JP2008533090A

JP2008533090A - 心血管疾患の防止方法

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Publication number: JP2008533090A
Application number: JP2008501286A
Authority: JP
Inventors: クライントーマス; エルツェマンフリート; ハッツェルマンアルミーン
Original assignee: Nycomed GmbH
Current assignee: Takeda GmbH
Priority date: 2005-03-14
Filing date: 2006-03-14
Publication date: 2008-08-21
Also published as: AU2006224623A1; EP1865951A1; US20080171746A1; CA2600822A1; WO2006097459A1

Abstract

本発明は、有益な治療プロフィールを有するＣＯＸ−２選択的なＮＳＡＩＤ類を選択するための方法に関する。更に、本発明は、これらの選択されたＣＯＸ−２選択的なＮＳＡＩＤ類を、一定の疾病の治療において用いる使用に関する。なお更に本発明は、ＣＯＸ−２選択的なＮＳＡＩＤ類を含有する組合せ物並びにこれらの組合せ物の使用に関する。

Description

本発明は、有益な治療プロフィールを有するＣＯＸ−２選択的なＮＳＡＩＤ類を選択するための方法に関する。更に、本発明は、これらの選択されたＣＯＸ−２選択的なＮＳＡＩＤ類を、一定の疾病の治療において用いる使用に関する。なおも更に本発明は、ＣＯＸ−２選択的なＮＳＡＩＤ類を含む組合せ物並びにこれらの組合せ物の使用に関する。

技術的背景
シクロオキシゲナーゼは、プロスタグランジン合成カスケードの律速段階を触媒する。産生されたプロスタグランジンは、炎症プロセスと生理学的プロセスにおける主要なメディエーターである。新規の選択的なＣＯＸ−２インヒビターの発見は、非選択的なＮＳＡＩＤ類と比較して、これらのクラスの良好な胃腸安全性をもたらした。しかしながら、最近の臨床研究からのデータによれば、その良好なＧＩプロフィールにもかかわらず、コキシブ系の高められた心血管への危険性が実証された。この考察の説明は、抗凝集性で血管拡張性の主要なプロスタノイドであるプロスタサイクリンの非競合的な阻害であると考えられる一方で、実質的な凝固系のプロスタノイドであるトロンボキサンは影響を受けていなかった。もう一つの強力な血管拡張剤及び抗凝固剤は、窒素酸化物（ＮＯ）である。ＮＯの生理学的効果は、可溶性のグアニル酸シクラーゼを介して媒介され、それはまたサイクリックＧＭＰを産生する。ＰＤＥ５は、ｃＧＭＰ分解を担う最も支配的な酵素である。このように、ＰＤＥ５阻害は、ＮＯの作用を強化することができ、それによりプロスタサイクリンの産生低下を補償しうる。

発明の開示
非ステロイド系の抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ類）、特に一定の選択的なシクロオキシゲナーゼ２（ＣＯＸ−２）インヒビター（例えば一定のコキシブ系）の使用は、腎疾病又は心血管疾病、例えば心血管有害事象、例えば心筋梗塞又は脳血管性偶発症状の危険と関連することがあり、それらの広範な臨床的使用を制限する。

幾つかのＮＳＡＩＤ類がインビトロでホスホジエステラーゼ５（ＰＤＥ５）を阻害する役割における調査は、有利なＣＯＸ−２選択性を有するＮＳＡＩＤ類のクラスから、幾つかの化合物（例えば、ニメスリド［ＩＮＮ］、フロスリド［ＩＮＮ］、ＣＧＰ２８２３７［リサーチコード］、Ｌ−７４５３３７［リサーチコード］又は、特に高度に選択的な薬剤であるセレコキシブ［ＩＮＮ］）がμＭ範囲でＰＤＥ５活性を有することを明らかしているが、一方で、このクラスの他の化合物（例えばルミラコキシブ［ＩＮＮ］、ロフェコキシブ［ＩＮＮ］、バルデコキシブ［ＩＮＮ］、パレコキシブ［ＩＮＮ］及びエトレコキシブ［ＩＮＮ］）及び慣用のＮＳＡＩＤ類（例えばアセチルサリチル酸、ジクロフェナク［ＩＮＮ］）は作用を示さない。

摘出されたモルモットのランゲンドルフ心臓において、セレコキシブのＰＤＥ５阻害成分は、冠状心臓血流の選択的な増大によって反映されるが、左心室圧力と心拍数には効果がなく、それによりＰＤＥ３の阻害を除外している。このモデルにおいて、ルミラコキシブ、バルデコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、エトレコキシブ及びジクロフェナクは、セレコキシブと比較して、実質的に冠状心臓血流の増大能が不足しており、従ってＰＤＥ５阻害が不十分である。

この結果は、有利なＣＯＸ−２選択性を有する幾つかのＮＳＡＩＤ類（すなわちＣＯＸ−２選択的なＮＳＡＩＤ類）、特に幾つかのコキシブ系は、それらのＰＤＥ５阻害活性と関連して冠状心臓血流を増大しうることを示している。このことは、ＰＤＥ５阻害を介して媒介される抗凝固作用と一緒に、心腎疾病の危険性の低下をもたらすことがある。

これらの知見の有用な結論としては、ここでＣＯＸ−２阻害活性及び抗炎症性活性対心血管副作用及び／又は腎臓副作用に関する優れた治療指数を有する剤を同定及び提供することができる。

本発明の一態様（態様ａ）として、ＣＯＸ−２選択的なＮＳＡＩＤ類の内在性のＰＤＥ５阻害成分は、必ずやこれらの剤の心血管及び／又は腎臓の安全性に寄与すると言うことができる。

従って、本発明は、同じ分子内の更なる特性として内在性のＰＤＥ５阻害成分を有するＣＯＸ−２選択的なＮＳＡＩＤ類のクラスからの、例えばコキシブのクラスからの化合物を、従来はＣＯＸ−２選択的なＮＳＡＩＤ類の使用と関連していた心血管及び／又は腎臓の副作用を防止するための医薬組成物の製造において用いる使用に関する。

また、本発明は、内在性のＰＤＥ５阻害成分を有するＣＯＸ−２選択的なＮＳＡＩＤ類のクラスからの、例えばコキシブのクラスからの化合物を、心血管疾病、例えば従来はＣＯＸ−２選択的なＮＳＡＩＤ類の使用と関連していた心血管疾病の防止のための医薬組成物の製造において用いる使用に関する。

また、本発明は、内在性のＰＤＥ５阻害成分を有するＣＯＸ−２選択的なＮＳＡＩＤ類のクラスからの、例えばコキシブのクラスからの化合物を、ＣＯＸ−２阻害に反応を示す疾病の治療又は予防において使用するための医薬組成物の製造において用いる使用に関する。

また、本発明は、内在性のＰＤＥ５阻害成分を有するＣＯＸ−２選択的なＮＳＡＩＤ類のクラスからの、例えばコキシブのクラスからの化合物を、ＣＯＸ−２阻害に反応を示す疾病の心保護的な治療又は予防において使用するための医薬組成物の製造において用いる使用に関する。

また、本発明は、内在性のＰＤＥ５阻害成分を有するＣＯＸ−２選択的なＮＳＡＩＤ類のクラスからの、例えばコキシブのクラスからの化合物を、心血管疾病の危険性のある患者群でのＣＯＸ−２阻害に反応を示す疾病の治療又は予防において使用するための医薬組成物の製造において用いる使用に関する。

また、本発明は、内在性のＰＤＥ５阻害成分を有するＣＯＸ−２選択的なＮＳＡＩＤ類のクラスからの、例えばコキシブのクラスからの化合物を、ＣＯＸ−２阻害に反応を示す疾病の長期の治療又は予防において使用するための医薬組成物の製造において用いる使用に関する。

また、本発明は、内在性のＰＤＥ５阻害成分を有するＣＯＸ−２選択的なＮＳＡＩＤ類のクラスからの、例えばコキシブのクラスからの化合物を、ＣＯＸ−２阻害に反応を示す疾病の高められた用量の又は高用量の治療又は予防において使用するための医薬組成物の製造において用いる使用に関する。

本発明は、また、ＣＯＸ−２を選択的に（優勢的に）阻害する一方で、心血管疾病の危険を下げる方法において、それを必要とする哺乳動物に、内在性のＰＤＥ５阻害成分を有するＣＯＸ−２選択的なＮＳＡＩＤ類のクラスからの、例えばコキシブのクラスからの化合物の有効量を投与することを含む方法に関する。

本発明は、また、ＣＯＸ−２阻害に反応を示す疾病の治療、防止又は改善のための方法において、それを必要とするヒトを含む哺乳動物に、内在性のＰＤＥ５阻害成分を有するＣＯＸ−２選択的なＮＳＡＩＤ類のクラスからの、例えばコキシブのクラスからの化合物の治療学的に有効な量を投与することを含む方法に関する。

本発明は、また、それを必要とするヒトを含む哺乳動物において、ＣＯＸ−２阻害に反応を示す疾病の治療、防止又は改善をする一方で、心血管及び／又は腎臓の副作用の危険性を下げる方法において、前記哺乳動物に、内在性のＰＤＥ５阻害成分を有するＣＯＸ−２選択的なＮＳＡＩＤ類のクラスからの、例えばコキシブのクラスからの化合物の治療学的に有効かつ許容可能な量を投与することを含む方法に関する。

本発明は、また、それを必要とするヒトを含む哺乳動物において、ＣＯＸ−２阻害に反応を示す疾病の治療、防止又は改善をする一方で、心血管疾病の危険性を下げるための方法において、前記哺乳動物に、内在性のＰＤＥ５阻害成分を有するＣＯＸ−２選択的なＮＳＡＩＤ類のクラスからの、例えばコキシブのクラスからの化合物の治療学的に有効かつ許容可能な量を投与することを含む方法に関する。

本発明は、また、ＣＯＸ−２阻害に反応を示す疾病の治療、防止又は改善をする一方で、心血管疾病の危険性を下げるための、係る治療、防止又は改善を必要とし、かつ心血管疾病の危険性のあるヒトを含む哺乳動物における方法において、前記哺乳動物に、内在性のＰＤＥ５阻害成分を有するＣＯＸ−２選択的なＮＳＡＩＤ類のクラスからの、例えばコキシブのクラスからの化合物の治療学的に有効かつ許容可能な量を投与することを含む方法に関する。

本発明は、また、心血管疾病を防止するための、係る防止を必要とするヒトを含む哺乳動物における方法において、内在性のＰＤＥ５阻害成分を有するＣＯＸ−２選択的なＮＳＡＩＤ類のクラスからの、例えばコキシブのクラスからの化合物の治療学的に有効かつ許容可能な量を投与することを含む方法に関する。

本発明は、また、ＣＯＸ−２阻害に反応を示す被験体における疾病の治療、防止又は改善を、それを必要とする患者にＣＯＸ−２選択的なＮＳＡＩＤ類を投与することによって行う方法において、それを必要とするヒトを含む哺乳動物に、内在性のＰＤＥ５阻害成分を有するＣＯＸ−２選択的なＮＳＡＩＤ類、例えばコキシブのクラスからのＮＳＡＩＤ類の治療学的に有効かつ許容可能な量を投与することを含む方法に関する。

本発明は、また、ＣＯＸ−２阻害に反応を示す被験体における疾病の長期間の治療、防止又は改善を、それを必要とする患者にＣＯＸ−２選択的なＮＳＡＩＤ類を投与することによって行う方法において、それを必要とするヒトを含む哺乳動物に、内在性のＰＤＥ５阻害成分を有するＣＯＸ−２選択的なＮＳＡＩＤ類、例えばコキシブのクラスからのＮＳＡＩＤ類の治療学的に有効かつ許容可能な量を投与することを含む方法に関する。

本発明は、また、ＣＯＸ−２阻害に反応を示す被験体における疾病の治療、防止又は改善を、それを必要とする患者にＣＯＸ−２選択的なＮＳＡＩＤ類を投与することによって行う方法において、それを必要とするヒトを含む哺乳動物に、内在性のＰＤＥ５阻害成分を有するＣＯＸ−２選択的なＮＳＡＩＤ類、例えばコキシブのクラスからのＮＳＡＩＤ類の高められた又は高い量を投与することを含む方法に関する。

本願では、ＣＯＸ−２選択的なＮＳＡＩＤ類という表現によって、シクロオキシゲナーゼ−１（ＣＯＸ−１）と比較した場合にシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）を優勢的に阻害する、選択的なＣＯＸ−２インヒビターが意味される。一実施態様においては、該化合物は、ヒト全血ＣＯＸ−２アッセイ（Ｂｒｉｄｅａｕｅｔａｌ．，ＩｎｆｌａｍｍＲｅｓ．，４５：６８−７４（１９９６）に記載される）において、約２μＭ未満のシクロオキシゲナーゼ−２のＩＣ₅₀を有し、かつ約５μＭより高いシクロオキシゲナーゼ−１のＩＣ₅₀を有し、またシクロオキシゲナーゼ−２阻害とシクロオキシゲナーゼ−１阻害との選択性比は、少なくとも１０、有利には少なくとも４０である。もう一つの実施態様においては、該化合物は、１μＭより高い、有利には２０μＭより高いシクロオキシゲナーゼ−１のＩＣ₅₀を有する及び／又は約１μＭ未満、有利には約０．５μＭ未満、より有利には約０．２μＭ未満のシクロオキシゲナーゼ−２のＩＣ₅₀を有する。

本発明の意味においては、内在性のＰＤＥ５阻害成分を有するＣＯＸ−２選択的なＮＳＡＩＤ、例えばコキシブのクラスからのＮＳＡＩＤとは、一般に、そのＣＯＸ−２阻害活性に加えて、同じ分子内に、そのＣＯＸ−２阻害能の範囲でＰＤＥ５活性を阻害する能力を有することが望ましい分子を指すと解されるべきである。有利には、ＰＤＥ５活性を阻害するＩＣ₅₀範囲は、それによりナノモラー範囲であってよいが、またマイクロモラー範囲、特に５０μＭ未満（それぞれの使用される試験系に依存する）のＰＤＥ５活性の阻害も、有効な作用を裏付けるのに十分である。前記の内在性のＰＤＥ５阻害活性の検出のために適した系は、高い量のＰＤＥ５を含有する組み換え酵素又は細胞系、例えば血小板又は生理学的パラメータ、例えばランゲンドルフ心臓モデルにおける冠状血流などを介してＰＤＥ５活性の阻害を反映する任意の他のインビトロモデル及びインビボモデルである。

本発明の意味においては、内在性のＰＤＥ５阻害成分を有するＣＯＸ−２選択的なＮＳＡＩＤ、例えばコキシブのクラスからのＮＳＡＩＤとは、２つの異なる特性、すなわちＣＯＸ−２選択的なＮＳＡＩＤの特性とＰＤＥ５インヒビターの特性とを有する１つの化合物を指すことに留意すべきである。

本発明による心血管疾病としては、例えば心血管性又は血栓塞栓性の有害事象、例えば心筋梗塞又は脳血管事故、例えば心臓発作又は卒中発作又は内在性のＰＤＥ５阻害成分を欠くＣＯＸ−２選択的なＮＳＡＩＤ類の使用に通常関連しうる心血管疾病、例えばそれらの広範な臨床的使用を制限する前記の疾病を挙げることができる。

本発明によるＣＯＸ−２阻害に反応を示す疾病としては、ＣＯＸ−２インヒビターによって治療、防止又は改善できる前記の疾病、例えばこれらに制限されないが、急性もしくは慢性の炎症性疾病（特にあらゆる種類の関節炎、例えばリウマチ様関節炎又は変形性関節症、例えば骨関節炎）又は炎症関連疾患及び／又は、特に関節炎によって引き起こされる症状、例えば炎症、腫脹、こわばり及び関節痛又は他の種類の急性もしくは慢性の疼痛又は疼痛状態、例えば痛風発作、滑液包炎、腱炎、歯痛、偏頭痛、下背部痛及び頚部痛、筋痛、捻挫、挫傷又は他の創傷、又はインフルエンザ又は他のウイルス感染又は普通の風邪と関連する症候；並びに神経障害性疼痛、（炎症性）肝臓病、卒中発作、てんかん、月経困難症、眼病、認知障害、例えば痴呆、退行性痴呆（例えばアルツハイマー病）又は細胞形質転換及び悪性形質転換及び転移性腫瘍増殖、例えば一定の癌性疾病、例えば結腸癌及び前立腺癌又は、ＨＥＲ−２／ｎｅｕの過剰発現と関連する癌（例えば乳癌）又は腺腫様の結腸直腸ポリープ（結腸癌の進行の危険性をこれにより減らす）又はＣＯＸ−２によって媒介される他の状態（例えば発癌の間にＣＯＸ−２の過剰発現によって媒介される状態）を挙げることができる。

本願において、ＣＯＸ−２阻害に反応を示し、内在性のＰＤＥ５阻害成分を有するＣＯＸ−２選択的なＮＳＡＩＤ（例えばコキシブのクラスからの）の使用によって治療、防止又は改善できる本発明の意味における特に適した疾病は、慢性の性質、特に慢性炎症性疾病（特にあらゆる種類の関節炎、例えばリウマチ様関節炎又は変形性関節症、例えば骨関節炎）又はアルツハイマー病又は一定の癌性疾病又は前立腺癌、例えば結腸直腸の腺腫又はポリープ（例えば突発性の腺腫様のポリープの防止又は腺腫の防止）からの疾病である。

更に本願では、ＣＯＸ−２阻害に反応を示し、内在性のＰＤＥ５阻害成分を有するＣＯＸ−２選択的なＮＳＡＩＤ（例えばコキシブのクラスからの）の使用によって治療、防止又は改善できる本発明の意味における特に適した疾病は、その高められた用量又は高い用量で治療、防止又は改善される疾病、及び／又はそれによって長期間にわたり治療、防止又は改善される疾病、及び／又は心血管疾病、例えば慢性の性質からの疾病又は状態、例えば前記の疾病又は状態の危険性のある患者群においてそれによって治療、防止又は改善される疾病である。

更に、本発明のもう一つの態様（態様ｂ）としては、本願に開示される知見の有用な重要性は、内在性のＰＤＥ５阻害成分を有するＣＯＸ−２選択的なＮＳＡＩＤ類を設計又は選択することによって、ＣＯＸ−２選択的なＮＳＡＩＤ類の使用と関連する心臓−腎臓疾病の危険性を下げるのに適しているということである。

このように本発明は、ＣＯＸ−２阻害に反応を示す疾病、例えば炎症性疾病を治療する一方で、心血管疾病、例えば心血管有害事象の危険性を下げるのに有用なＣＯＸ−２選択的なＮＳＡＩＤを同定する方法において、前記のＣＯＸ−２選択的なＮＳＡＩＤについて、内在性のＰＤＥ５阻害成分の存在を測定することを含む方法に関する。

更に本発明は、内在性のＰＤＥ５阻害成分を、ＣＯＸ−２を選択的に阻害する化合物、例えばコキシブの一体型の特性として用いる使用に関する。

更に本発明は、患者におけるＣＯＸ−２阻害に反応を示す疾病の治療方法において、ＣＯＸ−２選択的なＮＳＡＩＤ、例えばコキシブの、前記ＣＯＸ−２選択的なＮＳＡＩＤのＰＤＥ５阻害活性の測定によって選択された治療学的に影響を及ぼす量を投与することを含み、その際、前記患者に投与するために選択されたＣＯＸ−２選択的なＮＳＡＩＤが、ＣＯＸ−２阻害能の範囲でＰＤＥ５活性を阻害する方法に関する。

更に本発明は、患者におけるＣＯＸ−２阻害に反応を示す疾病の治療方法において、ＣＯＸ−２選択的なＮＳＡＩＤ、例えばコキシブの、前記ＣＯＸ−２選択的なＮＳＡＩＤのＰＤＥ５阻害活性の測定によって選択された治療学的に影響を及ぼす量を投与することを含み、その際、前記患者に投与するために選択されたＣＯＸ−２選択的なＮＳＡＩＤが、ＣＯＸ−２阻害能の範囲でＰＤＥ５活性を、約５０μＭ未満で、もう一つの実施態様においては約２０μＭ未満で阻害する方法に関する。

更に本発明は、患者におけるＣＯＸ−２阻害に反応を示す疾病の治療方法において、前記患者に、治療学的に影響を及ぼす量を投与することを含み、その量は、前記化合物のＣＯＸ阻害活性の測定と前記化合物のＰＤＥ５阻害活性の測定とによって選択され、その際、前記患者に投与するために選択された化合物は、約１μＭより大きい、有利には約２０μＭより大きいＣＯＸ−１のＩＣ₅₀を有し、約１μＭ未満の、有利には約０．５μＭ未満のＣＯＸ−２のＩＣ₅₀を有し、かつ約２０μＭ未満で、又はもう一つの実施態様においては、約１０μＭ未満で、又は更にもう一つの実施態様においては、約１μＭ未満でＰＤＥ５活性を阻害する方法に関する。

本発明は、内在性のＰＤＥ５阻害成分を有するＣＯＸ−２選択的なＮＳＡＩＤ類を包含する。これは、前記の試験を介した結果ＣＯＸ−２選択的なＮＳＡＩＤ類であり、かつ本願に挙げられるアッセイ又は類似のアッセイにおいて、前記の内在性のＰＤＥ５阻害成分を明示するあらゆる全ての化合物を含む；特に関心が持たれるのは、本願出願日前に、誰でも許可なく使用できる状況になく、かつ／又は内在性のＰＤＥ５阻害成分を有するＣＯＸ−２選択的なＮＳＡＩＤ類であるとして試験されていないか又は公知でない化合物である。

更に本発明は、内在性のＰＤＥ５阻害成分を有するＣＯＸ−２選択的なＮＳＡＩＤ類並びにそれらの製剤学的に認容性の誘導体（例えば塩、エステル、水和物、多形又は立体異性体）に関する。

更に本発明は、内在性のＰＤＥ５阻害成分を有するＣＯＸ−２選択的なＮＳＡＩＤと製剤学的に認容性の担体、ビヒクル又はアジュバントとを含有する医薬組成物に関する。

挙げることができる、内在性のＰＤＥ５阻害成分を有するＣＯＸ−２選択的なＮＳＡＩＤ類の例には、本発明はこれらに制限されないが、ニメスリド、ＣＧＰ２８２３８、Ｌ−７４５３３７及びセレコキシブが含まれる。

強調されるべき、内在性のＰＤＥ５阻害成分を有するＣＯＸ−２選択的なＮＳＡＩＤ類の例には、本発明はこれらに制限されないが、以下の化合物：セレコキシブが含まれる。

用語"製剤学的に認容性の塩"は、通常使用される塩を含み、遊離酸又は遊離塩基のアルカリ金属塩と付加塩とをなす。塩の性質は、様々であってよいが、但し製剤学的に認容性である。本発明の方法で使用するための化合物の好適な製剤学的に認容性の酸付加塩は、無機酸又は有機酸から製造することができる。係る無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸及びリン酸である。好適な有機酸は、脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族、複素環式の、カルボン酸及びスルホン酸のクラスの有機酸から選択することができ、その例は、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、４−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ステアリン酸、アルギニン酸、β−ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸及びガラクツロン酸である。本発明の方法で使用される化合物の好適な製剤学的に認容性の塩基付加塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛から構成される金属塩又はＮ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）及びプロカインから構成される有機塩を含む。これらの全ての塩は、慣用の手段によって、相応の化合物から、例えば好適な酸又は塩基と本発明による化合物とを反応させることによって製造することができる。

本発明の化合物、すなわち内在性のＰＤＥ５阻害成分を有するＣＯＸ−２選択的なＮＳＡＩＤ類並びにそれらの製剤学的な誘導体を製剤化して、医薬組成物にすることができ、そして治療学的に有効な用量を送達する任意の手段によって投与することができる。係る組成物は、経口、非経口で、吸入スプレイ、直腸内で、皮内で、経皮的に又は局所的に、慣用の無毒の製剤学的に認容性の所望な担体、アジュバント及びビヒクルを含有する投与単位製剤で投与することができる。局所投与は、経皮投与、例えば経皮パッチ又はイオン浸透装置の使用を必要とすることもある。本願で使用される用語である非経口とは、皮下的、静脈内、筋内又は胸骨内の注射又は点滴の技術を含む。制御放出調剤を使用することもできる。薬剤の製剤化は、例えばＨｏｏｖｅｒ，ＪｏｈｎＥ．著のＲｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ（１９７５）及びＬｉｂｅｒｍａｎ，Ｈ．Ａ．とＬａｃｈｍａｎ，Ｌ．編のＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＤｏｓａｇｅＦｏｒｍｓ，ＭａｒｃｅｌＤｅｃｋｅｒ，ＮｅｗＹｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．（１９８０）で議論されている。

有利には、本発明の化合物を含有する医薬組成物は、経口投与又は非経口投与（特に経口）に適合される。静脈内及び経口の投与、まず第一に経口投与が特に重要であると考慮される。

適当な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて、公知の方法により、注射可能な調剤、例えば無菌の注射可能な水性又は油性の懸濁液を処方することができる。滅菌の注射可能な調剤は、無毒の非経口的に認容性の希釈剤又は溶剤中の滅菌の注射可能な溶液又は懸濁液であってもよい。使用可能な認容性のビヒクル及び溶剤は、水、リンガー溶液及び等張塩化ナトリウム溶液であってよい。更に、無菌の不揮発性油が慣用的に溶剤又は懸濁媒体として使用される。この目的のために、合成モノ−又はジグリセリドを含む全ての無刺激不揮発性油を使用することができる。更に、脂肪酸、例えばオレイン酸が注射可能物質の製造において有用である。ジメチルアセトアミド、イオン性及び非イオン性の界面活性剤を含む界面活性剤、及びポリエチレングリコールを使用することができる。前記議論されたような溶剤及び湿潤剤の混合物も有用である。

本願で議論された化合物の直腸内投与用の坐剤は、有効剤と、好適な非刺激性の賦形剤、例えば通常の温度で固体であるが、直腸内温度で液状となり、従って直腸内で溶けて薬剤を放出するココアバター、合成のモノグリセリド、ジグリセリドもしくはトリグリセリド、脂肪酸又はポリエチレングリコール類とを混合することによって製造することができる。

経口投与用の固体剤形は、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉剤及び顆粒剤を含んでよい。係る固体剤形では、該化合物は、通常は、示される投与経路に適した１種以上のアジュバントと組み合わされる。経口投与される場合に、該化合物を、ラクトース、スクロース、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸及び硫酸のナトリウム塩及びカルシウム塩、ゼラチン、アカシアガム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン及び／又はポリビニルアルコールと混合し、次いで適切な投与のために錠剤化又はカプセル化することができる。係るカプセル剤又は錠剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロール中の有効化合物の分散液で提供できる制御放出製剤を含んでよい。カプセル剤、錠剤及び丸剤の場合に、該剤形は、また、緩衝剤、例えばクエン酸ナトリウム又は炭酸もしくは重炭酸マグネシウムもしくはカルシウムを含有してよい。錠剤及び丸剤は、更に、腸溶性被覆をもって製造することができる。

治療目的について、非経口投与用の製剤は、水性もしくは非水性の等張性の滅菌の注射溶液又は懸濁液の形態であってよい。これらの溶液及び懸濁液は、経口投与用の製剤で使用する場合に挙げた担体又は希釈剤１種以上を有する滅菌の粉末又は顆粒から製造することができる。該化合物は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、落花生油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム及び／又は種々の緩衝液中に溶解させることができる。他のアジュバント及び投与様式は、製薬分野で良く広範に知られている。

経口投与用の液体剤形は、当該技術分野で通常使用される不活性希釈剤、例えば水を含有する製剤学的に認容性のエマルジョン剤、液剤、懸濁液剤、シロップ剤及びエリキシル剤を含んでよい。係る組成物は、アジュバント、例えば湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤並びに甘味料、風味付け剤及び香料を含有してもよい。

典型的な皮膚用製剤及び経皮製剤は、慣用の水性又は非水性のビヒクル、例えばクリーム、軟膏、ローション又はペーストを含むか、又は薬用プラスター、パッチ又は膜の形態である。

有効化合物の投与量は、様々な要素、例えば投与様式、恒温動物種、体重、年齢及び／又は個体状態に依存しうる。一般に、該医薬組成物は、本発明による化合物を、約０．１〜２０００ｍｇの範囲で、有利には約０．５〜５００ｍｇの範囲で、最も有利には約１〜２００ｍｇの範囲で含有してよい。体重１ｋｇあたり約０．０１〜１００ｍｇ、有利には約０．１〜約５０ｍｇ、最も有利には約１〜２０ｍｇの日用量が適していることがある。該日用量は、１日あたり１〜４回の用量で投与することができる。

内在性のＰＤＥ５阻害成分を有するＣＯＸ−２選択的なＮＳＡＩＤがセレコキシブである場合に、使用される量は、１日当たりに体重１ｋｇあたりに、約１〜約２０ｍｇ、より有利には約１．４〜約８．６ｍｇ、更により有利には約２〜約３ｍｇの範囲内である。例えば、骨関節炎の治療のためのセレコキシブの用量は、１日当たり１００〜２００ｍｇであってよく、関節炎の治療のためには、１日当たり２００〜４００ｍｇであってよく、突発的な腺腫様のポリープの防止のためには、１日当たり４００ｍｇであってよく、腺腫の防止のためには、１日当たり４００〜８００ｍｇであってよく、アルツハイマー病の防止のためには、１日当たり４００ｍｇであってよい。

当業者は、その投与量を、Ｇｏｏｄｍａｎ & Ｇｏｌｄｍａｎ'ｓＴｈｅＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＢａｓｉｓｏｆＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，ＮｉｎｔｈＥｄｉｔｉｏｎ（１９９６），ＡｐｐｅｎｄｉｘＩＩ，ｐｐ．１７０７−１７１１及びＧｏｏｄｍａｎ & Ｇｏｌｄｍａｎ'ｓＴｈｅＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＢａｓｉｓｏｆＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，ＴｅｎｔｈＥｄｉｔｉｏｎ（２００１），ＡｐｐｅｎｄｉｘＩＩ，ｐｐ．４７５−４９３の指示によって決定することもできることを認識している。

本発明の化合物は、ＣＯＸ−２阻害に反応を示す疾病、例えば炎症性疾病、例えば前記の疾病の治療又は予防のために有用である。

特定の一実施態様においては、本発明の化合物は、前記の疾病の治療又は予防をする一方で、標準的な治療に通常関連する副作用、例えば心臓−腎臓副作用を最小限にするのに特に有用である。

更なる特定の一実施態様においては、本発明の化合物は、心血管疾病について非認容性の危険性（例えば重度の又は高い危険性）を有する患者群に、例えば心筋梗塞及び卒中発作の危険性が高い患者群に、例えば浮腫、高血圧、異常脂肪血症、既存の心血管疾病及び／又は心不全を伴う患者に使用するために特に適している。

当業者に知られるように、心血管疾病の危険性は、各単独の患者について、例えば個体の過敏性、患者の治療状態、過去の心血管疾病歴、重度の全身性並存疾患、同時薬物治療、治療期間などに依存して変動しうる。

更なる特定の一実施態様においては、本発明の化合物は、特に長期療法に有用である。

更なる特定の一実施態様においては、本発明の化合物は、特に高められた用量又は高用量の療法に有用である。

更なる特定の一実施態様においては、本発明の化合物は、特に長期間にわたる高められた用量の療法に有用である。

許容できない毒性学的作用、例えば心臓毒性学的作用は、本発明による化合物を、本発明に従って投与する場合には見込まれない。

組合せ物
更に、本発明の更なるもう一つの態様（態様ｃ）としては、ＣＯＸ−２選択的なＮＳＡＩＤの使用と関連する心血管及び／又は腎臓の疾病の危険性は、前記ＣＯＸ−２選択的なＮＳＡＩＤをＰＤＥ５インヒビターと組み合わせて適用したならば低減することができる。

このように、本発明は、ＰＤＥ５インヒビターとＣＯＸ−２選択的なＮＳＡＩＤ、特にコキシブを、ＣＯＸ−２阻害に反応を示す疾病を治療する一方で、心血管疾病の危険性を最小限にするにあたり組み合わせて用いる組み合わせ使用に関する。

本発明の範囲において、"組み合わせ使用"又は"と組み合わせて"とは、一方でＣＯＸ−２選択的なＮＳＡＩＤを、もう一方でＰＤＥ５インヒビターを、同時に、連続的に、別々に又は時間的にずらして投与することを意味する（例えば組み合わされた単位投与形として、別々の単位投与形として、隣接した不連続な単位投与形として、固定組合せ物又は非固定組合せ物として、小分けキットとして又は混合物として）。

更に本発明は、少なくとも１種のＣＯＸ−２選択的なＮＳＡＩＤ、例えばコキシブである第一の有効成分と、少なくとも１種のＰＤＥ５インヒビターである第二の有効成分とを含有し、療法において、例えばＣＯＸ−２阻害に反応を示す疾病の療法において、特に本願に挙げられる疾病の療法において、別々に、連続的に、同時に又は時間的にずらして使用するための組合せ物に関する。

更に本発明は、少なくとも１種のＣＯＸ−２選択的なＮＳＡＩＤ、例えばコキシブである第一の有効成分と、少なくとも１種のＰＤＥ５インヒビターである第二の有効成分とを含有し、療法において、例えば心血管疾病の防止において、例えば前記の疾病の防止において、別々に、連続的に、同時に又は時間的にずらして使用するための組合せ物に関する。

本発明の態様ｃによれば、"ＣＯＸ−２選択的なＮＳＡＩＤ類"という表現によって、シクロオキシゲナーゼ−１（ＣＯＸ−１）と比較した場合にシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）を優勢的に阻害する、選択的なＣＯＸ−２インヒビターが意味される。一実施態様においては、該化合物は、ヒト全血ＣＯＸ−２アッセイ（Ｂｒｉｄｅａｕｅｔａｌ．，ＩｎｆｌａｍｍＲｅｓ．，４５：６８−７４（１９９６）に記載される）において、約２μＭ未満のシクロオキシゲナーゼ−２のＩＣ₅₀を有し、かつ約５μＭより高いシクロオキシゲナーゼ−１のＩＣ₅₀を有し、またシクロオキシゲナーゼ−２阻害とシクロオキシゲナーゼ−１阻害との選択性比は、少なくとも１０、有利には少なくとも４０である。もう一つの実施態様においては、該化合物は、１μＭより高い、有利には２０μＭより高いシクロオキシゲナーゼ−１のＩＣ₅₀を有する及び／又は約１μＭ未満、有利には約０．５μＭ未満、より有利には約０．２μＭ未満のシクロオキシゲナーゼ−２のＩＣ₅₀を有する。

本発明の態様ｃの意味内でのＣＯＸ−２選択的なＮＳＡＩＤ類としては、例えばこれらに制限されないがＡＢＴ−９６３、ＢＭＳ−３４７０７０、ＣＳ−４０２、ＣＳ−７０６、Ｅ−６０８７、ＦＫ−３３１１、ＧＲ−２５３０３５、ＧＷ−４０６３８１、Ｌ−７４５３３７、Ｌ−７５２８６０、ＬＡＳ−３３８１５、ＬＡＳ−３４４７５、ＰＨ−６８６４６４、ＳＣ−５８２３６、ＳＶＴ−２０１６及びコキシブ系、例えばセレコキシブ、シミコキシブ、エトリコキシブ、フィロコキシブ、ルミラコキシブ、パレコキシブ、ロフェコキシブ、チルマコキシブ及びバルデコキシブ、特にセレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、パレコキシブ及びバルデコキシブ並びにこれらの化合物の薬理学的に認容性の誘導体（例えば塩、エステル、水和物、多形又は立体異性体）を挙げることができる。ここでは良好な経口利用可能性を有する物質が有利である。

本発明の態様ｃによれば、"ＰＤＥ５インヒビター"とは、他の公知の型のホスホジエステラーゼ、例えば１型、２型、３型、４型等（ＰＤＥ１、ＰＤＥ２、ＰＤＥ３、ＰＤＥ４等）と比較した場合に優先的に５型のホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ５）を阻害する、選択的なＰＤＥインヒビターを指す。本発明の態様ｃによれば、ＰＤＥ５を優勢的に阻害するＰＤＥインヒビターとは、公知の種類の他のホスホジエステラーゼ（例えば１型、２型、３型、４型など）の阻害についてのＩＣ₅₀と比較してより低い５型のホスホジエステラーゼについてのＩＣ₅₀を有する化合物を指し、例えばその際に、ＰＤＥ５阻害についてのＩＣ₅₀は、他の公知の種類のホスホジエステラーゼ、例えば１型、２型、３型、４型などのＩＣ₅₀より約１０倍低く、従ってＰＤＥ５の阻害がより強力である。

ホスホジエステラーゼインヒビターの活性及び選択性を決定するための方法は、当業者に公知である。この関連において、例えば、Ｔｈｏｍｐｓｏｎｅｔａｌ．（ＡｄｖＣｙｃｌＮｕｃｌＲｅｓ１０：６９−９２．１９７９）、Ｇｉｅｍｂｙｃｚｅｔａｌ（ＢｒＪＰｈａｒｍａｃｏｌ１１８：１９４５−１９５８，１９９６）及びＡｍｅｒｓｈａｍＰｈａｒｍａｃｉａＢｉｏｔｅｃｈのホスホジエステラーゼシンチレーション近接アッセイにより説明された方法を挙げてよい。

本発明の態様ｃの意味内でのＰＤＥ５インヒビターとしては、例えばこれらに制限されないが、以下の特許出願及び特許に例として明確に記載されているか、又は包括的に記載もしくは特許請求されているＰＤＥ５インヒビターを挙げることができる：ＷＯ９６２６９４０号、ＷＯ９６３２３７９号、ＥＰ０９８５６７１号、ＷＯ９８０６７２２号、ＷＯ００１２５０４号、ＥＰ０６６７３４５号、ＥＰ０５７９４９６号、ＷＯ９９６４００４号、ＷＯ９６０５１７６号、ＷＯ９３０７１２４号、ＷＯ９９００３７３号、ＷＯ９５１９９７８号、ＷＯ９４１９３５１号、ＷＯ９１１９７１７号、ＥＰ０４６３７５６号、ＥＰ０２９３０６３号、ＷＯ００１２５０３号、Ｗ０９８３８１６８号、ＷＯ９９２４４３３号、ＤＥ３１４２９８２号及びＵＳ５２９４６１２号。同様に本願では、良好な経口利用可能性を有する物質が有利である。

ＰＤＥ５インヒビターの例としてより挙げるに値しうる化合物は、３−エチル−８−［２−（４−モルホリニルメチル）ベンジルアミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−２−チオン、１−（２−クロロベンジル）−３−イソブチリル−２−プロピルインドール−６−カルボキサミド、９−ブロモ−２−（３−ヒドロキシプロポキシ）−５−（３−ピリジルメチル）−４Ｈ−ピリド［３．２．１−ｊｋ］−カルバゾール−４−オン、４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチルアミノ）−２−（１−イミダゾリル）−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン、６−（２−イソプロピル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−５−メチル）−５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、５−（４−メチルベンジル）−３−（１−メチル−４−フェニルブチル）−３，６−ジヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン、３−（１−メチル−４−フェニルブチル）−５−ピリジン−４−イルメチル−３，６−ジヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−（４−ブロモベンジル）−３−（１−メチル−４−フェニルブチル）−３，６−ジヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−ベンジル−３−（１−メチル−４−フェニルブチル）−３，６−ジヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−（３，４−ジメトキシベンジル）−３−（１−メチル−４−フェニルブチル）−３，６−ジヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−（３，４−ジクロロベンジル）−３−（１−メチル−４−フェニルブチル）−３，６−ジヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−ビフェニル−４−イルメチル−３−（１−メチル−４−フェニルブチル）−３，６−ジヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−（４−アミノベンジル）−３−（１−メチル−４−フェニルブチル）−３，６−ジヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−（ヒドロキシフェニルメチル）−３−（１−メチル−４−フェニルブチル）−３，６−ジヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−３−［１−メチル−４−フェニルブチル］−３，６−ジヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン、Ｎ−４−［３−（１−メチル−４−フェニルブチル）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルメチル］フェニルアセトアミド、５−ベンゾイル−３−（１−メチル−４−フェニルブチル）−３，６−ジヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン、３−（１−メチル−４−フェニルブチル）−５−［４−（モルホリン−４−スルフィニル）ベンジル］−３，６−ジヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン、３−（１−メチル−４−フェニルブチル）−５−［３−（モルホリン−４−スルホニル）ベンジル］−３，６−ジヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン、Ｎ−メチル−４−［３−（１−メチル−４−フェニルブチル）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルメチル］−ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−４−［３−（１−メチル−４−フェニルブチル）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルメチル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−［３−（１−メチル−４−フェニルブチル）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルメチル］ベンゼンスルホンアミド、エチル１−［３−［３−（１−メチル−４−フェニルブチル）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イルメチル］ベンゼンスルホニル］ピペリジンカルボキシレート、３−（１−メチル−４−フェニルブチル）−５−［４−（４−メチルピペラジン−１−スルホニル）ベンジル］−３，６−ジヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−３−［１−エチル−ヘプチル］−３，６−ジヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン、３−［１−（１−ヒドロキシエチル）−４−フェニルブチル］−５−［４−（モルホリン−４−スルホニル）ベンジル］−３，６−ジヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−［６−フルオロ−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−フラン−メタノール、１−ベンジル−６−フルオロ−３−［５−（ヒドロキシメチル）フラン−２−イル］−１Ｈ−インダゾール、２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−メトキシ−４−（２−メトキシエチルアミノ）−キナゾリン、１−［［３−（７，８−ジヒドロ−８−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−６−イル）−４−プロポキシフェニル］スルホニル］−４−メチルピペラジン、４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−フタラジン−６−カルボニトリル、１−［６−クロロ−４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）キナゾリン−２−イル］−ピペリジン−４−カルボン酸、（６Ｒ，１２ａＲ）−６−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−メチル−１，２，３，４，６，７，１２，１２ａ−オクタ−ヒドロピラジノ［２′，１′：６，１］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン（タダラフィル）、（６Ｒ，１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピラジノ−［２′，１′：６，１］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン、４−エトキシ−２−フェニルシクロヘプチルイミダゾール、（６−ブロモ−３−メトキシメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）メチルアミン、８−［（フェニルメチル）チオ］−４−（１−モルホリニル）−２−（１−ピペラジニル）ピリミジノ［４，５−ｄ］ピリミジン、（＋）−シス−５−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−３，４，５，６ａ，７，８，９−オクタヒドロシクロペンタ［４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４−オン、シス−２−ヘキシル−５−メチル−３，４，５，６ａ，７，８，９，９ａ−オクタヒドロシクロペンタ［４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４−オン、５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニルスルホニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾール［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（シルデナフィル）、１−［［３−（６，７−ジヒドロ−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−４−エトキシフェニル］スルホニル］−４−メチルピペラジン、２−（２−プロポキシフェニル）プリン−６（１Ｈ）−オン、２−（２−プロポキシフェニル）−１，７−ジヒドロ−５Ｈ−プリン−６−オン、メチル２−（２−メチルピリジン−４−イルメチル）−１−オキソ−８−（２−ピリミジニルメトキシ）−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ［２，７］ナフチリジン−３−カルボキシレート、メチル２−（４−アミノフェニル）−１−オキソ−７−（２−ピリジニルメトキシ）−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボキシレート、２−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）フェニル］−５−メチル−７−プロピルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）オン（バルデナフィル）、３，４−ジヒドロ−６−［４−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−１−ピペラジニル］−２（１Ｈ）−キノリノン（ベスナリノン）、１−シクロペンチル−３−メチル−６−（４−ピリジル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン、１−シクロペンチル−６−（３−エトキシ−４−ピリジニル）−３−エチル−１，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン、６−ｏ−プロポキシフェニル−８−アザプリン−６−オン、３，６−ジヒドロ−５−（ｏ−プロポキシフェニル）−７Ｈ−ｖ−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン、及び４−メチル−５−（４−ピリジニル）チアゾール−２−カルボキサミド並びにこれらの化合物の製剤学的に認容性の誘導体である。

本発明の明細書において、他に記載がない限り、有効化合物の製薬学的に認容性の誘導体とは、製薬学的に認容性の塩又は溶媒和物（例えば水和物）、そのような塩の製薬学的に認容性の溶媒和物、その製薬学的に認容性のＮ−オキシド又は製薬学的に認容性の塩又は溶媒和物を意味する。

本発明の態様ｃとの関連において好ましいＰＤＥ５インヒビターは、タダラフィル、シルデナフィル、バルデナフィル、ＵＫ３５７９０３、Ｅ４０１０、Ｅ８０１０及びＴＡ−１７９０、ＤＡ−８１５９、及びこれらの化合物の溶媒和化合物、多形及び／又は製剤学的に認容性の塩の群から選択される化合物である。

有利なＰＤＥ５インヒビターは、これによりシルデナフィル（これは、５−［２−エトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）フェニル］−１．６−ジヒドロ−１−メチル−３−プロピルピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オンである）、シルデナフィルの製剤学的に認容性の塩、又はシルデナフィルの製剤学的に認容性の塩の溶媒和化合物である。有利な一実施態様において、ＰＤＥ５インヒビターは、クエン酸シルデナフィル、化合物［１−［［３−（６，７−ジヒドロ−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５ーイル）−４−エトキシフェニル）スルホニル］−４−メチルピペラジンのクエン酸塩である。シルデナフィルの製造は、ＥＰ０４６３７５６号に開示されている。

その他の有利なＰＤＥ５インヒビターは、これによりバルデナフィル（これは、１−｛［３−（３，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−７−プロピルイミダゾ［５，１−ｆ］−ａｓ−トリアジン−２−イル）−４−エトキシフェニル］スルホニル｝４−エチルピペラジンである）、バルデナフィルの製剤学的に認容性の塩又はバルデナフィルの製剤学的に認容性の塩の溶媒和化合物である。バルデナフィルの製剤学的に認容性の塩の例は、塩酸バルデナフィル、塩酸バルデナフィルの三水和物、及び二塩酸バルデナフィルである。バルデナフィルは、Ｗ０９９／２４４３３から既知である。

その他の有利なＰＤＥ５インヒビターは、これによりタダラフィル（これは、（６Ｒ，１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−［３，４−（メチレンジオキシ）フェニル］ピラジノ［１’，２’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオンである）、タダラフィルの製剤学的に認容性の塩、又はタダラフィルの製剤学的に認容性の塩の溶媒和化合物である。タダラフィルは、Ｗ０９５／１９９７８から既知である。

本発明の態様ｃによる用語"組合せ物"は、固定組合せ物、非固定組合せ物又は小分けキットとして存在してよい。

"固定組合せ物"は、前記の第一の有効成分と第二の有効成分とが１つの単位用量で又は単一物で一緒に存在する組合せ物として定義される。"固定組合せ物"の一例は、前記の第一の有効成分と前記の第二の有効成分とが、例えば一製剤中に同時の投与のために混合物で存在する医薬組成物である。"固定組合せ物"のもう一つの例は、前記の第一の有効成分と前記の第二の有効成分とが、混合されることなく１つの単位で存在する医薬品組合せ物である。

"小分けキット"は、前記の第一の有効成分と前記の第二の有効成分とが１単位より多くで存在する組合せ物として定義される。"小分けキット"の一例は、前記の第一の有効成分と前記の第二の有効成分とが別々に存在する組合せ物である。小分けキットの成分は、別々に、連続的に、同時に又は時間的にずらして投与してよい。

更に本発明は、少なくとも１種のＣＯＸ−２選択的なＮＳＡＩＤ、例えばコキシブである第一の有効成分と、少なくとも１種のＰＤＥ５インヒビター、例えば本願に挙げられる１種以上のＰＤＥ５インヒビターである第二の有効成分と、場合により製剤学的に認容性の担体又は希釈剤とを含有し、療法において、別々に、連続的に、同時に又は時間的にずらして使用するための医薬組成物に関する。

更に本発明は、
ａ）少なくとも１種のＣＯＸ−２選択的なＮＳＡＩＤ、例えばコキシブを、製剤学的に認容性の担体又は希釈剤と一緒に製剤化したものと、
ｂ）少なくとも１種のＰＤＥ５インヒビター、例えば本願に挙げられる１種以上のＰＤＥ５インヒビターを、製剤学的に認容性の担体又は希釈剤と一緒に製剤化したものと
を含む組み合わせ製品に関する。

更に本発明は、ＣＯＸ−２選択的なＮＳＡＩＤ、例えばコキシブである第一の有効成分と製剤学的に認容性の担体又は希釈剤の調剤；ＰＤＥ５インヒビターである第二の有効成分と製剤学的に認容性の担体又は希釈剤の調剤を含む、療法において、同時に、連続的に、別々に又は時間的にずらして使用するための小分けキットに関する。

場合により、前記キットは、療法においてそれを使用するための、例えばＣＯＸ−２阻害に反応を示す疾病、例えば炎症性疾病の治療のためにそれを使用するための説明書を含む。

場合により、前記キットは、療法においてそれを使用するための、例えばＣＯＸ−２阻害に反応を示す疾病、例えば炎症性疾病、例えば慢性の性質の疾病を治療する一方で、選択的なＣＯＸ−２インヒビター単独の治療的使用と関連する心血管又は腎臓の副作用の危険性を下げるためにそれを使用するための説明書を含む。

本発明による小分けキットの第一の有効成分と第二の有効成分は、組合せ療法において、同時に、連続的に、別々に又は時間的にずらして使用するために後に一緒にされる別々の製剤（すなわち互いに独立している）として提供することができ、又は組合せ療法において、同時に、連続的に、別々に又は時間的にずらして使用するための組合せパッケージの別々のコンポーネントとして一緒に包装され一緒に存在することができる。

本発明による小分けキットの第一の有効成分と第二の有効成分の医薬製剤の型は同様であってよい、すなわち両方の成分は、別々の錠剤又はカプセル剤で製剤化されているか、又は一方の有効成分を錠剤又はカプセル剤として製剤化し、もう一方を、例えば静脈内投与用に製剤化する。

更に本発明は、少なくとも１種のＣＯＸ−２選択的なＮＳＡＩＤと少なくとも１種のＰＤＥ５インヒビターとを含有する、同時に、連続的に又は別々に投与するための組み合わせ調剤に関する。

この関連で、本発明は更に、抗炎症特性及び心保護特性を有する本発明による組合せ物、組成物、製剤、調剤又はキットに関する。

加えて更に、本発明は、本発明の態様ｃによる組合せ物、組成物、製剤、調剤又はキットを、ＣＯＸ−２選択的なＮＳＡＩＤ類の単独の使用と関連する心血管又は腎臓の疾病を防止又はそれから保護するための医薬製品、例えば市販パッケージ又は医薬品の製造において用いる使用に関する。

更に、本発明は、本発明の態様ｃによる組合せ物、組成物、製剤、調剤又はキットを、ＣＯＸ−２阻害に反応を示す疾病、特に本願に挙げられる疾病、例えば炎症性疾病、特に慢性の性質の疾病を治療、防止又は改善するための医薬製品、例えば市販パッケージ又は医薬品の製造において用いる使用に関する。

更に本発明は、ＰＤＥ５インヒビターを、ＣＯＸ−２選択的なＮＳＡＩＤの使用と関連する心血管疾病を防止するための医薬製品の製造において用いる使用に関する。

更に、本発明は、ＣＯＸ−２を選択的に（優勢的に）阻害する一方で、心血管疾病の危険性を低下させるための方法において、それを必要とする哺乳動物に、有効量のＣＯＸ−２選択的なＮＳＡＩＤ、例えばコキシブを、有効量のＰＤＥ５インヒビターと組み合わせて投与することを含む方法に関する。

更に本発明は、ＣＯＸ−２阻害に反応を示す疾病の治療、防止又は改善のための方法において、それを必要とするヒトを含む哺乳動物に、有効量のＣＯＸ−２選択的なＮＳＡＩＤ、例えばコキシブを、治療古学的に有効な量のＰＤＥ５インヒビターと組み合わせて投与することを含む方法に関する。

更に本発明は、ＣＯＸ−２阻害に反応を示す疾病の治療、防止又は改善をする一方で、心血管疾病の危険性を下げるための方法において、それを必要とするヒトを含む哺乳動物に、有効量のＣＯＸ−２選択的なＮＳＡＩＤ、例えばコキシブを、治療古学的に有効な量のＰＤＥ５インヒビターと組み合わせて投与することを含む方法に関する。

更に、本発明は、それを必要とする哺乳動物において、ＣＯＸ−２阻害に反応を示す疾病の治療、防止又は改善をする一方で、心血管及び／又は腎臓の副作用の危険性を下げる方法において、前記哺乳動物に、ＣＯＸ−２選択的なＮＳＡＩＤ類のクラスからの、例えばコキシブのクラスからの化合物の治療学的に有効かつ許容可能な量を、治療学的に有効かつ許容可能な量のＰＤＥ５インヒビターと組み合わせて投与することを含む方法に関する。

更に、本発明は、ＣＯＸ−２阻害に反応を示す疾病の治療、防止又は改善と、心血管疾病の危険性を下げるための、係る治療、防止又は改善と、心血管疾病の危険性の低下とを必要とするヒトを含む哺乳動物における方法において、前記哺乳動物に、治療学的に有効かつ許容可能な量のＣＯＸ−２選択的なＮＳＡＩＤ、例えばコキシブを、治療学的に有効かつ許容可能な量のＰＤＥ５インヒビターと組み合わせて投与することを含む方法に関する。

更に、本発明は、心血管疾病、例えばＣＯＸ−２選択的なＮＳＡＩＤ、例えばコキシブと関連する心血管疾病の防止のための、係る防止を必要とするヒトを含む哺乳動物における方法において、前記哺乳動物に、治療学的に有効かつ許容可能な量のＰＤＥ５インヒビターを、前記のＣＯＸ−２選択的なＮＳＡＩＤと組み合わせて投与することを含む方法に関する。

更に、本発明は、組合せ療法において、ＣＯＸ−２阻害に反応を示す疾病、例えば本願に挙げられる疾病又は状態を治療するための方法において、それを必要とする患者に、本願の態様ｃに記載される組合せ物、組成物、製剤、調剤又はキットを投与することを含む方法に関する。

更に本発明は、１種以上のＣＯＸ−２選択的なＮＳＡＩＤ類を、療法において、例えばＣＯＸ−２阻害に反応を示す疾病を治療する一方で、心臓−腎臓副作用を防止するための療法において１種以上のＰＤＥ５インヒビターと共に同時に、連続的に又は別々に使用するための説明書と一緒に含む市販パッケージに関する。

更に本発明は、１種以上のＰＤＥ５インヒビターを、療法において、例えばＣＯＸ−２阻害に反応を示す疾病を治療する一方で、心臓−腎臓副作用を防止するための療法において１種以上のＣＯＸ−２選択的なＮＳＡＩＤ類と共に同時に、連続的に又は別々に使用するための説明書と一緒に含む市販パッケージに関する。

本発明による組合せ療法に関して挙げられた組成物、組合せ物、調剤、製剤、キット又はパッケージは、また１種以上のＣＯＸ−２選択的なＮＳＡＩＤ類及び／又は１種以上のＰＤＥ５インヒビターを含んでよい。

本発明の態様ｃによれば、好適な製剤学的に認容性の塩とは、酸、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、酢酸、クエン酸、Ｄ−グルコン酸、安息香酸、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、酪酸、スルホサリチル酸、マレイン酸、ラウリン酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、シュウ酸、酒石酸、エンボン酸、ステアリン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸又は１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸との水溶性又は非水溶性の酸付加塩を指し、前記酸は、この酸が一塩基酸であるか又は多塩基酸であるかに依存して、及びどの塩が所望であるかに依存して、塩の製造において等モル量比又は等モルではない量比で使用される。更に、前記の活性化合物は、純粋な鏡像異性体として、又は任意の混合比での鏡像異性体混合物として存在してもよい。

更に、態様ｃによる適当な製薬学的に認容性の塩とは、塩基、例えばアルカリ金属（リチウム、ナトリウム、カリウム）又はカルシウム、アルミニウム、マグネシウム、チタン、アンモニウム、メグルミン又はグアニジウムとの塩をも指し、前記塩では、塩基が、塩の製造において等モル量比又はそれから逸脱した比でも使用される。

医薬品（医薬品製剤とも本発明において以後呼称される）として、本発明の態様ｃで挙げられる有効剤は、それ自体として、又は有利には適した製剤学的な助剤及び／又は賦形剤と組み合わせて、錠剤、被覆された錠剤、カプセル、カプレット、坐剤、パッチ（例えばＴＴＳとして）、エマルション、懸濁物、ゲル、溶液又は軟膏の形態で使用される。医薬品調剤は典型的には、活性化合物の全量を、総調剤に対して、０．０５〜９９％ｗ（質量％）の範囲で、より有利には０，１０〜７０％ｗの範囲で、更により有利には０．１０〜５０％ｗの範囲で含有する（全てのパーセンテージは質量に対する）。助剤及び／又は賦形剤の適切な選択により、前記活性化合物に及び／又は作用の所望の開始に、正確に適合した投与剤形（例えば、遅延性放出形、又は腸溶形）を達成することが可能である。

当業者はその専門知識により所望の医薬品調剤に適した助剤、アジュバント、希釈剤、担体又は賦形剤に精通している。溶剤、ゲル形成剤、錠剤助剤及び他の有効化合物担体の他に、例えば、酸化防止剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、矯臭剤、保存剤、可溶化剤、着色剤又は浸透促進剤及び錯化剤（例えばシクロデキストリン）を使用することができる。

態様ｃで挙げられる有効剤は、任意の許容される投与形で投与することができる。態様ｃで挙げられた有効剤の好ましい投与方法は、経口投与である。

本発明による組合せ物、組成物又はキットの第一の有効成分と第二の有効成分の量は、ＣＯＸ−２阻害に反応を示す疾病、特に本願に挙げられる疾病の１つ、例えば炎症性疾病の治療、予防又は改善のために治療学的に有効かつ許容可能な量を一緒に含有してよい。

投与されるＣＯＸ−２選択的なＮＳＡＩＤの投与量は、温血動物（哺乳動物）の種、体重、年齢及び個体状態と、投与の形態に依存する。約５０〜７０ｋｇの哺乳動物への経口投与のための単位投与量は、約５〜１５００ｍｇ、例えば１００〜１０００ｍｇ、有利には２００〜８００ｍｇの有効成分を含有してよい。単一投与単位の形態のＣＯＸ−２選択的なＮＳＡＩＤの製剤は、有利には約１％〜約９０％の有効成分を含有し、単一投与単位の形態でない製剤は、有利には約０．１％〜約２０％の有効成分を含有する。単一投与単位の形態、例えばカプセル剤、錠剤又は糖剤は、例えば約１ｍｇ〜約１５００ｍｇの有効成分を含有する。

一実施態様においては、ＣＯＸ−２選択的なＮＳＡＩＤがロフェコキシブである場合には、使用される量が、１日当たり体重１ｋｇあたりに、約０．１５〜約１．０ｍｇ、更により有利には約０．１８〜約０．４ｍｇの範囲内である。

更なるもう一つの実施態様においては、ＣＯＸ−２選択的なＮＳＡＩＤがエトリコキシブである場合には、使用される量が、１日当たり体重１ｋｇあたりに、約０．５〜約５ｍｇ、更により有利には約０．８〜約４ｍｇの範囲内であることが好ましい。

更に、内在性のＰＤＥ５阻害成分を有するＣＯＸ−２選択的なＮＳＡＩＤがセレコキシブである場合に、使用される量は、１日当たりに体重１ｋｇあたりに、約１〜約２０ｍｇ、より有利には約１．４〜約８．６ｍｇ、更により有利には約２〜約３ｍｇの範囲内である。例えば、骨関節炎の治療のためのセレコキシブの用量は、１日当たり１００〜２００ｍｇであってよく、関節炎の治療のためには、１日当たり２００〜４００ｍｇであってよく、突発的な腺腫様のポリープの防止のためには、１日当たり４００ｍｇであってよく、腺腫の防止のためには、１日当たり４００〜８００ｍｇであってよく、アルツハイマー病の防止のためには、１日当たり４００ｍｇであってよい。

ＣＯＸ−２選択的なＮＳＡＩＤがバルデコキシブである場合には、使用される量が、１日当たり体重１ｋｇあたりに、約０．１〜約５ｍｇ、更により有利には約０．８〜約４ｍｇの範囲内であることが好ましい。

更なる一実施態様においては、ＣＯＸ−２選択的なＮＳＡＩＤがパレコキシブである場合には、使用される量が、１日当たり体重１ｋｇあたりに、約０．１〜約５ｍｇ、更により有利には約１〜約３ｍｇの範囲内であることが好ましい。

更なる一実施態様においては、ＣＯＸ−２選択的なＮＳＡＩＤがルミラコキシブである場合には、使用される量が、１日当たり体重１ｋｇあたりに、約０．０７〜約１０ｍｇ、更により有利には約０．１〜約７ｍｇの範囲内であることが好ましい。

セレコキシブ、ロフェコキシブ、ルミラコキシブ及びバルデコキシブについての錠剤製剤は、商標名Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標）、Ｖｉｏｘｘ（登録商標）、Ｐｒｅｘｉｇｅ（登録商標）及びＢｅｘｔｒａ（登録商標）としてそれぞれ公知である。

治療効果の達成に必要なＰＤＥ５インヒビター、又はそれらの製剤学的に許容性の誘導体の量は当然のように、特定の化合物、投与経路、治療される被験者、及び治療される特定の疾患又は疾病により変化する。単独療法としては、ＰＤＥ５インヒビターは一般的に、成人したヒトに経口投与により１〜１００ｍｇの一日量で投与される。単独療法としては、シルデナフィル、バルデナフィル及びタダラフィルは一般的に、成人したヒトに経口投与により１〜１００ｍｇの一日量で投与される。

シルデナフィルについての市販の錠剤製剤は、２５、５０又は１００ｍｇのシルデナフィルを含有する。バルデナフィルについての市販の錠剤製剤は、５、１０又は２０ｍｇのバルデナフィルを含有する。タダラフィルについての市販の錠剤製剤は、１０又は２０ｍｇのタダラフィルを含有する。

シルデナフィル、タダラフィル及びバルデナフィルのための錠剤製剤はそれぞれ商標名Ｖｉａｇｒａ（登録商標）、Ｃｉａｌｉｓ（登録商標）及びＬｅｖｉｔｒａ（登録商標）として市販されている。

本発明を詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらの記載される特性又は実施態様のみに制限されるものではない。当業者に明らかなように、記載される本発明に対する改変、類推、変更、誘導、対応及び適合はこの分野で知られる知識及び／又は、特に本発明の開示（例えば明示、暗示又は本来の開示）に基づき、付随する特許請求の範囲の範囲によって定義される本発明の主旨及び範囲から逸脱することなくなされてよい。

以下の実施例は本発明を更に説明するものであり、それを制限するものではない。

実施例
生物学的調査
ホスホジエステラーゼ５イソ酵素は、種々の細胞型（例えば平滑筋細胞及び血小板）及び組織において発現されていることが示されている（Ｌｉｎｅｔａｌ．ＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｔｈｒｅｅｉｓｏｆｏｒｍｓｏｆｃＧＭＰ−ｂｉｎｄｉｎｇｃＧＭＰ−ｓｐｅｃｉｆｉｃｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ（ＰＤＥ５）ｉｎｈｕｍａｎｐｅｎｉｌｅｃａｖｅｒｎｏｓｕｍ，ＢｉｏｃｈｅｍＢｉｏｐｈｙｓＲｅｓＣｏｍｍｕｎ．（２０００），２６８：６２８−６３５；Ｋｏｔｅｒａｅｔａｌ．ＧｅｎｏｍｉｃｏｒｉｇｉｎａｎｄｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｔｗｏｖａｒｉａｎｔｓｏｆｃＧＭＰ−ｂｉｎｄｉｎｇｃＧＭＰ−ｓｐｅｃｉｆｉｃｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅｓ，ＥｕｒＪＢｉｏｃｈｅｍ（１９９９），２６２：８６６−８７３）。ヒトにおいて今までに、ｐｄｅ５Ａ遺伝子の４種のスプライシング変異体が同定されており（ＰＤＥ５Ａ１、５Ａ２、５Ａ３、５Ａ４）、それらは組織及び細胞性の分布において様々である。ホスホジエステラーゼ−５の基質は、サイクリックＧＭＰであり、それは加水分解されてＧＭＰとなる。このようにＰＤＥ５は、種々の細胞応答の調節と関連する主要なセカンドメッセンジャーであるｃＧＭＰの細胞内濃度を制御する。例えばｃＧＭＰは、様々な種において、平滑筋細胞の増殖と弛緩を制御し、かつ血小板の活性（凝集、メディエーター放出、接着）を制御することが示されている（Ｏｓｉｎｓｋｉｅｔａｌ．Ａｎｔｉｍｉｔｏｇｅｎｉｃａｃｔｉｏｎｓｏｆｏｒｇａｎｉｃｎｉｔｒａｔｅｓａｒｅｐｏｔｅｎｔｉａｔｅｄｂｙｓｉｌｄｅｎａｆｉｌａｎｄｍｅｄｉａｔｅｄｖｉａａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅ，Ａ．ＭｏｌＰｈａｒｍａｃｏｌ．２００１，５９：１０４４−１０５０，Ｗａｌｌｉｓｅｔａｌ．Ｔｉｓｓｕｅｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎｏｆｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅｆａｍｉｌｉｅｓａｎｄｔｈｅｅｆｆｅｃｔｓｏｆｓｉｌｄｅｎａｆｉｌｏｎｔｉｓｓｕｅｃｙｃｌｉｃｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，ｐｌａｔｅｌｅｔｆｕｎｃｔｉｏｎ，ａｎｄｔｈｅｃｏｎｔｒａｃｔｉｌｅｒｅｓｐｏｎｓｅｓｏｆｔｒａｂｅｃｕｌａｅｃａｒｎｅａｅａｎｄａｏｒｔｉｃｒｉｎｇｓｉｎｖｉｔｒｏ，ＡｍＪＣａｒｄｉｏｌ．（１９９９），８３：３Ｃ−１２Ｃ；Ｈｉｒｏｓｅｅｔａｌ．，ＫＦ３１３２７，ａｎｅｗｐｏｔｅｎｔａｎｄｓｅｌｅｃｔｉｖｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｏｆｃｙｃｌｉｃｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ５，ＥｕｒＪＰｈａｒｍａｃｏｌ（２００１）４３１：１７−２４）。しかしながら、ｃＧＭＰの生理学的作用は、多数の生理学的作用に及び、その作用は一部ではｃＧＭＰによるプロテインキナーゼＧの活性化によるものである。ｃＧＭＰの増強された濃度は、ホスホジエステラーゼ−２を活性化し、そしてホスホジエステラーゼ−３を阻害することが知られている。前記の２種のホスホジエステラーゼはまたｃＡＭＰを加水分解するので、ＰＤＥ５インヒビターによるｃＧＭＰの調節は、またｃＡＭＰシグナル伝達に影響を及ぼし、それによりＰＤＥ５インヒビターにより誘導される作用の複雑性を強める。

ＰＤＥ５活性の阻害の測定方法
ＰＤＥ５Ａ１（ＧＢ番号ＡＦ０４３７３１）を、腎臓のｃＤＮＡからＰＣＲを介してクローニングした。５′断片を、ＯＺ４８９（５'−ＡＴＧＧＡＧＣＧＧＧＣＣＧＧＣＣＣＣＡＧＣＴＴ−３'）とＯＺ４９３（５'−ＧＴＧＴＴＣＴＧＡＡＴＴＣＣＣＡＡＧＣＣ−３'）とで増幅し、３′断片を、ＯＺ４９２（５'−ＧＧＣＴＴＧＧＧＡＡＴＴＣＡＧＡＡＣＡＣ−３'）とＯＺ４９０（５'−ＴＣＡＧＴＴＣＣＧＣＴＴＧＧＣＣＴＧＧＣＣＧＣＴＴ−３'）とで増幅した。両方の断片を、ｐＣＲ２．１−Ｔｏｐｏ中にクローニングした。プライマーＯＺ４９３とＯＺ４９２は、翻訳された配列に影響を及ぼさないが、ＥｃｏＲＩ切断部位を導入するヌクレオチド置換を有する。２つの断片を、ＥｃｏＲＩによってクローニングベクターから切り出し、そして単一のライゲーション反応でｐＢＰ９中に一緒にサブクローニングすることで、構築物ＰＺ２８７が得られた。ＰＺ２８７中のＯＲＦは、プロモーターに対して逆方向である。正しい発現のために、ＸｍａＩ／ＳａｃＩを用いてｐＢａｃＰａｋ８中にサブクローニングした。

組み換えバキュウロウイルスをＳＦ９昆虫細胞で相同組み換えによって作成した。発現プラスミドを標準的プロトコール（ファーミンジェン、ハンブルク）を使用してＢａｃ−Ｎ−Ｂｌｕｅ（インビトロジェン、フローニンゲン、ＮＬ）又はＢａｃｕｌｏ−ＧｏｌｄＤＮＡ（ファーミンジェン、ハンブルク）と一緒に同時トランスフェクションさせた。野生型のウイルス不含の組み換えウイルス上清をプラークアッセイ法を用いて選択した。次いで、高力価のウイルス上清を３回増幅することによって製造した。ＰＤＥを、血清不含のＳＦ９００培地（ライフテクノロジーズ、ペイズリー、ＵＫ）中で１〜１０のＭＯＩ（感染多重度）で２×１０⁶細胞／ｍｌで感染させることによってＳＦ２１細胞中に発現させた。該細胞を２８℃で４８〜７２時間培養し、次いでこれらの細胞を１０００ｇ及び４℃で５〜１０分間かけてペレット化した。

ＳＦ２１昆虫細胞を約１０⁷細胞／ｍｌの濃度で氷冷（４℃）均質化バッファー（２０ｍＭのＴｒｉｓ、ｐＨ８．２、以下のものを含有する：１４０ｍＭのＮａＣｌ、３．８ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＥＧＴＡ、１ｍＭのＭｇＣｌ₂、１０ｍＭのβ−メルカプトエタノール、２ｍＭのベンズアミジン、０．４ｍＭのＰｅｆａｂｌｏｃｋ、１０μＭのロイペプチン、１０μＭのペプスタチンＡ、５μＭのトリプシンインヒビター）中で再懸濁させ、そして超音波により破砕させた。均質物を次いで１０００×ｇで１０分間遠心分離し、そして上清を引き続きの使用まで−８０℃で貯蔵した（以下参照）。タンパク質含量をブラッドフォード法（ＢｉｏＲａｄ、ミュンヘン）によってスタンダードとしてＢＳＡを用いて測定した。

ＰＤＥ５Ａ１活性を前記化合物によって、アマシャムバイオサイエンス（手順説明書"ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ［３Ｈ］ｃＡＭＰＳＰＡｅｎｚｙｍｅａｓｓａｙ，ｃｏｄｅＴＲＫＱ７０９０"を参照のこと）によって提供された改変されたＳＰＡ（シンチレーション近接アッセイ）試験において、９６ウェルのマイクロタイタープレート（ＭＴＰ）中で実施して阻害する。試験容量は１００μｌであり、これは２０ｍＭのＴｒｉｓバッファー（ｐＨ７．４）、０．１ｍｇのＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）／ｍｌ、５ｍＭのＭｇ²⁺、０．５μＭのｃＧＭＰ（約５００００ｃｐｍのトレーサーとしての［³Ｈ］ｃＧＭＰを含む）、１μＭのそれぞれのＤＭＳＯ中希釈物及び効率的な組み換えＰＤＥ（１０００×ｇ上清、上記参照）を含有し、１０〜２０％のｃＧＭＰが前記の試験条件下に変換されることを保証した。アッセイにおけるＤＭＳＯの最終濃度（１％ｖ／ｖ）は実質的に調査されるＰＤＥの活性に影響を及ぼさない。３７℃で５分間プレインキュベートした後に、基質（ｃＧＭＰ）を添加することによって反応を開始させ、そしてアッセイ物を更に１５分間インキュベートし、次いでＳＰＡビーズ（５０μｌ）を添加することによって反応を停止させた。製造元の説明に従って、ＳＰＡビーズを事前に水中に再懸濁させるが、次いで水中で１：３（ｖ／ｖ）に希釈し、希釈された溶液も３ｍＭのＩＢＭＸを含有し、それによりＰＤＥ活性の完全な停止を保証した。該ビーズが沈殿した後に（＞３０分）、ＭＴＰの分析を市販のルミネッセンス検出装置において行う。化合物のＰＤＥ活性の阻害についての相応のＩＣ₅₀値を濃度−作用曲線から非線形回帰によって測定する。

前記のアッセイで測定された代表的な阻害値は、以下の表Ａからわかる。

表Ａ
ＰＤＥ５活性の阻害

方法：潅流されたモルモットのランゲンドルフ心臓
（変更点：潅流への大量注射）
モルモット（雄、ダンキンハートレー、４００〜５００ｇ；チャールズリバー社、ドイツ・Ｓｕｉｚｆｅｌｄ在）を、Ｍａｄｒｏｌｏｎ（登録商標）ケージ（ＩＶ型）中で、食料（維持用食餌、番号３４１８、Ｐｒｏｖｉｍｉ−Ｋｌｉｂａ社、ＣＨ−４３０３Ｋａｉｓｅｒａｕｇｓｔ）と水に自由に到達できるように保持し、頸椎脱臼によって屠殺し、そして胸腔を開けた。心臓を、すばやく切除し、そしてクレブス・ヘンゼライト溶液を用いて８０ｃｍＨ₂Ｏ（６２ｍｍＨｇ）の一定圧で大動脈の逆行性のカニューレ挿入によってランゲンドルフ装置中で潅流させた。クレブス・ヘンゼライト溶液は、以下のように構成されている（ｍＭ：ＮａＣｌ１１８、ＫＣｌ４．７、ＣａＣｌ₂ １．９、ＭｇＳＯ₄ １．２、ＫＨ₂ＰＯ₄ １．２、ＮａＨＣＯ₃ ２５．０及びグルコース５．０、３７℃、９５％のＯ₂／５％のＣＯ₂（ｖ／ｖ）でガス処理）。左心房での切開を通じて、Ｓｔａｔｈａｍ社製のＰ２３Ｄｂ型圧力変換器に接続された水で満たされたバルーンカテーテルを、左心室に導入し、そして４０ｍｍＨｇの圧力に前負荷して、拡張期圧を模倣した。

前冠状潅流液流（ｐｒｅｃｏｒｏｎａｒｙｐｅｒｆｕｓａｔｅｆｌｏｗ）（ＣＦ、１１〜１３ｍｌ／分の初期平均受動流（ｐａｓｓｉｖｅｆｌｏｗ））が、電磁流量計を用いて測定された。拡張期血圧を収縮期血圧から差し引くことによって計算された左心室等容性圧力振幅（ＬＶＰ）の変化と、最大左心室圧力上昇（ｄＰ／ｄｔ_max）の速度と、自発拍動心拍数（ＨＲ）とを、連続的に記録し、そしてデータ収集システム（Ｎｏｔｏｃｏｒｄ，ｈｅｍｖｅｒｓｉｏｎ３．３；Ｆ−７８２９０Ｃｒｏｉｓｓｙ）によってモニタリングした。

少なくとも１時間の潅流と、全ての心臓パラメータが安定化した後に、試験薬剤を、１００μｌのボーラスとして２秒以内で、大動脈流に接続された潅流チューブ中に直接注入し、そして先の用量がその冠状動脈拡張応答をもたらし、かつ潅流が事前薬剤値に再び戻った後に三倍に増大させた。心臓パラメータの薬剤に誘導された変化を、初期の事前薬剤値の百分率として表現する。

Claims

内在性のＰＤＥ５阻害成分を有するＣＯＸ−２選択的なＮＳＡＩＤ類のクラスからの、例えばコキシブのクラスからの化合物を、ＣＯＸ−２選択的なＮＳＡＩＤ類の治療的使用と関連する心血管疾病の防止において使用するための医薬組成物の製造において用いる使用。
内在性のＰＤＥ５阻害成分を有するＣＯＸ−２選択的なＮＳＡＩＤ類のクラスからの、例えばコキシブのクラスからの化合物を、ＣＯＸ−２阻害に反応を示す疾病の治療又は予防において、心血管疾病の危険性のある患者群で、例えば心筋梗塞及び卒中発作の危険性が高い患者群で、例えば浮腫、高血圧、異常脂肪血症、既存の心血管疾病及び／又は心不全を伴う患者で使用するための医薬組成物の製造において用いる使用。
内在性のＰＤＥ５阻害成分を有するＣＯＸ−２選択的なＮＳＡＩＤ類のクラスからの、例えばコキシブのクラスからの化合物を、ＣＯＸ−２阻害に反応を示す疾病の長期の及び／又は高用量の治療又は予防において使用するための医薬組成物の製造において用いる使用。
内在性のＰＤＥ５阻害成分を有するＣＯＸ−２選択的なＮＳＡＩＤ類のクラスからの、例えばコキシブのクラスからの化合物を、ＣＯＸ−２阻害に反応を示す疾病の治療又は予防をする一方で、心血管疾病の危険性を低下させるのに使用するための医薬組成物の製造において用いる使用。
心血管疾病を防止するための、係る防止を必要とする哺乳動物における方法において、前記哺乳動物に、内在性のＰＤＥ５阻害成分を有するＣＯＸ−２選択的なＮＳＡＩＤ類のクラスからの、例えばコキシブのクラスからの化合物の治療学的に有効かつ許容可能な量を投与することを含む方法。
被験者におけるＣＯＸ−２阻害に反応を示す疾病の治療、防止又は改善を、それを必要とする患者にＣＯＸ−２選択的なＮＳＡＩＤ類のクラスからの化合物を投与することによって行う方法において、それを必要とする哺乳動物に、内在性のＰＤＥ５阻害成分を有するＣＯＸ−２選択的なＮＳＡＩＤ類のクラスからの、例えばコキシブのクラスからの化合物の治療学的に有効かつ許容可能な量を投与することを含む方法。
ＣＯＸ−２阻害に反応を示す疾病の治療、防止又は改善をする一方で、心血管疾病の危険性を低下させるための、それを必要とする哺乳動物における方法において、前記哺乳動物に、内在性のＰＤＥ５阻害成分を有するＣＯＸ−２選択的なＮＳＡＩＤ類のクラスからの、例えばコキシブのクラスからの化合物の治療学的に有効かつ許容可能な量を投与することを含む方法。
ＣＯＸ−２阻害に反応を示す疾病の治療、防止又は改善のための、係る治療、防止又は改善を必要とし、かつ心血管疾病の危険性のある患者群における方法において、前記哺乳動物に、内在性のＰＤＥ５阻害成分を有するＣＯＸ−２選択的なＮＳＡＩＤ類のクラスからの、例えばコキシブのクラスからの化合物の治療学的に有効かつ許容可能な量を投与することを含む方法。
請求項１から８までのいずれか１項記載の使用又は方法であって、内在性のＰＤＥ５阻害成分を有するＣＯＸ−２選択的なＮＳＡＩＤ類のクラスからの化合物が、セレコキシブである使用又は方法。
少なくとも１種のＣＯＸ−２選択的なＮＳＡＩＤ類のクラスからの、例えばコキシブのクラスからの化合物である第一の有効成分と、少なくとも１種のＰＤＥ５インヒビターである第二の有効成分とを含有し、治療において、例えばＣＯＸ−２阻害に反応を示す疾病の治療又は予防において、別々に、連続的に、同時に又は時間的にずらして使用するための組合せ物。
請求項１０記載の組合せ物を、ＣＯＸ−２阻害に反応を示す疾病の治療又は予防をする一方で、ＣＯＸ−２選択的なＮＳＡＩＤ類の単独での使用と関連する心血管疾病から保護するための医薬製品の製造において用いる使用。
ＣＯＸ−２阻害に反応を示す疾病の治療、防止又は改善をするための、それを必要とする哺乳動物における方法において、前記哺乳動物に、ＣＯＸ−２選択的なＮＳＡＩＤ類のクラスからの、例えばコキシブのクラスからの化合物の治療学的に有効かつ許容可能な量を、治療学的に有効かつ許容可能な量のＰＤＥ５インヒビターと組み合わせて投与することを含む方法。
ＣＯＸ−２阻害に反応を示す疾病の治療、防止又は改善をする一方で、ＣＯＸ−２選択的なＮＳＡＩＤ類の治療的使用と関連する心血管及び／又は腎臓の副作用の危険性を下げるための、それを必要とする哺乳動物における方法において、前記哺乳動物に、ＣＯＸ−２選択的なＮＳＡＩＤ類のクラスからの、例えばコキシブのクラスからの化合物の治療学的に有効かつ許容可能な量を、治療学的に有効かつ許容可能な量のＰＤＥ５インヒビターと組み合わせて投与することを含む方法。
ＣＯＸ−２選択的なＮＳＡＩＤ類のクラスからの、コキシブのクラスからの化合物の使用と関連する心血管疾病を防止するための、係る防止を必要とする哺乳動物における方法において、治療学的に有効かつ許容可能な量のＰＤＥ５インヒビターを、ＣＯＸ−２選択的なＮＳＡＩＤ類のクラスからの前記化合物と組み合わせて投与することを含む方法。
請求項１０から１４までのいずれか１項記載の使用、方法又は組合せ物であって、ＣＯＸ−２選択的なＮＳＡＩＤ類のクラスからの化合物が、セレコキシブ、シミコキシブ、エトリコキシブ、フィロコキシブ、ルミラコキシブ、パレコキシブ、ロフェコキシブ、チルマコキシブ及びバルデコキシブから選択される使用、方法又は組合せ物。
ＰＤＥ５インヒビターを、ＣＯＸ−２選択的なＮＳＡＩＤの単独での使用と関連する心血管疾病の防止のための医薬製品の製造において用いる使用。
請求項１０から１６までのいずれか１項記載の使用、方法又は組合せ物であって、ＰＤＥ５インヒビターが、シルデナフィル、タダラフィル及びバルデナフィルから選択される使用、方法又は組合せ物。
哺乳動物において、ＣＯＸ−２を選択的に又は優勢的に阻害する一方で、心血管疾病の危険性を低下させるための方法において、前記哺乳動物に、
内在性のＰＤＥ５阻害成分を有するＣＯＸ−２選択的なＮＳＡＩＤ類のクラスからの、例えばコキシブのクラスからの化合物の有効量か、又は
ＣＯＸ−２選択的なＮＳＡＩＤ類のクラスからの、例えばコキシブのクラスからの化合物の有効量か、
のいずれかを、有効量のＰＤＥ５インヒビターと組み合わせて投与することを含む方法。
ＣＯＸ−２阻害に反応を示す疾病を治療する一方で、心血管疾病の危険性を低下させるために有用なＣＯＸ−２選択的なＮＳＡＩＤ類のクラスからの化合物を同定するための方法において、前記のＣＯＸ−２選択的なＮＳＡＩＤ類のクラスからの化合物について、内在性のＰＤＥ５阻害成分の存在を測定することを含む方法。
患者において、ＣＯＸ−２阻害に反応を示す疾病を治療する方法において、前記患者に、ＣＯＸ−２選択的なＮＳＡＩＤ類のクラスからの、例えばコキシブのクラスからの化合物であって、前記のＣＯＸ−２選択的なＮＳＡＩＤ類のクラスからの化合物のＰＤＥ５阻害活性を測定することによって選択された化合物の治療学的に有効な量を投与することを含み、その際、前記患者に投与するために選択されたＣＯＸ−２選択的なＮＳＡＩＤ類のクラスからの化合物が、約５０μＭ未満でＰＤＥ５活性を阻害する方法。
請求項１から２０までのいずれか１項記載の使用、組合せ物又は方法であって、ＣＯＸ−２阻害に反応を示す疾病が、慢性炎症性疾病、例えばリウマチ様関節炎を含むあらゆる種類の関節炎又は骨関節炎を含む変形性関節症；退行性痴呆、例えばアルツハイマー病；及び一定の癌性もしくは前癌性の疾病、例えば結腸直腸の腺腫もしくはポリープから選択される使用、組合せ物又は方法。
請求項１から２１までのいずれか１項記載の使用又は方法であって、心血管疾病が、心血管性又は血栓塞栓性の有害事象、例えば心筋梗塞又は脳血管事故、例えば心臓発作又は卒中発作である使用又は方法。