその医薬的に許容される塩の使用に関する。
別の態様では本発明は、癌の治療及び／又は予防方法であって、治療有効量の式(I)の化合物(本明細書で開示する全ての個々の実施形態及び一般的サブセットを含めて)又はその医薬的に許容される塩をヒトに投与することを含む方法に関する。
別の態様では本発明は、変異EGFRへの阻害効果の提供に使用するための式(I)の化合物(本明細書で開示する全ての個々の実施形態及び一般的サブセットを含めて)又はその医薬的に許容される塩に関する。
別の態様では本発明は、変異EGFRへの阻害効果の提供に使用するための薬剤の製造における式(I)の化合物(本明細書で開示する全ての個々の実施形態及び一般的サブセットを含めて)又はその医薬的に許容される塩の使用に関する。
別の態様では本発明は、変異EGFRへの阻害効果の提供方法であって、治療有効量の式(I)の化合物(本明細書で開示する全ての個々の実施形態及び一般的サブセットを含めて)又はその医薬的に許容される塩をヒトに投与することを含む方法に関する。

別の態様は、患者のEGFR変異状態と、式(I)の化合物(本明細書で開示する全ての個々の実施形態及び一般的サブセットを含めて)による治療の可能性のある感受性との間の関連を明らかにすることに基づく。従って、他の療法に対して抵抗性であり得る、EGFR変異を有する患者を治療するためにEGFR阻害薬、例えば式(I)の化合物(本明細書で開示する全ての個々の実施形態及び一般的サブセットを含めて)を有利に使用し得る。従って、これは、患者、特に癌患者に式(I)の化合物(本明細書で開示する全ての個々の実施形態及び一般的サブセットを含めて)による治療を選択する機会、方法及び手段を提供する。この選択は、治療すべき腫瘍細胞が野生型又は変異EGFR遺伝子を有するかどうかに基づく。従って、EGFR遺伝子状態を式(I)の化合物(本明細書で開示する全ての個々の実施形態及び一般的サブセットを含めて)による治療を選択するのが有利であることを指し示すためのバイオマーカーとして使用できるだろう。

一態様によれば、式(I)の化合物(本明細書で開示する全ての個々の実施形態及び一般的サブセットを含めて)による治療に適した患者の選択方法であって、
・患者からの腫瘍細胞含有サンプル、好ましくは腫瘍DNA含有サンプルを準備するステップと、
・患者のサンプル中のEGFR遺伝子が野生型又は変異EGFRタンパク質をコードするかどうかを決定するステップと、
・それに基づいて式(I)の化合物(本明細書で開示する全ての個々の実施形態及び一般的サブセットを含めて)による治療に適した患者を選択するステップとを
含む方法が提供される。

この方法は、実際の患者サンプルの単離ステップを含めるか又は排除してよい。
本発明の態様を開示及び定義する際に本明細書で使用する「変異EGFR」は、変異EGFR遺伝子及び／又は該変異EGFR遺伝子に由来する対応タンパク質を両方指し、限定するものではないが、以下のものが挙げられる。
[K1]
・エクソン19に欠失(=del19)を含むEGFR
例えば
－delE746_A750(最も一般的)、
－delE746_S752insV、
－delL747_A750insP、
－delL747_P753insS、
－delS752_I759；
・エクソン21に変異L858Rを含むEGFR(=L858R)；
・エクソン20に変異T790Mを含むEGFR(=T790M)
・エクソン20の残基C797に変異を含むEGFR(=C797mut)
例えば
－C797S、
－C797G、
－C797N、
・エクソン20の残基L792に変異を含むEGFR(=L792mut)
例えば
－L792F、
－L792H、
－L792Y、
又は2つ以上の変異の組み合わせを含む任意の変異EGFR、例えば
・del19 T790M
・del19 C797mut
－del19 C797S
－del19 C797G
－del19 C797N
・del19 T790M C797mut
－del19 T790M C797S
－del19 T790M C797G
－del19 T790M C797N
・del19 L792mut
－del19 L792F
－del19 L792H
－del19 L792Y
・del19 T790M L792mut
－del19 T790M L792F
－del19 T790M L792H
－del19 T790M L792Y
・L858R T790M
・L858R C797mut
－L858R C797S
－L858R C797G
－L858R C797N
・L858R T790M C797mut
－L858R T790M C797S
－L858R T790M C797G
－L858R T790M C797N
・L858R L792mut
－L858R L792F
－L858R L792H
－L858R L792Y
・L858R T790M L792mut
－L858R T790M L792F
－L858R T790M L792H
－L858R T790M L792Y

従って、本発明の一態様[K2]では変異EGFRはエクソン19に欠失を含む(=del19)。
本発明の別の態様[K3]では変異EGFRはエクソン21に変異L858Rを含む(=L858R)。
本発明の別の態様[K4]では変異EGFRはエクソン20に変異T790Mを含む(=T790M)。
本発明の別の態様[K5]では変異EGFRはエクソン20の残基C797に変異を含む(=C797mut)。本発明の別の態様[K6]では変異EGFRはエクソン20に変異C797Sを含む(=C797S)。
本発明の別の態様[K7]で変異EGFRはエクソン20に変異C797Gを含む(=C797G)。
本発明の別の態様[K8]では変異EGFRはエクソン20に変異C797Nを含む(=C797N)。
本発明の別の態様[K9]では変異EGFRはエクソン20の残基L792に変異を含む(=L792mut)。
本発明の別の態様[K10]では変異EGFRはエクソン20に変異L792Fを含む(=L792F)。
本発明の別の態様[K11]では変異EGFRはエクソン20に変異L792Hを含む(=L792H)。
本発明の別の態様[K12]では変異EGFRはエクソン20に変異L792Yを含む(=L792Y)。
本発明の別の態様[K13]では変異EGFRは変異del19 T790Mを含む。
本発明の別の態様[K14]では変異EGFRはdel19 C797mutを含む。
本発明の別の態様[K15]では変異EGFRは変異del19 C797Sを含む。
本発明の別の態様[K16]では変異EGFRは変異del19 C797Gを含む。
本発明の別の態様[K17]では変異EGFRは変異del19 C797Nを含む。
本発明の別の態様[K18]では変異EGFRは変異del19 T790M C797mutを含む。
本発明の別の態様[K19]では変異EGFRは変異del19 T790M C797Sを含む。
本発明の別の態様[K20]では変異EGFRは変異del19 T790M C797Gを含む。
本発明の別の態様[K21]では変異EGFRは変異del19 T790M C797Nを含む。
本発明の別の態様[K22]では変異EGFRは変異del19 L792mutを含む。
本発明の別の態様[K23]では変異EGFRは変異del19 L792Fを含む。
本発明の別の態様[K24]では変異EGFRは変異del19 L792Hを含む。
本発明の別の態様[K25]では変異EGFRは変異del19 L792Yを含む。
本発明の別の態様[K26]では変異EGFRは変異del19 T790M L792mutを含む。
本発明の別の態様[K27]では変異EGFRは変異del19 T790M L792Fを含む。
本発明の別の態様[K28]では変異EGFRは変異del19 T790M L792Hを含む。
本発明の別の態様[K29]では変異EGFRは変異del19 T790M L792Yを含む。
本発明の別の態様[K30]では変異EGFRはEGFR L858R T790Mを含む。
本発明の別の態様[K31]では変異EGFRはEGFR L858R C797mutを含む。
本発明の別の態様[K32]では変異EGFRは変異L858R C797Sを含む。
本発明の別の態様[K33]では変異EGFRは変異L858R C797Gを含む。
本発明の別の態様[K34]では変異EGFRは変異L858R C797Nを含む。
本発明の別の態様[K35]では変異EGFRは変異L858R T790M C797mutを含む。
本発明の別の態様[K36]では変異EGFRは変異L858R T790M C797Sを含む。
本発明の別の態様[K37]では変異EGFRは変異L858R T790M C797Gを含む。
本発明の別の態様[K38]では変異EGFRは変異L858R T790M C797Nを含む。
本発明の別の態様[K39]では変異EGFRは変異L858R L792mutを含む。
本発明の別の態様[K40]では変異EGFRは変異L858R L792Fを含む。
本発明の別の態様[K41]では変異EGFRは変異L858R L792Hを含む。
本発明の別の態様[K42]では変異EGFRは変異L858R L792Yを含む。
本発明の別の態様[K43]では変異EGFRは変異L858R T790M L792mutを含む。
本発明の別の態様[K44]では変異EGFRは変異L858R T790M L792Fを含む。
本発明の別の態様[K45]では変異EGFRは変異L858R T790M L792Hを含む。
本発明の別の態様[K46]では変異EGFRは変異L858R T790M L792Yを含む。

一態様では、患者は、腫瘍細胞DNAが変異EGFR遺伝子を内部に持つ場合に式(I)の化合物(本明細書で開示する全ての個々の実施形態及び一般的サブセットを含めて)による治療のために選択され、この変異EGFR遺伝子は、好ましくは[K1]～[K46]のいずれか1つから選択される。
別の態様では、変異EGFR遺伝子を内部に持つ腫瘍細胞を有する癌の治療で使用するための式(I)の化合物(本明細書で開示する全ての個々の実施形態及び一般的サブセットを含めて)又はその医薬的に許容される塩が提供され、この変異EGFR遺伝子は、好ましくは好ましくは[K1]～[K46]のいずれか1つから選択される。
別の態様では、変異EGFR遺伝子を内部に持つ腫瘍細胞を有する癌の治療方法であって、治療有効量の式(I)の化合物(本明細書で開示する全ての個々の実施形態及び一般的サブセットを含めて)又はその医薬的に許容される塩をヒトに投与すするステップであって、変異EGFR遺伝子が、好ましくは[K1]～[K46]のいずれか1つから選択されるステップを含む方法が提供される。
別の態様では本発明は、変異EGFR遺伝子を内部に持つ腫瘍細胞を有する癌の治療で使用するための薬剤の製造における式(I)の化合物(本明細書で開示する全ての個々の実施形態及び一般的サブセットを含めて)又はその医薬的に許容される塩の使用であって、変異EGFR遺伝子が、好ましくは[K1]～[K46]のいずれか1つから選択される、使用に関する。

腫瘍又は癌が変異EGFRを含むかどうかの判断は、DNA又はRNAレベルでEGFRタンパク質をコードするヌクレオチド配列を評価することによって、又はEGFRタンパク質のアミノ酸配列を評価することによって、又は推定EGFR変異タンパク質の特徴を評価することによって行うことができる。野生型ヒトEGFRの配列は技術上周知である。EGFRヌクレオチド配列における変異の検出方法は、当業者に知られている。これらの方法には、限定するものではないが、ポリメラーゼ連鎖反応-制限断片長多型(PCR-RFLP)アッセイ、ポリメラーゼ連鎖反応-一本鎖高次構造多型(PCR-SSCP)アッセイ、リアルタイムPCRアッセイ、PCRシークエンシング、変異アレル特異的PCR増幅(MASA)アッセイ、デジタルドロップレットPCR、直接シークエンシング、プライマー伸長反応、電気泳動法、オリゴヌクレオチドライゲーションアッセイ、ハイブリダイゼーションアッセイ、TaqManアッセイ、SNPジェノタイピングアッセイ、高分解能メルティングアッセイ、マイクロアレイ解析、及び次世代シークエンシングが含まれる。一部の実施形態では、サンプルはリアルタイムPCRによりEGFR変異について評価される。リアルタイムPCRでは、EGFR変異に特異的な蛍光プローブが使用される。変異が存在すると、プローブが結合し、蛍光が検出される。一部の実施形態では、EGFR変異は、EGFR遺伝子に特異的な領域の直接シークエンシング法を利用して特定される。この技術は、配列決定される領域内の全ての考えられる変異を特定するだろう。EGFRタンパク質中の変異の決定方法は当業者に知られている。これらの方法としては、限定するものではないが、変異タンパク質に特異的な結合剤(例えば抗体)を用いるEGFR変異体の検出、タンパク質電気泳動法、ウェスタンブロッティング及び直接ペプチドシークエンシングが挙げられる。

腫瘍又は癌がEGFR変異を含むかどうの決定方法は種々のサンプルを使用することができる。一部の実施形態では、サンプルは腫瘍又は癌を有する被験者から採取される。一部の実施形態では、サンプルは新鮮な腫瘍／癌サンプルである。一部の実施形態では、サンプルは凍結腫瘍／癌サンプルである。一部の実施形態では、サンプルはホルマリン固定パラフィン包埋サンプルである。一部の実施形態では、サンプルは細胞ライセートに加工される。一部の実施形態では、サンプルはDNA又はRNAに加工される。一部の実施形態ではサンプルはリキッドバイオプシーであり、これらのサンプル内に含まれる腫瘍由来の癌細胞又はこれらのサンプル内に含まれる腫瘍細胞由来のDNAの断片を探すために血液、尿、痰そのほかの体液について試験が行われる。
別の態様では、式(I)の化合物(本明細書で開示する全ての個々の実施形態及び一般的サブセットを含めて)で又はここに開示する医学的用途、使用、治療及び／又は予防方法において治療／予防すべき疾患／状態／癌は、肺癌、脳癌、結腸直腸癌、膀胱癌、尿路上皮癌、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、頭頚部癌、膵臓癌、胃癌及び中皮腫から成る群より、リストアップした全ての癌の転移(特に脳転移)を含めて選択される。
別の態様では式(I)の化合物(本明細書で開示する全ての個々の実施形態及び一般的サブセットを含めて)で又はここに開示する医学的用途、使用、治療及び／又は予防方法において治療／予防すべき疾患／状態／癌は肺癌である。好ましくは、治療すべき肺癌は、非小細胞肺癌(NSCLC)であり、例えば、局所で進行したか又は転移性NSCLC、NSCLC腺癌、扁平上皮組織構造を有するNSCLC及び扁平上皮組織構造のないNSCLCが挙げられる。最も好ましくは、治療すべき肺癌はNSCLC腺癌である。

別の態様では治療すべき癌(本明細書で開示する全ての実施形態を含めて)は変異EGFR遺伝子を内部に持つ腫瘍細胞を有する癌であり、変異EGFR遺伝子はエクソン19に欠失を含む(=del19)。好ましくは、治療すべきかつ該癌に苦しむ癌患者はファーストライン治療(EGFR TKIによる治療に関して)として式(I)の化合物(本明細書で開示する全ての個々の実施形態及び一般的サブセットを含めて)を投与された。すなわち患者はEGFR TKIに対して治療未経験である。別の態様では治療すべき癌(本明細で開示する全ての実施形態を含めて)は変異EGFR遺伝子を内部に持つ腫瘍細胞を有する癌であり、変異EGFR遺伝子は変異del19 T790Mを含む。好ましくは、治療すべきかつ該癌に苦しむ癌患者はセカンドライン治療(EGFR TKIによる治療に関して)として式(I)の化合物(本明細書で開示する全ての個々の実施形態及び一般的サブセットを含めて)を投与された。すなわち患者は第1及び第2世代のEGFR TKIによる早期治療中に進行している(すなわち患者はゲフィチニブ、エルロチニブ、イコチニブ、アファチニブ、又はダコミチニブによる前治療後に進行している)。
別の態様では治療すべき癌(本明細書で開示する全ての実施形態を含めて)は変異EGFR遺伝子を内部に持つ腫瘍細胞を有する癌であり、変異EGFR遺伝子は変異del19 C797Sを含む。好ましくは、治療すべきかつ該癌に苦しむ癌患者は、セカンドライン治療(EGFR TKIによる治療に関して)として式(I)の化合物(本明細書で開示する全ての個々の実施形態及び一般的サブセットを含めて)を投与された。すなわち患者は第3世代EGFR TKIによる早期治療中に進行している(すなわち患者は、例えば、オシメルチニブ、オルムチニブ、ナザルチニブ、ラゼルチニブ、アルモネルチニブ又はアビチニブによる前治療後に進行している)。

別の態様では治療すべき癌(本明細書で開示する全ての実施形態を含めて)は変異EGFR遺伝子を内部に持つ腫瘍細胞を有する癌であり、変異EGFR遺伝子は変異del19 C797mut(好ましくはC797G又はC797N)を含む。好ましくは、治療すべきかつ該癌に苦しむ癌患者は、セカンドライン治療(EGFR TKIによる治療に関して)として式(I)の化合物(本明細書で開示する全ての個々の実施形態及び一般的サブセットを含めて)を投与された。すなわち患者は、第3世代EGFR TKIによる早期治療中に進行している(すなわち患者は、例えば、オシメルチニブ、オルムチニブ、ナザルチニブ、ラゼルチニブ、アルモネルチニブ又はアビチニブによる前治療後に進行している)。
別の態様では治療すべき癌(本明細書で開示する全ての実施形態を含めて)は変異EGFR遺伝子を内部に持つ腫瘍細胞を有する癌であり、変異EGFR遺伝子は、変異del19 T790M C797Sを含む。好ましくは、治療すべきかつ該癌に苦しむ癌患者は、サードライン治療(EGFR TKIによる治療に関して)として式(I)の化合物(本明細書で開示する全ての個々の実施形態及び一般的サブセットを含めて)を投与された。すなわち患者は第1又は第2世代EGFR TKIによる早期治療中にT790M獲得により進行し(すなわち患者はゲフィチニブ、エルロチニブ、イコチニブ、アファチニブ、又はダコミチニブによる早期治療後に進行した)、第3世代EGFR TKIによる追加治療中にC797S獲得により進行している(すなわち患者は例えば、オシメルチニブ、オルムチニブ、ナザルチニブ、ラゼルチニブ、アルモネルチニブ又はアビチニブによる追加治療後に進行している)。

別の態様では治療すべき癌(本明細書で開示する全ての実施形態を含めて)は変異EGFR遺伝子を内部に持つ腫瘍細胞を有する癌であり、変異EGFR遺伝子は、変異del19 T790M C797mut(好ましくは、C797G又はC797N)を含む。好ましくは、治療すべきかつ該癌に苦しむ癌患者は、サードライン治療(EGFR TKIによる治療に関して)として式(I)の化合物(本明細書で開示する全ての個々の実施形態及び一般的サブセットを含めて)を投与された。すなわち患者は第1又は第2世代EGFR TKIによる早期治療中にT790M獲得により進行し(すなわち患者は、ゲフィチニブ、エルロチニブ、イコチニブ、アファチニブ又はダコミチニブによる早期治療後に進行した)、第3世代EGFR TKIによる追加治療中にC797mut(好ましくは、C797G又はC797N)獲得により進行している(すなわち患者は、例えば、オシメルチニブ、オルムチニブ、ナザルチニブ、ラゼルチニブ、アルモネルチニブ又はアビチニブによる追加治療後に進行している)。
別の態様では治療すべき癌(本明細書で開示する全ての実施形態を含めて)は変異EGFR遺伝子を内部に持つ腫瘍細胞を有する癌であり、変異EGFR遺伝子は変異del19 L792mut(好ましくは、L792F、L792H又はL792Y)を含む。好ましくは、治療すべきかつ該癌に苦しむ癌患者はセカンドライン治療(EGFR TKIによる治療に関して)として式(I)の化合物(本明細書で開示する全ての個々の実施形態及び一般的サブセットを含めて)を投与された。すなわち患者は、第3世代EGFR TKIによる早期治療中に進行している(すなわち患者は、例えば、オシメルチニブ、オルムチニブ、ナザルチニブ、ラゼルチニブ、アルモネルチニブ又はアビチニブによる前治療後に進行している)。

別の態様では治療すべき癌(本明細書で開示する全ての実施形態を含めて)は変異EGFR遺伝子を内部に持つ腫瘍細胞を有する癌であり、変異EGFR遺伝子は、変異del19 T790M L792mut(好ましくは、L792F、L792H又はL792Y)を含む。好ましくは、治療すべきかつ該癌に苦しむ癌患者はサードライン治療(EGFR TKIによる治療に関して)として式(I)の化合物(本明細書で開示する全ての個々の実施形態及び一般的サブセットを含めて)を投与された。すなわち患者は第1又は第2世代EGFR TKIによる早期治療中にT790M獲得により進行し(すなわち患者はゲフィチニブ、エルロチニブ、イコチニブ、アファチニブ、又はダコミチニブによる早期治療後に進行した)、第3世代EGFR TKIによる追加治療中にL792mut(好ましくは、L792F、L792H又はL792Y)獲得により進行している(すなわち患者は例えば、オシメルチニブ、オルムチニブ、ナザルチニブ、ラゼルチニブ、アルモネルチニブ又はアビチニブによる追加治療後に進行している)。
別の態様では治療すべき癌(本明細書で開示する全ての実施形態を含めて)は変異EGFR遺伝子を内部に持つ腫瘍細胞を有する癌であり、変異EGFR遺伝子はL858R変異を含む。好ましくは、治療すべきかつ該癌に苦しむ癌患者は、ファーストライン治療(EGFR TKIによる治療に関して)として式(I)の化合物(本明細書で開示する全ての個々の実施形態及び一般的サブセットを含めて)を投与された。すなわち患者はEGFR TKIに対して治療未経験である。

別の態様では治療すべき癌(本明細書で開示する全ての実施形態を含めて)は変異EGFR遺伝子を内部に持つ腫瘍細胞を有する癌であり、変異EGFR遺伝子は変異L858R T790Mを含む。好ましくは、治療すべきかつ該癌に苦しむ癌患者は、セカンドライン治療(EGFR TKIによる治療に関して)として式(I)の化合物(本明細書で開示する全ての個々の実施形態及び一般的サブセットを含めて)を投与された。すなわち患者は第1又は第2世代EGFR TKIによる早期治療中に進行している(すなわち患者は、ゲフィチニブ、エルロチニブ、イコチニブ、アファチニブ又はダコミチニブによる前治療後に進行している)。
別の態様では治療すべき癌(本明細書で開示する全ての実施形態を含めて)は変異EGFR遺伝子を内部に持つ腫瘍細胞を有する癌であり、変異EGFR遺伝子は変異L858R C797Sを含む。好ましくは、治療すべきかつ該癌に苦しむ癌患者は、セカンドライン治療(EGFR TKIによる治療に関して)として式(I)の化合物(本明細書で開示する全ての個々の実施形態及び一般的サブセットを含めて)を投与された。すなわち患者は第3世代EGFR TKIによる早期治療中に進行している(すなわち患者は、例えば、オシメルチニブ、オルムチニブ、ナザルチニブ、ラゼルチニブ、アルモネルチニブ又はアビチニブによる前治療後に進行している)。

別の態様では治療すべき癌(本明細書で開示する全ての実施形態を含めて)は変異EGFR遺伝子を内部に持つ腫瘍細胞を有する癌であり、変異EGFR遺伝子は変異L858R C797mut(好ましくは、C797G又はC797N)を含む。好ましくは、治療すべきかつ該癌に苦しむ癌患者は、セカンドライン治療(EGFR TKIによる治療に関して)として式(I)の化合物(本明細書で開示する全ての個々の実施形態及び一般的サブセットを含めて)を投与された。すなわち患者は、第3世代EGFR TKIによる早期治療中に進行している(すなわち患者は、例えば、オシメルチニブ、オルムチニブ、ナザルチニブ、ラゼルチニブ、アルモネルチニブ又はアビチニブによる前治療後に進行している)。
別の態様では治療すべき癌(本明細書で開示する全ての実施形態を含めて)は変異EGFR遺伝子を内部に持つ腫瘍細胞を有する癌であり、変異EGFR遺伝子は、変異L858R T790M C797Sを含む。好ましくは、治療すべきかつ該癌に苦しむ癌患者は、サードライン治療(EGFR TKIによる治療に関して)として式(I)の化合物(本明細書で開示する全ての個々の実施形態及び一般的サブセットを含めて)を投与された。すなわち患者は、第1又は第2世代EGFR TKIによる早期治療中にT790M獲得により進行し(すなわち患者は、ゲフィチニブ、エルロチニブ、イコチニブ、アファチニブ又はダコミチニブによる早期治療後に進行した)、第3世代EGFR TKIによる追加治療中にC797S獲得により進行している(すなわち患者は、例えば、オシメルチニブ、オルムチニブ、ナザルチニブ、ラゼルチニブ、アルモネルチニブ又はアビチニブによる追加治療後に進行している)。

別の態様では治療すべき癌(本明細書で開示する全ての実施形態を含めて)は変異EGFR遺伝子を内部に持つ腫瘍細胞を有する癌であり、変異EGFR遺伝子は、変異L858R T790M C797mut(好ましくは、C797G又はC797N)を含む。好ましくは、治療すべきかつ該癌に苦しむ癌患者はサードライン治療(EGFR TKIによる治療に関して)として式(I)の化合物(本明細書で開示する全ての個々の実施形態及び一般的サブセットを含めて)を投与された。すなわち、患者は第1又は第2世代EGFR TKIによる早期治療中にT790M獲得により進行し(すなわち患者はゲフィチニブ、エルロチニブ、イコチニブ、アファチニブ又はダコミチニブによる早期治療後に進行した)、第3世代EGFR TKIによる追加治療中にC797mut(好ましくは、C797G又はC797N)獲得により進行している(すなわち患者は、例えば、オシメルチニブ、オルムチニブ、ナザルチニブ、ラゼルチニブ、アルモネルチニブ又はアビチニブによる追加治療後に進行している)。
別の態様では治療すべき癌(本明細書で開示する全ての実施形態を含めて)は変異EGFR遺伝子を内部に持つ腫瘍細胞を有する癌であり、変異EGFR遺伝子は変異L858R L792mut(好ましくは、L792F、L792H又はL792Y)を含む。好ましくは、治療すべきかつ該癌に苦しむ癌患者は、セカンドライン治療(EGFR TKIによる治療に関して)として式(I)の化合物(本明細書で開示する全ての個々の実施形態及び一般的サブセットを含めて)を投与された。すなわち患者は、第3世代EGFR TKIによる早期治療中に進行している(すなわち患者は、例えば、オシメルチニブ、オルムチニブ、ナザルチニブ、ラゼルチニブ、アルモネルチニブ又はアビチニブによる前治療後に進行している)。

別の態様では治療すべき癌(本明細書で開示する全ての実施形態を含めて)は変異EGFR遺伝子を内部に持つ腫瘍細胞を有する癌であり、変異EGFR遺伝子は、変異L858R T790M L792mut(好ましくは、L792F、L792H又はL792Y)を含む。好ましくは、治療すべきかつ該癌に苦しむ癌患者はサードライン治療(EGFR TKIによる治療に関して)として式(I)の化合物(本明細書で開示する全ての個々の実施形態及び一般的サブセットを含めて)を投与された。すなわち患者は、第1又は第2世代EGFR TKIによる早期治療中にT790M獲得により進行し(すなわち患者は、ゲフィチニブ、エルロチニブ、イコチニブ、アファチニブ又はダコミチニブによる早期治療後に進行した)、第3世代EGFR TKIによる追加治療中にL792mut(好ましくは、L792F、L792H又はL792Y)獲得により進行している(すなわち患者は、例えば、オシメルチニブ、オルムチニブ、ナザルチニブ、ラゼルチニブ、アルモネルチニブ又はアビチニブによる追加治療後に進行している)。
別の態様では治療すべき癌(本明細書で開示する全ての実施形態を含めて)は、第3世代EGFR TKIによる早期治療後に進行している癌である(すなわち癌は例えば、オシメルチニブ、オルムチニブ、ナザルチニブ、ラゼルチニブ、アルモネルチニブ又はアビチニブによる前治療後に進行している)。一態様では、治療すべきかつ該癌に苦しむ癌患者はセカンドライン治療(EGFR TKIによる治療に関して)として式(I)の化合物(本明細書で開示する全ての個々の実施形態及び一般的サブセットを含めて)を投与された。別の態様では、治療すべきかつ該癌に苦しむ癌患者はサードライン治療(EGFR TKIによる治療に関して)として式(I)の化合物(本明細書で開示する全ての個々の実施形態及び一般的サブセットを含めて)を投与された。これらの状況で好ましい治療は、オシメルチニブによる前治療後の治療である。

本発明の化合物は、上記疾患／状態／癌／腫瘍の予防、短期又は長期治療のため使用してよく、場合により放射線療法及び／又は外科手術と併用してもよい。
本明細書に開示どおりに使用するための治療方法、方法、使用及び化合物は、式(I)のいずれの化合物又はその医薬的に許容される塩(本明細書で開示する全ての個々の実施形態及び一般的サブセットを含めて)を用いてもまた、式(I)のいずれの化合物又はその医薬的に許容される塩(本明細書で開示する全ての個々の実施形態及び一般的サブセットを含めて)を含むいずれの医薬組成物又はキットでも実施可能である。

併用治療
式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩(本明細書で開示する全ての個々の実施形態及び一般的サブセットを含めて)並びに該化合物及び塩を含む医薬組成物は、他の薬理学的に活性な物質、例えば他の抗悪性腫瘍化合物(例えば化学療法)と同時投与してもよく、又は他の治療、例えば放射線若しくは外科的処置と、外科術前アジュバントとして又は手術後に併用してもよい。好ましくは、同時投与用の薬理学的に活性な物質は抗悪性腫瘍化合物である。
従って、さらなる態様では、本発明は、前述したように使用するための式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩(本明細書で開示する全ての個々の実施形態及び一般的サブセットを含めて)に関し、前記化合物は、1種以上の他の薬理学的に活性な物質の前、後又はそれと一緒に投与される。
さらなる態様では、本発明は、前述したように使用するための式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩(本明細書で開示する全ての個々の実施形態及び一般的サブセットを含めて)に関し、前記化合物は、1種以上の他の薬理学的に活性な物質と組み合わせて投与される。

さらなる態様では、本発明は、前述したとおりの式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩(本明細書で開示する全ての個々の実施形態及び一般的サブセットを含めて)の使用に関し、前記化合物は、1種以上の他の薬理学的に活性な物質の前、後又はそれと一緒に投与されることになる。
さらなる態様では、本発明は、前述のとおりの方法(例えば治療及び／又は予防方法)に関し、式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩(本明細書で開示する全ての個々の実施形態及び一般的サブセットを含めて)は、治療有効量の1種以上の他の薬理学的に活性な物質の前、後又はそれと一緒に投与される。
さらなる態様では、本発明は、前述のとおりの方法(例えば治療及び／又は予防方法)に関し、式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩(本明細書で開示する全ての個々の実施形態及び一般的サブセットを含めて)は、治療有効量の1種以上の他の薬理学的に活性な物質と組み合わせて投与される。

さらなる態様では、本発明は、癌の治療及び／又は予防方法であって、それを必要とする患者に式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩(本明細書で開示する全ての個々の実施形態及び一般的サブセットを含めて)及び治療有効量の1種以上の他の薬理学的に活性な物質を投与するステップを含む方法に関し、式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩は、1種以上の他の薬理学的に活性な物質と同時に、同時的に、経時的に、連続的に、交互に又は別々に投与される。
さらなる態様では、本発明は、癌の治療及び／又は予防で使用するための式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩(本明細書で開示する全ての個々の実施形態及び一般的サブセットを含めて)に関し、式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩は、1種以上の他の薬理学的に活性な物質と同時に、同時的に、経時的に、連続的に、交互に又は別々に投与される。

さらなる態様では、本発明は、癌の治療及び／又は予防で使用するための
・式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩(本明細書で開示する全ての個々の実施形態及び一般的サブセットを含めて)と、場合により、1種以上の医薬的に許容される賦形剤とを含む第1の医薬組成物又は剤形、及び
・別の薬理学的に活性な物質と、場合により、1種以上の医薬的に許容される賦形剤とを含む第1の医薬組成物又は剤形
を含むキットに関し、第2の医薬組成物は、第2及び／又は追加の医薬組成物又は剤形と同時に、同時的に、経時的に、連続的に、交互に又は別々に投与されることになる。
一態様では前記使用のための該キットは、さらに別の薬理学的に活性な物質と、場合により、1種以上の医薬的に許容される賦形剤とを含む第3の医薬組成物又は剤形を含む。

本発明のさらなる実施形態では、本発明(全ての実施形態を含めて)に従って使用するための組み合わせ、キット、使用、方法及び化合物の成分(すなわち組み合わせパートナー)は同時に投与される。
本発明のさらなる実施形態では、本発明(全ての実施形態を含めて)に従って使用するための組み合わせ、キット、使用、方法及び化合物の成分(すなわち組み合わせパートナー)は同時的に投与される。
本発明のさらなる実施形態では本発明(全ての実施形態を含めて)に従って使用するための組み合わせ、キット、使用、方法及び化合物の成分(すなわち組み合わせパートナー)は経時的に投与される。
本発明のさらなる実施形態では本発明(全ての実施形態を含めて)に従って使用するための組み合わせ、キット、使用、方法及び化合物の成分(すなわち組み合わせパートナー)は連続的に投与される。
本発明のさらなる実施形態では本発明(全ての実施形態を含めて)に従って使用するための組み合わせ、キット、使用、方法及び化合物の成分(すなわち組み合わせパートナー)は交互に投与される。
本発明のさらなる実施形態では本発明(全ての実施形態を含めて)に従って使用するための組み合わせ、キット、使用、方法及び化合物の成分(すなわち組み合わせパートナー)は別々に投与される。

式(I)の化合物若しくはその医薬的に許容される塩(化合物(I)の全ての個々の実施形態及び一般的サブセットを含めて)と一緒に／組み合わせて又は本明細書(上記及び下記)で開示する医学的用途、使用、治療及び／若しくは予防方法において使用すべき薬理学的に活性な物質は、下記の任意の1つ以上から選択可能である(好ましくは、全てのこれらの実施形態では1又は2つの追加の薬理学的に活性な物質が用いられれる)。
1. EGFR及び／若しくはErbB2(HER2)及び／若しくはErbB3(HER3)及び／若しくはErbB4(HER4)又はこれらの任意の変異体の阻害薬
a. 不可逆的阻害薬：例えばアファチニブ、ダコミチニブ、カネルチニブ、ネラチニブ、アビチニブ、ポジオチニブ、AV 412、PF-6274484、HKI 357、オルムチニブ、オシメルチニブ、アルモネルチニブ、ナザルチニブ、ラゼルチニブ、ペリチニブ；
b. 可逆的阻害薬：例えばエルロチニブ、ゲフィチニブ、イコチニブ、サピチニブ、ラパチニブ、バルリチニブ、バンデタニブ、TAK-285、AEE788、BMS599626/AC-480、GW 583340；
c. 抗EGFR抗体：例えばネシツムマブ、パニツムマブ、セツキシマブ、アミバンタナブ；
d. 抗HER2抗体：例えばペルツズマブ、トラスツズマブ、トラスツズマブエムタンシン；
e. 変異EGFRの阻害薬；
f. エクソン20変異を有するHER2の阻害薬；
g. 好ましい不可逆的阻害薬はアファチニブである；
h. 好ましい抗EGFR抗体はセツキシマブである；

2. MEK及び／又はその変異体の阻害薬
a. 例えばトラメチニブ、コビメチニブ、ビニメチニブ、セルメチニブ、レファメチニブ、BI 3011441；
b. トラメチニブ及びBI 3011441が好ましい；
c. BI 3011441が最も好ましい；
3. c-MET及び／又はその変異体の阻害薬
a. 例えばサボリチニブ、カボザンチニブ、ホレチニブ；
b. MET抗体、例えばエミベツズマブ、アミバンタナブ；
4. SOS1及び／又はその任意の変異体の阻害薬(すなわち例えばSOS1に結合し、SOS1と(変異)Rasタンパク質、例えばKRASとの間のタンパク質-タンパク質相互作用を阻止することによって、SOS1のGEF機能性を調節／阻害する化合物)
a. 例えばBAY-293、BI-3406、BI 1701963；
b. BI 1701963が最も好ましい；
5. GDP負荷若しくはGTP負荷RAS及び／又はその任意の変異体の阻害薬(すなわち、例えば、GDP負荷若しくはGTP負荷(変異)RASタンパク質、例えばKRAS、NRAS及び／又はHRAS、好ましくは、KRASに結合することによって、(変異)RASタンパク質の機能性を調節／阻害する化合物)
a. KRAS G12Cの不可逆的阻害薬；
i 例えばAMG-510、MRTX849、ARS-324、GDC-6036；
b. GDP負荷(変異)KRASへの可逆的又は不可逆的結合剤；
c. GTP負荷(変異)KRASへの可逆的又は不可逆的結合剤；

6. 免疫療法薬
a. 例えば免疫チェックポイント阻害薬
i 例えば抗CTLA4 mAb、抗PD1 mAb、抗PD-L1 mAb、抗PD-L2 mAb、抗LAG3 mAb、抗TIM3 mAb；
ii. 抗PD1 mAbが好ましい；
iii. 例えばイピリムマブ、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、チスレリズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、ズルバルマブ、ピジリズマブ、PDR-001(=スパルタリズマブ)、AMG-404、エザベンリマブ；
iv. ニボルマブ、ペンブロリズマブ、PDR-001(=スパルタリズマブ)及びエザベンリマブが好ましい；
v. ペンブロリズマブ、ニボルマブ及びエザベンリマブが最も好ましい；
b. 例えば免疫調節薬
i. 例えばCD73阻害薬又はCD73阻害抗体
7. ALK及び／又はその任意の変異体の阻害薬
a. 例えばクリゾチニブ、アレクチニブ、エントレクチニブ、ブリガチニブ、セリチニブ；
b. クリゾチニブ及びアレクチニブが好ましい；
b. クリゾチニブが最も好ましい；
8. タキサン
a. 例えばパクリタキセル、nab-パクリタキセル、ドセタキセル；
b. パクリタキセルが好ましい；
9. 白金含有化合物
a. 例えばシスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン
b. カルボプラチンが好ましい；
10. 代謝拮抗薬
a. 例えば5-フルオロウラシル、カペシタビン、フロクスウリジン、シタラビン、ゲムシタビン、ペメトレキセド、トリフルリジンとチピラシルの組み合わせ(=TAS102)；
b. ペメトレキセドが好ましい；

11. 細胞周期阻害薬
a. 例えばCDK4/6及び／又はその任意の変異体の阻害薬
i. 例えばパルボシクリブ、リボシクリブ、アベマシクリブ、トリラシクリブ、PF-06873600；
ii. パルボシクリブ及びアベマシクリブが好ましい；
iii. アベマシクリブが最も好ましい；
b. 例えばビンカアルカロイド
i. 例えばビノレルビン
c. 例えばオーロラキナーゼ及び／又はその任意の変異体の阻害薬
i. 例えばアリセルチブ、バラセルチブ；
12. mTORの阻害薬
a. 例えばラパマイシン、テムシロリムス、エベロリムス、リダホロリムス、ゾタロリムス、サパニセルチブ、トリン1、ダクトリシブ、GDC-0349、VS-5584、ビスツセルチブ(vistusertib)、AZD8055；
13. Srcファミリーキナーゼ及び／又はその任意の変異体の阻害薬
a. 例えSrcAサブファミリーのキナーゼ及び／又はその任意の変異体の阻害薬、すなわちSrc、Yes、Fyn、Fgr及び／又はその任意の変異体の阻害薬；
b. 例えばSrcBサブファミリーのキナーゼ及び／又はその任意の変異体の阻害薬、すなわちLck、Hck、Blk、Lyn及び／又はその任意の変異体の阻害薬；
c. 例えばFrkサブファミリーのキナーゼ及び／又はその任意の変異体の阻害薬、すなわちFrk及び／又はその任意の変異体の阻害薬；
d. 例えばダサチニブ、ポナチニブ、ボスチニブ、バンデタニブ、KX-01、サラカチニブ、KX2-391、SU 6656、WH-4-023；
14. アポトーシス誘導薬
a. 例えばMCL-1阻害薬；
i. 例えばAZD-5991、AMG-176、AMG-397、S64315、S63845、A-1210477；
b. 例えばBcl-2阻害薬；
i. 例えばベネトクラクス、オバトクラクス、ナビトクラクス、オブリメルセン；
c. 例えばBcl-xL阻害薬；

15. 抗血管新生薬
a. 例えば、ベバシズマブ、ニンテダニブ；
b. ベバシズマブが最も好ましい；
c. 例えば抗VEGF/Ang2二重特異性抗体
i. 例えばWO 2012/131078及びWO 2018/220169に開示及び記載されている二重特異性結合分子；
16. PI3キナーゼ(=PI3K)及び／又はその任意の変異体の阻害薬
a. PI3Kα及び／又はその任意の変異体の阻害薬
i. 例えばアルペリシブ、セラベリシブ、GDC-0077、HH-CYH33、AMG 511、ブパルリシブ、ダクトリシブ、ピクチリシブ、タセリシブ；
17. ヒストン脱アセチル化酵素の阻害薬
18. IL6の阻害薬
19. JAK及び／又はその任意の変異体の阻害薬
20. A-Raf及び／若しくはB-Raf及び／若しくはC-Raf並びに／又はその任意の変異体の阻害薬
a. 例えばエンコラフェニブ、ダブラフェニブ、ベムラフェニブ、PLX-8394、RAF-709(=WO2014/151616の実施例131)、LXH254、ソラフェニブ、LY-3009120(=WO2013/134243の実施例1)、リフィラフェニブ、TAK-632、アゲラフェニブ、CCT196969、RO5126766、RAF265；
21. 受容体チロシンキナーゼ(RTK)及び／又はその任意の変異体の阻害薬
22. SHP2及び／又はその任意の変異体の阻害薬
a. 例えばSHP099、TNO155、RMC-4550、RMC-4630、IACS-13909。

前述したとおりの(組み合わせた)使用並びに方法(例えば治療及び／又は予防方法)のさらなる実施形態では、1つの他の薬理学的に活性な物質が、式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩(本明細書で開示する全ての個々の実施形態及び一般的サブセットを含めて)の前、後又はそれと一緒に投与されることになり、前記1つの他の薬理学的に活性な物質は、
・SOS1阻害薬、又は
・BI 1701963、又は
・MEK阻害薬、又は
・トラメチニブ、又は
・BI 3011441、又は
・抗PD-1抗体、又は
・エザベンリマブ、又は
・セツキシマブ、又は
・アファチニブ、又は
・GDP負荷若しくはGTP負荷変異KRASの阻害薬、又は
・MCL1阻害薬、又は
・PI3K阻害薬
である。

前述したとおりの(組み合わせた)使用並びに方法(例えば治療及び／又は予防方法)のさらなる実施形態では、1つの他の薬理学的に活性な物質が、式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩(本明細書で開示する全ての個々の実施形態及び一般的サブセットを含めて)の前、後又はそれと一緒に投与されることになり、前記1つの他の薬理学的に活性な物質は、
・SOS1阻害薬、又は
・BI 1701963
・MEK阻害薬、又は
・トラメチニブ、又は
・BI 3011441、又は
・抗PD-1抗体、又は
・エザベンリマブ、又は
・セツキシマブ、又は
・アファチニブ、又は
・GDP負荷若しくはGTP負荷変異KRASの阻害薬、又は
・MCL1阻害薬、又は
・PI3K阻害薬
である。

前述したとおりの(組み合わせた)使用並びに方法(例えば治療及び／又は予防方法)のさらなる実施形態では、2つの他の薬理学的に活性な物質が、式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩(本明細書で開示する全ての個々の実施形態及び一般的サブセットを含めて)の前、後又はそれと一緒に投与されることになり、前記2つの他の薬理学的に活性な物質は、
・MEK阻害薬及びSOS1阻害薬、又は
・トラメチニブ及びSOS1阻害薬、又は
・トラメチニブ及びBI 1701963、又は
・BI 3011441及びBI 1701963、又は
・抗PD-1抗体及び抗LAG-3抗体、又は
・抗PD-1抗体及び抗CTLA-4抗体、又は
・抗PD-1抗体及びSOS1阻害薬、又は
・エザベンリマブ及びBI 1701963、又は
・MEK阻害薬並びにEGFR阻害薬及び／若しくはErbB2(HER2)阻害薬及び／又はEGFR及び／若しくはErbB2(HER2)の任意の変異体の阻害薬から成る群より選択される阻害薬、又は
・BI 3011441並びにEGFR阻害薬及び／若しくはErbB2(HER2)阻害薬及び／又はEGFR及び／若しくはErbB2(HER2)の任意の変異体の阻害薬から成る群より選択される阻害薬、又は
・SOS1阻害薬並びにEGFR阻害薬及び／若しくはErbB2(HER2)阻害薬及び／又はEGFR及び／若しくはErbB2(HER2)の任意の変異体の阻害薬から成る群より選択される阻害薬、又は
・BI 1701963並びにEGFR阻害薬及び／若しくはErbB2(HER2)阻害薬及び／又はEGFR及び／若しくはErbB2(HER2)の任意の変異体の阻害薬から成る群より選択される阻害薬、又は
・MEK阻害薬及びアファチニブ、又は
・BI 3011441及びアファチニブ、又は
・MEK阻害薬及びセツキシマブ、又は
・BI 3011441及びセツキシマブ(cdetuximab)、又は
・トラメチニブ及びアファチニブ、又は
・トラメチニブ及びセツキシマブ、又は
・SOS1阻害薬及びアファチニブ、又は
・BI 1701963及びアファチニブ、又は
・SOS1阻害薬及びセツキシマブ、又は
・BI 1701963及びセツキシマブ、又は
・SOS1阻害薬及びGDP負荷若しくはGTP負荷変異KRASの阻害薬、又は
・BI 1701963及びGDP負荷若しくはGTP負荷変異KRASの阻害薬、又は
・シスプラチン及びペメトレキセド、又は
・カルボプラチン及びペメトレキセド
である。

前述したとおりの(組み合わせた)使用並びに方法(例えば治療及び／又は予防方法)のさらなる実施形態では、2つの他の薬理学的に活性な物質が、式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩(本明細書で開示する全ての個々の実施形態及び一般的サブセットを含めて)と併用投与されることになり、前記2つの他の薬理学的に活性な物質は、
・MEK阻害薬及びSOS1阻害薬、又は
トラメチニブ及びSOS1阻害薬、又は
・トラメチニブ及びBI 1701963、又は
・BI 3011441及びBI 1701963、又は
・抗PD-1抗体及び抗LAG-3抗体、又は
・抗PD-1抗体及び抗CTLA-4抗体、又は
・抗PD-1抗体及びSOS1阻害薬、又は
・エザベンリマブ及びBI 1701963、又は
・MEK阻害薬並びにEGFR阻害薬及び／若しくはErbB2(HER2)阻害薬及び／又はEGFR及び／若しくはErbB2(HER2)の任意の変異体の阻害薬から成る群より選択される阻害薬、又は
・BI 3011441並びにEGFR阻害薬及び／若しくはErbB2(HER2)阻害薬及び／又はEGFR及び／若しくはErbB2(HER2)の任意の変異体の阻害薬から成る群より選択される阻害薬、又は
・SOS1阻害薬並びにEGFR阻害薬及び／若しくはErbB2(HER2)阻害薬及び／又はEGFR及び／若しくはErbB2(HER2)の任意の変異体の阻害薬から成る群より選択される阻害薬、又は
・BI 1701963並びにEGFR阻害薬及び／若しくはErbB2(HER2)阻害薬及び／又はEGFR及び／若しくはErbB2(HER2)の任意の変異体の阻害薬から成る群より選択される阻害薬、又は
・MEK阻害薬及びアファチニブ、又は
・BI 3011441及びアファチニブ、又は
・MEK阻害薬及びセツキシマブ、又は
・BI 3011441及びセツキシマブ、又は
・トラメチニブ及びアファチニブ、又は
・トラメチニブ及びセツキシマブ、又は
・SOS1阻害薬及びアファチニブ、又は
・BI 1701963及びアファチニブ、又は
・SOS1阻害薬及びセツキシマブ、又は
・BI 1701963及びセツキシマブ、又は
・SOS1阻害薬及びGDP負荷若しくはGTP負荷変異KRASの阻害薬、又は
・BI 1701963及びGDP負荷若しくはGTP負荷変異KRASの阻害薬、又は
・シスプラチン及びペメトレキセド、又は
・カルボプラチン及びペメトレキセド
である。

式(I)の化合物若しくはその医薬的に許容される塩(化合物(I)の全ての個々の実施形態及び一般的サブセットを含めて)と一緒に／組み合わせて又は本明細書(上記及び下記)で開示する医学的用途、使用、治療及び／若しくは予防方法において使用することもできる追加の薬理学的に活性な物質としては、限定するものではないが、ホルモン、ホルモン類似体及び抗ホルモン薬(例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、フルベストラント、酢酸メゲストロール、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、アミノグルテチミド、酢酸シプロテロン、フィナステリド、酢酸ブセレリン、フルドロコルチゾン、フルオキシメステロン、メドロキシプロゲステロン、オクトレオチド)、アロマターゼ阻害薬(例えばアナストロゾール、レトロゾール、リアロゾール、ボロゾール、エキセメスタン、アタメスタン)、LHRH作動薬及び拮抗薬(例えば酢酸ゴセレリン、ルプロリド)、成長因子及び／又はそれらの対応受容体(例えば血小板由来成長因子(PDGF)、線維芽細胞成長因子(FGF)、血管内皮成長因子(VEGF)、上皮成長因子(EGF)、インスリン様成長因子(IGF)、ヒト上皮成長因子(HER、例えばHER2、HER3、HER4)及び肝細胞成長因子(HGF)等の成長因子並びに／又はそれらの対応受容体)の阻害薬が挙げられ、阻害薬は、例えば(抗)成長因子抗体、(抗)成長因子受容体抗体及びチロシンキナーゼ阻害薬、例えばセツキシマブ、ゲフィチニブ、アファチニブ、ニンテダニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ボスチニブ、ベバシズマブ及びトラスツズマブである)；代謝拮抗薬(例えば葉酸代謝拮抗薬、例えばメトトレキサート、ラルチトレキセド、ピリミジン類似体、例えば5-フルオロウラシル(5-FU)、リボヌクレオシド及びデオキシリボヌクレオシド類似体、カペシタビン及びゲムシタビン、プリン及びアデノシン類似体、例えばメルカプトプリン、チオグアニン、クラドリビン及びペントスタチン、シタラビン(シトシンアラビノシド)、フルダラビン)；抗腫瘍抗体(例えばアントラサイクリン、例えばドキソルビシン、ドキシル(ペグ化リポソームドキソルビシン塩酸塩、ミオセト(非ペグ化リポソームドキソルビシン)、ダウノルビシン、エピルビシン及びイダルビシン、マイトマイシン-C、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、プリカマイシン、ストレプトゾシン)；白金誘導体(例えばシスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン)；アルキル化薬(例えばエストラムスチン、メクロレタミン、メルファラン、クロランブシル、ブスルファン、ダカルバジン、シクロホスファミド、イホスフアミド、テモゾロミド、ニトロソウレア、例えばカルムスチン及びロムスチン等、チオテパ)；有糸分裂阻害薬(例えばビンカアルカロイド、例えばビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン及びビンクリスチン等；及びタキサン、例えばパクリタキセル、ドセタキセル等)；血管新生阻害薬(例えばタスキニモド)、チューブリン阻害薬；DNA合成阻害薬、PARP阻害薬、トポイソメラーゼ阻害薬(例えばエピポドフィロトキシン、例えばエトポシド及びエトポホス等、テニポシド、アムサクリン、トポテカン、イリノテカン、ミトキサントロン)、セリン/スレオニンキナーゼ阻害薬(例えばPDK1阻害薬、Raf阻害薬、A-Raf阻害薬、B-Raf阻害薬、C-Raf阻害薬、mTOR阻害薬、mTORC1/2阻害薬、PI3K阻害薬、PI3Kα阻害薬、二重mTOR/PI3K阻害薬、STK 33阻害薬、AKT阻害薬、PLK1阻害薬、CDKの阻害薬、オーロラキナーゼ阻害薬)、チロシンキナーゼ阻害薬(例えばPTK2/FAK阻害薬)、タンパク質タンパク質相互作用阻害薬(例えばIAP阻害薬/SMAC模倣薬、Mcl-1、MDM2/MDMX)、MEK阻害薬、ERK阻害薬、FLT3阻害薬、BRD4阻害薬、IGF-1R阻害薬、TRAILR2作動薬、Bcl-xL阻害薬、Bcl-2阻害薬(例えばベネトクラクス)、Bcl-2/Bcl-xL阻害薬、ErbB受容体阻害薬、BCR-ABL阻害薬、ABL阻害薬、Src阻害薬、ラパマイシン類似体(例えばエベロリムス、テムシロリムス、リダホロリムス、シロリムス)、アンドロゲン合成阻害薬、アンドロゲン受容体阻害薬、DNMT阻害薬、HDAC阻害薬、ANG1/2阻害薬、CYP17阻害薬、放射性医薬品、プロテアソーム阻害薬(例えばカルフィルゾミブ)、免疫療法薬、例えば免疫チェックポイント阻害薬(例えばCTLA4、PD1、PD-L1、PD-L2、LAG3、及びTIM3結合分子／免疫グロブリン、例えばイピリムマブ、ニボルマブ、ペンブロリズマブ等)、ADCC(抗体依存性細胞介在性細胞傷害活性)賦活薬(例えば抗CD33抗体、抗CD37抗体、抗CD20抗体)、T細胞エンゲージャー(例えば二重特異性T細胞エンゲージャー(BiTEs(登録商標))例えばCD3 x BCMA、CD3 x CD33、CD3 x CD19)、PSMA x CD3)、腫瘍ワクチン及び種々の化学療法薬、例えばアミホスチン、アナグレリド、クロドロナト、フィルグラスチン、インターフェロン、インターフェロンアルファ、ロイコボリン、プロカルバジン、レバミソール、メスナ、ミトタン、パミドロナート及びポルフィマーである。

本発明に従って用いる併用、組成物、キット、方法、使用又は化合物は、活性成分の同時、同時的、経時的、連続的、交互又は別々の投与を想定し得ること理解すべきである。式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩及び1種以上の他の薬理学的に活性な物質は、依存的又は独立に、例えば式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩及び1種以上の他の薬理学的に活性な物質を同一医薬組成物／剤形の一部として、又は好ましくは、別々の医薬組成物／剤形で投与できるように製剤し得ると認められるだろう。
この文脈では、本発明の意味の範囲内の「併用」又は「併用される」には、限定するものではないが、複数の活性成分の混合又は組み合わせの結果生じる生成物が含まれ、かつ固定及び非固定(例えば自由)の両併用(キットを含めて)及び使用、例えば成分の同時、同時的、経時的、連続的、交互又は別々の使用等が含まれる。用語「固定併用」は、活性成分が単一のエンティティ又は投薬量の形態で同時に患者に投与されることを意味する。用語「非固定併用」は、活性成分が同時、同時的又は経時的に特定の時間制限なく投与され、該投与は、患者の体に化合物の治療有効レベルをもたらすことを意味する。
式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩及び1種以上の他の薬理学的に活性な物質の投与は、活性成分を同時投与することによって、例えば活性成分を同時又は同時的に単一の又は2つ以上の別々の製剤又は剤形で投与することによって行ってよい。或いは、式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩及び1種以上の他の薬理学的に活性な物質の投与は、活性成分を例えば2つ以上の別々の製剤又は剤形で経時的に又は交互に投与することによって行ってよい。

例えば、同時投与は実質的に同一時刻に投与することを含む。この投与形態は「付随(concomitant)」投与と呼ばれることもある。同時的投与は、同じ一般時間内に、例えば必ずしも同一時刻ではない同日に活性成分を投与することを含む。交互投与は、1つの薬剤を一定時間中、例えば数日又は1週間にわたって投与した後に他の薬剤をその後の時間中、例えば数日又は1週間にわたって投与してからこのパターンを1回以上の周期にわたって繰り返すことを含む。経時的又は連続的投与は、1つの薬剤を第1の時間中(例えば数日又は1週間にわたって)1つ以上の用量を用いて投与した後に他の薬剤を第2及び／又は追加の時間中(例えば数日又は1週間にわたって)1つ以上の用量を用いて投与することを含む。重複スケジュールを利用してもよく、これには、治療期間にわたって、必ずしも規則的順序に従わずに異なる日に活性薬剤を投与することが含まれる。例えば使用薬剤や被験者の状態に応じて、これらの一般的ガイドラインの変形を利用してもよい。

定義
本明細書で具体的に定義しない用語には、本開示及び文脈を考慮して当業者がそれらに与えるであろう意味を与えるべきである。しかしながら、本明細書で使用する場合、別途定める場合を除き、下記用語は、指示した意味を有し、下記慣例を順守する。
プレフィックスC_x-y（x及びyは、それぞれ正の整数(x<y)を表す）の使用は、直接的関連で特定及び記述した鎖若しくは環構造又は全体として鎖と環構造の組み合わせが、最大y及び最小x個の炭素原子から成り得ることを示す。
1個以上のヘテロ原子を含有する基(例えばヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル(heterocycyl)アルキル)中の員数の指示は、全ての環員の総原子数又は全ての環員と炭素鎖員の合計に関するものである。
炭素鎖と炭素環構造の組み合わせから成る基(例えばシクロアルキルアルキル、アリールアルキル)中の炭素原子数の指示は、全ての炭素環員と炭素鎖員の炭素原子の総数に関するものでらる。明らかに、環構造は、少なくとも3員を有する。
一般に、2つ以上のサブ基を含む基(例えばヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル等)については、最後の命名サブ基がその基の付着点であり、例えば、置換基アリール-C_1-6アルキルは、C_1-6アルキル基に結合しているアリールを意味し、そのC_1-6アルキル基が、置換基が付着しているコア又は基に結合している。
HO、H₂N、(O)S、(O)₂S、NC(シアノ)、HOOC、F₃C等のような基においては、基自体の自由原子価から分子への基の付着点が当業者なら分かる。

「アルキル」は、直鎖(非分岐)及び分岐の両形態で存在し得る一価の飽和炭化水素鎖を意味する。アルキルが置換される場合、置換は、水素を持つ全ての炭素原子上で、互いに独立に、いずれの場合も一置換又は多置換によって起こり得る。
用語「C_1-5アルキル」には、例えばH₃C-、H₃C-CH₂-、H₃C-CH₂-CH₂-、H₃C-CH(CH₃)-、H₃C-CH₂-CH₂-CH₂-、H₃C-CH₂-CH(CH₃)-、H₃C-CH(CH₃)-CH₂-、H₃C-C(CH₃)₂-、H₃C-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-、H₃C-CH₂-CH₂-CH(CH₃)-、H₃C-CH₂-CH(CH₃)-CH₂-、H₃C-CH(CH₃)-CH₂-CH₂-、H₃C-CH₂-C(CH₃)₂-、H₃C-C(CH₃)₂-CH₂-、H₃C-CH(CH₃)-CH(CH₃)-及びH₃C-CH₂-CH(CH₂CH₃)-が含まれる。
アルキルのさらなる例は、メチル(Me、-CH₃)、エチル(Et、-CH₂CH₃)、1-プロピル(n-プロピル、n-Pr、-CH₂CH₂CH₃)、2-プロピル(i-Pr、イソプロピル、-CH(CH₃)₂)、1-ブチル(n-ブチル、n-Bu、-CH₂CH₂CH₂CH₃)、2-メチル-1-プロピル(イソブチル、i-Bu、-CH₂CH(CH₃)₂)、2-ブチル(sec-ブチル、sec-Bu、-CH(CH₃)CH₂CH₃)、2-メチル-2-プロピル(tert-ブチル、t-Bu、-C(CH₃)₃)、1-ペンチル(n-ペンチル、-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃)、2-ペンチル(-CH(CH₃)CH₂CH₂CH₃)、3-ペンチル(-CH(CH₂CH₃)₂)、3-メチル-1-ブチル(イソペンチル、-CH₂CH₂CH(CH₃)₂)、2-メチル-2-ブチル(-C(CH₃)₂CH₂CH₃)、3-メチル-2-ブチル(-CH(CH₃)CH(CH₃)₂)、2,2-ジメチル-1-プロピル(ネオペンチル、-CH₂C(CH₃)₃)、2-メチル-1-ブチル(-CH₂CH(CH₃)CH₂CH₃)、1-ヘキシル(n-ヘキシル、-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃)、2-ヘキシル(-CH(CH₃)CH₂CH₂CH₂CH₃)、3-ヘキシル(-CH(CH₂CH₃)(CH₂CH₂CH₃))、2-メチル-2-ペンチル(-C(CH₃)₂CH₂CH₂CH₃)、3-メチル-2-ペンチル(-CH(CH₃)CH(CH₃)CH₂CH₃)、4-メチル-2-ペンチル(-CH(CH₃)CH₂CH(CH₃)₂)、3-メチル-3-ペンチル(-C(CH₃)(CH₂CH₃)₂)、2-メチル-3-ペンチル(-CH(CH₂CH₃)CH(CH₃)₂)、2,3-ジメチル-2-ブチル(-C(CH₃)₂CH(CH₃)₂)、3,3-ジメチル-2-ブチル(-CH(CH₃)C(CH₃)₃)、2,3-ジメチル-1-ブチル(-CH₂CH(CH₃)CH(CH₃)CH₃)、2,2-ジメチル-1-ブチル(-CH₂C(CH₃)₂CH₂CH₃)、3,3-ジメチル-1-ブチル(-CH₂CH₂C(CH₃)₃)、2-メチル-1-ペンチル(-CH₂CH(CH₃)CH₂CH₂CH₃)、3-メチル-1-ペンチル(-CH₂CH₂CH(CH₃)CH₂CH₃)、1-ヘプチル(n-ヘプチル)、2-メチル-1-ヘキシル、3-メチル-1-ヘキシル、2,2-ジメチル-1-ペンチル、2,3-ジメチル-1-ペンチル、2,4-ジメチル-1-ペンチル、3,3-ジメチル-1-ペンチル、2,2,3-トリメチル-1-ブチル、3-エチル-1-ペンチル、1-オクチル(n-オクチル)、1-ノニル(n-ノニル)；1-デシル(n-デシル)等である。
いずれのさらなる定義もない一般用語プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等は、対応する炭素原子数を有する飽和炭化水素基を意味し、全ての異性形が含まれる。
アルキルについての上記定義は、アルキルが、例えば、C_x-yアルキルアミノ又はC_x-yアルキルオキシのような別の(組み合わせ)基の一部である場合にも当てはまる。

用語「アルキレン」はアルキルから導かれる。アルキレンは、アルキルとは異なり、二価であり、2つの結合パートナーを必要とする。形式上は、アルキルから水素原子を除去することによって第2の原子価が生成される。対応する基は、例えば-CH₃と-CH₂-、-CH₂CH₃と-CH₂CH₂-又は>CHCH₃等である。
用語「C_1-4アルキレン」には、例えば、-(CH₂)-、-(CH₂-CH₂)-、-(CH(CH₃))-、-(CH₂-CH₂-CH₂)-、-(C(CH₃)₂)-、-(CH(CH₂CH₃))-、-(CH(CH₃)-CH₂)-、-(CH₂-CH(CH₃))-、-(CH₂-CH₂-CH₂-CH₂)-、-(CH₂-CH₂-CH(CH₃))-、-(CH(CH₃)-CH₂-CH₂)-、-(CH₂-CH(CH₃)-CH₂)-、-(CH₂-C(CH₃)₂)-、-(C(CH₃)₂-CH₂)-、-(CH(CH₃)-CH(CH₃))-、-(CH₂-CH(CH₂CH₃))-、-(CH(CH₂CH₃)-CH₂)-、-(CH(CH₂CH₂CH₃))-、-(CH(CH(CH₃))₂)-及び-C(CH₃)(CH₂CH₃)-が含まれる。
アルキレンの他の例は、メチレン、エチレン、プロピレン、1-メチルエチレン、ブチレン、1-メチルプロピレン、1,1-ジメチルエチレン、1,2-ジメチルエチレン、ペンチレン、1,1-ジメチルプロピレン、2,2-ジメチルプロピレン、1,2-ジメチルプロピレン、1,3-ジメチルプロピレン、ヘキシレン等である。
いずれのさらなる定義もない一般用語プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン等は、対応する炭素原子数を有する全ての考えうる異性形を意味し、すなわちプロピレンには1-メチルエチレンが含まれ、ブチレンには1-メチルプロピレン、2-メチルプロピレン、1,1-ジメチルエチレン及び1,2-ジメチルエチレンが含まれる。
アルキレンについての上記定義は、アルキレンが、例えば、HO-C_x-yアルキレンアミノ又はH₂N-C_x-yアルキレンオキシにおけるように別の(組み合わせ)基の一部である場合にも当てはまる。

アルキルとは異なり、「アルケニル」は、少なくとも2個の炭素原子から成り、少なくとも2個の隣接炭素原子が、C-C二重結合によって結合し、炭素原子は1つのC-C二重結合の一部のみであり得る。少なくとも2個の炭素原子を有する前記定義どおりのアルキルにおいて、形式上は隣接炭素原子上の2個の水素原子が除去され、自由原子価が飽和されて第2の結合を形成し、対応するアルケニルが形成される。
アルケニルの例は、ビニル(エテニル)、プロパ-1-エニル、アリル(プロパ-2-エニル)、イソプロペニル、ブタ-1-エニル、ブタ-2-エニル、ブタ-3-エニル、2-メチル-プロパ-2-エニル、2-メチル-プロパ-1-エニル、1-メチル-プロパ-2-エニル、1-メチル-プロパ-1-エニル、1-メチリデンプロピル、ペンタ-1-エニル、ペンタ-2-エニル、ペンタ-3-エニル、ペンタ-4-エニル、3-メチル-ブタ-3-エニル、3-メチル-ブタ-2-エニル、3-メチル-ブタ-1-エニル、ヘキサ-1-エニル、ヘキサ-2-エニル、ヘキサ-3-エニル、ヘキサ-4-エニル、ヘキサ-5-エニル、2,3-ジメチル-ブタ-3-エニル、2,3-ジメチル-ブタ-2-エニル、2-メチリデン-3-メチルブチル、2,3-ジメチル-ブタ-1-エニル、ヘキサ-1,3-ジエニル、ヘキサ-1,4-ジエニル、ペンタ-1,4-ジエニル、ペンタ-1,3-ジエニル、ブタ-1,3-ジエニル、2,3-ジメチルブタ-1,3-ジエン等である。
いずれのさらなる定義もない一般用語プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、ヘプタジエニル、オクタジエニル、ノナジエニル、デカジエニル等は、対応する炭素原子数を有する全ての考えうる異性形を意味し、すなわちプロペニルにはプロパ-1-エニル及びプロパ-2-エニルが含まれ、ブテニルにはブタ-1-エニル、ブタ-2-エニル、ブタ-3-エニル、1-メチル-プロパ-1-エニル、1-メチル-プロパ-2-エニルが含まれる等である。
アルケニルは、場合により、二重結合に関してcis若しくはtrans又はE若しくはZ配向性で存在し得る。
アルケニルについての上記定義は、アルケニルが、例えば、C_x-yアルケニルアミノ又はC_x-yアルケニルオキシにおけるように別の(組み合わせ)基の一部である場合にも当てはまる。

アルキレンとは異なり、「アルケニレン」は、少なくとも2個の炭素原子から成り、少なくとも2個の隣接炭素原子がC-C二重結合によって結合し、炭素原子は1つのC-C二重結合の一部のみであり得る。少なくとも2個の炭素原子を有する上記定義どおりのアルキレンにおいて、形式上は隣接炭素原子の2個の水素原子が除去され、自由原子価が飽和されて第2の結合を形成し、対応するアルケニレンが形成される。
アルケニレンの例は、エテニレン、プロペニレン、1-メチルエテニレン、ブテニレン,
1-メチルプロペニレン、1,1-ジメチルエテニレン、1,2-ジメチルエテニレン、ペンテニレン、1,1-ジメチルプロペニレン、2,2-ジメチルプロペニレン、1,2-ジメチルプロペニレン、1,3-ジメチルプロペニレン、ヘキセニレン等である。
いずれのさらなる定義もない一般用語プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン、ヘキセニレン等は、対応する炭素原子数を有する全ての考えうる異性形を意味し、すなわちプロペニレンには1-メチルエテニレンが含まれ、ブテニレンには1-メチルプロペニレン、2-メチルプロペニレン、1,1-ジメチルエテニレン及び1,2-ジメチルエテニレンが含まれる。
アルケニレンは、場合により、二重結合に関してcis若しくはtrans又はE若しくはZ配向性で存在し得る。
アルケニレンについての上記定義は、アルケニレンが、例えばHO-C_x-yアルケニレンアミノ又はH₂N-C_x-yアルケニレンオキシにおけるように別の(組み合わせ)基の一部である場合にも当てはまる。

アルキルとは異なり、「アルキニル」は、少なくとも2個の炭素原子から成り、少なくとも2個の隣接炭素原子がC-C三重結合によって結合している。少なくとも2個の炭素原子を有する上記定義どおりのアルキルにおいて、形式上は隣接炭素原子のいずれの場合も2個の水素原子が除去され、自由原子価が飽和されて2つのさらなる結合を形成し、対応するアルキニルが形成される。
アルキニルの例は、エチニル、プロパ-1-イニル、プロパ-2-イニル、ブタ-1-イニル、ブタ-2-イニル、ブタ-3-イニル、1-メチル-プロパ-2-イニル、ペンタ-1-イニル、ペンタ-2-イニル、ペンタ-3-イニル、ペンタ-4-イニル、3-メチル-ブタ-1-イニル、ヘキサ-1-イニル、ヘキサ-2-イニル、ヘキサ-3-イニル、ヘキサ-4-イニル、ヘキサ-5-イニルが含まれる等である。
いずれのさらなる定義もない一般用語プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル等は、対応する炭素原子数を有する全ての考えうる異性形を意味し、すなわちプロピニルにはプロパ-1-イニル及びプロパ-2-イニルが含まれ、ブチニルにはブタ-1-イニル、ブタ-2-イニル、ブタ-3-イニル、1-メチル-プロパ-1-イニル、1-メチル-プロパ-2-イニルが含まれる等である。
炭化水素鎖が少なくとも1つの二重結合及び少なくとも1つの三重結合をも有する場合、定義によればそれはアルキニルのサブグループに属する。
アルキニルについての上記定義は、アルキニルが、例えば、C_x-yアルキニルアミノ又はC_x-yアルキニルオキシにおけるように別の(組み合わせ)基の一部である場合にも当てはまる。

アルキレンとは異なり、「アルキニレン」は、少なくとも2個の炭素原子から成り、少なくとも2個の隣接炭素原子がC-C三重結合によって結合している。少なくとも2個の炭素原子を有する上記定義どおりのアルキレンにおいて、形式上は隣接炭素原子のいずれの場合も2個の水素原子が除去され、自由原子価が飽和されて2つのさらなる結合を形成し、対応するアルキニレンが形成される。
アルキニレンの例は、エチニレン、プロピニレン、1-メチルエチニレン、ブチニレン、1-メチルプロピニレン、1,1-ジメチルエチニレン、1,2-ジメチルエチニレン、ペンチニレン、1,1-ジメチルプロピニレン、2,2-ジメチルプロピニレン、1,2-ジメチルプロピニレン、1,3-ジメチルプロピニレン、ヘキシニレン等である。
いずれのさらなる定義もない一般用語プロピニレン、ブチニレン、ペンチニレン、ヘキシニレン等は、対応する炭素原子数を有する全ての考えうる異性形を意味し、すなわちプロピニレンには1-メチルエチニレンが含まれ、ブチニレンには1-メチルプロピニレン、2-メチルプロピニレン、1,1-ジメチルエチニレン及び1,2-ジメチルエチニレンが含まれる。
アルキニレンについての上記定義は、アルキニレンが、例えば、HO-C_x-yアルキニレンアミノ又はH₂N-C_x-yアルキニレンオキシにおけるように別の(組み合わせ)基の一部である場合にも当てはまる。

「ヘテロ原子」は、酸素、窒素、リン及び硫黄原子を意味する。好ましくは、ヘテロ原子は、酸素、窒素及び硫黄から選択される。
「ハロアルキル(ハロアルケニル、ハロアルキニル)」は、以前に定義したアルキル(アルケニル、アルキニル)から、炭化水素鎖の1個以上の水素原子を互いに独立に、同一であっても異なってもよいハロゲン原子に置き換えることによって導かれる。ハロアルキル(ハロアルケニル、ハロアルキニル)がさらに置換される場合、置換は、水素を持つ全ての炭素原子上で、互いに独立にいずれの場合も一置換又は多置換の形態で起こり得る。
ハロアルキル(ハロアルケニル、ハロアルキニル)の例は、-CF₃、-CHF₂、-CH₂F、-CF₂CF₃、-CHFCF₃、-CH₂CF₃、-CF₂CH₃、-CHFCH₃、-CF₂CF₂CF₃、-CF₂CH₂CH₃、-CF=CF₂、-CCl=CH₂、-CBr=CH₂、-C≡C-CF₃、-CHFCH₂CH₃、-CHFCH₂CF₃等である。
以前に定義したハロアルキル(ハロアルケニル、ハロアルキニル)から、用語「ハロアルキレン(ハロアルケニレン、ハロアルキニレン)」も導かれる。ハロアルキレン(ハロアルケニレン、ハロアルキニレン)は、ハロアルキル(ハロアルケニル、ハロアルキニル)とは異なり、二価であり、2つの結合パートナーを必要とする。形式上は、ハロアルキル(ハロアルケニル、ハロアルキニル)から水素原子を除去することによって第2の原子価が形成される。
対応する基は、例えば-CH₂Fと-CHF-、-CHFCH₂Fと-CHFCHF-又は>CFCH₂F等である。
上記定義は、対応するハロゲン含有基が別の(組み合わせ)基の一部である場合にも当てはまる。
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及び／又はヨウ素原子に関する。

「シクロアルキル」は、サブグループ単環式シクロアルキル(=単環式炭化水素環)、二環式シクロアルキル(=二環式炭化水素環)及びスピロシクロアルキル(=スピロ炭化水素環)で構成される。これらの環系は飽和している。二環式炭化水素環では、2つの環が少なくとも2個の炭素原子を共有するように結合している。スピロ炭化水素環では、1個の炭素原子(スピロ原子)が同時に2つの環に属する。
シクロアルキルが置換される場合、置換は、水素を持つ全ての炭素原子上で、互いに独立に、いずれの場合も一置換又は多置換の形態で起こり得る。シクロアルキル自体が置換基として環系のあらゆる適切な位置で分子に連結され得る。
シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ[2.2.0]ヘキシル、ビシクロ[3.2.0]ヘプチル、ビシクロ[3.2.1]オクチル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、ビシクロ[4.3.0]ノニル(オクタヒドロインデニル)、ビシクロ[4.4.0]デシル(デカヒドロナフチル)、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル(ノルボルニル)、ビシクロ[4.1.0]ヘプチル(ノルカラニル)、ビシクロ[3.1.1]ヘプチル(ピナニル)、スピロ[2.5]オクチル、スピロ[3.3]ヘプチル等である。
シクロアルキルについての上記定義は、シクロアルキルが、例えば、C_x-yシクロアルキルアミノ、C_x-yシクロアルキルオキシ又はC_x-yシクロアルキルアルキルにおけるように別の(組み合わせ)基の一部である場合にも当てはまる。
シクロアルキルの自由原子価が飽和されると、「脂環式基」が得られる(従ってシクロアルキルについての全ての定義が脂環式基に当てはまる)。
用語「シクロアルキレン」は、以前に定義したシクロアルキルから導かれる。シクロアルキレンは、シクロアルキルとは異なり、二価であり、2つの結合パートナーを必要とする。形式上は、水素原子をシクロアルキルから除去することによって第2の原子価が得られる。対応する基は、例えば、シクロヘキシルと、

である。
シクロアルキレンについての上記定義は、シクロアルキレンが、例えば、HO-C_x-yシクロアルキレンアミノ又はH₂N-C_x-yシクロアルキレンオキシにおけるように別の(組み合わせ)基の一部である場合にも当てはまる。
また、「シクロアルケニル」は、サブグループ単環式シクロアルケニル(=単環式炭化水素環)、二環式シクロアルケニル(=二環式炭化水素環)及びスピロシクロアルケニル(=スピロ炭化水素環)で構成される。しかしながら、これらの系は不飽和であり、すなわち少なくとも1つのC-C二重結合があるが芳香族系でない。上記定義どおりのシクロアルキルにおいて、形式上は、隣接する環炭素原子の2個の水素原子が除去され、自由原子価が飽和されて第2の結合を形成し、対応するシクロアルケニルが得られる。
シクロアルケニルが置換される場合、置換は、水素を持つ全ての炭素原子上で、互いに独立に、いずれの場合も一置換又は多置換の形態で起こり得る。シクロアルケニル自体が置換基として環系のあらゆる適切な位置で分子に連結され得る。
シクロアルケニルの例は、シクロプロパ-1-エニル、シクロプロパ-2-エニル、シクロブタ-1-エニル、シクロブタ-2-エニル、シクロペンタ-1-エニル、シクロペンタ-2-エニル、シクロペンタ-3-エニル、シクロヘキサ-1-エニル、シクロヘキサ-2-エニル、シクロヘキサ-3-エニル、シクロヘプタ-1-エニル、シクロヘプタ-2-エニル、シクロヘプタ-3-エニル、シクロヘプタ-4-エニル、シクロブタ-1,3-ジエニル、シクロペンタ-1,4-ジエニル、シクロペンタ-1,3-ジエニル、シクロペンタ-2,4-ジエニル、シクロヘキサ-1,3-ジエニル、シクロヘキサ-1,5-ジエニル、シクロヘキサ-2,4-ジエニル、シクロヘキサ-1,4-ジエニル、シクロヘキサ-2,5-ジエニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2,5-ジエニル(ノルボルナ-2,5-ジエニル)、ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-エニル(ノルボルネニル)、スピロ[4,5]デカ-2-エニル等である。
シクロアルケニルについての上記定義は、シクロアルケニルが、例えば、C_x-yシクロアルケニルアミノ、C_x-yシクロアルケニルオキシ又はC_x-yシクロアルケニルアルキルにおけるように、別の(組み合わせ)基の一部であるときにも当てはまる。
シクロアルケニルの自由原子価が飽和されると、「不飽和脂環式基」が得られる(従ってシクロアルケニルについての全ての定義が不飽和脂環式基に当てはまる)。
従って、以前に定義したシクロアルケニルから用語「シクロアルケニレン」を導くことができる。シクロアルケニレンは、シクロアルケニルとは異なり、二価であり、2つの結合パートナーを必要とする。形式上は、シクロアルケニルから水素原子を除去することによって第2の原子価が得られる。対応する基は、例えば、シクロペンテニルと、

等である。
シクロアルケニレンについての上記定義は、シクロアルケニレンが、例えば、HO-C_x-yシクロアルケニレンアミノ又はH₂N-C_x-yシクロアルケニレンオキシにおけるように、別の(組み合わせ)基の一部である場合にも当てはまる。

「アリール」は、少なくとも1つの芳香族炭素環を有する単環式、二環式又は三環式炭素環を意味する。好ましくは、アリールは6個の炭素原子を有する単環式基(フェニル)又は9若しくは10個の炭素原子を有する二環式基(2つの6員環又は1つの6員環と1つの5員環)を表し、第2の環は芳香族であっても又は部分的に飽和されていてもよい。
アリールが置換される場合、置換は、水素を持つ全ての炭素原子上で、互いに独立に、いずれの場合も一置換又は多置換の形態で起こり得る。アリール自体が置換基として環系のあらゆる適切な位置で分子に連結され得る。
アリールの例は、フェニル、ナフチル、インダニル(2,3-ジヒドロインデニル)、インデニル、アントラセニル、フェナントレニル、テトラヒドロナフチル(1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、テトラリニル)、ジヒドロナフチル(1,2-ジヒドロナフチル)、フルオレニル等である。フェニルが最も好ましい。
アリールの上記定義は、アリールが、例えば、アリールアミノ、アリールオキシ又はアリールアルキルにおけるように別の(組み合わせ)基の一部である場合にも当てはまる。
アリールの自由原子価が飽和されると、「芳香族基」が得られる(従ってアリールについての全ての定義が芳香族基に当てはまる)。
以前に定義したアリールから用語「アリーレン」を導くこともできる。アリーレンは、アリールとは異なり、二価であり、2つの結合パートナーを必要とする。形式上は、アリールから水素原子を除去することによって第2の原子価が形成される。対応する基は、例えば、フェニルと、

ナフチルと、

等である。
アリーレンについての上記定義は、アリーレンが、例えば、HO-アリーレンアミノ又はH₂N-アリーレンオキシにおけるように別の(組み合わせ)基の一部である場合にも当てはまる。

「ヘテロシクリル」は、以前に定義したシクロアルキル、シクロアルケニル及びアリールから、1個以上の炭素原子をヘテロ原子に置き換えることによって、例えば炭化水素環の基-CH₂-を互いに独立に、例えば、基-O-、-S-、-NH-若しくは-PH-に置き換えることによって、又は例えば、基=CH-の1つ以上を基=N-に置き換えることによって誘導され、ここで、全部で5個以下のヘテロ原子が存在してよく、2個の酸素原子間及び2個の硫黄原子間又は酸素原子と硫黄原子との間には少なくとも1個の炭素原子が存在しなければならず、かつ環は全体として化学的安定性を持たなければならない。ヘテロ原子は、場合により全ての可能な酸化状態で存在してよい(例えば、硫黄→スルホキシド-SO-、スルホン-SO₂-；窒素→N-オキシド)。ヘテロシクリルには、ヘテロ芳香環は存在せず、すなわちヘテロ原子は芳香族系の一部でない。
シクロアルキル、シクロアルケニル及びアリールからの誘導の直接結果は、ヘテロシクリルがサブグループ単環式ヘテロシクリル(=単環式ヘテロ環)、二環式ヘテロシクリル(=二環式ヘテロ環)、三環式ヘテロシクリル(=三環式ヘテロ環)及びスピロヘテロシクリル(=スピロヘテロ環)で構成されることであり、これらは飽和又は不飽和形で存在し得る。
不飽和とは、問題になっている環系に少なくとも1つの二重結合があるがヘテロ芳香族系は形成されないことを意味する。二環式ヘテロ環では2つの環が少なくとも2個の(ヘテロ)原子を共有するように結合している。スピロヘテロ環では1個の炭素原子(スピロ原子)が同時に2つの環に属する。
ヘテロシクリルが置換される場合、置換は、水素を持つ全ての炭素及び／又は窒素原子上で、互いに独立に、いずれの場合も単置換又は多置換の形態で起こり得る。ヘテロシクリル自体が置換基として環系のあらゆる適切な位置で分子に連結され得る。ヘテロシクリル上の置換基は、ヘテロシクリルの員数に入れない。すなわちヘテロシクリルの所与の員数は、ヘテロシクリルの環／環系を形成する原子の数のみを指す。

ヘテロシクリルの例は、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキシラニル、アジリジニル、アゼチジニル、1,4-ジオキサニル、アゼパニル、ジアゼパニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモモルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、ホモチオモルホリニル、チオモルホリニル-S-オキシド、チオモルホリニル-S,S-ジオキシド、1,3-ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、[1,4]-オキサゼパニル、テトラヒドロチエニル、ホモチオモルホリニル-S,S-ジオキシド、オキサゾリジノニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル-S-オキシド、テトラヒドロチエニル-S,S-ジオキシド、ホモチオモルホリニル-S-オキシド、2,3-ジヒドロアゼト、2H-ピロリル、4H-ピラニル、1,4-ジヒドロピリジニル、8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクチル、8-アザ-ビシクロ[5.1.0]オクチル、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、8-オキサ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクチル、3,8-ジアザ-ビシクロ[3.2.1]オクチル、2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクチル、3,8-ジアザ-ビシクロ[3.2.1]オクチル、3,9-ジアザ-ビシクロ[4.2.1]ノニル、2,6-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノニル、1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デシル、1-オキサ-3,8-ジアザ-スピロ[4.5]デシル、2,6-ジアザ-スピロ[3.3]ヘプチル、2,7-ジアザ-スピロ[4.4]ノニル、2,6-ジアザ-スピロ[3.4]オクチル、3,9-ジアザ-スピロ[5.5]ウンデシル、2.8-ジアザ-スピロ[4,5]デシル、2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプチル、5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクチル、6-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクチル等である。
さらなる例は、それぞれ水素を持つ原子を介して付着され(水素と交換され)得る下記構造である。

好ましくは、ヘテロシクリルは、4～8員単環式であり、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される1又は2個のヘテロ原子を有する。
好ましいヘテロシクリルは、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ホモモルホリニル、ピロリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプチル、5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクチル、6-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクチル、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプチルである。
好ましい単環式ヘテロシクリルは4～7員であり、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される1又は2個のヘテロ原子を有する。
好ましい単環式ヘテロシクリルは、ピペラジニル, ピペリジニル, モルホリニル, ピロリジニル、及びアゼチジニルである。
好ましい二環式ヘテロシクリルは6～10員であり、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される1又は2個のヘテロ原子を有する。
好ましい三環式ヘテロシクリルは9員であり、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される1又は2個のヘテロ原子を有する。
好ましいスピロヘテロシクリルは7～11員であり、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される1又は2個のヘテロ原子を有する。
ヘテロシクリルの上記定義は、ヘテロシクリルが、例えば、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルオキシ又はヘテロシクリルアルキルにおけるように別の(組み合わせ)基の一部である場合にも当てはまる。
ヘテロシクリルの自由原子価が飽和されると、「ヘテロ環」が得られる(従ってヘテロシクリルについての全ての定義がヘテロ環に当てはまる)。
以前に定義したヘテロシクリルから用語「ヘテロシクリレン」も導かれる。ヘテロシクリレンは、ヘテロシクリルとは異なり、二価であり、2つの結合パートナーを必要とする。形式上は、ヘテロシクリルから水素原子を除去することによって第2の原子価が得られる。対応する基は、例えば、ピペリジニルと、

2,3-ジヒドロ-1H-ピロリルと、

等である。
ヘテロシクリレンの上記定義は、ヘテロシクリレンが、例えば、HO-ヘテロシクリレンアミノ又はH₂N-ヘテロシクリレンオキシにおけるように別の(組み合わせ)基の一部である場合にも当てはまる。
「ヘテロアリール」は、単環式ヘテロ芳香環又は少なくとも1つのヘテロ芳香環を有する多環式環を意味し、対応するアリール又はシクロアルキル(シクロアルケニル)と比べて、1個以上の炭素原子の代わりに、互いに独立に、窒素、硫黄及び酸素から選択される1個又は複数の同一若しくは異なるヘテロ原子を含有し、結果として生じる基は、化学的に安定性でなければならない。ヘテロアリール存在の必要条件は、ヘテロ原子及びヘテロ芳香族系である。
ヘテロアリールが置換される場合、置換は、水素を持つ全ての炭素及び／又は窒素原子上で、互いに独立に、いずれの場合も単置換又は多置換の形態で起こり得る。ヘテロアリール自体が置換基として環系の炭素でも窒素でもあらゆる適切な位置で分子に連結され得る。ヘテロアリール上の置換基は、ヘテロアリールの員数に入れない。すなわちヘテロアリールの所与の員数は、ヘテロアリールの環／環系を形成する原子の数のみを指す。
ヘテロアリールの例は、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピリジル-N-オキシド、ピロリル-N-オキシド、ピリミジニル-N-オキシド、ピリダジニル-N-オキシド、ピラジニル-N-オキシド、イミダゾリル-N-オキシド、イソオキサゾリル-N-オキシド、オキサゾリル-N-オキシド、チアゾリル-N-オキシド、オキサジアゾリル-N-オキシド、チアジアゾリル-N-オキシド、トリアゾリル-N-オキシド、テトラゾリル-N-オキシド、インドリル、イソインドリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、イソキノリニル、キノリニル、キノキサリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ベンゾトリアジニル、インドリジニル、オキサゾロピリジル、イミダゾピリジル、ナフチリジニル、ベンゾオキサゾリル、ピリドピリジル、ピリミドピリジル、プリニル、プテリジニル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリジル、イミダゾチアゾリル、キノリニル-N-オキシド、インドリル-N-オキシド、イソキノリル-N-オキシド、キナゾリニル-N-オキシド、キノキサリニル-N-オキシド、フタラジニル-N-オキシド、インドリジニル-N-オキシド、インダゾリル-N-オキシド、ベンゾチアゾリル-N-オキシド、ベンゾイミダゾリル-N-オキシド等である。
さらなる例は、それぞれ水素を持つ原子を介して付着され(水素と交換され)得る下記構造である。

好ましくは、ヘテロアリールは、それぞれ酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される1～4個のヘテロ原子を有する5～6員単環式又は9～10員二環式である。
ヘテロアリールの上記定義は、ヘテロアリールが、例えば、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールオキシ又はヘテロアリールアルキルにおけるように別の(組み合わせ)基の一部である場合にも当てはまる。
ヘテロアリールの自由原子価が飽和されると、「ヘテロ芳香環」が得られる(従ってヘテロアリールについての全ての定義がヘテロ芳香環に当てはまる)。
以前に定義したヘテロアリールから用語「ヘテロアリーレン」も導かれる。ヘテロアリーレンは、ヘテロアリールとは異なり、二価であり、2つの結合パートナーを必要とする。形式上は、ヘテロアリールから水素原子を除去することによって第2の原子価が得られる。対応する基は、例えば、ピロリルと、

等である。
ヘテロアリーレンの上記定義は、ヘテロアリーレンが、例えば、HO-ヘテロアリーレンアミノ又はH₂N-ヘテロアリーレンオキシにおけるように別の(組み合わせ)基の一部である場合にも当てはまる。
「置換される」とは、考慮中の原子に直接結合している水素原子が、別の原子又は原子の別の基(置換基)に置き換えられることを意味する。出発条件(水素原子の数)に応じて、1個の原子上で一置換又は多置換が起こり得る。特定置換基による置換は、置換基及び置換されることになる原子の許容原子価が互いに対応し、かつその置換が安定化合物(すなわち、例えば転位、環化又は脱離によって自発的に変換されない化合物)をもたらす場合にのみ可能である。
例えば=S、=NR、=NOR、=NNRR、=NN(R)C(O)NRR、=N₂等の二価置換基は炭素原子上でのみ置換基であり得るが、二価置換基=O及び=NRは硫黄及びリン上の置換基でもあり得る。一般的に、環系では置換は二価置換基のみによって行われ、2個のジェミナル水素原子、すなわち置換前は飽和している同一炭素原子に結合している水素原子を必要とする。従って二価置換基による置換は、環系の基-CH₂-、硫黄及びリン原子でのみ可能である(=O基又は=NR基のみ、1又は2つの=O基が可能、又は例えば、1つの=O基及び1つの=NR基は、各基が非共有電子対に取って代わる)。

立体化学／溶媒和物／水和物：別段の指示がある場合を除き、本明細書及び添付の特許請求の範囲全体を通じて、所与の化学式又は化学名は、互変異性体並びに全ての立体、光学及び幾何異性体(例えばエナンチオマー、ジアステレオマー、E/Z異性体等)並びにそのラセミ体のみならず異なる比率の個別エナンチオマーの混合物、ジアステレオマーの混合物、又は該異性体及びエナンチオマーが存在する前述のいずれかの形態の混合物、並びにその医薬的に許容される塩及びその溶媒和物、例えば水和物を含め、遊離化合物の溶媒和物及び水和物又は化合物の塩の溶媒和物及び水和物を含めた塩をも包含するものとする。
一般に、実質的に純粋な立体異性体は、当業者に既知の合成原理に従って、例えば対応混合物の分離、立体化学的に純粋な出発物質の使用及び／又は立体選択的合成によって得ることができる。例えばラセミ形の分割或いは例えば光学活性な出発物質から出発する及び／又はキラル試薬を使用することによる合成によって光学活性形を調製する方法は技術上周知である。

本発明のエナンチオマー的に純粋な化合物又は中間体は、例えば既知の方法によって(例えばクロマトグラフ分離若しくは結晶化によって)分離できる適切なジアステレオマー化合物若しくは中間体の調製とその後の分離によって及び／又はキラル出発物質、キラル触媒若しくはキラル補助剤等のキラル試薬を使用することによって不斉合成経由で調製可能である。
さらに、例えばキラル固定相上での対応ラセミ混合物のクロマトグラフ分離によるか、又は適切な分割剤を使用する、例えばラセミ化合物と光学活性酸若しくは塩基のジアステレオマー塩の形成後の塩の分割及び塩からの所望化合物の遊離を利用するラセミ混合物の分割によるか、又は対応ラセミ化合物の光学活性キラル補助試薬を用いる誘導体化後のジアステレオマー分離及びキラル補助基の除去によるか、又はラセミ体の速度論的分割(例えば酵素的分割)によって；適切な条件下での左右晶(enantiomorphous crystal)の集合体からのエナンチオ選択的結晶化によるか、又は光学活性キラル補助剤の存在下での適切な溶媒からの(分別)結晶化によってのように、対応ラセミ混合物からエナンチオマー的に純粋な化合物を調製する方法を当業者なら知っている。

塩：本明細書では「医薬的に許容される」という表現を用いて、正当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題若しくは合併症を伴うことなく、ヒト及び動物の組織と接触させて使用するのに適しており、かつ妥当な利益／危険比で釣り合っている化合物、物質、組成物、及び／又は剤形を指す。
本明細書で使用する場合、「医薬的に許容される塩」は、親化合物が、その酸塩又は塩基塩を作ることによって修飾されている、開示化合物の誘導体を指す。医薬的に許容される塩の例としては、限定するものではないが、アミン等の塩基性残基の鉱酸塩又は有機酸塩；カルボン酸等の酸性残基のアルカリ塩又は有機塩等が挙げられる。
例えば、該塩としては、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、ゲンチシン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、4-メチル-ベンゼンスルホン酸、リン酸、サリチル酸、コハク酸、硫酸及び酒石酸からの塩が挙げられる。

アンモニア、L-アルギニン、カルシウム、2,2’-イミノビスエタノール、L-リジン、マグネシウム、N-メチル-D-グルカミン、カリウム、ナトリウム及びトリス(ヒドロキシメチル)-アミノメタンからのカチオンを用いてさらなる医薬的に許容される塩を形成することができる。
塩基性又は酸性部分を含有する親化合物から通常の化学的方法によって、本発明の医薬的に許容される塩を合成することができる。一般的に、該塩は、これらの化合物の遊離酸形又は遊離塩基形を水中或いはエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、若しくはアセトニトリル、又はその混合物のような有機希釈剤中で十分な量の適切な塩基又は酸と反応させることによって調製可能である。
上述したもの以外の例えば本発明の化合物の精製又は単離に役立つ他の酸の塩(例えばトリフルオロ酢酸塩)も本発明の一部を構成する。
例えば下記

のような表現では、文字Aは、例えば、問題になっている環の他の環への付着を示すことを容易にするために環指定の機能を有する。
例えば、下記

のような表現では、環A内の点線円は、環Aの環員間の各結合が、単結合、二重結合又は(ヘテロ)芳香族結合から独立に選択され得ることを意味する。(ヘテロ)芳香族結合は、単結合と二重結合の間の結合次数を有する非局在化結合電子を含む結合である。好ましくは、環Aは(ヘテロ)芳香環である。
基又は置換基は、対応する基名(例えばR^a、R^b等)を有するいくつかのオルタナティブな基／置換基の中から選択されることが多い。分子の異なる部分に該基を繰り返し用いて本発明の化合物を定義する場合、これらの個々の使用は全体的に互いに独立と見なすべきであると指摘する。
本発明の目的に適した用語「治療有効量」は、病気の症状を取り除くか又はこれらの症状を予防若しくは軽減する能力があるか、又は治療患者の生存期間を延長する、物質の量を意味する。

略語のリスト

本発明の特徴及び利点は、本発明の範囲を限定せずに例として本発明の原理を説明する下記詳細例から明らかになるだろう。
本発明の化合物の調製
通則
特に明記しない限り、全ての反応は、化学実験室で一般的に使用される方法を利用して市販装置で行われる。空気及び／又は湿気に敏感な出発物質は、保護ガス下で貯蔵され、対応する反応及びそれを用いる処置は、保護ガス(窒素又はアルゴン)下で行われる。
本発明の化合物は、ソフトウェアChemDrawを用いてIUPAC規則に準拠して命名される。化合物が構造式とその命名法の両方で表されるとすれば、矛盾する場合は構造式が優先する。
マイクロ波反応は、Biotage製のイニシエーター／反応器又はCEM製のExplorer又はAnton Paar製のSynthos 3000若しくはMonowave 3000で、密封容器(好ましくは、2、5又は20mL)で、好ましくは、撹拌しながら行われる。

クロマトグラフィー
薄層クロマトグラフィーは、シリカゲル60の既製のTLCプレートでMerck製のガラス(蛍光指示薬F-254付き)上で行われる。
本発明の化合物例の分取高速クロマトグラフィー(HPLC)は、例えば、Waters製カラム(名称：Sunfire C18 OBD、10μm、30×100mm、部品番号186003971；X-Bridge C18 OBD、10μm、30×100mm、部品番号186003930)を用いて行われる。化合物は、例えば、様々なグラジエントのH₂O/AcCNを用いて、0.2%HCOOHが水に添加される(酸性条件)で溶出される。塩基性条件下のクロマトグラフィーのためには、例えば下記レシピに従って水が塩基性にされる：5mLの炭酸水素アンモニウム溶液(1LのH₂Oに158g)及び2mLの32%アンモニア_(aq)に1LまでH₂Oが補充される。
本発明の中間体及び化合物例の超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)は、例えばJASCO SFCシステムで下記カラムを用いて行われる：Chiralcel OJ(250×20mm、5μm)、Chiralpak AD(250×20mm、5μm)、Chiralpak AS(250×20mm、5μm)、Chiralpak IC(250×20mm、5μm)、Chiralpak IA(250×20mm、5μm)、Chiralcel OJ(250×20mm、5μm)、Chiralcel OD(250×20mm、5μm)、Phenomenex Lux C2(250×20mm、5μm)。
中間化合物の分析HPLC(反応モニタリング)は、例えば、Waters及びPhenomenex製カラムを用いて行われる。分析機器は、いずれの場合も質量検出器をも備える。
HPLC質量分析／UV分光法
本発明の化合物例を特徴づけるための保持時間／MS-ESI⁺は、Agilent製のHPLC-MS装置(質量検出器を備えた高速液体クロマトグラフィー)を用いて生成される。インジェクションピークで溶出する化合物に保持時間t_Ret.=0.00が与えられる。

HPLC法(分取)
NP1
NP精製： GLASS COLUMN
カラム： 100～200メッシュサイズのシリカゲル
溶媒： A：DCM；B：MeOH
検出： KMnO₄
流量： 100mL/分
グラジエント： 0～60分：1%B
60～100分：変動
100～200分：10%B
分取HPLC1
HPLC：333及び334ポンプ
カラム： Waters XBridge C18 OBD、10μm、30×100mm、部品番号186003930
溶媒： A：10mM NH₄HCO₃(H₂O中)；B：AcCN(HPLCグレード)
検出： UV/Vis-155
流量： 50mL/分
グラジエント： 0.00～1.50分：1.5%B
1.50～7.50分：変動
7.50～9.00分：100%B
分取HPLC3
HPLC/MS: 半分取HPLC Agilent
カラム： Triart Prep C18、10μm、30×100mm、部品番号3010000120
溶媒： A：H₂O+0.2%HCOOH；B：AcCN(HPLCグレード)+0.2%HCOOH
検出： UV/Vis-155
質量： Agilent G6120B MSD-API-ES、ポジティブモード範囲120～820
流量： 50mL/分
グラジエント： 0.00～0.80分：28%B
0.80～6.80分：変動
6.80～9.00分：98%B

HPLC法(分析)
LCMS3、basisch_1
HPLC： Agilent 1100シリーズ
MS： Agilent LC/MSD(API-ES+/-3000V、四重極、G6140)
カラム： Waters、XBridge C18、2.5μm、2.1×20mm
溶媒： A：20mM NH₄HCO₃/NH₃(H₂O中)、pH9；B：AcCN(HPLCグレード)
検出： MS：ポジティブ及びネガティブモード
質量範囲： 120～900m/z
流量： 1.00mL/分
カラム温度： 60℃
グラジエント： 0.00～1.50分：10%→95%B
1.50～2.00分：95%B
2.00～2.10分：95%→10%B
VAB
HPLC： Agilent 1100/1200シリーズ
MS: Agilent LC/MSD SL
カラム： Waters XBridge BEH C18、2.5μm、2.1×30mm XP
溶媒： A：5mM NH₄HCO₃/19mM NH₃(H₂O中)；B：AcCN(HPLCグレード)
検出： MS：ポジティブ及びネガティブモード
質量範囲： 100～1200m/z
流量： 1.40mL/分
カラム温度： 45℃
グラジエント： 0.00～1.00分：5%B→100%B
1.00～1.37分：100%B
1.37～1.40分：100%→5%B
VAS
HPLC： Agilent 1100/1200シリーズ
MS： Agilent LC/MSD SL
カラム： YMC TriART C18 2.0×30mm、3μm
溶媒： A：H2O+0.2%ギ酸；B：AcCN(HPLCグレード)
検出： MS：ポジティブ及びネガティブモード
質量範囲： 105～1200m/z
流量： 1.40mL/分
カラム温度： 35℃
グラジエント： 0.0分：5%B
0.0～1.00分：5%B→100%B
1.00～1.37分：100%B
1.37～1.40分：100%B→5%B

TCG_LCMS、basisch_1
HPLC： Waters ACQUITY UPLC
MS： ACQUITY SQD質量分析器(Watersから)
カラム： YMC triart Waters、1.8μm、2.1×33mm
溶媒： A：10mM NH₄OAc、pH6.5；B：AcCN(HPLCグレード)
検出： MS：ポジティブ及びネガティブモード
質量範囲： 100～1000m/z
流量： 1.00mL/分
カラム温度： 50℃
グラジエント： 0.00～0.75分：2%B
0.75～1.00分：2%→10%B
1.00～2.00分：10%→98%B
2.00～2.50分：98%B
2.50～2.90分：98%B
2.90～3.00分：98%→2%B
TCG_LCMS, basisch_2
HPLC： Shimadzu Prominance
MS： LCMS/MS-API Q trap
カラム： Waters XBridge C18；4.6×50mm、5μm
溶媒： A：10mM NH₄OAc pH 6.5；B：AcCN(HPLCグレード)
検出： MS：ポジティブ及びネガティブモード
質量範囲： 100～800m/z
流量： 1.20mL/分
カラム温度： 25℃
グラジエント： 0.00～0.01分：0%→10%B
0.01～1.50分：10%→30%B
1.50～3.00分：30%→90%B
3.00～4.00分：90%B
4.00～5.00分：90%→10%B
GVK_LCMS_19
HPLC： Agilent RRLC
MS： Agilent Technologies-6130四重極LC/MS
カラム： Waters XBridge C18、4.6×75mm、3.5μm
溶媒： A：10mM NH₄OAc；B：AcCN(HPLCグレード)
検出： MS：ポジティブ及びネガティブモード
質量範囲： 70～1200m/z
流量： 2.0mL/分
カラム温度： 35℃
グラジエント： 0.00～0.20分：10%B
0.20～2.50分：10%→75%B
2.50～3.00分：75%→100%B
3.00～4.80分：100%B
4.80～5.00分：100%→5%B

GVK_LCMS_41
UPLC/MS： Waters Acquity-UPLC-SQ Detector-2
カラム： AQUITY UPLC BEH C18 1.7μm、2.1×50mm
溶媒： A：AcCN中0.07%のギ酸；B：水中0.07%のギ酸
検出： MS：ポジティブ及びネガティブモード
質量範囲： 100～1500m/z
流量： 0.6mL/分
カラム温度： 35℃
グラジエント： 0.00～0.30分：97%B
0.30～2.20分：97%→2%B
2.20～3.30分：2%B
3.30～4.50分：2%→97%B
4.50～4.51分：97%B
GVK_LCMS_61
UPLC/MS： Waters Acquity-Binary Solvent Manager-UPLC-SQ Detector-2
カラム： AQUITY UPLC BEH C18 1.7μm、2.1×50mm
溶媒： A：AcCN中0.07%のギ酸；B：水中0.07%のギ酸
検出： MS：ポジティブ及びネガティブモード
質量範囲： 100～1500m/z
流量： 0.6mL/分
カラム温度： 35℃
グラジエント： 0.00～0.40分：97%B
0.40～2.50分：97%→2%B
2.50～3.40分：2%B
3.40～3.50分：2%→97%B
3.50～4.00分：97%B
XB5A
HPLC： Agilent HPLC 1100/1200
カラム： Waters XBridge BEH C18、4.6×50mm、p/n 186006037
溶媒： A：H₂O+0.01%HClO₄；B：100%AcCN(HPLCグレード)
流量： 1.50mL/分
カラム温度： 30℃
グラジエント： 0.00～3.50：10%B
3.50～4.50分：10%→95%B
4.50～5.00分：10%B

本発明の化合物及び中間体は、後述する合成方法によって調製され、一般式の置換基は前述の意味を有する。これらの方法は、本発明の主題及び請求項に係る化合物の範囲をこれらの例に限定することなく本発明の例示のつもりである。出発化合物の調製について記載のない場合、それらは商業的に得ることができるか又はそれらの合成が先行技術に記載されているか又はそれらは公知の先行技術化合物若しくは本明細書に記載の方法に類似して調製可能である。すなわち、これらの化合物を合成する有機化学者のスキルの範囲内である。文献に記載の物質は、公表された合成方法に従って調製可能である。
一般反応スキーム及び合成経路の概要
本発明の化合物(I)は、パラジウム源(例えばトリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0))及びホスフィン配位子(例えばtert-ブチルXPhos)を用いて1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジンA-1及び様々なハロゲン化構成要素B-1から出発するバックワルド・ハートウィッグクロスカップリング反応(→スキーム1)を利用して合成することができる(例えばWO2019/105886参照)。

スキーム1

必要とされるA-1構成要素は、ピリジン誘導体A-7から出発して合成することができる(→スキーム2)。エステル基の還元後の酸化がカルバルデヒドA-5を導く。ヒドラジン一水和物による閉環反応(例えばWO2015/94929参照)後のA-4のインダゾール窒素の保護(例えばBoc又はTHP危機基による)が保護されたインダゾールA-3をもたらす。ボロン酸エステルC-1との鈴木カップリング(例えばJ. Org. Chem. 2007, 72, 4067-4072; Org. Lett., 2011, 13, 252-255；J. Org. Chem. 2004, 69, 7779-7782参照)又は対応スタンナンC-2とのスティルカップリング(例えばWO2003/87037参照)後の脱保護が1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジンA-1を導く。或いは、塩化マロニル及びニトリル(D-4)から出発してカルバルデヒドA-5を得ることができる。結果として生じるジヒドロキシピリジンD-3を次に塩素化条件にさらして二塩化物D-2を与える(例えばWO2018/93569、WO2014/52563、J. Med. Chem. 2009, 52, 7473-7487参照)。ニトリル基の還元後の加水分解がアルデヒドA-5を与える。

スキーム2

重要な構成要素B-1は、例えば、B-3から出発する3つの異なる合成戦略により到達可能である(→スキーム3a)：
N結合残基R⁴を有する構成要素B-1は、適切な(neat)条件下で過剰の対応N求核試薬／アミンB-2を用いる求核芳香族置換を通じて入手できる。
O結合残基R⁴を有する構成要素B-1は、適切な溶媒中で過剰のO求核試薬／アルコールB-2及び強塩基、例えば水素化ナトリウムを用いて行われる求核芳香族置換を通じて入手できる(例えばUS2016/207924参照)。
R⁴のC-Cカップリングは、パラジウム触媒(例えば[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II))を用いる残基R⁴のボロン酸誘導体B-2の鈴木カップリングで達成できる。

スキーム3a

構成要素B-1の例となるさらに具体的な実施形態は以下のとおりである(→スキーム3b)。

スキーム3b

重要な構成要素B-3の合成のためには二環式環系の正確な性質に応じて様々な手法がある。
構成要素B-3aは、下記シーケンスを通じて得ることができる(→スキーム4)。
出発物質B-9-aに残基R¹⁰を導入(例えばAcCN中で対応ヨウ化物及び炭酸カリウムを用いるアルキル化又は還元的アミノ化経由、→B-8)した後の鉄を用いるニトロ基の還元により中間体B-7が得られる。次にB-6aは、チオカルボニルジイミダゾールによる閉環反応を通じて入手できる(例えばWO2016/196840参照)。塩化チオニルによる塩素化(例えばWO2003/74515参照)がB-5aを導く。次に求核試薬／アミンB-4による求核芳香族置換を通じて構成要素B-3aを得ることができる(例えば炭酸カリウム及び溶媒としてAcCNを用いて－例えばJ. Med. Chem. 2007, vol. 50, # 26, p. 6450 - 6453参照)。或いは、中間体B-5aは、2,4,6-トリクロロピリジンから始めてアミノピリジンE-4をもたらすアミンによるS_NArを経て得ることができる(例えばWO2006/53166、WO2008/92942、New J. Chem. 2016, vol. 40, # 11, p. 9194 - 9204、WO2006/122137参照)。その後のE-4のヨウ素化がE-3を導き、これを次にクロロスルホニルイソシアナートと反応させて尿素E-2を与えることができる(例えばOrg. Lett., 2006, vol. 8, # 15, p 3311 - 3314参照)。ウルマン・ゴールドバーグアミノ化がオキソアザベンゾイミダゾールB-3fをもたらし、これは最終的に塩素化されて三塩化物B-5aを与え得る。

スキーム4

代替手法(→スキーム5)では、中間体B-7に対する閉環は、カルボン酸B-11による中間体B-10へのアミド化及び酸性条件下での環縮合経由で行われる(例えばBioorg. Med. Chem. Lett., 2011, vol. 21, # 14, p. 4197 - 4202参照)。さらに別の変形では、カルボン酸B-11が、例えばポリリン酸で活性化され、B-3aへの閉環／環縮合がワンステップ／ワンポット反応で達成可能である。R⁷=Hの場合、C1酸等価物としてオルトギ酸トリメチル(TMOF)を用いて閉環を行うこともできる。

スキーム5

構成要素B-3bは、下記シーケンスを通じて得ることができる(→スキーム6)。
1つの可能性のある反応シーケンスは、出発物質B-13-aのニトロ基の還元(例えば鉄を用いて)で始める。B-12についての閉環反応は、例えば、エチルキサントゲン酸カリウムを用いて行うことができる(→B-6b；例えばWO2015/104688参照)。塩化スルフリルによる塩素化(例えばWO2013/56679参照)がB-5bを導く。次に求核試薬／アミンB-4を用いる求核芳香族置換を通じて構成要素B-3bを最終的に得ることができる(例えば炭酸カリウム及び溶媒としてAcCNを用いて－例えばJ. Med. Chem. 2007, vol. 50, # 26, p. 6450 - 6453参照)。

スキーム6

構成要素B-3c^*は、下記シーケンスを通じて得ることができる(→スキーム7)。
出発物質B-18がピロール環に対してアルキル化されてB-17を与え、次にこれがヒドラジン水和物で処理されてB-16をもたらす。酢酸条件下での閉環反応がB-15を導き、これが次に亜硝酸ナトリウム及び塩酸と反応してB-14をもたらす(例えばMonatshefte fur Chemie 2016, vol. 147, # 4, p. 783 - 789参照)。最後のステップでオキシ塩化リンと五塩化リンの混合物を用いる塩素化反応によってB-3c^*を入手できる。

スキーム7

構成要素B-3d^*は、下記シーケンスを通じて得ることができる(→スキーム8)。
構成要素B-3d^*を導く反応シーケンスは、例えば、n-BuLi及びギ酸エチルを用いるB-24のホルミル化で始めてカルバルデヒドB-23を得る(例えばWO2015/25026参照)。グリニャール反応後の酸化が中間体B-21を導く(例えばWO2017/42100参照)。B-19は、対応グリシナートB-20と例えば、EtOH中のDIPEAを用いる求核芳香族置換を通じて得ることができる。塩基性条件下で閉環反応を締めくくってB-3d^*をもたらす。

スキーム8

構成要素B-3e^*は、下記シーケンスを通じて得ることができる(→スキーム9)。
構成要素B-3e^*へのマルチステップ反応シーケンスは、B-31のニトロ化で始めて次にB-30とシュウ酸ジエステルB-29の反応がB-28を与える(例えばWO2004/104001参照)。ニトロ基の還元がB-27への閉環をもたらす(例えばWO2012/80450参照)。DCM中のN-ヨードスクシンイミドでのヨウ素化がB-26を与え、次いで対応ハロゲン化アルキルによるアルキル化でB-25が得られる。このシーケンスは、R⁹部分を導入するための鈴木カップリングで締めくくってB-3e^*をもたらす(例えばUS2013/210818参照)。

スキーム9

構成要素B-3c^*、B-3d^*及びB-3e^*は、それぞれより一般的な構成要素B-3c、B-3d及びB-3eのR⁷=-C(=O)OR^*である実施形態であり、中間体B-1に変換してから中間体A-1とカップリングすることができる。このように得られる本発明の化合物(I)は、次にフリーのカルボキシル基の鹸化及び誘導体化／アミド化によってさらに修飾することができる。
構成要素B-3fは、下記シーケンスを通じて得ることができる(→スキーム10)。
再びジクロロピリジンB-7で始めて(スキーム4及び5参照)閉環を経て中間体B-32を入手できる。例えばDMFのような溶媒中でヨウ化アルキルのような対応アルキル化剤及び塩基(例えば水素化ナトリウム)を用いるアルキル化による残基R⁶の導入がB-3fをもたらす。

スキーム10

構成要素B-3gは、下記シーケンスを通じて得ることができる(→スキーム11)。
トリクロロピリジン化合物B-34で始めて例えばMeOHのような溶媒中で対応ヒドラジンB-33を用いて閉環及び残基R¹⁰の導入が達成される。

スキーム11

構成要素B-3hは、下記シーケンスを通じて得ることができる(→スキーム12)。
B-36のジアゾ化で始めて、次に閉環により中間体B-3hを得ることができる(例えばWO2007/117778参照)。例えば、硫酸ジメチルエステルのような対応アルキル化剤B-35及び塩基(例えば炭酸カリウム)をAcCNのような溶媒中で用いるアルキル化による他の残基R⁶の導入がさらなる中間体B-3hをもたらす。

スキーム12

中間体A-1の合成
A-1-aの合成

A-6-aの合成のための実験手順
THF(100.0mL)中のA-7-a(100.0g；42.70mmol)の撹拌溶液にDIBAL-H(854.0mL；85.40mmol)を0℃で加える。反応混合物をrtで4時間撹拌する。反応をロッシェル塩(1000mL)でクエンチしてからEtOAc(1000mL)を加える。反応混合物をセライトパッドで濾過し、EtOAc(1000mL)で洗浄する。有機層をMgSO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を蒸発させる。粗生成物を順相クロマトグラフィー(EtOAc/石油エーテル20:80)で精製して所望生成物A-6-aを得る(HPLC-MS：(M+H)⁺=192.1、t_Ret.=1.60分、方法GVK_LCMS_41)。
A-5-aの合成のための実験手順
DCM(100.0mL)中のA-6-a(70.0g；36.50mmol)の撹拌溶液にデス・マーチンペルヨージナン(170.0g；40.1mmol)をrtで加える。反応混合物をrtで3時間撹拌する。反応混合物をNaHCO₃飽和溶液(2000mL)でクエンチし、15分間撹拌する。反応混合物をセライトパッドで濾過し、DCM(1000mL)で洗浄する。有機層をMgSO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を蒸発させる。粗生成物を順相クロマトグラフィー(EtOAc/石油エーテル10:80)で精製して所望生成物A-5-aを与える(HPLC-MS：(M+H)⁺=190.0、t_Ret.=2.00分、方法GVK_LCMS_41)。
A-4-aの合成のための実験手順
DMA(460.0mL)中のA-5-a(46.0g、24.2mmol)の撹拌溶液にヒドラジン一水和物(63.7mL；121.0mmol)を0℃で加える。反応混合物を80℃で3時間撹拌する。反応混合物を氷水(800mL)中に注ぎ、EtOAc(3×)で抽出する。混ぜ合わせた有機層をMgSO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を蒸発させる。粗生成物を順相クロマトグラフィー(EtOAc/石油エーテル85:15)で精製して所望生成物A-4-aを得る(HPLC-MS：(M+H)⁺=168.1、t_Ret.=1.54分、方法GVK_LCMS_19)。

A-3-aの合成のための実験手順
THF(250.0mL)中のA-4-a(25.0g；14.9mmol)の撹拌溶液にTEA(24.5mL、17.9mmol)及びBoc無水物(41.11mL;17.9mmol)をrtで加える。反応混合物をrtで16時間撹拌する。反応混合物を氷水(500mL)中に注ぎ、EtOAc(3×)で抽出する。混ぜ合わせた有機層をNa₂SO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を蒸発させる。粗生成物を順相クロマトグラフィー(EtOAc/石油エーテル20:80)で精製して所望生成物A-3-aを得る(HPLC-MS：(M+H)⁺=268、t_Ret.=1.31分、方法LCMS3、basisch_1)。
A-2-aの合成のための実験手順
1,4-ジオキサン(340.0mL)中のA-3-a(34.0g；12.7mmol)の撹拌溶液にC-1-a(35.83g；15.2mmol)、炭酸セシウム(水中2.0M；124.14g；38.1mmol)、PdCl₂(dppf)(10.37g；1.13mmol、0.1当量)を加える。反応混合物を100℃で1時間撹拌する。反応混合物をセライトパッドで濾過し、EtOAc(2×250mL)で洗浄する。混ぜ合わせた有機層をNa₂SO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を蒸発させて所望生成物A-2-aを得る(HPLC-MS：(M+H)⁺=341、t_Ret.=1.14分、方法LCMS3、basisch_1)。
A-1-aの合成のための実験手順
1,4-ジオキサン(500.0mL)中のA-2-a(50.0g；14.7mmol)の撹拌溶液に0℃でジオキサン中4.0MのHCl(250.0mL)を加える。反応混合物をrtで6時間撹拌する。反応混合物を濾別し、EtOAc(2×200mL)で洗浄する。得られた固体を水(400mL)に溶かして0℃まで冷却し、1N NaOH水溶液を用いてpHを9に調整する。沈殿物を濾別し、ジエチルエーテル(2×250mL)で洗浄してA-1-aを得る(HPLC-MS：(M+H)⁺=241、t_Ret.=0.59分、方法LCMS3、basisch_1)。

構成要素A-4-aの代替合成

D-3-aの合成のための実験手順
アセトニトリル(37.5mL)中の塩化マロニル(5.00g、34.409mmol、1.0当量)の溶液にアセトニトリル(21.0mL)中のD-4-a(2.825g、34.409mmol、1.0当量)の溶液を内部温度を15℃未満に制御する速度で加える。反応混合物を窒素下で15分間20℃で撹拌してから濾過し、アセトニトリル(19.5mL)ですすぐ。結果として生じる固体を真空下で窒素ブリードを用いて50℃で乾燥させて所望生成物D-3-aを得る(¹H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 5.77 (1H, s), 2.37 (3H, s))。
D-2-aの合成のための実験手順
アセトニトリル(13.2mL)中のD-3-a(6.61g、19.752mmol、1.0当量)及び塩化ベンジルトリエチルアンモニウム(4.50g、19.752mmol、1.0当量)の懸濁液にオキシ塩化リン(10.0g、65.181mmol、3.3当量)を20℃で加える。混合物を20℃で3時間撹拌してから、78℃まで8時間加熱する。混合物を22℃まで冷却し、トルエン(46.3mL)を加える。混合物を15℃まで冷ましてから内部温度を25℃未満に制御する速度で水(15.8mL)を加える。水(9.9mL)中の水酸化ナトリウム溶液(水中50%、12.64g、158.015mmol、8.0当量)を25℃未満の温度を維持する速度で加えてpH 7.4にする。混合物をセライトで濾過し、トルエン(27.8mL)ですすぐ。水相を除去し、有機相を水(9.9mL)で洗浄する。炭素フィルターを通して有機相を循環させてから真空蒸留でトルエンを除去する。メチルシクロヘキサン(66mL)を加え、真空蒸留を続ける。清澄溶液が得られるまで混合物を70℃に加熱してから混合物を20℃まで冷ます。混合物を濾過し、固体をヘプタン(13.2mL)ですすいで所望生成物D-2-aを得る(¹H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.01 (1H, s), 2.70 (3H, s))。

A-3-aの合成(A-4-a及びA-5-a経由)のための実験手順
-30℃でヘプタン(30.4mL)中のD-2-a(3.04g、15.622mmol、1.0当量)の溶液にヘプタン中1Mの水素化ジイソブチルアルミニウム(12.1g、17.184mmol、1.1当量)を内部温度を-20℃未満に制御する速度で加える。混合物を-25℃で50分間撹拌してから内部温度を-20℃未満に制御する速度でEtOAc(1.1g、12.497mmol、0.8当量)を加える。混合物を-10℃まで温め、15分間撹拌する。水(11.4mL)中の酒石酸(2.58g、17.184mmol、1.1当量)の溶液を内部温度を5℃未満に制御する速度で加える。混合物を5℃まで温め、15分間撹拌する。水(11.4mL)中の酒石酸カリウムナトリウム四水和物(4.41g、15.622mmol、1.0当量)の溶液を加えてpHを6.5にし、混合物をrtまで温める。酢酸イソプロピル(18mL)を加え、混合物をrtで1.5時間撹拌する。水相を除去し、約9mL残るまでヘプタン／酢酸イソプロピルを真空蒸留によって除去してからEtOH(30mL)を加え、約12mL残るまで蒸留を続ける(→A-5-a)。このEtOH中のA-5-aの溶液にヒドラジン水和物(水中55%、4.24g、46.865mmol、3.0当量)を加え、混合物を78℃で12時間加熱する。混合物をrtまで冷ましてから、2-メチルテトラヒドロフラン(30mL)及び水(15mL)を加え、15分間撹拌してから水相を除去する。約6mL残るまで真空蒸留によって2-メチルテトラヒドロフランを除去してからアセトニトリル(30mL)を加え、約6mL残るまで蒸留を続ける(→A-4-a)。混合物をrtまで冷ましてからTEA(4.74g、46.865mmol、3.0当量)を加えた後にアセトニトリル(1.5mL)中のDMAP(0.191g、1.562mmol、0.1当量)、及びアセトニトリル(6.0mL)中の二炭酸ジ-tert-ブチル(4.43g、20.308mmol、1.3当量)を加える。混合物をrtで40分間熟成させてから水(24mL)を1時間かけて加える。混合物をrtで1時間撹拌してから濾過してA-3-aを収集する。固体を水(6mL)ですすいでから真空下40℃で乾燥させる(¹H-NMR (500MHz, CDCl₃) δ 8.22 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 2.83 (s, 3H), 1.73 (s, 9H))。

A-1-bの合成

A-3-bの合成のための実験手順
EtOAc(70.0mL)中のA-4-a(3.0g；167.6mmol)の懸濁液にp-TsOH(0.3g；172.1mmol)及び2,3-ジヒドロ-4H-ピラン(4.5g；84mmol)を加えて3時間60℃で撹拌する。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出する。有機層をMgSO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を蒸発させる。粗生成物を順相クロマトグラフィー(シクロヘキサン/EtOAc 10:50)で精製して所望生成物A-3-bを得る(HPLC-MS：(M+H)⁺=252.0、t_Ret.=0.850分、方法VAB)。
A-2-bの合成のための実験手順
DMF(4.0mL)中のA-3-b(179.3mg；0.44mmol)の撹拌溶液にC-2-a(100.0mg；0.39mmol)、ヨウ化銅(I)(3.0mg；0.02mmol)、フッ化セシウム(120.7mg；0.80mmol)、PdCl₂(dppf)(30.6mg；0.04mmol)を加える。反応混合物をアルゴン下100℃で3時間撹拌する。反応混合物を水中に注ぎ、DCMで抽出する。有機層をMgSO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を蒸発させる。粗生成物を逆相クロマトグラフィーHPLC1で精製して所望生成物A-2-bを得る(HPLC-MS：(M+H)⁺=337、t_Ret.=0.852分、方法VAB)。
A-1-bの合成のための実験手順
DCM(1.5mL)中のA-2-b(54.0mg；0.16mmol)の撹拌溶液にジオキサン中4.0MのHCl(0.8mL)をrtで加える。反応混合物をrtで3時間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮してA-1-bを得る(HPLC-MS：(M+H)⁺=253.3、t_Ret.=0.623分、方法VAB)。

C-2-aの合成

脱気トルエン中のC-3-a(400.0mg；1.62mmol)の撹拌溶液にヘキサブチル二スズ(4.7g；8.1mmol)、DIPEA(1.49mL、8.1mmol)及びPd(PPh₃)₄をrtで加え、マイクロ波反応器内で130℃にて2時間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗製物質をEtOAcに溶かし、水(2×10mL)で洗浄する。有機層をNa₂SO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を蒸発させる。粗生成物を順相クロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製して所望生成物C-2-aを得る(HPLC-MS：(M+H)⁺=412.2、t_Ret.=2.33分、方法GVK_LCMS_41)。
下記中間体A-1(表1)は、異なる構成要素A-7、A-3、C-1及びC-2から始める類似方法で入手できる。

表1：

中間体B-1の合成
B-1a-aの合成

出発物質B-3a-a(1.5g、4.36mmol)にB-2-a(3.84mL、43.6mmol)を加える。反応混合物をマイクロ波照射下140℃で1時間撹拌する。DCM/MeOHを用いる順相クロマトグラフィーによる精製が純粋生成物B-1a-aを与える。
下記中間体B-1a、B-1b、B-1c^*、B-1d^*及びB-1e^*(表2)は、異なる構成要素B-3a、B-3b、B-3c^*、B-3d^*及びB-3e^*から始まる類似方法で入手できる。

表2：

B-1a-sの合成

AcCN(0.50mL)中のB-3a-d(100mg；0.44mmol)の撹拌溶液にB-2-b(75.0mg；0.78mmol)及びCs₂CO₃(500mg；1.54mmol)を加える。混合物を75℃で48時間撹拌する。分取HPLC1による精製がB-1a-sをもたらす。

B-1b-gの合成

DMSO中のB-2-c(75mg；0.20mmol)の溶液にNaH(32mg；0.80mmol)を加える。周囲温度で5分間した後、反応混合物にB-3b-aを加え、撹拌を3日間続ける。分取HPLC1による精製が純粋生成物B-1b-gを与える。
下記中間体B-1a及びB-1b(表3)は、異なる構成要素B-3a及びB-3bから始める類似方法で入手できる。

表3：

B-1a-zの合成

B-3a-a(250mg、0.73mmol)、B-2-d(141mg；0.80mmol)、Pd(II)dppfCl₂ ^*CH₂Cl₂(61mg；0.07mmol)及び炭酸ナトリウム(196mg；1,82mmol)をジオキサン(2.0mL)及び水(1.0mL)に懸濁させる。反応混合物をマイクロ波照射下100℃で1時間撹拌する。NP1による精製が不飽和中間体をもたらし、これをそのまま次のステップで使用する。
Buchiラボオートクレーブに不飽和中間体(215mg；0.62mmol)、EtOH(5.0mL)及びトリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(I)クロリド(113mg；0.12mmol)を入れる。混合物を5バールのH₂圧力下で16時間撹拌する。反応混合物をDCM及びNaHCO₃飽和水溶液で希釈し、抽出する。有機相をMgSO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を蒸発させてB-1a-zを得る。

B-1b-iの合成

B-3b-a(130mg；0.37mmol)の撹拌溶液にPd(II)dppfCl₂ ^*CH₂Cl₂(61mg；0.07mmol)、炭酸ナトリウム(196mg；1,82mmol)及びB-2-e(77mg；0.90mmol)を加えて混合物を16時間撹拌する。反応混合物をNaHCO₃飽和水溶液中に注ぎ、DCMで抽出する。有機相をMgSO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を蒸発させる。この粗生成物を分取HPLC1で精製してB-1b-1を得る。
下記中間体B-1a、B-1b、B-1c^*、B-1d^*及びB-1e^*(表4)は、異なる構成要素B-3a、B-3b、B-3c^*、B-3d^*及びB-3e^*から始める類似方法で入手できる。

表4：

中間体B-3の合成
B-3a-aの合成

出発物質B-5a-a(30.0g、126.9mmol)及びB-4-a(18.3g、126.9mmol)をAcCNに懸濁させる。反応混合物をマイクロ波照射下60℃で3時間撹拌する。反応混合物をDCMで希釈し、NH₄Cl半飽和水溶液と混合し、1回抽出する。有機相をMgSO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を蒸発させてB-3a-aを得る。
下記中間体B-3a及びB-3b(表5)は、異なる構成要素B-5a及びB-5bから始める類似方法で入手できる。

表5：

B-3c^*-aの合成

B-17-aの合成のための実験手順
DMF(650.0mL)中のB-18-a(65.0g；271.6mmol)の撹拌溶液にNaH(32.46mL；814.98mmol)を0℃で滴加する。反応混合物を0℃で10分間撹拌してからクロロエチルアセタートを0℃で加える。反応混合物をrtで16時間撹拌する。反応混合物を氷水(2000mL)中に注ぎ、沈殿物を濾過し、真空下で乾燥させてB-17-aを得る(HPLC-MS：(M+H)⁺=326、t_Ret.=1.41分、方法LCMS3、basisch_1)。
B-16-aの合成のための実験手順
EtOH(1000mL)中のB-17-a(75.0g；230.52mmol)の撹拌溶液にヒドラジン水和物(500mL)をrtで加える。反応混合物を80℃で6時間撹拌する。反応混合物をrtまで冷まし、沈殿物を濾過し、EtOAcで洗浄し、真空下で乾燥させてB-16-aを得る。
B-15-aの合成のための実験手順
B-16-a(160g；538.15mmol)を酢酸(1500mL)に溶かし、反応混合物をrtで16時間撹拌する。次にジエチルエーテル(2500mL)を反応混合物に加えて沈殿物を濾過し、真空下で乾燥させてB-15-aを得る(HPLC-MS：(M+H)⁺=266.1、t_Ret.=0.775分、方法VAB)。
B-14-aの合成のための実験手順
4N HCl水溶液(1500mL)中のB-15-a(35.0g；131.65mmol)の撹拌溶液に水中の亜硝酸ナトリウム(45.52g、659.72mmol)の溶液を0℃で加える。反応混合物を16時間かけて室温に戻す。沈殿物を濾過し、水(500mL)で洗浄し、真空下で乾燥させてB-14-aを得る(HPLC-MS：(M+H)⁺=251.0、t_Ret.=0.92分、方法LCMS3、basisch_1)。
B-3c^*-aの合成のための実験手順
トルエン(100.0mL)中のB-14-a(23.0g；91.91mmol)の撹拌溶液にPOCl₃(400.0mL)、DIPEA(76.0mL；459.54mmol)、及びPCl₅(19.1g；91.91mmol)を0℃で加える。次に反応混合物を48時間還流させながら撹拌する。POCl₃及びトルエンを減圧下で除去し、得られた残渣をEtOAc(1000mL)に溶かし、NaHCO₃飽和水溶液(2×1000mL)で抽出してからブライン(500mL)で洗浄する。有機層をMgSO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を蒸発させる。粗生成物を順相クロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン0:10)で精製して所望生成物B-3c^*-aを得る(HPLC-MS：(M+H)⁺=287.1、t_Ret.=2.40分、方法GVK_LCMS_61)。

B-3d^*-aの合成

B-23-aの合成のための実験手順
THF(5.0L)中のB-24-a(500.0g；2.74mol)の撹拌溶液を-78℃に冷却する。ヘキサン中1.6Mのn-ブチルリチウム(1.7L；2.74mol)を窒素条件下で加える。反応混合物を-78℃で60分間撹拌してからギ酸エチル(220.45mL；2.74 mol)を-78℃で滴加し、反応混合物を-78℃で4時間撹拌する。反応を塩化アンモニウム飽和溶液(200mL)でクエンチし、EtOAc(2×2.0L)で抽出する。有機層をMgSO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を蒸発させる。粗生成物を順相クロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン0:10)で精製して所望生成物B-23-aを得る(HPLC-MS: t_Ret.=2.11分、方法GVK_LCMS_41)。
B-22-aの合成のための実験手順
THF(1.7L)中のB-23-a(170g；807.8mmol)の撹拌溶液を-78℃に冷却する。次にTHF中2Mのメチルマグネシウム(807.8mL、1.62mol)を窒素条件下で加える。反応混合物を4時間-78℃で撹拌する。反応を塩化アンモニウム飽和溶液(200mL)でクエンチし、EtOAc(1×2.0L)で抽出する。有機層をMgSO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を蒸発させる。粗生成物を順相クロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン5:20)で精製して所望生成物B-22-aを得る(HPLC-MS: t_Ret.=1.75分、方法GVK_LCMS_61)。

B-21-aの合成のための実験手順
DCM(1.7L)中のB-22-a(170g、0.76mol)の撹拌溶液にn-メチルモルホリン(131.7g、1.13mol、1.5当量)をrtで加える。反応混合物をrtで30分間撹拌する。次に過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム(8.7g、24.7mmol)を加えて反応混合物をrtで4時間撹拌する。反応混合物をセライトパッドで濾過し、DCM(3000mL)で洗浄する。減圧下で溶媒を蒸発させる。粗生成物を順相クロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン10:50)で精製して所望生成物B-21-aを得る(HPLC-MS: t_Ret.=2.02分、方法GVK_LCMS_61)。
B-19-aの合成のための実験手順
EtOH(2.6L)中のB-21-a(268g；1.19mol)及びtert-ブチルメチルグリシナートB-20-a(259.0g；1.43mol)の撹拌溶液にDIPEA(256.7mL、1.43mol)をrtで加える。反応混合物を80℃で12時間撹拌する。反応混合物を水(200mL)でクエンチし、減圧下で溶媒を除去してからEtOAc(2×200mL)で抽出する。有機層をMgSO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を蒸発させる。粗生成物を順相クロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン2:5)で精製して所望生成物B-19-aを得る(HPLC-MS：(M+H)⁺=333.0、t_Ret.=1.39分、方法LCMS3、basisch_1)。
B-3d^*-aの合成のための実験手順
DME(800mL)中のB-19-a(100g、0.30mol)の撹拌溶液に-15℃でカリウムtert-ブトキシド(16.84g；0.15mol)を加える。反応混合物を-15℃で6時間撹拌する。反応混合物を氷水(2L)でクエンチし、沈殿物を濾過し、n-ペンタンで洗浄し、真空下で乾燥させてB-3d^*-aを得る(HPLC-MS：(M+H)⁺=315.0、t_Ret.=1.67分、方法LCMS3、basisch_1)。

B-3e^*-aの合成

B-30-aの合成のための実験手順
無水トリフルオロ酢酸(1.7L)中のB-31-a(350.0g；2.2mol)を0℃まで冷却する。次に硝酸(285.8g；4.5mol)を0℃で滴加し、反応混合物を18時間かけてrtに戻す。反応混合物を二亜硫酸ナトリウムでクエンチし、rtで2時間撹拌する。8N NaOH水溶液を用いて反応混合物を中和してpH=7とし、DCM(2×600mL)で抽出し、ブラインで洗浄する。混ぜ合わせた有機層をNa₂SO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を蒸発させてB-30-aを得る(HPLC-MS：(M+H)⁺=207.0、t_Ret.=2.62分、方法GVK_LCMS_41)。
B-28-aの合成のための実験手順
アルゴン雰囲気下でジエチルエーテル(2.5L)及びEtOH(0.3L)中のカリウムエトキシド(40.56g；0.48mol)の撹拌溶液にB-30-a(70.5g；0.48mol)を加えて反応混合物をrtで30分間撹拌する。ジエチルエーテル(150mL)中のB-29-a(100.0g；0.48mol)の溶液を反応に加える。反応混合物をrtで16時間撹拌する。減圧下で溶媒を除去し、酢酸を用いて酸性にしてpH=4とし、EtOAc(2×600mL)で抽出する。混ぜ合わせた有機層をNa₂SO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を蒸発させてB-28-aを得る(HPLC-MS：(M+H)⁺=307.0、t_Ret.=2.37分、方法GVK_LCMS_41)。
B-27-aの合成のための実験手順
EtOH(1.75L)及びEtOH(0.75L)中のB-28-a(50.0g；0.16mol)の撹拌溶液に鉄(54.7g；0.98mol)及び塩化アンモニウム水溶液(750.0mL)をrtで加える。反応混合物を90℃で5時間撹拌する。反応混合物をセライトパッドで濾過し、ホットEtOH及びTHFで洗浄する。溶媒を水で希釈し、EtOAc(2×1L)で抽出する。混ぜ合わせた有機層をNa₂SO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を蒸発させて所望生成物B-27-aを得る(HPLC-MS：(M+H)⁺=269、t_Ret.=2.25分、方法GVK_LCMS_41)。

B-26-aの合成のための実験手順
DCM(400mL)及びDMF(200mL)中のB-27-a(40.0g；0.15mol)の撹拌溶液にNIS(69.5g；0.31mol)をrtで加えて反応混合物をrtで24時間撹拌する。反応混合物を氷水でクエンチし、DCM(2×2L)で抽出する。混ぜ合わせた有機層をNa₂SO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を蒸発させる。粗生成物を順相クロマトグラフィー(EtOAc/石油エーテル50:70)で精製して所望生成物B-26-aを得る(HPLC-MS：(M+H)⁺=273.38、t_Ret.=3.12分、方法GVK_LCMS_41)。
B-25-aの合成のための実験手順
DMF(500mL)中のB-26-a(50.5g；0.13mol)の撹拌溶液を0℃に冷却してからNaH(6.3g；0.26mol)を加えて反応混合物をrtで30分間撹拌する。反応混合物を0℃まで冷却した後にヨウ化メチル(37.25g；0.26mol)を加える。反応混合物をrtで3時間撹拌してから水でクエンチする。沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させてB-25-aを得る(HPLC-MS：(M+H)⁺=398.90、t_Ret.=2.73分、方法GVK_LCMS_41)。
B-3e^*-aの合成のための実験手順
THF(400mL)中のB-25-a(20.0g；0.05mol)の撹拌溶液にrtでFe(acac)₃(1.77g；0.005mol)を加えて反応混合物を0℃に冷却する。次に1N MeMgBr溶液(100mL)を0℃で加えて反応混合物を8時間かけてrtに戻す。反応を塩化アンモニウム飽和溶液でクエンチし、EtOAc(2×200mL)で抽出する。混ぜ合わせた有機層をNa₂SO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を蒸発させる。粗生成物を順相クロマトグラフィー(EtOAc/石油エーテル1:10)で精製して所望生成物B-3e^*-aを得る(HPLC-MS：(M+H)⁺=287.19、t_Ret.=2.46分、方法GVK_LCMS_61)。

B-3f-a及びB-3f-bの合成

B-3f-aの合成のための実験手順
DCE(6mL)中のB-7-a(336mg、1.66mmol)の撹拌溶液にCDI(350mg、2.16mmol)を加えて反応混合物を一晩50℃で撹拌する。残渣をAcCN(4mL)で処理し、沈殿物を濾過し、AcCNで洗浄し、真空乾燥オーブン内で45℃にて一晩乾燥させてB-3f-aを得る(HPLC-MS：(M+H)⁺=218、t_Ret.=0.50分、方法VAB)。
B-3f-bの合成のための実験手順
-5℃でDMF(293.4mL)中のB-3f-a(29.38g、134.75mmol)の撹拌溶液に水素化ナトリウム(6.47g、161.69mmol)を加えて10分間撹拌する。ヨードメタン(10.07mL、161.69mmol)を加えて45分間-5℃で撹拌する。反応混合物を飽和NH₄Cl(300mL)でクエンチし、飽和ブライン(200mL)で希釈する。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空オーブン内で50℃にて乾燥させてB-3f-b(30.06g；129.53mmol)を得る(HPLC：t_Ret.=2.42分、方法XB5A)。

B-3g-aの合成

B-3g-aの合成のための実験手順
MeOH(1mL)中のB-34-a(50.00mg；0.223mmol)の撹拌溶液にメチルヒドラジン(0.023mL；0.445mmol)を加えて60℃で一晩撹拌する。反応混合物を濾過し、分取HPLC3で精製して所望生成物B-3g-a(20mg、0.093mmol)を得る(HPLC-MS：(M+H)⁺=216、t_Ret.=1.24分、方法LCMS3, basisch_1)。
下記中間体B-3g(表6)は、異なる構成要素B-34及び対応ヒドラジン誘導体から始める類似方法で入手できる。

表6：

B-3h-aの合成

B-3h-aの合成のための実験手順
濃HCl(2.0mL)中のB-36-a(200.0mg；0.975mmol)の溶液を10分間rtで撹拌し、0℃まで冷却してから水中のNaNO₂(79.594mg；1.170mmol)を-5℃で滴加し、0～-5℃で15分間撹拌する。濃HCl中のSnCl₂ ^*2H₂O(511.507mg；2.243mmol)を滴加し、結果として生じる反応混合物を30分間撹拌する。次に反応混合物を濾過し、水、NaHCO₃水溶液で洗浄し、風乾する。得られた粗製物質を溶出剤として0～30%のEtOAc/PEを用いてフラッシュカラムロマトグラフィーで精製して所望生成物B-3h-a(50.0mg、0.247mmol)を得る(HPLC-MS：(M+H)⁺=202、t_Ret.=1.93分、方法GVK_LCMS_41)。
B-3h-bの合成のための実験手順
AcCN(2mL)中のB-3h-a(50.00mg、0.247mmol)と炭酸カリウム(100.00mg、0.716mmol)の撹拌溶液に硫酸ジメチルエステル(25.0μL、0.258mmol)を滴加し、rtで30分間撹拌する。反応混合物を濾過し、減圧下で溶媒を除去する。残渣を分取HPLC1で精製してB-3h-b(22.00mg、0.102mmol)を得る(HPLC-MS：(M+H)⁺=216、t_Ret.=1.23分、方法LCMS3, basisch_1)。

B-3a-cの合成

B-10-aの合成のための実験手順
DCM(10mL)中のB-7-a(200mg、1.04mmol)の撹拌溶液を-20℃まで冷却する。B-11-a(120mg、1.25mmol、1.2当量)を加えて反応混合物を-20℃で2時間撹拌する。反応混合物を炭酸ナトリウム(飽和水溶液)で塩基性にする。水相をDCMで抽出する。有機層を濃縮乾固させる。粗製化合物を精製(順相クロマトグラフィー)して所望生成物B-10-aを得る(HPLC-MS：(M+H)⁺=248.0、t_Ret.=1.46分、方法TCG _LCMS、basisch_1)。
B-3a-cの合成のための実験手順
B-10-a(500mg、2.0mmol)に1,4-ジオキサン(10mL)及び酢酸(1.0mL、15.5mmol、8.7当量)を加える。反応混合物を110℃まで加熱する。完全変換後に溶媒を蒸発させる。残渣を炭酸水素ナトリウム(飽和水溶液)で塩基性にする。水層をEtOAcで抽出する。溶媒を蒸発させ、残渣を精製(順相クロマトグラフィー、移動相シクロヘキサン/EtOAc)してB-3a-cを得る。
下記中間体B-10(表7)は、異なる構成要素B-7及びB-11から始めるB-10-aの合成と同様に入手することもできる。

表7：

B-3a-dの合成

B-7-a(34.7g、174.8mmol、1当量)に酢酸(100mL、1740mmol、10当量)及びポリリン酸(135mL、2320mmol、13.3当量)を加える。反応混合物を100℃で3時間撹拌する。反応混合物をrtまで冷まし、水で希釈し、6N水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にしてpHを8にする。水相をDCMで抽出する。有機層を濃縮乾固させ、残渣を精製(順相クロマトグラフィー、移動相シクロヘキサン/EtOAc35%～95%)してB-3a-dを得る。

B-3a-eの合成

B-7-a(2.8g、14.58mmol、1当量)、オルトギ酸トリメチル(30mL、274mmol、18.8当量)及び酢酸(3mL、52mmol、3.6当量)を圧力反応器に入れる。反応混合物を100℃で16時間撹拌する。冷却後、反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性にする。水相をEtOAcで抽出する。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮乾固させる。残渣を順相クロマトグラフィー(移動相シクロヘキセン/EtOAc)で精製してB-3a-eを得る。

B-3a-gの合成

DCM(270.0mL)中のB-3a-f(18.0g、77.56mmol)の溶液にデス・マーチン試薬(39.46g、93.08mmol、1.2当量)を0℃で加えてrtで12時間撹拌する。反応混合物をNaHCO₃飽和溶液(500.0mL)で希釈し、DCM(2×500mL)で抽出する。混ぜ合わせた有機層をNa₂SO₄上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。粗製物質を順相クロマトグラフィー(移動相シクロヘキセン/EtOAc 30～80%)で精製してB-3a-gを得る(HPLC-MS：(M+H)⁺=248.0、t_Ret.=0.64分、方法VAB)。出発物質B-3a-fは、B-3a-dについて述べた合成に類似してカルボン酸としてヒドロキシ酢酸を用いて得ることができる。

B-3a-hの合成

DCM(1mL)中のB-3a-g(75.00mg、0.267mmol)と1-メチルピペラジン(53.52mg、0.534mmol)の溶液をrtで10分間振盪させる。酢酸(7.640μL；0.134mmol)及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(141.565mg；0.668mmol)を加えて反応混合物をrtで2時間振盪させる。混合物を減圧下で濃縮し、DMF及び水に溶かし、濾過し、分取HPLC1で精製してB-3a-hを得る(41.00mg、0.112mmol)。
下記中間体B-3a(表8)は、中間体B-3a-c～B-3a-e、B-3a-g及びB-3a-hについて述べた類似方法で入手できる。
下記中間体B-3a(表8)は、異なる構成要素B-7、及びB-14から始める類似方法で入手できる。

表8：

中間体B-5の合成
B-5a-aの合成

B-8-aの合成のための実験手順
AcCN(1500mL)中のB-9-a(100.0g；0.480mol)の撹拌溶液にK₂CO₃(165.9g；1.20mol)を0℃で加えて15分間撹拌する。次にMeI(186.2mL；2.90mol)を同温度で加えて反応を80℃まで16時間加熱する。減圧下で溶媒を除去し、得られた粗製物質を氷冷水とEtOAcに分配する。分離有機層をNa₂SO₄上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。得られた粗製物質を溶出剤としてEtOAc/石油エーテルを用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して所望生成物B-8-aを得る(HPLC-MS：(M+H)⁺=222.0；t_Ret.=1.11分、方法LCMS3、basisch_1)。
B-7-aの合成のための実験手順
EtOH(750mL)中のB-8-a(85.0g；0.383mol)の撹拌溶液にNH₄Cl(101.5g；1.91mol)及び水(100.0mL)を加えて10分間撹拌した後に鉄(105.3g；1.91mol)を加える。反応混合物を90℃で16時間撹拌する。完全変換後に反応混合物を真空下でエバポレートし、EtOAc及び水に取り、セライトパッドで濾過する。有機層を無水Na₂SO₄上で乾燥させ、真空下で濃縮して粗生成物を得る。この粗生成物を5%EtOAc/石油エーテルで倍散し、30分間撹拌し、濾過し、真空下で乾燥させてB-7-aを得る(HPLC-MS：(M+H)⁺=192.0；t_Ret.=0.81分、方法LCMS3、basisch_1)。
B-6a-aの合成のための実験手順
THF(600mL)中のB-7-a(75.0g；0.391mol)の撹拌溶液に1,1'-チオカルボニルジイミダゾール(139.0g；0.781mol)を加える。反応混合物を80℃で24時間撹拌してからrtまで冷まして蒸発乾固させる。EtOAcを残渣に加えて混合物を水で抽出する。有機層を水で洗浄し、無水Na₂SO₄上で乾燥させ、真空下で濃縮して粗生成物を得、これをジエチルエーテルで倍散し、30分間撹拌し、濾過し、真空下で乾燥させてB-6a-aを得る(HPLC-MS：(M+H)⁺=234.3、t_Ret.=1.93分、方法GVK_LCMS_41)。
B-5a-aの合成のための実験手順
塩化チオニル(600mL)及びDMF(120mL)中のB-6a-a(60.0g；0.256mol)の溶液を80℃で30分間撹拌する。反応混合物を真空下でエバポレートし、EtOAcで希釈し、NaHCO₃飽和溶液で抽出する。有機層を無水Na₂SO₄上で乾燥させ、真空下で濃縮して粗生成物を得る。この粗生成物を順相クロマトグラフィーでDCM/石油エーテルを用いて精製してB-5a-aを得る(HPLC-MS：(M+H)⁺=236.0、t_Ret.=2.03分、方法GVK_LCMS_41)。

B-5a-aの代替合成

E-4-aの合成のための実験手順
80℃でEtOH(2.5mL)中の2,4,6-トリクロロピリジン(2.5g、13.7mmol、1.0当量)の懸濁液にEtOH中のメチルアミン(33wt%、10.0mL、73.04mmol、5.33当量)を4時間かけて加える。混合物を80℃で4時間撹拌してからrtまで2時間かけて冷ます。混合物をrtで1時間撹拌してから濾過する。固体を水(5.0mL)、ヘプタン(2.5mL)、及びMTBE(2.5mL)で順次すすぐ。固体を真空下50℃で乾燥させてからrtでMTBE(10.0mL)で1時間にわたってスラリー化する。混合物を濾過してからMTBE(2.5mL)ですすぐ。固体を真空下55℃で乾燥させてE-4-aを得る(¹H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.35 (d, J = 5Hz, 1H), 6.51 (s, 2H), 2.72 (d, J = 5 Hz, 3H))。
E-3-aの合成のための実験手順
アセトニトリル(30mL)中のE-4-a(5.0g、27.715mmol、1.0当量)とN-ヨードスクシンイミド(6.55g、29.101mmol、1.05当量)の懸濁液を80℃まで8時間加熱する。混合物を1時間かけてrtまで冷ましてから水(20mL)を1時間かけて加える。混合物をrtまで冷まし、rtで1時間撹拌する。混合物を濾過してから固体を水(13mL)ですすぐ。固体を真空下55℃で乾燥させてE-3-aを得る(¹H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 6.58 (d, J = 4 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 2.82 (d, J = 4 Hz, 3H))。
E-2-aの合成のための実験手順
-15℃で2-メチルテトラヒドロフラン(6mL)中のクロロスルホニルイソシアナート(2.32g、25.107mmol、1.3当量)の溶液に2-メチルテトラヒドロフラン(30mL)中のE-3-a(5.97g、19.313mmol、1.0当量)を加えて温度を-5℃未満に維持する。混合物を-10℃で1時間撹拌してから2.0Mの水酸化ナトリウム溶液(3.92当量)を18℃未満の温度を維持する速度で加える。混合物を0℃まで冷却し、そしてこの温度で1時間撹拌してから濾過する。固体を水(12mL)及び酢酸イソプロピル(12mL)ですすぐ。次に固体を真空下55℃で乾燥させてE-2-aを得る(¹H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.58 (s, 1H), 6.25 (s, 2H), 3.05 (s, 3H))。

B-3f-aの合成のための実験手順
アセトニトリル(100mL)中のE-2-a(10.0g、26.883mmol、1.0当量)、ヨウ化銅(I)(57.5mg、0.5mmol、0.02当量)、及び1,10-フェナントロリン(48.5mg、0.269mmol、0.01当量)の懸濁液にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(9.37mL, 53.765mmol、2.0当量)を加える。混合物を80℃で18時間加熱してからrtに冷ます。混合物を濾過し、アセトニトリル(10mL)ですすぐ。次に濾液を50mLの溶液が残るまで真空蒸留する。次に混合物を濾過して固体の第2のクロップを収集する。固体の混ぜ合わせたクロップをアセトニトリル(5mL)及び10wt%塩化アンモニウム(水溶液、10mL)で40℃にて処理する。混合物を40℃で2時間撹拌してからrtまで冷まして濾過する。固体を真空下55℃で乾燥させてB-3f-aを得る(¹H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.86 (br s, 1H), 7.40 (s, 1H), 3.30 (s, 3H))。
B-5a-aの合成のための実験手順
オキシ塩化リン(9.41g、61.386mmol、5.5当量)中のB-3f-a(2.54g、11.16mmol、1.0当量)と塩化ベンジルトリエチルアンモニウム(5.08g、22.32mmol、2.0当量)の懸濁液を105℃で24時間加熱する。トルエン(25.4mL)を加え、混合物をrtまで冷却する。水(12.7mL)を50℃未満の温度を維持する速度で加える。混合物を25℃まで冷ましてから30wt%の水酸化ナトリウム(22当量)を加えてpHを7.4にする。次に混合物を濾過し、トルエン(5mL)ですすぐ。水相を除去し、有機相を水(13mL)で洗浄する。水相を除去し、7.5mL残るまで真空蒸留でトルエンを除去する。混合物をrtまで冷まし、ヘプタン(7.6mL)を加え、混合物をrtで1時間撹拌した後に濾過する。固体を水(5mL)ですすいでから固体を50℃で乾燥させてB-5a-aを得る(¹H-NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.99 (s, 1H), 3.82 (s, 3H))。

B-5b-aの合成

B-12-aの合成のための実験手順
EtOH(1200mL)中のB-13-a(150.0g；0.66mol)の撹拌溶液に水(300mL)とNH₄Cl(178.1g；3.30mol)を加える。次に鉄粉(181.4g；3.30mol)をゆっくり加えて反応混合物を80℃で6時間撹拌する。反応混合物をセライトパッドで濾過し、真空下で溶媒を蒸発させる。残留残渣をEtOAcに溶かし、水で抽出する。有機層を無水Na₂SO₄上で乾燥させ、真空下で濃縮して粗製物質を得る。この粗製物質を石油エーテルと共に1時間撹拌し、濾過し、石油エーテルで洗浄してB-12-aを得る(HPLC-MS：(M+H)⁺=197.0、t_Ret.=0.817分、方法VAB)。
B-6b-aの合成のための実験手順
AcCN(50mL)中のB-12-a(2.46g；12.5mmol)の撹拌溶液にカリウムO-エチルカルボノジチオアート(3.00g；18.7mmol)を加える。反応混合物を80℃で3日間撹拌する。混合物を水で希釈し、DCMで抽出する。生成物含有水相を1N HCl水溶液で酸性にしてDCMで抽出する。有機層を無水MgSO₄上で乾燥させ、真空下で濃縮してB-6b-aを得る(HPLC-MS：(M+H)⁺=237.1、t_Ret.=0.562分、方法VAB)。
B-5b-aの合成のための実験手順
1,2-ジクロロエタン中のB-6b-a(1.10g；4.64mmol)の撹拌溶液に塩化オキサリル(0.5mL；5.80mmol)を加える。その後DMF(0.36mL；4.64mmol)を滴加し、混合物を80℃で16時間撹拌する。反応混合物をrtまで冷まし、DCMと水で希釈し、抽出する。有機層を無水MgSO₄上で乾燥させ、真空下で濃縮してB-5b-aを得る(HPLC-MS：(M+H)⁺= 252.1.、t_Ret.=0.909分、方法VAB)。

本発明の化合物(I)の合成
I-001の合成

B-1b-b(80mg、0.2mmol、1当量)、A-1-a(50mg、0.2mmol、1当量)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(18mg、0.02mmol、0,1当量)及びtert-ブチルXPhos(18mg、0.04mmol、0.2当量)を圧力容器に入れる。トルエン(1mL)及び1,4-ジオキサン(1mL)を加えて反応混合物をアルゴンでパージする。ナトリウムtert-ブトキシド(THF中2M；155μL、0.34mmol、1.75当量)を加えて反応混合物を125℃まで20分間加熱(マイクロ波照射)する。反応混合物を精製(順相クロマトグラフィー、移動相DCM/MeOH)してI-001を得る。

I-002、I-003及びI-004の合成

ステップ1
B-1b-d(180mg、0.4mmol)、A-1-a(100mg、0.4mmol、1当量)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(36mg、0.04mmol、0.1当量)及びtert-ブチルXPhos(36mg、0.04mmol、0.2当量)を圧力容器に入れる。トルエン(1mL)及び1,4-ジオキサン(1mL)を加えて反応混合物をアルゴンでパージする。ナトリウムtert-ブトキシド(THF中2M；320μL、0.7mmol、1.75当量)を加えて反応混合物を125℃まで20分間加熱(マイクロ波照射)する。反応混合物を精製(順相クロマトグラフィー、移動相DCM/MeOH)してI-002を得る。
ステップ2
I-002(140mg、0.21mmol)をDCM(2.5mL)に溶かす。トリフルオロ酢酸(0.5mL、6.5mmol、30当量)を加えて反応混合物をrtで4時間撹拌する。炭酸水素カリウム水溶液を加え、塩基性水層をDCMで抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾別する。濾液を減少乾固させてI-003を得る。
ステップ3
I-003(40mg、0.07mmol)をDCM(1mL)とMeOH(1mL)の混合物に溶かす。氷酢酸(8.3μL、0.14mmol、2当量)及びホルムアルデヒド(水中37%；16μL、0.21mmol、3当量)を加えて反応混合物をrtで10分間撹拌する。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(23.8mg、0.36mmol、5当量)を加えて反応混合物をrtで1時間撹拌する。反応混合物を水で希釈し、水相をDCMで抽出する。溶媒を蒸発させ、残渣を精製(順相クロマトグラフィー、移動相DCM/MeOH)してI-004を得る。

I-069、I-070及びI-071の合成

ステップ1
B-1c^*-b(3.80g；12.63mmol)、A-1-1(3.25g；12.85mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(750mg、0.80mmol)及びtert-ブチルXPhos(750mg、1.68mmol)をフラスコに入れる。トルエン(100mL)を加えて反応混合物をアルゴンでパージする。ナトリウムtert-ブトキシド(THF中2M；12.5mL、25.0mmol)を加えて反応混合物を6時間80℃で撹拌する。反応混合物を精製(順相クロマトグラフィー、移動相DCM/MeOH)してI-069を得る。
ステップ2
I-069(1.56g；2.97mmol)をEtOH(15.0mL)及び水(5mL)に溶かし、LiOH(0.5g；20.5mmol)を加えて反応混合物を還流させながら6.5時間撹拌する。混合物を蒸発乾固させ、水でスラリー化し、1N HCl水溶液で酸性にしてpHを5にする。結果として生じる残渣を濾過し、水で洗浄し、凍結乾燥させてI-070を得る。
ステップ3
I-070(1.10g；2.22mmol)をAcCN(15.0mL)とDIPEA(1.00mL；5.70mmol)に溶かす。この溶液にHATU(1.50g；3.75mmol)を加えて混合物をrtで30分間撹拌する。モルホリン(0.35mL；4.05mmol)を加え、rtで撹拌を17時間続ける。反応混合物を精製(順相クロマトグラフィー、移動相DCM/MeOH/NH₄OH)してI-071を得る。

I-082、I-083及びI-084の合成

ステップ1
B-1d^*-a(1.80g、4.67mmol)、A-1-a(1.40g、5.54mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(350mg、0.38mmol)及びtert-ブチルXPhos(330mg、0.74mmol)をフラスコに入れる。トルエン(45mL)を加えて反応混合物をアルゴンでパージする。ナトリウムtert-ブトキシド(THF中2M；4.5mL、9.00mmol)を加えて反応混合物を100℃で1時間撹拌する。反応混合物を精製(分取HPLC1)してI-082を得る。
ステップ2
I-082(1.18g；2.07mmol)を1,4-ジオキサン(16.0mL)に溶かし、1,4-ジオキサン中4Nの塩化水素(4.0mL；46.67mmol)を加える。反応混合物を65℃で3.5時間撹拌した後にrtまで冷ます。結果として生じる沈殿物を濾別し、1,4-ジオキサンで洗浄し、真空中で乾燥させてI-083を得る。
ステップ3
I-083(1.10g；1.90mmol)をNMP(10.0mL)とDIPEA(1.75mL；10.24mmol)に溶かす。この溶液にHATU(1.00g；2.50mmol)を加えて混合物を30℃で30分間撹拌する。ピロリジン(0.20mL；2.32mmol)を加えて30℃で撹拌を1時間続ける。混合物を水で希釈し、DCMで抽出する。溶媒を蒸発させ、残渣を精製(順相クロマトグラフィー、移動相DCM/MeOH/NH₄OH)してI-084を得る。

I-126の合成

圧力容器内でI-107(150mg；0.27mmol)、p-トルエンスルホン酸(467mg；2.71mmol)及び塩化リチウム(115mg；2.71mmol)をNMPに懸濁させ、マイクロ波照射下180℃で25分間撹拌する。反応混合物を分取HPLC1で精製してI-126を得る。
下記化合物(I)(表9及び10)は、化合物I-001～I-004、I-069～I-071、I-082～I-084及びI-126について述べた類似方法で又は該方法で最初に得られる化合物(I)のさらなる誘導体化によって入手できる。

表9：

表10

下記実施例は、本発明をこれらの実施例に限定することなく、本発明の化合物の生物学的活性について記述する。
Ba/F3細胞モデル生成及び増殖アッセイ
Ba/F3細胞はDSMZに注文し(ACC300、Lot17)、5%CO₂雰囲気内で37℃にてRPMI-1640(ATCC 30-2001)＋10%FCS＋10ng/mlのIL-3中で成長させた。EGFR変異体含有プラスミドはGeneScriptから得た。EGFR依存性Ba/F3モデルを生成するため、EGFRイソ型を内部に持つレトロウイルス含有ベクターをBa/F3細胞に形質導入した。レトロウイルスパッケージングのためにPlatinum-E細胞(Cell Biolabs)を用いた。レトロウイルスをBa/F3細胞に添加した。感染を確実にするため、4μg/mLのポリブレンを加えて細胞をスピンフェクト(spinfect)した。セルアナライザーを用いてGFP陽性細胞を測定することによって感染効率を確認した。感染効率が10%～20%の細胞をさらに培養し、1μg/mLでピューロマイシン選択を開始した。コントロールとして、親Ba/F3細胞を用いて選択状態を明らかにした。親Ba/F3細胞培養が死滅したときに選択が成功したとみなした。EGFR変異の形質転換能を評価するため、成長培地にもはやIL-3を補充しなかった。空ベクターを内部に持つBa/F3細胞をコントロールとして用いた。EGFリガンドへのその依存性で知られている野生型EGFRを用いてIL-3からEGFへの切り替えをBa/F3細胞について行なった。実験を行なう約10日前に、ピューロマイシンを除去した。増殖アッセイのため(表13のデータ)、Ba/F3細胞を成長培地中5×10³細胞/100μLで96ウェルプレートに播種した。HP D3000デジタルディスペンサーを用いて化合物を添加した。全ての処理を技術的3反復行なった。処理細胞を72時間37℃で5%CO₂と共にインキュベートした。CellTiter-Glo(登録商標)Luminescent Cell Viability Assay(Promega)を行ない、マルチラベルプレートリーダーVICTOR X4を用いて化学発光を測定した。生データをインポートし、ベーリンガーインゲルハイム所有ソフトウェアMegaLab(プログラムPRISM, GraphPad Inc.に基づくカーブフィッティング)で解析した。

表A：指定EGFRアレルによって誘導され、指定化合物で処理したBa/F3細胞株のnMでの生存能IC₅₀値(技術的3反復での2回の独立した生物学的実験の平均データを示す)。

Ba/F3 EGFR del19 T790M C797S増殖アッセイ
(^*)で指示した上記アッセイで測定したさらなる化合物

pEGFRアッセイ
このアッセイは、Tyr1068でのEGFRのリン酸化を定量化するので、Ba/F3細胞のトランスジェニックEGFR del19 T790M C797Sタンパク質への化合物の阻害効果を測定するために利用した。マウスBa/F3細胞を5%CO₂雰囲気内で37℃にてRPMI-1640(ATCC 30-2001)＋10%FCS＋10ng/mLのIL-3中で成長させ、EGFR del19 T790M C797Sをコードするレトロウイルスベクターを形質導入した。ピューロマイシンを用いて、形質導入された細胞を選択した。選択後、IL-3を取り出し、IL-3依存性細胞を培養した。AlphaScreen Surefire pEGF受容体(Tyr1068)アッセイ(PerkinElmer, TGRERS)を利用してp-EGFR Tyr1068を定量した。このアッセイのため、10%FCSを含むDMEM培地にBa/F3 EGFR del19 T790M C797S細胞を播種した。Echoプラットフォームを用いてGreiner TC 384プレートの各ウェルに60nLの化合物希釈物を添加した。引き続き、60μL中60.000細胞/ウェルを添加した。細胞を化合物と共に37℃で4時間インキュベートした。遠心分離及び培地上清の除去後、プロテアーゼ阻害薬を有するTGR/Perkin Elmerキットから20μLの1.6倍溶解バッファーを添加した。混合物を振盪させながら(700rpm)室温で20分間インキュベートした。遠心分離後、4μLのライセートをProxiplatesに移した。5μLのアクセプターミックス(混ぜ合わせた反応バッファー1と反応バッファー2(TGRERSアッセイキット、PerkinElmer)で1:25希釈した活性化バッファー＋1:50のタンパク質Aアクセプタービーズ6760137)を各ウェルに添加した。プレートを1分間振盪させ(1400rpm)、暗所で室温にて2時間インキュベートした。希釈バッファー(TGRERSアッセイキット、PerkinElmer)で1:50希釈した3μLのドナーミックス(AlphaScreenストレプトアビジン被覆ドナービーズ(6760002、PerkinElmer))を各ウェルに添加した。プレートを1分間振盪させ(1400rpm)、暗所で室温にて2時間インキュベートした。その後Envisionリーダープラットフォームを用いてプレートを解析した。結果を以下のようにコンピューター処理した：試験化合物の値とネガティブコントロール(DMSO)の値の比を計算した。これらの値からMEGASTAR IC₅₀アプリケーションで4パラメトリックロジスティックモデルを用いてIC₅₀値を計算する。
この細胞ホスホEGFR(pEGFR)化合物用量反応アッセイは、EGFRバリアントdel19 T790M C797Sを発現するBa/F3細胞のTyr1068でのEGFRのリン酸化を定量化する。アッセイの結果をIC₅₀値として与える(表9参照)。所与の化合物について報告したpEGFR IC₅₀値が低いほど、化合物はBa/F3細胞のEGFR del19 T790M C797S標的タンパク質を強力に阻害する。

PC-9 EGFR del19 T790M C797S増殖アッセイ
このアッセイは、PC-9 EGFR del19 T790M C797S細胞における表10の化合物の抗増殖効果性を定量化する。PC-9は、ECACC(European Collection of Authenticated Cell Cultures)から得た小細胞肺癌細胞株(ECACC #90071810；lot：14A030)であり、EGFR del19と呼ばれるEGFRの発癌性バリアントを発現する。EGFR del19 T790M C797Sを発現するPC-9_TMCS_10クローンを生成するため、ゲノム工学を利用してPC-9親細胞のゲノムEGFR遺伝子座のエクソン20に、それぞれ変異T790M及びC797Sを導入する。変異の導入成功は、シークエンシングを用いて検証する。成長培地(RPMI-1640(Gibco #12633012)＋10%FCS(HyClone #SH30071))の96ウェルプレート(150μL)に細胞を播種する。細胞を蒔いた翌日HP D3000デジタルディスペンサーを用いて化合物を添加する。全ての処理は技術的3反復で行う。処理細胞を5%CO₂を用いて37℃で96時間インキュベートした。CellTiter-Glo(登録商標)Luminescent Cell Viability Assay(Promega)を行い、マルチラベルプレートリーダーVICTOR X4を用いて化学発光を測定する。生データをインポートし、ベーリンガーインゲルハイム所有ソフトウェアMegaLab(R(ライブラリDLC)に基づくカーブフィッティング)で解析する。化合物処理した細胞のDMSOへの正規化によって生存細胞の定量化を算定する。4パラメーターロジスティック回帰モデルを利用して用量反応曲線を計算した。相対的IC₅₀値は、用量反応曲線の屈曲点における薬物濃度と定義される。
アッセイの結果をIC₅₀値として提供する(表10参照)。所与の化合物について上記細胞に関して報告したIC₅₀値が低いほど、化合物の抗増殖効果が強力である。

下記製剤例は、本発明の範囲を限定することなく本発明を実証する。
医薬製剤の例
A) 錠剤 1錠当たり
式(I)の活性物質 100mg
ラクトース 140mg
トウモロコシデンプン 240mg
ポリビニルピロリドン 15mg
ステアリン酸マグネシウム 5mg
500mg
微粉砕活性物質、ラクトース及びトウモロコシデンプンの一部を一緒に混合する。混合物を篩過してから、ポリビニルピロリドン水溶液で湿らせ、練り、湿式造粒し、乾燥させる。この顆粒、残りのトウモロコシデンプン及びステアリン酸マグネシウムを一緒に篩過及び混合する。混合物を圧縮して適切な形状及びサイズの錠剤を作製する。

B) 錠剤 1錠当たり
式(I)の活性物質 80mg
ラクトース 55mg
トウモロコシデンプン 190mg
微結晶性セルロース 35mg
ポリビニルピロリドン 15mg
ナトリウムカルボキシメチルデンプン 23mg
ステアリン酸マグネシウム 2mg
400mg
微粉砕活性物質、トウモロコシデンプンの一部、ラクトース、微結晶性セルロース及びポリビニルピロリドンを一緒に混合し、混合物を篩過し、残りのトウモロコシデンプン及び水とこねて顆粒を形成し、これを乾燥させて篩過する。ナトリウムカルボキシメチルデンプン及びステアリン酸マグネシウムを加えて混合し、混合物を圧縮して適切なサイズの錠剤を形成する。

C) 錠剤 1錠当たり
式(I)の活性物質 25mg
ラクトース 50mg
微結晶性セルロース 24mg
ステアリン酸マグネシウム 1mg
100mg
活性物質、ラクトース及びセルロースを一緒に混合する。混合物を篩過してから、水で湿らせ、練り、湿式造粒し、乾燥させるか又は乾式造粒するか又は直接ステアリン酸マグネシウムと最終ブレンドし、適切な形状とサイズの錠剤に圧縮する。湿式造粒のときは、追加のラクトース又はセルロース及びステアリン酸マグネシウムを添加し、混合物を圧縮して適切な形状とサイズの錠剤を作製する。

D) アンプル溶液
式(I)の活性物質 50mg
塩化ナトリウム 50mg
注射用水 5mL
活性物質を水にそれ自体のpH又は場合によりpH 5.5～6.5で溶かし、塩化ナトリウムを加えてそれを等張性にする。得られた溶液を熱源なしで濾過し、無菌条件下で濾液をアンプルに移してから滅菌し、融合により密封する。アンプルは、5mg、25mg及び50mgの活性物質を含有する。

Claims

下記式(I)

（式中、
R¹は、水素、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、C_1-6アルコキシ、C_1-6ハロアルコキシ、ハロゲン、-OH、-NH₂、-NH(C_1-6アルキル)、-N(C_1-6アルキル)₂、C_3-6シクロアルキル、C_3-6シクロアルコキシ、3～6員ヘテロシクリルオキシ及び3～6員ヘテロシクリルから成る群より選択され；
R²は、水素、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、C_1-6アルコキシ、C_1-6ハロアルコキシ、ハロゲン、-OH、-NH₂、-NH(C_1-6アルキル)、-N(C_1-6アルキル)₂、C_3-6シクロアルキル、C_3-6シクロアルコキシ、3～6員ヘテロシクリルオキシ及び3～6員ヘテロシクリルから成る群より選択され；又は
R¹及びR²は、それらが結合している炭素原子と一緒に5～6員ヘテロ環又は5～6員ヘテロ芳香環を形成し；
R³は、水素、C_1-6アルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_1-6ハロアルキル、C_1-6アルコキシ、C_1-6ハロアルコキシ、ハロゲン、-CN、-OH、-NH₂、-NH(C_1-6アルキル)、-N(C_1-6アルキル)₂、C_3-6シクロアルキル、C_3-6シクロアルコキシ、3～6員ヘテロシクリルオキシ及び3～6員ヘテロシクリルから成る群より選択され；
R⁴は、R^a1及びR^b1から成る群より選択され；
R^a1は、水素、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_3-10シクロアルキル、C_4-10シクロアルケニル、3～11員ヘテロシクリル、C_6-10アリール及び5～10員ヘテロアリールから成る群より選択され、ここで、前記C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_3-10シクロアルキル、C_4-10シクロアルケニル、3～11員ヘテロシクリル、C_6-10アリール及び5～10員ヘテロアリールは、全て場合により1つ又は複数の同一若しくは異なるR^b1及び／又はR^c1で置換され；
各R^b1は、独立に、-OR^c1、-N(R^c1)R^c1、ハロゲン、-CN、-C(=O)R^c1、-C(=O)OR^c1、-C(=O)N(R^c1)R^c1、-C(=O)N(H)OR^c1、-C(=O)N(C_1-4アルキル)OR^c1、-S(=O)₂R^c1、-S(=O)₂N(R^c1)R^c1、-N(H)C(=O)R^c1、-N(C_1-4アルキル)C(=O)R^c1、-N(H)C(=O)OR^c1、-N(C_1-4アルキル)C(=O)OR^c1、-N(H)S(=O)₂R^c1、-N(C_1-4アルキル)S(=O)₂R^c1及び二価置換基=Oから成る群より選択され；
各R^c1は、独立に、水素、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_3-10シクロアルキル、C_4-10シクロアルケニル、3～11員ヘテロシクリル、C_6-10アリール及び5～10員ヘテロアリールから成る群より選択され、ここで、前記C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_3-10シクロアルキル、C_4-10シクロアルケニル、3～11員ヘテロシクリル、C_6-10アリール及び5～10員ヘテロアリールは、全て場合により1つ又は複数の同一若しくは異なるR^d1及び／又はR^e1で置換され；
各R^d1は、独立に、-OR^e1、-N(R^e1)R^e1、ハロゲン、-CN、-C(=O)R^e1、-C(=O)OR^e1、-C(=O)N(R^e1)R^e1、-C(=O)N(H)OR^e1、-C(=O)N(C_1-4アルキル)OR^e1、-S(=O)₂R^e1、-S(=O)₂N(R^e1)R^e1、-N(H)C(=O)R^e1、-N(C_1-4アルキル)C(=O)R^e1、-N(H)C(=O)OR^e1、-N(C_1-4アルキル)C(=O)OR^e1、-N(H)S(=O)₂R^c1、-N(C_1-4アルキル)S(=O)₂R^c1及び二価置換基=Oから成る群より選択され；
各R^e1は、独立に、水素、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_3-10シクロアルキル、C_4-10シクロアルケニル、3～11員ヘテロシクリル、C_6-10アリール及び5～10員ヘテロアリールから成る群より選択され、ここで、前記C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_3-10シクロアルキル、C_4-10シクロアルケニル、3～11員ヘテロシクリル、C_6-10アリール及び5～10員ヘテロアリールは、全て場合によりC_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、C_3-10シクロアルキル、3～11員ヘテロシクリル、C_6-10アリール、5～10員ヘテロアリール、-OH、C_1-6アルコキシ、C_1-4アルコキシ-C_1-4アルキル、ヒドロキシ-C_1-4アルキル、ハロゲン、-CN、-NH₂、-C(=O)C_1-4アルキル、-NH(C_1-4アルキル)、-N(C_1-4アルキル)₂及び二価置換基=Oから成る群より選択される1つ又は複数の同一若しくは異なる置換基で置換され；
X¹は、炭素(C)及び窒素(N)から成る群より選択され；
X²は、炭素(C)及び窒素(N)から成る群より選択され；
X¹及びX²の少なくとも1つは炭素(C)であり；
X³は、窒素(N)、C(R⁵)、N(R⁶)、C(R⁵)(R⁵)、酸素(O)、硫黄(S)、S(=O)、S(=O)₂、及びC(=O)から成る群より選択され；
X⁴は、窒素(N)、C(R⁷)、N(R⁸)、C(R⁷)(R⁷)、酸素(O)、硫黄(S)、S(=O)、S(=O)₂、及びC(=O)から成る群より選択され；
X⁵は、窒素(N)、C(R⁹)、N(R¹⁰)、C(R⁹)(R⁹)、酸素(O)、硫黄(S)、S(=O)、S(=O)₂、及びC(=O)から成る群より選択され；
環Aの環員間の各結合は、独立に、単結合、二重結合又は(ヘテロ)芳香族結合から選択され；
各R⁵は、独立に、水素、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、C_1-6アルコキシ、C_1-6ハロアルコキシ、C_1-6アルコキシ-C_1-4アルキル、C_1-6ハロアルコキシ-C_1-6アルキル、ハロゲン、-NH₂、-NH(C_1-6アルキル)、-N(C_1-6アルキル)₂、C_3-6シクロアルキル及び3～6員ヘテロシクリルから成る群より選択され；
各R⁶は独立に、水素、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、C_1-6アルコキシ-C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルコキシ-C_1-6アルキル、C_3-6シクロアルキル及び3～6員ヘテロシクリルから成る群より選択され；
各R⁷は、独立に、R^a2及びR^b2から成る群より選択され；
R^a2は、水素、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_3-10シクロアルキル、C_4-10シクロアルケニル、3～11員ヘテロシクリル、C_6-10アリール及び5～10員ヘテロアリールから成る群より選択され、ここで、前記C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_3-10シクロアルキル、C_4-10シクロアルケニル、3～11員ヘテロシクリル、C_6-10アリール及び5～10員ヘテロアリールは、全て場合により1つ又は複数の同一若しくは異なるR^b2及び／又はR^c2で置換され；
各R^b2は、独立に、-OR^c2、-N(R^c2)R^c2、ハロゲン、-CN、-C(=O)R^c2、-C(=O)OR^c2、-C(=O)N(R^c2)R^c2、-C(=O)N(H)OR^c2、-C(=O)N(C_1-4アルキル)OR^c2、-S(=O)₂R^c2、-S(=O)₂N(R^c2)R^c2、-N(H)C(=O)R^c2、-N(C_1-4アルキル)C(=O)R^c2、-N(H)C(=O)OR^c2、-N(C_1-4アルキル)C(=O)OR^c2、-N(H)S(=O)₂R^c2、-N(C_1-4アルキル)S(=O)₂R^c2及び二価置換基=Oから成る群より選択され；
各R^c2は、独立に、水素、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_3-10シクロアルキル、C_4-10シクロアルケニル、3～11員ヘテロシクリル、C_6-10アリール及び5～10員ヘテロアリールから成る群より選択され、ここで、前記C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_3-10シクロアルキル、C_4-10シクロアルケニル、3～11員ヘテロシクリル、C_6-10アリール及び5～10員ヘテロアリールは、全て場合により1つ又は複数の同一若しくは異なるR^d2及び／又はR^e2で置換され；
各R^d2は、独立に、-OR^e2、-N(R^e2)R^e2、ハロゲン、-CN、-C(=O)R^e2、-C(=O)OR^e2、-C(=O)N(R^e2)R^e2、-C(=O)N(H)OR^e2、-C(=O)N(C_1-4アルキル)OR^e2、-S(=O)₂R^e2、-S(=O)₂N(R^e2)R^e2、-N(H)C(=O)R^e2、-N(C_1-4アルキル)C(=O)R^e2、-N(H)C(=O)OR^e2、-N(C_1-4アルキル)C(=O)OR^e2、-N(H)S(=O)₂R^c2、-N(C_1-4アルキル)S(=O)₂R^c2及び二価置換基=Oから成る群より選択され；
各R^e2は、独立に、水素、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_3-10シクロアルキル、C_4-10シクロアルケニル、3～11員ヘテロシクリル、C_6-10アリール及び5～10員ヘテロアリールから成る群より選択され、ここで、前記C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_3-10シクロアルキル、C_4-10シクロアルケニル、3～11員ヘテロシクリル、C_6-10アリール及び5～10員ヘテロアリールは、全て場合によりC_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、C_3-10シクロアルキル、3～11員ヘテロシクリル、C_6-10アリール、5～10員ヘテロアリール、-OH、C_1-6アルコキシ,C_1-4アルコキシ-C_1-4アルキル、ヒドロキシ-C_1-4アルキル、ハロゲン、-CN、-NH₂、-C(=O)C_1-4アルキル、-NH(C_1-4アルキル)、-N(C_1-4アルキル)₂及び二価置換基=Oから成る群より選択される1つ又は複数の同一若しくは異なる置換基で置換され；
各R⁸は、独立に、水素、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、C_1-6アルコキシ-C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルコキシ-C_1-6アルキル、C_3-6シクロアルキル及び3～6員ヘテロシクリルから成る群より選択され；
各R⁹は、独立に、水素、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、C_1-6アルコキシ、C_1-6ハロアルコキシ、C_1-6アルコキシ-C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルコキシ-C_1-6アルキル、ハロゲン、-NH₂、-NH(C_1-6アルキル)、-N(C_1-6アルキル)₂、C_3-6シクロアルキル及び3～6員ヘテロシクリルから成る群より選択され；
各R¹⁰は、独立に、水素、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、C_1-6アルコキシ-C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルコキシ-C_1-6アルキル、C_3-6シクロアルキル及び3～6員ヘテロシクリルから成る群より選択される）
の化合物又はその塩。
R¹が、水素、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、C_1-6アルコキシ、C_1-6ハロアルコキシ、ハロゲン、-OH、-NH₂、-NH(C_1-6アルキル)、-N(C_1-6アルキル)₂、C_3-6シクロアルキル、C_3-6シクロアルコキシ、3～6員ヘテロシクリルオキシ及び3～6員ヘテロシクリルから成る群より選択され；
R²が、水素、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、C_1-6アルコキシ、C_1-6ハロアルコキシ、ハロゲン、-OH、-NH₂、-NH(C_1-6アルキル)、-N(C_1-6アルキル)₂、C_3-6シクロアルキル、C_3-6シクロアルコキシ、3～6員ヘテロシクリルオキシ及び3～6員ヘテロシクリルから成る群より選択される、請求項1に記載の化合物又は塩。
R¹及びR²が、それらが結合している炭素原子と一緒に5～6員ヘテロ環又は5～6員ヘテロ芳香環を形成している、請求項1に記載の化合物又は塩。
R³が、水素、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、C_1-6アルコキシ、C_1-6ハロアルコキシ及びハロゲンから成る群より選択される、請求項1～3のいずれか1項に記載の化合物又は塩。
R⁴が、R^a1及びR^b1から成る群より選択され；
R^a1が、C_1-6アルキル、C_3-10シクロアルキル、3～11員ヘテロシクリル、フェニル及び5～6員ヘテロアリールから成る群より選択され、ここで、前記C_1-6アルキル、C_3-10シクロアルキル、3～11員ヘテロシクリル、フェニル及び5～6員ヘテロアリールは、全て場合により1つ又は複数の同一若しくは異なるR^b1及び／又はR^c1で置換され；
各R^b1が、独立に、-OR^c1、-N(R^c1)R^c1、ハロゲン及び二価置換基=Oから成る群より選択され；
各R^c1が、独立に、水素、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、C_3-10シクロアルキル、3～11員ヘテロシクリル、フェニル及び5～6員ヘテロアリールから成る群より選択され、ここで、前記C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、C_3-10シクロアルキル、3～11員ヘテロシクリル、フェニル及び5～6員ヘテロアリールは、全て場合により1つ又は複数の同一若しくは異なるR^d1及び／又はR^e1で置換され；
各R^d1が、独立に、-OR^e1、-N(R^e1)R^e1、ハロゲン及び二価置換基=Oから成る群より選択され；
各R^e1が、独立に、水素、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、C_3-10シクロアルキル、3～11員ヘテロシクリル、フェニル及び5～6員ヘテロアリールから成る群より選択され、ここで、前記C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、C_3-10シクロアルキル、3～11員ヘテロシクリル、フェニル及び5～6員ヘテロアリールは、全て場合によりハロゲン及び二価置換基=Oから成る群より選択される1つ又は複数の同一若しくは異なる置換基で置換されtえいる、請求項1～4のいずれか1項に記載の化合物又は塩。
R⁴が、R^a1及びR^b1から成る群より選択され；
R^a1が、C_1-6アルキル、C_3-10シクロアルキル及び3～11員ヘテロシクリルから成る群より選択され、ここで、前記C_1-6アルキル、C_3-10シクロアルキル、3～11員ヘテロシクリルは、全て場合により1つ又は複数の同一若しくは異なるR^b1及び／又はR^c1で置換され；
各R^b1が、独立に、-OR^c1、-N(R^c1)R^c1及びハロゲンから成る群より選択され；
各R^c1が、独立に、水素、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、3～11員ヘテロシクリル及び5～6員ヘテロアリールから成る群より選択され、ここで、前記C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、3～11員ヘテロシクリル及び5～6員ヘテロアリールは、全て場合により1つ又は複数の同一若しくは異なるR^d1及び／又はR^e1で置換され；
各R^d1が、独立に、-OR^e1、-N(R^e1)R^e1及びハロゲンから成る群より選択され；
各R^e1が、独立に、水素、C_1-6アルキル、C_3-10シクロアルキル及び3～11員ヘテロシクリルから成る群より選択され、ここで、前記C_1-6アルキル、C_3-10シクロアルキル及び3～11員ヘテロシクリルは、全て場合により1つ又は複数の同一若しくは異なるハロゲンで置換されている、請求項5に記載の化合物又は塩。
R⁴がR^a1であり；
R^a1が、場合により1つ又は複数の同一若しくは異なるR^b1及び／又はR^c1で置換されている3～11員ヘテロシクリルであり；
各R^b1が、独立に、-OR^c1、-N(R^c1)R^c1及びハロゲンから成る群より選択され；
各R^c1が、独立に、水素、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、3～11員ヘテロシクリル及び5～6員ヘテロアリールから成る群より選択され、ここで、前記C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、3～11員ヘテロシクリル及び5～6員ヘテロアリールは、全て場合により1つ又は複数の同一若しくは異なるR^d1及び／又はR^e1で置換され；
各R^d1が、独立に、-OR^e1、-N(R^e1)R^e1及びハロゲンから成る群より選択され；
各R^e1が、独立に、水素、C_1-6アルキル、C_3-10シクロアルキル及び3～11員ヘテロシクリルから成る群より選択され、ここで、前記C_1-6アルキル、C_3-10シクロアルキル及び3～11員ヘテロシクリルは、全て場合により1つ又は複数の同一若しくは異なるハロゲンで置換されている、請求項6に記載の化合物又は塩。
R⁴が、-NH₂、-NH(C_1-4アルキル)及び-N(C_1-4アルキル)₂から成る群より選択される、
請求項1～4のいずれか1項に記載の化合物又は塩。
R⁴が-OR^c1であり；
R^c1が、独立に、水素、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、3～11員ヘテロシクリル及び5～6員ヘテロアリールから成る群より選択され、ここで、前記C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、3～11員ヘテロシクリル及び5～6員ヘテロアリールは、全て場合により1つ又は複数の同一若しくは異なるR^d1及び／又はR^e1で置換され；
各R^d1が、独立に、-OR^e1、-N(R^e1)R^e1及びハロゲンから成る群より選択され；
各R^e1が、独立に、水素、C_1-6アルキル、C_3-10シクロアルキル及び3～11員ヘテロシクリルから成る群より選択され、ここで、前記C_1-6アルキル、C_3-10シクロアルキル及び3～11員ヘテロシクリルは、全て場合により1つ又は複数の同一若しくは異なるハロゲンで置換されている、請求項1～4のいずれか1項に記載の化合物又は塩。
R⁴が、C_1-6アルキル、C_3-10シクロアルキル及び3～11員ヘテロシクリルから成る群より選択され、ここで、前記C_1-6アルキル、C_3-10シクロアルキル、3～11員ヘテロシクリルは、全て場合により1つ又は複数の同一若しくは異なるR^b1及び／又はR^c1で置換され；
各R^b1が、独立に、-OR^c1、-N(R^c1)R^c1及びハロゲンから成る群より選択され；
各R^c1が、独立に、水素、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、3～11員ヘテロシクリル及び5～6員ヘテロアリールから成る群より選択され、ここで、前記C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、3～11員ヘテロシクリル及び5～6員ヘテロアリールは、全て場合により1つ又は複数の同一若しくは異なるR^d1及び／又はR^e1で置換され；
各R^d1が、独立に、-OR^e1、-N(R^e1)R^e1及びハロゲンから成る群より選択され；
各R^e1が、独立に、水素、C_1-6アルキル、C_3-10シクロアルキル及び3～11員ヘテロシクリルから成る群より選択され、ここで、前記C_1-6アルキル、C_3-10シクロアルキル及び3～11員ヘテロシクリルは、全て場合により1つ又は複数の同一若しくは異なるハロゲンで置換されている、請求項1～4のいずれか1項に記載の化合物又は塩。
下記基

が、下記基

から成る群より選択され；
各R⁵が、独立に、水素、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、C_1-6アルコキシ、C_1-6ハロアルコキシ、C_1-6アルコキシ-C_1-4アルキル、C_1-6ハロアルコキシ-C_1-6アルキル、ハロゲン、-NH₂、-NH(C_1-6アルキル)、-N(C_1-6アルキル)₂、C_3-6シクロアルキル及び3～6員ヘテロシクリルから成る群より選択され；
各R⁶が、独立に、水素、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、C_1-6アルコキシ-C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルコキシ-C_1-6アルキル、C_3-6シクロアルキル及び3～6員ヘテロシクリルから成る群より選択され；
各R⁷が、独立に、R^a2及びR^b2から成る群より選択され；
各R^a2が、水素、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_3-10シクロアルキル、C_4-10シクロアルケニル、3～11員ヘテロシクリル、C_6-10アリール及び5～10員ヘテロアリールから成る群より選択され、ここで、前記C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_3-10シクロアルキル、C_4-10シクロアルケニル、3～11員ヘテロシクリル、C_6-10アリール及び5～10員ヘテロアリールは、全て場合により1つ又は複数の同一若しくは異なるR^b2及び／又はR^c2で置換され；
各R^b2が、独立に、-OR^c2、-N(R^c2)R^c2、ハロゲン、-CN、-C(=O)R^c2、-C(=O)OR^c2、-C(=O)N(R^c2)R^c2、-C(=O)N(H)OR^c2、-C(=O)N(C_1-4アルキル)OR^c2、-S(=O)₂R^c2、-S(=O)₂N(R^c2)R^c2、-N(H)C(=O)R^c2、-N(C_1-4アルキル)C(=O)R^c2、-N(H)C(=O)OR^c2、-N(C_1-4アルキル)C(=O)OR^c2、-N(H)S(=O)₂R^c2、-N(C_1-4アルキル)S(=O)₂R^c2及び二価置換基=Oから成る群より選択され；
各R^c2が、独立に、水素、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_3-10シクロアルキル、C_4-10シクロアルケニル、3～11員ヘテロシクリル、C_6-10アリール及び5～10員ヘテロアリールから成る群より選択され、ここで、前記C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_3-10シクロアルキル、C_4-10シクロアルケニル、3～11員ヘテロシクリル、C_6-10アリール及び5～10員ヘテロアリールは、全て場合により1つ又は複数の同一若しくは異なるR^d2及び／又はR^e2で置換され；
各R^d2が、独立に、-OR^e2、-N(R^e2)R^e2、ハロゲン、-CN、-C(=O)R^e2、-C(=O)OR^e2、-C(=O)N(R^e2)R^e2、-C(=O)N(H)OR^e2、-C(=O)N(C_1-4アルキル)OR^e2、-S(=O)₂R^e2、-S(=O)₂N(R^e2)R^e2、-N(H)C(=O)R^e2、-N(C_1-4アルキル)C(=O)R^e2、-N(H)C(=O)OR^e2、-N(C_1-4アルキル)C(=O)OR^e2、-N(H)S(=O)₂R^c2、-N(C_1-4アルキル)S(=O)₂R^c2及び二価置換基=Oから成る群より選択され；
各R^e2が、独立に、水素、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_3-10シクロアルキル、C_4-10シクロアルケニル、3～11員ヘテロシクリル、C_6-10アリール及び5～10員ヘテロアリールから成る群より選択され、ここで、前記C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_3-10シクロアルキル、C_4-10シクロアルケニル、3～11員ヘテロシクリル、C_6-10アリール及び5～10員ヘテロアリールは、全て場合によりC_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、C_3-10シクロアルキル、3～11員ヘテロシクリル、C_6-10アリール、5～10員ヘテロアリール、-OH、C_1-6アルコキシ、C_1-4アルコキシ-C_1-4アルキル、ヒドロキシ-C_1-4アルキル、ハロゲン、-CN、-NH₂、-C(=O)C_1-4アルキル、-NH(C_1-4アルキル)、-N(C_1-4アルキル)₂及び二価置換基=Oから成る群より選択される1つ又は複数の同一若しくは異なる置換基で置換され；
各R⁸が、独立に、水素、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、C_1-6アルコキシ-C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルコキシ-C_1-6アルキル、C_3-6シクロアルキル及び3～6員ヘテロシクリルから成る群より選択され；
各R⁹が、独立に、水素、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、C_1-6アルコキシ、C_1-6ハロアルコキシ、C_1-6アルコキシ-C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルコキシ-C_1-6アルキル、ハロゲン、-NH₂、-NH(C_1-6アルキル)、-N(C_1-6アルキル)₂、C_3-6シクロアルキル及び3～6員ヘテロシクリルから成る群より選択され；
各R¹⁰が、独立に、水素、C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルキル、C_1-6アルコキシ-C_1-6アルキル、C_1-6ハロアルコキシ-C_1-6アルキル、C_3-6シクロアルキル及び3～6員ヘテロシクリルから成る群より選択される、請求項1～10のいずれか1項に記載の化合物又は塩。
各R⁷が、独立に、R^a2及びR^b2から成る群より選択され；
R^a2が、水素、C_1-6アルキル及び3～11員ヘテロシクリルから成る群より選択され、ここで、前記C_1-6アルキル及び3～11員ヘテロシクリルは、全て場合により1つ又は複数の同一若しくは異なるR^b2及び／又はR^c2で置換され；
各R^b2が、独立に、-OR^c2、-N(R^c2)R^c2、ハロゲン、-C(=O)R^c2、-C(=O)OR^c2、-C(=O)N(R^c2)R^c2、-C(=O)N(H)OR^c2及び-C(=O)N(C_1-4アルキル)OR^c2から成る群より選択され；
各R^c2が、独立に、水素、C_1-6アルキル、C_3-6シクロアルキル及び3～11員ヘテロシクリルから成る群より選択され、ここで、前記C_1-6アルキル及び3～11員ヘテロシクリルは、全て場合により1つ又は複数の同一若しくは異なるR^d2及び／又はR^e2で置換され；
各R^d2が、独立に、-OR^e2、-N(R^e2)R^e2、ハロゲン、-C(=O)R^e2、-C(=O)OR^e2及び二価置換基=Oから成る群より選択され；
各R^e2が、独立に、水素、C_1-6アルキル、C_3-6シクロアルキル及び3～11員ヘテロシクリルから成る群より選択され、ここで、前記C_1-6アルキル及び3～11員ヘテロシクリルは、全て場合により1つ又は複数の同一若しくは異なるハロゲンで置換されている、請求項1～11のいずれか1項に記載の化合物又は塩。
各R⁷が、独立に、R^a2及びR^b2から成る群より選択され；
R^a2が、水素、C_1-6アルキル及び3～11員ヘテロシクリルから成る群より選択され、ここで、前記C_1-6アルキル及び3～11員ヘテロシクリルは、全て場合により1つ又は複数の同一若しくは異なるR^b2及び／又はR^c2で置換され；
各R^b2が、独立に、-N(R^c2)R^c2、ハロゲン、-C(=O)R^c2及び-C(=O)OR^c2から成る群より選択され；
各R^c2が、独立に、水素、C_1-6アルキル、C_3-6シクロアルキル及び3～11員ヘテロシクリルから成る群より選択され、ここで、前記C_1-6アルキル、C_3-6シクロアルキル及び3～11員ヘテロシクリルは、全て場合により1つ又は複数の同一若しくは異なるR^d2及び／又はR^e2で置換され；
各R^d2が、独立に、-OR^e2及び-C(=O)OR^e2から成る群より選択され；
各R^e2が、独立に、水素、C_3-6シクロアルキル及びC_1-6アルキルから成る群より選択される、請求項12に記載の化合物又は塩。
各R⁷がR^a2であり；
R^a2が、場合により1つ又は複数の同一若しくは異なるR^b2及び／又はR^c2で置換されている3～11員ヘテロシクリルであり；
各R^b2が、独立に、ハロゲン、-C(=O)R^c2及び-C(=O)OR^c2から成る群より選択され、
各R^c2が、場合により1つ又は複数の同一若しくは異なるR^d2及び／又はR^e2で置換されているC_1-6アルキルであり；
各R^d2が、独立に、-OR^e2及び-C(=O)OR^e2から成る群より選択され；
各R^e2が、独立に、水素及びC_1-6アルキルから成る群より選択される、請求項13に記載の化合物又は塩。
各R⁷がR^b2であり；
各R^b2が、独立に、-C(=O)R^c2、-C(=O)OR^c2、-C(=O)N(R^c2)R^c2、-C(=O)N(H)OR^c2及び-C(=O)N(C_1-4アルキル)OR^c2から成る群より選択され；
各R^c2が、独立に、水素、C_1-6アルキル及び3～11員ヘテロシクリルから成る群より選択され、ここで、前記C_1-6アルキル及び3～11員ヘテロシクリルは、全て場合により1つ又は複数の同一若しくは異なるR^d2及び／又はR^e2で置換され；
各R^d2が、独立に、-OR^e2、-N(R^e2)R^e2、ハロゲン、-C(=O)R^e2、-C(=O)OR^e2及び二価置換基=Oから成る群より選択され；
各R^e2が、独立に、水素、C_1-6アルキル及び3～11員ヘテロシクリルから成る群より選択され、ここで、前記C_1-6アルキル及び3～11員ヘテロシクリルは、全て場合により1つ又は複数の同一若しくは異なるハロゲンで置換されている、請求項12に記載の化合物又は塩。
薬剤として使用するための請求項1～15のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
変異EGFRによって媒介される疾患及び／又は状態の治療及び／又は予防で使用するための請求項1～15のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
癌の治療及び／又は予防で使用するための請求項1～15のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
変異EGFR遺伝子を内部に持つ腫瘍細胞を有する癌を治療する際に使用するための請求項1～15のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
請求項16～19のいずれか1項に記載の使用のための化合物又はその医薬的に許容される塩であって、前記化合物又は塩が、1種以上の他の薬理学的に活性な物質の前、後又はそれと一緒に投与される、前記化合物又は塩。
請求項15～19のいずれか1項に記載の使用のための化合物又はその医薬的に許容される塩であって、前記化合物又は塩が、1種以上の他の薬理学的に活性な物質と組み合わせて投与される、前記化合物又は塩。
変異EGFRによって媒介される疾患及び／又は状態の治療及び／又は予防方法であって、治療有効量の、請求項1～15のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩をヒトに投与することを含む、前記方法。
癌の治療及び／又は予防方法であって、治療有効量の、請求項1～15のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩をヒトに投与することを含む、前記方法。
変異EGFR遺伝子を内部に持つ腫瘍細胞を有する癌の治療方法であって、治療有効量の、請求項1～15のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩をヒトに投与することを含む、前記方法。
前記化合物又はその医薬的に許容される塩が、1種以上の他の薬理学的に活性な物質の前、後又はそれと一緒に投与される、請求項22～24のいずれか1項に記載の方法。
前記化合物又はその医薬的に許容される塩が、治療有効量の1種以上の他の薬理学的に活性な物質と組み合わせて投与される、請求項22～24のいずれか1項に記載の方法。
請求項63～68のいずれか1項に記載の使用、又は請求項22～26のいずれか1項に記載の方法のための化合物又はその医薬的に許容される塩であって、前記癌が、肺癌、脳癌、結腸直腸癌、膀胱癌、尿路上皮癌、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、頭頚部癌、膵臓癌、胃癌及び中皮腫から成る群より、リストアップした全ての癌の転移(特に脳転移)を含めて選択される、前記化合物又はその医薬的に許容される塩。
請求項1～15のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩及び1種以上の医薬的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
請求項1～15のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩及び1種以上の他の薬理学的に活性な化合物を含む医薬組成物。