JP2008533090A - 心血管疾患の防止方法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、有益な治療プロフィールを有するCOX−2選択的なNSAID類を選択するための方法に関する。更に、本発明は、これらの選択されたCOX−2選択的なNSAID類を、一定の疾病の治療において用いる使用に関する。なお更に本発明は、COX−2選択的なNSAID類を含有する組合せ物並びにこれらの組合せ物の使用に関する。
Description
本発明は、有益な治療プロフィールを有するCOX−2選択的なNSAID類を選択するための方法に関する。更に、本発明は、これらの選択されたCOX−2選択的なNSAID類を、一定の疾病の治療において用いる使用に関する。なおも更に本発明は、COX−2選択的なNSAID類を含む組合せ物並びにこれらの組合せ物の使用に関する。
技術的背景
シクロオキシゲナーゼは、プロスタグランジン合成カスケードの律速段階を触媒する。産生されたプロスタグランジンは、炎症プロセスと生理学的プロセスにおける主要なメディエーターである。新規の選択的なCOX−2インヒビターの発見は、非選択的なNSAID類と比較して、これらのクラスの良好な胃腸安全性をもたらした。しかしながら、最近の臨床研究からのデータによれば、その良好なGIプロフィールにもかかわらず、コキシブ系の高められた心血管への危険性が実証された。この考察の説明は、抗凝集性で血管拡張性の主要なプロスタノイドであるプロスタサイクリンの非競合的な阻害であると考えられる一方で、実質的な凝固系のプロスタノイドであるトロンボキサンは影響を受けていなかった。もう一つの強力な血管拡張剤及び抗凝固剤は、窒素酸化物(NO)である。NOの生理学的効果は、可溶性のグアニル酸シクラーゼを介して媒介され、それはまたサイクリックGMPを産生する。PDE5は、cGMP分解を担う最も支配的な酵素である。このように、PDE5阻害は、NOの作用を強化することができ、それによりプロスタサイクリンの産生低下を補償しうる。
シクロオキシゲナーゼは、プロスタグランジン合成カスケードの律速段階を触媒する。産生されたプロスタグランジンは、炎症プロセスと生理学的プロセスにおける主要なメディエーターである。新規の選択的なCOX−2インヒビターの発見は、非選択的なNSAID類と比較して、これらのクラスの良好な胃腸安全性をもたらした。しかしながら、最近の臨床研究からのデータによれば、その良好なGIプロフィールにもかかわらず、コキシブ系の高められた心血管への危険性が実証された。この考察の説明は、抗凝集性で血管拡張性の主要なプロスタノイドであるプロスタサイクリンの非競合的な阻害であると考えられる一方で、実質的な凝固系のプロスタノイドであるトロンボキサンは影響を受けていなかった。もう一つの強力な血管拡張剤及び抗凝固剤は、窒素酸化物(NO)である。NOの生理学的効果は、可溶性のグアニル酸シクラーゼを介して媒介され、それはまたサイクリックGMPを産生する。PDE5は、cGMP分解を担う最も支配的な酵素である。このように、PDE5阻害は、NOの作用を強化することができ、それによりプロスタサイクリンの産生低下を補償しうる。
発明の開示
非ステロイド系の抗炎症薬(NSAID類)、特に一定の選択的なシクロオキシゲナーゼ2(COX−2)インヒビター(例えば一定のコキシブ系)の使用は、腎疾病又は心血管疾病、例えば心血管有害事象、例えば心筋梗塞又は脳血管性偶発症状の危険と関連することがあり、それらの広範な臨床的使用を制限する。
非ステロイド系の抗炎症薬(NSAID類)、特に一定の選択的なシクロオキシゲナーゼ2(COX−2)インヒビター(例えば一定のコキシブ系)の使用は、腎疾病又は心血管疾病、例えば心血管有害事象、例えば心筋梗塞又は脳血管性偶発症状の危険と関連することがあり、それらの広範な臨床的使用を制限する。
幾つかのNSAID類がインビトロでホスホジエステラーゼ5(PDE5)を阻害する役割における調査は、有利なCOX−2選択性を有するNSAID類のクラスから、幾つかの化合物(例えば、ニメスリド[INN]、フロスリド[INN]、CGP28237[リサーチコード]、L−745337[リサーチコード]又は、特に高度に選択的な薬剤であるセレコキシブ[INN])がμM範囲でPDE5活性を有することを明らかしているが、一方で、このクラスの他の化合物(例えばルミラコキシブ[INN]、ロフェコキシブ[INN]、バルデコキシブ[INN]、パレコキシブ[INN]及びエトレコキシブ[INN])及び慣用のNSAID類(例えばアセチルサリチル酸、ジクロフェナク[INN])は作用を示さない。
摘出されたモルモットのランゲンドルフ心臓において、セレコキシブのPDE5阻害成分は、冠状心臓血流の選択的な増大によって反映されるが、左心室圧力と心拍数には効果がなく、それによりPDE3の阻害を除外している。このモデルにおいて、ルミラコキシブ、バルデコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、エトレコキシブ及びジクロフェナクは、セレコキシブと比較して、実質的に冠状心臓血流の増大能が不足しており、従ってPDE5阻害が不十分である。
この結果は、有利なCOX−2選択性を有する幾つかのNSAID類(すなわちCOX−2選択的なNSAID類)、特に幾つかのコキシブ系は、それらのPDE5阻害活性と関連して冠状心臓血流を増大しうることを示している。このことは、PDE5阻害を介して媒介される抗凝固作用と一緒に、心腎疾病の危険性の低下をもたらすことがある。
これらの知見の有用な結論としては、ここでCOX−2阻害活性及び抗炎症性活性対心血管副作用及び/又は腎臓副作用に関する優れた治療指数を有する剤を同定及び提供することができる。
本発明の一態様(態様a)として、COX−2選択的なNSAID類の内在性のPDE5阻害成分は、必ずやこれらの剤の心血管及び/又は腎臓の安全性に寄与すると言うことができる。
従って、本発明は、同じ分子内の更なる特性として内在性のPDE5阻害成分を有するCOX−2選択的なNSAID類のクラスからの、例えばコキシブのクラスからの化合物を、従来はCOX−2選択的なNSAID類の使用と関連していた心血管及び/又は腎臓の副作用を防止するための医薬組成物の製造において用いる使用に関する。
また、本発明は、内在性のPDE5阻害成分を有するCOX−2選択的なNSAID類のクラスからの、例えばコキシブのクラスからの化合物を、心血管疾病、例えば従来はCOX−2選択的なNSAID類の使用と関連していた心血管疾病の防止のための医薬組成物の製造において用いる使用に関する。
また、本発明は、内在性のPDE5阻害成分を有するCOX−2選択的なNSAID類のクラスからの、例えばコキシブのクラスからの化合物を、COX−2阻害に反応を示す疾病の治療又は予防において使用するための医薬組成物の製造において用いる使用に関する。
また、本発明は、内在性のPDE5阻害成分を有するCOX−2選択的なNSAID類のクラスからの、例えばコキシブのクラスからの化合物を、COX−2阻害に反応を示す疾病の心保護的な治療又は予防において使用するための医薬組成物の製造において用いる使用に関する。
また、本発明は、内在性のPDE5阻害成分を有するCOX−2選択的なNSAID類のクラスからの、例えばコキシブのクラスからの化合物を、心血管疾病の危険性のある患者群でのCOX−2阻害に反応を示す疾病の治療又は予防において使用するための医薬組成物の製造において用いる使用に関する。
また、本発明は、内在性のPDE5阻害成分を有するCOX−2選択的なNSAID類のクラスからの、例えばコキシブのクラスからの化合物を、COX−2阻害に反応を示す疾病の長期の治療又は予防において使用するための医薬組成物の製造において用いる使用に関する。
また、本発明は、内在性のPDE5阻害成分を有するCOX−2選択的なNSAID類のクラスからの、例えばコキシブのクラスからの化合物を、COX−2阻害に反応を示す疾病の高められた用量の又は高用量の治療又は予防において使用するための医薬組成物の製造において用いる使用に関する。
本発明は、また、COX−2を選択的に(優勢的に)阻害する一方で、心血管疾病の危険を下げる方法において、それを必要とする哺乳動物に、内在性のPDE5阻害成分を有するCOX−2選択的なNSAID類のクラスからの、例えばコキシブのクラスからの化合物の有効量を投与することを含む方法に関する。
本発明は、また、COX−2阻害に反応を示す疾病の治療、防止又は改善のための方法において、それを必要とするヒトを含む哺乳動物に、内在性のPDE5阻害成分を有するCOX−2選択的なNSAID類のクラスからの、例えばコキシブのクラスからの化合物の治療学的に有効な量を投与することを含む方法に関する。
本発明は、また、それを必要とするヒトを含む哺乳動物において、COX−2阻害に反応を示す疾病の治療、防止又は改善をする一方で、心血管及び/又は腎臓の副作用の危険性を下げる方法において、前記哺乳動物に、内在性のPDE5阻害成分を有するCOX−2選択的なNSAID類のクラスからの、例えばコキシブのクラスからの化合物の治療学的に有効かつ許容可能な量を投与することを含む方法に関する。
本発明は、また、それを必要とするヒトを含む哺乳動物において、COX−2阻害に反応を示す疾病の治療、防止又は改善をする一方で、心血管疾病の危険性を下げるための方法において、前記哺乳動物に、内在性のPDE5阻害成分を有するCOX−2選択的なNSAID類のクラスからの、例えばコキシブのクラスからの化合物の治療学的に有効かつ許容可能な量を投与することを含む方法に関する。
本発明は、また、COX−2阻害に反応を示す疾病の治療、防止又は改善をする一方で、心血管疾病の危険性を下げるための、係る治療、防止又は改善を必要とし、かつ心血管疾病の危険性のあるヒトを含む哺乳動物における方法において、前記哺乳動物に、内在性のPDE5阻害成分を有するCOX−2選択的なNSAID類のクラスからの、例えばコキシブのクラスからの化合物の治療学的に有効かつ許容可能な量を投与することを含む方法に関する。
本発明は、また、心血管疾病を防止するための、係る防止を必要とするヒトを含む哺乳動物における方法において、内在性のPDE5阻害成分を有するCOX−2選択的なNSAID類のクラスからの、例えばコキシブのクラスからの化合物の治療学的に有効かつ許容可能な量を投与することを含む方法に関する。
本発明は、また、COX−2阻害に反応を示す被験体における疾病の治療、防止又は改善を、それを必要とする患者にCOX−2選択的なNSAID類を投与することによって行う方法において、それを必要とするヒトを含む哺乳動物に、内在性のPDE5阻害成分を有するCOX−2選択的なNSAID類、例えばコキシブのクラスからのNSAID類の治療学的に有効かつ許容可能な量を投与することを含む方法に関する。
本発明は、また、COX−2阻害に反応を示す被験体における疾病の長期間の治療、防止又は改善を、それを必要とする患者にCOX−2選択的なNSAID類を投与することによって行う方法において、それを必要とするヒトを含む哺乳動物に、内在性のPDE5阻害成分を有するCOX−2選択的なNSAID類、例えばコキシブのクラスからのNSAID類の治療学的に有効かつ許容可能な量を投与することを含む方法に関する。
本発明は、また、COX−2阻害に反応を示す被験体における疾病の治療、防止又は改善を、それを必要とする患者にCOX−2選択的なNSAID類を投与することによって行う方法において、それを必要とするヒトを含む哺乳動物に、内在性のPDE5阻害成分を有するCOX−2選択的なNSAID類、例えばコキシブのクラスからのNSAID類の高められた又は高い量を投与することを含む方法に関する。
本願では、COX−2選択的なNSAID類という表現によって、シクロオキシゲナーゼ−1(COX−1)と比較した場合にシクロオキシゲナーゼ−2(COX−2)を優勢的に阻害する、選択的なCOX−2インヒビターが意味される。一実施態様においては、該化合物は、ヒト全血COX−2アッセイ(Brideau et al.,Inflamm Res.,45:68−74(1996)に記載される)において、約2μM未満のシクロオキシゲナーゼ−2のIC50を有し、かつ約5μMより高いシクロオキシゲナーゼ−1のIC50を有し、またシクロオキシゲナーゼ−2阻害とシクロオキシゲナーゼ−1阻害との選択性比は、少なくとも10、有利には少なくとも40である。もう一つの実施態様においては、該化合物は、1μMより高い、有利には20μMより高いシクロオキシゲナーゼ−1のIC50を有する及び/又は約1μM未満、有利には約0.5μM未満、より有利には約0.2μM未満のシクロオキシゲナーゼ−2のIC50を有する。
本発明の意味においては、内在性のPDE5阻害成分を有するCOX−2選択的なNSAID、例えばコキシブのクラスからのNSAIDとは、一般に、そのCOX−2阻害活性に加えて、同じ分子内に、そのCOX−2阻害能の範囲でPDE5活性を阻害する能力を有することが望ましい分子を指すと解されるべきである。有利には、PDE5活性を阻害するIC50範囲は、それによりナノモラー範囲であってよいが、またマイクロモラー範囲、特に50μM未満(それぞれの使用される試験系に依存する)のPDE5活性の阻害も、有効な作用を裏付けるのに十分である。前記の内在性のPDE5阻害活性の検出のために適した系は、高い量のPDE5を含有する組み換え酵素又は細胞系、例えば血小板又は生理学的パラメータ、例えばランゲンドルフ心臓モデルにおける冠状血流などを介してPDE5活性の阻害を反映する任意の他のインビトロモデル及びインビボモデルである。
本発明の意味においては、内在性のPDE5阻害成分を有するCOX−2選択的なNSAID、例えばコキシブのクラスからのNSAIDとは、2つの異なる特性、すなわちCOX−2選択的なNSAIDの特性とPDE5インヒビターの特性とを有する1つの化合物を指すことに留意すべきである。
本発明による心血管疾病としては、例えば心血管性又は血栓塞栓性の有害事象、例えば心筋梗塞又は脳血管事故、例えば心臓発作又は卒中発作又は内在性のPDE5阻害成分を欠くCOX−2選択的なNSAID類の使用に通常関連しうる心血管疾病、例えばそれらの広範な臨床的使用を制限する前記の疾病を挙げることができる。
本発明によるCOX−2阻害に反応を示す疾病としては、COX−2インヒビターによって治療、防止又は改善できる前記の疾病、例えばこれらに制限されないが、急性もしくは慢性の炎症性疾病(特にあらゆる種類の関節炎、例えばリウマチ様関節炎又は変形性関節症、例えば骨関節炎)又は炎症関連疾患及び/又は、特に関節炎によって引き起こされる症状、例えば炎症、腫脹、こわばり及び関節痛又は他の種類の急性もしくは慢性の疼痛又は疼痛状態、例えば痛風発作、滑液包炎、腱炎、歯痛、偏頭痛、下背部痛及び頚部痛、筋痛、捻挫、挫傷又は他の創傷、又はインフルエンザ又は他のウイルス感染又は普通の風邪と関連する症候;並びに神経障害性疼痛、(炎症性)肝臓病、卒中発作、てんかん、月経困難症、眼病、認知障害、例えば痴呆、退行性痴呆(例えばアルツハイマー病)又は細胞形質転換及び悪性形質転換及び転移性腫瘍増殖、例えば一定の癌性疾病、例えば結腸癌及び前立腺癌又は、HER−2/neuの過剰発現と関連する癌(例えば乳癌)又は腺腫様の結腸直腸ポリープ(結腸癌の進行の危険性をこれにより減らす)又はCOX−2によって媒介される他の状態(例えば発癌の間にCOX−2の過剰発現によって媒介される状態)を挙げることができる。
本願において、COX−2阻害に反応を示し、内在性のPDE5阻害成分を有するCOX−2選択的なNSAID(例えばコキシブのクラスからの)の使用によって治療、防止又は改善できる本発明の意味における特に適した疾病は、慢性の性質、特に慢性炎症性疾病(特にあらゆる種類の関節炎、例えばリウマチ様関節炎又は変形性関節症、例えば骨関節炎)又はアルツハイマー病又は一定の癌性疾病又は前立腺癌、例えば結腸直腸の腺腫又はポリープ(例えば突発性の腺腫様のポリープの防止又は腺腫の防止)からの疾病である。
更に本願では、COX−2阻害に反応を示し、内在性のPDE5阻害成分を有するCOX−2選択的なNSAID(例えばコキシブのクラスからの)の使用によって治療、防止又は改善できる本発明の意味における特に適した疾病は、その高められた用量又は高い用量で治療、防止又は改善される疾病、及び/又はそれによって長期間にわたり治療、防止又は改善される疾病、及び/又は心血管疾病、例えば慢性の性質からの疾病又は状態、例えば前記の疾病又は状態の危険性のある患者群においてそれによって治療、防止又は改善される疾病である。
更に、本発明のもう一つの態様(態様b)としては、本願に開示される知見の有用な重要性は、内在性のPDE5阻害成分を有するCOX−2選択的なNSAID類を設計又は選択することによって、COX−2選択的なNSAID類の使用と関連する心臓−腎臓疾病の危険性を下げるのに適しているということである。
このように本発明は、COX−2阻害に反応を示す疾病、例えば炎症性疾病を治療する一方で、心血管疾病、例えば心血管有害事象の危険性を下げるのに有用なCOX−2選択的なNSAIDを同定する方法において、前記のCOX−2選択的なNSAIDについて、内在性のPDE5阻害成分の存在を測定することを含む方法に関する。
更に本発明は、内在性のPDE5阻害成分を、COX−2を選択的に阻害する化合物、例えばコキシブの一体型の特性として用いる使用に関する。
更に本発明は、患者におけるCOX−2阻害に反応を示す疾病の治療方法において、COX−2選択的なNSAID、例えばコキシブの、前記COX−2選択的なNSAIDのPDE5阻害活性の測定によって選択された治療学的に影響を及ぼす量を投与することを含み、その際、前記患者に投与するために選択されたCOX−2選択的なNSAIDが、COX−2阻害能の範囲でPDE5活性を阻害する方法に関する。
更に本発明は、患者におけるCOX−2阻害に反応を示す疾病の治療方法において、COX−2選択的なNSAID、例えばコキシブの、前記COX−2選択的なNSAIDのPDE5阻害活性の測定によって選択された治療学的に影響を及ぼす量を投与することを含み、その際、前記患者に投与するために選択されたCOX−2選択的なNSAIDが、COX−2阻害能の範囲でPDE5活性を、約50μM未満で、もう一つの実施態様においては約20μM未満で阻害する方法に関する。
更に本発明は、患者におけるCOX−2阻害に反応を示す疾病の治療方法において、前記患者に、治療学的に影響を及ぼす量を投与することを含み、その量は、前記化合物のCOX阻害活性の測定と前記化合物のPDE5阻害活性の測定とによって選択され、その際、前記患者に投与するために選択された化合物は、約1μMより大きい、有利には約20μMより大きいCOX−1のIC50を有し、約1μM未満の、有利には約0.5μM未満のCOX−2のIC50を有し、かつ約20μM未満で、又はもう一つの実施態様においては、約10μM未満で、又は更にもう一つの実施態様においては、約1μM未満でPDE5活性を阻害する方法に関する。
本発明は、内在性のPDE5阻害成分を有するCOX−2選択的なNSAID類を包含する。これは、前記の試験を介した結果COX−2選択的なNSAID類であり、かつ本願に挙げられるアッセイ又は類似のアッセイにおいて、前記の内在性のPDE5阻害成分を明示するあらゆる全ての化合物を含む;特に関心が持たれるのは、本願出願日前に、誰でも許可なく使用できる状況になく、かつ/又は内在性のPDE5阻害成分を有するCOX−2選択的なNSAID類であるとして試験されていないか又は公知でない化合物である。
更に本発明は、内在性のPDE5阻害成分を有するCOX−2選択的なNSAID類並びにそれらの製剤学的に認容性の誘導体(例えば塩、エステル、水和物、多形又は立体異性体)に関する。
更に本発明は、内在性のPDE5阻害成分を有するCOX−2選択的なNSAIDと製剤学的に認容性の担体、ビヒクル又はアジュバントとを含有する医薬組成物に関する。
挙げることができる、内在性のPDE5阻害成分を有するCOX−2選択的なNSAID類の例には、本発明はこれらに制限されないが、ニメスリド、CGP28238、L−745337及びセレコキシブが含まれる。
強調されるべき、内在性のPDE5阻害成分を有するCOX−2選択的なNSAID類の例には、本発明はこれらに制限されないが、以下の化合物:セレコキシブが含まれる。
用語"製剤学的に認容性の塩"は、通常使用される塩を含み、遊離酸又は遊離塩基のアルカリ金属塩と付加塩とをなす。塩の性質は、様々であってよいが、但し製剤学的に認容性である。本発明の方法で使用するための化合物の好適な製剤学的に認容性の酸付加塩は、無機酸又は有機酸から製造することができる。係る無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸及びリン酸である。好適な有機酸は、脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族、複素環式の、カルボン酸及びスルホン酸のクラスの有機酸から選択することができ、その例は、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、4−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸(パモ酸)、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ステアリン酸、アルギニン酸、β−ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸及びガラクツロン酸である。本発明の方法で使用される化合物の好適な製剤学的に認容性の塩基付加塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛から構成される金属塩又はN,N′−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン(N−メチルグルカミン)及びプロカインから構成される有機塩を含む。これらの全ての塩は、慣用の手段によって、相応の化合物から、例えば好適な酸又は塩基と本発明による化合物とを反応させることによって製造することができる。
本発明の化合物、すなわち内在性のPDE5阻害成分を有するCOX−2選択的なNSAID類並びにそれらの製剤学的な誘導体を製剤化して、医薬組成物にすることができ、そして治療学的に有効な用量を送達する任意の手段によって投与することができる。係る組成物は、経口、非経口で、吸入スプレイ、直腸内で、皮内で、経皮的に又は局所的に、慣用の無毒の製剤学的に認容性の所望な担体、アジュバント及びビヒクルを含有する投与単位製剤で投与することができる。局所投与は、経皮投与、例えば経皮パッチ又はイオン浸透装置の使用を必要とすることもある。本願で使用される用語である非経口とは、皮下的、静脈内、筋内又は胸骨内の注射又は点滴の技術を含む。制御放出調剤を使用することもできる。薬剤の製剤化は、例えばHoover,John E.著のRemington's Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pennsylvania (1975)及びLiberman,H.A.とLachman,L.編のPharmaceutical Dosage Forms,Marcel Decker,New York,N.Y.(1980)で議論されている。
有利には、本発明の化合物を含有する医薬組成物は、経口投与又は非経口投与(特に経口)に適合される。静脈内及び経口の投与、まず第一に経口投与が特に重要であると考慮される。
適当な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて、公知の方法により、注射可能な調剤、例えば無菌の注射可能な水性又は油性の懸濁液を処方することができる。滅菌の注射可能な調剤は、無毒の非経口的に認容性の希釈剤又は溶剤中の滅菌の注射可能な溶液又は懸濁液であってもよい。使用可能な認容性のビヒクル及び溶剤は、水、リンガー溶液及び等張塩化ナトリウム溶液であってよい。更に、無菌の不揮発性油が慣用的に溶剤又は懸濁媒体として使用される。この目的のために、合成モノ−又はジグリセリドを含む全ての無刺激不揮発性油を使用することができる。更に、脂肪酸、例えばオレイン酸が注射可能物質の製造において有用である。ジメチルアセトアミド、イオン性及び非イオン性の界面活性剤を含む界面活性剤、及びポリエチレングリコールを使用することができる。前記議論されたような溶剤及び湿潤剤の混合物も有用である。
本願で議論された化合物の直腸内投与用の坐剤は、有効剤と、好適な非刺激性の賦形剤、例えば通常の温度で固体であるが、直腸内温度で液状となり、従って直腸内で溶けて薬剤を放出するココアバター、合成のモノグリセリド、ジグリセリドもしくはトリグリセリド、脂肪酸又はポリエチレングリコール類とを混合することによって製造することができる。
経口投与用の固体剤形は、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉剤及び顆粒剤を含んでよい。係る固体剤形では、該化合物は、通常は、示される投与経路に適した1種以上のアジュバントと組み合わされる。経口投与される場合に、該化合物を、ラクトース、スクロース、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸及び硫酸のナトリウム塩及びカルシウム塩、ゼラチン、アカシアガム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン及び/又はポリビニルアルコールと混合し、次いで適切な投与のために錠剤化又はカプセル化することができる。係るカプセル剤又は錠剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロール中の有効化合物の分散液で提供できる制御放出製剤を含んでよい。カプセル剤、錠剤及び丸剤の場合に、該剤形は、また、緩衝剤、例えばクエン酸ナトリウム又は炭酸もしくは重炭酸マグネシウムもしくはカルシウムを含有してよい。錠剤及び丸剤は、更に、腸溶性被覆をもって製造することができる。
治療目的について、非経口投与用の製剤は、水性もしくは非水性の等張性の滅菌の注射溶液又は懸濁液の形態であってよい。これらの溶液及び懸濁液は、経口投与用の製剤で使用する場合に挙げた担体又は希釈剤1種以上を有する滅菌の粉末又は顆粒から製造することができる。該化合物は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、落花生油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム及び/又は種々の緩衝液中に溶解させることができる。他のアジュバント及び投与様式は、製薬分野で良く広範に知られている。
経口投与用の液体剤形は、当該技術分野で通常使用される不活性希釈剤、例えば水を含有する製剤学的に認容性のエマルジョン剤、液剤、懸濁液剤、シロップ剤及びエリキシル剤を含んでよい。係る組成物は、アジュバント、例えば湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤並びに甘味料、風味付け剤及び香料を含有してもよい。
典型的な皮膚用製剤及び経皮製剤は、慣用の水性又は非水性のビヒクル、例えばクリーム、軟膏、ローション又はペーストを含むか、又は薬用プラスター、パッチ又は膜の形態である。
有効化合物の投与量は、様々な要素、例えば投与様式、恒温動物種、体重、年齢及び/又は個体状態に依存しうる。一般に、該医薬組成物は、本発明による化合物を、約0.1〜2000mgの範囲で、有利には約0.5〜500mgの範囲で、最も有利には約1〜200mgの範囲で含有してよい。体重1kgあたり約0.01〜100mg、有利には約0.1〜約50mg、最も有利には約1〜20mgの日用量が適していることがある。該日用量は、1日あたり1〜4回の用量で投与することができる。
内在性のPDE5阻害成分を有するCOX−2選択的なNSAIDがセレコキシブである場合に、使用される量は、1日当たりに体重1kgあたりに、約1〜約20mg、より有利には約1.4〜約8.6mg、更により有利には約2〜約3mgの範囲内である。例えば、骨関節炎の治療のためのセレコキシブの用量は、1日当たり100〜200mgであってよく、関節炎の治療のためには、1日当たり200〜400mgであってよく、突発的な腺腫様のポリープの防止のためには、1日当たり400mgであってよく、腺腫の防止のためには、1日当たり400〜800mgであってよく、アルツハイマー病の防止のためには、1日当たり400mgであってよい。
当業者は、その投与量を、Goodman & Goldman's The Pharmacological Basis of Therapeutics,Ninth Edition(1996),Appendix II,pp.1707−1711及びGoodman & Goldman's The Pharmacological Basis of Therapeutics,Tenth Edition(2001),Appendix II,pp.475−493の指示によって決定することもできることを認識している。
本発明の化合物は、COX−2阻害に反応を示す疾病、例えば炎症性疾病、例えば前記の疾病の治療又は予防のために有用である。
特定の一実施態様においては、本発明の化合物は、前記の疾病の治療又は予防をする一方で、標準的な治療に通常関連する副作用、例えば心臓−腎臓副作用を最小限にするのに特に有用である。
更なる特定の一実施態様においては、本発明の化合物は、心血管疾病について非認容性の危険性(例えば重度の又は高い危険性)を有する患者群に、例えば心筋梗塞及び卒中発作の危険性が高い患者群に、例えば浮腫、高血圧、異常脂肪血症、既存の心血管疾病及び/又は心不全を伴う患者に使用するために特に適している。
当業者に知られるように、心血管疾病の危険性は、各単独の患者について、例えば個体の過敏性、患者の治療状態、過去の心血管疾病歴、重度の全身性並存疾患、同時薬物治療、治療期間などに依存して変動しうる。
更なる特定の一実施態様においては、本発明の化合物は、特に長期療法に有用である。
更なる特定の一実施態様においては、本発明の化合物は、特に高められた用量又は高用量の療法に有用である。
更なる特定の一実施態様においては、本発明の化合物は、特に長期間にわたる高められた用量の療法に有用である。
許容できない毒性学的作用、例えば心臓毒性学的作用は、本発明による化合物を、本発明に従って投与する場合には見込まれない。
組合せ物
更に、本発明の更なるもう一つの態様(態様c)としては、COX−2選択的なNSAIDの使用と関連する心血管及び/又は腎臓の疾病の危険性は、前記COX−2選択的なNSAIDをPDE5インヒビターと組み合わせて適用したならば低減することができる。
更に、本発明の更なるもう一つの態様(態様c)としては、COX−2選択的なNSAIDの使用と関連する心血管及び/又は腎臓の疾病の危険性は、前記COX−2選択的なNSAIDをPDE5インヒビターと組み合わせて適用したならば低減することができる。
このように、本発明は、PDE5インヒビターとCOX−2選択的なNSAID、特にコキシブを、COX−2阻害に反応を示す疾病を治療する一方で、心血管疾病の危険性を最小限にするにあたり組み合わせて用いる組み合わせ使用に関する。
本発明の範囲において、"組み合わせ使用"又は"と組み合わせて"とは、一方でCOX−2選択的なNSAIDを、もう一方でPDE5インヒビターを、同時に、連続的に、別々に又は時間的にずらして投与することを意味する(例えば組み合わされた単位投与形として、別々の単位投与形として、隣接した不連続な単位投与形として、固定組合せ物又は非固定組合せ物として、小分けキットとして又は混合物として)。
更に本発明は、少なくとも1種のCOX−2選択的なNSAID、例えばコキシブである第一の有効成分と、少なくとも1種のPDE5インヒビターである第二の有効成分とを含有し、療法において、例えばCOX−2阻害に反応を示す疾病の療法において、特に本願に挙げられる疾病の療法において、別々に、連続的に、同時に又は時間的にずらして使用するための組合せ物に関する。
更に本発明は、少なくとも1種のCOX−2選択的なNSAID、例えばコキシブである第一の有効成分と、少なくとも1種のPDE5インヒビターである第二の有効成分とを含有し、療法において、例えば心血管疾病の防止において、例えば前記の疾病の防止において、別々に、連続的に、同時に又は時間的にずらして使用するための組合せ物に関する。
本発明の態様cによれば、"COX−2選択的なNSAID類"という表現によって、シクロオキシゲナーゼ−1(COX−1)と比較した場合にシクロオキシゲナーゼ−2(COX−2)を優勢的に阻害する、選択的なCOX−2インヒビターが意味される。一実施態様においては、該化合物は、ヒト全血COX−2アッセイ(Brideau et al.,Inflamm Res.,45:68−74(1996)に記載される)において、約2μM未満のシクロオキシゲナーゼ−2のIC50を有し、かつ約5μMより高いシクロオキシゲナーゼ−1のIC50を有し、またシクロオキシゲナーゼ−2阻害とシクロオキシゲナーゼ−1阻害との選択性比は、少なくとも10、有利には少なくとも40である。もう一つの実施態様においては、該化合物は、1μMより高い、有利には20μMより高いシクロオキシゲナーゼ−1のIC50を有する及び/又は約1μM未満、有利には約0.5μM未満、より有利には約0.2μM未満のシクロオキシゲナーゼ−2のIC50を有する。
本発明の態様cの意味内でのCOX−2選択的なNSAID類としては、例えばこれらに制限されないがABT−963、BMS−347070、CS−402、CS−706、E−6087、FK−3311、GR−253035、GW−406381、L−745337、L−752860、LAS−33815、LAS−34475、PH−686464、SC−58236、SVT−2016及びコキシブ系、例えばセレコキシブ、シミコキシブ、エトリコキシブ、フィロコキシブ、ルミラコキシブ、パレコキシブ、ロフェコキシブ、チルマコキシブ及びバルデコキシブ、特にセレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、パレコキシブ及びバルデコキシブ並びにこれらの化合物の薬理学的に認容性の誘導体(例えば塩、エステル、水和物、多形又は立体異性体)を挙げることができる。ここでは良好な経口利用可能性を有する物質が有利である。
本発明の態様cによれば、"PDE5インヒビター"とは、他の公知の型のホスホジエステラーゼ、例えば1型、2型、3型、4型等(PDE1、PDE2、PDE3、PDE4等)と比較した場合に優先的に5型のホスホジエステラーゼ(PDE5)を阻害する、選択的なPDEインヒビターを指す。本発明の態様cによれば、PDE5を優勢的に阻害するPDEインヒビターとは、公知の種類の他のホスホジエステラーゼ(例えば1型、2型、3型、4型など)の阻害についてのIC50と比較してより低い5型のホスホジエステラーゼについてのIC50を有する化合物を指し、例えばその際に、PDE5阻害についてのIC50は、他の公知の種類のホスホジエステラーゼ、例えば1型、2型、3型、4型などのIC50より約10倍低く、従ってPDE5の阻害がより強力である。
ホスホジエステラーゼインヒビターの活性及び選択性を決定するための方法は、当業者に公知である。この関連において、例えば、Thompson et al.(Adv Cycl Nucl Res 10:69−92.1979)、Giembycz et al(Br J Pharmacol 118:1945−1958,1996)及びAmersham Pharmacia Biotechのホスホジエステラーゼシンチレーション近接アッセイにより説明された方法を挙げてよい。
本発明の態様cの意味内でのPDE5インヒビターとしては、例えばこれらに制限されないが、以下の特許出願及び特許に例として明確に記載されているか、又は包括的に記載もしくは特許請求されているPDE5インヒビターを挙げることができる:WO9626940号、WO9632379号、EP0985671号、WO9806722号、WO0012504号、EP0667345号、EP0579496号、WO9964004号、WO9605176号、WO9307124号、WO9900373号、WO9519978号、WO9419351号、WO9119717号、EP0463756号、EP0293063号、WO0012503号、W09838168号、WO9924433号、DE3142982号及びUS 5294612号。同様に本願では、良好な経口利用可能性を有する物質が有利である。
PDE5インヒビターの例としてより挙げるに値しうる化合物は、3−エチル−8−[2−(4−モルホリニルメチル)ベンジルアミノ]−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−g]キナゾリン−2−チオン、1−(2−クロロベンジル)−3−イソブチリル−2−プロピルインドール−6−カルボキサミド、9−ブロモ−2−(3−ヒドロキシプロポキシ)−5−(3−ピリジルメチル)−4H−ピリド[3.2.1−jk]−カルバゾール−4−オン、4−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチルアミノ)−2−(1−イミダゾリル)−6−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン、6−(2−イソプロピル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−5−メチル)−5−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン、5−(4−メチルベンジル)−3−(1−メチル−4−フェニルブチル)−3,6−ジヒドロ−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−オン、3−(1−メチル−4−フェニルブチル)−5−ピリジン−4−イルメチル−3,6−ジヒドロ−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−オン、5−(4−ブロモベンジル)−3−(1−メチル−4−フェニルブチル)−3,6−ジヒドロ−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−オン、5−ベンジル−3−(1−メチル−4−フェニルブチル)−3,6−ジヒドロ−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−オン、5−(3,4−ジメトキシベンジル)−3−(1−メチル−4−フェニルブチル)−3,6−ジヒドロ−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−オン、5−(3,4−ジクロロベンジル)−3−(1−メチル−4−フェニルブチル)−3,6−ジヒドロ−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−オン、5−ビフェニル−4−イルメチル−3−(1−メチル−4−フェニルブチル)−3,6−ジヒドロ−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−オン、5−(4−アミノベンジル)−3−(1−メチル−4−フェニルブチル)−3,6−ジヒドロ−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−オン、5−(ヒドロキシフェニルメチル)−3−(1−メチル−4−フェニルブチル)−3,6−ジヒドロ−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−オン、5−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル−3−[1−メチル−4−フェニルブチル]−3,6−ジヒドロ−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−オン、N−4−[3−(1−メチル−4−フェニルブチル)−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−イルメチル]フェニルアセトアミド、5−ベンゾイル−3−(1−メチル−4−フェニルブチル)−3,6−ジヒドロ−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−オン、3−(1−メチル−4−フェニルブチル)−5−[4−(モルホリン−4−スルフィニル)ベンジル]−3,6−ジヒドロ−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−オン、3−(1−メチル−4−フェニルブチル)−5−[3−(モルホリン−4−スルホニル)ベンジル]−3,6−ジヒドロ−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−オン、N−メチル−4−[3−(1−メチル−4−フェニルブチル)−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−イルメチル]−ベンゼンスルホンアミド、N−(2−ジメチルアミノエチル)−4−[3−(1−メチル−4−フェニルブチル)−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−イルメチル]ベンゼンスルホンアミド、N−(2−ヒドロキシエチル)−4−[3−(1−メチル−4−フェニルブチル)−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−イルメチル]ベンゼンスルホンアミド、エチル 1−[3−[3−(1−メチル−4−フェニルブチル)−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−5−イルメチル]ベンゼンスルホニル]ピペリジンカルボキシレート、3−(1−メチル−4−フェニルブチル)−5−[4−(4−メチルピペラジン−1−スルホニル)ベンジル]−3,6−ジヒドロ−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−オン、5−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル−3−[1−エチル−ヘプチル]−3,6−ジヒドロ−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−オン、3−[1−(1−ヒドロキシエチル)−4−フェニルブチル]−5−[4−(モルホリン−4−スルホニル)ベンジル]−3,6−ジヒドロ−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−オン、5−[6−フルオロ−1−(フェニルメチル)−1H−インダゾール−3−イル]−2−フラン−メタノール、1−ベンジル−6−フルオロ−3−[5−(ヒドロキシメチル)フラン−2−イル]−1H−インダゾール、2−(1H−イミダゾール−1−イル)−6−メトキシ−4−(2−メトキシエチルアミノ)−キナゾリン、1−[[3−(7,8−ジヒドロ−8−オキソ−1H−イミダゾ[4,5−g]キナゾリン−6−イル)−4−プロポキシフェニル]スルホニル]−4−メチルピペラジン、4−(3−クロロ−4−メトキシベンジルアミノ)−1−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−フタラジン−6−カルボニトリル、1−[6−クロロ−4−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)キナゾリン−2−イル]−ピペリジン−4−カルボン酸、(6R,12aR)−6−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−2−メチル−1,2,3,4,6,7,12,12a−オクタ−ヒドロピラジノ[2′,1′:6,1]ピリド[3,4−b]インドール−1,4−ジオン(タダラフィル)、(6R,12aR)−2,3,6,7,12,12a−ヘキサヒドロ−2−メチル−6−(3,4−メチレンジオキシフェニル)−ピラジノ−[2′,1′:6,1]ピリド[3,4−b]インドール−1,4−ジオン、4−エトキシ−2−フェニルシクロヘプチルイミダゾール、(6−ブロモ−3−メトキシメチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8−イル)メチルアミン、8−[(フェニルメチル)チオ]−4−(1−モルホリニル)−2−(1−ピペラジニル)ピリミジノ[4,5−d]ピリミジン、(+)−シス−5−メチル−2−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−3,4,5,6a,7,8,9−オクタヒドロシクロペンタ[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4−オン、シス−2−ヘキシル−5−メチル−3,4,5,6a,7,8,9,9a−オクタヒドロシクロペンタ[4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4−オン、5−[2−エトキシ−5−(4−メチル−1−ピペラジニルスルホニル)フェニル]−1−メチル−3−n−プロピル−1,6−ジヒドロ−7H−ピラゾール[4,3−d]ピリミジン−7−オン(シルデナフィル)、1−[[3−(6,7−ジヒドロ−1−メチル−7−オキソ−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)−4−エトキシフェニル]スルホニル]−4−メチルピペラジン、2−(2−プロポキシフェニル)プリン−6(1H)−オン、2−(2−プロポキシフェニル)−1,7−ジヒドロ−5H−プリン−6−オン、メチル 2−(2−メチルピリジン−4−イルメチル)−1−オキソ−8−(2−ピリミジニルメトキシ)−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1,2−ジヒドロ[2,7]ナフチリジン−3−カルボキシレート、メチル 2−(4−アミノフェニル)−1−オキソ−7−(2−ピリジニルメトキシ)−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−カルボキシレート、2−[2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)フェニル]−5−メチル−7−プロピルイミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)オン(バルデナフィル)、3,4−ジヒドロ−6−[4−(3,4−ジメトキシベンゾイル)−1−ピペラジニル]−2(1H)−キノリノン(ベスナリノン)、1−シクロペンチル−3−メチル−6−(4−ピリジル)ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4(5H)−オン、1−シクロペンチル−6−(3−エトキシ−4−ピリジニル)−3−エチル−1,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン、6−o−プロポキシフェニル−8−アザプリン−6−オン、3,6−ジヒドロ−5−(o−プロポキシフェニル)−7H−v−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−オン、及び4−メチル−5−(4−ピリジニル)チアゾール−2−カルボキサミド並びにこれらの化合物の製剤学的に認容性の誘導体である。
本発明の明細書において、他に記載がない限り、有効化合物の製薬学的に認容性の誘導体とは、製薬学的に認容性の塩又は溶媒和物(例えば水和物)、そのような塩の製薬学的に認容性の溶媒和物、その製薬学的に認容性のN−オキシド又は製薬学的に認容性の塩又は溶媒和物を意味する。
本発明の態様cとの関連において好ましいPDE5インヒビターは、タダラフィル、シルデナフィル、バルデナフィル、UK357903、E4010、E8010及びTA−1790、DA−8159、及びこれらの化合物の溶媒和化合物、多形及び/又は製剤学的に認容性の塩の群から選択される化合物である。
有利なPDE5インヒビターは、これによりシルデナフィル(これは、5−[2−エトキシ−5−(4−メチルピペラジン−1−イルスルホニル)フェニル]−1.6−ジヒドロ−1−メチル−3−プロピルピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オンである)、シルデナフィルの製剤学的に認容性の塩、又はシルデナフィルの製剤学的に認容性の塩の溶媒和化合物である。有利な一実施態様において、PDE5インヒビターは、クエン酸シルデナフィル、化合物[1−[[3−(6,7−ジヒドロ−1−メチル−7−オキソ−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5ーイル)−4−エトキシフェニル)スルホニル]−4−メチルピペラジンのクエン酸塩である。シルデナフィルの製造は、EP0463756号に開示されている。
その他の有利なPDE5インヒビターは、これによりバルデナフィル(これは、1−{[3−(3,4−ジヒドロ−5−メチル−4−オキソ−7−プロピルイミダゾ[5,1−f]−as−トリアジン−2−イル)−4−エトキシフェニル]スルホニル}4−エチルピペラジンである)、バルデナフィルの製剤学的に認容性の塩又はバルデナフィルの製剤学的に認容性の塩の溶媒和化合物である。バルデナフィルの製剤学的に認容性の塩の例は、塩酸バルデナフィル、塩酸バルデナフィルの三水和物、及び二塩酸バルデナフィルである。バルデナフィルは、W099/24433から既知である。
その他の有利なPDE5インヒビターは、これによりタダラフィル(これは、(6R,12aR)−2,3,6,7,12,12a−ヘキサヒドロ−2−メチル−6−[3,4−(メチレンジオキシ)フェニル]ピラジノ[1’,2’:1,6]ピリド[3,4−b]インドール−1,4−ジオンである)、タダラフィルの製剤学的に認容性の塩、又はタダラフィルの製剤学的に認容性の塩の溶媒和化合物である。タダラフィルは、W095/19978から既知である。
本発明の態様cによる用語"組合せ物"は、固定組合せ物、非固定組合せ物又は小分けキットとして存在してよい。
"固定組合せ物"は、前記の第一の有効成分と第二の有効成分とが1つの単位用量で又は単一物で一緒に存在する組合せ物として定義される。"固定組合せ物"の一例は、前記の第一の有効成分と前記の第二の有効成分とが、例えば一製剤中に同時の投与のために混合物で存在する医薬組成物である。"固定組合せ物"のもう一つの例は、前記の第一の有効成分と前記の第二の有効成分とが、混合されることなく1つの単位で存在する医薬品組合せ物である。
"小分けキット"は、前記の第一の有効成分と前記の第二の有効成分とが1単位より多くで存在する組合せ物として定義される。"小分けキット"の一例は、前記の第一の有効成分と前記の第二の有効成分とが別々に存在する組合せ物である。小分けキットの成分は、別々に、連続的に、同時に又は時間的にずらして投与してよい。
更に本発明は、少なくとも1種のCOX−2選択的なNSAID、例えばコキシブである第一の有効成分と、少なくとも1種のPDE5インヒビター、例えば本願に挙げられる1種以上のPDE5インヒビターである第二の有効成分と、場合により製剤学的に認容性の担体又は希釈剤とを含有し、療法において、別々に、連続的に、同時に又は時間的にずらして使用するための医薬組成物に関する。
更に本発明は、
a)少なくとも1種のCOX−2選択的なNSAID、例えばコキシブを、製剤学的に認容性の担体又は希釈剤と一緒に製剤化したものと、
b)少なくとも1種のPDE5インヒビター、例えば本願に挙げられる1種以上のPDE5インヒビターを、製剤学的に認容性の担体又は希釈剤と一緒に製剤化したものと
を含む組み合わせ製品に関する。
a)少なくとも1種のCOX−2選択的なNSAID、例えばコキシブを、製剤学的に認容性の担体又は希釈剤と一緒に製剤化したものと、
b)少なくとも1種のPDE5インヒビター、例えば本願に挙げられる1種以上のPDE5インヒビターを、製剤学的に認容性の担体又は希釈剤と一緒に製剤化したものと
を含む組み合わせ製品に関する。
更に本発明は、COX−2選択的なNSAID、例えばコキシブである第一の有効成分と製剤学的に認容性の担体又は希釈剤の調剤;PDE5インヒビターである第二の有効成分と製剤学的に認容性の担体又は希釈剤の調剤を含む、療法において、同時に、連続的に、別々に又は時間的にずらして使用するための小分けキットに関する。
場合により、前記キットは、療法においてそれを使用するための、例えばCOX−2阻害に反応を示す疾病、例えば炎症性疾病の治療のためにそれを使用するための説明書を含む。
場合により、前記キットは、療法においてそれを使用するための、例えばCOX−2阻害に反応を示す疾病、例えば炎症性疾病、例えば慢性の性質の疾病を治療する一方で、選択的なCOX−2インヒビター単独の治療的使用と関連する心血管又は腎臓の副作用の危険性を下げるためにそれを使用するための説明書を含む。
本発明による小分けキットの第一の有効成分と第二の有効成分は、組合せ療法において、同時に、連続的に、別々に又は時間的にずらして使用するために後に一緒にされる別々の製剤(すなわち互いに独立している)として提供することができ、又は組合せ療法において、同時に、連続的に、別々に又は時間的にずらして使用するための組合せパッケージの別々のコンポーネントとして一緒に包装され一緒に存在することができる。
本発明による小分けキットの第一の有効成分と第二の有効成分の医薬製剤の型は同様であってよい、すなわち両方の成分は、別々の錠剤又はカプセル剤で製剤化されているか、又は一方の有効成分を錠剤又はカプセル剤として製剤化し、もう一方を、例えば静脈内投与用に製剤化する。
更に本発明は、少なくとも1種のCOX−2選択的なNSAIDと少なくとも1種のPDE5インヒビターとを含有する、同時に、連続的に又は別々に投与するための組み合わせ調剤に関する。
この関連で、本発明は更に、抗炎症特性及び心保護特性を有する本発明による組合せ物、組成物、製剤、調剤又はキットに関する。
加えて更に、本発明は、本発明の態様cによる組合せ物、組成物、製剤、調剤又はキットを、COX−2選択的なNSAID類の単独の使用と関連する心血管又は腎臓の疾病を防止又はそれから保護するための医薬製品、例えば市販パッケージ又は医薬品の製造において用いる使用に関する。
更に、本発明は、本発明の態様cによる組合せ物、組成物、製剤、調剤又はキットを、COX−2阻害に反応を示す疾病、特に本願に挙げられる疾病、例えば炎症性疾病、特に慢性の性質の疾病を治療、防止又は改善するための医薬製品、例えば市販パッケージ又は医薬品の製造において用いる使用に関する。
更に本発明は、PDE5インヒビターを、COX−2選択的なNSAIDの使用と関連する心血管疾病を防止するための医薬製品の製造において用いる使用に関する。
更に、本発明は、COX−2を選択的に(優勢的に)阻害する一方で、心血管疾病の危険性を低下させるための方法において、それを必要とする哺乳動物に、有効量のCOX−2選択的なNSAID、例えばコキシブを、有効量のPDE5インヒビターと組み合わせて投与することを含む方法に関する。
更に本発明は、COX−2阻害に反応を示す疾病の治療、防止又は改善のための方法において、それを必要とするヒトを含む哺乳動物に、有効量のCOX−2選択的なNSAID、例えばコキシブを、治療古学的に有効な量のPDE5インヒビターと組み合わせて投与することを含む方法に関する。
更に本発明は、COX−2阻害に反応を示す疾病の治療、防止又は改善をする一方で、心血管疾病の危険性を下げるための方法において、それを必要とするヒトを含む哺乳動物に、有効量のCOX−2選択的なNSAID、例えばコキシブを、治療古学的に有効な量のPDE5インヒビターと組み合わせて投与することを含む方法に関する。
更に、本発明は、それを必要とする哺乳動物において、COX−2阻害に反応を示す疾病の治療、防止又は改善をする一方で、心血管及び/又は腎臓の副作用の危険性を下げる方法において、前記哺乳動物に、COX−2選択的なNSAID類のクラスからの、例えばコキシブのクラスからの化合物の治療学的に有効かつ許容可能な量を、治療学的に有効かつ許容可能な量のPDE5インヒビターと組み合わせて投与することを含む方法に関する。
更に、本発明は、COX−2阻害に反応を示す疾病の治療、防止又は改善と、心血管疾病の危険性を下げるための、係る治療、防止又は改善と、心血管疾病の危険性の低下とを必要とするヒトを含む哺乳動物における方法において、前記哺乳動物に、治療学的に有効かつ許容可能な量のCOX−2選択的なNSAID、例えばコキシブを、治療学的に有効かつ許容可能な量のPDE5インヒビターと組み合わせて投与することを含む方法に関する。
更に、本発明は、心血管疾病、例えばCOX−2選択的なNSAID、例えばコキシブと関連する心血管疾病の防止のための、係る防止を必要とするヒトを含む哺乳動物における方法において、前記哺乳動物に、治療学的に有効かつ許容可能な量のPDE5インヒビターを、前記のCOX−2選択的なNSAIDと組み合わせて投与することを含む方法に関する。
更に、本発明は、組合せ療法において、COX−2阻害に反応を示す疾病、例えば本願に挙げられる疾病又は状態を治療するための方法において、それを必要とする患者に、本願の態様cに記載される組合せ物、組成物、製剤、調剤又はキットを投与することを含む方法に関する。
更に本発明は、1種以上のCOX−2選択的なNSAID類を、療法において、例えばCOX−2阻害に反応を示す疾病を治療する一方で、心臓−腎臓副作用を防止するための療法において1種以上のPDE5インヒビターと共に同時に、連続的に又は別々に使用するための説明書と一緒に含む市販パッケージに関する。
更に本発明は、1種以上のPDE5インヒビターを、療法において、例えばCOX−2阻害に反応を示す疾病を治療する一方で、心臓−腎臓副作用を防止するための療法において1種以上のCOX−2選択的なNSAID類と共に同時に、連続的に又は別々に使用するための説明書と一緒に含む市販パッケージに関する。
本発明による組合せ療法に関して挙げられた組成物、組合せ物、調剤、製剤、キット又はパッケージは、また1種以上のCOX−2選択的なNSAID類及び/又は1種以上のPDE5インヒビターを含んでよい。
本発明の態様cによれば、好適な製剤学的に認容性の塩とは、酸、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、酢酸、クエン酸、D−グルコン酸、安息香酸、2−(4−ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、酪酸、スルホサリチル酸、マレイン酸、ラウリン酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、シュウ酸、酒石酸、エンボン酸、ステアリン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸又は1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸との水溶性又は非水溶性の酸付加塩を指し、前記酸は、この酸が一塩基酸であるか又は多塩基酸であるかに依存して、及びどの塩が所望であるかに依存して、塩の製造において等モル量比又は等モルではない量比で使用される。更に、前記の活性化合物は、純粋な鏡像異性体として、又は任意の混合比での鏡像異性体混合物として存在してもよい。
更に、態様cによる適当な製薬学的に認容性の塩とは、塩基、例えばアルカリ金属(リチウム、ナトリウム、カリウム)又はカルシウム、アルミニウム、マグネシウム、チタン、アンモニウム、メグルミン又はグアニジウムとの塩をも指し、前記塩では、塩基が、塩の製造において等モル量比又はそれから逸脱した比でも使用される。
医薬品(医薬品製剤とも本発明において以後呼称される)として、本発明の態様cで挙げられる有効剤は、それ自体として、又は有利には適した製剤学的な助剤及び/又は賦形剤と組み合わせて、錠剤、被覆された錠剤、カプセル、カプレット、坐剤、パッチ(例えばTTSとして)、エマルション、懸濁物、ゲル、溶液又は軟膏の形態で使用される。医薬品調剤は典型的には、活性化合物の全量を、総調剤に対して、0.05〜99%w(質量%)の範囲で、より有利には0,10〜70%wの範囲で、更により有利には0.10〜50%wの範囲で含有する(全てのパーセンテージは質量に対する)。助剤及び/又は賦形剤の適切な選択により、前記活性化合物に及び/又は作用の所望の開始に、正確に適合した投与剤形(例えば、遅延性放出形、又は腸溶形)を達成することが可能である。
当業者はその専門知識により所望の医薬品調剤に適した助剤、アジュバント、希釈剤、担体又は賦形剤に精通している。溶剤、ゲル形成剤、錠剤助剤及び他の有効化合物担体の他に、例えば、酸化防止剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、矯臭剤、保存剤、可溶化剤、着色剤又は浸透促進剤及び錯化剤(例えばシクロデキストリン)を使用することができる。
態様cで挙げられる有効剤は、任意の許容される投与形で投与することができる。態様cで挙げられた有効剤の好ましい投与方法は、経口投与である。
本発明による組合せ物、組成物又はキットの第一の有効成分と第二の有効成分の量は、COX−2阻害に反応を示す疾病、特に本願に挙げられる疾病の1つ、例えば炎症性疾病の治療、予防又は改善のために治療学的に有効かつ許容可能な量を一緒に含有してよい。
投与されるCOX−2選択的なNSAIDの投与量は、温血動物(哺乳動物)の種、体重、年齢及び個体状態と、投与の形態に依存する。約50〜70kgの哺乳動物への経口投与のための単位投与量は、約5〜1500mg、例えば100〜1000mg、有利には200〜800mgの有効成分を含有してよい。単一投与単位の形態のCOX−2選択的なNSAIDの製剤は、有利には約1%〜約90%の有効成分を含有し、単一投与単位の形態でない製剤は、有利には約0.1%〜約20%の有効成分を含有する。単一投与単位の形態、例えばカプセル剤、錠剤又は糖剤は、例えば約1mg〜約1500mgの有効成分を含有する。
一実施態様においては、COX−2選択的なNSAIDがロフェコキシブである場合には、使用される量が、1日当たり体重1kgあたりに、約0.15〜約1.0mg、更により有利には約0.18〜約0.4mgの範囲内である。
更なるもう一つの実施態様においては、COX−2選択的なNSAIDがエトリコキシブである場合には、使用される量が、1日当たり体重1kgあたりに、約0.5〜約5mg、更により有利には約0.8〜約4mgの範囲内であることが好ましい。
更に、内在性のPDE5阻害成分を有するCOX−2選択的なNSAIDがセレコキシブである場合に、使用される量は、1日当たりに体重1kgあたりに、約1〜約20mg、より有利には約1.4〜約8.6mg、更により有利には約2〜約3mgの範囲内である。例えば、骨関節炎の治療のためのセレコキシブの用量は、1日当たり100〜200mgであってよく、関節炎の治療のためには、1日当たり200〜400mgであってよく、突発的な腺腫様のポリープの防止のためには、1日当たり400mgであってよく、腺腫の防止のためには、1日当たり400〜800mgであってよく、アルツハイマー病の防止のためには、1日当たり400mgであってよい。
COX−2選択的なNSAIDがバルデコキシブである場合には、使用される量が、1日当たり体重1kgあたりに、約0.1〜約5mg、更により有利には約0.8〜約4mgの範囲内であることが好ましい。
更なる一実施態様においては、COX−2選択的なNSAIDがパレコキシブである場合には、使用される量が、1日当たり体重1kgあたりに、約0.1〜約5mg、更により有利には約1〜約3mgの範囲内であることが好ましい。
更なる一実施態様においては、COX−2選択的なNSAIDがルミラコキシブである場合には、使用される量が、1日当たり体重1kgあたりに、約0.07〜約10mg、更により有利には約0.1〜約7mgの範囲内であることが好ましい。
セレコキシブ、ロフェコキシブ、ルミラコキシブ及びバルデコキシブについての錠剤製剤は、商標名Celebrex(登録商標)、Vioxx(登録商標)、Prexige(登録商標)及びBextra(登録商標)としてそれぞれ公知である。
治療効果の達成に必要なPDE5インヒビター、又はそれらの製剤学的に許容性の誘導体の量は当然のように、特定の化合物、投与経路、治療される被験者、及び治療される特定の疾患又は疾病により変化する。単独療法としては、PDE5インヒビターは一般的に、成人したヒトに経口投与により1〜100mgの一日量で投与される。単独療法としては、シルデナフィル、バルデナフィル及びタダラフィルは一般的に、成人したヒトに経口投与により1〜100mgの一日量で投与される。
シルデナフィルについての市販の錠剤製剤は、25、50又は100mgのシルデナフィルを含有する。バルデナフィルについての市販の錠剤製剤は、5、10又は20mgのバルデナフィルを含有する。タダラフィルについての市販の錠剤製剤は、10又は20mgのタダラフィルを含有する。
シルデナフィル、タダラフィル及びバルデナフィルのための錠剤製剤はそれぞれ商標名Viagra(登録商標)、Cialis(登録商標)及びLevitra(登録商標)として市販されている。
本発明を詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらの記載される特性又は実施態様のみに制限されるものではない。当業者に明らかなように、記載される本発明に対する改変、類推、変更、誘導、対応及び適合はこの分野で知られる知識及び/又は、特に本発明の開示(例えば明示、暗示又は本来の開示)に基づき、付随する特許請求の範囲の範囲によって定義される本発明の主旨及び範囲から逸脱することなくなされてよい。
以下の実施例は本発明を更に説明するものであり、それを制限するものではない。
実施例
生物学的調査
ホスホジエステラーゼ5イソ酵素は、種々の細胞型(例えば平滑筋細胞及び血小板)及び組織において発現されていることが示されている(Lin et al.Expression of three isoforms of cGMP−binding cGMP−specific phosphodiesterase (PDE5) in human penile cavernosum,Biochem Biophys Res Commun.(2000),268:628−635;Kotera et al.Genomic origin and transcriptional regulation of two variants of cGMP−binding cGMP−specific phosphodiesterases,Eur J Biochem (1999),262:866−873)。ヒトにおいて今までに、pde5A遺伝子の4種のスプライシング変異体が同定されており(PDE5A1、5A2、5A3、5A4)、それらは組織及び細胞性の分布において様々である。ホスホジエステラーゼ−5の基質は、サイクリックGMPであり、それは加水分解されてGMPとなる。このようにPDE5は、種々の細胞応答の調節と関連する主要なセカンドメッセンジャーであるcGMPの細胞内濃度を制御する。例えばcGMPは、様々な種において、平滑筋細胞の増殖と弛緩を制御し、かつ血小板の活性(凝集、メディエーター放出、接着)を制御することが示されている(Osinski et al.Antimitogenic actions of organic nitrates are potentiated by sildenafil and mediated via activation of protein kinase,A.Mol Pharmacol.2001,59:1044−1050,Wallis et al.Tissue distribution of phosphodiesterase families and the effects of sildenafil on tissue cyclic nucleotides,platelet function,and the contractile responses of trabeculae carneae and aortic rings in vitro,Am J Cardiol.(1999),83:3C−12C;Hirose et al.,KF31327,a new potent and selective inhibitor of cyclic nucleotide phosphodiesterase 5,Eur J Pharmacol (2001) 431:17−24)。しかしながら、cGMPの生理学的作用は、多数の生理学的作用に及び、その作用は一部ではcGMPによるプロテインキナーゼGの活性化によるものである。cGMPの増強された濃度は、ホスホジエステラーゼ−2を活性化し、そしてホスホジエステラーゼ−3を阻害することが知られている。前記の2種のホスホジエステラーゼはまたcAMPを加水分解するので、PDE5インヒビターによるcGMPの調節は、またcAMPシグナル伝達に影響を及ぼし、それによりPDE5インヒビターにより誘導される作用の複雑性を強める。
生物学的調査
ホスホジエステラーゼ5イソ酵素は、種々の細胞型(例えば平滑筋細胞及び血小板)及び組織において発現されていることが示されている(Lin et al.Expression of three isoforms of cGMP−binding cGMP−specific phosphodiesterase (PDE5) in human penile cavernosum,Biochem Biophys Res Commun.(2000),268:628−635;Kotera et al.Genomic origin and transcriptional regulation of two variants of cGMP−binding cGMP−specific phosphodiesterases,Eur J Biochem (1999),262:866−873)。ヒトにおいて今までに、pde5A遺伝子の4種のスプライシング変異体が同定されており(PDE5A1、5A2、5A3、5A4)、それらは組織及び細胞性の分布において様々である。ホスホジエステラーゼ−5の基質は、サイクリックGMPであり、それは加水分解されてGMPとなる。このようにPDE5は、種々の細胞応答の調節と関連する主要なセカンドメッセンジャーであるcGMPの細胞内濃度を制御する。例えばcGMPは、様々な種において、平滑筋細胞の増殖と弛緩を制御し、かつ血小板の活性(凝集、メディエーター放出、接着)を制御することが示されている(Osinski et al.Antimitogenic actions of organic nitrates are potentiated by sildenafil and mediated via activation of protein kinase,A.Mol Pharmacol.2001,59:1044−1050,Wallis et al.Tissue distribution of phosphodiesterase families and the effects of sildenafil on tissue cyclic nucleotides,platelet function,and the contractile responses of trabeculae carneae and aortic rings in vitro,Am J Cardiol.(1999),83:3C−12C;Hirose et al.,KF31327,a new potent and selective inhibitor of cyclic nucleotide phosphodiesterase 5,Eur J Pharmacol (2001) 431:17−24)。しかしながら、cGMPの生理学的作用は、多数の生理学的作用に及び、その作用は一部ではcGMPによるプロテインキナーゼGの活性化によるものである。cGMPの増強された濃度は、ホスホジエステラーゼ−2を活性化し、そしてホスホジエステラーゼ−3を阻害することが知られている。前記の2種のホスホジエステラーゼはまたcAMPを加水分解するので、PDE5インヒビターによるcGMPの調節は、またcAMPシグナル伝達に影響を及ぼし、それによりPDE5インヒビターにより誘導される作用の複雑性を強める。
PDE5活性の阻害の測定方法
PDE5A1(GB番号AF043731)を、腎臓のcDNAからPCRを介してクローニングした。5′断片を、OZ489(5'−ATGGAGCGGGCCGGCCCCAGCTT−3')とOZ493(5'−GTGTTCTGAATTCCCAAGCC−3')とで増幅し、3′断片を、OZ492(5'−GGCTTGGGAATTCAGAACAC−3')とOZ490(5'−TCAGTTCCGCTTGGCCTGGCCGCTT−3')とで増幅した。両方の断片を、pCR2.1−Topo中にクローニングした。プライマーOZ493とOZ492は、翻訳された配列に影響を及ぼさないが、EcoRI切断部位を導入するヌクレオチド置換を有する。2つの断片を、EcoRIによってクローニングベクターから切り出し、そして単一のライゲーション反応でpBP9中に一緒にサブクローニングすることで、構築物PZ287が得られた。PZ287中のORFは、プロモーターに対して逆方向である。正しい発現のために、XmaI/SacIを用いてpBacPak8中にサブクローニングした。
PDE5A1(GB番号AF043731)を、腎臓のcDNAからPCRを介してクローニングした。5′断片を、OZ489(5'−ATGGAGCGGGCCGGCCCCAGCTT−3')とOZ493(5'−GTGTTCTGAATTCCCAAGCC−3')とで増幅し、3′断片を、OZ492(5'−GGCTTGGGAATTCAGAACAC−3')とOZ490(5'−TCAGTTCCGCTTGGCCTGGCCGCTT−3')とで増幅した。両方の断片を、pCR2.1−Topo中にクローニングした。プライマーOZ493とOZ492は、翻訳された配列に影響を及ぼさないが、EcoRI切断部位を導入するヌクレオチド置換を有する。2つの断片を、EcoRIによってクローニングベクターから切り出し、そして単一のライゲーション反応でpBP9中に一緒にサブクローニングすることで、構築物PZ287が得られた。PZ287中のORFは、プロモーターに対して逆方向である。正しい発現のために、XmaI/SacIを用いてpBacPak8中にサブクローニングした。
組み換えバキュウロウイルスをSF9昆虫細胞で相同組み換えによって作成した。発現プラスミドを標準的プロトコール(ファーミンジェン、ハンブルク)を使用してBac−N−Blue(インビトロジェン、フローニンゲン、NL)又はBaculo−Gold DNA(ファーミンジェン、ハンブルク)と一緒に同時トランスフェクションさせた。野生型のウイルス不含の組み換えウイルス上清をプラークアッセイ法を用いて選択した。次いで、高力価のウイルス上清を3回増幅することによって製造した。PDEを、血清不含のSF900培地(ライフテクノロジーズ、ペイズリー、UK)中で1〜10のMOI(感染多重度)で2×106細胞/mlで感染させることによってSF21細胞中に発現させた。該細胞を28℃で48〜72時間培養し、次いでこれらの細胞を1000g及び4℃で5〜10分間かけてペレット化した。
SF21昆虫細胞を約107細胞/mlの濃度で氷冷(4℃)均質化バッファー(20mMのTris、pH8.2、以下のものを含有する:140mMのNaCl、3.8mMのKCl、1mMのEGTA、1mMのMgCl2、10mMのβ−メルカプトエタノール、2mMのベンズアミジン、0.4mMのPefablock、10μMのロイペプチン、10μMのペプスタチンA、5μMのトリプシンインヒビター)中で再懸濁させ、そして超音波により破砕させた。均質物を次いで1000×gで10分間遠心分離し、そして上清を引き続きの使用まで−80℃で貯蔵した(以下参照)。タンパク質含量をブラッドフォード法(BioRad、ミュンヘン)によってスタンダードとしてBSAを用いて測定した。
PDE5A1活性を前記化合物によって、アマシャムバイオサイエンス(手順説明書"phosphodiesterase [3H] cAMP SPA enzyme assay, code TRKQ 7090"を参照のこと)によって提供された改変されたSPA(シンチレーション近接アッセイ)試験において、96ウェルのマイクロタイタープレート(MTP)中で実施して阻害する。試験容量は100μlであり、これは20mMのTrisバッファー(pH7.4)、0.1mgのBSA(ウシ血清アルブミン)/ml、5mMのMg2+、0.5μMのcGMP(約50000cpmのトレーサーとしての[3H]cGMPを含む)、1μMのそれぞれのDMSO中希釈物及び効率的な組み換えPDE(1000×g上清、上記参照)を含有し、10〜20%のcGMPが前記の試験条件下に変換されることを保証した。アッセイにおけるDMSOの最終濃度(1%v/v)は実質的に調査されるPDEの活性に影響を及ぼさない。37℃で5分間プレインキュベートした後に、基質(cGMP)を添加することによって反応を開始させ、そしてアッセイ物を更に15分間インキュベートし、次いでSPAビーズ(50μl)を添加することによって反応を停止させた。製造元の説明に従って、SPAビーズを事前に水中に再懸濁させるが、次いで水中で1:3(v/v)に希釈し、希釈された溶液も3mMのIBMXを含有し、それによりPDE活性の完全な停止を保証した。該ビーズが沈殿した後に(>30分)、MTPの分析を市販のルミネッセンス検出装置において行う。化合物のPDE活性の阻害についての相応のIC50値を濃度−作用曲線から非線形回帰によって測定する。
前記のアッセイで測定された代表的な阻害値は、以下の表Aからわかる。
方法:潅流されたモルモットのランゲンドルフ心臓
(変更点:潅流への大量注射)
モルモット(雄、ダンキンハートレー、400〜500g;チャールズリバー社、ドイツ・Suizfeld在)を、Madrolon(登録商標)ケージ(IV型)中で、食料(維持用食餌、番号3418、Provimi−Kliba社、CH−4303 Kaiseraugst)と水に自由に到達できるように保持し、頸椎脱臼によって屠殺し、そして胸腔を開けた。心臓を、すばやく切除し、そしてクレブス・ヘンゼライト溶液を用いて80cm H2O(62mm Hg)の一定圧で大動脈の逆行性のカニューレ挿入によってランゲンドルフ装置中で潅流させた。クレブス・ヘンゼライト溶液は、以下のように構成されている(mM:NaCl 118、KCl 4.7、CaCl2 1.9、MgSO4 1.2、KH2PO4 1.2、NaHCO3 25.0及びグルコース 5.0、37℃、95%のO2/5%のCO2(v/v)でガス処理)。左心房での切開を通じて、Statham社製のP23Db型圧力変換器に接続された水で満たされたバルーンカテーテルを、左心室に導入し、そして40mm Hgの圧力に前負荷して、拡張期圧を模倣した。
(変更点:潅流への大量注射)
モルモット(雄、ダンキンハートレー、400〜500g;チャールズリバー社、ドイツ・Suizfeld在)を、Madrolon(登録商標)ケージ(IV型)中で、食料(維持用食餌、番号3418、Provimi−Kliba社、CH−4303 Kaiseraugst)と水に自由に到達できるように保持し、頸椎脱臼によって屠殺し、そして胸腔を開けた。心臓を、すばやく切除し、そしてクレブス・ヘンゼライト溶液を用いて80cm H2O(62mm Hg)の一定圧で大動脈の逆行性のカニューレ挿入によってランゲンドルフ装置中で潅流させた。クレブス・ヘンゼライト溶液は、以下のように構成されている(mM:NaCl 118、KCl 4.7、CaCl2 1.9、MgSO4 1.2、KH2PO4 1.2、NaHCO3 25.0及びグルコース 5.0、37℃、95%のO2/5%のCO2(v/v)でガス処理)。左心房での切開を通じて、Statham社製のP23Db型圧力変換器に接続された水で満たされたバルーンカテーテルを、左心室に導入し、そして40mm Hgの圧力に前負荷して、拡張期圧を模倣した。
前冠状潅流液流(precoronary perfusate flow)(CF、11〜13ml/分の初期平均受動流(passive flow))が、電磁流量計を用いて測定された。拡張期血圧を収縮期血圧から差し引くことによって計算された左心室等容性圧力振幅(LVP)の変化と、最大左心室圧力上昇(dP/dtmax)の速度と、自発拍動心拍数(HR)とを、連続的に記録し、そしてデータ収集システム(Notocord,hem version 3.3;F−78290 Croissy)によってモニタリングした。
少なくとも1時間の潅流と、全ての心臓パラメータが安定化した後に、試験薬剤を、100μlのボーラスとして2秒以内で、大動脈流に接続された潅流チューブ中に直接注入し、そして先の用量がその冠状動脈拡張応答をもたらし、かつ潅流が事前薬剤値に再び戻った後に三倍に増大させた。心臓パラメータの薬剤に誘導された変化を、初期の事前薬剤値の百分率として表現する。
Claims (22)
- 内在性のPDE5阻害成分を有するCOX−2選択的なNSAID類のクラスからの、例えばコキシブのクラスからの化合物を、COX−2選択的なNSAID類の治療的使用と関連する心血管疾病の防止において使用するための医薬組成物の製造において用いる使用。
- 内在性のPDE5阻害成分を有するCOX−2選択的なNSAID類のクラスからの、例えばコキシブのクラスからの化合物を、COX−2阻害に反応を示す疾病の治療又は予防において、心血管疾病の危険性のある患者群で、例えば心筋梗塞及び卒中発作の危険性が高い患者群で、例えば浮腫、高血圧、異常脂肪血症、既存の心血管疾病及び/又は心不全を伴う患者で使用するための医薬組成物の製造において用いる使用。
- 内在性のPDE5阻害成分を有するCOX−2選択的なNSAID類のクラスからの、例えばコキシブのクラスからの化合物を、COX−2阻害に反応を示す疾病の長期の及び/又は高用量の治療又は予防において使用するための医薬組成物の製造において用いる使用。
- 内在性のPDE5阻害成分を有するCOX−2選択的なNSAID類のクラスからの、例えばコキシブのクラスからの化合物を、COX−2阻害に反応を示す疾病の治療又は予防をする一方で、心血管疾病の危険性を低下させるのに使用するための医薬組成物の製造において用いる使用。
- 心血管疾病を防止するための、係る防止を必要とする哺乳動物における方法において、前記哺乳動物に、内在性のPDE5阻害成分を有するCOX−2選択的なNSAID類のクラスからの、例えばコキシブのクラスからの化合物の治療学的に有効かつ許容可能な量を投与することを含む方法。
- 被験者におけるCOX−2阻害に反応を示す疾病の治療、防止又は改善を、それを必要とする患者にCOX−2選択的なNSAID類のクラスからの化合物を投与することによって行う方法において、それを必要とする哺乳動物に、内在性のPDE5阻害成分を有するCOX−2選択的なNSAID類のクラスからの、例えばコキシブのクラスからの化合物の治療学的に有効かつ許容可能な量を投与することを含む方法。
- COX−2阻害に反応を示す疾病の治療、防止又は改善をする一方で、心血管疾病の危険性を低下させるための、それを必要とする哺乳動物における方法において、前記哺乳動物に、内在性のPDE5阻害成分を有するCOX−2選択的なNSAID類のクラスからの、例えばコキシブのクラスからの化合物の治療学的に有効かつ許容可能な量を投与することを含む方法。
- COX−2阻害に反応を示す疾病の治療、防止又は改善のための、係る治療、防止又は改善を必要とし、かつ心血管疾病の危険性のある患者群における方法において、前記哺乳動物に、内在性のPDE5阻害成分を有するCOX−2選択的なNSAID類のクラスからの、例えばコキシブのクラスからの化合物の治療学的に有効かつ許容可能な量を投与することを含む方法。
- 請求項1から8までのいずれか1項記載の使用又は方法であって、内在性のPDE5阻害成分を有するCOX−2選択的なNSAID類のクラスからの化合物が、セレコキシブである使用又は方法。
- 少なくとも1種のCOX−2選択的なNSAID類のクラスからの、例えばコキシブのクラスからの化合物である第一の有効成分と、少なくとも1種のPDE5インヒビターである第二の有効成分とを含有し、治療において、例えばCOX−2阻害に反応を示す疾病の治療又は予防において、別々に、連続的に、同時に又は時間的にずらして使用するための組合せ物。
- 請求項10記載の組合せ物を、COX−2阻害に反応を示す疾病の治療又は予防をする一方で、COX−2選択的なNSAID類の単独での使用と関連する心血管疾病から保護するための医薬製品の製造において用いる使用。
- COX−2阻害に反応を示す疾病の治療、防止又は改善をするための、それを必要とする哺乳動物における方法において、前記哺乳動物に、COX−2選択的なNSAID類のクラスからの、例えばコキシブのクラスからの化合物の治療学的に有効かつ許容可能な量を、治療学的に有効かつ許容可能な量のPDE5インヒビターと組み合わせて投与することを含む方法。
- COX−2阻害に反応を示す疾病の治療、防止又は改善をする一方で、COX−2選択的なNSAID類の治療的使用と関連する心血管及び/又は腎臓の副作用の危険性を下げるための、それを必要とする哺乳動物における方法において、前記哺乳動物に、COX−2選択的なNSAID類のクラスからの、例えばコキシブのクラスからの化合物の治療学的に有効かつ許容可能な量を、治療学的に有効かつ許容可能な量のPDE5インヒビターと組み合わせて投与することを含む方法。
- COX−2選択的なNSAID類のクラスからの、コキシブのクラスからの化合物の使用と関連する心血管疾病を防止するための、係る防止を必要とする哺乳動物における方法において、治療学的に有効かつ許容可能な量のPDE5インヒビターを、COX−2選択的なNSAID類のクラスからの前記化合物と組み合わせて投与することを含む方法。
- 請求項10から14までのいずれか1項記載の使用、方法又は組合せ物であって、COX−2選択的なNSAID類のクラスからの化合物が、セレコキシブ、シミコキシブ、エトリコキシブ、フィロコキシブ、ルミラコキシブ、パレコキシブ、ロフェコキシブ、チルマコキシブ及びバルデコキシブから選択される使用、方法又は組合せ物。
- PDE5インヒビターを、COX−2選択的なNSAIDの単独での使用と関連する心血管疾病の防止のための医薬製品の製造において用いる使用。
- 請求項10から16までのいずれか1項記載の使用、方法又は組合せ物であって、PDE5インヒビターが、シルデナフィル、タダラフィル及びバルデナフィルから選択される使用、方法又は組合せ物。
- 哺乳動物において、COX−2を選択的に又は優勢的に阻害する一方で、心血管疾病の危険性を低下させるための方法において、前記哺乳動物に、
内在性のPDE5阻害成分を有するCOX−2選択的なNSAID類のクラスからの、例えばコキシブのクラスからの化合物の有効量か、又は
COX−2選択的なNSAID類のクラスからの、例えばコキシブのクラスからの化合物の有効量か、
のいずれかを、有効量のPDE5インヒビターと組み合わせて投与することを含む方法。 - COX−2阻害に反応を示す疾病を治療する一方で、心血管疾病の危険性を低下させるために有用なCOX−2選択的なNSAID類のクラスからの化合物を同定するための方法において、前記のCOX−2選択的なNSAID類のクラスからの化合物について、内在性のPDE5阻害成分の存在を測定することを含む方法。
- 患者において、COX−2阻害に反応を示す疾病を治療する方法において、前記患者に、COX−2選択的なNSAID類のクラスからの、例えばコキシブのクラスからの化合物であって、前記のCOX−2選択的なNSAID類のクラスからの化合物のPDE5阻害活性を測定することによって選択された化合物の治療学的に有効な量を投与することを含み、その際、前記患者に投与するために選択されたCOX−2選択的なNSAID類のクラスからの化合物が、約50μM未満でPDE5活性を阻害する方法。
- 請求項1から20までのいずれか1項記載の使用、組合せ物又は方法であって、COX−2阻害に反応を示す疾病が、慢性炎症性疾病、例えばリウマチ様関節炎を含むあらゆる種類の関節炎又は骨関節炎を含む変形性関節症;退行性痴呆、例えばアルツハイマー病;及び一定の癌性もしくは前癌性の疾病、例えば結腸直腸の腺腫もしくはポリープから選択される使用、組合せ物又は方法。
- 請求項1から21までのいずれか1項記載の使用又は方法であって、心血管疾病が、心血管性又は血栓塞栓性の有害事象、例えば心筋梗塞又は脳血管事故、例えば心臓発作又は卒中発作である使用又は方法。
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