KR20020095469A - 발기부전을 치료하기 위한, 피리도[3,2-ｅ]-피라지논의포스포디에스테라제 5의 억제제로서의 용도 - Google Patents

발기부전을 치료하기 위한, 피리도[3,2-ｅ]-피라지논의포스포디에스테라제 5의 억제제로서의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 발기부전(임포텐스) 치료용 포스포디에스테라제 5의 억제제로서의 화학식 1의 피리도[3,2-e]피라지논의 용도에 관한 것이다.
화학식 1

Description

발기부전을 치료하기 위한, 피리도[3,2-ｅ]-피라지논의 포스포디에스테라제 5의 억제제로서의 용도{Use of pyrido[3,2-e]-pyrazinones as inhibitors of phosphodiesterase 5 for treating erectile dysfunction}
본 발명은 발기부전(임포텐스)을 치료하기 위한 활성 화합물로서의 화학식 1의 피리도[3,2-e]-피라지논의 용도 및 이를 함유하는 약제학적 제제에 관한 것이다.
선행 기술
남성의 임포텐스는 불충분한 발기 및/또는 사정 부재로 인해 성교 능력이 없는 것으로서 정의될 수 있다. 발기가 강도 및 지속 기간에 있어서 성교에 부적합한 경우에 발기부전이라는 용어가 사용된다.
발기 장애는 남성 인구의 대략 10%가 앓고 있다. 40세 내지 70세 남성들이 앓고 있으며, 이들 중 대략 52%가 특히 악영향을 받고 있다. 전세계적으로, 수백만 남성들(독일에서만 칠백오십만)이 당해 장애로 고통받고 있으며, 대부분의 경우, 기질적으로 발생하고, 빈번하지는 않지만 심리학적으로도 발생한다. 발기부전은 중년 남성 중에, 특히 고혈압, 아테롬성경화증 및 당뇨병과 같은 다른 질환이 존재하는 경우에 만연된 문제이다.
각종 활성 화합물이 발기를 유도할 수 있지만, 이들은 단지 음경에 직접 주입(음경해면체내 주입, i.c.)한 후 또는 요도 속으로 주입(요도내 주입)한 후에 작용한다. 이러한 형태의 약물요법은 10년 이상 동안 사용되어 오고 있으며 파파베린, 페녹시벤자민, 펜톨아민, 목시실라이트 및 프로스타글란딘 E1(PGE1)과 같은 혈관작용성 물질의 음경해면체내 주입을 포함한다. 그러나, 상기 물질들의 음경해면체내 투여는 종종 음경지속발기증, 통증 또는 음경 섬유증과 같은 심각한 부작용을 동반한다. PGE1은 요도내로 투여될 수 있고 니트로글리세린과 미녹시딜은 경피(음경으로) 투여될 수 있다. 그러나, 이는 남성과 상대 둘 모두에게 부작용을 초래할 수 있다.
약물요법에 대한 대체요법은 보형물 삽입에 의한 외과적 개입이다. 이러한 형태의 치료법은 이후 합병증(감염증, 순환 장애)이 예상되기 때문에 환자들에게 거의 수용되지 않는다.
발기부전 치료법에서의 획기적인 진전은 미국과 유럽의 파이자(Pfizar)가 시판하는 실데나필[비아그라(ViagraR)]의 도입이다. 실데나필은 경구 활성 포스포디에스테라제 5(PDE5) 억제제로서, 이는 직접 발기시키지는 않지만 성적 자극에 의해 음경에서 방출된 산화질소(NO)의 작용을 강화시킬 뿐만 아니라 이의 '제2 메신저' cGMP는 음경해면체(해면체)를 확장시켜 혈액이 증가된 양으로 유동하여 발기시킬 수 있다.
포스포디에스테라제(PDE)는 지금까지 10종의 상이한 동위효소로 할당될 수 있는 동위효소류이다. PDE 효소는 '제2 메신저'로서 세포 과다시에 발생하는 사이클릭 구아노신 3',5'-모노포스페이트(cGMP)와 사이클릭 아데노신 3',5'-모노포스페이트(cAMP)를 가수분해에 의해 분리시킨다. 포스포디에스테라제 5(PDE 5)는 cGMP 특이성이고 사람의 음경해면체의 조직 내에서 우세하다.
사람의 음경해면체내에서의 PDE 5의 억제는 NO에 의해 유도되는 세포내 cGMP 농도를 증가시킨다. 음경해면체의 평활근조직의 이완이 이와 관련되며, 그 결과 발기가 일어난다.
따라서, PDE 5의 억제제가 발기부전 치료용 치료제로서 적합하다.
유럽 특허 제0 400 583호는 화학식의 이미다조퀴녹살린(여기서, 7 또는 8 위치의 A는 질소원자 또는 CH이고, B와 D는 각각 질소원자,CH 또는 치환된 탄소원자이고, 라디칼 R, R1및 R2는 수소 또는 각종 유기 치환체이다)에 관한 것이다. 혈관확장 작용이 당해 화합물들에 대해 필요하다.
각종 이미다조[1,2-a] 퀴녹살리논 이외에 문헌[참조: D.D. Davey et al., J. Med. Chem. 34 (1991), 2671-2677]에는 화학식의 2 이미다조[1,5-a]피리도[3,2-e]피라지논(여기서, R1은 H이고 R2는 C2H5이거나, R1은 2-메틸이미다졸로-이고 R2는 CH3이다)이 또한 기재되어 있다. 두가지 화합물 모두 양성 수축촉진작용을 갖는 PDE 3 억제제임을 특징으로 한다.
국제공개공보 제WO 93/20077호는 화학식의 이미다조퀴녹살리논(여기서, A는 질소수 2 또는 3의 5원 환 헤테로사이클이고, R1은 NO2또는 CF3이고, X는 쇄 구성원이 4개 이하인 각종 쇄로서, 특정 경우, 질소를 함유한다)에 관한 것이다. 이들 화합물은 향정신성 작용 및 항허혈 작용을 갖는 글루타메이트 수용체 길항제로서 기재되어 있다.
독일 특허원 제199 02 082호에는 PDE 5의 억제제인 화학식의 이미다조[1,5-a]-피리도[3,2-e]피라지논이 기재되어 있다. 각각의 경우, 5위치가 치환되지 않은 당해 화합물에 대해서 발기부전 치료용 치료제로서의 용도가 청구되어 있다. 독일 특허원 제199 61 302호에 따라서, 이들 화합물들 중의 몇가지는 PDE 3과 PDE 5의 이중 억제제이다. 이들 화합물에 대해서 각종 심장 장애 및 순환 장애 치료제로서의 용도가 또한 청구되어 있다.
독일 특허원 제195 10 965호에는 화학식의 피리도[3,2-e]피라지논이 청구되어 있다. 이는 또한 이미다조[1,5-a]-피리도[3,2-e]피라지논을 포함한다. 항천식 특성 및 항알레르기 특성이 청구된 물질 그룹에 대해 기재되어 있다.
발명의 설명
본 발명은 화학식 1의 피리도[3,2-e]피라지논에 관한 것이다.
화학식 1
위의 화학식 1에서,
R1, R2및 R4는 동일하거나 상이할 수 있고 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 -C1-4-알킬 그룹이고,
R3은 -CH2-A이고,
A는 각각의 경우, 사이클로헥실 그룹; -F, -Cl, -Br, -NO2, -OH, -OCH3, -CH3또는 -CN으로 일치환되거나 다치환될 수 있는 탄소수 6 내지 10의 모노사이클릭 또는 비사이클릭 방향족 탄화수소; 또는 바람직하게는 N, S 또는 O인 헤테로원자 1개 내지 4개와 탄소원자 3개 내지 10개를 갖는 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로방향족 탄화수소(이는 -F, -Cl, -Br, -NO2, -OH, -OCH3, -CH3또는 -CN으로 일치환되거나 다치환될 수 있다)이다.
화학식 1의 화합물이 본 발명에 따라서 발기부전 치료용 치료제로서 사용되기 위해서는 9위치에 질소원자를 필수 구성 요건으로서 갖는 것이 본 발명의 필수 요소이다.
본 발명은 또한 염기를 무기 산 또는 유기 산으로 중화시킴으로써 수득되거나 산을 무기 염기 또는 유기 염기로 중화시킴으로써 수득되거나 3급 아민을 4급화하여 4급 암모늄 염으로서 수득함으로써 수득될 수 있는 화학식 1의 화합물의 생리학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명에 따르는 화학식 1의 화합물은 선행 기술에서 이미 참고되는 독일 특허 제195 10 965호로부터 공지되어 있다. 피리도[3,2-e]피라지논은 PDE 4와 PDE 5의 이중 억제제임을 특징으로 하고, 이는 또한 항천식약 및/또는 항알레르기제로서 기재된 용도를 정당화한다.
A가 사이클로헥실 그룹이고 R1, R2및 R4가 위에서 정의한 바와 같은 본 발명에 따르는 화학식 1의 화합물은 신규하다.
본 발명에 따르는 화학식 1의 화합물은 PDE 5에 대한 이의 억제작용이 특히 현저함을 특징으로 한다. 이러한 작용 원리로 인해 본 발명에 따르는 화학식 1의 화합물이 발기부전 치료용 치료제로서 사용하기에 특히 적합하다는 것이 본 발명의 본질이다.
본 발명에 따르는 화합물의 특정 잇점은 이들이 사람 조직 속의 cGMP 농도에는 영향을 미치지만 cAMP 농도에는 영향을 미치지 않아 선택도가 높다는 것이다. 이는 사람의 심장 및 음경으로부터의 조직 둘 다에 대해 입증된다. 이러한 선택도를 사용함으로써 심혈관 부작용의 위험을 최소화시킬 수 있다. cGMP 선택도에 있어서, 본 발명에 따르는 화합물은 표준 치료제 실데나필보다 우수하다.
본 발명에 따르는 화학식 1의 화합물은 전신으로, 예를 들면, 정맥내, 근육내, 피하 또는 경구, 볼내 또는 설하로 투여될 수 있다. 예를 들면, 흡입 또는 비내 투여와 같은 통상적인 투여법도 가능하다. 성교 전에 화합물 5 내지 200mg을 경구 투여하는 것이 바람직한 치료 계획이다.
본 발명에 따르는 화학식 1의 화합물 1종 이상과 통상적인 생리학적으로 허용되는 비히클 및/또는 희석제 또는 부형제를 함유하는 약제 및 당해 약제의 제조방법이 또한 본 발명의 일부분이다.
본 발명에 따르는 화학식 1의 화합물 및 본 발명에 따르는 화학식 1의 화합물을 함유하는 약제는 개별적으로 사용될 수도 있고 서로 혼합되어 사용될 수도 있다.
또한, 본 발명에 따르는 화합물은 수컷 포유동물의 발기부전 예방 및 치료용 수의학적 치료제로서 사용될 수 있다는 것이 본 발명의 일부분이다. 당해 화합물의 용량, 투여 계획 및 약제학적 제형이 종들간의 차이점 및 수의 실행상 요건을 고려하여 수행된다.
실시예
본 발명에 따라서 발기부전 치료용 활성 화합물로서 사용될 수 있는 다음 화학식 1의 화합물을 실시예를 통해 기재한다.
화학식 1
본 발명에 따르는 화합물은 포스포디에스테라제 5의 강력한 억제제이다. 이의 치료 능력은, 예를 들면, 래트 섬유아세포 중의 세포내 cGMP 농도에 대한 NO의 작용의 강화, 사람 조직 중의 cAMP 및 cGMP 농도에 대한 영향의 선택도 및 사람 음경해면체의 이완에 의해 시험관내에서 확인된다.
포스포디에스테라제 5의 억제
PDE 5 활성을 사람 혈소판의 효소 제제에서 측정한다. 사람 혈액을 시트레이트를 사용하여 항응고시킨다. 20분 동안 실온에서 700 ×g로 원심분리하여 상청액 속의 혈소판이 풍부한 혈장을 적혈구 및 백혈구로부터 분리한다. 혈소판을 초음파로 분해시켜 PDE 5 검정에 사용한다.
포스포디에스테라제 활성을 톰슨 등이 기재한 방법[참조: Thompson, W.J.; Appleman, M.M., Assay of cyclic nucleotide phosphodiesterase and resolution of multiple molecular forms of the enzyme. Adv. Cycl. Nucl. Res. 1979, 10, 69-92]에 따라서 약간 변형시켜 측정한다.
반응 혼합물은 50mM 트리스 HCl(pH 7.4), 5mM MgCl2, 가변 농도의 억제제, 효소 제제 및 개별 동위효소 PDE 5(표 참조) 측정에 필요한 추가 성분들을 함유한다. 기질 0.5μM [3H]-cGMP(약 6000CPM/시험)를 가하여 반응을 개시시킨다. 최종 용량은 100ml이다. 시험 물질을 DMSO 중의 원액으로서 제조한다. 반응 혼합물 중의 DMSO 농도는 1용량/용량%이다. 이러한 DMSO 농도에서, PDE 5 활성은 영향을 받지 않는다. 기질 첨가를 통해서 반응을 개시한 후, 샘플을 37℃에서 30분 동안 항온처리한다. 시험관을 2분 동안 110℃로 가열하여 반응을 중단시킨다. 샘플을 얼음 속에서 추가로 10분 동안 유지시킨다. 5'-누클레오티다제[1mg/ml, 동부다이아몬드 방울뱀으로부터의 뱀독 현탁액으로부터]를 30㎕ 첨가한 후, 항온처리를 37℃에서 10분 동안 수행한다. 얼음 상에서 샘플을 정지시키고, 두웩스(Dowex)/물/에탄올(1+1+1) 혼합물 400㎕를 가하고, 샘플을 잘 혼합한 후, 다시 15분 동안 얼음 상에서 항온처리한다. 반응 용기를 20분 동안 3000 ×g으로 원심분리한다. 상청액의 분취량 200㎕를 신틸레이션 용기로 직접 옮긴다. 신틸레이터 3ml를 가한 후, 샘플을 베타-카운터(beta-counter)로 측정한다. 각각의 경우, 비특이성 효소 활성을 PDE 5의 측정 동안 100μM IBMX의 존재하에 측정하고 시험값으로부터 감한다.
본 발명에 따르는 화합물에 대해서, 10-9내지 10-6M 범위의 IC50값을 포스포디에스테라제 5의 억제에 대해서 측정한다. 예를 들면, 다음 값이 선택된 실시예에 대해서 측정된다.
실시예 IC50[μmol/l]
1 0.025
2 0.203
5 0.059
7 0.104
8 0.126
9 0.112
10 0.132
11 0.019
12 0.038
13 0.016
14 0.008
15 0.002
16 0.005
섬유아세포(래트)에서 NO 생성 유도
래트의 태아 폐 섬유아세포가 세포내 cGMP 농도에 대한 NO 작용의 영향을 조사하는 데 적합한 매질이다[참조: Ishii et al., 1991]. 당해 기본 메카니즘은 음경해면체 속의 혈관 평활근조직으로 이동 가능하다.
본 발명에 따르는 화합물은 농도 의존 방식으로 NO 공여체 S-니트로소-N-아세틸-D,N-페니실라민에 의해 유도된 세포내 cGMP 농도 증가를 강화시킨다.
따라서, 예를 들면, 농도가 0.10μmol/ℓ인 화합물 13은 cGMP 농도를 상당히 증가시킨다. 당해 경우, 화합물 13의 효능은 비특이성 PDE 억제제 3-이소부틸-1-메틸크산틴(IBMX)을 사용하여 달성되는 효능보다 1000배 강력하다.
사람 조직에서의 cAMP 및 cGMP 농도에 대한 영향
PDE 5 억제제에 의한 cAMP 농도와 비교할 때 cGMP 농도에 대한 영향의 선택도는 물질의 가능한 부작용, 특히 심혈관 시스템과 관련된 부작용의 징후를 나타낸다. 사람 심방 및 사람 음경해면체의 스트립을 농도가 1.0μmol/ℓ인 시험 화합물과 함께 10분 동안 항온처리한다. 액체 질소를 사용하여 제제를 냉동시키고 생성된 사이클릭 누클레오타이드의 농도를 측정한다.
조직 둘 다에서 본 발명에 따르는 화합물은 cGMP 농도에 선택적으로 영향을 미친다. 예를 들면, cGMP 농도는 화합물 11에 의해 사람 심방 조직에서는 247% 증가하지만, cAMP 농도는 단지 11%만 증가한다. 사람 음경해면체 조직에서, cGMP 농도는 화합물 11에 의해 214% 증가하지만, cAMP 농도는 단지 80% 증가한다.
본 발명에 따르는 화합물은 이러한 선택도에 있어서 표준 치료제 실데나필보다 우수하다. 사람 심방 조직에서, cGMP 농도는 실데나필에 의해 147% 증가하는동시에 cAMP 농도가 240% 증가한다. 사람 음경해면체 조직에서, cGMP 농도는 실데나필에 의해 단지 15% 증가하지만 cAMP 농도는 238% 증가한다.
시험관내에서의 사람 음경해면체의 이완
사람 음경해면체의 스트립을 노르아드레날린을 사용하여 오간 배쓰(organ bath) 속에서 예비위축할 수 있다. 시험 화합물에 대해서 이완 작용을 농도 함수로서 측정한다.
농도 함수로서, 본 발명에 따르는 화합물은 노르아드레날린을 사용하여 예비위축된 음경해면체 스트립에 대한 이완 효과를 갖는다. 따라서, 화합물 13에 대해서, 예를 들면, EC50값 0.15μmol/ℓ가 측정된다

Claims (9)

  1. 화학식 1의 이미다조[1,5-a]피리도[3,2-e]피라지논.
    화학식 1
    위의 화학식 1에서,
    R1, R2및 R4는 동일하거나 상이할 수 있고 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 -C1-4-알킬 그룹이고,
    R3은 -CH2-A이고,
    A는 사이클로헥실 그룹이다.
  2. 발기부전(임포텐스) 치료용 약제를 제조하기 위한 치료 활성 화합물로서의 화학식 1의 이미다조[1,5-a]피리도[3,2-e]피라지논의 용도.
    화학식 1
    위의 화학식 1에서,
    R1, R2및 R4는 동일하거나 상이할 수 있고 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 -C1-4-알킬 그룹이고,
    R3은 -CH2-A이고,
    A는 사이클로헥실 그룹; -F, -Cl, -Br, -NO2, -OH, -OCH3, -CH3또는 -CN으로 일치환되거나 다치환될 수 있는 탄소수 6 내지 10의 모노사이클릭 또는 비사이클릭 방향족 탄화수소; 또는 바람직하게는 N, S 또는 O인 헤테로원자 1개 내지 4개와 탄소원자 3개 내지 10개를 갖는 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로방향족 탄화수소(이는 -F, -Cl, -Br, -NO2, -OH, -OCH3, -CH3또는 -CN으로 일치환되거나 다치환될 수 있다)이다.
  3. 염기를 무기 산 또는 유기 산으로 중화시키거나 산을 무기 염기 또는 유기 염기로 중화시키거나 4급 암모늄 염으로 수득하기 위해 3급 아민을 4급화한 것임을특징으로 하는 제2항에 따르는 화학식 1 화합물의 생리학적으로 허용되는 염의 발기부전(임포텐스) 치료용 약제를 제조하기 위한 치료 활성 화합물로서의 용도.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 1의 화합물 중에서 특히
    5-사이클로헥실-1-에틸-8-메톡시-3-메틸이미다조[1,5-a]피리도[3,2-e]피라지논;
    5-벤질-1-에틸-8-메톡시-3-메틸이미다조[1,5-a]피리도[3,2-e]피라지논;
    5-벤질-8-에톡시-1-에틸-3-메틸이미다조[1,5-a]피리도[3,2-e]피라지논;
    5-벤질-8-에톡시-1,3-디에틸이미다조[1,5-a]피리도[3,2-e]피라지논;
    1-에틸-5-(2-플루오로벤질)-8-메톡시-3-메틸이미다조[1,5-a]피리도[3,2-e]피라지논;
    5-(2-클로로벤질)-1-에틸-8-메톡시-3-메틸이미다조[1,5-a]피리도[3,2-e]피라지논;
    1-에틸-8-메톡시-5-(4-메톡시벤질)-3-메틸이미다조[1,5-a]피리도[3,2-e]피라지논;
    1-에틸-5-(4-플루오로벤질)-8-메톡시-3-메틸이미다조[1,5-a]피리도[3,2-e]피라지논;
    5-(4-클로로벤질)-1-에틸-8-메톡시-3-메틸이미다조[1,5-a]피리도[3,2-e]피라지논;
    5-(2,6-디클로로벤질)-1-에틸-8-메톡시-3-메틸이미다조[1,5-a]피리도[3,2-e]피라지논;
    5-(2-클로로-6-플루오로벤질)-1-에틸-8-메톡시-3-메틸이미다조[1,5-a]피리도[3,2-e]피라지논;
    5-(2,6-디플루오로벤질)-1-에틸-8-메톡시-3-메틸이미다조[1,5-a]피리도[3,2-e]피라지논;
    1-에틸-8-메톡시-3-메틸-5-(2,3,6-트리플루오로벤질)이미다조[1,5-a]피리도[3,2-e]피라지논;
    5-(2-클로로-6-플루오로벤질)-8-메톡시-3-메틸-1-프로필이미다조[1,5-a]피리도[3,2-e]피라지논;
    5-(2,6-디플루오로벤질)-8-메톡시-3-메틸-1-프로필이미다조[1,5-a]피리도[3,2-e]피라지논;
    8-메톡시-3-메틸-1-프로필-5-(2,3,6-트리플루오로벤질)이미다조[1,5-a]피리도[3,2-e]피라지논;
    5-[(3,5-디메틸이속사졸-4-일)메틸]-1-에틸-8-메톡시-3-메틸이미다조[1,5-a]피리도[3,2-e]피라지논;
    1-에틸-8-메톡시-3-메틸-5-(4-피리딜메틸)-이미다조[1,5-a]피리도[3,2-e]피라지논;
    1-에틸-8-메톡시-3-메틸-5-(4-피리딜메틸)-이미다조[1,5-a]피리도[3,2-e]피라지논 하이드로클로라이드 및
    5-[(2,6-디클로로피리드-4-일)-메틸]-1-에틸-8-메톡시-3-메틸이미다조[1,5-a]피리도[3,2-e]피라지논 중의 하나인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 따르는 하나 이상의 화합물과 통상적인 생리학적으로 허용되는 비히클 및/또는 희석제 또는 부형제를 포함하는 약제.
  6. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 따르는 하나 이상의 화합물을 가공하여 약제학적 제제를 제공하거나 통상적인 약제학적 비히클 및/또는 희석제 또는 기타 부형제를 사용하여 치료를 위해 투여 가능한 형태로 되도록 함을 특징으로 하는, 제5항에 따르는 약제의 제조방법.
  7. 단독으로 또는 상호간의 혼합물로서 또는 비히클 및/또는 희석제 또는 기타 부형제와의 혼합물 형태로서 사용되는 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 1의 화합물 및/또는 제5항 또는 제6항에 따르는 약제학적 제제의 용도.
  8. 특히 바람직하게는, 경구, 비경구, 볼내, 정맥내, 근육내, 피하, 흡입, 비내 또는 설하 투여용의 제5항에 따르는 발기부전(임포텐스) 치료용 약제를 제조하기 위한 치료 활성 화합물로서의 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물의 용도.
  9. 수컷 포유동물에서 발기부전의 예방 및 치료를 위한 수의학적 치료제로서의제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물의 용도.
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