SK10322001A3

SK10322001A3 - Spôsob prípravy imidazo [1,5-a]pyrido[3,2-e]pyrazínov, farmaceutické prostriedky obsahujúce takéto zlúčeniny a spôsob výroby farmaceutického prostriedku

Info

Publication number: SK10322001A3
Application number: SK1032-2001A
Authority: SK
Inventors: Norbert Hfgen; Stefan Szelenyi; Marx Degenhard; Ute Egerland
Original assignee: Arzneimittelwerk Dresden Gmbh
Priority date: 1999-01-20
Filing date: 2000-01-14
Publication date: 2002-07-02
Also published as: AU2291200A; NO20013334L; ID29790A; WO2000043392A2; BR0007613A; CA2296224A1; LV12793A; EP1144410A2; IL144156A0; LT2001078A; JP2002535330A; AR022318A1; IS5987A; CN1344268A; LV12793B; KR20010101603A; CO5190700A1; WO2000043392A3; BG105714A; HUP0105132A2

Description

Predložený vynález sa týka použitia imidazo[1 ’5-ajpyrido[3,2ejpyrazinónov vzorca 1 ako aktívnych zlúčenín na liečenie erektilnej dysfunkcie (impotencie), spôsobu ich prípravy a farmaceutických prostriedkov obsahujúcich tieto zlúčeniny.

Predkladaný vynález sa ďalej týka použitia imidazo[1,5-a]pyrido[3,2-e]pyrazinónov vzorca 1 ako aktívnych zlúčenín na liečenie zlyhania srdca, pľúcnej hypertenzie a cievnych ochorení spojených s hypoperfúziou a farmaceutických prostriedkov obsahujúcich tieto zlúčeniny.

Doterajší stav techniky

Mužská impotencia sa môže definovať ako neschopnosť sexuálneho styku v dôsledku chýbania erekcie a/alebo neprítomnosti ejakulácie. Erektilná dysfunkcia je termín používaný pre situáciu, pri ktorej je erekcia nedostatočne silná alebo dlhá pre sexuálny styk.

Približne 10 % mužskej populácie trpí na erektilnú dysfunkciu. Muži medzi 40. a 70. rokmi veku sú hlavnou skupinou postihnutou touto poruchou a v tejto skupine je postihnutých približne 52 % mužov. Vo svete trpí na túto

758/B

C r poruchu niekoľko miliónov mužov (len v Nemecku približne 7,5 miliónov) a vo väčšine prípadov je príčinou organická porucha a v menšom percente psychologická. Erektilná dysfunkcia je značne rozšírený problém v starobe, hlavne vtedy, ak sú prítomné ďalšie chronické ochorenia, ako je hypertenzia, ateroskleróza a diabetes.

Hoci môžu rôzne aktívne substancie indukovať erekciu, účinkujú iba po priamej injekcii do penisu (intrakarvenóznom podaní, i.c.) alebo pri instilácii do uretry (intrauretrálnom podaní). Táto forma farmakoterapie je dostupná počas viac ako 10 rokov a zahrňuje i.c. aplikácie vazoaktívnych substancií ako je papaverín, fenoxybenzamín, fentolamín, moxisylyt a prostaglandin Et (PGE^. Avšak i.c. aplikácia týchto substancií je často sprevádzaná závažnými nežiaducimi účinkami, ako je priapizmus, bolesť alebo fibróza penisu. PGEí sa môže aplikovať intrauretrálne a nitroglycerín a minoxidil sa môžu podávať transdermálne (na penis). Avšak toto môže spôsobiť nežiaduce účinky ako u mužov, tak i u ich partneriek.

Alternatívou k farmakoterapii je chirurgická intervencia spočívajúca v implantácii protézy. Táto forma terapie je vzácne prijatá pacientmi, pretože sa predpokladá výskyt neskorších komplikácií (infekcií, porúch krvného prietoku).

Prelomom v terapii erektilnej dysfunkcie bolo zavedenie sildenafilu (Viagra^R) firmou Pfizer v USA a v Európe. Sildenafil je orálne účinný inhibitor fosfodiesterázy 5 (PDE 5), ktorý nespôsobuje priamo erekciu, ale zosilňuje účinok oxidu dusnatého (NO) uvoľňovaného v penise počas sexuálnej stimulácie. Efektom NO, rovnako ako jej druhého posla, cGMP, je vazodilatácia v corpus cavemosum (erektilné tkanivo), čo spôsobuje väčší prietok krvi a tak erekciu.

Fosfodiesterázy (PDE) sú rodinou izoenzýmov, do ktorej sa v súčasnosti zaradilo 10 rôznych izoenzýmov. PDE enzýmy štiepia, hydrolýzou, cyklický guanozín-3',5'-monofosfát (cGMP) a cyklický adenozín-3',5'-monofosfát (cAMP), ktoré účinkujú ako druhí poslovia v mnohých typoch buniek. Fosfodiesteráza 5 (PDE 5) je špecifická pre cGMP a dominuje v tkanive ľudského corpus cavemosum. Inhibícia PDE 5 v ľudskom corpus cavernosum

758/B r ŕ» e r vedie k zvýšeniu intracelulárnej koncentrácie cGMP indukovanej NO. Toto je spojené s relaxáciou hladkého svalu v corpus cavernosum a s následnou erekciou.

Inhibítory PDE 5 sú teda vhodné ako terapeutické substancie na liečenie erektilnej dysfunkcie. V tejto indikácii existuje potreba nových inhibítorov PDE 5, ktoré by sa mohli použiť ako aktívna substancia na orálnu aplikáciu.

Imidazo[1,5-a]pyrido[3,2-e]pyrazinóny sú doteraz celkom neznáme ako aktívne substancie na liečenie erektilnej dysfunkcie.

Kardiovaskulárne ochorenia sú jednou z najčastejších príčin úmrtí vo svete. V štátoch, ktoré sú členmi WHO, bolo v roku 1998 30,9 % všetkých úmrtí spôsobené kardiovaskulárnymi chorobami a z týchto bolo 13,7 % spôsobených ischemickou chorobou srdca (The World Health Report, 1999). Kardiovaskulárne ochorenia nepostihujú len starých ľudí; naopak, je zrejmá stúpajúca incidencia od tretej dekády veku. Tieto ochorenia nenarúšajú iba kvalitu života pacientov, ale majú tiež značný ekonomický význam v dôsledku priamych a nepriamych nákladov. Okrem genetických faktorov prispieva ku kardiovaskulárnym ochoreniam hlavne príjem tukov a obezita, abusus alkoholu a nikotínu a nedostatok pohybu.

Ischemická choroba srdca je časté ochorenie, ktoré zahrňuje angínu pectoris a infarkt myokardu. Angína pectoris je multifaktoriálny patologický stav spôsobený aterosklerózou koronárnych artérií. Stenózy koronárnych artérií, obmedzujúce prietok, vedú k hypoperfúzii myokardu vo forme stabilnej alebo nestabilnej angíny pectoris, silentnej ischémie myokardu, ischemického zlyhania srdca, srdcových arytmií alebo akútneho infarktu myokardu. Infarkt myokardu je spôsobený blokádou koronárnej artérie trombom (krvnou zrazeninou). Trombus sa zvyčajne uchytí v mieste zúženia koronárnej artérie. Región myokardu za týmto zúžením nie je potom zásobovaný krvou. Postihnuté oblasti môžu byť väčšie alebo menšie, podľa miesta infarktu. Základná terapia spočíva v eliminácii známych rizikových faktorov a medikamentóznej inhibícii agregácie trombocytov pomocou kyseliny acetylsalicylovej alebo ticlopidínu. Ataky angíny pectoris sa liečia vazodilatačnými liekmi, ako sú nitráty, blokátory

758/B r r beta-receptorov alebo blokátory vápnikových kanálov, hoci tieto lieky môžu mať nežiaduce účinky ako je hypotenzia, redistribúcia krvi („steal,, fenomén) alebo kardiodepresívne nežiaduce účinky. U pacientov, u ktorých je koronárna stenóza presne lokalizovaná, sa môže vykonať by-passová operácia (Guideline: coronary heart disease/angina pectoris. Guideline 019/001 z 22. júna 1998, Deutsche Gesellschaft fur Kardiologie-Herz - und Kreislaufforschung in der Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizischen Fachgesellschaften).

Ďalším významným ochorením je zlyhanie srdca. Rôzne faktory vedú k tomu, že výdaj krvi zo srdca nie je ďalej dostatočný na zaistenie zásobovania tela krvou, a tým i kyslíkom. Zlyhanie srdca sa rozdeľuje na tri formy: pravostranné, ľavostranné a obojstranné. Pri pravostrannom zlyhaní srdca je pravá komora naďalej schopná pumpovať požadované množstvo krvi do pľúcnej cirkulácie. Avšak, krv naďalej prichádza do pravej komory zo systémovej cirkulácie, pretože ľavá komora pracuje bez poruchy, vracia sa krv do brušnej dutiny, pečene a aj do končatín. Ľavostranné zlyhanie srdca je termín používaný pre situáciu, kedy ľavá komora už nemá dostatočný výdaj. V tomto prípade sa krv začína hromadiť v pľúcach. Pri obojstrannom zlyhaní srdca, sú postihnuté obe komory, často v dôsledku predchádzajúceho pravostranného alebo ľavostranného zlyhania.

Liečenie srdcovej insuficiencie je zamerané najprv na liečenie základného ochorenia, napríklad srdcovej arytmie (a iných ochorení srdca) alebo hypertenzie. Ďalej sú často predpisované lieky na posilnenie srdca alebo na zmiernenie námahy srdca (podľa príčiny srdcovej nedostatočnosti) a odvodňovacie lieky (diuretiká, lieky redukujúce¹ objem tekutín). Srdcové glykozidy (napríklad digoxín, g-strofantín) sa často predpisujú kvôli „ekonomizácii,, činnosti srdca a tieto lieky sa môžu užívať dlhodobo. Inhibítory fosfodiesterázy 3 (PDE 3) zvyšujú koncentráciu cyklického adenozínmonofosfátu (cAMP) v myokarde, čo zvyšuje kontraktilitu prostredníctvom rôznych cAMP-dependentných proteínkináz. V rôznych klinických štúdiách sa preukázalo, že inhibítory PDE 3 (amririon, milrinon) sú

758/B o r t r.

r c jednoznačne pozitívne inotropné, ale kontinuálne užívanie vedie k zníženiu očakávanej doby dožitia. Tieto substancie sa môžu použiť len na liečenie akútnych stavov (trvanie podávania 2 týždne). Toto platí tiež pre antagonistov beta-adrenergných receptorov, ako je dopamín a dobutamín, ktoré majú priamy pozitívne inotropný efekt, ale ktoré sú vhodné len na liečenie akútnej fázy zlyhania srdca.

„Afterload,, sa redukuje použitím inhibítorov enzýmu konvertujúceho angiotenzín (ACE inhibítorov, ako je napríklad captopril, enalapril) alebo antagonistov receptoru pre angiotenzín (ako je napríklad losartan), selektívnych blokátorov alfa-1 adrenoreceptorov (ako je napríklad prazosín) alebo organických nitrátov.

Transplantácia srdca sa vykonáva len v prípadoch, kedy je absolútne nevyhnutná. Ide o poslednú možnosť po zlyhaní ostatných postupov. Hoci sú transplantácie, vrátane transplantácií iných orgánov, v súčasnosti bežné, nie sú transplantácie srdca bez problémov.

Pľúcna hypertenzia je prítomná vtedy, keď tlak v pľúcnici stúpne nad 25 mm Hg. Toto vedie k vzniku cor pulmonale (zväčšenie pravej komory). Príčiny primárnej hypertenzie sú nejasné. Možné sú genetické príčiny alebo príčiny súvisiace s liekmi. Primárna pľúcna hypertenzia postihuje hlavne ženy v tretej dekáde života. Sekundárna pľúcna hypertenzia je indukovaná narušením kapilárnej cirkulácie a môže mať rôzne príčiny. Prekapilárna kongescia sa vyskytuje v dôsledku konstrikcie pľúcnych artérií pri obštrukčnom emfyzéme, astmatickom stave, pľúcnej fibróze či embólii. Terapia spočíva v redukcii pľúcneho tlaku, a tak v odľahčení pravej komory. Jednými v súčasnosti dostupnými substanciami sú substancie s neselektívnymi vazodilatačnými účinkami (ACE inhibítory, blokátory Ca kanálu, dihydropyridíny) alebo substancie používané iba experimentálne (inhalačný oxid dusnatý (NO), epopostenol (PGI 2) alebo prostacyklín, adenozíny a PDE 1, Medicinál and Surgical Treatment of Advanced Pulmonary Hypertension, Kenneth W. Presberg, Division of Pulmonary and Critical Čare Medicíne, Medical College of Wisconsin, Thoracic Medical and Surgical Management, zv. III., číslo 2, 1996).

758/B

Fosfodiesterázy (PDE) sú rodinou izoenzýmov, do ktorej sa v súčasnosti zaradilo 10 rôznych izoenzýmov. PDE enzýmy štiepia hydrolýzou cyklický guanozín-3',5'-monofosfát (cGMP) a cyklický adenozin-3',5'-monofosfát (cAMP), ktoré účinkujú ako druhí poslovia v mnohých typoch buniek. Fosfodiesteráza 5 (PDE 5) je špecifická pre cGMP a fosfodiesteráza 3 (PDE 3) je špecifická pre cAMP.

Zo známych inhibítorov fosfodiesteráz má doteraz len niekoľko selektívnych inhibítorov PDE 3 obmedzené terapeutické použitie pri zlyhaní srdca.

Predkladaný vynález sa ďalej týka použitia imidazo[1,5-a]pyrido[3,2-e] pyrazinónov vzorca 1 ako aktívnych zlúčenín na liečenie zlyhania srdca, pľúcnej hypertenzie a cievnych ochorení spojených s hypoperfúziou, ktoré simultánne a podobne účinne inhibujú PDE 3 a PDE 5. Inhibícia PDE 3 v myokarde vedie známym spôsobom k zvýšeniu kontraktility srdca (pozitívne inotropný efekt). Inhibícia PDE 5 vedie k vazodilatácii, hlavne artérií, a tak znižuje napríklad cievnu rezistenciu v koronárnych cievach alebo v pľúcnici. Simultánne využitie dvoch mechanizmov účinku, to znamená uvedeného pozitívne inotropného účinku na srdce spoločne so znížením tlaku v dôsledku dilatácie artérií, jednej aktívnej substancie nebolo skôr opísané a je technicky prvýkrát realizované zlúčeninami vzorca 1 podľa predkladaného vynálezu.

Imidazo[1,5-a]pyrido[3,2-e]pyrazinóny sú doteraz celkom neznáme ako duálne inhibítory PDE 3 a PDE 5.

Európsky patent 0 400 582 sa týka imidazochinoxalínov všeobecného vzorca

758/B kde A znamená atóm dusíka alebo CH pre pozície 7 alebo 8, B a D znamenajú atóm dusíka alebo CH, alebo substituovaný atóm uhlíka a radikály R, R¹ a R²znamenajú vodík alebo rôznych organických substituentov. Uvádza sa, že tieto zlúčeniny majú vazodilatačné účinky.

D. D. Davey a kol. (J. Med. Chem., 34 (1991), 2671 - 2677) opisujú, okrem ďalších imidazo[1,2-a]chinoxalinónov tiež dva imidazo[1,5-a]pyrido[3,2ejpyrazinóny vzorca

M kde v jednom R¹ znamená H a R² znamená C2H5 a v druhom R¹ znamená 2metylimidazol a R² znamená CH₃. Obe zlúčeniny sú opísané ako inhibítory PDE 3 s pozitívne inotropným účinkom.

Patentová prihláška WO 93/20077 sa týka imidazochinoxalinónov všeobecného vzorca

758/8 kde A znamená 5-členné heterocykly s 2 alebo 3 atómami dusíka v kruhu, R¹ môže byť NO₂ alebo CF3, a X znamená rôzne reťazce majúce až 4 členy, z ktorých niektoré obsahujú dusík. Uvádza sa, že tieto zlúčeniny sú antagonisty glutamátových receptorov so psychotropným a antiischemickým účinkom.

DE patent 19510965 opisuje pyrido[3,2-e]pyrazinóny vzorca

Medzi tieto zlúčeniny patria tiež imidazo[1,5-a]pyrido|3,2-e]pyrazinóny. Avšak uvádza sa, že R¹ je v týchto zlúčeninách vodík iba vtedy, keď A znamená

N-R³ (R³ = H, C1...5 alkyl). Tieto zlúčeniny sú antiastmatickou a antialergénnou skupinou substancii.

Podstata vynálezu

Vynález sa týka imidazo[1,5-a]pyrido[3,2-e]pyrazinónov vzorca I

S

H

758/B e c r .*· kde:

A znamená O alebo NH,

R¹, R², R³ môžu byť rovnaké alebo rôzne a môžu znamenať vodík a

-Ci-8 alkyl, s priamym alebo rozvetveným reťazcom, voliteľne substituovaný raz alebo viackrát substituentami vybranými zo skupiny zahrňujúcej -OH, -SH, -NH₂, -NHO^ alkyl, -N(Ci-₆ alkyl)₂, -NHC₆-14 aryl, -N(C₆-14 aryl)₂, N(Ci._s alkyl)(C₆-i4 aryl), -NO₂, -CN, -COOH, -COOC1.5 alkyl, -(C=O)Ci-5 alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -O-C-|.₆ alkyl, -O-C₆-14 aryl, -S-Ci.₆ alkyl-S-C6-i4 aryl, -OSO₂Ci-₆ alkyl, -OSO₂C₆.14 aryl, mono-, bi- alebo tricyklickým nasýteným alebo mono- alebo polynenasýteným karbocyklom obsahujúcim 3 až 14 členov kruhu, mono-, bi- alebo tricyklickým nasýteným alebo mono- alebo polynenasýteným karbocyklom obsahujúcim 5 až 15 členov kruhu a 1 až 6 heteroatómov, ktorými sú výhodne N, O a S;

-C₂-8 alkenyl, mono- alebo polynenasýtený, s priamym alebo rozvetveným reťazcom, voliteľne substituovaný raz alebo viackrát substituentami vybranými zo skupiny zahrňujúcej -OH, -SH, -NH_2l -NHC1-6 alkyl, -N(Ci.₆ alkyl)₂, -NHC₆.i₄ aryl, -N(C₆-₁₄ aryl)₂, Ν(θ!.₆ alkyl) (C₆-i₄ aryl), -NO₂, -CN, -COOH, -COOCvs alkyl, -(C=O)Ci.₅ alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -O-C^ alkyl, -O-C6-14 aryl, -S-C^ alkyl, -S-C6-14 aryl, -OSO₂C-|.₆ alkyl, -OSO₂C₆-14 aryl, mono, bi- alebo tricyklickým nasýteným alebo mono- alebo polynenasýteným karbocyklom obsahujúcim 3 až 14 členov kruhu, mono-, bi- alebo tricyklickým nasýteným alebo mono- alebo polynenasýteným karbocyklom obsahujúcim 5 až 15 členov kruhu a 1 až 6 heteroatómov, ktorými sú výhodne N, O a S;

-C₂-8 alkinyl, mono- alebo polynenasýtený, s priamym alebo rozvetveným reťazcom, voliteľne substituovaný raz alebo viackrát substituentami vybranými zo skupiny zahrňujúcej -OH, -SH, -NH₂, -NHCi.₆ alkyl, -N(C-i_6 alkyí)₂, -ΝΗΟθ.^ aryl, -N(C₆-14 aryl)₂, -N(Ci.₆ alkyl) (C₆-i₄ aryl), -NO₂, -CN, -COOH, -COOC1.5 alkyl, -(C=O)Ci.₅ alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -O-C1-6 alkyl, -O-C₆-14 aryl, -S-C^ alkyl, -S-C6-14 aryl, -OSO₂Ci.6 alkyl, -OSO₂C6-14 aryl, mono-, bi- alebo tricyklickým

758/B e e r r e r.

nasýteným alebo mono- alebo polynenasýteným karbocyklom obsahujúcim 3 až 14 členov kruhu, mono-, bi- alebo tricyklickým nasýteným alebo mono- alebo polynenasýteným karbocyklom obsahujúcim 5 až 15 členov kruhu a 1 až 6 heteroatómov, ktorými sú výhodne N, O a S,

- mono-, bi- alebo tricyklický nasýtený alebo¹ mono- alebo polynenasýtený karbocyklus obsahujúci 3 až 14 členov kruhu, ktorý je voliteľne substituovaný raz alebo viackrát substituentami vybranými zo skupiny zahrňujúcej -OH, -SH, -NH2, -NHCi-6 alkyl, -N(Ci-6 alkyl)₂, -NHC₆-14 aryl, -N(C₆-14 aryl)₂, -N(Ci-₆ alkyl)(C₆-i4 aryl), -NO₂, -CN, -COOH, -COOC1.5 alkyl, -(C=O)Ci-₅ alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -O-Ci.₆ alkyl, -O-C₆.₁₄ aryl, -S-Ci.₆ alkyl, -S-C₆-i4aryl, -OSO₂Ci.₆ alkyl, -OSO₂C₆-14 aryl,

- mono-, bi- alebo tricyklický nasýtený alebo mono- alebo polynenasýtený karbocyklus obsahujúci 5 až 15 členov kruhu a 1 až 6 heteroatómov, ktorými sú výhodne N, O a S, ktorý je voliteľne substituovaný raz alebo viackrát substituentami vybranými zo skupiny zahrňujúcej -OH, -SH, -NH₂, -NHCve alkyl, -ΝίΟνδ alkyl)₂, -NHC₆.₁₄ aryl, -N(C₆-14 aryl)₂, -N(Ci-₆ alkyl)(C₆-i4 aryl), -NO₂, -CN, -COOH, -COOCvs alkyl, -(C=O)Ci.₅ alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -O-C1.6 alkyl, -O-C₆-14 aryl, -S-C1.6 alkyl, -S-C₆.i₄ aryl, -OSO₂Ci.₆alkyl, -OSO₂C6-14 aryl.

Základným rysom vynálezu je to, že zlúčeniny vzorca 1 majú atóm dusíka v pozícii 9 a že je prítomný fragment A s A = O alebo NH, čo je základný štrukturálny predpoklad na použitie zlúčenín podľa predkladaného vynálezu ako terapeutických činidiel na liečenie erektilnej dysfunkcie.

Zlúčeniny vzorca 1 podľa predkladaného vynálezu sú známe z DE 19510965. Zlúčeniny vzorca 1, kde A = NH, podľa predkladaného vynálezu, sú opísané ako antiastigmatiká.

Zlúčeniny podľa tohto vynálezu, kde A = O, boli opísané ako medziprodukty pre syntetickú prípravu zlúčenín, ktorých štruktúra je odlišná od zlúčenín podľa tohto vynálezu. Iné použitie ako medziproduktov pre syntézu nie je známe.

758/B

Γ t

10a

Vynález sa týka tiež fyziologicky prijateľných solí zlúčenín vzorca 1, ktoré sa môžu získať neutralizáciou báz anorganickými alebo organickými kyselinami alebo neutralizáciou kyselín anorganickými alebo organickými bázami alebo kvarternizáciou terciárnych amínov za získania kvartérnych amóniových solí.

758/B e e e * e r *> e _ŕ r ι r C , r r C r ρ r f <. r V prípade zlúčenín vzorca 1 obsahujúcich asymetrický atóm uhlíka sa vynález týka D foriem, L foriem a D,L zmesí a v prípade, že zlúčeniny obsahujú viac ako jeden asymetrický atóm uhlíka, tak sa vynález týka tiež diastereomérnych foriem.

Vynález sa ,ďalej týka spôsobu prípravy zlúčenín vzorca 1 podľa predkladaného vynálezu.

Zlúčeniny všeobecného vzorca 1, kde A, R¹, R² a R³ majú významy definované vyššie, sa pripravia spôsobom podľa predkladaného vynálezu reakciou 3-aminopyridínov so zlúčeninou vzorca 2 s rovnakými významami A, R¹, R² a R³

v organickom rozpúšťadle za prítomnosti kyseliny s kyanatanom. Močoviny vzorca 3 s identickými významami A, R¹, R² a R³, ktoré sú pripravené týmto spôsobom,

R³.

sa potom zahrievajú v organickom rozpúšťadle tak, aby prebehla cyklizácia zlúčenín vzorca 1 podľa predkladaného vynálezu.

758/B r f r r r «· r i r · r f ' c p e r r . r « r

- c “ f e r «

Variant na prípravu močovín vzorca 3, ktorý je najmä výhodný pre spôsob prípravy podľa predkladaného vynálezu, využíva kyanatany alkalických kovov.

Variant na prípravu močovín vzorca 3, ktorý je najviac výhodný pre spôsob prípravy podľa predkladaného vynálezu, zahrňuje .reakciu v protických rozpúšťadlách, výhodne v kyseline octovej.

Variant na prípravu močovín vzorca 3, ktorý je najviac výhodný pre spôsob prípravy podľa predkladaného vynálezu, zahrňuje reakciu za prítomnosti anorganickej kyseliny, výhodne za prítomnosti koncentrovanej anorganickej kyseliny, ktorá je miešateľná s použitým rozpúšťadlom, ako je napríklad reakcia za prítomnosti koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej.

Variant pre cyklizáciu močovín vzorca 3, ktorý je najmä výhodný pre spôsob prípravy zlúčenín vzorca 1 podľa predkladaného vynálezu, zahrňuje použitie rozpúšťadiel s teplotou varu väčšou ako 80 °C, výhodne použitie rozpúšťadiel s teplotou varu väčšou ako 100 °C.

Variant pre cyklizáciu močovín vzorca 3, ktorý je najmä výhodný pre spôsob prípravy zlúčenín vzorca 1 podľa predkladaného vynálezu, spočíva vo vykonaní reakcie pri reakčnej teplote väčšej ako 80 ’C, výhodne vo vykonaní reakcie pri reakčnej teplote väčšej ako 100 °C.

Najmä výhodné zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú tie, ktoré sa môžu podávať orálne ako nové terapeutické činidlá na liečenie erektilnej dysfunkcie.

Ďalším aspektom vynálezu je to, že roztok, opísaný v príkladoch zlúčenín podľa predkladaného vynálezu, je obzvlášť vhodný na orálne podanie.

Orálne podanie 5 - 200 mg zlúčeniny pred sexuálnym stykom predstavuje výhodné terapeutické použitie. Zlúčeniny sa môžu použiť tiež vo forme roztoku na parenterálne, orálne, bukálne alebo sublinguálne podanie.

Farmaceutické prostriedky obsahujúce jednu alebo viacero zlúčenín vzorca 1 podľa predkladaného vynálezu a bežné farmaceutický prijateľné nosiče a/alebo rozpúšťadlá a prísady a spôsoby prípravy týchto

758/B e e farmaceutických prostriedkov sú ďalším aspektom predkladaného vynálezu.

Zlúčeniny vzorca 1 podľa predkladaného vynálezu a farmaceutické prostriedky obsahujúce zlúčeniny vzorca 1 podľa predkladaného vynálezu sa môžu použiť samostatne alebo vo vzájomnej kombinácii.

Ďalším aspektom predkladaného vynálezu je to, že zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sa môžu použiť ako terapeutické činidlá vo veterinárnej medicíne na profylaxiu a terapiu erektilnej dysfunkcie u samcov cicavcov. Dávkovanie, spôsob podania a farmaceutické prostriedky obsahujúce zlúčeninu berú do úvahy rozdiely medzi druhmi a požiadavkami veterinárnej praxe.

Vynález sa ďalej týka tých imidazo[1,5-a]pyrido[3,2-e]pyrazinónov vzorca 1

kde:

A znamená O alebo NH,

R¹ a R² môžu byť rovnaké alebo rôzne a môžu znamenať vodík alebo -Ci-5 alkyl, s priamym alebo rozvetveným reťazcom, voliteľne substituovaný raz alebo viackrát substituentami vybranými zo skupiny zahrňujúcej -OH, -SH, -NH₂, -NO_2i -CN, -COOH, -F, -Cl, -Br, -I, -O-C^ alkyl, -S-Cve alkyl, a

R³ znamená vodík alebo -C1.5 alkyl, s priamym alebo rozvetveným reťazcom, voliteľne substituovaný raz alebo viackrát substituentami vybranými zo skupiny zahrňujúcej -OH, -SH, -NH₂, -NO₂, -CN, -COOH, -F, -Cl, -Br, -I, -031 758/B c c

r. r e e

C1.6 alkyl, -S-C1.6 alkyl alebo fenyl, ich použitia ako terapeutických činidiel na liečenie zlyhania srdca, pľúcnej hypertenzie a cievnych ochorení spojených s hypoperfúziou.

Základným rysom vynálezu je to, že zlúčeniny vzorca 1 majú atóm dusíka v pozícii 9 a že je prítomný fragment A s A = O alebo NH, čo je základný štrukturálny predpoklad na použitie zlúčenín podľa predkladaného vynálezu ako terapeutických činidiel na liečenie zlyhania srdca, pľúcnej hypertenzie a cievnych ochorení spojených s hypoperfúziou.

Pri použití uvedených zlúčenín vzorca 1 ako terapeutických činidiel na liečenie zlyhania srdca, pľúcnej hypertenzie a cievnych ochorení spojených s hypoperfúziou sa vynález týka tiež fyziologicky prijateľných solí zlúčenín vzorca 1, ktoré sa môžu získať neutralizáciou báz anorganickými alebo organickými kyselinami alebo neutralizáciou kyselín anorganickými alebo organickými bázami alebo kvarternizáciou terciárnych amínov za zisku kvartérnych amóniových solí.

Pri použití uvedených zlúčenín vzorca 1 ako terapeutických činidiel na liečenie zlyhania srdca, pľúcnej hypertenzie a cievnych ochorení spojených s hypoperfúziou sa vynález týka v prípade zlúčenín obsahujúcich asymetrický atóm uhlíka tiež D foriem, L foriem a D,L zmesí a v prípade zlúčenín obsahujúcich viac ako jeden asymetrický atóm uhlíka sa tiež týka diastereomerických foriem.

Pri použití uvedených zlúčenín vzorca 1 ako terapeutických činidiel na liečenie zlyhania srdca, pľúcnej hypertenzie a cievnych ochorení spojených s hypoperfúziou sa môžu zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu podať systémovo, napríklad intravenózne, intramuskulárne, subkutánne a orálne. Najmä výhodné je orálne podanie zlúčenín podľa predkladaného vynálezu.

Ďalším aspektom vynálezu je to, že roztok zlúčenín podľa predkladaného vynálezu opísaný v príkladoch je najmä vhodný na orálne podanie zlúčenín vzorca 1 pri ich použití ako terapeutických činidiel na liečenie zlyhania srdca, pľúcnej hypertenzie a cievnych ochorení spojených s hypoperfúziou.

758/B

Zlúčeniny sa môžu tiež aplikovať parenterálne, bukálne alebo sublinguálne vo forme roztokov.

Farmaceutické prostriedky obsahujúce jednu alebo viacero uvedených zlúčenín vzorca 1 podľa predkladaného vynálezu a fyziologicky prijateľné nosiče a/aiebo rozpúšťadlá a prísady a spôsoby prípravy takýchto farmaceutických prostriedkov sú tiež súčasťou predkladaného vynálezu.

Uvedené zlúčeniny vzorca 1 podľa predkladaného vynálezu a farmaceutické prostriedky obsahujúce uvedené zlúčeniny vzorca 1 podľa predkladaného vynálezu sa môžu použiť samostatne alebo vo vzájomnej kombinácii.

Uvedené zlúčeniny vzorca 1 podľa predkladaného vynálezu inhibujú PDE 3 a PDE 5 in vitro simultánne a s porovnateľnou účinnosťou. Zistilo sa, že uvedené zlúčeniny vzorca 1 podľa predkladaného vynálezu spôsobujú in vivo zvýšenie kontraktility srdca (majú pozitívne inotropný účinok) a zároveň spôsobujú vazodilatáciu, hlavne artérií.

Jedným aspektom predkladaného vynálezu je to, že opísaný duálny mechanizmus účinku zlúčenín podľa predkladaného vynálezu umožňuje zníženie rizík závažných zmien krvného tlaku a arytmií súvisiacich s hypoxiou. Ďalším aspektom vynálezu je to, že zlúčeniny vzorca 1 sa môžu použiť na liečenie akútnej fázy zlyhania srdca, ischemickej choroby srdca a cor pulmonale.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

8-metoxy-3-metyl-1-propylimidazo[1,5-a]pyrido[3,2-e]pyrazinón (1)

29,6 g (0,1 mol) 3-amino-6-metoxy-2-(4-metyl-2-propyl-1-imidazolyl)pyridínu sa vnesie do 165 ml kyseliny octovej a pridá sa roztok 11,8 g (0,14 mol) kyanatanu draselného vo vode. Potom sa za miešania pridá 15,5 ml

758/B r r koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej (37 %) a reakčná zmes sa mieša pri 25 - 30 °C počas 4 hodín. Potom sa do reakčnej zmesi pridá 400 ml vody a pH sa upraví na pH 8 koncentrovaným roztokom hydroxidu sodného. N-[6-metoxy2-(4-metyl-2-propyl-1-imidazolyl)-3-pyridyl]močovina vykryštalizuje za ochladenia na ľade. Tento medziprodukt sa odseparuje, premyje sa vodou a suší sa pri teplote 60 °C. Táto močovina sa zahrieva pri teplote spätného toku v 100 ml DMF počas 4 hodín. Produkt sa vykryštalizuje následným ochladením reakčnej zmesi ľadom. Produkt sa odseparuje, premyje sa DMF a suší sa pri 80 °C.

Výťažok: 14 g (51 % teoretického výťažku).

Teplota topenia: 294 - 295 °C.

Ďalšie zlúčeniny vzorca 1 sa môžu pripraviť spôsobom opísaným v príklade a niektoré z týchto ďalších zlúčenín sú uvedené v nasledujúcej tabuľke.

H

758/B e c

Zlúčenina	A	R¹	R^z	R^J	Teplota topenia (°C)
1	O	C₃H₇	ch₃	ch₃	294 - 295 (DMF)
2	O	H	H	ch₃	314-317 (DMF)
3	O	H	ch₃	ch₃	321 - 323 (DMF)
4	O	ch₃	H	ch₃	309- 311 (DMF)
5	O	c₃h₇	H	ch₃	289 - 290 (DMF)
6	O	C₂H₅	ch₃	H	320 (rozklad) (DMF)
7	O	c₂h₅	ch₃	CH₃	314-315 (DMF)
8	NH	c₂h₅	ch₃	ch₂-c₆h₅	276 - 278 (DMF)
9	O	c₂h₅	ch₃	(CH₂)₃-OH	303-305 (rozkl.) (DMF)
10	O	C₂Hs	ch₃	CH₂(C=O)CH₃	312-314 (rozkl.) (DMF)
11	O	c₂h₅	ch₃	CH₂-2-pyridyl	299 - 301 (DMF)
12	O	CgHs	H	CH₃	326 (DMF)
13	O	H	CeHs	ch₃	326 (rozkl.) (DMF)

Príklad 2

Príprava roztoku na orálne podanie zlúčeniny 1

Zlúčenina 1 sa môže rozpustiť v 1 N kyseline chlorovodíkovej napríklad v pomere 10 - 50 mg na ml. Ďalšie nariedenie destilovanou vodou, do ktorej sa pridá 10 % (obj./obj.) polyetylénglykolu 660 12-hydroxystearátu (Solutol* HS

758/B r c.

- o e

15), v pomere 1 : 9, vedie k zisku číreho roztoku, ktorý obsahuje 1 - 5 mg/ml zlúčeniny 1 a ktorý sa môže použiť ako roztok na orálne alebo injekčné podanie.

Príklad 3

Biologické účinky zlúčenín podľa predkladaného vynálezu pri ich použití v terapii erektilnej dysfunkcie

Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú silné inhibítory fosfodiesterázy 5. Ich terapeutický potenciál je demonštrovaný in vitro napríklad zosilnením vplyvu NO na intracelulárnu koncentráciu cGMP v krysích fibroblastoch a relaxáciou ľudského corpus cavernosum.

Inhibícia fosfodiesterázy 5

Aktivita PDE 5 sa určí v enzýmových prípravkoch z ľudských trombocytov. Ľudská krv sa spracuje antikoagulačným činidlom (citrátom). Odstredenie pri 700 x g počas 20 minút pri teplote miestnosti umožní separáciu plazmy bohatej na trombocyty v supernatante od erytrocytov a leukocytov. Trombocyty sa lyžujú ultrazvukom a použijú sa v teste na PDE 5.

Aktivita fosfodiesterázy sa určí spôsobom opísaným v Thompson a kol. (Thompson, W. J., Appleman, M. M., Assay of cyclic nucleotide phosphodiesterase and resolution of multiple molecular forms of the enzýme. Adv. Cycl. Nucl. Res., 1979, 10, 69 - 92), s určitými modifikáciami.

Reakčné zmesi obsahujú 50 mM Tris-HCl (pH 7,4), 5 mM MgCb, inhibítory v rôznych koncentráciách, enzýmové prípravky a ďalšie zložky nutné na meranie izoenzýmu PDE 5 (pozri ďalej). Reakcia sa začne pridaním substrátu, 0,5 μΜ [³H]-cGMP (približne 6 000 cpm/test). Konečný objem je 100 ml.

Testované substancie sa pripravia ako zásobné roztoky v DMSO.

Koncentrácia DMSO v reakčnej zmesi je 1 % obj./obj. Táto koncentrácia DMSO

758/B e e e

r. C e r r r e ^r r r c í · nemá žiaden vplyv na aktivitu PDE 5. Po začatí reakcie pridaním substrátu sa vzorky inkubujú pri 37 °C počas 30 minút. Reakcia sa skončí zahrievaním testovacích skúmaviek pri 110 °C počas 2 minút. Vzorky sa nechajú na ľade počas ďalších 10 minút. Po pridaní 30 μΙ 5'-nukleotidázy (1 mg/ml, zo suspenzie hadieho jedu Crotalus adamantus) sa vykoná inkubácia pri 37 °C počas 10 minút. Vzorky sa uložia na ľad, do každej vzorky sa pridá 400 μΙ zmesi Dowex - voda - etanol (1 + 1 + 1) a po dôkladnom premiešaní sa vzorky znova inkubujú na ľade počas 15 minút Reakčné skúmavky sa odstredia pri 3 000 x g počas 20 minút. 200 μΙ podiely supernatantu sa prenesú priamo do scintilačných skúmaviek. Po pridaní 3 ml scintilačnej kvapaliny sa vzorky odčítajú na beta-čítači. Pri stanovení PDE 5 sa v každom prípade merajú nešpecifické enzýmové aktivity za prítomnosti 100 μΜ IBMX a tieto sa odčítajú od hodnôt získaných v teste.

IC50 hodnoty pre inhibíciu fosfodiesterázy 5 určené pre zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu boli v rozmedzí od 10'⁹ do 10’⁵ M.

Pre vybrané príklady sa získali nasledujúce hodnoty:

Príklad	IC₅₀ (μΜ/Ι)
1	0,01
5	0,12
7	0,10
8	0,07

Indukcia produkcie NO vo fibroblastoch (krysích)

Krysie fetálne pľúcne fibroblasty (RFL-6) predstavujú vhodné médium pre výskum vplyvu efektu NO na intracelulárne koncentrácie cGMP (Ishii a kol.,

1991). Základný mechanizmus je aplikovateľný na hladké svalstvo ciev v corpus cavernosum.

758/B ρ Γ f

Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu zosilňujú, spôsobom závislým od koncentrácie, zvyšovanie intracelulárnych koncentrácií NO indukovaných donorom NO, S-nitrózo-N-acetyl-D,L-penicilamínom.

Zlúčenina 1 v koncentrácii 0,010 pmol/l indukuje významné zvýšenie koncentrácie cGMP. Aktivita zlúčeniny 1 je tak 10 000-násobná v porovnaní s nešpecifickým inhibítorom PDE 3-izobutyl-1-metylxantínom (IBMX).

Relaxácia ľudského corpus cavernosum in vitro

Prúžky ľudského corpus cavernosum v orgánovom kúpeli sa prekontrahujú noradrenalínom. Relaxačný efekt testovaných zlúčenín sa meria ako funkcia koncentrácie.

Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu majú relaxačný efekt na prúžky corpus cavernosum vopred kontrahované noradrenalínom, ktorý je závislý od koncentrácie. Napríklad pre zlúčeninu 1 sa zistila IC50 0,35 pmol/l.

Biologické účinky zlúčenín podľa predkladaného vynálezu pri ich použití v terapii zlyhania srdca, pľúcnej hypertenzie a cievnych ochorení spojených s hypoperfúziou

Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú duálne inhibítory fosfodiesterázy 3 a fosfodiesterázy 5. Ich terapeutický potenciál je demonštrovaný in vitro napríklad zosilnením vplyvu NO na intracelulárnu koncentráciu cGMP v krysích fibroblastoch.

Inhibícia fosfodiesterázy 3

Aktivita PDE 3 sa určí v enzýmových prípravkoch z ľudských trombocytov. Ľudská krv sa spracuje antikoagulačným činidlom (citrátom). Odstredenie pri 700 x g počas 20 minút pri teplote miestnosti umožní separáciu plazmy bohatej na trombocyty v supernatante od erytrocytov a leukocytov. Trombocyty sa lyžujú ultrazvukom a použijú sa v teste na PDE 3. Aktivita

758/B r· r fosfodiesterázy sa určí spôsobom opísaným v Thompson a kol. (Thompson, W.

J., Appleman, M. M., Assay of cyclic nucleotide phosphodiesterase and resolution of multiple molecular forms of the enzýme. Adv. Cycl. Nucl. Res. ,1979, 10, 69 - 92), s určitými modifikáciami.

Reakčné zmesi obsahujú 50 mM Tris-HCI (pH 7,4), 5 mM MgCI₂, inhibítory v rôznych koncentráciách, enzýmové prípravky a ďalšie zložky nutné na meranie izoenzýmu PDE 3 (pozri ďalej). Reakcia sa začne pridaním substrátu, 0,5 μΜ [³H]-cAMP (približne 6 000 cpm/test). Konečný objem je 100 ml.

Testované substancie sa pripravia ako zásobné roztoky v DMSO. Koncentrácia DMSO v reakčnej zmesi je 1 % obj./obj. Táto koncentrácia DMSO nemá žiaden vplyv na aktivitu PDE 3. Po začatí reakcie pridaním substrátu sa vzorky inkubujú pri 37 °C počas 30 minút. Reakcia sa skončí zahrievaním testovacích skúmaviek pri 110 °C počas 2 minút. Vzorky sa nechajú na ľade počas ďalších 10 minút. Po pridaní 30 μΙ 5'-nukleotidázy (1 mg/ml, zo suspenzie hadieho jedu Crotalus adamantus) sa vykoná inkubácia pri 37 °C počas 10 minút. Vzorky sa uložia na ľad, do každej vzorky sa pridá 400 μΙ zmesi Dowex - voda - etanol (1 + 1 + 1) a po dôkladnom premiešaní sa vzorky znova inkubujú na ľade počas 15 minút. Reakčné skúmavky sa odstredia pri 3 000 x g počas 20 minút. 200 μΙ podiely supernatantu sa prenesú priamo do scintilačných skúmaviek. Po pridaní 3 ml scintilačnej kvapaliny sa vzorky odčítajú na beta-čítači. Pri stanovení PDE 3 sa v každom prípade merajú nešpecifické enzýmové aktivity za prítomnosti 100 μΜ IBMX a tieto sa odčítajú od hodnôt získaných v teste.

IC50 hodnoty pre inhibíciu fosfodiesterázy 3 určené pre zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu boli v rozmedzí od 10'⁹ do 10'⁵ M

Pre vybrané príklady sa získali nasledujúce hodnoty:

758/B r r c r i*· f

Príklad	IC₅₀ (μΜ/Ι)
1	0,02
5	0,04
7	0,07
8	0,07

Inhibícia fosfodiesterázy 5

Aktivita fosfodiesterázy sa určí spôsobom opísaným v Thompson a kol. (Thompson, W. J., Appleman, M. M., Assay of cyclic nucleotide phosphodiesterase and resolution of multiple molecular forms of the enzýme. Adv. Cycl. Nucl. Res., 1979, 10, 69 - 92) s určitými modifikáciami.

Reakčné zmesi obsahujú 50 mM Tris - HCl (pH 7,4), 5 mM MgCb, inhibítory v rôznych koncentráciách, enzýmové prípravky a ďalšie zložky nutné na meranie izoenzýmu PDE 5 (pozri ďalej). Reakcia sa začne pridaním substrátu, 0,5 μΜ [³H]-cGMP (približne 6 000 cpm/test). Konečný objem je 100 ml.

Testované substancie sa pripravia ako zásobné roztoky v DMSO. Koncentrácia DMSO v reakčnej zmesi je 1 % obj./obj. Táto koncentrácia DMSO nemá žiaden vplyv na aktivitu PDE 5. Po začatí reakcie pridaním substrátu sa vzorky inkubujú pri 37 °C počas 30 minút. Reakcia sa skončí zahrievaním testovacích skúmaviek pri 110 °C počas 2 minút. Vzorky sa nechajú na ľade počas ďalších 10 minút. Po pridaní 30 μΙ 5'-nukleotidázy (1 mg/ml, zo

758/B ŕ t h suspenzie hadieho jedu Crotalus adamantuš) sa vykoná inkubácia pri 37 °C počas 10 minút. Vzorky sa uložia na ľad, do každej vzorky sa pridá 400 μΙ zmesi Dowex - voda - etanol (1 + 1 + 1) a po dôkladnom premiešaní sa vzorky znova inkubujú na ľade počas 15 minút. Reakčné skúmavky sa odstredia pri 3 000 x g počas 20 minút. 200 μΙ podiely supernatantu sa prenesú priamo do scintilačných skúmaviek. Po pridaní 3 ml scintilačnej kvapaliny sa vzorky odčítajú na beta-čítači. Pri stanovení PDE 5 sa v každom prípade merajú nešpecifické enzýmové aktivity za prítomnosti 100 μΜ IBMX a tieto sa odčítajú od hodnôt získaných v teste.

IC₅o hodnoty pre inhibíciu fosfodiesterázy 5 určené pre zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu boli v rozmedzí od 10'⁹ do 10⁵ M.

Pre vybrané príklady sa získali nasledujúceho hodnoty:

Príklad	IC₅o (μΜ/Ι)
1	0,01
5	0,12
7	0,10
8	0,07

Indukcia produkcie NO vo fibroblastoch (krysích)

Krysie fetálne pľúcne fibroblasty (RFL-6) predstavujú vhodné médium pre výskum vplyvu efektu NO na intracelulárne koncentrácie cGMP (Ishii a kol., 1991). Základný mechanizmus je aplikovateľný na hladké svalstvo ciev v corpus cavernosum.

Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu zosilňujú, spôsobom závislým od koncentrácii, zvyšovanie intracelulárnych koncentrácií NO indukovaných donorom NO, S-nitrózo-N-acetyl-D,L-penicilamínom.

758/B

Analýza cirkulácie u psov beagle v anestézii samce psov beagle s hmotnosťou 9,0 až 15,0 kg sa použili v tomto teste. Zvieratá sa anestetizovali intravenóznym podaním 80 mg/kg clorasolu a 400 mg/kg uretánu. Psi boli intubovaní, ale nevykonávala sa umelá ventilácia.

Brachiálna artéria sa potom pripravila pre záznam periférneho krvného tlaku. Mikrokatéter sa zaviedol cez pravú arteria carotis kvôli záznamu systolického/diastolického tlaku v ľavej komore. Srdcové vydávanie sa sledovalo termodilúciou. Kvôli tomuto účelu sa prostredníctvom véna femoralis zaviedol Swan-Ganzov katéter. Katéter sa umiestnil tak, aby na jeho konci sa mohol merať tlak v pľúcnici. Injikovali sa 3,0 ml fyziologického roztoku (teplota 4,0 °C) a srdcové vydávanie sa stanovilo zo zmeny teploty v kmeni aorty.

EKG sa snímalo z končatín. Parametre EKG sa vyhodnocovali automaticky.

Počítačový systém prijímal a vyhodnocoval všetky krvné tlaky.

V tomto pokuse sa preukázalo, že napríklad zlúčenina 1 podľa predkladaného vynálezu po intragastrickom podaní zvyšuje kontraktilitu srdca (zvyšuje vzostup tlaku ľavej komory až 4-násobne), s 2-násobným zvýšením srdcového vydávania, kde tento účinok je závislý od dávky v rozmedzí dávok 0,25 až 3,0 mg/kg. I napriek značnému zvýšeniu výkonu srdca sa pozorovalo len minimálne počiatočné zvýšenie arteriálneho krvného tlaku a zvýšili sa tlakové amplitúdy. Vyššie dávky mierne redukovali systolický krvný tlak.

I napriek významnému a dlhodobému zvýšeniu srdcového vydávania spôsobenému zlúčeninou 1 sa nepozorovali arytmie alebo extrasystoly súvisiace s hypoxiou, čo ukazuje na silný dilatačný účinok na koronárne cievy.

758/B

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

1. Spôsob prípravy imidazo[1,5-a]pyrido[3,2-e]pyrazinónov všeobecného vzorca 1

H kde;

A znamená O alebo NH,

R¹, R², R³ môžu byť rovnaké alebo rôzne a môžu znamenať vodík a

-Ci-a alkyl, s priamym alebo rozvetveným reťazcom, prípadne substituovaný raz alebo viackrát substituentami vybranými zo skupiny zahrňujúcej -OH, -SH, -NH₂, -NHC1.6 alkyl, -N(Ci-e alkyl)₂, -NHC6-14 aryl, -N(C₆-i₄ aryl)₂, N^-s alkyl)(C₆.i₄ aryl), -NO₂, -CN, -COOH, -COOC1.5 alkyl, -(C=O)Ci.₅ alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -0-Cve alkyl, -O-C₆-i₄ aryl, -S-C1.6 alkyl, -S-C6-14 aryl, -OSO₂C₁.₆ alkyl, -OSO₂C6-i₄ aryl, mono-, bi- alebo tricyklický nasýtený alebo mono- alebo polynenasýtený karbocyklus obsahujúci 3 až 14 členov kruhu, mono-, bi- alebo tricyklický nasýtený alebo mono- alebo polynenasýtený heterocyklus obsahujúci 5 až 15 členov kruhu a 1 až 6 heteroatómov, ktorými sú výhodne N, O a S,

-C₂.g alkenyl, mono- alebo polynenasýtený, s priamym alebo rozvetveným reťazcom, prípadne substituovaný raz alebo viackrát substituentami vybranými zo skupiny zahrňujúcej -OH, -SH, -NH₂, -NHC1.6 alkyl, -N(Ci.₆ alkyl)₂, -NHC₆-i₄ aryl, -N(C₆.₁₄ aryl)₂, N(Ci.₆ alkyl)(C₆-i₄ aryl), -N0₂, -CN, -COOH, -COOC1.5 alkyl, -(C=O)C₁.₅ alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -O-Ci-g alkyl,

31 758/B

-O-Ce-14 aryl, -S-C1.6 alkyl, -S-C₆-14 aryl, -OSO2C1-6 alkyl, -OSO2C6.14 aryl, mono, bi- alebo tricyklický nasýtený alebo mono- alebo polynenasýtený karbocyklus obsahujúci 3 až 14 členov kruhu, mono-, bi- alebo tricyklický nasýtený alebo mono- alebo polynenasýtený heterocyklus obsahujúci 5 až 15 členov kruhu a 1 až 6 heteroatómov, ktorými sú výhodne N, O a S,

-C2-8 alkinyl, mono- alebo polynenasýtený, s priamym alebo rozvetveným reťazcom, prípadne substituovaný raz alebo viackrát substituentami vybranými zo skupiny zahrňujúcej -OH, -SH, -NH₂, -NHC1.6 alkyl, -ΙψΟμε alkyl)₂, -NHC₆-14 aryl, -N(C₆.i₄ aryl)₂, -N(C^ alkyl)(C₆-i4 aryl), -NO₂, -CN, -COOH, -COOC1.5 alkyl, -(C=O)Ci_5 alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -O-Ci.₆ alkyl, -O-C₆-14 aryl, -S-C1.6 alkyl, -S-C6-14 aryl, -OSO₂Ci.₆ alkyl, -OSO2C6-14 aryl, mono-, bi- alebo tricyklický nasýtený alebo mono- alebo polynenasýtený karbocyklus obsahujúci 3 až 14 členov kruhu, mono-, bi- alebo tricyklický nasýtený alebo mono- alebo polynenasýtený heterocyklus obsahujúci 5 až 15 členov kruhu a 1 až 6 heteroatómov, ktorými sú výhodne N, O a S,

- mono-, bi- alebo tricyklický nasýtený alebo mono- alebo polynenasýtený karbocyklus obsahujúci 3 až 14 členov kruhu, ktorý je prípadne substituovaný raz alebo viackrát substituentami vybranými zo skupiny zahrňujúcej -OH, -SH, -NH₂, -NHC1.6 alkyl, -N(Ci-6 alkyl)₂, -NHCe-14 aryl, -N(C₆-14 aryl)₂, -NíC^e alkyl)(C₆-i₄ aryl), -NO₂, -CN, -COOH, -COOC1.5 alkyl, -(C=O)Ci.₅ alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -O-Ci.₆ alkyl, -O-C₆.i₄ aryl, -S-Ci.₆ alkyl, -S-C6-14 aryl, -OSO₂Ci.6 alkyl, -OSO₂C6-i₄ aryl,

- mono-, bi- alebo tricyklický nasýtený alebo mono- alebo polynenasýtený heterocyklus obsahujúci 5 až 15 členov kruhu a 1 až 6 heteroatómov, ktorými sú výhodne N, O a S, ktorý je prípadne substituovaný raz alebo viackrát substituentami vybranými zo skupiny zahrňujúcej -OH, -SH, -NH₂, -NHCve alkyl, -N(C^ alkyl)₂, -NHC₆-14 aryl, -N(C₆.₁₄ aryl)₂, -NÍCve alkyl)(C₆-i4 aryl), -NO₂, -CN, -COOH, -COOC1.5 alkyl, -(C=O)Ci-₅ alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -O-Ci.₆ alkyl, -O-C₆-14 aryl, -S-Ci.₆ alkyl, -S-C₆-14 aryl, -OSO₂C^ alkyl, -OSO₂C₆.₁₄ aryl,

31 758/B vyznačujúci sa tým, že sa nechajú reagovať 3-aminopyridíny všeobecného vzorca 2 s rovnakými význammi A, R¹, R² a R³ v organickom rozpúšťadle za prítomnosti kyseliny s kyanatanom za zisku močovín všeobecného vzorca 3 s identickými významami A, R¹, R² a R³ ktoré sa potom zahrievajú v organickom rozpúšťadle tak, že prebehne cyklizácia na zlúčeniny všeobecného vzorca 1 podľa predkladaného vynálezu.

2. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca 1 spôsobom podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že výhodne využíva kyanatany alkalických kovov na získanie medziproduktov všeobecného vzorca 3.

3. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca 1 spôsobom podľa nárokov 1 a 2, vyznačujúci sa tým, že výhodne využíva protické rozpúšťadlá na získanie medziproduktov všeobecného vzorca 3.

31 758/B r '

4. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca 1 spôsobom podľa nárokov 1 až 3, vyznačujúci sa tým, že medziprodukty všeobecného vzorca 3 sa získajú výhodne za prítomnosti minerálnej kyseliny.

5. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca 1 spôsobom podľa nárokov 1 až 4, vyznačujúci sa tým, že medziprodukty všeobecného vzorca 3 sa získajú výhodne za prítomnosti koncentrovanej minerálnej kyseliny, ktorá je miešateľná s protickým rozpúšťadlom použitým podľa nároku 3.

6. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca 1 spôsobom podľa nárokov 1 až 5, vyznačujúci sa tým, že cyklizácia močovín všeobecného vzorca 3 sa uskutočňuje výhodne s použitím rozpúšťadiel s teplotou varu vyššou ako 80 °C.

7. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca 1 spôsobom podľa nárokov 1 až 6, vyznačujúci sa tým, že cyklizácia močovín všeobecného vzorca 3 sa uskutočňuje výhodne s použitím rozpúšťadiel s teplotou varu vyššou ako 100 °C.

8.' Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca 1 spôsobom podľa nárokov 1 až 7, vyznačujúci sa tým, že cyklizácia močovín všeobecného vzorca 3 sa uskutočňuje výhodne pri reakčnej teplote vyššej ako 80 °C.

9. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca 1 spôsobom podľa nárokov 1 až 8, vyznačujúci sa tým, že cyklizácia močovín všeobecného vzorca 3 sa uskutočňuje výhodne pri reakčnej teplote vyššej ako 100 °C.

31 758/B r

co c.

10. Použitie zlúčenín všeobecného vzorca 1 podľa nároku 1 ako terapeutických činidiel na výrobu farmaceutických prostriedkov na liečenie erektilnej dysfunkcie (impotencie).

11. Použitie fyziologicky prijateľných solí zlúčenín všeobecného vzorca 1 podľa nároku 10, ktoré sa môžu získať neutralizáciou báz anorganickými alebo organickými kyselinami alebo neutralizáciou kyselín anorganickými aiebo organickými bázami alebo kvarternizáciou terciárnych amínov za zisku kvartérnych amóniových solí, ako terapeuticky aktívne zložky na výrobu farmaceutických prostriedkov na liečenie erektilnej dysfunkcie (impotencie).

12. Použitie zlúčenín všeobecného vzorca 1 podľa nárokov 10 a 11 obsahujúcich asymetrický atóm uhlíka v D forme, L forme a zmesi D a L foriem a použitie zlúčenín všeobecného vzorca 1 podľa nárokov 10 a 11 obsahujúcich viac asymetrických atómov uhlíka v diastereomérnych formách a ich zmesiach, ako terapeuticky aktívne zložky na prípravu farmaceutických činidiel na liečenie erektilnej dysfunkcie (impotencie).

13. Použitie zlúčenín všeobecného vzorca 1 podľa nárokov 10 až 12, najmä niektorých z ďalej uvedených zlúčenín: 8-metoxy-3-metyl-1-propylimidazo[1,5-a]pyrido[3,2-e]pyrazinón, 8-metoxyimidazo[1,5-a]pyrido[3,2-e]pyrazinón, 8-metoxy-3-metylimidazo[1,5-a]pyrido[3,2-e]pyrazinón, 8-metoxy-1-metylimidazo[1,5-a]pyrido[3,2-e]pyrazinón,

8-metoxy-1 -propylimidazo[1,5-a]pyrido[3,2-e]pyrazinón,

1-etyl-8-hydroxy-3-metylimidazo[1,5-a]pyrido[3,2-e]pyrazinón,

31 758/B c e <- r ô C z Λ O O f

1-etyl-8-metoxy-3-metylimidazo[1,5-a]pyrido[3,2-e]pyrazinón,

1-etyl-8-(3-hydroxypropyl)-3-metylimidazo[1,5-a]pyrido[3,2-e]pyrazinón,

1-etyl-3-metyl-8-(2-oxopropyl)imÍdazo[1,5-a]pyrido[3,2-e]pyrazinón,

1-etyl-3-metyl-8-(2-pyridylmetyl)imidazo[1,5-a]pyridp[3,2-e]pyrazinón, 8-metoxy-1 -fenylimidazo[1,5-a]pyrido[3,2-e]pyrazinón a

8-metoxy-3-fenylimidazo[1,5-a]pyrido[3,2-e]pyrazinón.

14. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje jednu alebo viacero zlúčenín podľa nárokov 10 až 12 a bežné fyziologicky prijateľné nosiče a/alebo riedidlá alebo prísady.

15. Spôsob výroby farmaceutického prostriedku podľa nároku 13, vyznačujúci sa tým, že jedna alebo viacero zlúčenín podľa nároku 10 až 12 sa spracuje s bežnými farmaceutický prijateľnými nosičmi a/alebo riedidlami alebo inými prísadami na farmaceutické prostriedky alebo sa spracuje na formu, ktorá môže byť použitá v terapii.

16. Použitie zlúčenín všeobecného vzorca 1 podľa nárokov 10 až 12 a/alebo farmaceutických prostriedkov podľa nárokov 13 a 14, samostatne alebo vo vzájomnej kombinácii alebo v kombinácii s nosičmi a/alebo riedidlami alebo inými prísadami.

17. Použitie zlúčenín podľa nárokov 10 až 12 ako terapeuticky aktívne zložky na výrobu farmaceutických prostriedkov na liečbu erektilnej dysfunkcie (impotencie) podľa nárokov 13 až 15, zvlášť výhodne na orálne, parenterálne, bukálne alebo sublingválne podanie.

31 758/B e «*

31 S “ .

C n C f. C c r o O r ‘ ’

18. Použitie zlúčenín podľa nárokov 10 až 12 ako veterinárnych terapeutických prostriedkov na profylaxiu a liečbu erektilnej dysfunkcie u samcov zvierat.

19. Použitie imidazo[1,5-a]pyrido[3,2-e]pyrazinónov vzorca 1 kde

A znamená O alebo NH,

R¹ a R² môžu byť rovnaké alebo rôzne a môžu znamenať vodík alebo

-C1.5 alkyl, s priamym alebo rozvetveným reťazcom, prípadne substituovaný raz alebo viackrát substituentami vybranými zo skupiny zahrňujúcej -OH, -SH, -NH₂, -NO₂, -CN, -COOH, -F, -Cl, -Br, -I, -O-Ci.₆ alkyl, -S-C1.6 alkyl, a

R³ znamená vodík alebo

-C1.5 alkyl, s priamym alebo rozvetveným reťazcom, prípadne substituovaný raz alebo viackrát substituentami vybranými zo skupiny zahrňujúcej -OH, -SH, -NH₂, -NO₂, -CN, -COOH, -F, -Cl, -Br, -I, -O-Ci.₆ alkyl, -S-C-i.g alkyl alebo fenyl, ako terapeuticky aktívne zložky na výrobu farmaceutických prostriedkov na liečenie zlyhania srdca, pľúcnej hypertenzie a cievnych ochorení spojených s hypoperfúziou.

31 758/B e c

20. Použitie fyziologicky prijateľných solí zlúčenín všeobecného vzorca 1 podľa nároku 18, ktoré sa môžu získať neutralizáciou báz anorganickými alebo organickými kyselinami alebo neutralizáciou kyselín anorganickými alebo organickými bázami, alebo kvarternizáciou terciárnych amínov za zisku kvartérnych amóniových solí, ako terapeuticky aktívnych zložiek na výrobu farmaceutických prostriedkov na liečenie zlyhania srdca, pľúcnej hypertenzie a cievnych ochorení spojených s hypoperfúziou.

21. Použitie zlúčenín všeobecného vzorca 1 podľa nárokov 18 a 19 obsahujúcich asymetrický atóm uhlíka v D forme, L forme a zmesi D a L foriem a použitie zlúčenín všeobecného vzorca 1 podľa nárokov 18 a 19 obsahujúcich viacero asymetrických atómov uhlíka v diastereomémych formách a ich zmesiach, ako terapeuticky aktívnych zložiek na prípravu farmaceutických prostriedkov na liečenie zlyhania srdca, pľúcnej hypertenzie a cievnych ochorení spojených s hypoperfúziou.

22. Použitie zlúčenín všeobecného vzorca 1 podľa nárokov 18 až 20, najmä niektorých z ďalej uvedených zlúčenín: 8-metoxy-3-metyl-1-propylimidazo[1,5-a]pyrido[3,2-e]pyrazinón, 8-metoxyimidazo[1,5-a]pyrido[3,2-e]pyrazinón,

8-metoxy-3-metylimidazo[1,5-a]pyrido[3,2-e]pyrazinón,

8-metoxy-1 -propylimidazo[1,5-a]pyrido[3,2-e] py razinón,

1-etyl-8-hydroxy-3-metylimidazo[1,5-a]pyrido[3,2-e]pyrazinón,

1-etyl-8-metoxy-3-metylimidazo[1,5-a]pyrido[3,2-e]pyrazinón,

8-benzylamino-1-etyl-3-metylimidazo[1,5-a]pyrido[3,2-e]pyrazinón a

1-etyl-8-(3-hydroxypropyl)-3-metylimidazo[1,5-a]pyrido[3,2-e]pyrazinón.

31 758/B

23. Použitie zlúčenín všeobecného vzorca 1 podľa nárokov 18 až 21 ako terapeuticky aktívne zložky na výrobu farmaceutických prostriedkov na liečenie zlyhania srdca, pľúcnej hypertenzie a cievnych ochorení spojených s hypoperfúziou, kde týmito zlúčeninami sa dosiahne dualna inhibícia - simultánna a porovnateľne silná - fosfodiesterázy 3 a fosfodiesterázy 5, čo má pozitívne inotropný efekt na srdce spoločne so znížením tlaku v dôsledku dilatácie artérií po podaní jednej a tej istej aktívnej zložky.

24. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje jednu alebo viacero zlúčenín podľa nárokov 18 až 21 a okrem toho bežné fyziologicky prijateľné nosiče a/alebo riedidlá alebo prísady.

25. Spôsob prípravy farmaceutického prostriedku podľa nároku 23, vyznačujúci sa tým, že jedna alebo viacero zlúčenín podľa nárokov 18 až 21 sa spracuje s bežnými fyziologicky prijateľnými nosičmi a/alebo riedidlami alebo inými prísadami na farmaceutické prostriedky alebo sa spracuje na formu, ktorá sa môže použiť v terapii.

26. Použitie zlúčenín všeobecného vzorca 1 podľa nárokov 18 až 21 a/alebo farmaceutických prostriedkov podľa nárokov 23 a 24, samostatne alebo vo vzájomnej kombinácii alebo v kombinácii s nosičmi a/alebo riedidlami alebo inými prísadami.

27. Použitie zlúčenín podľa nárokov 18 až 21 ako terapeuticky aktívnych zložiek na výrobu farmaceutických prostriedkov na liečenie zlyhania srdca, pľúcnej hypertenzie a cievnych ochorení spojených s hypoperfúziou, najmä na orálne, intravenózne, intramuskulárne, podkožné, parenterálne, bukálne alebo sublinguálne podanie.

31 758/B r *

28. Použitie zlúčenín podľa nárokov 20 až 23 ako terapeutických činidiel na produkciu farmaceutických prostriedkov na liečenie zlyhania srdca, pľúcnej hypertenzie a cievnych ochorení spojených s hypoperfúziou, hlavne na orálne alebo intravenózne, intramuskulárne, podkožné, parenterálne, bukálne alebo sublinguálne podanie.