CN103059014B - 新型杂芳基氨基衍生物 - Google Patents

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Abstract

发明公开了一种新型杂芳基氨基衍生物本申请涉及式I化合物，其中R1、R2、L、Rm、Rn如本文所定义。式I化合物可用于预防和/或治疗与酰基CoA-二酰甘油酰基转移酶1（DGAT-1）相关的疾病，例如肥胖、冠心病、高血压、高血脂、动脉硬化、II型糖尿病、中风、丙肝病等。

Description

新型杂芳基氨基衍生物
技术领域
本发明涉及具有二酰甘油酰基转移酶1（DGAT-1）抑制剂活性的新型杂芳基氨基衍生物及其药物组合物和应用。
背景技术
甘油三酯是真核生物中能量贮存的主要形式。在哺乳动物中，主要在三种组织中合成这些化合物：小肠，肝和脂肪细胞。甘油三酯主要有三种功能：饮食过程中的脂肪吸收、新合成脂肪酸的包装和在脂肪组织中的贮存（SubausteA,BurantCF.,CurrDrugTargetsImmuneEndocrMetabolDisord.,4(3),263-270,2003）。
二酰甘油酰基转移酶（DGAT）是甘油三酯生物合成的最后步骤中催化生成甘油三酯的酶，主要存在于细胞的内质网中。DGAT在细胞液中的微粒体中被发现，在磷酸甘油酯途径中催化最后一步的甘油三酯合成。DGAT被认为是细胞中甘油三酯合成途径中的重要因素，能促使甘油二脂和脂肪酸酰基辅酶A连接最终合成甘油三酯。尽管DGAT催化合成甘油三酯的速率还未清楚，但是DGAT在最终阶段催化合成甘油三酯已经被公认(RichardLehnerandA.Kuksis,ProgressinLipidResearch,35(2),169-201,1996)。
研究人员已经鉴定并且克隆了两种DGAT基因：DGAT-1和DGAT-2，所编码的两种蛋白质虽然不具有序列同源性，但是都催化相同的反应。因为其类似于脂肪酰基CoA胆固醇酰基转移酶（ACAT）基因，因此通过检索序列数据库识别确定了DGAT-1基因（SylvaineCases,etal.,ProceedingsoftheNationalAcademyofSciences,95(22),13018-13023,1998）。在许多哺乳动物组织（包括脂肪细胞，例如大鼠脂肪细胞、分化的3T3-L1脂肪细胞、小肠和哺乳动物腺体的肠细胞）中发现了DGAT-1活性。另外，在骨骼肌和心肌中，甘油三酯作为脂肪储备用于氧化代谢，这些组织中也表现有DGAT活性。
研究发现DGAT-1在脂肪细胞分化过程中被显著上调。DGAT-1敲除的小鼠(Dgatl-/-)能够存活并且能够合成甘油三酯。与野生型小鼠相比，Dgatl-/-小鼠的基线脂肪组织较少，并且能够抵抗饮食诱导的肥胖症。在正常饮食和高脂肪饮食条件下，Dgatl-/-小鼠的代谢速率都比野生型小鼠的代谢速率高约20%（StevenJ.Smith,etal.,NatureGenetics,25(1),87-90,2000）。Dgatl-/-小鼠增加的能量支出部分是由于其增加的体力活动。Dgatl-/-小鼠还表现出增加的胰岛素敏感度和葡萄糖代谢率。Dgatl-/-小鼠的脂肪量下降了约50%，与其相一致的是，Dgatl-/-小鼠的来普汀（Leptin）水平也下降了50%。
Dgatl-/-小鼠与ob/ob杂交的小鼠表现ob/ob表型（HubertC.Chen,etal.,TheJournalofClinicalInvestigation,109(8),1049-1055,2002）。当Dgatl-/-小鼠与Agouti小鼠杂交时，发现体重降低，且具有正常的葡萄糖水平，与野生型Agouti或ob/ob小鼠相比，杂交小鼠的胰岛素水平降低了79%。将来自于Dgatl-/-小鼠的脂肪组织移植至野生型小鼠，能够使这些小鼠具有对饮食诱导的肥胖症的抗性，并且其葡萄糖代谢也得到改善（HubertC.Chen,etal.,TheJournalofClinicalInvestigation,111(11),1715-1722,2003）。
甘油三酯在脂肪组织的过量积累会导致肥胖进而缩短人的寿命，并会引发一系列的疾病，例如冠心病、动脉硬化、高血脂、II型糖尿病、中风、高血压甚至引发某些癌症（CRonaldKahn,NatureGenetics,25(1),6-7,2000;S.Z.YanovskiandJ.A.Yanovski,NewEnglandJournalofMedicine,346(8),591-602,2002;GaryF.Lewis,etal.,EndocrineReviews,23(2),201-229,2002;MelanieBrazil,NatureReviewsDrugDiscovery,1(6),408,2002;MJMalloy,JPKane,AdvancesinInternalMedicine,47,111-136,2001;StevenR.Smith,CurrentDrugTargetsCNSNeurol.Disorder,3(5),431-439,2004;ScottM.Grundy,Endrocrine,13(2),155-165,2000）。因此，通过抑制甘油三酯的合成控制甘油三酯的积累，可以预防和/或治疗甘油三酯所引起的各类疾病和抑制对身体健康的不利因素。
此外，有研究发现DGAT-1在感染性的丙肝病毒颗粒的生产中需要DGAT-1参与并催化合成用来装配的脂质小滴而不是利用随机发生在病毒附近的脂质小滴；另外DGAT-1与病毒的核心蛋白键合并且将DGAT-1催化合成的脂质小滴集中在病毒核心蛋白的周围，从而使病毒的RNA复制复合体转移到病毒装配的合适位置进行病毒颗粒的装配（EvaHerker,NatureMedicine,16(11),1295-1298,2010;PatriceAndré,FutureVirology,6(2),179-182,2011）。
综上，以DGAT-1为靶点，针对其信号转导途径研究出新型的药物能够有效地抑制甘油三酯的合成，用于治疗肥胖、高血脂、动脉硬化、II型糖尿病、丙肝等常见疾病。
国际专利申请WO2004/047755涉及具有DGAT抑制活性的稠合双环含氮杂环类化合物。国际专利申请WO2006/004200涉及具有抑制DGAT-1活性的脲及氨基衍生物。国际专利申请WO2007/138304描述了一类具有DGAT-1抑制剂活性的1,3,4-噁二唑衍生物。最近，诺瓦提斯公司（WO2010/007046）也发现了一类能够抑制DGAT-1活性的杂芳基衍生物。
为了满足临床治疗的需要，还需要开发新的对DGAT-1具有抑制活性的化合物。
发明内容
本发明的目的在于提供一种作为DGAT-1抑制剂的化合物，从而为临床提供新的治疗与DGAT-1相关的疾病的药物。
根据本发明的一个方面，本发明提供了式I化合物或其药学上可接受的盐、其溶剂化物或前药：
式I
其中：
A独立地表示C3-C10杂芳环，其中所述的杂芳环选自以下：
B独立地表示苯环或C5-C10杂芳环；
Q1、Q2各自独立地表示-CH-、N；
Q3表示NR3、O、S；
R1、R2各自独立地表示氢、卤素、氰基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的苯基，所述取代基选自一个或多个卤素、羟基和氨基，R1、R2在B环上的数目分别为1-2个；
R3独立地表示氢、C1-C4烷基；
Rm、Rn各自独立地表示氢、卤素、C1-C6烷基；Rm和Rn的数目分别为一个或两个；
Rx独立地表示氢、C1-C4烷基；
L选自以下通式结构之一：
其中，R4、R5各自独立地表示氢、C1-C6烷基；或者，R4和R5连接成C3-C6环烷基。
根据本发明的一个实施方式，上述式I中的环B独立地表示苯基或吡啶基。
根据本发明的一个实施方式，上述式I中的A表示以下结构：
根据本发明的一个实施方式，上述式I中，R1、R2各自独立地表示氢、氟、氯、甲基、氰基（-CN）、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、苯基；R3独立地表示氢、甲基、乙基；Rm、Rn各自独立地表示氢、氟、氯、甲基；Rx独立地表示氢、甲基、乙基；L选自以下通式结构之一，
其中，R4、R5各自独立地表示甲基、乙基；或者，R4和R5连接成C3-C6环烷基。
根据本发明的一个实施方式，上述式I中，L选自以下结构之一：
根据本发明的一个实施方式，上述结构1-6中的亚甲基与式I中的O连接。
根据本发明的一个实施方式，上述式I中，所述化合物选自：
根据本发明的一个实施方式，本发明提供的化合物的药学上可接受的盐选自碱加成盐和酸加成盐。优选地，所述碱加成盐选自钠盐、钾盐、钙盐、锂盐、镁盐、锌盐、铵盐、四甲基铵盐、四乙基铵盐、二甲基氨基盐、三乙胺盐、三甲基铵盐、乙胺盐、二乙醇胺盐、精氨酸盐或赖氨酸盐；或酸加成盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐。更优选地，所述药学上可接受的盐选自钠盐、钾盐或钙盐。
根据本发明的另一方面，本发明提供了一种药物组合物，其包括上述本发明所述的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂化物或前药以及药学上可接受的赋形剂。
根据本发明的又一方面，本发明提供了一种药物组合，其包括上述本发明所述的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂化物或前药与其它药物的组合，所述其它药物选自下述中至少一种：抗肥胖药、降糖药、降血脂药、抗高血压药、凝血调节药、非甾体类抗炎药、甾体类抗炎药以及抗丙肝病毒药。在该药物组合中，本发明的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂化物或前药与其它药物可共同制成同一药物组合物（即同一剂型），也可分别制成独立的药物组合物（即分别的剂型）。
所述抗肥胖药包括但不仅限于药物胃肠道脂肪酶抑制剂类（奥利司他），影响食物摄入的中枢神经抑制剂类（西布曲明）、其它影响营养吸收或能量消耗等方式的药物。所述降糖药物包括但不仅限于促胰岛素分泌的磺脲类、餐后血糖调节剂类、DPP-IV(二肽基肽酶-4)抑制剂类、GLP-1(胰高血糖素样肽-1)激动剂、胰岛素增敏剂包括PPAR-Y(过氧化物酶增殖体激活受体-Y)激动剂类、PPAR-a（过氧化物酶增殖体激活受体-a）和PPAR-Y(过氧化物酶增殖体激活受体-Y)联合激动剂类、延缓葡萄糖由胃肠道的摄取，通过提高胰岛素的敏感性而增加外周葡萄糖的利用的双胍类、果糖1,6二磷酸酶抑制剂类、糖原磷酸化激酶抑制剂类、糖原合成酶抑制剂类、糖激酶激活剂类、葡萄糖甙水解酶抑制剂类、阻碍肾的葡萄糖再吸收的途径的例如SGLT(钠葡萄糖转运体)抑制剂类、用于治疗长期的高血糖并发症例如醛糖还原酶抑制剂类、胰岛素类的药物。所述降血脂类药物包括但不仅限于HMG-CoA(β-羟-β-甲基戊二酸单酰辅酶A)还原酶抑制剂(他汀类)、PPAR-α（过氧化物酶增殖体激活受体-α）激动剂类(贝特类)、鱼油类、烟酸和其类似物类、胆酸吸收抑制剂类、胆酸多价螯合剂类、胆固醇吸收抑制剂类(植物甾烷醇或合成抑制剂)等药物。所述抗高血压药物包括但不仅限于β受体阻断剂类、ACE(血管紧张素I转化酶)抑制剂类、钙离子拮抗剂类、血管紧张素II受体拮抗剂类、泌尿系统类等药物。所述凝血调节药包括但不仅限于纤维蛋白溶酶原活化剂类、凝血酶拮抗剂类、凝血因子Xa抑制剂类、凝血因子VIIa抑制剂类、血小板凝集抑制剂类、抗凝血药物类等药物。所述非甾体类抗炎药物、甾体类抗炎药物以及抗丙肝病毒类药物。优选地，所述其它药物选自降血脂药，如他汀类、贝特类、烟酸类或鱼油类。
根据本发明的另一方面，本发明涉及本发明所述的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂化物或前药在制备用于抑制DGAT-1活性的药物中的用途。
在本发明的一个实施方式中，所述药物可用于治疗和/或预防选自如下的疾病或病症：肥胖、冠心病、高血压、高血脂、动脉硬化、II型糖尿病、中风或丙肝。
根据本发明的再一方面，本发明涉及本发明所述的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂化物或前药在制备用于治疗和/或预防DGAT-1相关疾病或病症的药物中的用途。在一个实施方式中，DGAT-1相关疾病或病症可以是肥胖、冠心病、高血压、高血脂、动脉硬化、II型糖尿病、中风或丙肝。
根据本发明的另一方面，本发明涉及抑制DGAT-1活性的方法，所述方法包括将本发明的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂化物或前药与所述DGAT-1相接触的步骤。在另一个实施方式中，所述方法在体外进行。在一个实施方式中，所述方法在体内进行。
本发明的另一方面涉及抑制哺乳动物、特别是人的DGAT-1活性的方法，所述方法包括对有需要的哺乳动物、特别是人给予治疗有效量的本发明的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂化物或前药或者本发明的药物组合物或药物组合。
本发明的另一方面涉及治疗和/或预防DGAT-1相关疾病或病症的方法，所述方法包括对有此需要的个体（例如哺乳动物、特别是人）给予治疗有效量的本发明的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂化物或前药或者本发明的药物组合物或药物组合。在本发明的一个具体实施方式中，DGAT-1相关疾病或病症选自肥胖、冠心病、高血压、高血脂、动脉硬化、II型糖尿病、中风或丙肝。
发明详述
定义
在本文中定义的某些化学基团前面通过简化符号来表示该基团中存在的碳原子总数。例如，C1-C6烷基是指具有总共1至6个碳原子的如下文所定义的烷基；C3-C10杂芳基是指具有总共3至10个碳原子的如下文所定义的杂芳基。简化符号中的碳原子总数不包括可能存在于所述基团的取代基中的碳。
除前述以外，当用于本申请的说明书及权利要求书中时，除非另外特别指明，否则以下术语具有如下所示的含义。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“烷基”意指仅由碳原子和氢原子组成、不含不饱和键且通过单键与分子的其余部分连接的直链或支链的基团。烷基可以具有例如1至12个（优选为1至8个，更优选为1至6个，再优选1至4个）碳原子。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、己基、庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、辛基、壬基和癸基等。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“烷氧基”是指“-ORa”基团，其中Ra为如上文所定义的烷基。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基等。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“环烷基”意指仅由碳原子和氢原子组成的稳定的非芳香族单环或多环烃基，其可包括稠合环体系或桥环体系，具有例如3至15个（优选为3至10个、3至8个，更优选为3至6个）碳原子，且其为饱和或不饱和并可经由任何适宜的碳原子通过单键与分子的其余部分连接。环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、1H-茚基、2,3-二氢化茚基、1,2,3,4-四氢-萘基、5,6,7,8-四氢-萘基、8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-6-基、6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚烯基、5,6,7,8,9,10-六氢-苯并环辛烯基、芴基、二环[2.2.1]庚基、7,7-二甲基-二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.1]庚烯基、二环[2.2.2]辛基、二环[3.1.1]庚基、二环[3.2.1]辛基、二环[2.2.2]辛烯基、二环[3.2.1]辛烯基、金刚烷基、八氢-4,7-亚甲基-1H-茚基和八氢-2,5-亚甲基-并环戊二烯基等。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“芳基”意指具有6至18个（优选为6至10个）碳原子及至少一个芳香环的体系。就本发明的目的而言，芳基可以为单环、双环、三环或更多环的环体系，其可以包含稠合环或桥环体系。芳基经由芳香族环原子通过单键与分子的其余部分连接。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基、蒽基、菲基、芴基、2-苯并噁唑啉酮、2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮-7-基等。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“杂芳基”或“杂芳环”意指环内具有1至15个（如1至10个，3至10个）碳原子和1至4个选自氮、氧及硫的杂原子的5元至16元环体系基团。除非本说明书中另外特别指明，否则杂芳基或杂芳环可为单环、双环、三环或更多环，其可包括稠合环体系或桥环体系，条件是连接点为芳香族环原子。杂芳基中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化；氮原子可任选地被季铵化。就本发明的目的而言，杂芳基优选为包含3至8个碳原子以及1至3个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的4元至11元（或4元至10元，4元至9元）芳香性单环或双环基团，或者为包含3至6个碳原子以及1至2个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的4元至8元芳香性单环基团。杂芳基的实例包括但不限于噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、苯并咪唑基、吡唑基、苯并吡唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、三嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲嗪基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、异吲唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、二氮萘基、萘啶基、喹噁啉基、蝶啶基、咔唑基、咔啉基、菲啶基、菲咯啉基、吖啶基、吩嗪基、噻唑基、异噻唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噁三唑基、噌啉基、喹唑啉基、苯硫基、中氮茚基、邻二氮杂菲基、异噁唑基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩基、萘并吡啶基等。
在本申请中，术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
在本申请中，“任选的”或“任选地”表示随后描述的事件或状况可能发生也可能不发生，且该描述同时包括该事件或状况发生和不发生的情况。例如，“任选地被一个或多个卤素取代的烷基”表示烷基未被取代或被一个或多个卤素取代，且该描述同时包括被取代的烷基与未被取代的烷基。
在本申请中，术语“药学上可接受的盐”包括药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成盐。
“药学上可接受的酸加成盐”是指能够保留游离碱的生物有效性而无其它副作用的、与无机酸或有机酸所形成的盐。所述无机酸包括但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；所述有机酸包括但不限于甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、辛酸、己酸、癸酸、十一碳烯酸、乙醇酸、葡糖酸、乳酸、草酸、癸二酸、己二酸、戊二酸、丙二酸、马来酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、肉桂酸、月桂酸、苹果酸、谷氨酸、焦谷氨酸、天冬氨酸、苯甲酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、海藻酸、抗环血酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、萘二磺酸等。
“药学上可接受的碱加成盐”是指能够保持游离酸的生物有效性而无其它副作用的盐。这些盐是通过将无机碱或有机碱添加至游离酸而制备的。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。衍生自有机碱的盐包括但不限于以下碱的盐：伯胺、仲胺及叔胺类，被取代的胺类，包括天然的被取代胺类、环状胺类及碱性离子交换树脂，例如氨、异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二甲基乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、2-二乙氨基乙醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡萄糖胺、可可碱、氨基丁三醇、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺树脂等。
根据带电荷官能团的数目和阳离子或阴离子的化合价，本发明化合物可以含有多个阳离子或阴离子。
通常，结晶化作用会产生本发明化合物的溶剂化物。在本申请中，“溶剂化物”是指包含一个或多个本发明化合物分子与一个或多个溶剂分子的聚集体。它们或者在溶剂中反应或者从溶剂中沉淀析出或者结晶出来。溶剂可以是水，该情况下的溶剂化物是水合物。或者，溶剂也可以是有机溶剂。本发明化合物的溶剂化物也属于本发明范围之内。
在本申请中，术语“前药”表示可在生理学条件下被水解或经由酶反应而被转化成本发明的生物活性化合物的化合物。因此，术语“前药”是指本发明的化合物的药学上可接受的代谢前体。但被给予有需要的个体时，前药可以不具有活性，但在体内被转化成本发明的活性化合物。前药通常在体内迅速转化，而产生本发明的母体化合物，例如通过在血液中水解来实现。前药化合物通常在哺乳动物生物体内提供溶解度、组织相容性或缓释的优点。对于前药的评述可以参见以下文献：KevinBeaumont,etal.,CurrentDrugMetabolism,4(6),461-485,2003；PeterEttmayer,etal.,JournalofMedicinalChemistry,47(10),2393-2404,2004；StellaV.J.,ExpertOpiniononTherapeuticPatents,14(3),277-280,2004；JarkkoRautio,etal.,NatureReviewDrugDiscovery,7(3),255-270,2008。
本领域技术人员所熟知的是，含羧基的化合物（例如本发明化合物）的酯，例如药学上可接受的酯，可以作为本发明化合物的前药，其在人体或动物体内可分解成为母体酸。药学可接受的酯包括但不限于C1-6烷基酯，例如甲酯，乙酯或丙酯等；C1-6烷氧基甲基酯，例如甲氧基甲基酯；C1-6烷酰氧基甲基酯，例如乙酰氧基甲基酯；烷基取代的甲酰胺基烷基酯，例如N,N-二甲基甲酰胺基甲基酯和N,N-二乙基甲酰胺基甲基酯等（例如参见专利文献US5073641）。
在本申请中，“药物组合物”是指本发明化合物与本领域通常接受的用于将生物活性化合物输送至哺乳动物(例如人)的介质的制剂。该介质包括药学上可接受的赋形剂。
在本申请中，“药学上可接受的赋形剂”包括但不限于任何被相关的政府管理部门许可为可接受供人类或家畜使用的佐剂、载体、赋形剂、助流剂、增甜剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、矫味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。
在本申请中，“治疗有效量”是指本发明化合物的量，当本发明化合物被基于哺乳动物(例如人)时，该量足以有效地治疗哺乳动物(例如人)的疾病。构成“治疗有效量”的本发明化合物的量取决于所用的具体化合物、要治疗的具体病症、病症的起因、药物的靶点、疾病的严重程度、给药方式以及待治疗的哺乳动物的年龄、体重、身体状况等，但可常规地由本领域技术人员根据其自身的知识及本申请公开的内容而决定。
在本申请中，“药物组合”可以指构成该药物组合的所有活性成分与赋形剂共同形成一种药物组合物（即，一种制剂），也可以指构成该药物组合的所有活性物质分别与赋形剂形成各自独立的药物组合物，此时的药物组合包括多个制剂。
DGAT-1相关疾病或病症包括脂代谢异常相关的疾病或病症，其包括但不限于高血脂、高血糖、高血压、肥胖、脂肪肝、冠心病、中风、动脉粥样硬化或丙型肝炎。
具体实施方式
根据本发明的一个方面，本发明提供了式I化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：
式I
本发明的化合物可能含一个或多个手性碳原子，每个不对称碳原子可以是R或S构型，两种构型都在本发明范围之内。因此，化合物可以作为对映异构体、非对映异构体或它们的混合物存在。上述化合物可以选择外消旋体、非对映异构体或对映异构体作为原料或中间体。光学活性的异构体可以使用手性合成子或手性试剂来制备，或者使用常规技术拆分，例如通过色谱法或者分段结晶法。制备/分离个别异构体的常规技术包括由合适的光学纯前体的手性合成，或者使用例如手性高效液相色谱法解析外消旋体(或盐或衍生物的外消旋体)，例如可参见GeraldGübitzandMartinG.Schmid(Eds.),ChiralSeparations,MethodsandProtocols,MethodsinMolecularBiology,Vol.243,2004；A.M.Stalcup,ChiralSeparations,Annu.Rev.Anal.Chem.3:341-63,2010。
本发明的另一方面涉及药物组合物，其包含本发明的化合物以及药学上可接受的赋形剂。本发明的药物组合物可以被配制为固态、半固态、液态或气态制剂，如片剂、胶囊、粉剂、颗粒剂、膏剂、溶液剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球及气溶胶。
本发明的药物组合物可以通过制药领域中公知的方法制备。例如，旨在注射给药的药物组合物可以通过将本发明的化合物或其药学上可接受的盐或前药与灭菌的蒸馏水组合来制备，从而形成溶液剂。可添加表面活性剂以促进形成均匀溶液或混悬液。制备药物组合物的实际方法为本领域技术人员所已知，例如可参见TheScienceandPracticeofPharmacy(制药科学与实践)，20thEdition(PhiladelphiaCollegeofPharmacyandScience,2000)。
本发明的药物组合物的给药途径包括但不限于口服、局部、经皮、肌肉、静脉、吸入、肠胃外、舌下、直肠、阴道及鼻内。例如，适合口服给药的剂型包括胶囊、片剂、颗粒剂以及糖浆等。这些制剂中包含的本发明的化合物可以是固体粉末或颗粒；水性或非水性液体中的溶液或是混悬液；油包水或水包油的乳剂等。上述剂型可由活性化合物与一种或多种载体或辅料经由通用的药剂学方法制成。上述的载体需要与活性化合物或其他辅料兼容。对于固体制剂，常用的无毒载体包括但不限于甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、纤维素、葡萄糖、蔗糖等。用于液体制剂的载体包括但不限于水、生理盐水、葡萄糖水溶液、乙二醇和聚乙二醇等。活性化合物可与上述载体形成溶液或是混悬液。具体的给药方式和剂型取决于化合物本身的理化性质以及所应用疾病的严重程度等。本领域技术人员能够根据上述因素并结合其自身具有的知识来确定具体的给药途径。例如可参见：李俊，《临床药理学》，人民卫生出版社，2008.06；丁玉峰，论临床剂型因素与合理用药，医药导报，26(5)，2007；HowardC.Ansel,LoydV.Allen,Jr,NicholasG.Popovich著，江志强主译，《药物剂型与给药体系》，中国医药科技出版社，2003.05。
本发明的另一方面涉及本发明的化合物或者本发明的药物组合物在制备或组合用药药方案用于抑制DGAT-1活性并治疗和/或预防DGAT-1相关疾病的药物中的用途。在本发明的一个具体实施方式中，DGAT-1相关疾病选自肥胖、冠心病、高血压、高血脂、动脉硬化、II型糖尿病、中风、丙肝。
本发明的另一方面涉及抑制哺乳动物、特别是人的DGAT-1的方法，所述方法包括对有需要的哺乳动物、特别是人给予治疗有效量的本发明的化合物或者本发明的药物组合物或组合用药。
本发明的另一方面涉及抑制哺乳动物、特别是人的DGAT-1活性并治疗和/或预防DGAT-1相关疾病的方法，所述方法包括对有需要的哺乳动物、特别是人给予治疗有效量的本发明的化合物或者本发明的药物组合物或组合用药。在本发明的一个具体实施方式中，DGAT-1相关疾病选自肥胖、冠心病、高血压、高血脂、动脉硬化、II型糖尿病、中风、丙肝。
一方面，本发明的化合物或组合物适用于热血动物；在另一方面，本发明的化合物和组合物适用于哺乳动物，例如人类。
本发明的组合物以符合医学实践规范的方式配制，定量和给药。本发明化合物的“治疗有效量”由要治疗的具体病症、治疗的个体、病症的起因、药物的靶点以及给药方式等因素决定。
在本发明的一些实施方式中，本发明涉及包含本发明的化合物或其在药学上可接受的盐、溶剂化物或前药的药物组合物，所述药物组合物包括但不限于口服剂型、胃肠外给药剂型、外用剂型和直肠给药剂型。在一些实施方式中，所述药物组合物的剂型为片剂、胶囊、丸剂、粉剂、缓释制剂、溶液和悬浮液，用于胃肠外注射的无菌溶液、悬浮液或乳液，用于外用的软膏或乳膏，或者用于直肠给药的栓剂。在其它实施方式中，所述药物组合物为适合单次施予精确剂量的单位剂型。在其它实施方式中，式I化合物的量在约0.001mg/kg体重/天-约1000mg/kg体重/天的范围内。在其它实施方式中，式I化合物的量的范围为约0.5mg/kg体重/天-约50mg/kg体重/天。在一些实施方式中，式I化合物的量为约0.001g/天-约7g/天。在其它实施方式中，式I化合物的量为约0.002g/天-约6g/天。在其它实施方式中，式I化合物的量为约0.005g/天-约5g/天。在其它实施方式中，式I化合物的量为约0.01g/天-约5g/天。在其它实施方式中，式I化合物的量为约0.02g/天-约5g/天。在其它实施方式中，式I化合物的量为约0.05g/天-约2.5g/天。在其它实施方式中，式I化合物的量为约0.1g/天-约1g/天。在其它实施方式中，低于上述范围下限的剂量水平可能也是足够的。在其它实施方式中，可能需要高于上述范围上限的剂量水平。在一些实施方式中，以单剂量施用式I化合物，每天一次。在其它实施方式中，以多剂量施用式I化合物，每天不只一次。在一些实施方式中，每天施用两次式I化合物。在其它实施方式中，每天施用三次式I化合物。在其它实施方式中，每天施用四次式I化合物。在其它实施方式中，每天施用四次以上的式I化合物。在一些实施方式中，所述药物组合物施用于哺乳动物。在其它实施方式中，所述哺乳动物是人。在其它实施方式中，所述药物组合物还包含药物载体、赋形剂和/或助剂。在其它实施方式中，所述药物组合物还包含至少一种治疗剂。
在一些实施方式中，通过口服、经十二指肠、肠胃外(包括静脉内、皮下、肌内、血管内或通过输注方式、外用或经直肠施用包含式I化合物的组合物。在一些实施方式中，所述药物组合物为口服剂型。在其它实施方式中，所述药物组合物的剂型为片剂、胶囊、丸剂、粉剂、缓释剂型、溶液和悬浮液，用于胃肠外注射的无菌溶液、悬浮液或乳液，用于外用的软膏或乳膏，或者用于直肠给药的栓剂。在其它实施方式中，所述药物组合物为适合施予单次精确剂量的单位剂型。在一些实施方式中，所述个体是哺乳动物。在其它实施方式中，所述个体是人。在一些实施方式中，包含式I的化合物的所述组合物与其它的治疗组合使用。
本文中所提供的有效剂量的范围并非意图限制本发明的范围，而是代表优选的剂量范围。但是，最优选的剂量可针对个别个体而进行调整，这是本领域技术人员所了解且可决定的(例如参阅Berkow等人编著，Merck手册，第16版，Merck公司，Rahway，N.J.，1992)。
本发明化合物可以与一种或多种其它的本发明化合物或者一种或多种其它药物联合或组合使用。本发明化合物的组合用药包括但不限于：
1)与奥利司他、西布曲明或类似通过影响食物摄入、营养吸收或能量消耗等方式降低体重的抗肥胖等药物联用；
2)与促胰岛素分泌的磺脲类药物如格列苯脲、格列吡嗪等或与餐后血糖调节剂例如瑞格列奈、那格列奈等药物合用；
3)与增加肠促胰岛素功能如DPP-IV(二肽基肽酶-4)抑制剂如西他列汀和GLP-1(胰高血糖素样肽-1)激动剂如依克那肽和利拉鲁肽等药物联用；
4)与胰岛素增敏剂包括PPAR-Y(过氧化物酶增殖体激活受体-Y)激动剂例如吡格列和罗格列酮，也包括PPAR-a（过氧化物酶增殖体激活受体-a）和PPAR-Y(过氧化物酶增殖体激活受体-Y)联合活性的等药物的联用；
5)与调节肝糖平衡例如二甲双胍、果糖1,6二磷酸酶抑制剂、糖原磷酸化激酶抑制剂、糖原合成酶抑制剂以及糖激酶激活剂的等药物的联用；
6)与减少小肠葡萄糖吸收例如阿卡波糖的等药物的联用；
7)与通过阻碍肾的葡萄糖再吸收的途径的例如SGLT(钠葡萄糖转运体)抑制剂的等药物的联用；
8)与用于治疗长期的高血糖并发症例如醛糖还原酶抑制剂的等药物的联用；
9)与抗高血脂例如HMG-CoA(β-羟-β-甲基戊二酸单酰辅酶A)还原酶抑制剂(他汀类)，PPAR-α（过氧化物酶增殖体激活受体-α）激动剂(贝特类，吉非贝齐)，胆酸多价螯合剂(考来烯胺)，胆固醇吸收抑制剂(植物甾烷醇或合成抑制剂)，胆酸吸收抑制剂以及烟酸和其类似物(尼克酸及其缓释剂型)等药物的联用；
10)与抗高血压例如β受体阻断剂(阿替洛尔、普萘洛尔)，ACE(血管紧张素I转化酶)抑制剂(赖诺普利)，钙离子拮抗剂(氨氯地平)，血管紧张素II受体拮抗剂(替米沙坦)，泌尿系统类(呋塞米、苄噻嗪)等药物的联用；
11)与凝血调节剂例如抗凝血药、纤维蛋白溶剂活化剂和抗血小板药物、凝血酶拮抗剂、凝血因子Xa抑制剂(利伐沙班)、凝血因子VIIa抑制剂、抗血小板药物(阿司匹林、氯吡格雷)、抗凝血药物(肝素、低分子量肝素极其类似物、水蛭素)、华法林等药物的联用；
12)与胰高血糖素抑制剂等药物的联用；
13)与抗炎例如非甾体类抗炎药(阿司匹林)和甾体类抗炎药(可的松)等药物的联用；
14)与抗病毒例如抗丙肝病毒药物(派罗欣)等药物的联用。
本发明化合物的制备
以下反应方案示例性地说明本发明化合物的制备方法。
本领域技术人员应当理解，在以下描述中，只有当取代基的组合可以得到稳定的化合物时，这类取代基的组合才是允许的。
本领域技术人员还应当理解，在下文所述的方法中，中间体化合物官能团可能需要由适当的保护基保护。这样的官能团包括羟基、氨基、巯基及羧酸。合适的羟基保护基包括三烷基甲硅烷基或二芳基烷基甲硅烷基(例如叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基)、四氢吡喃基、苄基等。合适的氨基、脒基及胍基的保护基包括叔丁氧羰基、苄氧羰基等。合适的巯基保护基包括-C(O)-R”(其中R”为烷基、芳基或芳烷基)、对甲氧基苄基、三苯甲基等。合适的羧基保护基包括烷基、芳基或芳烷基酯类。
保护基可根据本领域技术人员已知的和如本文所述的标准技术来引入和除去。
保护基的使用详述于Greene,T.W.与P.G.M.Wuts,ProtectiveGroupsinOrganiSynthesis(有机合成中的保护基),(1999),4thEd.,Wiley中。保护基还可为聚合物树脂。
以下为本发明的式I化合物（其中Rx为H）的示例性反应路线I、V，本领域技术人员可参照该路线合成其中Rx为C1-C4烷基的式I化合物：
反应路线I
反应路线I中包括如下步骤：
步骤1：使式1化合物与二联频哪醇硼酸酯发生取代反应制备式2的硼酸酯化合物。
在该步骤中，使用钯催化剂。可以用于本发明的钯催化剂可以选自双三苯基磷二氯化钯(Pd(PPh3)2Cl2)、四(三苯基膦)钯(Pd(PPh3)4)、乙酸钯(Pd(OAc)2)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(Pd(dppf)Cl2)以及氯化钯(PdCl2)。反应温度为80℃至160℃。用于该反应的溶剂可以选自1,4-二氧六环、四氢呋喃、甲苯等。该反应优选在碱的存在下进行，可以用于该反应的碱选自乙酸钾、碳酸钠、碳酸钾等。
步骤2：使式2的硼酸酯化合物与式3化合物通过Suzuki偶联反应制备式4化合物。
对Suzuki偶联反应的一般性描述可以参见Kotha,S.,etal.,Tetrahedron,58(48),9633-9695,2002。该反应可以在钯催化剂的存在下进行。可以用于本发明的钯催化剂选自双三苯基磷二氯化钯(Pd(PPh3)2Cl2)、四(三苯基膦)钯(Pd(PPh3)4)、乙酸钯(Pd(OAc)2)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(Pd(dppf)Cl2)以及氯化钯(PdCl2)。反应温度为80℃至160℃。用于该反应的溶剂可以选自1,4-二氧六环、甲苯、乙醇以及水。该反应优选在碱的存在下进行。可用的碱优选为无机碱，例如碳酸钠、碳酸钾等。
步骤3：使式4化合物在碱性条件下水解得到相应的式I化合物。
其中，所使用的碱可以选自氢氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾等。可用于该反应的溶剂选自甲醇，乙醇，水等。
上述式1化合物可以按照下列反应路线II或III所示的方法进行制备：
反应路线II
在反应路线II中，使邻碘苯胺衍生物和对溴苯异硫氰酸酯在碱和催化剂的作用下发生关环反应以制备式1化合物。
对上述反应的一般性描述参见Ambati,N.B.,etal.,Syn.Commun.,27(9),1487-1493,1997。该反应中所用的碱可以选自碳酸钾、氢氧化钾、三乙胺、二异丙基乙胺(DIPEA)、吡啶等。该反应中所用的催化剂可选自碘化亚铜、溴化亚酮、三氯化铁等。该反应中所用的溶剂可选自二甲基亚砜（DMSO）、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、水等。反应温度为80℃-240℃。
反应路线III
在反应路线III中，使2-溴苯并噻唑衍生物和对溴苯胺或单取代的对溴苯胺在催化剂的作用下发生取代反应以制备式1化合物。其中所使用的催化剂可选自氯化氢、氢化钠、二异丙基乙胺(DIPEA)等。该反应中所用的溶剂可选自乙醇、1,4-二氧六环、四氢呋喃、水等。反应温度为50℃-140℃。
上述式3化合物可以按照下列反应路线IV所示的方法进行制备：
反应路线IV
在反应路线IV中，使式5化合物与式6化合物进行Mitsunobu反应以制备式3化合物。对于Mitsunobu反应的一般性描述，参见Mitsunobu,O.,Synthesis1981,1-28。反应优选在催化剂的存在下进行。可用于该反应的催化剂为三苯基膦(PPh3)和偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)或偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)、三丁基膦和N,N,N’N’-四甲基偶氮二甲酰胺(TMAD)等。该反应中所用的溶剂可以选自四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、DMF等。反应温度可以为0℃至室温。
反应路线V
反应路线V中包括如下步骤：
步骤4：使式3化合物与二联频哪醇硼酸酯发生取代反应制备式7的硼酸酯化合物。
在该步骤中，使用钯催化剂。可以用于本发明的钯催化剂可以选自双三苯基磷二氯化钯(Pd(PPh3)2Cl2)、四(三苯基膦)钯(Pd(PPh3)4)、乙酸钯(Pd(OAc)2)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(Pd(dppf)Cl2)以及氯化钯(PdCl2)。反应温度为80℃至160℃。用于该反应的溶剂可以选自1,4-二氧六环、四氢呋喃、甲苯等。该反应优选在碱的存在下进行，可以用于该反应的碱选自乙酸钾、碳酸钠、碳酸钾等。
步骤5：使式7的硼酸酯化合物与式1化合物通过Suzuki偶联反应制备式4化合物。
对Suzuki偶联反应的一般性描述可以参见Kotha,S.,etal.,Tetrahedron,58(48),9633-9695,2002。该反应可以在钯催化剂的存在下进行。可以用于本发明的钯催化剂选自双三苯基磷二氯化钯(Pd(PPh3)2Cl2)、四(三苯基膦)钯(Pd(PPh3)4)、乙酸钯(Pd(OAc)2)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(Pd(dppf)Cl2)以及氯化钯(PdCl2)。反应温度为80℃至160℃。用于该反应的溶剂可以选自1,4-二氧六环、甲苯、乙醇以及水。该反应优选在碱的存在下进行。可用的碱优选为无机碱，例如碳酸钠、碳酸钾等。
步骤3：使式4化合物在碱性条件下水解得到相应的式I化合物。
其中，所使用的碱可以选自氢氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾等。可用于该反应的溶剂选自甲醇，乙醇，水等。
实施例
下文所描述的实验、合成方法以及所涉及的中间体是对本发明的阐明，并不限制本发明的范围。
本发明中实验所使用的起始原料或购买自试剂供应商或经由标准方法由已知原料制备。除非另有说明，本文的实施例应用下述条件：
温度的单位是摄氏度（℃）；室温的定义是18-25℃；
有机溶剂使用无水硫酸镁或无水硫酸钠干燥；使用旋转蒸发仪在减压升温条件下旋干（例如：15mmHg，30℃）；
柱层析分离时使用硅胶作为载体，TLC表示硅胶薄层板；
通常情况下，反应的进度通过TLC或LC-MS监测；
最终产品的鉴定由核磁共振（BrukerAVANCE300，300MHz）和LC-MS（Brukeresquine6000，Agilent1200series）完成。
实施例1
3-(5-(4-(苯并噻唑-2-氨基)苯基)嘧啶-2-氧基)-2,2-二甲基丙酸的制备
中间体1A：3-(5-溴嘧啶-2-氧基)-2,2-二甲基丙酸甲酯
将5-溴-2-羟基嘧啶（3.5g,0.02mol）、三苯基磷（7.86g,0.03mol）溶解在THF中，氮气保护下加入DIAD（4.95mL,0.025mol），在室温下搅拌1h。将羟基新戊酸甲酯（3.3g,0.025mol）溶解在THF中，并在氮气保护下将所得溶液加入到上述溶液中，在室温下反应过夜。浓缩，用硅胶柱分离，得3.1g化合物1A，收率53.8%。
MS(ESI,m/z):[M+H]+：421
1H-NMR（300MHz，DMSO）：8.75(s,2H),4.31(s,2H),3.61(s,3H),1.23(s,6H)。
中间体1B：N-(4-溴苯基)苯并噻唑-2-胺
将2-碘苯胺(4.38g,0.02mol)和碳酸钾（5.52g,0.04mol）置于烧瓶中，加入25mLDMSO。在氮气保护下加入4-溴苯异硫氰酸酯（6.42g,0.03mol），在室温下搅拌30分钟。加入碘化亚铜（0.38g,0.002mol），然后在氮气保护下加热到120°C，反应过夜。冷却到室温，倒入水中，析出沉淀。过滤，将所得固体用硅胶柱分离，得2.41g化合物1B，收率39.5%。
MS(ESI,m/z):[M+H]+：305
1H-NMR（300MHz，DMSO）：10.62(s,1H),7.78-7.83(m,3H),7.63(d,1H),7.51-7.56(m,2H),7.31-7.36(m,1H),7.15-7.20(m,1H)。
中间体1B也可以通过如下方式制备：
将2-氯苯并噻唑（1.24mL,10mmol）、对溴苯胺（1.72g,10mmol）溶解在乙醇中，加入4N盐酸的1,4-二氧六环溶液（1mL,4mmol）。在微波照射下，于120°C反应1h。冷却到室温，过滤，将沉淀用少量乙醇洗涤，干燥得2.13g化合物1B，收率70.0%
中间体1C：N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼环戊-2-基)苯基)苯并噻唑-2-胺
将化合物1B（1.49g,4.89mmol）、双联频哪醇硼酸酯（2.48g,9.78mmol）、醋酸钯（0.11g，0.49mmol）、三环己基磷（0.27g,0.98mmol）和醋酸钾（0.96g,9.78mmol）置于烧瓶中，加入1,4-二氧六环50mL，加热到140°C，并在氮气保护下反应过夜。冷却到室温，滤除固体，将滤液浓缩，用硅胶柱分离，得1.53g化合物1C，收率88.9%。
MS(ESI,m/z):[M+H]+：353
1H-NMR（300MHz，DMSO）：10.63(s,1H),7.77-7.84(m,3H),7.63-7.68(m,3H),7.32-7.37(m,1H),7.15-7.20(m,1H),1.29(s,12H)。
中间体1D：3-(5-(4-(苯并噻唑-2-氨基)苯基)嘧啶-2-氧基)-2,2-二甲基丙酸甲酯
将化合物1C（0.75g,2.1mmol）、化合物1A（0.61g,2.1mmol）、醋酸钯（47mg,0.21mmol）、三环己基磷（118mg,0.42mmol）和碳酸钾（0.57g,4.2mmol）置于烧瓶中，加入1,4-二氧六环5mL、水1mL。在120°C微波反应器中反应1小时。冷却到室温，滤除固体，将滤液浓缩，用硅胶柱分离，得0.24g化合物1D，收率26.2%。
MS(ESI,m/z):[M+H]+：435
1H-NMR（300MHz，DMSO）：10.67(s,1H),8.93(s,2H),7.91(d,2H),7.82(d,1H),7.73(d,2H),7.62(d,1H),7.32-7.37(m,1H),7.15-7.20(m,1H),4.38(s,2H),3.63(s,3H),1.27(s,6H)。
化合物(1)：3-(5-(4-(苯并噻唑-2-氨基)苯基)嘧啶-2-氧基)-2,2-二甲基丙酸将化合物1D（239mg,0.55mmol）用甲醇溶解，加入2N氢氧化钠溶液0.55mL，加热到50°C，反应3小时。减压除去甲醇，将水层用2N盐酸调至pH=3，过滤，将沉淀用水洗，干燥，得213mg化合物(1)，收率92.2%。
MS(ESI,m/z):[M+H]+：421
1H-NMR（300MHz，DMSO）：10.67(s,1H),8.93(s,2H),7.91(d,2H),7.82(d,1H),7.73(d,2H),7.62(d,1H),7.32-7.37(m,1H),7.15-7.20(m,1H),4.34(s,2H),1.24(s,6H)。化合物(1-Na)：3-(5-(4-(苯并噻唑-2-氨基)苯基)嘧啶-2-氧基)-2,2-二甲基丙钠盐
化合物1（4.2g，10mmol）溶于42mL四氢呋喃中，缓慢加入1mL10N氢氧化钠水溶液，反应2小时。向反应液中加入210mL乙酸乙酯，过滤，所得固体用四氢呋喃和乙酸乙酯的混合溶液重结晶，得4.16g白色片状晶体（1-Na），收率94%。
MS(ESI,m/z):[M+H]+：421.2
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:10.88(s,1H),8.86(s,2H),7.92(d,2H,J=8.4Hz),7.82(d,1H,J=7.2Hz),7.71(d,2H,J=8.7Hz),7.63(d,1H,J=7.2Hz),7.45(t,2H,J=7.5Hz),7.32(t,1H,J=7.5Hz),4.29(s,2H),1.08(s,6H).
实施例2
2,2-二甲基-3-(5-(4-(噻唑[4,5-c]吡啶-2基氨基)苯基)嘧啶-2-氧基)丙酸的制备
中间体2B：噻唑[4,5-c]吡啶-2(3H)-硫酮
将4-氯吡啶-3-胺2A（500mg，3.9mmol）与乙基黄原酸钾（950mg，5.9mmol）溶于6ml干燥的N-甲基吡咯烷酮，在微波中加热至150℃搅拌反应1h。冷却至室温后，加入1ml醋酸及100ml水，过滤，固体用乙醇-水（1：2）洗涤，干燥，得530mg黑色固体2B，收率80.9%。
MS(ESI,m/z):[M+H]+：169.1
1H-NMR（300MHz，DMSO-d6）:8.52(s,1H),8.39(d,1H,J=5.4Hz),7.81(d,1H,J=5.1Hz).中间体2C：2-氯噻唑[4,5-c]吡啶
将噻唑[4,5-c]吡啶-2(3H)-硫酮2B（200mg，1.2mmol）与磺酰氯（5ml）混合后室温搅拌过夜。冰浴下缓慢滴加水除去过量的化合物磺酰氯，溶液用aq.NaOH调节pH=7，水层用乙酸乙酯萃取，有机相经饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥后，浓缩旋干得127mg黑色固体2C，收率62%。
MS(ESI,m/z):[M+H]+：171.1
1H-NMR（300MHz，DMSO-d6）:9.24(s,1H),8.59(s,1H),8.20(d,1H,J=5.1Hz).中间体2D：N-(4-溴苯基)噻唑[4,5-c]吡啶-2-胺
将2-氯噻唑[4,5-c]吡啶2C（100mg，0.58mmol），对溴苯胺（100mg，0.58mmol）混合均匀，加入5ml乙醇及0.1ml二氧六环-盐酸（4N）混合溶液，微波加热至120℃搅拌1h。向反应溶液中加入5ml饱和碳酸钠溶液，用乙酸乙酯萃取，有机相浓缩后经柱层析纯化（流动相为正己烷/乙酸乙酯=1：1）得115mg黄色固体2D，收率64.8%。
MS(ESI,m/z):[M+H]+：307.9
1H-NMR（300MHz，DMSO-d6）:10.87(s,1H),8.83(s,1H),8.29(d,1H,J=5.1Hz),7.91(dd,1H,J1,2=0.6Hz,J1,3=5.1Hz),7.78(d,2H,J=9Hz),7.57(d，2H,J=8.7Hz).
中间体2F：2,2-二甲基-3-((5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)氧基)丙酸甲酯
将联硼酸频那醇酯（17.6g,69.4mmol），3-(5-溴嘧啶-2-氧基)-2,2-二甲基丙酸甲酯1A(10g,34.7mmol),醋酸钾（10.2g,104.1mmol），[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(2.9g,3.5mmol)在氮气保护下，加入到120mL的1,4-二氧六环中，将反应液加热回流过夜，浓缩反应液，残渣溶于水溶，用乙酸乙酯提取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析（流动相正己烷/乙酸乙酯=1:4）的8.3g白色固体2F，收率71.2%。
MS(ESI,m/z):[M+H]+：337.1
1H-NMR（300MHz，CDCl3）:8.82(s,2H),4.46(s,2H),3.69(s,3H),1.35(s,12H).
中间体2E：2,2-二甲基-3-(5-(4-(噻唑[4,5-c]吡啶-2基氨基)苯基)嘧啶-2-氧基)丙酸甲酯将化合物（2D）N-(4-溴苯基)噻唑[4,5-c]吡啶-2-胺（91mg，0.3mmol），2,2-二甲基-3-((5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)氧基)丙酸甲酯(2F)（100mg，0.3mmol），无水碳酸钠（64mg，0.6mmol），二（三苯基膦）二氯化钯（5mg，0.007mmol）混合于5ml二氧六环-水（8：1）中，微波加热至120℃反应1h。混合物经柱层析纯化（流动相正己烷/乙酸乙酯=1：1），得80mg白色固体2E，收率61.3%。
MS(ESI,m/z):[M+H]+：436.3
1H-NMR（300MHz，DMSO-d6）:10.90(s,1H),8.92(s,1H),8.85(s,1H),8.29(d,1H,J=5.1Hz),7.92(m,3H),7.79(s,1H),7.76(s,1H),4.38(s,2H),3.63(s,3h),1.27(s,6H).
化合物2：2,2-二甲基-3-(5-(4-(噻唑[4,5-c]吡啶-2基氨基)苯基)嘧啶-2-氧基)丙酸
将化合物（2E）2,2-二甲基-3-(5-(4-(噻唑[4,5-c]吡啶-2基氨基)苯基)嘧啶-2-氧基)丙酸甲酯（80mg，0.18mmol）溶于10ml乙醇，加入1NNaOH（2ml），室温搅拌过夜。滴加盐酸调节pH至弱酸性，浓缩，过滤，得75mg白色固体2，收率98%。
MS(ESI,m/z):[M+H]+：422.3
1H-NMR（300MHz，DMSO-d6）:12.37(br,1H),11.28(s,1H),8.83(s,2H),8.57(s,1H),8.05(s,1H),7.60-7.74(m,5H),4.28(s,2H),1.08(s,6H).
实施例3
3-((5-(4-((4-氟苯并噻唑-2-基)氨基)苯基)嘧啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基丙酸钠盐的制备
中间体3C：N-(4-溴苯基)-4-氟苯并噻唑-2-胺
2-溴-6-氟苯胺3A(500mg,2.63mmol)和碳酸钾（5726mg,5.26mmol）置于烧瓶中，加入10mlDMSO，氮气保护下加入4-溴苯异硫氰酸酯3B（845mg,3.95mmol）,室温搅拌30分钟。加入碘化亚铜（50mg,0.263mmol）,然后氮气保护下加热到120℃，反应过夜。冷却到室温，倒入水中，析出沉淀，过滤，得383mg化合物3C，无需纯化，直接用于下一步，收率45.2%。
MS(ESI,m/z):[M+H]+：324.0
中间体3D：3-((5-(4-((4-氟苯并噻唑-2-基)氨基)苯基)嘧啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基丙酸甲酯
N-(4-溴苯基)-4-氟苯并噻唑-2-胺3C（100mg,0.31mmol），2,2-二甲基-3-((5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)氧基)丙酸甲酯2F（156mg,0.465mmol），1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯（25mg,0.031mmol）,和碳酸钠（66mg,0.62mmol）置于微波管中，加入1，4-二氧六环5ml和水1ml。在120℃，微波反应器中反应1小时。冷却到室温，滤除固体，滤液浓缩，用硅胶柱分离，得74mg化合物3D，收率52.9%。
MS(ESI,m/z):[M+H]+：453.2
中间体3E：3-((5-(4-((4-氟苯并噻唑-2-基)氨基)苯基)嘧啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基丙酸3-((5-(4-((4-氟苯并噻唑-2-基)氨基)苯基)嘧啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基丙酸甲酯3D（74mg,0.16mmol）用甲醇溶解，加入2N的氢氧化钠溶液0.16ml,室温下反应3小时，减压除去甲醇，水层用2N盐酸调pH=3，过滤，沉淀用水洗，干燥，得44mg化合物3E，收率62.9%。
MS(ESI,m/z):[M+H]+：439.3
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:12.44(s,1H),10.83(s,1H),8.93(s,2H),7.92(d,2H,J=8.7Hz),7.78(d,2H,J=9.0Hz),7.66-7.69(m,1H),7.19-7.23(m,2H),4.35(s,2H),1.21(s,6H).
化合物3：3-((5-(4-((4-氟苯并噻唑-2-基)氨基)苯基)嘧啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基丙酸钠盐
3-((5-(4-((4-氟苯并噻唑-2-基)氨基)苯基)嘧啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基丙酸3E（43mg，0.1mmol）溶于四氢呋喃中，加入1N的氢氧化钠溶液0.1ml，室温下反应3h。反应液中加入乙酸乙酯，析出沉淀，过滤，滤饼用0.1ml水洗涤，得45mg化合物3，收率：97.8%。MS(ESI,m/z):[M+H]+：439.3；
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:11.32(s,1H),8.86(s,2H),7.90(d,2H,J=7.2Hz),7.70(d,2H,J=8.7Hz),7.60(d,1H,J=7.2Hz),7.10-7.20(m,2H),4.30(s,2H),1.10(s,6H).
实施例4
3-(5-(4-(苯并噁唑-2-氨基)苯基)嘧啶-2-氧基)-2,2-二甲基丙酸的制备
中间体4A：3-((5-(4-氨基苯基)嘧啶-2基)氧基)-2,2-二甲基丙酸甲酯
4-氨基苯硼酸频那醇酯（761mg，3.47mmol），3-(5-溴嘧啶-2-氧基)-2,2-二甲基丙酸甲酯1A（1g，3.47mmol），四三苯基磷钯（200mg，0.1735mmol）和碳酸钠（552mg，5.21mmol）置于烧瓶中，于120℃反应8小时。冷却到室温，滤除固体，滤液用水洗涤，有机层干燥浓缩，用甲醇/水重结晶，得760mg化合物4A，收率：72.76%。
MS(ESI,m/z):[M+H]+：302.1
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:8.64(s,2H),7.33(d,2H,J=8.4Hz),6.83(d,2H,J=8.4Hz),4.42(s,2H),3.71(s,3H),1.36(s,6H).
中间体4B：3-(5-(4-(苯并噁唑-2-氨基)苯基)嘧啶-2-氧基)-2,2-二甲基丙酸甲酯2-氯苯并恶唑（224mg，1.46mmol）和3-((5-(4-氨基苯基)嘧啶-2基)氧基)-2,2-二甲基丙酸甲酯4A（200mg，0.66mmol）溶于DMF中，110度下反应3h。冷却至室温，反应液用水洗，乙酸乙酯萃取，有机层干燥浓缩，用硅胶柱分离，得240mg化合物4B，收率：87.0%。
MS(ESI,m/z):[M+H]+：419.2
化合物4：3-(5-(4-(苯并噁唑-2-氨基)苯基)嘧啶-2-氧基)-2,2-二甲基丙酸
3-(5-(4-(苯并噁唑-2-氨基)苯基)嘧啶-2-氧基)-2,2-二甲基丙酸甲酯4B（240mg,0.57mmol）用甲醇溶解，加入2N的氢氧化钠溶液0.57ml,室温下反应3小时，减压除去甲醇，水层用2N盐酸调pH=3，过滤，沉淀用水洗，干燥，得142mg化合物4，收率61.7%。
MS(ESI,m/z):[M+H]+：405.1；
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:12.51(s,1H),10.82(s,1H),8.91(s,2H),7.89(d,2H,J=8.7Hz),7.76(d,2H,J=8.7Hz),7.50(t,2H,J=7.5Hz),7.22-7.27(m,1H),7.12-7.18(m,1H),4.35(s,2H),1.23(s,6H).
实施例5
1-(((5-溴嘧啶-2-基)氧基)甲基)环丙酸乙酯的制备
中间体5A：1-（羟甲基）环丙酸乙酯
将1,1-环丙二羧酸二乙酯（0.88ml，5mmol）溶于10mlTHF中，在氮气保护及室温条件下，缓缓地滴入LiAl(O-t-Bu)3H的THF溶液（1.1M，10ml，11mmol）。加热至回流，反应2小时完成，加入饱和氯化铵水溶液终止反应，产生大量沉淀，过滤，收集有机相，干燥，旋干，用硅胶柱分离（正己烷：乙酸乙酯=10:1），得400mg无色液体5A，收率55.5%。
MS(ESI,m/z):[M+H]+：167.1；
1H-NMR（300MHz，CDCl3）δ:4.14(q,2H,J=7.2Hz),3.54(s,2H),1.38(t,3H,J=7.2Hz),1.01-1.23(m,4H).
参考文献：TetrahedronLetters,1999,40(30),5467-5470.
化合物5：1-(((5-溴嘧啶-2-基)氧基)甲基)环丙酸乙酯
将5-溴-2-羟基嘧啶（850mg，4.86mmol）和三苯基膦（1.91g，7.3mmol）溶于THF，然后加入偶氮羧酸二异丙酯DIAD（1.19ml，6mmol），反应溶液在室温下搅拌1小时。接着加入醇1-（羟甲基）环丙酸乙酯5A（700mg，4.86mmol），反应在室温下搅拌过夜。蒸除溶剂，用硅胶柱分离（正己烷：乙酸乙酯=20:1），得580mg白色固体5，收率39.7%。
MS(ESI,m/z):[M+H]+：300.9；
1H-NMR（300MHz，CDCl3）：8.55(s,2H)4.53(s,2H)4.16(q,2H,J=7.2Hz)1.41(dd,2H,J=4.2Hz,3.0Hz)1.23(t,3H,J=7.2Hz)1.06(dd,2H,J=4.2Hz,3.0Hz).
实施例6
1-(((5-(4-(苯并噻唑-2-基氨基)苯基)嘧啶-2-基)氧基)甲基)环戊酸的制备
中间体6A：1-((苄氧基)甲基)环戊酸甲酯
将环戊基甲酸甲酯（1.28g，10mmol）溶于20mL四氢呋喃中，氮气保护，在-78℃下缓慢滴加六甲基二硅基胺基钾KHMDS（3.0g，15mmol）的四氢呋喃溶液。滴加完毕后，在-78℃下继续反应30分钟，然后加入苄基氯甲基醚（2.03g，13mmol）。反应液自然升至室温，反应过夜。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。有机相合并，干燥，过滤，旋干，得1.69g无色液体6A，收率68.1%。粗产物无需进一步处理，直接用于下一步。
MS(ESI,m/z):[M+H]+：249.1
中间体6B：1-(羟甲基)环戊酸甲酯
向化合物1-((苄氧基)甲基)环戊酸甲酯6A（1.69g，6.81mmol）的乙醇溶液中加入钯碳（0.17g，10%w/w）和1mL盐酸，催化氢化反应1天。将反应液过滤，柱层析分离得663mg无色液体6B，收率61.4%。
MS(ESI,m/z):[M+H]+：180.9
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:3.71(s,3H),3.57(s,2H),2.42(s,1H),1.92-2.00(m,2H),1.64-1.78(m,6H)。
参考文献：Bioorganic&MedicinalChemistryLetters,2010,20(8),2617-2621.
中间体6C：1-(((5-溴嘧啶-2-基)氧基)甲基)环戊酸甲酯
化合物5-溴嘧啶-2-酚（354mg，2.24mmol），1-(羟甲基)环戊酸甲酯6B（395mg，2.04mmol）置于烧瓶中，加入四氢呋喃10mL，氢氧化钠（163mg，4.08mmol）。在80℃下反应3h。冷却到室温，滤除固体，滤液浓缩，用硅胶柱分离，得468mg化合物6C，收率73.0%。
MS(ESI,m/z):[M+H]+：315.0
中间体6D：1-(((5-(4-(苯并噻唑-2-基氨基)苯基)嘧啶-2-基)氧基)甲基)环戊酸甲酯将N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼环戊-2-基)苯基)苯并噻唑-2-胺1C（100mg,0.28mmol），1-(((5-溴嘧啶-2-基)氧基)甲基)环戊酸甲酯6C（74mg,0.24mmol），醋酸钯（5mg,0.024mmol）,三环己基磷（13mg,0.048mmol）和醋酸钾（47mg,0.48mmol）置于烧瓶中，加入1，4-二氧六环5ml，水1ml。在120℃，微波反应器中反应1小时。冷却到室温，滤除固体，滤液浓缩，用硅胶柱分离，得30mg化合物6D，收率27.3%。
MS(ESI,m/z):[M+H]+：461.2［M+H］+
化合物6：1-(((5-(4-(苯并噻唑-2-基氨基)苯基)嘧啶-2-基)氧基)甲基)环戊酸
1-(((5-(4-(苯并噻唑-2-基氨基)苯基)嘧啶-2-基)氧基)甲基)环戊酸甲酯6D（30mg,0.065mmol）用甲醇溶解，加入2N的氢氧化钠溶液0.16ml,室温下反应3小时，减压除去甲醇，水层用2N盐酸调pH=3，过滤，沉淀用水洗，干燥，得18mg化合物6，收率60.0%。
MS(ESI,m/z):[M+H]+：447.2
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:12.39(s,1H),10.83(s,1H),8.92(s,2H),7.95(d,2H,J=8.7Hz),7.83(d,1H,J=7.5Hz),7.75(d,2H,J=8.4Hz),7.64(d,1H,J=7.8Hz),7.34(t,1H,J=7.2Hz),7.18(t,1H,J=7.8Hz),4.41(s,2H),1.99-2.08(m,2H),1.67-1.71(m,6H).
实施例化合物：
下列化合物(表一)利用类似起始原料通过类似于上述方法而制备：
生物活性评价
以下，对本发明的化合物进行体内和体外试验以评价其对于DGAT1酶的抑制活性及其通路下游甘油三酯吸收抑制活性。
实施例7：DGAT-1抑制剂的体外筛选（HEPG2细胞系的鼠类DGAT-1酶抑制活性评 价）
DGAT-1抑制剂的体外筛选用的是表达DGAT-1的人肝癌细胞系HEPG2。简要地说，其过程包括：收集细胞，在含10mMTris-HCl[pH7.4]、250mM蔗糖以及蛋白酶抑制剂的缓冲液中超声匀浆细胞后，于2000g和4°C下离心10分钟，收集上清液，保存于-80°C待用。
DGAT-1的活性分析方法是基于现有技术(AlanM.Birch,etal.,JournalofMedicinalChemistry,52(6),1558-1568,2009)的一种改进方法：首先将化合物（终浓度0.0001至10μM）与20μg的HEPG2蛋白共孵育10min，然后加入1,2-二油酰-sn-甘油（终浓度1mM，溶于12.5%乙醇溶液）和14C油酰辅酶A（终浓度30μM）开始反应。室温孵育1小时，之后加入300μl异丙醇：庚烷（7:1）混合物终止反应。随后，向反应体系中加入200μL庚烷和200μL0.1M碳酸盐缓冲液（pH9.5）。放射性的甘油三脂被萃取到有机相中。用液闪计数法对上层庚烷进行定量测定分析DGAT-1的活性。通过计算化合物相对于参考化合物的抑制百分比得到DGAT-1的抑制效率。
上述方法测得实施例化合物3001-3080的IC50小于1000nM，实施例化合物3004,3010,3013,3040,3042,3075半数抑制浓度IC50小于500nM。
实施例8：DGAT-1抑制剂的体外筛选（SF9细胞系的人类DGAT1酶抑制活性评价）
DGAT1抑制剂体外检测试验以昆虫细胞表达的重组人DGAT1蛋白为酶源。简要来说，用编码有人DGAT1的重组杆状病毒感染SF9细胞，收获细胞，用冰预冷的DPBS清洗一遍，加入匀浆缓冲液[250mM蔗糖，10mMTris-HCl（pH7.4），蛋白酶抑制剂]重悬细胞，匀浆器裂解细胞，10000g离心30min，去除细胞碎片，上清中的线粒体膜用超离心的方法收集（100000g离心60min），用匀浆缓冲液重悬线粒体膜，保存于-80℃。DGAT1酶学活性实验参考文献(J.Med.Chem.2009,52,1558–1568)，并加以改进。终浓度0.0001-10uM的化合物与终浓度10ug的SF9微粒体蛋白，终浓度100mM的MgCl2预孵育15min。加入终浓度100uM的1,2dioleoyl-sn-glycerol（溶解于12.5%乙醇溶液）和终浓度为30uM的同位素标记的14ColeoylcoenzymeA启动酶反应，室温孵育30min。以300ul异丙醇:庚烷7:1溶液终止反应。放射性甘油三酯产物经有机相200ul庚烷和200ul0.1Mcarbonatebuffer分离。通过液体闪烁技术对处于上层庚烷层的产物进行计数定量分析。DGAT1抑制活性以相对于参考化合物的%抑制率来表示。
提供上述方法测得实施例化合物3001-3080的IC50小于1000nM，其中实施例化合物（表二）显示出良好的人类DGAT1酶抑制活性。
表二体外SF9细胞株人类DGAT1酶抑制活性
#:100nM<IC 50 ≤1000nM
##:10nM<IC 50 ≤100nM
实施例9：口服脂耐量实验（OLTT）
材料与方法：
试剂：玉米油（cornoil）购自Sigma公司；血甘油三酯测定试剂盒(GPO-PAP法)购自中生北控生物科技股份有限公司。
动物：ICR小鼠，雄性，体重20-22g，购自北京华阜康生物科技股份有限公司。将动物饲养于SPF级动物房，室温20-25℃，湿度40-60%。动物房维持12小时光照/黑暗循环，动物饲养及操作遵循国家实验动物管理条例要求。
实验方法：将正常ICR小鼠于实验前根据体重随机分组。使小鼠禁食过夜（16小时）后，自尾尖取血（-30min），并于取血后立即用受试化合物灌胃，灌胃量5mL/kg。化合物灌胃后30分钟，再次从小鼠尾尖取血（0min）并于取血后立即用玉米油灌胃，灌胃量5mL/kg。分别于玉米油灌胃后60、120、180及240分钟自小鼠尾尖取血。对所取6个时间点血液样品按照试剂盒说明书要求测定血甘油三酯，并绘制血甘油三酯-时间变化曲线。
统计方法：对组间数据比较应用单因素方差分析，P<0.05被认为在统计学上有显著性差异。
通过上述方法，测得：在使用玉米油4小时后，10mg/kg的实施例1-80化合物与空白对照相比（曲线下面积AUC值），给药组显示出降低血清中甘油三酯的活性，实施例化合物编号（表三）显示出给药组相对于空白组血清中甘油三酯降低百分比。
表三实施例化合物甘油三酯吸收抑制
#:10%<甘油三酯降低（%）≤30%
##:30%<甘油三酯降低（%）≤60%
综上所述，由表一、表二、表三的数据可看出，通式I化合物在体内和体外的生物活性评价，对于鼠源和人源的DGAT1酶在体内和体外的生物活性评价中显示出良好的抑制作用。

Claims (8)

1.如下任一的化合物或其药学上可接受的盐：
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述药学上可接受的盐选自钠盐、钾盐、钙盐、锂盐、镁盐、锌盐、铵盐、四甲基铵盐、四乙基铵盐、二甲基氨基盐、三乙胺盐、三甲基铵盐、乙胺盐、二乙醇胺盐、精氨酸盐、赖氨酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐。
3.如权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述药学上可接受的盐选自钠盐、钾盐或钙盐。
4.一种药物组合物，其包括权利要求1至3中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂。
5.药物组合，其包括权利要求1至3中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐与其它药物的组合，所述其它药物选自下述中至少一种：抗肥胖药、降糖药、降血脂药、抗高血压药、凝血调节药、非甾体类抗炎药、甾体类抗炎药以及抗丙肝病毒药。
6.如权利要求5所述的药物组合，其中所述降血脂药选自他汀类、贝特类、烟酸类或鱼油类。
7.权利要求1至3中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于抑制DGAT-1活性的药物中的用途。
8.如权利要求7所述的用途，其中所述药物用于治疗和/或预防选自如下的疾病或病症：肥胖、冠心病、高血压、高血脂、动脉硬化、II型糖尿病、中风或丙肝。
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