JP2021515010A - フェロトーシス誘導活性を有する化合物およびそれらの使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、米国特許法第119(e)条の下で、2018年2月28日に提出された米国仮特許出願第62/636,614号に対する利益を主張し、その全体は参照により本明細書に組み込まれる。
環Aは、C4〜C10シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Xは、NR5、O、またはSであり、
pは、0、1、2、または3であり、
qは、0、1、2、または3であり、
R1は、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6ハロアルキル、C3〜C10シクロアルキル、−CN、−OH、−C(O)OR6、−C(O)N(R7)2、−OC(O)R6、−S(O)2R8、−S(O)2N(R7)2、−S(O)N(R7)2、−S(O)R8、−NH2、−NHR8、−N(R8)2、−NO2、−OR8、−C1〜C6アルキル−OH、−C1〜C6アルキル−OR8、または−Si(R15)3であり、
R2は、−C(O)R9であり、
各R3は、独立して、ハロ、−CN、−OH、−OR8、−NH2、−NHR8、−N(R8)2、−S(O)2R8、−S(O)R8、−S(O)2N(R7)2、−S(O)N(R7)2、−NO2、−Si(R12)3、−SF5、−C(O)OR6、−C(O)N(R7)2、−NR12C(O)R8、−NR12C(O)OR8、−OC(O)N(R7)2、−OC(O)R8、−C(O)R6、−OC(O)CHR8N(R12)2、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C10シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−C1〜C6アルキルC3〜C10シクロアルキル、−C2〜C6アルケニルC3〜C10シクロアルキル、−C1〜C6アルキルヘテロシクリル、−C2〜C6アルケニルヘテロシクリル、−C1〜C6アルキルアリール、−C2〜C6アルケニルアリール、C1〜C6アルキルヘテロアリール、または−C2〜C6アルケニルヘテロアリールであり、R3の各C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C10シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−C1〜C6アルキルC3〜C10シクロアルキル、−C2〜C6アルケニルC3〜C10シクロアルキル、−C1〜C6アルキルヘテロシクリル、−C2〜C6アルケニルヘテロシクリル、−C1〜C6アルキルアリール、−C2〜C6アルケニルアリール、C1〜C6アルキルヘテロアリール、または−C2〜C6アルケニルヘテロアリールは、独立して、1〜3つのR10で任意に置換され、
各R4は、独立して、ハロ、−CN、−OH、−OR8、−NH2、−NHR8、−N(R8)2、−S(O)2R8、−S(O)R8、−S(O)2N(R7)2、−S(O)N(R7)2、−NO2、−Si(R15)3、−C(O)OR6、−C(O)N(R7)2、−NR12C(O)R8、−OC(O)R8、−C(O)R6、−NR12C(O)OR8、−OC(O)N(R7)2、−OC(O)CHR8N(R12)2、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C10シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−C1〜C6アルキルC3〜C10シクロアルキル、−C2〜C6アルケニルC3〜C10シクロアルキル、−C1〜C6アルキルヘテロシクリル、−C2〜C6アルケニルヘテロシクリル、−C1〜C6アルキルアリール、−C2〜C6アルケニルアリール、C1〜C6アルキルヘテロアリール、または−C2〜C6アルケニルヘテロアリールであり、R4の各C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C10シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−C1〜C6アルキルC3〜C10シクロアルキル、−C2〜C6アルケニルC3〜C10シクロアルキル、−C1〜C6アルキルヘテロシクリル、−C2〜C6アルケニルヘテロシクリル、−C1〜C6アルキルアリール、−C2〜C6アルケニルアリール、C1〜C6アルキルヘテロアリール、または−C2〜C6アルケニルヘテロアリールは、任意に独立して、1〜3つのR10で任意に置換され、
R5は、水素またはC1〜C6アルキルであり、
各R6は、独立して、水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C10シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−C1〜C6アルキルC3〜C10シクロアルキル、−C2〜C6アルケニルC3〜C10シクロアルキル、−C1〜C6アルキルヘテロシクリル、−C2〜C6アルケニルヘテロシクリル、−C1〜C6アルキルアリール、−C2〜C6アルケニルアリール、C1〜C6アルキルヘテロアリール、または−C2〜C6アルケニルヘテロアリールであり、各R6は、独立して、1〜3つのR11でさらに置換され、
各R7は、独立して、水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C10シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−C1〜C6アルキルC3〜C6シクロアルキル、−C2〜C6アルケニルC3〜C6シクロアルキル、−C1〜C6アルキルヘテロシクリル、−C2〜C6アルケニルヘテロシクリル、−C1〜C6アルキルアリール、−C2〜C6アルケニルアリール、−C1〜C6アルキルヘテロアリール、−C2〜C6アルケニルヘテロアリールであるか、または2つのR7は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜7員のヘテロシクリルを形成し、各R7またはそれによって形成される環は、独立して、1〜3つのR11でさらに置換され、
各R8は、独立して、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C10シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−C1〜C6アルキルC3〜C10シクロアルキル、−C2〜C6アルケニルC3〜C10シクロアルキル、−C1〜C6アルキルヘテロシクリル、−C2〜C6アルケニルヘテロシクリル、−C1〜C6アルキルアリール、−C2〜C6アルケニルアリール、C1〜C6アルキルヘテロアリール、または−C2〜C6アルケニルヘテロアリールであり、各R8は、独立して、1〜3つのR11でさらに置換され、
R9は、−C1〜C2ハロアルキル、−C2〜C3アルケニル、−C2〜C3ハロアルケニル、C2アルキニル、または−CH2OS(O)2−フェニルであり、C1〜C2アルキルハロおよび−C2〜C3アルケニルハロは、1つまたは2つの−CH3で任意に置換され、C2アルキニルおよびフェニルは、1つの−CH3で任意に置換され、
各R10は、独立して、ハロ、−CN、−OR12、−NO2、−N(R12)2、−S(O)R13、−S(O)2R13、−S(O)N(R12)2、−S(O)2N(R12)2、−Si(R12)3、−C(O)R12、−C(O)OR12、−C(O)N(R12)2、−NR12C(O)R12、−OC(O)R12、−OC(O)OR12、−OC(O)N(R12)2、−NR12C(O)OR12、−OC(O)CHR12N(R12)2、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C10シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、R10の各C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C10シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、任意に独立して、1〜3つのR11で置換され、
各R11は、独立して、ハロ、−CN、−OR12、−NO2、−N(R12)2、−S(O)R13、−S(O)2R13、−S(O)N(R12)2、−S(O)2N(R12)2、−Si(R12)3、−C(O)R12、−C(O)OR12、−C(O)N(R12)2、−NR12C(O)R12、−OC(O)R12、−OC(O)OR12、−OC(O)N(R12)2、−NR12C(O)OR12、−OC(O)CHR12N(R12)2、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C10シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、
各R12は、独立して、水素、C1〜C6アルキルまたはC3〜C10シクロアルキルであり、
各R13は、独立して、C1〜C6アルキルまたはC3〜C10シクロアルキルであり、
各R15は、独立して、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、アリール、ヘテロアリール、−C1〜C6アルキルアリール、−C2〜C6アルケニルアリール、−C1〜C6アルキルヘテロアリール、および−C2〜C6アルケニルヘテロアリールである。
本開示を参照して、本明細書の説明で使用される技術用語および科学用語は、別段に具体的に定義されない限り、当業者によって一般的に理解される意味を有するであろう。したがって、以下の用語は、下で説明する意味を有することを意図している。
細胞死は、正常な発達、ホメオスタシス、および癌等の増殖性疾患の予防に不可欠である(Fuchs and Steller,2011,Cell 147(4):742−58;Thompson,C.B.,1995,Science.1995 267(5203):1456−62)。プログラム細胞死(PCD)は、アポトーシス、分裂期崩壊、壊死、老化、およびオートファジー等、異なる形態を取り得る。これらのプロセスの各々は、最終的に細胞死につながるが、経路および機序は、分子レベルおよび細胞レベルの両方で独特であると思われる。
環Aは、C4〜C10シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Xは、NR5、O、またはSであり、
pは、0、1、2、または3であり、
qは、0、1、2、または3であり、
R1は、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6ハロアルキル、C3〜C10シクロアルキル、−CN、−OH、−C(O)OR6、−C(O)N(R7)2、−OC(O)R6、−S(O)2R8、−S(O)2N(R7)2、−S(O)N(R7)2、−S(O)R8、−NH2、−NHR8、−N(R8)2、−NO2、−OR8、−C1〜C6アルキル−OH、−C1〜C6アルキル−OR8、または−Si(R15)3であり、
R2は、−C(O)R9であり、
各R3は、独立して、ハロ、−CN、−OH、−OR8、−NH2、−NHR8、−N(R8)2、−S(O)2R8、−S(O)R8、−S(O)2N(R7)2、−S(O)N(R7)2、−NO2、−Si(R12)3、−SF5、−C(O)OR6、−C(O)N(R7)2、−NR12C(O)R8、−NR12C(O)OR8、−OC(O)N(R7)2、−OC(O)R8、−C(O)R6、−OC(O)CHR8N(R12)2、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C10シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−C1〜C6アルキルC3〜C10シクロアルキル、−C2〜C6アルケニルC3〜C10シクロアルキル、−C1〜C6アルキルヘテロシクリル、−C2〜C6アルケニルヘテロシクリル、−C1〜C6アルキルアリール、−C2〜C6アルケニルアリール、C1〜C6アルキルヘテロアリール、または−C2〜C6アルケニルヘテロアリールであり、R3の各C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C10シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−C1〜C6アルキルC3〜C10シクロアルキル、−C2〜C6アルケニルC3〜C10シクロアルキル、−C1〜C6アルキルヘテロシクリル、−C2〜C6アルケニルヘテロシクリル、−C1〜C6アルキルアリール、−C2〜C6アルケニルアリール、C1〜C6アルキルヘテロアリール、または−C2〜C6アルケニルヘテロアリールは、独立して、1〜3つのR10で任意に置換され、
各R4は、独立して、ハロ、−CN、−OH、−OR8、−NH2、−NHR8、−N(R8)2、−S(O)2R8、−S(O)R8、−S(O)2N(R7)2、−S(O)N(R7)2、−NO2、−Si(R15)3、−C(O)OR6、−C(O)N(R7)2、−NR12C(O)R8、−OC(O)R8、−C(O)R6、−NR12C(O)OR8、−OC(O)N(R7)2、−OC(O)CHR8N(R12)2、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C10シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−C1〜C6アルキルC3〜C10シクロアルキル、−C2〜C6アルケニルC3〜C10シクロアルキル、−C1〜C6アルキルヘテロシクリル、−C2〜C6アルケニルヘテロシクリル、−C1〜C6アルキルアリール、−C2〜C6アルケニルアリール、C1〜C6アルキルヘテロアリール、または−C2〜C6アルケニルヘテロアリールであり、R4の各C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C10シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−C1〜C6アルキルC3〜C10シクロアルキル、−C2〜C6アルケニルC3〜C10シクロアルキル、−C1〜C6アルキルヘテロシクリル、−C2〜C6アルケニルヘテロシクリル、−C1〜C6アルキルアリール、−C2〜C6アルケニルアリール、C1〜C6アルキルヘテロアリール、または−C2〜C6アルケニルヘテロアリールは、任意に独立して、1〜3つのR10で任意に置換され、
R5は、水素またはC1〜C6アルキルであり、
各R6は、独立して、水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C10シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−C1〜C6アルキルC3〜C10シクロアルキル、−C2〜C6アルケニルC3〜C10シクロアルキル、−C1〜C6アルキルヘテロシクリル、−C2〜C6アルケニルヘテロシクリル、−C1〜C6アルキルアリール、−C2〜C6アルケニルアリール、C1〜C6アルキルヘテロアリール、または−C2〜C6アルケニルヘテロアリールであり、各R6は、独立して、1〜3つのR11でさらに置換され、
各R7は、独立して、水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C10シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−C1〜C6アルキルC3〜C6シクロアルキル、−C2〜C6アルケニルC3〜C6シクロアルキル、−C1〜C6アルキルヘテロシクリル、−C2〜C6アルケニルヘテロシクリル、−C1〜C6アルキルアリール、−C2〜C6アルケニルアリール、−C1〜C6アルキルヘテロアリール、−C2〜C6アルケニルヘテロアリールであるか、または2つのR7は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜7員のヘテロシクリルを形成し、各R7またはそれによって形成される環は、独立して、1〜3つのR11でさらに置換され、
各R8は、独立して、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C10シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−C1〜C6アルキルC3〜C10シクロアルキル、−C2〜C6アルケニルC3〜C10シクロアルキル、−C1〜C6アルキルヘテロシクリル、−C2〜C6アルケニルヘテロシクリル、−C1〜C6アルキルアリール、−C2〜C6アルケニルアリール、C1〜C6アルキルヘテロアリール、または−C2〜C6アルケニルヘテロアリールであり、各R8は、独立して、1〜3つのR11でさらに置換され、
R9は、−C1〜C2ハロアルキル、−C2〜C3アルケニル、−C2〜C3ハロアルケニル、C2アルキニル、または−CH2OS(O)2−フェニルであり、C1〜C2アルキルハロおよび−C2〜C3アルケニルハロは、1つまたは2つの−CH3で任意に置換され、C2アルキニルおよびフェニルは、1つの−CH3で任意に置換され、
各R10は、独立して、ハロ、−CN、−OR12、−NO2、−N(R12)2、−S(O)R13、−S(O)2R13、−S(O)N(R12)2、−S(O)2N(R12)2、−Si(R12)3、−C(O)R12、−C(O)OR12、−C(O)N(R12)2、−NR12C(O)R12、−OC(O)R12、−OC(O)OR12、−OC(O)N(R12)2、−NR12C(O)OR12、−OC(O)CHR12N(R12)2、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C10シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、R10の各C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C10シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、任意に独立して、1〜3つのR11で置換され、
各R11は、独立して、ハロ、−CN、−OR12、−NO2、−N(R12)2、−S(O)R13、−S(O)2R13、−S(O)N(R12)2、−S(O)2N(R12)2、−Si(R12)3、−C(O)R12、−C(O)OR12、−C(O)N(R12)2、−NR12C(O)R12、−OC(O)R12、−OC(O)OR12、−OC(O)N(R12)2、−NR12C(O)OR12、−OC(O)CHR12N(R12)2、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C10シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、
各R12は、独立して、水素、C1〜C6アルキルまたはC3〜C10シクロアルキルであり、
各R13は、独立して、C1〜C6アルキルまたはC3〜C10シクロアルキルであり、
各R15は、独立して、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、アリール、ヘテロアリール、−C1〜C6アルキルアリール、−C2〜C6アルケニルアリール、−C1〜C6アルキルヘテロアリール、および−C2〜C6アルケニルヘテロアリールである。
−C2〜C3アルケニルハロは、1または2つの−CH3で任意に置換され、フェニルは、−CH3で任意に置換され、R1は、−C(O)OR6および−C(O)N(R7)2以外のものである。
(i)−CH3、
(ii)それぞれ−CH3およびC2〜C6アルキニル、または
(iii)それぞれ−CH2CH3および−CH3でない。
−C(O)CH2Clまたは−C(O)CH2Fであり、qが、0または1であり、pが、0であり、環Aが、フェニルである場合、qは、0でないか、またはqが1である場合、R3は、ハロ以外のものである。
各R12は、独立して、水素、C1〜C6アルキルまたはC3〜C10シクロアルキルであり、
各R13は、独立して、C1〜C6アルキルまたはC3〜C10シクロアルキルである。
各R12は、独立して、水素、C1〜C6アルキルまたはC3〜C10シクロアルキルであり、
各R13は、独立して、C1〜C6アルキルまたはC3〜C10シクロアルキルである。
各R12は、独立して、水素、C1〜C6アルキルまたはC3〜C10シクロアルキルである。
各R12は、独立して、水素、C1〜C6アルキルまたはC3〜C10シクロアルキルである。
各R12は、独立して、水素、C1〜C6アルキルまたはC3〜C10シクロアルキルである。
各R11は、独立して、ハロ、−OR12、−N(R12)2、−Si(R12)3、−C(O)OR12、−NR12C(O)OR12、−OC(O)CHR12N(R12)2、C1〜C6アルキル、またはヘテロシクリルであり、
各R12は、独立して、水素、C1〜C6アルキルまたはC3〜C10シクロアルキルであり、
各R13は、独立して、C1〜C6アルキルまたはC3〜C10シクロアルキルである。
Xは、NR5またはSであり、
pは、0、1、2、または3であり、
qは、0、1、2、または3であり、
R1は、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C3〜C10シクロアルキル、−CN、−C(O)OR6、−C(O)N(R7)2−C1〜C6アルキル−OH、または−C1〜C6アルキル−OR8であり、
R2は、−C(O)R9であり、
各R3は、独立して、ハロ、−CN、−OR8、−NHR8、−S(O)2R8、−S(O)2N(R7)2、−NO2、−Si(R12)3、−SF5、−C(O)OR6、−C(O)N(R7)2、−NR12C(O)R8、−NR12C(O)OR8、−OC(O)R8、−OC(O)CHR8N(R12)2、C1〜C6アルキル、C3〜C10シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、または−C1〜C6アルキルヘテロシクリルであり、R3の各C1〜C6アルキル、C3〜C10シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、または−C1〜C6アルキルヘテロシクリルは、独立して、1〜3つのR10で任意に置換され、
各R4は、独立して、ハロ、−CN、−OH、−OR8、C1〜C6アルキル、またはC2〜C6アルキニルであり、R4のC1〜C6アルキルは、任意に独立して、1〜3つのR10で任意に置換され、
R5が、水素またはC1〜C6アルキルであり、
各R6は、独立して、水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、または−C1〜C6アルキルC3〜C10シクロアルキルであり、各R6は、独立して、1〜3つのR11でさらに置換され、
各R7は、独立して、水素、C1〜C6アルキル、C3〜C10シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−C1〜C6アルキルC3〜C6シクロアルキル、−C1〜C6アルキルヘテロシクリルであるか、または2つのR7は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜7員のヘテロシクリルを形成し、各R7またはそれによって形成される環は、独立して、1〜3つのR11でさらに置換され、
各R8は、独立して、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルキニル、C3〜C10シクロアルキル、−C1〜C6アルキルC3〜C10シクロアルキル、または−C1〜C6アルキルアリールであり、各R8は、独立して、1〜3つのR11でさらに置換され、
R9は、−C1〜C2ハロアルキル、−C2〜C3アルケニル、−C2〜C3ハロアルケニル、C2アルキニル、または−CH2OS(O)2−フェニルであり、C1〜C2アルキルハロ、および−C2〜C3アルケニルハロは、1つまたは2つの−CH3で任意に置換され、C2アルキニルおよびフェニルは、1つの−CH3で任意に置換され、
各R10は、独立して、−OR12、−N(R12)2、−S(O)2R13、−OC(O)CHR12N(R12)2、またはC1〜C6アルキルであり、R10のC1〜C6アルキルは、任意に独立して、1〜3つのR11で置換され、
各R11は、独立して、ハロ、−OR12、−N(R12)2、−Si(R12)3、−C(O)OR12、−NR12C(O)OR12、−OC(O)CHR12N(R12)2、C1〜C6アルキル、またはヘテロシクリルであり、
各R12は、独立して、水素、C1〜C6アルキルまたはC3〜C10シクロアルキルであり、
各R13は、独立して、C1〜C6アルキルまたはC3〜C10シクロアルキルである。
Xは、N、O、またはSであり、
Aは、4〜7員のシクロアルキル、4〜7員のヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される0〜2つのヘテロ原子を有する架橋二環式環であり、
R1は、H、C1〜C6アルキル、−C1〜C6アルキルハロ、−C(O)OR6、−C(O)N(R7)2、−OC(O)R6、−SO2R8、−SOR8、NO2、−OR8、−C1〜C6アルキル−OR12、または−Si(R15)3であり、
R2は、−C(O)R9であり、
R3は、H、ハロ、−C(O)OR10、−C(O)N(R11)2、−OC(O)R10、−C0〜C6アルキルC3〜C8シクロアルキル、−C0〜C6アルキルヘテロシクリル、−N(R11)2、−SO2R8、−SOR8、−NO2、または−Si(R15)3であり、
R4は、独立して、ハロ、CN、−NH2、−SO2、C1〜C8アルキル、−OR12、−C1〜C6アルキル−OR12、−C1〜C6アルキル−NR12、または−OC(O)R12であり、
R5は、H、C1〜C6アルキルであるか、またはXが、SもしくはOである場合は存在せず、
pは、0、1、2、または3であり、
R6は、C1〜C6アルキル、C3〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C3〜C6シクロアルキルC1〜C6アルキル−、C3〜C6シクロアルキルC2〜C6アルケニル−、ヘテロシクリルC1〜C6アルキル−、ヘテロシクリルC2〜C6アルケニル−、アリールC1〜C6アルキル−、アリールC2〜C6アルケニル−、ヘテロアリールC1〜C6アルキル−、ヘテロアリールC2〜C6アルケニル−、(R11)2NC1〜C6アルキル−、または(R11)2NC2〜C6アルケニル−であり、
各R7は、独立して、H、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C3〜C6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C3〜C6シクロアルキルC1〜C6アルキル−、C3〜C6シクロアルキルC2〜C6アルケニル−、ヘテロシクリルC1〜C6アルキル−、ヘテロシクリルC2〜C6アルケニル−、アリールC1〜C6アルキル−、アリールC2〜C6アルケニル−、ヘテロアリールC1〜C6アルキル−、ヘテロアリールC2〜C6アルケニル−、(R11)2NC1〜C6アルキル−、(R11)2NC2〜C6アルケニル−、R12O−C1〜C6アルキル−、もしくはR12O(O)C−C1〜C6アルキル−であるか、または2つのR7は、それらが結合される窒素原子と一緒になって、4〜7員のヘテロシクリルを形成し、2つのR7基によって形成されるヘテロシクリルは、OH、ハロ、C1〜C6アルキル、4〜6員のヘテロシクリル、もしくは(R11)2N−で任意に置換され、4〜6員のヘテロシクリルは、2つ以上のN原子を含有する場合、N保護基で任意に置換され、
各R8は、独立して、C1〜C6アルキル、C3〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C3〜C6シクロアルキルC1〜C6アルキル−、C3〜C6シクロアルキルC2〜C6アルケニル−、ヘテロシクリルC1〜C6アルキル−、ヘテロシクリルC2〜C6アルケニル−、アリールC1〜C6アルキル−、アリールC2〜C6アルケニル−、ヘテロアリールC1〜C6アルキル−、ヘテロアリールC2〜C6アルケニル−、アダマンチル、アダマンチルC1〜C6脂肪族−、(R11)2NC1〜C6アルキル−、(R11)2N−、R14C0〜C6アルキル−であり、
R9は、−C1〜C2アルキルハロ、−C2〜C3アルケニルハロ、またはC2アルキニルであり、C1〜C2アルキルは、1つもしくは2つのハロ、1つもしくは2つの−CH3で任意に置換されるか、または1つもしくは最大すべてのHは、重水素で置き換えられ、
R10は、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C3〜C6シクロアルキルC1〜C6アルキル−、C3〜C6シクロアルキルC2〜C6アルケニル−、ヘテロシクリルC1〜C6アルキル−、ヘテロシクリルC2〜C6アルケニル−、アリールC1〜C6アルキル−、アリールC2〜C6アルケニル−、ヘテロアリールC1〜C6アルキル−、ヘテロアリールC2〜C6アルケニル−、アダマンチル、アダマンチルC1〜C6脂肪族−、(R11)2NC1〜C6アルキル−、(R11)2NC2〜C6アルケニル−、R13(NH2)CH−、R14C0〜C6アルキル−、または(R15)3SiC0〜C6アルキル−であり、
各R11は、独立して、H、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C3〜C6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C3〜C6シクロアルキルC1〜C6アルキル−、C3〜C6シクロアルキルC2〜C6アルケニル−、ヘテロシクリルC1〜C6アルキル−、ヘテロシクリルC2〜C6アルケニル−、アリールC1〜C6アルキル−、アリールC2〜C6アルケニル−、ヘテロアリールC1〜C6アルキル−、ヘテロアリールC2〜C6アルケニル−、アダマンチル、アダマンチルC1〜C6脂肪族−、R12O−C1〜C6アルキル−、(R11)2NC1〜C6アルキル−、(R11)2NC2〜C6アルケニル−、R12O(O)C−C1〜C6アルキル−、R13(NH2)CH−、R14C0〜C6アルキル−、(R15)3SiC0〜C6アルキル−、もしくはN保護基であるか、または2つのR11は、それらが結合される窒素原子と一緒になって、4〜7員のヘテロシクリルを形成し、2つのR11基によって形成されるヘテロシクリルは、任意に、窒素、酸素、および硫黄から選択される0、1、または2つの追加のヘテロ原子を有し、ヘテロシクリルは、OH、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキル−O(O)C−、(R11)2N−、または4〜6員のヘテロシクリルで任意に置換され、4〜6員のヘテロシクリルは、OH、ハロ、−NH2、もしくはC1〜C6アルキルで任意に置換されるか、または2つ以上のN原子を含有する場合、N保護基で任意に置換され、
各R12は、独立して、HまたはC1〜C6アルキルであり、
各R13は、独立して、H、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C3〜C6シクロアルキルC1〜C6アルキル−、C3〜C6シクロアルキルC2〜C6アルケニル−、ヘテロシクリルC1〜C6アルキル−、ヘテロシクリルC2〜C6アルケニル−、アリールC1〜C6アルキル−、アリールC2〜C6アルケニル−、ヘテロアリールC1〜C6アルキル−、ヘテロアリールC2〜C6アルケニル−、アダマンチル、アダマンチルC1〜C6脂肪族−、またはN保護基であり、
R14は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される0〜2つのヘテロ原子を有する架橋二環式環であり、
各R15は、独立して、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールC1〜C6アルキル−、アリールC2〜C6アルケニル−、ヘテロアリールC1〜C6アルキル−、およびヘテロアリールC2〜C6アルケニル−であり、
C1〜C6アルキル、−C3〜C6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または架橋二環式環は、それ自体で、または別の部分に結合されて、独立して、OH、ハロ、−NH2、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキル−O−、R12O−C1〜C6アルキル(O)C−、およびR12O(O)C−からなる群から選択される1〜3つの置換基で任意に置換される。
式中、
Xは、N、O、またはSであり、
Aは、4〜7員のシクロアルキル、4〜7員のヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される0〜2つのヘテロ原子を有する架橋二環式環であり、
R1は、H、C1〜C6アルキル、−C1〜C6アルキルハロ、−C(O)OR6、−C(O)N(R7)2、−OC(O)R6、−SO2R8、−SOR8、NO2、−OR8、−C1〜C6アルキル−OR12、または−Si(R15)−であり、
R2は、−C(O)R9であり、
R3は、H、ハロ、−C(O)OR10、−C(O)N(R11)2、−OC(O)R10、−C0〜C6アルキルC3〜C8シクロアルキル、−C0〜C6アルキルヘテロシクリル、−N(R11)2、−SO2R8、−SOR8、−NO2、または−Si(R15)3であり、
R4は、独立して、ハロ、CN、−NH2、−SO2、C1〜C8アルキル、−OR12、−C1〜C6アルキル−OR12、−C1〜C6アルキル−NR12、または−OC(O)R12であり、
R5は、H、C1〜C6アルキルであるか、またはXがSもしくはOである場合は存在せず、
pは、0、1、2、または3であり、
R6は、C1〜C6アルキル、C3〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C3〜C6シクロアルキルC1〜C6アルキル−、C3〜C6シクロアルキルC2〜C6アルケニル−、ヘテロシクリルC1〜C6アルキル−、ヘテロシクリルC2〜C6アルケニル−、アリールC1〜C6アルキル−、アリールC2〜C6アルケニル−、ヘテロアリールC1〜C6アルキル−、ヘテロアリールC2〜C6アルケニル−、(R11)2NC1〜C6アルキル−、または(R11)2NC2〜C6アルケニル−であり、
各R7は、独立して、H、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C3〜C6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C3〜C6シクロアルキルC1〜C6アルキル−、C3〜C6シクロアルキルC2〜C6アルケニル−、ヘテロシクリルC1〜C6アルキル−、ヘテロシクリルC2〜C6アルケニル−、アリールC1〜C6アルキル−、アリールC2〜C6アルケニル−、ヘテロアリールC1〜C6アルキル−、ヘテロアリールC2〜C6アルケニル−、(R11)2NC1〜C6アルキル−、(R11)2NC2〜C6アルケニル−、R12O−C1〜C6アルキル−、もしくはR12O(O)C−C1〜C6アルキル−であるか、または2つのR7は、それらが結合される窒素原子と一緒になって、4〜7員のヘテロシクリルを形成し、2つのR7基によって形成されるヘテロシクリルは、OH、ハロ、C1〜C6アルキル、4〜6員のヘテロシクリル、もしくは(R11)2N−で任意に置換され、4〜6員のヘテロシクリルは、2つ以上のN原子を含有する場合、N保護基で任意に置換され、
各R8は、独立して、C1〜C6アルキル、C3〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C3〜C6シクロアルキルC1〜C6アルキル−、C3〜C6シクロアルキルC2〜C6アルケニル−、ヘテロシクリルC1〜C6アルキル−、ヘテロシクリルC2〜C6アルケニル−、アリールC1〜C6アルキル−、アリールC2〜C6アルケニル−、ヘテロアリールC1〜C6アルキル−、ヘテロアリールC2〜C6アルケニル−、アダマンチル、アダマンチルC1〜C6脂肪族−、(R11)2NC1〜C6アルキル−、(R11)2N−、またはR14C0〜C6アルキル−であり、
R9は、−C1〜C2アルキルハロ、−C2〜C3アルケニルハロ、またはC2アルキニルであり、C1〜C2アルキルは、1つもしくは2つのハロ、1つもしくは2つの−CH3で任意に置換されるか、または1つもしくは最大すべてのHは、重水素で置き換えられ、
R10は、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C3〜C6シクロアルキルC1〜C6アルキル−、C3〜C6シクロアルキルC2〜C6アルケニル−、ヘテロシクリルC1〜C6アルキル−、ヘテロシクリルC2〜C6アルケニル−、アリールC1〜C6アルキル−、アリールC2〜C6アルケニル−、ヘテロアリールC1〜C6アルキル−、ヘテロアリールC2〜C6アルケニル−、アダマンチル、アダマンチルC1〜C6脂肪族−、(R11)2NC1〜C6アルキル−、(R11)2NC2〜C6アルケニル−、R13(NH2)CH−、R14C0〜C6アルキル−、または(R15)3SiC0〜C6アルキルであり、
各R11は、独立して、H、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C3〜C6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C3〜C6シクロアルキルC1〜C6アルキル−、C3〜C6シクロアルキルC2〜C6アルケニル−、ヘテロシクリルC1〜C6アルキル−、ヘテロシクリルC2〜C6アルケニル−、アリールC1〜C6アルキル−、アリールC2〜C6アルケニル−、ヘテロアリールC1〜C6アルキル−、ヘテロアリールC2〜C6アルケニル−、アダマンチル、アダマンチルC1〜C6脂肪族−、R12O−C1〜C6アルキル−、(R16)2NC1〜C6アルキル−、(R16)2NC2〜C6アルケニル−、R12O(O)C−C1〜C6アルキル−、R13(NH2)CH−、R14C0〜C6アルキル−、(R15)3SiC0〜C6アルキル−、もしくはN保護基であるか、または2つのR11は、それらが結合される窒素原子と一緒になって、4〜7員のヘテロシクリルを形成し、2つのR11基によって形成されるヘテロシクリルは、任意に、窒素、酸素、および硫黄から選択される0、1、または2つの追加のヘテロ原子を有し、ヘテロシクリルは、OH、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキル−O(O)C−、(R16)2N−、または4〜6員のヘテロシクリルで任意に置換され、4〜6員のヘテロシクリルは、OH、ハロ、−NH2、もしくはC1〜C6アルキルで任意に置換されるか、または2つ以上のN原子を含有する場合、N保護基で任意に置換され、
各R12は、独立して、HまたはC1〜C6アルキルであり、
各R13は、独立して、H、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C3〜C6シクロアルキルC1〜C6アルキル−、C3〜C6シクロアルキルC2〜C6アルケニル−、ヘテロシクリルC1〜C6アルキル−、ヘテロシクリルC2〜C6アルケニル−、アリールC1〜C6アルキル−、アリールC2〜C6アルケニル−、ヘテロアリールC1〜C6アルキル−、ヘテロアリールC2〜C6アルケニル−、アダマンチル、アダマンチルC1〜C6脂肪族−、またはN保護基であり、
R14は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される0〜2つのヘテロ原子を有する架橋二環式環であり、
各R15は、独立して、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールC1〜C6アルキル−、アリールC2〜C6アルケニル−、ヘテロアリールC1〜C6アルキル−、およびヘテロアリールC2〜C6アルケニル−であり、
C1〜C6アルキル、−C3〜C6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または架橋二環式環は、それ自体で、または別の部分に結合されて、独立して、OH、ハロ、−NH2、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキル−O−、R12O−C1〜C6アルキル(O)C−、およびR12O(O)C−からなる群から選択される1〜3つの置換基で任意に置換され、
各R16は、独立して、H、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C3〜C6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C3〜C6シクロアルキルC1〜C6アルキル−、C3〜C6シクロアルキルC2〜C6アルケニル−、ヘテロシクリルC1〜C6アルキル−、ヘテロシクリルC2〜C6アルケニル−、アリールC1〜C6アルキル−、アリールC2〜C6アルケニル−、ヘテロアリールC1〜C6アルキル−、ヘテロアリールC2〜C6アルケニル−、アダマンチル、アダマンチルC1〜C6脂肪族−、R12O−C1〜C6アルキル−、(R13)2NC1〜C6アルキル−、(R13)2NC2〜C6アルケニル−、R12O(O)C−C1〜C6アルキル−、R13(NH2)CH−、R14C0〜C6アルキル−、(R15)3SiC0〜C6アルキル−、もしくはN保護基であるか、または2つのR16は、それらが結合される窒素原子と一緒になって、4〜7員のヘテロシクリルを形成し、2つのR16基によって形成されるヘテロシクリルは、任意に、窒素、酸素、および硫黄から選択される0、1、または2つの追加のヘテロ原子を有し、ヘテロシクリルは、OH、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキル−O(O)C−、(R13)2N−、または4〜6員のヘテロシクリルで任意に置換され、4〜6員のヘテロシクリルは、OH、ハロ、−NH2、もしくはC1〜C6アルキルで任意に置換されるか、または2つ以上のN原子を含有する場合、N保護基で任意に置換されるが、
但し、
(a)
Xが、Nであり、
R1が、−C(O)OR6であり、
R2が、−C(O)CH2ClまたはC(O)CH2Fであり、
R3を有する環Aが、
pが、0であり、
R5が、Hである場合、
(i)R3およびR6は、それぞれ同時に−NO2および−CH3ではなく、(ii)R6が、−CH3である場合、R3は、H、ハロ、および−NO2以外のものであり、
(b)
Xが、Nであり、
R1が、−C(O)OR6であり、
R2が、−C(O)CH2ClまたはC(O)CH2Fであり、
R3を有する環Aが、
R3が、−C(O)OR10であり、
pが、0であり、
R5が、Hである場合、
R6およびR10は、同時に、
(i)−CH3、
(ii)それぞれ−CH3およびC2〜C6アルキニル、
(iii)それぞれ−CH2CH3および−CH3ではなく、
(c)
Xが、Nであり、
R1が、−C(O)OR6であり(ここで、R6は、−CH3である)、
R2が、−C(O)CH2Clまたは−C(O)CH2Fであり、
pが、0であり、
R3が、Hであり、
R5が、Hである場合、
環Aは、フェニル以外のものであり、
(d)
Xが、Nであり、
R1が、−C(O)N(R7)2であり(ここで、R7は、Hである)、
R2が、−C(O)CH2Clまたは−C(O)CH2Fであり、
pが、0であり、
R5が、Hであり、
環Aが、フェニルである場合、
R3は、Hまたはハロ以外のものであることを条件とする。
Xは、N、O、またはSであり、
環Aは、4〜7員のシクロアルキル、4〜7員のヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される0〜2つのヘテロ原子を有する架橋二環式環であり、
R1は、H、C1〜C6アルキル、−C1〜C6アルキルハロ、−C(O)OR6、−C(O)N(R7)2、−OC(O)R6、−SO2R8、−SOR8、NO2、−OR8、−C1〜C6アルキル−OR12、または−Si(R15)−であり、
R2は、−C(O)R9であり、
R3は、H、ハロ、−C(O)OR10、−C(O)N(R11)2、−OC(O)R10、−C0〜C6アルキルC3〜C8シクロアルキル、−C0〜C6アルキルヘテロシクリル、−N(R11)2、−SO2R8、−SOR8、−NO2、または−Si(R15)3であり、
R4は、独立して、ハロ、CN、−NH2、−SO2、C1〜C8アルキル、−OR12、−C1〜C6アルキル−OR12、−C1〜C6アルキル−NR12、または−OC(O)R12であり、
R5は、H、C1〜C6アルキルであるか、またはXがSもしくはOである場合は存在せず、
pは、0、1、2、または3であり、
R6は、C1〜C6アルキル、C3〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C3〜C6シクロアルキルC1〜C6アルキル−、C3〜C6シクロアルキルC2〜C6アルケニル−、ヘテロシクリルC1〜C6アルキル−、ヘテロシクリルC2〜C6アルケニル−、アリールC1〜C6アルキル−、アリールC2〜C6アルケニル−、ヘテロアリールC1〜C6アルキル−、ヘテロアリールC2〜C6アルケニル−、(R11)2NC1〜C6アルキル−、または(R11)2NC2〜C6アルケニル−であり、
各R7は、独立して、H、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C3〜C6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C3〜C6シクロアルキルC1〜C6アルキル−、C3〜C6シクロアルキルC2〜C6アルケニル−、ヘテロシクリルC1〜C6アルキル−、ヘテロシクリルC2〜C6アルケニル−、アリールC1〜C6アルキル−、アリールC2〜C6アルケニル−、ヘテロアリールC1〜C6アルキル−、ヘテロアリールC2〜C6アルケニル−、(R11)2NC1〜C6アルキル−、(R11)2NC2〜C6アルケニル−、R12O−C1〜C6アルキル−、もしくはR12O(O)C−C1〜C6アルキル−であるか、または2つのR7は、それらが結合される窒素原子と一緒になって、4〜7員のヘテロシクリルを形成し、2つのR7基によって形成されるヘテロシクリルは、OH、ハロ、C1〜C6アルキル、4〜6員のヘテロシクリル、もしくは(R11)2N−で任意に置換され、4〜6員のヘテロシクリルは、2つ以上のN原子を含有する場合、N保護基で任意に置換され、
各R8は、独立して、C1〜C6アルキル、C3〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C3〜C6シクロアルキルC1〜C6アルキル−、C3〜C6シクロアルキルC2〜C6アルケニル−、ヘテロシクリルC1〜C6アルキル−、ヘテロシクリルC2〜C6アルケニル−、アリールC1〜C6アルキル−、アリールC2〜C6アルケニル−、ヘテロアリールC1〜C6アルキル−、ヘテロアリールC2〜C6アルケニル−、アダマンチル、アダマンチルC1〜C6脂肪族−、(R11)2NC1〜C6アルキル−、(R11)2N−、またはR14C0〜C6アルキル−であり、
R9は、−C1〜C2アルキルハロ、−C2〜C3アルケニルハロ、またはC2アルキニルであり、C1〜C2アルキルは、1つもしくは2つのハロ、1つもしくは2つの−CH3で任意に置換されるか、または1つもしくは最大すべてのHは、重水素で置き換えられ、
R10は、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C3〜C6シクロアルキルC1〜C6アルキル−、C3〜C6シクロアルキルC2〜C6アルケニル−、ヘテロシクリルC1〜C6アルキル−、ヘテロシクリルC2〜C6アルケニル−、アリールC1〜C6アルキル−、アリールC2〜C6アルケニル−、ヘテロアリールC1〜C6アルキル−、ヘテロアリールC2〜C6アルケニル−、アダマンチル、アダマンチルC1〜C6脂肪族−、(R11)2NC1〜C6アルキル−、(R11)2NC2〜C6アルケニル−、R13(NH2)CH−、R14C0〜C6アルキル−、または(R15)3SiC0〜C6アルキルであり、
各R11は、独立して、H、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C3〜C6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C3〜C6シクロアルキルC1〜C6アルキル−、C3〜C6シクロアルキルC2〜C6アルケニル−、ヘテロシクリルC1〜C6アルキル−、ヘテロシクリルC2〜C6アルケニル−、アリールC1〜C6アルキル−、アリールC2〜C6アルケニル−、ヘテロアリールC1〜C6アルキル−、ヘテロアリールC2〜C6アルケニル−、アダマンチル、アダマンチルC1〜C6脂肪族−、R12O−C1〜C6アルキル−、(R11)2NC1〜C6アルキル−、(R11)2NC2〜C6アルケニル−、R12O(O)C−C1〜C6アルキル−、R13(NH2)CH−、R14C0〜C6アルキル−、(R15)3SiC0〜C6アルキル−、もしくはN保護基であるか、または2つのR11は、それらが結合される窒素原子と一緒になって、4〜7員のヘテロシクリルを形成し、2つのR11基によって形成されるヘテロシクリルは、任意に、窒素、酸素、および硫黄から選択される0、1、または2つの追加のヘテロ原子を有し、ヘテロシクリルは、OH、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキル−O(O)C−、(R11)2N−、または4〜6員のヘテロシクリルで任意に置換され、4〜6員のヘテロシクリルは、OH、ハロ、−NH2、もしくはC1〜C6アルキルで任意に置換されるか、または2つ以上のN原子を含有する場合、N保護基で任意に置換され、
各R12は、独立して、HまたはC1〜C6アルキルであり、
各R13は、独立して、H、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C3〜C6シクロアルキルC1〜C6アルキル−、C3〜C6シクロアルキルC2〜C6アルケニル−、ヘテロシクリルC1〜C6アルキル−、ヘテロシクリルC2〜C6アルケニル−、アリールC1〜C6アルキル−、アリールC2〜C6アルケニル−、ヘテロアリールC1〜C6アルキル−、ヘテロアリールC2〜C6アルケニル−、アダマンチル、アダマンチルC1〜C6脂肪族−、またはN保護基であり、
R14は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される0〜2つのヘテロ原子を有する架橋二環式環であり、
各R15は、独立して、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールC1〜C6アルキル−、アリールC2〜C6アルケニル−、ヘテロアリールC1〜C6アルキル−、およびヘテロアリールC2〜C6アルケニル−であり、
C1〜C6アルキル、−C3〜C6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または架橋二環式環は、それ自体で、または別の部分に結合されて、独立して、OH、ハロ、−NH2、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキル−O−、R12O−C1〜C6アルキル(O)C−、およびR12O(O)C−からなる群から選択される1〜3つの置換基で任意に置換されるが、
但し、
(a)
Xが、Nであり、
R1が、−C(O)OR6であり、
R2が、−C(O)CH2ClまたはC(O)CH2Fであり、
R3を有する環Aが、
pが、0であり、
R5が、Hである場合、
(i)R3およびR6は、それぞれ同時に−NO2および−CH3ではなく、(ii)R6が、−CH3である場合、R3は、H、ハロ、および−NO2以外のものであり、
(b)
Xが、Nであり、
R1が、−C(O)OR6であり、
R2が、−C(O)CH2ClまたはC(O)CH2Fであり、
R3を有する環Aが、
R3が、−C(O)OR10であり、
pが、0であり、
R5が、Hである場合、
R6およびR10は、同時に、
(i)−CH3、
(ii)それぞれ−CH3およびC2〜C6アルキニル、
(iii)それぞれ−CH2CH3および−CH3ではなく、
(c)
Xが、Nであり、
R1が、−C(O)OR6であり(ここで、R6は、−CH3である)、
R2が、−C(O)CH2Clまたは−C(O)CH2Fであり、
pが、0であり、
R3が、Hであり、
R5が、Hである場合、
環Aは、フェニル以外のものであり、
(d)
Xが、Nであり、
R1が、−C(O)N(R7)2であり(ここで、R7は、Hである)、
R2が、−C(O)CH2Clまたは−C(O)CH2Fであり、
pが、0であり、
R5が、Hであり、
環Aが、フェニルである場合、
R3は、Hまたはハロ以外のものであることを条件とする。
またはその鏡像異性体もしくは薬学的に許容される塩を有し、式中、
Xは、N、O、またはSであり、
R1は、H、C1〜C6アルキル、−C1〜C6アルキルハロ、−C(O)OR6、−C(O)N(R7)2、−OC(O)R6、−SO2R8、−SOR8、NO2、−OR8、−C1〜C6アルキル−OR12、または−Si(R15)3であり、
R2は、−C(O)R9であり、
R3は、−C(O)OR10、−C(O)N(R11)2、−OC(O)R10、−C0〜C6アルキルC3〜C8シクロアルキル、−C0〜C6アルキルヘテロシクリル、−N(R11)2、−SO2R8、−SOR8、−NO2、または−Si(R15)3であり、
R4は、独立して、ハロ、CN、−NH2、−SO2、C1〜C8アルキル、−OR12、−C1〜C6アルキル−OR12、−C1〜C6アルキル−NR12、または−OC(O)R12であり、
R5は、H、C1〜C6アルキルであるか、またはXがSもしくはOである場合は存在せず、
pは、0、1、2、または3であり、
R6は、C1〜C6アルキル、C3〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C3〜C6シクロアルキルC1〜C6アルキル−、C3〜C6シクロアルキルC2〜C6アルケニル−、ヘテロシクリルC1〜C6アルキル−、ヘテロシクリルC2〜C6アルケニル−、アリールC1〜C6アルキル−、アリールC2〜C6アルケニル−、ヘテロアリールC1〜C6アルキル−、ヘテロアリールC2〜C6アルケニル−、(R11)2NC1〜C6アルキル−、または(R11)2NC2〜C6アルケニル−であり、
各R7は、独立して、H、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C3〜C6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C3〜C6シクロアルキルC1〜C6アルキル−、C3〜C6シクロアルキルC2〜C6アルケニル−、ヘテロシクリルC1〜C6アルキル−、ヘテロシクリルC2〜C6アルケニル−、アリールC1〜C6アルキル−、アリールC2〜C6アルケニル−、ヘテロアリールC1〜C6アルキル−、ヘテロアリールC2〜C6アルケニル−、(R11)2NC1〜C6アルキル−、(R11)2NC2〜C6アルケニル−、R12O−C1〜C6アルキル−、もしくはR12O(O)C−C1〜C6アルキル−であるか、または2つのR7は、それらが結合される窒素原子と一緒になって、4〜7員のヘテロシクリルを形成し、2つのR7基によって形成されるヘテロシクリルは、OH、ハロ、C1〜C6アルキル、4〜6員のヘテロシクリル、もしくは(R11)2N−で任意に置換され、4〜6員のヘテロシクリルは、2つ以上のN原子を含有する場合、N保護基で任意に置換され、
各R8は、独立して、C1〜C6アルキル、C3〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C3〜C6シクロアルキルC1〜C6アルキル−、C3〜C6シクロアルキルC2〜C6アルケニル−、ヘテロシクリルC1〜C6アルキル−、ヘテロシクリルC2〜C6アルケニル−、アリールC1〜C6アルキル−、アリールC2〜C6アルケニル−、ヘテロアリールC1〜C6アルキル−、ヘテロアリールC2〜C6アルケニル−、アダマンチル、アダマンチルC1〜C6脂肪族−、(R11)2NC1〜C6アルキル−、(R11)2N−、またはR14C0〜C6アルキル−であり、
R9は、−C1〜C2アルキルハロ、−C2〜C3アルケニルハロ、またはC2アルキニルであり、C1〜C2アルキルは、1つもしくは2つのハロ、1つもしくは2つの−CH3で任意に置換されるか、または1つもしくは最大すべてのHは、重水素で置き換えられ、
R10は、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C3〜C6シクロアルキルC1〜C6アルキル−、C3〜C6シクロアルキルC2〜C6アルケニル−、ヘテロシクリルC1〜C6アルキル−、ヘテロシクリルC2〜C6アルケニル−、アリールC1〜C6アルキル−、アリールC2〜C6アルケニル−、ヘテロアリールC1〜C6アルキル−、ヘテロアリールC2〜C6アルケニル−、アダマンチル、アダマンチルC1〜C6脂肪族−、(R11)2NC1〜C6アルキル−、(R11)2NC2〜C6アルケニル−、R13(NH2)CH−、R14C0〜C6アルキル−、または(R15)3SiC0〜C6アルキル−であり、
各R11は、独立して、H、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C3〜C6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C3〜C6シクロアルキルC1〜C6アルキル−、C3〜C6シクロアルキルC2〜C6アルケニル−、ヘテロシクリルC1〜C6アルキル−、ヘテロシクリルC2〜C6アルケニル−、アリールC1〜C6アルキル−、アリールC2〜C6アルケニル−、ヘテロアリールC1〜C6アルキル−、ヘテロアリールC2〜C6アルケニル−、アダマンチル、アダマンチルC1〜C6脂肪族−、R12O−C1〜C6アルキル−、(R11)2NC1〜C6アルキル−、(R11)2NC2〜C6アルケニル−、R12O(O)C−C1〜C6アルキル−、R13(NH2)CH−、R14C0〜C6アルキル−、(R15)3SiC0〜C6アルキル−、もしくはN保護基であるか、または2つのR11は、それらが結合される窒素原子と一緒になって、4〜7員のヘテロシクリルを形成し、2つのR11基によって形成されるヘテロシクリルは、任意に、窒素、酸素、および硫黄から選択される0、1、または2つの追加のヘテロ原子を有し、ヘテロシクリルは、OH、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキル−O(O)C−、(R11)2N−、または4〜6員のヘテロシクリルで任意に置換され、4〜6員のヘテロシクリルは、OH、ハロ、−NH2、もしくはC1〜C6アルキルで任意に置換されるか、または2つ以上のN原子を含有する場合、N保護基で任意に置換され、
各R12は、独立して、HまたはC1〜C6アルキルであり、
各R13は、独立して、H、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C3〜C6シクロアルキルC1〜C6アルキル−、C3〜C6シクロアルキルC2〜C6アルケニル−、ヘテロシクリルC1〜C6アルキル−、ヘテロシクリルC2〜C6アルケニル−、アリールC1〜C6アルキル−、アリールC2〜C6アルケニル−、ヘテロアリールC1〜C6アルキル−、ヘテロアリールC2〜C6アルケニル−、アダマンチル、アダマンチルC1〜C6脂肪族−、またはN保護基であり、
R14は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される0〜2つのヘテロ原子を有する架橋二環式環であり、
各R15は、独立して、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールC1〜C6アルキル−、アリールC2〜C6アルケニル−、ヘテロアリールC1〜C6アルキル−、およびヘテロアリールC2〜C6アルケニル−であり、
C1〜C6アルキル、−C3〜C6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または架橋二環式環は、それ自体で、または別の部分に結合されて、独立して、OH、ハロ、−NH2、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキル−O−、R12O−C1〜C6アルキル(O)C−、およびR12O(O)C−からなる群から選択される1〜3つの置換基で任意に置換されるが、
但し、
(a)
Xが、Nであり、
R1が、−C(O)OR6であり、
R2が、−C(O)CH2Clまたは−C(O)CH2Fであり、
pが、0であり、
R5が、Hである場合、
(i)R3およびR6は、それぞれ同時に−NO2および−CH3ではなく、
(b)
Xが、Nであり、
R1が、−C(O)OR6であり、
R2が、−C(O)CH2Clまたは−C(O)CH2Fであり、
R3が、−C(O)OR10であり、
pが、0であり、
R5が、Hである場合、
R6およびR10は、同時に、
(i)−CH3、
(ii)それぞれ−CH3およびC2〜C6アルキニル、
(iii)それぞれ−CH2CH3および−CH3でないことを条件とする。
Xは、N、O、またはSであり、
R4は、独立して、ハロ、CN、−NH2、−SO2、C1〜C8アルキル、−OR12、−C1〜C6アルキル−OR12、−C1〜C6アルキル−NR12、または−OC(O)R12であり、
R5は、H、C1〜C6アルキルであるか、またはXがSもしくはOである場合は存在せず、
pは、0、1、2、または3であり、
R6は、C1〜C6アルキル、C3〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C3〜C6シクロアルキルC1〜C6アルキル−、C3〜C6シクロアルキルC2〜C6アルケニル−、ヘテロシクリルC1〜C6アルキル−、ヘテロシクリルC2〜C6アルケニル−、アリールC1〜C6アルキル−、アリールC2〜C6アルケニル−、ヘテロアリールC1〜C6アルキル−、ヘテロアリールC2〜C6アルケニル−、(R11)2NC1〜C6アルキル−、または(R11)2NC2〜C6アルケニル−であり、
R9は、−C1〜C2アルキルハロ、−C2〜C3アルケニルハロ、またはC2アルキニルであり、C1〜C2アルキルは、1つもしくは2つのハロ、1つもしくは2つの−CH3で任意に置換されるか、または1つもしくは最大すべてのHは、重水素で置き換えられ、
R10は、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C3〜C6シクロアルキルC1〜C6アルキル−、C3〜C6シクロアルキルC2〜C6アルケニル−、ヘテロシクリルC1〜C6アルキル−、ヘテロシクリルC2〜C6アルケニル−、アリールC1〜C6アルキル−、アリールC2〜C6アルケニル−、ヘテロアリールC1〜C6アルキル−、ヘテロアリールC2〜C6アルケニル−、アダマンチル、アダマンチルC1〜C6脂肪族−、(R11)2NC1〜C6アルキル−、(R11)2NC2〜C6アルケニル−、R13(NH2)CH−、R14C0〜C6アルキル−、または(R15)3SiC0〜C6アルキル−であり、
各R11は、独立して、H、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C3〜C6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C3〜C6シクロアルキルC1〜C6アルキル−、C3〜C6シクロアルキルC2〜C6アルケニル−、ヘテロシクリルC1〜C6アルキル−、ヘテロシクリルC2〜C6アルケニル−、アリールC1〜C6アルキル−、アリールC2〜C6アルケニル−、ヘテロアリールC1〜C6アルキル−、ヘテロアリールC2〜C6アルケニル−、アダマンチル、アダマンチルC1〜C6脂肪族−、R12O−C1〜C6アルキル−、(R11)2NC1〜C6アルキル−、(R11)2NC2〜C6アルケニル−、R12O(O)C−C1〜C6アルキル−、R13(NH2)CH−、R14C0〜C6アルキル−、(R15)3SiC0〜C6アルキル−、もしくはN保護基であるか、または2つのR11は、それらが結合される窒素原子と一緒になって、4〜7員のヘテロシクリルを形成し、2つのR11基によって形成されるヘテロシクリルは、任意に、窒素、酸素、および硫黄から選択される0、1、または2つの追加のヘテロ原子を有し、ヘテロシクリルは、OH、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキル−O(O)C−、(R11)2N−、または4〜6員のヘテロシクリルで任意に置換され、4〜6員のヘテロシクリルは、OH、ハロ、−NH2、もしくはC1〜C6アルキルで任意に置換されるか、または2つ以上のN原子を含有する場合、N保護基で任意に置換され、
各R12は、独立して、HまたはC1〜C6アルキルであり、
各R13は、独立して、H、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C3〜C6シクロアルキルC1〜C6アルキル−、C3〜C6シクロアルキルC2〜C6アルケニル−、ヘテロシクリルC1〜C6アルキル−、ヘテロシクリルC2〜C6アルケニル−、アリールC1〜C6アルキル−、アリールC2〜C6アルケニル−、ヘテロアリールC1〜C6アルキル−、ヘテロアリールC2〜C6アルケニル−、アダマンチル、アダマンチルC1〜C6脂肪族−、またはN保護基であり、
R14は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される0〜2つのヘテロ原子を有する架橋二環式環であり、
各R15は、独立して、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールC1〜C6アルキル−、アリールC2〜C6アルケニル−、ヘテロアリールC1〜C6アルキル−、およびヘテロアリールC2〜C6アルケニル−であり、
C1〜C6アルキル、−C3〜C6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または架橋二環式環は、それ自体で、または別の部分に結合されて、独立して、OH、ハロ、−NH2、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキル−O−、R12O−C1〜C6アルキル(O)C−、およびR12O(O)C−からなる群から選択される1〜3つの置換基で任意に置換されるが、
但し、
Xが、Nであり、
R9が、−CH2Cl、−CH2F、−CD2Cl、または−CD2Fであり、
pが、0であり、
R5が、Hである場合、R6およびR10は、同時に、
(i)−CH3、
(ii)それぞれ−CH3およびC2〜C6アルキニル、
(iii)それぞれ−CH2CH3および−CH3でないことを条件とする。
Xは、N、O、またはSであり、
R4は、独立して、ハロ、CN、−NH2、−SO2、C1〜C8アルキル、−OR12、−C1〜C6アルキル−OR12、−C1〜C6アルキル−NR12、または−OC(O)R12であり、
R5は、H、C1〜C6アルキルであるか、またはXがSもしくはOである場合は存在せず、
R6は、C1〜C6アルキルであり、
R9は、−C1〜C2アルキルClであり、任意に、−C1〜C2アルキル中の1つまたは最大すべてのHは、重水素で置き換えられ、
R10は、C2〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、またはC3〜C6シクロアルキルC1〜C6アルキル−であり、
R12は、HまたはC1〜C6アルキルであり、
pは、0、1、2、または3である。
Xは、N、O、またはSであり、
R4は、独立して、ハロ、CN、−NH2、−SO2、C1〜C8アルキル、−OR12、−C1〜C6アルキル−OR12、−C1〜C6アルキル−NR12、または−OC(O)R12であり、
R5は、H、C1〜C6アルキルであるか、またはXがSもしくはOである場合は存在せず、
R6は、C3〜C6アルキルであり、
R9は、−C1〜C2アルキルClであり、任意に、−C1〜C2アルキル中の1つまたは最大すべてのHは、重水素で置き換えられ、
R10は、C1〜C6アルキルであり、
R12は、HまたはC1〜C6アルキルであり、
pは、0、1、2、または3である。
Xは、N、O、またはSであり、
R4は、独立して、ハロ、CN、−NH2、−SO2、C1〜C8アルキル、−OR12、−C1〜C6アルキル−OR12、−C1〜C6アルキル−NR12、または−OC(O)R12であり、
R5は、H、C1〜C6アルキルであるか、またはXがSもしくはOである場合は存在せず、
R6は、C1〜C6アルキルであり、
R9は、−C1〜C2アルキルClであり、任意に、−C1〜C2アルキル中の1つまたは最大すべてのHは、重水素で置き換えられ、
R10は、C3〜C6アルキルであり、
R12は、HまたはC1〜C6アルキルであり、
pは、0、1、2、または3である。
Xは、N、O、またはSであり、
R4は、独立して、ハロ、CN、−NH2、−SO2、C1〜C8アルキル、−OR12、−C1〜C6アルキル−OR12、−C1〜C6アルキル−NR12、または−OC(O)R12であり、
R5は、H、C1〜C6アルキルであるか、またはXがSもしくはOである場合は存在せず、
R6は、C1〜C6アルキルであり、
R9は、−C1〜C2アルキルClであり、任意に、−C1〜C2アルキル中の1つまたは最大すべてのHは、重水素で置き換えられ、
R10は、アダマンチルまたはアダマンチルC1〜C6脂肪族−であり、
R12は、HまたはC1〜C6アルキルであり、
pは、0、1、2、または3である。
Xは、N、O、またはSであり、
R4は、独立して、ハロ、CN、−NH2、−SO2、C1〜C8アルキル、−OR12、−C1〜C6アルキル−OR12、−C1〜C6アルキル−NR12、または−OC(O)R12であり、
R5は、H、C1〜C6アルキルであるか、またはXがSもしくはOである場合は存在せず、
pは、0、1、2、または3であり、
各R6は、独立して、C1〜C6アルキル、C3〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C3〜C6シクロアルキルC1〜C6アルキル−、C3〜C6シクロアルキルC2〜C6アルケニル−、ヘテロシクリルC1〜C6アルキル−、ヘテロシクリルC2〜C6アルケニル−、アリールC1〜C6アルキル−、アリールC2〜C6アルケニル−、ヘテロアリールC1〜C6アルキル−、ヘテロアリールC2〜C6アルケニル−、(R11)2NC1〜C6アルキル−、または(R11)2NC2〜C6アルケニル−であり、
R9は、−C1〜C2アルキルハロ、−C2〜C3アルケニルハロ、またはC2アルキニルであり、C1〜C2アルキルは、1つもしくは2つのハロ、1つもしくは2つの−CH3で任意に置換されるか、または−C1〜C2アルキル中の1つもしくは最大すべてのHは、重水素で置き換えられ、
各R11は、独立して、H、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C3〜C6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C3〜C6シクロアルキルC1〜C6アルキル−、C3〜C6シクロアルキルC2〜C6アルケニル−、ヘテロシクリルC1〜C6アルキル−、ヘテロシクリルC2〜C6アルケニル−、アリールC1〜C6アルキル−、アリールC2〜C6アルケニル−、ヘテロアリールC1〜C6アルキル−、ヘテロアリールC2〜C6アルケニル−、アダマンチル、アダマンチルC1〜C6脂肪族−、R12O−C1〜C6アルキル−、(R11)2NC1〜C6アルキル−、(R11)2NC2〜C6アルケニル−、R12O(O)C−C1〜C6アルキル−、R13(NH2)CH−、R14C0〜C6アルキル−、(R15)3SiC0〜C6アルキル−、もしくはN保護基であるか、または2つのR11は、それらが結合される窒素原子と一緒になって、4〜7員のヘテロシクリルを形成し、2つのR11基によって形成されるヘテロシクリルは、任意に、窒素、酸素、および硫黄から選択される0、1、または2つの追加のヘテロ原子を有し、ヘテロシクリルは、OH、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキル−O(O)C−、(R11)2N−、または4〜6員のヘテロシクリルで任意に置換され、4〜6員のヘテロシクリルは、OH、ハロ、−NH2、もしくはC1〜C6アルキルで任意に置換されるか、または2つ以上のN原子を含有する場合、N保護基で任意に置換され、
各R12は、独立して、HまたはC1〜C6アルキルであり、
各R13は、独立して、H、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C3〜C6シクロアルキルC1〜C6アルキル−、C3〜C6シクロアルキルC2〜C6アルケニル−、ヘテロシクリルC1〜C6アルキル−、ヘテロシクリルC2〜C6アルケニル−、アリールC1〜C6アルキル−、アリールC2〜C6アルケニル−、ヘテロアリールC1〜C6アルキル−、ヘテロアリールC2〜C6アルケニル−、アダマンチル、アダマンチルC1〜C6脂肪族−、またはN保護基であり、
R14は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される0〜2つのヘテロ原子を有する架橋二環式環であり、
各R15は、独立して、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールC1〜C6アルキル−、アリールC2〜C6アルケニル−、ヘテロアリールC1〜C6アルキル−、およびヘテロアリールC2〜C6アルケニル−であり、
C1〜C6アルキル、−C3〜C6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または架橋二環式環は、それ自体で、または別の部分に結合されて、独立して、OH、ハロ、−NH2、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキル−O−、R12O−C1〜C6アルキル(O)C−、およびR12O(O)C−からなる群から選択される1〜3つの置換基で任意に置換され、
式中、
Xは、N、O、またはSであり、
R4は、独立して、ハロ、CN、−NH2、−SO2、C1〜C8アルキル、−OR12、−C1〜C6アルキル−OR12、−C1〜C6アルキル−NR12、または−OC(O)R12であり、
R5は、H、C1〜C6アルキルであるか、またはXがSもしくはOである場合は存在せず、
pは、0、1、2、または3であり、
各R7は、独立して、H、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C3〜C6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C3〜C6シクロアルキルC1〜C6アルキル−、C3〜C6シクロアルキルC2〜C6アルケニル−、ヘテロシクリルC1〜C6アルキル−、ヘテロシクリルC2〜C6アルケニル−、アリールC1〜C6アルキル−、アリールC2〜C6アルケニル−、ヘテロアリールC1〜C6アルキル−、ヘテロアリールC2〜C6アルケニル−、(R11)2NC1〜C6アルキル−、(R11)2NC2〜C6アルケニル−、R12O−C1〜C6アルキル−、もしくはR12O(O)C−C1〜C6アルキル−であるか、または2つのR7は、それらが結合される窒素原子と一緒になって、4〜7員のヘテロシクリルを形成し、2つのR7基によって形成されるヘテロシクリルは、OH、ハロ、C1〜C6アルキル、4〜6員のヘテロシクリル、もしくは(R11)2N−で任意に置換され、4〜6員のヘテロシクリルは、2つ以上のN原子を含有する場合、N保護基で任意に置換され、
R9は、−C1〜C2アルキルハロ、−C2〜C3アルケニルハロ、またはC2アルキニルであり、C1〜C2アルキルは、1つもしくは2つのハロ、1つもしくは2つの−CH3で任意に置換されるか、または−C1〜C2アルキル中の1つもしくは最大すべてのHは、重水素で置き換えられ、
R10は、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C3〜C6シクロアルキルC1〜C6アルキル−、C3〜C6シクロアルキルC2〜C6アルケニル−、ヘテロシクリルC1〜C6アルキル−、ヘテロシクリルC2〜C6アルケニル−、アリールC1〜C6アルキル−、アリールC2〜C6アルケニル−、ヘテロアリールC1〜C6アルキル−、ヘテロアリールC2〜C6アルケニル−、アダマンチル、アダマンチルC1〜C6脂肪族−、(R11)2NC1〜C6アルキル−、(R11)2NC2〜C6アルケニル−、R13(NH2)CH−、R14C0〜C6アルキル−、(R15)3SiC0〜C6アルキルであり、
各R11は、独立して、H、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C3〜C6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C3〜C6シクロアルキルC1〜C6アルキル−、C3〜C6シクロアルキルC2〜C6アルケニル−、ヘテロシクリルC1〜C6アルキル−、ヘテロシクリルC2〜C6アルケニル−、アリールC1〜C6アルキル−、アリールC2〜C6アルケニル−、ヘテロアリールC1〜C6アルキル−、ヘテロアリールC2〜C6アルケニル−、アダマンチル、アダマンチルC1〜C6脂肪族−、R12O−C1〜C6アルキル−、(R11)2NC1〜C6アルキル−、(R11)2NC2〜C6アルケニル−、R12O(O)C−C1〜C6アルキル−、R13(NH2)CH−、R14C0〜C6アルキル−、(R15)3SiC0〜C6アルキル−、もしくはN保護基であるか、または2つのR11は、それらが結合される窒素原子と一緒になって、4〜7員のヘテロシクリルを形成し、2つのR11基によって形成されるヘテロシクリルは、任意に、窒素、酸素、および硫黄から選択される0、1、または2つの追加のヘテロ原子を有し、ヘテロシクリルは、OH、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキル−O(O)C−、(R11)2N−、または4〜6員のヘテロシクリルで任意に置換され、4〜6員のヘテロシクリルは、OH、ハロ、−NH2、もしくはC1〜C6アルキルで任意に置換されるか、または2つ以上のN原子を含有する場合、N保護基で任意に置換され、
各R12は、独立して、HまたはC1〜C6アルキルであり、
各R13は、独立して、H、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C3〜C6シクロアルキルC1〜C6アルキル−、C3〜C6シクロアルキルC2〜C6アルケニル−、ヘテロシクリルC1〜C6アルキル−、ヘテロシクリルC2〜C6アルケニル−、アリールC1〜C6アルキル−、アリールC2〜C6アルケニル−、ヘテロアリールC1〜C6アルキル−、ヘテロアリールC2〜C6アルケニル−、アダマンチル、アダマンチルC1〜C6脂肪族−、またはN保護基であり、
R14は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される0〜2つのヘテロ原子を有する架橋二環式環であり、
各R15は、独立して、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールC1〜C6アルキル−、アリールC2〜C6アルケニル−、ヘテロアリールC1〜C6アルキル−、およびヘテロアリールC2〜C6アルケニル−であり、
C1〜C6アルキル、−C3〜C6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または架橋二環式環は、それ自体で、または別の部分に結合されて、独立して、OH、ハロ、−NH2、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキル−O−、R12O−C1〜C6アルキル(O)C−、およびR12O(O)C−からなる群から選択される1〜3つの置換基で任意に置換される。
Xは、N、O、またはSであり、
R4は、独立して、ハロ、CN、−NH2、−SO2、C1〜C8アルキル、−OR12、−C1〜C6アルキル−OR12、−C1〜C6アルキル−NR12、または−OC(O)R12であり、
R5は、H、C1〜C6アルキルであるか、またはXがSもしくはOである場合は存在せず、
R6は、C1〜C6アルキルであり、
R9は、−C1〜C2アルキルClであり、任意に、−C1〜C2アルキル中の1つまたは最大すべてのHは、重水素で置き換えられ、
R11は、上記の式(V)について定義されたとおりであり、
R12は、HまたはC1〜C6アルキルであり、
pは、0、1、2、または3である。
Xは、N、O、またはSであり、
R4は、独立して、ハロ、CN、−NH2、−SO2、C1〜C8アルキル、−OR12、−C1〜C6アルキル−OR12、−C1〜C6アルキル−NR12、または−OC(O)R12であり、
R5は、H、C1〜C6アルキルであるか、またはXがSもしくはOである場合は存在せず、
R7は、上記の式(V)について定義されたとおりであり、
R9は、−C1〜C2アルキルClであり、任意に、−C1〜C2アルキル中の1つまたは最大すべてのHは、重水素で置き換えられ、
R10は、C1〜C6アルキルであり、
R12は、HまたはC1〜C6アルキルであり、
pは、0、1、2、または3である。
Xは、N、O、またはSであり、
R4は、独立して、ハロ、CN、−NH2、−SO2、C1〜C8アルキル、−OR12、−C1〜C6アルキル−OR12、−C1〜C6アルキル−NR12、または−OC(O)R12であり、
R5は、H、C1〜C6アルキルであるか、またはXがSもしくはOである場合は存在せず、
R7は、C1〜C6アルキルであり、
R9は、−C1〜C2アルキルClであり、任意に、−C1〜C2アルキル中の1つまたは最大すべてのHは、重水素で置き換えられ、
R10は、C1〜C6アルキルであり、
R12は、HまたはC1〜C6アルキルであり、
pは、0、1、2、または3である。
式中、
Xは、N、O、またはSであり、
R4は、独立して、ハロ、CN、−NH2、−SO2、C1〜C8アルキル、−OR12、−C1〜C6アルキル−OR12、−C1〜C6アルキル−NR12、または−OC(O)R12であり、
R5は、H、C1〜C6アルキルであるか、またはXがSもしくはOである場合は存在せず、
pは、0、1、2、または3であり、
R6は、C1〜C6アルキル、C3〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C3〜C6シクロアルキルC1〜C6アルキル−、C3〜C6シクロアルキルC2〜C6アルケニル−、ヘテロシクリルC1〜C6アルキル−、ヘテロシクリルC2〜C6アルケニル−、アリールC1〜C6アルキル−、アリールC2〜C6アルケニル−、ヘテロアリールC1〜C6アルキル−、ヘテロアリールC2〜C6アルケニル−、(R11)2NC1〜C6アルキル−、または(R11)2NC2〜C6アルケニル−であり、
R9は、−C1〜C2アルキルハロ、−C2〜C3アルケニルハロ、またはC2アルキニルであり、C1〜C2アルキルは、1つもしくは2つのハロ、1つもしくは2つの−CH3で任意に置換されるか、または−C1〜C2アルキル中の1つもしくは最大すべてのHは、重水素で置き換えられ、
R10は、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C3〜C6シクロアルキルC1〜C6アルキル−、C3〜C6シクロアルキルC2〜C6アルケニル−、ヘテロシクリルC1〜C6アルキル−、ヘテロシクリルC2〜C6アルケニル−、アリールC1〜C6アルキル−、アリールC2〜C6アルケニル−、ヘテロアリールC1〜C6アルキル−、ヘテロアリールC2〜C6アルケニル−、アダマンチル、アダマンチルC1〜C6脂肪族−、(R11)2NC1〜C6アルキル−、(R11)2NC2〜C6アルケニル−、R13(NH2)CH−、R14C0〜C6アルキル−、または(R15)3SiC0〜C6アルキル−であり、
各R11は、独立して、H、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C3〜C6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C3〜C6シクロアルキルC1〜C6アルキル−、C3〜C6シクロアルキルC2〜C6アルケニル−、ヘテロシクリルC1〜C6アルキル−、ヘテロシクリルC2〜C6アルケニル−、アリールC1〜C6アルキル−、アリールC2〜C6アルケニル−、ヘテロアリールC1〜C6アルキル−、ヘテロアリールC2〜C6アルケニル−、アダマンチル、アダマンチルC1〜C6脂肪族−、R12O−C1〜C6アルキル−、(R11)2NC1〜C6アルキル−、(R11)2NC2〜C6アルケニル−、R12O(O)C−C1〜C6アルキル−、R13(NH2)CH−、R14C0〜C6アルキル−、(R15)3SiC0〜C6アルキル−、もしくはN保護基であるか、または2つのR11は、それらが結合される窒素原子と一緒になって、4〜7員のヘテロシクリルを形成し、2つのR11基によって形成されるヘテロシクリルは、任意に、窒素、酸素、および硫黄から選択される0、1、または2つの追加のヘテロ原子を有し、ヘテロシクリルは、OH、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキル−O(O)C−、(R11)2N−、または4〜6員のヘテロシクリルで任意に置換され、4〜6員のヘテロシクリルは、OH、ハロ、−NH2、もしくはC1〜C6アルキルで任意に置換されるか、または2つ以上のN原子を含有する場合、N保護基で任意に置換され、
各R12は、独立して、HまたはC1〜C6アルキルであり、
各R13は、独立して、H、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C3〜C6シクロアルキルC1〜C6アルキル−、C3〜C6シクロアルキルC2〜C6アルケニル−、ヘテロシクリルC1〜C6アルキル−、ヘテロシクリルC2〜C6アルケニル−、アリールC1〜C6アルキル−、アリールC2〜C6アルケニル−、ヘテロアリールC1〜C6アルキル−、ヘテロアリールC2〜C6アルケニル−、アダマンチル、アダマンチルC1〜C6脂肪族−、またはN保護基であり、
R14は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される0〜2つのヘテロ原子を有する架橋二環式環であり、
各R15は、独立して、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールC1〜C6アルキル−、アリールC2〜C6アルケニル−、ヘテロアリールC1〜C6アルキル−、およびヘテロアリールC2〜C6アルケニル−であり、
C1〜C6アルキル、−C3〜C6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または架橋二環式環は、それ自体で、または別の部分に結合されて、独立して、OH、ハロ、−NH2、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキル−O−、R12O−C1〜C6アルキル(O)C−、およびR12O(O)C−からなる群から選択される1〜3つの置換基で任意に置換される。
Xは、N、O、またはSであり、
R4は、独立して、ハロ、CN、−NH2、−SO2、C1〜C8アルキル、−OR12、−C1〜C6アルキル−OR12、−C1〜C6アルキル−NR12、または−OC(O)R12であり、
R5は、H、C1〜C6アルキルであるか、またはXがSもしくはOである場合は存在せず、
R6は、C1〜C6アルキルであり、
R9は、−C1〜C2アルキルClであり、任意に、−C1〜C2アルキル中の1つまたは最大すべてのHは、重水素で置き換えられ、
R10、R12、およびR13が、式(Ve)または(Vf)の化合物について定義されたとおりである。
Xは、N、O、またはSであり、
R4は、独立して、ハロ、CN、−NH2、−SO2、C1〜C8アルキル、−OR12、−C1〜C6アルキル−OR12、−C1〜C6アルキル−NR12、または−OC(O)R12であり、
R5は、H、C1〜C6アルキルであるか、またはXがSもしくはOである場合は存在せず、
pは、0、1、2、または3であり、
各R7は、独立して、H、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C3〜C6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C3〜C6シクロアルキルC1〜C6アルキル−、C3〜C6シクロアルキルC2〜C6アルケニル−、ヘテロシクリルC1〜C6アルキル−、ヘテロシクリルC2〜C6アルケニル−、アリールC1〜C6アルキル−、アリールC2〜C6アルケニル−、ヘテロアリールC1〜C6アルキル−、ヘテロアリールC2〜C6アルケニル−、(R11)2NC1〜C6アルキル−、(R11)2NC2〜C6アルケニル−、R12O−C1〜C6アルキル−、もしくはR12O(O)C−C1〜C6アルキル−であるか、または2つのR7は、それらが結合される窒素原子と一緒になって、4〜7員のヘテロシクリルを形成し、2つのR7基によって形成されるヘテロシクリルは、OH、ハロ、C1〜C6アルキル、4〜6員のヘテロシクリル、もしくは(R11)2N−で任意に置換され、4〜6員のヘテロシクリルは、2つ以上のN原子を含有する場合、N保護基で任意に置換され、
R9は、−C1〜C2アルキルハロ、−C2〜C3アルケニルハロ、またはC2アルキニルであり、C1〜C2アルキルは、1つもしくは2つのハロ、1つもしくは2つの−CH3で任意に置換されるか、または−C1〜C2アルキル中の1つもしくは最大すべてのHは、重水素で置き換えられ、
各R11は、独立して、H、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C3〜C6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C3〜C6シクロアルキルC1〜C6アルキル−、C3〜C6シクロアルキルC2〜C6アルケニル−、ヘテロシクリルC1〜C6アルキル−、ヘテロシクリルC2〜C6アルケニル−、アリールC1〜C6アルキル−、アリールC2〜C6アルケニル−、ヘテロアリールC1〜C6アルキル−、ヘテロアリールC2〜C6アルケニル−、アダマンチル、アダマンチルC1〜C6脂肪族−、R12O−C1〜C6アルキル−、(R11)2NC1〜C6アルキル−、(R11)2NC2〜C6アルケニル−、R12O(O)C−C1〜C6アルキル−、R13(NH2)CH−、R14C0〜C6アルキル−、(R15)3SiC0〜C6アルキル−、もしくはN保護基であるか、または2つのR11は、それらが結合される窒素原子と一緒になって、4〜7員のヘテロシクリルを形成し、2つのR11基によって形成されるヘテロシクリルは、任意に、窒素、酸素、および硫黄から選択される0、1、または2つの追加のヘテロ原子を有し、ヘテロシクリルは、OH、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキル−O(O)C−、(R11)2N−、または4〜6員のヘテロシクリルで任意に置換され、4〜6員のヘテロシクリルは、OH、ハロ、−NH2、もしくはC1〜C6アルキルで任意に置換されるか、または2つ以上のN原子を含有する場合、N保護基で任意に置換され、
各R12は、独立して、HまたはC1〜C6アルキルであり、
各R13は、独立して、H、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C3〜C6シクロアルキルC1〜C6アルキル−、C3〜C6シクロアルキルC2〜C6アルケニル−、ヘテロシクリルC1〜C6アルキル−、ヘテロシクリルC2〜C6アルケニル−、アリールC1〜C6アルキル−、アリールC2〜C6アルケニル−、ヘテロアリールC1〜C6アルキル−、ヘテロアリールC2〜C6アルケニル−、アダマンチル、アダマンチルC1〜C6脂肪族−、またはN保護基であり、
R14は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される0〜2つのヘテロ原子を有する架橋二環式環であり、
各R15は、独立して、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールC1〜C6アルキル−、アリールC2〜C6アルケニル−、ヘテロアリールC1〜C6アルキル−、およびヘテロアリールC2〜C6アルケニル−であり、
C1〜C6アルキル、−C3〜C6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または架橋二環式環は、それ自体で、または別の部分に結合されて、独立して、OH、ハロ、−NH2、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキル−O−、R12O−C1〜C6アルキル(O)C−、およびR12O(O)C−からなる群から選択される1〜3つの置換基で任意に置換される。
Xは、N、O、またはSであり、
R4は、独立して、ハロ、CN、−NH2、−SO2、C1〜C8アルキル、−OR12、−C1〜C6アルキル−OR12、−C1〜C6アルキル−NR12、または−OC(O)R12であり、
R5は、H、C1〜C6アルキルであるか、またはXがSもしくはOである場合は存在せず、
pは、0、1、2、または3であり、
R6は、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C3〜C6シクロアルキルC1〜C6アルキル−、C3〜C6シクロアルキルC2〜C6アルケニル−、ヘテロシクリルC1〜C6アルキル−、ヘテロシクリルC2〜C6アルケニル−、アリールC1〜C6アルキル−、アリールC2〜C6アルケニル−、ヘテロアリールC1〜C6アルキル−、ヘテロアリールC2〜C6アルケニル−、(R11)2NC1〜C6アルキル−、または(R11)2NC2〜C6アルケニル−であり、
R9は、−C1〜C2アルキルハロ、−C2〜C3アルケニルハロ、またはC2アルキニルであり、C1〜C2アルキルは、1つもしくは2つのハロ、1つもしくは2つの−CH3で任意に置換されるか、または−C1〜C2アルキル中の1つもしくは最大すべてのHは、重水素で置き換えられ、
各R11は、独立して、H、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C3〜C6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C3〜C6シクロアルキルC1〜C6アルキル−、C3〜C6シクロアルキルC2〜C6アルケニル−、ヘテロシクリルC1〜C6アルキル−、ヘテロシクリルC2〜C6アルケニル−、アリールC1〜C6アルキル−、アリールC2〜C6アルケニル−、ヘテロアリールC1〜C6アルキル−、ヘテロアリールC2〜C6アルケニル−、アダマンチル、アダマンチルC1〜C6脂肪族−、R12O−C1〜C6アルキル−、(R11)2NC1〜C6アルキル−、(R11)2NC2〜C6アルケニル−、R12O(O)C−C1〜C6アルキル−、R13(NH2)CH−、R14C0〜C6アルキル−、(R15)3SiC0〜C6アルキル−、もしくはN保護基であるか、または2つのR11は、それらが結合される窒素原子と一緒になって、4〜7員のヘテロシクリルを形成し、2つのR11基によって形成されるヘテロシクリルは、任意に、窒素、酸素、および硫黄から選択される0、1、または2つの追加のヘテロ原子を有し、ヘテロシクリルは、OH、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキル−O(O)C−、(R11)2N−、または4〜6員のヘテロシクリルで任意に置換され、4〜6員のヘテロシクリルは、OH、ハロ、−NH2、もしくはC1〜C6アルキルで任意に置換されるか、または2つ以上のN原子を含有する場合、N保護基で任意に置換され、
各R12は、独立して、HまたはC1〜C6アルキルであり、
各R13は、独立して、H、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C3〜C6シクロアルキルC1〜C6アルキル−、C3〜C6シクロアルキルC2〜C6アルケニル−、ヘテロシクリルC1〜C6アルキル−、ヘテロシクリルC2〜C6アルケニル−、アリールC1〜C6アルキル−、アリールC2〜C6アルケニル−、ヘテロアリールC1〜C6アルキル−、ヘテロアリールC2〜C6アルケニル−、アダマンチル、アダマンチルC1〜C6脂肪族−、またはN保護基であり、
R14は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される0〜2つのヘテロ原子を有する架橋二環式環であり、
各R15は、独立して、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールC1〜C6アルキル−、アリールC2〜C6アルケニル−、ヘテロアリールC1〜C6アルキル−、およびヘテロアリールC2〜C6アルケニル−であり、
C1〜C6アルキル、−C3〜C6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または架橋二環式環は、それ自体で、または別の部分に結合されて、独立して、OH、ハロ、−NH2、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキル−O−、R12O−C1〜C6アルキル(O)C−、およびR12O(O)C−からなる群から選択される1〜3つの置換基で任意に置換される。
Xは、N、O、またはSであり、
R4は、独立して、ハロ、CN、−NH2、−SO2、C1〜C8アルキル、−OR12、−C1〜C6アルキル−OR12、−C1〜C6アルキル−NR12、または−OC(O)R12であり、
R5は、H、C1〜C6アルキルであるか、またはXがSもしくはOである場合は存在せず、
R6は、C3〜C6アルキルであり、
R9は、−C1〜C2アルキルハロであり、任意に、−C1〜C2アルキル中の1つまたは最大すべてのHは、重水素で置き換えられ、
R12は、HまたはC1〜C6アルキルであり、
pは、0、1、2、または3である。
Xは、N、O、またはSであり、
R4は、独立して、ハロ、CN、−NH2、−SO2、C1〜C8アルキル、−OR12、−C1〜C6アルキル−OR12、−C1〜C6アルキル−NR12、または−OC(O)R12であり、
R5は、H、C1〜C6アルキルであるか、またはXがSもしくはOである場合は存在せず、
pは、0、1、2、または3であり、
R6は、C1〜C6アルキル、C3〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C3〜C6シクロアルキルC1〜C6アルキル−、C3〜C6シクロアルキルC2〜C6アルケニル−、ヘテロシクリルC1〜C6アルキル−、ヘテロシクリルC2〜C6アルケニル−、アリールC1〜C6アルキル−、アリールC2〜C6アルケニル−、ヘテロアリールC1〜C6アルキル−、ヘテロアリールC2〜C6アルケニル−、(R11)2NC1〜C6アルキル−、または(R11)2NC2〜C6アルケニル−であり、
R8は、C1〜C6アルキル、C3〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C3〜C6シクロアルキルC1〜C6アルキル−、C3〜C6シクロアルキルC2〜C6アルケニル−、ヘテロシクリルC1〜C6アルキル−、ヘテロシクリルC2〜C6アルケニル−、アリールC1〜C6アルキル−、アリールC2〜C6アルケニル−、ヘテロアリールC1〜C6アルキル−、ヘテロアリールC2〜C6アルケニル−、アダマンチル、アダマンチルC1〜C6脂肪族−、(R11)2NC1〜C6アルキル−、または(R11)2N−であり、
R9は、−C1〜C2アルキルハロ、−C2〜C3アルケニルハロ、またはC2アルキニルであり、C1〜C2アルキルは、1つもしくは2つのハロ、1つもしくは2つの−CH3で任意に置換されるか、または−C1〜C2アルキル中の1つもしくは最大すべてのHは、重水素で置き換えられ、
各R11は、独立して、H、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C3〜C6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C3〜C6シクロアルキルC1〜C6アルキル−、C3〜C6シクロアルキルC2〜C6アルケニル−、ヘテロシクリルC1〜C6アルキル−、ヘテロシクリルC2〜C6アルケニル−、アリールC1〜C6アルキル−、アリールC2〜C6アルケニル−、ヘテロアリールC1〜C6アルキル−、ヘテロアリールC2〜C6アルケニル−、アダマンチル、アダマンチルC1〜C6脂肪族−、R12O−C1〜C6アルキル−、(R11)2NC1〜C6アルキル−、(R11)2NC2〜C6アルケニル−、R12O(O)C−C1〜C6アルキル−、R13(NH2)CH−、R14C0〜C6アルキル−、(R15)3SiC0〜C6アルキル−、もしくはN保護基であるか、または2つのR11は、それらが結合される窒素原子と一緒になって、4〜7員のヘテロシクリルを形成し、2つのR11基によって形成されるヘテロシクリルは、任意に、窒素、酸素、および硫黄から選択される0、1、または2つの追加のヘテロ原子を有し、ヘテロシクリルは、OH、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキル−O(O)C−、(R11)2N−、または4〜6員のヘテロシクリルで任意に置換され、4〜6員のヘテロシクリルは、OH、ハロ、−NH2、もしくはC1〜C6アルキルで任意に置換されるか、または2つ以上のN原子を含有する場合、N保護基で任意に置換され、
各R12は、独立して、HまたはC1〜C6アルキルであり、
各R13は、独立して、H、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C3〜C6シクロアルキルC1〜C6アルキル−、C3〜C6シクロアルキルC2〜C6アルケニル−、ヘテロシクリルC1〜C6アルキル−、ヘテロシクリルC2〜C6アルケニル−、アリールC1〜C6アルキル−、アリールC2〜C6アルケニル−、ヘテロアリールC1〜C6アルキル−、ヘテロアリールC2〜C6アルケニル−、アダマンチル、アダマンチルC1〜C6脂肪族−、またはN保護基であり、
R14は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される0〜2つのヘテロ原子を有する架橋二環式環であり、
各R15は、独立して、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールC1〜C6アルキル−、アリールC2〜C6アルケニル−、ヘテロアリールC1〜C6アルキル−、およびヘテロアリールC2〜C6アルケニル−であり、
C1〜C6アルキル、−C3〜C6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、架橋二環式環は、それ自体で、または別の部分に結合されて、独立して、OH、ハロ、−NH2、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキル−O−、R12O−C1〜C6アルキル(O)C−、およびR12O(O)C−からなる群から選択される1〜3つの置換基で任意に置換される。
R6は、C1〜C6アルキル、C3〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C3〜C6シクロアルキルC1〜C6アルキル−、ヘテロシクリルC1〜C6アルキル−、アリールC1〜C6アルキル−、またはヘテロアリールC1〜C6アルキル−であり、
R8は、C1〜C6アルキル、C3〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C3〜C6シクロアルキルC1〜C6アルキル−、C3〜C6シクロアルキルC2〜C6アルケニル−、ヘテロシクリルC1〜C6アルキル−、ヘテロシクリルC2〜C6アルケニル−、アリールC1〜C6アルキル−、アリールC2〜C6アルケニル−、ヘテロアリールC1〜C6アルキル−、ヘテロアリールC2〜C6アルケニル−、アダマンチル、アダマンチルC1〜C6脂肪族−、(R11)2NC1〜C6アルキル−、または(R11)2N−であり、
R9は、−C1〜C2アルキルハロ、−C2〜C3アルケニルハロ、またはC2アルキニルであり、C1〜C2アルキルは、1つもしくは2つのハロ、1つもしくは2つの−CH3で任意に置換されるか、または−C1〜C2アルキル中の1つもしくは最大すべてのHは、重水素で置き換えられ、
各R11は、独立して、H、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C3〜C6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C3〜C6シクロアルキルC1〜C6アルキル−、C3〜C6シクロアルキルC2〜C6アルケニル−、ヘテロシクリルC1〜C6アルキル−、ヘテロシクリルC2〜C6アルケニル−、アリールC1〜C6アルキル−、アリールC2〜C6アルケニル−、ヘテロアリールC1〜C6アルキル−、ヘテロアリールC2〜C6アルケニル−、アダマンチル、アダマンチルC1〜C6脂肪族−、R12O−C1〜C6アルキル−、または(R11)2NC1〜C6アルキル−であるか、または2つのR11は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜7員のヘテロシクリルを形成し、2つのR11基によって形成されたヘテロシクリルは、任意に、OH、ハロ、C1〜C6アルキル、4〜6員のヘテロシクリル、または(R11)2N−で任意に置換され、4〜6員のヘテロシクリルは、OH、ハロ、もしくはC1〜C6アルキルで任意に置換されるか、または2つ以上のN原子を含有する場合、N保護基で任意に置換され、
各R12は、独立して、HまたはC1〜C6アルキルであり、
C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、それ自体で、またはより大きな部分の一部として、独立して、OH、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキル−O−、R12O−C1〜C6アルキル(O)C−、およびR12O(O)C−からなる群から選択される1〜3つの置換基で任意に置換される。
Xは、N、O、またはSであり、
R4は、独立して、ハロ、CN、−NH2、−SO2、C1〜C8アルキル、−OR12、−C1〜C6アルキル−OR12、−C1〜C6アルキル−NR12、または−OC(O)R12であり、
R5は、H、C1〜C6アルキルであるか、またはXがSもしくはOである場合は存在せず、
pは、0、1、2、または3であり、
R6は、C1〜C6アルキルであり、
R8は、(R11)2N−アルキルであり、
R9は、−C1〜C2アルキルハロであり、任意に、−C1〜C2アルキル中の1つまたは最大すべてのHは、重水素で置き換えられ、
各R11は、独立して、H、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6脂肪族−であり、
R12は、HまたはC1〜C6アルキルである。
Xは、N、O、またはSであり、
R4は、独立して、ハロまたはC1〜C8アルキルであり、
R5は、H、C1〜C6アルキルであるか、またはXがSもしくはOである場合は存在せず、
pは、0、1、2、または3であり、
R6は、C1〜C6アルキルであり、
R8は、(R11)2N−アルキルであり、
R9は、−C1〜C2アルキルハロであり、任意に、−C1〜C2アルキル中の1つまたは最大すべてのHは、重水素で置き換えられ、
R11は、H、およびアダマンチルまたはアダマンチルC1〜C6脂肪族−である。
Xは、N、O、またはSであり、
R4は、独立して、ハロまたはC1〜C8アルキルであり、
R5は、H、C1〜C6アルキルであるか、またはXがSもしくはOである場合は存在せず、
pは、0、1、2、または3であり、
R6は、C1〜C6アルキルであり、
R8は、(R11)2N−アルキルであり、
R9は、−C1〜C2アルキルハロであり、任意に、−C1〜C2アルキル中の1つまたは最大すべてのHは、重水素で置き換えられ、
2つのR11は、それらが結合される窒素原子と一緒になって、4〜7員のヘテロシクリルを形成し、2つのR11基によって形成されたヘテロシクリルは、OH、ハロ、C1〜C6アルキル、4〜6員のヘテロシクリル、または(R11)2N−で任意に置換され、4〜6員のヘテロシクリルは、OH、ハロ、もしくはC1〜C6アルキルで任意に置換されるか、または2つ以上のN原子を含む場合、N保護基で任意に置換される。
Xは、N、O、またはSであり、
R4は、独立して、ハロ、CN、−NH2、−SO2、C1〜C8アルキル、−OR12、−C1〜C6アルキル−OR12、−C1〜C6アルキル−NR12、または−OC(O)R12であり、
R5は、H、C1〜C6アルキルであるか、またはXがSもしくはOである場合は存在せず、
pは、0、1、2、または3であり、
各R7は、独立して、H、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C3〜C6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C3〜C6シクロアルキルC1〜C6アルキル−、C3〜C6シクロアルキルC2〜C6アルケニル−、ヘテロシクリルC1〜C6アルキル−、ヘテロシクリルC2〜C6アルケニル−、アリールC1〜C6アルキル−、アリールC2〜C6アルケニル−、ヘテロアリールC1〜C6アルキル−、ヘテロアリールC2〜C6アルケニル−、(R11)2NC1〜C6アルキル−、(R11)2NC2〜C6アルケニル−、R12O−C1〜C6アルキル−、もしくはR12O(O)C−C1〜C6アルキル−であるか、または2つのR7は、それらが結合される窒素原子と一緒になって、4〜7員のヘテロシクリルを形成し、2つのR7基によって形成されるヘテロシクリルは、OH、ハロ、C1〜C6アルキル、4〜6員のヘテロシクリル、もしくは(R11)2N−で任意に置換され、4〜6員のヘテロシクリルは、2つ以上のN原子を含有する場合、N保護基で任意に置換され、
R8は、独立して、C1〜C6アルキル、C3〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C3〜C6シクロアルキルC1〜C6アルキル−、C3〜C6シクロアルキルC2〜C6アルケニル−、ヘテロシクリルC1〜C6アルキル−、ヘテロシクリルC2〜C6アルケニル−、アリールC1〜C6アルキル−、アリールC2〜C6アルケニル−、ヘテロアリールC1〜C6アルキル−、ヘテロアリールC2〜C6アルケニル−、アダマンチル、アダマンチルC1〜C6脂肪族−、(R11)2NC1〜C6アルキル−、または(R11)2N−であり、
R9は、−C1〜C2アルキルハロ、−C2〜C3アルケニルハロ、またはC2アルキニルであり、C1〜C2アルキルは、1つもしくは2つのハロ、1つもしくは2つの−CH3で任意に置換されるか、または−C1〜C2アルキル中の1つもしくは最大すべてのHは、重水素で置き換えられ、
各R11は、独立して、H、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C3〜C6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C3〜C6シクロアルキルC1〜C6アルキル−、C3〜C6シクロアルキルC2〜C6アルケニル−、ヘテロシクリルC1〜C6アルキル−、ヘテロシクリルC2〜C6アルケニル−、アリールC1〜C6アルキル−、アリールC2〜C6アルケニル−、ヘテロアリールC1〜C6アルキル−、ヘテロアリールC2〜C6アルケニル−、アダマンチル、アダマンチルC1〜C6脂肪族−、R12O−C1〜C6アルキル−、(R11)2NC1〜C6アルキル−、(R11)2NC2〜C6アルケニル−、R12O(O)C−C1〜C6アルキル−、R13(NH2)CH−、R14C0〜C6アルキル−、(R15)3SiC0〜C6アルキル−、もしくはN保護基であるか、または2つのR11は、それらが結合される窒素原子と一緒になって、4〜7員のヘテロシクリルを形成し、2つのR11基によって形成されるヘテロシクリルは、任意に、窒素、酸素、および硫黄から選択される0、1、または2つの追加のヘテロ原子を有し、ヘテロシクリルは、OH、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキル−O(O)C−、(R11)2N−、または4〜6員のヘテロシクリルで任意に置換され、4〜6員のヘテロシクリルは、OH、ハロ、−NH2、もしくはC1〜C6アルキルで任意に置換されるか、または2つ以上のN原子を含有する場合、N保護基で任意に置換され、
各R12は、独立して、HまたはC1〜C6アルキルであり、
各R13は、独立して、H、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C3〜C6シクロアルキルC1〜C6アルキル−、C3〜C6シクロアルキルC2〜C6アルケニル−、ヘテロシクリルC1〜C6アルキル−、ヘテロシクリルC2〜C6アルケニル−、アリールC1〜C6アルキル−、アリールC2〜C6アルケニル−、ヘテロアリールC1〜C6アルキル−、ヘテロアリールC2〜C6アルケニル−、アダマンチル、アダマンチルC1〜C6脂肪族−、またはN保護基であり、
R14は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される0〜2つのヘテロ原子を有する架橋二環式環であり、
各R15は、独立して、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールC1〜C6アルキル−、アリールC2〜C6アルケニル−、ヘテロアリールC1〜C6アルキル−、およびヘテロアリールC2〜C6アルケニル−であり、
C1〜C6アルキル、−C3〜C6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または架橋二環式環は、それ自体で、または別の部分に結合されて、独立して、OH、ハロ、−NH2、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキル−O−、R12O−C1〜C6アルキル(O)C−、およびR12O(O)C−からなる群から選択される1〜3つの置換基で任意に置換される。
Xは、N、O、またはSであり、
R4は、独立して、ハロ、CN、−NH2、−SO2、C1〜C8アルキル、−OR12、−C1〜C6アルキル−OR12、−C1〜C6アルキル−NR12、または−OC(O)R12であり、
R5は、H、C1〜C6アルキルであるか、またはXがSもしくはOである場合は存在せず、
pは、0、1、2、または3であり、
R6は、C1〜C6アルキル、C3〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C3〜C6シクロアルキルC1〜C6アルキル−、C3〜C6シクロアルキルC2〜C6アルケニル−、ヘテロシクリルC1〜C6アルキル−、ヘテロシクリルC2〜C6アルケニル−、アリールC1〜C6アルキル−、アリールC2〜C6アルケニル−、ヘテロアリールC1〜C6アルキル−、ヘテロアリールC2〜C6アルケニル−、(R11)2NC1〜C6アルキル−、または(R11)2NC2〜C6アルケニル−であり、
R9は、−C1〜C2アルキルハロ、−C2〜C3アルケニルハロ、またはC2アルキニルであり、C1〜C2アルキルは、1つもしくは2つのハロ、1つもしくは2つの−CH3で任意に置換されるか、または−C1〜C2アルキル中の1つもしくは最大すべてのHは、重水素で置き換えられ、
各R11は、独立して、H、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C3〜C6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C3〜C6シクロアルキルC1〜C6アルキル−、C3〜C6シクロアルキルC2〜C6アルケニル−、ヘテロシクリルC1〜C6アルキル−、ヘテロシクリルC2〜C6アルケニル−、アリールC1〜C6アルキル−、アリールC2〜C6アルケニル−、ヘテロアリールC1〜C6アルキル−、ヘテロアリールC2〜C6アルケニル−、アダマンチル、アダマンチルC1〜C6脂肪族−、R12O−C1〜C6アルキル−、(R11)2NC1〜C6アルキル−、(R11)2NC2〜C6アルケニル−、R12O(O)C−C1〜C6アルキル−、R13(NH2)CH−、R14C0〜C6アルキル−、(R15)3SiC0〜C6アルキル−、もしくはN保護基であるか、または2つのR11は、それらが結合される窒素原子と一緒になって、4〜7員のヘテロシクリルを形成し、2つのR11基によって形成されるヘテロシクリルは、任意に、窒素、酸素、および硫黄から選択される0、1、または2つの追加のヘテロ原子を有し、ヘテロシクリルは、OH、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキル−O(O)C−、(R11)2N−、または4〜6員のヘテロシクリルで任意に置換され、4〜6員のヘテロシクリルは、OH、ハロ、−NH2、もしくはC1〜C6アルキルで任意に置換されるか、または2つ以上のN原子を含有する場合、N保護基で任意に置換され、
各R12は、独立して、HまたはC1〜C6アルキルであり、
各R13は、独立して、H、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C3〜C6シクロアルキルC1〜C6アルキル−、C3〜C6シクロアルキルC2〜C6アルケニル−、ヘテロシクリルC1〜C6アルキル−、ヘテロシクリルC2〜C6アルケニル−、アリールC1〜C6アルキル−、アリールC2〜C6アルケニル−、ヘテロアリールC1〜C6アルキル−、ヘテロアリールC2〜C6アルケニル−、アダマンチル、アダマンチルC1〜C6脂肪族−、またはN保護基であり、
R14は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される0〜2つのヘテロ原子を有する架橋二環式環であり、
各R15は、独立して、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールC1〜C6アルキル−、アリールC2〜C6アルケニル−、ヘテロアリールC1〜C6アルキル−、およびヘテロアリールC2〜C6アルケニル−であり、
C1〜C6アルキル、−C3〜C6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または架橋二環式環は、それ自体で、または別の部分に結合されて、独立して、OH、ハロ、−NH2、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキル−O−、R12O−C1〜C6アルキル(O)C−、およびR12O(O)C−からなる群から選択される1〜3つの置換基で任意に置換される。
Xは、N、O、またはSであり、
R4は、独立して、ハロ、CN、−NH2、−SO2、C1〜C8アルキル、−OR12、−C1〜C6アルキル−OR12、−C1〜C6アルキル−NR12、または−OC(O)R12であり、
R5は、H、C1〜C6アルキルであるか、またはXがSもしくはOである場合は存在せず、
pは、0、1、2、または3であり、
各R7は、独立して、H、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C3〜C6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C3〜C6シクロアルキルC1〜C6アルキル−、C3〜C6シクロアルキルC2〜C6アルケニル−、ヘテロシクリルC1〜C6アルキル−、ヘテロシクリルC2〜C6アルケニル−、アリールC1〜C6アルキル−、アリールC2〜C6アルケニル−、ヘテロアリールC1〜C6アルキル−、ヘテロアリールC2〜C6アルケニル−、(R11)2NC1〜C6アルキル−、(R11)2NC2〜C6アルケニル−、R12O−C1〜C6アルキル−、もしくはR12O(O)C−C1〜C6アルキル−であるか、または2つのR7は、それらが結合される窒素原子と一緒になって、4〜7員のヘテロシクリルを形成し、2つのR7基によって形成されるヘテロシクリルは、OH、ハロ、C1〜C6アルキル、4〜6員のヘテロシクリル、もしくは(R11)2N−で任意に置換され、4〜6員のヘテロシクリルは、2つ以上のN原子を含有する場合、N保護基で任意に置換され、
R9は、−C1〜C2アルキルハロ、−C2〜C3アルケニルハロ、またはC2アルキニルであり、C1〜C2アルキルは、1つもしくは2つのハロ、1つもしくは2つの−CH3で任意に置換されるか、または−C1〜C2アルキル中の1つもしくは最大すべてのHは、重水素で置き換えられ、
各R11は、独立して、H、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C3〜C6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C3〜C6シクロアルキルC1〜C6アルキル−、C3〜C6シクロアルキルC2〜C6アルケニル−、ヘテロシクリルC1〜C6アルキル−、ヘテロシクリルC2〜C6アルケニル−、アリールC1〜C6アルキル−、アリールC2〜C6アルケニル−、ヘテロアリールC1〜C6アルキル−、ヘテロアリールC2〜C6アルケニル−、アダマンチル、アダマンチルC1〜C6脂肪族−、R12O−C1〜C6アルキル−、(R11)2NC1〜C6アルキル−、(R11)2NC2〜C6アルケニル−、R12O(O)C−C1〜C6アルキル−、R13(NH2)CH−、R14C0〜C6アルキル−、(R15)3SiC0〜C6アルキル−、もしくはN保護基であるか、または2つのR11は、それらが結合される窒素原子と一緒になって、4〜7員のヘテロシクリルを形成し、2つのR11基によって形成されるヘテロシクリルは、任意に、窒素、酸素、および硫黄から選択される0、1、または2つの追加のヘテロ原子を有し、ヘテロシクリルは、OH、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキル−O(O)C−、(R11)2N−、または4〜6員のヘテロシクリルで任意に置換され、4〜6員のヘテロシクリルは、OH、ハロ、−NH2、もしくはC1〜C6アルキルで任意に置換されるか、または2つ以上のN原子を含有する場合、N保護基で任意に置換され、
各R12は、独立して、HまたはC1〜C6アルキルであり、
各R13は、独立して、H、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C3〜C6シクロアルキルC1〜C6アルキル−、C3〜C6シクロアルキルC2〜C6アルケニル−、ヘテロシクリルC1〜C6アルキル−、ヘテロシクリルC2〜C6アルケニル−、アリールC1〜C6アルキル−、アリールC2〜C6アルケニル−、ヘテロアリールC1〜C6アルキル−、ヘテロアリールC2〜C6アルケニル−、アダマンチル、アダマンチルC1〜C6脂肪族−、またはN保護基であり、
R14は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される0〜2つのヘテロ原子を有する架橋二環式環であり、
各R15は、独立して、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールC1〜C6アルキル−、アリールC2〜C6アルケニル−、ヘテロアリールC1〜C6アルキル−、およびヘテロアリールC2〜C6アルケニル−であり、
C1〜C6アルキル、−C3〜C6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または架橋二環式環は、それ自体で、または別の部分に結合されて、独立して、OH、ハロ、−NH2、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキル−O−、R12O−C1〜C6アルキル(O)C−、およびR12O(O)C−からなる群から選択される1〜3つの置換基で任意に置換される。
またはその鏡像異性体もしくは薬学的に許容される塩を有し、式中、
Xは、N、O、またはSであり、
R1は、C1〜C6アルキル、−C1〜C6アルキルハロ、または−C1〜C6アルキル−OR12であり、
R2は、−C(O)R9であり、
R3は、−C(O)OR10、−C(O)N(R11)2、−OC(O)R10、−C0〜C6アルキルC3〜C8シクロアルキル、−C0〜C6アルキルヘテロシクリル、−N(R11)2、−SO2R8、−SOR8、−NO2、または−Si(R15)3であり、
R4は、独立して、ハロ、CN、−NH2、−SO2、C1〜C8アルキル、−OR12、−C1〜C6アルキル−OR12、−C1〜C6アルキル−NR12、または−OC(O)R12であり、
R5は、H、C1〜C6アルキルであるか、またはXがSもしくはOである場合は存在せず、
pは、0、1、2、または3であり、
R8は、独立して、C1〜C6アルキル、C3〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C3〜C6シクロアルキルC1〜C6アルキル−、C3〜C6シクロアルキルC2〜C6アルケニル−、ヘテロシクリルC1〜C6アルキル−、ヘテロシクリルC2〜C6アルケニル−、アリールC1〜C6アルキル−、アリールC2〜C6アルケニル−、ヘテロアリールC1〜C6アルキル−、ヘテロアリールC2〜C6アルケニル−、アダマンチル、アダマンチルC1〜C6脂肪族−、(R11)2NC1〜C6アルキル−、(R11)2N−、またはR14C0〜C6アルキル−であり、
R9は、−C1〜C2アルキルハロ、−C2〜C3アルケニルハロ、またはC2アルキニルであり、C1〜C2アルキルは、1つもしくは2つのハロ、1つもしくは2つの−CH3で任意に置換されるか、または1つもしくは最大すべてのHは、重水素で置き換えられ、
R10は、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C3〜C6シクロアルキルC1〜C6アルキル−、C3〜C6シクロアルキルC2〜C6アルケニル−、ヘテロシクリルC1〜C6アルキル−、ヘテロシクリルC2〜C6アルケニル−、アリールC1〜C6アルキル−、アリールC2〜C6アルケニル−、ヘテロアリールC1〜C6アルキル−、ヘテロアリールC2〜C6アルケニル−、アダマンチル、アダマンチルC1〜C6脂肪族−、(R11)2NC1〜C6アルキル−、(R11)2NC2〜C6アルケニル−、R13(NH2)CH−、R14C0〜C6アルキル−、または(R15)3SiC0〜C6アルキル−であり、
各R11は、独立して、H、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C3〜C6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C3〜C6シクロアルキルC1〜C6アルキル−、C3〜C6シクロアルキルC2〜C6アルケニル−、ヘテロシクリルC1〜C6アルキル−、ヘテロシクリルC2〜C6アルケニル−、アリールC1〜C6アルキル−、アリールC2〜C6アルケニル−、ヘテロアリールC1〜C6アルキル−、ヘテロアリールC2〜C6アルケニル−、アダマンチル、アダマンチルC1〜C6脂肪族−、R12O−C1〜C6アルキル−、(R11)2NC1〜C6アルキル−、(R11)2NC2〜C6アルケニル−、R12O(O)C−C1〜C6アルキル−、R13(NH2)CH−、R14C0〜C6アルキル−、(R15)3SiC0〜C6アルキル−、もしくはN保護基であるか、または2つのR11は、それらが結合される窒素原子と一緒になって、4〜7員のヘテロシクリルを形成し、2つのR11基によって形成されるヘテロシクリルは、任意に、窒素、酸素、および硫黄から選択される0、1、または2つの追加のヘテロ原子を有し、ヘテロシクリルは、OH、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキル−O(O)C−、(R11)2N−、または4〜6員のヘテロシクリルで任意に置換され、4〜6員のヘテロシクリルは、OH、ハロ、−NH2、もしくはC1〜C6アルキルで任意に置換されるか、または2つ以上のN原子を含有する場合、N保護基で任意に置換され、
各R12は、独立して、HまたはC1〜C6アルキルであり、
各R13は、独立して、H、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C3〜C6シクロアルキルC1〜C6アルキル−、C3〜C6シクロアルキルC2〜C6アルケニル−、ヘテロシクリルC1〜C6アルキル−、ヘテロシクリルC2〜C6アルケニル−、アリールC1〜C6アルキル−、アリールC2〜C6アルケニル−、ヘテロアリールC1〜C6アルキル−、ヘテロアリールC2〜C6アルケニル−、アダマンチル、アダマンチルC1〜C6脂肪族−、またはN保護基であり、
R14は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される0〜2つのヘテロ原子を有する架橋二環式環であり、
各R15は、独立して、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールC1〜C6アルキル−、アリールC2〜C6アルケニル−、ヘテロアリールC1〜C6アルキル−、およびヘテロアリールC2〜C6アルケニル−であり、
C1〜C6アルキル、−C3〜C6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または架橋二環式環は、それ自体で、または別の部分に結合されて、独立して、OH、ハロ、−NH2、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキル−O−、R12O−C1〜C6アルキル(O)C−、およびR12O(O)C−からなる群から選択される1〜3つの置換基で任意に置換される。
Xは、N、O、またはSであり、
R1は、C1〜C6アルキル、−C1〜C6アルキルハロ、または−C1〜C6アルキル−OR12であり、
R3は、−C0〜C6アルキルC3〜C8シクロアルキルまたは−C0〜C6アルキルヘテロシクリルであり、
R4は、独立して、ハロ、CN、−NH2、−SO2、C1〜C8アルキル、−OR12、−C1〜C6アルキル−OR12、−C1〜C6アルキル−NR12、または−OC(O)R12であり、
R5は、H、C1〜C6アルキルであるか、またはXがSもしくはOである場合は存在せず、
pは、0、1、2、または3であり、
R9は、−C1〜C2アルキルハロ、−C2〜C3アルケニルハロ、またはC2アルキニルであり、C1〜C2アルキルは、1つもしくは2つのハロ、1つもしくは2つの−CH3で任意に置換されるか、または1つもしくは最大すべてのHは、重水素で置き換えられ、
R12は、独立して、HまたはC1〜C6アルキルであり、
C0〜C6アルキルまたは−C3〜C8シクロアルキルが、独立して、OH、ハロ、−NH2、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキル−O−、R12O−C1〜C6アルキル(O)C−、およびR12O(O)C−からなる群から選択される1〜3つの置換基で任意に置換される。
本開示の化合物は、既知の化学反応と、分離および精製等の関連手順とを組み込んだ、本明細書に提供される指針を考慮して合成することができる。本開示における化合物の調製のための代表的な方法および手順は、以下および実施例に記載されている。頭字語は、文献および科学雑誌に見出され得る慣習に従って使用される略語である。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、癌を治療する方法で使用される。ある特定の実施形態では、癌を治療する方法は、それを必要とする対象に、治療的有効量の、本明細書に記載される化合物のうちのいずれかを投与することを含む。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、癌に対する他の(例えば、第2の治療剤)治療的処置のうちの1つ以上と組み合わせて使用される。
ある特定の実施形態では、治療剤の医薬組成物は、1つ以上の生理学的に許容される担体または賦形剤を使用して、標準技法によって製剤化することができる。好適な薬学的担体は、本明細書およびRemington:The Science and Practice of Pharmacy,21st Ed.(2005)に記載されている。治療用化合物およびそれらの生理学的に許容される塩、水和物および溶媒和物は、とりわけ、局所的、経鼻的、経口的、非経口的、直腸的、または吸入を含む任意の好適な経路による投与のために製剤化され得る。ある特定の実施形態では、医薬組成物の投与は、シリンジまたは他のデバイスを用いて、皮内、皮下、静脈内、筋肉内、鼻腔内、脳内、気管内、動脈内、腹腔内、膀胱内、胸膜内、冠動脈内、または腫瘍内注射によって行われ得る。経皮投与もまた、吸入またはエアロゾル投与と同様に企図される。錠剤、カプセル剤、および液剤は、経口、直腸、または経膣投与することができる。
ある特定の実施形態では、治療剤の医薬組成物は、本明細書に記載される症状または疾患を予防、治療、または制御するための治療有効量で対象、好ましくはヒトに投与される。医薬組成物は、対象において有効な治療反応を誘発するのに十分な量で対象に投与される。有効な治療反応は、症状または疾患の症候または合併症を少なくとも部分的に阻止または遅延させる反応である。これを達成するのに十分な量は、「治療有効用量」または「治療有効量」として定義される。治療剤の投与量は、とりわけ、温血動物(哺乳類)の種、体重、年齢、治療されている症状、治療されている症状の重症度、投与形態、投与経路を考慮に入れることができる。用量のサイズはまた、特定の対象における特定の治療用化合物の投与に伴う任意の有害作用の存在、性質、および程度によって決定される。
手順AA:化合物K601の合成
DC−3の調製。MeOH(5mL)中のDC−2(280mg、1.49mmol、1等量)の溶液に、Pd/C(28mg、10%純度)(50%湿、10%Pd)を添加した。反応懸濁液を真空下で脱気し、H2で数回パージし、次にH2(15psi)下、10℃で3時間撹拌して、黒色の懸濁液を得た。TLC(PE:EA=5:1)は、反応が完了したことを示した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮してDC−3を得た。1H NMR(400 MHz、CDCl3)δ=7.34(d、J=8.0 Hz、2H)、7.26−7.22(m、2H)、4.68(m、2H)、4.12−4.06(m、2H)、3.58−3.49(m、2H)、2.81−2.73(m、1H)、1.88−1.74(m、4H)。
2−クロロ−1−((3S)−3−メチル−1−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,3,4,9−テトラヒドロ−2H−ピリド[3,4−b]インドール−2−イル)エタン−1−オン:DCM(5mL)中の(3S)−3−メチル−1−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール(0.18g、0.53mmol、1当量)の溶液に、トリエチルアミン(0.133g、1.32mmol、2.5当量)を0℃で添加し、続いて2−クロロアセチルクロリド(0.079g、0.69mmol、1.3当量)を添加した。混合物をN2雰囲気下、0℃で1.0時間撹拌した。TLC(ヘキサン中の50% EtOAc)は、反応が完了したことを示した。次に、反応物をNaHCO3の飽和水溶液(5mL)で希釈し、DCM(15mL)で抽出した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、移動相としてn−ヘキサン中の70% EtOAcを使用する分取TLCによって精製して、2−クロロ−1−((3S)−3−メチル−1−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,3,4,9−テトラヒドロ−2H−ピリド[3,4−b]インドール−2−イル)エタン−1−オンを得た。LC−MS(m/z)=413.3[M+H]+。1H NMR(400 MHz、CDCl3):δ1.25(d、J=6.0 Hz、3H)、2.02−2.09(m、4H)、2.83−2.87(m、1H)、3.14−3.17(m、1H)、3.50−3.52(m、2H)、4.06−4.08(m、2H)、4.20−4.24(m、3H)、4.55(bs、1H)、6.63(s、1H)、7.15−7.16(m、2H)、7.33−7.36(m、2H)、7.52(d、J=7.2 Hz、1H)、7.63(s、1H)、7.93(s、1H)。
2−クロロ−1−((3S)−3−メチル−1−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,3,4,9−テトラヒドロ−2H−ピリド[3,4−b]インドール−2−イル)エタン−1−オン:DCM(5mL)中の(3S)−3−メチル−1−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール(0.17g、0.50mmol、1当量)の溶液に、トリエチルアミン(0.126g、1.25mmol、2.5等量)を0℃で添加し、続いて2−クロロアセチルクロリド(0.074g、0.65mmol、1.3等量)を添加した。混合物をN2雰囲気下、0℃で1.0時間撹拌した。TLC(ヘキサン中の50% EtOAc)は、反応が完了したことを示した。次に、反応物をNaHCO3の飽和水溶液(5mL)で希釈し、DCM(15mL)で抽出した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、移動相としてn−ヘキサン中の70% EtOAcを使用する分取TLCによって精製して、2−クロロ−1−((3S)−3−メチル−1−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1,3,4,9−テトラヒドロ−2H−ピリド[3,4−b]インドール−2−イル)エタン−1−オンを得た。LC−MS(m/z)=413.3[M+H]+。1H NMR(400 MHz、CDCl3):δ1.29(s、3H)、1.99(m、4H)、2.93−2.96(m、1H)、3.10−3.20(m、1H)、3.40−3.52(m、2H)、4.02−4.05(m、2H)、4.14−4.24(m、3H)、4.51(bs、1H)、6.18(s、1H)、7.14−7.19(m、3H)、7.31−7.33(m、1H)、7.38(s、1H)、7.53(d、J=6.4 Hz、1H)、7.90(s、1H)。
メチル−(1S,3R)−1−(4−(((3R,5R,7R)−アダマンタン−1−イル)カルバモイル)フェニル)−2−(2−クロロアセチル)−6−(プロパ−2−イン−1−イルオキシ)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−3−カルボキシレート:DCM(2.0mL)中の(1S,3R)−1−(4−(((3R,5R,7R)−アダマンタン−1−イル)カルバモイル)フェニル)−6−(プロパ−2−イン−1−イルオキシ)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−3−カルボン酸メチル(90mg、0.16mmol、1等量)の溶液に、トリエチルアミン(44mg、0.4mmol、2.5等量)を0℃で添加し、続いて2−クロロアセチルクロリド(24mg、0.21mmol、1.3等量)を添加した。混合物をN2雰囲気下、0℃で1.0時間撹拌した。TLC(ヘキサン中の45% EtOAc)は、反応が完了したことを示した。次に、反応物をNaHCO3の飽和水溶液(5mL)で希釈し、DCM(20mL)で抽出した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、最初に、移動相としてヘキサン中のEtOAcを使用する分取TLCによって精製して、化合物211を得た。LC−MS(m/z)=614.4[M+H]+。70°Cで記録された1H NMR(400 MHz、DMSO−d6)δppm 1.64(s、6H)、2.03(s、9H)、3.19−3.28(m、2H)、3.40−3.44(m、1H)、3.52(s、3H)、4.20−4.25(m、1H)、4.54(d、J=14 Hz、1H)、4.70(s、2H)、5.20(bs、1H)、6.12(bs、1H)、6.72(d、J=9.2 Hz、1H)、7.04(s、1H)、7.13−7.15(m、2H)、7.44(d、J=8.0 Hz、2H)、7.63(d、J=6.8 Hz、2H)、10.61(s、1H)。
4−((1S,3S)−3−ブチル−2−(2−クロロアセチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−1−イル)−N−シクロブチルベンゼンスルホンアミド:DCM(5mL)中の4−((3S)−3−ブチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−1−イル)−N−シクロブチルベンゼンスルホンアミド(極性異性体(トランス)を出発物質として使用した)(60mg、0.137mmol、1等量)の溶液に、トリエチルアミン(0.05mL、0.411mmol、3.0等量)を0℃で添加し、続いて2−クロロアセチルクロリド(0.015mL、0.191mmol、1.4等量)を添加した。混合物をN2雰囲気下、0℃で20分間撹拌した。TLC(ヘキサン中の40% EtOAc)は、反応が完了したことを示した。次に、反応物をNaHCO3の飽和水溶液(5mL)で希釈し、DCM(15mL)で抽出した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、n−ヘキサン中の45% EtOAcを移動相として使用する分取TLCによって精製して、化合物152を得た。LC−MS(m/z):514.2[M+H]+。1H NMR(400 MHz、CDCl3)δppm 0.77(d、J=6.0 Hz、3H)、1.21(s、4H)、1.42(m、2H)、1.67(t、2H)、1.82(d、2H)、3.05(s、1H)、3.51−3.53(m、1H)、4.46(s、2H)、4.66(s、1H)、5.95(bs、1H)、6.93−7.01(m、2H)、7.24(d、J=7.6 Hz、1H)、7.46(d、J=8.0 Hz、1H)、7.53(d、J=6.4 Hz、2H)、7.62(s、2H)、7.85(d、J=6.4 Hz、1H)、10.89(s、1H)。
2−クロロ−1−((1S,3S)−3−メチル−1−(2−メチル−4−モルホリノフェニル)−1,3,4,9−テトラヒドロ−2H−ピリド[3,4−b]インドール−2−イル)エタン−1−オン(234)および2−クロロ−1−((1R,3S)−3−メチル−1−(2−メチル−4−モルホリノフェニル)−1,3,4,9−テトラヒドロ−2H−ピリド[3,4−b]インドール−2−イル)エタン−1−オン(128):DCM(8.0mL)中の4−(3−メチル−4−((3S)−3−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−1−イル)フェニル)モルホリン(0.100g、0.276mmol、1.0等量)の溶液に、TEA(0.03mL、0.55mmol、2.0等量)を0℃で添加し、15分間撹拌した後、2−クロロアセチルクロリド(0.046g、0.41mmol、1.5等量)を0℃で添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。LCMSおよびTLC(ヘキサン中の20% EtOAc)は、反応が完了したことを示した。反応混合物を飽和NaHCO3溶液(10mL)で希釈し、DCM(2×50mL)で抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー、続いてヘキサン中の30% EtOAcを溶離液として用いる分取TLCによって精製して、2−クロロ−1−((3S)−3−メチル−1−(2−メチル−4−モルホリノフェニル)−1,3,4,9−テトラヒドロ−2H−ピリド[3,4−b]インドール−2−イル)エタン−1−オンのシス異性体およびトランス異性体を得た。
5−((1S,3S)−2−(2−クロロアセチル)−3−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−1−イル)−N−シクロブチルピコリンアミド:DCM(8.0mL)中のN−シクロブチル−5−((1R,3S)−3−メチル−2−(2,2,2−トリフルオロアセチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−2l4−インデノ[2,1−c]ピリジン−1−イル)ピコリンアミド(0.05g、0.11mmol、1等量)の溶液に、TEA(0.01mL、0.22mmol、2.0等量)を0℃で添加し、15分間撹拌した後、2−クロロアセチルクロリド(0.019g、0.17mmol、1.5等量)を0℃で添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。LCMSおよびTLC(ヘキサン中の50% EtOAc)は、反応が完了したことを示した。反応混合物を飽和NaHCO3溶液(10mL)で希釈し、DCM(2×50mL)で抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、50% cを溶離液として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、5−((1S,3S)−2−(2−クロロアセチル)−3−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−1−イル)−N−シクロブチルピコリンアミドを得た。LC−MS(m/z):437.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3)δ1.16(d、J=6 Hz、3H)、1.61(s、2H)、1.96−2.11(m、5H)、2.65−2.93(m、2H)、4.36−4.38(m、2H)、4.75(m、2H)、5.99(s、1H)、7.02−7.95(m、2H)、7.46(d、J=7.2 Hz、1H)、7.82(s、2H)、8.64(s、1H)、8.75(d、J=8.4 Hz、1H)、10.95(s、1H)。
1−((1S,3S)−1−(4−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)フェニル)−3−メチル−1,3,4,9−テトラヒドロ−2H−ピリド[3,4−b]インドール−2−イル)−2−クロロエタン−1−オン:DCM(8.0mL)中の6−(4−((3S)−3−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ)−1H−ピリド[3,4−b]インドール−1−イル)フェニル)−2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン(0.100g、0.27mmol、1.0当量)の溶液に、TEA(0.037mL、0.55mmol、2.0等量)を0℃で添加し、15分間撹拌した後、2−クロロアセチルクロリド(0.047g、0.41mmol、1.5等量)を0℃で添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。LCMSおよびTLC(ヘキサン中の50% EtOAc)は、反応が完了したことを示した。反応混合物を飽和NaHCO3溶液(10mL)で希釈し、DCM(2×50mL)で抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、1−((1S,3S)−1−(4−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)フェニル)−3−メチル−1,3,4,9−テトラヒドロ−2H−ピリド[3,4−b]インドール−2−イル)−2−クロロエタン−1−オンを得た。LC−MS(ES)(m/z):436.0[M+H]+。1H NMR(400 MHz、DMSO−d6)1.08−1.10(m、3H)、2.83−2.86(m、2H)、3.95−4.07(m、7H)、4.63−4.72(m、5H)、6.31(s、2H)、5.87(s、1H)、6.92−6.98(m、2H)、7.14−7.23(m、3H)、7.38−7.40(m、2H)、10.86(s、1H)。
4−((3S)−2−(2−クロロアセチル)−6−メトキシ−3−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−1−イル)−N−シクロプロピル−3−フルオロベンゼンスルホンアミド:DCM(8.0mL)中のN−シクロプロピル−3−フルオロ−4−((3S)−6−メトキシ−3−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−1−イル)ベンゼンスルホンアミド(0.030g、0.139mmol、1.0等量)の溶液に、NaHCO3(0.023mL、0.27mmol、2.0等量)を0℃で添加し、15分間撹拌した後、2−クロロアセチルクロリド(0.018g、0.16mmol、1.2等量)を0℃で添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。LCMSおよびTLC(DCM中の5% MeOH)は、反応が完了したことを示した。反応混合物をDCMで希釈し、DCM(2×50mL)で抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、50% cを溶離液として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物を分取HPLC(分析条件:カラム:Kinetex C18(100mm×4.6mm×2.6m)、移動相(A):水中の0.1% TFA、移動相(B):ACN、流量:0.75mL/分)によってさらに精製して、4−((3S)−2−(2−クロロアセチル)−6−メトキシ−3−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−1−イル)−N−シクロプロピル−3−フルオロベンゼンスルホンアミドを得た。LC−MS(m/z):506.0[M+H]+。1H NMR(400 MHz、DMSO−d6):δ0.6−0.65(m、4H).1.32−1.33(m、3H)、2.20(d、J=4.8 Hz、1H)、2.94(d、J=16 Hz、1H)、3.35(d、J=10.8 Hz、1H)、3.84(s、3H)、4.11(bs、1H)、4.31(bs、1H)、4.77(s、1H)、4.86(s、1H)、6.23(s、1H)、6.83−6.85(m、1H)、6.93(s、1H)、7.19−7.25(m、1H)、7.37−7.37(m、1H)、7.51−7.63(m、2H)、7.83(s、1H)。
N−シクロプロピル−3−フルオロ−4−((1S,3S)−6−メトキシ−3−メチル−2−プロピオロイル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−1−イル)ベンゼンスルホンアミド:DCM(10.0mL)中のN−シクロプロピル−3−フルオロ−4−((1S,3S)−6−メトキシ−3−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−1−イル)ベンゼンスルホンアミド(0.06g、0.13mmol、1.0等量)の溶液に、トリエチルアミン(0.052mL、0.33mmol、2.4等量)を室温で添加し、5分間撹拌した後、プロピオール酸(0.009mL、0.13mmol、1.0等量)および2−クロロ−1−メチルピリジニウムヨウ化物(0.042g、0.16mmol、1.2等量)を添加した。混合物を室温で30分間撹拌した。TLC(ヘキサン中の40% EtOAc)は、反応が完了したことを示した。反応混合物をDCM(100mL)で希釈し、水(2×10mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、ヘキサン中の20〜25% EtOAcを溶離液として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物を分取HPLC(分析条件:カラム:Kinetex C18(100mm×4.6mm×2.6μm)、移動相(A):水中0.1% TFA、移動相(B):ACN、流量:0.75mL/分によってさらに精製して、N−シクロプロピル−3−フルオロ−4−((1S,3S)−6−メトキシ−3−メチル−2−プロピオロイル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−1−イル)ベンゼンスルホンアミドを得た。LC−MS(m/z):482.1[M+H]+。1H NMR(400 MHz、DMSO−d6):δ0.34−0.44(m、3H)、1.21(s、4H)、2.01(bs、2H)、2.90−2.94(m、1H)、3.72(s、3H)、4.64(s、1H)、5.10(s、1H)、6.12(s、1H)、6.65−6.67(m、1H)、6.96(s、1H)、7.11−7.13(m、1H)、7.45−7.83(m、3H)、7.97(s、1H)、10.68(s、1H)。
1−((1S,3S)−1−(4−(((3R,5R,7R)−アダマンタン−1−イル)アミノ)フェニル)−3−メチル−1,3,4,9−テトラヒドロ−2H−ピリド[3,4−b]インドール−2−イル)−2−クロロエタン−1−オン:CHCl3(8.0mL)中の(3R,5R,7R)−N−(4−((1S,3S)−3−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−1−イル)フェニル)アダマンタン−1−アミン(0.06g、0.14mmol、1当量)の溶液に、NaHCO3(0.024g、0.29mmol、2.0当量)を0℃で添加し、15分間撹拌した後、2−クロロアセチルクロリド(0.02mL、0.29mmol、2.0当量)を0℃で添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。TLC(ヘキサン中の40% EtOAc)は、反応が完了したことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ヘキサン中の20〜25% EtOAcを溶離液として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物を分取HPLC(分析条件:カラム:Kinetex C18(100mm×4.6mm×2.6μm)、移動相(A):水中の0.1% TFA、移動相(B):ACN、流量:0.75mL/分によってさらに精製して、1−((1S,3S)−1−(4−(((3R,5R,7R)−アダマンタン−1−イル)アミノ)フェニル)−3−メチル−1,3,4,9−テトラヒドロ−2H−ピリド[3,4−b]インドール−2−イル)−2−クロロエタン−1−オンを得た。LC−MS(m/z):488.2[M+H]+。1H NMR(400 MHz、DMSO−d6):δ1.09−1.11(m、3H)、1.58(s、6H)、1.79(s、6H)、2.07(s、3H)、2.83−2.86(m、1H)、3.08−3.32(m、1H)、4.57(bs、1H)、4.75−4.86(m、2H)、5.85(s、1H)、6.64(s、2H)、6.91−7.00(m、5H)、7.24−7.26(m、1H)、7.39−7.41(m、1H)、10.87(s、1H)。
1−((3S)−1−(4−(1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−3−メチル−1,3,4,9−テトラヒドロ−2H−ピリド[3,4−b]インドール−2−イル)−2−クロロエタン−1−オン:DCM(10.0mL)中の(3S)−1−(4−(1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−3−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール(0.26g、0.79mmol、1等量)の溶液に、トリエチルアミン(0.33mL、2.37mmol、3.0等量)を0℃で添加し、15分間撹拌した後、2−クロロアセチルクロリド(0.075mL、0.95mmol、1.2等量)を0℃で添加した。混合物をN2雰囲気下、室温で2時間撹拌した。TLC(DCM中の10% MeOH)は、反応が完了したことを示した。反応物を室温まで冷却し、氷冷水(10mL)で希釈し、DCM(100mL)で抽出した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、DCM中の5〜7% MeOHを溶離液として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得た。化合物を分取HPLC(分析条件:カラム:Inertsil ODS 3V(250mm×4.6mm×5μM)、移動相(A):水中0.1%アンモニア、移動相(B):ACN、流量:1.0mL/分、均一濃度:(A:B):(50:50))によってさらに精製して、1−((3S)−1−(4−(1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−3−メチル−1,3,4,9−テトラヒドロ−2H−ピリド[3,4−b]インドール−2−イル)−2−クロロエタン−1−オンを得た。(シスおよびトランス異性体は分離されなかった)。LC−MS(m/z)=405.1[M+H]+。1H NMR(400 MHz、CDCl3):δ1.20−1.25(m、3H)、2.88(d、J=14.8 Hz、1H)、3.21(bs、1H)、4.25(s、2H)、4.65(bs、1H)、6.94(bs、2H)、7.20−7.25(m、3H)、7.32−7.36(m、3H)、7.54−7.61(m、3H)、7.79(bs、1H)、8.03(bs、1H)。
2−クロロ−1−((1S,3S)−1−(4−(1,1−ジオキシドチオモルホリノ)フェニル)−3−メチル−1,3,4,9−テトラヒドロ−2H−ピリド[3,4−b]インドール−2−イル)エタン−1−オン:クロロホルム(8.0mL)中の4−(4−((1S,3S)−3−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−1−イル)フェニル)チオモルホリン1,1−ジオキシド(0.05g、0.13mmol、1等量)の溶液に、重炭酸ナトリウム(0.021g、0.26mmol、2.0等量)を0℃で添加し、15分間撹拌した後、2−クロロアセチルクロリド(0.02mL、0.13mmol、1.5当量)を0℃で添加した。混合物をN2雰囲気下、室温で1時間撹拌した。TLC(DCM中の5% MeOH)は、反応が完了したことを示した。反応物をDCM(80mL)で希釈し、水(2×10mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、DCM中の2〜3% MeOHを溶離液として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して生成物を得て、これをDCM中の2% MeOHを溶離液として使用する分取TLCによってさらに精製して(3回溶出)、2−クロロ−1−((1S,3S)−1−(4−(1,1−ジオキシドチオモルホリノ)フェニル)−3−メチル−1,3,4,9−テトラヒドロ−2H−ピリド[3,4−b]インドール−2−イル)エタン−1−オンを得た。LC−MS(m/z)=472.2[M+H]+。1H NMR(400 MHz、DMSO−d6):δ1.10(d、J=6.4 Hz、3H)、2.86(d、J=15.6 Hz、1H)、3.04−3.14(m、5H)、3.66(s、4H)、4.30(bs、1H)、4.62(bs、1H)、4.77(bs、1H)、5.91(bs、1H)、6.88−6.95(m、3H)、7.00(t、J=7.2 Hz、1H)、7.23−7.25(m、3H)、7.40(d、J=7.6 Hz、1H)、10.92(s、1H)。
2−クロロ−1−((1S,3S)−3−メチル−1−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)−1,3,4,9−テトラヒドロ−2H−ピリド[3,4−b]インドール−2−イル)エタン−1−オン:クロロホルム(10.0mL)中の(3S)−3−メチル−1−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール(0.25g、0.69mmol、1等量)の溶液に、重炭酸ナトリウム(0.12g、1.38mmol、2.0等量)を0℃で添加し、15分間撹拌した後、2−クロロアセチルクロリド(0.08mL、1.04mmol、1.5等量)を0℃で添加した。混合物をN2雰囲気下、室温で1.5時間撹拌した。TLC(DCM中の5% MeOH)は、反応が完了したことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、DCM中の3〜7% MeOHを溶離液として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して生成物を得て、これを分取HPLC(分析条件:カラム:KINETEX C18(100mm×4.6mm×2.6μm)、移動相(A):水中の0.1% TFA、移動相(B):ACN、流量:0.75mL/分、Bの組成:0/20、5/90、6/90、8/20、10/20)によってさらに精製して、2−クロロ−1−((1S,3S)−3−メチル−1−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)−1,3,4,9−テトラヒドロ−2H−ピリド[3,4−b]インドール−2−イル)エタン−1−オンを得た。LC−MS(m/z)=437.36[M+H]+。1H NMR(400 MHz、DMSO−d6):δ1.10(d、J=6.4 Hz、3H)、2.15(s、2H)、2.37(s、4H)、2.84−2.87(m、1H)、3.02(s、4H)、3.08−3.13(m、3H)、4.60−4.77(m、2H)、5.89(s、1H)、6.80(s、2H)、6.91−7.01(m、2H)、7.17−7.26(m、3H)、7.40(d、J=8.0 Hz、1H)、10.88(s、1H)。
4−((1S,3S)−3−ブチル−2−(2−クロロアセチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−1−イル)−N−シクロプロピル−3−フルオロベンゼンスルホンアミド:CHCl3(10.0mL)中の4−((1S,3S)−3−ブチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−1−イル)−N−シクロプロピル−3−フルオロベンゼンスルホンアミド(0.06g、0.14mmol、1等量)の溶液に、NaHCO3(0.023g、0.28mmol、2.0等量)を0℃で添加し、15分間撹拌した後、2−クロロアセチルクロリド(0.02mL、0.20mmol、1.5等量)を0℃で添加した。混合物を室温で1.5時間撹拌した。TLC(ヘキサン中の40% EtOAc)は、反応が完了したことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ヘキサン中の20〜25% EtOAcを溶離液として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、4−((1S,3S)−3−ブチル−2−(2−クロロアセチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−1−イル)−N−シクロプロピル−3−フルオロベンゼンスルホンアミドを得た。LC−MS(m/z):518.2[M+H]+。1H NMR(400 MHz、DMSO−d6):δ0.34−0.44(m、4H)、0.76(s、3H)、1.21(s、4H)、1.44(s、2H)、2.02(s、1H)、3.03(d、J=15.2 Hz、1H)、3.10−3.20(m、1H)、4.39−4.49(m、2H)、6.68(d、J=13.6 Hz、1H)、6.10(s、1H)、6.94−7.03(m、2H)、7.23(d、J=7.6 Hz、1H)、7.37−7.52(m、4H)、7.97(s、1H)、10.80(s、1H)。
4−((1S,3S)−3−ブチル−2−プロピオロイル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−1−イル)−N−シクロプロピル−3−フルオロベンゼンスルホンアミド:DCM(8.0mL)中の4−((1S,3S)−3−ブチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−1−イル)−N−シクロプロピル−3−フルオロベンゼンスルホンアミド(0.06g、0.14mmol、1等量)の溶液に、トリエチルアミン(0.05mL、0.34mmol、2.4等量)を室温で添加し、5分間撹拌した後、プロピオール酸(0.01mL、0.14mmol、1.0等量)および2−クロロ−1−メチルピリジニウムヨウ化物(0.043g、0.17mmol、1.2等量)を得た。混合物を室温で16時間撹拌した。TLC(ヘキサン中の50% EtOAc)は、反応が完了したことを示した。反応混合物を水(10mL)で希釈し、DCM(100mL)で抽出した。有機層をブライン溶液(10mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLC(分析条件:カラム:Inertsil ODS 3V(150mm×4.6mm×5μM)、移動相(A):水中の0.1%アンモニア、移動相(B):ACN、流量:1.0mL/分、Bの組成:0/20、3/20、7/80、17/80、18/20、20/20)によって精製して、4−((1S,3S)−3−ブチル−2)−プロピオロイル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−1−イル)−N−シクロプロピル−3−フルオロベンゼンスルホンアミドを得た。LC−MS(m/z):494.4[M+H]+。1H NMR(400 MHz、DMSO−d6):δ0.35−0.46(m、4H)、0.80(s、3H)、1.23(bs、4H)、1.51(bs、2H)、2.09(s、1H)、3.03−3.10(m、2H)、4.51(s、1H)、4.96(s、1H)、6.12(s、1H)、6.97−7.03(m、2H)、7.25−7.30(m、1H)、7.47(d、J=7.6 Hz、4H)、7.83(s、1H)、10.71(s、1H)。
DCM(5mL)中のEW−9(16mg、29.81μmol、1等量)の溶液に、TFA(154.00mg、1.35mmol、0.1mL、45.31等量)を添加した。混合物を10℃で1時間撹拌して、黄色の溶液を得た。LCMSおよびTLC(PE/EtOAc=1/1で溶出する)は、反応が完了したことを示した。反応物を濃縮して、残渣を得た。残渣をMeOH(10mL)に溶解した。混合物を40℃で1時間撹拌した。LCMSは、反応が完了したことを示した。反応混合物を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取TLC(PE/EtOAc=1/1で溶出する)によって精製して、化合物134を得た。LC−MS(m/z):423.1[M+H]+。1H NMR(400 MHz、CDCl3)δ=7.67(brs、1H)、7.45−7.20(m、3H)、6.93−6.84(m、3H)、5.81(s、1H)、4.0(brs、2H)、4.70−4.68(m、2H)、3.83−2.97(m、4H)、1.32−1.18(m、6H)、0.81−0.79(m、3H)。
4−((1S,3S)−3−ブチル−2−(2−クロロアセチル)−6−フルオロ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−1−イル)−N−シクロブチルベンゼンスルホンアミド:クロロホルム中の4−((1S,3S)−3−ブチル−6−フルオロ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−1−イル)−N−シクロブチルベンゼンスルホンアミド(0.15g、0.329mmol、1等量)および重炭酸ナトリウム(0.08g、0.987mmol、3.0等量)の撹拌溶液に、2−クロロアセチルクロリド(0.05mL、0.658mmol、2.0等量)を0℃で添加した。混合物を徐々に室温まで温め、2.5時間撹拌した。反応の進行をTLC(ヘキサン中の50%酢酸エチル)によってモニターした。反応の完了後、反応混合物をジクロロメタン(50mL)で希釈し、水(2×30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。これを、ヘキサン中の40%酢酸エチルを溶離液として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、4−((1S,3S)−3−ブチル−2−(2−クロロアセチル)−6−フルオロ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−1−イル)−N−シクロブチルベンゼンスルホンアミドを得た。LC−MS(m/z)=529.9[M−H]+;1H NMR(400 MHz、DMSO−d6)δ0.76(t、J=6.0 Hz、3H)、1.26(m、4H)、1.38−1.44(m、3H)、1.67(bs、2H)、1.82−1.83(m、2H)、3.00−3.16(m、2H)、3.46−3.55(m、2H)、4.45(m、2H)、4.65(m、1H)、5.92(bs、1H)、6.84(m、1H)、7.22−7.27(m、2H)、7.51−7.53(m、2H)、7.62(bs、2H)、7.85(d、J=8.0 Hz、1H)、11.00(s、1H)。
4−((1S,3S)−3−ブチル−6−フルオロ−2−プロピオロイル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−1−イル)−N−シクロブチルベンゼンスルホンアミド:THF(8.0mL)中の4−((1R,3S)−3−ブチル−6−フルオロ−2−(3−(トリメチルシリル)プロピオロイル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−1−イル)−N−シクロブチルベンゼンスルホンアミド(0.220g、0.379mmol、1等量)の撹拌溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド(THF中1M)(0.758mL、0.758mmol、2等量)を0℃で添加した。混合物を室温まで温め、30分間撹拌した。反応の進行をTLC(DCM中の5%メタノール)によってモニターした。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた粗生成物を水(5mL)で希釈し、酢酸エチル(2×5mL)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、DCM中の2%メタノールを溶離液として使用する分取TLCによって精製して、4−((1S,3S)−3−ブチル−6−フルオロ−2−プロピオロイル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−1−イル)−N−シクロブチルベンゼンスルホンアミドを得た。LC−MS(m/z)=508.3[M+H]+。1H NMR(400 MHz、DMSO−d6)δppm 0.71−0.84(m、3H)、1.03−1.33(m、4H)、1.37−1.45(m、3H)、1.65−1.97(m、4H)、2.82−2.85(m、0.5 H)、2.920−2.94(m、0.5 H)、3.03−3.07(m、1H)、3.37−3.42(m、1H)、3.50−3.52(m、0.7 H)、3.99(s、0.3H)、4.54−4.63(m、1H)、4.92−4.93(m、1H)、5.92(s、0.5 H)、6.58(s、0.5 H)、6.82−6.91(m、1H)、7.20−7.49(m、2H)、7.50(d、J=8.4 Hz、2H)、7.62(d、J=8.4 Hz、2H)、7.74−7.94(m、1H)、10.99(s、0.7 H)、11.22(s、0.3H)。
(1S,3R)−2−(2−クロロアセチル)−1−(4−(プロパ−2−イン−1−イルオキシ)フェニル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−3−カルボン酸メチル:クロロホルム(10.0mL)中の(1S,3R)−1−(4−(プロパ−2−イン−1−イルオキシ)フェニル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−3−カルボン酸メチル(0.15g、0.41mmol、1.0等量)の溶液に、NaHCO3(0.116g、1.38mmol、2.0等量)を0℃で添加し、15分間撹拌した後、2−クロロアセチルクロリド(0.056g、0.49mmol、1.2当量)を0℃で添加した。混合物をその温度で1時間撹拌した。LCMSおよびTLC(ヘキサン中の50% EtOAc)は、反応が完了したことを示した。反応混合物をDCM(50mL)で希釈した。有機層を分離し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、ヘキサン中の10〜20% EtOAcを溶離液として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、(1S,3R)−2−(2−クロロアセチル)−1−(4−(プロパ−2−イン−1−イルオキシ)フェニル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−3−カルボン酸メチルを得た。LC−MS(m/z)=437.1[M+H]+;1H NMR(400 MHz、DMSO−d6)3.13−3.22(m、1H)、3.27−3.37(m、2H)、3.51(s、3H)、4.19−4.22(m、1H)、4.56−4.59(m、1H)、4.71(s、2H)、5.10(bs、1H)、6.10(s、1H)、6.91−7.04(m、4H)、7.23−7.25(m、1H)、7.34−7.35(m、2H)、7.43−7.45(m、1H)、10.77(s、1H)。
(1S,3R)−1−(4−フルオロフェニル)−2−プロピオロイル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−3−カルボン酸メチル:3−(トリメチルシリルへ)プロピオール酸(0.197g、1.38mmol、1.0等量)、DMF(0.004g、0.05mmol、0.04等量)、および塩化オキサリル(0.13mL、1.52mmol、1.1等量)を添加し、30分間撹拌した。この後、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物3−(トリメチルシリル)プロピオロイルクロリドを得て、この粗生成物をACN(1mL)で希釈し、ACN(5mL)中の(1S,3R)−1−(4−フルオロフェニル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−3−カルボン酸メチル(0.3g、0.925mmol、1.0等量)およびNaHCO3(0.583g、0.925mmol、7.5等量)の撹拌溶液を含有する反応混合物に0℃で添加し、15分間撹拌した。LCMSおよびTLC(ヘキサン中の50% EtOAc)は、反応が完了したことを示した。反応物を濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、ヘキサン中の20〜22% EtOAcを溶離液として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、(1S,3R)−1−(4−フルオロフェニル)−2−プロピオロイル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−3−カルボン酸メチルを得た。LC−MS(m/z)=377.12[M+H]+;1H NMR(400 MHz,CDCl3)δppm 3.15−3.24(m,1H),3.44−3.51(m,1H),3.53(s,3H),4.66−4.72(m,1H),6.02(s,1H),6.59(s,1H),6.93−7.09(m,3H),7.19−7.39(m,2H),7.40−7.44(m,3H),10.78(s,1H)。
1−((1S,3S)−1−(4−(((3R,5R,7R)−アダマンタン−1−イル)アミノ)フェニル)−3−ブチル−1,3,4,9−テトラヒドロ−2H−ピリド[3,4−b]インドール−2−イル)−2−クロロエタン−1−オン:DCM中の2−クロロ酢酸(0.021g、0.22mmol、1等量)の溶液に、0℃でTEA(0.12mL、0.88mmol、4等量)を添加し、15分間撹拌した後、T3P(EtOAc中50重量%)(0.26mL、0.44mmol、2等量)を添加して、さらに5分間撹拌した。次に、(3R,5R,7R)−N−(4−((1S,3S)−3−ブチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−1−イル)フェニル)アダマンタン−1−アミン(0.1g、0.27mmol、1当量)を反応混合物に添加し、次に反応混合物を、室温で3時間撹拌した。反応の進行をTLC(ヘキサン中の30%酢酸エチル)によってモニターした。反応混合物をDCM(100mL)で希釈し、重炭酸ナトリウム溶液(10mL)および水(10mL)で洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これをヘキサン中の20〜25%酢酸エチルを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、1−((1S,3S)−1−(4−(((3R,5R,7R)−アダマンタン−1−イル)アミノ)フェニル)−3−ブチル−1,3,4,9−テトラヒドロ−2H−ピリド[3,4−b]インドール−2−イル)−2−クロロエタン−1−オンを得た。LC−MS(m/z)=430.4(M+H)+。1H NMR(400 MHz、DMSO−d6)δppm 0.75−0.77(m、3H)、1.16−1.22(m、4H)、1.38(bs、2H)、1.59(s、6H)、1.79(s、6H)、2.00(s、3H)、2.96(s、2H)、4.42(bs、1H)、4.52(bs、1H)、4.87(bs、1H)、5.86(bs、1H)、6.65(bs、2H)、6.92−7.00(m、5H)、7.24(d、J=8.0 Hz、1H)、7.42(d、J=7.6 Hz、1H)、10.84(s、1H)。
1−((1S,3S)−1−(4−(((3R,5R,7R)−アダマンタン−1−イル)アミノ)フェニル)−3−ブチル−1,3,4,9−テトラヒドロ−2H−ピリド[3,4−b]インドール−2−イル)プロパ−2−イン−1−オン:DCM中の(3R,5R,7R)−N−(4−((1S,3S)−3−ブチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール−1−イル)フェニル)アダマンタン−1−アミン(0.07g、0.15mmol、1等量)の溶液に、室温でTEA(0.05mL、0.36mmol、2.4等量)を添加し、5分間撹拌した後、プロピオール酸(0.01mL、0.15mmol、1等量)および2−クロロ−1−メチル−ピリジニウムヨウ化物(0.046g、0.18mmol、1.2当量)を反応混合物に添加し、次に反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応の進行をTLC(ヘキサン中の30%酢酸エチル)によってモニターした。反応混合物をDCM(100mL)で希釈し、水(10mL)で洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これをヘキサン中の20〜25%酢酸エチルを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、1−((1S,3S)−1−(4−(((3R,5R,7R)−アダマンタン−1−イル)アミノ)フェニル)−3−ブチル−1,3,4,9−テトラヒドロ−2H−ピリド[3,4−b]インドール−2−イル)プロパ−2−イン−1−オンを得た。LC−MS(m/z)=506.3[(M+H)+。1H NMR(400 MHz、DMSO−d6)65°CでのVT:δppm 0.76(s、3H)、1.00−1.25(m、6H)、1.61(s、6H)、1.81(s、6H)、2.02(s、3H)、4.40(s、2H)、4.71(s、2H)、5.85(s、1H)、6.52(s、1H)、6.62(s、1H)、6.74(s、1H)、6.90−7.10(m、4H)、7.27(s、1H)、7.43(d、J=7.6 Hz、1H)、10.67(s、1H)。
実施例1:全血安定性アッセイ
新鮮な血液試料は、抗凝固剤としてEDTA−K2を用いて男性ヒトドナーおよび雄CD−1マウスから収集した。実験当日に採血し、濡れた氷上で4℃で保存した後、室温に戻してから使用した。
残存率%=100×(指定されたインキュベーション時間でのPAR/T0でのPAR)
式中、PARは、分析物対内部標準(VS)のピーク面積比である。
試験化合物を、20%(w/w)スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン(SBECD)pH3〜7水溶液、または5% DMSO/(30〜50%)PEG400/(65〜45%)水のいずれかに溶解した。試験化合物投与溶液を、Balb/cヌード雄マウスに腹腔内投与した。血液試料を、抗凝固剤としてのEDTA−K2を氷上で用いて様々な時点で収集し、遠心分離して血漿試料を得た。血漿試料は、分析まで−20℃で保存した。
K601(RSL3)およびその代謝物のPKプロファイルを下に示す。この研究では、K601(RSL3)を、5%DMSO/30%PEG 400/65%水に1.5mg/mLで配合した。腹腔内経路を介した注射の量は、15mg/kgの用量に対して10mL/kgであった。K601(RSL3)およびその代謝産物(インビボでの加水分解生成物)を、上記の方法でLC−MSによって分析した。定量化限界(LOQ)は、1ng/mLであった。
化合物1のPKプロファイルを下に示す。この研究では、化合物は、20%(w/w)スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン(SBECD)、pH5水溶液に1.5mg/mLで配合された。腹腔内経路を介した注射の量は、15mg/kgの用量に対して10mL/kgであった。血漿中の試験化合物の濃度を、上記の方法でLC−MSによって分析した。定量化限界は、1ng/mLであった。
化合物BXのPKプロファイルを下に示す。この化合物は、Yang et al.,2013,Cell 156,317−331に開示されている。これは、1.0mg/mLの水溶液としてHClで4に調整された5%DMSO/50%PEG400/45%水に配合された。腹腔内経路を介した注射の量は、15mg/kgの用量で15mL/kgであった。血漿中の試験化合物の濃度を、上記の方法でLC−MSによって分析した。定量化限界は、1ng/mLであった。血漿中に化合物BXは検出されなかった。定量化限界は、1ng/mLであった。
化合物24、28、および67のPKプロファイルを下に示す。化合物24および28は、1.0mg/mLの水溶液として、それぞれpH3およびpH4の20%(w/w)スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン(SBECD)に配合した。化合物67は、1.0mg/mLの5%DMSO/50%PEG 400/45%水pH4(12N HClで調整)水溶液中であった。腹腔内経路を介した注射量は、15mg/kgの用量で10mL/kgであった。血漿中の試験化合物の濃度を、上記の方法でLC−MSによって分析した。定量化限界は、1ng/mLであった。IP投与によるマウスの同じ用量の15mg/kgで、化合物24および28は、1S位置に修正を加えて、K601(RSL3)よりも高い曝露量、例えば最大濃度(Cmax)および曲線下面積(AUC)を示した。化合物67は、1S位置および3R位置に修正を加えたK601(RSL3)よりも高い曝露量、例えば最大濃度(Cmax)および曲線下面積(AUC)を示した。
試験化合物を、20%(w/w)スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン(SBECD)pH3〜7水溶液、または5% DMSO/(30〜50%)PEG400/(65〜45%)水のいずれかに溶解した。試験化合物投与溶液を、静脈内注入を介してSprague−Dawley雄ラットに投与した。血液試料を、抗凝固剤としてのEDTA−K2を氷上で用いて様々な時点で収集し、遠心分離して血漿試料を得た。血漿試料は、分析まで−20℃で保存した。
化合物24および化合物28のPKプロファイルを下に示す。この研究では、両方の化合物を、20%(w/w)スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン(SBECD)pH4水溶液に1.0mg/mLで配合した。静脈内注入経路による注射の量は、2、4、および8mg/kgの用量に対して調整した。血漿中の試験化合物の濃度を、上記の方法でLC−MSによって分析した。定量化限界は、1ng/mLであった。
化合物148、149、150、156、および169のPKプロファイルを下に示す。化合物156は、水中の30% Kolliphor EL(Cremophor EL)に配合し、化合物148、149、150、および169は、水中の1%ポロキサマー407を含む30% Kolliphore ELに配合した。すべての化合物を5mg/kgで投与した。血液試料を様々な時点で収集し、上記の方法を使用して分析した。
細胞生存率アッセイを実施して、ヒト癌細胞株KP4(膵管腺癌)、MiaPaCa−2(膵癌)、AsPC−1(膵腺癌、腹水)、143B(骨肉腫)、およびSJSA−1(骨肉腫)における化合物の効力を評価した。選択された化合物はまた、差次的活性を評価するための対照としての非腫瘍形成性細胞株であるヒト乳房上皮細胞株MCF−10Aにおいてアッセイされた。500〜5,000細胞/ウェルの密度の細胞を96ウェルプレートに播種し、37℃で一晩インキュベートした。一連の9つの異なる濃度の化合物ストック(500×)は、DMSOでの3倍連続希釈によって作成された。これらの化合物を培養培地でさらに希釈し、次に細胞に添加して、最終DMSO濃度が0.25%以下になるようにした。96時間のインキュベーション後、50μLのCellTiter Glo試薬(Promega)を各ウェルに添加し、EnVision(PerkinElmer)を使用して10分後に発光を測定した。化合物を最大30μMの最高濃度から滴定した。選択化合物は、最初は30μMから2組の最高濃度として試験した(4.6nM〜30μMの範囲)。次に、最初の範囲外の効力を示した化合物について、最高濃度をより高く(最大1000μMから)または低く調整した。DMSOのみで処理した細胞からの発光を最大値として設定し、阻害率%を次のように計算した:阻害率%=(最大試料値)/最大値*100。XL−fitソフトウェア(ID Business Solutions Ltd.)を使用してデータを分析した。IC50、相対IC50、または最高阻害率%を計算した。
細胞生存率アッセイを実施して、癌細胞株KP4(膵管腺癌)における化合物の効力を評価した。1,000〜10,000細胞/ウェルの密度の細胞を96ウェルプレートに播種し、37℃で一晩インキュベートした。一連の9つの異なる濃度の化合物ストック(500×)は、DMSOでの3倍連続希釈によって作成された。これらの化合物を培養培地でさらに希釈し、次に細胞に添加して、最終DMSO濃度が0.25%以下になるようにした。96時間のインキュベーション後、50μLのCellTiter Glo試薬(Promega)を各ウェルに添加し、EnVision(PerkinElmer)を使用して10分後に発光を測定した。すべての化合物は、最初は30μMから2組の最高濃度として試験した(4.6nM〜30μMの範囲)。次に、最初の範囲外の効力を示した化合物について、最高濃度をより高く(最大1000μMから)または低く(0.1μMから)調整した。DMSOのみで処理した細胞からの発光を最大値として設定し、阻害率%を次のように計算した:阻害率%=(最大試料値)/最大値*100。XL−fitソフトウェア(ID Business Solutions Ltd.)を使用してデータを分析した。IC50、相対IC50、または最高阻害率%を計算した。
細胞生存率アッセイを実施して、ヒト癌細胞株786−O(腎細胞癌)およびSJSA−1(骨肉腫)における化合物の効力を評価した。実施例4で上述したもの等の追加の細胞株、および他の様々な細胞株、例えば膵臓癌細胞株(Panc 02.13、BxPC−3、Panc 12、Panc 02.03、Panc 6.03、PSN−1、HPAC、およびCapan−1)、ならびに前立腺癌細胞株(PC−3、DU145、22Rv1、NCI−H660、BPH1、LNCaP、BM−1604、およびMDA PCa 2b)を、表25に示される選択化合物について試験した。
Claims (49)
- 式(I)の化合物、
環Aが、C4〜C10シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Xが、NR5、O、またはSであり、
pが、0、1、2、または3であり、
qが、0、1、2、または3であり、
R1が、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6ハロアルキル、C3〜C10シクロアルキル、−CN、−OH、−C(O)OR6、−C(O)N(R7)2、−OC(O)R6、−S(O)2R8、−S(O)2N(R7)2、−S(O)N(R7)2、−S(O)R8、−NH2、−NHR8、−N(R8)2、−NO2、−OR8、−C1〜C6アルキル−OH、−C1〜C6アルキル−OR8、または−Si(R15)3であり、
R2が、−C(O)R9であり、
各R3が、独立して、ハロ、−CN、−OH、−OR8、−NH2、−NHR8、−N(R8)2、−S(O)2R8、−S(O)R8、−S(O)2N(R7)2、−S(O)N(R7)2、−NO2、−Si(R12)3、−SF5、−C(O)OR6、−C(O)N(R7)2、−NR12C(O)R8、−NR12C(O)OR8、−OC(O)N(R7)2、−OC(O)R8、−C(O)R6、−OC(O)CHR8N(R12)2、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C10シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−C1〜C6アルキルC3〜C10シクロアルキル、−C2〜C6アルケニルC3〜C10シクロアルキル、−C1〜C6アルキルヘテロシクリル、−C2〜C6アルケニルヘテロシクリル、−C1〜C6アルキルアリール、−C2〜C6アルケニルアリール、C1〜C6アルキルヘテロアリール、または−C2〜C6アルケニルヘテロアリールであり、R3の各C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C10シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−C1〜C6アルキルC3〜C10シクロアルキル、−C2〜C6アルケニルC3〜C10シクロアルキル、−C1〜C6アルキルヘテロシクリル、−C2〜C6アルケニルヘテロシクリル、−C1〜C6アルキルアリール、−C2〜C6アルケニルアリール、C1〜C6アルキルヘテロアリール、または−C2〜C6アルケニルヘテロアリールが、独立して、1〜3つのR10で任意に置換され、
各R4が、独立して、ハロ、−CN、−OH、−OR8、−NH2、−NHR8、−N(R8)2、−S(O)2R8、−S(O)R8、−S(O)2N(R7)2、−S(O)N(R7)2、−NO2、−Si(R15)3、−C(O)OR6、−C(O)N(R7)2、−NR12C(O)R8、−OC(O)R8、−C(O)R6、−NR12C(O)OR8、−OC(O)N(R7)2、−OC(O)CHR8N(R12)2、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C10シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−C1〜C6アルキルC3〜C10シクロアルキル、−C2〜C6アルケニルC3〜C10シクロアルキル、−C1〜C6アルキルヘテロシクリル、−C2〜C6アルケニルヘテロシクリル、−C1〜C6アルキルアリール、−C2〜C6アルケニルアリール、C1〜C6アルキルヘテロアリール、または−C2〜C6アルケニルヘテロアリールであり、R4の各C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C10シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−C1〜C6アルキルC3〜C10シクロアルキル、−C2〜C6アルケニルC3〜C10シクロアルキル、−C1〜C6アルキルヘテロシクリル、−C2〜C6アルケニルヘテロシクリル、−C1〜C6アルキルアリール、−C2〜C6アルケニルアリール、C1〜C6アルキルヘテロアリール、または−C2〜C6アルケニルヘテロアリールが、任意に独立して、1〜3つのR10で任意に置換され、
R5が、水素またはC1〜C6アルキルであり、
各R6が、独立して、水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C10シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−C1〜C6アルキルC3〜C10シクロアルキル、−C2〜C6アルケニルC3〜C10シクロアルキル、−C1〜C6アルキルヘテロシクリル、−C2〜C6アルケニルヘテロシクリル、−C1〜C6アルキルアリール、−C2〜C6アルケニルアリール、C1〜C6アルキルヘテロアリール、または−C2〜C6アルケニルヘテロアリールであり、各R6が、独立して、1〜3つのR11でさらに置換され、
各R7が、独立して、水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C10シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−C1〜C6アルキルC3〜C6シクロアルキル、−C2〜C6アルケニルC3〜C6シクロアルキル、−C1〜C6アルキルヘテロシクリル、−C2〜C6アルケニルヘテロシクリル、−C1〜C6アルキルアリール、−C2〜C6アルケニルアリール、−C1〜C6アルキルヘテロアリール、−C2〜C6アルケニルヘテロアリールであるか、または2つのR7が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜7員のヘテロシクリルを形成し、各R7またはそれによって形成される環が、独立して、1〜3つのR11でさらに置換され、
各R8が、独立して、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C10シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−C1〜C6アルキルC3〜C10シクロアルキル、−C2〜C6アルケニルC3〜C10シクロアルキル、−C1〜C6アルキルヘテロシクリル、−C2〜C6アルケニルヘテロシクリル、−C1〜C6アルキルアリール、−C2〜C6アルケニルアリール、C1〜C6アルキルヘテロアリール、または−C2〜C6アルケニルヘテロアリールであり、各R8が、独立して、1〜3つのR11でさらに置換され、
R9が、−C1〜C2ハロアルキル、−C2〜C3アルケニル、−C2〜C3ハロアルケニル、C2アルキニル、または−CH2OS(O)2−フェニルであり、前記C1〜C2アルキルハロおよび−C2〜C3アルケニルハロが、1つまたは2つの−CH3で任意に置換され、前記C2アルキニルおよびフェニルが、1つの−CH3で任意に置換され、
各R10が、独立して、ハロ、−CN、−OR12、−NO2、−N(R12)2、−S(O)R13、−S(O)2R13、−S(O)N(R12)2、−S(O)2N(R12)2、−Si(R12)3、−C(O)R12、−C(O)OR12、−C(O)N(R12)2、−NR12C(O)R12、−OC(O)R12、−OC(O)OR12、−OC(O)N(R12)2、−NR12C(O)OR12、−OC(O)CHR12N(R12)2、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C10シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、R10の各C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C10シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールが、任意に独立して、1〜3つのR11で置換され、
各R11が、独立して、ハロ、−CN、−OR12、−NO2、−N(R12)2、−S(O)R13、−S(O)2R13、−S(O)N(R12)2、−S(O)2N(R12)2、−Si(R12)3、−C(O)R12、−C(O)OR12、−C(O)N(R12)2、−NR12C(O)R12、−OC(O)R12、−OC(O)OR12、−OC(O)N(R12)2、−NR12C(O)OR12、−OC(O)CHR12N(R12)2、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C10シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、
各R12が、独立して、水素、C1〜C6アルキルまたはC3〜C10シクロアルキルであり、
各R13が、独立して、C1〜C6アルキルまたはC3〜C10シクロアルキルであり、
各R15が、独立して、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールC1〜C6アルキル−、アリールC2〜C6アルケニル−、ヘテロアリールC1〜C6アルキル−、およびヘテロアリールC2〜C6アルケニルであるが、
但し、
(a)Xが、NHであり、R1が、−C(O)OR6であり、R2が、−C(O)CH2ClまたはC(O)CH2Fであり、qが、1であり、pが、0であり、前記R3を有する環Aが、
(b)Xが、NHであり、R1が、−C(O)OR6であり、R2が、−C(O)CH2ClまたはC(O)CH2Fであり、qが、1であり、pが、0であり、前記R3を有する環Aが、
(i)−CH3、
(ii)それぞれ−CH3およびC2〜C6アルキニル、または
(iii)それぞれ−CH2CH3および−CH3ではなく、
(c)Xが、NHであり、R1が、−C(O)OCH3であり、R2が、−C(O)CH2Clまたは−C(O)CH2Fであり、qが、1であり、pが、0であり、R3が、Hである場合、環Aが、フェニル以外のものであり、
(d)Xが、NHであり、R1が、−C(O)N(R7)2であり(ここで、R7は、Hである)、R2が、−C(O)CH2Clまたは−C(O)CH2Fであり、qが、1であり、pが、0であり、環Aが、フェニルである場合、R3が、Hまたはハロ以外のものであり、
(e)前記化合物が
- 環Aが、C4〜C10シクロアルキルである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- 環Aが、ヘテロシクリルである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- 環Aが、アリールである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- 環Aが、ヘテロアリールである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6ハロアルキル、C3〜C10シクロアルキル、−CN、−C(O)OR6、−C(O)N(R7)2、−NH2、−NHR8、−N(R8)2、−OH、−OR8、−C1〜C6アルキル−OH、または−C1〜C6アルキル−OR8である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6ハロアルキル、C3〜C10シクロアルキル、−NH2、−NHR8、−N(R8)2、−OH、−OR8、−C1〜C6アルキル−OH、または−C1〜C6アルキル−OR8である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が、−C(O)OR6または−C(O)N(R7)2である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
- 各R4が、独立して、ハロ、−CN、−OH、−OR8、−NH2、−NHR8、−N(R8)2、−S(O)2R8、−S(O)R8、−S(O)2N(R7)2、−S(O)N(R7)2、−NO2、−Si(R15)3、−C(O)OR6、−C(O)N(R7)2、−NR12C(O)R8、−OC(O)R8、−C(O)R6、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、またはC3〜C10シクロアルキルであり、R4の各C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、またはC3〜C10シクロアルキルが、独立して、1〜3つのR10で任意に置換される、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物。
- 各R4が、独立して、ハロ、−CN、−OH、−OR8、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルキニル、またはC3〜C10シクロアルキルであり、R4の各C1〜C6アルキル、C2〜C6アルキニル、またはC3〜C10シクロアルキルが、独立して、1〜3つのR10で任意に置換される、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物。
- pが、0である、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物。
- qが、0である、請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物。
- pが、1、2、または3である、請求項1〜13および15のいずれか一項に記載の化合物。
- qが、2または3である、請求項1〜14および16のいずれか一項に記載の化合物。
- 式(V)の化合物、
Xが、N、O、またはSであり、
Aが、4〜7員のシクロアルキル、4〜7員のヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される0〜2つのヘテロ原子を有する架橋二環式環であり、
R1が、H、C1〜C6アルキル、−C1〜C6アルキルハロ、−C(O)OR6、−C(O)N(R7)2、−OC(O)R6、−SO2R8、−SOR8、NO2、−OR8、−C1〜C6アルキル−OR12、または−Si(R15)3であり、
R2が、−C(O)R9であり、
R3が、H、ハロ、−C(O)OR10、−C(O)N(R11)2、−OC(O)R10、−C0〜C6アルキルC3〜C8シクロアルキル、−C0〜C6アルキルヘテロシクリル、−N(R11)2、−SO2R8、−SOR8、−NO2、または−Si(R15)3であり、
R4が、独立して、ハロ、CN、−NH2、−SO2、C1〜C8アルキル、−OR12、−C1〜C6アルキル−OR12、−C1〜C6アルキル−NR12、または−OC(O)R12であり、
R5が、H、C1〜C6アルキルであるか、またはXが、SもしくはOである場合は存在せず、
pが、0、1、2、または3であり、
各R6が、独立して、C1〜C6アルキル、C3〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C3〜C6シクロアルキルC1〜C6アルキル−、C3〜C6シクロアルキルC2〜C6アルケニル−、ヘテロシクリルC1〜C6アルキル−、ヘテロシクリルC2〜C6アルケニル−、アリールC1〜C6アルキル−、アリールC2〜C6アルケニル−、ヘテロアリールC1〜C6アルキル−、ヘテロアリールC2〜C6アルケニル−、(R11)2NC1〜C6アルキル−、または(R11)2NC2〜C6アルケニル−であり、
各R7が、独立して、H、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C3〜C6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C3〜C6シクロアルキルC1〜C6アルキル−、C3〜C6シクロアルキルC2〜C6アルケニル−、ヘテロシクリルC1〜C6アルキル−、ヘテロシクリルC2〜C6アルケニル−、アリールC1〜C6アルキル−、アリールC2〜C6アルケニル−、ヘテロアリールC1〜C6アルキル−、ヘテロアリールC2〜C6アルケニル−、(R11)2NC1〜C6アルキル−、(R11)2NC2〜C6アルケニル−、R12O−C1〜C6アルキル−、もしくはR12O(O)C−C1〜C6アルキル−であるか、または2つのR7が、それらが結合される窒素原子と一緒になって、4〜7員のヘテロシクリルを形成し、前記2つのR7基によって形成された前記ヘテロシクリルが、OH、ハロ、C1〜C6アルキル、4〜6員のヘテロシクリル、もしくは(R11)2N−で任意に置換され、前記4〜6員のヘテロシクリルが、2つ以上のN原子を含有する場合、N保護基で任意に置換され、
各R8が、独立して、C1〜C6アルキル、C3〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C3〜C6シクロアルキルC1〜C6アルキル−、C3〜C6シクロアルキルC2〜C6アルケニル−、ヘテロシクリルC1〜C6アルキル−、ヘテロシクリルC2〜C6アルケニル−、アリールC1〜C6アルキル−、アリールC2〜C6アルケニル−、ヘテロアリールC1〜C6アルキル−、ヘテロアリールC2〜C6アルケニル−、アダマンチル、アダマンチルC1〜C6脂肪族−、(R11)2NC1〜C6アルキル−、または(R11)2N−であり、
R9が、−C1〜C2アルキルハロ、−C2〜C3アルケニルハロ、またはC2アルキニルであり、前記C1〜C2アルキルが、1つもしくは2つのハロ、1つもしくは2つの−CH3で任意に置換されるか、または−C1〜C2アルキル中の1つもしくは最大すべてのHが、重水素で置き換えられ、
R10が、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C3〜C6シクロアルキルC1〜C6アルキル−、C3〜C6シクロアルキルC2〜C6アルケニル−、ヘテロシクリルC1〜C6アルキル−、ヘテロシクリルC2〜C6アルケニル−、アリールC1〜C6アルキル−、アリールC2〜C6アルケニル−、ヘテロアリールC1〜C6アルキル−、ヘテロアリールC2〜C6アルケニル−、アダマンチル、アダマンチルC1〜C6脂肪族−、(R11)2NC1〜C6アルキル−、(R11)2NC2〜C6アルケニル−、R13(NH2)CH−、R14C0〜C6アルキル−、または(R15)3SiC0〜C6アルキル−であり、
各R11が、独立して、H、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C3〜C6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C3〜C6シクロアルキルC1〜C6アルキル−、C3〜C6シクロアルキルC2〜C6アルケニル−、ヘテロシクリルC1〜C6アルキル−、ヘテロシクリルC2〜C6アルケニル−、アリールC1〜C6アルキル−、アリールC2〜C6アルケニル−、ヘテロアリールC1〜C6アルキル−、ヘテロアリールC2〜C6アルケニル−、アダマンチル、アダマンチルC1〜C6脂肪族−、R12O−C1〜C6アルキル−、(R11)2NC1〜C6アルキル−、(R11)2NC2〜C6アルケニル−、R12O(O)C−C1〜C6アルキル−、R13(NH2)CH−、R14C0〜C6アルキル−、(R15)3SiC0〜C6アルキル−、もしくはN保護基であるか、または2つのR11が、それらが結合される窒素原子と一緒になって、4〜7員のヘテロシクリルを形成し、前記2つのR11基によって形成された前記ヘテロシクリルが、任意に、窒素、酸素、および硫黄から選択される0、1、または2つの追加のヘテロ原子を有し、前記ヘテロシクリルが、OH、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキル−O(O)C−、(R11)2N−、または4〜6員のヘテロシクリルで任意に置換され、前記4〜6員のヘテロシクリルが、OH、ハロ、−NH2、もしくはC1〜C6アルキルで任意に置換されるか、または2つ以上のN原子を含有する場合、N保護基で任意に置換され、
各R12が、独立して、HまたはC1〜C6アルキルであり、
各R13が、独立して、H、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C3〜C6シクロアルキルC1〜C6アルキル−、C3〜C6シクロアルキルC2〜C6アルケニル−、ヘテロシクリルC1〜C6アルキル−、ヘテロシクリルC2〜C6アルケニル−、アリールC1〜C6アルキル−、アリールC2〜C6アルケニル−、ヘテロアリールC1〜C6アルキル−、ヘテロアリールC2〜C6アルケニル−、アダマンチル、アダマンチルC1〜C6脂肪族−、またはN保護基であり、
R14が、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される0〜2つのヘテロ原子を有する架橋二環式環であり、
各R15が、独立して、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールC1〜C6アルキル−、アリールC2〜C6アルケニル−、ヘテロアリールC1〜C6アルキル−、およびヘテロアリールC2〜C6アルケニル−であり、
前記C1〜C6アルキル、−C3〜C6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または架橋二環式環が、それ自体で、または別の部分に結合されて、独立して、OH、ハロ、−NH2、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキル−O−、R12O−C1〜C6アルキル(O)C−、およびR12O(O)C−からなる群から選択される1〜3つの置換基で任意に置換されるが、
但し、
(a)
Xが、Nであり、
R1が、−C(O)OR6であり、
R2が、−C(O)CH2ClまたはC(O)CH2Fであり、
前記R3を有する環Aが、
pが、0であり、
R5が、Hである場合、
(i)R3およびR6が、それぞれ同時に−NO2および−CH3ではなく、(ii)R6が、−CH3である場合、R3が、H、ハロ、および−NO2以外のものであり、
(b)
Xが、Nであり、
R1が、−C(O)OR6であり、
R2が、−C(O)CH2ClまたはC(O)CH2Fであり、
前記R3を有する環Aが、
R3が、−C(O)OR10であり、
pが、0であり、
R5が、Hである場合、
R6およびR10が、同時に、
(i)−CH3、
(ii)それぞれ−CH3およびC2〜C6アルキニル、
(iii)それぞれ−CH2CH3および−CH3ではなく、
(c)
Xが、Nであり、
R1が、−C(O)OR6であり(ここで、R6は、−CH3である)、
R2が、−C(O)CH2Clまたは−C(O)CH2Fであり、
pが、0であり、
R3が、Hであり、
R5が、Hである場合、
環Aが、フェニル以外のものであり、
(d)
Xが、Nであり、
R1が、−C(O)N(R7)2であり(ここで、R7は、Hである)、
R2が、−C(O)CH2Clまたは−C(O)CH2Fであり、
pが、0であり、
R5が、Hであり、
環Aが、フェニルである場合、
R3が、Hまたはハロ以外のものであることを条件とする、化合物、またはその鏡像異性体もしくは薬学的に許容される塩。 - 構造式(Va):
を有する、化合物、またはその鏡像異性体もしくは薬学的に許容される塩であって、
式中、
Xが、N、O、またはSであり、
R1が、C1〜C6アルキル、−C1〜C6アルキルハロ、−C(O)OR6、−C(O)N(R7)2、−OC(O)R6、−SO2R8、−SOR8、NO2、−OR8、−C1〜C6アルキル−OR12、または−Si(R15)3であり、
R2が、−C(O)R9であり、
R3が、−C(O)OR10、−C(O)N(R11)2、−OC(O)R10、−C0〜C6アルキルC3〜C8シクロアルキル、−C0〜C6アルキルヘテロシクリル、−N(R11)2、−SO2R8、−SOR8、−NO2、または−Si(R15)3であり、
R4が、独立して、ハロ、CN、−NH2、−SO2、C1〜C8アルキル、−OR12、−C1〜C6アルキル−OR12、−C1〜C6アルキル−NR12、または−OC(O)R12であり、
R5が、H、C1〜C6アルキルであるか、またはXが、SもしくはOである場合は存在せず、
pが、0、1、2、または3であり、
各R6が、独立して、C1〜C6アルキル、C3〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C3〜C6シクロアルキルC1〜C6アルキル−、C3〜C6シクロアルキルC2〜C6アルケニル−、ヘテロシクリルC1〜C6アルキル−、ヘテロシクリルC2〜C6アルケニル−、アリールC1〜C6アルキル−、アリールC2〜C6アルケニル−、ヘテロアリールC1〜C6アルキル−、ヘテロアリールC2〜C6アルケニル−、(R11)2NC1〜C6アルキル−、または(R11)2NC2〜C6アルケニル−であり、
各R7が、独立して、H、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C3〜C6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C3〜C6シクロアルキルC1〜C6アルキル−、C3〜C6シクロアルキルC2〜C6アルケニル−、ヘテロシクリルC1〜C6アルキル−、ヘテロシクリルC2〜C6アルケニル−、アリールC1〜C6アルキル−、アリールC2〜C6アルケニル−、ヘテロアリールC1〜C6アルキル−、ヘテロアリールC2〜C6アルケニル−、(R11)2NC1〜C6アルキル−、(R11)2NC2〜C6アルケニル−、R12O−C1〜C6アルキル−、もしくはR12O(O)C−C1〜C6アルキル−であるか、または2つのR7が、それらが結合される窒素原子と一緒になって、4〜7員のヘテロシクリルを形成し、前記2つのR7基によって形成される前記ヘテロシクリルが、OH、ハロ、C1〜C6アルキル、4〜6員のヘテロシクリル、もしくは(R11)2N−で任意に置換され、前記4〜6員のヘテロシクリルが、2つ以上のN原子を含有する場合、N保護基で任意に置換され、
各R8が、独立して、C1〜C6アルキル、C3〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C3〜C6シクロアルキルC1〜C6アルキル−、C3〜C6シクロアルキルC2〜C6アルケニル−、ヘテロシクリルC1〜C6アルキル−、ヘテロシクリルC2〜C6アルケニル−、アリールC1〜C6アルキル−、アリールC2〜C6アルケニル−、ヘテロアリールC1〜C6アルキル−、ヘテロアリールC2〜C6アルケニル−、アダマンチル、アダマンチルC1〜C6脂肪族−、(R11)2NC1〜C6アルキル−、または(R11)2N−であり、
R9が、−C1〜C2アルキルハロ、−C2〜C3アルケニルハロ、またはC2アルキニルであり、前記C1〜C2アルキルが、1つもしくは2つのハロ、1つもしくは2つの−CH3で任意に置換されるか、または−C1〜C2アルキル中の1つもしくは最大すべてのHが、重水素で置き換えられ、
R10が、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C3〜C6シクロアルキルC1〜C6アルキル−、C3〜C6シクロアルキルC2〜C6アルケニル−、ヘテロシクリルC1〜C6アルキル−、ヘテロシクリルC2〜C6アルケニル−、アリールC1〜C6アルキル−、アリールC2〜C6アルケニル−、ヘテロアリールC1〜C6アルキル−、ヘテロアリールC2〜C6アルケニル−、アダマンチル、アダマンチルC1〜C6脂肪族−、(R11)2NC1〜C6アルキル−、(R11)2NC2〜C6アルケニル−、R13(NH2)CH−、R14C0〜C6アルキル−、または(R15)3SiC0〜C6アルキル−であり、
各R11が、独立して、H、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C3〜C6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C3〜C6シクロアルキルC1〜C6アルキル−、C3〜C6シクロアルキルC2〜C6アルケニル−、ヘテロシクリルC1〜C6アルキル−、ヘテロシクリルC2〜C6アルケニル−、アリールC1〜C6アルキル−、アリールC2〜C6アルケニル−、ヘテロアリールC1〜C6アルキル−、ヘテロアリールC2〜C6アルケニル−、アダマンチル、アダマンチルC1〜C6脂肪族−、R12O−C1〜C6アルキル−、(R11)2NC1〜C6アルキル−、(R11)2NC2〜C6アルケニル−、R12O(O)C−C1〜C6アルキル−、R13(NH2)CH−、R14C0〜C6アルキル−、(R15)3SiC0〜C6アルキル−、もしくはN保護基であるか、または2つのR11が、それらが結合される窒素原子と一緒になって、4〜7員のヘテロシクリルを形成し、前記2つのR11基によって形成される前記ヘテロシクリルが、任意に、窒素、酸素、および硫黄から選択される0、1、または2つの追加のヘテロ原子を有し、前記ヘテロシクリルが、OH、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキル−O(O)C−、(R11)2N−、または4〜6員のヘテロシクリルで任意に置換され、前記4〜6員のヘテロシクリルが、OH、ハロ、−NH2、もしくはC1〜C6アルキルで任意に置換されるか、または2つ以上のN原子を含有する場合、N保護基で任意に置換され、
各R12が、独立して、HまたはC1〜C6アルキルであり、
各R13が、独立して、H、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C3〜C6シクロアルキルC1〜C6アルキル−、C3〜C6シクロアルキルC2〜C6アルケニル−、ヘテロシクリルC1〜C6アルキル−、ヘテロシクリルC2〜C6アルケニル−、アリールC1〜C6アルキル−、アリールC2〜C6アルケニル−、ヘテロアリールC1〜C6アルキル−、ヘテロアリールC2〜C6アルケニル−、アダマンチル、アダマンチルC1〜C6脂肪族−、またはN保護基であり、
R14が、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される0〜2つのヘテロ原子を有する架橋二環式環であり、
各R15が、独立して、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールC1〜C6アルキル−、アリールC2〜C6アルケニル−、ヘテロアリールC1〜C6アルキル−、およびヘテロアリールC2〜C6アルケニル−であり、
前記C1〜C6アルキル、−C3〜C6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または架橋二環式環が、それ自体で、または別の部分に結合されて、独立して、OH、ハロ、−NH2、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキル−O−、R12O−C1〜C6アルキル(O)C−、およびR12O(O)C−からなる群から選択される1〜3つの置換基で任意に置換されるが、
但し、
(a)
Xが、Nであり、
R1が、−C(O)OR6であり、
R2が、−C(O)CH2Clまたは−C(O)CH2Fであり、
pが、0であり、
R5が、Hである場合、
(i)R3およびR6が、それぞれ同時に−NO2および−CH3ではなく、
(b)
Xが、Nであり、
R1が、−C(O)OR6であり、
R2が、−C(O)CH2Clまたは−C(O)CH2Fであり、
R3が、−C(O)OR10であり、
pが、0であり、
R5が、Hである場合、
R6およびR10が、同時に、
(i)−CH3、
(ii)それぞれ−CH3およびC2〜C6アルキニル、
(iii)それぞれ−CH2CH3および−CH3でないことを条件とする、請求項18に記載の化合物、またはその鏡像異性体もしくは薬学的に許容される塩。 - R9が、−C1〜C2アルキルハロであり、任意に、−C1〜C2アルキル中の1つまたは最大すべてのHが、重水素で置き換えられる、請求項18または19に記載の化合物。
- R9が、−CH2Clまたは−CD2Clである、請求項20に記載の化合物。
- 式(Vb)の構造:
Xが、N、O、またはSであり、
R4が、独立して、ハロ、CN、−NH2、−SO2、C1〜C8アルキル、−OR12、−C1〜C6アルキル−OR12、−C1〜C6アルキル−NR12、または−OC(O)R12であり、
R5が、H、C1〜C6アルキルであるか、またはXが、SもしくはOである場合は存在せず、
pが、0、1、2、または3であり、
R6が、C1〜C6アルキル、C3〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C3〜C6シクロアルキルC1〜C6アルキル−、C3〜C6シクロアルキルC2〜C6アルケニル−、ヘテロシクリルC1〜C6アルキル−、ヘテロシクリルC2〜C6アルケニル−、アリールC1〜C6アルキル−、アリールC2〜C6アルケニル−、ヘテロアリールC1〜C6アルキル−、ヘテロアリールC2〜C6アルケニル−、(R11)2NC1〜C6アルキル−、または(R11)2NC2〜C6アルケニル−であり、
R9が、−C1〜C2アルキルハロ、−C2〜C3アルケニルハロ、またはC2アルキニルであり、前記C1〜C2アルキルが、1つもしくは2つのハロ、1つもしくは2つの−CH3で任意に置換されるか、または−C1〜C2アルキル中の1つもしくは最大すべてのHが、重水素で置き換えられ、
R10が、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C3〜C6シクロアルキルC1〜C6アルキル−、C3〜C6シクロアルキルC2〜C6アルケニル−、ヘテロシクリルC1〜C6アルキル−、ヘテロシクリルC2〜C6アルケニル−、アリールC1〜C6アルキル−、アリールC2〜C6アルケニル−、ヘテロアリールC1〜C6アルキル−、ヘテロアリールC2〜C6アルケニル−、アダマンチル、アダマンチルC1〜C6脂肪族−、(R11)2NC1〜C6アルキル−、(R11)2NC2〜C6アルケニル−、R13(NH2)CH−、R14C0〜C6アルキル−、または(R15)3SiC0〜C6アルキル−であり、
各R11が、独立して、H、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C3〜C6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C3〜C6シクロアルキルC1〜C6アルキル−、C3〜C6シクロアルキルC2〜C6アルケニル−、ヘテロシクリルC1〜C6アルキル−、ヘテロシクリルC2〜C6アルケニル−、アリールC1〜C6アルキル−、アリールC2〜C6アルケニル−、ヘテロアリールC1〜C6アルキル−、ヘテロアリールC2〜C6アルケニル−、アダマンチル、アダマンチルC1〜C6脂肪族−、R12O−C1〜C6アルキル−、(R11)2NC1〜C6アルキル−、(R11)2NC2〜C6アルケニル−、R12O(O)C−C1〜C6アルキル−、R13(NH2)CH−、R14C0〜C6アルキル−、(R15)3SiC0〜C6アルキル−、もしくはN保護基であるか、または2つのR11が、それらが結合される窒素原子と一緒になって、4〜7員のヘテロシクリルを形成し、前記2つのR11基によって形成される前記ヘテロシクリルが、任意に、窒素、酸素、および硫黄から選択される0、1、または2つの追加のヘテロ原子を有し、前記ヘテロシクリルが、OH、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキル−O(O)C−、(R11)2N−、または4〜6員のヘテロシクリルで任意に置換され、前記4〜6員のヘテロシクリルが、OH、ハロ、−NH2、もしくはC1〜C6アルキルで任意に置換されるか、または2つ以上のN原子を含有する場合、N保護基で任意に置換され、
各R12が、独立して、HまたはC1〜C6アルキルであり、
各R13が、独立して、H、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C3〜C6シクロアルキルC1〜C6アルキル−、C3〜C6シクロアルキルC2〜C6アルケニル−、ヘテロシクリルC1〜C6アルキル−、ヘテロシクリルC2〜C6アルケニル−、アリールC1〜C6アルキル−、アリールC2〜C6アルケニル−、ヘテロアリールC1〜C6アルキル−、ヘテロアリールC2〜C6アルケニル−、アダマンチル、アダマンチルC1〜C6脂肪族−、またはN保護基であり、
R14が、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される0〜2つのヘテロ原子を有する架橋二環式環であり、
各R15が、独立して、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールC1〜C6アルキル−、アリールC2〜C6アルケニル−、ヘテロアリールC1〜C6アルキル−、およびヘテロアリールC2〜C6アルケニル−であり、
前記C1〜C6アルキル、−C3〜C6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または架橋二環式環が、それ自体で、または別の部分に結合されて、独立して、OH、ハロ、−NH2、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキル−O−、R12O−C1〜C6アルキル(O)C−、およびR12O(O)C−からなる群から選択される1〜3つの置換基で任意に置換されるが、
但し、
Xが、Nであり、
R9が、−CH2Cl、−CH2F、−CD2Cl、または−CD2Fであり、
pが、0であり、
R5が、Hである場合、R6およびR10が、同時に、
(i)−CH3、
(ii)それぞれ−CH3およびC2〜C6アルキニル、
(iii)それぞれ−CH2CH3および−CH3でないことを条件とする、請求項18に記載の化合物、またはその鏡像異性体もしくは薬学的に許容される塩。 - R6が、メチル、エチル、n−プロピル、n−ブチル、イソプロピル、t−ブチル、ペンチル、またはヘキシルである、請求項22に記載の化合物。
- 式中、
Xが、N、O、またはSであり、
R4が、独立して、ハロ、CN、−NH2、−SO2、C1〜C8アルキル、−OR12、−C1〜C6アルキル−OR12、−C1〜C6アルキル−NR12、または−OC(O)R12であり、
R5が、H、C1〜C6アルキルであるか、またはXが、SもしくはOである場合は存在せず、
R6が、C1〜C6アルキルであり、
R9が、−C1〜C2アルキルClであり、任意に、−C1〜C2アルキル中の1つまたは最大すべてのHが、重水素で置き換えられ、
R10が、C2〜C6アルキルであり、
R12が、HまたはC1〜C6アルキルであり、
pが、0、1、2、または3である、請求項22に記載の化合物。 - 式中、
Xが、N、O、またはSであり、
R4が、独立して、ハロ、CN、−NH2、−SO2、C1〜C8アルキル、−OR12、−C1〜C6アルキル−OR12、−C1〜C6アルキル−NR12、または−OC(O)R12であり、
R5が、H、C1〜C6アルキルであるか、またはXが、SもしくはOである場合は存在せず、
R6が、C3〜C6アルキルであり、
R9が、−C1〜C2アルキルClであり、任意に、−C1〜C2アルキル中の1つまたは最大すべてのHが、重水素で置き換えられ、
R10が、C1〜C6アルキルであり、
R12が、HまたはC1〜C6アルキルであり、
pが、0、1、2、または3である、請求項22に記載の化合物。 - 式中、
Xが、N、O、またはSであり、
R4が、独立して、ハロ、CN、−NH2、−SO2、C1〜C8アルキル、−OR12、−C1〜C6アルキル−OR12、−C1〜C6アルキル−NR12、または−OC(O)R12であり、
R5が、H、C1〜C6アルキルであるか、またはXが、SもしくはOである場合は存在せず、
R6が、C1〜C6アルキルであり、
R9が、−C1〜C2アルキルClであり、任意に、−C1〜C2アルキル中の1つまたは最大すべてのHが、重水素で置き換えられ、
R10が、C3〜C6アルキルであり、
R12が、HまたはC1〜C6アルキルであり、
pが、0、1、2、または3である、請求項22に記載の化合物。 - 式中、
Xが、N、O、またはSであり、
R4が、独立して、ハロ、CN、−NH2、−SO2、C1〜C8アルキル、−OR12、−C1〜C6アルキル−OR12、−C1〜C6アルキル−NR12、または−OC(O)R12であり、
R5が、H、C1〜C6アルキルであるか、またはXが、SもしくはOである場合は存在せず、
R6が、C1〜C6アルキルであり、
R9が、−C1〜C2アルキルClであり、任意に、−C1〜C2アルキル中の1つまたは最大すべてのHが、重水素で置き換えられ、
R10が、アダマンチルまたはアダマンチルC1〜C6脂肪族−であり、
R12が、HまたはC1〜C6アルキルであり、
pが、0、1、2、または3である、請求項22に記載の化合物。 - 式(Vc)の構造:
Xが、N、O、またはSであり、
R4が、独立して、ハロ、CN、−NH2、−SO2、C1〜C8アルキル、−OR12、−C1〜C6アルキル−OR12、−C1〜C6アルキル−NR12、または−OC(O)R12であり、
R5が、H、C1〜C6アルキルであるか、またはXが、SもしくはOである場合は存在せず、
pが、0、1、2、または3であり、
各R6が、独立して、C1〜C6アルキル、C3〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C3〜C6シクロアルキルC1〜C6アルキル−、C3〜C6シクロアルキルC2〜C6アルケニル−、ヘテロシクリルC1〜C6アルキル−、ヘテロシクリルC2〜C6アルケニル−、アリールC1〜C6アルキル−、アリールC2〜C6アルケニル−、ヘテロアリールC1〜C6アルキル−、ヘテロアリールC2〜C6アルケニル−、(R11)2NC1〜C6アルキル−、または(R11)2NC2〜C6アルケニル−であり、
R9が、−C1〜C2アルキルハロ、−C2〜C3アルケニルハロ、またはC2アルキニルであり、前記C1〜C2アルキルが、1つもしくは2つのハロ、1つもしくは2つの−CH3で任意に置換されるか、または−C1〜C2アルキル中の1つもしくは最大すべてのHが、重水素で置き換えられ、
各R11が、独立して、H、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C3〜C6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C3〜C6シクロアルキルC1〜C6アルキル−、C3〜C6シクロアルキルC2〜C6アルケニル−、ヘテロシクリルC1〜C6アルキル−、ヘテロシクリルC2〜C6アルケニル−、アリールC1〜C6アルキル−、アリールC2〜C6アルケニル−、ヘテロアリールC1〜C6アルキル−、ヘテロアリールC2〜C6アルケニル−、アダマンチル、アダマンチルC1〜C6脂肪族−、R12O−C1〜C6アルキル−、(R11)2NC1〜C6アルキル−、(R11)2NC2〜C6アルケニル−、R12O(O)C−C1〜C6アルキル−、R13(NH2)CH−、R14C0〜C6アルキル−、(R15)3SiC0〜C6アルキル−、もしくはN保護基であるか、または2つのR11が、それらが結合される窒素原子と一緒になって、4〜7員のヘテロシクリルを形成し、前記2つのR11基によって形成される前記ヘテロシクリルが、任意に、窒素、酸素、および硫黄から選択される0、1、または2つの追加のヘテロ原子を有し、前記ヘテロシクリルが、OH、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキル−O(O)C−、(R11)2N−、または4〜6員のヘテロシクリルで任意に置換され、前記4〜6員のヘテロシクリルが、OH、ハロ、−NH2、もしくはC1〜C6アルキルで任意に置換されるか、または2つ以上のN原子を含有する場合、N保護基で任意に置換され、
各R12が、独立して、HまたはC1〜C6アルキルであり、
各R13が、独立して、H、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C3〜C6シクロアルキルC1〜C6アルキル−、C3〜C6シクロアルキルC2〜C6アルケニル−、ヘテロシクリルC1〜C6アルキル−、ヘテロシクリルC2〜C6アルケニル−、アリールC1〜C6アルキル−、アリールC2〜C6アルケニル−、ヘテロアリールC1〜C6アルキル−、ヘテロアリールC2〜C6アルケニル−、アダマンチル、アダマンチルC1〜C6脂肪族−、またはN保護基であり、
R14が、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される0〜2つのヘテロ原子を有する架橋二環式環であり、
各R15が、独立して、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールC1〜C6アルキル−、アリールC2〜C6アルケニル−、ヘテロアリールC1〜C6アルキル−、およびヘテロアリールC2〜C6アルケニル−であり、
前記C1〜C6アルキル、−C3〜C6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または架橋二環式環が、それ自体で、または別の部分に結合されて、独立して、OH、ハロ、−NH2、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキル−O−、R12O−C1〜C6アルキル(O)C−、およびR12O(O)C−からなる群から選択される1〜3つの置換基で任意に置換される、請求項18に記載の化合物、またはその鏡像異性体もしくは薬学的に許容される塩。 - 式(Vd)の構造:
Xが、N、O、またはSであり、
R4が、独立して、ハロ、CN、−NH2、−SO2、C1〜C8アルキル、−OR12、−C1〜C6アルキル−OR12、−C1〜C6アルキル−NR12、または−OC(O)R12であり、
R5が、H、C1〜C6アルキルであるか、またはXが、SもしくはOである場合は存在せず、
pが、0、1、2、または3であり、
各R7が、独立して、H、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C3〜C6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C3〜C6シクロアルキルC1〜C6アルキル−、C3〜C6シクロアルキルC2〜C6アルケニル−、ヘテロシクリルC1〜C6アルキル−、ヘテロシクリルC2〜C6アルケニル−、アリールC1〜C6アルキル−、アリールC2〜C6アルケニル−、ヘテロアリールC1〜C6アルキル−、ヘテロアリールC2〜C6アルケニル−、(R11)2NC1〜C6アルキル−、(R11)2NC2〜C6アルケニル−、R12O−C1〜C6アルキル−、もしくはR12O(O)C−C1〜C6アルキル−であるか、または2つのR7が、それらが結合される窒素原子と一緒になって、4〜7員のヘテロシクリルを形成し、前記2つのR7基によって形成される前記ヘテロシクリルが、OH、ハロ、C1〜C6アルキル、4〜6員のヘテロシクリル、もしくは(R11)2N−で任意に置換され、前記4〜6員のヘテロシクリルが、2つ以上のN原子を含有する場合、N保護基で任意に置換され、
R9が、−C1〜C2アルキルハロ、−C2〜C3アルケニルハロ、またはC2アルキニルであり、前記C1〜C2アルキルが、1つもしくは2つのハロ、1つもしくは2つの−CH3で任意に置換されるか、または−C1〜C2アルキル中の1つもしくは最大すべてのHが、重水素で置き換えられ、
R10が、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C3〜C6シクロアルキルC1〜C6アルキル−、C3〜C6シクロアルキルC2〜C6アルケニル−、ヘテロシクリルC1〜C6アルキル−、ヘテロシクリルC2〜C6アルケニル−、アリールC1〜C6アルキル−、アリールC2〜C6アルケニル−、ヘテロアリールC1〜C6アルキル−、ヘテロアリールC2〜C6アルケニル−、アダマンチル、アダマンチルC1〜C6脂肪族−、(R11)2NC1〜C6アルキル−、(R11)2NC2〜C6アルケニル−、R13(NH2)CH−、R14C0〜C6アルキル−、または(R15)3SiC0〜C6アルキル−であり、
各R11が、独立して、H、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C3〜C6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C3〜C6シクロアルキルC1〜C6アルキル−、C3〜C6シクロアルキルC2〜C6アルケニル−、ヘテロシクリルC1〜C6アルキル−、ヘテロシクリルC2〜C6アルケニル−、アリールC1〜C6アルキル−、アリールC2〜C6アルケニル−、ヘテロアリールC1〜C6アルキル−、ヘテロアリールC2〜C6アルケニル−、アダマンチル、アダマンチルC1〜C6脂肪族−、R12O−C1〜C6アルキル−、(R11)2NC1〜C6アルキル−、(R11)2NC2〜C6アルケニル−、R12O(O)C−C1〜C6アルキル−、R13(NH2)CH−、R14C0〜C6アルキル−、(R15)3SiC0〜C6アルキル−、もしくはN保護基であるか、または2つのR11が、それらが結合される窒素原子と一緒になって、4〜7員のヘテロシクリルを形成し、前記2つのR11基によって形成される前記ヘテロシクリルが、任意に、窒素、酸素、および硫黄から選択される0、1、または2つの追加のヘテロ原子を有し、前記ヘテロシクリルが、OH、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキル−O(O)C−、(R11)2N−、または4〜6員のヘテロシクリルで任意に置換され、前記4〜6員のヘテロシクリルが、OH、ハロ、−NH2、もしくはC1〜C6アルキルで任意に置換されるか、または2つ以上のN原子を含有する場合、N保護基で任意に置換され、
各R12が、独立して、HまたはC1〜C6アルキルであり、
各R13が、独立して、H、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C3〜C6シクロアルキルC1〜C6アルキル−、C3〜C6シクロアルキルC2〜C6アルケニル−、ヘテロシクリルC1〜C6アルキル−、ヘテロシクリルC2〜C6アルケニル−、アリールC1〜C6アルキル−、アリールC2〜C6アルケニル−、ヘテロアリールC1〜C6アルキル−、ヘテロアリールC2〜C6アルケニル−、アダマンチル、アダマンチルC1〜C6脂肪族−、またはN保護基であり、
R14が、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される0〜2つのヘテロ原子を有する架橋二環式環であり、
各R15が、独立して、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールC1〜C6アルキル−、アリールC2〜C6アルケニル−、ヘテロアリールC1〜C6アルキル−、およびヘテロアリールC2〜C6アルケニル−であり、
前記C1〜C6アルキル、−C3〜C6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または架橋二環式環が、それ自体で、または別の部分に結合されて、独立して、OH、ハロ、−NH2、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキル−O−、R12O−C1〜C6アルキル(O)C−、およびR12O(O)C−からなる群から選択される1〜3つの置換基で任意に置換される、請求項18に記載の化合物、またはその鏡像異性体もしくは薬学的に許容される塩。 - 式中、
Xが、N、O、またはSであり、
R4が、独立して、ハロ、CN、−NH2、−SO2、C1〜C8アルキル、−OR12、−C1〜C6アルキル−OR12、−C1〜C6アルキル−NR12、または−OC(O)R12であり、
R5が、H、C1〜C6アルキルであるか、またはXが、SもしくはOである場合は存在せず、
R6が、C1〜C6アルキルであり、
R9が、−C1〜C2アルキルClであり、任意に、−C1〜C2アルキル中の1つまたは最大すべてのHが、重水素で置き換えられ、
R11が、上記の式(V)について定義されたとおりであり、
R12が、独立して、HまたはC1〜C6アルキルである、請求項29に記載の化合物。 - 式中、
Xが、N、O、またはSであり、
R4が、独立して、ハロ、CN、−NH2、−SO2、C1〜C8アルキル、−OR12、−C1〜C6アルキル−OR12、−C1〜C6アルキル−NR12、または−OC(O)R12であり、
R5が、H、C1〜C6アルキルであるか、またはXが、SもしくはOである場合は存在せず、
R7が、上記の式(V)について定義されたとおりであり、
R9が、−C1〜C2アルキルClであり、任意に、−C1〜C2アルキル中の1つまたは最大すべてのHが、重水素で置き換えられ、
R10が、C1〜C6アルキルであり、
R12が、独立して、HまたはC1〜C6アルキルである、請求項29に記載の化合物。 - 式(Ve)または(Vf)の構造:
Xが、N、O、またはSであり、
R4が、独立して、ハロ、CN、−NH2、−SO2、C1〜C8アルキル、−OR12、−C1〜C6アルキル−OR12、−C1〜C6アルキル−NR12、または−OC(O)R12であり、
R5が、H、C1〜C6アルキルであるか、またはXが、SもしくはOである場合は存在せず、
pが、0、1、2、または3であり、
R6が、C1〜C6アルキル、C3〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C3〜C6シクロアルキルC1〜C6アルキル−、C3〜C6シクロアルキルC2〜C6アルケニル−、ヘテロシクリルC1〜C6アルキル−、ヘテロシクリルC2〜C6アルケニル−、アリールC1〜C6アルキル−、アリールC2〜C6アルケニル−、ヘテロアリールC1〜C6アルキル−、ヘテロアリールC2〜C6アルケニル−、(R11)2NC1〜C6アルキル−、または(R11)2NC2〜C6アルケニル−であり、
R9が、−C1〜C2アルキルハロ、−C2〜C3アルケニルハロ、またはC2アルキニルであり、前記C1〜C2アルキルが、1つもしくは2つのハロ、1つもしくは2つの−CH3で任意に置換されるか、または−C1〜C2アルキル中の1つもしくは最大すべてのHが、重水素で置き換えられ、
R10が、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C3〜C6シクロアルキルC1〜C6アルキル−、C3〜C6シクロアルキルC2〜C6アルケニル−、ヘテロシクリルC1〜C6アルキル−、ヘテロシクリルC2〜C6アルケニル−、アリールC1〜C6アルキル−、アリールC2〜C6アルケニル−、ヘテロアリールC1〜C6アルキル−、ヘテロアリールC2〜C6アルケニル−、アダマンチル、アダマンチルC1〜C6脂肪族−、(R11)2NC1〜C6アルキル−、(R11)2NC2〜C6アルケニル−、R13(NH2)CH−、R14C0〜C6アルキル−、または(R15)3SiC0〜C6アルキル−であり、
各R11が、独立して、H、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C3〜C6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C3〜C6シクロアルキルC1〜C6アルキル−、C3〜C6シクロアルキルC2〜C6アルケニル−、ヘテロシクリルC1〜C6アルキル−、ヘテロシクリルC2〜C6アルケニル−、アリールC1〜C6アルキル−、アリールC2〜C6アルケニル−、ヘテロアリールC1〜C6アルキル−、ヘテロアリールC2〜C6アルケニル−、アダマンチル、アダマンチルC1〜C6脂肪族−、R12O−C1〜C6アルキル−、(R11)2NC1〜C6アルキル−、(R11)2NC2〜C6アルケニル−、R12O(O)C−C1〜C6アルキル−、R13(NH2)CH−、R14C0〜C6アルキル−、(R15)3SiC0〜C6アルキル−、もしくはN保護基であるか、または2つのR11が、それらが結合される窒素原子と一緒になって、4〜7員のヘテロシクリルを形成し、前記2つのR11基によって形成される前記ヘテロシクリルが、任意に、窒素、酸素、および硫黄から選択される0、1、または2つの追加のヘテロ原子を有し、前記ヘテロシクリルが、OH、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキル−O(O)C−、(R11)2N−、または4〜6員のヘテロシクリルで任意に置換され、前記4〜6員のヘテロシクリルが、OH、ハロ、−NH2、もしくはC1〜C6アルキルで任意に置換されるか、または2つ以上のN原子を含有する場合、N保護基で任意に置換され、
各R12が、独立して、HまたはC1〜C6アルキルであり、
各R13が、独立して、H、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C3〜C6シクロアルキルC1〜C6アルキル−、C3〜C6シクロアルキルC2〜C6アルケニル−、ヘテロシクリルC1〜C6アルキル−、ヘテロシクリルC2〜C6アルケニル−、アリールC1〜C6アルキル−、アリールC2〜C6アルケニル−、ヘテロアリールC1〜C6アルキル−、ヘテロアリールC2〜C6アルケニル−、アダマンチル、アダマンチルC1〜C6脂肪族−、またはN保護基であり、
R14が、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される0〜2つのヘテロ原子を有する架橋二環式環であり、
各R15が、独立して、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールC1〜C6アルキル−、アリールC2〜C6アルケニル−、ヘテロアリールC1〜C6アルキル−、およびヘテロアリールC2〜C6アルケニル−であり、
前記C1〜C6アルキル、−C3〜C6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または架橋二環式環が、それ自体で、または別の部分に結合されて、独立して、OH、ハロ、−NH2、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキル−O−、R12O−C1〜C6アルキル(O)C−、およびR12O(O)C−からなる群から選択される1〜3つの置換基で任意に置換される、請求項18に記載の化合物、またはその鏡像異性体もしくは薬学的に許容される塩。 - 式中、
Xが、N、O、またはSであり、
R4が、独立して、ハロ、CN、−NH2、−SO2、C1〜C8アルキル、−OR12、−C1〜C6アルキル−OR12、−C1〜C6アルキル−NR12、または−OC(O)R12であり、
R5が、H、C1〜C6アルキルであるか、またはXが、SもしくはOである場合は存在せず、
R6が、C1〜C6アルキルであり、
R9が、−C1〜C2アルキルClであり、任意に、−C1〜C2アルキル中の1つまたは最大すべてのHが、重水素で置き換えられ、
R10、R12、およびR13が、式(Ve)または(Vf)の前記化合物について定義されたとおりである、請求項32に記載の化合物。 - 式(Vg)の構造:
Xが、N、O、またはSであり、
R4が、独立して、ハロ、CN、−NH2、−SO2、C1〜C8アルキル、−OR12、−C1〜C6アルキル−OR12、−C1〜C6アルキル−NR12、または−OC(O)R12であり、
R5が、H、C1〜C6アルキルであるか、またはXが、SもしくはOである場合は存在せず、
pが、0、1、2、または3であり、
各R7が、独立して、H、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C3〜C6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C3〜C6シクロアルキルC1〜C6アルキル−、C3〜C6シクロアルキルC2〜C6アルケニル−、ヘテロシクリルC1〜C6アルキル−、ヘテロシクリルC2〜C6アルケニル−、アリールC1〜C6アルキル−、アリールC2〜C6アルケニル−、ヘテロアリールC1〜C6アルキル−、ヘテロアリールC2〜C6アルケニル−、(R11)2NC1〜C6アルキル−、(R11)2NC2〜C6アルケニル−、R12O−C1〜C6アルキル−、もしくはR12O(O)C−C1〜C6アルキル−であるか、または2つのR7が、それらが結合される窒素原子と一緒になって、4〜7員のヘテロシクリルを形成し、前記2つのR7基によって形成される前記ヘテロシクリルが、OH、ハロ、C1〜C6アルキル、4〜6員のヘテロシクリル、もしくは(R11)2N−で任意に置換され、前記4〜6員のヘテロシクリルが、2つ以上のN原子を含有する場合、N保護基で任意に置換され、
R9が、−C1〜C2アルキルハロ、−C2〜C3アルケニルハロ、またはC2アルキニルであり、前記C1〜C2アルキルが、1つもしくは2つのハロ、1つもしくは2つの−CH3で任意に置換されるか、または−C1〜C2アルキル中の1つもしくは最大すべてのHが、重水素で置き換えられ、
各R11が、独立して、H、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C3〜C6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C3〜C6シクロアルキルC1〜C6アルキル−、C3〜C6シクロアルキルC2〜C6アルケニル−、ヘテロシクリルC1〜C6アルキル−、ヘテロシクリルC2〜C6アルケニル−、アリールC1〜C6アルキル−、アリールC2〜C6アルケニル−、ヘテロアリールC1〜C6アルキル−、ヘテロアリールC2〜C6アルケニル−、アダマンチル、アダマンチルC1〜C6脂肪族−、R12O−C1〜C6アルキル−、(R11)2NC1〜C6アルキル−、(R11)2NC2〜C6アルケニル−、R12O(O)C−C1〜C6アルキル−、R13(NH2)CH−、R14C0〜C6アルキル−、(R15)3SiC0〜C6アルキル−、もしくはN保護基であるか、または2つのR11が、それらが結合される窒素原子と一緒になって、4〜7員のヘテロシクリルを形成し、前記2つのR11基によって形成される前記ヘテロシクリルが、任意に、窒素、酸素、および硫黄から選択される0、1、または2つの追加のヘテロ原子を有し、前記ヘテロシクリルが、OH、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキル−O(O)C−、(R11)2N−、または4〜6員のヘテロシクリルで任意に置換され、前記4〜6員のヘテロシクリルが、OH、ハロ、−NH2、もしくはC1〜C6アルキルで任意に置換されるか、または2つ以上のN原子を含有する場合、N保護基で任意に置換され、
各R12が、独立して、HまたはC1〜C6アルキルであり、
各R13が、独立して、H、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C3〜C6シクロアルキルC1〜C6アルキル−、C3〜C6シクロアルキルC2〜C6アルケニル−、ヘテロシクリルC1〜C6アルキル−、ヘテロシクリルC2〜C6アルケニル−、アリールC1〜C6アルキル−、アリールC2〜C6アルケニル−、ヘテロアリールC1〜C6アルキル−、ヘテロアリールC2〜C6アルケニル−、アダマンチル、アダマンチルC1〜C6脂肪族−、またはN保護基であり、
R14が、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される0〜2つのヘテロ原子を有する架橋二環式環であり、
各R15が、独立して、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールC1〜C6アルキル−、アリールC2〜C6アルケニル−、ヘテロアリールC1〜C6アルキル−、およびヘテロアリールC2〜C6アルケニル−であり、
前記C1〜C6アルキル、−C3〜C6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または架橋二環式環が、それ自体で、または別の部分に結合されて、独立して、OH、ハロ、−NH2、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキル−O−、R12O−C1〜C6アルキル(O)C−、およびR12O(O)C−からなる群から選択される1〜3つの置換基で任意に置換される、請求項18に記載の化合物、またはその鏡像異性体もしくは薬学的に許容される塩。 - 式(Vi)の構造:
Xが、N、O、またはSであり、
R4が、独立して、ハロ、CN、−NH2、−SO2、C1〜C8アルキル、−OR12、−C1〜C6アルキル−OR12、−C1〜C6アルキル−NR12、または−OC(O)R12であり、
R5が、H、C1〜C6アルキルであるか、またはXが、SもしくはOである場合は存在せず、
pが、0、1、2、または3であり、
R6が、独立して、C1〜C6アルキル、C3〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C3〜C6シクロアルキルC1〜C6アルキル−、C3〜C6シクロアルキルC2〜C6アルケニル−、ヘテロシクリルC1〜C6アルキル−、ヘテロシクリルC2〜C6アルケニル−、アリールC1〜C6アルキル−、アリールC2〜C6アルケニル−、ヘテロアリールC1〜C6アルキル−、ヘテロアリールC2〜C6アルケニル−、(R11)2NC1〜C6アルキル−、または(R11)2NC2〜C6アルケニル−であり、
R8が、独立して、C1〜C6アルキル、C3〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C3〜C6シクロアルキルC1〜C6アルキル−、C3〜C6シクロアルキルC2〜C6アルケニル−、ヘテロシクリルC1〜C6アルキル−、ヘテロシクリルC2〜C6アルケニル−、アリールC1〜C6アルキル−、アリールC2〜C6アルケニル−、ヘテロアリールC1〜C6アルキル−、ヘテロアリールC2〜C6アルケニル−、アダマンチル、アダマンチルC1〜C6脂肪族−、(R11)2NC1〜C6アルキル−、または(R11)2N−であり、
R9が、−C1〜C2アルキルハロ、−C2〜C3アルケニルハロ、またはC2アルキニルであり、前記C1〜C2アルキルが、1つもしくは2つのハロ、1つもしくは2つの−CH3で任意に置換されるか、または−C1〜C2アルキル中の1つもしくは最大すべてのHが、重水素で置き換えられ、
各R11が、独立して、H、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C3〜C6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C3〜C6シクロアルキルC1〜C6アルキル−、C3〜C6シクロアルキルC2〜C6アルケニル−、ヘテロシクリルC1〜C6アルキル−、ヘテロシクリルC2〜C6アルケニル−、アリールC1〜C6アルキル−、アリールC2〜C6アルケニル−、ヘテロアリールC1〜C6アルキル−、ヘテロアリールC2〜C6アルケニル−、アダマンチル、アダマンチルC1〜C6脂肪族−、R12O−C1〜C6アルキル−、(R11)2NC1〜C6アルキル−、(R11)2NC2〜C6アルケニル−、R12O(O)C−C1〜C6アルキル−、R13(NH2)CH−、R14C0〜C6アルキル−、(R15)3SiC0〜C6アルキル−、もしくはN保護基であるか、または2つのR11が、それらが結合される窒素原子と一緒になって、4〜7員のヘテロシクリルを形成し、前記2つのR11基によって形成される前記ヘテロシクリルが、任意に、窒素、酸素、および硫黄から選択される0、1、または2つの追加のヘテロ原子を有し、前記ヘテロシクリルが、OH、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキル−O(O)C−、(R11)2N−、または4〜6員のヘテロシクリルで任意に置換され、前記4〜6員のヘテロシクリルが、OH、ハロ、−NH2、もしくはC1〜C6アルキルで任意に置換されるか、または2つ以上のN原子を含有する場合、N保護基で任意に置換され、
各R12が、独立して、HまたはC1〜C6アルキルであり、
各R13が、独立して、H、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C3〜C6シクロアルキルC1〜C6アルキル−、C3〜C6シクロアルキルC2〜C6アルケニル−、ヘテロシクリルC1〜C6アルキル−、ヘテロシクリルC2〜C6アルケニル−、アリールC1〜C6アルキル−、アリールC2〜C6アルケニル−、ヘテロアリールC1〜C6アルキル−、ヘテロアリールC2〜C6アルケニル−、アダマンチル、アダマンチルC1〜C6脂肪族−、またはN保護基であり、
R14が、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される0〜2つのヘテロ原子を有する架橋二環式環であり、
各R15が、独立して、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールC1〜C6アルキル−、アリールC2〜C6アルケニル−、ヘテロアリールC1〜C6アルキル−、およびヘテロアリールC2〜C6アルケニル−であり、
前記C1〜C6アルキル、−C3〜C6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または架橋二環式環が、それ自体で、または別の部分に結合されて、独立して、OH、ハロ、−NH2、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキル−O−、R12O−C1〜C6アルキル(O)C−、およびR12O(O)C−からなる群から選択される1〜3つの置換基で任意に置換される、請求項18に記載の化合物、またはその鏡像異性体もしくは薬学的に許容される塩。 - 式(Vj)の構造:
Xが、N、O、またはSであり、
R4が、独立して、ハロ、CN、−NH2、−SO2、C1〜C8アルキル、−OR12、−C1〜C6アルキル−OR12、−C1〜C6アルキル−NR12、または−OC(O)R12であり、
R5が、H、C1〜C6アルキルであるか、またはXが、SもしくはOである場合は存在せず、
pが、0、1、2、または3であり、
各R7が、独立して、H、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C3〜C6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C3〜C6シクロアルキルC1〜C6アルキル−、C3〜C6シクロアルキルC2〜C6アルケニル−、ヘテロシクリルC1〜C6アルキル−、ヘテロシクリルC2〜C6アルケニル−、アリールC1〜C6アルキル−、アリールC2〜C6アルケニル−、ヘテロアリールC1〜C6アルキル−、ヘテロアリールC2〜C6アルケニル−、(R11)2NC1〜C6アルキル−、(R11)2NC2〜C6アルケニル−、R12O−C1〜C6アルキル−、もしくはR12O(O)C−C1〜C6アルキル−であるか、または2つのR7が、それらが結合される窒素原子と一緒になって、4〜7員のヘテロシクリルを形成し、前記2つのR7基によって形成される前記ヘテロシクリルが、OH、ハロ、C1〜C6アルキル、4〜6員のヘテロシクリル、もしくは(R11)2N−で任意に置換され、前記4〜6員のヘテロシクリルが、2つ以上のN原子を含有する場合、N保護基で任意に置換され、
R8が、独立して、C1〜C6アルキル、C3〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C3〜C6シクロアルキルC1〜C6アルキル−、C3〜C6シクロアルキルC2〜C6アルケニル−、ヘテロシクリルC1〜C6アルキル−、ヘテロシクリルC2〜C6アルケニル−、アリールC1〜C6アルキル−、アリールC2〜C6アルケニル−、ヘテロアリールC1〜C6アルキル−、ヘテロアリールC2〜C6アルケニル−、アダマンチル、アダマンチルC1〜C6脂肪族−、(R11)2NC1〜C6アルキル−、または(R11)2N−であり、
R9が、−C1〜C2アルキルハロ、−C2〜C3アルケニルハロ、またはC2アルキニルであり、前記C1〜C2アルキルが、1つもしくは2つのハロ、1つもしくは2つの−CH3で任意に置換されるか、または−C1〜C2アルキル中の1つもしくは最大すべてのHが、重水素で置き換えられ、
各R11が、独立して、H、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C3〜C6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C3〜C6シクロアルキルC1〜C6アルキル−、C3〜C6シクロアルキルC2〜C6アルケニル−、ヘテロシクリルC1〜C6アルキル−、ヘテロシクリルC2〜C6アルケニル−、アリールC1〜C6アルキル−、アリールC2〜C6アルケニル−、ヘテロアリールC1〜C6アルキル−、ヘテロアリールC2〜C6アルケニル−、アダマンチル、アダマンチルC1〜C6脂肪族−、R12O−C1〜C6アルキル−、(R11)2NC1〜C6アルキル−、(R11)2NC2〜C6アルケニル−、R12O(O)C−C1〜C6アルキル−、R13(NH2)CH−、R14C0〜C6アルキル−、(R15)3SiC0〜C6アルキル−、もしくはN保護基であるか、または2つのR11が、それらが結合される窒素原子と一緒になって、4〜7員のヘテロシクリルを形成し、前記2つのR11基によって形成される前記ヘテロシクリルが、任意に、窒素、酸素、および硫黄から選択される0、1、または2つの追加のヘテロ原子を有し、前記ヘテロシクリルが、OH、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキル−O(O)C−、(R11)2N−、または4〜6員のヘテロシクリルで任意に置換され、前記4〜6員のヘテロシクリルが、OH、ハロ、−NH2、もしくはC1〜C6アルキルで任意に置換されるか、または2つ以上のN原子を含有する場合、N保護基で任意に置換され、
各R12が、独立して、HまたはC1〜C6アルキルであり、
各R13が、独立して、H、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C3〜C6シクロアルキルC1〜C6アルキル−、C3〜C6シクロアルキルC2〜C6アルケニル−、ヘテロシクリルC1〜C6アルキル−、ヘテロシクリルC2〜C6アルケニル−、アリールC1〜C6アルキル−、アリールC2〜C6アルケニル−、ヘテロアリールC1〜C6アルキル−、ヘテロアリールC2〜C6アルケニル−、アダマンチル、アダマンチルC1〜C6脂肪族−、またはN保護基であり、
R14が、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される0〜2つのヘテロ原子を有する架橋二環式環であり、
各R15が、独立して、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールC1〜C6アルキル−、アリールC2〜C6アルケニル−、ヘテロアリールC1〜C6アルキル−、およびヘテロアリールC2〜C6アルケニル−であり、
前記C1〜C6アルキル、−C3〜C6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または架橋二環式環が、それ自体で、または別の部分に結合されて、独立して、OH、ハロ、−NH2、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキル−O−、R12O−C1〜C6アルキル(O)C−、およびR12O(O)C−からなる群から選択される1〜3つの置換基で任意に置換される、請求項18に記載の化合物、またはその鏡像異性体もしくは薬学的に許容される塩。 - 式(Vn)の構造:
を有する、化合物、またはその鏡像異性体もしくは薬学的に許容される塩であって、
Xが、N、O、またはSであり、
R1が、C1〜C6アルキル、−C1〜C6アルキルハロ、または−C1〜C6アルキル−OR12であり、
R2が、−C(O)R9であり、
R3が、−C(O)OR10、−C(O)N(R11)2、−OC(O)R10、−C0〜C6アルキルC3〜C8シクロアルキル、−C0〜C6アルキルヘテロシクリル、−N(R11)2、−SO2R8、−SOR8、−NO2、または−Si(R15)3であり、
R4が、独立して、ハロ、CN、−NH2、−SO2、C1〜C8アルキル、−OR12、−C1〜C6アルキル−OR12、−C1〜C6アルキル−NR12、または−OC(O)R12であり、
R5が、H、C1〜C6アルキルであるか、またはXが、SもしくはOである場合は存在せず、
pが、0、1、2、または3であり、
R8が、独立して、C1〜C6アルキル、C3〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C3〜C6シクロアルキルC1〜C6アルキル−、C3〜C6シクロアルキルC2〜C6アルケニル−、ヘテロシクリルC1〜C6アルキル−、ヘテロシクリルC2〜C6アルケニル−、アリールC1〜C6アルキル−、アリールC2〜C6アルケニル−、ヘテロアリールC1〜C6アルキル−、ヘテロアリールC2〜C6アルケニル−、アダマンチル、アダマンチルC1〜C6脂肪族−、(R11)2NC1〜C6アルキル−、(R11)2N−、またはR14C0〜C6アルキル−であり、
R9が、−C1〜C2アルキルハロ、−C2〜C3アルケニルハロ、またはC2アルキニルであり、前記C1〜C2アルキルが、1つもしくは2つのハロ、1つもしくは2つの−CH3で任意に置換されるか、または1つもしくは最大すべてのHが、重水素で置き換えられ、
R10が、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C3〜C6シクロアルキルC1〜C6アルキル−、C3〜C6シクロアルキルC2〜C6アルケニル−、ヘテロシクリルC1〜C6アルキル−、ヘテロシクリルC2〜C6アルケニル−、アリールC1〜C6アルキル−、アリールC2〜C6アルケニル−、ヘテロアリールC1〜C6アルキル−、ヘテロアリールC2〜C6アルケニル−、アダマンチル、アダマンチルC1〜C6脂肪族−、(R11)2NC1〜C6アルキル−、(R11)2NC2〜C6アルケニル−、R13(NH2)CH−、R14C0〜C6アルキル−、または(R15)3SiC0〜C6アルキル−であり、
各R11が、独立して、H、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C3〜C6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C3〜C6シクロアルキルC1〜C6アルキル−、C3〜C6シクロアルキルC2〜C6アルケニル−、ヘテロシクリルC1〜C6アルキル−、ヘテロシクリルC2〜C6アルケニル−、アリールC1〜C6アルキル−、アリールC2〜C6アルケニル−、ヘテロアリールC1〜C6アルキル−、ヘテロアリールC2〜C6アルケニル−、アダマンチル、アダマンチルC1〜C6脂肪族−、R12O−C1〜C6アルキル−、(R11)2NC1〜C6アルキル−、(R11)2NC2〜C6アルケニル−、R12O(O)C−C1〜C6アルキル−、R13(NH2)CH−、R14C0〜C6アルキル−、(R15)3SiC0〜C6アルキル−、もしくはN保護基であるか、または2つのR11が、それらが結合される窒素原子と一緒になって、4〜7員のヘテロシクリルを形成し、前記2つのR11基によって形成される前記ヘテロシクリルが、任意に、窒素、酸素、および硫黄から選択される0、1、または2つの追加のヘテロ原子を有し、前記ヘテロシクリルが、OH、ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキル−O(O)C−、(R11)2N−、または4〜6員のヘテロシクリルで任意に置換され、前記4〜6員のヘテロシクリルが、OH、ハロ、−NH2、もしくはC1〜C6アルキルで任意に置換されるか、または2つ以上のN原子を含有する場合、N保護基で任意に置換され、
各R12が、独立して、HまたはC1〜C6アルキルであり、
各R13が、独立して、H、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C3〜C6シクロアルキルC1〜C6アルキル−、C3〜C6シクロアルキルC2〜C6アルケニル−、ヘテロシクリルC1〜C6アルキル−、ヘテロシクリルC2〜C6アルケニル−、アリールC1〜C6アルキル−、アリールC2〜C6アルケニル−、ヘテロアリールC1〜C6アルキル−、ヘテロアリールC2〜C6アルケニル−、アダマンチル、アダマンチルC1〜C6脂肪族−、またはN保護基であり、
R14が、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される0〜2つのヘテロ原子を有する架橋二環式環であり、
各R15が、独立して、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールC1〜C6アルキル−、アリールC2〜C6アルケニル−、ヘテロアリールC1〜C6アルキル−、およびヘテロアリールC2〜C6アルケニル−であり、
前記C1〜C6アルキル、−C3〜C6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または架橋二環式環が、それ自体で、または別の部分に結合されて、独立して、OH、ハロ、−NH2、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキル−O−、R12O−C1〜C6アルキル(O)C−、およびR12O(O)C−からなる群から選択される1〜3つの置換基で任意に置換される、請求項18に記載の化合物、またはその鏡像異性体もしくは薬学的に許容される塩。 - 式(Vp)の構造:
Xが、N、O、またはSであり、
R1が、C1〜C6アルキル、−C1〜C6アルキルハロ、または−C1〜C6アルキル−OR12であり、
R3が、−C0〜C6アルキルC3〜C8シクロアルキルまたは−C0〜C6アルキルヘテロシクリルであり、
R4が、独立して、ハロ、CN、−NH2、−SO2、C1〜C8アルキル、−OR12、−C1〜C6アルキル−OR12、−C1〜C6アルキル−NR12、または−OC(O)R12であり、
R5が、H、C1〜C6アルキルであるか、またはXが、SもしくはOである場合は存在せず、
pが、0、1、2、または3であり、
R9が、−C1〜C2アルキルハロ、−C2〜C3アルケニルハロ、またはC2アルキニルであり、前記C1〜C2アルキルが、1つもしくは2つのハロ、1つもしくは2つの−CH3で任意に置換されるか、または1つもしくは最大すべてのHが、重水素で置き換えられ、
R12が、独立して、HまたはC1〜C6アルキルであり、
前記C0〜C6アルキルまたは−C3〜C8シクロアルキルが、独立して、OH、ハロ、−NH2、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキル−O−、R12O−C1〜C6アルキル(O)C−、およびR12O(O)C−からなる群から選択される1〜3つの置換基で任意に置換される、請求項18に記載の化合物、またはその鏡像異性体もしくは薬学的に許容される塩。 - 表1に列挙される化合物、またはその互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩からなる群から選択される、化合物。
- 請求項1〜39のいずれか一項に記載の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
- 細胞を、請求項1〜39のいずれか一項に記載の有効量の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩と接触させることを含む、細胞中のGPX4を阻害する方法。
- 前記細胞が、癌細胞である、請求項41に記載の方法。
- 請求項1〜39のいずれか一項に記載の治療有効量の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、同位体濃縮類似体、もしくは薬学的に許容される塩を、癌を有する対象に投与することを含む、対象における癌を治療する方法。
- 前記癌が、副腎皮質癌、肛門癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脳癌、乳癌、子宮頸癌、結腸癌、子宮内膜癌、食道癌、頭頸部癌、腸癌、肝臓癌、肺癌、口腔癌、卵巣癌、膵臓癌、腎臓癌、前立腺癌、唾液腺癌、皮膚癌、胃癌、精巣癌、咽頭癌、甲状腺癌、子宮癌、膣癌、肉腫、または軟部組織癌である、請求項43に記載の方法。
- 前記癌が、骨肉腫、神経膠腫、星状細胞腫、神経芽細胞腫、小腸の癌、気管支癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、基底細胞癌、または黒色腫である、請求項44に記載の方法。
- 前記癌が、血液癌である、請求項45に記載の方法。
- 前記血液癌が、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、リンパ腫(例えば、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫)、慢性リンパ性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)、有毛細胞慢性骨髄性白血病(CML)、または多発性骨髄腫である、請求項45に記載の方法。
- 治療有効量の第2の治療剤を投与することをさらに含む、請求項43〜47のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第2の治療剤が、白金製剤、アルキル化剤、抗癌抗生物質、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼI阻害剤、トポイソメラーゼII阻害剤、または抗微小管剤である、請求項48に記載の方法。
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