JP2002535330A - 薬剤としてのイミダゾ〔１，５−ａ〕−ピリド〔３、２−ｅ〕−ピラジノンの使用 - Google Patents

薬剤としてのイミダゾ〔１，５−ａ〕−ピリド〔３、２−ｅ〕−ピラジノンの使用

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JP2002535330A
JP2002535330A JP2000594808A JP2000594808A JP2002535330A JP 2002535330 A JP2002535330 A JP 2002535330A JP 2000594808 A JP2000594808 A JP 2000594808A JP 2000594808 A JP2000594808 A JP 2000594808A JP 2002535330 A JP2002535330 A JP 2002535330A
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ヘーフゲン ノルベルト
スツェレニュイ シュテファン
デーゲンハルト マルクス
エーゲルラント ウテ
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アルツナイミッテルヴェルク ドレスデン ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、勃起不能（インポテンス）の治療のためのホスホジエステラーゼ５阻害剤としての式（１）のイミダゾ〔１，５−ａ〕−ピリド〔３、２−ｅ〕−ピラジノンの使用、心不全、肺高血圧および血流低下を伴う血管疾患の治療のための、ホスホジエステラーゼ３およびホスホジエステラーゼ５の二重阻害剤としての式（１）のイミダゾ〔１，５−ａ〕−ピリド〔３、２−ｅ〕−ピラジノンの使用、およびこれらの製造方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 技術の分野 本発明は、式１
【０００２】
【化５】
【０００３】 のイミダゾ〔１，５−ａ〕−ピリド〔３、２−ｅ〕−ピラジノンの、勃起不能（
インポテンス）の治療のための有効物質としての使用、その製造方法ならびにこ
れらの化合物を含む薬剤調剤に関する。
【０００４】 本発明は、さらに、式１のイミダゾ〔１，５−ａ〕−ピリド〔３、２−ｅ〕−
ピラジノンの心不全、肺高血圧および血流低下を伴う血管疾患の治療のための有
効物質としての使用ならびにこれらの化合物を含む薬剤調剤に関する。
【０００５】 従来の技術 男性のインポテンスは、勃起不能および／または射精不能に基づく性交不能と
して定義できる。勃起不能とは、勃起が性交のために強度または持続期間が十分
でないことを表す。
【０００６】 勃起障害は、男性人口の約１０％が該当する。年齢４０〜７０の男性は、特に
その約５２％が該当する。全世界では、数百万人の男性がこの疾患に悩んでおり
（ドイツだけでも７５０万人）、これらは多くの場合に器官的なものであり、心
理的なものは稀である。勃起不能は、加齢した男性では一般的な問題となってお
り、特に他の慢性疾患、例えば高血圧、アテローム硬化症および糖尿病がある場
合に問題である。
【０００７】 種々の薬剤が勃起を誘導できるが、これらはペニス内への直接注射（海綿体内
、ｉ．ｃ．）または尿管内への点滴注入（尿道内）によってのみ作用する。この
ような薬剤治療法は、１０年以上前から利用が可能で、血管作用性物質、例えば
パパベリン(Papaverin)、フェノキシベンザミン(Phenoxybenzamin)、フェノトラ
ミン(Phenotolamin)、モキシシリト(Moxisylyt)およびプロスタグランジンＥ1（
ＰＧＥ1）のｉ．ｃ．注射を行う。しかし、これらの物質のｉ．ｃ．適用は、し
ばしば重大な副作用、例えば持続勃起症、疼痛またはペニス繊維症を伴う。ＰＧ
Ｅ1は、尿道内で、またニトログリセリンならびにミノキシジル(Minoxidil)は経
皮（ペニスの）により適用できる。しかし、これは副作用を男性にも同伴女性に
も引き起こすことがある。
【０００８】 薬剤治療の代案は、補助器具の移植による外科的関与である。この形の治療は
、予測できる事後併発症（感染、血行障害）のために患者にほとんど受け入れら
れない。
【０００９】 勃起不能の治療における打開策は、米国および欧州におけるファイザー(Pfize
r)によるシルデナフィル(Sildenafil)（バイアグラ(Voagra)(R)）の導入であっ
た。シルデナフィルは、経口で有効なホスホジエステラーゼ５−（ＰＤＥ５）阻
害剤であり、これは勃起を直接起こすのではなく、ペニス内の性的興奮により遊
離される酸化窒素（ＮＯ）の作用を強化するものである。ＮＯは、その「二次メ
ッセンジャー」ｃＧＭＰと同様に、海綿体内の血管拡張に作用し、勃起を起こす
血液の流入が増加できる。ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）は一つのイソ酵素フ
ァミリーであり、これにはこれまで１０種の異なるイソ酵素が帰属できている。
ＰＤＥ酵素は、加水分解により環状グアノシン−３’，５’−一リン酸（ｃＧＭ
Ｐ）ならびに環状アデノシン−３’，５’−一リン酸（ｃＡＭＰ）を分解し、こ
れらは「二次メッセンジャー」として多数の細胞内で起きている。ホスホジエス
テラーゼ５（ＰＤＥ５）は、ｃＧＭＰ特異性であり、かつヒト海綿体の組織内で
優勢である。ヒト海綿体内のＰＤＥ５の阻害は、ＮＯにより誘導される細胞内ｃ
ＧＭＰレベルの上昇に導く。このために、海綿体の平滑筋の弛緩とその結果であ
る勃起に関係する。
【００１０】 従って、ＰＤＥ５の阻害剤は、勃起不能の徴候に対する治療薬として適する。
その際、なかでも経口投与有効物質として使用できるこのような新規のＰＤＥ５
の阻害剤に対する需要がある。
【００１１】 イミダゾ〔１，５−ａ〕−ピリド〔３、２−ｅ〕−ピラジノンは、勃起不能の
治療のための有効物質としてこれまで全く知られていない。
【００１２】 心血管疾患は、世界中で最も頻度が高い死亡原因の一つである。ＷＨＯ加盟国
内で、１９９８年の死亡原因の３８％は心臓循環器疾患に起因し、またその中の
１３．７％は冠動脈疾患である（世界健康報告書(World Health Report)、１９
９９）。しかし、心血管疾患は、加齢者だけでなく、３歳からすでにしばしば起
きている。これは患者の生活の質に影響を及ぼすだけでなく、直接および間接の
経費のために大きい経済的な意味も有する。遺伝子的因子の他に、心臓循環器患
者の病因には、なかでも栄養不良および肥満、アルコール濫用およびニコチン濫
用ならびに運動不足が関係している。
【００１３】 頻度が高い病因は冠動脈性心臓疾患であり、このなかには狭心症および心筋梗
塞が含まれる。狭心症は多重因子疾患であり、これは冠動脈のアテローム動脈硬
化により起きる。血流を制限する冠動脈狭窄により安定性または不安定性狭心症
、無症状性心筋虚血、虚血誘発心不全、心拍障害または急性心筋梗塞の形の心臓
筋肉の血流不足となる。心筋梗塞は、血栓による冠動脈の閉塞から起きる。血栓
は、多くの場合に、心臓冠血管の狭窄部に詰まって止まる。これによりその下流
にある心臓筋肉の部分には血液が流れなくなる。梗塞の場所により広くも狭くも
なる部分が障害を受ける。
【００１４】 基本治療は、既知の危険因子の除去およびアセチルサリチル酸またはチクロピ
ジン(Ticlopidin)を用いる薬剤的血栓凝固防止である。狭心症発作の処置のため
に、血管拡張剤、例えば硝酸エステル、β受容体ブロッカーまたはカルシウムア
ンタゴニストが使用されるが、しかしこれらは望ましくない作用、例えば低血圧
、血液再分配（盗流現象）または心臓抑圧性副作用を起こす可能性がある。正確
に冠血管狭窄箇所が判明している患者の場合には、バイパス手術を行うことがで
きる（指針：冠血管心臓疾患／狭心症、指針０１９／００１、１９９８年６月２
２日付け、ドイツ心臓学協会−薬剤学専門協会の作業部会の心臓および循環器委
員会）。
【００１５】 その他の重要な疾患は心不全である。種々の因子により、身体の血液および酸
素供給を確保する心臓のポンプ作用が不十分となる。心不全の３種類、右心不全
、左心不全、および総体心不全に分類される。右心不全の場合に、右心室は、必
要な血液の量を肺循環系にポンプ輸送できなくなる。しかし、左心室は引き続い
て機能しているので、体内循環から血液が右心室に引き続き流入するために、血
液は腹部または肝臓、さらには四肢中に戻って鬱積する。
【００１６】 左心不全とは、左心室が所要の能力を果たさなくなった場合を呼ぶ。この場合
に、血液は肺内部に鬱積する。総体心不全の場合には、両方の心室が、しばしば
上記の右心室不全または左心室不全の結果、障害となる。心衰弱治療の場合には
、最初に常に原因疾患、例えば心拍障害（およびその他の心臓疾患）または低血
圧が表面に現れる。さらに、しばしば、心臓の強化または負荷軽減のための薬剤
（心衰弱の原因により）および脱水薬剤（利尿剤、体積負荷軽減）が処方される
。しばしば心臓グリコシド（例えばジゴキシン(Digoxin)、ｇ−ストロファンチ
ン(g-Strophantin)）が処方され、これらは心臓の作動を「経済的」にし、また
長期間にわたって服用できる。ホスホジエステラーゼ３（ＰＤＥ３）の阻害剤は
、心筋層内で環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）の濃度を増加させ、これは種
々のｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼを介して収縮力を高くする。種々の臨床
試験において、ＰＤＥ３阻害剤（アムリノン(Amrinon)、ミルリノン(Milrinon)
）は、著しい正の変力性であることが分かったが、しかし、長期の使用は生存予
測を短くする。従って、これらの物質は、急性段階の処置（２〜３週間の使用期
間）にのみ使用できる。またこれは、β−アドレナリン受容体アゴニスト例えば
ドーパミン(Dopamin)およびドブタミン(Dobutamin)の投与にも該当し、これらは
直接に正の変力作用を有するがしかし、心不全の急性段階の処置にのみ適合する
。
【００１７】 いわゆる後負荷(Nachlast)を低下させるために、アンギオテンシン変換酵素の
阻害剤（ＡＣＥ阻害剤、例えばカプトプリル(Captopril)、エナラプリル(Enalap
ril)）またはアンギオテンシン受容体アンタゴニスト（例えばロサルタン(Losar
tan)）、選択性α１−アドレナリン受容体ブロッカー（例えばプラゾシン(Prazo
sin)）または有機硝酸塩が使用される。
【００１８】 絶対的に必要な場合にのみ、心臓移植が行われる。これは、他のすべての手段
が無効であった場合の最後の可能性である。その間に他の器官の移植が日常的に
なったけれども、心臓移植には問題がないわけではない。
【００１９】 肺高血圧は、肺動脈圧が２５ｍｍＨｇ以上となった場合である。これはその後
肺性心（右心室の拡大）の悪化となる。一次低血圧の場合に、原因は不明である
。可能性があるのは、遺伝子的素因または薬剤原因である。一次肺高血圧は、３
０代の女性に多い。二次肺高血圧は、毛細血管の循環障害から発生し、また種々
の原因を有することもある。毛細血管前小動脈鬱血は、閉塞性肺気腫、喘息持続
状態、肺繊維症または塞栓症による肺動脈の狭窄により発生する。治療は、肺圧
の低下およびこれによる右心室の負荷軽減である。これまで、非選択性血管拡張
に作用（ＡＣＥ阻害剤、Ｃａ−アンタゴニスト−ジヒドロピリジン）または実験
的ににのみ適用される物質（吸入酸化窒素（ＮＯ）、エポプロステノール(Epopr
ostenol)（ＰＧ１２）またはプロスタサイクリン(Prostacyclin)、アデノシンお
よびＰＧＥ１（ケネス Ｗ．プレスバーグ著「進歩した肺高血圧の薬剤および外
科治療」(Medical and Surgical Treatment of Advanced Pulmonary Hypertensi
on, by Kenneth W. Presberg, Division of Pulmonary and Critical Care Medi
cine, Medical College of Wisconsin、 Thoracic Medical and Surgical Manag
ement, Volume III, Number 2 1996)）が利用できるだけである。
【００２０】 ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）は、一つのイソ酵素ファミリーであり、これ
にはこれまで１０種の異なるイソ酵素が帰属できている。ＰＤＥ酵素は、加水分
解により環状グアノシン−３’，５’−一リン酸（ｃＧＭＰ）ならびに環状アデ
ノシン−３’，５’−一リン酸（ｃＡＭＰ）を分解し、これらは「二次メッセン
ジャー」として多数の細胞内で生じる。ホスホジエステラーゼ３（ＰＤＥ３）は
、ｃＡＭＰ特異性であり、またホスホジエステラーゼ５（ＰＤＥ５）は、ｃＧＭ
Ｐ特異性である。
【００２１】 公知のホスホジエステラーゼ阻害剤の中で、中でもこれまで数種のＰＤＥ３の
選択性阻害剤、例えば上記の限定された心不全の治療使用のものが見いだされて
いるだけである。
【００２２】 本発明は、式１のイミダゾ〔１，５−ａ〕−ピリド〔３、２−ｅ〕−ピラジノ
ンの心不全、肺高血圧および血流低下を伴う血管疾患の治療のための、ＰＤＥ３
およびＰＤＥ５を直ちにかつ同程度に強く阻害する有効物質としての使用に関す
る。
【００２３】 心筋肉組織内のＰＤＥ３の阻害は、自体公知のように心臓収縮の上昇に導く（
正の変力作用）。
【００２４】 ＰＤＥ５の阻害は、血管拡張、特に動脈血管の血管拡張に導き、かつこれによ
り例えば冠血管または肺動脈内の血管抵抗を低下させる。
【００２５】 両方の作用原理の同時利用、すなわち、一種の同じ有効物質による作用による
心臓への正の変力作用と動脈血管の拡張による圧力低下の組み合わせは、これま
で未知であり、また本発明による式１の化合物により初めて技術的に実現される
。
【００２６】 イミダゾ〔１，５−ａ〕−ピリド〔３、２−ｅ〕−ピラジノンは、ＰＤＥ３お
よびＰＤＥ５の二重阻害剤としてはこれまで全く未知である。
【００２７】 欧州特許（ＥＰ）第０４００５８３号明細書は、一般式
【００２８】
【化６】
【００２９】 〔式中、Ａは、位置７または８において、窒素原子またはＣＨを表し、Ｂおよび
Ｄは窒素原子またはＣＨならびに置換された炭素原子を表し、かつ基Ｒ、Ｒ１、
Ｒ２は水素または種々の有機置換基を表す〕 のイミダゾキノキサリンに関する。
【００３０】 これらの化合物に対して、血管拡張作用を記載している。
【００３１】 Ｄ．Ｄ．デーヴィーら(D.D. Davey et al., J. Med. Chem. 34(1991),2671-26
77)は、種々のイミダゾ〔１，２−ａ〕−キノキサリノンの他に、また式
【００３２】
【化７】
【００３３】 〔式中、ある場合には Ｒ１＝ＨかつＲ２＝Ｃ２Ｈ５、 ならびに別の場合には Ｒ１＝２−メチルイミダゾロ− かつＲ２＝ＣＨ３ を表す〕 の２種のイミダゾ〔１，５−ａ〕−ピリド〔３、２−ｅ〕−ピラジノンを記載し
ている。両方の化合物は、ＰＤＥ３阻害剤として正の変力作用を特徴とする。
【００３４】 特許出願ＷＯ９３／２００７７号明細書は、一般式
【００３５】
【化８】
【００３６】 〔式中、Ａは、環内に窒素原子２〜３個を有する５員複素環を表し、Ｒ１はＮＯ ２ またはＣＦ３であることができ、かつＸは種々で、一部は窒素を含み、４個以
下の員数を有する連鎖を表す〕 のイミダゾキノキサリノンに関する。
【００３７】 これらの化合物は、精神作用性ならびに抗虚血作用を有するグルタメート受容
体アンタゴニストと記載されている。
【００３８】 ドイツ特許（ＤＥ）第１９５１０９６５号明細書中には、式
【００３９】
【化９】
【００４０】 のピリド〔３、２−ｅ〕−ピラジノンが出願されている。これには、またイミダ
ゾ〔１，５−ａ〕−ピリド〔３、２−ｅ〕−ピラジノンも属する。しかし、これ
に対して、Ａ＝Ｎ−Ｒ３（Ｒ３＝Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）を表す場合に、Ｒ １ は、水素としてのみ記載されていた。この出願物質群に対して、抗喘息および
抗アレルギー性が記載されていた。
【００４１】 発明の説明 本発明は、 式１
【００４２】
【化１０】
【００４３】 〔式中、 ＡはＯまたはＮＨを表し、 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は同じかまたは異なることができ、かつ 水素、ならびに −Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、直鎖状または分枝状であって、 置換されていないかまたは、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６−
アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、−ＮＨ−Ｃ６〜Ｃ１４−アリール
、−Ｎ（Ｃ６〜Ｃ１４−アリール）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）（Ｃ６〜
Ｃ１４−アリール）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−Ｃ１〜Ｃ５−
アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ５−アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ
、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−Ｏ−Ｃ６〜Ｃ１４−アリール、−Ｓ−Ｃ１〜
Ｃ６−アルキル、−Ｓ−Ｃ６〜Ｃ１４−アリール、−ＯＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−ア
ルキル、−ＯＳＯ２−Ｃ６〜Ｃ１４−アリール、単環、二環または三環式飽和ま
たは１回または複数回不飽和で、３〜１４員を有する炭素環、単環、二環または
三環式飽和または１回または複数回不飽和で、５〜１５員および有利にはＮ、Ｏ
およびＳであるヘテロ原子１〜６個を有する複素環を用いて１回または複数回置
換されており、 −Ｃ２〜Ｃ８−アルケニル、１回または複数回不飽和、直鎖状または分枝状であ
って、 置換されていないかまたは、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６−
アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、−ＮＨ−Ｃ６〜Ｃ１４−アリール
、−Ｎ（Ｃ６〜Ｃ１４−アリール）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）（Ｃ６〜
Ｃ１４−アリール）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−Ｃ１〜Ｃ５−
アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ５−アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ
、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−Ｏ−Ｃ６〜Ｃ１４−アリール、−Ｓ−Ｃ１〜
Ｃ６−アルキル、−Ｓ−Ｃ６〜Ｃ１４−アリール、−ＯＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−ア
ルキル、−ＯＳＯ２−Ｃ６〜Ｃ１４−アリール、単環、二環または三環式飽和ま
たは１回または複数回不飽和で、３〜１４員を有する炭素環、単環、二環または
三環式飽和または１回または複数回不飽和で、５〜１５員および有利にはＮ、Ｏ
およびＳであるヘテロ原子１〜６個を有する複素環を用いて１回または複数回置
換されており、 −Ｃ２〜Ｃ８−アルキニル、１回または複数回不飽和、直鎖状または分枝状であ
って、 置換されていないかまたは、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６−
アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、−ＮＨ−Ｃ６〜Ｃ１４−アリール
、−Ｎ（Ｃ６〜Ｃ１４−アリール）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）（Ｃ６〜
Ｃ１４−アリール）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−Ｃ１〜Ｃ５−
アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ５−アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ
、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−Ｏ−Ｃ６〜Ｃ１４−アリール、−Ｓ−Ｃ１〜
Ｃ６−アルキル、−Ｓ−Ｃ６〜Ｃ１４−アリール、−ＯＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−ア
ルキル、−ＯＳＯ２−Ｃ６〜Ｃ１４−アリール、単環、二環または三環式飽和ま
たは１回または複数回不飽和で、３〜１４員を有する炭素環、単環、二環または
三環式飽和または１回または複数回不飽和で、５〜１５員および有利にはＮ、Ｏ
およびＳであるヘテロ原子１〜６個を有する複素環を用いて１回または複数回置
換されており、 −単環、二環または三環式飽和または１回または複数回不飽和で、３〜１４員を
有する炭素環であって、 置換されていないかまたは、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６−
アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、−ＮＨ−Ｃ６〜Ｃ１４−アリール
、−Ｎ（Ｃ６〜Ｃ１４−アリール）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）（Ｃ６〜
Ｃ１４−アリール）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−Ｃ１〜Ｃ５−
アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ５−アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ
、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−Ｏ−Ｃ６〜Ｃ１４−アリール、−Ｓ−Ｃ１〜
Ｃ６−アルキル、−Ｓ−Ｃ６〜Ｃ１４−アリール、−ＯＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−ア
ルキル、−ＯＳＯ２−Ｃ６〜Ｃ１４−アリールを用いて１回または複数回置換さ
れており、 −単環、二環または三環式飽和または１回または複数回不飽和で、５〜１４員お
よび有利にはＮ、ＯおよびＳであるヘテロ原子１〜６個を有する複素環であって
、 置換されていないかまたは、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６−
アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、−ＮＨ−Ｃ６〜Ｃ１４−アリール
、−Ｎ（Ｃ６〜Ｃ１４−アリール）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）（Ｃ６〜
Ｃ１４−アリール）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−Ｃ１〜Ｃ５−
アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ５−アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ
、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−Ｏ−Ｃ６〜Ｃ１４−アリール、−Ｓ−Ｃ１〜
Ｃ６−アルキル、−Ｓ−Ｃ６〜Ｃ１４−アリール、−ＯＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−ア
ルキル、−ＯＳＯ２−Ｃ６〜Ｃ１４−アリールを用いて１回または複数回置換さ
れているもの を表すことができる〕 で表されるイミダゾ〔１，５−ａ〕−ピリド〔３、２−ｅ〕−ピラジノンに関す
る。
【００４４】 位置９において窒素原子を有しても、また断片Ａ〔Ａ＝ＯまたはＨＮ〕を有し
ていても、式１の化合物が、勃起不能の治療のための治療薬としての本発明によ
る適用のための実質的な構造的前提であることは、本発明の本質的な構成部分で
ある。
【００４５】 Ａ＝Ｏを有する式１の本発明による化合物は新規である。Ａ＝ＮＨを有する式
１の本発明による化合物は、ドイツ特許（ＤＥ）第１９５１０９６５号明細書か
ら自体公知であり、これはすでに従来技術で知られている。
【００４６】 本発明は、また、無機または有機酸を用いる塩基の中和によりならびに無機ま
たは有機塩基を用いる酸の中和によりならびに第三級アミンの第四級アンモニウ
ム塩への四級化により得られる式１の化合物の生理学的に許容性の塩にも関する
。
【００４７】 不斉炭素原子を有する式１の化合物の場合に、本発明は、Ｄ−形、Ｌ−形およ
びＤ，Ｌ−混合物ならびに複数の不斉炭素原子の場合にはジアステレオマー形に
も関する。
【００４８】 本発明は、さらに、式１に相当する本発明による化合物の製造方法にも関する
。
【００４９】 式２
【００５０】
【化１１】
【００５１】 〔Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は同じ意味を有する〕の３−アミノピリジンを、有機溶
剤中、酸の存在下でシアン酸塩と反応させて、上記に記載のＡ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ ３ を有する一般式１の化合物を製造する。その際生成する式３
【００５２】
【化１２】
【００５３】 〔Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は同じ意味を有する〕の尿素を引き続いて有機溶剤中で
、本発明による式１の化合物に環化するように加熱する。
【００５４】 本発明による製造方法の趣意において、式３の尿素製造のための特に有利な変
形は、アルカリ金属シアン酸塩の使用にある。
【００５５】 本発明による製造方法の趣意において、式３の尿素製造のための有利な変形は
、プロトン性溶剤中、殊に有利には酢酸中での反応にある。
【００５６】 本発明による製造方法の趣意において、式３の尿素製造のための有利な変形は
、無機酸の存在下で、殊に有利には使用する溶剤と混合可能な濃無機酸の存在下
で、例えば濃塩酸の存在下での反応にある。
【００５７】 本発明による製造方法の趣意において、式１の本発明による化合物の形成を伴
う式３の尿素の環化のための有利な変形は、沸点８０℃を越える溶剤、殊に有利
には沸点１００℃を越える溶剤の使用にある。
【００５８】 本発明による製造方法の趣意において、式１の本発明による化合物の形成を伴
う式３の尿素の環化のための有利な変形は、沸点８０℃を越える反応温度、殊に
有利には沸点１００℃を越える反応温度における反応の実行にある。
【００５９】 本発明による化合物の特別の利点は、勃起不能の徴候に対する新規の治療薬と
して、経口適用できることにある。
【００６０】 実施例中に記載の、本発明による化合物の溶液が経口適用のために殊に有利に
使用できることは、本発明の別の構成部分である。
【００６１】 性交の前に化合物５〜２００ｍｇの経口適用は、有利な適用方法である。本化
合物は、溶液として非経口、経口、腹腔または舌下にも適用できる。
【００６２】 式１の本発明による１種またはそれ以上の本発明の化合物を慣用の生理学的に
許容性の担体および／または希釈剤ならびに助剤と一緒に含む薬剤ならびにこの
薬剤の製造方法も本発明の構成部分である。
【００６３】 式１の本発明による化合物および式１の本発明による化合物を含む薬剤は、単
独でも、また互いに組み合わせでも使用できる。
【００６４】 本発明による化合物が雄の哺乳動物における勃起不能の予防および治療のため
の獣医学的治療薬として使用できることも本発明の別の構成部分である。化合物
の投与量、投与方法および製薬配合は、種毎の相違および獣医の実際の要求を考
慮して行われる。
【００６５】 本発明は、さらに式１
【００６６】
【化１３】
【００６７】 〔式中、 ＡはＯまたはＮＨを表し、 Ｒ１、Ｒ２は同じかまたは異なることができ、かつ 水素、ならびに −Ｃ１〜Ｃ５−アルキル、直鎖状または分枝状であって、 置換されていないかまたは−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ
ＯＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｏ−Ｃ６〜Ｃ１４−アルキル、−Ｓ−
Ｃ１〜Ｃ６−アルキルを用いて１回または複数回置換されているものを表すこと
ができ、かつ Ｒ３は 水素、ならびに −Ｃ１〜Ｃ５−アルキル、直鎖状または分枝状であって、 置換されていないかまたは−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ
ＯＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｏ−Ｃ６〜Ｃ１４−アルキル、−Ｓ−
Ｃ１〜Ｃ６−アルキルまたはフェニルを用いて１回または複数回置換されている
ものを表す〕 のイミダゾ〔１，５−ａ〕−ピリド〔３、２−ｅ〕−ピラジノンの、 心不全、肺高血圧および血流低下を伴う血管疾患の治療のための薬剤の製造のた
めの治療有効物質としての使用にも関する。
【００６８】 位置９において窒素原子を有しても、また断片Ａ〔Ａ＝ＯまたはＨＮ〕を有し
ていても、式１の化合物が、心不全、肺高血圧および血流低下を伴う血管疾患の
治療のための治療薬としての本発明による適用のための実質的な構造的前提条件
であることは、本発明の本質的な構成部分である。
【００６９】 心不全、肺高血圧および血流低下を伴う血管疾患の治療のための治療薬として
の式１の上記の化合物の使用に関して、本発明はまた、無機または有機酸を用い
る塩基の中和によりならびに無機または有機塩基を用いる酸の中和によりならび
に第三級アミンの第四級アンモニウム塩への四級化により得ることができる、こ
れらの化合物の生理学的に許容性の塩にも関する。
【００７０】 心不全、肺高血圧および血流低下を伴う血管疾患の治療のための治療薬として
の式１の上記の化合物の使用に関して、本発明は、不斉炭素原子を有する化合物
の場合には、Ｄ−形、−形およびＤ、Ｌ−混合物ならびに複数の不斉炭素原子を
有する場合には、ジアステレオマー形にも関する。
【００７１】 心不全、肺高血圧および血流低下を伴う血管疾患の治療のための治療薬として
の式１の上記の化合物の使用に関して、本発明による化合物は、全身的、例えば
静脈内、筋肉内、皮下でも、また経口でも適用できる。本発明による化合物の経
口適用が殊に有利である。
【００７２】 心不全、肺高血圧および血流低下を伴う血管疾患の治療のための治療薬として
の式１の上記の化合物の使用に関する本発明による化合物の実施例に記載の溶液
は、適用のために殊に有利に使用されることも本発明の構成部分である。
【００７３】 本発明の化合物は、また溶液として、非経口、腹腔または舌下にも適用できる
。
【００７４】 １種またはそれ以上の上記の式１の本発明による化合物を生理学的に許容でき
る担体および／または希釈剤ならびに助剤を含む薬剤ならびにこの薬剤の製造方
法も、同様に本発明の構成部分である。
【００７５】 上記の式１の本発明による化合物および上記の式１の本発明による化合物を含
む薬剤は、単独でもまたは互いに組み合わせてでも使用できる。
【００７６】 上記の式１の本発明による化合物は、ＰＤＥ３およびＰＤＥ５を、生体内で直
ちにかつ同等に強力に阻害する。
【００７７】 上記の式１の本発明による化合物が、生体内で、心臓収縮性（正の変力作用）
の上昇および直ちに血管拡張を、殊には動脈血管に作用することを発見した。
【００７８】 本発明による化合物の上記の二重作用原理により、重大な血圧変化ならびに低
酸素状態の不整脈の危険抑制できることも本発明の構成部分である。
【００７９】 本発明による式１の化合物が、殊に心不全、冠動脈心臓疾患および肺性心の急
性相の治療のために適用できることも本発明の対象である。
【００８０】
【実施例】
８−メトキシ−３−メチル−１−プロピル−イミダゾ〔１，５−ａ〕−ピリド〔
３、２−ｅ〕−ピラジノン（１） ３−アミノ−６−メトキシ−２−（４−メチル−２−プロピルイミダゾール−
１−イル）−ピリジン２９．６ｇ（０．１モル）を酢酸１６５ｍｌ中に装入し、
次いで、水１５ｍｌ中のシアン酸カリウム１１．８ｇ（０．１４モル）の溶液と
混合する。その後、攪拌しながら濃塩酸（３７％）１５．５ｍｌを加え、混合物
を２５〜３０℃で４時間攪拌する。その後、反応溶液を水４００ｍｌと混合し、
かつ濃カセイソーダを用いてｐＨ＝８に調整する。その際、氷冷下で、Ｎ−〔６
−メトキシ−２−（４−メチル−２−プロピル−イミダゾール−１−イル）−ピ
リド−３−イル〕−尿素が晶出する。この中間生成物を分離し、水で洗浄し、６
０℃で乾燥する。
【００８１】 この尿素をＤＭＦ１００ｍｌ中で４時間還流煮沸する。引き続いて氷を用いる
反応溶液の冷却により、生成物が晶出する。これを分離し、ＤＭＦで洗浄し、８
０℃で乾燥する。
【００８２】 収量 １４ｇ（理論値の５１％） 融点 ２９４〜２８５℃。
【００８３】 上記の実施例の変形を利用して、式１の多数の別の化合物が製造でき、これを
例示として以下に記載する。
【００８４】
【表１】
【００８５】 化合物１のための経口適用が可能な溶液の製造 化合物１は、例えばｍｌあたりに１０〜５０ｍｇの割合で１Ｎ塩酸中に溶かす
ことができる。蒸留水を用いる一層の希釈の際に、ポリエチレングリコール−６
６０−１２ヒドロキシステアラート（ソルトール（Solutol）（R）ＨＳ１５）１
０体積％を比率１：９で加えると、化合物１〜５ｍｇ／ｍｌを含みそして飲用ま
たは注射用溶液として使用できる透明溶液が得られる。
【００８６】 勃起不能の治療のための本発明による化合物の使用に関連するその生物学的作用
使用 本発明による化合物は、ホスホジエステラーゼ５の強力な阻害剤である。その
治療効力は、生体外で例えばラットの繊維芽細胞における細胞内ｃＧＭＰレベル
に対するＮＯの作用の強化およびヒト海綿体の弛緩により裏付けられる。
【００８７】 ホスホジエステラーゼ５の阻害 ＰＤＥ５−活性は、ヒト血小板からの酵素調製物で測定した。ヒト血液をクエ
ン酸塩を用いて解凝固した。２０分間の室温における７００ｘｇの遠心分離によ
り、血小板を多数含む血漿を上清中で、赤血球および白血球から分離する。血小
板を超音波で溶解させ、次いでＰＤＥ５アッセイに使用する。ホスホジエステラ
ーゼ活性は、トンプソンらの記載した方法に二三の変更を加えたものを用いて測
定する（トンプソン、Ｗ．Ｊ．、アップルマンＭ．Ｍ．(Thompson, W.J., Apple
man, M.M.. Assay of cyclic nucleotide phosphodiesterase and resolution o
f multiple molecular forms of the enzyme, Adv. Cycl. Nucl. Res. 1979, 10
, 69-92)）。反応混合物は、５０ｍＭトリス−ＨＣＬ（ｐＨ７．４）、５ｍＭ
ＭｇＣｌ２、種々の濃度の阻害剤、酵素調製物ならびに個別のイソ酵素ＰＤＥ５
の検定に必要なその他の成分を含んでいる（下記参照）。基質０．５μＭ 〔３ Ｈ〕−ｃＧＭＰ（約６０００ＣＰＭ／試験）の添加により反応が開始する。最終
体積は１００ｍｌである。試験物質をストック溶液としてＤＭＳＯ内で準備する
。反応混合物内のＤＭＳＯ濃度は１％（ｖ／ｖ）である。このＤＭＳＯ濃度では
、ＰＤＥ５−活性は影響を受けない。基質添加による反応開始の後、試料を３０
分間、３７℃でインキュベーションする。試験管を２分間、１１０℃に加熱して
、反応を停止させる。試料をさらに１０分間氷内に留める。５’−ヌクレオチダ
ーゼ（１ｍｇ／ｍｌ、クロタルス・アダナテウス(Crotalus adamanteus)からの
蛇毒懸濁液）３０μｌ添加の後、１０分間、３７でインキュベーションする。試
料を氷上で停止させ、それぞれダウエックス(Dowex)−水−エタノール（１＋１
＋１）から成る混合物４００μｌを加え、良く混合し、次いでさらに１５分間氷
上でインキュベーションする。反応容器を２０分間、３０００ｘｇで遠心分離す
る。上清のアリコート試料２００μｌを直接シンチレーション容器内に移す。シ
ンチレーター３ｍｌを加えた後、試料をベータカウンター内で測定する。それぞ
れの非特異性の酵素活性を１００μＭ ＩＢＭＸの存在下、ＰＤＥ５の測定によ
り測定し、試験値から差し引く。本発明による化合物に対して、ホスホジエステ
ラーゼ５の阻害に関して、１０- ９〜１０- ５Ｍの範囲内のＩＣ５０値が測定され
た。例えば選択した実施例に対して下記の値が測定された。
【００８８】
【表２】
【００８９】 繊維芽細胞内のＮＯ生成の誘導（ラット） ラットの胎児肺繊維芽細胞（ラット胎児肺繊維芽細胞（ＲＦＬ−６））は、細
胞内ｃＧＭＰレベルに対するＮＯの作用の影響を研究するために好適な媒体であ
る（イシイら(Ishii et al. 1991)）。基本機構は、海綿体内の平滑血管筋肉組
織に転用できる。
【００９０】 本発明による化合物は、ＮＯ−ドナーのＳ−ニトロソ−Ｎ−アセチル−Ｄ，Ｌ
−ペニシラミンにより誘導される細胞内ｃＧＭＰレベルの上昇を濃度依存性で強
化する。
【００９１】 すなわち、化合物１は、例えば濃度０．０１０μモル／ｌでｃＧＭＰレベルの
上昇を顕著に誘導する。化合物１の効力は、その際、非特異性ＰＤＥ阻害剤の３
−イソブチル−１−メチルキサンチン（ＩＢＭＸ）の使用により到達できるもの
よりも１００００倍強い。
【００９２】 生体外におけるヒト海綿体の弛緩 器官浴(Organbad)中で、ヒト海綿体の一片をノルアドレナリンを用いて前収縮
させる。試験化合物に対して、弛緩作用を濃度に依存して測定する。
【００９３】 本発明による化合物は、濃度に依存して、ノルアドレナリンで前収縮した海綿
体片に弛緩性に作用する。すなわち、例えば化合物１に対して０．３５μモル／
ｌのＥＣ５０値が測定される。
【００９４】 心不全、肺高血圧および血流低下を伴う血管疾患の治療への本発明による化合物
の使用に関連するその生物学的作用 上記の式１の本発明による化合物は、ホスホジエステラーゼ３およびホスホジ
エステラーゼ５の二重阻害剤である。その治療効力は、生体外、例えばラットの
繊維芽細胞における細胞内ｃＧＭＰレベルに対するＮＯの作用の強化により裏付
けられる。
【００９５】 ホスホジエステラーゼ３の阻害 ＰＤＥ３−活性は、ヒト血小板からの酵素調製物から測定する。ヒト血液をク
エン酸塩を用いて解凝固した。室温における２０分間の７００ｘｇの遠心分離に
より、血小板を多数含む血漿を上清中で、赤血球および白血球から分離する。血
小板を超音波で溶解させ、次いでＰＤＥ３アッセイに使用する。ホスホジエステ
ラーゼ活性は、トンプソンらの記載した方法に二三の変更を加えたものを用いて
測定する（トンプソン、Ｗ．Ｊ．、アップルマンＭ．Ｍ．(Thompson, W.J., App
leman, M.M.. Assay of cyclic nucleotide phosphodiesterase and resolution
of multiple molecular forms of the enzyme, Adv. Cycl. Nucl. Res. 1979,
10,69-92)）。反応混合物は、５０ｍＭトリス−ＨＣＬ（ｐＨ７．４）、５ｍＭ
ＭｇＣｌ２、種々の濃度の阻害剤、酵素調製物ならびに個別のイソ酵素ＰＤＥ
３の検定に必要なその他の成分を含んでいる（下記参照）。基質０．５μＭ 〔 ３ Ｈ〕−ｃＡＭＰ（約６０００ＣＰＭ／試験）の添加により反応が開始する。最
終体積は１００ｍｌである。試験物質をストック溶液としてＤＭＳＯ内で準備す
る。反応混合物内のＤＭＳＯ濃度は１％（ｖ／ｖ）である。このＤＭＳＯ濃度で
、ＰＤＥ３−活性は影響を受けない。基質添加による反応開始の後、試料を３０
分間、３７℃でインキュベーションする。試験管を２分間、１１０℃に加熱して
、反応を停止させる。試料をさらに１０分間氷内に留める。５’−ヌクレオチダ
ーゼ（１ｍｇ／ｍｌ、クロタルス・アダナテウスからの蛇毒懸濁液）３０μｌ添
加の後、１０分間、３７でインキュベーションする。試料を氷上で停止させ、そ
れぞれダウエックス−水−エタノール（１＋１＋１）から成る混合物４００μｌ
を加え、良く混合し、次いでさらに１５分間氷上でインキュベーションする。反
応容器を２０分間、３０００ｘｇで遠心分離する。上清のアリコート試料２００
μｌを直接シンチレーション容器内に移す。シンチレーター３ｍｌを加えた後、
試料をベータカウンター内で測定する。それぞれの非特異性の酵素活性を１００
μＭ ＩＢＭＸの存在下、ＰＤＥ５の測定により測定し、試験値から差し引く。
本発明による化合物に対して、ホスホジエステラーゼ３の阻害に関して、１０-
９〜１０- ５Ｍの範囲内のＩＣ５０値が測定された。例えば選択した実施例に対
して下記の値が測定された。
【００９６】
【表３】
【００９７】 ホスホジエステラーゼ５の阻害 ＰＤＥ５−活性は、ヒト血小板からの酵素調製物から測定する。ヒト血液をク
エン酸塩を用いて解凝固した。室温における２０分間の７００ｘｇの遠心分離に
より、血小板を多数含む血漿を上清流で、赤血球および白血球から分離する。血
小板を超音波で溶解させ、次いでＰＤＥ５アッセイに使用する。ホスホジエステ
ラーゼ活性は、トンプソンらの記載した方法に二三の変更を加えたもの用いて測
定する（トンプソン、Ｗ．Ｊ．、アップルマンＭ．Ｍ．(Thompson, W.J., Apple
man, M.M.. Assay of cyclic nucleotide phosphodiesterase and resolution o
f multiple molecular forms of the enzyme, Adv. Cycl. Nucl. Res. 1979, 10
, 69-92)）。反応混合物は、５０ｍＭトリス−ＨＣＬ（ｐＨ７．４）、５ｍＭ
ＭｇＣｌ２、種々の濃度の阻害剤、酵素調製物ならびに個別のイソ酵素ＰＤＥ５
の検知に必要なその他の成分を含んでいる（下記参照）。基質０．５μＭ 〔３ Ｈ〕−ｃＧＭＰ（約６０００ＣＰＭ／試験）の添加により反応が開始する。最終
体積は１００ｍｌである。試験物質をストック溶液としてＤＭＳＯ内で準備する
。反応混合物内のＤＭＳＯ濃度は１％（ｖ／ｖ）である。このＤＭＳＯ濃度で、
ＰＤＥ５−活性は影響を受けない。基質添加による反応開始の後、試料を３０分
間、３７℃でインキュベーションする。試験管を２分間、１１０℃に加熱して、
反応を停止させる。試料をさらに１０分間氷内に留める。５’−ヌクレオチダー
ゼ（１ｍｇ／ｍｌ、クロタルス・アダナテウスからの蛇毒懸濁液）３０μｌ添加
の後、１０分間、３７でインキュベーションする。試料を氷上で停止させ、それ
ぞれダウエックス−水−エタノール（１＋１＋１）から成る混合物４００μｌを
加え、良く混合し、次いでさらに１５分間氷上でインキュベーションする。反応
容器を２０分間、３０００ｘｇで遠心分離する。上清のアリコート試料２００μ
ｌを直接シンチレーション容器内に移す。シンチレーター３ｍｌを加えた後、試
料をベータカウンター内で測定する。それぞれの非特異性の酵素活性を１００μ
ｌ ＩＢＭＸの存在下、ＰＤＥ５の測定により測定し、試験値から差し引く。本
発明による化合物に対して、ホスホジエステラーゼ５の阻害に関して、１０- ９
〜１０- ５Ｍの範囲内のＩＣ５０値が測定された。例えば選択した実施例に対し
て下記の値が測定された。
【００９８】
【表４】
【００９９】 繊維芽細胞内のＮＯ生成の誘導（ラット） ラットの胎児肺繊維芽細胞（ラット胎児肺繊維芽細胞（ＲＦＬ−６））は、細
胞内ｃＧＭＰレベルに対するＮＯの作用の影響を研究するために好適な媒体であ
る（イシイら(Ishii et al. 1991)）。基本機構は、海綿体内の平滑血管筋肉組
織に転用できる。
【０１００】 本発明による化合物は、ＮＯ−ドナーのＳ−ニトロソ−Ｎ−アセチル−Ｄ，Ｌ
−ペニシラミンにより誘導される細胞内ｃＧＭＰレベルの上昇を濃度依存性で強
化する。
【０１０１】 すなわち、化合物１は、例えば濃度０．０１０μモル／ｌでｃＧＭＰレベルの
上昇を顕著に誘導する。化合物１の効力は、その際、非特異性ＰＤＥ阻害剤の３
−イソブチル−１−メチルキサンチン（ＩＢＭＸ）の使用により到達できるもの
よりも１００００倍強い。
【０１０２】 麻酔したビーグル犬の循環分析 この試験のために、体重９．０〜１５．０ｋｇを有する雄のビーグル犬４頭を
使用した。動物をクロラロース(Cloralose)８０ｍｇ／ｋｇおよびウレタン４０
０ｍｇ／ｋｇを用いて静脈内麻酔した。犬の気管に管を挿入したが、人工呼吸は
行わなかった。
【０１０３】 引き続いて、毛細血管血圧を測定するために上腕動脈で試験準備した。左心室
血圧の収縮期／拡張期の記録のために、右頸動脈を介してマイクロチップ(Micro
-Tip)カテーテルを挿入した。心拍出量は、熱希釈法により測定した。このため
にスワン−ガンツ(Swan-Ganz)カテーテルを大腿動脈を介して挿入した。カテー
テルは、その先端から肺動脈の血圧が検知できるように位置させた。生理食塩水
（温度４．０℃）３．０ｍｌを注入し、次いで大動脈基部の温度変化から心拍出
量を決定した。
【０１０４】 表面ＥＫＧの導出は、四肢から行った。ＥＫＧパラメーターの評価は自動的に
行った。
【０１０５】 すべての血圧値の検知および算出は、計算機支援システムを用いて行った。
【０１０６】 この試験において、例えば本発明による式１の化合物は、投与量範囲０．２５
〜３．０ｍｇ／ｋｇの食道経由投与の後に、投与量依存性に心臓の収縮力（左心
室血圧上昇速度の上昇が４倍まで）が、心拍出量の上昇を伴って、二倍にまで強
化される。心臓の仕事の著しい上昇にもかかわらず、動脈血圧は、始めに僅かに
上昇するだけであり、また圧力差は大きくなる。より高い投与量は、収縮期血圧
をわずかに低下させる。
【０１０７】 化合物１による心臓能力の広範で長期に持続する上昇にもかかわらず、低酸素
による不整脈または過剰収縮は観察されず。これは強力な冠動脈拡張作用を裏付
けるものである。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１３年２月６日（２００１．２．６）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 〔式中、 ＡはＯまたはＮＨを表し、 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は同じかまたは異なることができ、かつ 水素、ならびに −Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、直鎖状または分枝状であって、 置換されていないかまたは、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６−
アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、−ＮＨ−Ｃ６〜Ｃ１４−アリール
、−Ｎ（Ｃ６〜Ｃ１４−アリール）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）（Ｃ６〜
Ｃ１４−アリール）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−Ｃ１〜Ｃ５−
アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ５−アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ
、−Ｏ−Ｃ１ 〜Ｃ６−アルキル、−Ｏ−Ｃ６〜Ｃ１４−アリール、−Ｓ−Ｃ１
〜Ｃ６−アルキル、−Ｓ−Ｃ６〜Ｃ１４−アリール、−ＯＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−
アルキル、−ＯＳＯ２−Ｃ６〜Ｃ１４−アリール、単環、二環または三環式飽和
または１回または複数回不飽和で、３〜１４員を有する炭素環、単環、二環また
は三環式飽和または１回または複数回不飽和で、５〜１５員および有利にはＮ、
ＯおよびＳであるヘテロ原子１〜６個を有する複素環を用いて１回または複数回
置換されており、 −Ｃ２〜Ｃ８−アルケニル、１回または複数回不飽和、直鎖状または分枝状であ
って、 置換されていないかまたは、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６−
アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、−ＮＨ−Ｃ６〜Ｃ１４−アリール
、−Ｎ（Ｃ６〜Ｃ１４−アリール）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）（Ｃ６〜
Ｃ１４−アリール）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−Ｃ１〜Ｃ５−
アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ５−アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ
、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−Ｏ−Ｃ６〜Ｃ１４−アリール、−Ｓ−Ｃ１〜
Ｃ６−アルキル、−Ｓ−Ｃ６〜Ｃ１４−アリール、−ＯＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−ア
ルキル、−ＯＳＯ２−Ｃ６〜Ｃ１４−アリール、単環、二環または三環式飽和ま
たは１回または複数回不飽和で、３〜１４員を有する炭素環、単環、二環または
三環式飽和または１回または複数回不飽和で、５〜１５員および有利にはＮ、Ｏ
およびＳであるヘテロ原子１〜６個を有する複素環を用いて１回または複数回置
換されており、 −Ｃ２〜Ｃ８−アルキニル、１回または複数回不飽和、直鎖状または分枝状であ
って、 置換されていないかまたは、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６−
アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、−ＮＨ−Ｃ６〜Ｃ１４−アリール
、−Ｎ（Ｃ６〜Ｃ１４−アリール）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）（Ｃ６〜
Ｃ１４−アリール）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−Ｃ１〜Ｃ５−
アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ５−アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ
、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−Ｏ−Ｃ６〜Ｃ１４−アリール、−Ｓ−Ｃ１〜
Ｃ６−アルキル、−Ｓ−Ｃ６〜Ｃ１４−アリール、−ＯＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−ア
ルキル、−ＯＳＯ２−Ｃ６〜Ｃ１４−アリール、単環、二環または三環式飽和ま
たは１回または複数回不飽和で、３〜１４員を有する炭素環、単環、二環または
三環式飽和または１回または複数回不飽和で、５〜１５員および有利にはＮ、Ｏ
およびＳであるヘテロ原子１〜６個を有する複素環を用いて１回または複数回置
換されており、 −単環、二環または三環式飽和または１回または複数回不飽和で、３〜１４員を
有する炭素環であって、 置換されていないかまたは、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６−
アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、−ＮＨ−Ｃ６〜Ｃ１４−アリール
、−Ｎ（Ｃ６〜Ｃ１４−アリール）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）（Ｃ６〜
Ｃ１４−アリール）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−Ｃ１〜Ｃ５−
アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ５−アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ
、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−Ｏ−Ｃ６〜Ｃ１４−アリール、−Ｓ−Ｃ１〜
Ｃ６−アルキル、−Ｓ−Ｃ６〜Ｃ１４−アリール、−ＯＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−ア
ルキル、−ＯＳＯ２−Ｃ６〜Ｃ１４−アリールを用いて１回または複数回置換さ
れており、 −単環、二環または三環式飽和または１回または複数回不飽和で、５〜１５員お
よび有利にはＮ、ＯおよびＳであるヘテロ原子１〜６個を有する複素環であって
、 置換されていないかまたは、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６−
アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、−ＮＨ−Ｃ６〜Ｃ１４−アリール
、−Ｎ（Ｃ６〜Ｃ１４−アリール）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）（Ｃ６〜
Ｃ１４−アリール）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−Ｃ１〜Ｃ５−
アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ５−アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ
、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−Ｏ−Ｃ６〜Ｃ１４−アリール、−Ｓ−Ｃ１〜
Ｃ６−アルキル、−Ｓ−Ｃ６〜Ｃ１４−アリール、−ＯＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−ア
ルキル、−ＯＳＯ２−Ｃ６〜Ｃ１４−アリールを用いて１回または複数回置換さ
れているもの を表すことができる〕 で表されるイミダゾ〔１，５−ａ〕−ピリド〔３、２−ｅ〕−ピラジノンを製造
する方法において、式２
【化２】 〔Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は同じ意味を有する〕の３−アミノピリジンを、有機溶
剤中、酸の存在下でシアン酸塩と反応させ、かつその際生成する式３
【化３】 〔Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は同じ意味を有する〕の尿素を引き続いて有機溶剤中で
、本発明による式１の化合物に環化するように加熱することを特徴とする式１の
化合物の製造方法。
【化４】 〔式中、 ＡはＯまたはＮＨを表し、 Ｒ１およびＲ２は同じかまたは異なることができ、かつ 水素、ならびに −Ｃ１〜Ｃ５−アルキル、直鎖状または分枝状であって、 置換されていないかまたは−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ
ＯＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−Ｓ−Ｃ １ 〜Ｃ６−アルキルを用いて１回または複数回置換されているものを表すことが
でき、かつ Ｒ３は 水素、ならびに −Ｃ１〜Ｃ５−アルキル、直鎖状または分枝状であって、 置換されていないかまたは−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ
ＯＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−Ｓ−Ｃ １ 〜Ｃ６−アルキルまたはフェニルを用いて１回または複数回置換されている、
を表す〕 のイミダゾ〔１，５−ａ〕−ピリド〔３、２−ｅ〕−ピラジノンの、 心不全、肺高血圧および血流低下を伴う血管疾患の治療のための薬剤の製造のた
めの治療有効物質としての使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４５】 本発明による式１の化合物はドイツ特許第１９５１０９６５号明細書から公知
であり、すでに技術水準に示されている。Ａ＝ＮＨを有する式１の本発明による
化合物は抗喘息薬として記載されている。Ａ＝Ｏを有する本発明の化合物は化合
物を製造する際の合成中間生成物として記載され、本発明の化合物と構造的に異
なる。合成中間生成物として利用する以外の他の使用可能性は今まで知られてい
ない。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/12 Ａ６１Ｐ 9/12 15/10 15/10 43/00 １１１ 43/00 １１１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＵ ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＲ， ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＫ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＵＡ，ＵＺ，ＹＵ， ＺＡ (72)発明者 マルクス デーゲンハルト ドイツ連邦共和国 ラーデボイル グラー トシュテーク 16 (72)発明者 ウテ エーゲルラント ドイツ連邦共和国 ラーデボイル レーデ ンヴェーク 14 Ｆターム(参考） 4C065 AA04 BB06 CC06 DD04 EE03 HH01 JJ03 JJ07 KK01 KK02 KK04 LL01 PP03 PP12 QQ02 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 CB09 MA01 MA04 MA52 MA55 MA56 MA57 MA66 NA14 ZA36 ZA39 ZA42 ZA45 ZA81 ZC20

Claims (28)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式１ 【化１】 〔式中、 ＡはＯを表し、 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は同じかまたは異なることができ、かつ 水素、ならびに −Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、直鎖状または分枝状であって、 置換されていないかまたは、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６−
    アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、−ＮＨ−Ｃ６〜Ｃ１４−アリール
    、−Ｎ（Ｃ６〜Ｃ１４−アリール）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）（Ｃ６〜
    Ｃ１４−アリール）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−Ｃ１〜Ｃ５−
    アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ５−アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ
    、−Ｏ−Ｃ１ 〜Ｃ６−アルキル、−Ｏ−Ｃ６〜Ｃ１４−アリール、−Ｓ−Ｃ１
    〜Ｃ６−アルキル、−Ｓ−Ｃ６〜Ｃ１４−アリール、−ＯＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−
    アルキル、−ＯＳＯ２−Ｃ６〜Ｃ１４−アリール、単環、二環または三環式飽和
    または１回または複数回不飽和で、３〜１４員を有する炭素環、単環、二環また
    は三環式飽和または１回または複数回不飽和で、５〜１５員および有利にはＮ、
    ＯおよびＳであるヘテロ原子１〜６個を有する複素環を用いて１回または複数回
    置換されており、 −Ｃ２〜Ｃ８−アルケニル、１回または複数回不飽和、直鎖状または分枝状であ
    って、 置換されていないかまたは、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６−
    アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、−ＮＨ−Ｃ６〜Ｃ１４−アリール
    、−Ｎ（Ｃ６〜Ｃ１４−アリール）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）（Ｃ６〜
    Ｃ１４−アリール）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−Ｃ１〜Ｃ５−
    アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ５−アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ
    、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−Ｏ−Ｃ６〜Ｃ１４−アリール、−Ｓ−Ｃ１〜
    Ｃ６−アルキル、−Ｓ−Ｃ６〜Ｃ１４−アリール、−ＯＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−ア
    ルキル、−ＯＳＯ２−Ｃ６〜Ｃ１４−アリール、単環、二環または三環式飽和ま
    たは１回または複数回不飽和で、３〜１４員を有する炭素環、単環、二環または
    三環式飽和または１回または複数回不飽和で、５〜１５員および有利にはＮ、Ｏ
    およびＳであるヘテロ原子１〜６個を有する複素環を用いて１回または複数回置
    換されており、 −Ｃ２〜Ｃ８−アルキニル、１回または複数回不飽和、直鎖状または分枝状であ
    って、 置換されていないかまたは、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６−
    アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、−ＮＨ−Ｃ６〜Ｃ１４−アリール
    、−Ｎ（Ｃ６〜Ｃ１４−アリール）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）（Ｃ６〜
    Ｃ１４−アリール）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−Ｃ１〜Ｃ５−
    アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ５−アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ
    、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−Ｏ−Ｃ６〜Ｃ１４−アリール、−Ｓ−Ｃ１〜
    Ｃ６−アルキル、−Ｓ−Ｃ６〜Ｃ１４−アリール、−ＯＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−ア
    ルキル、−ＯＳＯ２−Ｃ６〜Ｃ１４−アリール、単環、二環または三環式飽和ま
    たは１回または複数回不飽和で、３〜１４員を有する炭素環、単環、二環または
    三環式飽和または１回または複数回不飽和で、５〜１５員および有利にはＮ、Ｏ
    およびＳであるヘテロ原子１〜６個を有する複素環を用いて１回または複数回置
    換されており、 −単環、二環または三環式飽和または１回または複数回不飽和で、３〜１４員を
    有する炭素環であって、 置換されていないかまたは、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６−
    アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、−ＮＨ−Ｃ６〜Ｃ１４−アリール
    、−Ｎ（Ｃ６〜Ｃ１４−アリール）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）（Ｃ６〜
    Ｃ１４−アリール）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−Ｃ１〜Ｃ５−
    アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ５−アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ
    、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−Ｏ−Ｃ６〜Ｃ１４−アリール、−Ｓ−Ｃ１〜
    Ｃ６−アルキル、−Ｓ−Ｃ６〜Ｃ１４−アリール、−ＯＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−ア
    ルキル、−ＯＳＯ２−Ｃ６〜Ｃ１４−アリールを用いて１回または複数回置換さ
    れており、 −単環、二環または三環式飽和または１回または複数回不飽和で、５〜１５員お
    よび有利にはＮ、ＯおよびＳであるヘテロ原子１〜６個を有する複素環であって
    、 置換されていないかまたは、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６−
    アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、−ＮＨ−Ｃ６〜Ｃ１４−アリール
    、−Ｎ（Ｃ６〜Ｃ１４−アリール）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）（Ｃ６〜
    Ｃ１４−アリール）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−Ｃ１〜Ｃ５−
    アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ５−アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ
    、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−Ｏ−Ｃ６〜Ｃ１４−アリール、−Ｓ−Ｃ１〜
    Ｃ６−アルキル、−Ｓ−Ｃ６〜Ｃ１４−アリール、−ＯＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−ア
    ルキル、−ＯＳＯ２−Ｃ６〜Ｃ１４−アリールを用いて１回または複数回置換さ
    れているもの を表すことができる〕 で表されるイミダゾ〔１，５−ａ〕−ピリド〔３、２−ｅ〕−ピラジノン。
  2. 【請求項２】 無機または有機酸を用いる塩基の中和によりならびに無機ま
    たは有機塩基を用いる酸の中和によりならびに第三級アミンの第四級アンモニウ
    ム塩への四級化による、請求項１記載の式１の化合物の生理学的に許容性の塩。
  3. 【請求項３】 Ｄ−形、Ｌ−形およびＤ、Ｌ−混合物である不斉炭素原子な
    らびに複数の不斉炭素原子の場合にはジアステレオマー形を有する請求項１また
    は２記載の式１の化合物。
  4. 【請求項４】 殊には下記の化合物： ８−メトキシ−３−メチル−１−プロピル−イミダゾ〔１，５−ａ〕−ピリド〔
    ３、２−ｅ〕−ピラジノン、 ８−メトキシ−イミダゾ〔１，５−ａ〕−ピリド〔３、２−ｅ〕−ピラジノン、 ８−メトキシ−３−メチル−イミダゾ〔１，５−ａ〕−ピリド〔３、２−ｅ〕−
    ピラジノン、 ８−メトキシ−１−メチル−イミダゾ〔１，５−ａ〕−ピリド〔３、２−ｅ〕−
    ピラジノン、 ８−メトキシ−１−プロピル−イミダゾ〔１，５−ａ〕−ピリド〔３、２−ｅ〕
    −ピラジノン、 １−エチル−８−ヒドロキシ−３−メチル−イミダゾ〔１，５−ａ〕−ピリド〔
    ３、２−ｅ〕−ピラジノン、 １−エチル−８−メトキシ−３−メチル−イミダゾ〔１，５−ａ〕−ピリド〔３
    、２−ｅ〕−ピラジノン、 １−エチル−８−（３−ヒドロキシプロピル）−３−メチル−イミダゾ〔１，５
    −ａ〕−ピリド〔３、２−ｅ〕−ピラジノン、 １−エチル−３−メチル−８−（２−オキソプロピル）−イミダゾ〔１，５−ａ
    〕−ピリド〔３、２−ｅ〕−ピラジノン、 １−エチル−３−メチル−８−（２−ピリジルメチル）−イミダゾ〔１，５−ａ
    〕−ピリド〔３、２−ｅ〕−ピラジノン、 ８−メトキシ−１−フェニル−イミダゾ〔１，５−ａ〕−ピリド〔３、２−ｅ〕
    −ピラジノン、 ８−メトキシ−３−フェニル−イミダゾ〔１，５−ａ〕−ピリド〔３、２−ｅ〕
    −ピラジノン である、請求項１から３のいずれかに記載の式１の化合物。
  5. 【請求項５】 請求項１から４のいずれかに記載の式１の化合物ならびに式
    １による別の化合物〔式中、ＡはＮＨを表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は同じかまたは
    異なっていてもよく、かつこの場合にも請求項１記載の意味を有する〕の製造方
    法において、式２ 【化２】 〔Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は同じ意味を有する〕の３−アミノピリジンを、有機溶
    剤中、酸の存在下でシアン酸塩と反応させ、かつその際生成する式３ 【化３】 〔Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は同じ意味を有する〕の尿素を引き続いて有機溶剤中で
    、本発明による式１の化合物に環化するように加熱することを特徴とする式１の
    化合物ならびに式１の別の化合物の製造方法。
  6. 【請求項６】 殊に有利には、式３の中間生成物を得るためにアルカリ金属
    シアン酸塩を用いる、請求項５記載の方法による式１の化合物の製造方法。
  7. 【請求項７】 殊に有利には、式３の中間生成物を得るために、プロトン溶
    剤を用いる、請求項５または６記載の方法による式１の化合物の製造方法。
  8. 【請求項８】 無機酸の存在において式３の中間生成物を殊に有利に得る、
    請求項５から７のいずれかに記載の方法による式１の化合物の製造方法。
  9. 【請求項９】 請求項７により使用されるプロトン溶剤と混合可能である濃
    無機酸の存在において式３の中間生成物を殊に有利に得る、請求項８記載の方法
    による式１の化合物の製造方法。
  10. 【請求項１０】 ８０℃を越える沸点を有する溶剤を使用する、式３の尿素
    の殊に有利な環化を用いる、請求項５から９のいずれかに記載の方法による式１
    の化合物の製造方法。
  11. 【請求項１１】 １００℃を越える沸点を有する溶剤を使用する、式３の尿
    素の殊に有利な環化を用いる、請求項１０記載の方法による式１の化合物の製造
    方法。
  12. 【請求項１２】 ８０℃を越える反応温度を使用する、式３の尿素の殊に有
    利な環化を用いる、請求項５から１１のいずれかに記載の方法による式１の化合
    物の製造方法。
  13. 【請求項１３】 １００℃を越える反応温度を使用する、式３の尿素の殊に
    有利な環化を特に有利に用いる、請求項１２記載の方法による式１の化合物の製
    造方法。
  14. 【請求項１４】 請求項１から４のいずれかに記載の式１の化合物ならびに
    式１〔式中、ＡはＮＨを表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は同じかまたは異なっていても
    よく、かつこの場合にも請求項１記載の意味を有する〕の別の化合物の、勃起不
    能（インポテンス）の治療のための薬剤の製造のための治療有効物質としての使
    用。
  15. 【請求項１５】 請求項１から４のいずれかに記載の１種またはそれ以上の
    化合物ならびに式１〔式中、ＡはＮＨを表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は同じかまたは
    異なっていてもよく、かつこの場合にも請求項１記載の意味を有する〕の別の化
    合物を、慣用の生理学的に許容性の担体および／または希釈剤ならびに助剤と同
    時に含む薬剤。
  16. 【請求項１６】 請求項１から４のいずれかに記載の１種またはそれ以上の
    化合物ならびに式１〔式中、ＡはＮＨを表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は同じかまたは
    異なっていてもよく、かつこの場合にも請求項１記載の意味を有する〕の別の化
    合物を、慣用の生理学的に許容性の担体物質および／または希釈剤ならびにその
    他の助剤と一緒に、薬剤製剤への調剤ならびに治療に適用できる形に加工するこ
    とを特徴とする、請求項１５記載の薬剤の製造方法。
  17. 【請求項１７】 請求項１から４のいずれかに記載の一般式１の化合物なら
    びに式１〔式中、ＡはＮＨを表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は同じかまたは異なってい
    てもよく、かつこの場合にも請求項１記載の意味を有する〕の別の化合物および
    ／または請求項１５または１６記載の薬剤調剤を単独またはたがいの組み合わせ
    または担体物質および／または希釈剤ならびにその他の助剤と組み合わせでの使
    用。
  18. 【請求項１８】 請求項１から４のいずれかに記載の化合物ならびに式１〔
    式中、ＡはＮＨを表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は同じかまたは異なっていてもよく、
    かつこの場合にも請求項１記載の意味を有する〕の別の化合物の、請求項１４記
    載の勃起不能（インポテンス）の治療のための薬剤の製造のための治療有効物質
    として、殊に有利には経口、非経口、腹腔または舌下投与で用いる使用。
  19. 【請求項１９】 請求項１から４のいずれかに記載の化合物ならびに式１〔
    式中、ＡはＮＨを表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は同じかまたは異なっていてもよく、
    かつこの場合にも請求項１記載の意味を有する〕の別の化合物の、雄の哺乳動物
    における勃起不能の予防および治療のための獣医学的治療薬としての使用。
  20. 【請求項２０】 式１ 【化４】 〔式中、 ＡはＯまたはＮＨを表し、 Ｒ１、Ｒ２は同じかまたは異なることができ、かつ 水素、ならびに −Ｃ１〜Ｃ５−アルキル、直鎖状または分枝状であって、 置換されていないかまたは−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ
    ＯＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｏ−Ｃ６〜Ｃ１４−アルキル、−Ｓ−
    Ｃ１〜Ｃ６−アルキルを用いて１回または複数回置換されているものを表すこと
    ができ、かつ Ｒ３は 水素、ならびに −Ｃ１〜Ｃ５−アルキル、直鎖状または分枝状であって、 置換されていないかまたは−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ
    ＯＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｏ−Ｃ６〜Ｃ１４−アルキル、−Ｓ−
    Ｃ１〜Ｃ６−アルキルまたはフェニルを用いて１回または複数回置換されている
    ものを表す〕 のイミダゾ〔１，５−ａ〕−ピリド〔３、２−ｅ〕−ピラジノンの、 心不全、肺高血圧および血流低下を伴う血管疾患の治療のための薬剤の製造のた
    めの治療有効物質としての使用。
  21. 【請求項２１】 請求項２０記載の式１の化合物の生理学的に許容性の塩の
    使用において、無機または有機酸を用いる塩基の中和によりならびに無機または
    有機塩基を用いる酸の中和によりならびに第三級アミンの第四級アンモニウム塩
    への四級化により、心不全、肺高血圧および血流低下を伴う血管疾患の治療のた
    めの薬剤の製造のための治療有効物質としての使用。
  22. 【請求項２２】 心不全、肺高血圧および血流低下を伴う血管疾患の治療の
    ための薬剤の製造のための治療有効物質としての、不斉炭素原子を有する請求項
    ２０または２１記載の式１の化合物の場合の、Ｄ−形、−形およびＤ、Ｌ−混合
    物であるこれらの化合物の使用、ならびに複数の不斉炭素原子を有する請求項２
    ０または２１記載の式１の化合物の場合の、ジアステレオマー形およびこれらの
    混合物の化合物の使用。
  23. 【請求項２３】 請求項２０から２２までのいずれかに記載の式１の化合物
    、殊には下記の化合物： ８−メトキシ−３−メチル−１−プロピル−イミダゾ〔１，５−ａ〕−ピリド〔
    ３、２−ｅ〕−ピラジノン、 ８−メトキシ−イミダゾ〔１，５−ａ〕−ピリド〔３、２−ｅ〕−ピラジノン、 ８−メトキシ−３−メチル−イミダゾ〔１，５−ａ〕−ピリド〔３、２−ｅ〕−
    ピラジノン、 ８−メトキシ−１−メチル−イミダゾ〔１，５−ａ〕−ピリド〔３、２−ｅ〕−
    ピラジノン、 ８−メトキシ−１−プロピル−イミダゾ〔１，５−ａ〕−ピリド〔３、２−ｅ〕
    −ピラジノン、 １−エチル−８−ヒドロキシ−３−メチル−イミダゾ〔１，５−ａ〕−ピリド〔
    ３、２−ｅ〕−ピラジノン、 １−エチル−８−メトキシ−３−メチル−イミダゾ〔１，５−ａ〕−ピリド〔３
    、２−ｅ〕−ピラジノン、 ８−ベンジルアミノ−１−エチル−３−メチル−イミダゾ〔１，５−ａ〕−ピリ
    ド〔３、２−ｅ〕−ピラジノン、 １−エチル−８−（３−ヒドロキシプロピル）−３−メチル−イミダゾ〔１，５
    −ａ〕−ピリド〔３、２−ｅ〕−ピラジノン の使用。
  24. 【請求項２４】 心不全、肺高血圧および血流低下を伴う血管疾患の治療の
    ための薬剤の製造のための治療有効物質としての請求項２０から２３のいずれか
    に記載の式１の化合物の使用において、これらの化合物により、二重の様式で、
    すなわち直ちにおよび同等に強力に、ホスホジエステラーゼ３およびホスホジエ
    ステラーゼ５を阻害し、これにより心臓への正の変力作用を、一種の同じ有効物
    質による動脈血管の拡張による圧力低下と組み合わせて得られることを特徴とす
    る式１の化合物の使用。
  25. 【請求項２５】 慣用の生理学的に許容性の担体および／または希釈剤なら
    びに助剤と同時に請求項２０から２３のいずれかに記載の１種またはそれ以上の
    化合物を含む薬剤。
  26. 【請求項２６】 請求項２０から２３のいずれかに記載の１種またはそれ以
    上の化合物を慣用の生理学的に許容性の担体物質および／または希釈剤ならびに
    その他の助剤と一緒に、薬剤調剤への製剤ならびに治療的に使用できる形にする
    ことを特徴とする、請求項２５記載の薬剤の製造方法。
  27. 【請求項２７】 請求項２０から２３のいずれかに記載の一般式１の化合物
    および／または請求項２５または２６記載の薬剤調剤の、単独または互いの組み
    合わせまたは担体物質および／または希釈剤ならびにその他の助剤との組み合わ
    せの使用。
  28. 【請求項２８】 心不全、肺高血圧および血流低下を伴う血管疾患の治療の
    ため、殊に有利には経口、静脈内、筋肉内、皮下、非経口、腹腔内または舌下適
    用による薬剤の製造のための治療有効物質としての請求項２０から２３のいずれ
    かに記載の化合物の使用。
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