JP2012519160A - Ｐｄｅ４阻害剤及びｎｓａｉｄを含有する組み合わせ薬 - Google Patents

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Abstract

本発明は、１つ以上のＰＤＥ４阻害剤に加えて、少なくとも１つのＮＳＡＩＤ（＝非ステロイド系抗炎症薬）（２）を含有する新規組み合わせ薬、それを生成するための方法、及びＣＯＰＤ、慢性副鼻腔炎及び喘息などの特定の呼吸管の疾患を処置するためのその使用に関する。本発明は、具体的には、１つ以上の、好ましくは１つの、一般式（１）（式中、ＸはＳＯ又はＳＯ２、好ましくはＳＯであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、請求項１に記載の通り定義される）で表されるＰＤＥ４阻害剤に加えて、少なくとも１つのＮＳＡＩＤ（２）を含む組み合わせ薬に関する。また、本発明は、前記組み合わせ薬の生成及び呼吸管疾患の処置におけるその使用に関する。

Description

本発明は、１つ以上のＰＤＥ４阻害剤に加えて、少なくとも１つのＮＳＡＩＤ（＝非ステロイド系抗炎症薬）（２）を含有する新規組み合わせ薬、それを調製するための方法、及び例えば、ＣＯＰＤ、慢性副鼻腔炎及び喘息などの特定の呼吸器病を処置するためのその使用に関する。
本発明は、具体的には、１以上の、好ましくは１つの、一般式（１）で表されるＰＤＥ４阻害剤
Figure 2012519160
（式中、Ｘは、ＳＯ又はＳＯ２であり、好ましくはＳＯであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、請求項１に示される意味を有する）
に加えて、少なくとも１つのＮＳＡＩＤ（２）を含む組み合わせ薬、その調製、及び呼吸器病を処置するための使用に関する。
先行技術
EP07118901.3は、ＰＤＥ４阻害剤としての式（１）で表される置換ピペリジノ−ジヒドロチエノピリミジン、その調製、及び呼吸器病を処置するためのその使用について開示している。
また、例えば、ロリプラムなどの多くの「第１世代」ＰＤＥ４阻害剤は、望ましくない副作用に至ることが知られている。したがって、本発明の目的は、低い副作用プロファイルを有する、ＰＤＥ４阻害剤を含有する薬剤又は組み合わせ薬を提供することであった。
本発明の詳細な説明
驚くべきことに、現在、−ＰＤＥ４阻害剤に加えて、具体的には、ＰＤＥ４阻害剤として知られている式（１）で表されるピペリジノ−ジヒドロチエノピリミジンスルホキシド（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、請求項１に示される意味を有する）（１）に加えて−、少なくとも１つのＮＳＡＩＤ（２）を含有する組み合わせ薬は、対応するＰＤＥ４阻害剤、又は、対応する式（１）で表されるピペリジノ−ジヒドロチエノピリミジンスルホキシドのみを含有する薬剤と比較して、著しく低いＰＤＥ４介在性副作用プロファイルを有することが、見出されている。したがって、（ＰＤＥ４阻害剤としての）対応する式（１）で表されるジヒドロチエノピリミジンスルホキシドの投薬量を著しく増やすことができるので、例えば、呼吸器病、特に、ＣＯＰＤ、慢性副鼻腔炎及び喘息などの処置におけるその有効性を高めると同時に、副作用プロファイルを低く保つ。したがって、これは使用されるＰＤＥ４阻害剤の治療域をより広くする。
したがって、本発明は、１つ以上のＰＤＥ４阻害剤に加えて、少なくとも１つのＮＳＡＩＤ（＝非ステロイド系抗炎症薬）（２）を含有する新規組み合わせ薬に関する。
ラットモデルにおける体重減少に対する効果を示す。 ラットモデルにおける白血球及び好中球に対する効果を示す。 ラットモデルにおける体重減少に対する効果を示す。 ラットモデルにおける白血球及び好中球に対する効果を示す。
本発明は、好ましくは、１つ以上、好ましくは１つの、ＰＤＥ４阻害剤としての一般式（１）
Figure 2012519160
［式中、
Ｘは、ＳＯ又はＳＯ２を意味し、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキルを意味し、
Ｒ２は、Ｈであるか、又はＣ１−１０−アルキル及び及びＣ２−６−アルケニルの中から選択される基であり、これは、場合により、ハロゲン及びＣ１−３−フルオロアルキルから選択される１つ以上の基により置換されてもよく、又は場合により、ＯＲ２．１、ＣＯＯＲ２．１、ＣＯＮＲ２．２Ｒ２．３、ＳＲ２．１、ＳＯ−Ｒ２．１、ＳＯ２−Ｒ２．１、Ｃ６−１０−アリール、−ヘタ（ｈｅｔ）、−ヘタリール（ｈｅｔａｒｙｌ）、単環式もしくは二環式−Ｃ３−１０−シクロアルキル、ＣＨ２−ＮＲ２．２Ｒ２．３及びＮＲ２．２Ｒ２．３の中から選択される１つ以上の基により置換されてもよく、
これは、次に、場合により、ＯＨ、ハロゲン、ＯＲ２．１、オキソ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルカノール、Ｃ６−１０−アリール、ＣＯＯＲ２．１、ＣＨ２−ＮＲ２．２Ｒ２．３及びＮＲ２．２Ｒ２．３の中から選択される１つ以上の基により置換されてもよく、
ここで、ヘタ（ｈｅｔ）は、互いに独立して、Ｎ、Ｓ又はＯの中から選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含む３〜１１員の、単環式又は二環式の、飽和又は部分的に飽和の、場合により縮環（anellated）又は場合により架橋される複素環基であり、
そして、ここで、
ヘタリール（ｈｅｔａｒｙｌ）は、独立して、Ｎ、Ｓ又はＯの中から選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含む５〜１０員の、単環式又は二環式の、場合により縮環されるヘテロアリールであり、
そして、ここで、
シクロアルキルは、飽和又は部分的に飽和であってよく、
ここで、Ｒ２．１は、Ｈであるか、又はＣ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルカノール、Ｃ１−３−ハロアルキル、単環式もしくは二環式の、−Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ６−１０−アリール−Ｃ１−６−アルキレン、ヘタリール（ｈｅｔａｒｙｌ）−Ｃ１−６−アルキレン、ヘタ（ｈｅｔ）−Ｃ１−６−アルキレン、Ｃ３−１０−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキレン、単環式もしくは二環式のＣ６−１０−アリール、ヘテロアリール及び−ヘタ（ｈｅｔ）の中から選択される基であり、
これは、場合により、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１−３−アルキル）、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル及びＣ６−１０−アリールの中から選択される１つ以上の基により置換されてもよく、
ここで、Ｒ２．２及びＲ２．３は、互いに独立して、Ｈを意味するか、又はＣ１−６−アルキル、単環式もしくは二環式のＣ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１０−アリール−Ｃ１−６−アルキレン、ヘタリール（ｈｅｔａｒｙｌ）−Ｃ１−６−アルキレン、単環式もしくは二環式のＣ６−１０−アリール、ヘタ（ｈｅｔ）、ヘタリール（ｈｅｔａｒｙｌ）、ＣＯ−ＮＨ２、ＣＯ−ＮＨＣＨ３、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）２、ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ２−アルキル）、ＣＯ−Ｒ２．１及びＣＯＯＲ２．１の中から選択される基を意味し、
これらは、場合により、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ６−１０−アリール及びＣＯＯＲ２．１の中から選択される１つ以上の基により置換されてもよく、
或いは、
Ｒ２は、単環式又は多環式のＣ３−１０シクロアルキルを意味し、これは、場合により、Ｃ１−３−アルキル基により単一又は複数架橋されてもよく、そして、場合により、分岐又は非分岐のＣ１−６−アルカノール、Ｃ１−３−フルオロアルキル、Ｃ１−３−アルキレン−ＯＲ２．１、ＯＲ２．１、ＣＯＯＲ２．１、−ＳＯ２−ＮＲ２．２Ｒ２．３、ヘタ（ｈｅｔ）、−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−６−アルキル）、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１−６−アルキル）、−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ６−１０−アリール）、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ６−１０−アリール）、−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−ヘタリール（ｈｅｔａｒｙｌ）、−ＮＨ−ＣＯ−ヘタリール（ｈｅｔａｒｙｌ）、−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−３−アルキレン）−（Ｃ６−１０−アリール）、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１−３−アルキレン）−（Ｃ６−１０−アリール）、−Ｎ（Ｃ１−３−アルキル）−ＣＯ−（Ｃ１−６−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−３−アルキル）−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ６−１０−アリール）、−Ｎ（Ｃ１−３−アルキル）−ＣＯ−（Ｃ６−１０−アリール）、−Ｎ（Ｃ１−３−アルキル）−ＣＯ−Ｏ−ヘタリール（ｈｅｔａｒｙｌ）、−Ｎ（Ｃ１−３−アルキル）−ＣＯ−ヘタリール（ｈｅｔａｒｙｌ）、−Ｎ（Ｃ１−３−アルキル）−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−３−アルキレン）−（Ｃ６−１０−アリール）、−Ｎ（Ｃ１−３−アルキル）−ＣＯ−（Ｃ１−３−アルキレン）−（Ｃ６−１０−アリール）、Ｃ６−１０−アリール、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ６−１０−アリール−Ｃ１−６−アルキレン、ヘタリール（ｈｅｔａｒｙｌ）−Ｃ１−６−アルキレン、単環式又は二環式のＣ３−１０シクロアルキル及びＮＲ２．２Ｒ２．３の中から選択される基により置換されてもよく、
これは、場合により、ＯＨ、ＯＲ２．１、オキソ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ６−１０−アリール及びＮＲ２．２Ｒ２．３の中から選択される１つ以上の基により置換されてもよく、
或いは、
Ｒ２は、単環式又は多環式のＣ６−１０−アリールを意味し、これは、場合により、ＯＨ、ＳＨもしくはハロゲンにより、又はＯＲ２．１、ＣＯＯＲ２．１、ＮＲ２．２Ｒ２．３、ＣＨ２−ＮＲ２．２Ｒ２．３、Ｃ３−１０−シクロアルキル、ヘタ（ｈｅｔ）、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−３−フルオロアルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、Ｃ６−１０−アリール−Ｃ１−６−アルキレン、ヘタ（ｈｅｔ）−Ｃ１−６−アルキレン、ヘタリール（ｈｅｔａｒｙｌ）−Ｃ１−６−アルキレン、Ｃ６−１０−アリール、ＳＯ２−ＣＨ３、ＳＯ２−ＣＨ２ＣＨ３及びＳＯ２−ＮＲ２．２Ｒ２．３の中から選択される１つ以上の基により置換されてもよく、
これは、次に、場合により、ＯＨ、ＯＲ２．１、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、オキソ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ６−１０−アリール及びＮＲ２．２Ｒ２．３の中から選択される１つ以上の基により置換されてもよく、
或いは、
Ｒ２は、ヘタ（ｈｅｔ）及びヘタリール（ｈｅｔａｒｙｌ）の中から選択される基を意味し、これは、場合により、ハロゲン、ＯＨ、オキソ、ＣＦ３、ＣＨＦ２及びＣＨ２Ｆの中から選択される１つ以上の基により、又はＯＲ２．１、Ｃ１−３−アルキレン−ＯＲ２．１、ＳＲ２．１、ＳＯ−Ｒ２．１、ＳＯ２−Ｒ２．１、ＣＯＯＲ２．１、ＣＯＲ２．１、Ｃ１−６−アルカノール、単環式もしくは二環式のＣ３−１０−シクロアルキル、Ｃ６−１０−アリール、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ６−１０−アリール−Ｃ１−６−アルキレン、ヘタリール（ｈｅｔａｒｙｌ）−Ｃ１−６−アルキレン、ヘタ（ｈｅｔ）、ヘタリール（ｈｅｔａｒｙｌ）、Ｃ１−３−アルキレン−ＯＲ２．１及びＮＲ２．２Ｒ２．３の中から選択される１つ以上の基により置換されてもよく、
これは、次に、場合により、ＯＨ、ＯＲ２．１、オキソ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ６−１０−アリール及びＮＲ２．２Ｒ２．３の中から選択される１つ以上の基により置換されてもよく、
或いは、ここで、
ＮＲ１Ｒ２は、一緒になって、場合により、架橋されてもよい複素環式のＣ４−７環を意味し、これは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含有し、そして、場合により、ＯＨ、ＯＲ２．１、Ｃ１−３−アルキレン−ＯＲ．１、オキソ、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ６−１０−アリール、ＣＯＯＲ２．１、ＣＨ２−ＮＲ２．２−ＣＯＯ−Ｒ２．１、ＣＨ２−ＮＲ２．２−ＣＯ−Ｒ２．１、ＣＨ２−ＮＲ２．２−ＣＯ−ＣＨ２−ＮＲ２．２Ｒ２．３、ＣＨ２−ＮＲ２．２−ＳＯ２−Ｃ１−３−アルキル、ＣＨ２−ＮＲ２．２−ＳＯ２−ＮＲ２．２Ｒ２．３、ＣＨ２−ＮＲ２．２−ＣＯ−ＮＲ２．２Ｒ２．３、ＣＯ−ＮＲ２．２Ｒ２．３、ＣＨ２−ＮＲ２．２Ｒ２．３及びＮＲ２．２Ｒ２．３の中から選択される１つ以上の基により置換されてもよく、
そして、ここで、
Ｒ３は、Ｃ６−１０−アリールであり、
これは、場合により、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−３−フルオロアルキル、−Ｃ１−３−アルキレン−ＯＲ２．１、−Ｃ１−３−アルキレン−ＮＲ２．２Ｒ２．３、−ＮＲ２．２Ｒ２．３、ＯＲ２．１；ＳＯ−Ｒ２．１、ＳＯ２−Ｒ２．１、ＣＯＯＲ２．１、−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１−６−アルキレン）−ヘタリール（ｈｅｔａｒｙｌ）、−ＣＯ−ＮＨ−ヘタリール（ｈｅｔａｒｙｌ）、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）−ヘタ（ｈｅｔ）、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）−（Ｃ１−３−アルキレン）−ヘタ（ｈｅｔ）、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）−（Ｃ１−３−アルキレン）−ヘタリール（ｈｅｔａｒｙｌ）、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ３−７−シクロアルキル）−ヘタ（ｈｅｔ）、−ＣＯ−ＮＲ２．２Ｒ２．３、−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１−６−アルキレン）−ヘタ（ｈｅｔ）、ＮＲ２．２−ＣＯ−Ｒ２．１、Ｃ６−１０−アリール、Ｃ６−１０−アリール−Ｃ１−２−アルキレン、ヘタ（ｈｅｔ）−Ｃ１−２−アルキレン、−ヘタ（ｈｅｔ）、−ＣＯ−ヘタ（ｈｅｔ）、ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−２−アルキレン、ヘタリール（ｈｅｔａｒｙｌ）−Ｃ１−２−アルキレン及びヘタリール（ｈｅｔａｒｙｌ）の中から独立して選択される１、２又は３個の基により、オルト、パラ又はメタ位において置換され、
この基は、場合により、ＯＨ、ハロゲン、−Ｃ１−３−フルオロアルキル、オキソ、メチル及びフェニルの中から選択される１つ以上の基により置換されてもよく、
或いは、ここで、
Ｒ３は、ヘタ（ｈｅｔ）及びヘタリール（ｈｅｔａｒｙｌ）の中から選択される基であり、これは、場合により、ハロゲン、Ｃ１−３−フルオロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、オキソ、−Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ１−３−アルキレン−ＮＲ２．２Ｒ２．３、−ＮＲ２．２Ｒ２．３、ＳＯ−Ｒ２．１、ＳＯ２−Ｒ２．１、−Ｏ−Ｒ２．１、−ＣＯＯＲ２．１、ＳＯ２−（ＣＨ３）、ＳＯ２−（ＣＨ２−ＣＨ３）、Ｃ６−１０−アリール、ヘタ（ｈｅｔ）、Ｃ３−７−シクロアルキル及びヘタリール（ｈｅｔａｒｙｌ）の中から選択される１つ以上の基により置換されてもよく、
これは、次に、場合により、ＯＨ、ハロゲン、−Ｃ１−３−フルオロアルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ６−１０−アリール、−ＣＯＯ（Ｃ１−３−アルキル）及びＯ−（Ｃ１−３−アルキル）の中から選択される１つ以上の基により置換されてもよく、
或いは、ここで、
Ｒ３は、−ＯＲ３．１を意味し、
ここで、Ｒ３．１は、−Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ６−１０−アリール、−Ｃ１−３−アルキレン−Ｃ６−１０−アリール、ヘタリール（ｈｅｔａｒｙｌ）及びヘタ（ｈｅｔ）の中から選択される基であり、
これは、場合により、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−３−フルオロアルキル、ＣＯ−（Ｃ１−５−アルキル）、−ＣＯ−（Ｃ１−３−フルオロアルキル）、−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１−６−アルキレン）−ヘタリール（ｈｅｔａｒｙｌ）、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−３−アルキル）−（Ｃ１−６−アルキレン）−ヘタリール（ｈｅｔａｒｙｌ）、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−３−アルキル）−ヘタ（ｈｅｔ）、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ３−７−シクロアルキル）−ヘタ（ｈｅｔ）、−Ｃ１−３−アルキレン−ＯＲ２．１、−Ｃ１−３−アルキレン−ＮＲ２．２Ｒ２．３、−ＮＲ２．２Ｒ２．３、Ｏ−Ｒ２．１；ＳＯ−Ｒ２．１、ＳＯ２−Ｒ２．１、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ１−４−アルキル）、−Ｏ−Ｃ１−３−アルキレン−Ｎ（Ｃ１−３−アルキル）２、ＣＯ−ＮＲ２．２Ｒ２．３、ＮＲ２．２−ＣＯ−Ｒ２．１、Ｃ６−１０−アリール、Ｃ６−１０−アリール−Ｃ１−２−アルキレン、ヘタ（ｈｅｔ）−Ｃ１−２−アルキレン、−ＣＯ−ヘタ（ｈｅｔ）、ヘタ（ｈｅｔ）、−ＣＯ−Ｃ３−７−シクロアルキル、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−３−アルキル）−Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−２−アルキレン、ヘタリール（ｈｅｔａｒｙｌ）−Ｃ１−２−アルキレン及びヘタリール（ｈｅｔａｒｙｌ）の中から互いに独立して選択される１、２又は３個の基によりオルト、パラ又はメタ位において置換され、
これは、次に、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、Ｏ−メチル、エチル、Ｏ−エチル、ＯＨ、オキソ及びＣＦ３の中から互いに独立して選択される１、２、３又は４個の基により置換されてもよく、
そして、ここで、
Ｒ４は、Ｈ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、Ｆ、メチル、エチル、−Ｏ−（Ｃ１−３−アルキル）、−Ｃ１−３−アルキレン−ＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１−３−アルキル）、−ＣＯ−ヘタ（ｈｅｔ）、−（Ｃ１−２−アルキレン）−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１−２−アルキル）、−（Ｃ１−２−アルキレン）−Ｎ（Ｃ１−３−アルキル）−ＳＯ２−（Ｃ１−２−アルキル）、−（Ｃ１−２−アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−２−アルキレン）−Ｃ６−１０−アリール、−Ｃ１−３−アルキレン−Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、−（Ｃ１−２−アルキレン）−Ｎ（Ｃ１−３−アルキル）−ＣＯ−（Ｃ１−２−アルキル）、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１−３−アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−３−アルキル）、−Ｃ１−３−アルキレン−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１−３−アルキル）、−Ｃ１−３−アルキレン−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１−３−アルキレン）−Ｎ（Ｃ１−３−アルキル）２、−Ｏ−（Ｃ１−２−アルキレン）−（Ｃ６−１０−アリール）、−Ｃ１−３−アルキレン−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１−３−アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−３−アルキル）、−ＣＯ−（Ｃ６−１０−アリール）、−（Ｃ１−２−アルキレン）−Ｎ（Ｃ１−３−アルキル）−ＣＯ−（Ｃ１−２−アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−３−アルキル）を意味し、
上記の基におけるアリールは、次に、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、−Ｏ−プロピル、−Ｏ−イソプロピル、−Ｏ−シクロプロピル、−ＯＨ及びＣＦ３の中から選択される１つ以上の更なる基により置換されてもよく、
或いは、ここで、
Ｒ３及びＲ４は、一緒になって、単環式又は二環式の、不飽和、飽和又は部分的に飽和の複素環基を形成し、これは、Ｎ、Ｏ及びＳの中から選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含み、そして、場合により、ハロゲン、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−３−フルオロアルキル、ＣＮ、Ｃ１−６−アルキル、−Ｏ−Ｒ２．１、−ＣＯＯＲ２．１、ＳＯ−Ｒ２．１、ＳＯ２−Ｒ２．１、−Ｃ１−３−アルキレン−ＮＲ２．２Ｒ２．３、−ＮＲ２．２Ｒ２．３、Ｃ６−１０−アリール、Ｃ３−７−シクロアルキル、ヘタ（ｈｅｔ）及びヘタリール（ｈｅｔａｒｙｌ）の中から選択される１つ以上の基により置換されてもよい］
で表される化合物に加えて、少なくとも１つのＮＳＡＩＤ（＝非ステロイド系抗炎症薬）（２）を含有する組み合わせ薬に関する。
好ましい組み合わせ薬は、１つ以上の、好ましくは１つの、ＰＤＥ４阻害剤としての式（１）で表される化合物
［式中、
Ｘは、ＳＯを意味し、
Ｒ１は、Ｈを意味し、
Ｒ２は、Ｈ又はＣ１−６−アルキルであり、これは、場合により、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＨＦ２もしくはＣＨ２Ｆから選択される１以上の基により置換されてもよいか、又はこれは、場合により、ＯＲ２．１、ＣＯＯＲ２．１、ＣＯＮＲ２．２Ｒ２．３、ＳＲ２．１、ＳＯ−Ｒ２．１、ＳＯ２−Ｒ２．１、フェニル、ヘタ（ｈｅｔ）、ヘタリール（ｈｅｔａｒｙｌ）、単環式Ｃ３−７−シクロアルキル、ＣＨ２−ＮＲ２．２Ｒ２．３及びＮＲ２．２Ｒ２．３の中から選択される１つ以上の基により置換されてもよく、
これは、次に、場合により、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＲ２．１、オキソ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メタノール、エタノール、フェニル、ＣＯＯＲ２．１、ＣＨ２−ＮＲ２．２Ｒ２．３及びＮＲ２．２Ｒ２．３の中から選択される１つ以上の基により置換されてもよく、
ここで、ヘタ（ｈｅｔ）は、互いに独立してＮ、Ｓ又はＯの中から選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む３〜７員の、単環式の、飽和又は部分的に飽和の複素環基であり、
そして、ここで、
ヘタリール（ｈｅｔａｒｙｌ）は、互いに独立して、Ｎ、Ｓ又はＯの中から選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む５〜６員の、単環式の、芳香族ヘテロアリールであり、
そして、ここで、
シクロアルキルは、飽和又は部分的に飽和であってよく、
ここで、Ｒ２．１は、Ｈであるか、又はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メタノール、エタノール、単環式Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル−Ｃ１−２−アルキレン、−ヘタリール（ｈｅｔａｒｙｌ）−Ｃ１−２−アルキレン、−ヘタ（ｈｅｔ）−Ｃ１−２−アルキレン、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−２−アルキレン、フェニル、ヘタリール（ｈｅｔａｒｙｌ）、及びヘタ（ｈｅｔ）の中から選択される基であり、
これは、場合により、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、Ｏ−メチル、Ｏ−エチル、Ｏ−プロピル、Ｏ−イソプロピル及びフェニルの中から選択される１つ以上の基により置換されてもよく、
ここで、Ｒ２．２及びＲ２．３は、互いに独立して、Ｈを意味するか、又はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、単環式Ｃ３−７−シクロアルキル、フェニル−Ｃ１−３−アルキレン、ヘタリール（ｈｅｔａｒｙｌ）−Ｃ１−３−アルキレン、フェニル、−ヘタ（ｈｅｔ）、−ヘタリール（ｈｅｔａｒｙｌ）、ＣＯ−ＮＨ２、ＣＯ−ＮＨＣＨ３、ＣＯＮ（ＣＨ３）２、ＳＯ２−（Ｃ１−２−アルキル）、ＣＯ−Ｒ２．１及びＣＯＯＲ２．１の中から選択される基を意味し、
これは、場合により、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル及びＣＯＯＲ２．１の中から選択される１つ以上の基により置換されてもよく、
或いは、
Ｒ２は、単環式Ｃ３−７シクロアルキルを意味し、これは、場合により、Ｃ１−２−アルカノール、Ｃ１−３−フルオロアルキル、Ｃ１−３−アルキレン−ＯＲ２．１、ＯＲ２．１、ＣＯＯＲ２．１、ＳＯ２−ＮＲ２．２Ｒ２．３、−ヘタ（ｈｅｔ）、−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−（フェニル）、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル、フェニル−Ｃ１−２−アルキレン、−ヘタリール（ｈｅｔａｒｙｌ）−Ｃ１−２−アルキレン、単環式Ｃ３−７シクロアルキル及びＮＲ２．２Ｒ２．３の中から選択される基により置換されてもよく、
これは、場合により、ＯＨ、ＯＲ２．１、オキソ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル及びＮＲ２．２Ｒ２．３の中から選択される１つ以上の基により置換されてもよく、
或いは、
Ｒ２は、フェニルを意味し、これは、場合により、ＯＨ、ＳＨ、Ｆ、Ｃｌ、もしくはＢｒにより、又は、ＯＲ２．１、ＣＯＯＲ２．１、ＮＲ２．２Ｒ２．３、ＣＨ２−ＮＲ２．２Ｒ２．３、単環式Ｃ３−７−シクロアルキル、−ヘタ（ｈｅｔ）、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、フェニル−Ｃ１−２−アルキレン、ヘタ（ｈｅｔ）−Ｃ１−２−アルキレン、ヘタリール（ｈｅｔａｒｙｌ）−Ｃ１−２−アルキレン、フェニル、ＳＯ２−ＣＨ３、ＳＯ２−ＣＨ２ＣＨ３及びＳＯ２−ＮＲ２．２Ｒ２．３の中から選択される１つ以上の基により置換されてもよく、
これは、次に、場合により、ＯＨ、ＯＲ２．１、オキソ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル及びＮＲ２．２Ｒ２．３の中から選択される１つ以上の基により置換されてもよく、
或いは、
Ｒ２は、ヘタ（ｈｅｔ）及びヘタリール（ｈｅｔａｒｙｌ）の中から選択される基を意味し、
これは、場合により、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、オキソ、ＣＦ３、ＣＨＦ２及びＣＨ２Ｆの中から選択される１つ以上の基により、又はＯＲ２．１、Ｃ１−３−アルキレン−ＯＲ２．１、ＳＲ２．１、ＳＯ−Ｒ２．１、ＳＯ２−Ｒ２．１、ＣＯＯＲ２．１、ＣＯＲ２．１、メタノール、エタノール、単環式Ｃ３−７−シクロアルキル、フェニル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル−Ｃ１−２−アルキレン、ヘタリール（ｈｅｔａｒｙｌ）−Ｃ１−２−アルキレン、−ヘタ（ｈｅｔ）、−ヘタリール（ｈｅｔａｒｙｌ）及びＮＲ２．２Ｒ２．３の中から選択される１つ以上の基により置換されてもよく、
これは、次に、場合により、ＯＨ、ＯＲ２．１、オキソ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、フェニル及びＮＲ２．２Ｒ２．３の中から選択される１つ以上の基により置換されてもよく、
そして、ここで、
Ｒ３は、ナフタレン又はフェニルであり、
これは、場合により、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、ＣＮ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３；ＳＯ２−ＣＨ３、ＳＯ−ＣＨ３、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３ 、−ＣＯ−ＮＨ−（メチレン）−ヘタリール（ｈｅｔａｒｙｌ）、−ＣＯ−ＮＨ−（エチレン）−ヘタリール（ｈｅｔａｒｙｌ）、−ＣＯ−ＮＨ−ヘタリール（ｈｅｔａｒｙｌ）、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）−ヘタ（ｈｅｔ）、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）−（メチレン）−ヘタ（ｈｅｔ）、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）−（エチレン）−ヘタ（ｈｅｔ）、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）−（メチレン）−ヘタリール（ｈｅｔａｒｙｌ）、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）−（エチレン）−ヘタリール（ｈｅｔａｒｙｌ）、−ＣＯ−Ｎ（シクロプロピル）−ヘタ（ｈｅｔ）、ＣＯ−ＮＨ２、ＣＯＮＨ（ＣＨ３）、ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＣＯ−ＮＨ−（メチレン）−ヘタ（ｈｅｔ）、−ＣＯ−ＮＨ−（エチレン）−ヘタ（ｈｅｔ）、−ＮＨ−ＣＯ−メチル、ＮＣＨ３−ＣＯ−メチル、−ＮＨ−ＣＯ−エチル、ＮＣＨ３−ＣＯ−エチル、−ＮＨ−ＣＯ−プロピル、ＮＣＨ３−ＣＯプロピル、−ＮＨ−ＣＯ−イソプロピル、ＮＣＨ３−ＣＯ−イソプロピル、フェニル、フェニル−メチレン、フェニル−エチレン、ヘタ（ｈｅｔ）−メチレン、ヘタ（ｈｅｔ）−エチレン、−ヘタ（ｈｅｔ）、−ＣＯ−ヘタ（ｈｅｔ）、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）−ヘタ（ｈｅｔ）、ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）−シクロプロピル、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−メチレン、Ｃ３−７−シクロアルキル−エチレン、ヘタリール（ｈｅｔａｒｙｌ）−メチレン、ヘタリール（ｈｅｔａｒｙｌ）−エチレン、−ヘタリール（ｈｅｔａｒｙｌ）、ＣＨ２−ＮＨ２、ＣＨ２−ＮＨ（ＣＨ３）、ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）及び−Ｎ（ＣＨ３）２の中から独立して選択される１又は２個の基により、オルト、パラ又はメタ位において置換されてもよく、
ここで、この基は、場合により、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、オキソ、メチル及びフェニルの中から選択される１つ以上の基により置換されてもよく、
或いは、ここで、
Ｒ３は、ヘタ（ｈｅｔ）及びヘタリール（ｈｅｔａｒｙｌ）の中から選択される基を意味し、これは、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、オキソ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、−Ｏ−プロピル、−Ｏ−イソプロピル、−ＣＯＯ−メチル、−ＣＯＯ−エチル、−ＣＯＯ−プロピル、−ＣＯＯ−イソプロピル、ＳＯ−（ＣＨ３）、ＳＯ−（ＣＨ２−ＣＨ３）、ＳＯ２−（ＣＨ３）、ＳＯ２−（ＣＨ２−ＣＨ３）、フェニル、ＣＨ２−ＮＨ２、ＣＨ２−ＮＨ（ＣＨ３）、ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、ヘタ（ｈｅｔ）及びヘタリール（ｈｅｔａｒｙｌ）の中から選択される１つ以上の基により置換されてもよく、
これは、次に、場合により、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル、−ＣＯＯ−メチル、−ＣＯＯ−エチル、Ｏ−メチル及びＯ−エチルの中から選択される１つ以上の基により置換されてもよく、
或いは、ここで、
Ｒ３は、−Ｏ−Ｒ３．１を意味し、
ここで、Ｒ３．１は、−Ｃ１−３−アルキル、−フェニル、−Ｃ１−３−アルキレン−フェニル、ヘタリール（ｈｅｔａｒｙｌ）及びヘタ（ｈｅｔ）の中から選択される基であり、
これは、場合により、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、ＣＮ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＯ−（メチル）、ＣＯ−（エチル）、ＣＯ−（プロピル）、ＣＯ−（イソプロピル）、−ＣＯ−（ＣＦ３）、−ＣＯ−ＮＨ−（メチレン）−ヘタリール（ｈｅｔａｒｙｌ）、−ＣＯ−ＮＨ−（エチレン）−ヘタリール（ｈｅｔａｒｙｌ）、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）−（メチレン）−ヘタリール（ｈｅｔａｒｙｌ）、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）−（エチレン）−ヘタリール（ｈｅｔａｒｙｌ）、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）−（プロピレン）−ヘタリール（ｈｅｔａｒｙｌ）、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）−（イソプロピレン）−ヘタリール（ｈｅｔａｒｙｌ）−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）−ヘタ（ｈｅｔ）、−ＣＯ−Ｎ（シクロプロピル）−ヘタ（ｈｅｔ）、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ５−７−シクロアルキル）−ヘタ（ｈｅｔ）、−メチレン−Ｏ−メチル、−エチレン−Ｏ−メチル、−プロピレン−Ｏ−メチル、−メチレン−Ｏ−エチル、−エチレン−Ｏ−エチル、−プロピレン−Ｏ−エチル、−メチレン−ＮＨ２、−メチレン−ＮＨＣＨ３、−メチレン−Ｎ（ＣＨ３）２、−エチレン−ＮＨ２、−エチレン−ＮＨＣＨ３、−エチレン−Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＣＨ３、−Ｏ−メチル、Ｏ−エチル、Ｏ−プロピル、Ｏ−イソプロピル、Ｏ−ブチル、Ｏ−イソブチル、−ＳＯ−ＣＨ３、ＳＯ−エチル、−ＳＯ−プロピル、−ＳＯ−イソプロピル、ＳＯ２−メチル、−ＳＯ２−エチル、ＳＯ２−プロピル、ＳＯ２−イソプロピル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（メチル）、ＣＯＯ−（エチル）、ＣＯＯ−（プロピル）、ＣＯＯ−（イソプロピル）、−Ｏ−メチレン−Ｎ（メチル）２、−Ｏ−エチレン−Ｎ（メチル）２、−Ｏ−メチレン−Ｎ（エチル）２、−Ｏ−エチレン−Ｎ（エチル）２、ＣＯ−ＮＨ２、ＣＯ−ＮＨ（ＣＨ３）、ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ−ＣＯ−メチル、−ＮＣＨ３−ＣＯ−メチル、−ＮＨ−ＣＯ−エチル、ＮＣＨ３−ＣＯ−エチル、フェニル、フェニル−メチレン、フェニル−エチレン、ヘタ（ｈｅｔ）−メチレン、ヘタ（ｈｅｔ）−エチレン、−ＣＯ−ヘタ（ｈｅｔ）、ヘタ（ｈｅｔ）、−ＣＯ−Ｃ５−７−シクロアルキル、−ＣＯ−シクロプロピル、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ５−７−シクロアルキル、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）−シクロプロピル、Ｃ５−７−シクロアルキル、シクロプロピル、Ｃ５−７−シクロアルキル−メチレン、Ｃ５−７−シクロアルキル−エチレン、シクロプロピル−メチレン、シクロプロピル−エチレン、ヘタリール（ｈｅｔａｒｙｌ）−メチレン、ヘタリール（ｈｅｔａｒｙｌ）−エチレン及びヘタリール（ｈｅｔａｒｙｌ）の中から互いに独立して選択される１、２又は３個の基により、オルト、パラ又はメタ位において置換されてもよく、
これは、次に、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、Ｏ−メチル、エチル、Ｏ−エチル、ＯＨ、オキソ及びＣＦ３の中から互いに独立して選択される１、２、３又は４個の基により置換されてもよく、
そして、ここで
Ｒ４は、Ｈ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、Ｆ、メチル、エチル、Ｏ−メチル、Ｏ−エチル、−メチレン−ＯＨ、−エチレン−ＯＨ、−プロピレン−ＯＨ、イソプロピレン−ＯＨ、−ＣＯＯ（メチル）、−ＣＯＯ（エチル）、−ＣＯＯ（プロピル）、−ＣＯＯ（イソプロピル）、−ＣＯ−ヘタ（ｈｅｔ）、−（メチレン）−ＮＨ−ＳＯ２−（メチル）、−（メチレン）−ＮＨ−ＳＯ２−（エチル）、−（エチレン）−ＮＨ−ＳＯ２−（メチル）、−（エチレン）−ＮＨ−ＳＯ２−（エチル）、−（メチレン）−Ｎ（ＣＨ３）−ＳＯ２−（メチル）、−（メチレン）−Ｎ（ＣＨ３）−ＳＯ２−（エチル）、−（エチレン）−Ｎ（ＣＨ３）−ＳＯ２−（メチル）、−（エチレン）−Ｎ（ＣＨ３）−ＳＯ２−（エチル）、−（メチレン）−Ｏ−（メチレン）−フェニル、−（メチレン）−Ｏ−（エチレン）−フェニル、−（エチレン）−Ｏ−（メチレン）−フェニル、−（エチレン）−Ｏ−（エチレン）−フェニル、−メチレン−Ｏ−メチル、−メチレン−Ｏ−エチル、−エチレン−Ｏ−メチル、−エチレン−Ｏ−エチル、−（メチレン）−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＯ−（メチル）、−（メチレン）−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＯ−（エチル）、−（エチレン）−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＯ−（メチル）、−（エチレン）−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＯ−（エチル）、−ＮＨ−ＣＯ−（メチレン）−Ｏ−（メチル）、−ＮＨ−ＣＯ−（メチレン）−Ｏ−（エチル）、−ＮＨ−ＣＯ−（エチレン）−Ｏ−（メチル）、−ＮＨ−ＣＯ−（エチレン）−Ｏ−（エチル）、−メチレン−ＮＨ−ＣＯ−（メチル）、−メチレン−ＮＨ−ＣＯ−（エチル）、−エチレン−ＮＨ−ＣＯ−（メチル）、−エチレン−ＮＨ−ＣＯ−（エチル）、−メチレン−ＮＨ−ＣＯ−（メチレン）−Ｎ（メチル）２、−メチレン−ＮＨ−ＣＯ−（エチレン）−Ｎ（メチル）２、−エチレン−ＮＨ−ＣＯ−（メチレン）−Ｎ（メチル）２、−エチレン−ＮＨ−ＣＯ−（エチレン）−Ｎ（メチル）２、−メチレン−ＮＨ−ＣＯ−（メチレン）−Ｏ−（メチル）、−メチレン−ＮＨ−ＣＯ−（エチレン）−Ｏ−（メチル）、−エチレン−ＮＨ−ＣＯ−（メチレン）−Ｏ−（メチル）、−メチレン−ＮＨ−ＣＯ−（メチレン）−Ｏ−（エチル）、−メチレン−ＮＨ−ＣＯ−（エチレン）−Ｏ−（エチル）、−エチレン−ＮＨ−ＣＯ−（メチレン）−Ｏ−（エチル）、−（メチレン）−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＯ−（メチレン）−Ｏ−（メチル）、−（メチレン）−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＯ−（エチレン）−Ｏ−（メチル）、−（エチレン）−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＯ−（メチレン）−Ｏ−（メチル）、−（メチレン）−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＯ−（メチレン）−Ｏ−（エチル）、−（メチレン）−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＯ−（エチレン）−Ｏ−（エチル）、−（エチレン）−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＯ−（メチレン）−Ｏ−（エチル）、−Ｏ−（メチレン）−フェニル、−Ｏ−（エチレン）−フェニル又は−ＣＯ−フェニルを意味し、
上記の基におけるフェニルは、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、プロピル、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、−Ｏ−プロピル、−ＯＨ及びＣＦ３の中から選択される１つ以上の他の基により置換されてもよく、
或いは、ここで、
Ｒ３及びＲ４は、一緒になって、単環式又は二環式の、不飽和、飽和又は部分的に飽和の複素環基を共に形成し、これは、ＮＯ及びＳの中から選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含有し、そして、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、オキソ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＮ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ＣＯＯ−メチル、−ＣＯＯ−エチル、Ｏ−メチル、Ｏ−エチル、ＳＯ２−（ＣＨ３）、ＳＯ２−（ＣＨ２ＣＨ３）、ＳＯ−（ＣＨ３）、ＳＯ−（ＣＨ２ＣＨ３）、ＣＨ２−ＮＨ２、ＣＨ２−ＮＨ（ＣＨ３）、ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、フェニル、Ｃ５−７−シクロアルキル、ヘタ（ｈｅｔ）及びヘタリール（ｈｅｔａｒｙｌ）の中から選択される１つ以上の基により置換されてもよい］
に加えて、少なくとも１つのＮＳＡＩＤ（２）を含有するものである。
また、１つ以上の、好ましくは１つの、ＰＤＥ４阻害剤としての式（１）で表される化合物
［式中、
Ｒ２は、式（３）に係る基であり、
Figure 2012519160
（式中、Ｒ６は、ＯＨ又はＮＨ２であり、
Ｒ５は、Ｃ１−４−アルキル、基Ｓ、Ｏ及びＮからの１、２又は３個のヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロアリールならびにフェニルの中から選択される基を意味し、これは、場合により、ＯＨ、Ｆ、Ｂｒ、ＯＲ２．１、オキソ、メチル、エチル、メタノール、エタノール、フェニル、ＣＯＯＲ２．１、ＣＨ２−ＮＲ２．２Ｒ２．３及びＮＲ２．２Ｒ２．３の中から選択される１つ以上の基により置換されてもよい）
そして、他の基は、上に定義された通りである］
に加えて、少なくとも１つのＮＳＡＩＤ（２）を含有する上記組み合わせ薬が特に好ましい。
また、１つ以上の、好ましくは１つの、ＰＤＥ４阻害剤としての式（１）で表される化合物
［式中、
Ｒ２は、式（３）
Figure 2012519160
（式中、Ｒ６は、ＯＨ又はＮＨ２であり、
Ｒ５は、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピルを意味する）
に係る基である］
に加えて、少なくとも１つのＮＳＡＩＤ（２）を含有する上記組み合わせ薬が特に好ましい。
別の特に好ましい局面では、本発明は、１つ以上の、好ましくは１つの、ＰＤＥ４阻害剤としての式（１）で表される化合物
［式中、
Ｒ２は、−ＣＨ２−ＯＲ２．１、分岐又は非分岐のＣ２−６−アルキレン−ＯＲ２．１、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、−ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ及びＣ２−４−フルオロアルキルの中から選択される基によりスピロ位において場合により置換されてもよい単環式の、３、４、５、６又は７員のシクロアルキル環であり、ここで
Ｒ２．１は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル及びイソブチルの中から選択され、
そして、他の基は、上に定義された通りである］
に加えて、少なくとも１つのＮＳＡＩＤ（２）を含有する上記組み合わせ薬に関する。
また、１つ以上の、好ましくは１つの、ＰＤＥ４阻害剤としての式（１）で表される化合物
［式中、
Ｒ２は、場合により、−ＮＨ２、ＣＨ２−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、−ＮＨＣＯ−（tert−ブチル）、−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−（tert−ブチル）、−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＯ−（tert−ブチル）、−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＯ−Ｏ−（tert−ブチル）、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、Ｆ、Ｃｌ及びＢｒの中から選択される別の基により置換されてもよいシクロプロピルであり、
そして、他の基は、上に定義された通りである］
に加えて、少なくとも１つのＮＳＡＩＤ（２）を含有する上記組み合わせ薬が特に好ましい。
上記組み合わせ薬のうちの他の特に好ましいものは、１つ以上の、好ましくは１つの、ＰＤＥ４阻害剤としての式（１）で表される化合物
［式中、
Ｒ２は、シクロプロピルを意味し、
Ｒ２は、場合により、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＯＲ２．１、ＣＯＯＲ２．１、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）及びＮ（ＣＨ３）２の中から選択される１つ以上の基により、一方又は両方のメタ位において置換されてもよいフェニルであり、
ここで、Ｒ２．１は、Ｈ、メチル又はエチルであってよく、
そして、他の基は、上に定義された通りである］
に加えて、少なくとも１つのＮＳＡＩＤ（２）を含有する組み合わせ薬である。
別の特に好ましい局面では、本発明は、１つ以上の、好ましくは１つの、ＰＤＥ４阻害剤としての式（１）で表される化合物
［式中、
Ｒ２は、いずれの場合もＮ、Ｏ及びＳの中から選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む単環式の、飽和の３、４、５、６又は７員の複素環基の中から選択される基を意味し、これは、場合により、フッ素、塩素、臭素、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＨ及びオキソの中から選択される１つ以上の基により、又はＯＲ２．１、Ｃ１−３−アルキレン−ＯＲ２．１、ＳＲ２．１、ＳＯ−Ｒ２．１、ＳＯ２−Ｒ２．１、ＣＯＯＲ２．１、ＣＯＲ２．１、Ｃ１−６−アルカノール、Ｃ３−１０−シクロアルキル、フェニル、Ｃ１−６−アルキル、フェニル−Ｃ１−６−アルキレン、ヘタリール（ｈｅｔａｒｙｌ）−Ｃ１−６−アルキレン、ヘタ（ｈｅｔ）、ヘタリール（ｈｅｔａｒｙｌ）及びＮＲ２．２Ｒ２．３の中から選択される１つ以上の基により置換されてもよく、これは、次に、場合により、ＯＨ、ＯＲ２．１、オキソ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、Ｃ１−６−アルキル、フェニル及びＮＲ２．２Ｒ２．３の中から選択される１つ以上の基により置換されてもよく、
そして、
ここで、Ｒ２．１、Ｒ２．２及びＲ２．３は、上に定義された通りである］
に加えて、少なくとも１つのＮＳＡＩＤ（２）を含有する上記組み合わせ薬に関する。
また、１つ以上の、好ましくは１つの、ＰＤＥ４阻害剤としての式（１）で表される化合物
［式中、
Ｒ２は、Ｎ、Ｏ及びＳの中から選択されるヘテロ原子を含む単環式飽和６員複素環基の中から選択される基を意味し、これは、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＨ、オキソ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、メトキシ及びエトキシの中から選択される１つ以上の基により置換されてもよく、
そして、ここで、他の基は、上に定義された通りである］
に加えて、少なくとも１つのＮＳＡＩＤ（２）を含有する上記組み合わせ薬が特に好ましい。
別の特に好ましい局面では、本発明は、１つ以上の、好ましくは１つの、ＰＤＥ４阻害剤としての式（１）で表される化合物
［式中、
Ｒ２は、ピペリジン又はテトラヒドロピランの中から選択される基であり、これは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、オキソ、メチル及びメトキシの中から選択される１つ以上の基により置換されてもよく、
そして、ここで、他の基は、上に定義された通りである］
に加えて、少なくとも１つのＮＳＡＩＤ（２）を含有する上述の組み合わせ薬に関する。
また、１つ以上の、好ましくは１つの、ＰＤＥ４阻害剤としての式（１）で表される化合物
［式中、
Ｒ３は、ナフタレン又はフェニルを意味し、
これは、場合により、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、ＣＮ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３；ＳＯ２−ＣＨ３、ＳＯ２−ＣＨ２ＣＨ３、ＣＯＯＣＨ３及びＣＯ−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３の中から独立して選択される１、２又は３個の基により任意の所望の位において置換されてもよく、
そして、ここで、上記基は、上に定義された通りである］
に加えて、少なくとも１つのＮＳＡＩＤ（２）を含有する上記組み合わせ薬が特に好ましい。
また、本発明の範囲内では、１つ以上の、好ましくは１つの、ＰＤＥ４阻害剤としての式（１）で表される化合物
［式中、
Ｒ３は、ヘタ（ｈｅｔ）及びヘタリール（ｈｅｔａｒｙｌ）の中から選択される基を意味し、これは、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、オキソ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、Ｃ５−７−シクロアルキル、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、−Ｏ−プロピル、−Ｏ−イソプロピル、−ＣＯＯ−メチル、−ＣＯＯ−エチル、−ＣＯＯ−プロピル、−ＣＯＯ−イソプロピル、ＳＯ２−（ＣＨ３）、ＳＯ２−（ＣＨ２−ＣＨ３）、ＳＯ−（ＣＨ３）、ＳＯ−（ＣＨ２−ＣＨ３）、フェニル、−ＣＨ２−ＮＨ２、−ＣＨ２−ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ヘタ（ｈｅｔ）及びヘタリール（ｈｅｔａｒｙｌ）の中から選択される１つ以上の基により置換されてもよく、これは、次に、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル、−ＣＯＯ−メチル、−ＣＯＯ−エチル、−ＣＯＯ−プロピル、−ＣＯＯ−イソプロピル、Ｏ−メチル、Ｏ−エチル、Ｏ−プロピル及びＯ−イソプロピルの中から選択される１つ以上の基により置換されてもよく、
そして、ここで、
Ｒ４は、Ｈ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、Ｆ、メチル、エチル、Ｏ−メチル又はＯ−エチルを意味し、
そして、ここで、
ヘタ（ｈｅｔ）は、互いに独立して、Ｎ、Ｓ又はＯから選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む、３〜７員の、単環式の、飽和又は部分的に飽和の複素環基或いは７〜１１員の、二環式の、縮環した、飽和又は部分的に飽和の複素環基を意味し、
そして、ここで、
ヘタリール（ｈｅｔａｒｙｌ）は、いずれの場合も互いに独立して、Ｎ、Ｓ又はＯの中から選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む、５〜６員の、単環式の、芳香族ヘテロアリール又は７〜１１員の、二環式の、縮環した、芳香族ヘテロアリールであり、
そして、ここで、
シクロアルキルは、飽和又は部分的に飽和であってよい］
に加えて、少なくとも１つのＮＳＡＩＤ（２）を含有する上記組み合わせ薬が特に好ましい。
また、１つ以上の、好ましくは１つの、ＰＤＥ４阻害剤としての式（１）で表される化合物
［式中、
Ｒ３は、二環式の、７〜１１員の、飽和又は部分的に飽和の複素環基或いは二環式の、７〜１１員のヘテロアリールから選択される基であり、これは、インドール、ジヒドロインドール、キナゾリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、ベンゾイソオキサゾール、ジヒドロベンゾイソオキサゾール、ベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾオキサジン、ベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、トリアゾロピリジン、ジヒドロトリアゾロピリジン、ベンゾフラン、ジヒドロベンゾフラン、イソベンゾフラン及びジヒドロイソベンゾフランの中から選択され、
これは、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、オキソ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、−Ｏ−プロピル、−Ｏ−イソプロピル、−ＣＯＯ−メチル、−ＣＯＯ−エチル、−ＣＯＯ−プロピル、−ＣＯＯ−イソプロピル、ＳＯ２−（ＣＨ３）、ＳＯ２−（ＣＨ２−ＣＨ３）、ＳＯ−（ＣＨ３）、ＳＯ−（ＣＨ２−ＣＨ３）、フェニル、−ＣＨ２−ＮＨ２、−ＣＨ２−ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、フラニル及びピリジニルの中から選択される１つ以上の基により置換されてもよく、
これは、次に、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル、−ＣＯＯ−メチル、−ＣＯＯ−エチル、Ｏ−メチル及びＯ−エチルの中から選択される１つ以上の基により置換されてもよく、
そして、ここで、他の基は、上に定義された通りである］
に加えて、少なくとも１つのＮＳＡＩＤ（２）を含有することを特徴とする上記組み合わせ薬が特に好ましい。
また、１つ以上の、好ましくは１つの、ＰＤＥ４阻害剤としての式（１）で表される化合物
［式中、
Ｒ３は、単環式の、飽和又は部分的に飽和の、３〜７員の複素環基或いは単環式の、５〜６員のヘテロアリールから選択される基であり、
これは、イミダゾール、ジヒドロイミダゾール、オキサジアゾール、オキサジアゾリジン、ピラゾール、ピリジン及びジヒドロピラゾールの中から選択され、
これは、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、オキソ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、−Ｏ−プロピル、−Ｏ−イソプロピル、−ＣＯＯ−メチル、−ＣＯＯ−エチル、−ＣＯＯ−プロピル、−ＣＯＯ−イソプロピル、ＳＯ２−（ＣＨ３）、ＳＯ２−（ＣＨ２−ＣＨ３）、ＳＯ（ＣＨ３）、ＳＯ−（ＣＨ２−ＣＨ３）、フェニル、−ＣＨ２−ＮＨ２、−ＣＨ２−ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、フラニル及びピリジニルの中から選択される１つ以上の基により置換されてもよく、これは、次に、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル、−ＣＯＯ−メチル、−ＣＯＯ−エチル、Ｏ−メチル及びＯ−エチルの中から選択される１つ以上の基により置換されてもよく、
そして、ここで、他の基は、上に定義された通りである］
に加えて、少なくとも１つのＮＳＡＩＤ（２）を含有する上記組み合わせ薬が特に好ましい。
特に好ましい局面では、本発明は、１つ以上の、好ましくは１つの、ＰＤＥ４阻害剤としての式（１）で表される化合物
［式中、
Ｒ３及びＲ４は、一緒になって、単環式又は二環式の、不飽和又は部分的に飽和の、３〜１１員の複素環基を共に形成し、これは、Ｎ、Ｏ及びＳの中から選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含み、そして、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、オキソ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＮ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ＣＯＯ−メチル、−ＣＯＯ−エチル、Ｏ−メチル、Ｏ−エチル、ＳＯ２−（ＣＨ３）、ＳＯ２−（ＣＨ２−ＣＨ３）、ＳＯ−（ＣＨ３）、ＳＯ−（ＣＨ２−ＣＨ３）、フェニル、−ＣＨ２−ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、飽和又は部分的に飽和の５〜６員の複素環基及び５〜６員のヘテロアリールの中から選択される１つ以上の基により置換されてもよく、
そして、ここで、他の基は、上に定義された通りである］
に加えて、少なくとも１つのＮＳＡＩＤ（２）を含有する上記組み合わせ薬に関する。
また、１つ以上の、好ましくは１つの、ＰＤＥ４阻害剤としての式（１）で表される化合物
［式中、
Ｒ３及びＲ４は、一緒になって、テトラヒドロキナゾリン、テトラヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロインドール及びジヒドロイソベンゾフランの中から選択される二環式複素環基を形成し、これは、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、オキソ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＮ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ＣＯＯ−メチル、−ＣＯＯ−エチル、Ｏ−メチル、Ｏ−エチル、ＳＯ２−（ＣＨ３）、ＳＯ２−（ＣＨ２−ＣＨ３）、フェニル、−ＣＨ２−ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、飽和又は部分的に飽和の、５又は６員の複素環基及び５又は６員のヘテロアリールの中から選択される１つ以上の基により置換されてもよく、
そして、ここで、他の基は、上に定義された通りである］
に加えて、少なくとも１つのＮＳＡＩＤ（２）を含有する上記組み合わせ薬が特に好ましい。
更に、上述の組み合わせ薬のうち、本発明の範囲内で特に好ましいのは、１つ以上の、好ましくは１つの、ＰＤＥ４阻害剤としての式（１）で表される化合物
［式中、
Ｒ３は、−Ｏ−Ｒ３．１であり、
Ｒ３．１は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、−フェニル、−メチレン−フェニル、−エチレン−フェニル、−プロピレン−フェニル、−イソプロピレン−フェニル、ヘタリール（ｈｅｔａｒｙｌ）及びヘタ（ｈｅｔ）の中から選択される基であり、
これは、場合により、互いに独立して、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、ＣＮ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、−ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＯ−（メチル）、ＣＯ−（エチル）、ＣＯ−（プロピル）、ＣＯ−（イソプロピル）、ＣＯ−（ブチル）、ＣＯ−（イソブチル）、−ＣＯ−（ＣＦ３）、−ＣＯ−（ＣＨ２Ｆ）、−ＣＯ−（ＣＨＦ２）、−ＣＯ−ＮＨ−（メチレン）−ヘタリール（ｈｅｔａｒｙｌ）、−ＣＯ−ＮＨ−（エチレン）−ヘタリール（ｈｅｔａｒｙｌ）、−ＣＯ−ＮＨ−（プロピレン）−ヘタリール（ｈｅｔａｒｙｌ）、−ＣＯ−ＮＨ−（イソプロピレン）−ヘタリール（ｈｅｔａｒｙｌ）、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）−（メチレン）−ヘタリール（ｈｅｔａｒｙｌ）、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）−（エチレン）−ヘタリール（ｈｅｔａｒｙｌ）、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）−（プロピレン）−ヘタリール（ｈｅｔａｒｙｌ）、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）−（イソプロピレン）−ヘタリール（ｈｅｔａｒｙｌ）、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）−ヘタ（ｈｅｔ）、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ３−７−シクロアルキル）−ヘタ（ｈｅｔ）、−メチレン−Ｏ−メチル、−エチレン−Ｏ−メチル、−メチレン−Ｏ−エチル、−エチレン−Ｏ−エチル、−メチレン−ＮＨ２、−エチレン−ＮＨ２、−メチレン−ＮＨＣＨ３、−エチレン−ＮＨＣＨ３、−メチレン−Ｎ（ＣＨ３）２、−エチレン−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、−Ｏ−プロピル、−Ｏ−イソプロピル、−ＳＯ−ＣＨ３、−ＳＯ−（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＳＯ２−ＣＨ３、−ＳＯ２−（ＣＨ２ＣＨ３）、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（メチル）、ＣＯＯ−（エチル）、ＣＯＯ−（プロピル）、ＣＯＯ−（イソプロピル）、−Ｏ−メチレン−Ｎ（メチル）２、−Ｏ−エチレン−Ｎ（メチル）２、−Ｏ−メチレン−Ｎ（エチル）２、−Ｏ−エチレン−Ｎ（エチル）２、ＣＯ−ＮＨ２、ＣＯ−ＮＨＣＨ３、ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨ−ＣＯ−メチル、ＮＣＨ３−ＣＯ−メチル、ＮＨ−ＣＯ−エチル、Ｎ（ＣＨ３）−ＣＯ−エチル、フェニル、フェニル−メチレン、フェニル−エチレン、ヘタ（ｈｅｔ）−メチレン、ヘタ（ｈｅｔ）−エチレン、−ＣＯ−ヘタ（ｈｅｔ）、ヘタ（ｈｅｔ）、−ＣＯ−Ｃ４−７−シクロアルキル、−ＣＯ−シクロプロピル、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）−シクロプロピル、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ４−７−シクロアルキル、Ｃ４−７−シクロアルキル、シクロプロピル、Ｃ４−７−シクロアルキル−メチレン、シクロプロピル−メチレン、Ｃ４−７−シクロアルキル−エチレン、シクロプロピル−エチレン、ヘタリール（ｈｅｔａｒｙｌ）−メチレン、ヘタリール（ｈｅｔａｒｙｌ）−エチレン及びヘタリール（ｈｅｔａｒｙｌ）の中から選択される１、２又は３個の基によりオルト、パラ又はメタ位において置換されてもよく、
これは、次に、場合により、互いに独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、Ｏ−メチル、エチル、Ｏ−エチル、ＯＨ、オキソ及びＣＦ３の中から選択される１、２、３又は４個の基により置換されてもよく、
そして、ここで、他の基は、上に定義された通りである］
に加えて、少なくとも１つのＮＳＡＩＤ（２）を含有するものである。
別の特に好ましい局面では、本発明は、１つ以上の、好ましくは１つの、ＰＤＥ４阻害剤としての式（１）で表される化合物
［式中、
Ｒ４は、Ｈ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、Ｆ、メチル、エチル、Ｏ−メチル、Ｏ−エチル、−メチレン−ＯＨ、−エチレン−ＯＨ、−プロピレン−ＯＨ、イソプロピレン−ＯＨ、−ＣＯＯ（メチル）、−ＣＯＯ（エチル）、−ＣＯＯ（プロピル）、−ＣＯＯ（イソプロピル）、−ＣＯ−ヘタ（ｈｅｔ）、−（メチレン）−ＮＨ−ＳＯ２−（メチル）、−（メチレン）−ＮＨ−ＳＯ２−（エチル）、−（エチレン）−ＮＨ−ＳＯ２−（メチル）、−（エチレン）−ＮＨ−ＳＯ２−（エチル）、−（メチレン）−Ｎ（ＣＨ３）−ＳＯ２−（メチル）、−（メチレン）−Ｎ（ＣＨ３）−ＳＯ２−（エチル）、−（エチレン）−Ｎ（ＣＨ３）−ＳＯ２−（メチル）、−（エチレン）−Ｎ（ＣＨ３）−ＳＯ２−（エチル）、−（メチレン）−Ｏ−（メチレン）−フェニル、−（メチレン）−Ｏ−（エチレン）−フェニル、−（エチレン）−Ｏ−（メチレン）−フェニル、−（エチレン）−Ｏ−（エチレン）−フェニル、−メチレン−Ｏ−メチル、−メチレン−Ｏ−エチル、−エチレン−Ｏ−メチル、−エチレン−Ｏ−エチル、−（メチレン）−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＯ−（メチル）、−（メチレン）−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＯ−（エチル）、−（エチレン）−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＯ−（メチル）、−（エチレン）−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＯ−（エチル）、−ＮＨ−ＣＯ−（メチレン）−Ｏ−（メチル）、−ＮＨ−ＣＯ−（メチレン）−Ｏ−（エチル）、−ＮＨ−ＣＯ−（エチレン）−Ｏ−（メチル）、−ＮＨ−ＣＯ−（エチレン）−Ｏ−（エチル）、−メチレン−ＮＨ−ＣＯ−（メチル）、−メチレン−ＮＨ−ＣＯ−（エチル）、−エチレン−ＮＨ−ＣＯ−（メチル）、−エチレン−ＮＨ−ＣＯ−（エチル）、−メチレン−ＮＨ−ＣＯ−（メチレン）−Ｎ（メチル）２、−メチレン−ＮＨ−ＣＯ−（エチレン）−Ｎ（メチル）２、−エチレン−ＮＨ−ＣＯ−（メチレン）−Ｎ（メチル）２、−エチレン−ＮＨ−ＣＯ−（エチレン）−Ｎ（メチル）２、−メチレン−ＮＨ−ＣＯ−（メチレン）−Ｏ−（メチル）、−メチレン−ＮＨ−ＣＯ−（エチレン）−Ｏ−（メチル）、−エチレン−ＮＨ−ＣＯ−（メチレン）−Ｏ−（メチル）、−メチレン−ＮＨ−ＣＯ−（メチレン）−Ｏ−（エチル）、−メチレン−ＮＨ−ＣＯ−（エチレン）−Ｏ−（エチル）、−エチレン−ＮＨ−ＣＯ−（メチレン）−Ｏ−（エチル）、−（メチレン）−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＯ−（メチレン）−Ｏ−（メチル）、−（メチレン）−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＯ−（エチレン）−Ｏ−（メチル）、−（エチレン）−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＯ−（メチレン）−Ｏ−（メチル）、−（メチレン）−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＯ−（メチレン）−Ｏ−（エチル）、−（メチレン）−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＯ−（エチレン）−Ｏ−（エチル）、−（エチレン）−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＯ−（メチレン）−Ｏ−（エチル）、−Ｏ−（メチレン）−フェニル、−Ｏ−（エチレン）−フェニル又は−ＣＯ−フェニルを意味し、
上記の基におけるフェニルは、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、プロピル、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、−Ｏ−プロピル、−ＯＨ及びＣＦ３の中から選択される１つ以上の他の基により置換されてもよく、
そして、ここで、他の基は、上に定義された通りである］
に加えて、少なくとも１つのＮＳＡＩＤ（２）を含有することを特徴とする上述の組み合わせ薬に関する。
また、１つ以上の、好ましくは１つの、ＰＤＥ４阻害剤としての式（１）で表される化合物
［式中、
Ｒ３は、オキサゾール、イミダゾール及びチアゾールの中から選択される基を意味し、この基は、場合により、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、Ｏ−メチル、Ｏ−エチル、Ｏ−プロピル、Ｏ−イソプロピル、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、フェニル、ヘタリール（ｈｅｔａｒｙｌ）及びＣ３−６−シクロアルキルの中から独立して選択される１、２又は３個の更なる基により置換されてもよく、
そして、ここで、他の基は、上に定義された通りである］
に加えて、少なくとも１つのＮＳＡＩＤ（２）を含有する上記組み合わせ薬が特に好ましい。
本発明の範囲内において、上述の組み合わせ薬の中で特に好ましいのは、１つ以上の、好ましくは１つの、ＰＤＥ４阻害剤としての式（１）で表される化合物
（式中、Ｘは、ＳＯ２である）
に加えて、少なくとも１つのＮＳＡＩＤ（２）を含有するものである。
また、以下から選択される、１つ以上の、好ましくは１つの、ＰＤＥ４阻害剤としての式（１）で表される化合物：
１．１ （Ｒ）−２−｛２−［４−（４−クロロフェニル）−ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−メチルブタン−１−オール
１．２ （１−｛２−［４−（４−クロロフェニル）−ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−シクロプロピル）−メタノール
１．３ （Ｒ）−２−｛２−［４−（４−クロロフェニル）−ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−ペンタン−１−オール
１．４ （Ｒ）−１−｛２−［４−（４−クロロフェニル）−ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−オール
１．５ （Ｓ）−５−｛２−［４−（４−クロロフェニル）−ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−１−メチルピペリジン−２−オン
１．６ ｛２−［４−（４−クロロフェニル）−ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン
１．７ １−（４−（１−ヒドロキシメチルシクロプロピルアミノ）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−３’−メチル−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−キナゾリン］−２’（３’Ｈ）−オン
１．８ ｛１−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペリジン−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−シクロプロピル｝−メタノール
１．９ （１−｛２−［４−（２−エチル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−シクロプロピル）−メタノール
１．１０ １−［４−（（Ｓ）−１−メチル−６−オキソピペリジン−３−イルアミノ）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−４−フェニルピペリジン−４−カルボニトリル
１．１１ ３’−メチル−１−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−キナゾリン］−２’（３’Ｈ）−オン
１．１２ （３−フルオロフェニル）−［５−オキソ−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［４，４’］ビピリジニル−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン
１．１３ ｛２−［４−（２−エチル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（３−フルオロフェニル）−アミン
１．１４ （１−｛２−［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−シクロプロピル）−メタノール
１．１５ ｛２−［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン
１．１６ （Ｓ）−５−［２−（４−ベンゾオキサゾール−２−イル−ピペリジン−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−１−メチルピペリジン−２−オン
１．１７ （１−｛２−［４−（６−フルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−シクロプロピル）−メタノール
１．１８ （１−｛２−［４−（５−フルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−シクロプロピル）−メタノール
１．１９ ｛２−［４−（５−フラン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン
１．２０ （３−フルオロフェニル）−｛５−オキソ−２−［４−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−アミン
１．２１ （Ｒ）−３−メチル−２−｛５−オキソ−２−［４−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−ブタン−１−オール
１．２２ （Ｓ）−５−｛２−［４−（４−フルオロフェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−１−メチルピペリジン−２−オン
１．２３ （２−｛４−［４−（４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）−フェノキシ］−ピペリジン−１−イル｝−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン
１．２４ ４−｛１−［５−オキソ−４−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−安息香酸
１．２５ ２−（１−｛２−［４−（４−クロロフェニル）−ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−シクロプロピル）−プロパン−２−オール
１．２６ ｛２−［４−（５−tert−ブチル−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン
１．２７ ２−［４−（５−フラン−２−イル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン
１．２８ （Ｓ）−５−（２−｛４−［４−（４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）−フェノキシ］−ピペリジン−１−イル｝−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−１−メチルピペリジン−２−オン
１．２９ ｛２−［４−（５−フラン−２−イル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン
１．３０ ｛２−［４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン
１．３１ ２−メトキシ−Ｎ−｛１−［５−オキソ−４−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−４−フェニルピペリジン−４−イルメチル｝−アセトアミド
１．３２ Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチル−４−｛１−［５−オキソ−４−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンズアミド
１．３３ Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチル−４−｛１−［５−オキソ−４−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−ベンズアミド
１．３４ ｛５−オキソ−２−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン
１．３５ ｛２−［４−（４−クロロフェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン
１．３６ （Ｓ）−１−メチル−５−｛２−［４−（５−メチル−４−フェニルオキサゾール−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−ピペリジン−２−オン
１．３７ （１−｛２−［４−（５−メチル−４−フェニルオキサゾール−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−シクロプロピル）−メタノール
１．３８ （Ｓ）−５−｛２−［４−（４，５−ジフェニルオキサゾール−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−１−メチルピペリジン−２−オン
１．３９ ｛４−（４−クロロフェニル）−１−［５−オキソ−４−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−ピペリジン−４−イル｝−メタノール
１．４０ ［１−（２−｛４−［５−（４−クロロフェニル）−４−メチルオキサゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロプロピル］−メタノール
１．４１ ４−（４−クロロフェニル）−１−［５−オキソ−４−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−ピペリジン−４−オール
１．４２ ｛２−［４−（４−クロロフェニル）−４−メトキシピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン
１．４３ ４−｛１−［４−（１−ヒドロキシメチルシクロプロピルアミノ）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−ベンゾニトリル
１．４４ ５−オキソ−２−［４−（４，５，６，７−テトラヒドロベンゾオキサゾール−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン
１．４５ （Ｓ）−５−｛２−［４−（４−クロロフェニル）−ピペリジン−１−イル］−５，５−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ６−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−１−メチルピペリジン−２−オン
に加えて、少なくとも１つのＮＳＡＩＤ（２）を含有する上記組み合わせ薬が特に好ましい。
上述の式（１）で表される化合物は、合成指示に詳細に記載されているように調製される。
また、１つ以上の、好ましくは１つの、ＰＤＥ４阻害剤としての一般式（１）で表される化合物に加えて、ＣＯＸ１阻害剤又はＣＯＸ２阻害剤から選択される少なくとも１つのＮＳＡＩＤ（２）を含有する上記組み合わせ薬が特に好ましい。
特に好ましい局面では、本発明は、１つ以上の、好ましくは１つの、ＰＤＥ４阻害剤としての一般式（１）で表される化合物に加えて、以下から選択される少なくとも１つのＮＳＡＩＤ（２）を含有する上記組み合わせ薬に関する：
アセクロフェナク（２．１）、アセメタシン（２．２）、アセチルサリチル酸（２．３）、アルクロフェナック（２．４）、アルミノプロフェン（２．５）、アンフェナク（２．６）、アンピロキシカム（２．７）、アントルメチングアシル（antolmetinguacil）（２．８）、アニロラク（２．９）、アントラフェニン（２．１０）、アザプロパゾン（２．１１）、ベノリラート（２．１２）、ベルモプロフェン（２．１３）、ビンダリット（２．１４）、ブロムフェナク（２．１５）、ブクロキシン酸（bucloxinic acid）（２．１６）、ブコローム（２．１７）、ブフェキサマク（２．１８）、ブマジゾン（２．１９）、ブチブフェン（２．２０）、ブチキシラート（２．２１）、カルバサラートカルシウム（２．２２）、カルプロフェン（２．２３）、コリンマグネシウムトリサリチル酸（２．２４）、セレコキシブ（２．２５）、シンメタシン（２．２６）、シンノキシカム（２．２７）、クリダナク（２．２８）、クロブザリット（２．２９）、デボキサメト（２．３０）、デクスイブプロフェン（２．３１）、デクスケトプロフェン（２．３２）、ジクロフェナク（２．３３）、ジフルニサル（２．３４）、ドロキシカム（２．３５）、エルテナク（２．３６）、メフェナム酸（enfenamic acid）（２．３７）、エテルサラート （２．３８）、エトドラク（２．３９）、エトフェナメート（２．４０）、エトリコキシブ（２．４１）、フェクロブゾン（２．４２）、フェルビナク（２．４３）、フェンブフェン（２．４４）、フェンクロフェナク（２．４５）、フェノプロフェン（２．４６）、フェンチアザク（２．４７）、フェプラジノール（２．４８）、フェプラゾン（２．４９）、フロブフェン（２．５０）、フロクタフェニン（２．５１）、フルフェナム酸（２．５２）、フルフェニサール（２．５３）、フルノキサプロフェン（２．５４）、フルルビプロフェン（２．５５）、フルルビプロフェンアキセチル（２．５６）、フロフェナク（２．５７）、フルプロフェン（２．５８）、グルカメタシン（２．５９）、イブフェナック（２．６０）、イブプロフェン（２．６１）、インドブフェン（２．６２）、インドメタシン（２．６３）、インドメタシンファルネシル（２．６４）、インドプロフェン（２．６５）、イソキセパック（２．６６）、イソキシカム（２．６７）、ケトプロフェン（２．６８）、ケトロラク（２．６９）、ロベンザリット（２．７０）、ロナゾラク（２．７１）、ロルノキシカム（２．７２）、ロキソプロフェン（２．７３）、ルミラコキシブ（２．７４）、メクロフェナム酸（２．７５）、メクロフェン、メフェナム酸（２．７６）、メロキシカム（２．７７）、メサラジン（２．７８）、ミロプロフェン（２．７９）、モフェゾラク（２．８０）、ナブメトン（２．８１）、ナプロキセン（２．８２）、ニフルム酸（２．８３）、オルサラジン（２．８４）、オキサプロジン（２．８５）、オキシピナク（２．８６）、オキシフェンブタゾン（２．８７）、パレコキシブ（２．８８）、フェニルブタゾン（２．８９）、ペルビプロフェン（２．９０）、ピメプロフェン（２．９１）、ピラゾラク（２．９２）、ピロキシカム（priroxicam）（２．９３）、ピルプロフェン（２．９４）、プラノプロフェン（２．９５）、プリフェロン（２．９６）、プリノモド（prinomod）（２．９７）、プログルメタシン（２．９８）、プロカゾン（２．９９）、プロチジン酸（２．１００）、ロフェコキシブ（２．１０１）、ロマザリット（２．１０２）、サリチルアミド（２．１０３）、サリチル酸（２．１０４）、サルミステイン（２．１０５）、サルナセジン（２．１０６）、サルサレート（２．１０７）、スリンダク（２．１０８）、スドキシカム（２．１０９）、スプロフェン（２．１１０）、タルニフルマト（talniflumat）（２．１１１）、テニダップ（２．１１２）、テノサール（２．１１３）、テノキシカム（２．１１４）、テポキサリン（２．１１５）、チアプロフェン酸（２．１１６）、チアラミド（taramide）（２．１１７）、チルノプロフェンアルバメル（２．１１８）、チメガジン（２．１１９）、チノリジン（２．１２０）、チオピナク（２．１２１）、トルフェナム酸（２．１２２）、トルメチン（２．１２３）、ウフェナマート（２．１２４）、バルデコキシブ（２．１２５）、キシモプロフェン（２．１２６）、ザルトプロフェン（２．１２７）及びゾリプロフェン（２．１２８）。
また、１つ以上の、好ましくは１つの、一般式（１）で表されるＰＤＥ４阻害剤に加えて、セレコキシブ（２．２５）、エトリコキシブ（２．４１）、ルミラコキシブ（２．７４）、パレコキシブ（２．８８）、ロフェコキシブ（２．１０１）及びバルデコキシブ（２．１２５）の中から選択される少なくとも１つのＣＯＸ２阻害剤をＮＳＡＩＤ（２）として含有する上記組み合わせ薬が特に好ましい。
また、１つ以上の、好ましくは１つの、一般式（１）で表されるＰＤＥ４阻害剤に加えて、アセチルサリチル酸（２．３）、セレコキシブ（２．２５）、ジクロフェナク（２．３３）、イブプロフェン（２．６１）、インドメタシン（２．６３）、ルミラコキシブ（２．７４）、メロキシカム（２．７７）、ナプロキセン（２．８２）及びピロキシカム（priroxicam）（２．９３）の中から選択される少なくとも１つのＮＳＡＩＤ（２）を含有する上記組み合わせ薬が特に好ましい。
１つ以上の、好ましくは１つの、一般式（１）で表されるＰＤＥ４阻害剤に加えて、アセチルサリチル酸（２．３）、ジクロフェナク（２．３３）、メロキシカム（２．７７）、ナプロキセン（２．８２）及びイブプロフェン（２．６１）の中から選択される少なくとも１つのＮＳＡＩＤ（２）を含有する上記組み合わせ薬が更により好ましい。
本発明の範囲内において特に好ましいのは、以下の中から選択される上記組み合わせ薬である：
１．１及び２．３；１．１及び２．３３；１．１及び２．７７；１．１及び２．８２；１．１及び２．６１；１．２及び２．３；１．２及び２．３３；１．２及び２．７７；１．２及び２．８２；１．２及び２．６１；１．３及び２．３；１．３及び２．３３；１．３及び２．７７；１．３及び２．８２；１．３及び２．６１；１．４及び２．３；１．４及び２．３３；１．４及び２．７７；１．４及び２．８２；１．４及び２．６１；１．５及び２．３；１．５及び２．３３；１．５及び２．７７；１．５及び２．８２；１．５及び２．６１；１．６及び２．３；１．６及び２．３３；１．６及び２．７７；１．６及び２．８２；１．６及び２．６１；１．７及び２．３；１．７及び２．３３；１．７及び２．７７；１．７及び２．８２；１．７及び２．６１；１．８及び２．３；１．８及び２．３３；１．８及び２．７７；１．８及び２．８２；１．８及び２．６１；１．９及び２．３；１．９及び２．３３；１．９及び２．７７；１．９及び２．８２；１．９及び２．６１；１．１０及び２．３；１．１０及び２．３３；１．１０及び２．７７；１．１０及び２．８２；１．１０及び２．６１；１．１１及び２．３；１．１１及び２．３３；１．１１及び２．７７；１．１１及び２．８２；１．１１及び２．６１；１．１２及び２．３；１．１２及び２．３３；１．１２及び２．７７；１．１２及び２．８２；１．１２及び２．６１；１．１３及び２．３；１．１３及び２．３３；１．１３及び２．７７；１．１３及び２．８２；１．１３及び２．６１；１．１４及び２．３；１．１４及び２．３３；１．１４及び２．７７；１．１４及び２．８２；１．１４及び２．６１；１．１５及び２．３；１．１５及び２．３３；１．１５及び２．７７；１．１５及び２．８２；１．１５及び２．６１；１．１６及び２．３；１．１６及び２．３３；１．１６及び２．７７；１．１６及び２．８２；１．１６及び２．６１；１．１７及び２．３；１．１７及び２．３３；１．１７及び２．７７；１．１７及び２．８２；１．１７及び２．６１；１．１８及び２．３；１．１８及び２．３３；１．１８及び２．７７；１．１８及び２．８２；１．１８及び２．６１；１．１９及び２．３；１．１９及び２．３３；１．１９及び２．７７；１．１９及び２．８２；１．１９及び２．６１；１．２０及び２．３；１．２０及び２．３３；１．２０及び２．７７；１．２０及び２．８２；１．２０及び２．６１；１．２１及び２．３；１．２１及び２．３３；１．２１及び２．７７；１．２１及び２．８２；１．２１及び２．６１；１．２２及び２．３；１．２２及び２．３３；１．２２及び２．７７；１．２２及び２．８２；１．２２及び２．６１；１．２３及び２．３；１．２３及び２．３３；１．２３及び２．７７；１．２３及び２．８２；１．２３及び２．６１；１．２４及び２．３；１．２４及び２．３３；１．２４及び２．７７；１．２４及び２．８２；１．２４及び２．６１；１．２５及び２．３；１．２５及び２．３３；１．２５及び２．７７；１．２５及び２．８２；１．２５及び２．６１；１．２６及び２．３；１．２６及び２．３３；１．２６及び２．７７；１．２６及び２．８２；１．２６及び２．６１；１．２７及び２．３；１．２７及び２．３３；１．２７及び２．７７；１．２７及び２．８２；１．２７及び２．６１；１．２８及び２．３；１．２８及び２．３３；１．２８及び２．７７；１．２８及び２．８２；１．２８及び２．６１；１．２９及び２．３；１．２９及び２．３３；１．２９及び２．７７；１．２９及び２．８２；１．２９及び２．６１；１．３０及び２．３；１．３０及び２．３３；１．３０及び２．７７；１．３０及び２．８２；１．３０及び２．６１；１．３１及び２．３；１．３１及び２．３３；１．３１及び２．７７；１．３１及び２．８２；１．３１及び２．６１；１．３２及び２．３；１．３２及び２．３３；１．３２及び２．７７；１．３２及び２．８２；１．３２及び２．６１；１．３３及び２．３；１．３３及び２．３３；１．３３及び２．７７；１．３３及び２．８２；１．３３及び２．６１；１．３４及び２．３；１．３４及び２．３３；１．３４及び２．７７；１．３４及び２．８２；１．３４及び２．６１；１．３５及び２．３；１．３５及び２．３３；１．３５及び２．７７；１．３５及び２．８２；１．３５及び２．６１；１．３６及び２．３；１．３６及び２．３３；１．３６及び２．７７；１．３６及び２．８２；１．３６及び２．６１、１．３７及び２．３；１．３７及び２．３３；１．３７及び２．７７；１．３７及び２．８２；１．３７及び２．６１；１．３８及び２．３；１．３８及び２．３３；１．３８及び２．７７；１．３８及び２．８２；１．３８及び２．６１；１．３９及び２．３；１．３９及び２．３３；１．３９及び２．７７；１．３９及び２．８２；１．３９及び２．６１；１．４０及び２．３；１．４０及び２．３３；１．４０及び２．７７；１．４０及び２．８２；１．４０及び２．６１；１．４１及び２．３；１．４１及び２．３３；１．４１及び２．７７；１．４１及び２．８２；１．４１及び２．６１；１．４２及び２．３；１．４２及び２．３３；１．４２及び２．７７；１．４２及び２．８２；１．４２及び２．６１；１．４３及び２．３；１．４３及び２．３３；１．４３及び２．７７；１．４３及び２．８２；１．４３及び２．６１；１．４４及び２．３；１．４４及び２．３３；１．４４及び２．７７；１．４４及び２．８２；１．４４及び２．６１；１．４５及び２．３；１．４５及び２．３３；１．４５及び２．７７；１．４５及び２．８２；ならびに１．４５及び２．６１。
本発明は、特に、一般式（１）で表されるＰＤＥ４阻害剤が、０．０１mg〜５０mg、好ましくは０．０５〜３０mg、より好ましくは０．１〜２０mg、特に０．５〜１０mgの単回用量で投与される上記組み合わせ薬に関する。
また、用いられるＮＳＡＩＤ（２）が、
・５０〜２０００mg、好ましくは１００〜５００mgの単回用量のアセチルサリチル酸（２．３）、
・２５mg〜１５０mg、好ましくは２５〜１００mgの単回用量のジクロフェナク（２．３３）、
・７．５mg〜３０mg、好ましくは１０〜２０mgの単回用量のメロキシカム（２．７７）、
・２５０〜１０００mg、好ましくは２５０〜７５０mgの単回用量のナプロキセン、及び
・２００〜２４００mg、好ましくは２００〜８００mgの単回用量のイブプロフェン
のいずれかであり、この単回用量が、いずれの場合も、１日１回又は２回投与される上述の組み合わせ薬が特に好ましい。
特に、本発明は、組み合わせ薬で用いられるＰＤＥ４阻害剤の単独投与に比べて、又は少なくとも１つ以上のＰＤＥ４阻害剤介在性副作用が著しく低減されるか、又は完全に防止される、上述の組み合わせ薬に関する。これらＰＤＥ４阻害剤介在性副作用は、好ましくは、体重減少、白血球増多症、好中球増加症、吐気、嘔吐、下痢（炎症性パラメータの発生及び腸間膜における線維芽細胞の増殖を含む）の中から選択される。これらＰＤＥ４阻害剤介在性副作用は、より好ましくは、体重減少、白血球増多症、好中球増加症及び下痢の中から選択される。これらＰＤＥ４阻害剤介在性副作用は、特に下痢の発生に関連がある。
本発明は、更に、呼吸器病、肺疾患、胃腸病及び胃腸疾患、そして、関節、皮膚又は目の炎症性疾患、癌、及び末梢神経系又は中枢神経系の疾患の中から選択される疾患の処置において、１つ以上のＰＤＥ４阻害剤の副作用を低減するためのＮＳＡＩＤ（２）の使用に関する。
本発明の別の局面では、呼吸器病、肺疾患、胃腸病及び胃腸疾患、そして、関節、皮膚又は目の炎症性疾患、癌、及び末梢神経系又は中枢神経系の疾患の中から選択される疾患を処置するための、１つ以上のＰＤＥ４阻害剤及び少なくとも１つのＮＳＡＩＤ（２）を含有する組み合わせの使用に関する。
また、呼吸器病、肺疾患、胃腸病及び胃腸疾患、そして、関節、皮膚又は目の炎症性疾患、癌、及び末梢神経系又は中枢神経系の疾患から選択される疾患のうちの１つの処置であり、特に、ＣＯＰＤ、慢性副鼻腔炎、喘息、クローン病及び潰瘍性大腸炎などの炎症性及び閉塞性の疾患を処置する組み合わせ薬を調製するために、１つ以上の、好ましくは１つの、一般式（１）
Figure 2012519160
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、上に定義された通りであり、そして好ましい定義に従う）
で表わされるＰＤＥ４阻害剤と少なくとも１つのＮＳＡＩＤ（２）との組み合わせを用いることが好ましい。
好ましい局面において、本発明は、ＰＤＥ４阻害剤−特に、式（１）で表されるＰＤＥ４阻害剤−及び少なくとも１つのＮＳＡＩＤ（２）が単一製剤で一緒に、そして同時に投与されることを特徴とする、上述の疾患を処置する組み合わせ薬を調製するための、１つ以上のＰＤＥ４阻害剤−特に、１つ以上の式（１）で表されるＰＤＥ４阻害剤−及び少なくとも１つのＮＳＡＩＤ（２）を含有する組み合わせの使用に関し、この単一製剤は、例えば、錠剤、カプセル剤などの経口製剤であることが好ましい。
また、ＰＤＥ４阻害剤−特に、式（１）で表されるＰＤＥ４阻害剤−及び少なくとも１つのＮＳＡＩＤ（２）が、０〜６時間の時間的間隔内に、互いに分離された２つの別々の製剤で投与されることを特徴とする、上述の疾患を処置する組み合わせ薬を調製するための、１つ以上のＰＤＥ４阻害剤−特に、１つ以上の式（１）で表されるＰＤＥ４阻害剤−及び少なくとも１つのＮＳＡＩＤ（２）を含有する組み合わせの使用が好ましい。２つの別々の製剤におけるこの別々の投与では、ＰＤＥ４阻害剤−特に、式（１）で表されるＰＤＥ４阻害剤−を含有する製剤は、経口製剤であっても吸入製剤であってもよく、好ましくは、経口製剤であり、そして、少なくとも１のＮＳＡＩＤ（２）を含有する製剤は、好ましくは、経口製剤である。更に、上述の疾患を処置する組み合わせ薬を調製するために、前記組み合わせを別々の製剤で用いるとき、ＰＤＥ４阻害剤−特に、式（１）で表されるＰＤＥ４阻害剤−を含有する製剤は、好ましくは、１日１回投与され、少なくとも１つのＮＳＡＩＤ（２）を含有する製剤は、好ましくは、１日１回又は２回投与される。
上記のような組み合わせの使用について、特に好ましい、一般式（１）で表されるＰＤＥ４阻害剤は、以下の中から選択される：
１．１ （Ｒ）−２−｛２−［４−（４−クロロフェニル）−ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−メチルブタン−１−オール
１．２ （１−｛２−［４−（４−クロロフェニル）−ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−シクロプロピル）−メタノール
１．３ （Ｒ）−２−｛２−［４−（４−クロロフェニル）−ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−ペンタン−１−オール
１．４ （Ｒ）−１−｛２−［４−（４−クロロフェニル）−ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−オール
１．５ （Ｓ）−５−｛２−［４−（４−クロロフェニル）−ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−１−メチルピペリジン−２−オン
１．６ ｛２−［４−（４−クロロフェニル）−ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン
１．７ １−（４−（１−ヒドロキシメチルシクロプロピルアミノ）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−３’−メチル−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−キナゾリン］−２’（３’Ｈ）−オン
１．８ ｛１−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペリジン−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−シクロプロピル｝−メタノール
１．９ （１−｛２−［４−（２−エチル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−シクロプロピル）−メタノール
１．１０ １−［４−（（Ｓ）−１−メチル−６−オキソピペリジン−３−イルアミノ）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−４−フェニルピペリジン−４−カルボニトリル
１．１１ ３’−メチル−１−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−キナゾリン］−２’（３’Ｈ）−オン
１．１２ （３−フルオロフェニル）−［５−オキソ−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［４，４’］ビピリジニル−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン
１．１３ ｛２−［４−（２−エチル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（３−フルオロフェニル）−アミン
１．１４ （１−｛２−［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−シクロプロピル）−メタノール
１．１５ ｛２−［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン
１．１６ （Ｓ）−５−［２−（４−ベンゾオキサゾール−２−イル−ピペリジン−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−１−メチルピペリジン−２−オン
１．１７ （１−｛２−［４−（６−フルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−シクロプロピル）−メタノール
１．１８ （１−｛２−［４−（５−フルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−シクロプロピル）−メタノール
１．１９ ｛２−［４−（５−フラン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン
１．２０ （３−フルオロフェニル）−｛５−オキソ−２−［４−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−アミン
１．２１ （Ｒ）−３−メチル−２−｛５−オキソ−２−［４−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−ブタン−１−オール
１．２２ （Ｓ）−５−｛２−［４−（４−フルオロフェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−１−メチルピペリジン−２−オン
１．２３ （２−｛４−［４−（４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）−フェノキシ］−ピペリジン−１−イル｝−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン
１．２４ ４−｛１−［５−オキソ−４−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−安息香酸
１．２５ ２−（１−｛２−［４−（４−クロロフェニル）−ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−シクロプロピル）−プロパン−２−オール
１．２６ ｛２−［４−（５−tert−ブチル−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン
１．２７ ２−［４−（５−フラン−２−イル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン
１．２８ （Ｓ）−５−（２−｛４−［４−（４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）−フェノキシ］−ピペリジン−１−イル｝−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−１−メチルピペリジン−２−オン
１．２９ ｛２−［４−（５−フラン−２−イル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン
１．３０ ｛２−［４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン
１．３１ ２−メトキシ−Ｎ−｛１−［５−オキソ−４−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−４−フェニルピペリジン−４−イルメチル｝−アセトアミド
１．３２ Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチル−４−｛１−［５−オキソ−４−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンズアミド
１．３３ Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチル−４−｛１−［５−オキソ−４−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−ベンズアミド
１．３４ ｛５−オキソ−２−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン
１．３５ ｛２−［４−（４−クロロフェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン
１．３６ （Ｓ）−１−メチル−５−｛２−［４−（５−メチル−４−フェニルオキサゾール−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−ピペリジン−２−オン
１．３７ （１−｛２−［４−（５−メチル−４−フェニルオキサゾール−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−シクロプロピル）−メタノール
１．３８ （Ｓ）−５−｛２−［４−（４，５−ジフェニルオキサゾール−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−１−メチルピペリジン−２−オン
１．３９ ｛４−（４−クロロフェニル）−１−［５−オキソ−４−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−ピペリジン−４−イル｝−メタノール
１．４０ ［１−（２−｛４−［５−（４−クロロフェニル）−４−メチルオキサゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロプロピル］−メタノール
１．４１ ４−（４−クロロフェニル）−１−［５−オキソ−４−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−ピペリジン−４−オール
１．４２ ｛２−［４−（４−クロロフェニル）−４−メトキシピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン
１．４３ ４−｛１−［４−（１−ヒドロキシメチルシクロプロピルアミノ）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−ベンゾニトリル
１．４４ ５−オキソ−２−［４−（４，５，６，７−テトラヒドロベンゾオキサゾール−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン及び
１．４５ （Ｓ）−５−｛２−［４−（４−クロロフェニル）−ピペリジン−１−イル］−５，５−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ６−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−１−メチルピペリジン−２−オン。
上記使用において、少なくとも１つのＮＳＡＩＤ（２）は、好ましくは、以下の中から選択される：
アセクロフェナク（２．１）、アセメタシン（２．２）、アセチルサリチル酸（２．３）、アルクロフェナック（２．４）、アルミノプロフェン（２．５）、アンフェナク（２．６）、アンピロキシカム（２．７）、アントルメチングアシル（antolmetinguacil）（２．８）、アニロラク（２．９）、アントラフェニン（２．１０）、アザプロパゾン（２．１１）、ベノリラート（２．１２）、ベルモプロフェン（２．１３）、ビンダリット（２．１４）、ブロムフェナク（２．１５）、ブクロキシン酸（bucloxinic acid）（２．１６）、ブコローム（２．１７）、ブフェキサマク（２．１８）、ブマジゾン（２．１９）、ブチブフェン（２．２０）、ブチキシラート（２．２１）、カルバサラートカルシウム（２．２２）、カルプロフェン（２．２３）、コリンマグネシウムトリサリチル酸（２．２４）、セレコキシブ（２．２５）、シンメタシン（２．２６）、シンノキシカム（２．２７）、クリダナク（２．２８）、クロブザリット（２．２９）、デボキサメト（２．３０）、デクスイブプロフェン（２．３１）、デクスケトプロフェン（２．３２）、ジクロフェナク（２．３３）、ジフルニサル（２．３４）、ドロキシカム（２．３５）、エルテナク（２．３６）、メフェナム酸（enfenamic acid）（２．３７）、エテルサラート（２．３８）、エトドラク（２．３９）、エトフェナメート（２．４０）、エトリコキシブ（２．４１）、フェクロブゾン（２．４２）、フェルビナク（２．４３）、フェンブフェン（２．４４）、フェンクロフェナク（２．４５）、フェノプロフェン（２．４６）、フェンチアザク（２．４７）、フェプラジノール（２．４８）、フェプラゾン（２．４９）、フロブフェン（２．５０）、フロクタフェニン（２．５１）、フルフェナム酸（２．５２）、フルフェニサール（２．５３）、フルノキサプロフェン（２．５４）、フルルビプロフェン（２．５５）、フルルビプロフェンアキセチル（２．５６）、フロフェナク（２．５７）、フルプロフェン（２．５８）、グルカメタシン（２．５９）、イブフェナック（２．６０）、イブプロフェン（２．６１）、インドブフェン（２．６２）、インドメタシン（２．６３）、インドメタシンファルネシル（２．６４）、インドプロフェン（２．６５）、イソキセパック（２．６６）、イソキシカム（２．６７）、ケトプロフェン（２．６８）、ケトロラク（２．６９）、ロベンザリット（２．７０）、ロナゾラク（２．７１）、ロルノキシカム（２．７２）、ロキソプロフェン（２．７３）、ルミラコキシブ（２．７４）、メクロフェナム酸（２．７５）、メクロフェン、メフェナム酸（２．７６）、メロキシカム（２．７７）、メサラジン（２．７８）、ミロプロフェン（２．７９）、モフェゾラク（２．８０）、ナブメトン（２．８１）、ナプロキセン（２．８２）、ニフルム酸（２．８３）、オルサラジン（２．８４）、オキサプロジン（２．８５）、オキシピナク（２．８６）、オキシフェンブタゾン（２．８７）、パレコキシブ（２．８８）、フェニルブタゾン（２．８９）、ペルビプロフェン（２．９０）、ピメプロフェン（２．９１）、ピラゾラク（２．９２）、ピロキシカム（priroxicam）（２．９３）、ピルプロフェン（２．９４）、プラノプロフェン（２．９５）、プリフェロン（２．９６）、プリノモド（prinomod）（２．９７）、プログルメタシン（２．９８）、プロカゾン（２．９９）、プロチジン酸（２．１００）、ロフェコキシブ（２．１０１）、ロマザリット（２．１０２）、サリチルアミド（２．１０３）、サリチル酸（２．１０４）、サルミステイン（２．１０５）、サルナセジン（２．１０６）、サルサレート（２．１０７）、スリンダク（２．１０８）、スドキシカム（２．１０９）、スプロフェン（２．１１０）、タルニフルマト（talniflumat）（２．１１１）、テニダップ（２．１１２）、テノサール（２．１１３）、テノキシカム（２．１１４）、テポキサリン（２．１１５）、チアプロフェン酸（２．１１６）、チアラミド（taramide）（２．１１７）、チルノプロフェンアルバメル（２．１１８）、チメガジン（２．１１９）、チノリジン（２．１２０）、チオピナク（２．１２１）、トルフェナム酸（２．１２２）、トルメチン（２．１２３）、ウフェナマート（２．１２４）、バルデコキシブ（２．１２５）、キシモプロフェン（２．１２６）、ザルトプロフェン（２．１２７）及びゾリプロフェン（２．１２８）。
より好ましくは、上記使用では、アセチルサリチル酸（２．３）、セレコキシブ（２．２５）、ジクロフェナク（２．３３）、イブプロフェン（２．６１）、インドメタシン（２．６３）、ルミラコキシブ（２．７４）、メロキシカム（２．７７）、ナプロキセン（２．８２）及びピロキシカム（priroxicam）（２．９３）の中から選択されるＮＳＡＩＤ（２）を使用する。
更により好ましくは、上記使用では、アセチルサリチル酸（２．３）、ジクロフェナク（２．３３）、メロキシカム（２．７７）、ナプロキセン（２．８２）及びイブプロフェン（２．６１）の中から選択されるＮＳＡＩＤ（２）を使用する。
特に、上記使用では、
・好ましくは５０〜２０００mg、より好ましくは１００〜５００mgの単回用量のアセチルサリチル酸（２．３）、
・好ましくは２５〜１５０mg、より好ましくは２５〜１００mgの単回用量のジクロフェナク（２．３３）、
・好ましくは７．５〜３０mg、より好ましくは１０〜２０mgの単回用量のメロキシカム（２．７７）、
・好ましくは２５０〜１０００mg、より好ましくは２５０〜７５０mgの単回用量のナプロキセン（２．８２）、
・好ましくは２００〜２４００mg、より好ましくは２００〜８００mgの単回用量のイブプロフェン（２．６１）、
の中から選択されるＮＳＡＩＤ（２）を使用し、この単回用量は、１日１回又は２回投与してよい。
特に、上述の疾患を処置するための前記組み合わせの上述の使用において、一般式（１）で表されるＰＤＥ４阻害剤は、０．０１mg〜５０mg、好ましくは０．０５〜３０mg、より好ましくは０．１〜２０mg、特に０．５〜１０mgの単回用量で与えられる。
特に、本発明は、組み合わせ薬で用いられるＰＤＥ４阻害剤の単独投与に比べて、又は少なくとも１つ以上のＰＤＥ４阻害剤介在性副作用が実質的に低減されるか、又は完全に防がれる、上述の使用に関する。
また、本発明は、特に、１つ以上のＰＤＥ４阻害剤介在性副作用を低減するか又は防止するための、好ましくは上に定義されるような、そして、好ましい定義に従った、ＮＳＡＩＤの使用に関する。
これらＰＤＥ４阻害剤介在性副作用は、好ましくは、体重減少、白血球増多症、好中球増加症、吐気、嘔吐、下痢（炎症性パラメータの発生及び腸間膜における線維芽細胞の増殖を含む）の中から選択される。これらＰＤＥ４阻害剤介在性副作用は、より好ましくは、体重減少、白血球増多症、好中球増加症及び下痢の中から選択される。これらＰＤＥ４阻害剤介在性副作用は、特に下痢の発生に関連がある。
合成指示
一般式（Ｉ）で表される化合物は、以下の一般的な合成スキームに従って調製することができ、ここで、一般式（Ｉ）の置換基は、上記意味を有する。これら方法は、本発明を発明主題に限定することなく、本発明を例証するものであると理解されるべきである。
一般的な合成スキーム１
Figure 2012519160
１． （Ｒ）−２−｛２−［４−（４−クロロフェニル）−ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−メチルブタン−１−オールの合成（実施例１．１）
１．１ （Ｒ）−２−（２−クロロ−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−３−メチルブタン−１−オール（III−１）：
Figure 2012519160
７．２ｇの２，４−ジクロロ−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（II）を３６mLのジオキサンに入れ、次いで、先ず、１８mLのジイソプロピルエチルアミンを添加し、続いて、６．１ｇの（Ｒ）−（−）−２−アミノ−３−メチル−１−ブタノールを添加する。更なる反応が生じなくなるまで、反応混合物を１００℃に加熱し、次いで、冷却し、濃縮する（evaporated down）。超音波浴において、石油エーテル／酢酸エチル（９：１）で残留物を処理し、固体を吸引濾過し、乾燥させる。８．３ｇの（III−１）が固体の形態で得られる。分析用HPLC（方法Ａ）：RT＝２．７５分
１．２ （Ｒ）−２−（２−クロロ−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−３−メチルブタン−１−オール：（IV−１）：
Figure 2012519160
４．１ｇのＳ−（−）−１，１’−ビ−２−ナフトールを、アルゴン下で１５mLのクロロホルムに入れ、次いで、０．４４mLのチタン（IV）−イソプロポキシド及び０．５４mLの水を添加する。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌する。次いで、１０７mLのジクロロメタン中の４．１ｇの（III−１）の懸濁液を添加する。反応混合物を−２℃に冷却し、３０分後、２．７mLのtert−ブチルヒドロペルオキシド（デカン中５〜６Ｍ）を滴下する。更なる反応が生じなくなるまで、反応混合物を−２℃で撹拌し、ＮＨ４ＯＨで塩基性化する。ジクロロメタンで生成物を抽出し、クロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／メタノール １００／０〜８６／１４）によって精製する。２．４５ｇの（IV−１）が固体の形態で得られる。分析用HPLC（方法Ａ）：RT＝２．３７分
１．３ （Ｒ）−２−｛２−［４−（４−クロロフェニル）−ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−メチルブタン−１−オール（実施例１．１）
Figure 2012519160
０．２ｇの（IV−１）を３mLのジオキサン及び３６０μLのジイソプロピルエチルアミンに入れ、０．１６ｇの４−（４−クロロフェニル）−ピペリジンと合わせ、更なる反応が生じなくなるまで、１２０℃にてマイクロ波下で加熱する。反応混合物を水と混合し、ジクロロメタンで抽出し、生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール １００／０〜９２／８）によって精製する。０．３３ｇの実施例１．１が固体の形態で得られる。分析用HPLC-MS（方法Ａ）：RT＝１．２４分
２． （１−｛２−［４−（４−クロロフェニル）−ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−シクロプロピル）−メタノールの合成（実施例１．２）
２．１ tert−ブチル（１−ヒドロキシメチルシクロプロピル）−カルバミデート：
Figure 2012519160
１ｇの１−（ＢＯＣ−アミノ）−シクロプロパンカルボン酸を２０mLのジメトキシエタンに溶解させ、−７０℃に冷却する。次いで、０．６５mLのＮ−メチルモルホリンを添加し、５mLのジメトキシエタン中の０．７１mLのクロロギ酸イソブチルを滴下する。反応混合物を−５℃に加熱する。沈殿物を吸引濾過する。溶出液を−１５℃に冷却し、０．３０３ｇの水素化ホウ素ナトリウムをゆっくり添加する。次いで、反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、水と混合し、生成物をジクロロメタンで抽出する。有機相を乾燥させ、蒸発乾固させる。１．０４ｇの生成物が固体の形態で得られる。1H NMR(400MHz,DMSO):1.36(9H,s);0.61(2H,t);0.52(2H,t)。
２．２ １−アミノシクロプロパンメタノール：
Figure 2012519160
１．０４ｇのtert−ブチル（１−ヒドロキシメチルシクロプロピル）−カルバミデートを５mLのジオキサンに入れる。ジオキサン中の２．５mLのＨＣｌ（４mol/L）を滴下する。反応混合物を周囲温度で１５時間撹拌する。溶媒の半分を蒸発させ、沈殿した固体を吸引濾過する。０．５ｇの生成物が塩酸塩として得られる。1H NMR(400MHz,DMSO):5.27(1H,t);0.91(2H,t);0.71(2H,t)。
２．３ ［１−（２−クロロ−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロプロピル］−メタノール（III−２）：
Figure 2012519160
１．４ｇの（II）を１０mLのジオキサンに入れ、次いで、３．６mLのジイソプロピルエチルアミンを添加し、続いて、１ｇの１−アミノシクロプロパンメタノール（２．２参照）を添加する。更なる反応が生じなくなるまで、反応混合物を１６０℃に加熱し、次いで、冷却し、濃縮する。超音波浴において、シクロヘキサン／酢酸エチル（４：１）で残留物を処理し、固体を吸引濾過し、乾燥させる。１．２４ｇの（III−２）が固体の形態で得られる。分析用HPLC-MS（方法Ａ）：RT＝１．０１分
２．４ ［１−（２−クロロ−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロプロピル］−メタノール（VI−２）：
Figure 2012519160
０．２８ｇのＳ−（−）−１，１’−ビ−２−ナフトールを、アルゴン下で２０mLのクロロホルムに入れ、次いで、０．１４mLのチタン（IV）−イソプロポキシド及び０．１７mLの水を添加する。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌する。次いで、４０mLのジクロロメタン及び２mLのメタノール中の１．２ｇの（III−２）の懸濁液を添加する。反応混合物を−５℃に冷却し、そして、３０分後、０．９１mLのtert−ブチルヒドロペルオキシド（デカン中５〜６Ｍ）を滴下する。更なる反応が生じなくなるまで、反応混合物を−５℃で撹拌し、ＮＨ４ＯＨで塩基性化する。水相をジクロロメタンで洗浄し、凍結乾燥させる。１ｇの（IV−２）が固体の形態で得られる。分析用HPLC-MS（方法Ａ）ＲＴ ０．８５＝分
２．５ （１−｛２−［４−（４−クロロフェニル）−ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−シクロプロピル）−メタノール（実施例１．２）
Figure 2012519160
０．１７ｇの（IV−２）及び０．１５ｇの４−（４−クロロフェニル）−ピペリジンから出発して、０．１４ｇの実施例１．２を調製し、実施例１．１と同様に精製する（１．３参照）。分析用HPLC-MS（方法Ｂ）：RT＝１．３２分
３． （Ｒ）−２−｛２−［４−（４−クロロフェニル）−ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−ペンタン−１−オールの合成（実施例１．３）
３．１ （Ｒ）−２−（２−クロロ−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−ペンタン−１−オール（III−３）：
Figure 2012519160
１．４ｇの２，４−ジクロロ−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（II）を９mLのジオキサンに入れ、次いで、３．５mLのジイソプロピルエチルアミンを添加し、続いて、０．９ｇのＤ−ノルバリノールを添加する。更なる反応が生じなくなるまで、１２０℃にてマイクロ波下で反応混合物を加熱し、次いで、冷却し、濃縮する。超音波浴において、石油エーテル／酢酸エチル（９：１）で残留物を処理し、固体を吸引濾過し、乾燥させる。１．５ｇの（III−３）が固体の形態で得られる。1H NMR(400MHz,DMSO):4.67(1H,t);0.86(3H,t)。
３．２ （Ｒ）−２−（２−クロロ−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−ペンタン−１−オール（IV−３）：
Figure 2012519160
０．３ｇのＳ−（−）−１，１’−ビ−２−ナフトールを、アルゴン下で５mLのクロロホルムに入れ、次いで、０．１５mLのチタン（IV）−イソプロポキシド及び０．１９mLの水を添加する。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌する。次いで、２０mLのジクロロメタン中の１．４ｇの（III−３）の懸濁液を添加する。反応混合物を−５℃に冷却し、そして、３０分後、０．９５mLのtert−ブチルヒドロペルオキシド（デカン中５〜６Ｍ）を滴下する。更なる反応が生じなくなるまで、反応混合物を−５℃で撹拌し、ＮＨ４ＯＨで塩基性化する。ジクロロメタンで生成物を抽出し、クロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール １００／０〜８０／２０）によって精製する。１．１７ｇの（IV−３）が固体の形態で得られる。分析用HPLC（方法Ａ）：RT＝２．４１分
３．３ （Ｒ）−２−｛２−［４−（４−クロロフェニル）−ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−ペンタン−１−オール（実施例１．３）
Figure 2012519160
０．２ｇの（IV−３）を４mLのジオキサン及び２３７μLのジイソプロピルエチルアミンに入れ、０．１４９ｇの４−（４−クロロフェニル）−ピペリジンと合わせ、１３０℃にて３０分間マイクロ波下で加熱する。反応混合物を水と混合し、生成物をジクロロメタンで抽出する。超音波浴において残留物をアセトニトリルで処理し、固体を吸引濾過する。０．１０４ｇの実施例１．３が固体の形態で得られる。分析用HPLC-MS（方法Ａ）：RT＝１．２９分
４． （Ｒ）−１−｛２−［４−（４−クロロフェニル）−ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−オールの合成（実施例１．４）
４．１ メチル（Ｒ）−アミノ−（４−フルオロフェニル）−アセテート：
Figure 2012519160
４ｇの（Ｒ）−４−フルオロフェニルグリシンを８０mLのメタノールに懸濁させる。温度が１５〜２０℃で維持されるように、氷浴で冷却しながら、３．２８mLの塩化チオニルをゆっくり滴下する。反応混合物を周囲温度で１２時間撹拌し、次いで、蒸発乾固させる。５．１ｇの生成物が塩酸塩の形態で得られる。分析用HPLC-MS（方法Ａ）：RT＝０．８分
４．２ メチル（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−（２，２，２−トリフルオロアセチルアミノ）−アセテート：
Figure 2012519160
５．１ｇのメチル（Ｒ）−アミノ−（４−フルオロフェニル）−アセテートを、３６．５mLの無水テトラヒドロフランに入れ、次いで、３．９mLのトリエチルアミンを添加する。反応混合物を−７０℃に冷却する。次いで、温度が−６０℃を超えないように、３．９mLのトリフルオロ酢酸無水物をゆっくり滴下する。反応混合物を周囲温度で１２時間撹拌し、次いで、水と混合する。次いで、発泡しなくなるまで、炭酸水素カリウムを添加し、そして、生成物を酢酸エチルで抽出する。６．２ｇの生成物が油状物の形態で得られる。分析用HPLC-MS（方法Ａ）：RT＝１．２８分
４．３ ２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］−アセトアミド：
Figure 2012519160
６．２ｇのメチル（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−（２，２，２−トリフルオロアセチルアミノ）−アセテートを１９５mLの無水テトラヒドロフランに入れ、そして、反応混合物を＋３℃に冷却する。温度が＋１０℃を超えないように、３７．２mLのヨウ化メチルマグネシウム溶液（３Ｍ）をゆっくり滴下する。反応混合物を周囲温度で１２時間撹拌し、次いで、氷水中で撹拌する。沈殿物が溶解するまで塩化アンモニウムを添加し、生成物を酢酸エチルで抽出する。５．６ｇの生成物が油状物の形態で得られる。分析用HPLC-MS（方法Ａ）：RT＝１．１９分
４．４ （Ｒ）−１−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−オール：
Figure 2012519160
５．６ｇの２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］−アセトアミド及び２．２７ｇのＫＯＨを６０mLのメタノールに懸濁させる。反応混合物を６０℃で２０時間撹拌し、次いで、水と混合し、生成物をジクロロメタンで抽出する。３．２ｇの生成物が油状物の形態で得られる。分析用HPLC-MS（方法Ａ）：RT＝０．７９分
４．５ （Ｒ）−１−（２−クロロ−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−オール（III−４）：
Figure 2012519160
０．５３３ｇの（II）、０．８５０ｇの（Ｒ）−１−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−オール及び１．３mLのジイソプロピルエチルアミンを９．８mLのジオキサンに懸濁させる。反応混合物を８０℃にて２時間マイクロ波下で加熱し、次いで、蒸発乾固させる。残留物を水と混合する。形成される沈殿物を吸引濾過し、クロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル １００／０〜６０／４０）によって精製する。０．２６０ｇの（III−４）が固体の形態で得られる。分析用HPLC-MS（方法Ａ）：１．３９分
４．６ （Ｒ）−１−（２−クロロ−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−オール（IV−４）：
Figure 2012519160
０．２４ｇのＳ−（−）−１，１’−ビ−２−ナフトールを、アルゴン下で４mLのクロロホルムに入れ、次いで、０．１２５mLのチタン（IV）−イソプロポキシド及び０．１５mLの水を添加する。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌する。次いで、２６mLのクロロホルム中の１．５１ｇの（III−４）の懸濁液を添加する。反応混合物を−６℃に冷却し、そして、３０分後、０．７８mLのtert−ブチルヒドロペルオキシド（デカン中５〜６Ｍ）を滴下する。更なる反応が生じなくなるまで、反応混合物を−６℃で撹拌し、ＮＨ４ＯＨで塩基性化する。ジクロロメタンで生成物を抽出し、クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール １００／０〜９５／５）によって精製する。０．６２ｇの（IV−４）が固体の形態で得られる。分析用HPLC-MS（方法Ａ）：RT＝１．１９分
４．７ （Ｒ）−１−｛２−［４−（４−クロロフェニル）−ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−オール（実施例１．４）
Figure 2012519160
０．２４ｇの（IV−４）及び０．１５ｇの４−（４−クロロフェニル）−ピペリジンから出発して、０．１９ｇの実施例１．４を、実施例１．１と同様に調製する（１．３参照）。生成物をクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール １００／０〜９６／４）によって精製する。分析用HPLC-MS（方法Ａ）：RT＝１．３６分
５． （Ｓ）−５−｛２−［４−（４−クロロフェニル）−ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−１−メチルピペリジン−２−オンの合成（実施例１．５）
５．１ （Ｓ）−５−ジベンジルアミノピペリジン−２−オン：
Figure 2012519160
０．６００ｇの４−（Ｓ）−アミノ−デルタ−バレロラクタムヒドロクロリド、０．９７０mLの臭化ベンジル及び１．５ｇの炭酸水素ナトリウムを３０mLのエタノールに懸濁させる。次いで、反応混合物を８０℃で８時間撹拌し、次いで、蒸発乾固させる。残留物を水に懸濁させ、生成物をジクロロメタンで抽出し、そして、クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール １００／０〜９５／５））によって精製する。０．５００ｇの生成物が油状物の形態で得られる。分析用HPLC-MS（方法Ａ）：RT＝１．０１分
５．２ （Ｓ）−５−ジベンジルアミノ−１−メチルピペリジン−２−オン：
Figure 2012519160
０．５００ｇの（Ｓ）−５−ジベンジルアミノピペリジン−２−オンを１５mLのテトラヒドロフランに懸濁させる。氷浴で冷却しながら、０．１７５ｇのカリウム−tert−ブトキシドを添加する。次いで、反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌する。氷浴で冷却しながら、０．０９５mLのヨウ化メチルを添加される。次いで、反応混合物を周囲温度で４８時間撹拌し、次いで、飽和ＮａＣｌ溶液と合わせる。生成物を酢酸エチルで抽出する。０．４５０ｇの生成物が油状物の形態で得られる。分析用HPLC-MS（方法Ａ）：RT＝１．０７分
５．３ （Ｓ）−５−アミノ−１−メチルピペリジン−２−オン：
Figure 2012519160
０．４５０ｇの（Ｓ）−５−ジベンジルアミノ−１−メチルピペリジン−２−オンを２５mLのメタノールに懸濁させ、そして、圧力３バール及び温度６０℃で０．１５０ｇの１０％Ｐｄ／Ｃで水素化させる。１６時間後、吸引濾過により触媒を除去し、濾液を蒸発乾固させる。０．１９０ｇの生成物が油状物の形態で得られる。1H NMR(400MHz,DMSO):2.76(3H,s)。
５．４ （Ｓ）−５−（２−クロロ−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−１−メチルピペリジン−２−オン（III−５）：
Figure 2012519160
０．２７ｇの（II）を３mLのジオキサンに入れ、次いで、先ず、０．４５mLのジイソプロピルエチルアミンを添加し、続いて、０．２５ｇの（Ｓ）−５−アミノ−１−メチルピペリジン−２−オンを添加する。更なる反応が生じなくなるまで、反応混合物を１３０℃に加熱し、次いで、冷却し、濃縮する。生成物をジクロロメタンで抽出し、そして、クロマトグラフィー（分取用HPLC、方法Ａ）によって精製する。０．２６ｇの（III−５）が固体の形態で得られる。分析用HPLC-MS（方法Ａ）：RT＝１．０６分
５．５ （Ｓ）−５−（２−クロロ−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−１−メチルピペリジン−２−オン（IV−５）：
Figure 2012519160
０．０４ｇのＳ−（−）−１，１’−ビ−２−ナフトールを、アルゴン下で５mLのクロロホルムに入れ、次いで、０．０２mLのチタン（IV）−イソプロポキシド及び０．０２５mLの水を添加する。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌する。次いで、４mLのジクロロメタン中の０．２ｇの（III−５）の懸濁液を添加する。反応混合物を−５℃に冷却し、そして、２０分後、０．１２mLのtert−ブチルヒドロペルオキシド（デカン中５〜６Ｍ）を滴下する。更なる反応が生じなくなるまで、反応混合物を−５℃で撹拌し、ＮＨ４ＯＨで塩基性化する。生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／メタノール １００／０〜６０／４０）によって精製する。０．０９ｇの（IV−５）が固体の形態で得られる。分析用HPLC-MS（方法Ａ）：RT＝０．８３分
５．６ （Ｓ）−５−｛２−［４−（４−クロロフェニル）−ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−１−メチルピペリジン−２−オン（実施例１．５）
Figure 2012519160
０．２ｇの（IV−５）及び０．１８ｇの４−（４−クロロフェニル）−ピペリジンから出発して、０．１７ｇの実施例１．５を、実施例１．１と同様に調製する（１．３参照）。生成物をクロマトグラフィー（分取用HPLC、方法Ａ）によって精製する。生成物の画分をアンモニアで塩基性化し、凍結乾燥させる。分析用HPLC-MS（方法Ａ）：RT＝１．１８分
６． ｛２−［４−（４−クロロフェニル）−ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミンの合成（実施例１．６）
６．１ （２−クロロ−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン（III−６）：
Figure 2012519160
０．６８ｇの（II）を６mLのジオキサンに入れ、次いで、先ず、１．７２mLのジイソプロピルエチルアミンを添加し、続いて、０．６ｇの４−アミノテトラヒドロピランを添加する。更なる反応が生じなくなるまで、反応混合物を１３０℃に加熱し、次いで、冷却し、濃縮する。超音波浴において生成物を水で処理し、次いで、吸引濾過し、乾燥させる。０．６６ｇの（III−６）が固体の形態で得られる。分析用HPLC-MS（方法Ｃ）：RT＝１．０８分
６．２ （２−クロロ−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン（IV−６）：
Figure 2012519160
０．１４ｇのＳ−（−）−１，１’−ビ−２−ナフトールを、アルゴン下で５mLのクロロホルムに入れ、次いで、０．０７２mLのチタン（IV）−イソプロポキシド及び０．０８７mLの水を添加する。次いで、反応混合物を周囲温度で４５分間撹拌する。次いで、２５mLのクロロホルム中の０．６６ｇの（III−６）の懸濁液を添加する。反応混合物を−１０℃に冷却し、そして、６０分後、０．４４４mLのtert−ブチルヒドロペルオキシド（デカン中５〜６Ｍ）を滴下する。更なる反応が生じなくなるまで、反応混合物を−１０〜−４℃で撹拌し、水と混合する。ジクロロメタンで生成物を抽出し、クロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／メタノール １００／０〜８０／２０）によって精製する。０．４２ｇの（IV−６）が固体の形態で得られる。分析用HPLC-MS（方法Ａ）：RT＝０．９４分
６．３ ｛２−［４−（４−クロロフェニル）−ピペリジン−１−イル］５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン（実施例１．６）
Figure 2012519160
０．１８ｇの（IV−６）及び０．１７ｇの４−（４−クロロフェニル）−ピペリジンから出発して、０．２３ｇの実施例１．６を実施例１．１と同様に調製する（１．３参照）。超音波浴において生成物を水で処理し、固体を吸引濾過する。分析用HPLC-MS（方法Ａ）：RT＝１．２４分
７． １−（４−（１−ヒドロキシメチルシクロプロピルアミノ）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−３’−メチル−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−キナゾリン］−２’（３’Ｈ）−オンの合成（実施例１．７）
Figure 2012519160
４００μLのＮＭＰ中で混合される、（IV−２）（２．４参照）及び３’−メチル−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−キナゾリン］−２’（３’Ｈ）−オン(Chem. Pharm. Bull. 1988, 4659)（０．１mmol）から出発して、混合物を１２０℃にて３０分間マイクロ波下で加熱する。次いで、６００μLのＤＭＦを添加し、反応溶液を分取用HPLC-MS（方法Ａ）によって精製し、生成物の画分を凍結乾燥させる。分析用HPLC-MS（方法Ｃ）：RT＝１．５２分
８． ｛１−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペリジン−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−シクロプロピル｝−メタノールの合成（実施例１．８）
Figure 2012519160
（IV−２）（２．４参照）及び３−ピペリジン−４−イル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾールから出発して、実施例１．８を調製し、実施例１．７と同様に精製することができる（７．参照）。分析用HPLC-MS（方法Ｃ）：RT＝１．７分
９． （１−｛２−［４−（２−エチル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−シクロプロピル）−メタノールの合成（実施例１．９）
９．１ ２−ブタ−１−イニル−４−フルオロフェニルアミン
Figure 2012519160
８０mLのテトラヒドロフランをアルゴン下に置く。５ｇの４−フルオロ−２−ヨードフェニルアミン、０．７４ｇのジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）、０．２ｇのヨウ化銅及び８．８mLのトリエチルアミンを添加する。４ｇの気体状１−ブチンを懸濁液に通す。周囲温度で１５時間アルゴン下にて反応混合物を撹拌し、次いで、Celiteを通して濾過し、蒸発乾固させる。３．４ｇの生成物が固体の形態で得られる。1H NMR(400MHz,DMSO):2.45(2H,q);1.18(3H,t)。
９．２ ２−エチル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール
Figure 2012519160
アルゴン下で、４．９ｇのカリウム−tert−ブトキシドを２５mLのＮ−メチル−２−ピロリジノンに懸濁させ、２５mLのＮ−メチル−２−ピロリジノン中の３．４ｇの２−ブタ−１−イニル−４−フルオロフェニルアミンの懸濁液をそれに滴下する。反応混合物を周囲温度で３時間撹拌し、水と混合する。ジエチルエーテルで生成物を抽出し、クロマトグラフィー（シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル １００／０〜９０／１０）によって精製する。２．８３ｇの生成物が固体の形態で得られる。1H NMR(400MHz,DMSO):2.72(2H,q);1.27(3H,t)。
９．３ ２−エチル−５−フルオロ−３−（１．２．３．６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール
Figure 2012519160
２．８３ｇの２−エチル−５−フルオロ−１Ｈ−インドールを５０mLの酢酸に懸濁させ、９０℃に加熱する。１５mLのリン酸（２Ｎ）中の６．６６ｇの４−ピペリドンの懸濁液を添加する。反応混合物を９０℃で３時間撹拌し、水酸化ナトリウム溶液と合わせ、生成物を酢酸エチルで抽出する。２．８５ｇの生成物が固体の形態で得られる。1H NMR(400MHz,DMSO):5.63(1H,s);2.73(2H,q);1.23(3H,t)。
９．４ ２−エチル−５−フルオロ−３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール（Ｖ−１）
Figure 2012519160
２．８３ｇの２−エチル−５−フルオロ−３−（１．２．３．６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドールを５０mLのメタノールに懸濁させ、標準圧及び周囲温度で０．３ｇの１０％Ｐｄ／Ｃで水素化させる。触媒を吸引濾過し、濾液を蒸発乾固させる。２．３ｇの（Ｖ−１）が固体の形態で得られる。1H NMR(400MHz,DMSO):2.70(2H,q);1.19(3H,t)。
９．５ （１−｛２−［４−（２−エチル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−シクロプロピル）−メタノール（実施例１．９）
Figure 2012519160
（IV−２）（２．４参照）及び（Ｖ−１）から出発して、実施例１．７と同様に、実施例１．９を調製し、精製することができる（７．参照）。分析用HPLC-MS（方法Ｃ）：RT＝１．７８分
１０． １−［４−（（Ｓ）−１−メチル−６−オキソピペリジン−３−イルアミノ）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−４−フェニルピペリジン−４−カルボニトリルの合成（実施例１．１０）
Figure 2012519160
（IV−５）（５．５参照）及び４−フェニルピペリジン−４−カルボニトリルから出発して、実施例１．７と同様に、実施例１．１０を調製し、精製することができる（７．参照）。分析用HPLC-MS（方法Ｃ）：RT＝１．７１分
１１． ３’−メチル−１−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−キナゾリン］−２’（３’Ｈ）−オンの合成（実施例１．１１）
Figure 2012519160
（IV−６）（６．２参照）及び３’−メチル−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−キナゾリン］−２’（３’Ｈ）−オン(Chem. Pharm. Bull. 1988, 4659)から出発して、実施例１．７と同様に、実施例１．１１を調製し、精製することができる（７．参照）。分析用HPLC-MS（方法Ｃ）：RT＝１．５６分
１２． （３−フルオロフェニル）−［５−オキソ−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［４，４’］ビピリジニル−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミンの合成（実施例１．１２）
１２．１ （２−クロロ−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−（３−フルオロフェニル）−アミン（III−７）：
Figure 2012519160
４ｇの(II)を１５mLのジメチルホルムアルデヒドに入れ、次いで、４．５mLのジイソプロピルエチルアミンを添加し、続いて、２．５mLの３−フルオロフェニルアミンを添加する。更なる反応が生じなくなるまで、反応混合物を１２０℃に加熱し、次いで、冷却し、濃縮する。残留物を水と混合する。生成物をジクロロメタンで抽出し、クロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル ８０／２０〜６０／４０）によって精製する。２．６ｇの（III−７）が固体の形態で得られる。分析用HPLC（方法Ａ）：RT＝３．２７分
１２．２ ２−クロロ−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−（３−フルオロフェニル）−アミン（IV−７）：
Figure 2012519160
０．１０２ｇのＳ−（−）−１，１’−ビ−２−ナフトールを、アルゴン下で０．５mLのクロロホルムに入れ、次いで、０．０５２mLのチタン（IV）−イソプロポキシド及び０．０６４mLの水を添加する。反応混合物を周囲温度で４５分間撹拌する。次いで、２５mLのクロロホルム中の０．５ｇの（III−７）の懸濁液を添加する。反応混合物を−２°／−４℃に冷却し、そして、２０分後、０．３２３mLのtert−ブチルヒドロペルオキシド（デカン中５〜６Ｍ）を滴下する。更なる反応が生じなくなるまで、反応混合物を−２／−４℃で撹拌し、水と混合する。生成物をジクロロメタンで抽出し、クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール １００／０〜９５／５）によって精製する。０．４７ｇの（IV−７）が固体の形態で得られる。分析用HPLC-MS（方法Ａ）：RT＝１．１５分
１２．３ （３−フルオロフェニル）−［５−オキソ−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［４，４’］ビピリジニル−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミン（実施例１．１２）
Figure 2012519160
（IV−７）（１２．２参照）及び１，２，３，４．５，６−ヘキサヒドロ−［４，４’］ビピリジニルから出発して、実施例１．７と同様に、トリフルオロアセテートとして、実施例１．１２を調製し、精製することができる（７．参照）。分析用HPLC-MS（方法Ｃ）：RT＝１．５５分
１３． ｛２−［４−（２−エチル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（３−フルオロフェニル）−アミンの合成（実施例１．１３）
Figure 2012519160
（IV−７）（１２．２参照）及び（Ｖ−１）（９．４参照）から出発して、実施例１．７と同様に、実施例１．１３を調製し、精製することができる（７．参照）。分析用HPLC-MS（方法Ｃ）：RT＝２．１２分
１４． （１−｛２−［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−シクロプロピル）−メタノールの合成（実施例１．１４）
Figure 2012519160
（IV−２）（２．４参照）及び４−（２，４−ジフルオロフェニル）−ピペリジンから出発して、実施例１．１４を、実施例１．７と同様に調製することができる（７．参照）。生成物をクロマトグラフィー（分取用HPLC、方法Ｂ）によって精製してもよい。分析用HPLC-MS（方法Ｄ）：RT＝１．１８分
１５． ｛２−［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミンの合成（実施例１．１５）
Figure 2012519160
（IV−６）（６．２参照）及び４−（２，４−ジフルオロフェニル）−ピペリジンから出発して、実施例１．１４と同様に、実施例１．１５を調製し、精製することができる（１４．参照）。分析用HPLC-MS（方法Ｄ）：RT＝１．２３分
１６． （Ｓ）−５−［２−（４−ベンゾオキサゾール−２−イル−ピペリジン−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−１−メチルピペリジン−２−オンの合成（実施例１．１６）
Figure 2012519160
（IV−５）（５．５参照）及び２−ピペリジン−４−イル−ベンゾオキサゾールから出発して、実施例１．１４と同様に、実施例１．１６を調製し、精製することができる（１４．参照）。分析用HPLC-MS（方法Ｂ）：RT＝１．１８分
１７． （１−｛２−［４−（６−フルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−シクロプロピル）−メタノールの合成（実施例１．１７）
Figure 2012519160
（IV−２）（２．４参照）及び６−フルオロ−３−ピペリジン−４−イル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾールから出発して、実施例１．７と同様に、実施例１．１７を調製し、精製することができる（７．参照）。分析用HPLC-MS（方法Ｃ）：RT＝１．７６分
１８． （１−｛２−［４−（５−フルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−シクロプロピル）−メタノールの合成（実施例１．１８）
Figure 2012519160
（IV−２）（２．４参照）及び５−フルオロ−３−ピペリジン−４−イル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾールから出発して、実施例１．７と同様に、実施例１．１７を調製し、精製することができる（７．参照）。分析用HPLC-MS（方法Ｃ）：RT＝１．７４分
１９． ｛２−［４−（５−フラン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミンの合成（実施例１．１９）
Figure 2012519160
（IV−６）（６．２参照）及び４−（５−フラン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピペリジンから出発して、実施例１．１１と同様に、実施例１．１９を調製し、精製することができる（１１．参照）。分析用HPLC-MS（方法Ｃ）：RT＝１．６４分
２０． （３−フルオロフェニル）−｛５−オキソ−２−［４−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−アミンの合成（実施例１．２０）
Figure 2012519160
（IV−７）（１２．２参照）及び４−（５−ピペリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ピリジンから出発して、実施例１．７と同様に、トリフルオロ酢酸塩として、実施例１．２０を調製し、精製することができる（７．参照）。分析用HPLC-MS（方法Ｃ）：RT＝１．７２分
２１． （Ｒ）−３−メチル−２−｛５−オキソ−２−［４−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−ブタン−１−オールの合成（実施例１．２１）
Figure 2012519160
（IV−１）（１．２参照）及び４−（５−ピペリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ピペリジンから出発して、実施例１．７と同様に、トリフルオロ酢酸塩として、実施例１．２１を調製し、精製することができる（７．参照）。分析用HPLC-MS（方法Ｃ）：RT＝１．４８分
２２． （Ｓ）−５−｛２−［４−（４−フルオロフェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−１−メチルピペリジン−２−オンの合成（実施例１．２２）
Figure 2012519160
（IV−５）（５．５参照）及び４−（４−フルオロフェノキシ）−ピペリジンから出発して、実施例１．１６と同様に、実施例１．２２を調製し、精製することができる（１６．参照）。分析用HPLC-MS（方法Ａ）：RT＝１．１５分
２３． （２−｛４−［４−（４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）−フェノキシ］−ピペリジン−１−イル｝−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミンの合成（実施例１．２３）
２３．１ tert−ブチル４−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−ピペリジン−１−カルボキシラート：
Figure 2012519160
５ｇのtert−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラートを１５mLのピリジンに入れ、次いで、４．７ｇのｐ−トルエンスルホニルクロリドをバッチ式で添加する。反応混合物を周囲温度で撹拌し、１２時間後、それを氷水上に注ぎ、得られる混合物を周囲温度で更に１時間撹拌する。沈殿した固体を吸引濾過し、乾燥させる。７．５ｇの生成物が得られる。
２３．２ tert−ブチル ４−［４−（４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）−フェノキシ］−ピペリジン−１−カルボキシラート：
Figure 2012519160
２．０ｇの４−（４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）−フェノール（US5491201参照）を３０mLのジメチルホルムアミドに入れ、次いで、３．３ｇの炭酸カリウム及び４．２ｇのtert−ブチル ４−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−ピペリジン−１−カルボキシラートを添加する。反応混合物を７５℃で撹拌し、１２時間後、それを水と混合し、沈殿した固体を吸引濾過し、乾燥させる。２．８ｇの生成物が得られる。
２３．３ ４−［４−（４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）−フェノキシ］−ピペリジン（Ｖ−２）：
Figure 2012519160
５０mgのtert−ブチル ４−［４−（４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）−フェノキシ］−ピペリジン−１−カルボキシラートを取り、６mLのジクロロメタン／トリフルオロ酢酸混合物（５／１）と混合する。反応混合物を周囲温度で撹拌し、１５分後、それをＮａＨＣＯ３飽和溶液と慎重に混合する。有機相を乾燥させ、蒸発乾固させる。２０mgの（Ｖ−２）が得られる。
２３．４ （２−｛４−［４−（４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）−フェノキシ］−ピペリジン−１−イル｝−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン（実施例１．２３）
Figure 2012519160
（IV−６）（６．２参照）及び（Ｖ−２）から出発して、実施例１．１４と同様に、実施例１．２３を調製し、精製することができる（１４．参照）。分析用HPLC-MS（方法Ａ）：RT＝０．９９分
２４． ４−｛１−［５−オキソ−４−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−安息香酸の合成（実施例１．２４）
２４．１ メチル ４−｛１−［５−オキソ−４−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−ベンゾエート
Figure 2012519160
（IV−６）（６．２参照）及びメチル ４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾエート(J. Med. Chem. 2002, 3406)から出発して、実施例１．１５と同様に、メチル ４−｛１−［５−オキソ−４−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−ベンゾエートを調製し、精製することができる（１５．参照）。分析用HPLC-MS（方法Ａ）：RT＝１．１７分
２４．２ ４−｛１−［５−オキソ−４−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−安息香酸（実施例１．２４）
Figure 2012519160
８０mgのメチル ４−｛１−［５−オキソ−４−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−ベンゾエートを１．５mLのメタノールに入れ、次いで、１ＮのＮａＯＨ溶液５６０μLを添加する。更なる反応が生じなくなるまで、反応混合物を５０℃で撹拌し、次いで、１ＭのＨＣｌ溶液と合わせる。生成物をジクロロメタンで抽出する。７７mgの実施例１．２４が固体の形態で得られる。分析用HPLC-MS（方法Ｂ）：RT＝１．１９分
２５． ２−（１−｛２−［４−（４−クロロフェニル）−ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−シクロプロピル）−プロパン−２−オールの合成（実施例１．２５）
２５．１ ２−［１−（２−クロロ−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロプロピル］−プロパン−２−オール（III−８）：
Figure 2012519160
２．７ｇの（II）を３０mLのジオキサンに入れ、次いで、６．８mLのジイソプロピル−エチルアミン及び１．８ｇの２−（１−アミノシクロプロピル）−プロパン−２−オール(Liebigs Ann. Chem. 1978.1194参照)を添加する。更なる反応が生じなくなるまで、混合物を１６０℃に加熱し、冷却した後、それを蒸発乾固させる。残留物を氷水と混合する。生成物をジクロロメタンで抽出し、クロマトグラフィーによって精製する。１２５mgの（III−８）が固体の形態で得られる。分析用HPLC-MS（方法Ａ）：RT＝１．０８分
２５．２ ２−［１−（２−クロロ−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロプロピル］−プロパン−２−オール（IV−８）：
Figure 2012519160
２１．６mgのＳ−（−）−１，１’−ビ−２−ナフトールを、アルゴン下で１mLのクロロホルムに入れ、次いで、１１μLのチタン（IV）−イソプロポキシド及び１４μLの水を添加する。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌する。次いで、４mLのジクロロメタン中の１２０mgの（III−８）の混合物を添加する。反応混合物を−５℃に冷却し、そして、３０分後、６９．５μLのtert−ブチルヒドロペルオキシド（デカン中５〜６Ｍ）を滴下する。反応混合物を−５℃で撹拌する。２日後に、同量のＳ−（−）−１，１’−ビ−２−ナフトール、チタン（IV）イソプロポキシド、水及びtert−ブチルヒドロペルオキシドを再度添加する。更なる反応が生じなくなるまで、反応混合物を−５℃〜５℃で撹拌し、水と混合し、ＮＨ４ＯＨで塩基性化する。有機相を蒸発乾固させ、そして、生成物をクロマトグラフィー（分取用HPLC、方法Ｂ）によって精製する。１０５mgの（IV−８）が得られる。分析用HPLC-MS（方法Ａ）：RT＝０．９６分
２５．３ ２−（１−｛２−［４−（４−クロロフェニル）−ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−シクロプロピル）−プロパン−２−オール（実施例１．２５）
Figure 2012519160
（IV−８）及び４−（４−クロロフェニル）−ピペリジンヒドロクロリドから出発して、実施例１．１４と同様に、実施例１．２５を調製し、精製することができる（１４．参照）。分析用HPLC-MS（方法Ｂ）：RT＝１．３７分
２６． ｛２−［４−（５−tert−ブチル−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミンの合成（実施例１．２６）
２６．１ tert−ブチル ４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボキシラート：
Figure 2012519160
１０ｇの３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドールを３００mLのＴＨＦに入れ、１０．９ｇのジ−tert−ブチル−ジカーボネートを添加する。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、蒸発乾固させる。残留物を水と混合し、生成物をジエチルエーテルで抽出し、クロマトグラフィーによって精製する。９ｇの生成物が固体の形態で得られる。
２６．２ tert−ブチル ４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボキシラート：
Figure 2012519160
５００mgのtert−ブチル ４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボキシラートを８mLのジメチルホルムアミドに入れ、そして、７３．３mgの水素化ナトリウム（鉱油中６０％）を添加する。１５分後、１７５μLのヨウ化メチルを添加する。反応混合物を周囲温度で撹拌する。反応が完了した後、生成物を分取用HPLC（方法Ｃ）によって直接精製する。３０２mgの生成物が油状物の形態で得られる。分析用HPLC-MS（方法Ａ）：RT＝１．６５分
２６．３ ５−tert−ブチル−１−メチル−３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール（Ｖ−３）
Figure 2012519160
３６５mgのtert−ブチル ４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボキシラートを１mLのジクロロメタンに入れ、１．０３mLのトリフルオロ酢酸と合わせる。反応混合物を周囲温度で撹拌する。１２及び１６時間後に、更に１．０３mLのトリフルオロ酢酸を添加する。更に１２時間後、反応混合物を蒸発乾固させる。残留物をトルエンと合わせ、蒸発乾固させる。残留物をジエチルエーテルと共につき砕き、沈殿物を吸引濾過し、乾燥させる。１５４mgの（Ｖ−３）が固体の形態で得られる。分析用HPLC-MS（方法Ａ）：RT＝１．３４分
２６．４ ｛２−［４−（５−tert−ブチル−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン（実施例１．２６）
Figure 2012519160
（IV−６）（６．２参照）及び（Ｖ−３）から出発して、実施例１．１４と同様に、実施例１．２６を調製し、精製することができる（１４．参照）。分析用HPLC-MS（方法Ｂ）：RT＝１．１６分
２７． ｛２−［４−（５−フラン−２−イル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミンの合成（実施例１．２７）
２７．１ tert−ブチル １４−（５−フラン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボキシラート：
Figure 2012519160
２００mgの４−（５−フラン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピペリジンを２mLのジオキサンに入れる。次いで、０．３４mLの水及び１５５mgの炭酸ナトリウムを添加する。反応混合物を周囲温度で撹拌する。５分後、２０４mgのジ−tert−ブチル−ジカーボネートを添加する。３時間後、反応混合物を水と混合し、生成物をジクロロメタンで抽出する。３００mgの生成物が油状物の形態で得られる。分析用HPLC-MS（方法Ｂ）：RT＝１．５４分
２７．２ tert−ブチル ４−（５−フラン−２−イル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボキシラート及びtert−ブチル ４−（５−フラン−２−イル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボキシラート：
Figure 2012519160
２５０mgのtert−ブチル １４−（５−フラン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボキシラートを１．５mLのジメチルホルムアルデヒドに入れる。反応混合物を氷浴で冷却し、そして、４０mgの水素化ナトリウム（鉱油中６０％）を添加する。１０分後、６０μLのヨウ化メチルを添加する。反応混合物を５℃で３０分間、次いで周囲温度で４時間撹拌する。次いで、生成物を分取用HPLC（方法Ｄ）によって直接精製する。９０mgの異性体１及び５０mgの異性体２が固体の形態で得られる。分析用HPLC-MS（方法Ｄ）：RT＝１．３３分（異性体１）；RT＝１．２８（異性体２）。
２７．３ ４−（５−フラン−２−イル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピペリジン（Ｖ−４）：
Figure 2012519160
４７mgの異性体２を１mLのジクロロメタンに入れ、そして、１２０μLのトリフルオロ酢酸を添加する。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌し、次いで、蒸発乾固させる。残留物をトルエンと合わせ、蒸発乾固させる。残留物を水と混合し、濃アンモニアで塩基性化し、そして、生成物をジクロロメタンで抽出する。２３mgの（Ｖ−４）が固体の形態で得られる。分析用HPLC-MS（方法Ｂ）：RT＝０．８５分
２７．４ ｛２−［４−（５−フラン−２−イル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン（実施例１．２７）
Figure 2012519160
（IV−６）（６．２参照）及び（Ｖ−４）から出発して、実施例１．１４と同様に、実施例１．２７を調製し、精製することができる（１４．参照）。分析用HPLC-MS（方法Ｂ）：RT＝１．２１分
２８． （Ｓ）−５−（２−｛４−［４−（４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）−フェノキシ］−ピペリジン−１−イル｝−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−１−メチルピペリジン−２−オンの合成（実施例１．２８）
Figure 2012519160
（IV−５）（５．５参照）及び（Ｖ−２）（２３．３参照）から出発して、実施例１．１６と同様に、実施例１．２８を調製し、精製することができる（１６．参照）。分析用HPLC-MS（方法Ｂ）：RT＝１．０７分
２９． ｛２−［４−（５−フラン−２−イル−１−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミンの合成（実施例１．２９）
２９．１ ４−（５−フラン−２−イル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピペリジン（Ｖ−５）：
Figure 2012519160
異性体１（２７．２参照）から出発して、（Ｖ−４）（２７．３参照）と同様に、（Ｖ−５）を調製することができる。分析用HPLC-MS（方法Ｄ）：RT＝０．８９分
２９．２ ｛２−［４−（５−フラン−２−イル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミンの合成（実施例１．２９）
Figure 2012519160
（IV−６）（６．２参照）及び（Ｖ−５）から出発して、実施例１．１４と同様に、実施例１．２９を調製し、精製することができる（１４．参照）。分析用HPLC-MS（方法Ｂ）：RT＝１．２６分
３０． ｛２−［４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−ピペリジン−１−イル］５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミンの合成（実施例１．３０）
３０．１ メチル−（３−ニトロピリジン−４−イル）−アミン：
Figure 2012519160
２．３６ｇの４−メトキシ−３−ニトロ−ピリジン及び２．３３mLのメチルアミン（水中４０％）を３時間、２５mLのエタノール中で還流させる。次いで、反応混合物を蒸発乾固させる。２．３ｇの生成物が固体の形態で得られる。
３０．２ Ｎ４−メチルピリジン−３，４−ジアミン：
Figure 2012519160
２．３ｇのメチル−（３−ニトロピリジン−４−イル）−アミンを、５０psiの水素圧力下で５０℃にて２．５時間、０．８ｇのラネーニッケルを用いて５０mLのメタノール中で水素化する。触媒を濾過し、濾液を蒸発乾固させる。生成物をクロマトグラフィー（Ａｌｏｘ、ジクロロメタン／メタノール ９９／１〜１９／１）によって精製する。１．５５ｇの生成物が固体の形態で得られる。ｍ．ｐ：１６３〜１６５℃。
３０．３ １−メチル−２−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（Ｖ−６）：
Figure 2012519160
４５０mgのＮ４−メチルピリジン−３，４−ジアミン及び８３８mgのモノ−tert−ブチルピペリジン−１，４−ジカルボキシラートを、８．６ｇのポリリン酸中にて２００℃で４時間加熱する。冷却した後、混合物を４ＮのＮａＯＨで塩基性化し、トリフルオロ酢酸で酸性化する。混合物を分取用HPLC（方法Ｃ）によって精製する。３．３７ｇ（５０％）の（Ｖ−６）がトリフルオロ酢酸塩として得られる。分析用HPLC-MS（方法Ｂ）：RT＝０．３０分
３０．４ ｛２−［４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン（実施例１．３０）
Figure 2012519160
（IV−６）（６．２参照）及び（Ｖ−６）から出発して、実施例１．１４と同様に、実施例１．３０を調製し、精製することができる（１４．参照）。分析用HPLC-MS（方法Ｄ）：RT＝０．８６分
３１． ２−メトキシ−Ｎ−｛１−［５−オキソ−４−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−４−フェニルピペリジン−４−イルメチル｝−アセトアミドの合成（実施例１．３１）
３１．１ tert−ブチル ４−［（２−メトキシアセチルアミノ）−メチル］−４−フェニルピペリジン−１−カルボキシラート：
Figure 2012519160
３．７ｇの市販tert−ブチル ４−アミノメチル−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボキシラート及び３mLのジイソプロピルエチルアミンを３０mLのジクロロメタンに入れる。次いで、２．２５mLのメトキシアセチルクロリドをゆっくり添加する。更なる反応が生じなくなるまで、反応混合物を周囲温度で撹拌し、次いで、水と混合する。有機相を蒸発乾固させる。４．７ｇの生成物が油状物の形態で得られる。
３１．２ ２−メトキシ−Ｎ−（４−フェニルピペリジン−４−イルメチル）−アセトアミド（Ｖ−７）：
Figure 2012519160
１ｇのtert−ブチル ４−［（２−メトキシアセチルアミノ）−メチル］−４−フェニルピペリジン−１−カルボキシラートを４mLのジクロロメタンに入れる。次いで、１．７mLのトリフルオロ酢酸を添加し、混合物を周囲温度で一晩撹拌する。反応混合物を炭酸カリウムで塩基性化し、そして、有機相を蒸発乾固させる。６１０mgの（Ｖ−７）が油状物の形態で得られる。
３１．３ ２−メトキシ−Ｎ−｛１−［５−オキソ−４−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−４−フェニルピペリジン−４−イルメチル｝−アセトアミドの合成（実施例１．３１）
Figure 2012519160
（IV−６）（６．２参照）及び（Ｖ−７）から出発して、実施例１．１５と同様に、実施例１．３１を調製し、精製することができる（１５．参照）。分析用HPLC-MS（方法Ｂ）：RT＝１．２１分
３２． Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチル−４−｛１−［５−オキソ−４−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピペリジン−２−イル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンズアミドの合成（実施例１．３２）
３２．１ tert−ブチル ４−［４−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−フェニル］−ピペリジン−１−カルボキシラート：
Figure 2012519160
５００mgのtert−ブチル ４−（４−カルボキシフェニル）−ピペリジン−１−カルボキシラートを２８mLのジメチルホルムアミドに入れ、次いで、１．１４mLのジイソプロピルエチルアミン及び７４７mgのＨＡＴＵを添加する。反応混合物を周囲温度で１５分間撹拌し、次いで、１９４mgのシクロプロピルメチルアミンヒドロクロリドを添加する。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌する。次いで、生成物を分取用HPLC（方法Ａ）によって精製する。４８０mgの生成物が油状物の形態で得られる。分析用HPLC-MS（方法Ｂ）：RT＝１．６４分
３２．２ Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチル−４−ピペリジン−４−イル−ベンズアミド（Ｖ−８）：
Figure 2012519160
４８０mgのtert−ブチル ４−［４−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−フェニル］−ピペリジン−１−カルボキシラートを７．８mLのジクロロメタンに入れ、１．０９mLのトリフルオロ酢酸と合わせる。反応混合物を周囲温度で１．５時間撹拌し、次いで、蒸発乾固させる。残留物をトルエンと合わせ、もう１回蒸発乾固させる。４４４mgの（Ｖ−８）がトリフルオロ酢酸塩として得られる。分析用HPLC-MS（方法Ｂ）：RT＝１．１１分
３２．３ Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチル−４−｛１−［５−オキソ−４−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンズアミドの合成（実施例１．３２）
Figure 2012519160
（IV−６）（６．２参照）及び（Ｖ−８）から出発して、実施例１．１４と同様に、実施例１．３２を調製し、精製することができる（１４．参照）。分析用HPLC-MS（方法Ｄ）：RT＝１．０５分
３３． Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチル−４−｛１−［５−オキソ−４−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−ベンズアミドの合成（実施例１．３３）
Figure 2012519160
５５mgの実施例１．２４（２４．２参照）を２mLのジメチルホルムアミドに入れ、次いで８１μLのジイソプロピルエチルアミン及び５３．１mgのＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル−）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）を添加する。１５分後、１３．８mgのシクロプロピルメチルアミンヒドロクロリドを添加する。更なる反応が生じなくなるまで、反応混合物を周囲温度で撹拌し、生成物を分取用HPLC（方法Ｂ）によって直接精製する。３０mgの実施例１．３３が固体の形態で得られる。分析用HPLC-MS（方法Ｄ）：RT＝１．０３分
３４． ｛５−オキソ−２−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミンの合成（実施例１．３４）
Figure 2012519160
（IV−６）（６．２参照）及び４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリジンから出発して、実施例１．１５と同様に、実施例１．３４を調製し、精製することができる（１５．参照）。分析用HPLC-MS（方法Ｂ）：RT＝０．９９分
３５． ｛２−［４−（４−クロロフェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミンの合成（実施例１．３５）
Figure 2012519160
（IV−６）（６．２参照）及び４−（４−クロロフェノキシ）−ピペリジンから出発して、実施例１．１５と同様に、実施例１．３５を調製し、精製することができる（１５．参照）。分析用HPLC-MS（方法Ｂ）：RT＝１．３９分
３６． （Ｓ）−１−メチル−５−｛２−［４−（５−メチル−４−フェニル−オキサゾール−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−ピペリジン−２−オンの合成（実施例１．３６）
３６．１ ４−（５−メチル−４−フェニルオキサゾール−２−イル）−ピペリジン（Ｖ−９）：
Figure 2012519160
１．７５ｇの２−ブロモ−１−フェニルプロパン−１−オン及び１．８７ｇのtert−ブチル ４−カルバモイルピペリジン−１−カルボキシラートを０．５mLのＮＭＰに入れる。マイクロ波上で２０分間、そして、油浴で３５分間、反応混合物を１６０℃に加熱し、次いで、冷却した後、それをメタノールに入れ、蒸発乾固させる。残留物を水と混合し、超音波浴において処理し、そして、不溶性油状物を吸引濾過する。母液を分取用HPLC（方法Ｃ）によって精製する。１６０mgの（Ｖ−９）がトリフルオロ酢酸塩として得られる。分析用HPLC-MS（方法Ｂ）：RT＝１．２４分
３６．２ （Ｓ）−１−メチル−５−｛２−［４−（５−メチル−４−フェニルオキサゾール−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−ピペリジン−２−オン（実施例１．３６）
Figure 2012519160
（IV−５）（５．５参照）及び（Ｖ−９）から出発して、実施例１．１４と同様に、実施例１．３６を調製し、精製することができる（１４．参照）。分析用HPLC-MS（方法Ｄ）：RT＝１．０８分
３７．（１−｛２−［４−（５−メチル−４−フェニルオキサゾール−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−シクロプロピル）−メタノールの合成（実施例１．３７）
Figure 2012519160
（IV−２）（２．４参照）及び（Ｖ−９）（３６．１参照）から出発して、実施例１．１４と同様に、実施例１．３７を調製し、精製することができる（１４．参照）。分析用HPLC-MS（方法Ｂ）：RT＝１．３３分
３８． （Ｓ）−５−｛２−［４−（４，５−ジフェニルオキサゾール−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−１−メチルピペリジン−２−オンの合成（実施例１．３８）
３８．１ tert−ブチル ４−（４，５−ジフェニルオキサゾール−２−イル）−ピペリジン−１−カルボキシラート：
Figure 2012519160
１．０８ｇのモノ−tert−ブチル ピペリジン−１，４−ジカルボキシラート及び１ｇの２−アミノ−１，２−ジフェニル−エタノールから出発して、文献(Tet. 2001, 4867参照)に記載の通り、生成物を調製することができる。生成物をクロマトグラフィー（方法Ｂ）によって精製する。５６０mgが油状物の形態で得られる。分析用HPLC-MS（方法Ａ）：RT＝１．７２分
３８．２ ４−（４，５−ジフェニルオキサゾール−２−イル）−ピペリジン（Ｖ−１０）
Figure 2012519160
５６０mgのtert−ブチル ４−（４，５−ジフェニルオキサゾール−２−イル）−ピペリジン−１−カルボキシラートを２mLのジクロロメタンに入れ、次いで、１．１mLのトリフルオロ酢酸を添加する。反応混合物を周囲温度で１５時間撹拌し、蒸発乾固させる。残留物をトルエンと合わせ、そして、再度蒸発乾固させる。残留物をジエチルエーテルと混合し、そして、沈殿した固体を吸引濾過し、乾燥させる。５１０mgの（Ｖ−１０）が得られる。分析用HPLC-MS（方法Ｂ）：RT＝１．３８分
３８．３ （Ｓ）−５−｛２−［４−（４，５−ジフェニルオキサゾール−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−１−メチルピペリジン−２−オン（実施例１．３８）
Figure 2012519160
（IV−５）（５．５参照）及び（Ｖ−１０）から出発して、実施例１．１４と同様に、実施例１．３８を調製し、精製することができる（１４．参照）。分析用HPLC-MS（方法Ｂ）：RT＝１．４０分
３９． ｛４−（４−クロロフェニル）−１−［５−オキソ−４−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−ピペリジン−４−イル｝−メタノールの合成（実施例１．３９）
Figure 2012519160
（IV−６）（６．２参照）及び［４−（４−クロロフェニル）−ピペリジン−４−イル］−メタノール(J. Med. Chem. 2004, 497)から出発して、実施例１．１５と同様に、実施例１．３９を調製し、精製することができる（１５．参照）。分析用HPLC-MS（方法Ｂ）：RT＝１．２４分
４０． ［１−（２−｛４−［５−（４−シクロフェニル）−４−メチルオキサゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロプロピル］−メタノールの合成（実施例１．４０）
４０．１ ４−［５−（４−クロロフェニル）−４−メチルオキサゾール−２−イル］−ピペリジン（Ｖ−１１）：
Figure 2012519160
モノ−tert−ブチル ピペリジン−１，４−ジカルボキシラート及び２−アミノ−１−（４−クロロフェニル）−プロパン−１−オン（J. Med. Chem. 1974, 416参照）から出発して、（Ｖ−１０）（３８．２参照）と同様に（Ｖ−１１）を調製することができる。分析用HPLC-MS（方法Ｂ）：RT＝１．３０分
４０．２ ［１−（２−｛４−［５−（４−シクロフェニル）−４−メチルオキサゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロプロピル］−メタノール（実施例１．４０）
Figure 2012519160
（IV−２）（２．４参照）及び（Ｖ−１１）から出発して、実施例１．４０を調製し、実施例１．１４と同様に、精製することができる（１４．参照）。分析用HPLC-MS（方法Ｂ）：RT＝１．３７分
４１． ４−（４−クロロフェニル）−１−［５−オキソ−４−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−ピペリジン−４−オールの合成（実施例１．４１）
Figure 2012519160
（IV−６）（６．２参照）及び４−（４−クロロフェニル）−ピペリジン−４−オールから出発して、実施例１．１５と同様に、実施例１．４１を調製し、精製することができる（１５．参照）。分析用HPLC-MS（方法Ｂ）：RT＝１．２５分
４２． ｛２−［４−（４−クロロフェニル）−４−メトキシピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミンの合成（実施例１．４２）
４２．１ tert−ブチル ４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート：
Figure 2012519160
５００mgの４−（４−クロロフェニル）−ピペリジン−４−オールを６mLのジオキサンに入れ、次いで、０．９mLの水及び４００mgの炭酸ナトリウムを添加する。５分後、５３０mgのジ−tert−ブチル−ジカーボネートを添加する。反応混合物を周囲温度で１２時間撹拌し、次いで、水と混合し、生成物をジクロロメタンで抽出する。７９０mgの生成物が油状物の形態で得られる。分析用HPLC-MS（方法Ｂ）：RT＝１．６５分
４２．２ tert−ブチル ４−（４−クロロフェニル）−４−メトキシピペリジン−１−カルボキシラート：
Figure 2012519160
７９０mgのtert−ブチル ４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラートを５mLのジメチルホルムアミドに入れ、１９３mgの水素化ナトリウム（鉱油中６０％）を添加する。反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、次いで、２６７μLのヨウ化メチルを添加する。１時間後、反応混合物を氷に注ぎ、生成物をジエチルエーテルで抽出する。６５０mgの生成物が油状物の形態で得られる。分析用HPLC-MS（方法Ｂ）：RT＝１．８８分
４２．３ ４−（４−クロロフェニル）−４−メトキシピペリジン（Ｖ−１２）：
Figure 2012519160
６５０mgのtert−ブチル ４−（４−クロロフェニル）−４−メトキシピペリジン−１−カルボキシラートを３mLのジクロロメタンに入れ、次いで、１．４６mLのトリフルオロ酢酸を添加する。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、蒸発乾固させる。残留物をトルエンと合わせ、再度蒸発乾固させる。残留物をジエチルエーテルと共につき砕き、そして、固体を吸引濾過する。４５０mgの（Ｖ−１２）がトリフルオロ酢酸塩として得られる。分析用HPLC-MS（方法Ｂ）：RT＝１．２２分
４２．４ ｛２−［４−（４−クロロフェニル）−４−メトキシピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン（実施例１．４２）
Figure 2012519160
（IV−６）（６．２参照）及び（Ｖ−１２）から出発して、実施例１．１５と同様に、実施例１．４２を調製し、精製することができる（１５．参照）。分析用HPLC-MS（方法Ｂ）：RT＝１．３９分
４３． ４−｛１−［４−（１−ヒドロキシメチルシクロプロピルアミノ）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−ベンゾニトリルの合成（実施例１．４３）
Figure 2012519160
（IV−２）（２．４参照）及び４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾニトリル(WO2007/106705)から出発して、実施例１．１４と同様に、実施例１．４３を調製し、精製することができる（１４．参照）。分析用HPLC-MS（方法Ｂ）：RT＝１．２４分
４４． ５−オキソ−２−［４−（４，５，６，７−テトラヒドロベンゾオキサゾール−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミンの合成（実施例１．４４）
４４．１ ２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾオキサゾール：
Figure 2012519160
更なる反応が生じなくなるまで、２．４３ｇの２−クロロシクロヘキサンオン及び１ｇの１−ベンジルピペリジン−４−カルボン酸アミド（WO2005/61483）の混合物をマイクロ波上で１６０℃に加熱する。生成物をクロマトグラフィーによって精製する。９６３mgの生成物が得られる。分析用HPLC-MS（方法Ｂ）：RT＝１．２８分
４４．２ ２−ピペリジン−４−イル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾオキサゾール（Ｖ−１３）：
Figure 2012519160
９０３mgの２−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾオキサゾールを２０mLのメタノールに入れ、圧力３バール及び周囲温度で４５０mgの１０％Ｐｄ／Ｃを用いて水素化する。１２時間後、触媒を吸引濾過し、濾液を蒸発乾固させる。生成物をクロマトグラフィーによって精製する。４６９mgの（Ｖ−１３）がトリフルオロ酢酸塩として得られる。分析用HPLC-MS（方法Ｂ）：RT＝１．０９分
４４．３ ５−オキソ−２−［４−（４，５，６，７−テトラヒドロベンゾオキサゾール−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン（実施例１．４４）
Figure 2012519160
（IV−６）（６．２参照）及び（Ｖ−１３）から出発して、実施例１．１４と同様に、実施例１．４４を調製し、精製することができる（１４．参照）。分析用HPLC-MS（方法Ｂ）：RT＝１．２３分
合成スキーム２
Figure 2012519160
４５． （Ｓ）−５−｛２−［４−（４−クロロフェニル）−ピペリジン−１−イル］−５，５−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ６−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−１−メチルピペリジン−２−オンの合成（実施例１．４５）
４５．１ ５−（２−クロロ−５，５−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ６−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−１−メチルピペリジン−２−オン（VI−１）：
Figure 2012519160
２００mgの（III−５）（５．４参照）を３mLのトリフルオロ酢酸に入れ、次いで、１６５μLの過酸化水素（３５％）をゆっくり滴下する。発熱反応が起こる。反応混合物を周囲温度で１２時間撹拌し、次いで、氷水と混合し、ＮＨ４ＯＨで塩基性化する。生成物をジクロロメタンで抽出する。１５０mgの（VI−１）が固体の形態で得られる。
４５．２ （Ｓ）−５−｛２−［４−（４−クロロフェニル）−ピペリジン−１−イル］−５，５−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ６−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−１−メチルピペリジン−２−オン（実施例１．４５）
Figure 2012519160
（VI−１）及び４−（４−クロロフェニル）−ピペリジンヒドロクロリドから出発して、実施例１．１４と同様に、実施例１．４５を調製し、精製することができる（１４．参照）。分析用HPLC-MS（方法Ｂ）：RT＝１．４８分
クロマトグラフィーの方法
上に示した合成スキームに従って調製される実施例の化合物は、以下のクロマトグラフィー法を特徴としており、使用される場合、これら方法は、表Ｂ、Ｄ及びＥにおいて個々に指定される。
分析用HPLC-MS、方法Ａ
Waters ZMD質量分析計（陽イオン化（ESI+））、Alliance 2690/2695 HPLC（ダイオードアレイ検出器、波長帯：２１０〜５００nm）、Waters 2700オートサンプラー、Waters 996/2996。
Ａ：０．１０％のＴＦＡを含む水
Ｂ：０．１０％のＴＦＡを含むアセトニトリル
時間（分） ％Ａ ％Ｂ 流速（mL／分）
０．００ ９５ ５ ２．５０
０．２０ ９５ ５ ２．５０
１．５０ ２ ９８ ２．５０
１．７０ ２ ９８ ２．５０
１．９０ ９５ ５ ２．５０
２．２０ ９５ ５ ２．５０
使用される固定相は、Merck Chromolith（商標）Flash RP-18eカラム、４．６mm×２５mm（カラム温度：２５℃で一定）である。
分析用HPLC-MS、方法Ｂ
Waters ZMD質量分析計（陽イオン化（ESI+））、Alliance 2690/2695 HPLC（ダイオードアレイ検出器、波長帯：２１０〜５００nm）、Waters 2700オートサンプラー、Waters 996/2996。
Ａ：０．１０％のＴＦＡを含む水
Ｂ：０．１０％のＴＦＡを含むアセトニトリル
時間（分） ％Ａ ％Ｂ 流速（mL／分）
０．００ ９５ ５ ２．８０
０．３０ ９５ ５ ２．８０
１．６０ ２ ９８ ２．８０
１．９０ ２ ９８ ２．８０
２．００ ９５ ５ ２．５０
使用される固定相は、Merck Chromolith(商標)Flash RP-18eカラム、３mm×１００mm（カラム温度：２５℃で一定）である。
分析用HPLC-MS、方法Ｃ
Waters ZQ2000質量分析計（陽イオン化（ESI+））、HP1100 HPLC（ＤＡＤ、波長帯：２１０〜５００nm）、及びGilson 215オートサンプラー。
Ａ：０．１０％のＴＦＡを含む水
Ｂ：０．１０％のＴＦＡを含むアセトニトリル
時間（分） ％Ａ ％Ｂ 流速（mL／分）
０．００ ９５ ５ １．５０
２．００ ０ １００ １．５０
２．５０ ０ １００ １．５０
２．６０ ９５ ５ １．５０
使用される固定相は、Sunfire C18カラム、４．６×５０mm、３．５μm、カラム温度４０℃である。
分析用HPLC-MS、方法Ｄ
Waters ZMD質量分析計（陽イオン化（ESI+））、Alliance 2690/2695 HPLC（ダイオードアレイ検出器、波長帯：２１０〜５００nm）、Waters 2700オートサンプラー、Waters 996/2996。
Ａ：０．１０％のＮＨ３を含む水
Ｂ：０．１０％のＮＨ３を含むアセトニトリル
時間（分） ％Ａ ％Ｂ 流速（mL／分）
０．００ ９５ ５ ３．００
０．２０ ９５ ５ ３．００
１．５０ ２ ９８ ３．００
１．９０ ２ ９８ ３．００
２．００ ２ ９８ ３．００
使用される固定相は、Waters、X-Bridge、C18、３．５nm、４．６×２０mm、周囲温度である。
分析用HPLC-MS、方法Ｅ
Waters ZMD質量分析計（陽イオン化（ESI+））、Alliance 2690/2695 HPLC（ダイオードアレイ検出器、波長帯：２１０〜５００nm）、Waters 2700オートサンプラー、Waters 996/2996。
Ａ：０．１０％のＴＦＡを含む水
Ｂ：０．１０％のＴＦＡを含むアセトニトリル
時間（分） ％Ａ ％Ｂ 流速（mL／分）
０．００ ９５ ５ １．２０
０．３０ ９５ ５ １．２０
９．００ ２ ９８ １．２０
９．４０ ２ ９８ １．２０
９．５０ ９５ ５ ２．８０
９．９０ ９５ ５ ２．８０
１０．００ ９５ ５ ０．２０
使用される固定相は、Merck Chromolith（商標）Flash RP-18eカラム、４．６mm×２５mm（カラム温度：２５℃で一定）である。
分析用HPLC、方法Ａ
Agilent 1100（ダイオードアレイ検出、波長帯：２１０〜３８０nm）。
Ａ：０．１０％のＴＦＡを含む水
Ｂ：０．１３％のＴＦＡを含むアセトニトリル
時間（分） ％Ａ ％Ｂ 流速（mL／分）
０．００ ９５ ５ １．５０
０．６０ ９５ ５ １．５０
３．４０ ２ ９８ １．５０
３．９０ ２ ９８ １．５０
４．２０ ９５ ５ １．５０
４．９０ ９５ ５ １．５０
使用される固定相は、Varian Microsorbカラム、RP C18、３μm、１００Ａ、周囲温度である。
分取用HPLC-MS、方法Ａ
Waters ZQ2000質量分析計（陽イオン化（ESI+））、HP1100 HPLC（ＤＡＤ、波長帯：２１０〜５００nm）、及びGilson 215オートサンプラー。
Ａ：０．１０％のＴＦＡを含む水
Ｂ：アセトニトリル
時間（分） ％Ａ ％Ｂ 流速（mL／分）
０．００ ９０ １０ ５０
１．５０ ９０ １０ ５０
８．００ ４０ ６０ ５０
１０．００ ４０ ６０ ５０
１１．００ ９０ １０ ５０
使用される固定相は、Sunfire C18カラム、３０×１００mm、５μm、周囲温度である。
分取用HPLC-MS、方法Ａ
Gilson UV-VIS-155検出器、231 XLサンプリングインジェクターを備えるGilsonHPLC。
示した波長は、物質特異的なＵＶ最大値である。
Ａ：０．１３％のＴＦＡを含む水
Ｂ：０．１％のＴＦＡを含むアセトニトリル
時間（分） ％Ａ ％Ｂ 流速（mL／分）
０．００ ９５ ５ １６５
１．３０ ９５ ５ １６５
８．９０ ２ ９８ １６５
１０．００ ２ ９８ １６５
１０．５０ ９５ ５ １６５
１１．６０ ９５ ５ １６５
使用される固定相は、Microsorb RP 18カラム、８μm、５０×６５mm、周囲温度である。
分取用HPLC、方法Ｂ
Gilson UV-VIS-155検出器、231 XLサンプリングインジェクターを備えるGilsonHPLC。
示した波長は、物質特異的なＵＶ最大値である。
Ａ：０．１％アンモニア３５％を含む水
Ｂ：アセトニトリル
時間（分） ％Ａ ％Ｂ 流速（mL／分）
０．００ ９５ ５ １８０
１．４０ ９５ ５ １８０
１７．００ ２ ９８ １８０
１８．５０ ２ ９８ １８０
１８．７０ ９５ ５ １８０
２０．５０ ９５ ５ １８０
使用される固定相は、Pursuit XRS RP 18カラム、１０μm、５０×１５０mm、周囲温度である。
分取用HPLC、方法Ｃ
Gilson UV-VIS-155検出器、231 XLサンプリングインジェクターを備えるGilsonHPLC。
示した波長は、物質特異的なＵＶ最大値である。
Ａ：０．１３％のＴＦＡを含む水
Ｂ：０．１％のＴＦＡを含むアセトニトリル
時間（分） ％Ａ ％Ｂ 流速（mL／分）
０．００ ９５ ５ １８０
１．４０ ９５ ５ １８０
１７．００ ２ ９８ １８０
１８．５０ ２ ９８ １８０
１８．７０ ９５ ５ １８０
２０．５０ ９５ ５ １８０
使用される固定相は、Microsorb RP 18カラム、８μm、５０×１５０mm、周囲温度である。
分取用HPLC、方法Ｄ
Gilson UV-VIS-155検出器、231 XLサンプリングインジェクターを備えるGilsonHPLC。
示した波長は、物質特異的なＵＶ最大値である。
Ａ：０．１％アンモニア３５％を含む水
Ｂ：アセトニトリル
時間（分） ％Ａ ％Ｂ 流速（mL／分）
０．００ ９５ ５ １８０
１．１０ ９５ ５ １８０
９．００ ２ ９８ １８０
１０．００ ２ ９８ １８０
１０．５０ ９５ ５ １８０
１２．００ ９５ ５ １８０
使用される固定相は、X-Bridge C18カラム、５μm、５０×６５mm、周囲温度である。
適応
既に見出されているように、式（１）で表される化合物と少なくとも１つのＮＳＡＩＤとを含有する本発明に係る組み合わせは、治療分野における広範囲の用途を特徴とする。本発明に係る組合せが、ＰＤＥ４阻害剤としての薬学的有効性のために好ましく適している用途に特に言及するべきである。例は、呼吸器又は胃腸の疾患又は病気、関節、皮膚又は目の炎症性疾患、癌、及び末梢神経系又は中枢神経系の疾患を含む。
粘液産生の増加を伴う気道及び肺の疾患、気道の炎症性及び／又は閉塞性疾患の予防及び処置に特に言及するべきである。例は、急性、アレルギー性又は慢性の気管支炎、慢性閉塞性気管支炎（ＣＯＰＤ）、咳、肺気腫、アレルギー性又は非アレルギー性の鼻炎又は副鼻腔炎、慢性の鼻炎又は副鼻腔炎、喘息、肺胞炎、農夫病（Farmer’s disease）、過反応性気道、感染性の気管支炎又は肺炎、小児喘息、気管支拡張症、肺線維症、ＡＲＤＳ（急性成人型呼吸窮迫症候群）、気管支浮腫、肺浮腫、気管支炎、或いは様々な原因、例えば、呼吸、毒ガスの吸入又は気管支炎により誘発される肺炎又は間質性肺炎、心不全、放射線治療、化学療法、嚢胞性線維症又は膵線維症の結果としての肺炎又は間質性肺炎、或いはα１−抗トリプシン欠乏症を含む。
また、胃腸管の炎症性疾患の処置も特記に値する。例は、胆嚢炎症、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性偽ポリープ、若年性ポリープ、深在性嚢胞性大腸炎、腸壁嚢胞状気腫、胆管及び胆嚢の疾患（例えば、胆石及びコングロメラート）における急性又は慢性の炎症性変化を含み、関節リウマチなどの関節の炎症性疾患、又は皮膚及び目の炎症性疾患をも含む。
また、癌の処置にも優先的に言及するべきである。例は、急性リンパ性及び急性骨髄性の白血病、慢性リンパ性及び慢性骨髄性の白血病などの急性及び慢性の白血病の全ての形態、ならびに骨肉腫などの骨腫瘍、ならびに乏突起膠腫及び膠芽腫などの全ての種類の神経膠腫を含む。
また、末梢神経系又は中枢神経系の疾患の予防及び処置にも優先的に言及するべきである。これらの例は、鬱病、双極性鬱病又は躁鬱病、急性及び慢性の不安神経症、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病、急性及び慢性の多発性硬化症、又は急性及び慢性の疼痛に加えて、卒中、低酸素又は頭部外傷により引き起こされる脳への傷害を含む。
特に好ましくは、本発明は、例えば、アレルギー性鼻炎、慢性鼻炎、気管支拡張症、嚢胞性線維症、特発性肺線維症、線維化性肺胞炎、ＣＯＰＤ、慢性気管支炎、慢性副鼻腔炎、喘息、クローン病、潰瘍性大腸炎、特に、ＣＯＰＤ、慢性気管支炎及び喘息などの、肺を含む上気道及び下気道の炎症性又は閉塞性の疾患を処置する医薬を調製するための本発明に係る組合せの使用に関する。
ＣＯＰＤ、慢性気管支炎、慢性副鼻腔炎、喘息、クローン病、潰瘍性大腸炎、特に、ＣＯＰＤ、慢性気管支炎及び喘息などの炎症性及び閉塞性の疾患を治療するため、本発明に係る組合せを使用することが最も好ましい。
また、鬱病、双極性鬱病又は躁鬱病、急性及び慢性の不安神経症、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病、急性及び慢性の多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）又は急性及び慢性の疼痛に加えて、卒中、低酸素又は頭部外傷により引き起こされる脳への傷害などの末梢神経系又は中枢神経系の疾患を治療するため、本発明に係る組合せを使用することも好ましい。
式（１）で表される化合物と少なくとも１つのＮＳＡＩＤとの組合せを含有する本発明に係る製剤の顕著な局面は、ＮＳＡＩＤを含まない同量の式（１）で表される同化合物を含有する製剤と比較して、副作用のプロファイルの低減である。ＰＤＥ４阻害剤を服用したときにしばしば生じる副作用は、特に、下痢、吐き気及び嘔吐を含む。ラットモデルでは、例えば、体重減少、白血球増多症及び好中球増加症に加えて下痢などの更なる副作用が、ＰＤＥ４阻害剤の投与後にみられた。
副作用のプロファイルの低減により、本発明の範囲内において、具体的には、ＰＤＥ４阻害剤を投与したときに一般的にみられる副作用のうちの１つ又は少なくとも１つを、患者において任意の感知できる程度まで誘導することなく、本発明に係る医薬組成物で治療上有効用量のＰＤＥ４阻害剤を投与できることが意味される。下痢、体重減少、白血球増多症又は好中球増加症という典型的なＰＤＥ４阻害剤介在性副作用を誘発することなく、疾患の過程の全ての段階において、本発明に係る組成物において、治療上有効量のＰＤＥ４阻害剤を投与することが特に好ましい。特定の局面では、本発明は、任意の感知できる程度に下痢という典型的なＰＤＥ４阻害剤介在性副作用を誘発することなく、疾患の過程の全ての段階において、治療上有効量の本発明に係る医薬組成物を投与することに関する。
以下に記載するラットモデルに関する実験は、ＰＤＥ４阻害剤及び少なくとも１つのＮＳＡＩＤを含有する本発明に係る医薬組成物が、対応するＰＤＥ４阻害剤を単独で投与したときに生じる多くの副作用を実質的に減少させ又は更には完全に防ぐことを示す。
実験方法：
実験１：ジクロフェナクは、体重減少、白血球増多症及び好中球増加症などのロフルミラスト介在性作用から保護する：
各群６匹の雄のウィスターラットを以下の物質で４日間処理した（物質は全てp.o.＝経口で投与される）：
群１（「対照群」）：６匹の雄のウィスターラットに対して、０８時、１３時及び１７時に１日用量の０．５％ Natrosol（プラセボ）を投与した。
群２（「ロフルミラスト群」）：６匹の雄のウィスターラットに対して、０８時及び１７時に１日用量の０．５％ Natrosol（プラセボ）を、そして、１３時に１０mg/kgのロフルミラスト（ＰＤＥ４阻害剤）を投与した。
群３（「ロフルミラスト＋ジクロフェナク群」）：６匹の雄のウィスターラットに対して、０８時及び１７時に１日用量の１mg/kgのジクロフェナク（ＮＳＡＩＤ）を、そして、１３時に１０mg/kgのロフルミラスト（ＰＤＥ４阻害剤）を投与した。
群４（「ジクロフェナク群」）：６匹の雄のウィスターラットに対して、０８時及び１７時に１日用量の１mg/kgのジクロフェナク（ＮＳＡＩＤ）を、そして、１３時に０．５％ Natrosol（プラセボ）を投与した。
４日目に薬物動態解析（物質の血漿濃度の測定）を行うために、各群のラットを１匹使用した；これらのラットは、調査中の他のパラメータにはもはや利用することができなかった。実験の４日目と５日目との間に死亡したロフルミラスト群の１匹のラットも同様であった。
図１Ａは、最初の投与（＝１日目、０８時（＝時間ｔ０））の時点からの百分率変化として、様々な群のラットの体重を示す。時間ｔ０における体重の平均±標準偏差は、３５５±１７ｇであった。
実験の終わり（ｔ０（＝１日目の０８時における最初の投与時間）の９５時間後）に、個々の群のラットのうちの４匹又は５匹の血液から、白血球の比率（×１０００細胞／μL血液、図１Ｂ、左側の図）、及び好中球の比率（白血球に対する％、図１Ｂ、右側の図）を決定した。
実験２：ジクロフェナクは、下痢などのロフルミラスト介在性作用から保護する：
各群６匹の雄のウィスターラットを以下の物質で４日間処理した（物質は全てｐ．ｏ．＝経口で投与される）：
群１（「対照群」）：６匹の雄のウィスターラットに対して、０８時、１３時及び１７時に１日用量の０．５％ Natrosol（プラセボ）を投与した。
群２（「ロフルミラスト群」）：６匹の雄のウィスターラットに対して、０８時及び１７時に１日用量の０．５％ Natrosol（プラセボ）を、そして、１３時に１０mg/kgのロフルミラスト（ＰＤＥ４阻害剤）を投与した。
群３（「ロフルミラスト＋ジクロフェナク群」）：６匹の雄のウィスターラットに対して、０８時及び１７時に１日用量の１mg/kgのジクロフェナク（ＮＳＡＩＤ）を、そして、１３時に１０mg/kgのロフルミラスト（ＰＤＥ４阻害剤）を投与した。
群４（「ジクロフェナク群」）：６匹の雄のウィスターラットに対して、０８時及び１７時に１日用量の１mg/kgのジクロフェナク（ＮＳＡＩＤ）を、そして、１３時に０．５％ Natrosol（プラセボ）を投与した。
４日目に薬物動態解析（物質の血漿濃度の測定）を行うために、各群のラットを１匹使用した；これらのラットは、調査中の他のパラメータにはもはや利用することができなかった。実験の４日目と５日目との間に死亡したロフルミラスト群の１匹のラットも同様であった。
実験（ｔ０（＝１日目の０８時における最初の投与時間）の９５時間後）に、腸間膜における多病巣発性の血管周囲性単核細胞浸潤（＝炎症パラメータ）の存在及び腸間膜における線維芽細胞の増殖について、個々の群のラットを表現型的及び組織病理学的に検査した。更に、様々な群のラットにおける下痢の発生を記録した。以下の表１に所見をまとめる：
Figure 2012519160
まとめると、ロフルミラスト群において観察された体重減少（図１Ａ）、白血球増多症（図１Ｂ、左側）、好中球増加症（図１Ｂ、右側）及び下痢（腸間膜における炎症パラメータの存在及び線維芽細胞の増殖を含む）などのＰＤＥ４阻害剤介在性副作用は、ジクロフェナクなどのＮＳＡＩＤと同時投与で（ロフルミラスト＋ジクロフェナク群参照）、又は僅か数時間間隔で共投与することにより、実質的に低減し得るか、又は防ぎ得る（多くの場合、対照群でみられるレベルにまで更に低減する）と述べることができる。ジクロフェナクのみを投与した後に測定されたパラメータは、対照群に非常に類似していることが見出された。
実験３：ＣＯＸ２選択的阻害剤ルミラコキシブは、体重減少、白血球増多症及び好中球増加症などのロフルミラスト介在性作用から保護するが、ＣＯＸ１選択的阻害剤SC-560は、保護しない：
各群６匹の雄のウィスターラットを以下の物質で４日間処理した（物質は全てｐ．ｏ．＝経口で投与される）：
群１（「対照群」）：６匹の雄のウィスターラットに対して、０８時、１３時及び１７時に１日用量の０．５％ Natrosol（プラセボ）を投与した。
群２（「ロフルミラスト群」）：６匹の雄のウィスターラットに対して、０８時及び１７時に１日用量の０．５％ Natrosol（プラセボ）を、そして、１３時に１０mg/kgのロフルミラスト（ＰＤＥ４阻害剤）を投与した。
群３（「ロフルミラスト＋SC-560群」）：６匹の雄のウィスターラットに対して、０８時及び１７時に１日用量の２mg/kgのSC-560（ＮＳＡＩＤ、ＣＯＸ１選択的）を、そして、１３時に１０mg/kgのロフルミラスト（ＰＤＥ４阻害剤）を投与した。
群４（「ロフルミラスト＋ルミラコキシブ群」）：６匹の雄のウィスターラットに対して、０８時及び１７時に１日用量の２mg/kgのルミラコキシブ（ＮＳＡＩＤ、ＣＯＸ２選択的）を、そして、１３時に１０mg/kgのロフルミラスト（ＰＤＥ４阻害剤）を投与した。
群５（「SC-560群」）：６匹の雄のウィスターラットに対して、０８時及び１７時に１日用量の２mg/kgのSC-560（ＮＳＡＩＤ、ＣＯＸ１選択的）を、そして、１３時に０．５％ Natrosolを投与した。
群６（「ルミラコキシブ群」）：６匹の雄のウィスターラットに対して、０８時及び１７時に１日用量の２mg/kgのルミラコキシブ（ＮＳＡＩＤ、ＣＯＸ２選択的）を、そして、１３時に０．５％ Natrosolを投与した。
４日目に薬物動態解析（物質の血漿濃度の測定）を行うために、各群のラットを１匹使用した；これらのラットは、調査中の他のパラメータにはもはや利用することができなかった。
図２Ａは、最初の投与（＝１日目、０８時（＝時間ｔ０））の時点からの百分率の変化として、様々な群のラットの体重を示す。時間ｔ０における体重の平均±標準偏差は、３０６±１１ｇであった。
実験の終わり（ｔ０（＝１日目の０８時における最初の投与時間）の９５時間後）に、個々の群のラットのうちの５匹の血液から、白血球の比率（×１０００細胞／μL血液、図２Ｂ、左側の図）及び好中球の比率（白血球に対する％、図２Ｂ、右側の図）を決定した。
実験４：ＣＯＸ２選択的阻害剤ルミラコキシブは、下痢などのロフルミラスト介在性作用から保護するが、ＣＯＸ１選択的阻害剤SC-560は、保護しない：
各群６匹の雄のウィスターラットを以下の物質で４日間処理した（物質は全てｐ．ｏ．＝経口で投与される）：
群１（「対照群」）：６匹の雄のウィスターラットに対して、０８時、１３時及び１７時に１日用量の０．５％ Natrosol（プラセボ）を投与した。
群２（「ロフルミラスト群」）：６匹の雄のウィスターラットに対して、０８時及び１７時に１日用量の０．５％ Natrosol（プラセボ）を、そして、１３時に１０mg/kgのロフルミラスト（ＰＤＥ４阻害剤）を投与した。
群３（「ロフルミラスト＋SC-560群」）：６匹の雄のウィスターラットに対して、０８時及び１７時に１日用量の２mg/kgのSC-560（ＮＳＡＩＤ、ＣＯＸ１選択的）を、そして、１３時に１０mg/kgのロフルミラスト（ＰＤＥ４阻害剤）を投与した。
群４（「ロフルミラスト＋ルミラコキシブ群」）：６匹の雄のウィスターラットに対して、０８時及び１７時に１日用量の２mg/kgのルミラコキシブ（ＮＳＡＩＤ、ＣＯＸ２選択的）を、そして、１３時に１０mg/kgのロフルミラスト（ＰＤＥ４阻害剤）を投与した。
群５（「SC-560群」）：６匹の雄のウィスターラットに対して、０８時及び１７時に１日用量の２mg/kgのSC-560（ＮＳＡＩＤ、ＣＯＸ１選択的）を、そして、１３時に０．５％ Natrosolを投与した。
群６（「ルミラコキシブ群」）：６匹の雄のウィスターラットに対して、０８時及び１７時に１日用量の２mg/kgのルミラコキシブ（ＮＳＡＩＤ、ＣＯＸ２選択的）を、そして、１３時に０．５％ Natrosolを投与した。
４日目に薬物動態解析（物質の血漿濃度の測定）を行うために、各群のラット１匹を使用した；これらのラットは、調査中の他のパラメータにはもはや利用することができなかった。
実験の終わり（ｔ０（＝１日目の０８時における最初の投与時間）の９５時間後）に、腸間膜における多病巣性の血管周囲性単核細胞浸潤（＝炎症パラメータ）の存在及び腸間膜における線維芽細胞の増殖について、個々の群のラットを表現型的及び組織病理学的に検査した。更に、様々な群のラットにおける下痢の発生を記録した。以下の表２に所見をまとめる：
Figure 2012519160
まとめると、ロフルミラスト群において観察された体重減少（図２Ａ）、白血球増多症（図２Ｂ、左側）、好中球増加症（図２Ｂ、右側）及び下痢（腸間膜における炎症パラメータの存在及び線維芽細胞の増殖を含む）などのＰＤＥ４阻害剤介在性副作用は、ルミラコキシブなどのＣＯＸ２選択的ＮＳＡＩＤと同時投与で（ロフルミラスト＋ルミラコキシブ群参照）、又は僅か数時間間隔で共投与することにより、実質的に低減し得るか、又は防ぎ得る（多くの場合、対照群でみられるレベルにまで更に低減する）と述べることができる。ＣＯＸ１選択的ＮＳＡＩＤであるSC-560は、体重減少、白血球増多症及び好中球増加症に対する絶対的な保護効果は有さず、そして、組織病理学的所見（腸間膜における多病巣性の血管周囲性単核細胞浸潤又は線維芽細胞の増殖）においてほんの僅かな保護効果しか有しない。この実験では、下痢が、ロフルミラスト群自体僅か２匹の動物でしかみられなかったので、下痢に対するSC-560の効果について何らかの見解を述べることは困難である。SC-560又はルミラコキシブのみを投与した後に測定されたパラメータは、対照群に非常に類似していることが見出された。
まとめると、ＰＤＥ４阻害剤介在性副作用に対するＮＳＡＩＤの保護効果は、ＣＯＸ２の阻害に基づいていると結論付けることができる。
製剤
（１）及び（２）の活性物質の組合せは、経口で投与することが好ましい。この目的のために、成分（１）及び（２）を適切な経口製剤として提示しなければならない。
投与に適切な経口剤形は、例えば、錠剤、カプセル剤、液剤、シロップ剤又は乳剤である。いずれの場合も、薬学的に有効な化合物の含量は、全組成物の０．１〜９０重量％、好ましくは０．５〜５０重量％の範囲、すなわち、以下に指定する用量域範囲を得るのに十分な量でなければならない。
製剤は、錠剤の形態で、粉剤として、カプセル剤（例えば、硬質ゼラチンカプセル）中の粉末として、液剤又は懸濁剤として、経口投与されうる。
１日１回又は２回、製剤を投与することが特に好ましい。例えば、活性物質を公知の賦形剤と混合することにより適切な錠剤を得ることができ、前記賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、微結晶性セルロース、ソルビトール、マンニトール、イソマルトースもしくはラクトースなどの不活性希釈剤、トウモロコシデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース、デンプングリコール酸ナトリウムもしくはアルギン酸などの崩壊剤、デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンもしくはゼラチンなどの結合剤、ステアリン酸マグネシウムもしくはタルクなどの滑沢剤、及び／又はヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、アミノメタクリラート、ポリビニルピロリドン−ポリ酢酸ビニルコポリマー、カルボキシメチルセルロースもしくはポリ酢酸ビニルなどの放出遅延剤である。また、錠剤は、いくつかの層を含みうる。
コーティング錠又はフィルムコーティング錠は、例えば、コリドンもしくはセラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン、糖、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、ポリメタクリレート、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールコポリマー又はポリ酢酸ビニルなどの、錠剤又はフィルムコーティング剤に通常用いられる物質を使用して、錠剤と同様に作製されるコアをコーティングすることにより適宜調製できる。遅延放出させるか、又は不適合を防ぐために、前記コアは、多くの層からなってもよい。同様に、錠剤のコーティングは、場合により錠剤について上に言及された賦形剤を用いて、遅延放出させるために多くの層からなってもよい。
本発明に係る活性物質又はその組合せを含有するシロップ剤は、更に、サッカリン、シクラマート、グリセロール又は糖などの甘味料及び風味強化剤、例えば、バニリン又はオレンジ抽出物などの着香料を含有してもよい。また、前記シロップ剤は、カルボキシルメチルセルロースナトリウムなどの懸濁助剤及び増粘剤、例えば、脂肪族アルコールとエチレンオキシドとの縮合物などの湿潤剤、又はｐ−ヒドロキシ安息香酸エステルなどの保存剤を含有してもよい。
１つ以上の活性物質又は活性物質の組合せを含有するカプセル剤は、例えば、活性物質をラクトース又はソルビトールなどの不活性担体と混合し、そして、それをゼラチンカプセルに充填することにより調製できる。
適切な坐剤は、例えば、中性脂肪もしくはポリエチレングリコール、又はこれらの誘導体などの、この目的のために提供される担体と混合することにより作製できる。
用いることができる賦形剤は、例えば、水、パラフィン（例えば石油留分）、植物油（例えば、落花生油又は胡麻油）、官能性−又は多官能性のアルコール（例えば、エタノール又はグリセロール）などの薬学的に許容しうる有機溶媒、例えば、天然鉱物粉末（例えば、カオリン、粘土、タルク、チョーク）、合成鉱物粉末（例えば、高度に分散したケイ酸及びケイ酸塩）、糖（例えば、ショ糖、ラクトース及びグルコース）、乳化剤（例えば、リグニン、亜硫酸廃液、メチルセルロース、デンプン及びポリビニルピロリドン）及び滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナトリウム）などの担体を含む。
経口投与の場合、錠剤は、無論、上述の担体以外に、デンプン、好ましくはジャガイモデンプン、ゼラチンなどの様々な添加剤と共に、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸カルシウムなどの添加剤を含有してもよい。更に、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクなどの滑沢剤を、製錠工程で同時に使用してもよい。水性懸濁剤の場合、上述の賦形剤に加えて様々な風味強化剤又は着色剤を活性物質と合わせてもよい。
製剤例：
複合製剤についての以下の製剤例は、本発明を限定することなく、本発明を例証する役割を果たすことを意図するものである。具体的には、活性物質（１）及び（２）は、別々の製剤中に存在してもよく、６時間以下の時間枠内に別々に投与してもよい。
Figure 2012519160
Figure 2012519160

Figure 2012519160

Figure 2012519160

Figure 2012519160
微粉化活性物質、ラクトース及び微結晶性セルロースの一部を混合する。混合物をふるい、次いで、ポリビニルピロリドンの水溶液で湿潤させ、混練し、湿式造粒し、そして乾燥させる。顆粒剤、微結晶性セルロースの残り及び架橋ポリビニルピロリドンをふるい、そして混合する。次いで、ステアリン酸マグネシウムをふるい入れ、短時間混合する。混合物を圧縮して、適切な形態及び大きさの錠剤を形成する。

Claims (44)

  1. １つ以上のＰＤＥ４阻害剤に加えて、少なくとも１つのＮＳＡＩＤ（＝非ステロイド系抗炎症薬）（２）を含有することを特徴とする組み合わせ薬。
  2. １つ以上の、好ましくは１つの、一般式（１）で表されるＰＤＥ４阻害剤
    Figure 2012519160
    ［式中、
    Ｘは、ＳＯ又はＳＯ２を意味し、
    Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキルを意味し、
    Ｒ２は、Ｈであるか、又はＣ１−１０−アルキル及び及びＣ２−６−アルケニルの中から選択される基であり、これは、場合により、ハロゲン及びＣ１−３−フルオロアルキルから選択される１つ以上の基により置換されてもよく、又は場合により、ＯＲ２．１、ＣＯＯＲ２．１、ＣＯＮＲ２．２Ｒ２．３、ＳＲ２．１、ＳＯ−Ｒ２．１、ＳＯ２−Ｒ２．１、Ｃ６−１０−アリール、−ヘタ（ｈｅｔ）、ヘタリール（ｈｅｔａｒｙｌ）、単環式もしくは二環式−Ｃ３−１０−シクロアルキル、ＣＨ２−ＮＲ２．２Ｒ２．３及びＮＲ２．２Ｒ２．３の中から選択される１つ以上の基により置換されてもよく、
    これは、次に、場合により、ＯＨ、ハロゲン、ＯＲ２．１、オキソ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルカノール、Ｃ６−１０−アリール、ＣＯＯＲ２．１、ＣＨ２−ＮＲ２．２Ｒ２．３及びＮＲ２．２Ｒ２．３の中から選択される１つ以上の基により置換されてもよく、
    ここで、
    ヘタ（ｈｅｔ）は、互いに独立してＮ、Ｓ又はＯの中から選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含む３〜１１員の、単環式又は二環式の、飽和又は部分的に飽和の、場合により縮環又は場合により架橋される複素環基であり、
    そして、式中
    ヘタリール（ｈｅｔａｒｙｌ）は、独立してＮ、Ｓ又はＯの中から選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含む５〜１０員の、単環式又は二環式の、場合により縮環されるヘテロアリールであり、
    そして、ここで
    シクロアルキルは、飽和又は部分的に飽和であってよく、
    ここで、Ｒ２．１は、Ｈであるか、又はＣ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルカノール、Ｃ１−３−ハロアルキル、単環式もしくは二環式の、−Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ６−１０−アリール−Ｃ１−６−アルキレン、ヘタリール（ｈｅｔａｒｙｌ）−Ｃ１−６−アルキレン、ヘタ（ｈｅｔ）−Ｃ１−６−アルキレン、Ｃ３−１０−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキレン、単環式もしくは二環式のＣ６−１０−アリール、ヘテロアリール及び−ヘタ（ｈｅｔ）の中から選択される基であり、
    これは、場合により、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１−３−アルキル）、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル及びＣ６−１０−アリールの中から選択される１つ以上の基により置換されてもよく、
    ここで、Ｒ２．２及びＲ２．３は、互いに独立して、Ｈを意味するか、又はＣ１−６−アルキル、単環式もしくは二環式のＣ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１０−アリール−Ｃ１−６−アルキレン、ヘタリール（ｈｅｔａｒｙｌ）−Ｃ１−６−アルキレン、単環式もしくは二環式のＣ６−１０−アリール、ヘタ（ｈｅｔ）、ヘタリール（ｈｅｔａｒｙｌ）、ＣＯ−ＮＨ２、ＣＯ−ＮＨＣＨ３、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）２、ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ２−アルキル）、ＣＯ−Ｒ２．１及びＣＯＯＲ２．１の中から選択される基を意味し、
    これらは、場合により、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ６−１０−アリール及びＣＯＯＲ２．１の中から選択される１つ以上の基により置換されてもよく、
    或いは、
    Ｒ２は、単環式又は多環式のＣ３−１０シクロアルキルを意味し、これは、場合により、Ｃ１−３−アルキル基により単一又は複数架橋されてもよく、そして、場合により、分岐又は非分岐のＣ１−６−アルカノール、Ｃ１−３−フルオロアルキル、Ｃ１−３−アルキレン−ＯＲ２．１、ＯＲ２．１、ＣＯＯＲ２．１、−ＳＯ２−ＮＲ２．２Ｒ２．３、ヘタ（ｈｅｔ）、−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−６−アルキル）、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１−６−アルキル）、−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ６−１０−アリール）、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ６−１０−アリール）、−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−ヘタリール（ｈｅｔａｒｙｌ）、−ＮＨ−ＣＯ−ヘタリール（ｈｅｔａｒｙｌ）、−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−３−アルキレン）−（Ｃ６−１０−アリール）、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１−３−アルキレン）−（Ｃ６−１０−アリール）、−Ｎ（Ｃ１−３−アルキル）−ＣＯ−（Ｃ１−６−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−３−アルキル）−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ６−１０−アリール）、−Ｎ（Ｃ１−３−アルキル）−ＣＯ−（Ｃ６−１０−アリール）、−Ｎ（Ｃ１−３−アルキル）−ＣＯ−Ｏ−ヘタリール（ｈｅｔａｒｙｌ）、−Ｎ（Ｃ１−３−アルキル）−ＣＯ−ヘタリール（ｈｅｔａｒｙｌ）、−Ｎ（Ｃ１−３−アルキル）−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−３−アルキレン）−（Ｃ６−１０−アリール）、−Ｎ（Ｃ１−３−アルキル）−ＣＯ−（Ｃ１−３−アルキレン）−（Ｃ６−１０−アリール）、Ｃ６−１０−アリール、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ６−１０−アリール−Ｃ１−６−アルキレン、ヘタリール（ｈｅｔａｒｙｌ）−Ｃ１−６−アルキレン、単環式又は二環式のＣ３−１０シクロアルキル及びＮＲ２．２Ｒ２．３の中から選択される基により置換されてもよく、
    これは、場合により、ＯＨ、ＯＲ２．１、オキソ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ６−１０−アリール及びＮＲ２．２Ｒ２．３の中から選択される１つ以上の基により置換されてもよく、
    或いは、
    Ｒ２は、単環式又は多環式のＣ６−１０−アリールを意味し、これは、場合により、ＯＨ、ＳＨもしくはハロゲンにより、又はＯＲ２．１、ＣＯＯＲ２．１、ＮＲ２．２Ｒ２．３、ＣＨ２−ＮＲ２．２Ｒ２．３、Ｃ３−１０−シクロアルキル、ヘタ（ｈｅｔ）、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−３−フルオロアルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、Ｃ６−１０−アリール−Ｃ１−６−アルキレン、ヘタ（ｈｅｔ）−Ｃ１−６−アルキレン、ヘタリール（ｈｅｔａｒｙｌ）−Ｃ１−６−アルキレン、Ｃ６−１０−アリール、ＳＯ２−ＣＨ３、ＳＯ２−ＣＨ２ＣＨ３及びＳＯ２−ＮＲ２．２Ｒ２．３の中から選択される１つ以上の基により置換されてもよく、
    これは、次に、場合により、ＯＨ、ＯＲ２．１、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、オキソ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ６−１０−アリール及びＮＲ２．２Ｒ２．３の中から選択される１つ以上の基により置換されてもよく、
    或いは、
    Ｒ２は、ヘタ（ｈｅｔ）及びヘタリール（ｈｅｔａｒｙｌ）の中から選択される基を意味し、これは、場合により、ハロゲン、ＯＨ、オキソ、ＣＦ３、ＣＨＦ２及びＣＨ２Ｆの中から選択される１つ以上の基により、又はＯＲ２．１、Ｃ１−３−アルキレン−ＯＲ２．１、ＳＲ２．１、ＳＯ−Ｒ２．１、ＳＯ２−Ｒ２．１、ＣＯＯＲ２．１、ＣＯＲ２．１、Ｃ１−６−アルカノール、単環式もしくは二環式のＣ３−１０−シクロアルキル、Ｃ６−１０−アリール、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ６−１０−アリール−Ｃ１−６−アルキレン、ヘタリール（ｈｅｔａｒｙｌ）−Ｃ１−６−アルキレン、ヘタ（ｈｅｔ）、ヘタリール（ｈｅｔａｒｙｌ）、Ｃ１−３−アルキレン−ＯＲ２．１及びＮＲ２．２Ｒ２．３の中から選択される１つ以上の基により置換されてもよく、
    これは、次に、場合により、ＯＨ、ＯＲ２．１、オキソ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ６−１０−アリール及びＮＲ２．２Ｒ２．３の中から選択される１つ以上の基により置換されてもよく、
    或いは、ここで、
    ＮＲ１Ｒ２は、一緒になって、場合により、架橋されてもよい複素環式のＣ４−７環を意味し、これは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含有し、そして、場合により、ＯＨ、ＯＲ２．１、Ｃ１−３−アルキレン−ＯＲ．１、オキソ、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ６−１０−アリール、ＣＯＯＲ２．１、ＣＨ２−ＮＲ２．２−ＣＯＯ−Ｒ２．１、ＣＨ２−ＮＲ２．２−ＣＯ−Ｒ２．１、ＣＨ２−ＮＲ２．２−ＣＯ−ＣＨ２−ＮＲ２．２Ｒ２．３、ＣＨ２−ＮＲ２．２−ＳＯ２−Ｃ１−３−アルキル、ＣＨ２−ＮＲ２．２−ＳＯ２−ＮＲ２．２Ｒ２．３、ＣＨ２−ＮＲ２．２−ＣＯ−ＮＲ２．２Ｒ２．３、ＣＯ−ＮＲ２．２Ｒ２．３、ＣＨ２−ＮＲ２．２Ｒ２．３及びＮＲ２．２Ｒ２．３の中から選択される１つ以上の基により置換されてもよく、
    そして、ここで、
    Ｒ３は、Ｃ６−１０−アリールであり、
    これは、場合により、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−３−フルオロアルキル、−Ｃ１−３−アルキレン−ＯＲ２．１、−Ｃ１−３−アルキレン−ＮＲ２．２Ｒ２．３、−ＮＲ２．２Ｒ２．３、ＯＲ２．１；ＳＯ−Ｒ２．１、ＳＯ２−Ｒ２．１、ＣＯＯＲ２．１、−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１−６−アルキレン）−ヘタリール（ｈｅｔａｒｙｌ）、−ＣＯ−ＮＨ−ヘタリール（ｈｅｔａｒｙｌ）、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）−ヘタ（ｈｅｔ）、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）−（Ｃ１−３−アルキレン）−ヘタ（ｈｅｔ）、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）−（Ｃ１−３−アルキレン）−ヘタリール（ｈｅｔａｒｙｌ）、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ３−７−シクロアルキル）−ヘタ（ｈｅｔ）、−ＣＯ−ＮＲ２．２Ｒ２．３、−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１−６−アルキレン）−ヘタ（ｈｅｔ）、ＮＲ２．２−ＣＯ−Ｒ２．１、Ｃ６−１０−アリール、Ｃ６−１０−アリール−Ｃ１−２−アルキレン、ヘタ（ｈｅｔ）−Ｃ１−２−アルキレン、−ヘタ（ｈｅｔ）、−ＣＯ−ヘタ（ｈｅｔ）、ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−２−アルキレン、ヘタリール（ｈｅｔａｒｙｌ）−Ｃ１−２−アルキレン及びヘタリール（ｈｅｔａｒｙｌ）の中から独立して選択される１、２又は３個の基により、オルト、パラ又はメタ位において置換され、
    この基は、場合により、ＯＨ、ハロゲン、−Ｃ１−３−フルオロアルキル、オキソ、メチル及びフェニルの中から選択される１つ以上の基により置換されてもよく、
    或いは、ここで、
    Ｒ３は、ヘタ（ｈｅｔ）及びヘタリール（ｈｅｔａｒｙｌ）の中から選択される基であり、これは、場合により、ハロゲン、Ｃ１−３−フルオロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、オキソ、−Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ１−３−アルキレン−ＮＲ２．２Ｒ２．３、−ＮＲ２．２Ｒ２．３、ＳＯ−Ｒ２．１、ＳＯ２−Ｒ２．１、−Ｏ−Ｒ２．１、−ＣＯＯＲ２．１、ＳＯ２−（ＣＨ３）、ＳＯ２−（ＣＨ２−ＣＨ３）、Ｃ６−１０−アリール、ヘタ（ｈｅｔ）、Ｃ３−７−シクロアルキル及びヘタリール（ｈｅｔａｒｙｌ）の中から選択される１つ以上の基により置換されてもよく、
    これは、次に、場合により、ＯＨ、ハロゲン、−Ｃ１−３−フルオロアルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ６−１０−アリール、−ＣＯＯ（Ｃ１−３−アルキル）及びＯ−（Ｃ１−３−アルキル）の中から選択される１つ以上の基により置換されてもよく、
    或いは、ここで、
    Ｒ３は、−ＯＲ３．１を意味し、
    ここで、Ｒ３．１は、−Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ６−１０−アリール、−Ｃ１−３−アルキレン−Ｃ６−１０−アリール、ヘタリール（ｈｅｔａｒｙｌ）及びヘタ（ｈｅｔ）の中から選択される基であり、
    これは、場合により、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−３−フルオロアルキル、ＣＯ−（Ｃ１−５−アルキル）、−ＣＯ−（Ｃ１−３−フルオロアルキル）、−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１−６−アルキレン）−ヘタリール（ｈｅｔａｒｙｌ）、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−３−アルキル）−（Ｃ１−６−アルキレン）−ヘタリール（ｈｅｔａｒｙｌ）、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−３−アルキル）−ヘタ（ｈｅｔ）、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ３−７−シクロアルキル）−ヘタ（ｈｅｔ）、−Ｃ１−３−アルキレン−ＯＲ２．１、−Ｃ１−３−アルキレン−ＮＲ２．２Ｒ２．３、−ＮＲ２．２Ｒ２．３、Ｏ−Ｒ２．１；ＳＯ−Ｒ２．１、ＳＯ２−Ｒ２．１、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ１−４−アルキル）、−Ｏ−Ｃ１−３−アルキレン−Ｎ（Ｃ１−３−アルキル）２、ＣＯ−ＮＲ２．２Ｒ２．３、ＮＲ２．２−ＣＯ−Ｒ２．１、Ｃ６−１０−アリール、Ｃ６−１０−アリール−Ｃ１−２−アルキレン、ヘタ（ｈｅｔ）−Ｃ１−２−アルキレン、−ＣＯ−ヘタ（ｈｅｔ）、ヘタ（ｈｅｔ）、−ＣＯ−Ｃ３−７−シクロアルキル、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−３−アルキル）−Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−２−アルキレン、ヘタリール（ｈｅｔａｒｙｌ）−Ｃ１−２−アルキレン及びヘタリール（ｈｅｔａｒｙｌ）の中から互いに独立して選択される１、２又は３個の基によりオルト、パラ又はメタ位において置換され、
    これは、次に、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、Ｏ−メチル、エチル、Ｏ−エチル、ＯＨ、オキソ及びＣＦ３の中から互いに独立して選択される１、２、３又は４個の基により置換されてもよく、
    そして、ここで、
    Ｒ４は、Ｈ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、Ｆ、メチル、エチル、−Ｏ−（Ｃ１−３−アルキル）、−Ｃ１−３−アルキレン−ＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１−３−アルキル）、−ＣＯ−ヘタ（ｈｅｔ）、−（Ｃ１−２−アルキレン）−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１−２−アルキル）、−（Ｃ１−２−アルキレン）−Ｎ（Ｃ１−３−アルキル）−ＳＯ２−（Ｃ１−２−アルキル）、−（Ｃ１−２−アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−２−アルキレン）−Ｃ６−１０−アリール、−Ｃ１−３−アルキレン−Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、−（Ｃ１−２−アルキレン）−Ｎ（Ｃ１−３−アルキル）−ＣＯ−（Ｃ１−２−アルキル）、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１−３−アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−３−アルキル）、−Ｃ１−３−アルキレン−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１−３−アルキル）、−Ｃ１−３−アルキレン−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１−３−アルキレン）−Ｎ（Ｃ１−３−アルキル）２、−Ｏ−（Ｃ１−２−アルキレン）−（Ｃ６−１０−アリール）、−Ｃ１−３−アルキレン−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１−３−アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−３−アルキル）、−ＣＯ−（Ｃ６−１０−アリール）、−（Ｃ１−２−アルキレン）−Ｎ（Ｃ１−３−アルキル）−ＣＯ−（Ｃ１−２−アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−３−アルキル）を意味するが、
    上記の基におけるアリールは、次に、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、−Ｏ−プロピル、−Ｏ−イソプロピル、−Ｏ−シクロプロピル、−ＯＨ及びＣＦ３の中から選択される１つ以上の更なる基により置換されてもよく、
    或いは、ここで、
    Ｒ３及びＲ４は、一緒になって、単環式又は二環式の、不飽和、飽和又は部分的に飽和の複素環基を共に形成し、これは、Ｎ、Ｏ及びＳの中から選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含み、そして、場合により、ハロゲン、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−３−フルオロアルキル、ＣＮ、Ｃ１−６−アルキル、−Ｏ−Ｒ２．１、−ＣＯＯＲ２．１、ＳＯ−Ｒ２．１、ＳＯ２−Ｒ２．１、−Ｃ１−３−アルキレン−ＮＲ２．２Ｒ２．３、−ＮＲ２．２Ｒ２．３、Ｃ６−１０−アリール、Ｃ３−７−シクロアルキル、ヘタ（ｈｅｔ）及びヘタリール（ｈｅｔａｒｙｌ）の中から選択される１つ以上の基により置換されてもよい］
    に加えて、少なくとも１つのＮＳＡＩＤ（＝非ステロイド系抗炎症薬）（２）を含有することを特徴とする、請求項１記載の組み合わせ薬。
  3. １つ以上の、好ましくは１つの、式（１）
    ［式中、
    Ｘが、ＳＯを意味し、
    Ｒ１が、Ｈを意味し、
    Ｒ２が、Ｈ又はＣ１−６−アルキルであり、これは、場合により、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＨＦ２もしくはＣＨ２Ｆから選択される１以上の基により置換されてもよいか、又はこれは、場合により、ＯＲ２．１、ＣＯＯＲ２．１、ＣＯＮＲ２．２Ｒ２．３、ＳＲ２．１、ＳＯ−Ｒ２．１、ＳＯ２−Ｒ２．１、フェニル、ヘタ（ｈｅｔ）、ヘタリール（ｈｅｔａｒｙｌ）、単環式Ｃ３−７−シクロアルキル、ＣＨ２−ＮＲ２．２Ｒ２．３及びＮＲ２．２Ｒ２．３の中から選択される１つ以上の基により置換されてもよく、
    これは、次に、場合により、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＲ２．１、オキソ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メタノール、エタノール、フェニル、ＣＯＯＲ２．１、ＣＨ２−ＮＲ２．２Ｒ２．３及びＮＲ２．２Ｒ２．３の中から選択される１つ以上の基により置換されてもよく、
    ここで、
    ヘタ（ｈｅｔ）は、互いに独立して、Ｎ、Ｓ又はＯの中から選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む３〜７員の、単環式の、飽和又は部分的に飽和の複素環基であり、
    そして、ここで
    ヘタリール（ｈｅｔａｒｙｌ）は、互いに独立して、Ｎ、Ｓ又はＯの中から選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む５〜６員の、単環式の、芳香族ヘテロアリールであり、
    そして、ここで
    シクロアルキルは、飽和又は部分的に飽和であってよく、
    ここで、Ｒ２．１は、Ｈであるか、又はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メタノール、エタノール、単環式Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル−Ｃ１−２−アルキレン、−ヘタリール（ｈｅｔａｒｙｌ）−Ｃ１−２−アルキレン、−ヘタ（ｈｅｔ）−Ｃ１−２−アルキレン、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−２−アルキレン、フェニル、ヘタリール（ｈｅｔａｒｙｌ）及びヘタ（ｈｅｔ）の中から選択される基であり、
    これは、場合により、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、Ｏ−メチル、Ｏ−エチル、Ｏ−プロピル、Ｏ−イソプロピル及びフェニルの中から選択される１つ以上の基により置換されてもよく、
    ここで、Ｒ２．２及びＲ２．３は、互いに独立して、Ｈを意味するか、又はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、単環式Ｃ３−７−シクロアルキル、フェニル−Ｃ１−３−アルキレン、ヘタリール（ｈｅｔａｒｙｌ）−Ｃ１−３−アルキレン、フェニル、−ヘタ（ｈｅｔ）、−ヘタリール（ｈｅｔａｒｙｌ）、ＣＯ−ＮＨ２、ＣＯ−ＮＨＣＨ３、ＣＯＮ（ＣＨ３）２、ＳＯ２−（Ｃ１−２−アルキル）、ＣＯ−Ｒ２．１及びＣＯＯＲ２．１の中から選択される基を意味し、
    これは、場合により、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル及びＣＯＯＲ２．１の中から選択される１つ以上の基により置換されてもよく、
    或いは、
    Ｒ２が、単環式Ｃ３−７シクロアルキルを意味し、これは、場合により、Ｃ１−２−アルカノール、Ｃ１−３−フルオロアルキル、Ｃ１−３−アルキレン−ＯＲ２．１、ＯＲ２．１、ＣＯＯＲ２．１、ＳＯ２−ＮＲ２．２Ｒ２．３、−ヘタ（ｈｅｔ）、−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−（フェニル）、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル、フェニル−Ｃ１−２−アルキレン、−ヘタリール（ｈｅｔａｒｙｌ）−Ｃ１−２−アルキレン、単環式Ｃ３−７シクロアルキル及びＮＲ２．２Ｒ２．３の中から選択される基により置換されてもよく、
    これは、場合により、ＯＨ、ＯＲ２．１、オキソ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル及びＮＲ２．２Ｒ２．３の中から選択される１つ以上の基により置換されてもよく、
    或いは、
    Ｒ２が、フェニルを意味し、これは、場合により、ＯＨ、ＳＨ、Ｆ、ＣｌもしくはＢｒにより、又は、ＯＲ２．１、ＣＯＯＲ２．１、ＮＲ２．２Ｒ２．３、ＣＨ２−ＮＲ２．２Ｒ２．３、単環式Ｃ３−７−シクロアルキル、−ヘタ（ｈｅｔ）、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、フェニル−Ｃ１−２−アルキレン、ヘタ（ｈｅｔ）−Ｃ１−２−アルキレン、ヘタリール（ｈｅｔａｒｙｌ）−Ｃ１−２−アルキレン、フェニル、ＳＯ２−ＣＨ３、ＳＯ２−ＣＨ２ＣＨ３及びＳＯ２−ＮＲ２．２Ｒ２．３の中から選択される１つ以上の基により置換されてもよく、
    これは、次に、場合により、ＯＨ、ＯＲ２．１、オキソ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル及びＮＲ２．２Ｒ２．３の中から選択される１つ以上の基により置換されてもよく、
    或いは、
    Ｒ２が、ヘタ（ｈｅｔ）及びヘタリール（ｈｅｔａｒｙｌ）の中から選択される基を意味し、
    これは、場合により、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、オキソ、ＣＦ３、ＣＨＦ２及びＣＨ２Ｆの中から選択される１つ以上の基により、又はＯＲ２．１、Ｃ１−３−アルキレン−ＯＲ２．１、ＳＲ２．１、ＳＯ−Ｒ２．１、ＳＯ２−Ｒ２．１、ＣＯＯＲ２．１、ＣＯＲ２．１、メタノール、エタノール、単環式Ｃ３−７−シクロアルキル、フェニル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル−Ｃ１−２−アルキレン、ヘタリール（ｈｅｔａｒｙｌ）−Ｃ１−２−アルキレン、−ヘタ（ｈｅｔ）、−ヘタリール（ｈｅｔａｒｙｌ）及びＮＲ２．２Ｒ２．３の中から選択される１つ以上の基により置換されてもよく、
    これは、次に、場合により、ＯＨ、ＯＲ２．１、オキソ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、フェニル及びＮＲ２．２Ｒ２．３の中から選択される１つ以上の基により置換されてもよく、
    そして、
    Ｒ３が、ナフタレン又はフェニルであり、
    これは、場合により、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、ＣＮ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３；ＳＯ２−ＣＨ３、ＳＯ−ＣＨ３、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３ 、−ＣＯ−ＮＨ−（メチレン）−ヘタリール（ｈｅｔａｒｙｌ）、−ＣＯ−ＮＨ−（エチレン）−ヘタリール（ｈｅｔａｒｙｌ）、−ＣＯ−ＮＨ−ヘタリール（ｈｅｔａｒｙｌ）、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）−ヘタ（ｈｅｔ）、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）−（メチレン）−ヘタ（ｈｅｔ）、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）−（エチレン）−ヘタ（ｈｅｔ）、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）−（メチレン）−ヘタリール（ｈｅｔａｒｙｌ）、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）−（エチレン）−ヘタリール（ｈｅｔａｒｙｌ）、−ＣＯ−Ｎ（シクロプロピル）−ヘタ（ｈｅｔ）、ＣＯ−ＮＨ２、ＣＯＮＨ（ＣＨ３）、ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＣＯ−ＮＨ−（メチレン）−ヘタ（ｈｅｔ）、−ＣＯ−ＮＨ−（エチレン）−ヘタ（ｈｅｔ）、−ＮＨ−ＣＯ−メチル、ＮＣＨ３−ＣＯ−メチル、−ＮＨ−ＣＯ−エチル、ＮＣＨ３−ＣＯ−エチル、−ＮＨ−ＣＯ−プロピル、ＮＣＨ３−ＣＯプロピル、−ＮＨ−ＣＯ−イソプロピル、ＮＣＨ３−ＣＯ−イソプロピル、フェニル、フェニル−メチレン、フェニル−エチレン、ヘタ（ｈｅｔ）−メチレン、ヘタ（ｈｅｔ）−エチレン、−ヘタ（ｈｅｔ）、−ＣＯ−ヘタ（ｈｅｔ）、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）−ヘタ（ｈｅｔ）、ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）−シクロプロピル、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−メチレン、Ｃ３−７−シクロアルキル−エチレン、ヘタリール（ｈｅｔａｒｙｌ）−メチレン、ヘタリール（ｈｅｔａｒｙｌ）−エチレン、−ヘタリール（ｈｅｔａｒｙｌ）、ＣＨ２−ＮＨ２、ＣＨ２−ＮＨ（ＣＨ３）、ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）及び−Ｎ（ＣＨ３）２の中から独立して選択される１又は２個の基により、オルト、パラ又はメタ位において置換されてもよく、
    この基は、場合により、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、オキソ、メチル及びフェニルの中から選択される１つ以上の基により置換されてもよく、
    或いは、
    Ｒ３が、ヘタ（ｈｅｔ）及びヘタリール（ｈｅｔａｒｙｌ）の中から選択される基を意味し、これは、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、オキソ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、−Ｏ−プロピル、−Ｏ−イソプロピル、−ＣＯＯ−メチル、−ＣＯＯ−エチル、−ＣＯＯ−プロピル、−ＣＯＯ−イソプロピル、ＳＯ−（ＣＨ３）、ＳＯ−（ＣＨ２−ＣＨ３）、ＳＯ２−（ＣＨ３）、ＳＯ２−（ＣＨ２−ＣＨ３）、フェニル、ＣＨ２−ＮＨ２、ＣＨ２−ＮＨ（ＣＨ３）、ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、ヘタ（ｈｅｔ）及びヘタリール（ｈｅｔａｒｙｌ）の中から選択される１つ以上の基により置換されてもよく、
    これは、次に、場合により、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル、−ＣＯＯ−メチル、−ＣＯＯ−エチル、Ｏ−メチル及びＯ−エチルの中から選択される１つ以上の基により置換されてもよく、
    或いは、
    Ｒ３が、−Ｏ−Ｒ３．１を意味し、
    ここで、Ｒ３．１は、−Ｃ１−３−アルキル、−フェニル、−Ｃ１−３−アルキレン−フェニル、ヘタリール（ｈｅｔａｒｙｌ）及びヘタ（ｈｅｔ）の中から選択される基であり、
    これは、場合により、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、ＣＮ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＯ−（メチル）、ＣＯ−（エチル）、ＣＯ−（プロピル）、ＣＯ−（イソプロピル）、−ＣＯ−（ＣＦ３）、−ＣＯ−ＮＨ−（メチレン）−ヘタリール（ｈｅｔａｒｙｌ）、−ＣＯ−ＮＨ−（エチレン）−ヘタリール（ｈｅｔａｒｙｌ）、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）−（メチレン）−ヘタリール（ｈｅｔａｒｙｌ）、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）−（エチレン）−ヘタリール（ｈｅｔａｒｙｌ）、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）−（プロピレン）−ヘタリール（ｈｅｔａｒｙｌ）、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）−（イソプロピレン）−ヘタリール（ｈｅｔａｒｙｌ）、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）−ヘタ（ｈｅｔ）、−ＣＯ−Ｎ（シクロプロピル）−ヘタ（ｈｅｔ）、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ５−７−シクロアルキル）−ヘタ（ｈｅｔ）、−メチレン−Ｏ−メチル、−エチレン−Ｏ−メチル、−プロピレン−Ｏ−メチル、−メチレン−Ｏ−エチル、−エチレン−Ｏ−エチル、−プロピレン−Ｏ−エチル、−メチレン−ＮＨ２、−メチレン−ＮＨＣＨ３、−メチレン−Ｎ（ＣＨ３）２、−エチレン−ＮＨ２、−エチレン−ＮＨＣＨ３、−エチレン−Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＣＨ３、−Ｏ−メチル、Ｏ−エチル、Ｏ−プロピル、Ｏ−イソプロピル、Ｏ−ブチル、Ｏ−イソブチル、−ＳＯ−ＣＨ３、ＳＯ−エチル、−ＳＯ−プロピル、−ＳＯ−イソプロピル、ＳＯ２−メチル、−ＳＯ２−エチル、ＳＯ２−プロピル、ＳＯ２−イソプロピル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（メチル）、ＣＯＯ−（エチル）、ＣＯＯ−（プロピル）、ＣＯＯ−（イソプロピル）、−Ｏ−メチレン−Ｎ（メチル）２、−Ｏ−エチレン−Ｎ（メチル）２、−Ｏ−メチレン−Ｎ（エチル）２、−Ｏ−エチレン−Ｎ（エチル）２、ＣＯ−ＮＨ２、ＣＯ−ＮＨ（ＣＨ３）、ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ−ＣＯ−メチル、−ＮＣＨ３−ＣＯ−メチル、−ＮＨ−ＣＯ−エチル、ＮＣＨ３−ＣＯ−エチル、フェニル、フェニル−メチレン、フェニル−エチレン、ヘタ（ｈｅｔ）−メチレン、ヘタ（ｈｅｔ）−エチレン、−ＣＯ−ヘタ（ｈｅｔ）、ヘタ（ｈｅｔ）、−ＣＯ−Ｃ５−７−シクロアルキル、−ＣＯ−シクロプロピル、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ５−７−シクロアルキル、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）−シクロプロピル、Ｃ５−７−シクロアルキル、シクロプロピル、Ｃ５−７−シクロアルキル−メチレン、Ｃ５−７−シクロアルキル−エチレン、シクロプロピル−メチレン、シクロプロピル−エチレン、ヘタリール（ｈｅｔａｒｙｌ）−メチレン、ヘタリール（ｈｅｔａｒｙｌ）−エチレン及びヘタリール（ｈｅｔａｒｙｌ）の中から互いに独立して選択される１、２又は３個の基により、オルト、パラ又はメタ位において置換されてもよく、
    これは、次に、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、Ｏ−メチル、エチル、Ｏ−エチル、ＯＨ、オキソ及びＣＦ３の中から互いに独立して選択される１、２、３又は４個の基により置換されてもよく、
    そして、
    Ｒ４が、Ｈ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、Ｆ、メチル、エチル、Ｏ−メチル、Ｏ−エチル、−メチレン−ＯＨ、−エチレン−ＯＨ、−プロピレン−ＯＨ、イソプロピレン−ＯＨ、−ＣＯＯ（メチル）、−ＣＯＯ（エチル）、−ＣＯＯ（プロピル）、−ＣＯＯ（イソプロピル）、−ＣＯ−ヘタ（ｈｅｔ）、−（メチレン）−ＮＨ−ＳＯ２−（メチル）、−（メチレン）−ＮＨ−ＳＯ２−（エチル）、−（エチレン）−ＮＨ−ＳＯ２−（メチル）、−（エチレン）−ＮＨ−ＳＯ２−（エチル）、−（メチレン）−Ｎ（ＣＨ３）−ＳＯ２−（メチル）、−（メチレン）−Ｎ（ＣＨ３）−ＳＯ２−（エチル）、−（エチレン）−Ｎ（ＣＨ３）−ＳＯ２−（メチル）、−（エチレン）−Ｎ（ＣＨ３）−ＳＯ２−（エチル）、−（メチレン）−Ｏ−（メチレン）−フェニル、−（メチレン）−Ｏ−（エチレン）−フェニル、−（エチレン）−Ｏ−（メチレン）−フェニル、−（エチレン）−Ｏ−（エチレン）−フェニル、−メチレン−Ｏ−メチル、−メチレン−Ｏ−エチル、−エチレン−Ｏ−メチル、−エチレン−Ｏ−エチル、−（メチレン）−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＯ−（メチル）、−（メチレン）−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＯ−（エチル）、−（エチレン）−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＯ−（メチル）、−（エチレン）−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＯ−（エチル）、−ＮＨ−ＣＯ−（メチレン）−Ｏ−（メチル）、−ＮＨ−ＣＯ−（メチレン）−Ｏ−（エチル）、−ＮＨ−ＣＯ−（エチレン）−Ｏ−（メチル）、−ＮＨ−ＣＯ−（エチレン）−Ｏ−（エチル）、−メチレン−ＮＨ−ＣＯ−（メチル）、−メチレン−ＮＨ−ＣＯ−（エチル）、−エチレン−ＮＨ−ＣＯ−（メチル）、−エチレン−ＮＨ−ＣＯ−（エチル）、−メチレン−ＮＨ−ＣＯ−（メチレン）−Ｎ（メチル）２、−メチレン−ＮＨ−ＣＯ−（エチレン）−Ｎ（メチル）２、−エチレン−ＮＨ−ＣＯ−（メチレン）−Ｎ（メチル）２、−エチレン−ＮＨ−ＣＯ−（エチレン）−Ｎ（メチル）２、−メチレン−ＮＨ−ＣＯ−（メチレン）−Ｏ−（メチル）、−メチレン−ＮＨ−ＣＯ−（エチレン）−Ｏ−（メチル）、−エチレン−ＮＨ−ＣＯ−（メチレン）−Ｏ−（メチル）、−メチレン−ＮＨ−ＣＯ−（メチレン）−Ｏ−（エチル）、−メチレン−ＮＨ−ＣＯ−（エチレン）−Ｏ−（エチル）、−エチレン−ＮＨ−ＣＯ−（メチレン）−Ｏ−（エチル）、−（メチレン）−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＯ−（メチレン）−Ｏ−（メチル）、−（メチレン）−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＯ−（エチレン）−Ｏ−（メチル）、−（エチレン）−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＯ−（メチレン）−Ｏ−（メチル）、−（メチレン）−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＯ−（メチレン）−Ｏ−（エチル）、−（メチレン）−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＯ−（エチレン）−Ｏ−（エチル）、−（エチレン）−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＯ−（メチレン）−Ｏ−（エチル）、−Ｏ−（メチレン）−フェニル、−Ｏ−（エチレン）−フェニル又は−ＣＯ−フェニルを意味し、
    上記の基におけるフェニルは、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、プロピル、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、−Ｏ−プロピル、−ＯＨ及びＣＦ３の中から選択される１つ以上の他の基により置換されてもよく、
    或いは、
    Ｒ３及びＲ４が、一緒になって、単環式又は二環式の、不飽和、飽和又は部分的に飽和の複素環基を共に形成し、これは、Ｎ、Ｏ及びＳの中から選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含有し、そして、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、オキソ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＮ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ＣＯＯ−メチル、−ＣＯＯ−エチル、Ｏ−メチル、Ｏ−エチル、ＳＯ２−（ＣＨ３）、ＳＯ２−（ＣＨ２ＣＨ３）、ＳＯ−（ＣＨ３）、ＳＯ−（ＣＨ２ＣＨ３）、ＣＨ２−ＮＨ２、ＣＨ２−ＮＨ（ＣＨ３）、ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、フェニル、Ｃ５−７−シクロアルキル、ヘタ（ｈｅｔ）及びヘタリール（ｈｅｔａｒｙｌ）の中から選択される１つ以上の基により置換されてもよい］
    で表されるＰＤＥ４阻害剤に加えて、
    少なくとも１つのＮＳＡＩＤ（２）を含有することを特徴とする、請求項１又は２記載の組み合わせ薬。
  4. １つ以上の、好ましくは１つの、式（１）
    ［式中、
    Ｒ２が、式３
    Figure 2012519160
    （式中、Ｒ６は、ＯＨ又はＮＨ２であり、
    Ｒ５は、Ｃ１−４−アルキル、Ｓ、Ｏ及びＮの中から選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロアリールならびにフェニルの中から選択される基を意味し、これは、場合により、ＯＨ、Ｆ、Ｂｒ、ＯＲ２．１、オキソ、メチル、エチル、メタノール、エタノール、フェニル、ＣＯＯＲ２．１、ＣＨ２−ＮＲ２．２Ｒ２．３及びＮＲ２．２Ｒ２．３の中から選択される１つ以上の基により置換されてもよい）
    に係る基である］
    で表されるＰＤＥ４阻害剤に加えて、少なくとも１つのＮＳＡＩＤ（２）を含有することを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項記載の組み合わせ薬。
  5. １つ以上の、好ましくは１つの、式（１）
    ［式中、
    Ｒ２は、式（３）
    Figure 2012519160
    （式中、Ｒ６は、ＯＨ又はＮＨ２であり、
    Ｒ５は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルである）
    に係る基である］
    で表されるＰＤＥ４阻害剤に加えて、
    少なくとも１つのＮＳＡＩＤ（２）を含有することを特徴とする、請求項４記載の組み合わせ薬。
  6. １つ以上の、好ましくは１つの、式（１）
    ［式中、
    Ｒ２が、場合により、−ＣＨ２−ＯＲ２．１、分岐又は非分岐のＣ２−６−アルキレン−ＯＲ２．１、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、−ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ及びＣ２−４−フルオロアルキルの中から選択される基によりスピロ位において置換されてもよい単環式の、３、４、５、６又は７員のシクロアルキル環であり、
    ここで、Ｒ２．１は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルの中から選択される］
    で表されるＰＤＥ４阻害剤に加えて、少なくとも１つのＮＳＡＩＤ（２）を含有することを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項記載の組み合わせ薬。
  7. １つ以上の、好ましくは１つの、式（１）
    ［式中、
    Ｒ２が、場合により、−ＮＨ２、ＣＨ２−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、−ＮＨ−ＣＯ−（tert−ブチル）、−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−（tert−ブチル）、−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＯ−（tert−ブチル）、−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＯ−Ｏ−（tert−ブチル）、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、Ｆ、Ｃｌ及びＢｒの中から選択される別の基により置換されてもよいシクロプロピルである］
    で表されるＰＤＥ４阻害剤に加えて、少なくとも１つのＮＳＡＩＤ（２）を含有することを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項記載の組み合わせ薬。
  8. １つ以上の、好ましくは１つの、式（１）
    ［式中、
    Ｒ２が、シクロプロピルであり、
    Ｒ２が、場合により、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＯＲ２．１、ＣＯＯＲ２．１、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）及びＮ（ＣＨ３）２の中から選択される１つ以上の基により、一方又は両方のメタ位において置換されてもよいフェニルであり、ここで、Ｒ２．１は、Ｈ、メチル又はエチルであってよい］
    で表されるＰＤＥ４阻害剤に加えて、少なくとも１つのＮＳＡＩＤ（２）を含有することを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項記載の組み合わせ薬。
  9. １つ以上の、好ましくは１つの、式（１）
    ［式中、
    Ｒ２が、いずれの場合もＮ、Ｏ及びＳの中から選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む単環式の、飽和の３、４、５、６又は７員の複素環基の中から選択される基を意味し、これは、場合により、フッ素、塩素、臭素、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＨ及びオキソの中から選択される１つ以上の基により、又はＯＲ２．１、Ｃ１−３−アルキレン−ＯＲ２．１、ＳＲ２．１、ＳＯ−Ｒ２．１、ＳＯ２−Ｒ２．１、ＣＯＯＲ２．１、ＣＯＲ２．１、Ｃ１−６−アルカノール、Ｃ３−１０−シクロアルキル、フェニル、Ｃ１−６−アルキル、フェニル−Ｃ１−６−アルキレン、ヘタリール（ｈｅｔａｒｙｌ）−Ｃ１−６−アルキレン、ヘタ（ｈｅｔ）、ヘタリール（ｈｅｔａｒｙｌ）及びＮＲ２．２Ｒ２．３の中から選択される１つ以上の基により置換されてもよく、これは、次に、場合により、ＯＨ、ＯＲ２．１、オキソ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、Ｃ１−６−アルキル、フェニル、及びＮＲ２．２Ｒ２．３の中から選択される１つ以上の基により置換されてもよく、ここで、Ｒ２．１、Ｒ２．２、及びＲ２．３は、請求項１に定義の通りである］
    で表されるＰＤＥ４阻害剤に加えて、少なくとも１つのＮＳＡＩＤ（２）を含有することを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項記載の組み合わせ薬。
  10. １つ以上の、好ましくは１つの、式（１）
    ［式中、
    Ｒ２が、Ｎ、Ｏ及びＳの中から選択されるヘテロ原子を含む単環式飽和６員複素環基の中から選択される基を意味し、これは、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＨ、オキソ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、メトキシ及びエトキシの中から選択される１つ以上の基により置換されてもよい］
    で表されるＰＤＥ４阻害剤に加えて、少なくとも１つのＮＳＡＩＤ（２）を含有することを特徴とする、請求項９記載の組み合わせ薬。
  11. １つ以上の、好ましくは１つの、式（１）
    ［式中、
    Ｒ２が、ピペリジン又はテトラヒドロピランの中から選択される基を意味し、これは、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、オキソ、メチル及びメトキシの中から選択される１つ以上の基により置換されてもよい］
    で表されるＰＤＥ４阻害剤に加えて、少なくとも１つのＮＳＡＩＤ（２）を含有することを特徴とする、請求項９又は１０記載の組み合わせ薬。
  12. １つ以上の、好ましくは１つの、式（１）
    ［式中、
    Ｒ３が、ナフタレン又はフェニルを意味し、
    これは、場合により、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、ＣＮ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３；ＳＯ２−ＣＨ３、ＳＯ２−ＣＨ２ＣＨ３、ＣＯＯＣＨ３及びＣＯ−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３の中から独立して選択される１、２又は３個の基により任意の所望の位において置換されてもよい］
    で表されるＰＤＥ４阻害剤に加えて、少なくとも１つのＮＳＡＩＤ（２）を含有することを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項記載の組み合わせ薬。
  13. １つ以上の、好ましくは１つの、式（１）
    ［式中、
    Ｒ３が、ヘタ（ｈｅｔ）及びヘタリール（ｈｅｔａｒｙｌ）の中から選択される基を意味し、これは、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、オキソ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、Ｃ５−７−シクロアルキル、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、−Ｏ−プロピル−、−Ｏ−イソプロピル、−ＣＯＯ−メチル、−ＣＯＯ−エチル、−ＣＯＯ−プロピル、−ＣＯＯ−イソプロピル、ＳＯ２−（ＣＨ３）、ＳＯ２−（ＣＨ２−ＣＨ３）、ＳＯ−（ＣＨ３）、ＳＯ−（ＣＨ２−ＣＨ３）、フェニル、−ＣＨ２−ＮＨ２、−ＣＨ２−ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ヘタ（ｈｅｔ）及びヘタリール（ｈｅｔａｒｙｌ）の中から選択される１つ以上の基により置換されてもよく、これは、次に、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル、−ＣＯＯ−メチル、−ＣＯＯ−エチル、−ＣＯＯ−プロピル、−ＣＯＯ−イソプロピル、Ｏ−メチル、Ｏ−エチル、Ｏ−プロピル及びＯ−イソプロピルの中から選択される１つ以上の基により置換されてもよく、
    Ｒ４が、Ｈ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、Ｆ、メチル、エチル、Ｏ−メチル又はＯ−エチルを意味し、
    ここで、ヘタ（ｈｅｔ）は、互いに独立してＮ、Ｓ又はＯから選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む、３〜７員の、単環式の、飽和又は部分的に飽和の複素環基又は７〜１１員の、二環式の、縮環した、飽和又は部分的に飽和の複素環基を意味し、
    ヘタリール（ｈｅｔａｒｙｌ）は、いずれの場合も互いに独立して、Ｎ、Ｓ又はＯの中から選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む、５〜６員の、単環式の、芳香族ヘテロアリール又は７〜１１員の、二環式の、縮環した、芳香族ヘテロアリールであり、
    シクロアルキルは、飽和又は部分的に飽和であってよい］
    で表されるＰＤＥ４阻害剤に加えて、少なくとも１つのＮＳＡＩＤ（２）を含有することを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項記載の組み合わせ薬。
  14. １つ以上の、好ましくは１つの、式（１）
    ［式中、
    Ｒ３が、二環式の、７〜１１員の、飽和又は部分的に飽和の複素環基又は二環式の、７〜１１員のヘテロアリールから選択される基であり、これは、インドール、ジヒドロインドール、キナゾリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、ベンゾイソオキサゾール、ジヒドロベンゾイソオキサゾール、ベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾオキサジン、ベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、トリアゾロピリジン、ジヒドロトリアゾロピリジン、ベンゾフラン、ジヒドロベンゾフラン、イソベンゾフラン及びジヒドロイソベンゾフランの中から選択され、
    これは、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、オキソ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、−Ｏ−プロピル、−Ｏ−イソプロピル、−ＣＯＯ−メチル、−ＣＯＯ−エチル、−ＣＯＯ−プロピル、−ＣＯＯ−イソプロピル、ＳＯ２−（ＣＨ３）、ＳＯ２−（ＣＨ２−ＣＨ３）、ＳＯ−（ＣＨ３）、ＳＯ−（ＣＨ２−ＣＨ３）、フェニル、−ＣＨ２−ＮＨ２、−ＣＨ２−ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、フラニル及びピリジニルの中から選択される１つ以上の基により置換されてもよく、
    これは、次に、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル、−ＣＯＯ−メチル、−ＣＯＯ−エチル、Ｏ−メチル及びＯ−エチルの中から選択される１つ以上の基により置換されてもよい］
    で表されるＰＤＥ４阻害剤に加えて、少なくとも１つのＮＳＡＩＤ（２）を含有することを特徴とする、請求項１３記載の組み合わせ薬。
  15. １つ以上の、好ましくは１つの、式（１）
    ［式中、
    Ｒ３が、単環式の、飽和又は部分的に飽和の、３〜７員の複素環基又は単環式の、５〜６員のヘテロアリールから選択される基であり、
    これは、イミダゾール、ジヒドロイミダゾール、オキサジアゾール、オキサジアゾリジン、ピラゾール、ピリジン及びジヒドロピラゾールの中から選択され、
    これは、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、オキソ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、−Ｏ−プロピル、−Ｏ−イソプロピル、−ＣＯＯ−メチル、−ＣＯＯ−エチル、−ＣＯＯ−プロピル、−ＣＯＯ−イソプロピル、ＳＯ２−（ＣＨ３）、ＳＯ２−（ＣＨ２−ＣＨ３）、ＳＯ（ＣＨ３）、ＳＯ−（ＣＨ２−ＣＨ３）、フェニル、−ＣＨ２−ＮＨ２、−ＣＨ２−ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、フラニル及びピリジニルの中から選択される１つ以上の基により置換されてもよく、これは、次に、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル、−ＣＯＯ−メチル、−ＣＯＯ−エチル、Ｏ−メチル及びＯ−エチルの中から選択される１つ以上の基により置換されてもよい］
    で表されるＰＤＥ４阻害剤に加えて、少なくとも１つのＮＳＡＩＤ（２）を含有することを特徴とする、請求項１２記載の組み合わせ薬。
  16. １つ以上の、好ましくは１つの、式（１）
    ［式中、
    Ｒ３及びＲ４が、一緒になって、単環式又は二環式の、不飽和又は部分的に飽和の、３〜１１員の複素環基を形成し、これは、ＮＯ及びＳの中から選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含み、そして、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、オキソ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＮ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ＣＯＯ−メチル、−ＣＯＯ−エチル、Ｏ−メチル、Ｏ−エチル、ＳＯ２−（ＣＨ３）、ＳＯ２−（ＣＨ２−ＣＨ３）、ＳＯ−（ＣＨ３）、ＳＯ−（ＣＨ２−ＣＨ３）、フェニル、−ＣＨ２−ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、飽和又は部分的に飽和の５〜６員の複素環基及び５〜６員のヘテロアリールの中から選択される１つ以上の基により置換されてもよい］
    で表されるＰＤＥ４阻害剤に加えて、少なくとも１つのＮＳＡＩＤ（２）を含有することを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項記載の組み合わせ薬。
  17. １つ以上の、好ましくは１つの、式（１）
    ［式中、
    Ｒ３及びＲ４が、一緒になって、テトラヒドロキナゾリン、テトラヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロインドール及びジヒドロイソベンゾフランの中から選択される二環式複素環基を共に形成し、これは、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、オキソ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＮ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ＣＯＯ−メチル、−ＣＯＯ−エチル、Ｏ−メチル、Ｏ−エチル、ＳＯ２−（ＣＨ３）、ＳＯ２−（ＣＨ２−ＣＨ３）、フェニル、−ＣＨ２−ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、飽和又は部分的に飽和の、５又は６員の複素環基、及び５又は６員のヘテロアリールの中から選択される１つ以上の基により置換されてもよい］
    で表されるＰＤＥ４阻害剤に加えて、少なくとも１つのＮＳＡＩＤ（２）を含有することを特徴とする、請求項１６記載の組み合わせ薬。
  18. １つ以上の、好ましくは１つの、式（１）
    ［式中、
    Ｒ３が、−Ｏ−Ｒ３．１であり、
    Ｒ３．１は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、−フェニル、−メチレン−フェニル、−エチレン−フェニル、−プロピレン−フェニル、−イソプロピレン−フェニル、ヘタリール（ｈｅｔａｒｙｌ）及びヘタ（ｈｅｔ）の中から選択される基であり、
    これは、場合により、互いに独立して、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、ＣＮ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、−ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＯ−（メチル）、ＣＯ−（エチル）、ＣＯ−（プロピル）、ＣＯ−（イソプロピル）、ＣＯ−（ブチル）、ＣＯ−（イソブチル）、−ＣＯ−（ＣＦ３）、−ＣＯ−（ＣＨ２Ｆ）、−ＣＯ−（ＣＨＦ２）、−ＣＯ−ＮＨ−（メチレン）−ヘタリール（ｈｅｔａｒｙｌ）、−ＣＯ−ＮＨ−（エチレン）−ヘタリール（ｈｅｔａｒｙｌ）、−ＣＯ−ＮＨ−（プロピレン）−ヘタリール（ｈｅｔａｒｙｌ）、−ＣＯ−ＮＨ−（イソプロピレン）−ヘタリール（ｈｅｔａｒｙｌ）、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）−（メチレン）−ヘタリール（ｈｅｔａｒｙｌ）、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）−（エチレン）−ヘタリール（ｈｅｔａｒｙｌ）、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）−（プロピレン）−ヘタリール（ｈｅｔａｒｙｌ）、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）−（イソプロピレン）−ヘタリール（ｈｅｔａｒｙｌ）、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）−ヘタ（ｈｅｔ）、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ３−７−シクロアルキル）−ヘタ（ｈｅｔ）、−メチレン−Ｏ−メチル−、−エチレン−Ｏ−メチル、−メチレン−Ｏ−エチル、−エチレン−Ｏ−エチル、−メチレン−ＮＨ２、−エチレン−ＮＨ２、−メチレン−ＮＨＣＨ３、−エチレン−ＮＨＣＨ３、−メチレン−Ｎ（ＣＨ３）２−、−エチレン−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、−Ｏ−プロピル、−Ｏ−イソプロピル、−ＳＯ−ＣＨ３、−ＳＯ−（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＳＯ２−ＣＨ３、−ＳＯ２−（ＣＨ２ＣＨ３）、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（メチル）、ＣＯＯ−（エチル）、ＣＯＯ−（プロピル）、ＣＯＯ−（イソプロピル）、−Ｏ−メチレン−Ｎ（メチル）２、−Ｏ−エチレン−Ｎ（メチル）２、−Ｏ−メチレン−Ｎ（エチル）２、−Ｏ−エチレン−Ｎ（エチル）２、ＣＯ−ＮＨ２、ＣＯ−ＮＨＣＨ３、ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨ−ＣＯ−メチル、ＮＣＨ３−ＣＯ−メチル、ＮＨ−ＣＯ−エチル、Ｎ（ＣＨ３）−ＣＯ−エチル、フェニル、フェニル−メチレン、フェニル−エチレン、ヘタ（ｈｅｔ）−メチレン、ヘタ（ｈｅｔ）−エチレン、−ＣＯ−ヘタ（ｈｅｔ）、ヘタ（ｈｅｔ）、−ＣＯ−Ｃ４−７−シクロアルキル、−ＣＯ−シクロプロピル、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）−シクロプロピル、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ４−７−シクロアルキル、Ｃ４−７−シクロアルキル、シクロプロピル、Ｃ４−７−シクロアルキル−メチレン、シクロプロピル−メチレン、Ｃ４−７−シクロアルキル−エチレン、シクロプロピル−エチレン、ヘタリール（ｈｅｔａｒｙｌ）−メチレン、ヘタリール（ｈｅｔａｒｙｌ）−エチレン及びヘタリール（ｈｅｔａｒｙｌ）の中から選択される１、２又は３個の基によりオルト、パラ又はメタ位において置換されてもよく、
    これは、次に、場合により、互いに独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、Ｏ−メチル、エチル、Ｏ−エチル、ＯＨ、オキソ及びＣＦ３の中から選択される１、２、３又は４個の基により置換されてもよい］
    で表されるＰＤＥ４阻害剤に加えて、少なくとも１つのＮＳＡＩＤ（２）を含有することを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項記載の組み合わせ薬。
  19. １つ以上の、好ましくは１つの、式（１）
    ［式中、
    Ｒ４が、Ｈ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、Ｆ、メチル、エチル、Ｏ−メチル、Ｏ−エチル、−メチレン−ＯＨ、−エチレン−ＯＨ、−プロピレン−ＯＨ、イソプロピレン−ＯＨ、−ＣＯＯ（メチル）、−ＣＯＯ（エチル）、−ＣＯＯ（プロピル）、−ＣＯＯ（イソプロピル）、−ＣＯ−ヘタ（ｈｅｔ）、−（メチレン）−ＮＨ−ＳＯ２−（メチル）、−（メチレン）−ＮＨ−ＳＯ２−（エチル）、−（エチレン）−ＮＨ−ＳＯ２−（メチル）、−（エチレン）−ＮＨ−ＳＯ２−（エチル）、−（メチレン）−Ｎ（ＣＨ３）−ＳＯ２−（メチル）、−（メチレン）−Ｎ（ＣＨ３）−ＳＯ２−（エチル）、−（エチレン）−Ｎ（ＣＨ３）−ＳＯ２−（メチル）、−（エチレン）−Ｎ（ＣＨ３）−ＳＯ２−（エチル）、−（メチレン）−Ｏ−（メチレン）−フェニル、−（メチレン）−Ｏ−（エチレン）−フェニル、−（エチレン）−Ｏ−（メチレン）−フェニル、−（エチレン）−Ｏ−（エチレン）−フェニル、−メチレン−Ｏ−メチル、−メチレン−Ｏ−エチル、−エチレン−Ｏ−メチル、−エチレン−Ｏ−エチル、−（メチレン）−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＯ−（メチル）、−（メチレン）−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＯ−（エチル）、−（エチレン）−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＯ−（メチル）、−（エチレン）−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＯ−（エチル）、−ＮＨ−ＣＯ−（メチレン）−Ｏ−（メチル）、−ＮＨ−ＣＯ−（メチレン）−Ｏ−（エチル）、−ＮＨ−ＣＯ−（エチレン）−Ｏ−（メチル）、−ＮＨ−ＣＯ−（エチレン）−Ｏ−（エチル）、−メチレン−ＮＨ−ＣＯ−（メチル）、−メチレン−ＮＨ−ＣＯ−（エチル）、−エチレン−ＮＨ−ＣＯ−（メチル）、−エチレン−ＮＨ−ＣＯ−（エチル）、−メチレン−ＮＨ−ＣＯ−（メチレン）−Ｎ（メチル）２、−メチレン−ＮＨ−ＣＯ−（エチレン）−Ｎ（メチル）２、−エチレン−ＮＨ−ＣＯ−（メチレン）−Ｎ（メチル）２、−エチレン−ＮＨ−ＣＯ−（エチレン）−Ｎ（メチル）２、−メチレン−ＮＨ−ＣＯ−（メチレン）−Ｏ−（メチル）、−メチレン−ＮＨ−ＣＯ−（エチレン）−Ｏ−（メチル）、−エチレン−ＮＨ−ＣＯ−（メチレン）−Ｏ−（メチル）、−メチレン−ＮＨ−ＣＯ−（メチレン）−Ｏ−（エチル）、−メチレン−ＮＨ−ＣＯ−（エチレン）−Ｏ−（エチル）、−エチレン−ＮＨ−ＣＯ−（メチレン）−Ｏ−（エチル）、−（メチレン）−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＯ−（メチレン）−Ｏ−（メチル）、−（メチレン）−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＯ−（エチレン）−Ｏ−（メチル）、−（エチレン）−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＯ−（メチレン）−Ｏ−（メチル）、−（メチレン）−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＯ−（メチレン）−Ｏ−（エチル）、−（メチレン）−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＯ−（エチレン）−Ｏ−（エチル）、−（エチレン）−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＯ−（メチレン）−Ｏ−（エチル）、−Ｏ−（メチレン）−フェニル、−Ｏ−（エチレン）−フェニル又は−ＣＯ−フェニルを意味し、
    上記の基におけるフェニルは、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、プロピル、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、−Ｏ−プロピル、−ＯＨ及びＣＦ３の中から選択される１つ以上の他の基により置換されてもよい］
    で表されるＰＤＥ４阻害剤に加えて、少なくとも１つのＮＳＡＩＤ（２）を含有することを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項記載の組み合わせ薬。
  20. １つ以上の、好ましくは１つの、式（１）
    ［式中、
    Ｒ３が、オキサゾール、イミダゾール及びチアゾールの中から選択される基であり、この基は、場合により、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、Ｏ−メチル、Ｏ−エチル、Ｏ−プロピル、Ｏ−イソプロピル、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、フェニル、ヘタリール（ｈｅｔａｒｙｌ）及びＣ３−６−シクロアルキルの中から独立して選択される１、２又は３個の更なる基により置換されてもよい］
    で表されるＰＤＥ４阻害剤に加えて、少なくとも１つのＮＳＡＩＤ（２）を含有することを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項記載の組み合わせ薬。
  21. １つ以上の、好ましくは１つの、式（１）
    （式中、ＸがＳＯ２である）で表されるＰＤＥ４阻害剤に加えて、少なくとも１つのＮＳＡＩＤ（２）を含有することを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項記載の組み合わせ薬。
  22. 以下の中から選択される、１つ以上の、好ましくは１つの、式（１）で表されるＰＤＥ４阻害剤：
    １．１ （Ｒ）−２−｛２−［４−（４−クロロフェニル）−ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−メチルブタン−１−オール
    １．２ （１−｛２−［４−（４−クロロフェニル）−ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−シクロプロピル）−メタノール
    １．３ （Ｒ）−２−｛２−［４−（４−クロロフェニル）−ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−ペンタン−１−オール
    １．４ （Ｒ）−１−｛２−［４−（４−クロロフェニル）−ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−オール
    １．５ （Ｓ）−５−｛２−［４−（４−クロロフェニル）−ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−１−メチルピペリジン−２−オン
    １．６ ｛２−［４−（４−クロロフェニル）−ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン
    １．７ １−（４−（１−ヒドロキシメチルシクロプロピルアミノ）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−３’−メチル−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−キナゾリン］−２’（３’Ｈ）−オン
    １．８ ｛１−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペリジン−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−シクロプロピル｝−メタノール
    １．９ （１−｛２−［４−（２−エチル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−シクロプロピル）−メタノール
    １．１０ １−［４−（（Ｓ）−１−メチル−６−オキソピペリジン−３−イルアミノ）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−４−フェニルピペリジン−４−カルボニトリル
    １．１１ ３’−メチル−１−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−キナゾリン］−２’（３’Ｈ）−オン
    １．１２ （３−フルオロフェニル）−［５−オキソ−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［４，４’］ビピリジニル−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン
    １．１３ ｛２−［４−（２−エチル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（３−フルオロフェニル）−アミン
    １．１４ （１−｛２−［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−シクロプロピル）−メタノール
    １．１５ ｛２−［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン
    １．１６ （Ｓ）−５−［２−（４−ベンゾオキサゾール−２−イル−ピペリジン−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−１−メチルピペリジン−２−オン
    １．１７ （１−｛２−［４−（６−フルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−シクロプロピル）−メタノール
    １．１８ （１−｛２−［４−（５−フルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−シクロプロピル）−メタノール
    １．１９ ｛２−［４−（５−フラン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン
    １．２０ （３−フルオロフェニル）−｛５−オキソ−２−［４−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−アミン
    １．２１ （Ｒ）−３−メチル−２−｛５−オキソ−２−［４−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−ブタン−１−オール
    １．２２ （Ｓ）−５−｛２−［４−（４−フルオロフェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−１−メチルピペリジン−２−オン
    １．２３ （２−｛４−［４−（４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）−フェノキシ］−ピペリジン−１−イル｝−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン
    １．２４ ４−｛１−［５−オキソ−４−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−安息香酸
    １．２５ ２−（１−｛２−［４−（４−クロロフェニル）−ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−シクロプロピル）−プロパン−２−オール
    １．２６ ｛２−［４−（５−tert−ブチル−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン
    １．２７ ２−［４−（５−フラン−２−イル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン
    １．２８（Ｓ）−５−（２−｛４−［４−（４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）−フェノキシ］−ピペリジン−１−イル｝−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−１−メチルピペリジン−２−オン
    １．２９ ｛２−［４−（５−フラン−２−イル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン
    １．３０ ｛２−［４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン
    １．３１ ２−メトキシ−Ｎ−｛１−［５−オキソ−４−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−４−フェニルピペリジン−４−イルメチル｝−アセトアミド
    １．３２ Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチル−４−｛１−［５−オキソ−４−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンズアミド
    １．３３ Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチル−４−｛１−［５−オキソ−４−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−ベンズアミド
    １．３４ ｛５−オキソ−２−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン
    １．３５ ｛２−［４−（４−クロロフェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン
    １．３６ （Ｓ）−１−メチル−５−｛２−［４−（５−メチル−４−フェニルオキサゾール−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−ピペリジン−２−オン
    １．３７ （１−｛２−［４−（５−メチル−４−フェニルオキサゾール−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−シクロプロピル）−メタノール
    １．３８ （Ｓ）−５−｛２−［４−（４，５−ジフェニルオキサゾール−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−１−メチルピペリジン−２−オン
    １．３９ ｛４−（４−クロロフェニル）−１−［５−オキソ−４−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−ピペリジン−４−イル｝−メタノール
    １．４０ ［１−（２−｛４−［５−（４−クロロフェニル）−４−メチルオキサゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロプロピル］−メタノール
    １．４１ ４−（４−クロロフェニル）−１−［５−オキソ−４−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−ピペリジン−４−オール
    １．４２ ｛２−［４−（４−クロロフェニル）−４−メトキシピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン
    １．４３ ４−｛１−［４−（１−ヒドロキシメチルシクロプロピルアミノ）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−ベンゾニトリル
    １．４４ ５−オキソ−２−［４−（４，５，６，７−テトラヒドロベンゾオキサゾール−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン
    １．４５ （Ｓ）−５−｛２−［４−（４−クロロフェニル）−ピペリジン−１−イル］−５，５−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ６−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−１−メチルピペリジン−２−オン
    に加えて、少なくとも１つのＮＳＡＩＤ（２）を含有することを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項記載の組み合わせ薬。
  23. １つ以上の、好ましくは１つの、一般式（１）で表されるＰＤＥ４阻害剤に加えて、ＣＯＸ１阻害剤又はＣＯＸ２阻害剤の中から選択される少なくとも１つのＮＳＡＩＤ（２）を含有することを特徴とする、請求項１〜２２のいずれか一項記載の組み合わせ薬。
  24. １つ以上の、好ましくは１つの、一般式（１）で表されるＰＤＥ４阻害剤に加えて、以下の中から選択される少なくとも１つのＮＳＡＩＤ（２）を含有することを特徴とする、請求項１〜２３のいずれか一項記載の組み合わせ薬：
    アセクロフェナク（２．１）、アセメタシン（２．２）、アセチルサリチル酸（２．３）、アルクロフェナック（２．４）、アルミノプロフェン（２．５）、アンフェナク（２．６）、アンピロキシカム（２．７）、アントルメチングアシル（２．８）、アニロラク（２．９）、アントラフェニン（２．１０）、アザプロパゾン（２．１１）、ベノリラート（２．１２）、ベルモプロフェン（２．１３）、ビンダリット（２．１４）、ブロムフェナク（２．１５）、ブクロキシン酸（２．１６）、ブコローム（２．１７）、ブフェキサマク（２．１８）、ブマジゾン（２．１９）、ブチブフェン（２．２０）、ブチキシラート（２．２１）、カルバサラートカルシウム（２．２２）、カルプロフェン（２．２３）、コリンマグネシウムトリサリチル酸（２．２４）、セレコキシブ（２．２５）、シンメタシン（２．２６）、シンノキシカム（２．２７）、クリダナク（２．２８）、クロブザリット（２．２９）、デボキサメト（２．３０）、デクスイブプロフェン（２．３１）、デクスケトプロフェン（２．３２）、ジクロフェナク（２．３３）、ジフルニサル（２．３４）、ドロキシカム（２．３５）、エルテナク（２．３６）、メフェナム酸（２．３７）、エテルサラート（２．３８）、エトドラク（２．３９）、エトフェナメート（２．４０）、エトリコキシブ（２．４１）、フェクロブゾン（２．４２）、フェルビナク（２．４３）、フェンブフェン（２．４４）、フェンクロフェナク（２．４５）、フェノプロフェン（２．４６）、フェンチアザク（２．４７）、フェプラジノール（２．４８）、フェプラゾン（２．４９）、フロブフェン（２．５０）、フロクタフェニン（２．５１）、フルフェナム酸（２．５２）、フルフェニサール（２．５３）、フルノキサプロフェン（２．５４）、フルルビプロフェン（２．５５）、フルルビプロフェンアキセチル（２．５６）、フロフェナク（２．５７）、フルプロフェン（２．５８）、グルカメタシン（２．５９）、イブフェナック（２．６０）、イブプロフェン（２．６１）、インドブフェン（２．６２）、インドメタシン（２．６３）、インドメタシンファルネシル（２．６４）、インドプロフェン（２．６５）、イソキセパック（２．６６）、イソキシカム（２．６７）、ケトプロフェン（２．６８）、ケトロラク（２．６９）、ロベンザリット（２．７０）、ロナゾラク（２．７１）、ロルノキシカム（２．７２）、ロキソプロフェン（２．７３）、ルミラコキシブ（２．７４）、メクロフェナム酸（２．７５）、メクロフェン、メフェナム酸（２．７６）、メロキシカム（２．７７）、メサラジン（２．７８）、ミロプロフェン（２．７９）、モフェゾラク（２．８０）、ナブメトン（２．８１）、ナプロキセン（２．８２）、ニフルム酸（２．８３）、オルサラジン（２．８４）、オキサプロジン（２．８５）、オキシピナク（２．８６）、オキシフェンブタゾン（２．８７）、パレコキシブ（２．８８）、フェニルブタゾン（２．８９）、ペルビプロフェン（２．９０）、ピメプロフェン（２．９１）、ピラゾラク（２．９２）、ピロキシカム（２．９３）、ピルプロフェン（２．９４）、プラノプロフェン（２．９５）、プリフェロン（２．９６）、プリノモド（２．９７）、プログルメタシン（２．９８）、プロカゾン（２．９９）、プロチジン酸（２．１００）、ロフェコキシブ（２．１０１）、ロマザリット（２．１０２）、サリチルアミド（２．１０３）、サリチル酸（２．１０４）、サルミステイン（２．１０５）、サルナセジン（２．１０６）、サルサレート（２．１０７）、スリンダク（２．１０８）、スドキシカム（２．１０９）、スプロフェン（２．１１０）、タルニフルマト（２．１１１）、テニダップ（２．１１２）、テノサール（２．１１３）、テノキシカム（２．１１４）、テポキサリン（２．１１５）、チアプロフェン酸（２．１１６）、チアラミド（２．１１７）、チルノプロフェンアルバメル（２．１１８）、チメガジン（２．１１９）、チノリジン（２．１２０）、チオピナク（２．１２１）、トルフェナム酸（２．１２２）、トルメチン（２．１２３）、ウフェナマート（２．１２４）、バルデコキシブ（２．１２５）、キシモプロフェン（２．１２６）、ザルトプロフェン（２．１２７）及びゾリプロフェン（２．１２８）。
  25. １つ以上の、好ましくは１つの、一般式（１）で表されるＰＤＥ４阻害剤に加えて、セレコキシブ（２．２５）、エトリコキシブ（２．４１）、ルミラコキシブ（２．７４）、パレコキシブ（２．８８）、ロフェコキシブ（２．１０１）及びバルデコキシブ（２．１２５）の中から選択される少なくとも１つのＣＯＸ２阻害剤をＮＳＡＩＤ（２）として含有することを特徴とする、請求項１〜２４のいずれか一項記載の組み合わせ薬。
  26. １つ以上の、好ましくは１つの、一般式（１）で表されるＰＤＥ４阻害剤に加えて、アセチルサリチル酸（２．３）、セレコキシブ（２．２５）、ジクロフェナク（２．３３）、イブプロフェン（２．６１）、インドメタシン（２．６３）、ルミラコキシブ（２．７４）、メロキシカム（２．７７）、ナプロキセン（２．８２）及びピロキシカム（２．９３）の中から選択される少なくとも１つのＮＳＡＩＤ（２）を含有することを特徴とする、請求項１〜２５のいずれか一項記載の組み合わせ薬。
  27. １つ以上の、好ましくは１つの、一般式（１）で表されるＰＤＥ４阻害剤に加えて、アセチルサリチル酸（２．３）、ジクロフェナク（２．３３）、メロキシカム（２．７７）、ナプロキセン（２．８２）及びイブプロフェン（２．６１）の中から選択される少なくとも１つのＮＳＡＩＤ（２）を含有することを特徴とする、請求項１〜２６のいずれか一項記載の組み合わせ薬。
  28. 一般式（１）で表されるＰＤＥ４阻害剤を、０．０１mg〜５０mgの単回用量で用いることを特徴とする、請求項１〜２７のいずれか一項記載の組み合わせ薬。
  29. 用いられるＮＳＡＩＤ（２）が、５０〜２０００mgの単回用量のアセチルサリチル酸（２．３）、２５mg〜１５０mgの単回用量のジクロフェナク（２．３３）、７．５mg〜３０mgの単回用量のメロキシカム（２．７７）、２５０〜１０００mgの単回用量のナプロキセン及び２００〜２４００mgの単回用量のイブプロフェンのいずれかであることを特徴とする、請求項１〜２８のいずれか一項記載の組み合わせ薬。
  30. 呼吸器病、肺疾患、胃腸病及び胃腸疾患、そして、また関節、皮膚又は目の炎症性疾患、癌及び末梢神経系又は中枢神経系の疾患の中から選択される疾患の処置において、１つ以上のＰＤＥ４阻害剤の副作用を低減するためのＮＳＡＩＤ（２）の使用。
  31. 呼吸器病、肺疾患、胃腸病及び胃腸疾患、そして、また関節、皮膚又は目の炎症性疾患、癌及び末梢神経系又は中枢神経系の疾患の中から選択される疾患を処置するための、１つ以上のＰＤＥ４阻害剤及び少なくとも１つのＮＳＡＩＤ（２）を含有する組み合わせの使用。
  32. １つ以上のＰＤＥ４阻害剤が、一般式（１）
    Figure 2012519160
    （式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、請求項１〜２０のいずれか一項に定義の通りである）
    で表される化合物であることを特徴とする、請求項３０又は３１記載の使用。
  33. ＣＯＰＤ、慢性副鼻腔炎、喘息、クローン病及び潰瘍性大腸炎から選択される疾患を処置するための、請求項３０〜３２のいずれか一項記載の使用。
  34. ＰＤＥ４阻害剤及び少なくとも１つのＮＳＡＩＤ（２）が、単一製剤で同時に投与されることを特徴とする、請求項３０〜３３のいずれか一項記載の使用。
  35. ＰＤＥ４阻害剤及び少なくとも１つのＮＳＡＩＤ（２）が、０〜６時間の時間的間隔内に２つの別々の製剤で投与されることを特徴とする、請求項３０〜３３のいずれか一項記載の使用。
  36. ＰＤＥ４阻害剤を含有する製剤が、経口又は吸入製剤、好ましくは、経口製剤であり、そして、少なくとも１つのＮＳＡＩＤ（２）を含有する製剤が、経口製剤である、請求項３５記載の使用。
  37. ＰＤＥ４阻害剤を含有する製剤が、１日１回投与され、そして、少なくとも１つのＮＳＡＩＤ（２）を含有する製剤が、１日２回投与される、請求項３５又は３６記載の使用。
  38. ＰＤＥ４阻害剤が、以下の中から選択される、一般式（１）で表される化合物であることを特徴とする、請求項３０〜３７のいずれか一項記載の使用：
    １．１ （Ｒ）−２−｛２−［４−（４−クロロフェニル）−ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−メチルブタン−１−オール
    １．２ （１−｛２−［４−（４−クロロフェニル）−ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−シクロプロピル）−メタノール
    １．３ （Ｒ）−２−｛２−［４−（４−クロロフェニル）−ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−ペンタン−１−オール
    １．４ （Ｒ）−１−｛２−［４−（４−クロロフェニル）−ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−オール
    １．５ （Ｓ）−５−｛２−［４−（４−クロロフェニル）−ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−１−メチルピペリジン−２−オン
    １．６ ｛２−［４−（４−クロロフェニル）−ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン
    １．７ １−（４−（１−ヒドロキシメチルシクロプロピルアミノ）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−３’−メチル−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−キナゾリン］−２’（３’Ｈ）−オン
    １．８ ｛１−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペリジン−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−シクロプロピル｝−メタノール
    １．９ （１−｛２−［４−（２−エチル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−シクロプロピル）−メタノール
    １．１０ １−［４−（（Ｓ）−１−メチル−６−オキソピペリジン−３−イルアミノ）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−４−フェニルピペリジン−４−カルボニトリル
    １．１１ ３’−メチル−１−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−キナゾリン］−２’（３’Ｈ）−オン
    １．１２ （３−フルオロフェニル）−［５−オキソ−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［４，４’］ビピリジニル−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン
    １．１３ ｛２−［４−（２−エチル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（３−フルオロフェニル）−アミン
    １．１４ （１−｛２−［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−シクロプロピル）−メタノール
    １．１５ ｛２−［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン
    １．１６ （Ｓ）−５−［２−（４−ベンゾオキサゾール−２−イル−ピペリジン−１−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−１−メチルピペリジン−２−オン
    １．１７ （１−｛２−［４−（６−フルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−シクロプロピル）−メタノール
    １．１８ （１−｛２−［４−（５−フルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−シクロプロピル）−メタノール
    １．１９ ｛２−［４−（５−フラン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン
    １．２０ （３−フルオロフェニル）−｛５−オキソ−２−［４−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−アミン
    １．２１ （Ｒ）−３−メチル−２−｛５−オキソ−２−［４−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−ブタン−１−オール
    １．２２ （Ｓ）−５−｛２−［４−（４−フルオロフェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−１−メチルピペリジン−２−オン
    １．２３ （２−｛４−［４−（４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）−フェノキシ］−ピペリジン−１−イル｝−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン
    １．２４ ４−｛１−［５−オキソ−４−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−安息香酸
    １．２５ ２−（１−｛２−［４−（４−クロロフェニル）−ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−シクロプロピル）−プロパン−２−オール
    １．２６ ｛２−［４−（５−tert−ブチル−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン
    １．２７ ２−［４−（５−フラン−２−イル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン
    １．２８ （Ｓ）−５−（２−｛４−［４−（４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）−フェノキシ］−ピペリジン−１−イル｝−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−１−メチルピペリジン−２−オン
    １．２９ ｛２−［４−（５−フラン−２−イル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン
    １．３０ ｛２−［４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン
    １．３１ ２−メトキシ−Ｎ−｛１−［５−オキソ−４−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−４−フェニルピペリジン−４−イルメチル｝−アセトアミド
    １．３２ Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチル−４−｛１−［５−オキソ−４−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンズアミド
    １．３３ Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチル−４−｛１−［５−オキソ−４−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−ベンズアミド
    １．３４ ｛５−オキソ−２−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン
    １．３５ ｛２−［４−（４−クロロフェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン
    １．３６ （Ｓ）−１−メチル−５−｛２−［４−（５−メチル−４−フェニルオキサゾール−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−ピペリジン−２−オン
    １．３７ （１−｛２−［４−（５−メチル−４−フェニルオキサゾール−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−シクロプロピル）−メタノール
    １．３８ （Ｓ）−５−｛２−［４−（４，５−ジフェニルオキサゾール−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−１−メチルピペリジン−２−オン
    １．３９ ｛４−（４−クロロフェニル）−１−［５−オキソ−４−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−ピペリジン−４−イル｝−メタノール
    １．４０ ［１−（２−｛４−［５−（４−クロロフェニル）−４−メチルオキサゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロプロピル］−メタノール
    １．４１ ４−（４−クロロフェニル）−１−［５−オキソ−４−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−ピペリジン−４−オール
    １．４２ ｛２−［４−（４−クロロフェニル）−４−メトキシピペリジン−１−イル］−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン
    １．４３ ４−｛１−［４−（１−ヒドロキシメチルシクロプロピルアミノ）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−ベンゾニトリル
    １．４４ ５−オキソ−２−［４−（４，５，６，７−テトラヒドロベンゾオキサゾール−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン
    １．４５ （Ｓ）−５−｛２−［４−（４−クロロフェニル）−ピペリジン−１−イル］−５，５−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−５λ６−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−１−メチルピペリジン−２−オン。
  39. 少なくとも１つのＮＳＡＩＤ（２）が以下の中から選択されることを特徴とする、請求項３０〜３８のいずれか一項記載の使用：
    アセクロフェナク（２．１）、アセメタシン（２．２）、アセチルサリチル酸（２．３）、アルクロフェナック（２．４）、アルミノプロフェン（２．５）、アンフェナク（２．６）、アンピロキシカム（２．７）、アントルメチングアシル（２．８）、アニロラク（２．９）、アントラフェニン（２．１０）、アザプロパゾン（２．１１）、ベノリラート（２．１２）、ベルモプロフェン（２．１３）、ビンダリット（２．１４）、ブロムフェナク（２．１５）、ブクロキシン酸（２．１６）、ブコローム（２．１７）、ブフェキサマク（２．１８）、ブマジゾン（２．１９）、ブチブフェン（２．２０）、ブチキシラート（２．２１）、カルバサラートカルシウム（２．２２）、カルプロフェン（２．２３）、コリンマグネシウムトリサリチル酸（２．２４）、セレコキシブ（２．２５）、シンメタシン（２．２６）、シンノキシカム（２．２７）、クリダナク（２．２８）、クロブザリット（２．２９）、デボキサメト（２．３０）、デクスイブプロフェン（２．３１）、デクスケトプロフェン（２．３２）、ジクロフェナク（２．３３）、ジフルニサル（２．３４）、ドロキシカム（２．３５）、エルテナク（２．３６）、メフェナム酸（２．３７）、エテルサラート（２．３８）、エトドラク（２．３９）、エトフェナメート（２．４０）、エトリコキシブ（２．４１）、フェクロブゾン（２．４２）、フェルビナク（２．４３）、フェンブフェン（２．４４）、フェンクロフェナク（２．４５）、フェノプロフェン（２．４６）、フェンチアザク（２．４７）、フェプラジノール（２．４８）、フェプラゾン（２．４９）、フロブフェン（２．５０）、フロクタフェニン（２．５１）、フルフェナム酸（２．５２）、フルフェニサール（２．５３）、フルノキサプロフェン（２．５４）、フルルビプロフェン（２．５５）、フルルビプロフェンアキセチル（２．５６）、フロフェナク（２．５７）、フルプロフェン（２．５８）、グルカメタシン（２．５９）、イブフェナック（２．６０）、イブプロフェン（２．６１）、インドブフェン（２．６２）、インドメタシン（２．６３）、インドメタシンファルネシル（２．６４）、インドプロフェン（２．６５）、イソキセパック（２．６６）、イソキシカム（２．６７）、ケトプロフェン（２．６８）、ケトロラク（２．６９）、ロベンザリット（２．７０）、ロナゾラク（２．７１）、ロルノキシカム（２．７２）、ロキソプロフェン（２．７３）、ルミラコキシブ（２．７４）、メクロフェナム酸（２．７５）、メクロフェン、メフェナム酸（２．７６）、メロキシカム（２．７７）、メサラジン（２．７８）、ミロプロフェン（２．７９）、モフェゾラク（２．８０）、ナブメトン（２．８１）、ナプロキセン（２．８２）、ニフルム酸（２．８３）、オルサラジン（２．８４）、オキサプロジン（２．８５）、オキシピナク（２．８６）、オキシフェンブタゾン（２．８７）、パレコキシブ（２．８８）、フェニルブタゾン（２．８９）、ペルビプロフェン（２．９０）、ピメプロフェン（２．９１）、ピラゾラク（２．９２）、ピロキシカム（２．９３）、ピルプロフェン（２．９４）、プラノプロフェン（２．９５）、プリフェロン（２．９６）、プリノモド（２．９７）、プログルメタシン（２．９８）、プロカゾン（２．９９）、プロチジン酸（２．１００）、ロフェコキシブ（２．１０１）、ロマザリット（２．１０２）、サリチルアミド（２．１０３）、サリチル酸（２．１０４）、サルミステイン（２．１０５）、サルナセジン（２．１０６）、サルサレート（２．１０７）、スリンダク（２．１０８）、スドキシカム（２．１０９）、スプロフェン（２．１１０）、タルニフルマト（２．１１１）、テニダップ（２．１１２）、テノサール（２．１１３）、テノキシカム（２．１１４）、テポキサリン（２．１１５）、チアプロフェン酸（２．１１６）、チアラミド（２．１１７）、チルノプロフェンアルバメル（２．１１８）、チメガジン（２．１１９）、チノリジン（２．１２０）、チオピナク（２．１２１）、トルフェナム酸（２．１２２）、トルメチン（２．１２３）、ウフェナマート（２．１２４）、バルデコキシブ（２．１２５）、キシモプロフェン（２．１２６）、ザルトプロフェン（２．１２７）及びゾリプロフェン（２．１２８）。
  40. 少なくとも１つのＮＳＡＩＤ（２）が、アセチルサリチル酸（２．３）、セレコキシブ（２．２５）、ジクロフェナク（２．３３）、イブプロフェン（２．６１）、インドメタシン（２．６３）、ルミラコキシブ（２．７４）、メロキシカム（２．７７）、ナプロキセン（２．８２）及びピロキシカム（２．９３）の中から選択されることを特徴とする、請求項３０〜３９のいずれか一項記載の使用。
  41. 少なくとも１つのＮＳＡＩＤ（２）が、アセチルサリチル酸（２．３）、ジクロフェナク（２．３３）、メロキシカム（２．７７）、ナプロキセン（２．８２）及びイブプロフェン（２．６１）の中から選択されることを特徴とする、請求項３０〜４０のいずれか一項記載の使用。
  42. 一般式（１）で表されるＰＤＥ４阻害剤を、０．０１mg〜５０mgの単回用量で用いることを特徴とする、請求項３２〜４１のいずれか一項記載の使用。
  43. 用いられるＮＳＡＩＤが、５０〜２０００mgの用量のアセチルサリチル酸（２．３）、２５mg〜１５０mgの単回用量のジクロフェナク（２．３３）、７．５mg〜３０mgの用量のメロキシカム（２．７７）、２５０〜１０００mgの用量のナプロキセン又は２００〜２４００mgの用量のイブプロフェンのいずれかであり、ここで、この単回用量を１日１回又は２回投与してもよいことを特徴とする、請求項３０〜４２のいずれか一項記載の使用。
  44. 用いられるＮＳＡＩＤが、１００〜５００mgの単回用量のアセチルサリチル酸（２．３）、２５mg〜１００mgの用量のジクロフェナク（２．３３）、１０mg〜２０mgの用量のメロキシカム（２．７７）、２５０〜７５０mgの用量のナプロキセン又は２００〜８００mgの用量のイブプロフェンのいずれかであり、ここで、この単回用量を１日１回又は２回投与してもよいことを特徴とする、請求項４３記載の使用。
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