JP2002535330A - 薬剤としてのイミダゾ〔1,5−a〕−ピリド〔3、2−e〕−ピラジノンの使用 - Google Patents
薬剤としてのイミダゾ〔1,5−a〕−ピリド〔3、2−e〕−ピラジノンの使用Info
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
-
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、勃起不能(インポテンス)の治療のためのホスホジエステラーゼ5阻害剤としての式(1)のイミダゾ〔1,5−a〕−ピリド〔3、2−e〕−ピラジノンの使用、心不全、肺高血圧および血流低下を伴う血管疾患の治療のための、ホスホジエステラーゼ3およびホスホジエステラーゼ5の二重阻害剤としての式(1)のイミダゾ〔1,5−a〕−ピリド〔3、2−e〕−ピラジノンの使用、およびこれらの製造方法に関する。
Description
【0001】 技術の分野 本発明は、式1
【0002】
【化5】
【0003】 のイミダゾ〔1,5−a〕−ピリド〔3、2−e〕−ピラジノンの、勃起不能(
インポテンス)の治療のための有効物質としての使用、その製造方法ならびにこ
れらの化合物を含む薬剤調剤に関する。
インポテンス)の治療のための有効物質としての使用、その製造方法ならびにこ
れらの化合物を含む薬剤調剤に関する。
【0004】 本発明は、さらに、式1のイミダゾ〔1,5−a〕−ピリド〔3、2−e〕−
ピラジノンの心不全、肺高血圧および血流低下を伴う血管疾患の治療のための有
効物質としての使用ならびにこれらの化合物を含む薬剤調剤に関する。
ピラジノンの心不全、肺高血圧および血流低下を伴う血管疾患の治療のための有
効物質としての使用ならびにこれらの化合物を含む薬剤調剤に関する。
【0005】 従来の技術 男性のインポテンスは、勃起不能および/または射精不能に基づく性交不能と
して定義できる。勃起不能とは、勃起が性交のために強度または持続期間が十分
でないことを表す。
して定義できる。勃起不能とは、勃起が性交のために強度または持続期間が十分
でないことを表す。
【0006】 勃起障害は、男性人口の約10%が該当する。年齢40〜70の男性は、特に
その約52%が該当する。全世界では、数百万人の男性がこの疾患に悩んでおり
(ドイツだけでも750万人)、これらは多くの場合に器官的なものであり、心
理的なものは稀である。勃起不能は、加齢した男性では一般的な問題となってお
り、特に他の慢性疾患、例えば高血圧、アテローム硬化症および糖尿病がある場
合に問題である。
その約52%が該当する。全世界では、数百万人の男性がこの疾患に悩んでおり
(ドイツだけでも750万人)、これらは多くの場合に器官的なものであり、心
理的なものは稀である。勃起不能は、加齢した男性では一般的な問題となってお
り、特に他の慢性疾患、例えば高血圧、アテローム硬化症および糖尿病がある場
合に問題である。
【0007】 種々の薬剤が勃起を誘導できるが、これらはペニス内への直接注射(海綿体内
、i.c.)または尿管内への点滴注入(尿道内)によってのみ作用する。この
ような薬剤治療法は、10年以上前から利用が可能で、血管作用性物質、例えば
パパベリン(Papaverin)、フェノキシベンザミン(Phenoxybenzamin)、フェノトラ
ミン(Phenotolamin)、モキシシリト(Moxisylyt)およびプロスタグランジンE1(
PGE1)のi.c.注射を行う。しかし、これらの物質のi.c.適用は、し
ばしば重大な副作用、例えば持続勃起症、疼痛またはペニス繊維症を伴う。PG
E1は、尿道内で、またニトログリセリンならびにミノキシジル(Minoxidil)は経
皮(ペニスの)により適用できる。しかし、これは副作用を男性にも同伴女性に
も引き起こすことがある。
、i.c.)または尿管内への点滴注入(尿道内)によってのみ作用する。この
ような薬剤治療法は、10年以上前から利用が可能で、血管作用性物質、例えば
パパベリン(Papaverin)、フェノキシベンザミン(Phenoxybenzamin)、フェノトラ
ミン(Phenotolamin)、モキシシリト(Moxisylyt)およびプロスタグランジンE1(
PGE1)のi.c.注射を行う。しかし、これらの物質のi.c.適用は、し
ばしば重大な副作用、例えば持続勃起症、疼痛またはペニス繊維症を伴う。PG
E1は、尿道内で、またニトログリセリンならびにミノキシジル(Minoxidil)は経
皮(ペニスの)により適用できる。しかし、これは副作用を男性にも同伴女性に
も引き起こすことがある。
【0008】 薬剤治療の代案は、補助器具の移植による外科的関与である。この形の治療は
、予測できる事後併発症(感染、血行障害)のために患者にほとんど受け入れら
れない。
、予測できる事後併発症(感染、血行障害)のために患者にほとんど受け入れら
れない。
【0009】 勃起不能の治療における打開策は、米国および欧州におけるファイザー(Pfize
r)によるシルデナフィル(Sildenafil)(バイアグラ(Voagra)(R))の導入であっ
た。シルデナフィルは、経口で有効なホスホジエステラーゼ5−(PDE5)阻
害剤であり、これは勃起を直接起こすのではなく、ペニス内の性的興奮により遊
離される酸化窒素(NO)の作用を強化するものである。NOは、その「二次メ
ッセンジャー」cGMPと同様に、海綿体内の血管拡張に作用し、勃起を起こす
血液の流入が増加できる。ホスホジエステラーゼ(PDE)は一つのイソ酵素フ
ァミリーであり、これにはこれまで10種の異なるイソ酵素が帰属できている。
PDE酵素は、加水分解により環状グアノシン−3’,5’−一リン酸(cGM
P)ならびに環状アデノシン−3’,5’−一リン酸(cAMP)を分解し、こ
れらは「二次メッセンジャー」として多数の細胞内で起きている。ホスホジエス
テラーゼ5(PDE5)は、cGMP特異性であり、かつヒト海綿体の組織内で
優勢である。ヒト海綿体内のPDE5の阻害は、NOにより誘導される細胞内c
GMPレベルの上昇に導く。このために、海綿体の平滑筋の弛緩とその結果であ
る勃起に関係する。
r)によるシルデナフィル(Sildenafil)(バイアグラ(Voagra)(R))の導入であっ
た。シルデナフィルは、経口で有効なホスホジエステラーゼ5−(PDE5)阻
害剤であり、これは勃起を直接起こすのではなく、ペニス内の性的興奮により遊
離される酸化窒素(NO)の作用を強化するものである。NOは、その「二次メ
ッセンジャー」cGMPと同様に、海綿体内の血管拡張に作用し、勃起を起こす
血液の流入が増加できる。ホスホジエステラーゼ(PDE)は一つのイソ酵素フ
ァミリーであり、これにはこれまで10種の異なるイソ酵素が帰属できている。
PDE酵素は、加水分解により環状グアノシン−3’,5’−一リン酸(cGM
P)ならびに環状アデノシン−3’,5’−一リン酸(cAMP)を分解し、こ
れらは「二次メッセンジャー」として多数の細胞内で起きている。ホスホジエス
テラーゼ5(PDE5)は、cGMP特異性であり、かつヒト海綿体の組織内で
優勢である。ヒト海綿体内のPDE5の阻害は、NOにより誘導される細胞内c
GMPレベルの上昇に導く。このために、海綿体の平滑筋の弛緩とその結果であ
る勃起に関係する。
【0010】 従って、PDE5の阻害剤は、勃起不能の徴候に対する治療薬として適する。
その際、なかでも経口投与有効物質として使用できるこのような新規のPDE5
の阻害剤に対する需要がある。
その際、なかでも経口投与有効物質として使用できるこのような新規のPDE5
の阻害剤に対する需要がある。
【0011】 イミダゾ〔1,5−a〕−ピリド〔3、2−e〕−ピラジノンは、勃起不能の
治療のための有効物質としてこれまで全く知られていない。
治療のための有効物質としてこれまで全く知られていない。
【0012】 心血管疾患は、世界中で最も頻度が高い死亡原因の一つである。WHO加盟国
内で、1998年の死亡原因の38%は心臓循環器疾患に起因し、またその中の
13.7%は冠動脈疾患である(世界健康報告書(World Health Report)、19
99)。しかし、心血管疾患は、加齢者だけでなく、3歳からすでにしばしば起
きている。これは患者の生活の質に影響を及ぼすだけでなく、直接および間接の
経費のために大きい経済的な意味も有する。遺伝子的因子の他に、心臓循環器患
者の病因には、なかでも栄養不良および肥満、アルコール濫用およびニコチン濫
用ならびに運動不足が関係している。
内で、1998年の死亡原因の38%は心臓循環器疾患に起因し、またその中の
13.7%は冠動脈疾患である(世界健康報告書(World Health Report)、19
99)。しかし、心血管疾患は、加齢者だけでなく、3歳からすでにしばしば起
きている。これは患者の生活の質に影響を及ぼすだけでなく、直接および間接の
経費のために大きい経済的な意味も有する。遺伝子的因子の他に、心臓循環器患
者の病因には、なかでも栄養不良および肥満、アルコール濫用およびニコチン濫
用ならびに運動不足が関係している。
【0013】 頻度が高い病因は冠動脈性心臓疾患であり、このなかには狭心症および心筋梗
塞が含まれる。狭心症は多重因子疾患であり、これは冠動脈のアテローム動脈硬
化により起きる。血流を制限する冠動脈狭窄により安定性または不安定性狭心症
、無症状性心筋虚血、虚血誘発心不全、心拍障害または急性心筋梗塞の形の心臓
筋肉の血流不足となる。心筋梗塞は、血栓による冠動脈の閉塞から起きる。血栓
は、多くの場合に、心臓冠血管の狭窄部に詰まって止まる。これによりその下流
にある心臓筋肉の部分には血液が流れなくなる。梗塞の場所により広くも狭くも
なる部分が障害を受ける。
塞が含まれる。狭心症は多重因子疾患であり、これは冠動脈のアテローム動脈硬
化により起きる。血流を制限する冠動脈狭窄により安定性または不安定性狭心症
、無症状性心筋虚血、虚血誘発心不全、心拍障害または急性心筋梗塞の形の心臓
筋肉の血流不足となる。心筋梗塞は、血栓による冠動脈の閉塞から起きる。血栓
は、多くの場合に、心臓冠血管の狭窄部に詰まって止まる。これによりその下流
にある心臓筋肉の部分には血液が流れなくなる。梗塞の場所により広くも狭くも
なる部分が障害を受ける。
【0014】 基本治療は、既知の危険因子の除去およびアセチルサリチル酸またはチクロピ
ジン(Ticlopidin)を用いる薬剤的血栓凝固防止である。狭心症発作の処置のため
に、血管拡張剤、例えば硝酸エステル、β受容体ブロッカーまたはカルシウムア
ンタゴニストが使用されるが、しかしこれらは望ましくない作用、例えば低血圧
、血液再分配(盗流現象)または心臓抑圧性副作用を起こす可能性がある。正確
に冠血管狭窄箇所が判明している患者の場合には、バイパス手術を行うことがで
きる(指針:冠血管心臓疾患/狭心症、指針019/001、1998年6月2
2日付け、ドイツ心臓学協会−薬剤学専門協会の作業部会の心臓および循環器委
員会)。
ジン(Ticlopidin)を用いる薬剤的血栓凝固防止である。狭心症発作の処置のため
に、血管拡張剤、例えば硝酸エステル、β受容体ブロッカーまたはカルシウムア
ンタゴニストが使用されるが、しかしこれらは望ましくない作用、例えば低血圧
、血液再分配(盗流現象)または心臓抑圧性副作用を起こす可能性がある。正確
に冠血管狭窄箇所が判明している患者の場合には、バイパス手術を行うことがで
きる(指針:冠血管心臓疾患/狭心症、指針019/001、1998年6月2
2日付け、ドイツ心臓学協会−薬剤学専門協会の作業部会の心臓および循環器委
員会)。
【0015】 その他の重要な疾患は心不全である。種々の因子により、身体の血液および酸
素供給を確保する心臓のポンプ作用が不十分となる。心不全の3種類、右心不全
、左心不全、および総体心不全に分類される。右心不全の場合に、右心室は、必
要な血液の量を肺循環系にポンプ輸送できなくなる。しかし、左心室は引き続い
て機能しているので、体内循環から血液が右心室に引き続き流入するために、血
液は腹部または肝臓、さらには四肢中に戻って鬱積する。
素供給を確保する心臓のポンプ作用が不十分となる。心不全の3種類、右心不全
、左心不全、および総体心不全に分類される。右心不全の場合に、右心室は、必
要な血液の量を肺循環系にポンプ輸送できなくなる。しかし、左心室は引き続い
て機能しているので、体内循環から血液が右心室に引き続き流入するために、血
液は腹部または肝臓、さらには四肢中に戻って鬱積する。
【0016】 左心不全とは、左心室が所要の能力を果たさなくなった場合を呼ぶ。この場合
に、血液は肺内部に鬱積する。総体心不全の場合には、両方の心室が、しばしば
上記の右心室不全または左心室不全の結果、障害となる。心衰弱治療の場合には
、最初に常に原因疾患、例えば心拍障害(およびその他の心臓疾患)または低血
圧が表面に現れる。さらに、しばしば、心臓の強化または負荷軽減のための薬剤
(心衰弱の原因により)および脱水薬剤(利尿剤、体積負荷軽減)が処方される
。しばしば心臓グリコシド(例えばジゴキシン(Digoxin)、g−ストロファンチ
ン(g-Strophantin))が処方され、これらは心臓の作動を「経済的」にし、また
長期間にわたって服用できる。ホスホジエステラーゼ3(PDE3)の阻害剤は
、心筋層内で環状アデノシン一リン酸(cAMP)の濃度を増加させ、これは種
々のcAMP依存性プロテインキナーゼを介して収縮力を高くする。種々の臨床
試験において、PDE3阻害剤(アムリノン(Amrinon)、ミルリノン(Milrinon)
)は、著しい正の変力性であることが分かったが、しかし、長期の使用は生存予
測を短くする。従って、これらの物質は、急性段階の処置(2〜3週間の使用期
間)にのみ使用できる。またこれは、β−アドレナリン受容体アゴニスト例えば
ドーパミン(Dopamin)およびドブタミン(Dobutamin)の投与にも該当し、これらは
直接に正の変力作用を有するがしかし、心不全の急性段階の処置にのみ適合する
。
に、血液は肺内部に鬱積する。総体心不全の場合には、両方の心室が、しばしば
上記の右心室不全または左心室不全の結果、障害となる。心衰弱治療の場合には
、最初に常に原因疾患、例えば心拍障害(およびその他の心臓疾患)または低血
圧が表面に現れる。さらに、しばしば、心臓の強化または負荷軽減のための薬剤
(心衰弱の原因により)および脱水薬剤(利尿剤、体積負荷軽減)が処方される
。しばしば心臓グリコシド(例えばジゴキシン(Digoxin)、g−ストロファンチ
ン(g-Strophantin))が処方され、これらは心臓の作動を「経済的」にし、また
長期間にわたって服用できる。ホスホジエステラーゼ3(PDE3)の阻害剤は
、心筋層内で環状アデノシン一リン酸(cAMP)の濃度を増加させ、これは種
々のcAMP依存性プロテインキナーゼを介して収縮力を高くする。種々の臨床
試験において、PDE3阻害剤(アムリノン(Amrinon)、ミルリノン(Milrinon)
)は、著しい正の変力性であることが分かったが、しかし、長期の使用は生存予
測を短くする。従って、これらの物質は、急性段階の処置(2〜3週間の使用期
間)にのみ使用できる。またこれは、β−アドレナリン受容体アゴニスト例えば
ドーパミン(Dopamin)およびドブタミン(Dobutamin)の投与にも該当し、これらは
直接に正の変力作用を有するがしかし、心不全の急性段階の処置にのみ適合する
。
【0017】 いわゆる後負荷(Nachlast)を低下させるために、アンギオテンシン変換酵素の
阻害剤(ACE阻害剤、例えばカプトプリル(Captopril)、エナラプリル(Enalap
ril))またはアンギオテンシン受容体アンタゴニスト(例えばロサルタン(Losar
tan))、選択性α1−アドレナリン受容体ブロッカー(例えばプラゾシン(Prazo
sin))または有機硝酸塩が使用される。
阻害剤(ACE阻害剤、例えばカプトプリル(Captopril)、エナラプリル(Enalap
ril))またはアンギオテンシン受容体アンタゴニスト(例えばロサルタン(Losar
tan))、選択性α1−アドレナリン受容体ブロッカー(例えばプラゾシン(Prazo
sin))または有機硝酸塩が使用される。
【0018】 絶対的に必要な場合にのみ、心臓移植が行われる。これは、他のすべての手段
が無効であった場合の最後の可能性である。その間に他の器官の移植が日常的に
なったけれども、心臓移植には問題がないわけではない。
が無効であった場合の最後の可能性である。その間に他の器官の移植が日常的に
なったけれども、心臓移植には問題がないわけではない。
【0019】 肺高血圧は、肺動脈圧が25mmHg以上となった場合である。これはその後
肺性心(右心室の拡大)の悪化となる。一次低血圧の場合に、原因は不明である
。可能性があるのは、遺伝子的素因または薬剤原因である。一次肺高血圧は、3
0代の女性に多い。二次肺高血圧は、毛細血管の循環障害から発生し、また種々
の原因を有することもある。毛細血管前小動脈鬱血は、閉塞性肺気腫、喘息持続
状態、肺繊維症または塞栓症による肺動脈の狭窄により発生する。治療は、肺圧
の低下およびこれによる右心室の負荷軽減である。これまで、非選択性血管拡張
に作用(ACE阻害剤、Ca−アンタゴニスト−ジヒドロピリジン)または実験
的ににのみ適用される物質(吸入酸化窒素(NO)、エポプロステノール(Epopr
ostenol)(PG12)またはプロスタサイクリン(Prostacyclin)、アデノシンお
よびPGE1(ケネス W.プレスバーグ著「進歩した肺高血圧の薬剤および外
科治療」(Medical and Surgical Treatment of Advanced Pulmonary Hypertensi
on, by Kenneth W. Presberg, Division of Pulmonary and Critical Care Medi
cine, Medical College of Wisconsin、 Thoracic Medical and Surgical Manag
ement, Volume III, Number 2 1996))が利用できるだけである。
肺性心(右心室の拡大)の悪化となる。一次低血圧の場合に、原因は不明である
。可能性があるのは、遺伝子的素因または薬剤原因である。一次肺高血圧は、3
0代の女性に多い。二次肺高血圧は、毛細血管の循環障害から発生し、また種々
の原因を有することもある。毛細血管前小動脈鬱血は、閉塞性肺気腫、喘息持続
状態、肺繊維症または塞栓症による肺動脈の狭窄により発生する。治療は、肺圧
の低下およびこれによる右心室の負荷軽減である。これまで、非選択性血管拡張
に作用(ACE阻害剤、Ca−アンタゴニスト−ジヒドロピリジン)または実験
的ににのみ適用される物質(吸入酸化窒素(NO)、エポプロステノール(Epopr
ostenol)(PG12)またはプロスタサイクリン(Prostacyclin)、アデノシンお
よびPGE1(ケネス W.プレスバーグ著「進歩した肺高血圧の薬剤および外
科治療」(Medical and Surgical Treatment of Advanced Pulmonary Hypertensi
on, by Kenneth W. Presberg, Division of Pulmonary and Critical Care Medi
cine, Medical College of Wisconsin、 Thoracic Medical and Surgical Manag
ement, Volume III, Number 2 1996))が利用できるだけである。
【0020】 ホスホジエステラーゼ(PDE)は、一つのイソ酵素ファミリーであり、これ
にはこれまで10種の異なるイソ酵素が帰属できている。PDE酵素は、加水分
解により環状グアノシン−3’,5’−一リン酸(cGMP)ならびに環状アデ
ノシン−3’,5’−一リン酸(cAMP)を分解し、これらは「二次メッセン
ジャー」として多数の細胞内で生じる。ホスホジエステラーゼ3(PDE3)は
、cAMP特異性であり、またホスホジエステラーゼ5(PDE5)は、cGM
P特異性である。
にはこれまで10種の異なるイソ酵素が帰属できている。PDE酵素は、加水分
解により環状グアノシン−3’,5’−一リン酸(cGMP)ならびに環状アデ
ノシン−3’,5’−一リン酸(cAMP)を分解し、これらは「二次メッセン
ジャー」として多数の細胞内で生じる。ホスホジエステラーゼ3(PDE3)は
、cAMP特異性であり、またホスホジエステラーゼ5(PDE5)は、cGM
P特異性である。
【0021】 公知のホスホジエステラーゼ阻害剤の中で、中でもこれまで数種のPDE3の
選択性阻害剤、例えば上記の限定された心不全の治療使用のものが見いだされて
いるだけである。
選択性阻害剤、例えば上記の限定された心不全の治療使用のものが見いだされて
いるだけである。
【0022】 本発明は、式1のイミダゾ〔1,5−a〕−ピリド〔3、2−e〕−ピラジノ
ンの心不全、肺高血圧および血流低下を伴う血管疾患の治療のための、PDE3
およびPDE5を直ちにかつ同程度に強く阻害する有効物質としての使用に関す
る。
ンの心不全、肺高血圧および血流低下を伴う血管疾患の治療のための、PDE3
およびPDE5を直ちにかつ同程度に強く阻害する有効物質としての使用に関す
る。
【0023】 心筋肉組織内のPDE3の阻害は、自体公知のように心臓収縮の上昇に導く(
正の変力作用)。
正の変力作用)。
【0024】 PDE5の阻害は、血管拡張、特に動脈血管の血管拡張に導き、かつこれによ
り例えば冠血管または肺動脈内の血管抵抗を低下させる。
り例えば冠血管または肺動脈内の血管抵抗を低下させる。
【0025】 両方の作用原理の同時利用、すなわち、一種の同じ有効物質による作用による
心臓への正の変力作用と動脈血管の拡張による圧力低下の組み合わせは、これま
で未知であり、また本発明による式1の化合物により初めて技術的に実現される
。
心臓への正の変力作用と動脈血管の拡張による圧力低下の組み合わせは、これま
で未知であり、また本発明による式1の化合物により初めて技術的に実現される
。
【0026】 イミダゾ〔1,5−a〕−ピリド〔3、2−e〕−ピラジノンは、PDE3お
よびPDE5の二重阻害剤としてはこれまで全く未知である。
よびPDE5の二重阻害剤としてはこれまで全く未知である。
【0027】 欧州特許(EP)第0400583号明細書は、一般式
【0028】
【化6】
【0029】 〔式中、Aは、位置7または8において、窒素原子またはCHを表し、Bおよび
Dは窒素原子またはCHならびに置換された炭素原子を表し、かつ基R、R1、
R2は水素または種々の有機置換基を表す〕 のイミダゾキノキサリンに関する。
Dは窒素原子またはCHならびに置換された炭素原子を表し、かつ基R、R1、
R2は水素または種々の有機置換基を表す〕 のイミダゾキノキサリンに関する。
【0030】 これらの化合物に対して、血管拡張作用を記載している。
【0031】 D.D.デーヴィーら(D.D. Davey et al., J. Med. Chem. 34(1991),2671-26
77)は、種々のイミダゾ〔1,2−a〕−キノキサリノンの他に、また式
77)は、種々のイミダゾ〔1,2−a〕−キノキサリノンの他に、また式
【0032】
【化7】
【0033】 〔式中、ある場合には R1=HかつR2=C2H5、 ならびに別の場合には R1=2−メチルイミダゾロ− かつR2=CH3 を表す〕 の2種のイミダゾ〔1,5−a〕−ピリド〔3、2−e〕−ピラジノンを記載し
ている。両方の化合物は、PDE3阻害剤として正の変力作用を特徴とする。
ている。両方の化合物は、PDE3阻害剤として正の変力作用を特徴とする。
【0034】 特許出願WO93/20077号明細書は、一般式
【0035】
【化8】
【0036】 〔式中、Aは、環内に窒素原子2〜3個を有する5員複素環を表し、R1はNO 2 またはCF3であることができ、かつXは種々で、一部は窒素を含み、4個以
下の員数を有する連鎖を表す〕 のイミダゾキノキサリノンに関する。
下の員数を有する連鎖を表す〕 のイミダゾキノキサリノンに関する。
【0037】 これらの化合物は、精神作用性ならびに抗虚血作用を有するグルタメート受容
体アンタゴニストと記載されている。
体アンタゴニストと記載されている。
【0038】 ドイツ特許(DE)第19510965号明細書中には、式
【0039】
【化9】
【0040】 のピリド〔3、2−e〕−ピラジノンが出願されている。これには、またイミダ
ゾ〔1,5−a〕−ピリド〔3、2−e〕−ピラジノンも属する。しかし、これ
に対して、A=N−R3(R3=H、C1〜C6−アルキル)を表す場合に、R 1 は、水素としてのみ記載されていた。この出願物質群に対して、抗喘息および
抗アレルギー性が記載されていた。
ゾ〔1,5−a〕−ピリド〔3、2−e〕−ピラジノンも属する。しかし、これ
に対して、A=N−R3(R3=H、C1〜C6−アルキル)を表す場合に、R 1 は、水素としてのみ記載されていた。この出願物質群に対して、抗喘息および
抗アレルギー性が記載されていた。
【0041】 発明の説明 本発明は、 式1
【0042】
【化10】
【0043】 〔式中、 AはOまたはNHを表し、 R1、R2、R3は同じかまたは異なることができ、かつ 水素、ならびに −C1〜C8−アルキル、直鎖状または分枝状であって、 置換されていないかまたは、−OH、−SH、−NH2、−NH−C1〜C6−
アルキル、−N(C1〜C6−アルキル)2、−NH−C6〜C14−アリール
、−N(C6〜C14−アリール)2、−N(C1〜C6−アルキル)(C6〜
C14−アリール)、−NO2、−CN、−COOH、−COO−C1〜C5−
アルキル、−(C=O)−C1〜C5−アルキル、−F、−Cl、−Br、−I
、−O−C1〜C6−アルキル、−O−C6〜C14−アリール、−S−C1〜
C6−アルキル、−S−C6〜C14−アリール、−OSO2−C1〜C6−ア
ルキル、−OSO2−C6〜C14−アリール、単環、二環または三環式飽和ま
たは1回または複数回不飽和で、3〜14員を有する炭素環、単環、二環または
三環式飽和または1回または複数回不飽和で、5〜15員および有利にはN、O
およびSであるヘテロ原子1〜6個を有する複素環を用いて1回または複数回置
換されており、 −C2〜C8−アルケニル、1回または複数回不飽和、直鎖状または分枝状であ
って、 置換されていないかまたは、−OH、−SH、−NH2、−NH−C1〜C6−
アルキル、−N(C1〜C6−アルキル)2、−NH−C6〜C14−アリール
、−N(C6〜C14−アリール)2、−N(C1〜C6−アルキル)(C6〜
C14−アリール)、−NO2、−CN、−COOH、−COO−C1〜C5−
アルキル、−(C=O)−C1〜C5−アルキル、−F、−Cl、−Br、−I
、−O−C1〜C6−アルキル、−O−C6〜C14−アリール、−S−C1〜
C6−アルキル、−S−C6〜C14−アリール、−OSO2−C1〜C6−ア
ルキル、−OSO2−C6〜C14−アリール、単環、二環または三環式飽和ま
たは1回または複数回不飽和で、3〜14員を有する炭素環、単環、二環または
三環式飽和または1回または複数回不飽和で、5〜15員および有利にはN、O
およびSであるヘテロ原子1〜6個を有する複素環を用いて1回または複数回置
換されており、 −C2〜C8−アルキニル、1回または複数回不飽和、直鎖状または分枝状であ
って、 置換されていないかまたは、−OH、−SH、−NH2、−NH−C1〜C6−
アルキル、−N(C1〜C6−アルキル)2、−NH−C6〜C14−アリール
、−N(C6〜C14−アリール)2、−N(C1〜C6−アルキル)(C6〜
C14−アリール)、−NO2、−CN、−COOH、−COO−C1〜C5−
アルキル、−(C=O)−C1〜C5−アルキル、−F、−Cl、−Br、−I
、−O−C1〜C6−アルキル、−O−C6〜C14−アリール、−S−C1〜
C6−アルキル、−S−C6〜C14−アリール、−OSO2−C1〜C6−ア
ルキル、−OSO2−C6〜C14−アリール、単環、二環または三環式飽和ま
たは1回または複数回不飽和で、3〜14員を有する炭素環、単環、二環または
三環式飽和または1回または複数回不飽和で、5〜15員および有利にはN、O
およびSであるヘテロ原子1〜6個を有する複素環を用いて1回または複数回置
換されており、 −単環、二環または三環式飽和または1回または複数回不飽和で、3〜14員を
有する炭素環であって、 置換されていないかまたは、−OH、−SH、−NH2、−NH−C1〜C6−
アルキル、−N(C1〜C6−アルキル)2、−NH−C6〜C14−アリール
、−N(C6〜C14−アリール)2、−N(C1〜C6−アルキル)(C6〜
C14−アリール)、−NO2、−CN、−COOH、−COO−C1〜C5−
アルキル、−(C=O)−C1〜C5−アルキル、−F、−Cl、−Br、−I
、−O−C1〜C6−アルキル、−O−C6〜C14−アリール、−S−C1〜
C6−アルキル、−S−C6〜C14−アリール、−OSO2−C1〜C6−ア
ルキル、−OSO2−C6〜C14−アリールを用いて1回または複数回置換さ
れており、 −単環、二環または三環式飽和または1回または複数回不飽和で、5〜14員お
よび有利にはN、OおよびSであるヘテロ原子1〜6個を有する複素環であって
、 置換されていないかまたは、−OH、−SH、−NH2、−NH−C1〜C6−
アルキル、−N(C1〜C6−アルキル)2、−NH−C6〜C14−アリール
、−N(C6〜C14−アリール)2、−N(C1〜C6−アルキル)(C6〜
C14−アリール)、−NO2、−CN、−COOH、−COO−C1〜C5−
アルキル、−(C=O)−C1〜C5−アルキル、−F、−Cl、−Br、−I
、−O−C1〜C6−アルキル、−O−C6〜C14−アリール、−S−C1〜
C6−アルキル、−S−C6〜C14−アリール、−OSO2−C1〜C6−ア
ルキル、−OSO2−C6〜C14−アリールを用いて1回または複数回置換さ
れているもの を表すことができる〕 で表されるイミダゾ〔1,5−a〕−ピリド〔3、2−e〕−ピラジノンに関す
る。
アルキル、−N(C1〜C6−アルキル)2、−NH−C6〜C14−アリール
、−N(C6〜C14−アリール)2、−N(C1〜C6−アルキル)(C6〜
C14−アリール)、−NO2、−CN、−COOH、−COO−C1〜C5−
アルキル、−(C=O)−C1〜C5−アルキル、−F、−Cl、−Br、−I
、−O−C1〜C6−アルキル、−O−C6〜C14−アリール、−S−C1〜
C6−アルキル、−S−C6〜C14−アリール、−OSO2−C1〜C6−ア
ルキル、−OSO2−C6〜C14−アリール、単環、二環または三環式飽和ま
たは1回または複数回不飽和で、3〜14員を有する炭素環、単環、二環または
三環式飽和または1回または複数回不飽和で、5〜15員および有利にはN、O
およびSであるヘテロ原子1〜6個を有する複素環を用いて1回または複数回置
換されており、 −C2〜C8−アルケニル、1回または複数回不飽和、直鎖状または分枝状であ
って、 置換されていないかまたは、−OH、−SH、−NH2、−NH−C1〜C6−
アルキル、−N(C1〜C6−アルキル)2、−NH−C6〜C14−アリール
、−N(C6〜C14−アリール)2、−N(C1〜C6−アルキル)(C6〜
C14−アリール)、−NO2、−CN、−COOH、−COO−C1〜C5−
アルキル、−(C=O)−C1〜C5−アルキル、−F、−Cl、−Br、−I
、−O−C1〜C6−アルキル、−O−C6〜C14−アリール、−S−C1〜
C6−アルキル、−S−C6〜C14−アリール、−OSO2−C1〜C6−ア
ルキル、−OSO2−C6〜C14−アリール、単環、二環または三環式飽和ま
たは1回または複数回不飽和で、3〜14員を有する炭素環、単環、二環または
三環式飽和または1回または複数回不飽和で、5〜15員および有利にはN、O
およびSであるヘテロ原子1〜6個を有する複素環を用いて1回または複数回置
換されており、 −C2〜C8−アルキニル、1回または複数回不飽和、直鎖状または分枝状であ
って、 置換されていないかまたは、−OH、−SH、−NH2、−NH−C1〜C6−
アルキル、−N(C1〜C6−アルキル)2、−NH−C6〜C14−アリール
、−N(C6〜C14−アリール)2、−N(C1〜C6−アルキル)(C6〜
C14−アリール)、−NO2、−CN、−COOH、−COO−C1〜C5−
アルキル、−(C=O)−C1〜C5−アルキル、−F、−Cl、−Br、−I
、−O−C1〜C6−アルキル、−O−C6〜C14−アリール、−S−C1〜
C6−アルキル、−S−C6〜C14−アリール、−OSO2−C1〜C6−ア
ルキル、−OSO2−C6〜C14−アリール、単環、二環または三環式飽和ま
たは1回または複数回不飽和で、3〜14員を有する炭素環、単環、二環または
三環式飽和または1回または複数回不飽和で、5〜15員および有利にはN、O
およびSであるヘテロ原子1〜6個を有する複素環を用いて1回または複数回置
換されており、 −単環、二環または三環式飽和または1回または複数回不飽和で、3〜14員を
有する炭素環であって、 置換されていないかまたは、−OH、−SH、−NH2、−NH−C1〜C6−
アルキル、−N(C1〜C6−アルキル)2、−NH−C6〜C14−アリール
、−N(C6〜C14−アリール)2、−N(C1〜C6−アルキル)(C6〜
C14−アリール)、−NO2、−CN、−COOH、−COO−C1〜C5−
アルキル、−(C=O)−C1〜C5−アルキル、−F、−Cl、−Br、−I
、−O−C1〜C6−アルキル、−O−C6〜C14−アリール、−S−C1〜
C6−アルキル、−S−C6〜C14−アリール、−OSO2−C1〜C6−ア
ルキル、−OSO2−C6〜C14−アリールを用いて1回または複数回置換さ
れており、 −単環、二環または三環式飽和または1回または複数回不飽和で、5〜14員お
よび有利にはN、OおよびSであるヘテロ原子1〜6個を有する複素環であって
、 置換されていないかまたは、−OH、−SH、−NH2、−NH−C1〜C6−
アルキル、−N(C1〜C6−アルキル)2、−NH−C6〜C14−アリール
、−N(C6〜C14−アリール)2、−N(C1〜C6−アルキル)(C6〜
C14−アリール)、−NO2、−CN、−COOH、−COO−C1〜C5−
アルキル、−(C=O)−C1〜C5−アルキル、−F、−Cl、−Br、−I
、−O−C1〜C6−アルキル、−O−C6〜C14−アリール、−S−C1〜
C6−アルキル、−S−C6〜C14−アリール、−OSO2−C1〜C6−ア
ルキル、−OSO2−C6〜C14−アリールを用いて1回または複数回置換さ
れているもの を表すことができる〕 で表されるイミダゾ〔1,5−a〕−ピリド〔3、2−e〕−ピラジノンに関す
る。
【0044】 位置9において窒素原子を有しても、また断片A〔A=OまたはHN〕を有し
ていても、式1の化合物が、勃起不能の治療のための治療薬としての本発明によ
る適用のための実質的な構造的前提であることは、本発明の本質的な構成部分で
ある。
ていても、式1の化合物が、勃起不能の治療のための治療薬としての本発明によ
る適用のための実質的な構造的前提であることは、本発明の本質的な構成部分で
ある。
【0045】 A=Oを有する式1の本発明による化合物は新規である。A=NHを有する式
1の本発明による化合物は、ドイツ特許(DE)第19510965号明細書か
ら自体公知であり、これはすでに従来技術で知られている。
1の本発明による化合物は、ドイツ特許(DE)第19510965号明細書か
ら自体公知であり、これはすでに従来技術で知られている。
【0046】 本発明は、また、無機または有機酸を用いる塩基の中和によりならびに無機ま
たは有機塩基を用いる酸の中和によりならびに第三級アミンの第四級アンモニウ
ム塩への四級化により得られる式1の化合物の生理学的に許容性の塩にも関する
。
たは有機塩基を用いる酸の中和によりならびに第三級アミンの第四級アンモニウ
ム塩への四級化により得られる式1の化合物の生理学的に許容性の塩にも関する
。
【0047】 不斉炭素原子を有する式1の化合物の場合に、本発明は、D−形、L−形およ
びD,L−混合物ならびに複数の不斉炭素原子の場合にはジアステレオマー形に
も関する。
びD,L−混合物ならびに複数の不斉炭素原子の場合にはジアステレオマー形に
も関する。
【0048】 本発明は、さらに、式1に相当する本発明による化合物の製造方法にも関する
。
。
【0049】 式2
【0050】
【化11】
【0051】 〔A、R1、R2、R3は同じ意味を有する〕の3−アミノピリジンを、有機溶
剤中、酸の存在下でシアン酸塩と反応させて、上記に記載のA、R1、R2、R 3 を有する一般式1の化合物を製造する。その際生成する式3
剤中、酸の存在下でシアン酸塩と反応させて、上記に記載のA、R1、R2、R 3 を有する一般式1の化合物を製造する。その際生成する式3
【0052】
【化12】
【0053】 〔A、R1、R2、R3は同じ意味を有する〕の尿素を引き続いて有機溶剤中で
、本発明による式1の化合物に環化するように加熱する。
、本発明による式1の化合物に環化するように加熱する。
【0054】 本発明による製造方法の趣意において、式3の尿素製造のための特に有利な変
形は、アルカリ金属シアン酸塩の使用にある。
形は、アルカリ金属シアン酸塩の使用にある。
【0055】 本発明による製造方法の趣意において、式3の尿素製造のための有利な変形は
、プロトン性溶剤中、殊に有利には酢酸中での反応にある。
、プロトン性溶剤中、殊に有利には酢酸中での反応にある。
【0056】 本発明による製造方法の趣意において、式3の尿素製造のための有利な変形は
、無機酸の存在下で、殊に有利には使用する溶剤と混合可能な濃無機酸の存在下
で、例えば濃塩酸の存在下での反応にある。
、無機酸の存在下で、殊に有利には使用する溶剤と混合可能な濃無機酸の存在下
で、例えば濃塩酸の存在下での反応にある。
【0057】 本発明による製造方法の趣意において、式1の本発明による化合物の形成を伴
う式3の尿素の環化のための有利な変形は、沸点80℃を越える溶剤、殊に有利
には沸点100℃を越える溶剤の使用にある。
う式3の尿素の環化のための有利な変形は、沸点80℃を越える溶剤、殊に有利
には沸点100℃を越える溶剤の使用にある。
【0058】 本発明による製造方法の趣意において、式1の本発明による化合物の形成を伴
う式3の尿素の環化のための有利な変形は、沸点80℃を越える反応温度、殊に
有利には沸点100℃を越える反応温度における反応の実行にある。
う式3の尿素の環化のための有利な変形は、沸点80℃を越える反応温度、殊に
有利には沸点100℃を越える反応温度における反応の実行にある。
【0059】 本発明による化合物の特別の利点は、勃起不能の徴候に対する新規の治療薬と
して、経口適用できることにある。
して、経口適用できることにある。
【0060】 実施例中に記載の、本発明による化合物の溶液が経口適用のために殊に有利に
使用できることは、本発明の別の構成部分である。
使用できることは、本発明の別の構成部分である。
【0061】 性交の前に化合物5〜200mgの経口適用は、有利な適用方法である。本化
合物は、溶液として非経口、経口、腹腔または舌下にも適用できる。
合物は、溶液として非経口、経口、腹腔または舌下にも適用できる。
【0062】 式1の本発明による1種またはそれ以上の本発明の化合物を慣用の生理学的に
許容性の担体および/または希釈剤ならびに助剤と一緒に含む薬剤ならびにこの
薬剤の製造方法も本発明の構成部分である。
許容性の担体および/または希釈剤ならびに助剤と一緒に含む薬剤ならびにこの
薬剤の製造方法も本発明の構成部分である。
【0063】 式1の本発明による化合物および式1の本発明による化合物を含む薬剤は、単
独でも、また互いに組み合わせでも使用できる。
独でも、また互いに組み合わせでも使用できる。
【0064】 本発明による化合物が雄の哺乳動物における勃起不能の予防および治療のため
の獣医学的治療薬として使用できることも本発明の別の構成部分である。化合物
の投与量、投与方法および製薬配合は、種毎の相違および獣医の実際の要求を考
慮して行われる。
の獣医学的治療薬として使用できることも本発明の別の構成部分である。化合物
の投与量、投与方法および製薬配合は、種毎の相違および獣医の実際の要求を考
慮して行われる。
【0065】 本発明は、さらに式1
【0066】
【化13】
【0067】 〔式中、 AはOまたはNHを表し、 R1、R2は同じかまたは異なることができ、かつ 水素、ならびに −C1〜C5−アルキル、直鎖状または分枝状であって、 置換されていないかまたは−OH、−SH、−NH2、−NO2、−CN、−C
OOH、−F、−Cl、−Br、−I、−O−C6〜C14−アルキル、−S−
C1〜C6−アルキルを用いて1回または複数回置換されているものを表すこと
ができ、かつ R3は 水素、ならびに −C1〜C5−アルキル、直鎖状または分枝状であって、 置換されていないかまたは−OH、−SH、−NH2、−NO2、−CN、−C
OOH、−F、−Cl、−Br、−I、−O−C6〜C14−アルキル、−S−
C1〜C6−アルキルまたはフェニルを用いて1回または複数回置換されている
ものを表す〕 のイミダゾ〔1,5−a〕−ピリド〔3、2−e〕−ピラジノンの、 心不全、肺高血圧および血流低下を伴う血管疾患の治療のための薬剤の製造のた
めの治療有効物質としての使用にも関する。
OOH、−F、−Cl、−Br、−I、−O−C6〜C14−アルキル、−S−
C1〜C6−アルキルを用いて1回または複数回置換されているものを表すこと
ができ、かつ R3は 水素、ならびに −C1〜C5−アルキル、直鎖状または分枝状であって、 置換されていないかまたは−OH、−SH、−NH2、−NO2、−CN、−C
OOH、−F、−Cl、−Br、−I、−O−C6〜C14−アルキル、−S−
C1〜C6−アルキルまたはフェニルを用いて1回または複数回置換されている
ものを表す〕 のイミダゾ〔1,5−a〕−ピリド〔3、2−e〕−ピラジノンの、 心不全、肺高血圧および血流低下を伴う血管疾患の治療のための薬剤の製造のた
めの治療有効物質としての使用にも関する。
【0068】 位置9において窒素原子を有しても、また断片A〔A=OまたはHN〕を有し
ていても、式1の化合物が、心不全、肺高血圧および血流低下を伴う血管疾患の
治療のための治療薬としての本発明による適用のための実質的な構造的前提条件
であることは、本発明の本質的な構成部分である。
ていても、式1の化合物が、心不全、肺高血圧および血流低下を伴う血管疾患の
治療のための治療薬としての本発明による適用のための実質的な構造的前提条件
であることは、本発明の本質的な構成部分である。
【0069】 心不全、肺高血圧および血流低下を伴う血管疾患の治療のための治療薬として
の式1の上記の化合物の使用に関して、本発明はまた、無機または有機酸を用い
る塩基の中和によりならびに無機または有機塩基を用いる酸の中和によりならび
に第三級アミンの第四級アンモニウム塩への四級化により得ることができる、こ
れらの化合物の生理学的に許容性の塩にも関する。
の式1の上記の化合物の使用に関して、本発明はまた、無機または有機酸を用い
る塩基の中和によりならびに無機または有機塩基を用いる酸の中和によりならび
に第三級アミンの第四級アンモニウム塩への四級化により得ることができる、こ
れらの化合物の生理学的に許容性の塩にも関する。
【0070】 心不全、肺高血圧および血流低下を伴う血管疾患の治療のための治療薬として
の式1の上記の化合物の使用に関して、本発明は、不斉炭素原子を有する化合物
の場合には、D−形、−形およびD、L−混合物ならびに複数の不斉炭素原子を
有する場合には、ジアステレオマー形にも関する。
の式1の上記の化合物の使用に関して、本発明は、不斉炭素原子を有する化合物
の場合には、D−形、−形およびD、L−混合物ならびに複数の不斉炭素原子を
有する場合には、ジアステレオマー形にも関する。
【0071】 心不全、肺高血圧および血流低下を伴う血管疾患の治療のための治療薬として
の式1の上記の化合物の使用に関して、本発明による化合物は、全身的、例えば
静脈内、筋肉内、皮下でも、また経口でも適用できる。本発明による化合物の経
口適用が殊に有利である。
の式1の上記の化合物の使用に関して、本発明による化合物は、全身的、例えば
静脈内、筋肉内、皮下でも、また経口でも適用できる。本発明による化合物の経
口適用が殊に有利である。
【0072】 心不全、肺高血圧および血流低下を伴う血管疾患の治療のための治療薬として
の式1の上記の化合物の使用に関する本発明による化合物の実施例に記載の溶液
は、適用のために殊に有利に使用されることも本発明の構成部分である。
の式1の上記の化合物の使用に関する本発明による化合物の実施例に記載の溶液
は、適用のために殊に有利に使用されることも本発明の構成部分である。
【0073】 本発明の化合物は、また溶液として、非経口、腹腔または舌下にも適用できる
。
。
【0074】 1種またはそれ以上の上記の式1の本発明による化合物を生理学的に許容でき
る担体および/または希釈剤ならびに助剤を含む薬剤ならびにこの薬剤の製造方
法も、同様に本発明の構成部分である。
る担体および/または希釈剤ならびに助剤を含む薬剤ならびにこの薬剤の製造方
法も、同様に本発明の構成部分である。
【0075】 上記の式1の本発明による化合物および上記の式1の本発明による化合物を含
む薬剤は、単独でもまたは互いに組み合わせてでも使用できる。
む薬剤は、単独でもまたは互いに組み合わせてでも使用できる。
【0076】 上記の式1の本発明による化合物は、PDE3およびPDE5を、生体内で直
ちにかつ同等に強力に阻害する。
ちにかつ同等に強力に阻害する。
【0077】 上記の式1の本発明による化合物が、生体内で、心臓収縮性(正の変力作用)
の上昇および直ちに血管拡張を、殊には動脈血管に作用することを発見した。
の上昇および直ちに血管拡張を、殊には動脈血管に作用することを発見した。
【0078】 本発明による化合物の上記の二重作用原理により、重大な血圧変化ならびに低
酸素状態の不整脈の危険抑制できることも本発明の構成部分である。
酸素状態の不整脈の危険抑制できることも本発明の構成部分である。
【0079】 本発明による式1の化合物が、殊に心不全、冠動脈心臓疾患および肺性心の急
性相の治療のために適用できることも本発明の対象である。
性相の治療のために適用できることも本発明の対象である。
【0080】
8−メトキシ−3−メチル−1−プロピル−イミダゾ〔1,5−a〕−ピリド〔
3、2−e〕−ピラジノン(1) 3−アミノ−6−メトキシ−2−(4−メチル−2−プロピルイミダゾール−
1−イル)−ピリジン29.6g(0.1モル)を酢酸165ml中に装入し、
次いで、水15ml中のシアン酸カリウム11.8g(0.14モル)の溶液と
混合する。その後、攪拌しながら濃塩酸(37%)15.5mlを加え、混合物
を25〜30℃で4時間攪拌する。その後、反応溶液を水400mlと混合し、
かつ濃カセイソーダを用いてpH=8に調整する。その際、氷冷下で、N−〔6
−メトキシ−2−(4−メチル−2−プロピル−イミダゾール−1−イル)−ピ
リド−3−イル〕−尿素が晶出する。この中間生成物を分離し、水で洗浄し、6
0℃で乾燥する。
3、2−e〕−ピラジノン(1) 3−アミノ−6−メトキシ−2−(4−メチル−2−プロピルイミダゾール−
1−イル)−ピリジン29.6g(0.1モル)を酢酸165ml中に装入し、
次いで、水15ml中のシアン酸カリウム11.8g(0.14モル)の溶液と
混合する。その後、攪拌しながら濃塩酸(37%)15.5mlを加え、混合物
を25〜30℃で4時間攪拌する。その後、反応溶液を水400mlと混合し、
かつ濃カセイソーダを用いてpH=8に調整する。その際、氷冷下で、N−〔6
−メトキシ−2−(4−メチル−2−プロピル−イミダゾール−1−イル)−ピ
リド−3−イル〕−尿素が晶出する。この中間生成物を分離し、水で洗浄し、6
0℃で乾燥する。
【0081】 この尿素をDMF100ml中で4時間還流煮沸する。引き続いて氷を用いる
反応溶液の冷却により、生成物が晶出する。これを分離し、DMFで洗浄し、8
0℃で乾燥する。
反応溶液の冷却により、生成物が晶出する。これを分離し、DMFで洗浄し、8
0℃で乾燥する。
【0082】 収量 14g(理論値の51%) 融点 294〜285℃。
【0083】 上記の実施例の変形を利用して、式1の多数の別の化合物が製造でき、これを
例示として以下に記載する。
例示として以下に記載する。
【0084】
【表1】
【0085】 化合物1のための経口適用が可能な溶液の製造 化合物1は、例えばmlあたりに10〜50mgの割合で1N塩酸中に溶かす
ことができる。蒸留水を用いる一層の希釈の際に、ポリエチレングリコール−6
60−12ヒドロキシステアラート(ソルトール(Solutol)(R)HS15)1
0体積%を比率1:9で加えると、化合物1〜5mg/mlを含みそして飲用ま
たは注射用溶液として使用できる透明溶液が得られる。
ことができる。蒸留水を用いる一層の希釈の際に、ポリエチレングリコール−6
60−12ヒドロキシステアラート(ソルトール(Solutol)(R)HS15)1
0体積%を比率1:9で加えると、化合物1〜5mg/mlを含みそして飲用ま
たは注射用溶液として使用できる透明溶液が得られる。
【0086】 勃起不能の治療のための本発明による化合物の使用に関連するその生物学的作用
使用 本発明による化合物は、ホスホジエステラーゼ5の強力な阻害剤である。その
治療効力は、生体外で例えばラットの繊維芽細胞における細胞内cGMPレベル
に対するNOの作用の強化およびヒト海綿体の弛緩により裏付けられる。
使用 本発明による化合物は、ホスホジエステラーゼ5の強力な阻害剤である。その
治療効力は、生体外で例えばラットの繊維芽細胞における細胞内cGMPレベル
に対するNOの作用の強化およびヒト海綿体の弛緩により裏付けられる。
【0087】 ホスホジエステラーゼ5の阻害 PDE5−活性は、ヒト血小板からの酵素調製物で測定した。ヒト血液をクエ
ン酸塩を用いて解凝固した。20分間の室温における700xgの遠心分離によ
り、血小板を多数含む血漿を上清中で、赤血球および白血球から分離する。血小
板を超音波で溶解させ、次いでPDE5アッセイに使用する。ホスホジエステラ
ーゼ活性は、トンプソンらの記載した方法に二三の変更を加えたものを用いて測
定する(トンプソン、W.J.、アップルマンM.M.(Thompson, W.J., Apple
man, M.M.. Assay of cyclic nucleotide phosphodiesterase and resolution o
f multiple molecular forms of the enzyme, Adv. Cycl. Nucl. Res. 1979, 10
, 69-92))。反応混合物は、50mMトリス−HCL(pH7.4)、5mM
MgCl2、種々の濃度の阻害剤、酵素調製物ならびに個別のイソ酵素PDE5
の検定に必要なその他の成分を含んでいる(下記参照)。基質0.5μM 〔3 H〕−cGMP(約6000CPM/試験)の添加により反応が開始する。最終
体積は100mlである。試験物質をストック溶液としてDMSO内で準備する
。反応混合物内のDMSO濃度は1%(v/v)である。このDMSO濃度では
、PDE5−活性は影響を受けない。基質添加による反応開始の後、試料を30
分間、37℃でインキュベーションする。試験管を2分間、110℃に加熱して
、反応を停止させる。試料をさらに10分間氷内に留める。5’−ヌクレオチダ
ーゼ(1mg/ml、クロタルス・アダナテウス(Crotalus adamanteus)からの
蛇毒懸濁液)30μl添加の後、10分間、37でインキュベーションする。試
料を氷上で停止させ、それぞれダウエックス(Dowex)−水−エタノール(1+1
+1)から成る混合物400μlを加え、良く混合し、次いでさらに15分間氷
上でインキュベーションする。反応容器を20分間、3000xgで遠心分離す
る。上清のアリコート試料200μlを直接シンチレーション容器内に移す。シ
ンチレーター3mlを加えた後、試料をベータカウンター内で測定する。それぞ
れの非特異性の酵素活性を100μM IBMXの存在下、PDE5の測定によ
り測定し、試験値から差し引く。本発明による化合物に対して、ホスホジエステ
ラーゼ5の阻害に関して、10- 9〜10- 5Mの範囲内のIC50値が測定され
た。例えば選択した実施例に対して下記の値が測定された。
ン酸塩を用いて解凝固した。20分間の室温における700xgの遠心分離によ
り、血小板を多数含む血漿を上清中で、赤血球および白血球から分離する。血小
板を超音波で溶解させ、次いでPDE5アッセイに使用する。ホスホジエステラ
ーゼ活性は、トンプソンらの記載した方法に二三の変更を加えたものを用いて測
定する(トンプソン、W.J.、アップルマンM.M.(Thompson, W.J., Apple
man, M.M.. Assay of cyclic nucleotide phosphodiesterase and resolution o
f multiple molecular forms of the enzyme, Adv. Cycl. Nucl. Res. 1979, 10
, 69-92))。反応混合物は、50mMトリス−HCL(pH7.4)、5mM
MgCl2、種々の濃度の阻害剤、酵素調製物ならびに個別のイソ酵素PDE5
の検定に必要なその他の成分を含んでいる(下記参照)。基質0.5μM 〔3 H〕−cGMP(約6000CPM/試験)の添加により反応が開始する。最終
体積は100mlである。試験物質をストック溶液としてDMSO内で準備する
。反応混合物内のDMSO濃度は1%(v/v)である。このDMSO濃度では
、PDE5−活性は影響を受けない。基質添加による反応開始の後、試料を30
分間、37℃でインキュベーションする。試験管を2分間、110℃に加熱して
、反応を停止させる。試料をさらに10分間氷内に留める。5’−ヌクレオチダ
ーゼ(1mg/ml、クロタルス・アダナテウス(Crotalus adamanteus)からの
蛇毒懸濁液)30μl添加の後、10分間、37でインキュベーションする。試
料を氷上で停止させ、それぞれダウエックス(Dowex)−水−エタノール(1+1
+1)から成る混合物400μlを加え、良く混合し、次いでさらに15分間氷
上でインキュベーションする。反応容器を20分間、3000xgで遠心分離す
る。上清のアリコート試料200μlを直接シンチレーション容器内に移す。シ
ンチレーター3mlを加えた後、試料をベータカウンター内で測定する。それぞ
れの非特異性の酵素活性を100μM IBMXの存在下、PDE5の測定によ
り測定し、試験値から差し引く。本発明による化合物に対して、ホスホジエステ
ラーゼ5の阻害に関して、10- 9〜10- 5Mの範囲内のIC50値が測定され
た。例えば選択した実施例に対して下記の値が測定された。
【0088】
【表2】
【0089】 繊維芽細胞内のNO生成の誘導(ラット) ラットの胎児肺繊維芽細胞(ラット胎児肺繊維芽細胞(RFL−6))は、細
胞内cGMPレベルに対するNOの作用の影響を研究するために好適な媒体であ
る(イシイら(Ishii et al. 1991))。基本機構は、海綿体内の平滑血管筋肉組
織に転用できる。
胞内cGMPレベルに対するNOの作用の影響を研究するために好適な媒体であ
る(イシイら(Ishii et al. 1991))。基本機構は、海綿体内の平滑血管筋肉組
織に転用できる。
【0090】 本発明による化合物は、NO−ドナーのS−ニトロソ−N−アセチル−D,L
−ペニシラミンにより誘導される細胞内cGMPレベルの上昇を濃度依存性で強
化する。
−ペニシラミンにより誘導される細胞内cGMPレベルの上昇を濃度依存性で強
化する。
【0091】 すなわち、化合物1は、例えば濃度0.010μモル/lでcGMPレベルの
上昇を顕著に誘導する。化合物1の効力は、その際、非特異性PDE阻害剤の3
−イソブチル−1−メチルキサンチン(IBMX)の使用により到達できるもの
よりも10000倍強い。
上昇を顕著に誘導する。化合物1の効力は、その際、非特異性PDE阻害剤の3
−イソブチル−1−メチルキサンチン(IBMX)の使用により到達できるもの
よりも10000倍強い。
【0092】 生体外におけるヒト海綿体の弛緩 器官浴(Organbad)中で、ヒト海綿体の一片をノルアドレナリンを用いて前収縮
させる。試験化合物に対して、弛緩作用を濃度に依存して測定する。
させる。試験化合物に対して、弛緩作用を濃度に依存して測定する。
【0093】 本発明による化合物は、濃度に依存して、ノルアドレナリンで前収縮した海綿
体片に弛緩性に作用する。すなわち、例えば化合物1に対して0.35μモル/
lのEC50値が測定される。
体片に弛緩性に作用する。すなわち、例えば化合物1に対して0.35μモル/
lのEC50値が測定される。
【0094】 心不全、肺高血圧および血流低下を伴う血管疾患の治療への本発明による化合物
の使用に関連するその生物学的作用 上記の式1の本発明による化合物は、ホスホジエステラーゼ3およびホスホジ
エステラーゼ5の二重阻害剤である。その治療効力は、生体外、例えばラットの
繊維芽細胞における細胞内cGMPレベルに対するNOの作用の強化により裏付
けられる。
の使用に関連するその生物学的作用 上記の式1の本発明による化合物は、ホスホジエステラーゼ3およびホスホジ
エステラーゼ5の二重阻害剤である。その治療効力は、生体外、例えばラットの
繊維芽細胞における細胞内cGMPレベルに対するNOの作用の強化により裏付
けられる。
【0095】 ホスホジエステラーゼ3の阻害 PDE3−活性は、ヒト血小板からの酵素調製物から測定する。ヒト血液をク
エン酸塩を用いて解凝固した。室温における20分間の700xgの遠心分離に
より、血小板を多数含む血漿を上清中で、赤血球および白血球から分離する。血
小板を超音波で溶解させ、次いでPDE3アッセイに使用する。ホスホジエステ
ラーゼ活性は、トンプソンらの記載した方法に二三の変更を加えたものを用いて
測定する(トンプソン、W.J.、アップルマンM.M.(Thompson, W.J., App
leman, M.M.. Assay of cyclic nucleotide phosphodiesterase and resolution
of multiple molecular forms of the enzyme, Adv. Cycl. Nucl. Res. 1979,
10,69-92))。反応混合物は、50mMトリス−HCL(pH7.4)、5mM
MgCl2、種々の濃度の阻害剤、酵素調製物ならびに個別のイソ酵素PDE
3の検定に必要なその他の成分を含んでいる(下記参照)。基質0.5μM 〔 3 H〕−cAMP(約6000CPM/試験)の添加により反応が開始する。最
終体積は100mlである。試験物質をストック溶液としてDMSO内で準備す
る。反応混合物内のDMSO濃度は1%(v/v)である。このDMSO濃度で
、PDE3−活性は影響を受けない。基質添加による反応開始の後、試料を30
分間、37℃でインキュベーションする。試験管を2分間、110℃に加熱して
、反応を停止させる。試料をさらに10分間氷内に留める。5’−ヌクレオチダ
ーゼ(1mg/ml、クロタルス・アダナテウスからの蛇毒懸濁液)30μl添
加の後、10分間、37でインキュベーションする。試料を氷上で停止させ、そ
れぞれダウエックス−水−エタノール(1+1+1)から成る混合物400μl
を加え、良く混合し、次いでさらに15分間氷上でインキュベーションする。反
応容器を20分間、3000xgで遠心分離する。上清のアリコート試料200
μlを直接シンチレーション容器内に移す。シンチレーター3mlを加えた後、
試料をベータカウンター内で測定する。それぞれの非特異性の酵素活性を100
μM IBMXの存在下、PDE5の測定により測定し、試験値から差し引く。
本発明による化合物に対して、ホスホジエステラーゼ3の阻害に関して、10-
9〜10- 5Mの範囲内のIC50値が測定された。例えば選択した実施例に対
して下記の値が測定された。
エン酸塩を用いて解凝固した。室温における20分間の700xgの遠心分離に
より、血小板を多数含む血漿を上清中で、赤血球および白血球から分離する。血
小板を超音波で溶解させ、次いでPDE3アッセイに使用する。ホスホジエステ
ラーゼ活性は、トンプソンらの記載した方法に二三の変更を加えたものを用いて
測定する(トンプソン、W.J.、アップルマンM.M.(Thompson, W.J., App
leman, M.M.. Assay of cyclic nucleotide phosphodiesterase and resolution
of multiple molecular forms of the enzyme, Adv. Cycl. Nucl. Res. 1979,
10,69-92))。反応混合物は、50mMトリス−HCL(pH7.4)、5mM
MgCl2、種々の濃度の阻害剤、酵素調製物ならびに個別のイソ酵素PDE
3の検定に必要なその他の成分を含んでいる(下記参照)。基質0.5μM 〔 3 H〕−cAMP(約6000CPM/試験)の添加により反応が開始する。最
終体積は100mlである。試験物質をストック溶液としてDMSO内で準備す
る。反応混合物内のDMSO濃度は1%(v/v)である。このDMSO濃度で
、PDE3−活性は影響を受けない。基質添加による反応開始の後、試料を30
分間、37℃でインキュベーションする。試験管を2分間、110℃に加熱して
、反応を停止させる。試料をさらに10分間氷内に留める。5’−ヌクレオチダ
ーゼ(1mg/ml、クロタルス・アダナテウスからの蛇毒懸濁液)30μl添
加の後、10分間、37でインキュベーションする。試料を氷上で停止させ、そ
れぞれダウエックス−水−エタノール(1+1+1)から成る混合物400μl
を加え、良く混合し、次いでさらに15分間氷上でインキュベーションする。反
応容器を20分間、3000xgで遠心分離する。上清のアリコート試料200
μlを直接シンチレーション容器内に移す。シンチレーター3mlを加えた後、
試料をベータカウンター内で測定する。それぞれの非特異性の酵素活性を100
μM IBMXの存在下、PDE5の測定により測定し、試験値から差し引く。
本発明による化合物に対して、ホスホジエステラーゼ3の阻害に関して、10-
9〜10- 5Mの範囲内のIC50値が測定された。例えば選択した実施例に対
して下記の値が測定された。
【0096】
【表3】
【0097】 ホスホジエステラーゼ5の阻害 PDE5−活性は、ヒト血小板からの酵素調製物から測定する。ヒト血液をク
エン酸塩を用いて解凝固した。室温における20分間の700xgの遠心分離に
より、血小板を多数含む血漿を上清流で、赤血球および白血球から分離する。血
小板を超音波で溶解させ、次いでPDE5アッセイに使用する。ホスホジエステ
ラーゼ活性は、トンプソンらの記載した方法に二三の変更を加えたもの用いて測
定する(トンプソン、W.J.、アップルマンM.M.(Thompson, W.J., Apple
man, M.M.. Assay of cyclic nucleotide phosphodiesterase and resolution o
f multiple molecular forms of the enzyme, Adv. Cycl. Nucl. Res. 1979, 10
, 69-92))。反応混合物は、50mMトリス−HCL(pH7.4)、5mM
MgCl2、種々の濃度の阻害剤、酵素調製物ならびに個別のイソ酵素PDE5
の検知に必要なその他の成分を含んでいる(下記参照)。基質0.5μM 〔3 H〕−cGMP(約6000CPM/試験)の添加により反応が開始する。最終
体積は100mlである。試験物質をストック溶液としてDMSO内で準備する
。反応混合物内のDMSO濃度は1%(v/v)である。このDMSO濃度で、
PDE5−活性は影響を受けない。基質添加による反応開始の後、試料を30分
間、37℃でインキュベーションする。試験管を2分間、110℃に加熱して、
反応を停止させる。試料をさらに10分間氷内に留める。5’−ヌクレオチダー
ゼ(1mg/ml、クロタルス・アダナテウスからの蛇毒懸濁液)30μl添加
の後、10分間、37でインキュベーションする。試料を氷上で停止させ、それ
ぞれダウエックス−水−エタノール(1+1+1)から成る混合物400μlを
加え、良く混合し、次いでさらに15分間氷上でインキュベーションする。反応
容器を20分間、3000xgで遠心分離する。上清のアリコート試料200μ
lを直接シンチレーション容器内に移す。シンチレーター3mlを加えた後、試
料をベータカウンター内で測定する。それぞれの非特異性の酵素活性を100μ
l IBMXの存在下、PDE5の測定により測定し、試験値から差し引く。本
発明による化合物に対して、ホスホジエステラーゼ5の阻害に関して、10- 9
〜10- 5Mの範囲内のIC50値が測定された。例えば選択した実施例に対し
て下記の値が測定された。
エン酸塩を用いて解凝固した。室温における20分間の700xgの遠心分離に
より、血小板を多数含む血漿を上清流で、赤血球および白血球から分離する。血
小板を超音波で溶解させ、次いでPDE5アッセイに使用する。ホスホジエステ
ラーゼ活性は、トンプソンらの記載した方法に二三の変更を加えたもの用いて測
定する(トンプソン、W.J.、アップルマンM.M.(Thompson, W.J., Apple
man, M.M.. Assay of cyclic nucleotide phosphodiesterase and resolution o
f multiple molecular forms of the enzyme, Adv. Cycl. Nucl. Res. 1979, 10
, 69-92))。反応混合物は、50mMトリス−HCL(pH7.4)、5mM
MgCl2、種々の濃度の阻害剤、酵素調製物ならびに個別のイソ酵素PDE5
の検知に必要なその他の成分を含んでいる(下記参照)。基質0.5μM 〔3 H〕−cGMP(約6000CPM/試験)の添加により反応が開始する。最終
体積は100mlである。試験物質をストック溶液としてDMSO内で準備する
。反応混合物内のDMSO濃度は1%(v/v)である。このDMSO濃度で、
PDE5−活性は影響を受けない。基質添加による反応開始の後、試料を30分
間、37℃でインキュベーションする。試験管を2分間、110℃に加熱して、
反応を停止させる。試料をさらに10分間氷内に留める。5’−ヌクレオチダー
ゼ(1mg/ml、クロタルス・アダナテウスからの蛇毒懸濁液)30μl添加
の後、10分間、37でインキュベーションする。試料を氷上で停止させ、それ
ぞれダウエックス−水−エタノール(1+1+1)から成る混合物400μlを
加え、良く混合し、次いでさらに15分間氷上でインキュベーションする。反応
容器を20分間、3000xgで遠心分離する。上清のアリコート試料200μ
lを直接シンチレーション容器内に移す。シンチレーター3mlを加えた後、試
料をベータカウンター内で測定する。それぞれの非特異性の酵素活性を100μ
l IBMXの存在下、PDE5の測定により測定し、試験値から差し引く。本
発明による化合物に対して、ホスホジエステラーゼ5の阻害に関して、10- 9
〜10- 5Mの範囲内のIC50値が測定された。例えば選択した実施例に対し
て下記の値が測定された。
【0098】
【表4】
【0099】 繊維芽細胞内のNO生成の誘導(ラット) ラットの胎児肺繊維芽細胞(ラット胎児肺繊維芽細胞(RFL−6))は、細
胞内cGMPレベルに対するNOの作用の影響を研究するために好適な媒体であ
る(イシイら(Ishii et al. 1991))。基本機構は、海綿体内の平滑血管筋肉組
織に転用できる。
胞内cGMPレベルに対するNOの作用の影響を研究するために好適な媒体であ
る(イシイら(Ishii et al. 1991))。基本機構は、海綿体内の平滑血管筋肉組
織に転用できる。
【0100】 本発明による化合物は、NO−ドナーのS−ニトロソ−N−アセチル−D,L
−ペニシラミンにより誘導される細胞内cGMPレベルの上昇を濃度依存性で強
化する。
−ペニシラミンにより誘導される細胞内cGMPレベルの上昇を濃度依存性で強
化する。
【0101】 すなわち、化合物1は、例えば濃度0.010μモル/lでcGMPレベルの
上昇を顕著に誘導する。化合物1の効力は、その際、非特異性PDE阻害剤の3
−イソブチル−1−メチルキサンチン(IBMX)の使用により到達できるもの
よりも10000倍強い。
上昇を顕著に誘導する。化合物1の効力は、その際、非特異性PDE阻害剤の3
−イソブチル−1−メチルキサンチン(IBMX)の使用により到達できるもの
よりも10000倍強い。
【0102】 麻酔したビーグル犬の循環分析 この試験のために、体重9.0〜15.0kgを有する雄のビーグル犬4頭を
使用した。動物をクロラロース(Cloralose)80mg/kgおよびウレタン40
0mg/kgを用いて静脈内麻酔した。犬の気管に管を挿入したが、人工呼吸は
行わなかった。
使用した。動物をクロラロース(Cloralose)80mg/kgおよびウレタン40
0mg/kgを用いて静脈内麻酔した。犬の気管に管を挿入したが、人工呼吸は
行わなかった。
【0103】 引き続いて、毛細血管血圧を測定するために上腕動脈で試験準備した。左心室
血圧の収縮期/拡張期の記録のために、右頸動脈を介してマイクロチップ(Micro
-Tip)カテーテルを挿入した。心拍出量は、熱希釈法により測定した。このため
にスワン−ガンツ(Swan-Ganz)カテーテルを大腿動脈を介して挿入した。カテー
テルは、その先端から肺動脈の血圧が検知できるように位置させた。生理食塩水
(温度4.0℃)3.0mlを注入し、次いで大動脈基部の温度変化から心拍出
量を決定した。
血圧の収縮期/拡張期の記録のために、右頸動脈を介してマイクロチップ(Micro
-Tip)カテーテルを挿入した。心拍出量は、熱希釈法により測定した。このため
にスワン−ガンツ(Swan-Ganz)カテーテルを大腿動脈を介して挿入した。カテー
テルは、その先端から肺動脈の血圧が検知できるように位置させた。生理食塩水
(温度4.0℃)3.0mlを注入し、次いで大動脈基部の温度変化から心拍出
量を決定した。
【0104】 表面EKGの導出は、四肢から行った。EKGパラメーターの評価は自動的に
行った。
行った。
【0105】 すべての血圧値の検知および算出は、計算機支援システムを用いて行った。
【0106】 この試験において、例えば本発明による式1の化合物は、投与量範囲0.25
〜3.0mg/kgの食道経由投与の後に、投与量依存性に心臓の収縮力(左心
室血圧上昇速度の上昇が4倍まで)が、心拍出量の上昇を伴って、二倍にまで強
化される。心臓の仕事の著しい上昇にもかかわらず、動脈血圧は、始めに僅かに
上昇するだけであり、また圧力差は大きくなる。より高い投与量は、収縮期血圧
をわずかに低下させる。
〜3.0mg/kgの食道経由投与の後に、投与量依存性に心臓の収縮力(左心
室血圧上昇速度の上昇が4倍まで)が、心拍出量の上昇を伴って、二倍にまで強
化される。心臓の仕事の著しい上昇にもかかわらず、動脈血圧は、始めに僅かに
上昇するだけであり、また圧力差は大きくなる。より高い投与量は、収縮期血圧
をわずかに低下させる。
【0107】 化合物1による心臓能力の広範で長期に持続する上昇にもかかわらず、低酸素
による不整脈または過剰収縮は観察されず。これは強力な冠動脈拡張作用を裏付
けるものである。
による不整脈または過剰収縮は観察されず。これは強力な冠動脈拡張作用を裏付
けるものである。
【手続補正書】特許協力条約第34条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成13年2月6日(2001.2.6)
【手続補正1】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【化1】 〔式中、 AはOまたはNHを表し、 R1、R2、R3は同じかまたは異なることができ、かつ 水素、ならびに −C1〜C8−アルキル、直鎖状または分枝状であって、 置換されていないかまたは、−OH、−SH、−NH2、−NH−C1〜C6−
アルキル、−N(C1〜C6−アルキル)2、−NH−C6〜C14−アリール
、−N(C6〜C14−アリール)2、−N(C1〜C6−アルキル)(C6〜
C14−アリール)、−NO2、−CN、−COOH、−COO−C1〜C5−
アルキル、−(C=O)−C1〜C5−アルキル、−F、−Cl、−Br、−I
、−O−C1 〜C6−アルキル、−O−C6〜C14−アリール、−S−C1
〜C6−アルキル、−S−C6〜C14−アリール、−OSO2−C1〜C6−
アルキル、−OSO2−C6〜C14−アリール、単環、二環または三環式飽和
または1回または複数回不飽和で、3〜14員を有する炭素環、単環、二環また
は三環式飽和または1回または複数回不飽和で、5〜15員および有利にはN、
OおよびSであるヘテロ原子1〜6個を有する複素環を用いて1回または複数回
置換されており、 −C2〜C8−アルケニル、1回または複数回不飽和、直鎖状または分枝状であ
って、 置換されていないかまたは、−OH、−SH、−NH2、−NH−C1〜C6−
アルキル、−N(C1〜C6−アルキル)2、−NH−C6〜C14−アリール
、−N(C6〜C14−アリール)2、−N(C1〜C6−アルキル)(C6〜
C14−アリール)、−NO2、−CN、−COOH、−COO−C1〜C5−
アルキル、−(C=O)−C1〜C5−アルキル、−F、−Cl、−Br、−I
、−O−C1〜C6−アルキル、−O−C6〜C14−アリール、−S−C1〜
C6−アルキル、−S−C6〜C14−アリール、−OSO2−C1〜C6−ア
ルキル、−OSO2−C6〜C14−アリール、単環、二環または三環式飽和ま
たは1回または複数回不飽和で、3〜14員を有する炭素環、単環、二環または
三環式飽和または1回または複数回不飽和で、5〜15員および有利にはN、O
およびSであるヘテロ原子1〜6個を有する複素環を用いて1回または複数回置
換されており、 −C2〜C8−アルキニル、1回または複数回不飽和、直鎖状または分枝状であ
って、 置換されていないかまたは、−OH、−SH、−NH2、−NH−C1〜C6−
アルキル、−N(C1〜C6−アルキル)2、−NH−C6〜C14−アリール
、−N(C6〜C14−アリール)2、−N(C1〜C6−アルキル)(C6〜
C14−アリール)、−NO2、−CN、−COOH、−COO−C1〜C5−
アルキル、−(C=O)−C1〜C5−アルキル、−F、−Cl、−Br、−I
、−O−C1〜C6−アルキル、−O−C6〜C14−アリール、−S−C1〜
C6−アルキル、−S−C6〜C14−アリール、−OSO2−C1〜C6−ア
ルキル、−OSO2−C6〜C14−アリール、単環、二環または三環式飽和ま
たは1回または複数回不飽和で、3〜14員を有する炭素環、単環、二環または
三環式飽和または1回または複数回不飽和で、5〜15員および有利にはN、O
およびSであるヘテロ原子1〜6個を有する複素環を用いて1回または複数回置
換されており、 −単環、二環または三環式飽和または1回または複数回不飽和で、3〜14員を
有する炭素環であって、 置換されていないかまたは、−OH、−SH、−NH2、−NH−C1〜C6−
アルキル、−N(C1〜C6−アルキル)2、−NH−C6〜C14−アリール
、−N(C6〜C14−アリール)2、−N(C1〜C6−アルキル)(C6〜
C14−アリール)、−NO2、−CN、−COOH、−COO−C1〜C5−
アルキル、−(C=O)−C1〜C5−アルキル、−F、−Cl、−Br、−I
、−O−C1〜C6−アルキル、−O−C6〜C14−アリール、−S−C1〜
C6−アルキル、−S−C6〜C14−アリール、−OSO2−C1〜C6−ア
ルキル、−OSO2−C6〜C14−アリールを用いて1回または複数回置換さ
れており、 −単環、二環または三環式飽和または1回または複数回不飽和で、5〜15員お
よび有利にはN、OおよびSであるヘテロ原子1〜6個を有する複素環であって
、 置換されていないかまたは、−OH、−SH、−NH2、−NH−C1〜C6−
アルキル、−N(C1〜C6−アルキル)2、−NH−C6〜C14−アリール
、−N(C6〜C14−アリール)2、−N(C1〜C6−アルキル)(C6〜
C14−アリール)、−NO2、−CN、−COOH、−COO−C1〜C5−
アルキル、−(C=O)−C1〜C5−アルキル、−F、−Cl、−Br、−I
、−O−C1〜C6−アルキル、−O−C6〜C14−アリール、−S−C1〜
C6−アルキル、−S−C6〜C14−アリール、−OSO2−C1〜C6−ア
ルキル、−OSO2−C6〜C14−アリールを用いて1回または複数回置換さ
れているもの を表すことができる〕 で表されるイミダゾ〔1,5−a〕−ピリド〔3、2−e〕−ピラジノンを製造
する方法において、式2
アルキル、−N(C1〜C6−アルキル)2、−NH−C6〜C14−アリール
、−N(C6〜C14−アリール)2、−N(C1〜C6−アルキル)(C6〜
C14−アリール)、−NO2、−CN、−COOH、−COO−C1〜C5−
アルキル、−(C=O)−C1〜C5−アルキル、−F、−Cl、−Br、−I
、−O−C1 〜C6−アルキル、−O−C6〜C14−アリール、−S−C1
〜C6−アルキル、−S−C6〜C14−アリール、−OSO2−C1〜C6−
アルキル、−OSO2−C6〜C14−アリール、単環、二環または三環式飽和
または1回または複数回不飽和で、3〜14員を有する炭素環、単環、二環また
は三環式飽和または1回または複数回不飽和で、5〜15員および有利にはN、
OおよびSであるヘテロ原子1〜6個を有する複素環を用いて1回または複数回
置換されており、 −C2〜C8−アルケニル、1回または複数回不飽和、直鎖状または分枝状であ
って、 置換されていないかまたは、−OH、−SH、−NH2、−NH−C1〜C6−
アルキル、−N(C1〜C6−アルキル)2、−NH−C6〜C14−アリール
、−N(C6〜C14−アリール)2、−N(C1〜C6−アルキル)(C6〜
C14−アリール)、−NO2、−CN、−COOH、−COO−C1〜C5−
アルキル、−(C=O)−C1〜C5−アルキル、−F、−Cl、−Br、−I
、−O−C1〜C6−アルキル、−O−C6〜C14−アリール、−S−C1〜
C6−アルキル、−S−C6〜C14−アリール、−OSO2−C1〜C6−ア
ルキル、−OSO2−C6〜C14−アリール、単環、二環または三環式飽和ま
たは1回または複数回不飽和で、3〜14員を有する炭素環、単環、二環または
三環式飽和または1回または複数回不飽和で、5〜15員および有利にはN、O
およびSであるヘテロ原子1〜6個を有する複素環を用いて1回または複数回置
換されており、 −C2〜C8−アルキニル、1回または複数回不飽和、直鎖状または分枝状であ
って、 置換されていないかまたは、−OH、−SH、−NH2、−NH−C1〜C6−
アルキル、−N(C1〜C6−アルキル)2、−NH−C6〜C14−アリール
、−N(C6〜C14−アリール)2、−N(C1〜C6−アルキル)(C6〜
C14−アリール)、−NO2、−CN、−COOH、−COO−C1〜C5−
アルキル、−(C=O)−C1〜C5−アルキル、−F、−Cl、−Br、−I
、−O−C1〜C6−アルキル、−O−C6〜C14−アリール、−S−C1〜
C6−アルキル、−S−C6〜C14−アリール、−OSO2−C1〜C6−ア
ルキル、−OSO2−C6〜C14−アリール、単環、二環または三環式飽和ま
たは1回または複数回不飽和で、3〜14員を有する炭素環、単環、二環または
三環式飽和または1回または複数回不飽和で、5〜15員および有利にはN、O
およびSであるヘテロ原子1〜6個を有する複素環を用いて1回または複数回置
換されており、 −単環、二環または三環式飽和または1回または複数回不飽和で、3〜14員を
有する炭素環であって、 置換されていないかまたは、−OH、−SH、−NH2、−NH−C1〜C6−
アルキル、−N(C1〜C6−アルキル)2、−NH−C6〜C14−アリール
、−N(C6〜C14−アリール)2、−N(C1〜C6−アルキル)(C6〜
C14−アリール)、−NO2、−CN、−COOH、−COO−C1〜C5−
アルキル、−(C=O)−C1〜C5−アルキル、−F、−Cl、−Br、−I
、−O−C1〜C6−アルキル、−O−C6〜C14−アリール、−S−C1〜
C6−アルキル、−S−C6〜C14−アリール、−OSO2−C1〜C6−ア
ルキル、−OSO2−C6〜C14−アリールを用いて1回または複数回置換さ
れており、 −単環、二環または三環式飽和または1回または複数回不飽和で、5〜15員お
よび有利にはN、OおよびSであるヘテロ原子1〜6個を有する複素環であって
、 置換されていないかまたは、−OH、−SH、−NH2、−NH−C1〜C6−
アルキル、−N(C1〜C6−アルキル)2、−NH−C6〜C14−アリール
、−N(C6〜C14−アリール)2、−N(C1〜C6−アルキル)(C6〜
C14−アリール)、−NO2、−CN、−COOH、−COO−C1〜C5−
アルキル、−(C=O)−C1〜C5−アルキル、−F、−Cl、−Br、−I
、−O−C1〜C6−アルキル、−O−C6〜C14−アリール、−S−C1〜
C6−アルキル、−S−C6〜C14−アリール、−OSO2−C1〜C6−ア
ルキル、−OSO2−C6〜C14−アリールを用いて1回または複数回置換さ
れているもの を表すことができる〕 で表されるイミダゾ〔1,5−a〕−ピリド〔3、2−e〕−ピラジノンを製造
する方法において、式2
【化2】 〔A、R1、R2、R3は同じ意味を有する〕の3−アミノピリジンを、有機溶
剤中、酸の存在下でシアン酸塩と反応させ、かつその際生成する式3
剤中、酸の存在下でシアン酸塩と反応させ、かつその際生成する式3
【化3】 〔A、R1、R2、R3は同じ意味を有する〕の尿素を引き続いて有機溶剤中で
、本発明による式1の化合物に環化するように加熱することを特徴とする式1の
化合物の製造方法。
、本発明による式1の化合物に環化するように加熱することを特徴とする式1の
化合物の製造方法。
【化4】 〔式中、 AはOまたはNHを表し、 R1およびR2は同じかまたは異なることができ、かつ 水素、ならびに −C1〜C5−アルキル、直鎖状または分枝状であって、 置換されていないかまたは−OH、−SH、−NH2、−NO2、−CN、−C
OOH、−F、−Cl、−Br、−I、−O−C1〜C6−アルキル、−S−C 1 〜C6−アルキルを用いて1回または複数回置換されているものを表すことが
でき、かつ R3は 水素、ならびに −C1〜C5−アルキル、直鎖状または分枝状であって、 置換されていないかまたは−OH、−SH、−NH2、−NO2、−CN、−C
OOH、−F、−Cl、−Br、−I、−O−C1〜C6−アルキル、−S−C 1 〜C6−アルキルまたはフェニルを用いて1回または複数回置換されている、
を表す〕 のイミダゾ〔1,5−a〕−ピリド〔3、2−e〕−ピラジノンの、 心不全、肺高血圧および血流低下を伴う血管疾患の治療のための薬剤の製造のた
めの治療有効物質としての使用。
OOH、−F、−Cl、−Br、−I、−O−C1〜C6−アルキル、−S−C 1 〜C6−アルキルを用いて1回または複数回置換されているものを表すことが
でき、かつ R3は 水素、ならびに −C1〜C5−アルキル、直鎖状または分枝状であって、 置換されていないかまたは−OH、−SH、−NH2、−NO2、−CN、−C
OOH、−F、−Cl、−Br、−I、−O−C1〜C6−アルキル、−S−C 1 〜C6−アルキルまたはフェニルを用いて1回または複数回置換されている、
を表す〕 のイミダゾ〔1,5−a〕−ピリド〔3、2−e〕−ピラジノンの、 心不全、肺高血圧および血流低下を伴う血管疾患の治療のための薬剤の製造のた
めの治療有効物質としての使用。
【手続補正2】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】0045
【補正方法】変更
【補正の内容】
【0045】 本発明による式1の化合物はドイツ特許第19510965号明細書から公知
であり、すでに技術水準に示されている。A=NHを有する式1の本発明による
化合物は抗喘息薬として記載されている。A=Oを有する本発明の化合物は化合
物を製造する際の合成中間生成物として記載され、本発明の化合物と構造的に異
なる。合成中間生成物として利用する以外の他の使用可能性は今まで知られてい
ない。
であり、すでに技術水準に示されている。A=NHを有する式1の本発明による
化合物は抗喘息薬として記載されている。A=Oを有する本発明の化合物は化合
物を製造する際の合成中間生成物として記載され、本発明の化合物と構造的に異
なる。合成中間生成物として利用する以外の他の使用可能性は今まで知られてい
ない。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 FI テーマコート゛(参考) A61P 9/12 A61P 9/12 15/10 15/10 43/00 111 43/00 111 (81)指定国 EP(AT,BE,CH,CY, DE,DK,ES,FI,FR,GB,GR,IE,I T,LU,MC,NL,PT,SE),EA(AM,AZ ,BY,KG,KZ,MD,RU,TJ,TM),AU ,BG,BR,BY,CN,CZ,EE,GE,HR, HU,ID,IL,IN,IS,JP,KG,KR,K Z,LT,LV,MK,MX,NO,NZ,PL,RO ,RU,SG,SI,SK,TR,UA,UZ,YU, ZA (72)発明者 マルクス デーゲンハルト ドイツ連邦共和国 ラーデボイル グラー トシュテーク 16 (72)発明者 ウテ エーゲルラント ドイツ連邦共和国 ラーデボイル レーデ ンヴェーク 14 Fターム(参考) 4C065 AA04 BB06 CC06 DD04 EE03 HH01 JJ03 JJ07 KK01 KK02 KK04 LL01 PP03 PP12 QQ02 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 CB09 MA01 MA04 MA52 MA55 MA56 MA57 MA66 NA14 ZA36 ZA39 ZA42 ZA45 ZA81 ZC20
Claims (28)
- 【請求項1】 式1 【化1】 〔式中、 AはOを表し、 R1、R2、R3は同じかまたは異なることができ、かつ 水素、ならびに −C1〜C8−アルキル、直鎖状または分枝状であって、 置換されていないかまたは、−OH、−SH、−NH2、−NH−C1〜C6−
アルキル、−N(C1〜C6−アルキル)2、−NH−C6〜C14−アリール
、−N(C6〜C14−アリール)2、−N(C1〜C6−アルキル)(C6〜
C14−アリール)、−NO2、−CN、−COOH、−COO−C1〜C5−
アルキル、−(C=O)−C1〜C5−アルキル、−F、−Cl、−Br、−I
、−O−C1 〜C6−アルキル、−O−C6〜C14−アリール、−S−C1
〜C6−アルキル、−S−C6〜C14−アリール、−OSO2−C1〜C6−
アルキル、−OSO2−C6〜C14−アリール、単環、二環または三環式飽和
または1回または複数回不飽和で、3〜14員を有する炭素環、単環、二環また
は三環式飽和または1回または複数回不飽和で、5〜15員および有利にはN、
OおよびSであるヘテロ原子1〜6個を有する複素環を用いて1回または複数回
置換されており、 −C2〜C8−アルケニル、1回または複数回不飽和、直鎖状または分枝状であ
って、 置換されていないかまたは、−OH、−SH、−NH2、−NH−C1〜C6−
アルキル、−N(C1〜C6−アルキル)2、−NH−C6〜C14−アリール
、−N(C6〜C14−アリール)2、−N(C1〜C6−アルキル)(C6〜
C14−アリール)、−NO2、−CN、−COOH、−COO−C1〜C5−
アルキル、−(C=O)−C1〜C5−アルキル、−F、−Cl、−Br、−I
、−O−C1〜C6−アルキル、−O−C6〜C14−アリール、−S−C1〜
C6−アルキル、−S−C6〜C14−アリール、−OSO2−C1〜C6−ア
ルキル、−OSO2−C6〜C14−アリール、単環、二環または三環式飽和ま
たは1回または複数回不飽和で、3〜14員を有する炭素環、単環、二環または
三環式飽和または1回または複数回不飽和で、5〜15員および有利にはN、O
およびSであるヘテロ原子1〜6個を有する複素環を用いて1回または複数回置
換されており、 −C2〜C8−アルキニル、1回または複数回不飽和、直鎖状または分枝状であ
って、 置換されていないかまたは、−OH、−SH、−NH2、−NH−C1〜C6−
アルキル、−N(C1〜C6−アルキル)2、−NH−C6〜C14−アリール
、−N(C6〜C14−アリール)2、−N(C1〜C6−アルキル)(C6〜
C14−アリール)、−NO2、−CN、−COOH、−COO−C1〜C5−
アルキル、−(C=O)−C1〜C5−アルキル、−F、−Cl、−Br、−I
、−O−C1〜C6−アルキル、−O−C6〜C14−アリール、−S−C1〜
C6−アルキル、−S−C6〜C14−アリール、−OSO2−C1〜C6−ア
ルキル、−OSO2−C6〜C14−アリール、単環、二環または三環式飽和ま
たは1回または複数回不飽和で、3〜14員を有する炭素環、単環、二環または
三環式飽和または1回または複数回不飽和で、5〜15員および有利にはN、O
およびSであるヘテロ原子1〜6個を有する複素環を用いて1回または複数回置
換されており、 −単環、二環または三環式飽和または1回または複数回不飽和で、3〜14員を
有する炭素環であって、 置換されていないかまたは、−OH、−SH、−NH2、−NH−C1〜C6−
アルキル、−N(C1〜C6−アルキル)2、−NH−C6〜C14−アリール
、−N(C6〜C14−アリール)2、−N(C1〜C6−アルキル)(C6〜
C14−アリール)、−NO2、−CN、−COOH、−COO−C1〜C5−
アルキル、−(C=O)−C1〜C5−アルキル、−F、−Cl、−Br、−I
、−O−C1〜C6−アルキル、−O−C6〜C14−アリール、−S−C1〜
C6−アルキル、−S−C6〜C14−アリール、−OSO2−C1〜C6−ア
ルキル、−OSO2−C6〜C14−アリールを用いて1回または複数回置換さ
れており、 −単環、二環または三環式飽和または1回または複数回不飽和で、5〜15員お
よび有利にはN、OおよびSであるヘテロ原子1〜6個を有する複素環であって
、 置換されていないかまたは、−OH、−SH、−NH2、−NH−C1〜C6−
アルキル、−N(C1〜C6−アルキル)2、−NH−C6〜C14−アリール
、−N(C6〜C14−アリール)2、−N(C1〜C6−アルキル)(C6〜
C14−アリール)、−NO2、−CN、−COOH、−COO−C1〜C5−
アルキル、−(C=O)−C1〜C5−アルキル、−F、−Cl、−Br、−I
、−O−C1〜C6−アルキル、−O−C6〜C14−アリール、−S−C1〜
C6−アルキル、−S−C6〜C14−アリール、−OSO2−C1〜C6−ア
ルキル、−OSO2−C6〜C14−アリールを用いて1回または複数回置換さ
れているもの を表すことができる〕 で表されるイミダゾ〔1,5−a〕−ピリド〔3、2−e〕−ピラジノン。 - 【請求項2】 無機または有機酸を用いる塩基の中和によりならびに無機ま
たは有機塩基を用いる酸の中和によりならびに第三級アミンの第四級アンモニウ
ム塩への四級化による、請求項1記載の式1の化合物の生理学的に許容性の塩。 - 【請求項3】 D−形、L−形およびD、L−混合物である不斉炭素原子な
らびに複数の不斉炭素原子の場合にはジアステレオマー形を有する請求項1また
は2記載の式1の化合物。 - 【請求項4】 殊には下記の化合物: 8−メトキシ−3−メチル−1−プロピル−イミダゾ〔1,5−a〕−ピリド〔
3、2−e〕−ピラジノン、 8−メトキシ−イミダゾ〔1,5−a〕−ピリド〔3、2−e〕−ピラジノン、 8−メトキシ−3−メチル−イミダゾ〔1,5−a〕−ピリド〔3、2−e〕−
ピラジノン、 8−メトキシ−1−メチル−イミダゾ〔1,5−a〕−ピリド〔3、2−e〕−
ピラジノン、 8−メトキシ−1−プロピル−イミダゾ〔1,5−a〕−ピリド〔3、2−e〕
−ピラジノン、 1−エチル−8−ヒドロキシ−3−メチル−イミダゾ〔1,5−a〕−ピリド〔
3、2−e〕−ピラジノン、 1−エチル−8−メトキシ−3−メチル−イミダゾ〔1,5−a〕−ピリド〔3
、2−e〕−ピラジノン、 1−エチル−8−(3−ヒドロキシプロピル)−3−メチル−イミダゾ〔1,5
−a〕−ピリド〔3、2−e〕−ピラジノン、 1−エチル−3−メチル−8−(2−オキソプロピル)−イミダゾ〔1,5−a
〕−ピリド〔3、2−e〕−ピラジノン、 1−エチル−3−メチル−8−(2−ピリジルメチル)−イミダゾ〔1,5−a
〕−ピリド〔3、2−e〕−ピラジノン、 8−メトキシ−1−フェニル−イミダゾ〔1,5−a〕−ピリド〔3、2−e〕
−ピラジノン、 8−メトキシ−3−フェニル−イミダゾ〔1,5−a〕−ピリド〔3、2−e〕
−ピラジノン である、請求項1から3のいずれかに記載の式1の化合物。 - 【請求項5】 請求項1から4のいずれかに記載の式1の化合物ならびに式
1による別の化合物〔式中、AはNHを表し、R1、R2、R3は同じかまたは
異なっていてもよく、かつこの場合にも請求項1記載の意味を有する〕の製造方
法において、式2 【化2】 〔A、R1、R2、R3は同じ意味を有する〕の3−アミノピリジンを、有機溶
剤中、酸の存在下でシアン酸塩と反応させ、かつその際生成する式3 【化3】 〔A、R1、R2、R3は同じ意味を有する〕の尿素を引き続いて有機溶剤中で
、本発明による式1の化合物に環化するように加熱することを特徴とする式1の
化合物ならびに式1の別の化合物の製造方法。 - 【請求項6】 殊に有利には、式3の中間生成物を得るためにアルカリ金属
シアン酸塩を用いる、請求項5記載の方法による式1の化合物の製造方法。 - 【請求項7】 殊に有利には、式3の中間生成物を得るために、プロトン溶
剤を用いる、請求項5または6記載の方法による式1の化合物の製造方法。 - 【請求項8】 無機酸の存在において式3の中間生成物を殊に有利に得る、
請求項5から7のいずれかに記載の方法による式1の化合物の製造方法。 - 【請求項9】 請求項7により使用されるプロトン溶剤と混合可能である濃
無機酸の存在において式3の中間生成物を殊に有利に得る、請求項8記載の方法
による式1の化合物の製造方法。 - 【請求項10】 80℃を越える沸点を有する溶剤を使用する、式3の尿素
の殊に有利な環化を用いる、請求項5から9のいずれかに記載の方法による式1
の化合物の製造方法。 - 【請求項11】 100℃を越える沸点を有する溶剤を使用する、式3の尿
素の殊に有利な環化を用いる、請求項10記載の方法による式1の化合物の製造
方法。 - 【請求項12】 80℃を越える反応温度を使用する、式3の尿素の殊に有
利な環化を用いる、請求項5から11のいずれかに記載の方法による式1の化合
物の製造方法。 - 【請求項13】 100℃を越える反応温度を使用する、式3の尿素の殊に
有利な環化を特に有利に用いる、請求項12記載の方法による式1の化合物の製
造方法。 - 【請求項14】 請求項1から4のいずれかに記載の式1の化合物ならびに
式1〔式中、AはNHを表し、R1、R2、R3は同じかまたは異なっていても
よく、かつこの場合にも請求項1記載の意味を有する〕の別の化合物の、勃起不
能(インポテンス)の治療のための薬剤の製造のための治療有効物質としての使
用。 - 【請求項15】 請求項1から4のいずれかに記載の1種またはそれ以上の
化合物ならびに式1〔式中、AはNHを表し、R1、R2、R3は同じかまたは
異なっていてもよく、かつこの場合にも請求項1記載の意味を有する〕の別の化
合物を、慣用の生理学的に許容性の担体および/または希釈剤ならびに助剤と同
時に含む薬剤。 - 【請求項16】 請求項1から4のいずれかに記載の1種またはそれ以上の
化合物ならびに式1〔式中、AはNHを表し、R1、R2、R3は同じかまたは
異なっていてもよく、かつこの場合にも請求項1記載の意味を有する〕の別の化
合物を、慣用の生理学的に許容性の担体物質および/または希釈剤ならびにその
他の助剤と一緒に、薬剤製剤への調剤ならびに治療に適用できる形に加工するこ
とを特徴とする、請求項15記載の薬剤の製造方法。 - 【請求項17】 請求項1から4のいずれかに記載の一般式1の化合物なら
びに式1〔式中、AはNHを表し、R1、R2、R3は同じかまたは異なってい
てもよく、かつこの場合にも請求項1記載の意味を有する〕の別の化合物および
/または請求項15または16記載の薬剤調剤を単独またはたがいの組み合わせ
または担体物質および/または希釈剤ならびにその他の助剤と組み合わせでの使
用。 - 【請求項18】 請求項1から4のいずれかに記載の化合物ならびに式1〔
式中、AはNHを表し、R1、R2、R3は同じかまたは異なっていてもよく、
かつこの場合にも請求項1記載の意味を有する〕の別の化合物の、請求項14記
載の勃起不能(インポテンス)の治療のための薬剤の製造のための治療有効物質
として、殊に有利には経口、非経口、腹腔または舌下投与で用いる使用。 - 【請求項19】 請求項1から4のいずれかに記載の化合物ならびに式1〔
式中、AはNHを表し、R1、R2、R3は同じかまたは異なっていてもよく、
かつこの場合にも請求項1記載の意味を有する〕の別の化合物の、雄の哺乳動物
における勃起不能の予防および治療のための獣医学的治療薬としての使用。 - 【請求項20】 式1 【化4】 〔式中、 AはOまたはNHを表し、 R1、R2は同じかまたは異なることができ、かつ 水素、ならびに −C1〜C5−アルキル、直鎖状または分枝状であって、 置換されていないかまたは−OH、−SH、−NH2、−NO2、−CN、−C
OOH、−F、−Cl、−Br、−I、−O−C6〜C14−アルキル、−S−
C1〜C6−アルキルを用いて1回または複数回置換されているものを表すこと
ができ、かつ R3は 水素、ならびに −C1〜C5−アルキル、直鎖状または分枝状であって、 置換されていないかまたは−OH、−SH、−NH2、−NO2、−CN、−C
OOH、−F、−Cl、−Br、−I、−O−C6〜C14−アルキル、−S−
C1〜C6−アルキルまたはフェニルを用いて1回または複数回置換されている
ものを表す〕 のイミダゾ〔1,5−a〕−ピリド〔3、2−e〕−ピラジノンの、 心不全、肺高血圧および血流低下を伴う血管疾患の治療のための薬剤の製造のた
めの治療有効物質としての使用。 - 【請求項21】 請求項20記載の式1の化合物の生理学的に許容性の塩の
使用において、無機または有機酸を用いる塩基の中和によりならびに無機または
有機塩基を用いる酸の中和によりならびに第三級アミンの第四級アンモニウム塩
への四級化により、心不全、肺高血圧および血流低下を伴う血管疾患の治療のた
めの薬剤の製造のための治療有効物質としての使用。 - 【請求項22】 心不全、肺高血圧および血流低下を伴う血管疾患の治療の
ための薬剤の製造のための治療有効物質としての、不斉炭素原子を有する請求項
20または21記載の式1の化合物の場合の、D−形、−形およびD、L−混合
物であるこれらの化合物の使用、ならびに複数の不斉炭素原子を有する請求項2
0または21記載の式1の化合物の場合の、ジアステレオマー形およびこれらの
混合物の化合物の使用。 - 【請求項23】 請求項20から22までのいずれかに記載の式1の化合物
、殊には下記の化合物: 8−メトキシ−3−メチル−1−プロピル−イミダゾ〔1,5−a〕−ピリド〔
3、2−e〕−ピラジノン、 8−メトキシ−イミダゾ〔1,5−a〕−ピリド〔3、2−e〕−ピラジノン、 8−メトキシ−3−メチル−イミダゾ〔1,5−a〕−ピリド〔3、2−e〕−
ピラジノン、 8−メトキシ−1−メチル−イミダゾ〔1,5−a〕−ピリド〔3、2−e〕−
ピラジノン、 8−メトキシ−1−プロピル−イミダゾ〔1,5−a〕−ピリド〔3、2−e〕
−ピラジノン、 1−エチル−8−ヒドロキシ−3−メチル−イミダゾ〔1,5−a〕−ピリド〔
3、2−e〕−ピラジノン、 1−エチル−8−メトキシ−3−メチル−イミダゾ〔1,5−a〕−ピリド〔3
、2−e〕−ピラジノン、 8−ベンジルアミノ−1−エチル−3−メチル−イミダゾ〔1,5−a〕−ピリ
ド〔3、2−e〕−ピラジノン、 1−エチル−8−(3−ヒドロキシプロピル)−3−メチル−イミダゾ〔1,5
−a〕−ピリド〔3、2−e〕−ピラジノン の使用。 - 【請求項24】 心不全、肺高血圧および血流低下を伴う血管疾患の治療の
ための薬剤の製造のための治療有効物質としての請求項20から23のいずれか
に記載の式1の化合物の使用において、これらの化合物により、二重の様式で、
すなわち直ちにおよび同等に強力に、ホスホジエステラーゼ3およびホスホジエ
ステラーゼ5を阻害し、これにより心臓への正の変力作用を、一種の同じ有効物
質による動脈血管の拡張による圧力低下と組み合わせて得られることを特徴とす
る式1の化合物の使用。 - 【請求項25】 慣用の生理学的に許容性の担体および/または希釈剤なら
びに助剤と同時に請求項20から23のいずれかに記載の1種またはそれ以上の
化合物を含む薬剤。 - 【請求項26】 請求項20から23のいずれかに記載の1種またはそれ以
上の化合物を慣用の生理学的に許容性の担体物質および/または希釈剤ならびに
その他の助剤と一緒に、薬剤調剤への製剤ならびに治療的に使用できる形にする
ことを特徴とする、請求項25記載の薬剤の製造方法。 - 【請求項27】 請求項20から23のいずれかに記載の一般式1の化合物
および/または請求項25または26記載の薬剤調剤の、単独または互いの組み
合わせまたは担体物質および/または希釈剤ならびにその他の助剤との組み合わ
せの使用。 - 【請求項28】 心不全、肺高血圧および血流低下を伴う血管疾患の治療の
ため、殊に有利には経口、静脈内、筋肉内、皮下、非経口、腹腔内または舌下適
用による薬剤の製造のための治療有効物質としての請求項20から23のいずれ
かに記載の化合物の使用。
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