JP2004533402A - Pdevインヒビターとしての四環系ジケトピペラジン化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、一連の化合物、当該化合物の調製方法、当該化合物を含む薬学的組成物、治療薬としてのその使用、当該化合物を開示した製造物に関する。 特に、本発明は、環状グアノシン 3’, 5’−モノリン酸特異的ホスホジエステラーゼ(cGMP特異的PDE)、とりわけ、PDE5の強力かつ選択的なインヒビターであって、種々の治療分野で有用であり、このような阻害が有利であると考えられる心血管障害および勃起障害の治療上有用な化合物に関する。
【0001】
本発明は、以下の式(I)、すなわち、
【0002】
【化11】
【0003】
式中、R1はC1−6アルキルであり、R2は水素またはメチルである式を有する化合物、およびその薬学的に許容可能な塩および溶媒化合物(例えば、水和物)を提供する。
【0004】
また、本発明は、添付文書、容器、および以下の式、すなわち、
【0005】
【化12】
【0006】
の式を有する投与形態の化合物を含み、かつ当該、添付文書が、以下の式(Ia)、すなわち、
【0007】
【化13】
【0008】
式中、R1はC1−6アルキルであり、R2は水素またはメチルであり、R3は水素または以下の式、すなわち、
【0009】
【化14】
【0010】
の式の化合物、ならびにその薬学的に許容可能な塩および溶媒化合物を開示しているヒト用医薬用製造物を提供する。
【0011】
本明細書で使用する、「アルキル」の語は、表示した数の炭素原子を含む直鎖および分枝鎖炭化水素基であって、一般的には、メチル基、エチル基、ならびに直鎖および分枝鎖プロピル基およびブチル基が含まれる。 「アルキル」の語には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、およびシクロペンチルとして定義される「シクロアルキル」が含まれる。
【0012】
「容器」の語は、医薬品の保存、輸送、調剤、および/または取扱いに適切な任意の容器およびその密閉手段を意味する。
【0013】
「添付書類」の語は、製品に添付された情報、つまり、製品の取扱い方法の説明、医師、薬剤師、および患者が製品の使用に関して詳細な説明に基づいて判断するために必要な安全性および有効性のデータが盛り込まれた情報を意味する。添付書類は、一般に、医薬品用「ラベル」の形態とする。
【0014】
本発明による特定の化合物は、以下の構造(II)および(III)を有する。
【0015】
【化15】
【0016】
【化16】
【0017】
式(I)の化合物は、1つまたは複数の不斉中心を有するので、立体異性体として存在し得る。 本発明には、式(I)の化合物の混合物および独立した個別の立体異性体が含まれる。 式(I)の化合物はまた、互変異性型で存在することができ、本発明には、互変異性型の混合物および独立した個別の互変異性型が含まれる。
【0018】
式(I)の化合物の薬学的に許容可能な塩は、薬学的に許容可能な酸を使用して形成された酸付加塩であり得る。 適切な塩の例として、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、酢酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、グルコン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、およびp−トルエンスルホン酸塩が含まれるが、これらに限定されない。 式(I)の化合物はまた、塩基に対して薬学的に許容可能な金属塩、特にアルカリ金属塩およびアルカリ度類金属塩を提供することができる。 その例として、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、およびカルシウム塩がある。
【0019】
本発明の化合物は、cGMP特異的PDE5の強力かつ選択的なインヒビターである。 したがって、式(I)の化合物は、治療用、詳細にはPDE5の選択的阻害が有利であると考えられる種々の病態の治療について関心が寄せられている。
【0020】
ホスホジエステラーゼ(PDE)は、環状ヌクレオチド(環状アデノシン一リン酸(cAMP)および環状グアノシン一リン酸(cGMP))の加水分解を触媒する。 PDEは、少なくとも7つのイソ酵素に分類されており、多数の組織中に存在する(J.A. Beavo, Physiol. Rev., 75, p.725 (1995))。
【0021】
PDE5阻害は、特に魅力的な標的である。 PDE5の強力かつ選択的な阻害により、血管拡張、弛緩、および利尿作用が得られ、この作用の全ては種々の疾患状態の治療に有利である。 この分野の研究によって、cGMPの基本構造に基づいたいくつかのインヒビターのクラスが得られている(E. Sybertz et al., Expert. Opin. Ther. Pat., 7, p.631 (1997))。
【0022】
したがって、PDE5インヒビターの生化学的、生理学的および臨床的効果は、平滑筋、腎臓、止血、炎症および/または内分泌腺機能の調整が望ましい種々の疾患状態にて、その有用性が示唆されている。 したがって、式(I)の化合物は、多数の障害(安定、不安定、および異型(プリンズメタル)狭心症、高血圧症、肺高血圧症、慢性閉塞性肺疾患、悪性高血圧症、褐色細胞腫、鬱血性心不全、急性呼吸促迫症候群、急性および慢性腎不全、アテローム性動脈硬化症、血管開通性減退(例えば、経皮的経管的冠状動脈形成術後疾患、頸動脈血管形成疾患またはバイパス手術後移植片狭窄)、末梢血管疾患、レーノー病などの血管障害、血小板血症、炎症性疾患、心筋梗塞、脳卒中、気管支炎、慢性喘息、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、骨粗鬆症、早産、良性前立腺肥大、消化性潰瘍、雄の勃起障害、雌の性的興奮障害、および腸運動性障害によって特徴付けられる疾患(例えば、過敏性腸症候群)を含む障害)の治療に有用である。
【0023】
特に重要な用途は、不能症の1つの形態であり、一般的な医学上の問題である男性の勃起障害治療がこれに該当する。 不能症は、男性の性交力の欠如と定義することができ、陰茎の勃起もしくは射精またはその両方の不能を含み得る。 勃起障害の発症率は加齢につれて増加し、40歳を超える男性の約50%がある程度の勃起障害を発症している。
【0024】
これに加えてさらに重要な用途は、女性の性的興奮障害とも呼ばれる女性の興奮障害の治療である。 女性の興奮障害は、性的活動の完了までの性的興奮の適切な潤滑/隆起反応の達成または維持の再発性の不能と定義する。 興奮反応は、骨盤、膣潤滑、ならびに外性器の拡大および隆起からなる。
【0025】
したがって、式(I)の化合物は、男性の勃起障害および女性の性的興奮障害の治療に有用であると想定される。 したがって、本発明は、ヒトを含む雄動物での勃起障害および雌動物での性的興奮障害の治療または予防用の薬物を製造するための、式(I)の化合物、その薬学的に許容可能な塩、またはその構成要素を含む薬学的組成物の使用に関する。
【0026】
「治療」の語には、治療される状態または症状の進行または重症度を防止、軽減、停止、または逆転が含まれる。 したがって、「治療」の語には、必要に応じて、医学的治療および/または予防のための投与が含まれる。
【0027】
「式(I)の化合物」またはその生理学的に許容可能な塩もしくは溶媒化合物を、そのままで、またはいずれかの構成要素を含む薬学的組成物として投与できることは理解できよう。
【0028】
本発明の化合物が、主にヒトの性的不能(男性の勃起障害および女性の性的興奮障害)の治療での用途が想定されるにもかかわらず、これらを他の疾患の治療に使用することもできる。
【0029】
したがって、本発明のさらなる態様では、安定、不安定、および異型(プリンズメタル)狭心症、高血圧症、肺高血圧症、慢性閉塞性肺疾患、鬱血性心不全、急性呼吸促迫症候群、急性および慢性腎不全、アテローム性動脈硬化症、血管疎通の減少病態(例えば、PTCA後またはバイパス手術後移植片狭窄)、末梢血管疾患、レーノー病などの血管障害、血小板血症、炎症性疾患、心筋梗塞の予防、脳卒中の予防、脳卒中、気管支炎、慢性喘息、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、骨粗鬆症、早産、良性前立腺肥大、雄および雌の勃起障害、および腸運動性障害によって特徴付けられる疾患(例えば、IBS))の治療に使用するための式(I)の化合物が提供される。
【0030】
本発明の別の態様によれば、上記の病態および障害の治療用薬物の製造のための式(I)の化合物の使用が提供される。
【0031】
さらに他の態様では、本発明は、治療有効量の式(I)の化合物を生体に投与する工程を含む、上記病態および障害を患ったヒトまたは非ヒト動物の治療方法を提供する。
【0032】
本発明の化合物を、任意の適切な経路(例えば、経口、口内、吸入、舌下、直腸、経膣、経尿道、鼻腔、局所、経皮、すなわち、経表皮)、または(静脈内、筋肉内、皮下、および冠動脈内を含む)非経口投与)で投与することができる。ニードルもしくはシリンジまたは高圧技術(POWDERJECT(商標)など)を使用して、非経口投与を行うことができる。
【0033】
本発明の化合物の経口投与が、好ましい経路である。 経口投与は最も好都合であり、他の投与経路に関連する欠点が回避される。 嚥下障害または経口投与後の薬物吸収障害患者については、薬物を非経口(例えば、舌下または口内)で投与することができる。
【0034】
本発明での使用に好適な化合物および薬学的組成物には、有効量の有効成分を投与してその意図する目的が達成されるものが含まれる。 より詳細には、「治療有効量」は、治療を受ける被験体の発症の予防または既存の症状の緩和に有効な量を意味する。 有効量の決定は、特に本明細書中に記載の詳細な開示に照らして、当業者が十分に実施可能な範囲内である。 「治療有効量」は、所望の効果が得られる化合物の量をいう。 このような化合物の毒性および治療有効性を、細胞培養物または実験動物における標準的な薬学的方法によって同定することができる(例えば、LD50(50%の集団の致死量)およびED50(50%の集団における治療有効量))。 毒性と治療効果との間の用量が治療指標であり、LD50とED50との間の比で示される。 高い治療指数を示す化合物が、好ましい。 このようなデータから得た情報を、ヒトでの投与範囲を決定するために用いることができる。このような化合物の投与量は、好ましくは、ED50を含むが毒性がほとんど無いか全く無い循環濃度の範囲内とする。 投与量は、この範囲内で変化するが、使用した投与形態および使用した投与経路に依存する。
【0035】
正確な処方、投与経路および投与量を、患者の状態に照らして各医師が選択することができる。 投与量および投与間隔を、治療効果の維持に十分な血漿中の活性レベルが得られるよう、個別に調整することができる。
【0036】
組成物の投与量は、治療を受ける被験体、被験体の体重、苦痛の重症度、投与様式、および処方する医師の判断に依存する。
【0037】
詳細には、上掲の病態および障害の治療および予防のためのヒトへの投与のために、式(I)の化合物の経口投与量は、一般に、平均的な成人患者(70kg)では、1日あたり約0.5〜約1000mgである。 したがって、一般的な成人患者のために、各錠剤または各カプセルは、薬学的に許容可能な賦形剤または担体中に0.2〜500mgの活性化合物を含み、単回または複数回用量で、1日当たり1回または数回投与する。 静脈内、口内または舌下投与のための投与量は、典型的には、1回の用量当たり0.1〜500mgが必要である。 実際には、医師が各個体に最も適切な実際の投与処方を決定し、これは、年齢、体重、および患者が示す特定の反応によって変化する。 上記の投与量は、平均的な場合の例であるが、場合によってはより高い投与量またはより低い投与量とすることが適切であり、このことは、本発明の範囲内である。
【0038】
式(I)の化合物を、それ単独で、ヒトに投与することができるが、一般的には、意図する投与経路および標準的な薬学的慣例に関して選択した薬学的担体との混合物として投与される。 したがって、本発明で使用される薬学的組成物を、式(I)の化合物を薬学的に使用可能な調製物へ容易に加工ならしめる賦形剤および助剤を含む1つまたは複数の生理学的に受容可能な担体を用いた従来の方法で処方することができる。
【0039】
これらの薬学的組成物を、従来の方法(例えば、従来の混合、溶解、顆粒化、糖化、糊状化、乳化、カプセル化、閉じ込み、または凍結乾燥処理)で製造することができる。 適切な処方は、選択した投与経路に左右される。 治療有効量の本発明の化合物を経口投与する場合、一般的には、組成物は、錠剤、カプセル、粉剤、溶液またはエリキシルの形態とする。 錠剤形態で投与する場合、組成物は、ゼラチンまたはアジュバントなどの固形担体をさらに含む。 錠剤、カプセルおよび粉剤は、約5%〜約95%の本発明の化合物、好ましくは約25%〜約90%の本発明の化合物を含む。 液体形態で投与する場合、水、鉱油、動物または植物起源の油などの液体担体を添加することができる。 液体形態の組成物は、生理食塩水、デキストロース、または他の糖類溶液またはグリコールをさらに含むことができる。 液体形態で投与する場合、組成物は、約0.5重量%〜約90重量%の本発明の化合物、好ましくは約1重量%〜約50重量%の本発明の化合物を含む。
【0040】
治療有効量の本発明の化合物を、静脈内、皮膚、または皮下注射によって投与する場合、組成物は発熱物質を含まない非経口投与で許容可能な水溶液の形態とする。 pH、等張性、安定性などを十分考慮したこのような非経口投与で許容可能な水溶液の調製物は、当該技術分野で周知の範囲内のものである。 静脈内、皮膚または皮下注射に好ましい組成物は、本発明の化合物に加えて、等張性賦形剤を含む。
【0041】
経口投与のために、化合物を、式(I)の化合物と当該分野で周知の薬学的に許容可能な担体とを組み合わせて容易に処方することができる。 このような担体によって、本発明の化合物を、治療を受ける患者のための経口摂取用の錠剤、丸剤、糖剤、カプセル、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液などの形態に調製することができる。 式(I)の化合物への固形賦形剤の添加、任意選択的に得られた混合物の粉砕、および、所望であれば、適切な助剤添加後の顆粒混合物の処理によって、経口用の薬学的調製物を得ることができる。 適切な賦形剤として、例えば、充填剤およびセルロース調製物がある。 所望であれば、崩壊剤を添加することもできる。
【0042】
吸入投与のために、本発明の化合物を、加圧パックまたは適切な高圧ガスを含む噴霧器によるエアゾールスプレーの形態で都合よく送達させる。 加圧エアゾールの場合、一定量を送達させるバルブを設けることで、投与単位を決定することができる。 ラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基剤と化合物との粉末を含む、吸入器または注入器用の、例えば、ゼラチンのカプセルおよびカートリッジを処方することができる。
【0043】
注射(例えば、ボーラス注射または輸液)による非経口投与用の化合物を処方することができる。 単位投与形態(例えば、防腐剤を添加したアンプルまたは複数回投与容器)の注射用調製物を得ることができる。 組成物は、懸濁液、溶液、または油−水乳濁液、または水−油乳濁液などの形態とすることができ、懸濁剤、安定剤、および/または分散剤などを含むことができる。
【0044】
非経口用薬学的調製物として、水溶性活性化合物の水溶液がある。 さらに、活性化合物の懸濁液を、油性の注射懸濁液として適切に調製することができる。適切な親油性溶媒または賦形剤として、脂肪油または合成脂肪酸エステルがある。 水性注射懸濁液は、懸濁液の粘性を増大させる物質を含むことができる。 任意に、懸濁液はまた、適切な安定剤または化合物の溶解性を増加させて高濃度の溶液が調製可能な薬剤を含むことができる。 あるいは、本発明の組成物は、使用前に適切な賦形剤(例えば、無滅菌ピロゲン水)を構成するために粉末形態とすることができる。
【0045】
本発明の化合物を、例えば、従来の座剤基剤を含む座剤または浣腸剤などの直腸用組成物として処方することができる。 先述した調製物に加えて、貯留型調製物として化合物を処方することができる。 このような長期作用性調製物は、移植(例えば、皮下または筋肉内移植)または筋肉内注射によって投与することができる。 したがって、例えば、適切なポリマー材料または疎水性材料(例えば、許容可能な油の乳濁液として)、またはイオン交換樹脂、または、例えば、やや難溶性の塩などの溶解性の小さな誘導体と共に化合物を処方することができる。
【0046】
本発明の化合物の多くは、薬学的に適合可能な対イオンを含む塩として得ることができる。 このような薬学的に許容可能な塩基付加塩とは、遊離酸による生物学的効果および性質を保持する塩、および適切な無機または有機塩基との反応によって得られる塩である。
【0047】
特に、式(I)の化合物を、デンプンまたはラクトースなどの賦形剤を含む錠剤の形態、単独または賦形剤との混合物としてのカプセルもしくは小卵の形態、または香料または着色料を含むエリキシル剤または懸濁液の形態で経口、口内、または舌下投与することができる。 このような液体調製物を、懸濁剤などの薬学的に許容可能な添加物を使用して調製することができる。 化合物を、非経口(例えば、静脈内、筋肉内、皮下、または結腸内)で注射することもできる。 非経口投与のために、化合物を滅菌水溶液の形態で使用することが最も好ましく、このものは、血液と等張の溶液を調製するために他の物質(例えば、塩または単糖類(マンニトールまたはグルコース))を含むことができる。
【0048】
獣医学的用途において、式(I)の化合物またはその非毒性塩は、通常の動物への適用手順に従って、許容可能な調製物として適切に投与される。 獣医は、特定の動物に最も適切な投与処方および投与経路を容易に決定することができる。
【0049】
したがって、本発明のさらに他の態様によれば、薬学的に許容可能な希釈剤またはその担体と共に式(I)の化合物を含む薬学的組成物を提供する。 本発明は、薬学的に許容可能な希釈剤またはその担体と式(I)の化合物を混合する工程を含む、式(I)の化合物を含む薬学的組成物の調製法をさらに提供する。
【0050】
本発明の特定の実施形態は、薬学的に許容可能な希釈剤またはその担体と共に式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む、ヒトを含む雄動物の勃起障害または雌動物の性的興奮障害の治療または予防用の薬学的組成物を含む。
【0051】
本発明の他の重要な態様は、
(1) 以下の式、すなわち、
【0052】
【化17】
【0053】
の式を有する化合物、
(2) 容器、および
(3) 以下の式 (Ia)、すなわち、
【0054】
【化18】
【0055】
式中、R1はC1−6アルキルであり、R2は水素またはメチルであり、R3は水素または以下の式、すなわち、
【0056】
【化19】
【0057】
の式で表される化合物、およびその薬学的に許容可能な塩および溶媒化合物を開示する添付文書を含むヒト用医薬用製造物を提供することにある。
【0058】
添付文書には、一般に、以下の式、すなわち、
【0059】
【化20】
【0060】
【化21】
【0061】
【化22】
【0062】
の式で表される化合物、およびその混合物からなるグループから選択される式(Ia)の化合物が記載されている。
【0063】
この添付書類は、医師、薬剤師および患者が、製品の使用に関して詳細な説明に基づいて判断するために必要な安全性および有効性のデータと共に、医薬品の取り扱い方法を説明する。 添付書類は、一般に、医薬品の「ラベル」とする。
【0064】
本発明の製造物の一部である添付書類は、選択的PDE5インヒビターが、PDE5の阻害が所望される状態の治療に有用であることを示す。 添付書類はまた、必要に応じて、容器中に存在する1つまたは複数の単位投与形態の投与に関する説明を提供する。
【0065】
好ましい治療病態には、添付書類に記載の通り、性的不能(男性の勃起障害を含む)、および女性の性的不能、より好ましくは女性の興奮障害(FAD)が含まれる。 好ましい治療病態は、男性の勃起障害である。
【0066】
製造物を経口投与形態としても、このような形態は当業者に認識されおり、例えば、液体調製物、錠剤、カプセルおよびゲルカプセルなどの形態がある。 投与形態としては、固体の投与形態が好ましい。 薬学的に許容可能な任意の経口用賦形剤は、このような投与形態の調製に適切である。
【0067】
本発明の製造物で使用される容器は、薬学分野において周知のものである。 一般に、容器は、ブリスター包装、ホイルパケット、キャップまたは栓を有するガラス製もしくはプラスチック製ボトル、または患者または薬剤師による使用に適切なその他の物である。 好ましくは、容器は、1〜1000個の固体投与形態、好ましくは1〜500個の固体投与形態、最も好ましくは5〜30個の固体投与形態に対応するサイズである。
【0068】
製造物内に用いる化合物は、Dauganの米国特許第5,859,006号で開示され、以下の構造式、すなわち、
【0069】
【化23】
【0070】
の式で表される選択的PDE5インヒビター、すなわち、(6R−トランス)−6−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−2,3,6,7,12,12a−ヘキサヒドロ−2−メチルピラジノ[1’,2’:1,6]ピリド[3,4−b]インドール−1,4−ジオン、あるいは、(6R,12aR)− 2,3,6,7,12,12a−ヘキサヒドロ−2−メチル−6−(3,4−メチレンジオキシフェニル)ピラジノ[2’,1’:6,1] ピリド[3,4−b]インドール−1,4−ジオン)とも称される化合物である。 この選択的インヒビターを、本明細書に参考までに取り込んだ、米国特許第5,859,006号に記載のようにして錠剤に処方することができる。 これら錠剤を、ブリスターパックに充填し、本発明の製造物の実施形態を提供するために、添付書類を添付する。
【0071】
式(I)の化合物を、当該技術分野で周知の任意の適切な方法または本発明の一部を形成する以下の方法によって調製することができる。 以下の方法にあっては、R1、R2およびR3は、先の構造式(I)で定義した通りである。 特に、本明細書に参考までに取り込んだ、Dauganの米国特許第5,859,006号では、以下の構造式(IV)、すなわち、
【0072】
【化24】
【0073】
の構造式で表される化合物の調製を開示している。 構造式(I)の化合物を、トリプトファンエステルと適切なアルデヒドとの反応によって同様に調製し、所望の中間物質が得られる。 次いで、得られた中間物質を、適切なアミンとの反応によって環状化することで、構造式(I)の化合物が得られる。 この環状化反応は、Dauganの米国特許第5,859,006号で開示されている。
【0074】
構造式(I)の化合物の合成にあっては、ベンジルクロロホルムおよびトリクロロエチルクロロホルメートなどの当業者に周知の保護化合物および保護基を使用することができる。 このような保護基は、例えば、T.W. Greeneら、「有機合成における保護基」、John Wiley and Sons, Inc., NY, NY (1999)に開示されている。
【0075】
式(I)の化合物を、式(I)の他の化合物に変換することができる。 したがって、例えば、構造式(II)の化合物を、構造式(III)の化合物に変換することができる。
【0076】
式(I)の化合物を、上記の方法によって、式(IV)の適切な立体異性体由来の各立体異性体として、または式(IV)の適切なラセミ化合物由来のラセミ混合物として調製することができる。 本発明の化合物の各立体異性体は、例えば、Hypersilナフチル尿素のようなキラルカラムを用いたHPLC、あるいは立体異性体の塩の分離方法を用いて、ラセミ混合物をその構成立体異性体へ分離するための当該分野で周知の方法を用いた分割方法によって、ラセミ化合物から調製することができる。 適切な溶媒からの再結晶またはその蒸発によって、溶媒分子に会合している本発明の化合物を単離することができる。
【0077】
塩基性中心を含む式(I)の薬学的に許容可能な酸付加塩を、従来の方法に従って調製することができる。 例えば、遊離塩基の溶液を、原液または適切な溶液の適切な酸で処理して得られた塩を、反応溶媒の濾過または減圧蒸発のいずれかによって単離することができる。 薬学的に許容可能な塩基付加塩を、同様の方法によって、式(I)の化合物の溶液を適切な塩基で処理することで得られる。 両方の型の塩を、イオン交換樹脂技術を使用して形成するか、あるいは相互変換することができる。 したがって、本発明のさらなる態様によれば、式(I)の化合物または塩もしくは溶媒化合物(例えば、水和物)の調製方法が提供され、それによって、(i)塩または(ii)溶媒化合物(例えば、水和物)が形成される。
【0078】
本願実施例では、以下の略称を使用する:rt(室温)、min(分)、h(時間)、g(グラム)、mmol(ミリモル)、m.p.(融点)、eq(等価物)、L(リットル)、mL(ミリリットル)、μL(マイクロリットル)、DMSO(ジメチルスルホキシド)、CH2Cl2(ジクロロメタン)、CHCl3(クロロホルム)、CH3NH2(メチルアミン)、IPA(イソプロピルアルコール)、TFA(トリフルオロ酢酸)、EtOH(エタノール)、MeOH(メタノール)、Et3N(トリエチルアミン)、AcCl(塩化アセチル)、AcOH(酢酸)、DMF(ジメチルホルムアミド)、EtOAc(酢酸エチル)、およびTHF(テトラヒドロフラン)。
【0079】
式 (I) の化合物の一般的合成手順
以下の手順は、構造式(I)の化合物への一般的経路を例示するものである。一般的な合成経路の一例は、本明細書に参考までに取り込んだ、米国特許第5,859,006号に開示された経路に類似している。 特に、トリプトファンエステル(V)を、適切なアルデヒド、例えば、(VI)とのピクテ−シュペングラー反応に供して、β−カルボリン(VII)が得られる。 化合物(VII)のクロロアセチルクロリドでのアシル化によりN誘導化化合物(VIII)が得られ、換言すれば、所望の第一級アミン(RNH2)と反応させて、構造式(I)のジケトピペラジン化合物(IX)が得られる。
【0080】
【化25】
【0081】
【化26】
【0082】
以下に、構造式(I)の特定の化合物およびこれら構造の化合物への合成経路を例示する。
【0083】
実施例1および2の調製
以下の実施例1および2の化合物を、上記の一般的合成スキームによって調製した。 上記合成スキームでの各工程の詳細は、米国特許第5,849,006号に開示されている。
【0084】
実施例1(化合物 (II) )の調製
【0085】
【化27】
【0086】
実施例1を、構造式(V)のトリプロファンエステルおよび3,4−ジヒドロキシベンズアルデヒドから調製した。 トリプロファンエステルおよび3,4−ジヒドロキシベンズアルデヒドは、ウィスコンシン州、ミルウォーキィーのアルドリッチケミカル社から市販されている。
【0087】
3,4− ジオキシアセチルベンズアルデヒドの調製
【0088】
【化28】
【0089】
0℃の3,4−ジヒドロキシベンズアルデヒド(27.6g、0.20mol)とトリエチルアミン(72mL、0.26mol)との混合物の塩化メチレン溶液(500mL)に、塩化アセチル(37mL、0.26mol)を滴下した。 反応混合物(桃色のスラリー)を、0℃で1時間撹拌し、濾過した。 濾過ケーキを、塩化メチレン(2×20mL)で洗浄した。 次に、合わせた濾過物を、水(100mL)、ブライン(30mL)と飽和重炭酸ナトリウム(30mL)との混合物、およびブライン(100mL)で連続的に洗浄し、硫酸ナトリウムによって乾燥させた。 懸濁液を、濾過によって明澄化した。 減圧下での懸濁液の濃縮により、暗褐色のオイルが得られ、これをシリカゲルパッドに通過させた。 パッドを、1:1、ヘキサン:酢酸エチル混合物で洗浄した。 濾過物を、減圧濃縮して橙色オイルとして収率97%の所望の生成物(43.0g)が得られた。 Rf=0.78(1:1、酢酸エチル:ヘキサン)。
【0090】
【化29】
【0091】
シス −1−(3− メトキシ −4− ヒドロキシフェニル )−3− カルボメトキシ −1,2,3,4− テトラヒドロ − β − カルボリンの調製
【0092】
【化30】
【0093】
D−トリプトファンメチルエステルヒドロクロリド(DTME)(24.1g、0.095mol)と、3,4−ジオキシアセチルフェニル(42g、0.189mol)と、酢酸(473mL)との混合物を、41℃で23時間撹拌した。 次いで、第2のDTME(15g、0.059mol)を反応混合物に添加し、得られた混合物を41℃でさらに19時間撹拌した。 得られた溶液を、HPLCで分析した(5.3%DTME、2.8%アルデヒド、59.8%主産物、24.5%副産物)。 反応混合物を塩化メチレン(200mL)で希釈し、冷炭酸ナトリウム飽和水溶液(約1L)でpH7に中和した。 水相を塩化メチレン(200mL)で抽出し、合わせた有機相を飽和ブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥した。 懸濁液を濾過によって明澄化し、濾過物を減圧濃縮して泡状の黄色の固体が得られる。 2つの主産物を、カラムクロマトグラフィー(8:1塩化メチレン:酢酸エチル〜3:1塩化メチレン:酢酸エチル)で単離した。 主産物(Rf=0.50、3:1塩化メチレン:酢酸エチル)が収率48%(38g)で生成し、泡沫様の黄色固体として得られ、NOE分析(10%増強)によって所望のシス異性体であることを確認した。
【0094】
【化31】
【0095】
副産物(Rf=0.30、3:1塩化メチレン:酢酸エチル)を収率14%(11.2g)で淡黄色の固体として得られ、NOE分析(増強なし)によってトランス異性体であることを確認した。
【0096】
【化32】
【0097】
シス −1−(3,4− ジオキシアセチルフェニル )−2− クロロアセチル −3− カルボメトキシ −1,2,3,4− テトラヒドロ − β − カルボリンの調製
【0098】
【化33】
【0099】
0℃の上記のシスカルボリン(34g、0.081mol)とトリエチルアミン(14.5mL、0.105mol)との塩化メチレン(255mL)の混合溶液に、クロロアセチルクロリド(8.3mL、0.105mL)を滴下した。 混合物を、0℃で1時間撹拌した。 得られた黄色溶液を、水(100mL)、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(50mL)とブライン(50mL)との混合物で連続的に洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥させた。 懸濁液を、濾過によって明澄化した。 減圧下での懸濁液の濃縮により、収率106%で泡状の黄色固体として所望の生成物(43g)が得られ、これを生成しないで使用した。 Rf=0.73(3:1塩化メチレン:酢酸エチル)。
【0100】
実施例1(化合物 II )の調製
(6R,12aR)−6−(3,4− ジヒドロキシフェニル )−2− メチル −2,3,6,7,12,12a− ヘキサヒドロピラジノ [1’,2’:1,6]− ピリド [3,4−b] インドール −1,4− ジオン
上記クロリド(25g、0.05mol)と、メチルアミン(150mL、2.0MのTHF溶液、0.30mol)と、メタノール(250mL)との混合物を、50℃で5時間加熱した。 得られた溶液を周囲温度に冷却して、スラリーを得た。 減圧濾過後、濾過ケーキをメタノール(2×20mL)で洗浄して、白色固体を得た。 白色固体を0.5N HCl(400mL)でスラリーにして、残存メチルアミンを除去し、濾過した。 濾過ケーキを、水(300mL)およびヘキサン(3×20mL)で連続的に洗浄し、16時間真空乾燥して収率69%で生成り色の固体として実施例1(13g)が得られた。 m.p.250.5〜256.6℃。 Rf=0.69(3:1:0.5塩化メチレン:酢酸エチル:メタノール)。
【0101】
【化34】
【0102】
NOE分析(1.2%増強)によってシス異性体も確認された。
【0103】
実施例2(化合物 III )の調製
実施例1と同様に下記のように実施例2を調製した。
【0104】
酢酸バニリンの調製
0℃の塩化メチレン(500mL)に溶解したバニリン(30.4g、0.20mol)とトリエチレンアミン(36ml、0.26mol)を、塩化アセチル(18.5mL、0.26mol)に滴下した。 反応混合物(白色スラリー)を、0℃で10分間撹拌し、濾過した。 濾過ケーキを塩化メチレン(2×20mL)で洗浄した。 次に、合わせた濾過物を水(100mL)およびブライン(100mL)で連続的に洗浄し、硫酸ナトリウム(Na2SO4)にて乾燥させた。 懸濁液を、濾過によって明澄化し、濾過物を減圧下で濃縮して、黄色固体として収率100%の酢酸バニリン(39g)が得られた。 Rf=0.5(3:1、ヘキサン:酢酸エチル)。
【0105】
【化35】
【0106】
シス −1−(3− メトキシ −4− ヒドロキシフェニル )−3− カルボメトキシ −1,2,3,4− テトラヒドロ − β − カルボリンの調製
D−トリプトファンメチルエステルヒドロクロリド(DTME)(25.4g、0.10mol)と、酢酸バニリン(38.8g、0.20mol)と、酢酸(500mL)との混合物を、42℃で17時間撹拌した。 次いで、第2のDTME(21g、0.083mol)を琥珀色溶液に添加し、混合物を36℃でさらに66時間撹拌した。 得られた琥珀色溶液を、HPLCで分析した(1.0%DTME、3.9%アルデヒド、64.8%主産物、25.3%副産物)。 反応混合物を塩化メチレン(400mL)で希釈し、炭酸ナトリウム飽和水溶液でpH7に中和した。 水相を塩化メチレン(250mL)で抽出した。 合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム(150mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥した。 懸濁液を濾過によって明澄化し、濾過物を減圧濃縮して泡状の黄色の固体(90g)が得られる。 2つの主産物を、カラムクロマトグラフィー(8:1、塩化メチレン:酢酸エチル〜3:1、塩化メチレン:酢酸エチル)で単離した。 主産物(Rf=0.50、3:1、塩化メチレン:酢酸エチル)が、収率58%(46g)で淡黄色の固体として得られ、NOE分析(10%増強)によって所望のシス異性体であることを確認した。
【0107】
【化36】
【0108】
副産物(Rf=0.33、3:1塩化メチレン:酢酸エチル)が収率15%(12g)で淡黄色の固体として得られ、NOE分析(増強なし)によってトランス異性体であることを確認した。
【0109】
【化37】
【0110】
シス −1−(3− メトキシ −4− ヒドロキシフェニル )−2− クロロアセチル −3− カルボメトキシ −1,2,3,4− テトラヒドロ − β − カルボリンの調製
0℃の上記のシスカルボリン(37.5g、0.095mol)とトリエチルアミン(17.2mL、0.124mol)との塩化メチレン(300mL)混合溶液に、クロロアセチルクロリド(9.86mL、0.124mol)を滴下した。 混合物を、0℃で0.5時間撹拌した。 得られた黄色溶液を、水(100mL)、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(50mL)と飽和ブライン(100mL)で連続的に洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥させた。 懸濁液を、濾過によって明澄化し、濾過物を減圧濃縮して、収率112%で泡状の黄色固体として所望の生成物(50g)が得られ、これを精製しないで使用した。 Rf=0.72(3:1塩化メチレン:酢酸エチル)。
【0111】
実施例2(化合物 III )の調製
(6R,12aR)−6−(4− ジヒドロキシ 3− メトキシフェニル )−2− メチル −2,3,6,7,12,12a− ヘキサヒドロピラジノ [1’,2’:1,6]− ピリド [3,4−b] インドール −1,4− ジオン
粗クロリド(24g、0.051mol)と、メチルアミン(127mL、2.0MのTHF溶液、0.274mol)と、メタノール(189mL)との混合物を、50℃で5時間加熱した。 得られた溶液を周囲温度に冷却した。 減圧濾過後、メタノール(2×20mL)で洗浄して、収率89%で灰色がかった白色固体として実施例2(13g)が得られた。
【0112】
m.p.288.2〜292.2℃。 Rf=0.49(3:1:0.2塩化メチレン:酢酸エチル:メタノール)。
【0113】
【化38】
【0114】
本発明の化合物は、経口投与用の錠剤に処方することができる。 例えば、式(I)の化合物を、本明細書に参考までに取り込んだWO 96/38131に記載の共沈法によって高分子担体と共に分散させることができる。 共沈分散物を、賦形剤とブレンドし、錠剤に打錠し、任意選択的にフィルムでコートすることができる。
【0115】
構造式(I)の化合物を、PDE5を阻害する能力について試験した。 化合物のPDE5活性を阻害する能力を、化合物のIC50値(すなわち、酵素活性の50%阻害に必要なインンヒビターの濃度)と比較する。 組換えヒトPDE5を使用して、構造式(I)の化合物のIC50値を決定した。
【0116】
本発明の化合物は、一般には、組換えヒトPDE5に対するIC50が、約50μM未満、好ましくは約25μM未満、より好ましくは約15μMである。 本発明の化合物は、一般には、組換えヒトPDE5に対するIC50が、約1μM未満、通常は約0.05μM未満である。 本発明の利点を完全に達成するための本発明のPDE5インヒビターのIC50は、約0.1nM〜約15μMである。
【0117】
組換えヒトPDEの産生およびIC50を、当該技術分野で周知の方法によって決定することができる。 その方法を、以下のように例示する。
【0118】
ヒトPDEの発現
Saccharomyces cerevisiae (酵母)での発現
酵母ADH2プロモーターおよびターミネーター配列を組み込んだ、Price et al., Methods in Enzymology, 185, pp. 308−318 (1990)に記載の骨格ADH2プラスミド由来の酵母形質転換ベクターを使用し、Saccharomyces cerevisiae宿主が、ヴァージニア州、マナサスに所在のアメリカン タイプ カルチャー コレクションに、1998年8月31日に、受託番号ATCC 74465で寄託されたプロテアーゼ欠損BJ2−54株である以外は、本明細書に参考までに取り込んだ米国特許第5,702,936号の実施例7に記載の方法と同様にして、ヒトPDE1B、PDE2、PDE4A、PDE4B、PDE4C、PDE4D、PDE5およびPDE7の組換え産生を行った。 形質転換宿主細胞を、微量元素およびビタミンを含む2×SC−ロイシン培地、pH 6.2、で増殖させた。24時間後、YEP培地含有グリセロールを、最終濃度2×YET/3%グリセロールに添加した。 約24時間後、細胞を回収し、洗浄し、−70℃で保存した。
【0119】
ヒトホスホジエステラーゼ調製物
ホスホジエステラーゼ活性の決定
調製物のホスホジエステラーゼ活性を、以下のように決定した。 活性炭分離技術を使用するPDEアッセイを、実質的にLoughney et al(1996)に記載されたようにして行った。 このアッセイによれば、PDE活性は、存在するPDE活性の量に比例して、[32P]cAMPまたは[32P]cGMPを、対応する[32P]5’−AMPまたは[32P]5’−GMPに変換する。 [32P]5’−AMPまたは[32P]5’−GMPは、ヘビ毒5’−ヌクレオチダーゼの作用によって遊離の[32P]リン酸および非標識アデノシンまたはグアノシンに定量的に変換された。 したがって、遊離した[32P]リン酸の量は、酵素活性に比例する。 40mM Tris HCl(pH 8.0)、1μM ZnSO4、5mM MgCl2、および0.1mg/mLウシ血清アルブミン(BSA)(の最終濃度)を含む100μL反応混合物中で、30℃にて、アッセイを行った。 基質の30%未満を総加水分解する量のPDE酵素が存在した(連続アッセイ条件)。 基質(1mM [32P]cAMPまたはcGMP)の添加によってアッセイを開始し、そして、混合物を12分間インキュベートした。 75μgのハブ毒液を添加し、3分間インキュベートし続けた(合計15分間)。 200μLの活性化活性炭(25mg/mLの0.1M NaH2PO4懸濁液、pH4)を添加して、反応を停止した。 活性炭を沈殿させるために遠心分離(750×gで3分間)した後、上清のサンプルを、シンチレーションカウンターでの放射能測定に供し、PDE活性を計算した。
【0120】
S. cerevisiae 由来の PDE 5の精製
同量の溶解緩衝液(25mM Tris HCl、pH8、5mM MgCl2、0.25mM DTT、1mMベンズアミジン、および10μM ZnSO4)を使用して、細胞ペレットを氷上で解凍した。 20,000psiの窒素を使用して、Microfluidizer(登録商標)(Microfluidics Corp.)にて細胞を溶解した。 溶解物を遠心分離し、0.45μmの使い捨てフィルターで濾過した。 濾過物を、Q SEPHAROSE(登録商標)Fast−Flow(Pharmacia)の150mLのカラムに供した。 カラムを、1.5倍体積の緩衝液A(20mM ビス−トリス プロパン(pH6.8)、1mM MgCl2、0.25mM DTT、10μM ZnSO4)で洗浄し、125mM NaClを含む緩衝液Aの段階的勾配での溶出後、125〜1000mM NaClを含む緩衝液Aの直線勾配で溶出した。 直線勾配からの活性画分を、緩衝液B(20mM ビス−トリス プロパン(pH6.8)、1mM MgCl2、0.25mM DTT、10μM ZnSO4、および250mM KCl)を含む180mLハイドロキシアパタイトカラムに供した。 充填後、2倍体積の緩衝液Bでカラムを洗浄し、0〜125mMリン酸カリウムの直線勾配の緩衝液Bで溶出した。 活性画分をプールし、60%硫酸アンモニウムで沈殿させ、緩衝液C(20mMビス−トリス プロパン(pH6.8)、125mM NaCl、0.5mM DTT、および10μM ZnSO4)中で再懸濁した。 プールを、140mLのSEPHACRYL(登録商標)S−300HRカラムに供し、緩衝液Cで溶出した。 活性画分を50%グリセロールで希釈し、−20℃で保存した。
【0121】
SDS−PAGEによって決定した得られた調製物の純度は、約85%であった。 これらの調製物の比活性は、1mgタンパク質あたり1分間あたりに加水分解された約3μmol cGMPであった。
【0122】
c GMP−PDE に対する阻害効果
本発明のcGMP−PDE活性を、Wells et al., Biochem. Biophys. Acta, 384, 430 (1975)を使用して測定した。 反応培地は、50mM Tris−HCl、pH7.5、5mM 酢酸マグネシウム、250μg/ml 5’−ヌクレオチダーゼ、1mM EGTAおよび0.15μM 8−[H3]−cGMPを含んでいた。 特に断りのない限り、酵素として、ヒト組換えPDE5(ワシントン州、ボウゼルのICOS社)を使用した。
【0123】
本発明の化合物は、アッセイにて最終的に2%残存したDMSOに溶解した。 インキュベーション時間は30分間であり、その間の総基質変換は30%を超えなかった。
【0124】
一般に、10nM〜10μMの範囲の濃度を用いて、濃度−反応曲線から、試験した化合物のIC50値を決定した。 標準的な方法を用いた他のPDE酵素に対する試験結果は、本発明の化合物が、cGMP特異的PDE酵素に対して選択的であることを示した。
【0125】
生物学的データ
本発明の化合物のIC50値は、一般に、500nM未満、通常は250nM未満の値を示すことが認められた。 本発明の代表的な化合物についてのインビトロ試験データを、以下の表に示す。
【0126】
【表1】
【0127】
本発明の趣旨および範囲を逸脱せずに、上記した本発明に無数の修正および変更が加えられることは自明であるので、添付の特許請求の範囲の欄に記載の限定のみが課されるべきである。
【0001】
本発明は、以下の式(I)、すなわち、
【0002】
【化11】
【0003】
式中、R1はC1−6アルキルであり、R2は水素またはメチルである式を有する化合物、およびその薬学的に許容可能な塩および溶媒化合物(例えば、水和物)を提供する。
【0004】
また、本発明は、添付文書、容器、および以下の式、すなわち、
【0005】
【化12】
【0006】
の式を有する投与形態の化合物を含み、かつ当該、添付文書が、以下の式(Ia)、すなわち、
【0007】
【化13】
【0008】
式中、R1はC1−6アルキルであり、R2は水素またはメチルであり、R3は水素または以下の式、すなわち、
【0009】
【化14】
【0010】
の式の化合物、ならびにその薬学的に許容可能な塩および溶媒化合物を開示しているヒト用医薬用製造物を提供する。
【0011】
本明細書で使用する、「アルキル」の語は、表示した数の炭素原子を含む直鎖および分枝鎖炭化水素基であって、一般的には、メチル基、エチル基、ならびに直鎖および分枝鎖プロピル基およびブチル基が含まれる。 「アルキル」の語には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、およびシクロペンチルとして定義される「シクロアルキル」が含まれる。
【0012】
「容器」の語は、医薬品の保存、輸送、調剤、および/または取扱いに適切な任意の容器およびその密閉手段を意味する。
【0013】
「添付書類」の語は、製品に添付された情報、つまり、製品の取扱い方法の説明、医師、薬剤師、および患者が製品の使用に関して詳細な説明に基づいて判断するために必要な安全性および有効性のデータが盛り込まれた情報を意味する。添付書類は、一般に、医薬品用「ラベル」の形態とする。
【0014】
本発明による特定の化合物は、以下の構造(II)および(III)を有する。
【0015】
【化15】
【0016】
【化16】
【0017】
式(I)の化合物は、1つまたは複数の不斉中心を有するので、立体異性体として存在し得る。 本発明には、式(I)の化合物の混合物および独立した個別の立体異性体が含まれる。 式(I)の化合物はまた、互変異性型で存在することができ、本発明には、互変異性型の混合物および独立した個別の互変異性型が含まれる。
【0018】
式(I)の化合物の薬学的に許容可能な塩は、薬学的に許容可能な酸を使用して形成された酸付加塩であり得る。 適切な塩の例として、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、酢酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、グルコン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、およびp−トルエンスルホン酸塩が含まれるが、これらに限定されない。 式(I)の化合物はまた、塩基に対して薬学的に許容可能な金属塩、特にアルカリ金属塩およびアルカリ度類金属塩を提供することができる。 その例として、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、およびカルシウム塩がある。
【0019】
本発明の化合物は、cGMP特異的PDE5の強力かつ選択的なインヒビターである。 したがって、式(I)の化合物は、治療用、詳細にはPDE5の選択的阻害が有利であると考えられる種々の病態の治療について関心が寄せられている。
【0020】
ホスホジエステラーゼ(PDE)は、環状ヌクレオチド(環状アデノシン一リン酸(cAMP)および環状グアノシン一リン酸(cGMP))の加水分解を触媒する。 PDEは、少なくとも7つのイソ酵素に分類されており、多数の組織中に存在する(J.A. Beavo, Physiol. Rev., 75, p.725 (1995))。
【0021】
PDE5阻害は、特に魅力的な標的である。 PDE5の強力かつ選択的な阻害により、血管拡張、弛緩、および利尿作用が得られ、この作用の全ては種々の疾患状態の治療に有利である。 この分野の研究によって、cGMPの基本構造に基づいたいくつかのインヒビターのクラスが得られている(E. Sybertz et al., Expert. Opin. Ther. Pat., 7, p.631 (1997))。
【0022】
したがって、PDE5インヒビターの生化学的、生理学的および臨床的効果は、平滑筋、腎臓、止血、炎症および/または内分泌腺機能の調整が望ましい種々の疾患状態にて、その有用性が示唆されている。 したがって、式(I)の化合物は、多数の障害(安定、不安定、および異型(プリンズメタル)狭心症、高血圧症、肺高血圧症、慢性閉塞性肺疾患、悪性高血圧症、褐色細胞腫、鬱血性心不全、急性呼吸促迫症候群、急性および慢性腎不全、アテローム性動脈硬化症、血管開通性減退(例えば、経皮的経管的冠状動脈形成術後疾患、頸動脈血管形成疾患またはバイパス手術後移植片狭窄)、末梢血管疾患、レーノー病などの血管障害、血小板血症、炎症性疾患、心筋梗塞、脳卒中、気管支炎、慢性喘息、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、骨粗鬆症、早産、良性前立腺肥大、消化性潰瘍、雄の勃起障害、雌の性的興奮障害、および腸運動性障害によって特徴付けられる疾患(例えば、過敏性腸症候群)を含む障害)の治療に有用である。
【0023】
特に重要な用途は、不能症の1つの形態であり、一般的な医学上の問題である男性の勃起障害治療がこれに該当する。 不能症は、男性の性交力の欠如と定義することができ、陰茎の勃起もしくは射精またはその両方の不能を含み得る。 勃起障害の発症率は加齢につれて増加し、40歳を超える男性の約50%がある程度の勃起障害を発症している。
【0024】
これに加えてさらに重要な用途は、女性の性的興奮障害とも呼ばれる女性の興奮障害の治療である。 女性の興奮障害は、性的活動の完了までの性的興奮の適切な潤滑/隆起反応の達成または維持の再発性の不能と定義する。 興奮反応は、骨盤、膣潤滑、ならびに外性器の拡大および隆起からなる。
【0025】
したがって、式(I)の化合物は、男性の勃起障害および女性の性的興奮障害の治療に有用であると想定される。 したがって、本発明は、ヒトを含む雄動物での勃起障害および雌動物での性的興奮障害の治療または予防用の薬物を製造するための、式(I)の化合物、その薬学的に許容可能な塩、またはその構成要素を含む薬学的組成物の使用に関する。
【0026】
「治療」の語には、治療される状態または症状の進行または重症度を防止、軽減、停止、または逆転が含まれる。 したがって、「治療」の語には、必要に応じて、医学的治療および/または予防のための投与が含まれる。
【0027】
「式(I)の化合物」またはその生理学的に許容可能な塩もしくは溶媒化合物を、そのままで、またはいずれかの構成要素を含む薬学的組成物として投与できることは理解できよう。
【0028】
本発明の化合物が、主にヒトの性的不能(男性の勃起障害および女性の性的興奮障害)の治療での用途が想定されるにもかかわらず、これらを他の疾患の治療に使用することもできる。
【0029】
したがって、本発明のさらなる態様では、安定、不安定、および異型(プリンズメタル)狭心症、高血圧症、肺高血圧症、慢性閉塞性肺疾患、鬱血性心不全、急性呼吸促迫症候群、急性および慢性腎不全、アテローム性動脈硬化症、血管疎通の減少病態(例えば、PTCA後またはバイパス手術後移植片狭窄)、末梢血管疾患、レーノー病などの血管障害、血小板血症、炎症性疾患、心筋梗塞の予防、脳卒中の予防、脳卒中、気管支炎、慢性喘息、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、骨粗鬆症、早産、良性前立腺肥大、雄および雌の勃起障害、および腸運動性障害によって特徴付けられる疾患(例えば、IBS))の治療に使用するための式(I)の化合物が提供される。
【0030】
本発明の別の態様によれば、上記の病態および障害の治療用薬物の製造のための式(I)の化合物の使用が提供される。
【0031】
さらに他の態様では、本発明は、治療有効量の式(I)の化合物を生体に投与する工程を含む、上記病態および障害を患ったヒトまたは非ヒト動物の治療方法を提供する。
【0032】
本発明の化合物を、任意の適切な経路(例えば、経口、口内、吸入、舌下、直腸、経膣、経尿道、鼻腔、局所、経皮、すなわち、経表皮)、または(静脈内、筋肉内、皮下、および冠動脈内を含む)非経口投与)で投与することができる。ニードルもしくはシリンジまたは高圧技術(POWDERJECT(商標)など)を使用して、非経口投与を行うことができる。
【0033】
本発明の化合物の経口投与が、好ましい経路である。 経口投与は最も好都合であり、他の投与経路に関連する欠点が回避される。 嚥下障害または経口投与後の薬物吸収障害患者については、薬物を非経口(例えば、舌下または口内)で投与することができる。
【0034】
本発明での使用に好適な化合物および薬学的組成物には、有効量の有効成分を投与してその意図する目的が達成されるものが含まれる。 より詳細には、「治療有効量」は、治療を受ける被験体の発症の予防または既存の症状の緩和に有効な量を意味する。 有効量の決定は、特に本明細書中に記載の詳細な開示に照らして、当業者が十分に実施可能な範囲内である。 「治療有効量」は、所望の効果が得られる化合物の量をいう。 このような化合物の毒性および治療有効性を、細胞培養物または実験動物における標準的な薬学的方法によって同定することができる(例えば、LD50(50%の集団の致死量)およびED50(50%の集団における治療有効量))。 毒性と治療効果との間の用量が治療指標であり、LD50とED50との間の比で示される。 高い治療指数を示す化合物が、好ましい。 このようなデータから得た情報を、ヒトでの投与範囲を決定するために用いることができる。このような化合物の投与量は、好ましくは、ED50を含むが毒性がほとんど無いか全く無い循環濃度の範囲内とする。 投与量は、この範囲内で変化するが、使用した投与形態および使用した投与経路に依存する。
【0035】
正確な処方、投与経路および投与量を、患者の状態に照らして各医師が選択することができる。 投与量および投与間隔を、治療効果の維持に十分な血漿中の活性レベルが得られるよう、個別に調整することができる。
【0036】
組成物の投与量は、治療を受ける被験体、被験体の体重、苦痛の重症度、投与様式、および処方する医師の判断に依存する。
【0037】
詳細には、上掲の病態および障害の治療および予防のためのヒトへの投与のために、式(I)の化合物の経口投与量は、一般に、平均的な成人患者(70kg)では、1日あたり約0.5〜約1000mgである。 したがって、一般的な成人患者のために、各錠剤または各カプセルは、薬学的に許容可能な賦形剤または担体中に0.2〜500mgの活性化合物を含み、単回または複数回用量で、1日当たり1回または数回投与する。 静脈内、口内または舌下投与のための投与量は、典型的には、1回の用量当たり0.1〜500mgが必要である。 実際には、医師が各個体に最も適切な実際の投与処方を決定し、これは、年齢、体重、および患者が示す特定の反応によって変化する。 上記の投与量は、平均的な場合の例であるが、場合によってはより高い投与量またはより低い投与量とすることが適切であり、このことは、本発明の範囲内である。
【0038】
式(I)の化合物を、それ単独で、ヒトに投与することができるが、一般的には、意図する投与経路および標準的な薬学的慣例に関して選択した薬学的担体との混合物として投与される。 したがって、本発明で使用される薬学的組成物を、式(I)の化合物を薬学的に使用可能な調製物へ容易に加工ならしめる賦形剤および助剤を含む1つまたは複数の生理学的に受容可能な担体を用いた従来の方法で処方することができる。
【0039】
これらの薬学的組成物を、従来の方法(例えば、従来の混合、溶解、顆粒化、糖化、糊状化、乳化、カプセル化、閉じ込み、または凍結乾燥処理)で製造することができる。 適切な処方は、選択した投与経路に左右される。 治療有効量の本発明の化合物を経口投与する場合、一般的には、組成物は、錠剤、カプセル、粉剤、溶液またはエリキシルの形態とする。 錠剤形態で投与する場合、組成物は、ゼラチンまたはアジュバントなどの固形担体をさらに含む。 錠剤、カプセルおよび粉剤は、約5%〜約95%の本発明の化合物、好ましくは約25%〜約90%の本発明の化合物を含む。 液体形態で投与する場合、水、鉱油、動物または植物起源の油などの液体担体を添加することができる。 液体形態の組成物は、生理食塩水、デキストロース、または他の糖類溶液またはグリコールをさらに含むことができる。 液体形態で投与する場合、組成物は、約0.5重量%〜約90重量%の本発明の化合物、好ましくは約1重量%〜約50重量%の本発明の化合物を含む。
【0040】
治療有効量の本発明の化合物を、静脈内、皮膚、または皮下注射によって投与する場合、組成物は発熱物質を含まない非経口投与で許容可能な水溶液の形態とする。 pH、等張性、安定性などを十分考慮したこのような非経口投与で許容可能な水溶液の調製物は、当該技術分野で周知の範囲内のものである。 静脈内、皮膚または皮下注射に好ましい組成物は、本発明の化合物に加えて、等張性賦形剤を含む。
【0041】
経口投与のために、化合物を、式(I)の化合物と当該分野で周知の薬学的に許容可能な担体とを組み合わせて容易に処方することができる。 このような担体によって、本発明の化合物を、治療を受ける患者のための経口摂取用の錠剤、丸剤、糖剤、カプセル、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液などの形態に調製することができる。 式(I)の化合物への固形賦形剤の添加、任意選択的に得られた混合物の粉砕、および、所望であれば、適切な助剤添加後の顆粒混合物の処理によって、経口用の薬学的調製物を得ることができる。 適切な賦形剤として、例えば、充填剤およびセルロース調製物がある。 所望であれば、崩壊剤を添加することもできる。
【0042】
吸入投与のために、本発明の化合物を、加圧パックまたは適切な高圧ガスを含む噴霧器によるエアゾールスプレーの形態で都合よく送達させる。 加圧エアゾールの場合、一定量を送達させるバルブを設けることで、投与単位を決定することができる。 ラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基剤と化合物との粉末を含む、吸入器または注入器用の、例えば、ゼラチンのカプセルおよびカートリッジを処方することができる。
【0043】
注射(例えば、ボーラス注射または輸液)による非経口投与用の化合物を処方することができる。 単位投与形態(例えば、防腐剤を添加したアンプルまたは複数回投与容器)の注射用調製物を得ることができる。 組成物は、懸濁液、溶液、または油−水乳濁液、または水−油乳濁液などの形態とすることができ、懸濁剤、安定剤、および/または分散剤などを含むことができる。
【0044】
非経口用薬学的調製物として、水溶性活性化合物の水溶液がある。 さらに、活性化合物の懸濁液を、油性の注射懸濁液として適切に調製することができる。適切な親油性溶媒または賦形剤として、脂肪油または合成脂肪酸エステルがある。 水性注射懸濁液は、懸濁液の粘性を増大させる物質を含むことができる。 任意に、懸濁液はまた、適切な安定剤または化合物の溶解性を増加させて高濃度の溶液が調製可能な薬剤を含むことができる。 あるいは、本発明の組成物は、使用前に適切な賦形剤(例えば、無滅菌ピロゲン水)を構成するために粉末形態とすることができる。
【0045】
本発明の化合物を、例えば、従来の座剤基剤を含む座剤または浣腸剤などの直腸用組成物として処方することができる。 先述した調製物に加えて、貯留型調製物として化合物を処方することができる。 このような長期作用性調製物は、移植(例えば、皮下または筋肉内移植)または筋肉内注射によって投与することができる。 したがって、例えば、適切なポリマー材料または疎水性材料(例えば、許容可能な油の乳濁液として)、またはイオン交換樹脂、または、例えば、やや難溶性の塩などの溶解性の小さな誘導体と共に化合物を処方することができる。
【0046】
本発明の化合物の多くは、薬学的に適合可能な対イオンを含む塩として得ることができる。 このような薬学的に許容可能な塩基付加塩とは、遊離酸による生物学的効果および性質を保持する塩、および適切な無機または有機塩基との反応によって得られる塩である。
【0047】
特に、式(I)の化合物を、デンプンまたはラクトースなどの賦形剤を含む錠剤の形態、単独または賦形剤との混合物としてのカプセルもしくは小卵の形態、または香料または着色料を含むエリキシル剤または懸濁液の形態で経口、口内、または舌下投与することができる。 このような液体調製物を、懸濁剤などの薬学的に許容可能な添加物を使用して調製することができる。 化合物を、非経口(例えば、静脈内、筋肉内、皮下、または結腸内)で注射することもできる。 非経口投与のために、化合物を滅菌水溶液の形態で使用することが最も好ましく、このものは、血液と等張の溶液を調製するために他の物質(例えば、塩または単糖類(マンニトールまたはグルコース))を含むことができる。
【0048】
獣医学的用途において、式(I)の化合物またはその非毒性塩は、通常の動物への適用手順に従って、許容可能な調製物として適切に投与される。 獣医は、特定の動物に最も適切な投与処方および投与経路を容易に決定することができる。
【0049】
したがって、本発明のさらに他の態様によれば、薬学的に許容可能な希釈剤またはその担体と共に式(I)の化合物を含む薬学的組成物を提供する。 本発明は、薬学的に許容可能な希釈剤またはその担体と式(I)の化合物を混合する工程を含む、式(I)の化合物を含む薬学的組成物の調製法をさらに提供する。
【0050】
本発明の特定の実施形態は、薬学的に許容可能な希釈剤またはその担体と共に式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む、ヒトを含む雄動物の勃起障害または雌動物の性的興奮障害の治療または予防用の薬学的組成物を含む。
【0051】
本発明の他の重要な態様は、
(1) 以下の式、すなわち、
【0052】
【化17】
【0053】
の式を有する化合物、
(2) 容器、および
(3) 以下の式 (Ia)、すなわち、
【0054】
【化18】
【0055】
式中、R1はC1−6アルキルであり、R2は水素またはメチルであり、R3は水素または以下の式、すなわち、
【0056】
【化19】
【0057】
の式で表される化合物、およびその薬学的に許容可能な塩および溶媒化合物を開示する添付文書を含むヒト用医薬用製造物を提供することにある。
【0058】
添付文書には、一般に、以下の式、すなわち、
【0059】
【化20】
【0060】
【化21】
【0061】
【化22】
【0062】
の式で表される化合物、およびその混合物からなるグループから選択される式(Ia)の化合物が記載されている。
【0063】
この添付書類は、医師、薬剤師および患者が、製品の使用に関して詳細な説明に基づいて判断するために必要な安全性および有効性のデータと共に、医薬品の取り扱い方法を説明する。 添付書類は、一般に、医薬品の「ラベル」とする。
【0064】
本発明の製造物の一部である添付書類は、選択的PDE5インヒビターが、PDE5の阻害が所望される状態の治療に有用であることを示す。 添付書類はまた、必要に応じて、容器中に存在する1つまたは複数の単位投与形態の投与に関する説明を提供する。
【0065】
好ましい治療病態には、添付書類に記載の通り、性的不能(男性の勃起障害を含む)、および女性の性的不能、より好ましくは女性の興奮障害(FAD)が含まれる。 好ましい治療病態は、男性の勃起障害である。
【0066】
製造物を経口投与形態としても、このような形態は当業者に認識されおり、例えば、液体調製物、錠剤、カプセルおよびゲルカプセルなどの形態がある。 投与形態としては、固体の投与形態が好ましい。 薬学的に許容可能な任意の経口用賦形剤は、このような投与形態の調製に適切である。
【0067】
本発明の製造物で使用される容器は、薬学分野において周知のものである。 一般に、容器は、ブリスター包装、ホイルパケット、キャップまたは栓を有するガラス製もしくはプラスチック製ボトル、または患者または薬剤師による使用に適切なその他の物である。 好ましくは、容器は、1〜1000個の固体投与形態、好ましくは1〜500個の固体投与形態、最も好ましくは5〜30個の固体投与形態に対応するサイズである。
【0068】
製造物内に用いる化合物は、Dauganの米国特許第5,859,006号で開示され、以下の構造式、すなわち、
【0069】
【化23】
【0070】
の式で表される選択的PDE5インヒビター、すなわち、(6R−トランス)−6−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−2,3,6,7,12,12a−ヘキサヒドロ−2−メチルピラジノ[1’,2’:1,6]ピリド[3,4−b]インドール−1,4−ジオン、あるいは、(6R,12aR)− 2,3,6,7,12,12a−ヘキサヒドロ−2−メチル−6−(3,4−メチレンジオキシフェニル)ピラジノ[2’,1’:6,1] ピリド[3,4−b]インドール−1,4−ジオン)とも称される化合物である。 この選択的インヒビターを、本明細書に参考までに取り込んだ、米国特許第5,859,006号に記載のようにして錠剤に処方することができる。 これら錠剤を、ブリスターパックに充填し、本発明の製造物の実施形態を提供するために、添付書類を添付する。
【0071】
式(I)の化合物を、当該技術分野で周知の任意の適切な方法または本発明の一部を形成する以下の方法によって調製することができる。 以下の方法にあっては、R1、R2およびR3は、先の構造式(I)で定義した通りである。 特に、本明細書に参考までに取り込んだ、Dauganの米国特許第5,859,006号では、以下の構造式(IV)、すなわち、
【0072】
【化24】
【0073】
の構造式で表される化合物の調製を開示している。 構造式(I)の化合物を、トリプトファンエステルと適切なアルデヒドとの反応によって同様に調製し、所望の中間物質が得られる。 次いで、得られた中間物質を、適切なアミンとの反応によって環状化することで、構造式(I)の化合物が得られる。 この環状化反応は、Dauganの米国特許第5,859,006号で開示されている。
【0074】
構造式(I)の化合物の合成にあっては、ベンジルクロロホルムおよびトリクロロエチルクロロホルメートなどの当業者に周知の保護化合物および保護基を使用することができる。 このような保護基は、例えば、T.W. Greeneら、「有機合成における保護基」、John Wiley and Sons, Inc., NY, NY (1999)に開示されている。
【0075】
式(I)の化合物を、式(I)の他の化合物に変換することができる。 したがって、例えば、構造式(II)の化合物を、構造式(III)の化合物に変換することができる。
【0076】
式(I)の化合物を、上記の方法によって、式(IV)の適切な立体異性体由来の各立体異性体として、または式(IV)の適切なラセミ化合物由来のラセミ混合物として調製することができる。 本発明の化合物の各立体異性体は、例えば、Hypersilナフチル尿素のようなキラルカラムを用いたHPLC、あるいは立体異性体の塩の分離方法を用いて、ラセミ混合物をその構成立体異性体へ分離するための当該分野で周知の方法を用いた分割方法によって、ラセミ化合物から調製することができる。 適切な溶媒からの再結晶またはその蒸発によって、溶媒分子に会合している本発明の化合物を単離することができる。
【0077】
塩基性中心を含む式(I)の薬学的に許容可能な酸付加塩を、従来の方法に従って調製することができる。 例えば、遊離塩基の溶液を、原液または適切な溶液の適切な酸で処理して得られた塩を、反応溶媒の濾過または減圧蒸発のいずれかによって単離することができる。 薬学的に許容可能な塩基付加塩を、同様の方法によって、式(I)の化合物の溶液を適切な塩基で処理することで得られる。 両方の型の塩を、イオン交換樹脂技術を使用して形成するか、あるいは相互変換することができる。 したがって、本発明のさらなる態様によれば、式(I)の化合物または塩もしくは溶媒化合物(例えば、水和物)の調製方法が提供され、それによって、(i)塩または(ii)溶媒化合物(例えば、水和物)が形成される。
【0078】
本願実施例では、以下の略称を使用する:rt(室温)、min(分)、h(時間)、g(グラム)、mmol(ミリモル)、m.p.(融点)、eq(等価物)、L(リットル)、mL(ミリリットル)、μL(マイクロリットル)、DMSO(ジメチルスルホキシド)、CH2Cl2(ジクロロメタン)、CHCl3(クロロホルム)、CH3NH2(メチルアミン)、IPA(イソプロピルアルコール)、TFA(トリフルオロ酢酸)、EtOH(エタノール)、MeOH(メタノール)、Et3N(トリエチルアミン)、AcCl(塩化アセチル)、AcOH(酢酸)、DMF(ジメチルホルムアミド)、EtOAc(酢酸エチル)、およびTHF(テトラヒドロフラン)。
【0079】
式 (I) の化合物の一般的合成手順
以下の手順は、構造式(I)の化合物への一般的経路を例示するものである。一般的な合成経路の一例は、本明細書に参考までに取り込んだ、米国特許第5,859,006号に開示された経路に類似している。 特に、トリプトファンエステル(V)を、適切なアルデヒド、例えば、(VI)とのピクテ−シュペングラー反応に供して、β−カルボリン(VII)が得られる。 化合物(VII)のクロロアセチルクロリドでのアシル化によりN誘導化化合物(VIII)が得られ、換言すれば、所望の第一級アミン(RNH2)と反応させて、構造式(I)のジケトピペラジン化合物(IX)が得られる。
【0080】
【化25】
【0081】
【化26】
【0082】
以下に、構造式(I)の特定の化合物およびこれら構造の化合物への合成経路を例示する。
【0083】
実施例1および2の調製
以下の実施例1および2の化合物を、上記の一般的合成スキームによって調製した。 上記合成スキームでの各工程の詳細は、米国特許第5,849,006号に開示されている。
【0084】
実施例1(化合物 (II) )の調製
【0085】
【化27】
【0086】
実施例1を、構造式(V)のトリプロファンエステルおよび3,4−ジヒドロキシベンズアルデヒドから調製した。 トリプロファンエステルおよび3,4−ジヒドロキシベンズアルデヒドは、ウィスコンシン州、ミルウォーキィーのアルドリッチケミカル社から市販されている。
【0087】
3,4− ジオキシアセチルベンズアルデヒドの調製
【0088】
【化28】
【0089】
0℃の3,4−ジヒドロキシベンズアルデヒド(27.6g、0.20mol)とトリエチルアミン(72mL、0.26mol)との混合物の塩化メチレン溶液(500mL)に、塩化アセチル(37mL、0.26mol)を滴下した。 反応混合物(桃色のスラリー)を、0℃で1時間撹拌し、濾過した。 濾過ケーキを、塩化メチレン(2×20mL)で洗浄した。 次に、合わせた濾過物を、水(100mL)、ブライン(30mL)と飽和重炭酸ナトリウム(30mL)との混合物、およびブライン(100mL)で連続的に洗浄し、硫酸ナトリウムによって乾燥させた。 懸濁液を、濾過によって明澄化した。 減圧下での懸濁液の濃縮により、暗褐色のオイルが得られ、これをシリカゲルパッドに通過させた。 パッドを、1:1、ヘキサン:酢酸エチル混合物で洗浄した。 濾過物を、減圧濃縮して橙色オイルとして収率97%の所望の生成物(43.0g)が得られた。 Rf=0.78(1:1、酢酸エチル:ヘキサン)。
【0090】
【化29】
【0091】
シス −1−(3− メトキシ −4− ヒドロキシフェニル )−3− カルボメトキシ −1,2,3,4− テトラヒドロ − β − カルボリンの調製
【0092】
【化30】
【0093】
D−トリプトファンメチルエステルヒドロクロリド(DTME)(24.1g、0.095mol)と、3,4−ジオキシアセチルフェニル(42g、0.189mol)と、酢酸(473mL)との混合物を、41℃で23時間撹拌した。 次いで、第2のDTME(15g、0.059mol)を反応混合物に添加し、得られた混合物を41℃でさらに19時間撹拌した。 得られた溶液を、HPLCで分析した(5.3%DTME、2.8%アルデヒド、59.8%主産物、24.5%副産物)。 反応混合物を塩化メチレン(200mL)で希釈し、冷炭酸ナトリウム飽和水溶液(約1L)でpH7に中和した。 水相を塩化メチレン(200mL)で抽出し、合わせた有機相を飽和ブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥した。 懸濁液を濾過によって明澄化し、濾過物を減圧濃縮して泡状の黄色の固体が得られる。 2つの主産物を、カラムクロマトグラフィー(8:1塩化メチレン:酢酸エチル〜3:1塩化メチレン:酢酸エチル)で単離した。 主産物(Rf=0.50、3:1塩化メチレン:酢酸エチル)が収率48%(38g)で生成し、泡沫様の黄色固体として得られ、NOE分析(10%増強)によって所望のシス異性体であることを確認した。
【0094】
【化31】
【0095】
副産物(Rf=0.30、3:1塩化メチレン:酢酸エチル)を収率14%(11.2g)で淡黄色の固体として得られ、NOE分析(増強なし)によってトランス異性体であることを確認した。
【0096】
【化32】
【0097】
シス −1−(3,4− ジオキシアセチルフェニル )−2− クロロアセチル −3− カルボメトキシ −1,2,3,4− テトラヒドロ − β − カルボリンの調製
【0098】
【化33】
【0099】
0℃の上記のシスカルボリン(34g、0.081mol)とトリエチルアミン(14.5mL、0.105mol)との塩化メチレン(255mL)の混合溶液に、クロロアセチルクロリド(8.3mL、0.105mL)を滴下した。 混合物を、0℃で1時間撹拌した。 得られた黄色溶液を、水(100mL)、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(50mL)とブライン(50mL)との混合物で連続的に洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥させた。 懸濁液を、濾過によって明澄化した。 減圧下での懸濁液の濃縮により、収率106%で泡状の黄色固体として所望の生成物(43g)が得られ、これを生成しないで使用した。 Rf=0.73(3:1塩化メチレン:酢酸エチル)。
【0100】
実施例1(化合物 II )の調製
(6R,12aR)−6−(3,4− ジヒドロキシフェニル )−2− メチル −2,3,6,7,12,12a− ヘキサヒドロピラジノ [1’,2’:1,6]− ピリド [3,4−b] インドール −1,4− ジオン
上記クロリド(25g、0.05mol)と、メチルアミン(150mL、2.0MのTHF溶液、0.30mol)と、メタノール(250mL)との混合物を、50℃で5時間加熱した。 得られた溶液を周囲温度に冷却して、スラリーを得た。 減圧濾過後、濾過ケーキをメタノール(2×20mL)で洗浄して、白色固体を得た。 白色固体を0.5N HCl(400mL)でスラリーにして、残存メチルアミンを除去し、濾過した。 濾過ケーキを、水(300mL)およびヘキサン(3×20mL)で連続的に洗浄し、16時間真空乾燥して収率69%で生成り色の固体として実施例1(13g)が得られた。 m.p.250.5〜256.6℃。 Rf=0.69(3:1:0.5塩化メチレン:酢酸エチル:メタノール)。
【0101】
【化34】
【0102】
NOE分析(1.2%増強)によってシス異性体も確認された。
【0103】
実施例2(化合物 III )の調製
実施例1と同様に下記のように実施例2を調製した。
【0104】
酢酸バニリンの調製
0℃の塩化メチレン(500mL)に溶解したバニリン(30.4g、0.20mol)とトリエチレンアミン(36ml、0.26mol)を、塩化アセチル(18.5mL、0.26mol)に滴下した。 反応混合物(白色スラリー)を、0℃で10分間撹拌し、濾過した。 濾過ケーキを塩化メチレン(2×20mL)で洗浄した。 次に、合わせた濾過物を水(100mL)およびブライン(100mL)で連続的に洗浄し、硫酸ナトリウム(Na2SO4)にて乾燥させた。 懸濁液を、濾過によって明澄化し、濾過物を減圧下で濃縮して、黄色固体として収率100%の酢酸バニリン(39g)が得られた。 Rf=0.5(3:1、ヘキサン:酢酸エチル)。
【0105】
【化35】
【0106】
シス −1−(3− メトキシ −4− ヒドロキシフェニル )−3− カルボメトキシ −1,2,3,4− テトラヒドロ − β − カルボリンの調製
D−トリプトファンメチルエステルヒドロクロリド(DTME)(25.4g、0.10mol)と、酢酸バニリン(38.8g、0.20mol)と、酢酸(500mL)との混合物を、42℃で17時間撹拌した。 次いで、第2のDTME(21g、0.083mol)を琥珀色溶液に添加し、混合物を36℃でさらに66時間撹拌した。 得られた琥珀色溶液を、HPLCで分析した(1.0%DTME、3.9%アルデヒド、64.8%主産物、25.3%副産物)。 反応混合物を塩化メチレン(400mL)で希釈し、炭酸ナトリウム飽和水溶液でpH7に中和した。 水相を塩化メチレン(250mL)で抽出した。 合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム(150mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥した。 懸濁液を濾過によって明澄化し、濾過物を減圧濃縮して泡状の黄色の固体(90g)が得られる。 2つの主産物を、カラムクロマトグラフィー(8:1、塩化メチレン:酢酸エチル〜3:1、塩化メチレン:酢酸エチル)で単離した。 主産物(Rf=0.50、3:1、塩化メチレン:酢酸エチル)が、収率58%(46g)で淡黄色の固体として得られ、NOE分析(10%増強)によって所望のシス異性体であることを確認した。
【0107】
【化36】
【0108】
副産物(Rf=0.33、3:1塩化メチレン:酢酸エチル)が収率15%(12g)で淡黄色の固体として得られ、NOE分析(増強なし)によってトランス異性体であることを確認した。
【0109】
【化37】
【0110】
シス −1−(3− メトキシ −4− ヒドロキシフェニル )−2− クロロアセチル −3− カルボメトキシ −1,2,3,4− テトラヒドロ − β − カルボリンの調製
0℃の上記のシスカルボリン(37.5g、0.095mol)とトリエチルアミン(17.2mL、0.124mol)との塩化メチレン(300mL)混合溶液に、クロロアセチルクロリド(9.86mL、0.124mol)を滴下した。 混合物を、0℃で0.5時間撹拌した。 得られた黄色溶液を、水(100mL)、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(50mL)と飽和ブライン(100mL)で連続的に洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥させた。 懸濁液を、濾過によって明澄化し、濾過物を減圧濃縮して、収率112%で泡状の黄色固体として所望の生成物(50g)が得られ、これを精製しないで使用した。 Rf=0.72(3:1塩化メチレン:酢酸エチル)。
【0111】
実施例2(化合物 III )の調製
(6R,12aR)−6−(4− ジヒドロキシ 3− メトキシフェニル )−2− メチル −2,3,6,7,12,12a− ヘキサヒドロピラジノ [1’,2’:1,6]− ピリド [3,4−b] インドール −1,4− ジオン
粗クロリド(24g、0.051mol)と、メチルアミン(127mL、2.0MのTHF溶液、0.274mol)と、メタノール(189mL)との混合物を、50℃で5時間加熱した。 得られた溶液を周囲温度に冷却した。 減圧濾過後、メタノール(2×20mL)で洗浄して、収率89%で灰色がかった白色固体として実施例2(13g)が得られた。
【0112】
m.p.288.2〜292.2℃。 Rf=0.49(3:1:0.2塩化メチレン:酢酸エチル:メタノール)。
【0113】
【化38】
【0114】
本発明の化合物は、経口投与用の錠剤に処方することができる。 例えば、式(I)の化合物を、本明細書に参考までに取り込んだWO 96/38131に記載の共沈法によって高分子担体と共に分散させることができる。 共沈分散物を、賦形剤とブレンドし、錠剤に打錠し、任意選択的にフィルムでコートすることができる。
【0115】
構造式(I)の化合物を、PDE5を阻害する能力について試験した。 化合物のPDE5活性を阻害する能力を、化合物のIC50値(すなわち、酵素活性の50%阻害に必要なインンヒビターの濃度)と比較する。 組換えヒトPDE5を使用して、構造式(I)の化合物のIC50値を決定した。
【0116】
本発明の化合物は、一般には、組換えヒトPDE5に対するIC50が、約50μM未満、好ましくは約25μM未満、より好ましくは約15μMである。 本発明の化合物は、一般には、組換えヒトPDE5に対するIC50が、約1μM未満、通常は約0.05μM未満である。 本発明の利点を完全に達成するための本発明のPDE5インヒビターのIC50は、約0.1nM〜約15μMである。
【0117】
組換えヒトPDEの産生およびIC50を、当該技術分野で周知の方法によって決定することができる。 その方法を、以下のように例示する。
【0118】
ヒトPDEの発現
Saccharomyces cerevisiae (酵母)での発現
酵母ADH2プロモーターおよびターミネーター配列を組み込んだ、Price et al., Methods in Enzymology, 185, pp. 308−318 (1990)に記載の骨格ADH2プラスミド由来の酵母形質転換ベクターを使用し、Saccharomyces cerevisiae宿主が、ヴァージニア州、マナサスに所在のアメリカン タイプ カルチャー コレクションに、1998年8月31日に、受託番号ATCC 74465で寄託されたプロテアーゼ欠損BJ2−54株である以外は、本明細書に参考までに取り込んだ米国特許第5,702,936号の実施例7に記載の方法と同様にして、ヒトPDE1B、PDE2、PDE4A、PDE4B、PDE4C、PDE4D、PDE5およびPDE7の組換え産生を行った。 形質転換宿主細胞を、微量元素およびビタミンを含む2×SC−ロイシン培地、pH 6.2、で増殖させた。24時間後、YEP培地含有グリセロールを、最終濃度2×YET/3%グリセロールに添加した。 約24時間後、細胞を回収し、洗浄し、−70℃で保存した。
【0119】
ヒトホスホジエステラーゼ調製物
ホスホジエステラーゼ活性の決定
調製物のホスホジエステラーゼ活性を、以下のように決定した。 活性炭分離技術を使用するPDEアッセイを、実質的にLoughney et al(1996)に記載されたようにして行った。 このアッセイによれば、PDE活性は、存在するPDE活性の量に比例して、[32P]cAMPまたは[32P]cGMPを、対応する[32P]5’−AMPまたは[32P]5’−GMPに変換する。 [32P]5’−AMPまたは[32P]5’−GMPは、ヘビ毒5’−ヌクレオチダーゼの作用によって遊離の[32P]リン酸および非標識アデノシンまたはグアノシンに定量的に変換された。 したがって、遊離した[32P]リン酸の量は、酵素活性に比例する。 40mM Tris HCl(pH 8.0)、1μM ZnSO4、5mM MgCl2、および0.1mg/mLウシ血清アルブミン(BSA)(の最終濃度)を含む100μL反応混合物中で、30℃にて、アッセイを行った。 基質の30%未満を総加水分解する量のPDE酵素が存在した(連続アッセイ条件)。 基質(1mM [32P]cAMPまたはcGMP)の添加によってアッセイを開始し、そして、混合物を12分間インキュベートした。 75μgのハブ毒液を添加し、3分間インキュベートし続けた(合計15分間)。 200μLの活性化活性炭(25mg/mLの0.1M NaH2PO4懸濁液、pH4)を添加して、反応を停止した。 活性炭を沈殿させるために遠心分離(750×gで3分間)した後、上清のサンプルを、シンチレーションカウンターでの放射能測定に供し、PDE活性を計算した。
【0120】
S. cerevisiae 由来の PDE 5の精製
同量の溶解緩衝液(25mM Tris HCl、pH8、5mM MgCl2、0.25mM DTT、1mMベンズアミジン、および10μM ZnSO4)を使用して、細胞ペレットを氷上で解凍した。 20,000psiの窒素を使用して、Microfluidizer(登録商標)(Microfluidics Corp.)にて細胞を溶解した。 溶解物を遠心分離し、0.45μmの使い捨てフィルターで濾過した。 濾過物を、Q SEPHAROSE(登録商標)Fast−Flow(Pharmacia)の150mLのカラムに供した。 カラムを、1.5倍体積の緩衝液A(20mM ビス−トリス プロパン(pH6.8)、1mM MgCl2、0.25mM DTT、10μM ZnSO4)で洗浄し、125mM NaClを含む緩衝液Aの段階的勾配での溶出後、125〜1000mM NaClを含む緩衝液Aの直線勾配で溶出した。 直線勾配からの活性画分を、緩衝液B(20mM ビス−トリス プロパン(pH6.8)、1mM MgCl2、0.25mM DTT、10μM ZnSO4、および250mM KCl)を含む180mLハイドロキシアパタイトカラムに供した。 充填後、2倍体積の緩衝液Bでカラムを洗浄し、0〜125mMリン酸カリウムの直線勾配の緩衝液Bで溶出した。 活性画分をプールし、60%硫酸アンモニウムで沈殿させ、緩衝液C(20mMビス−トリス プロパン(pH6.8)、125mM NaCl、0.5mM DTT、および10μM ZnSO4)中で再懸濁した。 プールを、140mLのSEPHACRYL(登録商標)S−300HRカラムに供し、緩衝液Cで溶出した。 活性画分を50%グリセロールで希釈し、−20℃で保存した。
【0121】
SDS−PAGEによって決定した得られた調製物の純度は、約85%であった。 これらの調製物の比活性は、1mgタンパク質あたり1分間あたりに加水分解された約3μmol cGMPであった。
【0122】
c GMP−PDE に対する阻害効果
本発明のcGMP−PDE活性を、Wells et al., Biochem. Biophys. Acta, 384, 430 (1975)を使用して測定した。 反応培地は、50mM Tris−HCl、pH7.5、5mM 酢酸マグネシウム、250μg/ml 5’−ヌクレオチダーゼ、1mM EGTAおよび0.15μM 8−[H3]−cGMPを含んでいた。 特に断りのない限り、酵素として、ヒト組換えPDE5(ワシントン州、ボウゼルのICOS社)を使用した。
【0123】
本発明の化合物は、アッセイにて最終的に2%残存したDMSOに溶解した。 インキュベーション時間は30分間であり、その間の総基質変換は30%を超えなかった。
【0124】
一般に、10nM〜10μMの範囲の濃度を用いて、濃度−反応曲線から、試験した化合物のIC50値を決定した。 標準的な方法を用いた他のPDE酵素に対する試験結果は、本発明の化合物が、cGMP特異的PDE酵素に対して選択的であることを示した。
【0125】
生物学的データ
本発明の化合物のIC50値は、一般に、500nM未満、通常は250nM未満の値を示すことが認められた。 本発明の代表的な化合物についてのインビトロ試験データを、以下の表に示す。
【0126】
【表1】
【0127】
本発明の趣旨および範囲を逸脱せずに、上記した本発明に無数の修正および変更が加えられることは自明であるので、添付の特許請求の範囲の欄に記載の限定のみが課されるべきである。
Claims (19)
- R2が、水素である請求項1に記載の化合物。
- R2が、メチルである請求項1に記載の化合物。
- 薬学的に許容可能な希釈剤または担体と共に請求項1に記載の化合物を含む薬学的組成物。
- cGMP特異的PDEの阻害が治療上有効である病態の治療において雄動物または雌動物を治療する方法であって、薬学的に許容可能な希釈剤または担体と共に有効量の請求項1に記載の化合物を含む薬学的組成物で、前記動物を治療する工程を含む方法。
- 前記病態が、雄の勃起障害である請求項7に記載の方法。
- 前記治療が、経口治療である請求項8に記載の方法。
- 前記病態が、雌の興奮障害である請求項7に記載の方法。
- 前記治療が、経口治療である請求項10に記載の方法。
- 前記病態が、安定狭心症、不安定狭心症、異型狭心症、高血圧症、肺高血圧症、慢性閉塞性肺疾患、悪性高血圧症、褐色細胞腫、急性呼吸促迫症候群、鬱血性心不全、急性腎不全、慢性腎不全、アテローム性動脈硬化症、血管開通性減退、末梢血管疾患、血管障害、血小板血症、炎症性疾患、心筋梗塞、脳卒中、気管支炎、慢性喘息、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、消化性潰瘍、腸運動障害、経皮的経管的冠状動脈形成術後疾患、頸動脈血管形成疾患、バイパス手術後移植片狭窄、骨粗鬆症、早産、良性前立腺肥大、および過敏性腸症候群からなるグループから選択される請求項7に記載の方法。
- cGMP特異的PDEの阻害が治療上有効である病態の治療においてヒトまたは非ヒト動物の生体を治療する方法であって、前記生体内に治療上有効量の請求項1に記載の化合物を投与する工程を含む方法。
- 雄の勃起障害または雌の興奮障害の治療法または予防治療法であって、有効用量の請求項1に記載の化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩および溶媒化合物を前記動物に投与する工程を含む方法。
- cGMP特異的PDEの阻害が治療上有効である病態を治療または予防するための薬物を製造するための請求項1に記載の化合物の使用。
- 前記添付文書が、(iii)の化合物がcGMP PDE5インヒビターであると明記している請求項16に記載の製造物。
- 前記添付文書が、(iii)の化合物が、雄の勃起障害または雌の性的興奮障害の治療に有用であると明記している請求項17に記載の製造物。
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