CZ20012627A3

CZ20012627A3 - Pouľití imidazo [1,5-a] pyrido [3,2-e]pyrazinonů jako léčiva

Info

Publication number: CZ20012627A3
Application number: CZ20012627A
Authority: CZ
Inventors: Norbert Höfgen; Stefan Szelenyi; Marx Degenhard; Ute Egerland
Original assignee: Arzneimittelwerk Dresden Gmbh
Priority date: 1999-01-20
Filing date: 2000-01-14
Publication date: 2002-01-16
Also published as: IS5987A; JP2002535330A; LV12793A; CN1344268A; LV12793B; EP1144410A2; LT2001078A; AR022318A1; NO20013334D0; SK10322001A3; NO20013334L; AU2291200A; WO2000043392A3; CO5190700A1; ID29790A; EE200100377A; HUP0105132A2; HUP0105132A3; IL144156A0; TR200102121T2

Description

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká použití imidazo[1,5-a]pyrido[3,2-e]pyrazinonů vzorce 1 jako aktivních sloučenin pro léčbu erektilní dysfunkce (impotence) , způsobu jejich přípravy a farmaceutických prostředků obsahujících tyto sloučeniny.

H

I

Předkládaný vynález se dále týká použití imidazo[1,5-a]pyrido[3,2-e]pyrazinonů vzorce 1 jako aktivních sloučenin pro léčbu srdečního selhání, plicní hypertense a cévních onemocnění spojených s hypoperfusí, a farmaceutických prostředků obsahujících tyto sloučeniny.

Dosavadní stav techniky

Mužská impotence může být definována jako neschopnost sexuálního styků v důsledku chybění erekce a/nebo nepřítomnosti ejakulace. Erektilní dysfunkce je termín používaný pro situaci, při které je erekce nedostatečně silná nebo dlouhá pro sexuální styk.

Přibližně 10% mužské populace trpí erektilní dysfunkcí. Muži mezi 40 a 70 roky věku jsou hlavní skupinou postiženou touto poruchou a v této skupině je postiženo přibližně 52% mužů. Ve světě trpí touto poruchou několik milionů mužů (jenom v Německu přibližně 7,5· milionu), a ve většině případů je příčinou • · * · ~ 9 · ··

9 9 9 • · ·«···· · • · Λ · · • · 9 ♦ · 9 • · >99 organická porucha a v menším procentu psychologická. Erektilní dysfunkce je značně rozšířeným problémem ve stáří, zejména tehdy, pokud jsou přítomny další chronická onemocnění, jako je hypertense, atherosklerosa a diabetes.

Ačkoliv mohou různé aktivní substance indukovat erekci, účinkují pouze po přímé injekci do penisu (intrakavernosním podání, i.c.) nebo při instilaci do uretry (intraurethrálním podání). Tato forma farmakoterapie je dostupná po dobu více než 10 let a zahrnuje i.c. aplikace vazoaktivních substancí jako je papaverin, fenoxybenzamin, fentolamin, moxisylyt a prostaglandin (PGE^). Nicméně, i.c. aplikace těchto substancí je často doprovázena závažnými nežádoucími účinky, jako je priapismus, bolest nebo fibrosa penisu. PGE^ může být aplikován intraurethrálně a nitroglycerin a minoxidil mohou být podávány transdermálně (na penis). Nicméně, toto může způsobit nežádoucí účinky jak u mužů, tak u jejich partnerek.

Alternativou k farmakoterapii je chirurgická intervence spočívající v implantaci protézy. Tato forma terapie je vzácně přijmuta pacienty, protože se předpokládá výskyt pozdních komplikací (infekcí, poruch krevního průtoku).

Přelomem v terapii erektilní dysfunkce bylo zavedeni sildenafilu (Viagra^K) firmou Pfizer v USA a v Evropě. Sildenafil je orálně účinný inhibitor fosfodiesterasy 5 (PDE5), který nezpůsobuje přímo erekci, ale zesiluje účinek oxidu dusnatého (NO) uvolňovaného v penisu během sexuální stimulace. Efektem NO, stejně jako je druhého posla, cGMP, je vazodilatace v corpus cavernosum (erektilní tkáni), což způsobuje větší průtok krve a tak erekci.

Fosfodiesterasy (PDE) jsou rodinou izoenzymů, do které bylo do současnosti zařazeno 10 různých izoenzymů. PDE enzymy štěpí, hydrolýzou, cyklický guanosin-3 ', 5 ' -monofosfat (cGMP) a cyklický adenosin-3',5'-monofosfat (cAMP) , které účinkují jako druhé posly v mnoha typech buněk. Fosfodiesterasa 5 (PDE5) je specifická pro cGMP a dominuje ve tkáni lidského corpus cavernosum. Inhibice PDE5 v lidském corpus cavernosum vede ke zvýšení intracelulámí koncentrace cGMP indukované NO. Toto je spojeno s relaxací hladkého svalu v corpus cavernosum a s následnou erekcí.

Inhibitory PDE5 jsou tedy vhodné jako terapeutické substance pro léčbu erektilní dysfunkce, v této indikaci existuje potřeba nových inhibitorů PDE5, které by mohly být použity jako aktivní substance pro orální aplikaci.

Imidazo [1,5-a] pyrido [3,2-e] pyrazinony jsou doposud zcela neznámé jako aktivní substance pro léčbu erektilní dysfunkce.

Kardiovaskulární onemocnění jsou jednou z nej častějších příčin úmrtí ve světě. Ve státech, které jsou členy WHO, bylo v roce 1998 30,9% všech úmrtí způsobeno kardiovaskulárními nemocemi a z těchto bylo 13,7% způsobeno ischemickou chorobou srdeční (The World Health Report, 1999). kardiovaskulární onemocnění nepostihují pouze staré lidi; naopak, je patrná stoupající incidence od třetí dekády věku. tato onemocnění nenarušují pouze kvalitu života pacientů, ale mají také značný ekonomický význam v důsledku přímých a nepřímých nákladů. Kromě genetických faktorů přispívá ke kardiovaskulárním onemocněním zejména příjem tuků a obezita, abusus alkoholu a nikotinu a nedostatek pohybu.

Ischemická choroba srdeční je častým onemocněním, které zahrnuje angínu pectoris a infarkt myokardu. Angína pectoris je multifaktoriální patologický stav způsobený atherosklerosou koronárních arterií. Stenosy koronárních arterií omezující průtok vedou k hypoperfusy myokardu ve formě stabilní nebo nestabilní angíny pectoris, silentní ischemie myokardu, ischemického srdečního selhání, srdečních arytmií nebo akutního infarktu myokardu. Infarkt myokardu je způsoben blokádou koronární arterie trombem (krevní sraženinou). Trombus se obvykle uchytí v místě zúžení koronární arterie. Region myokardu za tímto zúžením není potom zásobován krví. Postižené oblasti mohou být větší nebo menší, podle místa infarktu. Základní terapie spočívá v eliminaci známých rizikových faktorů a medikamentosní inhibici agregace trombocytů pomocí kyseliny acetylsalicylové nebo ticlopidinu. Ataky angíny pectoris se léčí vazodilatačními léky, jako jsou nitráty, blokátory beta-receptorů nebo blokátory vápníkových kanálů, ačkoliv mohou mít tyto léky nežádoucí účinky jako je hypotense, redistribuce krve (steal fenomén) nebo kardiodepresivní nežádoucí účinky. U pacientů, u kterých je koronární stenosa přesně lokalizovaná, může být provedena by-passová operace (Guideline: coronary heart disease/angina pectoris. Guideline 019/001 of 22 June 1998 of the Deutsche gesellschaft fur Kardiologie - Herz - und Kreislaufforschung in der Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizischen Fachgesellschaften).

Dalším významným onemocněním je srdeční selhání. Různé faktory vedou k tomu, že výdej krve ze srdce není nadále dostatečný pro zajištění zásobování těla krví a tím i kyslíkem. Srdeční selhání se rozděluje na tři formy: pravostranné, levostranné a oboustranné. Při pravostranném srdečním selhánínení pravá komora nadále schopna pumpovat požadované množství krve do plicní cirkulace. Nicméně, protože krev nadále přichází do pravé komory ze systémové cirkulace, protože levá komora pracuje bez poruchy, vrací se krev do dutiny břišní, jater a i do končetin.

Levostranné srdeční selhání je termín používaný pro situaci, kdy levá komora již nemá dostatečný výdej. V tomto případě se krev

• « · začíná hromadit v plících. Při oboustranném srdečním selhání jsou postiženy obě komory, často v důsledku předchozího pravostranného nebo levostranného selhání.

Léčba srdeční insuficience je zaměřena nejprve na léčbu základního onemocnění, například srdeční arytmie (a jiných srdečních onemocnění) nebo hpertense. Dále jsou často předepisovány léky pro posílení srdce nebo pro zmírnění námahy srdce ) podle příčiny srdeční nedostatečnosti) a odvodňovací léky (diuretika, léky redukující objem tekutin). Srdeční glykosidy (například digoxin, g-strofantin) jsou často předepisovány pro ekonomizaci srdeční činnosti a tyto léky mohou být užívány dlouhodobě. Inhibitory fosfodiesterasy 3 (PDE3) zvyšují koncentraci cyklického adenosinmonofosfatu (cAMP) v myokardu, což zvyšuje kontraktilitu prostřednictvím různých cAMP-dependentnich protein-kinas. V různých klinických studiích bylo prokázáno, že inhibitory PDE3 (amrinon, milrinon) jsou jednoznačně pozitivně inotropní, ale kontinuální užívání vede ke snížení očekávané doby dožití. Tyto substance mohou být proto použity pouze pro léčbu akutních stavů (trvání podávání 2- týdny) . Toto platí také pro agonisty beta-adrenergních receptorů, jako je dopamin a dobutamin, které mají přímý pozitivně inotropní efekt, ale které jsou vhodné pouze pro léčbu akutní fáze srdečního selhání.

Afterload je redukován použitím inhibitorů enzymu konvertuj ícího angiotensin (ACE inhibitorů, jako je například captopril, enalapril) nebo antagonistů receptoru pro angiotensin (jako je například losartan), selektivních blokátorů alfa-1 adrenoreceptorů (jako je například prazosin) nebo organických nitrátů.

Transplantace srdce se provádí pouze v případech, když je absolutně nezbytná. Jedná se o poslední možnost po selhání

ostatních postupů. Ačkoliv jsou transplantace, včetně transplantací jiných orgánů, nyní běžné, nejsou transplantace srdce bez problémové.

Plicní hypertense je přítomna tehdy, když tlak v plicnici stoupne nad 25 mm Hg. Toto vede ke vzniku cor pulmonale (zvětšení pravé komory). Příčiny primární hypertense jsou nejasné. Možné jsou genetické příčiny nebo příčiny související s léky. Primární plicní hypertense postihuje zejména ženy ve třetí dekádě života. Sekundární plicní hypertense je indukována narušením kapilární cirkulace a může mít různé příčiny. Prekapilární městnání se vyskytuje v důsledku konstrikce plicních arterií při obstrukčním emfyzému, astmatickém stavu, plicní fibrose či embolii. Terapie spočívá v redukci plicního tlaku a tak v odlehčení pravé komory. Jedinými v současnosti dostupnými substancemi jsou substance s neselektivními vazodilatačními účinky (ACE inhibitory, blokátory Ca kanálu, dihydropyridiny) nebo substance používané pouze experimentálně (inhalační oxid dusnatý (NO), epopostenol (PGI2) nebo prostacyklin, adenosiny a PDE1, Medicinal and Surgical Treatment od Advanced Pulmonary Hypertension,

Kenneth W. Presberg, Division of Pulmonary and Critical Care Medicine, Medical College of Wisconsin, Thoracic Medical and Surgical Management, svazek III, číslo 2, 1996).

Fosfodiesterasy (PDE) jsou rodinou izoenzymů, do které bylo do současnosti zařazeno 10 různých izoenzymů. PDE enzymy štěpí, hydrolýzou, cyklický guanosin-3',5'-monofosfat (cGMP) a cyklický adenosin-35'-monofosfat (cAMP), které účinkují jako druhé posly v mnoha typech buněk. Fosfodiesterasa 5 (PDE5) je specifická pro cGMP a fosfodiesterasa 3 (PDE3) je specifická pro cAMP.

Ze známých inhibitorů fosfodesteras má dosud pouze několik selektivních inhibitorů PDE3 omezené terapeutické použití při • · · · • ·· srdečním selhání.

Předkládaný vynález se dále týká použití imidazo[1,5-a] pyrido[3,2-e]pyrazinonů vzorce 1 jako aktivních sloučenin pro léčbu srdečního selhání, plicní hypertense a cévních onemocnění spojených s hypoperfusí, které simultáně a podobně účinně inhibuj i PDE 3 a PDE 5. Inhibice PDE 3 v myokardu vede známým způsobem ke zvýšení kontraktility srdce (pozitivně inotropní efekt). Inhibice PDE5 vede k vazodilataci, zejména arterií, a tak snižuje, například, cévní resistenci v koronárních cévách nebo v plicnici. Simultání využití dvou mechanismů účinku, to znamená uvedeného pozitivně inotropního účinku na srdce společně se snížením tlaku v důsledku dilatace arterií, jedné aktivní substance nebylo dříve popsáno a je technicky poprvé realizováno sloučeninami vzorce 1 podle předkládaného vynálezu.

Imidazo[l,5-a]pyrido[3,2-e]pyrazinony jsou doposud zcela neznámé jako duální inhibitory PDE3 a PDE5.

Evropský patent 0400582 se týká imidazochinoxalinů obecného

kde A znamená atom dusíku nebo CH pro pozice 7 nebo 8, B a D znamenají atom dusíku nebo CH, nebo substituovaný atom uhlíku, a radikály R, R¹ a R² znamenají vodík nebo různé organické substituenty. Je uvedeno, že tyto sloučeniny mají vazodilatační účinky.

• ·** ·

D.D. Davey et al. (J. Med. Chem. 34 (1991), 2671-2677) popisjí, kromě dalších imidozo[1,2-a]chinoxalinonů, také dva imidazo [1,5-a] pyrido [3,2-e]pyrazinony vzorce

K kde v jednom R^x znamená H a R² znamená C2Hs, a v druhém R¹znamená 2-methylimidazol a R² znamená CHa. Obě sloučeniny jsou popsány jako inhibitory PDE3 s pozitivně inotropním účinkem.

patentová přihláška WO 93/20077 se týká imidazochinoxalinonů obecného vzorce , _H kde A znamená 5-členné heterocykly se 2 nebo 3 atomy dusíku v kruhu, R^x může být NO nebo CF , a X znamená různé řetězce mající až 4 členy, z nichž některé obsahují dusík. Je uvedeno, že tyto sloučeniny jsou antagonisté glutamatových receptorů s psychotropním a antiischemickým účinkem.

DE patent 19510965 popisuje pyrido[3,2-e]pyrazinony vzorce

R

R·

Mezi tyto sloučeniny patří také imidazo[1,5-a]pyrido[3,2-e]pyrazinony. Nicméně, je uvedeno, že R¹ j v těchto sloučeninách vodík pouze tehdy, když A znamená N-R³ (R³ = H, _salkyl) .

Tyto sloučeniny jsou antiasthmatickou a antialergenní skupinou substancí.

Podstata vynálezu

Vynález se týká imidazo[1,5-a]pyrido[3,2-e]pyrazinonů vzorce 1

• · · »· · · · · ·

kde

A znamená 0 nebo NH;

R^x, R³, R³ mohou být stejné nebo různé a mohou znamenat vodík a

- C alkyl, s přímým nebo rozvětveným řetězcem, volitelně substituovaný jednou nebo vícekrát substituenty vybranými ze skupiny zahrnující -OH, -SH, -NH₂, -NHC₃___ealkyl,

-N(C_i__salkyl)₂, -NHC₆__x4aryl, {-N(C^^aryl)₂,

-N(C alkyl)(C aryl), -NO , -CN, -COOH, -COOC alkyl,

- (0=0)(^__salkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -O-C^alkyl,

-°-C₆_₁₄ary¹, -S-C_i__ealkyl-S-C₆__i4aryl, -OSO₂C_i__ealkyl,

-OSO C aryl, mono-, bi- nebo tricyklickým nasyceným nebo mono- nebo polynenasyceným karbocyklem obsahujícím 3-14 členů kruhu, mono-, bi- nebo tricyklickým nasyceným nebo mono- nebo polynenasyceným karbocyklem obsahující 5-15 členů kruhu a 1-6 heteroatomů, kterými jsou výhodně N, 0 a S;

- C₂__aalkenyl, mono- nebo polynenasycený, s přímým nebo rozvětveným řetězcem, volitelně substituovaný jednou nebo vícekrát substituenty vybranými ze skupiny zahrnující -OH, • ··

-OSO C_e aryl, mono-, bi- nebo tricyklickým nasyceným nebo mono- nebo polynenasyceným karbocyklem obsahujícím 3-14 členů kruhu, mono-, bi- nebo tricyklickým nasyceným nebo mono- nebo polynenasyceným karbocyklem obsahující 5-15 členů kruhu a 1-6 heteroatomů, kterými jsou výhodně N, O a S;

C alkinyl, mono- nebo polynenasycený, s přímým nebo rozvětveným řetězcem, volitelně substituovaný jednou nebo vícekrát substituenty vybranými ze skupiny zahrnující -OH, -SH, -NH , -NHC alkyl, -N(C alkyl),, -NHC aryl,

-OSO C aryl, mono-, bi- nebo tricyklickým nasyceným nebo mono- nebo polynenasyceným karbocyklem obsahujícím 3-14 členů kruhu, mono-, bi- nebo tricyklickým nasyceným nebo mono- nebo polynenasyceným karbocyklem obsahující 5-15 členů kruhu a 1-6 heteroatomů, kterými jsou výhodně N, O a S;

mono-, bi- nebo tricyklický nasycený nebo mono- nebo polynenasycený karbocyklus obsahující 3-14 členů kruhu, který je volitelně substituovaný jednou nebo vícekrát substituenty vybranými ze skupiny zahrnující -OH,

-SH, (-N{C

-COOC₁_₅alkyl, - (C=O)C^alkyl, -F, -Cl, -Br, -I,

-O-C_i__salkyl, -O-C_g__x4aryl, -S-C_isalkyl, -S-C_s__x4aryl, -OSO₂C_x__ealkyl, -OSO₂C_e__i4aryl,mono-, bi- nebo tricyklický nasycený nebo mono- nebo polynenasycený karbocyklus obsahující 5-15 členů kruhu a 1-6 heteroatomů, kterými jsou výhodně N, O a S, který je volitelně substituovaný jednou nebo vícekrát substituenty vybranými ze skupiny zahrnující -OH, -SH, -NH₂,

-NHC_iealkyl, -N(C_xsalkyl)₂, -NHC_s__i4aryl, (-N(C_s__i4aryl)₂, -N(C alkyl)(C aryl), -NO , -CN, -COOH, -COOC alkyl,

- (C=O)C_{i s}alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -O-C_{i s}alkyl,

-S-C^alkyl, -S-C_s__i4aryl, -OSO₂C_x_₆alkyl,

-OSO C aryl.

Základním rysem vynálezu je to, že sloučeniny vzorce 1 mají atom dusíku v pozici 9 a že je přítomen fragment A s A = O nebo NH, což je základní strukturální předpoklad pro použití sloučenin podle předkládaného vynálezu jako terapeutických činidel pro léčbu erektilní dysfunkce.

Sloučeniny vzorce 1, kde A = 0, podle předkládaného vynálezu, jso nové. Sloučeniny vzorce 1, kde A = NH, podle předkládaného vynálezu, jsou známé z Patentu DE 19510965, který již byl uveden v části dosavadní stav techniky.

Vynález se týká také fyziologicky přijatelných solí sloučenin vzorce 1, které mohou být získány neutralizací baží anorganickými nebo organickými kyselinami nebo neutralizací kyselin anorganickými nebo organickými bázemi, nebo kvarternizací terciárních aminů za zisku kvarterních amonniových solí.

V případě sloučenin vzorce 1 obsahujících asymetrický atom uhlíku se vynález týká D-forem, L forem a D,L směsí, a v případě, že sloučeniny obsahují více než jeden asymetrický atom uhlíku, tak se vynález týká také diastereomerických forem.

Vynález se dále týká způsobu přípravy sloučenin vzorce 1 podle předkládaného vynálezu.

• ···

Sloučeniny obecného vzorce 1, kde A, R¹, R² a R³ mají významy definované výše, se připraví způsobem podle předkládaného vynálezu reakcí 3-aminopyridinů se sloučeninou vzorce 2 se stejnými významy A, R¹, R² a R³

v organickém rozpouštědle za přítomnosti kyseliny s kyanatanem. Močoviny vzorce 3 s identickými významy A, R^x, R² a R³, které jsou připraveny tímto způsobem,

se potom zahřívají v organickém rozpouštědle tak, aby proběhla cyklizace sloučenin vzorce 1 podle předkládaného vynálezu.

Varianta pro přípravu močovin vzorce 3, která je zejména výhodná pro způsob přípravy podle předkládaného vynálezu, využívá kyanatanů alkalických kovů.

Varianta pro přípravu močovin vzorce 3, která je zejména výhodná pro způsob přípravy podle předkládaného vynálezu, zahrnuje reakci v protických rozpouštědlech, výhodně v kyselině octové.

Varianta pro přípravu močovin vzorce 3, která je zejména výhodná pro způsob přípravy podle předkládaného vynálezu, zahrnuje reakci za přítomnosti anorganické kyseliny, výhodně za přítomnosti koncentrované anorganické kyseliny, která je mísitelná s použitým rozpouštědlem, jako je například reakce za přítomnosti koncentrované kyseliny chlorovodíkové.

Varianta pro cyklizaci močovin vzorce 3, která je zejména výhodná pro způsob přípravy sloučenin vzorce 1 podle předkládaného vynálezu, zahrnuje použití rozpouštědel s teplotou varu větší než 80 °C, výhodně použití rozpouštědel s teplotou varu větší než 100 °C.

Varianta pro cyklizaci močovin vzorce 3, která je zejména výhodná pro způsob přípravy sloučenin vzorce 1 podle předkládaného vynálezu, spočívá v provedení reakce při reakční teplotě větší než 80 °C, výhodně v provedení reakce při reakční teplotě větší než 100 °C.

Zejména výhodné sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou ty, které mohou být podávány orálně jako nová terapeutická činidla pro léčbu erektilní dysfunkce.

Dalším aspektem vynálezu je to, že roztok, popsaný v příkladech, sloučenin podle předkládaného vynálezu, je zejména vhodný pro orální podání.

Orální podání 5-200 mg sloučeniny před sexuální stykem představuje výhodné terapeutické použití. Sloučeniny mohou být také použity ve formě roztoku pro parenterální, orální, bukální nebo sublinguální podání.

Farmaceutické prostředky obsahující jednu nebo více sloučenin vzorce 1 podle předkládaného vynálezu a běžné farmaceuticky ·· ·

přijatelné nosiče a/nebo ředidla a přísady, a způsoby přípravy těchto farmaceutických prostředků, jsou dalším aspektem předkládaného vynálezu.

Sloučeniny vzorce 1 podle předkládaného vynálezu a farmaceutické prostředky obsahující sloučeniny vzorce 1 podle předkládaného vynálezu mohou být použity samostatně nebo ve vzájemné kombinaci.

Dalším aspektem předkládaného vynálezu je to, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být použity jako terapeutická činidla ve veterinární medicíně pro profylaxi a terapii erektilní dysfunkce u samců savců. Dávkování, způsob podání a farmaceutické prostředky obsahující sloučeninu berou v úvahu rozdíly mezi druhy a požadavky veterinární praxe.

Vynález se dále týká těch imidazo[l,5-a]pyrido[3,2-e]pyrazinonů vzorce 1

kde

A znamená 0 nebo NH;

R¹ a R² mohou být stejné nebo různé a mohou znamenat vodík nebo

- C alkyl, s přímým nebo rozvětveným řetězcem, volitelně substituovaný jednou nebo vícekrát substituenty vybranými ze skupiny zahrnující-OH, -SH, -NH_a, -N0₃, -CN, -COOH, -F, -Cl, -Br, -I, -O-C_i__ealkyl, -S-C_iealkyl; a

R³ znamená vodík nebo

- C _salkyl, s přímým nebo rozvětveným řetězcem, volitelně

substituovaný jednou nebo vícekrát substituenty vybranými ze skupiny zahrnuj ící-OH, -SH, -NH₂, -N0₂, -CN, -COOH, -F, -Cl, -Br, -I, -0-C alkyl, -S-C alkyl nebo fenyl;

jejich použití jako terapeutických Činidel pro léčbu srdečního selhání, plicní hypertense a cévních onemocnění spojených s hypoperfusí.

Základním rysem vynálezu je to, že sloučeniny vzorce 1 mají atom dusíku v pozici 9 a že je přítomen fragment A s A = 0 nebo NH, což je základní strukturální předpoklad pro použití sloučenin podle předkládaného vynálezu jako terapeutických činidel pro léčbu srdečního selhání, plicní hypertense a cévních onemocnění spojených s hypoperfusí.

V použití uvedených sloučenin vzorce 1 jako terapeutických činidel pro léčbu srdečního selhání, plicní hypertense a cévních onemocnění spojených s hypoperfusí se vynález týká také fyziologicky přijatelných solí sloučenin vzorce 1, které mohou být získány neutralizací baží anorganickými nebo organickými kyselinami nebo neutralizací kyselin anorganickými nebo organickými bázemi, nebo kvarternizací terciárních aminů za zisku kvarterních amonniových solí.

V použití uvedených sloučenin vzorce l jako terapeutických činidel pro léčbu srdečního selhání, plicní hypertense a cévních onemocnění spojených s hypoperfusí se vynález týká v případě sloučenin obsahujících asymetrický atom uhlíku také D-forem,

L forem a D,L směsí, a v případě sloučenin obsahujících více než jeden asymetrický atom uhlíku týká také diastereomerických forem.

V použití uvedených sloučenin vzorce 1 jako terapeutických činidel pro léčbu srdečního selhání, plicní hypertense a cévních

16* ·· · · • ··

onemocnění spojených s hypoperfusí mohou být sloučeniny podle předkládaného vynálezu podány systémově, například intravenosně, intramuskulárně a subkutáně, a orálně. Zejména výhodné je orální podání sloučenin podle předkládaného vynálezu.

Dalším aspektem vynálezu je to, že roztok sloučenin podle předkládaného vynálezu popsaný v příkladech je zejména vhodný pro orální podání sloučenin vzorce 1 při jejich použití jako terapeutických činidel pro léčbu srdečního selhání, plicní hypertense a cévních onemocnění spojených s hypoperfusí.

Sloučeniny mohou být také aplikovány parenterálně, bukálně nebo sublinguálně ve formě roztoků.

Farmaceutické prostředky obsahující jednu nebo více uvedených sloučenin vzorce 1 podle předkládaného vynálezu a fyziologicky přijatelné nosiče a/nebo ředidla a přísady, a způsoby přípravy takových farmaceutických prostředků, jsou také součástí předkládaného vynálezu.

Uvedené sloučeniny vzorce 1 podle předkládaného vynálezu a farmaceutické prostředky obsahující uvedené sloučeniny vzorce 1 podle předkládaného vynálezu mohou být použity samostatně nebo ve vzájemné kombinaci.

Uvedené sloučeniny vzorce 1 podle předkládaného vynálezu inhibují PDE 3 a PDE 5 in vitro simultánně a se srovnatelnou účinností. Bylo zjištěno, že uvedené sloučeniny vzorce 1 podle předkládaného vynálezu způsobují in vivo zvýšení kontraktility srdce (mají pozitivně inotropní účinek) a zároveň způsobují vasodilataci, zejména arterií.

Jedním aspektem předkládaného vynálezu je to, že popsaný * · ·· ·« · • · « · · · · · · · · • ·«· ♦ · · · · · • · · ta···· · „ · · ···»·· j_7»·· »·· »·· ·· »· ·♦· duální mechanismus účinku sloučenin podle předkládaného vynálezu umožňuje snížení rizik závažných změn krevního tlaku a arytmií souvisejících s hypoxií. Dalším aspektem vynálezu je to, že sloučeniny vzorce 1 mohou být použity pro léčbu akutní fáze srdečního selhání, ischemické choroby srdeční a cor pulmonale.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1: 8-methoxy-3-methyl-l-propylimidazo[l,5-a]pyrido[3,2-e]pyrazinon (1)

29,6 g (0,1 mol) 3-amino-6-methoxy-2-(4-methyl-2-propyl-l-imidazolyl) pyridinu se vnese do 165 ml kyseliny octové a přidá se roztok 11,8 g (0,14 mol) kyanatanu draselného ve vodě. Potom se za míšení přidá 15,5 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové (37%) a reakční směs se mísí při 25-30 °C po dobu 4 hodin. Potom se do reakční směsi přidá 400 ml vody a pH se upraví na pH 8 koncentrovaným roztokem hydroxidu sodného. N- [6-methoxy-2- (4-methyl-2-propyl-l-imidazolyl) -3-pyridyl]močovina vykrystalizuje za ochlazení na ledu. Tento meziprodukt se odseparuje, promyje se vodou a suší se při teplotě 60 °C. tato močovina se zahřívá při teplotě zpětného toku ve 100 ml DMF po dobu 4 hodin. Produkt se vykrystalizuje následným ochlazením reakční směsi ledem. Produkt se odseparuje, promyje se DMF a suší se při 80 °C.

Výtěžek: 14 g (51% teoretického výtěžku).

Teplota tání: 294-295 °C.

Další sloučeniny vzorce 1 mohou být připraveny způsobem popsaným v příkladu a některé z těchto dalších sloučenin jsou uvedeny v následující tabulce.

*··· «

·*·

^louč.	A	R¹	R²	R³	Teplota tání, [°C]
X	0	C3H7	ch₃	CH-	294-295 (DMF)
2	0	H	H	ch₃	314-317 (DMF)
3	0	H	ch₃	ch₃	321-323 (DMF)
4	0	ch₃	H	ch₃	309-311 (DMF)
5	0	C3H7	H		289-290 (DMF)
6	0	C2H5	ch₃	H	320 trozklad. (DMF)
					314-315 ___rJ
7	0	c₂h₅	ch₃	ch₃	(DMF)
8	NH	c₂h₅	ch₃	ch₂-c₆h₅	276-278 (DMF)
9	0	c₂h₅	ch₃	(CH₂)₃-OH	303-305 c rozklad. _(DMF)
10	0	c₂h₅	ch₃	CH₂(C=O)CH₃	312-314 rozklad. _(M)F)
11	0	c₂h₅	ch₃	CH₂-2-pyridyl	299-301 (DMF)
12	0	c₆h₅	H	ch₃	323 (DMF)
13	0	H	c₆H₅	ch₃	326 rozklad. (DMF)

9

Příklad 2: Příprava roztoku pro orální podání sloučeniny l

Sloučenina 1 může být rozpuštěna v l N kyselině chlorovodíkové například v poměru 10-50 mg na ml. Další naředění destilovanou vodou, do které se přidá 10% (obj./obj.) polyethylenglykolu 660 12-hydroxystearatu (Solutol¹¹ HS 15), v poměru 1:9, vede k zisku čirého roztoku, který osbahuje 1-5 mg/ml sloučeniny 1 a který může být použit jako roztok pro orální nebo injekční podání.

Příklad 3: Biologické účinky sloučenin podle předkládaného vynálezu při jejich použití v terapii erektilní dysfunkce

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou silné inhibitory fosfodiesterasy 5. Jejich terapeutický potenciál je demonstrován in vitro například zesílením vlivu NO na intracelulární koncentraci cGMP v krysích fibroblastech a relaxací lidského corpus cavernosum.

Inhibice fosfodiesterasy 5

Aktivita PDE5 se určí v enzymových přípravcích z lidských trombocytů. Lidská krev se zpracuje antikoagulačním činidlem (citrátem) . Odstředění při 700 x g po dobu 20 minut při teplotě místnosti umožní separaci plasmy bohaté na trombocyty v supernatantu od erythrocytů a leukocytů. Trombocyty se lyžují ultrazvukem a použijí se v testu na PDE 5.

Aktivita fosfodiesterasy se určí způsobem popsaným v Thompson et al. (Thompson, W. J.; Appleman, M.M., Assay of cyclic nucleotide phosphodiesterase and resolution of multiple molecular forms of the enzyme. Adv. Cycl. Nucl. Res. 1979, 10, 69-92), s určitými modifikacemi.

• · · · :

Reakční směsi obsahují 50 mM Tris-HCl (pH 7,4), 5 mM MgCl₂, inhibitory v různých koncentracích, enzymové přípravky a další složky nutné pro měření izoenzymu PDE5 (viz dále). Reakce se zahájí přidáním substrátu, 0,5 uM [³H]-cGMP (přibližně 6000 cpm/test). Konečný objem je 100 ml.

Testované substance se připraví jako zásobní roztoky v DMSO. Koncentrace DMSO v reakční směsi je 1% obj./obj. Tato koncentrace DMSO nemá žádný vliv na aktivitu PDE5. Po zahájení reakce přidáním substrátu se vzorky inkubují při 37 °C po dobu 30 minut. Reakce se ukončí zahříváním testovacích zkumavek při 110 °C po dobu 2 minut. Vzorky se nechají na ledu po dobu dalších 10 minut. Po přidání 30 ul 5'-nukleotidasy (1 mg/ml, ze suspenze hadího jedu Crotalus adamantus) se provede inkubace při 37 °C po dobu 10 minut. Vzorky se uloží na led, do každého vzorku se přidá 400 ul směsi Dowex-voda-ethanol (l+l+l) a po důkladném promísení se vzorky znovu inkubují na ledu po dobu 15 minut, reakční zkumavky se odstředí při 3000 x g po dobu 20 minut. 200 ul podíly supernatantu se přenesou přímo do scintilačních zkumavek. Po přidání 3 ml scintilační kapaliny se vzorky odečítají na beta-čítači. Při stanovení PDE5 se v každém případě měří nespecifické enzymové aktivity za přítomnosti 100 uM IBMX a tyto se odečtou od hodnot získaných v testu.

IC_so hodnoty pro inhibici fosfodiesterasy 5 určené pro sloučeniny podle předkládaného vynálezu byly v rozmezí od 10“⁹ do 10“^s M.

Pro vybrané příklady byly získány následující hodnoty:

• · · *

Příklad	IC_so (UM/1)
1	0,01
5	0,12
7	0,10
8	0,07

Indukce produkce NO ve fibroblastech (krysích)

Krysí fetální plicní fibroblasty (RFL-6) představují vhodné medium pro výzkum vlivu efektu NO na intracelulámí koncentrace cGMP (Ishii et al., 1991). Základní mechanismus je aplikovatelný na hladké svalstvo cév v corpus cavernosum.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu zesilují, způsobem závislým na koncentraci, zvyšování intracelulárních koncentracích NO indukovaných donorem NO, S-nitroso-N-acetyl-D,L-pěnici11aminem.

Sloučenina 1 v koncentraci 0,010 umol/1 indukuje významné zvýšení koncentrace cGMP. Aktivita sloučeniny 1 je tak 10000-násobná ve srovnání s nespecifickým inhibitorem PDE 3-isobutyl-1-methylxantinem (IBMX).

Relaxace lidského corpus cavernosum in vitro

Proužky lidského corpus cavernosum v orgánové lázni se pre-kontrahují noradrenalinem. Relaxační efekt testovaných sloučenin se měří jako funkce koncentrace.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mají relaxační efekt na proužky corpus cavernosum předem kontrahované noradrenalinem, • * ·

který je závislý na koncentraci. Například pro sloučeninu 1 byla zjištěna EC_so 0,35 umol/1.

Biologické účinky sloučenin podle předkládaného vynálezu při jejich použití v terapii srdečního selhání, plicní hypertense a cévních onemocnění spojených s hypoperfusí

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou duální inhibitory fosfodiesterasy 3 a fosfodiesterasy 5. Jejich terapeutický potenciál je demonstrován in vitro například zesílením vlivu NO na intracelulární koncentraci cGMP v krysích fibroblastech.

Inhibice fosfodiesterasy 3

Aktivita PDE3 se určí v enzymových přípravcích z lidských trombocytů. Lidská krev se zpracuje antikoagulačním činidlem (citrátem) . Odstředění při 700 x g po dobu 20 minut při teplotě místnosti umožní separaci plasmy bohaté na trombocyty v supernatantu od erythrocytů a leukocytů. Trombocyty se lyžují ultrazvukem a použijí se v testu na PDE 3. Aktivita fosfodiesterasy se určí způsobem popsaným v Thompson et al. (Thompson, W. J.; Appleman, M.M., Assay of cyclic nucleotide phosphodiesterase and resolution of multiple molecular forms of the enzyme. Adv. Cycl. Nucl. Res. 1979, 10, 69-92), s určitými modifikacemi.

Reakční směsi obsahují 50 mM Tris-HCl (pH 7,4), 5 mM MgCl₂, inhibitory v různých koncentracích, enzymové přípravky a další složky nutné pro měření izoenzymu PDE3 (viz dále). Reakce se zahájí přidáním substrátu, 0,5 uM [³H]-cAMP (přibližně 6000 cpm/test) . Konečný objem je 100 ml.

Testované substance se připraví jako zásobní roztoky v DMSO.

• · ·

23.

Koncentrace DMSO v reakční směsi je 1% obj./obj. Tato koncentrace DMSO nemá žádný vliv na aktivitu PDE3. Po zahájení reakce přidáním substrátu se vzorky inkubují při 37 °C po dobu 30 minut. Reakce se ukončí zahříváním testovacích zkumavek při 110 °C po dobu 2 minut. Vzorky se nechají na ledu po dobu dalších 10 minut. Po přidání 30 ul 5'-nukleotidasy (1 mg/ml, ze suspenze hadího jedu Crotalus adamantus) se provede inkubace při 37 °C po dobu 10 minut. Vzorky se uloží na led, do každého vzorku se přidá 400 ul směsi Dowex-voda-ethanol (1+1+1) a po důkladném promísení se vzorky znovu inkubují na ledu po dobu 15 minut, reakční zkumavky se odstředí při 3000 x g po dobu 20 minut. 200 ul podíly supernatantu se přenesou přímo do scintilačních zkumavek. Po přidání 3 ml scintilační kapaliny se vzorky odečítají na beta-čítači. Při stanovení PDE3 se v každém případě měří nespecifické enzymové aktivity za přítomnosti 100 uM IBMX a tyto se odečtou od hodnot získaných v testu.

IC_so hodnoty pro inhibici fosfodiesterasy 3 určené pro sloučeniny podle předkládaného vynálezu byly v rozmezí od 10' l0^s M.

do

Pro vybrané příklady byly získány následující hodnoty:

Příklad	IC_so (uM/1)
1	0,02
5	0,04
7	0,07
8	0,07

• 9 · · · · • Φ Φ 9 9 • 9 » · · ·

9 9 9 · * * 9 9 » · ·

Inhibice fosfodiesterasy 5

Aktivita PDE5 se určí v enzymových přípravcích z lidských trombocytů. Lidská krev se zpracuje antikoagulačním činidlem (citrátem) . Odstředění při 700 x g po dobu 20 minut při teplotě místnosti umožní separaci plasmy bohaté na trombocyty v supernatantů od erythrocytů a leukocytů. Trombocyty se lyžují ultrazvukem a použijí se v testu na PDE 5.

Testované substance se připraví jako zásobní roztoky v DMSO. Koncentrace DMSO v reakční směsi je 1% obj./obj. Tato koncentrace DMSO nemá žádný vliv na aktivitu PDE5. Po zahájení reakce přidáním substrátu se vzorky inkubují při 3 7 °C po dobu 30 minut. Reakce se ukončí zahříváním testovacích zkumavek při 110 °C po dobu 2 minut. Vzorky se nechají na ledu po dobu dalších 10 minut. Po přidání 30 ul 5'-nukleotidasy (1 mg/ml, ze suspenze hadího jedu Crotalus adamantus) se provede inkubace při 37 °C po dobu 10 minut. Vzorky se uloží na led, do každého vzorku se přidá 400 ul směsi Dowex-voda-ethanol (1+1+1) a po důkladném promísení se vzorky znovu inkubují na ledu po dobu 15 minut, reakční zkumavky se odstředí při 3000 x g po dobu 20 minut. 200 ul podíly

• · · * · supernatantu se přenesou přímo do scintilačních zkumavek. Po přidání 3 ml scintilační kapaliny se vzorky odečítají na beta-čítači. Při stanovení PDE5 se v každém případě měří nespecifické enzymové aktivity za přítomnosti 100 uM IBMX a tyto se odečtou od hodnot získaných v testu.

IC_so hodnoty pro inhibici fosfodiesterasy 5 určené pro sloučeniny podle předkládaného vynálezu byly v rozmezí od 10^-s> do 10'⁵ M.

Pro vybrané příklady byly získány následující hodnoty:

Příklad	IC_sQ (uM/1)
1	0,01
5	0,12
7	0,10
8	0,07

Indukce produkce NO ve fibroblastech (krysích)

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu zesilují, způsobem závislým na koncentraci, zvyšování intracelulárních koncentracích NO indukovaných donorem NO, S-nitroso-N-acetyl-D,L-penicillaminem.

Sloučenina 1 v koncentraci 0,010 umol/1 indukuje významné zvýšení koncentrace cGMP. Aktivita sloučeniny 1 je tak

10O00-násobná ve srovnání s nespecifickým inhibitorem PDE

3- isobutyl-1-methylxantinem (IBMX).

Analýza cirkulace u psů beagle v anestesii samci psů beagle o hmotnosti 9,0 až 15,0 kg byly použiti v tomto testu. Zvířata byla anestezována intravenosním podání 80 mg/kg clorasolu a 400 mg/kg urethanu. Psi byli intubováni, ale nebyla prováděna umělá ventilace.

Brachiální arterie se potom připravila pro záznam periferního krevního tlaku. Mikrokatetr se zavedl přes pravou arteria carotis pro záznam systolického/diastolického tlaku v levé komoře.

Srdeční výdej se sledoval termodilucí. Pro tento účel byl Swan-Ganzův katetr zaveden prostřednictvím véna femoralis. Katetr s eumístil tak, aby na jeho konci mohl být měřen tlak v plicnici. Injikovaly se 3,0 ml fyziologického roztoku (teplota 4,0 °C) a srdeční výdej se stanovil ze změny teploty ve kmenu aorty.

EKG se snímalo z končetin. Parametry EKG byly vyhodnocovány automaticky.

Počítačový systém přijímal a vyhodnocoval všechny krevní tlaky.

V tomto pokusu se prokázalo, že - například - sloučenina 1 podle předkládaného vynálezu po intragastrickém podání zvyšuje kontraktilitu srdce (zvyšuje vzestup tlaku levé komory až

4- násobně), s 2-násobným zvýšením srdečního výdeje, kde etnto účinek je závislý na dávce v rozmezí dávek 0,25 až 3,0 mg/kg. I přes značné zvýšení výkonu srdce bylo pozorováno pouze minimální počáteční zvýšení arteriálního krevního talku a zvýšily se tlakové amplitudy. Vyšší dávky mírně redukovaly systolický krevní

27.

···« • 99 • · 9·9 tlak.

I přes významné a dlouhodobé zvýšení srdečního výdeje způsobené sloučeninou 1 nebyly pozorovány arytmie nebo extrasystoly soouvisející s hypoxií, což ukazuje na silný dilatační účinek na koronární cévy.

Claims

nároky

l. Imidazo[1,5-aJpyrido[3,2-elpyrazinony vzorce l kde

A znamená 0 nebo NH;

R^x, R², R³ mohou být stejné nebo různé a mohou znamenat vodík a

- C alkyl, s přímým nebo rozvětveným řetězcem, volitelně substituovaný jednou nebo vícekrát substituenty vybranými ze skupiny zahrnující -OH, -SH, -NH₂, -NHC_x__salkyl,

-N(C_x__salkyl)₂, -NHC_e__x4aryl, (-N(C___X4aryl)₂,

-N(C_x__salkyl)(C_s__x4aryl), -N0₂, -CN, -COOH, -COOC_x__salkyl,

- (C=O)C_{i s}alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -O-C_x6alkyl,

-°-^Ce_x₄aryl, -S-C_i_₆alkyl-S-C_s__i4aryl, -OSO₃C_x__ealkyl,

-OSO C_ei4aryl, mono-, bi- nebo tricyklickým nasyceným nebo mono- nebo polynenasyceným karbocyklem obsahujícím 3-14 členů kruhu, mono-, bi- nebo tricyklickým nasyceným nebo mono- nebo polynenasyceným karbocyklem obsahující 5-15 členů kruhu a 1-6 heteroatomů, kterými jsou výhodně N, 0 a S;

- C alkenyl, mono- nebo polynenasycený, s přímým nebo rozvětveným řetězcem, volitelně substituovaný jednou nebo vícekrát substituenty vybranými ze skupiny zahrnující -OH, -SH, -NH , -NHC alkyl, -N(C alkyl) , -NHC aryl, (-N(C aryl) . -N(C alkyl) (C aryl), -NO . -CN, -COOH,

S ^— 3» 4 ^Λ 2 1—6 o — 14

-COOC_i__salkyl, -(C=0)C_xsalkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -O-C_isalkyl, -O-C___x4aryl, -S-C_xsalkyl, -S-C aryl, -OSO C alkyl, -OSO C aryl, mono-, bi- nebo tricyklickým nasyceným nebo mono- nebo polynenasyceným karbocyklem obsahujícím 3-14 členů kruhu, mono-, bi- nebo tricyklickým nasyceným nebo mono- nebo polynenasyceným karbocyklem obsahující 5-15 členů kruhu a 1-6 heteroatomů, kterými jsou výhodně N, 0 a S;

C₂ alkinyl, mono- nebo polynenasycený, s přímým nebo rozvětveným řetězcem, volitelně substituovaný jednou nebo vícekrát substituenty vybranými ze skupiny zahrnující -OH, -SH, -NH , -NHC alkyl, -N(C alkyl) , -NHC aryl, (-N(C_s__i4aryl)₂, -N(C^alkyl) (C_s__x4aryl) , -N0₂, -CN, -COOH, -COOC_i5alkyl, -(C=0)C_xsalkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -O-C_x<_alkyl, -O-C₆_^aryl, -S-C_x__salkyl, -S-C aryl, -OSO C alkyl, -OSO C aryl, mono-, bi- nebo tricyklickým nasyceným nebo mono- nebo polynenasyceným karbocyklem obsahujícím 3-14 členů kruhu, mono-, bi- nebo tricyklickým nasyceným nebo mono- nebo polynenasyceným karbocyklem obsahující 5-15 členů kruhu a 1-6 heteroatomů, kterými jsou výhodně N, 0 a Simono-, bi- nebo tricyklický nasycený nebo mono- nebo polynenasycený karbocyklus obsahující 3-14 členů kruhu, který je volitelně substituovaný jednou nebo vícekrát substituenty vybranými ze skupiny zahrnující -OH,

-SH, -NH₂, -NHC_xsalkyl, -N(C_{x s}alkyl) ₂, -NHC_ex4aryl, (-N(C_6x4aryl)₂, -N(C_x__ealkyl) (C_s__X4aryl) , -N0₂, -CN, -COOH, -COOC_isalkyl, -(C=0)C_x__salkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -O-C_x__salkyl, -O-C___i4aryl, -S-C_{x e}alkyl, -S-C___x4aryl, -OSO₂C_x_₆a:Lkyl, -OSO₂C_s__x4aryl;

mono-, bi- nebo tricyklický nasycený nebo mono- nebo polynenasycený karbocyklus obsahující 5-15 členů kruhu a 1-6 heteroatomů, kterými jsou výhodně N, 0 a S, který je volitelně substituovaný jednou nebo vícekrát substituenty vybranými ze skupiny zahrnující -OH, -SH, -NH₂,

-NHC_x_₆alkyl, -N(C_x<_ alkyl)₂, -NHC₆__x4aryl, (-N(C_s__x4aryl)₂, -N(C_x__ealkyl)(C₆__x4aryl), -N0₂, -CN, -COOH, -COOC_xsalkyl, • 9999

30·· • 9

-(C=0)C alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -0-C alkyl,

3L — S 2L. — o

-0-C_s__;]_₄aryl, -S-C_i__ealkyl, -S-C_ei4aryl, -0S0₂C_i_₆alkyl, -OSO C aryl.
2. Fyziologicky přijatelné soli sloučenin vzorce 1 podle nároku 1, které mohou být získány neutralizací baží anorganickými nebo organickými kyselinami nebo neutralizací kyselin anorganickými nebo organickými bázemi, nebo kvarternizací terciárních aminů za zisku kvarterních amonniových solí.
3. Sloučeniny vzorce 1 podle nároků 1 a 2, které obsahují asymetrický atom uhlíku, v D formě, L formě a ve formě D,L směsí a v případě, že obsahují více než jeden atom, v diastereomerických formách.
4. Sloučeniny vzorce 1 podle nároků 1 až 3 vybrané ze skupiny zahrnuj ící:

8-methoxy-3-methyl-1-propylimidazo [1,5-a] pyrido [3,2-e]pyrazinon; 8-methoxyimidazo [1, 5-a] pyrido [3,2-e]pyrazinon; 8-methoxy-3-methylimidazo [1,5-a] pyrido [3,2-e] pyrazinon;

8-methoxy-1-methylimidazo[1,5-a] pyrido [3,2-e]pyrazinon;

8-methoxy-1-propylimidazo [1,5-a]pyrido [3,2-e]pyrazinon;

1-ethyl-8-hydroxy-3-methylimidazo [1,5-a] pyrido [3,2-e]pyrazinon; l-ethyl-8-methoxy-3-methylimidazo [1,5-a]pyrido [3,2-e] pyrazinon; l-ethyl-8-(3-hydroxypropyl)-3-methylimidazo[1,5-a]pyrido[3,2-e] pyrazinon;

l-ethyl-3-methyl-8- (2-oxopropyl) imidazo [1,5-a] pyrido [3,2-e] pyrazinon;

l-ethyl-3-methyl-8- (2-pyridylmethyl) imidazo [1,5-a]pyrido [3,2-e] pyrazinon;

8-methoxy-1-fenylimidazo [1,5-a] pyrido [3,2-e]pyrazinon;

8-methoxy-3 -fenylimidazo [1,5-a] pyrido [3,2-e] pyrazinon.
5. Způsob přípravy sloučenin vzorce 1 podle nároků 1 až 4 a • · · « dalších sloučenin vzorce 1, kde A znamená NH, R^x, R², R³ mohou být stejné nebo různé a mají významy definované v nároku 1, vyznačující se tím, že 3-aminopyridiny vzorce 2 se stejnými významy A, R¹, R² a R³ reagují v organickém rozpouštědle za přítomnosti kyseliny s kyanatanem za zisku močovin vzorce 3 s identickými významy A, R^x, R² a R³

O.

R' které se potom zahřívají v organickém rozpouštědle tak, aby proběhla cyklizace sloučenin vzorce l podle předkládaného vynálezu.
6. Způsob přípravy sloučenin vzorce 1 způsobem podle nároku 5 vyznačující se tím, že výhodně využívá kyanatanů alkalických kovů pro získání meziproduktů vzorce 3.
7. Způsob přípravy sloučenin vzorce 1 způsobem podle nároků 5 a 6 vyznačující se tím, že výhodně využívá protických rozpouštědel pro získání meziproduktů vzorce 3.
8. Způsob přípravy sloučenin vzorce 1 způsobem podle nároků 5 až • ΦΦ· ·

32 :

4 44 ΦΦ

4φ Φ φ ΦΦΦ

4 4 4 φ φ

ΦΦΦ ΦΦ φφ φφφ

7 vyznačující se tím, že meziprodukty vzorce 3 jsou získány za přítomnosti anorganické kyseliny.
9. Způsob přípravy sloučenin vzorce 1 způsobem podle nároku

8 vyznačující se tím, že meziprodukty vzorce 3 jsou získány za přítomnosti koncentrované anorganické kyseliny, která je mísitelná s protickým rozpouštědlem použitým ve způsobu podle nároku 7.
10. Způsob přípravy sloučenin vzorce 1 způsobem podle nároků 5 až

9 vyznačující se tím, že cyklizace močovin vzorce 3 je provedena za použití rozpouštědla s teplotou varu vyšší než 80 °C.
11. Způsob přípravy sloučenin vzorce 1 způsobem podle nároku 10 vyznačující se tím, že cyklizace močovin vzorce 3 je provedena za použití rozpouštědla s teplotou varu vyšší než 100 °C.
12. Způsob přípravy sloučenin vzorce 1 způsobem podle nároků 5 až ll vyznačující se tím, že cyklizace močovin vzorce 3 je provedena při reakční teplotě vyšší než 80 °C.
13. Způsob přípravy sloučenin vzorce 1 způsobem podle nároku 12 vyznačující se tím, že cyklizace močovin vzorce 3 je provedena při reakční teplotě vyšší než 100 °C.
14. Použití sloučenin vzorce 1 podle nároků 1 až 4 a dalších sloučenin vzorce 1, kde A znamená NH, R¹, R², R³ mohou být stejné nebo různé a mají významy definované v nároku l, jako terapeutických činidel pro produkci farmaceutických prostředků pro léčbu erektilní dysfunkce (impotence).

• ♦»·« · ·· ·· · ··· · · · · ···· • ··* 9 9 9 99 9 • · · ······ · • · 9 9 9 9 9 9

999 999 999 99 99 999
15. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje jednu nebo více sloučenin vzorce 1 podle nároků 1 až 4 a dalších sloučenin vzorce 1, kde A znamená NH, R¹, R², R³mohou být stejné nebo různé a mají významy definované v nároku 1, a běžné fyziologicky přijatelné nosiče a/nebo ředidla nebo přísady.
16. Způsob přípravy farmaceutických prostředků podle nároku 15 vyznačuj ícísetím, že jedna nebo více sloučenin podle nároků 1 až 4 a dalších sloučenin vzorce 1, kde

A znamená NH, R^x, R², R³ mohou být stejné nebo různé a mají významy definované v nároku 1, se zpracuje nebo přemění na formu, která může být použita v terapii, s běžnými fyziologicky přijatelnými nosiči a/nebo ředidly nebo přísadami, za zisku farmaceutických prostředků.
17. Použití sloučenin obecného vzorce 1 podle nároků 1 až 4 a dalších sloučenin vzorce 1, kde A znamená NH, R^x, R², R³ mohou být stejné nebo různé a mají významy definované v nároku 1, a/nebo farmaceutických prostředků podle nároků 15 a 16, samostatné nebo ve vzájemné kombinaci nebo v kombinaci s běžnými fyziologicky přijatelnými nosiči a/nebo ředidly nebo jinými přísadami.
18. Použití sloučenin podle nároků 1 až 4 a dalších sloučenin vzorce 1, kde A znamená NH, R^x, R², R³ mohou být stejné nebo různé a mají významy definované v nároku 1, jako terapeutických činidel pro produkci farmaceutických prostředků pro léčbu erektilní dysfunkce (impotence) podle nároku 14, zejména prostřednictvím orálního, parenterálního, bukálního nebo sublinguálního podání.
19. Použití sloučenin podle nároků 1 až 4 a dalších sloučenin • 4 «4 44 • · 4 9 • » 4 4

4 4··· · >4··· • 4· <* · ···

4« 4

34 : ··· • · ··· ··· · vzorce 1, kde A znamená NH, R¹, R², R³ mohou být stejné nebo různé a mají významy definované v nároku 1, jako veterinárních terapeutických činidel pro profylaxi a léčbu erektilní dysfunkce u samců savců.
20. Použití imidazo[l,5-a]pyrido[3,2-e]pyrazinonů vzorce l kde

A znamená 0 nebo NH;

R^x a R² mohou být stejné nebo různé a mohou znamenat vodík nebo

- C_{x s}alkyl, s přímým nebo rozvětveným řetězcem, volitelně substituovaný jednou nebo vícekrát substituenty vybranými ze skupiny zahrnující -OH, -SH, -NH₂, -NO₂, -CN, -COOH, -F,

-Cl, -Br, -I, -O-C_x__ealkyl, -S-C_xť_alkyl; a

R³ znamená vodík nebo

- C_x alkyl, s přímým nebo rozvětveným řetězcem, volitelně substituovaný jednou nebo vícekrát substituenty vybranými ze skupiny zahrnuj ící-OH, -SH, -NH₂, -N0₂, -CN, -COOH, -F,

-Cl, -Br, -I, -O-C alkyl, -S-C alkyl nebo fenyl; jako terapeuticky aktivních složek pro přípravu farmaceutických činidel pro léčbu srdečního selhání, plicní hypertense a cévních onemocnění spojených s hypoperfusí.
21. Použití fyziologicky přijatelných solí sloučenin vzorce 1 podle nároku 20, které mohou být získány neutralizací baží anorganickými nebo organickými kyselinami nebo neutralizací kyselin anorganickými nebo organickými bázemi, nebo kvarternizací • ·· <

• · · terciárních aminů za zisku kvartémích amonniových solí, jako terapeuticky aktivních složek pro přípravu farmaceutických činidel pro léčbu srdečního selhání, plicní hypertense a cévních onemocnění spojených s hypoperfusí.
22. Použití sloučenin vzorce 1 podle nároků 20 a 21 obsahujících asymetrický atom uhlíku v D-formě, L-formě a směsi D a L-forem, a použití sloučenin vzorce 1 podle nároků 20 a 21 obsahujících více asymetrických atomů uhlíku v diastereomerických formách a jejich směsích, jako terapeuticky aktivních složek pro přípravu farmaceutických činidel pro léčbu srdečního selhání, plicní hypertense a cévních onemocnění spojených s hypoperfusí.
23 . Použití sloučenin vzorce 1 podle nároků 20 až 22 vybraných ze skupiny zahrnující:

8-methoxy-3-methyl-l-propylimidazo [1,5-a] pyrido [3,2-e]pyrazinon; 8-methoxyimidazo [1,5-a] pyrido [3,2-e] pyrazinon;

8-methoxy-3-methylimidazo [1,5-a]pyrido [3,2-e]pyrazinon;

8-methoxy-1-methyl imidazo [1,5-a]pyrido[3,2-e]pyrazinon;

8-methoxy-1-propylimidazo [1,5-a]pyrido [3,2-e] pyrazinon;

1 -ethyl -8 -hydroxy-3-methyl imidazo [1,5-a] pyrido [3,2-e] pyrazinon;

1-ethyl-8-methoxy-3-methylimidazo [1,5-a] pyrido [3,2-e]pyrazinon; 8-benzylamino-l-ethyl-3-methylimidazo[1, 5-a]pyrido[3,2-e] pyrazinon;

l-ethyl-8- (3-hydroxopropyl) -3-methylimidazo [1,5-a]pyrido [3,2-e] pyrazinon.
24. Použití sloučenin vzorce 1 podle nároků 20 až 23 jako terapeuticky aktivních složek pro přípravu farmaceutických činidel pro léčbu srdečního selhání, plicní hypertense a cévních onemocnění spojených s hypoperfusí, kde těmito sloučeninami je dosaženo duální inhibice - simultánní a srovatelně silné fosfodiesterasy 3 a fosfodiesterasy 5, což má pozitivně inotropní • · • ·· · efekt na srdce společně se snížením tlaku v důsledku dilatace arterií po podání jedné aktivní složky.
25. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje jednu nebo více sloučenin podle nároků 20 až 23 a běžné fyziologicky přijatelné nosiče a/nebo ředidla nebo přísady.
26. Způsob přípravy farmaceutických prostředků podle nároku 25 vyznačující se tím, že jedna nebo více sloučenin podle nároků 20 až 23 se zpracuje s běžnými fyziologicky přijatelnými nosiči a/nebo ředidly nebo přísadami za zisku farmaceutických prostředků nebo se zpracuje na formu, která může být použita v terapii.
27. Použití sloučenin obecného vzorce 1 podle nároků 20 až 23 a/nebo farmaceutických prostředků podle nároků 25 a 26, samostatně nebo ve vzájemné kombinaci nebo v kombinaci s běžnými fyziologicky přijatelnými nosiči a/nebo ředidly nebo jinými přísadami.
28. Použití sloučenin podle nároků 20 až 23 jako terapeutických činidel pro produkci farmaceutických prostředků pro léčbu srdečního selhání, plicní hypertense a cévních onemocnění spojených s hypoperfusí, zejména pro orální nebo intravenosní, intramuskulární, podkožní, parenterální, bukální nebo sublinguální podání.