CN114008024A - 具有铁死亡诱导活性的化合物以及使用其的方法 - Google Patents

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陈瑞红
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Abstract

本公开内容涉及具有铁死亡诱导活性的式I的化合物、用所述化合物治疗患有癌症的受试者的方法以及与第二治疗剂的联合治疗。
Figure DDA0003304906410000011

Description

具有铁死亡诱导活性的化合物以及使用其的方法
相关申请的交叉引用
本申请是2019年2月27日提交的PCT申请号PCT/US2019/019854的部分继续申请、2019年2月27日提交的美国专利申请号16/287,805的部分继续申请，并要求保护2019年8月28日提交的美国临时专利申请号62/893,092根据35 U.S.C.§119(e)享有的权益，其内容全文并入本文。
背景技术
谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)可直接还原磷脂氢过氧化物。GPX4的消耗诱导脂质过氧化依赖性细胞死亡。处于药物诱导、抗治疗状态的癌细胞对GPX4的脂质过氧化物酶活性的依赖性增强，以防止发生铁死亡细胞死亡。研究表明亲脂性抗氧化剂，如铁抑素，可以从GPX4抑制诱导的铁死亡中拯救细胞。例如，间充质状态GPX4敲除细胞可以在铁抑素存在下存活，然而，当铁抑素供应终止时，这些细胞会发生铁死亡(参见，例如，Viswanathan等人，Nature547:453-7，2017)。还通过实验确定，GPX4i可以通过阻断铁死亡途径的其它组分来拯救，例如脂质ROS清除剂(Ferrostatin、Liproxstatin)、脂氧合酶抑制剂、铁螯合剂和半胱天冬酶抑制剂，这是凋亡抑制剂不能拯救的。这些发现提示非凋亡、铁依赖性、氧化性细胞死亡(即，铁死亡)。因此，GPX4抑制剂可用于诱导铁死亡癌细胞死亡并因此治疗癌症。
发明内容
本公开内容涉及具有铁死亡诱导活性的化合物，以及使用该化合物治疗癌症的方法。在某些实施方案中，提供式I的化合物：
Figure GDA0003443386820000011
或其互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、同位素富集的类似物或药学上可接受的盐，其中：
环A是C4-C10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
X是-O-、-S-、-NR9-、-CR5＝CR5-或-CR5＝N-；
p是0、1或2；
q是0、1、2或3；
R1是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C3-C10环烷基、-CN、-OR7、-C(O)OR6、-C(O)N(R7)2、-OC(O)R6、-S(O)2R8、-S(O)2N(R7)2、-S(O)N(R7)2、-S(O)R8、-N(R7)2、-NO2、-C1-C6烷基-OR7，或-Si(R15)3；
R2是-C1-C2卤代烷基、-C2-C3烯基、-C2-C3卤代烯基、C2炔基或-CH2OS(O)2-苯基，其中C1-C2烷基卤和-C2-C3烯基卤任选地被一个或两个-CH3取代，并且C2炔基和苯基任选地被一个-CH3取代；
每个R3独立地是卤素、-CN、-OH、-OR8、-NH2、-NHR8、-N(R8)2、-S(O)2R8、-S(O)R8、-S(O)2N(R7)2、-S(O)N(R7)2、-NO2、-Si(R12)3、-SF5、-C(O)OR6、-C(O)N(R7)2、-NR12C(O)R8、-NR12C(O)OR8、-OC(O)N(R7)2、-OC(O)R8、-C(O)R6、-OC(O)CHR8N(R12)2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C1-C6烷基C3-C10环烷基、-C2-C6烯基C3-C10环烷基、-C1-C6烷基杂环基、-C2-C6烯基杂环基、-C1-C6烷基芳基、-C2-C6烯基芳基、C1-C6烷基杂芳基或-C2-C6烯基杂芳基；其中R3的每个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C1-C6烷基C3-C10环烷基、-C2-C6烯基C3-C10环烷基、-C1-C6烷基杂环基、-C2-C6烯基杂环基、-C1-C6烷基芳基、-C2-C6烯基芳基、C1-C6烷基杂芳基或-C2-C6烯基杂芳基独立地任选地被1-3个R10取代；
每个R4独立地是卤素、-CN、-OH、-OR8、-NH2、-NHR8、-N(R8)2、-S(O)2R8、-S(O)R8、-S(O)2N(R7)2、-S(O)N(R7)2、-NO2、-Si(R15)3、-C(O)OR6、-C(O)N(R7)2、-NR12C(O)R8、-OC(O)R8、-C(O)R6、-NR12C(O)OR8、-OC(O)N(R7)2、-OC(O)CHR8N(R12)2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C1-C6烷基C3-C10环烷基、-C2-C6烯基C3-C10环烷基、-C1-C6烷基杂环基、-C2-C6烯基杂环基、-C1-C6烷基芳基、-C2-C6烯基芳基、C1-C6烷基杂芳基或-C2-C6烯基杂芳基；其中R4的每个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C1-C6烷基C3-C10环烷基、-C2-C6烯基C3-C10环烷基、-C1-C6烷基杂环基、-C2-C6烯基杂环基、-C1-C6烷基芳基、-C2-C6烯基芳基、C1-C6烷基杂芳基或-C2-C6烯基杂芳基任选地独立地任选地被1-3个R10取代；
每个R5独立地是氢、卤素、-CN、-OH、-OR8、-NH2、-NHR8、-N(R8)2、-S(O)2R8、-S(O)R8、-S(O)2N(R7)2、-S(O)N(R7)2、-NO2、-Si(R15)3、-C(O)OR6、-C(O)N(R7)2、-NR12C(O)R8、-OC(O)R8、-C(O)R6、-NR12C(O)OR8、-OC(O)N(R7)2、-OC(O)CHR8N(R12)2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C1-C6烷基-C3-C10环烷基、-C2-C6炔基C3-C10环烷基、-C1-C6烷基杂环基、-C2-C6炔基杂环基、-C1-C6烷基芳基、-C2-C6烯基芳基、C1-C6烷基杂芳基，或-C2-C6烯基杂芳基；其中R5的每个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C1-C6烷基-C3-C10环烷基、-C2-C6炔基C3-C10环烷基、-C1-C6烷基杂环基、-C2-C6炔基杂环基、-C1-C6烷基芳基、-C2-C6烯基芳基、C1-C6烷基杂芳基或-C2-C6烯基杂芳基任选地独立地任选地被1-3个R10取代；
每个R6独立地是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C1-C6烷基C3-C10环烷基、-C2-C6烯基C3-C10环烷基、-C1-C6烷基杂环基、-C2-C6炔基杂环基、-C1-C6烷基芳基、-C2-C6烯基芳基、C1-C6烷基杂芳基，或-C2-C6烯基杂芳基；其中每个R6独立地进一步被1-3个R11取代；
每个R7独立地是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C1-C6烷基C3-C6环烷基、-C2-C6炔基C3-C6环烷基、-C1-C6烷基杂环基、-C2-C6炔基杂环基、-C1-C6烷基芳基、-C2-C6烯基芳基、-C1-C6烷基杂芳基、-C2-C6烯基杂芳基或两个R7与它们所连接的氮原子一起形成4至7元杂环基；其中每个R7或由此形成的环独立地进一步被1-3个R11取代；
每个R8独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C1-C6烷基C3-C10环烷基、-C2-C6烯基C3-C10环烷基、-C1-C6烷基杂环基、-C2-C6炔基杂环基、-C1-C6烷基芳基、-C2-C6烯基芳基、-C1-C6烷基杂芳基，或-C2-C6烯基杂芳基；其中每个R8独立地进一步被1-3个R11取代；
R9是氢或C1-C6烷基；
每个R10独立地是卤素、-CN、-OR12、-NO2、-N(R12)2、-S(O)R13、-S(O)2R13、-S(O)N(R12)2、-S(O)2N(R12)2、-Si(R12)3、-C(O)R12、-C(O)OR12、-C(O)N(R12)2、-NR12C(O)R12，-OC(O)R12、-OC(O)OR12、-OC(O)N(R12)2、-NR12C(O)OR12、-OC(O)CHR12N(R12)2、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中R10的每个C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环基、芳基，或杂芳基任选地独立地被1-3个R11取代；
每个R11独立地是卤素、-CN、-OR12、-NO2、-N(R12)2、-S(O)R13、-S(O)2R13、-S(O)N(R12)2、-S(O)2N(R12)2、-Si(R12)3、-C(O)R12、-C(O)OR12、-C(O)N(R12)2、-NR12C(O)R12，-OC(O)R12、-OC(O)OR12、-OC(O)N(R12)2、-NR12C(O)OR12、-OC(O)CHR12N(R12)2、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
每个R12独立地是氢、C1-C6烷基或C3-C10环烷基；
每个R13独立地是C1-C6烷基或C3-C10环烷基；和
每个R15独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、芳基、杂芳基、-C1-C6烷芳基、-C2-C6烯基芳基、-C1-C6烷基杂芳基和-C2-C6烯基杂芳基；前提是至少符合以下条件之一：
1)R1不是-C(O)OCH3；
2)R2是任选地被一个-CH3取代的-C2炔基；或
3)当R1是-C(O)OCH3且R2是-CH2Cl时，则该部分
Figure GDA0003443386820000041
不是1,3-苯并二氧戊环-5-基、4-硝基苯基、4-溴苯基、环己基、呋喃基或4-甲氧基苯基。
在某些实施方案中，化合物或其互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、同位素富集的类似物或药学上可接受的盐，或包含它们的药物组合物，表现出GPX4抑制活性，并且在某些实施方案中，表现出改变或增强的稳定性(例如，代谢稳定性)和/或与其它GPX4抑制剂相比增强的活性或其它特征。在某些实施方案中，本文所述的化合物或其互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、同位素富集的类似物，或药学上可接受的盐，或包含它们的药物组合物对GPX4的选择性优于其它GPX。在某些实施方案中，所述化合物用于抑制细胞中GPX4的方法，包括使细胞与有效量的本文所述化合物或互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、同位素富集的类似物或药学上可接受的盐接触其，或包含其的药物组合物，以抑制细胞中的GPX4。在某些实施方案中，细胞是癌细胞。
在某些实施方案中，提供一种在细胞中诱导铁死亡的方法，包括使细胞与有效量的式I的化合物接触：
Figure GDA0003443386820000042
或其互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、同位素富集的类似物或药学上可接受的盐，其中：
环A是C4-C10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
X是-O-、-S-、-NR9-、-CR5＝CR5-或-CR5＝N-；
p是0、1或2；
q是0、1、2或3；
R1是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C3-C10环烷基、-CN、-OR7、-C(O)OR6、-C(O)N(R7)2、-OC(O)R6、-S(O)2R8、-S(O)2N(R7)2、-S(O)N(R7)2、-S(O)R8、-N(R7)2、-NO2、-C1-C6烷基-OR7，或-Si(R15)3；
R2是-C1-C2卤代烷基、-C2-C3烯基、-C2-C3卤代烯基、C2炔基或-CH2OS(O)2-苯基，其中C1-C2烷基卤和-C2-C3烯基卤任选地被一个或两个-CH3取代，并且C2炔基和苯基任选地被一个-CH3取代；
每个R3独立地是卤素、-CN、-OH、-OR8、-NH2、-NHR8、-N(R8)2、-S(O)2R8、-S(O)R8、-S(O)2N(R7)2、-S(O)N(R7)2、-NO2、-Si(R12)3、-SF5、-C(O)OR6、-C(O)N(R7)2、-NR12C(O)R8、-NR12C(O)OR8、-OC(O)N(R7)2、-OC(O)R8、-C(O)R6、-OC(O)CHR8N(R12)2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C1-C6烷基C3-C10环烷基、-C2-C6烯基C3-C10环烷基、-C1-C6烷基杂环基、-C2-C6烯基杂环基、-C1-C6烷基芳基、-C2-C6烯基芳基、C1-C6烷基杂芳基或-C2-C6烯基杂芳基；其中R3的每个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C1-C6烷基C3-C10环烷基、-C2-C6烯基C3-C10环烷基、-C1-C6烷基杂环基、-C2-C6烯基杂环基、-C1-C6烷基芳基、-C2-C6烯基芳基、C1-C6烷基杂芳基或-C2-C6烯基杂芳基独立地任选地被1-3个R10取代；
每个R4独立地是卤素、-CN、-OH、-OR8、-NH2、-NHR8、-N(R8)2、-S(O)2R8、-S(O)R8、-S(O)2N(R7)2、-S(O)N(R7)2、-NO2、-Si(R15)3、-C(O)OR6、-C(O)N(R7)2、-NR12C(O)R8、-OC(O)R8、-C(O)R6、-NR12C(O)OR8、-OC(O)N(R7)2、-OC(O)CHR8N(R12)2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C1-C6烷基C3-C10环烷基、-C2-C6烯基C3-C10环烷基、-C1-C6烷基杂环基、-C2-C6烯基杂环基、-C1-C6烷基芳基、-C2-C6烯基芳基、C1-C6烷基杂芳基或-C2-C6烯基杂芳基；其中R4的每个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C1-C6烷基C3-C10环烷基、-C2-C6烯基C3-C10环烷基、-C1-C6烷基杂环基、-C2-C6烯基杂环基、-C1-C6烷基芳基、-C2-C6烯基芳基、C1-C6烷基杂芳基或-C2-C6烯基杂芳基任选地独立地任选地被1-3个R10取代；
每个R5独立地是氢、卤素、-CN、-OH、-OR8、-NH2、-NHR8、-N(R8)2、-S(O)2R8、-S(O)R8、-S(O)2N(R7)2、-S(O)N(R7)2、-NO2、-Si(R15)3、-C(O)OR6、-C(O)N(R7)2、-NR12C(O)R8、-OC(O)R8，-C(O)R6、-NR12C(O)OR8、-OC(O)N(R7)2、-OC(O)CHR8N(R12)2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C1-C6烷基-C3-C10环烷基、-C2-C6炔基C3-C10环烷基、-C1-C6烷基杂环基、-C2-C6炔基杂环基、-C1-C6烷基芳基、-C2-C6烯基芳基、C1-C6烷基杂芳基，或-C2-C6烯基杂芳基；其中R5的每个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C1-C6烷基-C3-C10环烷基、-C2-C6炔基C3-C10环烷基、-C1-C6烷基杂环基、-C2-C6炔基杂环基、-C1-C6烷基芳基、-C2-C6烯基芳基、C1-C6烷基杂芳基或-C2-C6烯基杂芳基任选地独立地任选地被1-3个R10取代；
每个R6独立地是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C1-C6烷基C3-C10环烷基、-C2-C6烯基C3-C10环烷基、-C1-C6烷基杂环基、-C2-C6炔基杂环基、-C1-C6烷基芳基、-C2-C6烯基芳基、C1-C6烷基杂芳基，或-C2-C6烯基杂芳基；其中每个R6独立地进一步被1-3个R11取代；
每个R7独立地是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C1-C6烷基C3-C6环烷基、-C2-C6炔基C3-C6环烷基、-C1-C6烷基杂环基、-C2-C6炔基杂环基、-C1-C6烷基芳基、-C2-C6烯基芳基、-C1-C6烷基杂芳基、-C2-C6烯基杂芳基或两个R7与它们所连接的氮原子一起形成4至7元杂环基；其中每个R7或由此形成的环独立地进一步被1-3个R11取代；
每个R8独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C1-C6烷基C3-C10环烷基、-C2-C6烯基C3-C10环烷基、-C1-C6烷基杂环基、-C2-C6炔基杂环基、-C1-C6烷基芳基、-C2-C6烯基芳基、-C1-C6烷基杂芳基，或-C2-C6烯基杂芳基；其中每个R8独立地进一步被1-3个R11取代；
R9是氢或C1-C6烷基；
每个R10独立地是卤素、-CN、-OR12、-NO2、-N(R12)2、-S(O)R13、-S(O)2R13、-S(O)N(R12)2、-S(O)2N(R12)2、-Si(R12)3、-C(O)R12、-C(O)OR12、-C(O)N(R12)2、-NR12C(O)R12、-OC(O)R12、-OC(O)OR12、-OC(O)N(R12)2、-NR12C(O)OR12、-OC(O)CHR12N(R12)2、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中R10的每个C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环基、芳基，或杂芳基任选地独立地被1-3个R11取代；
每个R11独立地是卤素、-CN、-OR12、-NO2、-N(R12)2、-S(O)R13、-S(O)2R13、-S(O)N(R12)2、-S(O)2N(R12)2、-Si(R12)3、-C(O)R12、-C(O)OR12、-C(O)N(R12)2、-NR12C(O)R12，-OC(O)R12、-OC(O)OR12、-OC(O)N(R12)2、-NR12C(O)OR12、-OC(O)CHR12N(R12)2、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
每个R12独立地是氢、C1-C6烷基或C3-C10环烷基；
每个R13独立地是C1-C6烷基或C3-C10环烷基；和
每个R15独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、芳基、杂芳基、-C1-C6烷芳基、-C2-C6烯基芳基、-C1-C6烷基杂芳基和-C2-C6烯基杂芳基，或包含它们的药物组合物。
在某些实施方案中，提供在有需要的患者中治疗癌症的方法，包括施用有效量的化合物，或互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、同位素富集的类似物，或其药学上可接受的盐，或药物本文提供的组合物。在某些实施方案中，提供在有需要的患者中治疗恶性实体瘤的方法，包括施用有效量的化合物或其互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、同位素富集的类似物或药学上可接受的盐，或本文提供给患者的药物组合物。在某些实施方案中，恶性实体瘤是肉瘤、癌或淋巴瘤。在某些实施方案中，该方法包括式I的化合物：
Figure GDA0003443386820000071
或其互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、同位素富集的类似物或药学上可接受的盐，其中：
环A是C4-C10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
X是-O-、-S-、-NR9-、-CR5＝CR5-或-CR5＝N-；
p是0、1或2；
q是0、1、2或3；
R1是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C3-C10环烷基、-CN、-OR7、-C(O)OR6、-C(O)N(R7)2、-OC(O)R6、-S(O)2R8、-S(O)2N(R7)2、-S(O)N(R7)2、-S(O)R8、-N(R7)2、-NO2、-C1-C6烷基-OR7，或-Si(R15)3；
R2是-C1-C2卤代烷基、-C2-C3烯基、-C2-C3卤代烯基、C2炔基或-CH2OS(O)2-苯基，其中C1-C2烷基卤和-C2-C3烯基卤任选地被一个或两个-CH3取代，并且C2炔基和苯基任选地被一个-CH3取代；
每个R3独立地是卤素、-CN、-OH、-OR8、-NH2、-NHR8、-N(R8)2、-S(O)2R8、-S(O)R8、-S(O)2N(R7)2、-S(O)N(R7)2、-NO2、-Si(R12)3、-SF5、-C(O)OR6、-C(O)N(R7)2、-NR12C(O)R8、-NR12C(O)OR8、-OC(O)N(R7)2、-OC(O)R8、-C(O)R6、-OC(O)CHR8N(R12)2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C1-C6烷基C3-C10环烷基、-C2-C6烯基C3-C10环烷基、-C1-C6烷基杂环基、-C2-C6烯基杂环基、-C1-C6烷基芳基、-C2-C6烯基芳基、C1-C6烷基杂芳基或-C2-C6烯基杂芳基；其中R3的每个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C1-C6烷基C3-C10环烷基、-C2-C6烯基C3-C10环烷基、-C1-C6烷基杂环基、-C2-C6烯基杂环基、-C1-C6烷基芳基、-C2-C6烯基芳基、C1-C6烷基杂芳基或-C2-C6烯基杂芳基独立地任选地被1-3个R10取代；
每个R4独立地是卤素、-CN、-OH、-OR8、-NH2、-NHR8、-N(R8)2、-S(O)2R8、-S(O)R8、-S(O)2N(R7)2、-S(O)N(R7)2、-NO2、-Si(R15)3、-C(O)OR6、-C(O)N(R7)2、-NR12C(O)R8、-OC(O)R8、-C(O)R6、-NR12C(O)OR8、-OC(O)N(R7)2、-OC(O)CHR8N(R12)2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C1-C6烷基C3-C10环烷基、-C2-C6烯基C3-C10环烷基、-C1-C6烷基杂环基、-C2-C6烯基杂环基、-C1-C6烷基芳基、-C2-C6烯基芳基、C1-C6烷基杂芳基或-C2-C6烯基杂芳基；其中R4的每个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C1-C6烷基C3-C10环烷基、-C2-C6烯基C3-C10环烷基、-C1-C6烷基杂环基、-C2-C6烯基杂环基、-C1-C6烷基芳基、-C2-C6烯基芳基、C1-C6烷基杂芳基或-C2-C6烯基杂芳基任选地独立地任选地被1-3个R10取代；
每个R5独立地是氢、卤素、-CN、-OH、-OR8、-NH2、-NHR8、-N(R8)2、-S(O)2R8、-S(O)R8、-S(O)2N(R7)2、-S(O)N(R7)2、-NO2、-Si(R15)3、-C(O)OR6、-C(O)N(R7)2、-NR12C(O)R8、-OC(O)R8、-C(O)R6、-NR12C(O)OR8、-OC(O)N(R7)2、-OC(O)CHR8N(R12)2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C1-C6烷基-C3-C10环烷基、-C2-C6炔基C3-C10环烷基、-C1-C6烷基杂环基、-C2-C6炔基杂环基、-C1-C6烷基芳基、-C2-C6烯基芳基、C1-C6烷基杂芳基，或-C2-C6烯基杂芳基；其中R5的每个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C1-C6烷基-C3-C10环烷基、-C2-C6炔基C3-C10环烷基、-C1-C6烷基杂环基、-C2-C6炔基杂环基、-C1-C6烷基芳基、-C2-C6烯基芳基、C1-C6烷基杂芳基或-C2-C6烯基杂芳基任选地独立地任选地被1-3个R10取代；
每个R6独立地是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C1-C6烷基C3-C10环烷基、-C2-C6烯基C3-C10环烷基、-C1-C6烷基杂环基、-C2-C6炔基杂环基、-C1-C6烷基芳基、-C2-C6烯基芳基、C1-C6烷基杂芳基，或-C2-C6烯基杂芳基；其中每个R6独立地进一步被1-3个R11取代；
每个R7独立地是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C1-C6烷基C3-C6环烷基、-C2-C6炔基C3-C6环烷基、-C1-C6烷基杂环基、-C2-C6炔基杂环基、-C1-C6烷基芳基、-C2-C6烯基芳基、-C1-C6烷基杂芳基、-C2-C6烯基杂芳基或两个R7与它们所连接的氮原子一起形成4至7元杂环基；其中每个R7或由此形成的环独立地进一步被1-3个R11取代；
每个R8独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C1-C6烷基C3-C10环烷基、-C2-C6烯基C3-C10环烷基、-C1-C6烷基杂环基、-C2-C6炔基杂环基、-C1-C6烷基芳基、-C2-C6烯基芳基、-C1-C6烷基杂芳基，或-C2-C6烯基杂芳基；其中每个R8独立地进一步被1-3个R11取代；
R9是氢或C1-C6烷基；
每个R10独立地是卤素、-CN、-OR12、-NO2、-N(R12)2、-S(O)R13、-S(O)2R13、-S(O)N(R12)2，-S(O)2N(R12)2、-Si(R12)3、-C(O)R12、-C(O)OR12、-C(O)N(R12)2、-NR12C(O)R12，-OC(O)R12、-OC(O)OR12、-OC(O)N(R12)2、-NR12C(O)OR12、-OC(O)CHR12N(R12)2、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中R10的每个C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环基、芳基，或杂芳基任选地独立地被1-3个R11取代；
每个R11独立地是卤素、-CN、-OR12、-NO2、-N(R12)2、-S(O)R13、-S(O)2R13、-S(O)N(R12)2、-S(O)2N(R12)2、-Si(R12)3、-C(O)R12、-C(O)OR12、-C(O)N(R12)2、-NR12C(O)R12，-OC(O)R12、-OC(O)OR12、-OC(O)N(R12)2、-NR12C(O)OR12、-OC(O)CHR12N(R12)2、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
每个R12独立地是氢、C1-C6烷基或C3-C10环烷基；
每个R13独立地是C1-C6烷基或C3-C10环烷基；和
每个R15独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、芳基、杂芳基、-C1-C6烷芳基、-C2-C6烯基芳基、-C1-C6烷基杂芳基和-C2-C6烯基杂芳基。
附图说明
图1显示在基于细胞的GPX4蛋白质印迹分析中测试的化合物40。
图2显示本文所述化合物的Kinact/Ki数据。
具体实施方式
在本说明书和所附权利要求书中使用的单数形式“一”、“一个”和“该”包括复数形式，除非上下文另有明确说明。因此，例如，提及“蛋白质”包括多于一种蛋白质，而提及“化合物”是指多于一种化合物。
此外，除非另有说明，否则使用“或”表示“和/或”。类似地，“包含(comprise)”、“包含(comprises)”、“包含(comprising)”、“包括(include)”、“包括(includes)”和“包括(including)”是可互换的并且不旨在进行限制。
应进一步理解，在各种实施方案的描述使用术语“包括”的情况下，本领域技术人员将理解，在一些特定情况下，实施方案可替代地使用语言“基本上由……组成”或“由……组成”来描述。
应当理解，包括附图的前述一般性描述和以下详细描述仅是示例性和说明性的，而不是对本公开的限制。此处使用的章节标题仅用于组织目的，不应被解释为限制所描述的主题。
1.定义
参考本公开，除非另有具体定义，否则本文描述中使用的技术和科学术语将具有本领域普通技术人员通常理解的含义。因此，以下术语旨在具有如下所述的含义。
“铁死亡”是指本领域理解的一种细胞死亡形式，其涉及由铁介导的活性氧的产生，并且部分地以脂质过氧化为特征。
“铁死亡诱导剂”或“铁死亡活化剂”是指诱导、促进或活化铁死亡的试剂。
“GPX4抑制剂”是指抑制酶谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)活性的任何试剂。GPX4抑制剂可以是直接或间接抑制剂。GPX4是一种磷脂氢过氧化物酶，可催化过氧化氢和有机过氧化物的还原，从而保护细胞免受膜脂过氧化或氧化应激。GPX4在活性位点具有硒代半胱氨酸，它被过氧化物氧化成硒酸，得到脂质-醇。谷胱甘肽的作用是将硒酸(-SeOH)还原为硒醇(-SeH)。如果这种催化循环被破坏，细胞死亡将通过细胞内铁介导的过程发生，称为铁死亡。
如本文所用，“受试者”是指哺乳动物，例如狗、猫、马或兔。在某些实施方案中，受试者是非人灵长类动物，例如猴子、黑猩猩或大猩猩。在某些实施方案中，受试者是人，有时在本文中称为患者。
如本文所用，疾病、病症或综合症的“治疗(Treating)”或“治疗(treatment)”包括(i)预防该疾病、病症或综合症在受试者中发生，即使该疾病、病症或综合症的临床症状在可能暴露于或易患疾病、病症或综合症但尚未经历或表现出疾病、症状或综合症症状的动物中不发生；(ii)抑制疾病、症状或综合症，即阻止其发展；(iii)缓解疾病、症状或综合症，即引起疾病、症状或综合症的消退。如本领域已知的，可能需要对全身递送与局部递送、年龄、体重、总体健康、性别、饮食、施用时间、药物相互作用和病症严重程度进行调节，并且可以通过本领域普通技术人员之一用常规实验确定，特别是鉴于本公开提供的指导。
“治疗有效量”是指当施用到动物(例如人)以治疗疾病时足以实现对疾病、紊乱或病症的此类治疗的量。在某些实施方案中，治疗提供治疗益处，例如症状的改善或疾病进展的减缓。例如，治疗有效量可以是足以减轻如本文所述的疾病或病症的症状的量。
“烷基”是指1至20个碳原子(C1-C20或C1-20)、1至12个碳原子(C1-C12或C1-12)或1至8个碳原子(C1-C8或C1-8)的直链或支链烃基。示例性“烷基”包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和仲戊基等。
“烯基”是指具有至少一个双键的2至20个碳原子(C2-C20或C2-20)，2至12个碳原子(C2-C12或C2-12)，或2至8个碳原子(C2-C8或C2-8)的直链或支链烃基。示例性“烯基”包括但不限于乙烯基(vinyl)、乙烯基(ethenyl)、烯丙基、异丙烯基、1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基和5-己烯基等。
“炔基”是指包含至少一个三键的2至12个碳原子(C2-C12或C2-12)，2至8个碳原子(C2-C8或C2-8)的直链或支链烃基。示例性“炔基”包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基和5-己炔基等。
“亚烷基”、“亚烯基”和“亚炔基”分别是指相应烷基、烯基和炔基的直链或支链二价烃基。在某些实施方案中，“烷基”、“烯基”和“炔基”可以代表相应的“亚烷基”、“亚烯基”和“亚炔基”，例如但不限于环烷基烷基-、杂环烷基烷基-、芳基烷基-、杂芳基烷基-、环烷基烯基-、杂环烷基烯基-、芳基烯基-、杂芳基烯基-、环烷基炔基-、杂环烷基炔基-、芳基炔基-、杂芳基炔基-等，其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基作为取代基经由相应的亚烷基、亚烯基或亚炔基连接。
关于取代基的“低级”是指具有1至6个碳原子的基团。
“烷基卤”或“卤代烷基”是指1至20个碳原子(C1-C20或C1-20)、1至12个碳原子(C1-C12或C1-12)，或1至8个碳原子(C1-C8或C1-8)的直链或支链烃基，其中一个或多个(例如，1-3个，或1个)氢原子被卤素(例如，Cl、F等)代替。在某些实施方案中，术语“烷基卤”是指如本文所定义的烷基，其中一个氢原子被卤素(例如，Cl、F等)替代。在某些实施方案中，术语“烷基卤”是指烷基氯。
“烯基卤”或“卤代烯基”是指2至20个碳原子(C2-C20或C2-20)、2至12个碳原子(C2-C12或C2-12)，或2至8个碳原子(C2-C8或C2-8)，具有至少一个双键的直链或支链烃基，其中一个或多个(例如，1-3个，或1个)氢原子被卤素(例如，Cl、F等)代替。在某些实施方案中，术语“烯基卤”是指如本文所定义的烯基，其中一个氢原子被卤素(例如，Cl、F等)替代。在某些实施方案中，术语“烯基卤”是指烯基氯。
“杂烷基”是指1至20个碳原子(C1-C20或C1-20)、1至12个碳原子(C1-C12或C1-12)，或1至8个碳原子(C1-C8或C1-8)的直链或支链烃基，其中1至3个碳原子被杂原子取代。可以取代碳原子的杂原子和/或杂原子基团包括但不限于-O-、-S-、-NR40-、-PH-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)NR40-、-S(O)2NR40-等，包括其组合，其中每个R40独立地是氢或低级烷基。
“环烷基”是指由碳原子组成的任何稳定的单环或多环系统，其中任何环是饱和的。“环烯基”是指由碳原子组成的任何稳定的单环或多环系统，其至少一个环是部分不饱和的。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、双环烷基和三环烷基(例如金刚烷基)。
“杂环烷基”或“杂环基”是指4至14元的单环或多环(例如双环)非芳族烃环，其中1至3个碳原子被杂原子替代。可以取代碳原子的杂原子和/或杂原子基团包括但不限于-O-、-S-、-SO-、-NR40-、-PH-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)NR40-、-S(O)2NR40-等，包括其组合，其中每个R40独立地是氢或低级烷基.实例包括噻唑烷基、噻二唑基、三嗪基、吗啉基、吡咯烷壬基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、2,3-二氢呋喃基、二氢吡喃基、乙内酰脲基、戊内酰胺基、环氧乙烷基、oxetanyl、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、四氢嘧啶基、四氢噻吩基、四氢噻喃基等。在某些实施方案中，“杂环烷基”或“杂环基”是取代或未取代的4至7元单环，其中1至3个碳原子被如上所述的杂原子取代。
在某些实施方案中，“杂环烷基”或“杂环基”是4至10，或4至9，或5至9，或5至7，或5至6元的单或多环(例如，双环)，其中1至3个碳原子被如上所述的杂原子取代。在某些实施方案中，当“杂环烷基”或“杂环基”是取代或未取代的双环时，一个环可以是芳族的，只要至少一个环是非芳族的，无论与分子的其余部分的连接点如何(例如二氢吲哚基、异二氢吲哚基等)。
“芳基”是指6至14元的单或双碳环，其中单环是芳族的并且双环中的至少一个环是芳族的。除非另有说明，基团的化合价可以位于化合价规则允许的基团内的任何环的任何原子上。“芳基”的实例包括苯基、萘基、茚基、联苯基、菲基、萘基等。
“杂芳基”是指芳族杂环，包括单环和多环(例如双环)系统，其中一个或两个环的至少一个碳原子被独立地选自氮、氧和硫的杂原子取代，或一个或两个环的至少两个碳原子被独立地选自氮、氧和硫的杂原子取代。在某些实施方案中，杂芳基可以是5至6元单环或7至11元双环系统。“杂芳基”基团的实例包括吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡嗪基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、苯并噻唑基、嘌呤基、苯并咪唑基、吲哚基、异喹啉基、喹喔啉基和类似物。
“桥连双环”是指具有至少一个桥的任何双环系统，即碳环或杂环、饱和或部分不饱和的。根据IUPAC的定义，“桥”是原子的无支化链或原子或连接两个桥头的价键，其中“桥头”是环系统中与三个或更多骨架原子键合的任何骨架原子(不包括氢)。在某些实施方案中，桥连双环基团具有5-12个环成员和0-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子。此类桥连双环基团包括以下列出的那些基团，其中每个基团在任何可取代的碳或氮原子处连接到分子的其余部分。示例性桥连双环包括但不限于：
Figure GDA0003443386820000131
“稠合环”是指具有至少一个键和两个共同原子的两个或更多个环的环系统。“稠合芳基”和“稠合杂芳基”是指分别具有至少一个芳基和杂芳基的环系统，其与另一环共享至少一个键和两个共同原子。
“卤素”或“卤”是指氟、氯、溴和碘。
“酰基”是指-C(O)R43，其中R43是氢，或如本文定义的任选被取代的烷基、杂烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。示例性酰基包括但不限于甲酰基、乙酰基、环己基羰基、环己基甲基羰基、苯甲酰基、苄基羰基等。
“烷氧基(Alkyloxy)”或“烷氧基(alkoxy)”是指-OR44，其中R44是任选被取代的烷基。
“芳氧基”是指-OR45，其中R45是任选被取代的芳基。
“羧基”是指-COO-或COOM，其中M是H或反离子(例如，阳离子，例如Na+、Ca2+、Mg2+等)。
“氨基甲酰基”是指-C(O)NR46R46，其中每个R46独立地选自H或任选被取代的烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“酯”是指诸如-C(＝O)OR47的基团，或者说明是-C(O)OR47，其中R47选自任选被取代的烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基。
“醚”是指基团-烷基-O-烷基，其中术语烷基如本文所定义。
“磺基”是指-SR48，其中R48选自任选被取代的烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基和杂芳基烷基。例如，-SR48，其中R48是烷基是烷基硫烷基。
“磺酰基”是指-S(O)2-，其可具有各种取代基以形成不同的磺酰基、包括磺酸、磺酰胺、磺酸酯和砜。例如，-S(O)2R49，其中R49是烷基是指烷基磺酰基。在-S(O)2R49的某些实施方案中，R49选自任选被取代的烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基和杂芳基烷基。
“亚磺酰基”是指-S(O)-，其可具有各种取代基以形成不同的亚磺酰基、包括亚磺酸、亚磺酰胺和亚磺酰基酯。例如，-S(O)R50，其中R50是烷基是指烷基亚磺酰基。在-S(O)R50的某些实施方案中，R50选自任选被取代的烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基和杂芳基烷基。
“甲硅烷基”是指可具有各种取代基的Si，例如-SiR51R51R51，其中每个R51独立地选自烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基和杂芳基烷基。如本文所定义，甲硅烷基中存在的任何杂环烷基或杂芳基具有1至3个独立地选自O、N和S的杂原子。
“氨基”或“胺”是指-NR52R52或-N+R52R52R52基团，其中每个R52独立地选自氢和任选被取代的烷基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、芳基、杂芳基、杂芳基烷基、酰基、-C(O)-O-烷基、硫烷基、亚磺酰基、磺酰基等。示例性氨基包括但不限于二甲氨基、二乙氨基、三甲铵、三乙铵、甲磺酰基氨基、呋喃基-氧-磺氨基等。
“酰胺”是指诸如-C(＝O)NR53R53的基团，其中每个R53独立地选自H和任选被取代的烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基和杂芳基烷基。
“氨基甲酸酯”是指诸如-OC(＝O)NR53R53或-NR53-C(＝O)OR53的基团，其中每个R53独立地选自H和任选被取代的烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基和杂芳基烷基。
“磺酰胺”是指-S(O)2NR54R54，其中每个R54独立地选自H和任选被取代的烷基、杂烷基、杂芳基、杂环、烯基、炔基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基、亚烷基-C(O)-OR55或亚烷基-OC(O)-OR55，其中R55选自H、烷基、杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、烯基、炔基、芳基烷基、杂环烷基、杂芳基烷基、氨基和亚磺酰基。
“金刚烷基”是指三环[3.3.1.13,7]癸基，其中键合可经由3-配位碳位或2-配位碳位(即1-金刚烷基或2-金刚烷基)。在某些实施方案中，“金刚烷基”是指具有结构式的化合物：
Figure GDA0003443386820000151
其中任选的取代基可以存在于Ra、Rb、Rc和Rd中的一个或多个上。金刚烷基包括被一个或多个取代基(包括烷基、卤素、-OH、-NH2和烷氧基)取代的取代的金刚烷基、例如1-或2-金刚烷基。示例性衍生物包括甲基金刚烷、卤代金刚烷、羟基金刚烷和氨基金刚烷(例如，金刚烷)。
如本文所用，“N-保护基团”是指那些旨在保护氮原子免受合成过程中不希望的反应的基团。示例性N-保护基团包括但不限于酰基如乙酰基和叔丁基乙酰基、新戊酰基、烷氧基羰基如甲氧基羰基和叔丁氧基羰基(Boc)、芳氧基羰基如苄氧基羰基(Cbz)和芴甲氧基羰基(Fmoc)和芳酰基、例如苯甲酰基。N-保护基团在Greene's Protective Groups inOrganic Synthesis，5th Edition，PGM Wuts，ed.，Wiley(2014)中描述。
“任选的”或“任选地”是指所描述的事件或情况可能发生或可能不发生，该描述包括该事件或情况发生的情况和该事件或情况不发生的情况。例如，“任选被取代的烷基”是指可以被或可以不被取代的烷基并且该描述包括取代的烷基和未取代的烷基。
如本文所用，“取代的”是指该基团的一个或多个氢原子被药物化学中常用的取代原子或基团取代。每个取代基可以相同或不同。合适的取代基的实例包括但不限于烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基、-OR56(例如羟基、烷氧基(例如甲氧基、乙氧基和丙氧基)、醚、酯、氨基甲酸酯等)、羟烷基、-C(O)O-烷基、-O-烷基-O-烷基、卤代烷基、烷基-O-烷基、SR56(例如-SH、-S-烷基、-S-芳基、-S-杂芳基、芳烷基-S-等)、S+R56 2、S(O)R56、SO2R56、NR56R57(例如伯胺(即NH2)、仲胺、叔胺、酰胺、氨基甲酸酯、尿素等)、酰肼、卤、腈、硝基、硫化物、亚砜、砜、磺酰胺、-SH、羧基、醛、酮、羧酸、酯、酰胺、亚胺和酰亚胺(例如-C(O)NR56C(O)R57)，包括其硒代和硫代衍生物，其中每个R56和R57独立地是烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中每个取代基可以任选地被进一步取代。在具有芳族碳环的官能团被取代的实施方案中，此类取代的数目通常少于约10个取代基，或约1至5个，在某些实施方案中具有约1或2个取代基。
“药学上可接受的盐”意在包括用相对无毒的酸或碱制备的活性化合物的盐，这取决于在本文所述的化合物上发现的特定取代基。当本文公开的化合物含有相对酸性的官能团时，碱加成盐可通过使此类化合物的中性形式与足量的所需碱接触，无论是纯的或在合适的惰性溶剂中。药学上可接受的碱加成盐的实例包括钠盐、钾盐、钙盐、铵盐、有机氨基盐或镁盐，或类似的盐。当本文公开的化合物含有相对碱性的官能团时，酸加成盐可以通过使这些化合物的中性形式与足量的所需酸接触而获得，无论是纯的或在合适的惰性溶剂中。药学上可接受的酸加成盐的实例包括衍生自无机酸如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、磷酸、部分中和的磷酸、硫酸、部分中和的硫酸、氢碘酸或亚磷酸等的那些，以及衍生的相对无毒的有机酸，如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸等的盐。还包括氨基酸的盐如精氨酸盐等，以及有机酸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸等的盐。本公开的某些特定化合物可以含有允许所述化合物转化为碱加成盐或酸加成盐的碱性和酸性官能团。在Remington'sPharmaceutical Sciences，17th Ed.，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，(1985)和Journal of Pharmaceutical Science，66:2(1977)中可以找到合适的盐的列表，这些文献中的每一个都通过引用整体并入本文。
“药学上可接受的载体”或“药学上可接受的赋形剂”是指可以与至少一种化合物一起施用到受试者并且不破坏其药理活性并且通常是安全、无毒和当以足以递送治疗量的试剂的剂量施用时，无论是生物学上还是其它方面都不是不合乎需要的赋形剂、载体或辅助剂。
本文所给定的任何化合物或结构同样旨在表示未标记形式以及同位素标记形式的化合物。这些形式的化合物也可以称为“同位素富集的类似物”。同位素标记的化合物具有本文所描绘的结构，不同之处在于一个或多个原子被具有所选原子质量或质量数的原子替换。可以并入所公开的化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟、氯和碘的同位素，分别例如2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl、123I和125I。本公开的各种同位素标记化合物，是例如其中并入放射性同位素(如3H和14C)的化合物。此类同位素标记化合物可用于代谢研究、反应动力学研究、检测或成像技术(如正电子发射断层扫描(PET)或单光子发射计算机断层扫描(SPECT))其中包括药物或底物组织分布测定，或者可用于患者的放射治疗。
术语“同位素富集的类似物”包括本文所述化合物的“氘代类似物”，其中一个或多个氢被氘取代，例如碳原子上的氢。在向哺乳动物例如人类施用时，这类化合物表现出增加的代谢抗性，并且因此用于增加任何化合物的半衰期。参见例如，Foster，“氘同位素在药物代谢研究中的作用(Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism)”，《药理科学趋势(Trends Pharmacol.Sci.5(12):524-527(1984)。此类化合物是利用本领域中所熟知的方法而合成，例如通过使用其中一个或多个氢已被氘取代的起始物。
本公开的氘标记或取代的治疗性化合物可以具有改善的DMPK(药物代谢和药代动力学)特性，其涉及分布、代谢和排泄(ADME)。由于更高的代谢稳定性，例如更长的体内半衰期，减少的剂量需求和/或治疗指数的提高，用较重的同位素如氘取代可以提供某些治疗优势。18F、3H、11C标记的化合物可用于PET或SPECT或其它成像研究。本公开的同位素标记化合物及其前体药物通常可以通过执行在下述的方案或者在下述的实施例和制备中所公开的过程而制备，其是通过用容易获得的同位素标记试剂代替非同位素标记试剂而制备。应当理解，在此上下文中，氘被视为如本文所述的化合物中的取代基。
此类较重同位素(具体地是氘)的浓度可由同位素富集系数所定义。在本公开的化合物中，未特别指定为特定同位素的任何原子旨在表示该原子的任何稳定同位素。除非另有说明，否则当位置被具体指定为“H”或“氢”时，所述位置被理解为在其天然丰度同位素组成中具有氢。因此，在本公开的化合物中，具体地被指定为氘(D)的任何原子旨在表示氘。
化合物中的一些作为互变异构体存在。互变异构体彼此平衡。例如，含酰胺的化合物可与亚氨酸互变异构体平衡存在。不管显示哪些互变异构体，并且不管互变异构体之间的平衡的性质，所属领域的普通技术人员应理解化合物包含酰胺和亚氨酸互变异构体两者。因此，含酰胺的化合物应理解为包括其亚氨酸互变异构体。同样地，含亚胺酸的化合物应被理解成包括它们的酰胺互变异构体。
本文公开的化合物或其药学上可接受的盐包括不对称中心，并且因此可能产生对映异构体、非对映异构体和其它可以按照绝对立体化学定义为(R)-或(S)-或针对氨基酸定义为(D)-或(L)-的立体异构形式。本公开意在包括所有这类可能的异构体以及其外消旋和光学纯形式。光学活性(+)和(-)、(R)-和(S)-，或(D)-和(L)-异构体可以使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术，例如层析和分步结晶来分解。用于制备/分离个别对映异构体的常规技术包括从合适的光学纯前体手性合成或使用例如手性高压液相层析(HPLC)对外消旋体(或盐或衍生物的外消旋体)进行分解。当本文所述的化合物含有烯烃双键或其它几何不对称中心时，并且除非另外规定，否则希望化合物包括E和Z几何异构体。
“立体异构体”是指由通过相同键键结的相同原子构成但具有不可互换的不同三维结构的化合物。本公开考虑各种立体异构体及其混合物并且包括“对映异构体”，其指的是其分子是彼此不可重叠的镜像的两种立体异构体。
“非对映异构体”是具有至少两个不对称原子但彼此不成镜像的立体异构体。
如本文所描述的化合物的相对中心使用“粗键”样式(粗体或平行线)以图形方式指示并且使用楔形键(粗体或平行线)描述绝对立体化学。
2.化合物
在某些实施方案中，本文提供式I的化合物或其互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、同位素富集的类似物或药学上可接受的盐：
Figure GDA0003443386820000181
其中：
环A是C4-C10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
X是-O-、-S-、-NR9-、-CR5＝CR5-或-CR5＝N-；
p是0、1或2；
q是0、1、2或3；
R1是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C3-C10环烷基、-CN、-OR7、-C(O)OR6、-C(O)N(R7)2、-OC(O)R6、-S(O)2R8、-S(O)2N(R7)2、-S(O)N(R7)2、-S(O)R8、-N(R7)2、-NO2、-C1-C6烷基-OR7，或-Si(R15)3；
R2是-C1-C2卤代烷基、-C2-C3烯基、-C2-C3卤代烯基、C2炔基或-CH2OS(O)2-苯基，其中C1-C2卤代烷基和-C2-C3烯基卤任选地被一个或两个-CH3取代，并且C2炔基和苯基任选地被一个-CH3取代；
每个R3独立地是卤素、-CN、-OH、-OR8、-NH2、-NHR8、-N(R8)2、-S(O)2R8、-S(O)R8、-S(O)2N(R7)2、-S(O)N(R7)2、-NO2、-Si(R12)3、-SF5、-C(O)OR6、-C(O)N(R7)2、-NR12C(O)R8、-NR12C(O)OR8、-OC(O)N(R7)2、-OC(O)R8、-C(O)R6、-OC(O)CHR8N(R12)2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C1-C6烷基C3-C10环烷基、-C2-C6烯基C3-C10环烷基、-C1-C6烷基杂环基、-C2-C6烯基杂环基、-C1-C6烷基芳基、-C2-C6烯基芳基、C1-C6烷基杂芳基或-C2-C6烯基杂芳基；其中R3的每个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C1-C6烷基C3-C10环烷基、-C2-C6烯基C3-C10环烷基、-C1-C6烷基杂环基、-C2-C6烯基杂环基、-C1-C6烷基芳基、-C2-C6烯基芳基、C1-C6烷基杂芳基或-C2-C6烯基杂芳基独立地任选地被1-3个R10取代；
每个R4独立地是卤素、-CN、-OH、-OR8、-NH2、-NHR8、-N(R8)2、-S(O)2R8、-S(O)R8、-S(O)2N(R7)2、-S(O)N(R7)2、-NO2、-Si(R15)3、-C(O)OR6、-C(O)N(R7)2、-NR12C(O)R8、-OC(O)R8、-C(O)R6、-NR12C(O)OR8、-OC(O)N(R7)2、-OC(O)CHR8N(R12)2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C1-C6烷基C3-C10环烷基、-C2-C6烯基C3-C10环烷基、-C1-C6烷基杂环基、-C2-C6烯基杂环基、-C1-C6烷基芳基、-C2-C6烯基芳基、C1-C6烷基杂芳基或-C2-C6烯基杂芳基；其中R4的每个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C1-C6烷基C3-C10环烷基、-C2-C6烯基C3-C10环烷基、-C1-C6烷基杂环基、-C2-C6烯基杂环基、-C1-C6烷基芳基、-C2-C6烯基芳基、C1-C6烷基杂芳基或-C2-C6烯基杂芳基任选地独立地任选地被1-3个R10取代；
每个R5独立地是氢、卤素、-CN、-OH、-OR8、-NH2、-NHR8、-N(R8)2、-S(O)2R8、-S(O)R8、-S(O)2N(R7)2、-S(O)N(R7)2、-NO2、-Si(R15)3、-C(O)或6、-C(O)N(R7)2、-NR12C(O)R8、-OC(O)R8，-C(O)R6、-NR12C(O)OR8、-OC(O)N(R7)2、-OC(O)CHR8N(R12)2，C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C1-C6烷基-C3-C10环烷基、-C2-C6炔基C3-C10环烷基、-C1-C6烷基杂环基、-C2-C6炔基杂环基、-C1-C6烷基芳基、-C2-C6烯基芳基、C1-C6烷基杂芳基，或-C2-C6烯基杂芳基；其中R5的每个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C1-C6烷基-C3-C10环烷基、-C2-C6炔基C3-C10环烷基、-C1-C6烷基杂环基、-C2-C6炔基杂环基、-C1-C6烷基芳基、-C2-C6烯基芳基、-C1-C6烷基杂芳基或-C2-C6烯基杂芳基任选地独立地任选地被1-3个R10取代；
每个R6独立地是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C1-C6烷基C3-C10环烷基、-C2-C6烯基C3-C10环烷基、-C1-C6烷基杂环基、-C2-C6炔基杂环基、-C1-C6烷基芳基、-C2-C6烯基芳基、-C1-C6烷基杂芳基，或-C2-C6烯基杂芳基；其中每个R6独立地进一步被1-3个R11取代；
每个R7独立地是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C1-C6烷基C3-C6环烷基、-C2-C6炔基C3-C6环烷基、-C1-C6烷基杂环基、-C2-C6炔基杂环基、-C1-C6烷基芳基、-C2-C6烯基芳基、-C1-C6烷基杂芳基、-C2-C6烯基杂芳基或两个R7与它们所连接的氮原子一起形成4至7元杂环基；其中每个R7或由此形成的环独立地进一步被1-3个R11取代；
每个R8独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C1-C6烷基C3-C10环烷基、-C2-C6烯基C3-C10环烷基、-C1-C6烷基杂环基、-C2-C6炔基杂环基、-C1-C6烷基芳基、-C2-C6烯基芳基、-C1-C6烷基杂芳基，或-C2-C6烯基杂芳基；其中每个R8独立地进一步被1-3个R11取代；
R9是氢或C1-C6烷基；
每个R10独立地是卤素、-CN、-OR12、-NO2、-N(R12)2、-S(O)R13、-S(O)2R13、-S(O)N(R12)2，-S(O)2N(R12)2、-Si(R12)3、-C(O)R12、-C(O)OR12、-C(O)N(R12)2、-NR12C(O)R12，-OC(O)R12、-OC(O)OR12、-OC(O)N(R12)2、-NR12C(O)OR12、-OC(O)CHR12N(R12)2、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中R10的每个C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环基、芳基，或杂芳基任选地独立地被1-3个R11取代；
每个R11独立地是卤素、-CN、-OR12、-NO2、-N(R12)2、-S(O)R13、-S(O)2R13、-S(O)N(R12)2、-S(O)2N(R12)2、-Si(R12)3、-C(O)R12、-C(O)OR12、-C(O)N(R12)2、-NR12C(O)R12，-OC(O)R12、-OC(O)OR12、-OC(O)N(R12)2、-NR12C(O)OR12、-OC(O)CHR12N(R12)2、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
每个R12独立地是氢、C1-C6烷基或C3-C10环烷基；
每个R13独立地是C1-C6烷基或C3-C10环烷基；和
每个R15独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、芳基、杂芳基、-C1-C6烷芳基、-C2-C6烯基芳基、-C1-C6烷基杂芳基和-C2-C6烯基杂芳基。
在某些实施方案中，提供式I的化合物或其互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、同位素富集的类似物或药学上可接受的盐：
Figure GDA0003443386820000201
其中：
环A是C4-C10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
X是-O-、-S-、-NR9-、-CR5＝CR5-或-CR5＝N-；
p是0、1或2；
q是0、1、2或3；
R1是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C3-C10环烷基、-CN、-OR7、-C(O)OR6、-C(O)N(R7)2、-OC(O)R6、-S(O)2R8、-S(O)2N(R7)2、-S(O)N(R7)2、-S(O)R8、-N(R7)2、-NO2、-C1-C6烷基-OR7，或-Si(R15)3；
R2是-C1-C2卤代烷基、-C2-C3烯基、-C2-C3卤代烯基、C2炔基或-CH2OS(O)2-苯基，其中C1-C2烷基卤和-C2-C3烯基卤任选地被一个或两个-CH3取代，并且C2炔基和苯基任选地被一个-CH3取代；
每个R3独立地是卤素、-CN、-OH、-OR8、-NH2、-NHR8、-N(R8)2、-S(O)2R8、-S(O)R8、-S(O)2N(R7)2、-S(O)N(R7)2、-NO2、-Si(R12)3、-SF5、-C(O)OR6、-C(O)N(R7)2、-NR12C(O)R8、-NR12C(O)OR8、-OC(O)N(R7)2、-OC(O)R8、-C(O)R6、-OC(O)CHR8N(R12)2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C1-C6烷基-C3-C10环烷基、-C2-C6炔基C3-C10环烷基、-C1-C6烷基杂环基、-C2-C6炔基杂环基、-C1-C6烷基芳基、-C2-C6烯基芳基、C1-C6烷基杂芳基，或-C2-C6烯基杂芳基；其中R3的每个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C1-C6烷基-C3-C10环烷基、-C2-C6炔基C3-C10环烷基、-C1-C6烷基杂环基、-C2-C6炔基杂环基、-C1-C6烷基芳基、-C2-C6烯基芳基、C1-C6烷基杂芳基或-C2-C6烯基杂芳基独立地任选地被1-3个R10取代；
每个R4独立地是卤素、-CN、-OH、-OR8、-NH2、-NHR8、-N(R8)2、-S(O)2R8、-S(O)R8、-S(O)2N(R7)2、-S(O)N(R7)2、-NO2、-Si(R15)3、-C(O)OR6、-C(O)N(R7)2、-NR12C(O)R8、-OC(O)R8、-C(O)R6、-NR12C(O)OR8、-OC(O)N(R7)2、-OC(O)CHR8N(R12)2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C1-C6烷基C3-C10环烷基\-C2-C6烯基C3-C10环烷基、-C1-C6烷基杂环基、-C2-C6烯基杂环基、-C1-C6烷基芳基\-C2-C6烯基芳基、C1-C6烷基杂芳基或-C2-C6烯基杂芳基；其中R4的每个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C1-C6烷基C3-C10环烷基、-C2-C6烯基C3-C10环烷基、-C1-C6烷基杂环基、-C2-C6烯基杂环基、-C1-C6烷基芳基、-C2-C6烯基芳基、C1-C6烷基杂芳基或-C2-C6烯基杂芳基任选地独立地任选地被1-3个R10取代；
每个R5独立地是氢、卤素、-CN、-OH、-OR8、-NH2、-NHR8、-N(R8)2、-S(O)2R8、-S(O)R8、-S(O)2N(R7)2、-S(O)N(R7)2、-NO2、-Si(R15)3、-C(O)OR6、-C(O)N(R7)2、-NR12C(O)R8、-OC(O)R8，-C(O)R6、-NR12C(O)OR8、-OC(O)N(R7)2、-OC(O)CHR8N(R12)2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C1-C6烷基-C3-C10环烷基、-C2-C6炔基C3-C10环烷基、-C1-C6烷基杂环基、-C2-C6炔基杂环基、-C1-C6烷基芳基、-C2-C6烯基芳基、C1-C6烷基杂芳基，或-C2-C6烯基杂芳基；其中R5的每个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C1-C6烷基-C3-C10环烷基、-C2-C6炔基C3-C10环烷基、-C1-C6烷基杂环基、-C2-C6炔基杂环基、-C1-C6烷基芳基、-C2-C6烯基芳基、C1-C6烷基杂芳基或-C2-C6烯基杂芳基任选地独立地任选地被1-3个R10取代；
每个R6独立地是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C1-C6烷基C3-C10环烷基、-C2-C6烯基C3-C10环烷基、-C1-C6烷基杂环基、-C2-C6炔基杂环基、-C1-C6烷基芳基、-C2-C6烯基芳基、C1-C6烷基杂芳基，或-C2-C6烯基杂芳基；其中每个R6独立地进一步被1-3个R11取代；
每个R7独立地是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C1-C6烷基C3-C6环烷基、-C2-C6炔基C3-C6环烷基、-C1-C6烷基杂环基、-C2-C6炔基杂环基、-C1-C6烷基芳基、-C2-C6烯基芳基、-C1-C6烷基杂芳基、-C2-C6烯基杂芳基或两个R7与它们所连接的氮原子一起形成4至7元杂环基；其中每个R7或由此形成的环独立地进一步被1-3个R11取代；
每个R8独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C1-C6烷基C3-C10环烷基、-C2-C6烯基C3-C10环烷基、-C1-C6烷基杂环基、-C2-C6炔基杂环基、-C1-C6烷基芳基、-C2-C6烯基芳基、-C1-C6烷基杂芳基，或-C2-C6烯基杂芳基；其中每个R8独立地进一步被1-3个R11取代；
R9是氢或C1-C6烷基；
每个R10独立地是卤素、-CN、-OR12、-NO2、-N(R12)2、-S(O)R13、-S(O)2R13、-S(O)N(R12)2，-S(O)2N(R12)2、-Si(R12)3、-C(O)R12、-C(O)OR12、-C(O)N(R12)2、-NR12C(O)R12，-OC(O)R12、-OC(O)OR12、-OC(O)N(R12)2、-NR12C(O)OR12、-OC(O)CHR12N(R12)2，C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中R10的每个C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基C3-C10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地独立地被1-3个R11取代；
每个R11独立地是卤素、-CN、-OR12、-NO2、-N(R12)2、-S(O)R13、-S(O)2R13、-S(O)N(R12)2、-S(O)2N(R12)2、-Si(R12)3、-C(O)R12、-C(O)OR12、-C(O)N(R12)2、-NR12C(O)R12，-OC(O)R12、-OC(O)OR12、-OC(O)N(R12)2、-NR12C(O)OR12、-OC(O)CHR12N(R12)2、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
每个R12独立地是氢、C1-C6烷基或C3-C10环烷基；
每个R13独立地是C1-C6烷基或C3-C10环烷基；和
每个R15独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、芳基、杂芳基、-C1-C6烷芳基、-C2-C6烯基芳基、-C1-C6烷基杂芳基和-C2-C6烯基杂芳基；前提是至少符合以下条件之一：
1)R1不是-C(O)OCH3；
2)R2是任选地被一个-CH3取代的-C2炔基；或
3)当R1是-C(O)OCH3且R2是-CH2Cl时，则该部分
Figure GDA0003443386820000221
不是1,3-苯并二氧戊环-5-基、4-硝基苯基、4-溴苯基、环己基、呋喃基或4-甲氧基苯基。
在某些实施方案中，R1不是-C(O)OR6或R2是任选地被一个-CH3取代的-C2炔基、。在某些实施方案中，R1不是-C(O)OCH3或R2是任选地被一个-CH3取代的-C2炔基。在某些实施方案中，R1不是-C(O)OR6并且R2是任选地被一个-CH3取代的-C2炔基。在某些实施方案中，R1不是-C(O)OCH3并且R2是任选地被一个-CH3取代的-C2炔基。在某些实施方案中，R1不是-C(O)OR6。在某些实施方案中，R1不是-C(O)OCH3。在某些实施方案中，R2是任选地被一个-CH3取代的-C2炔基。在某些实施方案中，R2是-C2炔基。
还提供式IA的化合物，或其互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、同位素富集的类似物或药学上可接受的盐：
Figure GDA0003443386820000231
其中环A、X、R1、R2、R3、R4、p和q各自独立地如本文所定义。
还提供式VI的化合物，或其互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、同位素富集的类似物或药学上可接受的盐：
Figure GDA0003443386820000232
其中环A、X、R1、R2、R3、R4、p和q各自独立地如本文所定义。
还提供式II的化合物，或其互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、同位素富集的类似物或药学上可接受的盐：
Figure GDA0003443386820000233
其中环A、X、R1、R3、R4、p和q各自独立地如本文所定义。
还提供式IIA的化合物，或其互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、同位素富集的类似物或药学上可接受的盐：
Figure GDA0003443386820000241
其中环A、X、R1、R3、R4、p和q各自独立地如本文所定义。
还提供式VI的化合物，或其互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、同位素富集的类似物或药学上可接受的盐：
Figure GDA0003443386820000242
其中环A、X、R1、R3、R4、p和q各自独立地如本文所定义。
因此，提供式III的化合物，或其互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、同位素富集的类似物或药学上可接受的盐：
Figure GDA0003443386820000243
其中环A、X、R1、R3、R4、p和q各自独立地如本文所定义，且R14是卤素。
在某些实施方案中，提供式IIIA的化合物，或其互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、同位素富集的类似物或药学上可接受的盐：
Figure GDA0003443386820000244
其中环A、X、R1、R3、R4、p和q各自独立地如本文所定义，且R14是卤素。
在某些实施方案中，提供式IIIB的化合物，或其互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、同位素富集的类似物或药学上可接受的盐：
Figure GDA0003443386820000251
其中环A、X、R1、R3、R4、p和q各自独立地如本文所定义，且R14是卤素。
在某些实施方案中，
环A是芳基或杂芳基；
X是-O-、-S-、-NH-、-CH＝CH-或-CH＝N-；
p是0、1或2；
q是1；
R1是C1-C6烷基、-C(O)O-C1-C6烷基或-C(O)N(C1-C6烷基)2；
R3是卤素，-NHR8，-S(O)2N(R7)2，-C(O)OR6，-C(O)N(R7)2，或杂环基；
每个R4独立地是-OR8；
R6是C1-C6烷基；
每个R7独立地是氢、C1-C6烷基或C3-C10环烷基，其中每个R7独立地进一步被1-3个R11取代；
每个R8独立地是C1-C6烷基或C3-C10环烷基；其中每个R8独立地进一步被1-3个R11取代；
每个R11独立地是-O-C1-C6烷基；和
R14是卤代。
在某些实施方案中，
环A是芳基或杂芳基；
X是-O-、-S-、-NH-、-CH＝CH-或-CH＝N-；
p是0、1或2；
q是1；
R1是C1-C6烷基或-C(O)N(C1-C6烷基)2；
R3是卤素，-NHR8，-S(O)2N(R7)2，-C(O)OR6，-C(O)N(R7)2，或杂环基；
每个R4独立地是-OR8；
R6是C1-C6烷基；
每个R7独立地是氢、C1-C6烷基或C3-C10环烷基，其中每个R7独立地进一步被1-3个R11取代；
每个R8独立地是C1-C6烷基或C3-C10环烷基；其中每个R8独立地进一步被1-3个R11取代；
每个R11独立地是-O-C1-C6烷基；和
R14是卤代。
在某些实施方案中，X是-O-、-S-或-NR9-。在某些实施方案中，X是-O-、-S-或-NH-。在某些实施方案中，X是-O-。在某些实施方案中，X是-S-。在某些实施方案中，X是-NR9-。在某些实施方案中，X是-NH-。
在某些实施方案中，X是-CR5＝CR5-或-CR5＝N-。在某些实施方案中，X是-CH＝CH-或-CH＝N-。在某些实施方案中，X是-CR5＝CR5-。在某些实施方案中，X是-CR5＝N-。
在某些实施方案中，R5是R4。
在某些实施方案中，当X是-CH＝CH-，p是1或2，每个R4是甲氧基、环A是苯基，并且q是1，则R3不是金刚胺、氟或-C(O)NH-环丙基。在某些实施方案中，当X是-CH＝CH-时，p是1或2，每个R4是甲氧基、R1是甲基、正丁基或-C(O)OCH3，环A是苯基，并且q是1，则R3不是金刚胺、氟和-C(O)NH-环丙基。在某些实施方案中，当X是-CH＝CH-时，p是1或2，每个R4是甲氧基，R1是甲基、正丁基或-C(O)OCH3，R2是-CH2 Cl或C2炔基，A环为苯基、q是1，则R3不为金刚胺、氟或-C(O)NH-环丙基。
在某些实施方案中，当X是-CR5＝CR5-，p是1或2，环A是苯基、环己基或呋喃基且q是0或1时，则至少一个R4不是甲氧基。在某些实施方案中，当R1是-C(O)OCH3且R2是-CH2Cl，环A是苯基、环己基或呋喃基时，q是0或1，R3是-NO2、Br或-OCH3，并且p是1或2，则至少一个R4不是甲氧基。在某些实施方案中，当R2是-CH2 Cl，X是-CR5＝CR5-，p是1或2，环A是苯基、环己基或呋喃基且q是0或1时，则至少一个R4不是甲氧基。在某些实施方案中，当R1是-C(O)OCH3时，R2是-CH2 Cl，X是-CR5＝CR5-，p是1或2，环A是苯基、环己基或呋喃基，并且q是0或1，则至少一个R4不是甲氧基。
在某些实施方案中，当R1是-C(O)OCH3且R2是-CH2 Cl时，则X不是-CR5＝CR5-。在某些实施方案中，当X是-CH＝CH-，p是1或2，环A是苯基且q是1时，则至少一个R4不是甲氧基。
在某些实施方案中，该化合物不是N-环丙基-4-((1S,3S)-6-甲氧基-3-甲基-2-丙炔酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯甲酰胺，4-((1S,3S)-2-(2-氯乙酰基)-6-甲氧基-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)-N-环丙基苯甲酰胺，1-((1S,3S)-3-丁基-1-(4-氟苯基)-6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氯乙烷-1-酮，4-((1S,3S)-3-丁基-2-(2-氯乙酰基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)-N-环丙基苯甲酰胺，4-((1S，3S)-3-丁基-6-甲氧基-2-丙炔酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)-N-环丙基苯甲酰胺，1-((1S,3S)-1-(4-(金刚烷)-1-基氨基)苯基)-3-丁基-6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氯乙烷-1-酮，1-((1S,3S)-1-(4-(金刚烷-1-基氨基)苯基)-3-丁基-6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-2-炔基-1-酮，甲基(1S,3R)-1-(4-(金刚烷-1-基氨基)苯基)-2-(2-氯乙酰基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯，(1S,3R)-1-(4-(金刚烷-1-基氨基)苯基)-6-甲氧基-2-丙炔酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸酯，4-((1S,3S)-3-丁基-2-(2-氯乙酰基)-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)-N-环丙基苯甲酰胺或4-((1S,3S)-3-丁基-6,7-二甲氧基-2-丙炔酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)-N-环丙基苯甲酰胺。
在某些实施方案中，当R2是-C1-C2卤代烷基、那么A环不是苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷。
在某些实施方案中，R5是R4。
因此，提供式IV的化合物，或其互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、同位素富集的类似物或药学上可接受的盐：
Figure GDA0003443386820000271
其中环A、R1、R3、R4、p和q各自独立地如本文所定义。
因此，提供式IV的化合物，或其互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、同位素富集的类似物或药学上可接受的盐：
Figure GDA0003443386820000272
其中：
环A是芳基或杂芳基；
p是0、1或2；
q是1；
R1是C1-C6烷基、-C(O)O-C1-C6烷基或-C(O)N(C1-C6烷基)2；
R3是卤素，-NHR8，-S(O)2N(R7)2，-C(O)OR6，-C(O)N(R7)2，或杂环基；
每个R4独立地是-OR8；
R6是C1-C6烷基；
每个R7独立地是氢、C1-C6烷基或C3-C10环烷基，其中每个R7独立地进一步被1-3个R11取代；
每个R8独立地是C1-C6烷基或C3-C10环烷基，其中每个R8独立地进一步被1-3个R11取代；和
每个R11独立地是-O-C1-C6烷基。
在某些实施方案中，提供式IVA的化合物，或其互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、同位素富集的类似物或药学上可接受的盐：
Figure GDA0003443386820000281
其中环A、R1、R3、R4、p和q各自独立地如本文所定义。
在某些实施方案中，提供式IVB的化合物，或其互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、同位素富集的类似物或药学上可接受的盐：
Figure GDA0003443386820000282
其中环A、R1、R3、R4、p和q各自独立地如本文所定义。
还提供式V的化合物，或其互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、同位素富集的类似物或药学上可接受的盐：
Figure GDA0003443386820000283
其中环A、R1、R3、R4、p和q各自独立地如本文所定义，且R14是卤素。
还提供式V的化合物，或其互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、同位素富集的类似物或药学上可接受的盐：
Figure GDA0003443386820000291
其中：
环A是芳基或杂芳基；
p是0、1或2；
q是1；
R1是C1-C6烷基、-C(O)O-C1-C6烷基或-C(O)N(C1-C6烷基)2；
R3是卤素，-NHR8，-S(O)2N(R7)2，-C(O)OR6，-C(O)N(R7)2，或杂环基；
每个R4独立地是-OR8；
R6是C1-C6烷基；
每个R7独立地是氢、C1-C6烷基或C3-C10环烷基，其中每个R7独立地进一步被1-3个R11取代；
每个R8独立地是C1-C6烷基或C3-C10环烷基；其中每个R8独立地进一步被1-3个R11取代；
每个R11独立地是-O-C1-C6烷基；和
R14是卤代。
在某些实施方案中，R1是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C3-C10环烷基、-CN、-OR7、-C(O)OR6、-C(O)N(R7)2、-OC(O)R6、-S(O)2R8、-S(O)2N(R7)2、-S(O)N(R7)2，-S(O)R8、-N(R7)2、-NO2、-C1-C6烷基-OR7或-Si(R15)3。在某些实施方案中，R1是C1-C6烷基。
在某些实施方案中，提供式VA的化合物，或其互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、同位素富集的类似物或药学上可接受的盐：
Figure GDA0003443386820000292
其中环A、R1、R3、R4、p和q各自独立地如本文所定义，且R14是卤素。
在某些实施方案中，提供式VB的化合物，或其互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、同位素富集的类似物或药学上可接受的盐：
Figure GDA0003443386820000301
其中环A、R1、R3、R4、p和q各自独立地如本文所定义，且R14是卤素。
在某些实施方案中，R1是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C3-C10环烷基、-CN、-OR7、-C(O)OR6、-C(O)N(R7)2、-OC(O)R6、-S(O)2R8、-S(O)2N(R7)2、-S(O)N(R7)2，-S(O)R8、-N(R7)2、-NO2、-C1-C6烷基-OR7或-Si(R15)3。在某些实施方案中，R1是C1-C6烷基。
还提供式VI的化合物，或其互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、同位素富集的类似物或药学上可接受的盐：
Figure GDA0003443386820000302
其中环A、R1、R3、R4、p和q各自独立地如本文所定义。
还提供式VI的化合物，或其互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、同位素富集的类似物或药学上可接受的盐：
Figure GDA0003443386820000303
其中：
环A是芳基或杂芳基；
p是0、1或2；
q是1；
R1是C1-C6烷基、-C(O)O-C1-C6烷基或-C(O)N(C1-C6烷基)2；
R3是卤素，-NHR8，-S(O)2N(R7)2，-C(O)OR6，-C(O)N(R7)2，或杂环基；
每个R4独立地是-OR8；
R6是C1-C6烷基；
每个R7独立地是氢、C1-C6烷基或C3-C10环烷基，其中每个R7独立地进一步被1-3个R11取代；
每个R8独立地是C1-C6烷基或C3-C10环烷基；其中每个R8独立地进一步被1-3个R11取代；和
每个R11独立地是-O-C1-C6烷基。
在某些实施方案中，提供式VIA的化合物，或其互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、同位素富集的类似物或药学上可接受的盐：
Figure GDA0003443386820000311
其中环A、R1、R3、R4、p和q各自独立地如本文所定义。
还提供式VIB的化合物，或其互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、同位素富集的类似物或药学上可接受的盐：
Figure GDA0003443386820000312
其中环A、R1、R3、R4、p和q各自独立地如本文所定义。
还提供式VII的化合物，或其互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、同位素富集的类似物或药学上可接受的盐：
Figure GDA0003443386820000313
其中环A、R1、R3、R4、p和q各自独立地如本文所定义，且R14是卤素。
还提供式VII的化合物，或其互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、同位素富集的类似物或药学上可接受的盐：
Figure GDA0003443386820000321
其中：
环A是芳基或杂芳基；
p是0、1或2；
q是1；
R1是C1-C6烷基、-C(O)O-C1-C6烷基或-C(O)N(C1-C6烷基)2；
R3是卤素，-NHR8，-S(O)2N(R7)2，-C(O)OR6，-C(O)N(R7)2，或杂环基；
每个R4独立地是-OR8；
R6是C1-C6烷基；
每个R7独立地是氢、C1-C6烷基或C3-C10环烷基，其中每个R7独立地进一步被1-3个R11取代；
每个R8独立地是C1-C6烷基或C3-C10环烷基；其中每个R8独立地进一步被1-3个R11取代；和
每个R11独立地是-O-C1-C6烷基；和
R14是卤代。
还提供式VIIA的化合物，或其互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、同位素富集的类似物或药学上可接受的盐：
Figure GDA0003443386820000322
其中环A、R1、R3、R4、p和q各自独立地如本文所定义，且R14是卤素。
还提供式VIIB的化合物，或其互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、同位素富集的类似物或药学上可接受的盐：
Figure GDA0003443386820000331
其中环A、R1、R3、R4、p和q各自独立地如本文所定义，且R14是卤素。
还提供式VIII的化合物，或其互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、同位素富集的类似物或药学上可接受的盐：
Figure GDA0003443386820000332
其中环A、R1、R2、R3、R4、p和q各自独立地如本文所定义。
在某些实施方案中，环A或部分
Figure GDA0003443386820000333
是：
Figure GDA0003443386820000334
其中U、V、W、X、Y和Z中的0至3个独立地是N、S或O，并且其余变量是CH或CR3且各
Figure GDA0003443386820000335
独立地表示单键或双键，符合基于U、V、W、X、Y和Z的化合价要求。
在某些实施方案中，环A或部分
Figure GDA0003443386820000336
是：
Figure GDA0003443386820000337
其中U、W、X、Y和Z的1至3是N、S或O，并且其余变量是CH或CR3和
Figure GDA0003443386820000338
表示单键或双键，符合基于U、W、X、Y和Z的化合价要求。
在某些实施方案中，环A是芳基或杂芳基。在某些实施方案中，环A是单环芳基或单环杂芳基。在某些实施方案中，环A是杂环基。在某些实施方案中，环A是4至7元杂环基。在某些实施方案中，环A是芳基。在某些实施方案中，环A是苯基。在某些实施方案中，环A是杂芳基。在某些实施方案中，环A是吡啶基。在某些实施方案中，环A是吡唑基。在某些实施方案中，环A是苯基、吡啶基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基。
在某些实施方案中，环A是各自被1-3个R3取代的芳基或杂芳基。在某些实施方案中，环A是各自被1-3个R3取代的芳基或杂芳基，其中至少一个R3是C3-C10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中每个R3的C3-C10环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被1-3个R10取代。
在某些实施方案中，环A是各自被1-3个R3取代的芳基或杂芳基，其中至少一个R3是C3-C10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；并且其中每个R3的C3-C10环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被1-3个R10取代；
每个R10独立地是-OR12、-N(R12)2、-S(O)2R13、-OC(O)CHR12N(R12)2或C1-C6烷基，其中R10的C1-C6烷基任选独立地被1-3个R11取代；
每个R11独立地是卤素、-OR12、-N(R12)2、-Si(R12)3、-C(O)OR12、-NR12C(O)OR12、-OC(O)CHR12N(R12)2、C1-C6烷基或杂环基；
每个R12独立地是氢、C1-C6烷基或C3-C10环烷基；和
每个R13独立地是C1-C6烷基或C3-C10环烷基。
在某些实施方案中，环A是双环[1.1.1]戊-1-基、苯基、哌啶基、吡唑基、吡啶基或喹啉基，其各自任选地被一个、两个或三个R3取代。在某些实施方案中，环A是双环[1.1.1]戊-1-基、苯基、哌啶基、吡唑基、吡啶基或喹啉基，其各自被一个、两个或三个R3取代。在某些实施方案中，环A是双环[1.1.1]戊-1-基、苯基、哌啶基、吡唑基、吡啶基或喹啉基，其各自被两个或三个R3取代。
在某些实施方案中，环A是芳基或杂芳基，其各自被两个或三个R3取代。在某些实施方案中，环A是芳基或杂芳基，其各自被两个或三个R3取代；其中至少一个R3是卤素。
在某些实施方案中，环A是环己基。在某些实施方案中，环A是C4-C10环烷基。在某些实施方案中，环A是C4-C7环烷基。在某些实施方案中，环A是双环[1.1.1]戊基。在某些实施方案中，环A选自环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
在某些实施方案中，环A或部分
Figure GDA0003443386820000341
是：
Figure GDA0003443386820000342
Figure GDA0003443386820000351
Figure GDA0003443386820000352
其中q和每个R3独立地如本文所定义。
在某些实施方案中，环A或部分
Figure GDA0003443386820000353
是：
Figure GDA0003443386820000354
其中R3独立地如本文所定义。
在某些实施方案中，环A是选自以下的桥连双环：
Figure GDA0003443386820000355
Figure GDA0003443386820000356
其中每个被1-3个R3取代。在某些实施方案中，环A是选自以下的桥连双环：
Figure GDA0003443386820000357
其中每个R3连接至桥连双环上的碳原子。
在某些实施方案中，环A或部分
Figure GDA0003443386820000358
是：
Figure GDA0003443386820000359
还提供式VIII的化合物，或其互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、同位素富集的类似物或药学上可接受的盐：
Figure GDA0003443386820000361
其中R1、R2、R3、R4、p和q各自独立地如本文所定义。
在某些实施方案中，提供式VIIIA的化合物，或其互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、同位素富集的类似物或药学上可接受的盐：
Figure GDA0003443386820000362
其中R1、R2、R3、R4、p和q各自独立地如本文所定义。
在某些实施方案中，提供式VIIIB的化合物，或其互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、同位素富集的类似物或药学上可接受的盐：
Figure GDA0003443386820000363
其中R1、R2、R3、R4、p和q各自独立地如本文所定义。
在某些实施方案中，R1是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C3-C10环烷基、-CN、-C(O)OR6、-C(O)N(R7)2、-N(R7)2、-OR7或-C1-C6烷基-OR7。
在某些实施方案中，R1是-C(O)OR6或-C(O)N(R7)2。
在某些实施方案中，R1是C1-C6烷基。在某些实施方案中，在某些实施方案中，R1是C2-C6烷基。在某些实施方案中，R1是C3-C6烷基。在某些实施方案中，R1是C5-C6烷基。在某些实施方案中，R1是C2-C3烷基。在某些实施方案中，R1是C4-C6烷基。在某些实施方案中，R1是甲基。在某些实施方案中，R1是正丁基。
在某些实施方案中，R1是-CH2-R16，其中R16是C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C1-C5卤代烷基或-C1-C5烷基-OR7。
在某些实施方案中，R1是C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C3-C10环烷基、-CN，-OR7、-C(O)N(R7)2，-OC(O)R6、-S(O)2R8、-S(O)2N(R7)2、-S(O)N(R7)2、-S(O)R8、-N(R7)2、-NO2，-C1-C6烷基-OR7或-Si(R15)3。
在某些实施方案中，R1不是甲基。在某些实施方案中，R1不是正丁基。在某些实施方案中，R1不是-C(O)OR6。在某些实施方案中，R1不是-C(O)OCH3。
还提供式IX的化合物，或其互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、同位素富集的类似物或药学上可接受的盐：
Figure GDA0003443386820000371
其中R2、R3、R4、R16、p和q各自独立地如本文所定义。在某些实施方案中，R16是氢或C2-C5烷基。
还提供式IXA的化合物，或其互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、同位素富集的类似物或药学上可接受的盐：
Figure GDA0003443386820000372
其中R2、R3、R4、R16、p和q各自独立地如本文所定义。在某些实施方案中，R16是氢或C2-C5烷基。
还提供式IXB的化合物，或其互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、同位素富集的类似物或药学上可接受的盐：
Figure GDA0003443386820000373
其中R2、R3、R4、R16、p和q各自独立地如本文所定义。在某些实施方案中，R16是氢或C2-C5烷基。
在某些实施方案中，R2是-C1-C2卤代烷基、-C2-C3烯基、-C2-C3卤代烯基、C2炔基，其中C1-C2卤代烷基和-C2-C3烯基卤任选地被一个或两个-CH3取代，并且C2炔基任选地被一个-CH3取代。在某些实施方案中，R2是-C1-C2卤代烷基。在某些实施方案中，R2是-C2-C3烯基。在某些实施方案中，R2是C2-C3卤代烯基。在某些实施方案中，R2是C2炔基。
在某些实施方案中，至少一个R3是卤素、-NH2、-NHR8、-N(R8)2、-S(O)2R8、-S(O)R8、-S(O)2N(R7)2、-S(O)N(R7)2、-NO2、-Si(R12)3、-SF5、-C(O)OR6、-C(O)N(R7)2、-NR12C(O)R8、-NR12C(O)OR8、-OC(O)R8、-C(O)R6或-OC(O)CHR8N(R12)2。
在某些实施方案中，至少一个R3是卤素。
在某些实施方案中，至少一个R3是-NHR8。在某些实施方案中，至少一个R3是-N(R8)2。在某些实施方案中，q是2，且一个R3是卤素且另一个R3是-N(R8)2。在某些实施方案中，q是3，并且两个R3独立地是卤素并且一个R3是-N(R8)2。
在某些实施方案中，至少一个R3是-C(O)OR6或-C(O)R6。
在某些实施方案中，至少一个R3是-S(O)2N(R7)2、-S(O)N(R7)2或-C(O)N(R7)2。
在某些实施方案中，至少一个R3是-S(O)2R8、-S(O)R8、-NR12C(O)R8、-NR12C(O)OR8、-OC(O)R8或-OC(O)CHR8N(R12)2。
在某些实施方案中，每个R3独立地是卤素、-CN、-OR8、-NHR8、-S(O)2R8、-S(O)2N(R7)2、-NO2、-Si(R12)3、-SF5、-C(O)OR6、-C(O)N(R7)2、-NR12C(O)R8、-NR12C(O)OR8、-OC(O)R8，-OC(O)CHR8N(R12)2、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、杂环基、杂芳基或-C1-C6烷基杂环基；其中R3的各个C1-C6烷基、C3-C10环烷基、杂环基、杂芳基或-C1-C6烷基杂环基独立地任选地被1-3个R10取代。
在某些实施方案中，每个R3独立地是卤素、-CN、-OR8、-NHR8、-S(O)2R8、-S(O)2N(R7)2、-NO2、-Si(R12)3、-SF5、-C(O)OR6、-C(O)N(R7)2、-NR12C(O)R8、-NR12C(O)OR8、-OC(O)R8，-OC(O)CHR8N(R12)2、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、杂环基、杂芳基或-C1-C6烷基杂环基；其中每个C1-C6烷基、C3-C10环烷基、杂环基、杂芳基或-C1-C6烷基杂环基独立地任选地被1-3个独立地选自-OR12、-N(R12)2、-S(O)2R13、-OC(O)CHR12N(R12)2和任选地被1-3个卤素取代的C1-C6烷基、-OR12、-N(R12)2、-Si(R12)3、-C(O)OR12、-NR12C(O)OR12、-OC(O)CHR12N(R12)2、C1-C6烷基或杂环基的取代基取代；其中
每个R12独立地是氢、C1-C6烷基或C3-C10环烷基；和
每个R13独立地是C1-C6烷基或C3-C10环烷基。
在某些实施方案中，每个R3独立地是-NH2、氟、甲基、吡啶-4-甲酰胺基、吡啶-3-氨基、戊氧基羰基氨基、N-(3-氨基双环[1.1.1]戊-1-基)氨基、吗啉-4-基、甲氧基羰基、二甲基氨基甲酰基、环丙基氨基甲酰基、环己基、环丁基氨基甲酰基、环丁基氨基磺酰基、金刚烷基氨基、(金刚烷-1-基氨基)甲基、3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基、2-甲基吡啶-4-甲酰氨基、(双环[1.1.1]戊-1-基氨基)甲基、(金刚烷-1-基)氨基甲酰基或(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基。
在某些实施方案中，q是0或1，且R3是-NH2、氟、甲基、吡啶-4-甲酰胺基、吡啶-3-氨基、戊氧基羰基氨基、N-(3-氨基双环[1.1.1]戊烷-1-基)氨基、吗啉-4-基、甲氧基羰基、二甲基氨基甲酰基、环丙基氨基甲酰基、环己基、环丁基氨基甲酰基、环丁基氨基磺酰基、金刚烷基氨基、(金刚烷-1-基氨基)甲基、3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基、2-甲基吡啶-4-甲酰氨基、(双环[1.1.1]戊-1-基氨基)甲基、(金刚烷-1-基)氨基甲酰基或(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基。
在某些实施方案中，每个R4独立地是卤素、-CN、-OH、-OR8、-NH2、-NHR8、-N(R8)2、-S(O)2R8、-S(O)R8、-S(O)2N(R7)2、-S(O)N(R7)2、-NO2、-Si(R)15)3、-C(O)OR6、-C(O)N(R7)2、-NR12C(O)R8，-OC(O)R8、-C(O)R6、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C3-C10环烷基；其中每个R4的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C3-C10环烷基独立地任选地被1-3个R10取代。
在某些实施方案中，每个R4独立地是卤素、-CN、-OR7、C1-C6烷基、C2-C6炔基或C3-C10环烷基；其中R4的每个C1-C6烷基、C2-C6炔基或C3-C10环烷基独立地任选地被1-3个R10取代。
在某些实施方案中，每个R4独立地是卤素、-CN、-OH、C1-C6烷基、C2-C6炔基或C3-C10环烷基。
在某些实施方案中，每个R4独立地是卤素、-CN、-OH、-OR8、C1-C6烷基，或C2-C6炔基；其中R4的C1-C6烷基任选地被1-3个R10取代。
在某些实施方案中，每个R4独立地是卤素、-CN、-OH、-OR8、C1-C6烷基、C2-C6炔基；其中R4的C1-C6烷基任选被1-3个独立地选自-OR12、-N(R12)2、-S(O)2R13、-OC(O)CHR12N(R12)2和任选地被1-3个卤素取代的C1-C6烷基、-OR12、-N(R12)2、-Si(R12)3、-C(O)OR12、-NR12C(O)OR12、-OC(O)CHR12N(R12)2、C1-C6烷基或杂环基的取代基取代；其中
每个R12独立地是氢、C1-C6烷基或C3-C10环烷基；和
每个R13独立地是C1-C6烷基或C3-C10环烷基。
在某些实施方案中，每个R5独立地是卤素、-CN、-OH、-OR8、-NH2、-NHR8、-N(R8)2、-S(O)2R8、-S(O)R8、-S(O)2N(R7)2、-S(O)N(R7)2、-NO2、-Si(R)15)3、-C(O)OR6、-C(O)N(R7)2、-NR12C(O)R8，-OC(O)R8、-C(O)R6、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C3-C10环烷基；其中每个R5的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C3-C10环烷基独立地任选地被1-3个R10取代。
在某些实施方案中，每个R5独立地是卤素、-CN、-OR7、C1-C6烷基、C2-C6炔基或C3-C10环烷基；其中R5的每个C1-C6烷基、C2-C6炔基或C3-C10环烷基独立地任选地被1-3个R10取代。
在某些实施方案中，每个R5独立地是卤素、-CN、-OH、C1-C6烷基、C2-C6炔基或C3-C10环烷基。
在某些实施方案中，每个R5独立地是卤素、-CN、-OH、-OR8、C1-C6烷基，或C2-C6炔基；其中R5的C1-C6烷基任选地被1-3个R10取代。
在某些实施方案中，每个R5独立地是卤素、-CN、-OH、-OR8、C1-C6烷基、C2-C6炔基；其中R5的C1-C6烷基任选地被1-3个独立地选自-OR12、-N(R12)2、-S(O)2R13、-OC(O)CHR12N(R12)2和任选地被1-3个卤素取代的C1-C6烷基、-OR12、-N(R12)2、-Si(R12)3、-C(O)OR12、-NR12C(O)OR12、-OC(O)CHR12N(R12)2、C1-C6烷基或杂环基的取代基取代；其中
每个R12独立地是氢、C1-C6烷基或C3-C10环烷基；和
每个R13独立地是C1-C6烷基或C3-C10环烷基。
在某些实施方案中，每个R6独立地是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基，或-C1-C6烷基C3-C10环烷基；其中每个R6独立地进一步被1-3个R11取代。
在某些实施方案中，每个R6独立地是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基，或-C1-C6烷基C3-C10环烷基；其中每个R6独立地进一步被1-3个卤素、-OR12、-N(R12)2、-Si(R12)3、-C(O)OR12、-NR12C(O)OR12、-OC(O)CHR12N(R12)2、C1-C6烷基或杂环基取代；其中
每个R12独立地是氢、C1-C6烷基或C3-C10环烷基。
在某些实施方案中，每个R7独立地是氢、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、杂环基、杂芳基、-C1-C6烷基C3-C6环烷基、-C1-C6烷基杂环基，或两个R7与它们所连接的氮原子一起形成4至7元杂环基；其中每个R7或由此形成的环独立地进一步被1-3个R11取代。
在某些实施方案中，每个R7独立地是氢、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、杂环基、杂芳基、-C1-C6烷基C3-C6环烷基、-C1-C6烷基杂环基，或两个R7与它们所连接的氮原子一起形成4至7元杂环基；其中每个R7或由此形成的环独立地进一步被1-3个卤素、-OR12、-N(R12)2、-Si(R12)3、-C(O)OR12、-NR12C(O)OR12、-OC(O)CHR12N(R12)2、C1-C6烷基或杂环基取代；其中
每个R12独立地是氢、C1-C6烷基或C3-C10环烷基。
在某些实施方案中，每个R8独立地是C1-C6烷基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、-C1-C6烷基C3-C10环烷基，或-C1-C6烷基芳基；其中每个R8独立地进一步被1-3个R11取代。
在某些实施方案中，每个R8独立地是C1-C6烷基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、-C1-C6烷基C3-C10环烷基，或-C1-C6烷基芳基；其中每个R8独立地进一步被1-3个卤素、-OR12、-N(R12)2、-Si(R12)3、-C(O)OR12、-NR12C(O)OR12、-OC(O)CHR12N(R12)2、C1-C6烷基或杂环基取代；其中
每个R12独立地是氢、C1-C6烷基或C3-C10环烷基。
在某些实施方案中，每个R10独立地是-OR12、-N(R12)2、-S(O)2R13、-OC(O)CHR12N(R12)2或C1-C6烷基，其中R10的C1-C6烷基任选独立地被1-3个R11取代；
每个R11独立地是卤素、-OR12、-N(R12)2、-Si(R12)3、-C(O)OR12、-NR12C(O)OR12、-OC(O)CHR12N(R12)2、C1-C6烷基或杂环基；
每个R12独立地是氢、C1-C6烷基或C3-C10环烷基；和
每个R13独立地是C1-C6烷基或C3-C10环烷基。
在某些实施方案中，每个R15独立地是C1-C6烷基。
在某些实施方案中，p是0。在某些实施方案中，p是0或1。在某些实施方案中，p是1或2。在某些实施方案中，p是1。在某些实施方案中，p是2。
在某些实施方案中，q是0。在某些实施方案中，q是0或1；在某些实施方案中，q是1或2；在某些实施方案中，q是1。在某些实施方案中，q是2。在某些实施方案中，q是3。
还提供选自表1的化合物或其互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、同位素富集的类似物或药学上可接受的盐：
表1
Figure GDA0003443386820000421
Figure GDA0003443386820000431
Figure GDA0003443386820000441
Figure GDA0003443386820000451
Figure GDA0003443386820000461
Figure GDA0003443386820000471
Figure GDA0003443386820000481
Figure GDA0003443386820000491
Figure GDA0003443386820000501
Figure GDA0003443386820000511
Figure GDA0003443386820000521
3.使用方法
在某些实施方案中，本文所述的化合物用于治疗癌症的方法中。在某些实施方案中，治疗癌症的方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的本文所述的任何化合物。
在某些实施方案中，化合物用于抑制细胞中的GPX4的方法，包括使细胞与有效量的本文所述的化合物或组合物接触以抑制细胞中的GPX4。在某些实施方案中，细胞是癌细胞。在某些实施方案中，该方法包括向有需要的患者施用有效量的本文所述的化合物或组合物。
在某些实施方案中，化合物用于在细胞中诱导铁死亡的方法，包括使细胞与有效量的本文提供的化合物或组合物接触。在某些实施方案中，该方法包括向有需要的患者施用有效量的本文所述的化合物或组合物。
在某些实施方案中，提供在有需要的患者中治疗癌症的方法，包括施用有效量的本文提供的化合物或组合物。
在某些实施方案中，所述化合物用于在有需要的受试者中治疗癌症的方法，包括向患有癌症的受试者施用治疗有效量的本文公开的铁死亡诱导化合物。用化合物治疗的各种癌症包括但不限于肾上腺皮质癌、肛门癌、胆道癌、膀胱癌、骨癌、神经胶质瘤、星形细胞瘤、神经母细胞瘤、乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、子宫内膜癌、食道癌、头颈癌、肠癌、肝癌、肺癌、口腔癌、卵巢癌、胰腺癌、肾癌、前列腺癌、唾液腺癌、皮肤癌、胃癌、睾丸癌、喉癌、甲状腺癌、子宫癌、阴道癌、肉瘤和软组织癌。在某些实施方案中，该化合物用于治疗胰腺癌。
在某些实施方案中，癌症是肾细胞癌(RCC)、胰腺癌、肺癌、乳腺癌或前列腺癌。在某些实施方案中，提供在有需要的患者中治疗肾细胞癌(RCC)的方法，包括施用有效量的本文提供的化合物或组合物。在某些实施方案中，提供在有需要的患者中治疗胰腺癌的方法，包括施用有效量的本文提供的化合物或组合物。在某些实施方案中，提供在有需要的患者中治疗肺癌的方法，包括施用有效量的本文提供的化合物或组合物。在某些实施方案中，提供在有需要的患者中治疗乳腺癌的方法，包括施用有效量的本文提供的化合物或组合物。在某些实施方案中，提供在有需要的患者中治疗前列腺癌的方法，包括施用有效量的本文提供的化合物或组合物。
在某些实施方案中，提供在有需要的患者中治疗恶性实体瘤的方法，包括向患者施用有效量的本文提供的化合物或组合物。在某些实施方案中，恶性实体瘤是癌。在某些实施方案中，恶性实体瘤是淋巴瘤。在某些实施方案中，恶性实体瘤是肉瘤。
在某些实施方案中，用化合物治疗的癌症尤其可以选自肾上腺皮质癌、肛门癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌(例如骨肉瘤)、脑癌(例如神经胶质瘤、星形细胞瘤、神经母细胞瘤等)、乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、子宫内膜癌、食道癌、头颈癌、血液癌(例如白血病和淋巴瘤)、肠癌(小肠)、肝癌、肺癌(例如支气管癌)癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌等)、口腔癌、卵巢癌、胰腺癌、肾癌、前列腺癌、唾液腺癌、皮肤癌(例如基底细胞癌、黑色素瘤)、胃癌、睾丸癌、喉癌、甲状腺癌、子宫癌、阴道癌、肉瘤和软组织癌。在某些实施方案中，癌症是肾细胞癌(RCC)。在某些实施方案中，癌症是胰腺癌。在某些实施方案中，癌症是肺癌。在某些实施方案中，癌症是乳腺癌。在某些实施方案中，癌症是前列腺癌。
在某些实施方案中，用化合物治疗的癌症是胰腺癌。在某些实施方案中，用化合物治疗的胰腺癌是胰腺腺癌或转移性胰腺癌。在某些实施方案中，用化合物治疗的癌症是I期、II期、III期或IV期胰腺癌。
在某些实施方案中，用化合物治疗的癌症是肺癌。在某些实施方案中，用化合物治疗的肺癌是小细胞肺癌或非小细胞肺癌。在某些实施方案中，用化合物治疗的非小细胞肺癌是腺癌、鳞状细胞癌或大细胞癌。在某些实施方案中，用化合物治疗的肺癌是转移性肺癌。
在某些实施方案中，用化合物治疗的癌症是血液癌症。在某些实施方案中，血液癌症选自急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓细胞白血病(AML)、淋巴瘤(例如霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性粒细胞白血病(CML)、毛细胞慢性粒细胞白血病(CML)和多发性骨髓瘤。
在某些实施方案中，用化合物治疗的癌症是选自急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓细胞白血病(AML)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性髓细胞白血病(CML)、毛细胞慢性髓细胞白血病(CML)和多发性骨髓瘤的白血病。
在某些实施方案中，用化合物治疗的癌症是选自霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤和伯基特淋巴瘤的淋巴瘤。
在某些实施方案中，用化合物治疗的癌症是以间充质特征或间充质表型为特征的癌症。在一些癌症中，间充质特征的获得与癌症的迁移性(例如，血管内渗入)和侵袭性相关。间充质特征可包括增强的迁移能力、侵袭性、对细胞凋亡的抵抗力增强以及细胞外基质(ECM)成分的产生增加等。除了这些生理特征外，间充质特征还可以包括某些生物标志物的表达，其中包括E-钙粘蛋白、N-钙粘蛋白、整联蛋白、FSP-1、α-SMA、波形蛋白、β-连环蛋白、胶原蛋白I、胶原蛋白II、胶原蛋白III、胶原蛋白IV、纤连蛋白、层粘连蛋白5、SNAIL-1、SNAIL-2、Twist-1、Twist-2和Lef-1。在某些实施方案中，选择用本文的化合物治疗的癌症包括乳腺癌、肺癌、头颈癌、前列腺癌和结肠癌等。在某些实施方案中，间充质特征可以是癌症类型所固有的或由用化学疗法和/或放射疗法治疗癌症诱导或选择的。
在某些实施方案中，用化合物治疗的癌症被鉴定为具有或确定具有活化或致癌RAS活性。在某些实施方案中，ras是K-ras、H-ras或N-ras。在某些实施方案中，活化或致癌ras是活化或致癌ras突变。
在某些实施方案中，选择用化合物治疗的癌症被确定为具有或鉴定为具有活化或致癌RAS活性。在某些实施方案中，活化或致癌RAS活性是活化或致癌RAS突变。在某些实施方案中，活化或致癌RAS活性是活化或活化K-RAS活性，特别是活化或致癌K-RAS突变。在某些实施方案中，活化或致癌RAS活性是活化或活化N-RAS活性，特别是活化或致癌N-RAS突变。在某些实施方案中，活化或致癌RAS活性是活化或活化H-RAS活性，特别是活化或致癌H-RAS突变。
在某些实施方案中，所述化合物可用于治疗对一种或多种其它化疗剂，特别是细胞毒性化疗剂难治的癌症；或治疗对放射治疗有抵抗力的癌症。在某些实施方案中，所述化合物用于治疗对活化其它细胞死亡途径的化疗剂产生耐受性的癌症，例如细胞凋亡、有丝分裂灾难、坏死、衰老和/或自噬。
在某些实施方案中，用化合物治疗的癌症被鉴定为对化学疗法具有难治性或抗性。在某些实施方案中，癌症对烷化剂、抗癌抗生素剂、抗代谢剂(例如，叶酸拮抗剂、嘌呤类似物、嘧啶类似物等)、拓扑异构酶抑制剂、抗微管剂(例如紫杉烷类、长春花生物碱)、激素类试剂(例如芳香酶抑制剂)、植物来源的试剂及其合成衍生物、抗血管生成试剂、分化诱导剂、细胞生长停滞诱导剂、凋亡诱导剂、细胞毒剂、影响细胞生物能学即影响细胞ATP水平的试剂和调节这些水平的分子/活化物、生物试剂例如单克隆抗体、激酶抑制剂和生长因子抑制剂及其受体中的一种或多种具有难治性或抗性。
在某些实施方案中，用该化合物治疗的癌症是被鉴定为对阿法替尼、afuresertib、阿雷替尼、alisertib、alvocidib、安吖啶、氨萘非特、amuvatinib、阿昔替尼、阿扎胞苷、硫唑嘌呤、巴氟替尼、barasertib、苯达莫司汀、博来霉素、博舒替尼、硼替佐米、白消安、卡博替尼、喜树碱、卡那替尼、卡培他滨、卡巴他赛、卡铂、卡莫司汀、cenisertib、色瑞替尼、苯丁酸氮芥、顺铂、克拉屈滨、氯法拉滨、crenolanib、克唑替尼、环磷酰胺、阿糖孢苷、达拉菲尼、达卡巴嗪、达克替尼、更生霉素、danusertib、达沙替尼、柔红霉素、地西他滨、dinaciclib、多西他赛、多维替尼、多柔比星、表柔比星、依立替尼、埃立布林甲磺酸盐、埃罗替尼、依立替康、依托泊苷、依维莫司、依西美坦、氟尿苷、氟达拉滨、氟尿嘧啶、吉非替尼、吉西他滨、羟基脲、伊布替尼、埃克替尼、伊达比星、异环磷酰胺、伊马替尼、imetelstat、ipatasertib、伊立替康、伊沙匹隆、拉帕替尼、来那度胺、来那度尼、洛莫司汀、卢西替尼、马赛替尼、甲氯胺酮、美法仑、巯基嘌呤、甲氨蝶呤、米多林、丝裂霉素、米托蒽醌、莫布里替尼、奈拉滨、来那替尼、尼洛替尼、尼达尼布、高三尖杉酯碱、orantinib、奥沙利铂、紫杉醇、帕博西尼、palifosfamide tris、帕唑帕尼、培利替尼、培美曲塞、喷司他丁、普卡霉素、波纳替尼、波齐替尼、普拉曲沙、丙卡巴肼、奎扎替尼、雷替曲塞、瑞戈非尼、鲁索替尼、seliciclib、索拉非尼、链脲佐菌素、舒拉替尼、替尼替尼、它莫西芬、坦度替尼、替莫唑胺、西罗莫司、替尼泊苷、theliatinib、硫鸟嘌呤、噻替派、拓扑替康、芥尿嘧啶、伐柔比星、凡德他尼、威罗菲尼(Zelborae)、长春新碱、长春碱、长春瑞滨和长春地辛中的一种或多种具有难治性或耐药性的癌症。
在某些实施方案中、用化合物治疗的癌症被鉴定为对一种或多种选自环磷酰胺、苯丁酸氮芥、美法仑、甲氯乙胺、异环磷酰胺、白消安、洛莫司汀、链脲佐菌素、替莫唑胺、达卡巴嗪、顺铂、卡铂、奥沙利铂、丙卡巴肼、乌拉莫司汀、甲氨蝶呤、培美曲塞、氟达拉滨、阿糖胞苷、氟尿嘧啶、氟尿苷、吉西他滨、卡培他滨、长春花碱、长春新碱、长春瑞滨、依托泊苷、紫杉醇、多西他赛、多柔比星、道诺霉素、表柔比星、伊达比星、米托蒽醌、博来霉素、丝裂霉素、羟基脲、拓扑替康、伊立替康、安吖啶、替尼泊苷和厄洛替尼的化疗剂具有难治性或耐药性。
在某些实施方案中，用化合物治疗的癌症是对电离放射疗法有抗性的癌症。癌症的放射抗性可以是固有的，也可以是放射治疗的结果。在某些实施方案中，用化合物治疗的癌症尤其是抗照射的肾上腺皮质癌、肛门癌、胆道癌、膀胱癌、骨癌(例如骨肉瘤)、脑癌(例如神经胶质瘤、星形细胞瘤、神经母细胞瘤等)、乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、子宫内膜癌、食道癌、头颈癌、血液系统癌症(例如白血病和淋巴瘤)、肠癌(小肠)、肝癌、肺癌(例如支气管癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌等)、口腔癌、卵巢癌、胰腺癌、肾癌、前列腺癌、唾液腺癌、皮肤癌(例如基底细胞癌、黑色素瘤)、胃癌、睾丸癌、喉癌、甲状腺癌、子宫癌或阴道癌。在某些实施方案中，癌症是胰腺癌、乳腺癌、胶质母细胞瘤、晚期非小细胞肺癌、膀胱癌、肉瘤或软组织癌。
4.组合疗法
在某些实施方案中，本文所述的化合物与癌症的一种或多种其它(例如，第二治疗剂)治疗剂组合使用。在某些实施方案中，化合物可用作单一疗法，或如下文进一步提供的，与一种或多种治疗性治疗的组合疗法，特别是与一种或多种化疗剂组合。在某些实施方案中，该化合物与第二治疗剂组合使用，其中所述化合物以使癌症或癌细胞对所述第二治疗剂敏感的水平使用，例如以不引起显著细胞死亡的化合物水平。在某些实施方案中，化合物可与放射疗法组合使用，以使细胞对放射疗法敏感或作为放射疗法的辅助手段(例如，以足以活化细胞死亡途径的剂量)。
在某些实施方案中，用本文所述的化合物和放射疗法的组合治疗患有癌症的受试者。在某些实施方案中，该方法包括向患有癌症的受试者施用治疗有效量的本公开的化合物，并且用有效量的放射疗法辅助治疗该受试者。在某些实施方案中，在用放射治疗之前、同时或之后向有需要的受试者施用化合物。
在某些实施方案中，该方法包括向患有癌症的受试者施用有效量的本文所述的化合物以使癌症对放射治疗敏感，并施用治疗有效量的放射疗法来治疗癌症。在某些实施方案中，向受试者施用有效量的X射线和伽马射线。在某些实施方案中，将有效量的粒子照射施用到受试者，其中粒子照射选自电子束、质子束和中子束照射。在某些实施方案中，放射治疗是分次进行的。
在某些实施方案中，向患有癌症的受试者施用治疗有效量的本文所述的化合物或其第一药物组合物，并辅助施用治疗有效量的第二化疗剂或其第二药物组合物。
在某些实施方案中，第二化疗剂选自铂化剂、烷化剂、抗癌抗生素剂、抗代谢剂(例如叶酸拮抗剂、嘌呤类似物、嘧啶类似物等)、拓扑异构酶I抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂抗微管剂(例如紫杉烷类、长春花生物碱)、激素剂(例如芳香酶抑制剂)、植物来源试剂及其合成衍生物、抗血管生成剂、分化诱导剂、细胞生长停滞诱导剂、凋亡诱导剂、细胞毒性试剂、影响细胞生物能量学即影响细胞ATP水平的试剂和调节这些水平的分子/活化物、抗癌生物试剂(例如单克隆抗体)、激酶抑制剂和生长因子及其受体的抑制剂。
在某些实施方案中，第二化疗剂是血管生成抑制剂，例如但不限于可溶性VEGFR-1、NRP-1、血管生成素2、TSP-1、TSP-2、血管抑制素和相关分子、内皮抑制素、血管抑制素、钙网蛋白、血小板因子-4、TIMP、CDAI、Meth-1、Meth-2、IFN-α、IFN-β、IFN-γ、CXCL10、IL-4、IL-12、IL-18、凝血酶原(三环结构域-2)、抗凝血酶III片段、催乳素、VEGI、SPARC、骨桥蛋白、丝抑蛋白、血管能抑素(COL4A2的片段)或增殖素相关蛋白的抑制剂。在某些实施方案中，血管生成抑制剂是贝伐单抗(Avastin)、伊曲康唑、羧胺三唑、TNP-470(烟曲霉素类似物)、CM101、IFN-α、IL-12、血小板因子-4、苏拉明、SU5416、血小板反应蛋白、VEGFR拮抗剂、血管抑制类固醇加肝素、软骨源性血管生成抑制因子(CDAI)、基质金属蛋白酶抑制剂、血管抑制素、内皮抑制素、2-甲氧基雌二醇、替考加仑、四硫钼酸盐、沙利度胺、血小板反应蛋白、催乳素、αVβ3抑制剂、利诺米特、他拉米特、雷珠单抗、索拉非尼(Nexavar)、舒尼替尼(Sutent)、帕唑帕尼(Votrient)或依维莫司(Afinitor)。
在某些实施方案中，第二化疗剂是细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)抑制剂(例如CDK4/CDK6抑制剂)。实例包括但不限于帕博西尼(Ibrance)、瑞博西尼(任选进一步与来曲唑组合)、阿贝西利(LY2835219；Verzenio)、P1446A-05和Trilaciclib(G1T28)。
在某些实施方案中，第二化疗剂是布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂，例如但不限于依鲁替尼(PCI-32765)、acalabrutinib、ONO-4059(GS-4059)、spebrutinib(AVL-292、CC-292)、BGB-3111和HM71224。
在某些实施方案中，第二化疗剂是BRAF抑制剂。实例包括但不限于BAY43-9006(Sorafenib，Nexavar)、PLX-4032(Vemurafenib)、GDC-0879、PLX-4720、达拉菲尼和LGX818。
在某些实施方案中，第二化疗剂是EGFR抑制剂。实例包括但不限于吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、布加替尼、埃克替尼、西妥昔单抗、奥希替尼、帕尼单抗、布加替尼、拉帕替尼、cimaVax-EGF和veristrat。
在某些实施方案中，第二化疗剂是人表皮生长因子受体2(HER2)抑制剂。实例包括但不限于曲妥珠单抗、帕妥珠单抗(任选地进一步与曲妥珠单抗组合)、margetuximab和NeuVax。
在某些实施方案中，本文公开一种提高受试者对免疫治疗剂或免疫原性化疗剂的反应性的方法，该方法包括向有需要的受试者施用有效量的本文所述化合物和有效量的免疫治疗剂和/或免疫原性化疗剂。在某些实施方案中，该方法进一步包括向受试者施用脂肪氧化酶抑制剂。在某些实施方案中，受试者患有其细胞微环境富含基质细胞的肿瘤。在某些实施方案中，本文所述化合物的施用导致杀死肿瘤细胞微环境中的一种或多种基质细胞。在某些实施方案中，施用有效量的免疫治疗剂和/或免疫原性化疗剂导致杀死一种或多种肿瘤细胞。本文还提供包含本文所述化合物和免疫治疗剂、脂肪氧化酶抑制剂或免疫原性化疗剂的组合。在某些实施方案中，免疫治疗剂选自CTLA4、PDL1或PD1抑制剂。在某些实施方案中，免疫治疗剂可选自CTLA4抑制剂如伊匹单抗、PD1抑制剂如派姆单抗或纳武单抗或PDL1抑制剂如阿替利珠单抗或durvalumab。在某些实施方案中，免疫治疗剂是派姆单抗。在其它实施方案中，免疫原性化疗剂是选自蒽环类、多柔比星、环磷酰胺、紫杉醇、多西紫杉醇、顺铂、奥沙利铂或卡铂的化合物。在某些实施方案中，本文提供包含本文所述的化合物和脂肪氧化酶抑制剂的组合。在某些实施方案中，脂肪氧化酶抑制剂选自PD147176和/或ML351。在某些实施方案中，脂氧合酶抑制剂可以是15-脂氧合酶抑制剂(参见例如Sadeghian等人，Expert Opinion on Therapeutic Patents，2015，26:1，65-88)。
在某些实施方案中，第二化疗剂选自烷化剂，包括但不限于：阿多来新、六甲蜜胺、苯达莫司汀、比泽来新、白消安、卡铂、卡波醌、卡莫氟、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、顺铂、环磷酰胺、达卡巴嗪、雌莫司汀、依托格鲁、福莫司汀、hepsulfam、异环磷酰胺、英丙舒凡、伊洛福芬、洛莫司汀、甘露硫丹、甲基氯胺酮、美法仑、米托溴醇、奈达铂、尼莫司汀、奥沙利铂、哌泊硫丹、泼尼莫司汀、丙卡巴肼、雷尼莫司汀、三甲双胍、司替莫司汀、链脲霉素、替莫唑胺、噻替派、曲奥舒凡、三亚胺醌、三亚乙基三聚氰胺、四硝酸曲铂、三磷酰胺和乌拉莫司汀；抗生素，包括但不限于阿柔比星、氨柔比星、博来霉素、更生霉素、柔红霉素、多柔比星、依沙芦星、表柔比星、伊达比星、menogaril、丝裂霉素、新制癌素、喷司他丁、吡柔比星、普卡霉素、戊柔比星和缬红霉素；抗代谢药，包括但不限于氨基蝶呤、阿扎胞苷、硫唑嘌呤、卡培他滨、克拉屈滨、氯法拉滨、阿糖胞苷、地西他滨、氟尿苷、氟达拉滨、5-氟尿嘧啶、吉西他滨、羟基脲、巯嘌呤、甲氨蝶呤、奈拉滨、培美曲塞、雷替曲塞、优福定、硫鸟嘌呤、甲氧苄啶、三甲氨蝶呤和阿糖腺苷；免疫疗法、抗体疗法，包括但不限于阿仑单抗、贝伐单抗、西妥昔单抗、加利昔单抗、吉妥珠单抗、帕尼单抗、帕妥珠单抗、利妥昔单抗、brentuximab、托西妥单抗、曲妥珠单抗、90Y ibritumomab tiuxetan、伊匹单抗、tremelimumab和抗-CT-LA-CT-LA抗体；激素或激素拮抗剂，包括但不限于阿那曲唑、雄激素、布舍瑞林、己烯雌酚、依西美坦、氟他胺、氟维司群、戈舍瑞林、艾多昔芬、来曲唑、亮丙瑞林、magestrol、雷洛昔芬、他莫昔芬和托瑞米芬；紫杉烷，包括但不限于DJ-927、多西紫杉醇、TPI 287、larotaxel、ortataxel、紫杉醇、DHA-紫杉醇和tesetaxel；类维生素A，包括但不限于阿利维A酸、贝沙罗汀、芬维A胺、异维A酸和维甲酸；生物碱，包括但不限于地美可辛、高三尖杉酯碱、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春氟宁和长春瑞滨；抗血管生成剂，包括但不限于AE-941(GW786034，Neovastat)、ABT-510、2-甲氧基雌二醇、来那度胺和沙利度胺；拓扑异构酶抑制剂，包括但不限于安吖啶、贝洛替康、依替卡林、依托泊苷、磷酸依托泊苷、依沙替康、伊立替康(也是活性代谢物SN-38(7-乙基-10-羟基-喜树碱))、硫蒽酮、米托蒽醌、pixantrone、rubitecan、替尼泊苷、拓扑替康和9-氨基喜树碱；激酶抑制剂，包括但不限于阿西替尼(AG 013736)、达沙替尼(BMS354825)、厄洛替尼、吉非替尼、黄酮利多，甲磺酸伊马替尼、拉帕替尼、二磷酸莫特塞尼(AMG706)、尼罗替尼(AMN107)、seliciclib、索拉非尼、苹果酸舒尼替尼、AEE-788、BMS-599626、UCN-01(7-羟基星形孢菌素)、维罗非尼、达拉非尼、司美替尼、paradox破乳剂(如PLX8394或PLX7904)、LGX818、BGB-283、pexidartinib(PLX3397)和vatalanib；靶向信号转导抑制剂，包括但不限于硼替佐米、格尔德霉素和雷帕霉素；生物反应调节剂，包括但不限于咪喹莫特、干扰素-α，和白细胞介素-2；和其它化疗剂，包括但不限于3-AP(3-氨基-2-羧基缩氨基硫脲)、阿曲生坦、氨基鲁米特、阿那格雷、天冬酰胺酶、苔藓抑素-1、西仑吉肽、elesclomol、甲磺酸艾日布林(E7389)、伊沙匹隆、氯尼达明、马索罗酚、mitoguanazone、oblimersen、sulindac、睾内酯、tiazofurin、mTOR抑制剂(例如西罗莫司、替西罗莫司、依维莫司、地福莫司、INK28、AZD8055、PI3K抑制剂(例如BEZ235、GDC-0941、XL147、XL765、BMK120)、依赖细胞周期素激酶(CDK)抑制剂(例如CDK4抑制剂或CDK6抑制剂，例如Palbociclib(PD-0332991)、Ribocyclib(LEE011)、Abemaciclib(LY2835219)、P1446A-05、Abemaciclib(LY2835219)、Trilacic)等)、AKT抑制剂、Hsp90抑制剂(例如格尔德霉素、根治菌素、坦司匹霉素)、法尼基转移酶抑制剂(例如替比法尼)、芳香酶抑制剂(阿那曲唑来曲唑依西美坦)；MEK抑制剂包括但不限于AS703026、AZD6244(Selumetinib)、AZD8330、BIX 02188、CI-1040(PD184352)、GSK1120212(也称为曲美替尼或JTP-74057)、考比替尼、PD0325901、PD318088、PD98059、RDEA119(BAY 869766)、TAK-733和U0126-EtOH；酪氨酸激酶抑制剂，包括但不限于，AEE788、AG-1478(Tyrphostin AG-1478)、AG-490、阿帕替尼(YN968D1)、AV-412、AV-951(Tivozanib)、阿西替尼、AZD8931、BIBF1120(Vargatef)、BIBW2992(Afatinib)、BMS794833、BMS-599626、布立尼布(BMS-540215)、丙氨酸布立尼(BMS-582664)、西地尼布(AZD2171)、大黄酸(Chrysophanol)、克诺拉尼(CP-868569)、CUDC-101、CYC116、多维替尼二乳酸(TKI258二乳酸)、E7080、盐酸埃罗替尼(Tarceva、CP-358774、OSI-774、NSC-718781)、Foretinib(GSK1363089,XL880)、吉非替尼(ZD-1839或易瑞沙)、伊马替尼(格列卫)、甲磺酸伊马替尼、Ki8751、KRN 633、拉帕替尼(泰立沙)、Linifanib(ABT-869)、马赛替尼(Masivet,AB1010)、MGCD-265、莫特塞尼(AMG-706)、MP-470、木利替尼(TAK 165)、诺拉替尼(HKI-272)、NVP-BHG712、OSI-420(去甲基埃罗替尼、CP-473420)、OSI-930、帕唑帕尼HCl、PD-153035HCl、PD173074、培利替尼(EKB-569)、PF299804、帕纳替尼(AP24534)、PP121、RAF265(CHIR-265)、Raf265衍生物、瑞戈非尼(BAY73-4506)、甲苯磺酸索拉非尼(Nexavar)、苹果酸舒尼替(Sutent)、替拉替尼(BAY 57-9352)、TSU-68(SU6668)、凡德他尼(Zactima)、瓦他拉尼二盐酸盐(PTK787)、WZ3146、WZ4002、WZ8040、奎扎替尼、卡博替尼、XL647、EGFR siRNA、FLT4siRNA、KDR siRNA、抗糖尿病药物例如二甲双胍、PPAR拮抗剂(罗格列酮、吡格列酮、苯扎贝特、环丙贝特、氯贝特、吉非贝齐、非诺贝特、英格列扎)、DPP4抑制剂(西格列汀、维格列汀、沙格列汀、度格列汀、吉米列汀、阿格列汀)或EGFR抑制剂，包括但不限于AEE-788、AP-26113、BIBW-2992(Tovok)、CI-1033、GW-572016、易瑞沙、LY2874455、RO-5323441、特罗凯(厄洛替尼、OSI-774)、CUDC-101和WZ4002。
在某些实施方案中，第二化疗剂是选自阿法替尼、afuresertib、alectinib、alisertib、alvocidib、amsacrine、amonafide、amuvatinib、axitinib、阿扎胞苷、硫唑嘌呤、bafetinib、barasertib、苯达莫司汀、博来霉素、bosutinib、硼替佐米、busulfan、卡波替尼、卡波替尼、卡波替尼、卡波替尼、卡波替尼卡莫司汀、西尼塞替布、色瑞替尼、苯丁酸氮芥、顺铂、克拉屈滨、氯法拉滨、克诺拉尼、克唑替尼、环磷酰胺、阿糖胞苷、达拉非尼、达卡巴嗪、达克替尼、更生霉素、达那替布、达沙替尼、多西替尼、表阿昔替尼、表阿霉素甲磺酸艾日布林、埃罗替尼、依立替康、依托泊苷、依维莫司、依西美坦、氟尿苷、氟达拉滨、氟尿嘧啶、吉非替尼、吉西他滨、羟基脲、依鲁替尼、埃克替尼、伊达比星、idelalisib、异环磷酰胺、伊马替尼、伊美替尼司他、拉美替尼、拉美替尼、拉美替尼、拉美替尼，洛莫司汀，lucitanib，马赛替尼，氯胺酮，美法仑，巯嘌呤,甲氨蝶呤、米司他林、丝裂霉素、米托蒽醌、莫布里替尼、奈拉滨、来那替尼、尼罗替尼、尼达尼布、甲氧西林甲哌啶酸、奥拉帕利、奥兰替尼、奥沙利铂、紫杉醇、帕博西尼、帕利磷唑胺、哌唑替尼、哌唑替尼、哌唑替尼、哌唑替尼丙卡巴肼、奎扎替尼、雷替曲塞、瑞戈非尼、鲁索替尼、seliciclib、索拉非尼、链脲佐菌素、舒伐替尼、舒尼替尼、他莫昔芬、坦度替尼、替莫唑胺、替西罗莫司、替尼泊苷、塞利亚替尼、硫鸟嘌呤、托维替尼、万硫替尼伐替莫司、托维替尼、维他滨、长春碱、长春瑞滨、长春地辛等。在某些实施方案中，本文中的化合物在用化疗剂治疗之前、同时或之后施用。
在某些实施方案中，治疗癌症的方法包括施用治疗有效量的本文所述化合物和治疗有效量的用于治疗癌症的生物制剂。在某些实施方案中，生物剂选自抗BAFF(例如belimumab)；抗CCR4(例如，mogamulizumab)；抗CD19/CD3(例如博纳吐单抗)；抗CD20(例如，obinutuzumab、利妥昔单抗、ibritumomab tiuxetan、ofatumumab、tositumomab)；抗CD22(例如，moxetumomab pasudotox)；抗CD30(例如，brentuximab vedotin)；抗CD33(例如，gemtuzumab)；抗CD37(例如，奥特珠单抗)；抗CD38(例如达雷妥尤单抗)；抗CD52(例如，阿仑单抗)；抗CD56(例如，lorvotuzumab mertansine)；抗CD74(例如米拉珠单抗)；抗CD105；抗CD248(TEM1)(例如，ontuxizumab)；抗CTLA4(例如，tremelimumab、ipilimumab)；抗EGFL7(例如parsatuzumab)；抗EGFR(HER1/ERBB1)(例如，帕尼单抗、尼妥珠单抗、necitumumab、西妥昔单抗、伊格妥珠单抗、富妥昔单抗)；抗FZD7(例如，vantictumab)；抗HER2(ERBB2/neu)(例如，margetuximab、pertuzumab、ado-trastuzumab emtansine、trastuzumab)；抗HER3(ERBB3)；抗HGF(例如，利妥木单抗、菲克妥珠单抗)；抗IGF-1R(例如，ganitumab、figitumumab、cixutumumab、dalotuzumab)；抗IGF-2R；抗KIR(例如，lirilumab、onartuzumab)；抗MMP9；抗PD-1(如纳武单抗、匹地珠单抗、兰博利珠单抗)；抗PD-L1(例如阿替利珠单抗)；抗PDGFRa(例如，雷莫芦单抗、托维单抗)；抗PD-L2；抗PIGF(例如，ziv-aflibercept)；抗RANKL(例如，狄诺塞麦)；抗TNFRSF9(CD 137/4-1BB)(例如，urelumab)；抗TRAIL-RI/DR4,R2/D5(例如，杜拉纳明)；抗TRAIL-R1/D4(例如，mapatumumab)；抗TRAIL-R2/D5(例如，conatumumab、lexatumumab、apomab)；抗VEGFA(如贝伐单抗、ziv-aflibercept)；抗VEGFB(例如，ziv-aflibercept)；和抗VEGFR2(例如，雷莫芦单抗)。
5.配制和施用
在某些实施方案中，可以使用一种或多种生理学可接受的载体或赋形剂通过标准技术来配制化合物的药物组合物。在本文中和在Remington：The Science and Practiceof Pharmacy，21st Ed(2005)中描述合适的药物载体。治疗化合物及其生理学上可接受的盐、水合物和溶剂化物可以配制为通过任何合适的途径施用，其中包括局部、鼻腔、口服、肠胃外、直肠或吸入。在某些实施方案中，药物组合物的施用可以通过皮内、皮下、静脉内、肌肉内、鼻内、脑内、气管内、动脉内、腹膜内、膀胱内、胸膜内、冠状动脉内或瘤内注射，使用注射器或其它设备进行。还考虑经皮施用，如吸入或气雾剂施用。片剂、胶囊剂和溶液剂可以口服、直肠或阴道施用。
对于口服施用，药物组合物可以采用例如通过常规方法与药学上可接受的赋形剂制备的片剂或胶囊剂的形式。包含活性成分的片剂和胶囊剂可以与赋形剂一起制备，例如：(a)稀释剂或填充剂，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纤维素(例如乙基纤维素、微晶纤维素)、甘氨酸、果胶、聚丙烯酸酯和/或磷酸氢钙、硫酸钙；(b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石、硬脂酸、其镁盐或钙盐、金属硬脂酸盐、胶体二氧化硅、氢化植物油、玉米淀粉、苯甲酸钠、乙酸钠和/或聚乙二醇；(c)粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮和/或羟丙基甲基纤维素；(d)崩解剂，例如淀粉(包括马铃薯淀粉或淀粉钠)、乙醇酸盐、琼脂、海藻酸或其钠盐，或泡腾混合物；(e)润湿剂，例如十二烷基硫酸钠，和/或(f)吸收剂、着色剂、调味剂和甜味剂。根据常规混合、造粒或包衣方法制备组合物。
在某些实施方案中，载体是环糊精，例如以提高本文化合物的溶解度和/或生物利用度。在某些实施方案中，用于药物组合物的环糊精可以选自α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、它们的衍生物和它们的组合。在某些实施方案中，环糊精选自β-环糊精、γ-环糊精、它们的衍生物和它们的组合。
在某些实施方案中，化合物可以与选自羧基烷基环糊精、羟基烷基环糊精、磺烷基醚环糊精和烷基环糊精的环糊精或其衍生物一起配制。在各种实施方案中，环糊精中的烷基是甲基、乙基、丙基、丁基或戊基。
当与本公开的化合物一起用于制剂中时，环糊精可以以约0.1w/v至约30％w/v、约0.1w/v至约20％w/v、约0.5％w/v至约10％w/v，或约1％w/v至约5％w/v存在。在某些实施方案中，环糊精以约0.1％w/v、约0.2％w/v、约0.5％w/v、约1％w/v、约2％w/v、约3％w/v、约4％w/v、约5％w/v、约6％w/v、约7％w/v、约8％w/v、约9％w/v、约10％w/v，约12％w/v、约14％w/v、约16％w/v、约18％w/v、约20％w/v、约25％w/v或约30％w/v或更多存在。
根据本领域已知的方法，片剂可以是薄膜包衣的或肠溶衣的。用于口服施用的液体制剂可以采用例如溶液、糖浆或悬浮液的形式，或它们可以作为干燥产品提供，以便在使用前用水或其它合适的载体重新配制。此类液体制剂可以通过常规方法与药学上可接受的载体和添加剂，例如悬浮剂，例如山梨糖醇糖浆、纤维素衍生物或氢化食用脂肪，乳化剂，例如卵磷脂或金合欢，非水载体，例如杏仁油、油性酯、乙醇或分馏植物油，和防腐剂，例如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸一起制备。制剂也可适当地含有缓冲盐、调味剂、着色剂和/或甜味剂。如果需要，可以适当地配制用于口服施用的制剂以提供活性化合物的受控释放。
可以将化合物配制为肠胃外施用，例如通过推注或连续输注。注射制剂可以以单位剂型存在，例如安瓿或多剂量容器，任选加入的防腐剂。可注射组合物可以是等渗水溶液或悬浮液。在肠胃外施用的某些实施方案中，化合物可以用表面活性剂如Cremaphor或亲脂性溶剂如甘油三酯或脂质体制备。组合物可以被灭菌和/或含有佐剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶液促进剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂。或者，该化合物可以是粉末形式，以便在使用前用合适的载体例如无菌无热原水重构。此外，它们还可能含有其它治疗有效的物质。
对于吸入施用，该化合物可以以来自加压包装或喷雾器的气雾剂喷雾制剂形式在使用合适的推进剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适的气体的情况下便利地递送。在加压气雾剂的某些方面下，通过提供用于递送定量数量的阀门来确定剂量单位。例如，用于吸入器或吹入器的明胶胶囊和筒可配制成含有化合物和合适的粉末基质例如乳糖或淀粉的粉末混合物。
适合经皮施加的制剂包括有效量的化合物和载体。优选的载体包括可吸收的药理学上可接受的溶剂以帮助通过受试者的皮肤。例如，经皮设备呈绷带或贴片的形式，其包含背衬构件、含有任选与载体的化合物的储库、在长时间段内以受控和预定速率将化合物递送到宿主的皮肤的任选的速率控制屏障，以及将设备固定在皮肤上的装置。也可以使用基质经皮制剂。
用于例如皮肤和眼睛的局部应用的合适制剂优选是本领域公知的水溶液、软膏、乳膏或凝胶。制剂可以包含增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂和防腐剂。
在某些实施方案中，化合物还可以配制成直肠组合物，例如栓剂或保留灌肠剂，例如包含常规栓剂基质，例如可可脂或其它甘油酯，或凝胶形成剂，例如卡波姆。
在某些实施方案中，化合物可以配制成储库制剂。这种长效制剂可以通过植入(例如，皮下或肌内)或通过肌内注射施用。该化合物可以与合适的聚合物或疏水材料(例如作为可接受油中的乳液)、离子交换树脂、生物可降解聚合物或作为微溶衍生物，例如作为微溶盐配制。
如果需要，药物组合物可存在于包装或分配器设备中，该包装或分配器设备可以包含一种或多种含有活性成分的单位剂型。例如，包装可以包含金属或塑料箔，例如泡罩包装。包装或分配器设备可以附有施用说明。
6.有效量和剂量
在某些实施方案中，将化合物的药物组合物以治疗有效剂量施用到受试者，优选人，以预防、治疗或控制如本文所述的病症或疾病。以足以在受试者中引发有效治疗反应的量向受试者施用药物组合物。有效的治疗反应是至少部分阻止或减缓病症或疾病的症状或并发症的反应。足以实现这一点的量被定义为“治疗有效剂量”或“治疗有效量”。化合物的剂量可以考虑温血动物(哺乳动物)的种类、体重、年龄、所治疗的病症、所治疗的病症的严重程度、施用形式、施用途径等。剂量的大小也将取决于在特定受试者中施用特定治疗化合物所伴随的任何不良反应的存在、性质和程度。
在某些实施方案中，本公开的化合物或其组合物的合适剂量是约1ng/kg至约1000mg/kg、0.01mg/kg至900mg/kg、0.1mg/kg至800mg/kg、约1mg/kg至约700mg/kg、约2mg/kg至约500mg/kg，约3mg/kg至约400mg/kg、4mg/kg至约300mg/kg，或约5mg/kg至约200mg/kg。在某些实施方案中，化合物的合适剂量可以是约1mg/kg、5mg/kg、10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg、45mg/kg、50mg/kg、60mg/kg、70mg/kg、80mg/kg、90mg/kg、100mg/kg、125mg/kg、150mg/kg、175mg/kg、200mg/kg、250mg/kg、300mg/kg、400mg/kg、500mg/kg、600mg/kg、700mg/kg、800mg/kg、900mg/kg或1000mg/kg。在某些实施方案中，化合物的剂量可以每天施用一次或分成亚剂量并以多次剂量施用，例如每天两次、三次或四次。
在某些实施方案中，所述化合物可以与一种或多种第二化合物依次或同时通过相同途径或不同施用途径施用。当顺序施用时，选择施用之间的时间以有利于联合治疗的疗效和/或安全性等。在某些实施方案中，可以首先施用本文的化合物，然后施用第二化合物，或者，首先施用第二化合物，然后施用本公开的化合物。作为示例而非限制，施用之间的时间为约1h、约2h、约4小时、约6小时、约12h、约16h或约20小时。在某些实施方案中，施用之间的时间为约1天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天或约7天以上。在某些实施方案中，施用之间的时间为约1周、2周、3周或4周或更长时间。在某些实施方案中，施用之间的时间为约1个月或2个月或更长时间。
当同时施用时，该化合物可以与第二化合物同时单独施用，通过相同或不同的途径，或以单一组合物的形式通过相同的途径施用。在某些实施方案中，第二化合物的施用量和频率可以使用用于特定化合物的标准剂量和标准施用频率。参见，例如，Physicians'Desk Reference，第70版，PDR Network，2015年；通过引用并入本文。
在本公开的化合物与第二化合物组合施用的某些实施方案中，第二化合物的剂量以治疗有效剂量给药。在某些实施方案中，合适的剂量可以是约1ng/kg至约1000mg/kg、约0.01mg/kg至约900mg/kg、约0.1mg/kg至约800mg/kg、约1mg/kg至约700mg/kg，约2mg/kg至约500mg/kg，约3mg/kg至约400mg/kg，约4mg/kg至约300mg/kg，或约5mg/kg至约200mg/kg。在某些实施方案中，第二化合物的合适剂量可以是约1mg/kg、5mg/kg、10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg、45mg/kg、50mg/kg、60mg/kg、70mg/kg、80mg/kg、90mg/kg、100mg/kg、125mg/kg、150mg/kg、175mg/kg、200mg/kg、250mg/kg、300mg/kg、400mg/kg、500mg/kg、600mg/kg、700mg/kg、800mg/kg、900mg/kg，或1000mg/kg。在某些实施方案中，在Physicians'Desk Reference，70th Ed，PDR Network(2015)中提供关于第二化合物剂量的指导，该文献通过引用并入本文。
应当理解，此类化合物的最佳剂量、毒性和治疗功效可能会因单个化合物的相对效力而异，并且可以通过细胞培养或实验动物中的标准制药工序，例如通过确定LD50(50％的人群致死剂量)和ED50(对50％的人群治疗有效的剂量)来确定。毒性和治疗作用之间的剂量比是治疗指数，并且可以表示为比率LD50/ED50。优选表现出大治疗指数的化合物或其组合。虽然可以使用表现出毒副作用的某些试剂，但应谨慎设计将这些设计靶向到受影响组织部位的递送系统，以尽量减少对正常细胞的潜在损害，从而减少副作用。
例如，从细胞培养分析和动物研究中获得的数据可用于制定用于人类的剂量范围。此类小分子化合物的剂量优选在包括ED50且毒性很小或没有毒性的循环浓度范围内。剂量可以取决于所用剂型和施用途径而在这个范围内变化。对于本文公开的方法中使用的任何化合物，治疗有效剂量可以最初从细胞培养测定中估计。可以在动物模型中配制剂量以实现循环血浆浓度范围，该范围包括在细胞培养中确定的IC50(实现症状的半数最大抑制的测试化合物的浓度)。此类信息可用于更准确地确定人体的有用剂量。例如，可以通过高效液相层析(HPLC)测量血浆中的水平。
7.制备方法
提供以下实施例以进一步说明本公开的方法以及用于该方法的化合物和组合物。所描述的实施例仅是说明性的，并不旨在以任何方式限制本发明的范围。本申请中提及的所有文章和参考文献(包括专利)的公开内容通过引用整体并入本文。
本公开的化合物可以根据本文提供的指导，结合已知的化学反应和相关工序例如分离和纯化来合成。下文和实施例中描述用于制备本公开中的化合物的代表性方法和工序。首字母缩略词是按惯例使用的缩写，可在文献和科学期刊中找到。
在某些实施方案中，提供制备式I的化合物或其互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、同位素富集的类似物或盐的方法：
Figure GDA0003443386820000661
其中环A、X、R1、R2、R3、R4、p和q各自独立地如本文所定义，包括在足以提供式I的化合物或其互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、同位素富集的类似物或盐的反应条件下，使式1-5的化合物与式1-6的化合物接触：
Figure GDA0003443386820000662
在某些实施方案中，提供制备式I-5的化合物或其互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、同位素富集的类似物或盐的方法：
Figure GDA0003443386820000663
其中环A、X、R1、R3、R4、p和q各自独立地如本文所定义，包括在足以提供式1-5的化合物或其互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、同位素富集的类似物或盐的反应条件下，环化式1-3的化合物：
Figure GDA0003443386820000671
应当理解，起始材料和反应条件可以变化，反应的顺序可以改变，并且用于生产本公开所涵盖的化合物所采用的额外步骤，如通过以下实施例证明。可提供用于合成所公开的化合物的已知化学反应的一般参考资料(参见例如Smith和March，March's AdvancedOrganic Chemistry：Reactions，Mechanisms，and Structure，Fifth Edition，WileyInterscience，2001；或Carey和Sundberg，Advanced Organic Chemistry，PartB.Reaction and Synthesis；Fifth Edition，Springer，2007；或Li，J.J.Name Reactions，A Collection of Detailed Mechanisms and Synthetic Applications；Fifth Edition，Springer，2014)。
应当理解，除非另有说明，在给出典型或优选的工艺条件(即，反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力等)的情况下也可以采用其它工艺条件。最佳反应条件可随所使用的特定反应物或溶剂而变化，但这种条件可以由本领域技术人员通过常规优化工序来确定。
另外，常规的保护基对于防止某些官能团进行不希望的反应会是必需的。用于各种官能团的合适保护基以及用于保护和脱保护特定官能团的合适条件是在领域中是众所周知的。例如，许多保护基团描述于Wuts，PGM，Greene，TW，&Greene，TW(2006)。Greene’sprotective groups in organic synthesis.Hoboken，N.J.，Wiley-Interscience和其中引用的参考文献。
此外，本公开的化合物可以包含一个或多个手性中心。因此，如果需要，可以将此类化合物制备或分离为纯立体异构体，即单独的对映异构体或非对映异构体或富含立体异构体的混合物。除非另有说明，所有此类立体异构体(和富集的混合物)均包括在本公开的范围内。纯立体异构体(或富集的混合物)可以使用例如本领域公知的旋光原料或立体选择性试剂来制备。或者，可以使用例如手性柱层析、手性拆分剂等来分离此类化合物的外消旋混合物。
用于以下反应的起始材料通常是已知的化合物，或可以通过已知工序或其明显的修改来制备。例如，许多起始材料可从如下商业供应商获得：例如Aldrich Chemical Co.(美国威斯康星州密尔沃基(Milwaukee，Wisconsin，USA))、巴亨公司(美国加利福尼亚州托兰斯(Torrance，California，USA))、依姆卡-凯米克或西格玛公司(Emka-Chemce orSigma)(美国密苏里州圣路易斯(St.Louis，Missouri，USA))。其它化合物可通过如下标准参考文本中所描述的工序或其明显修改而制备：例如Fieser and Fieser’s Reagents forOrganic Synthesis，第1-15卷(John Wiley，and Sons，1991)，Rodd’s Chemistry ofCarbon Compounds，第1-5卷，和Supplementals(Elsevier Science Publishers，1989)organic Reactions，第1-40卷(John Wiley，and Sons，1991)，March’s Advanced OrganicChemistry，(John Wiley，and Sons，第5版，2001)，和Larock’s Comprehensive OrganicTransformations(VCH Publishers Inc.，1989)。
一般合成
在某些实施方案中，本文公开的化合物可以根据以下所示的一般方案。例如，式I的化合物可以根据以下方案1中概述的一般合成来制备，其中合适的试剂可以从商业来源购买或通过已知方法或改编自本文提供的实施例的方法合成。在方案1中，环A、X、R1、R2、R3、R4、p和q各自独立地如本文所定义。
方案1
Figure GDA0003443386820000681
在方案1中，可以通过在标准酰胺键形成反应条件下将胺1-1与酸1-2偶联来提供化合物1-3。化合物1-3环化以提供化合物1-5可以通过首先形成化合物1-4然后使用氢化物(例如NaBH4、LiAlH4等)还原来实现。或者，化合物1-5可以在合适的条件，例如在酸催化剂存在下的非质子溶剂下直接由化合物1-3提供。然后可以通过在适合提供式I的化合物的反应条件下将化合物1-5与化合物1-6偶联来提供式I的化合物。在每次反应完成后，可以回收每个中间体或最终化合物，并任选地纯化，通过常规技术如中和、萃取、沉淀、层析、过滤等。
用于方案1的合适的起始材料和试剂可以通过本领域技术人员已知的方法购买或制备。如方案2中所示，通过将手性或对映体富集的氨基醇转化为噁噻唑烷二氧化物2-2，可以提供用于方案1的方法中的手性或对映体富集的起始材料。在方案2中，X、R1、R4和p独立地如本文所定义，M是金属卤化物(例如，MgBr)并且PG是保护基团(例如，Boc)。
方案2
Figure GDA0003443386820000691
参考方案2，化合物2-1在标准偶联条件下与化合物2-2偶联以产生化合物2-3。该反应通常在合适的催化剂(例如CuI)存在下使用合适的溶剂/溶剂混合物进行。化合物2-3的脱保护提供化合物2-4。在反应完成后，可以通过中和、萃取、沉淀、层析、过滤等常规技术回收每种中间体。
在方案1和方案2的方法的一些实施方案中，起始化合物(例如，化合物I-1和化合物I-2(例如，环A、R1、R2、R3等)上的各种取代基可以如式I所定义。然而，还应理解，化学衍生化和/或官能团互变可用于进一步修饰方案1或方案2的任何化合物以提供式I的各种化合物。
本公开的其它化合物可以使用上述合成路线并采用技术人员可用的化学合成工序来合成。示例性合成方法在实施例中提供。应当理解，描述示例性化合物合成的每个工序都是说明书的一部分，因此在此并入本公开的详细描述中。
合成方法
中间体1：中间体(S)-1-(3-甲氧基苯基)己-2-胺的合成
Figure GDA0003443386820000692
(S)-2-氨基己-1-醇：在0℃下向(S)-2-氨基己酸(30.0g，228.6mmol，1当量)的THF(300mL)溶液中加入氢化铝锂(1M，在THF中，458mL，457.3mmol，2当量)，持续1h。将反应混合物温热至室温，然后将混合物在N2气氛下在70℃下搅拌14h。反应液冷却至室温，反应用乙醚(50mL)稀释，在Fisher后处理后，反应混合物使用乙醚通过烧结漏斗过滤，滤液减压浓缩以得到产物，无需进一步纯化粗产物用于下一步。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.89(s，3H)，1.29–1.39(m，6H)，2.00(s，3H)，2.81(s，1H)，3.23–3.25(m，1H)，3.55–3.56(m，1H)。
(S)-(1-羟基己-2-基)氨基甲酸叔丁酯：在0℃下向(S)-2-氨基己-1-醇(24.5g，209.06mmol，1当量)的DCM(250mL)溶液中逐滴加入TEA(58.76mL，418.12mmol，2当量)，将其搅拌5分钟，然后加入二碳酸二叔丁酯(57.63mL，250.87mmol，1.2当量)。在室温搅拌14小时后，用水(30mL)稀释，用DCM(2X150 mL)萃取。用水洗涤合并的有机层，然后用NaHCO3水溶液(～30mL)洗涤，最后用盐水溶液(75mL)洗涤，用Na2SO4干燥，并且真空浓缩。将残留物进行配备有MeOH的DCM溶液作为洗脱液的Combiflash硅胶层析以得到(S)-(1-羟基己-2-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.90(s，3H)，1.25–1.33(m，6H)，1.38–1.41(m，9H)，3.48–3.55(m，1H)，3.62–3.68(m，2H)，4.57(bs,1H)。
在室温下将1H-咪唑(25g，368.1mmol，4当量)和三乙胺(39mL，276.1mmol，3当量)溶解在无水二氯甲烷(200mL，商业干燥溶剂)中，并将混合物冷却至0℃(外部温度，用冰保持)。然后在约30分钟的时间内通过额外的漏斗缓慢逐滴加入亚硫酰氯(7.3mL，101.2mmol，1.1当量)，同时在0℃下保持浴温。然后将反应混合物在0℃下再搅拌10分钟。然后将反应混合物冷却-78℃。然后在室温下在45分钟的时间内将(S)-(1-羟基己-2-基)氨基甲酸叔丁酯(20g，92.03mmol，1当量)的无水二氯甲烷(100mL，商业干燥溶剂)溶液通过额外的漏斗逐滴加到在-78℃下搅拌的反应混合物。将反应混合物在-78℃下再搅拌3小时。然后除去干冰-丙酮浴并使反应混合物在室温下搅拌16h。在反应完成后(TLC，10％EA的己烷溶液)混合物用DCM稀释，用水(200mL x3)和盐水(200mL)洗涤。有机相用无水Na2SO4干燥，过滤并在旋转蒸发器中减压浓缩以获得粗产物。粗产物通过硅胶柱层析，使用乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱液纯化。产物在10–25％EA的己烷溶液中洗脱以得到(4S)-4-丁基-1,2,3-噁噻唑烷-3-甲酸叔丁酯2-氧化物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.91(t，J＝6.8Hz，3H)，1.27–1.38(m，4H)，1.52(s，9H)，1.67–1.73(m，1H)，1.99–2.10(m，1H)，3.97–4.02(m，1H)，4.70–4.78(m，2H)。
(S)-4-丁基-1,2,3-噁噻唑烷-3-羧酸叔丁酯2,2-二氧化物：该反应进行20g x2批次。在0℃的乙腈(400mL)和水(200mL)中将氯化钌(III)(0.463g，2.23mmol，0.014当量)加到搅拌的(4S)-4-丁基-1,2,3-噁噻唑烷-3-甲酸叔丁酯2-氧化物(42.0g，159.48mmol，1当量)，然后分批加入偏高碘酸钠(37.43g，175.43mmol，1.1当量)。将双相混合物在室温下搅拌2h。反应混合物通过烧结过滤，用乙酸乙酯洗涤。加入水(250mL)并将混合物萃取到乙酸乙酯(2×150mL)中。合并的有机物用水(150mL)、盐水(150mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并且减压浓缩以获得粗产物，其通过柱层析纯化，使用10％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱液以得到(S)-4-丁基-1,2,3-噁噻唑烷-3-甲酸叔丁酯2,2-二氧化物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.89–0.92(m，3H)，1.24–1.37(m，4H)，1.53(s，9H)，1.77–1.83(m，1H)，1.88–1.89(m，1H)，4.26–4.30(m，2H)，4.59–4.63(m，1H)。
(S)-(1-(3-甲氧基苯基)己-2-基)氨基甲酸叔丁酯：在–20℃(盐和冰混合浴)下在15分钟内向碘化铜(0.95g，5.017mmol，0.1当量)的乙醚(150mL)溶液中逐滴加入(3-甲氧基苯基)溴化镁(1M，在THF中)(98.5mL，100.35mmol，2当量)。反应混合物在–20℃(盐和冰混合浴)下搅拌30分钟。此后，在–20℃(盐和冰混合浴)下在25分钟内将(S)-4-丁基-1,2,3-噁噻唑烷-3-羧酸酯2,2-二氧化物(14g，50.172mmol，1当量)的乙醚(100mL)溶液逐滴加到反应物质中。所得混合物在-20℃下搅拌4小时。最后，在–20℃(盐和冰混合浴)下，用10％柠檬酸水溶液(70mL)淬灭反应。使混合物升温至室温并搅拌10分钟。混合物通过硅藻土垫过滤，用乙酸乙酯彻底洗涤。将滤液用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到粗产物，其通过快速柱层析纯化，使用15％乙酸乙酯的正己烷溶液作为洗脱液以得到(S)-(1-(3-甲氧基苯基)己-2-基)氨基甲酸叔丁酯。LCMS(ES)m/z＝208.2[M+H]+没有观察到boc物质。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.86–0.87(m，3H)，1.25–1.28(m，6H)，1.40(s，9H)，2.73(bs，2H)，3.79(s，3H)，4.29(bs，1H)，6.71–6.76(m，3H)，7.17-7.21(m，1H)，未观察到酰胺NH。
(S)-1-(3-甲氧基苯基)己-2-胺：在0℃下向(S)-(1-(3-甲氧基苯基)己-2-基)氨基甲酸叔丁酯(12.0g，39.033mmol，1当量)的二氯甲烷(50mL)溶液中缓慢加入4M HCl的1,4-二噁烷(150mL)溶液。将混合物在室温下搅拌5小时。在反应完成后用TLC监测反应进程；减压浓缩反应混合物。所得粗品用饱和NaHCO3水溶液碱化。用EtOAc(3x200mL)萃取化合物。有机层用盐水(100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到(S)-1-(3-甲氧基苯基)己-2-胺。LCMS(ES)m/z＝208.1[M+H]+
工序1：化合物1的合成
Figure GDA0003443386820000721
在-10℃下在氮气气氛下向(R)-2-甲基环氧乙烷(10g，172mmol，1当量)的无水四氢呋喃(100mL)搅拌混合物中加入苯基溴化镁(3M，在乙醚中)(63mL，183mmol，1.1当量)。使所得混合物逐渐升温至室温并搅拌16h。通过TLC(15％乙酸乙酯的己烷溶液)监测反应进程。反应混合物用饱和氯化铵溶液淬灭。粗产物用乙酸乙酯(3x300mL)萃取，合并的有机物用水(200mL)、盐水(100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩以提供粗产物，其通过快速柱层析纯化，使用15％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱液以获得(R)-1-苯基丙-2-醇。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.23(d，J＝2.0Hz，3H)，1.48(s，1H)，2.66–2.71(m，1H)，2.77–2.80(m，1H)，4.02(bs，1H)，7.21–7.31(m，5H)。
在0℃下在氮气气氛下向(R)-1-苯基丙-2-醇(0.5g，3.671mmol，1当量)和三乙胺(1.54mL，11mmol，3当量)的二氯甲烷(10mL)搅拌混合物中加入甲磺酰氯(0.42mL，5.5mmol，1.5当量)。使所得混合物逐渐升温至室温并搅拌2h。通过TLC(50％二氯甲烷的己烷溶液)监测反应进程。将反应混合物用水淬灭。粗产物用二氯甲烷(3x30mL)萃取，合并的有机物用水(50mL)、盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，减压浓缩以提供粗产物(R)-1-苯基丙-2-基甲磺酸酯，其未经纯化直接用于下一步。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.47(d，J＝6.4Hz，3H)，2.51(s，3H)，2.89–2.99(m，2H)，4.85–4.95(m，1H)，7.16–7.40(m，5H)。
在室温下在氮气气氛下向(R)-1-苯基丙-2-基甲磺酸酯(0.5g粗品，2mmol，1当量)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)搅拌溶液中加入叠氮化钠(0.18g，2.80mmol，1.2当量)。将所得混合物加热至80℃并搅拌16h。通过TLC(含5％乙酸乙酯的己烷)监测反应进程。在反应完成后，将反应混合物冷却至室温并用水淬灭。混合物用乙酸乙酯(3x30mL)萃取，合并的有机物用水(4x30mL)、盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，减压浓缩成粗产物，用5％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱液通过快速柱层析纯化以获得(S)-(2-叠氮基丙基)苯。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.29(d，J＝6.8Hz，3H)，2.69–2.74(m，1H)，2.81–2.86(m，1H)，3.66–3.72(m，1H)，7.18–7.32(m，5H)。
在室温下在氮气气氛下向(S)-(2-叠氮基丙基)苯(0.24g，1.5mmol，1当量)的乙酸乙酯(10mL)搅拌溶液中加入钯(10％活性炭粉末，50％水润湿)(0.05g)。通过使用搅拌8小时的氢气压力(气球，如果大型parr装置合适的话)使所得混合物经受氢化。通过TLC(10％乙酸乙酯的己烷溶液)监测反应进程。在反应完成后，反应混合物经硅藻土垫过滤，用乙酸乙酯洗涤硅藻土垫，减压浓缩滤液以获得(S)-1-苯基丙-2-胺。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.12(d，J＝6.8Hz，3H)，2.49–2.59(m，1H)，2.68–2.77(m，1H)，3.12–3.20(m，1H)，4.68(s，2H)，7.09–7.31(m，5H)。
在室温下向(S)-1-苯基丙-2-胺(0.2g，1.5mmol，1当量)和4-吗啉代苯甲醛(0.28g，1.5mmol，1当量)的甲苯(10mL)溶液中加入无水MgSO4(0.2g)。将反应混合物在110℃下搅拌4小时。TLC(70％乙酸乙酯的己烷溶液)显示反应完成。通过过滤从反应混合物中除去固体部分并减压浓缩滤液。获得的粗(S)-1-(4-吗啉代苯基)-N-(1-苯基丙-2-基)甲亚胺无需进一步纯化即可用于下一步。
在130℃下将(S)-1-(4-吗啉代苯基)-N-(1-苯基丙-2-基)甲胺(0.5g粗品)的三氟甲磺酸(0.5mL)溶液搅拌24小时。TLC 5％(二氯甲烷中的甲醇)显示反应完成。将反应冷却至室温并用冰冷水(5mL)稀释，然后用10％氢氧化钠水溶液碱化至pH＝12。产物用乙酸乙酯(30mL)萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩，以获得粗品。获得的粗产物通过快速层析纯化，使用二氯甲烷中的5％甲醇作为洗脱液。分离的产物通过制备型HPLC[分析条件：柱：Inertsil ODS 3V(250mm X 4.6mm X 5μm)，流动相(A)：0.1％氨水，流动相(B)：CH3CN，流速：1.0mL/min，B组成：0/10、12/80、25/90、27/10、30/10]预先纯化以获得4-(4-((3S)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)吗啉。LCMS(ES)m/z＝309.2[M+H]+；1HNMR(400MHz，CDCl3)：δppm 1.24(d，J＝4.4Hz，3H)，2.69–2.81(m，2H)，3.14–3.20(m，5H)，3.85(bs，4H))，5.05(s，1H)，6.69(d，J＝8.0Hz，1H)，6.87(d，J＝6.8Hz，2H)，6.99(s，1H)，7.09(s，2H))，7.21–7.25(m，2H)。
在0℃下向4-(4-((3S)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)吗啉(0.04g，0.129mmol，1当量)的氯仿(5mL)溶液中加入碳酸氢钠(0.021g，0.259mmol，2.0当量)，然后加入2-氯乙酰氯(0.015mL，0.194mmol，1.5当量)。在N2气氛下使混合物温热到室温，并且搅拌3小时。TLC(40％乙酸乙酯的己烷溶液)显示反应完成。然后将反应用二氯甲烷(20mL)稀释并用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并且减压浓缩以获得粗产物。粗产物通过快速柱层析，使用50％EtOAc/正己烷作为流动相纯化以获得2-氯-1-((3S)-3-甲基-1-(4-吗啉代苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙-1-酮。LCMS(ES)m/z＝385.3[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 1.25(bs，3H)，2.3–2.5(m，1H)，2.75–2.95(m，1H)，3.14(bs，4H)，3.85(bs，4H)，4.16–4.26(m，3H)，5.97(bs，1H)，6.83(bs，2H)，7.07(bs，2H)，7.19–7.25(m，4H)。手性HPLC纯度：48.93(反式)：47.12％(顺式)。
工序2：化合物2和3的合成
Figure GDA0003443386820000741
D-苯丙酸甲酯盐酸盐(0.3g，1.391mmol，1当量)在乙酸乙酯和碳酸氢钠溶液之间分配并搅拌15分钟，分离乙酸乙酯层，并且水层用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤合并的乙酸乙酯级分，用无水硫酸钠干燥，并且减压浓缩以获得D-苯丙氨酸甲酯。LCMS(ES)m/z＝180.1[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm，2.83–2.88(m，1H)，3.07–3.11(m，1H)，3.71–3.75(m，4H)，7.18–7.32(m，5H)。
向D-苯丙酸甲酯(0.1g，0.557mmol，1当量)的甲苯(10mL)溶液中加入4-甲酰基苯甲酸甲酯(0.0.09g，0.557mmol，1当量)。将反应混合物加热至120℃并搅拌1h。减压浓缩混合物以获得(R，E)-4-(((1-甲氧基-1-氧代-3-苯基丙-2-基)亚氨基)甲基)苯甲酸甲酯，并且将获得的粗产物在无需进一步纯化的情况下转移至下一步。
(R,E)-4-(((1-甲氧基-1-氧代-3-苯基丙-2-基)亚氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.3g粗品)与三氟甲磺酸(2mL)混合，并且将混合物加热至130℃并搅拌18小时并通过LCMS分析混合物(LCMS显示水解产物(3R)-1-(4-羧基苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸)。将混合物冷却至0℃并加入10mL无水甲醇。将所得混合物加热至80℃并搅拌2h。将混合物冷却至0℃并用三乙胺中和并减压浓缩。将所得粗品用乙酸乙酯溶解，用水(3×20mL)、盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩。粗产物通过快速层析，使用20％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱液纯化，以提供(3R)-1-(4-(甲氧基羰基)苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯。LCMS(ES)m/z＝326.2[M+H]+。
在0℃下在氮气气氛下向(3R)-1-(4-(甲氧基羰基)苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯(0.12g，0.368mmol，1当量)和碳酸氢钠(0.06g，0.737mmol，2当量)的氯仿(5mL)搅拌混合物中加入2-氯乙酰氯(0.044mL，0.553mmol，1.5当量)。使所得混合物温热至室温并搅拌2h。通过TLC(20％乙酸乙酯的己烷溶液)监测反应进程。在反应完成后，混合物用二氯甲烷(50mL)稀释，用水(2×20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩以获得粗产物。粗产物通过制备型HPLC[分析条件：柱：Inertsil ODS 3V(250mm X 4.6mm X 5μm)，流动相(A)：0.1％氨水，流动相(B)：CH3CN，流速：1.0mL/min，B组成：0/20，12/80，25/90，27/20，30/20]纯化以获得(1S,3R)-2-(2-氯乙酰基)-1-(4-(甲氧基羰基)苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯(3)。在TLC中，极性点与对应的其它异构体相比较。LCMS(ES)m/z＝402[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 3.04–3.15(m，1H)，3.30(m，1H)，3.46(m，3H)，3.78–3.79(s，3H)，3.98，4.30(m，0.5H，0.5H)，4.67–4.73(m，1H)，5.21，5.37(m，0.5H，0.5H)，6.28，6.52(s，0.5H，0.5H)，7.21–.21(m，3H)，7.51–7.60(m，3H)，7.88–7.89(m，2H)。手性HPLC纯度具有61.1％和36.7％的2个峰；
(1R,3R)-2-(2-氯乙酰基)-1-(4-(甲氧基羰基)苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯(2)。在TLC中，非极性点与对应的其它异构体相比较。LCMS(ES)m/z＝402[M+H]+；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.98–3.02(m，0.5H)，3.07–3.12(m，1H)，3.21–3.22(m，0.5H)，3.27(s，1H)，(s，2H)，3.80(s，3H)，4.22–4.26(m，1H)，4.31–4.40(m，1H)，4.65–4.75，5.02(m，1H)，6.42，6.77(m，0.8H，0.3H)，7.11–7.38(m，4H)，7.63(d，J＝7.2Hz，2H)，7.83–7.89(m，2H)。手性HPLC纯度具有74.37％和25.6％的2个峰。
工序3：化合物4和5的合成
Figure GDA0003443386820000761
在室温下向化合物4-((1S,3S)-6-甲氧基-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯甲酸甲酯(0.35g，1.12mmol，1.0当量)的DCM(10mL)溶液中加入三乙胺(0.45g，4.49mmol，4.0当量)和二碳酸二叔丁酯(0.715g，2.24mmol，2.0当量)并将混合物搅拌16h。TLC(己烷中的50％EtOAc)显示反应完成。减压浓缩反应混合物，粗品用EtOAc(50mL)稀释，用水(2×50mL)洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥，减压浓缩以获得粗品(1S,3S)-6-甲氧基-1-(4-(甲氧基羰基)苯基)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯。LC-MS(m/z)：356.0[M-t Bu+H]+。
向化合物(1S,3S)-6-甲氧基-1-(4-(甲氧基羰基)苯基)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(0.650g，1.57mmol，1.0当量)在THF：MeOH：H2O(9mL:1mL)的混合物中的溶液中加入氢氧化锂(0.331g，7.89mmol，5.0当量)并在室温下搅拌16h。TLC(己烷中的50％EtOAc)显示反应完成。减压浓缩反应混合物，粗品用5％柠檬酸溶液(pH＝9)酸化。反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，分离有机层，用无水Na2SO4干燥，减压浓缩，以得到粗4-((1S,3S)-2-(叔丁氧基羰基)-6-甲氧基-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯甲酸。LC-MS(m/z)：396.0[M+H]+。
在0℃下向化合物4-((1S,3S)-2-(叔丁氧基羰基)-6-甲氧基-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯甲酸(0.38g,0.957mmol，1.0当量)的DCM(10mL)溶液中加入三乙胺(0.4mL，2.87mmol，3.0当量)和环丙胺(0.65g，1.14mmol，1.2当量)并将混合物搅拌15分钟。在相同温度下向上述反应混合物中加入T3P(在EtOAc中50％wt)(1.4mL，1.97mmol，1.2当量)并搅拌16h。TLC(己烷中的50％EtOAc)显示反应完成。减压浓缩反应混合物，粗品用EtOAc(50mL)稀释，用水(2×50mL)洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥，减压浓缩，以得到粗(1S，3S)-1-(4-(环丙基氨基甲酰基)苯基)-6-甲氧基-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯。LC-MS(m/z)：381.0[M-t Bu+H]+。
在0℃下向化合物(1S,3S)-1-(4-(环丙基氨基甲酰基)苯基)-6-甲氧基-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(0.27g，0.61mmol，1.0当量)的DCM(10mL)溶液中加入三氟乙酸(0.084g，0.74mmol，1.2当量)并将混合物搅拌2h。TLC(己烷中的50％EtOAc)显示反应完成。减压浓缩反应混合物以得到粗N-环丙基-4-((1S,3S)-6-甲氧基-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙酰基)-1,2,3,4-四氢-2λ4-异喹啉-1-基)苯甲酰胺。LC-MS(m/z)：337.0[M+H]+。
在0℃下向N-环丙基-4-((1S,3S)-6-甲氧基-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙酰基)-1,2,3,4-四氢-2λ4-异喹啉-1-基)苯甲酰胺(0.2g，0.59mmol，1.0当量)的DCM(8.0mL)溶液中加入TEA(0.12g，1.18mmol，2.0当量)，搅拌15分钟，然后在0℃下加入2-氯乙酰氯(0.08g，0.71mmol，1.2当量)。将混合物在室温搅拌1h。LCMS和TLC(己烷中的50％EtOAc)显示反应完成。反应混合物用饱和NaHCO3溶液(10mL)稀释并用DCM(2×50mL)萃取。有机层经Na2SO4干燥并浓缩，得到粗产物。粗产物通过快速柱层析，使用15％EtOAc的己烷溶液作为洗脱液纯化，随后用30％EtOAc的己烷溶液作为洗脱液的制备型TLC，得到4-((1S,3S)-2-(2-氯乙酰基)-6-甲氧基-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)-N-环丙基苯甲酰胺。LC-MS(m/z)：413.3[M+H]+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ0.49-0.52(m，2H)，0.52-0.64(m，2H)，0.66(bs，3H)，2.65-2.66(m，1H)，2.77-2.81(m，1H)，3.71(s，3H)，4.37-4.74(bs，3H)，6.13(s，1H)，6.74-6.75(m，1H)，6.79-6.81(m，1H)，7.320-7.302(m，2H)，7.48(d，J＝8.4Hz，1H)，7.64(s，2H)，8.13(s，1H)。
向N-环丙基-4-((1S,3S)-6-甲氧基-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙酰基)-1,2,3,4-四氢-2λ4-异喹啉-1-基)苯甲酰胺(0.2g，0.59mmol，1.0当量)的DCM(10.0mL)溶液中加入三乙胺(0.162g，1.42mmol，2.4当量)和丙炔酸(0.041mL，0.59mmol，1.0当量)并搅拌15分钟。向上述反应混合物中加入2-氯-1-甲基吡啶-1-碘化物(0.182g，0.71mmol，1.2当量)并搅拌16h。LCMS和TLC(DCM中的5％MeOH)显示反应完成。用水(10mL)稀释反应混合物，分离有机层，用Na2SO4干燥，减压浓缩，得到粗产物。粗产物通过制备型TLC纯化，用70％EtOAc的己烷溶液作为洗脱液，得到N-环丙基-4-((1S,3S)-6-甲氧基-3-甲基-2-丙炔酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯甲酰胺。LC-MS(m/z)：389.0[M+H]+，1H MR(400MHz，DMSO-d6)：δ0.49-0.51(m，2H)，0.52-0.65(m，2H)，0.66(bs，3H)，2.65-2.66(m，1H)，2.78-2.82(m，1H)，3.71(s，3H)，4.37-4.74(bs，3H)，6.13(s，1H)，6.75-6.78(m，1H)，6.79-6.81(m，1H)，7.32-7.30(m，2H)，7.48(d，J＝8.4Hz，1H)，7.64(s，2H)，8.13(s，1H)。
工序4：化合物6和7的合成
Figure GDA0003443386820000781
在0℃下向(R)-2-甲基环氧乙烷(3.0g，51.72mmol，1.0当量)的THF(30mL)溶液中逐滴加入(3-甲氧基苯基)溴化镁(62mL，62.06mmol，1.2当量)。将反应混合物在室温下搅拌6小时。此后，将反应混合物用氯化铵水溶液(10mL)淬灭并将产物萃取到乙酸乙酯(100mL)中。有机层用水(2X 20mL)、盐水(15mL)洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤并且减压浓缩以获得粗产物，其通过硅胶快速柱层析(正己烷/EtOAc＝8:1，Rf＝0.24)纯化以得到(R)-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-醇。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.00(d，J＝6.4Hz，3H)，2.49–2.51(m，1H)，2.61–2.66(m，1H)，3.70(s，3H)，3.76–3.81(m，1H)，4.51(d，J＝4.8Hz，1H)，6.71–6.74(m，3H)，7.14(t，J＝7.8Hz，1H)。
在0℃下向(R)-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-醇(2.8g，16.86mmol，1.0当量)的DCM(30mL)溶液中加入三乙胺(5.1g，50.58mmol，3.0当量)，然后是甲酰氯(2.8g，25.30mmol，1.5当量)。将混合物在N2气氛下在0℃下搅拌1.0小时。TLC(30％EtOAc的正己烷溶液)显示反应完成。用饱和NaHCO3水溶液(15mL)稀释反应并用DCM(50mL)萃取。有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并且减压浓缩以得到(R)-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-基甲磺酸酯。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.47(d,J＝6.0Hz,3H),2.56(s,3H),2.84–2.89(m,1H),2.93–2.99(m,1H),3.79(s,3H),4.87–4.92(m,1H),6.77–6.82(m,3H),7.21–7.23(m,1H)。
在室温下向(R)-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-基甲磺酸酯(3.8g，15.57mmol，1.0当量)的DMF(38mL)溶液中加入叠氮化钠(1.2g，18.68mmol，1.2当量)。将混合物在80℃下搅拌16h。TLC(正己烷中的5％EtOAc)显示反应完成。反应用水(15mL)和EtOAc(50mL)稀释，分离有机层，用水(5×25mL)、盐水(10mL)洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤并且减压浓缩以提供粗产物。通过硅胶快速柱层析纯化粗产物(正己烷/乙酸乙酯＝9.7：0.2，RF＝0.6)以得到(S)1-(2-叠氮基丙基基)-3-甲氧基苯。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.26(d，J＝6.0Hz，3H)，2.66–2.71(m，1H)，2.78–2.83(m，1H)，3.62–3.71(m，1H)，3.80(s，3H)，6.74–6.79(m，3H)，7.20–7.22(m，1H)。
在室温下向(S)-1-(2-叠氮基丙基)-3-甲氧基苯(2.37g，12.40mmol，1.0当量)的乙酸乙酯(23mL)溶液中加入Pd/C(150mg的10％Pd)。将所得反应混合物在parr振荡器中在室温下以100PSI氢化20小时。此后，通过硅藻土过滤除去催化剂，减压浓缩滤液以提供(S)-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-胺。LCMS(ES)m/z＝343.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.13(d，J＝6.0Hz，3H)，2.44–2.54(m，1H)，2.67–2.72(m，1H)，3.16–3.21(m，1H)，3.79(s，3H)，6.74–6.78(m，3H)，7.21(t，J＝7.8Hz，1H)。在1H NMR中未观察到NH2质子。
在90℃的微波中向(S)-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-胺(0.3g，1.81mmol，1.0当量)和4-甲酰基苯甲酸甲酯(0.36g，2.18mmol，1.2当量)的甲苯(4mL)溶液)中照射20分钟。此后，减压浓缩挥发性部分以提供(S)-4-(((1-(3-甲氧基苯基)丙-2-基)亚氨基)甲基)苯甲酸甲酯。将该产物原样用于环化步骤。
在140℃的微波中向(S)-4-(((1-(3-甲氧基苯基)丙-2-基)亚氨基)甲基)苯甲酸甲酯(前一步产物)的TFA(2mL)溶液照射45分钟。此后，将挥发性部分减压浓缩并用饱和NaHCO3水溶液(10mL)和EtOAc(40mL)稀释。分离有机层，用盐水(10mL)洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤并且减压浓缩以获得粗产物。获得的粗品通过硅胶快速柱层析(正己烷/EtOAc＝3:2，Rf＝0.4-对于非极性点，Rf＝0.3-对于极性点)纯化以得到4-((1R,3S)-6-甲氧基-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯甲酸甲基酯(极性较小)和4-((1S,3S)-6-甲氧基-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯甲酸甲基酯(极性点)。
4-((1R,3S)-6-甲氧基-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯甲酸甲酯：LCMS(ES)m/z＝312.2[M+H]+，1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.26(d，J＝6.0Hz，3H)，2.74–2.76(m，2H)，3.19–3.20(m，1H)，3.76(s，3H)，3.90(s，3H)，5.12(s，1H)，6.49–6.64(m，3H)，7.41(d，J＝8.0Hz，2H)，8.00(d，J＝7.6Hz，2H)。在1H NMR中未观察到NH质子。
4-((1S,3S)-6-甲氧基-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯甲酸甲酯：LCMS(ES)m/z＝312.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.11(d，J＝6.4Hz，3H)，2.53–2.60(m，1H)，2.82–2.87(m，1H)，3.04–3.07(m，1H)，3.80(s，3H)，3.89(s，3H)，5.24(s，1H)，6.67–6.69(m，2H)，6.79(d，J＝8.8Hz，1H)，7.20(d，J＝8.4Hz，2H)，7.94(d，J＝8.0Hz，2H)。在1HNMR中未观察到NH质子。
在0℃下向4-((1R,3S)-6-甲氧基-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯甲酸甲酯(0.2g，0.64mmol，1当量)的DCM(5.0mL)溶液中加入三乙胺(0.19g，1.92mmol，3.0当量)，然后加入2-氯乙酰氯(0.095g，0.83mmol，1.3当量)。将混合物在N2气氛下在0℃下搅拌2.0小时。TLC(35％EtOAc的正己烷溶液)显示反应完成。然后将反应用饱和NaHCO3水溶液(5mL)稀释并用DCM(25mL)萃取。用无水Na2SO4干燥、过滤并且减压浓缩有机层。粗产物通过制备型TLC，使用40％EtOAc的正己烷溶液作为流动相纯化以得到4-((1R,3S)-2-(2-氯乙酰基)-6-甲氧基-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯甲酸甲酯(6)：LCMS(ES)m/z＝388.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)(70℃)δppm 1.10(d，J＝5.6Hz，3H)，3.00(bs，2H)，3.77(m，3H)，3.82(s，3H)，4.21(bs，1H)，4.47(q，J＝13.6Hz，2H)，6.45(bs，1H)，6.83–6.85(m，2H)，7.16(bs，1H)，7.26(d，J)＝8.0Hz，2H)，7.88(d，J＝8.0Hz，2H)。
在0℃下向4-((1S,3S)-6-甲氧基-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯甲酸甲酯(0.11g，0.35mmol，1当量)的DCM(4.0mL)溶液中加入三乙胺(0.1g，1.05mmol，3.0当量)，然后加入2-氯乙酰氯(0.05g，0.45mmol，1.3当量)。将混合物在N2气氛下在0℃下搅拌2.0小时。TLC(35％EtOAc的正己烷溶液)显示反应完成。然后将反应用饱和NaHCO3水溶液(5mL)稀释并用DCM(25mL)萃取。用无水Na2SO4干燥、过滤并且减压浓缩有机层。粗产物通过制备型TLC纯化，使用40％EtOAc/正己烷作为流动相，以得到4-((1S,3S)-2-(2-氯乙酰基)-6-甲氧基-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯甲酸甲酯(7)：LCMS(ES)m/z＝388.0[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)(70℃)δppm 0.97(bs，3H)，2.65(bs，2H)，3.71(s，3H)，3.79(s，3H)，4.40(bs，1H)，4.75(bs，2H)，6.17(bs，1H)，6.76–6.82(m，2H)，7.40-7.49(m，3H)，7.81(bs，2H)。
工序5：化合物8、9和10
Figure GDA0003443386820000811
化合物8、9和10根据实施例6和7中提供的工序使用合适的起始材料合成。
化合物8：LC-MS(m/z)：348.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.95(d，J＝5.2Hz，3H),2.58–2.65(m，1H)，3.02–3.12(m，1H)，3.71(s，3H)，4.41–4.72(m，3H)，6.11(s，1H)，6.76(s，1H)，6.80(d，J＝8.4Hz，1H)，7.04(bs，2H)，7.27(dd，J＝8.4，5.6Hz，2H)，7.45(d，J＝8.4Hz，1H)。该NMR在60℃下记录。
化合物9：LC-MS(m/z)：324.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.92(d,J＝6.0Hz,1H),1.07(d,J＝6.0Hz,2H),2.57–2.73(m,1H),2.82–2.90(m,1H),3.72–3.73(m,3H),4.22(s,0.4H),4.49(s,0.6H),4.70(bs,0.5H),4.92(bs,0.5H),6.09(s,0.6H),6.31(s,0.4H),6.78–6.85(m,2H),7.01(t,J＝9.0Hz,1H),7.08(t,J＝8.4Hz,1H),7.21–7.23(m,2H),7.40(d,J＝8.0Hz,0.6H),7.57(d,J＝8.4Hz,0.4H)。该NMR在60℃下记录。
化合物10：LC-MS(m/z)：324.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.09–1.13(m,3H),2.21–2.28(m,0.5H),2.90–2.94(m,0.5H),3.07–3.08(m,1H),3.77(s,3H),4.07(bs,0.5H),4.49–4.57(m,1.5H),6.53–6.56(m,1H),6.82–6.88(m,2H),7.02–7.14(m,4.5H),7.32–7.36(m,0.5H)。该NMR在60℃下记录。
工序6：化合物11的合成
Figure GDA0003443386820000821
在0℃下向(S)-2-氨基己酸(5g，38.14mmol，1当量)的THF(140mL)溶液中加入1MLAH的THF溶液(76.28mL，76.28mmol，2当量)。将反应混合物升温至室温，然后将混合物在N2气氛下在65℃下搅拌7h。TLC(10％MeOH的DCM溶液)显示反应完成。反应混合物冷却至室温，反应混合物用乙醚(50mL)稀释，在Fisher后处理后，反应混合物使用乙醚通过烧结漏斗过滤，滤液减压浓缩，无需进一步纯化，粗(S)-2-氨基己-1-醇用于下一步。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.83–0.91(m，3H)，1.2–1.42(m，6H)，2.82–2.83(m，1H)，3.24–3.29(m，1H)，3.57–3.61(m，1H)。
在0℃下向(S)-2-氨基己-1-醇(4.2g，35.83mmol，1当量)的DCM(40mL)溶液中逐滴加入TEA(10mL，71.67mmol，2当量)，将其搅拌5分钟，然后加入二碳酸二叔丁酯(9.86mL，43.00mmol，1.2当量)。在室温下搅拌18小时后，用水(75mL)和盐水(75mL)洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩。使残留物经受在DCM中的MeOH作为洗脱液的combiflash硅胶层析以得到(S)-(1-羟基己-2-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.89(s，3H)，1.32–1.43(m，6H)，1.44(s，9H)，3.50–3.54(m，1H)，3.61–3.67(m，2H)，4.59(bs，1H)。
在-78℃下向1H-咪唑(5.1g，75.57mmol，4当量)和三乙胺(7.9mL，56.68mmol，3当量)的无水二氯甲烷(30mL)溶液中逐滴加入亚硫酰氯(1.5mL，20.78mmol，1.1当量)。将反应混合物搅拌5分钟，同时冷却-78℃并在30分钟内逐滴加入(S)-(1-羟基己-2-基)氨基甲酸叔丁酯(4.1g，18.89mmol，1当量)的无水二氯甲烷(30mL)溶液。将反应混合物在-78℃下搅拌3小时。搅拌反应混合物，同时升温至室温过夜。加入水(100mL)并进行相分离。水相进一步萃取到二氯甲烷(150mL)中，合并的有机物用水(100mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并且减压浓缩。(4S)-4-丁基-1,2,3-噁噻唑烷-3-甲酸叔丁酯2-氧化物无需进一步纯化即可用于下一步骤。
在0℃下将氯化钌(III)水合物(0.002g，0.013mmol，0.007当量)加到搅拌的(4S)-4-丁基-1,2,3-噁噻唑烷-3-甲酸叔丁酯2-氧化物(5g，19mmol，1当量)的乙腈(50mL)和水(50mL)溶液，然后分批加入高碘酸钠(4.4g，20.91mmol，1.1当量)。将双相混合物在20℃下搅拌2h。加入水(250mL)并将混合物萃取到乙酸乙酯(2×150mL)中。合并的有机物用水(150mL)、盐水(150mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并且减压浓缩以获得粗产物，粗产物使用10％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱液通过柱层析纯化以得到(S)-4-丁基-1,2,3-噁噻唑烷-3-甲酸叔丁酯2,2-二氧化物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.90–1.25(m，3H)，1.31–1.38(m，6H)，1.48(s，9H)，1.75–1.95(m，2H)，4.27–4.32(m，2H)，4.61–4.65(m，1H)。
在–12℃下在10分钟的时间段内向碘化铜(0.238g，1.25mmol，0.1当量)的乙醚(25mL)溶液中逐滴加入(3-甲氧基苯基)溴化镁(1M，在THF中)(25mL，25.08mmol，2.0当量)。将反应混合物在–12℃下搅拌30分钟。此后，在–12℃下将(S)-4-丁基-1,2,3-噁噻唑烷-3-甲酸叔丁酯2,2-二氧化物(3.5g，12.54mmol，1.0当量)的乙醚(15mL)溶液逐滴加到反应中。将所得混合物在-12℃下搅拌4小时。最后，在–12℃下用10％柠檬酸水溶液(15mL)淬灭反应，并用乙酸乙酯(100mL)稀释。分离有机层，并且用盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并且浓缩以得到粗产物，通过快速柱层析使用15％乙酸乙酯的正己烷溶液作为洗脱液纯化以得到(S)-(1-(3-甲氧基苯基)己-2-基)氨基甲酸叔丁酯。LC-MS(m/z)＝252.0[M+H]+。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.86–0.87(m，3H)，1.23–1.35(m，6H)，1.40(s，9H)，2.73(bs，2H)，3.78(s，3H)，4.29(bs，1H)，6.71–6.76(m，3H)，7.19(t，J＝7.8Hz，1H)。未观察到酰胺NH。
在0℃下向(S)-(1-(3-甲氧基苯基)己-2-基)氨基甲酸叔丁酯(3.7g，12.05mmol，1当量)的二氯甲烷(30mL)溶液中加入三氟乙酸(2.7g，24.10mmol，2当量)。将混合物在室温下搅拌16h。在反应完成后，通过TLC监测反应进程；减压浓缩反应混合物。将所得产物用冰冷的水(10mL)溶解并用NaHCO3的饱和水溶液碱化。用EtOAc(100mL)萃取化合物。有机层用盐水(10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩以获得(S)-1-(3-甲氧基苯基)己-2-胺。LC-MS(m/z)＝208.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.82–0.90(m，3H)，1.23–1.42(m，4H)，1.57–1.62(m，2H)，2.69–2.91(m，2H)，3.25–3.58(m，1H)，3.80(s，3H)，6.69–6.78(m，3H)，7.21(t，J＝8.0Hz，1H)。未观察到NH2质子。
向4-氟苯甲酸(1.62g，11.59mmol，1.2当量)的DCM(25mL)溶液中加入TEA(3.9g，38.64mmol，4当量)，将反应搅拌15min，并且然后在0℃下加入T3P(50重量％，在EtOAc中)(4.6g，14.49mmol，1.5当量)并再搅拌5分钟。将(S)-1-(3-甲氧基苯基)己-2-胺(2.0g，9.66mmol，1当量)加到反应混合物中，然后在室温下搅拌反应混合物。通过TLC(20％乙酸乙酯的己烷溶液)监测反应进程。在16h后，反应混合物用DCM(50mL)和饱和碳酸氢钠溶液(20mL)稀释。分离有机层，用盐水溶液(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩以获得(S)-4-氟-N-(1-(3-甲氧基苯基)己-2)-基)苯甲酰胺。LC-MS(m/z)＝330.0[M+H]+。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.88–0.89(m，3H)，1.26–1.48(m，6H)，2.83–2.93(m，2H)，3.76(s，3H)，4.36–4.38(m，1H)，5.74(d，J＝7.6Hz，1H)，6.69–6.80(m，3H)，7.08(t，J＝8.4Hz，2H)，7.21(t，J＝7.6Hz，1H)，7.68(t，J＝6.4Hz，2H)。
在–78℃下在1分钟内经由注射器将三氟甲磺酸酐(2.5mL，14.89mmol，2.0当量)加到搅拌的酰胺(S)-4-氟-N-(1-(3-甲氧基苯基)己-2-基)苯甲酰胺(2.45g，7.44mmol，1当量)和2-氯吡啶(1.4mL，14.89mmol，2.0当量)的二氯甲烷(25mL)混合物中。在5分钟后，将反应混合物置于冰水浴中并升温至0℃。在5分钟后，使所得溶液升温至23℃。在1h后，引入氢氧化钠水溶液(5mL，1N)以中和三氟甲磺酸盐。加入二氯甲烷(50mL)以稀释混合物并分离各层。用盐水(2mL)洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，并且过滤。减压除去挥发物以得到(S)-3-丁基-1-(4-氟苯基)-6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉。LC-MS(m/z)＝312.0[M+H]+。
在–78℃下在氮气下将(S)-3-丁基-1-(4-氟苯基)-6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉(0.8g，2.57mmol，1当量)的无水THF(5mL)溶液中逐滴加到1M氢化铝锂的THF(25.7mL，25.72mmol，10当量)和25％w/w三甲基铝的THF(20mL)的己烷(3.7mL，12.85mmol，5当量)的混合物中。将悬浮液在–78℃下搅拌1h，然后在3h内升温至0℃。反应混合物用饱和氯化钠水溶液(5mL)猝灭，然后用EtOAc(30mL)稀释，并且滤出沉淀。最后，滤液用无水硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。残留物通过硅胶快速层析(EtOAc/正己烷＝75/25)纯化以得到(1S,3S)-3-丁基-1-(4-氟苯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉(通过nOe实验证实反式)。
分离出的纯产物用金属清除剂
Figure GDA0003443386820000841
TA处理(化合物溶解在THF(5mL)中并加入
Figure GDA0003443386820000842
TA(100mg)，将混合物搅拌0.5h，过滤。再重复一次并浓缩)。LC-MS(m/z)＝314.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.85(bs，3H)，1.26(bs，4H)，1.45(bs，2H)，2.60–2.69(m，1H)，2.87–2.92(m，2H)，3.80(s，3H)，5.20(s，1H)，6.69(s，2H)，6.79–6.81(m，1H)，6.97–7.05(m，2H)，7.13(s，2H)。
在0℃下向(1S,3S)-3-丁基-1-(4-氟苯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉(0.1g，0.31mmol，1当量)的DCM(4mL)溶液中加入三乙胺(0.08g，0.77mmol，2.5当量)，然后加入2-氯乙酰氯(0.054g，0.47mmol，1.5当量)。将混合物在N2气氛下在0℃下搅拌1h。TLC(25％EtOAc/己烷)显示反应完成。然后用饱和的NaHCO3水溶液(5mL)稀释反应并且用DCM(25mL)萃取产物。有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并且减压浓缩以获得粗产物。获得的粗产物通过制备型TLC使用25％EtOAc/n-己烷作为流动相纯化以得到1-((1S,3S)-3-丁基-1-(4-氟苯基)-6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氯乙-1-酮。LC-MS(m/z)＝390.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：(由于旋转异构行为，在70℃的记录用RT NMR看到)δ0.79–0.81(m，3H)，1.00(bs，1H)，1.20(bs，4H)，1.40(bs，1H)，2.78–2.83(m，1H)，2.87–2.90(m，2H)，3.71(s，3H)，4.50(bs，2H)，6.09(s，1H)，6.77–6.80(m，2H)，7.03(bs，2H)，7.28(t，J＝6.6Hz，2H)，7.41(d，J＝8.0Hz，1H)。
工序7：化合物12的合成
Figure GDA0003443386820000851
在室温下向3-(三甲基甲硅烷基)丙炔酸(0.1g，0.7mmol，1.0当量)的DMF(0.003mL，0.0038mmol，0.04当量)溶液中加入草酰氯(0.066mL，0.77mmol，1.1当量)并搅拌30分钟。此后，将反应混合物减压浓缩以提供3-(三甲基甲硅烷基)丙酰氯，其无需任何进一步纯化即可用于下一步骤。
在0℃下向(1S,3S)-3-丁基-1-(4-氟苯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉(0.15g，0.47mmol，1.0当量)的乙腈(3.5mL)溶液中加入碳酸氢钠(0.3g，3.57mmol，7.5当量)。在搅拌5分钟后，加入3-(三甲基甲硅烷基)丙酰氯(0.113g，0.69mmol，1.5当量)的乙腈(1.5mL)溶液。将获得的混合物在0℃下搅拌15分钟，并通过TLC监测反应进程(20％乙酸乙酯的正己烷溶液)。此后，通过用乙腈洗涤的硅藻土垫从反应物质中除去固体部分。将所得滤液减压浓缩以提供1-((1S,3S)-3-丁基-1-(4-氟苯基)-6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(三甲基甲硅烷基)丙-2-炔基-1-酮，其无需任何进一步纯化即可用于下一步。LC-MS(m/z)＝438.2[M+H]+。
在-78℃下向1-((1S,3S)-3-丁基-1-(4-氟苯基)-6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(三甲基甲硅烷基)丙-2-炔基-1-酮(0.2g，0.45mmol，1当量)的THF(4.0mL)溶液中加入四丁基氟化铵(1M THF溶液)(0.5mL，0.5mmol，1.1当量)。将反应混合物在-78℃下搅拌15分钟。反应进程通过TLC(20％乙酸乙酯的正己烷溶液)监测。此后，反应混合物用水(5mL)稀释，产物用乙酸乙酯(25mL)萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤和减压浓缩以获得粗产物，其通过制备型TLC纯化，使用20％乙酸乙酯的正己烷溶液作为洗脱液，以提供1-((1S，3S)-3-丁基-1-(4-氟苯基)-6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-2-炔基-1-酮。LC-MS(m/z)＝366.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.81–0.88(m，3H)，1.20–1.24(m，5H)，1.50(bs，1H)，2.78–2.89(s，2H)，3.72(s，3H)，4.18(s，0.3H)，4.54(s，0.5H)，4.50(bs，0.5H)，4.70(bs，0.7H)，6.05(s，0.6H)，6.31(s，0.4H)，6.77–6.84(m，2H)，6.98–7.10(m，2H)，7.23–7.24(m，2H)，7.36(d，J＝8.0Hz，0.7H)，7.53(d，J＝7.6Hz，0.3H)。
工序8：化合物13的合成
Figure GDA0003443386820000861
在90℃的微波中将(S)-1-(3-甲氧基苯基)己-2-胺(1.0g，1.27mmol，1当量)和N-环丁基-4-甲酰基苯甲酰胺(1.17g，5.79mmol，1.2当量)的甲苯(4mL)溶液照射20分钟。此后，减压浓缩挥发性部分并且在TFA(4mL)中推进环化步骤，并在140℃下微波照射45分钟。此后，减压浓缩挥发性部分，并且所得粗品用饱和NaHCO3水溶液(10mL)和EtOAc(40mL)稀释。分离有机层，用盐水(10mL)洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤并且减压浓缩以得到粗品。获得的粗产物通过硅胶快速柱层析(正己烷/EtOAc)纯化以得到4-((1S,3S)-3-丁基-2-(2-氯乙酰基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)-N-环丁基苯甲酰胺。LC-MS(m/z)：393.3[M+H]+。
向4-((3S)-3-丁基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)-N-环丁基苯甲酰胺(0.5g，1.27mmol，1当量)的DCM(10mL)溶液中加入TEA(0.4g，3.18mmol，2.5当量)，然后加入2-氯乙酰氯(0.091mL，1.14mmol，0.9当量)，在0℃下搅拌6h。TLC 30％(乙酸乙酯的己烷溶液)显示反应完成。减压浓缩反应混合物，粗品用EtOAc(50mL)稀释，用水(2×50mL)洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥，减压浓缩以获得粗产物。获得的粗产物通过制备型HPLC纯化[分析条件：柱：Inertsil ODS 3V(250mm X 4.6mm X 5μm)，流动相(A)：0.1％氨水溶液，流动相(B)：CH3CN，流速：1.0mL/min，B组成：0/10,12/80,25/90,27/10,30/10]以获得4-((1S,3S)-3-丁基-2-(2-氯乙酰基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)-N-环丁基苯甲酰胺。LCMS(ES)m/z：469.0[M+H]+，HPLC纯度：99.8％，手性HPLC纯度：99.92％。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 0.78–0.81(m，3H)，1.22–1.41(m，6H)，1.60–1.69(m，2H)，1.99–2.06(m，2H)，2.18–2.20(m，2H)，2.80–2.84(m，2H)，3.09–3.10(m，1H)，3.71(s，3H)，4.31-4.37(m，1H)，4.55(bs，2H)，6.13(s，1H)，6.77–6.81(m，2H)，7.32–7.34(m，2H)，7.43(m，1H)，7.66(s，1H)。
工序9：化合物14的合成
Figure GDA0003443386820000881
在–12℃下在10分钟的时间内向碘化铜(0.510g，2.68mmol，0.1当量)的乙醚(50mL)溶液中逐滴加入(3-甲氧基苯基)溴化镁(1M，在THF中)(53mL，53.76mmol，2当量)。将反应混合物在–12℃下搅拌30分钟。此后，在–12℃下将(S)-4-丁基-1,2,3-噁噻唑烷-3-甲酸叔丁酯2,2-二氧化物(7.5g，26.88mmol，1当量)的乙醚(15mL)溶液逐滴加到反应物质中。将所得混合物在-12℃下搅拌4小时。最后，在–12℃下用10％柠檬酸水溶液(15mL)淬灭反应，并用乙酸乙酯(100mL)稀释。将有机层分离并用盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物，其通过快速柱层析使用15％乙酸乙酯的正己烷溶液作为洗脱液，得到纯化(S)-(1-(3-甲氧基苯基)己-2-基)氨基甲酸叔丁酯。LC-MS(m/z)：252.0[M+H]+。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δppm 0.86–0.87(m，3H)，1.23–1.35(m，6H)，1.40(s，9H)，2.73(bs，2H)，3.78(s，3H)，4.29(bs，1H)，6.71–6.76(m，3H)，7.19(t，J＝7.8Hz，1H)。未观察到酰胺NH。
在0℃下向(S)-(1-(3-甲氧基苯基)己-2-基)氨基甲酸叔丁酯(10g，32.57mmol，1当量)的二氯甲烷(50mL)溶液中加入4M HCl的1,4-二噁烷(20mL，64.10mmol，2当量)。将混合物在室温下搅拌16h。在反应完成后，通过TLC监测反应进程；减压浓缩反应混合物。将所得粗品用冰冷的水(10mL)溶解并用NaHCO3的饱和水溶液碱化。用EtOAc(100mL)萃取化合物。有机层用盐水(10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩以获得(S)-1-(3-甲氧基苯基)己-2-胺。LC-MS(m/z)：208.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 0.82–0.90(m，3H)，1.23–1.42(m，4H)，1.57–1.62(m，2H)，2.69–2.91(m，2H)，3.25–3.58(m，1H)，3.80(s，3H)，6.69–6.78(m，3H)，7.21(t，J＝8.0Hz，1H)(未观察到NH2质子)。
在90℃的微波中向(S)-1-(3-甲氧基苯基)己-2-胺(0.7g，3.37mmol，1当量)和4-甲酰基苯甲酸甲酯(0.664g，4.05mmol，1当量)的甲苯(4mL)溶液照射20分钟。此后，减压浓缩挥发性部分并且如此推进用于在TFA(4mL)中环化步骤，并在140℃下微波照射45分钟。此后，减压浓缩挥发性部分，并且所得粗品用饱和NaHCO3水溶液(10mL)和EtOAc(40mL)稀释。分离有机层，用盐水(10mL)洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤并且减压浓缩以获得粗产物.获得的粗产物通过硅胶快速柱层析(正己烷/EtOAc)纯化以得到4-((1S,3S)-3-丁基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯甲酸甲酯。LC-MS(m/z)：208.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm0.84–0.86(m，3H)，1.23–1.24(m，6H)，2.55–2.59(m，1H)，2.85–2.88(m，2H)，3.75(s，3H)，3.80(s，3H)，5.29(s，3H)，6.67–6.69(m，2H)，6.70–6.80(m，1H)，7.21-7.26(s，2H)，7.94–8.0(m，2H)。
在室温下向化合物4-((1S,3S)-6-甲氧基-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯甲酸甲酯(0.35g，1.12mmol，1当量)的DCM(10mL)溶液中加入三乙胺(0.45g，4.49mmol，4当量)和二碳酸二叔丁酯(0.715g，2.24mmol，2当量)并将混合物搅拌16h。TLC(己烷中的50％EtOAc)显示反应完成。减压浓缩反应混合物，粗品用EtOAc(50mL)稀释，用水(2×50mL)洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥，减压浓缩以获得粗产物(1S,3S)-6-甲氧基-1-(4-(甲氧基羰基)苯基)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯。LC-MS(m/z)：356.0[M-t Bu+H]+。
向化合物(1S,3S)-6-甲氧基-1-(4-(甲氧基羰基)苯基)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(0.650g，1.57mmol，1当量)在THF：MeOH：H2 O(9mL：1mL)的混合物中的溶液中加入氢氧化锂(0.331g，7.89mmol，5当量)并在室温下搅拌16h。TLC(己烷中的50％EtOAc)显示反应完成。减压浓缩反应混合物，粗品用5％柠檬酸溶液(pH＝9)酸化。反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，分离有机层，用无水Na2SO4干燥，减压浓缩，得到粗产物4-((1S,3S)-2-(叔丁氧基羰基)-6-甲氧基-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯甲酸。LC-MS(m/z)：396.0[M+H]+。
在0℃下向化合物4-((1S,3S)-2-(叔丁氧基羰基)-3-丁基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯甲酸(0.520g，1.18mmol，1当量)的DCM(10mL)溶液中加入三乙胺(0.6mL，4.73mmol，4当量)和2-甲氧基乙烷-1-胺(0.106g，1.42mmol，1.2当量)并且搅拌混合物15分钟。在相同温度下向上述反应混合物中加入T3P(50％wt，在EtOAc中)(1.4mL，1.7mmol，1.5当量)并搅拌16h。TLC(30％EtOAc/己烷)显示反应完成。减压浓缩反应混合物，粗品用EtOAc(50mL)稀释，用水(2×50mL)洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥，减压浓缩以获得粗产物(1S,3S)-3-丁基-6-甲氧基-1-(4-((2-甲氧基乙基)氨基甲酰基)苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯。LC-MS(m/z)：497.0[M-t Bu+H]+。
在0℃下向(1S,3S)-3-丁基-6-甲氧基-1-(4-((2-甲氧基乙基)氨基甲酰基)苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(0.380g，0.76mmol，1当量)的二氯甲烷(50mL)溶液中加入4M HCl的1,4-二噁烷(10mL，1.52mmol，2当量)溶液。将混合物在室温下搅拌16h。在反应完成后，通过TLC监测反应进程；减压浓缩反应混合物。将获得的粗品用冰冷的水(20mL)溶解并用NaHCO3的饱和水溶液碱化。用EtOAc(100mL)萃取化合物。有机层用盐水(10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩以获得4-((1S,3S)-3-丁基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)-N-(2-甲氧基乙基)苯甲酰胺。LC-MS(m/z)：397.0[M+H]+。
向3-(三甲基甲硅烷基)丙炔酸(0.172g，1.20mmol，1当量)加入DMF(0.003g，0.048mmol，0.04当量)和草酰氯(0.114mL，1.33mmol，1.1当量)并搅拌30分钟。此后减压浓缩反应混合物以获得粗品3-(三甲基甲硅烷基)丙酰氯，并且将该粗品用ACN(1mL)稀释并在0℃下加到含有4-((1S,3S)-3-丁基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)-N-(2-甲氧基乙基)苯甲酰胺(0.320g，0.807mmol，1当量)和NaHCO3(0.508g，6.05mmol，7.5当量)的ACN(5mL)溶液并搅拌15分钟。LCMS和TLC(70％EtOAc的己烷溶液)显示反应完成。将反应过滤并且减压浓缩，得到粗产物4-((1S,3S)-3-丁基-6-甲氧基-2-(3-(三甲基甲硅烷基)丙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)-N-(2甲氧基乙基)苯甲酰胺，其无需进一步纯化即可用于下一步。LC-MS(m/z)：521.0[M+H]+。
向4-((1S,3S)-3-丁基-6-甲氧基-2-(3-(三甲基甲硅烷基)丙炔酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)-N-(2-甲氧基乙基))苯甲酰胺(0.360g，0.69mmol，1当量)的THF(10.0mL)溶液中加入TBAF(1M，在THF中)(0.48mL，0.48mmol，2当量)并搅拌30分钟。此后减压浓缩反应混合物，用乙酸乙酯(100mL)稀释并用水(2×10mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥并浓缩以获得粗产物，将其通过制备型TLC层析使用70％EtOAc的己烷溶液作为洗脱液进一步纯化为4-((1S,3S)-3-丁基-6-甲氧基-2-丙炔酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)-N-(2-甲氧基乙基)苯甲酰胺。LC-MS(m/z)：449.2[M+H]+；HPLC纯度：98.6％，手性HPLC纯度：99.98％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ0.80–0.83(m，3H)，0.92–1.24(m，5H)，1.50(bs，1H)，2.80–2.90(m，2H)，3.10(s，1H)，3.24(s，3H)，3.38–3.42(m，4H)，3.71–3.72(m，2H)，4.16–4.46(s，1H)，4.58–4.75(bs，1H)，6.07–6.34(s，1H)，6.77–6.84(m，2H)，7.29–7.31(m，2H)，7.38–7.58(m，1H)，7.64–7.73(m，2H)，8.13–8.19(m，1H)。
工序10：化合物15的合成
Figure GDA0003443386820000911
在90℃的微波中向(S)-1-(3-甲氧基苯基)己-2-胺(0.890g，4.29mmol，1当量)和5-甲酰基吡啶甲酸甲酯(0.850g，5.15mmol，1.2当量)的甲苯(4mL)溶液中照射20分钟。此后，减压浓缩挥发性部分并且在TFA(4mL)中如此推进用于环化步骤，并在140℃的微波中照射45分钟。此后，减压浓缩挥发性部分，所得粗品用饱和NaHCO3水溶液(10mL)和EtOAc(40mL)稀释。分离有机层，用盐水(10mL)洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤并且减压浓缩以得到粗品。获得的粗产物通过硅胶快速柱层析(正己烷/EtOAc)纯化以得到5-((1R,3S)-3-丁基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)吡啶甲酸甲酯。LC-MS(m/z)：355.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 0.83–0.87(s,3H),1.23–1.25(m,6H),2.58–2.62(m,1H),2.81–2.91(m,2H),3.80(s,3H),3.99(s,3H),5.31(s,1H),6.69–6.71(m,2H),6.67–6.80(m,1H),7.54-7.55(m,1H),8.01–8.03(m,1H),8.67(s,1H)。
在室温下向化合物5-((1R,3S)-3-丁基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)吡啶甲酸甲酯(0.320g，0.18mmol，1当量)的DCM(10mL)溶液中加入三乙胺(0.50g，3.61mmol，4当量)和二碳酸二叔丁酯(0.394g，1.80mmol，2当量)，并将混合物搅拌16h。TLC(己烷中的50％EtOAc)显示反应完成。减压浓缩反应混合物，粗品用EtOAc(50mL)稀释，用水(2×50mL)洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥，减压浓缩以获得粗产物(1R,3S)-3-丁基-6-甲氧基-1-(6-(甲氧基羰基)吡啶-3-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯。LC-MS(m/z)：455.0[M-tBu+H]+。
向化合物(1R,3S)-3-丁基-6-甲氧基-1-(6-(甲氧基羰基)吡啶-3-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯在THF：MeOH：H2 O(9mL:1mL)的混合物中的溶液(0.450g，0.99mmol，1当量)中加入氢氧化锂(0.208g，4.96mmol，5当量)并允许在室温下搅拌16H。TLC(己烷中的50％EtOAc)显示反应完成。减压浓缩反应混合物，粗品用5％柠檬酸溶液(pH＝9)酸化。反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，分离有机层，用无水Na2SO4干燥，减压浓缩以得到粗产物5-((1R,3S)-2-(叔丁氧基羰基)-3-丁基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)吡啶甲酸。LC-MS(m/z)：441.0[M+H]+。
向化合物5-((1R,3S)-2-(叔丁氧基羰基)-3-丁基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)吡啶甲酸(0.300g，0.68mmol，1当量)在DCM(10mL)中的溶液在0 0℃加入三乙胺(0.38mL，2.72mmol，4当量)和环丁胺(0.058mLg，0.817mmol，1.2当量)并将该混合物搅拌15分钟。在相同温度下向上述反应混合物中加入T3P(50％wt，在EtOAc中)(0.72mL，0.81mmol，1.5当量)并搅拌16h。TLC(30％EtOAc/己烷)显示反应完成。减压浓缩反应混合物，粗品用EtOAc(50mL)稀释，用水(2×50mL)洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥，减压浓缩以获得粗产物(1R,3S)-3-丁基-1-(6-(环丁基氨基甲酰基)吡啶-3-基)-6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯。LC-MS(m/z)：494.0[M-t Bu+H]+。
在0℃下向(1R,3S)-3-丁基-1-(6-(环丁基氨基甲酰基)吡啶-3-基)-6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(0.220g，0.445mmol，1当量)的二氯甲烷(50mL)溶液中加入4M HCl的1,4-二噁烷溶液(10mL，0.89mmol，2当量)。将混合物在室温下搅拌16h。在反应完成后，通过TLC监测反应进程；减压浓缩反应混合物。将获得的粗品用冰冷的水(20mL)溶解并用NaHCO3的饱和水溶液碱化。用EtOAc(100mL)萃取化合物。有机层用盐水(10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩以获得5-((1R,3S)-3-丁基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)-N-环丁基吡啶甲酰胺。LC-MS(m/z)：394.0[M+H]+。
向3-(三甲基甲硅烷基)丙炔酸(0.084g，0.59mmol，1当量)中加入DMF(0.003g，0.048mmol，0.04当量)和草酰氯(0.055mL，0.64mmol，1.1当量)并搅拌30分钟。此后减压浓缩反应混合物以获得粗制3-(三甲基甲硅烷基)丙酰氯，将其用ACN(1mL)稀释并在0℃下加到含有搅拌的5-((1R,3S)-3-丁基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)-N-环丁基吡啶甲酰胺(0.155g，0.394mmol，1当量)和NaHCO3(0.248g，2.95mmol，7.5当量)的乙腈溶液(5mL)并搅拌15分钟。LCMS和TLC(70％EtOAc的己烷溶液)显示反应完成。将反应过滤并且减压浓缩，得到粗产物5-((1R,3S)-3-丁基-6-甲氧基-2-(3-(三甲基甲硅烷基)丙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)-N-环丁基吡啶甲酰胺，其无需进一步纯化即可用于下一步。LC-MS(m/z)：518.0[M+H]+。
向5-((1R,3S)-3-丁基-6-甲氧基-2-(3-(三甲基甲硅烷基)丙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)-N-环丁基吡啶甲酰胺(0.210g，0.405mmol，1当量)的THF(10.0mL)溶液中加入TBAF(1MTHF溶液)(0.81mL，0.81mmol，2当量)并搅拌30分钟。此后减压浓缩反应混合物，用乙酸乙酯(100mL)稀释并用水(2×10mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥并浓缩以获得粗产物，其通过制备型TLC层析使用70％EtOAc的己烷溶液作为洗脱液进一步纯化为5-((1R,3S)-3-丁基-6-甲氧基-2-丙炔酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)-N-环丁基吡啶甲酰胺。LC-MS(m/z)：446.2[M+H]+；HPLC纯度：99.45％，手性HPLC纯度：99.8％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ0.79–0.83(m，3H)，1.20–1.24(m，5H)，1.46(bs，1H)，1.57–1.63(m，2H)，2.09–2.16(m，4H)，2.81-2.95(m，1H)，3.15–3.19(m，1H)，4.35–4.41(m，1H)，4.63(s，1H)，4.77(bs，1H)，6.15(s，0.7H)，6.47(s，0.39H)，6.78–6.83(m，2H)，7.42–7.44(m，1H)，7.78–7.88(m，3H)，8.56–8.60(m，1H)，8.68–8.70(m，1H)。
工序11：化合物40和41的合成
Figure GDA0003443386820000931
在40℃下向40-1(200mg，1.02mmol，1当量)的MeOH(8mL)溶液中加入SOCl2(609.43mg，5.12mmol，371.60μL，5当量)的DCM(1mL)溶液.然后在40℃下将混合物搅拌3小时，得到黄色溶液。TLC(用水淬灭，用PE/MeOH＝20/1洗脱)显示反应完成。减压浓缩混合物以得到40-2。
在20℃下向40-2(80mg，382.33umol，1当量)溶液中加入4A MS(700mg，382.33umol，1当量)和4-甲酰基苯甲酸甲酯(62.76mg，382.33umol，1当量)的DCM(15mL)溶液并搅拌0.5h，得到黄色溶液。TLC(用PE/EA＝3/1洗脱)显示反应完成。反应溶液用DCM(10mL)稀释，用水(10mL*3)洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥，减压浓缩以获得40-3。
在80℃下将40-3(150mg，422.08umol，1当量)的TFA(4.81g，42.21mmol，3.13mL，100当量)溶液搅拌16h，得到黄色溶液。TLC(用水淬灭，用PE/EA＝3/1洗脱)显示反应完成。反应溶液用DCM(10mL)稀释，用NaHCO3溶液洗涤直至pH＝8。有机层用无水Na2SO4干燥，减压浓缩以获得40-4。
在0℃下向40-4(150mg，422.08umol，1当量)和Et 3N(85.42mg，844.16umol，117.50μL，2当量)的DCM(5mL)溶液中加入2-氯乙酰氯(71.51mg，633.12umol，50.36μL，1.5当量)1h，得到黄色溶液。TLC(用水淬灭，用PE/EA＝3/1洗脱)显示反应完成。反应通过制备型TLC纯化以得到40和41。
化合物40：LC-MS(m/z)：432.0[M]+。1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δppm 3.08-3.13(m，1H)3.28(br s，1H)3.59(s，4H)3.77(s，4H)3.85-3.90(m，5H)3.93-3.99(m，1H)4.07(br s，1H)4.11-4.18(m，1H)5.17(br s，1H)5.28(br s，1H)6.13(s，1H)6.42(s，1H)6.61-6.69(m，2H)6.77-6.86(m，2H)7.28-7.36(m，5H)7.91(br d，J＝8.28Hz，1H)7.98(br d，J＝8.03Hz，2H)。
化合物41：LC-MS(m/z)：432.0[M]+。1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δppm 2.59-2.71(m，1H)2.99(br dd，J＝14.81，4.52Hz，1H)3.20(br s，1H)3.33(br s，1H)3.79(s，3H)3.77-3.80(m，1H)3.83(s，4H)3.89(s，4H)4.07-4.26(m，3H)4.40(br dd，J＝12.92，4.64Hz，1H)4.68-4.77(m，1H)4.73(br s，1H)6.10(s，1H)6.76-6.85(m，2H)6.89(br d，J＝8.53Hz，1H)7.00(br d，J＝7.28Hz，1H)7.35(br d，J＝8.28Hz，1H)7.63(br d，J＝8.28Hz，2H)7.89(br d，J＝7.53Hz，1H)7.99(br d，J＝8.28Hz，2H)。
工序12：化合物42和43的合成
Figure GDA0003443386820000951
向42-1(150mg，552.83umol，1当量)的MeOH(4mL)溶液中加入SOCl2(65.77mg，552.83umol，40.10μL，1当量)的DCM(1mL)溶液。将混合物在30℃下搅拌16h，得到无色溶液。TLC显示反应完成。蒸馏(40℃)反应混合物，得到42-3(HCl盐)。1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δppm 2.25(br s，5H)3.44(br d，J＝4.52Hz，2H)3.75(s，3H)4.40(br s，1H)6.97(br d，J＝4.52Hz，1H)7.28(br s，1H)7.33(br s，1H)8.61(br s，3H)
在20℃下向42-3(50mg，269.92umol，1当量)和4-甲酰基苯甲酸甲酯(44.31mg，269.92umol，1当量)的甲苯(3mL)溶液中加入TFA(15.39mg，134.96umol，9.99μL，0.5当量)。将混合物在80℃下搅拌16h，得到黄色溶液。TLC显示反应完成。通过制备型TLC纯化反应混合物，得到42-4和42-5。1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δppm 2.96-3.05(m，1H)3.10-3.18(m，1H)3.73(s，3H)3.83-3.88(m，1H)3.86(dd，J＝7.15，5.65Hz，1H)3.91(s，3H)5.44(s，1H)6.85(d，J＝5.02Hz，1H)7.19(d，J＝5.02Hz，1H)7.40(d，J＝8.28Hz，2H)8.00(d，J＝8.28Hz，2H)。
在0℃下向42-4(40mg，120.71umol，1当量)和TEA(18.32mg，181.06umol，25.20μL，1.5当量)的DCM(3mL)溶液中加入2-氯乙酰氯(20.45mg，181.06umol，14.40μL，1.5当量)。将混合物在30℃下搅拌1h，得到黄色溶液。TLC(用水淬灭，用PE/EA＝0/1洗脱)显示反应完成。通过制备型TLC纯化反应得到42。1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δppm3.02-3.59(m，2H)3.60-3.70(m，3H)3.88(br d，J＝5.52Hz，3H)4.06(br d，J＝13.30Hz，1H)5.03-5.27(m，1H)6.27(br s，1H)6.77(d，J＝5.02Hz，1H)7.09-7.20(m，1H)7.32-7.52(m，2H)7.88-8.10(m，2H)。LC-MS(m/z)：407.9[M]+。
在0℃下向42-5(60.00mg，181.06umol，1当量)和TEA(27.48mg，271.59umol，37.80μL，1.5当量)的DCM(3mL)中加入2-氯乙酰氯(30.67mg，271.59umol，21.60μL，1.5当量)。将混合物在30℃下搅拌1h，得到黄色溶液。TLC(用水淬灭，用PE/EA＝3/1洗脱)显示反应完成。混合物通过制备型TLC再纯化以得到43。1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δppm2.01(s，1H)2.99-3.17(m，5H)3.56(br d，J＝16.06Hz，1H)3.89(s，4H)4.18(d，J＝12.30Hz，1H)4.30(brs，1H)4.87(br s，1H)6.88-7.05(m，2H)7.28(br s，1H)7.39(br s，2H)7.94(br s，2H)。LC-MS(m/z)：407.9[M]+。
工序13：化合物44和45的合成
Figure GDA0003443386820000961
向该2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(6.24g，51.49mmol，2当量)的THF(120mL)溶液中加入Ti(OEt)4(58.72g，257.43mmol，53.38mL，10当量)、44-1(5g，25.74mmol，1当量)的THF(100mL)溶液。将棕色溶液加热至75℃并通过TLC监测。在5小时后，使反应冷却至25℃，得到粗品44-2。然后将反应冷却至-20℃，加入NaBH4(973.93mg，25.74mmol，1当量)并将反应在-20℃下搅拌3小时，然后升温至25℃并搅拌12h。LCMS显示反应完成。加入等体积的饱和水性NaCl(60mL)以沉淀钛盐。在搅拌5分钟后，悬浮液通过硅藻土过滤，并且滤饼用EtOAc(100mL×2)洗涤。分离有机层，并用EtOAc(2x100mL)萃取水层。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，并且浓缩以获得残留物。残留物通过快速层析(二氧化硅)纯化，用乙酸乙酯/石油醚(0％至80％)洗脱，得到44-3。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝6.77-6.62(m，3H)，3.80(d，J＝4.8Hz，6H)，3.64-3.49(m，1H)，3.18(br d，J＝4.8Hz，1H)，2.78-2.59(m，2H)，1.14-1.05(m，12H)。
向44-3(2g，6.68mmol，1当量)在MeOH(20mL)中的混合物中逐滴加入HCl/二噁烷(4M，20mL，11.98当量)。将混合物在20℃下搅拌12h，得到棕色混合物。LCMS显示反应完成。反应混合物用60mL HCl(0.1M)稀释。所得混合物用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。水相调节pH＝8。水相用乙酸乙酯(30mL ×3)萃取。合并的有机相用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到44-4。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝6.78-6.83(m,1H),6.70-6.75(m,2H),3.86(d,J＝4.4Hz,6H),3.07-3.21(m,1H),2.78-2.59(m,2H),2.67(m,1H),2.44(m,1H),1.64(brs,2H),1.12(d,J＝6.4Hz,3H)。
将4A分子筛(3g，2.56mmol，1当量)加到44-4(500mg，2.56mmol，1当量)和4-吗啉代苯甲醛(489.68mg，2.56mmol，1当量)的甲苯(20mL)溶液中，将混合物在120℃下搅拌4h。LCMS显示原料没有完全消耗。将反应混合物在120℃下搅拌4小时。LCMS显示原料完全消耗。过滤反应混合物并真空浓缩过滤器。将残留物溶解在TFA(32.58g，285.73mmol，21.16mL，111.58当量)中并将溶液在120℃下加热20小时。LC-MS显示原料完全消耗。减压浓缩反应混合物。混合物通过2N NaOH水溶液调节至pH＝9并用EtOAc(30mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩，得到残留物。通过柱层析(SiO2，二氯甲烷:甲醇＝100:1至100:5)纯化残留物以提供N136-6和44-5。1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.25(d，J＝6.4Hz，3H)，2.58-2.80(m，2H)，3.12-3.22(m，5H)，3.57-3.64(m，3H)，3.84-3.91(m，7H)，5.01(s，1H)，6.18-6.25(m，1H)，6.57-6.66(m，1H)，6.89(d，J＝8.8Hz，2H)，7.23(d，J＝8.8Hz，2H)。
在0℃下向44-6(122mg，331.10umol，1当量)和TEA(335.04mg，3.31mmol，460.85μL，10当量)在DCM(6mL)的混合物中加入2-氯乙酰氯(112.19mg，993.30umol，79.00μL，3当量)。将混合物在0℃下搅拌30分钟，得到棕色混合物。LCMS显示原料完全消耗。减压浓缩反应混合物，得到残留物。通过制备型TLC纯化残留物，然后通过冻干干燥，得到44和45。
化合物44：LC-MS(m/z)：445.0[M+H]+
1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δ0.99(br s，3H)，2.41(br d，J＝14.8Hz，1H)，2.80-3.28(m，5H)，3.60-4.57(m，12H)，4.83(br s，1H)，5.74(br s，1H)，6.57(s，1H)，6.65-6.90(m，3H)，7.03(d，J＝8.8Hz，2H)
化合物45：LC-MS(m/z)：445.0[M+H]+
1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δ0.99(br s，3H)，2.41(br d，J＝14.8Hz，1H)，2.80-3.28(m，5H)，3.60-4.57(m，12H)，4.83(br s，1H)，5.74(br s，1H)，6.57(s，1H)，6.65-6.90(m，3H)，7.03(d，J＝8.8Hz，2H)
工序14：化合物46的合成
Figure GDA0003443386820000981
在-78℃下向46-1a(5g，26.73mmol，3.38mL，1当量)的THF(150mL)溶液中逐滴加入正丁基锂(2.5M，16.04mL，1.5当量)。在搅拌30分钟后，一次性加入46-1(1.71g，29.41mmol，2.06mL，1.1当量)。将混合物在-78℃下搅拌1h，然后升温至25℃并搅拌12h。TLC显示反应完成。通过加入饱和NH4 Cl(50mL)水溶液淬灭反应。水相用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并且减压浓缩。粗产物通过快速层析(二氧化硅)纯化，用乙酸乙酯/石油醚(0％至30％)洗脱，得到46-2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.15(t,J＝8.0Hz,1H),6.79-6.59(m,3H),3.99-3.89(m,1H),3.72(s,3H),2.74-2.53(m,2H),1.63(br s,1H),1.19-1.14(m,1H),1.17(d,J＝6.0Hz,2H)。
在0℃下向46-2(1g，6.02mmol，1当量)和Et 3N(1.83g，18.05mmol，2.51mL，3当量)的DCM(20mL)溶液中加入MsCl(1.03g，9.02mmol，698.48μL，1.5当量)。将混合物在25℃下搅拌1h。TLC显示反应完成。将反应倒入饱和水性NaHCO3(50mL)溶液，混合物用CH2Cl2(3×50mL)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩，得到46-3，其无需进一步纯化直接用于下一步。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.22-7.12(m，1H)，6.82-6.62(m，3H)，4.89-4.73(m，1H)，3.73(s，3H)，2.95-2.74(m，2H)，2.49(s，3H)，1.40(d，J＝6.0Hz，3H)。
向46-3(1.5g，6.14mmol，1当量)的DMF(8mL)溶液中加入NaN 3(798.30mg，12.28mmol，2当量)。将混合物在80℃下搅拌2h。TLC显示反应完成。加入90mL水，混合物用120mL EtOAc/己烷(1:1)混合物萃取。萃取物用无水Na2SO4干燥并蒸发，得到粗品46-4，其无需进一步纯化直接用于下一步。
在N2下向46-4(1.1g，5.75mmol，1当量)的EtOAc(100mL)溶液中加入Pd/C(500mg，10％纯度)。悬浮液在真空下脱气并用H2吹扫数次。将混合物在H2(15psi)和25℃下搅拌1h。TLC显示反应完成。过滤反应混合物并浓缩过滤器。粗产物通过快速层析(二氧化硅)纯化，用甲醇/CH2Cl2(0％至20％)洗脱，得到46-5。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.20-7.08(m，1H)，6.74-6.61(m，3H)，3.72(s，3H)，3.17-3.03(m，1H)，2.62(dd，J＝5.6，13.6Hz，1H)，2.42(dd，J＝8.0，13.2Hz，1H)，1.42(s，2H)，1.05(d，J＝6.4Hz，3H)。
将4A MS(600mg)加到46-5(100mg，605.21umol，1当量)和4-吗啉代苯甲醛(115.73mg，605.21umol，1当量)的甲苯(4mL)溶液中，并将混合物在120℃下搅拌4h。过滤反应混合物并真空浓缩过滤器。将残留物溶解在TFA(5.00mL)中并将溶液在120℃下加热20小时。薄层层析显示反应完成。减压浓缩反应混合物。混合物用2N NaOH水溶液碱化并用EtOAc(30mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩以获得46-6，其无需进一步纯化直接用于下一步。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.19-7.13(m,2H),6.80(d,J＝8.4Hz,2H),6.58-6.47(m,3H),4.93(s,1H),3.80-3.77(m,4H),3.69(s,3H),3.16-3.11(m,1H),3.10-3.05(m,4H),2.71-2.63(m,2H),1.97(s,1H),1.16(d,J＝6.0Hz,3H)
在0℃下向46-6(250.00mg，738.68umol，1当量)和Et 3N(224.24mg，2.22mmol，308.45μL，3当量)的DCM(5mL)溶液中加入2-氯乙酰氯(166.86mg，1.48mmol，117.51μL，2当量)。将混合物在25℃下搅拌1h。LCMS显示反应完成。将反应倒入饱和NaHCO3(50mL)溶液中，混合物用CH2Cl2(3×50mL)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩。残留物通过快速层析(二氧化硅)纯化，用乙酸乙酯/石油醚(0％至40％)洗脱，得到46。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.15(br d，J＝8.8Hz，1H)，7.00(d，J＝8.4Hz，2H)，6.90-6.79(m，4H)，6.31(br s，1H)，4.53-4.35(m，2H)，4.28-4.18(m，1H)，3.79(s，3H)，3.76-3.70(m，2H)，3.76-3.70(m，1H)，3.76-3.70(m，1H)，3.12-3.08(m，4H)，3.01-2.93(m，1H)，2.49-2.37(m，1H)，1.14(d，J＝6.4Hz，3H)。
工序15：化合物47的合成
Figure GDA0003443386820001001
在-78℃下向47-1a(5g，26.73mmol，3.38mL，1当量)的THF(150mL)溶液中逐滴加入正丁基锂(2.5M，16.04mL，1.5当量)。在搅拌30分钟后，一次性加入47-1(1.71g，29.41mmol，2.06mL，1.1当量)。将混合物在-78℃下搅拌1h，然后升温至25℃并搅拌12h。TLC显示反应完成。通过加入饱和NH4 Cl(50mL)水溶液淬灭反应。水相用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并且减压浓缩。粗产物通过快速层析(二氧化硅)纯化，用乙酸乙酯的石油醚溶液(0％至30％)洗脱，得到47-2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.15(t,J＝8.0Hz,1H),6.79-6.59(m,3H),3.99-3.89(m,1H),3.72(s,3H),2.74-2.53(m,2H),1.63(br s,1H),1.19-1.14(m,1H),1.17(d,J＝6.0Hz,2H)。
在0℃下向47-2(1g，6.02mmol，1当量)和Et 3N(1.83g，18.05mmol，2.51mL，3当量)的DCM(20mL)溶液中加入MsCl(1.03g，9.02mmol，698.48μL，1.5当量)。将混合物在25℃下搅拌1h。TLC显示反应完成。将反应倒入饱和水性NaHCO3(50mL)溶液中，混合物用CH2Cl2(3×50mL)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩以获得47-3，其无需进一步纯化直接用于下一步。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.22-7.12(m，1H)，6.82-6.62(m，3H)，4.89-4.73(m，1H)，3.73(s，3H)，2.95-2.74(m，2H)，2.49(s，3H)，1.40(d，J＝6.0Hz，3H)。
向47-3(1.5g，6.14mmol，1当量)的DMF(8mL)溶液中加入NaN 3(798.30mg，12.28mmol，2当量)。将混合物在80℃下搅拌2h。TLC显示反应完成。加入90mL水，混合物用120mL EtOAc/己烷(1:1)混合物萃取。萃取液用无水Na2SO4干燥并蒸发，得到粗品47-4，其无需进一步纯化直接用于下一步。
在N2下向47-4(1.1g，5.75mmol，1当量)的EtOAc(100mL)溶液中加入Pd/C(500mg，10％纯度)。悬浮液在真空下脱气并用H2吹扫数次。将混合物在H2(15psi)和25℃下搅拌1h。TLC显示反应完成。过滤反应混合物并浓缩过滤器。粗产物通过快速层析(二氧化硅)纯化，用甲醇/CH2Cl2(0％至20％)洗脱，得到47-5。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.20-7.08(m，1H)，6.74-6.61(m，3H)，3.72(s，3H)，3.17-3.03(m，1H)，2.62(dd，J＝5.6，13.6Hz，1H)，2.42(dd，J＝8.0，13.2Hz，1H)，1.42(s，2H)，1.05(d，J＝6.4Hz，3H)。
将4A分子筛(3g，3.03mmol，1.00当量)加到47-5(500mg，3.03mmol，1当量)和4-吗啉代苯甲醛(578.66mg，3.03mmol，1当量)的甲苯(25mL)溶液中，将混合物在120℃下搅拌4h。LCMS显示反应完成。在冷却至室温后，过滤混合物，真空浓缩滤液至小体积，得到粗N135-6A，其无需进一步纯化直接用于下一步。
将47-6A(1g，2.95mmol，1当量)溶解在TFA(46.20g，405.19mmol，30.00mL，137.13当量)中，将溶液在120℃下加热20h，得到棕色溶液。LCMS显示反应完成。减压浓缩反应混合物。混合物用2N NaOH水溶液碱化并用EtOAc(50mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩。残留物通过快速层析(二氧化硅)纯化，用甲醇/CH2Cl2(0％至5％)洗脱。通过制备型TLC(DCM/MeOH＝10/1，Rf1＝0.5，Rf2＝0.45)纯化粗产物以得到作为主要产物的顺式产物。
痕量反式产物通过进一步的制备型TLC纯化(纯度95％)获得，其结构通过2D NMR明确确认。
在0℃下向47-6B(10mg，29.55umol，1当量)和Et 3N(8.97mg，88.64umol，12.34μL，3当量)的DCM(2mL)溶液中加入2-氯乙酰氯(6.67mg，59.09umol，4.70μL，2当量)。将混合物在25℃下搅拌1h，得到棕色溶液。LCMS显示反应完成。减压浓缩反应。通过制备型TLC(PE/EA＝2/1，Rf＝0.4)纯化残留物以得到47。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.24(br d，J＝8.0Hz，1H)，7.02(d，J＝8.4Hz，2H)，6.78-6.69(m，3H)，6.61(s，1H)，5.78(br s，1H)，4.84(br s，1H)，4.04(br d，J＝12.4Hz，1H)，3.81(br d，J＝12.4Hz，1H)，3.77-3.73(m，4H)，3.72(s，3H)，3.06-2.99(m，4H)，2.96(br s，1H)，2.44(br d，J＝16.0Hz，1H)，0.97(br d，J＝5.6Hz，3H)。
工序16：化合物39的合成
Figure GDA0003443386820001021
(S)-N-(1-(3-甲氧基苯基)己-2-基)环己烷甲酰胺：向环己烷甲酸(0.78g，6.11mmol，1.15当量)的DCM(15mL)溶液中加入TEA(2.14g，21.24mmol，4当量)，搅拌5分钟，然后在0℃下加入T3P(50重量％EtOAc)(2.53g，7.96mmol，1.5当量)并再搅拌5分钟。将(S)-1-(3-甲氧基苯基)己-2-胺(1.1g，5.31mmol，1当量)加到反应混合物中并将反应混合物在室温下搅拌16h。通过TLC(20％乙酸乙酯的己烷溶液)监测反应进程。反应混合物用DCM(50mL)和饱和碳酸氢钠溶液(20mL)稀释，分离有机层，用盐水溶液(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩以获得(S)-N-(1-(3-甲氧基苯基)己-2-基)环己烷甲酰胺。LC-MS(m/z)＝318.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.84–0.92(m，3H)，1.16–1.38(m，9H)，1.49–1.51(m，1H)，1.65–1.80(m，6H)，1.92–2.03(m，1H)，2.70–2.79(m，2H)，3.78(s，3H)，4.12–4.17(m，1H)，5.11(d，J＝8.4Hz，1H)，6.70–6.75(m，3H)，7.18(t，J＝7.8Hz，1H)。
(S)-3-丁基-1-环己基-6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉：在–78℃下在1分钟的时间内经由注射器将三氟甲磺酸酐(1.45mL，8.64mmol，2.0当量)加到(S)-N-(1-(3-甲氧基苯基)己-2-基)环己烷甲酰胺(1.37g，4.32mmol，1当量)和2-氯吡啶(0.81mL，8.64mmol，2.0当量)的二氯甲烷(13mL)溶液中。在5分钟后，将反应混合物置于冰水浴中并升温至0℃。在5分钟后，使所得溶液升温至23℃。在1h后，引入氢氧化钠水溶液(5mL，1N)以中和三氟甲磺酸盐。加入二氯甲烷(50mL)以稀释混合物并分离各层。用盐水(10mL)洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，并且过滤。减压除去挥发物以得到粗产物。获得的粗产物无需进一步纯化即可用于下一步。LC-MS(m/z)＝300.3[M+H]+。
(1S,3S)-3-丁基-1-环己基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉：在-78℃下在氮气气氛下将(S)-3-丁基-1-环己基-6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉(1.37g，4.58mmol，1当量)的无水THF(20mL)溶液逐滴加到1M氢化铝锂的THF(22.9mL，22.90mmol，5.0当量)溶液和三甲基铝的2M甲苯(11.45mL，22.90mmol，5当量)、THF(20mL)溶液的混合物中。将悬浮液在–78℃下搅拌1h，然后在30分钟内升温至0℃。用饱和氯化钠水溶液(5mL)淬灭反应混合物，然后用EtOAc(30mL)稀释，滤出所得沉淀。最后，滤液用无水硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。通过快速层析(EtOAc/正己烷＝20/80)纯化残留物，得到(1S,3S)-3-丁基-1-环己基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉(反式异构体通过nOe实验确认)。分离出的纯产物用金属清除剂
Figure GDA0003443386820001031
AP(化合物溶解在THF(10mL)中)处理并加入
Figure GDA0003443386820001032
AP(1g)，将混合物搅拌0.5h，过滤。再重复一次并浓缩)。LC-MS(m/z)＝302.3[M+H]+
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.90–0.93(m，3H)，1.02–1.04(m，1H)，1.17(bs，3H)，1.25–1.29(m，1H)，1.34–1.35(s，3H)，1.36–1.42(m，3H)，1.66–1.68(m，3H)，1.68–1.77(m，3H)，2.41–2.47(m，1H)，2.80–2.85(m，1H)，3.10(bs，1H)，3.58(d，J＝6.4Hz，1H)，3.76(s，3H)，6.60(s，1H)，6.66(d，J＝8.4Hz，1H)，6.98(d，J＝8.4Hz，1H)。
1-((1S,3S)-3-丁基-1-环己基-6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(三甲基甲硅烷基)丙-2-炔基-1-酮：第一步：在室温下向3-(三甲基甲硅烷基)丙炔酸(141mg，0.99mmol，1.5当量)的DMF(1.9mg，0.026mmol，0.04当量)溶液中加入草酰氯(0.13g，1.05mmol，1.6当量)搅拌30分钟。此后，减压浓缩反应混合物，得到3-(三甲基甲硅烷基)丙酰氯。该酰氯无需任何进一步纯化即可用于下一步。
第二步：在0℃下向(1S,3S)-3-丁基-1-环己基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉(0.2g，0.66mmol，1.0当量)的乙腈(5.0mL)溶液中加入碳酸氢钠(0.42g，4.98mmol，7.5当量)。在搅拌5分钟后，将3-(三甲基甲硅烷基)丙酰氯的乙腈(2.0mL)溶液中加到上述反应物质中。将获得的混合物在0℃下搅拌15分钟，反应进程通过TLC监测(15％乙酸乙酯的正己烷溶液)。此后，反应物质用EtOAc(30mL)和水(5mL)稀释。分离有机层，用盐水溶液(10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩以获得粗产物。该粗产物无需任何进一步纯化即可用于下一步。LC-MS(m/z)＝426.7[M+H]+
1-((1S,3S)-3-丁基-1-环己基-6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-2-炔基-1-酮：在-78℃下向1-((1S,3S)-3-丁基-1-环己基-6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(三甲基甲硅烷基)丙-2-炔基-1-酮(0.29g，0.68mmol，1.0当量)的THF(5.0mL)溶液中加入TBAF(1M THF溶液)(0.75mL，0.75mmol，1.1当量)。将反应混合物在-78℃下搅拌15分钟。反应进程通过TLC(15％乙酸乙酯的正己烷溶液)监测。此后，反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(5mL)猝灭，产物用乙酸乙酯(30mL)萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩。将获得的粗产物通过制备型TLC纯化，用15％乙酸乙酯的正己烷溶液作为洗脱液，得到1-((1S，3S)-3-丁基-1-环己基-6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉2(1H)-基)丙-2-炔基-1-酮。LC-MS(m/z)＝354.6[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.54–0.68(m，1H)，0.76–0.77(m，3H)，0.82–0.99(m，3H)，1.08–1.14(m，6H)，1.38–1.66(m，7H)，2.74–2.78(m，1H)，2.96–3.08(m，1H)，3.72(s，3H)，4.16(bs，0.5H)，4.35–4.38(m，0.5H)，4.50–4.52(m，1H)，4.75–4.78(m，1H)，6.74(d，J＝8.4Hz，1H)，6.84(d，J＝12.8Hz，1H)，7.01–7.08(m，1H)。
工序17：化合物28的合成
Figure GDA0003443386820001051
4-(((3s,5s,7s)-金刚烷-1-基)氨基)苯甲酸乙酯：在室温下向4-碘苯甲酸乙酯(6.0g，21.73mmol，1当量)和(3s，5s，7s)-金刚烷-1-胺(3.93g，26.08mmol，1.2当量)的1,4-二噁烷溶液中加入XPhos(0.51g，1.08mmol，0.05当量)和Cs 2CO3(14.26g，43.26mmol，2当量)。将反应混合物在氩气下吹扫15分钟，然后将Pd 2(dba)3(0.516g，0.65mmol，0.03当量)加到反应中并在110℃下搅拌16h。通过TLC(15％乙酸乙酯的己烷溶液)监测反应进程。在反应完成后，将反应混合物通过硅藻土床过滤并用乙酸乙酯(150mL)洗涤硅藻土床。减压浓缩滤液得到粗品。获得的粗产物通过快速层析，使用乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱液纯化以得到4-(((3s,5s,7s)-金刚烷-1-基)氨基)苯甲酸乙酯。LC-MS(m/z)＝300.0[M+H]+
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.34(t，J＝7.0Hz，3H)，1.67–1.74(m，6H)，1.97(s，6H)，2.14(s，3H)，4.29(q，J＝6.9Hz，2H)，6.67(d，J＝8.4Hz，2H)，7.80(d，J＝8.4Hz，2H)。
4-(((3s,5s,7s)-金刚烷-1-基)氨基)苯甲酸：向4-(((3s,5s,7s)-金刚烷-1-基)氨基)苯甲酸乙酯(1.6g，5.37mmol，1当量)的EtOH(29mL)和水(11mL)溶液中加入氢氧化钠(0.43g，10.70mmol，2当量)并在80℃下搅拌6h。TLC(15％乙酸乙酯的己烷溶液)显示反应完成。减压浓缩反应混合物，并用5％柠檬酸水溶液(pH＝4)酸化所得粗品。最后，产物用EtOAc(75mL)从水层萃取，用无水Na2SO4干燥，过滤并且减压浓缩以获得产物4-(((3s,5s,7s)-金刚烷-1-基)氨基)苯甲酸。LC-MS(m/z)＝272.0[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.61–1.68(m，6H)，1.91(s，6H)，2.06(s，3H)，5.87(bs，1H)，6.72(d，J＝8.8Hz，2H)，7.58(d，J＝8.8Hz，2H)，12.00(bs，1H)。
4-(((3R,5R,7R)-金刚烷-1-基)氨基)-N-((S)-1-(3-甲氧基苯基)己-2-基)苯甲酰胺：向4-(((3s,5s,7s)-金刚烷-1-基)氨基)苯甲酸(1.05g，3.88mmol，1.2当量)的DCM(20mL)溶液中加入TEA(1.3g，12.92mmol，4当量)，搅拌5分钟，然后在0℃下加入T3P(50重量％，在EtOAc中)(1.53g，4.84mmol，1.5当量)并再搅拌5分钟。然后将(S)-1-(3-甲氧基苯基)己-2-胺(0.67g，3.23mmol，1当量)加到反应混合物中，然后将反应混合物在室温下搅拌16h。通过TLC(30％乙酸乙酯的己烷溶液)监测反应进程。反应混合物用DCM(50mL)和饱和碳酸氢钠溶液(20mL)稀释，分离有机层，用盐水溶液(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩以获得粗产物。获得的粗产物通过快速层析，使用乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱液纯化以得到4-(((3R,5R,7R)-金刚烷-1-基)氨基)-N-((S)-1-(3-甲氧基苯基)己-2-基)苯甲酰胺。LC-MS(m/z)＝461.0[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.80(bs，3H)，1.22(bs，4H)，1.45(bs，2H)，1.64(s，6H)，1.89(s，6H)，2.05(s，3H)，2.65–2.76(m，2H)，3.16(d，J＝4.0Hz，1H)，3.66(s，3H)，4.07(bs，1H)，5.49(s，1H)，6.68–6.75(m，4H)，7.11–7.12(m，1H)，7.50(d，J＝7.2Hz，2H)，7.57–7.64(m，1H)。
(3R,5R,7R)-N-(4-((S)-3-丁基-6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-1-基)苯基)金刚烷-1-胺：在–78℃下将三氟甲磺酸酐(0.547mL，3.26mmol，3.0当量)在1分钟内经由注射器加到4-(((3R,5R,7R)-金刚烷-1-基)氨基)-N-((S)-1-(3-甲氧基苯基)己-2-基)苯甲酰胺(0.5g，1.08mmol，1当量)和2-氯吡啶(0.3mL，3.26mmol，3.0当量)的二氯甲烷(3.6mL)溶液。在5分钟后，将反应混合物置于冰水浴中并升温至0℃。在5分钟后，使所得溶液升温至23℃。在1h后，引入氢氧化钠水溶液(5mL，1N)以中和三氟甲磺酸盐。加入二氯甲烷(50mL)以稀释混合物并分离各层。用盐水(7mL)洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，并且过滤。减压除去挥发物以得到粗产物。获得的粗产物通过快速层析，使用乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱液纯化以得到所需产物((3R,5R,7R)-N-(4-((S)-3-丁基-6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-1-基)苯基)金刚烷-1-胺。LC-MS(m/z)＝443.3[M+H]+
(3R,5R,7R)-N-(4-((1S,3S)-3-丁基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)金刚烷-1-胺：在0℃下将(3R,5R,7R)-N-(4-((S)-3-丁基-6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-1-基)苯基)金刚烷-1-胺(0.5g，1.13mmol，1当量)的甲醇(9mL)溶液中加入硼氢化钠(0.128g，33.93mmol，3当量)。将悬浮液在室温下搅拌16h。此后，将反应混合物浓缩并用EtOAc(30mL)和水(10mL)稀释获得的粗品。分离有机层，用盐水溶液(10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩以获得粗产物。获得的粗产物通过快速层析，使用乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱液纯化以得到(3R,5R,7R)-N-(4-((1S,3S)-3-丁基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)金刚烷-1-胺。分离出的纯产物用金属清除剂
Figure GDA0003443386820001071
AP处理(化合物溶解在THF(5mL)中并加入
Figure GDA0003443386820001072
AP(50mg)，将混合物搅拌0.5h，过滤。再重复一次并浓缩)。LC-MS(m/z)＝445.3[M+H]+
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.84–088(m，3H)，1.22–1.30(m，4H)，1.42–1.43(m，2H)，1.60–1.70(m，6H)，1.85(s，6H)，2.09(bs，3H)，2.53–2.60(m，1H)，2.82–2.86(m，1H)，2.87–2.97(m，1H)，3.78(s，3H)，5.13(s，1H)，6.66–6.70(m，4H)，6.84–6.90(m，3H)。
1-((1S,3S)-1-(4-(((3R,5R,7R)-金刚烷-1-基)氨基)苯基)-3-丁基-6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(三甲基甲硅烷基)丙-2-炔基-1-酮：第一步：在室温下向3-(三甲基甲硅烷基)丙炔酸(11.8mg，0.083mmol，1.0当量)的DMF(0.24mg，0.003mmol，0.04当量)溶液中加入草酰氯(11.5mg，0.091mmol，1.1当量)并搅拌30分钟。此后，减压浓缩反应混合物，得到3-(三甲基甲硅烷基)丙酰氯。该酰氯无需任何进一步纯化即可用于下一步。
第二步：在0℃下向-(3R,5R,7R)-N-(4-((1S,3S)-3-丁基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)金刚烷-1-胺(37mg，0.083mmol，1.0当量)的乙腈(1.0mL)溶液中加入碳酸氢钠(52.5mg，0.62mmol，7.5当量)。在搅拌5分钟后，将3-(三甲基甲硅烷基)丙酰氯的乙腈(1.0mL)溶液加到上述反应物质中。将获得的混合物在0℃下搅拌15分钟，反应进程通过TLC监测(70％乙酸乙酯的正己烷溶液)。此后，反应物质用EtOAc(30mL)和水(10mL)稀释。分离有机层，用盐水溶液(10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩以获得粗产物。该粗产物无需任何进一步纯化即可用于下一步。LC-MS(m/z)＝569.4[M+H]+
1-((1S,3S)-1-(4-(((3R,5R,7R)-金刚烷-1-基)氨基)苯基)-3-丁基-6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-2-炔基-1-酮：在-78℃下向1-((1S,3S)-1-(4-(((3R,5R,7R)-金刚烷-1-基)氨基)苯基)-3-丁基-6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(三甲基甲硅烷基)丙-2-炔基-1-酮(48mg，0.084mmol，1.0当量)的THF(1.5mL)溶液中加入TBAF(1MTHF溶液)(0.092mL，0.092mmol，1.1当量)。将反应混合物在-78℃下搅拌15分钟。反应进程通过TLC(25％乙酸乙酯的正己烷溶液)监测。此后，反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(5mL)猝灭，产物用乙酸乙酯(25mL)萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩。将获得的粗产物通过制备型TLC纯化，用25％乙酸乙酯的正己烷溶液作为洗脱液，得到1-((1S，3S)-1-(4-(((3R，5R，7R)-金刚烷-1--基)氨基)苯基)-3-丁基-6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-2-炔基-1-酮。LC-MS(m/z)＝497.3[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.79–0.80(m，3H)，1.18–1.24(m，6H)，1.51(bs，1H)，1.61(s，5H)，1.79(s，6H)，2.01(s，3H)，2.71–2.83(m，1H)，3.00–3.09(m，2H)，3.72–3.73(m，3H)，4.15(bs，0.3H)，4.40(bs，1H)，4.61(bs，0.7H)，5.95(s，0.5H)，6.16(s，0.5H)，6.59–6.66(m，2H)，6.76–6.85(m，4H)，7.29(d，J＝8.4Hz，0.5H)，7.40(d，J＝7.6Hz，0.5H)。
工序18：化合物55的合成
Figure GDA0003443386820001091
(S)-(1-(3-甲氧基苯基)己-2-基)氨基甲酸叔丁酯：在–12℃下在10分钟内向碘化铜(0.510g，2.68mmol，0.1当量)的乙醚(50mL)溶液中逐滴加入(3-甲氧基苯基)溴化镁(1M，在THF中)(53mL，53.76mmol，2当量)。将反应混合物在–12℃下搅拌30分钟。此后，在–12℃下将(S)-4-丁基-1,2,3-噁噻唑烷-3-甲酸叔丁酯2,2-二氧化物(7.5g，26.88mmol，1当量)的乙醚(15mL)溶液中逐滴加到反应物质中。将所得混合物在-12℃下搅拌4小时。最后，在–12℃下用10％柠檬酸水溶液(15mL)淬灭反应，并用乙酸乙酯(100mL)稀释。将有机层分离并用盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物，其通过快速柱层析使用15％乙酸乙酯的正己烷溶液作为洗脱液，得到纯化(S)-(1-(3-甲氧基苯基)己-2-基)氨基甲酸叔丁酯。LC-MS(m/z)：252.0[M+H]+
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 0.86–0.87(m，3H)，1.23–1.35(m，6H)，1.40(s，9H)，2.73(bs，2H)，3.78(s，3H)，4.29(bs，1H)，6.71–6.76(m，3H)，7.19(t，J＝7.8Hz，1H)。未观察到酰胺NH。
(S)-1-(3-甲氧基苯基)己-2-胺：在0℃下向(S)-(1-(3-甲氧基苯基)己-2-基)氨基甲酸叔丁酯(10g，32.57mmol，1当量)的二氯甲烷(50mL)溶液中加入4M HCl的1，4-二噁烷(20mL，64.10mmol，2当量)溶液。将混合物在室温下搅拌16h。在反应完成后，通过TLC监测反应进程；减压浓缩反应混合物。将所得粗品用冰冷的水(10mL)溶解并用NaHCO3的饱和水溶液碱化。用EtOAc(100mL)萃取化合物。有机层用盐水(10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩以获得(S)-1-(3-甲氧基苯基)己-2-胺。LC-MS(m/z)：208.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 0.82–0.90(m，3H)，1.23–1.42(m，4H)，1.57–1.62(m，2H)，2.69–2.91(m，2H)，3.25–3.58(m，1H)，3.80(s，3H)，6.69–6.78(m，3H)，7.21(t，J＝8.0Hz，1H)未观察到NH2质子。
4-((1S,3S)-3-丁基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯甲酸甲酯：在90℃的微波中向(S)-1-(3-甲氧基苯基)己-2-胺(0.7g，3.37mmol，1当量)和4-甲酰基苯甲酸甲酯(0.664g，4.05mmol，1当量)的甲苯(4mL)溶液照射20分钟。此后，减压浓缩挥发性部分并且在TFA(4mL)中如此推进用于环化步骤，并在140℃下微波照射45分钟。此后，减压浓缩挥发性部分，并且所得粗品用饱和NaHCO3水溶液(10mL)和EtOAc(40mL)稀释。分离有机层，用盐水(10mL)洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤并且减压浓缩以得到粗品.获得的粗品通过硅胶快速柱层析(正己烷/EtOAc)纯化得到4-((1S,3S)-3-丁基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯甲酸甲酯。LC-MS(m/z)：208.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 0.84–0.86(m，3H)，1.23–1.24(m，6H)，2.55–2.59(m，1H)，2.85–2.88(m，2H)，3.75(s，3H)，3.80(s，3H)，5.29(s，3H)，6.67–6.69(m，2H)，6.70–6.80(m，1H)，7.21-7.26(s，2H)，7.94–8.0(m，2H)。
(1S,3S)-6-甲氧基-1-(4-(甲氧基羰基)苯基)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯：在室温下向化合物4-((1S,3S)-6-甲氧基-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯甲酸甲酯(0.35g，1.12mmol，1当量)的DCM(10mL)溶液中加入三乙胺(0.45g，4.49mmol，4当量)和二碳酸二叔丁酯(0.715g，2.24mmol，2当量)并且搅拌混合物16h。TLC(己烷中的50％EtOAc)显示反应完成。减压浓缩反应混合物，粗品用EtOAc(50mL)稀释，用水(2×50mL)洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥，减压浓缩以获得粗产物(1S,3S)-6-甲氧基-1-(4-(甲氧基羰基)苯基)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯。LC-MS(m/z)：356.0[M-t Bu+H]+。
4-((1S,3S)-2-(叔丁氧基羰基)-6-甲氧基-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯甲酸：向化合物(1S,3S)-6-甲氧基-1-(4-(甲氧基羰基)苯基)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(0.650g，1.57mmol，1当量)在THF:MeOH:H2 O(9mL:1mL)的混合物的溶液中加入氢氧化锂(0.331g，7.89mmol，5当量)并在室温下搅拌16h。TLC(己烷中的50％EtOAc)显示反应完成。减压浓缩反应混合物，并且粗品用5％柠檬酸溶液酸化(p H＝9)。反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，分离有机层，用无水Na2SO4干燥，减压浓缩，得到粗产物4-((1S,3S)-2-(叔丁氧基羰基)-6-甲氧基-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯甲酸。LC-MS(m/z)：396.0[M+H]。
(1S,3S)-3-丁基-1-(4-(((E)-1-(羟基亚氨基)乙基)氨基甲酰基)苯基)-6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯：在室温下向4-((1S,3S)-2-(叔丁氧基羰基)-3-丁基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯甲酸(0.2g，0.45mmol，1当量)的DMF(10mL)溶液中加入DIPEA(0.15mL，0.91mmol，2当量)和HATU(0.207g，5.46mmol，1.2当量)，搅拌15分钟，然后加入(E)-N'-羟基乙酰亚胺酰胺(0.043g，0.591mmol，1.3当量)并将反应混合物在室温下搅拌3小时。通过TLC(30％EtOAc/己烷)监测反应进程。在反应完成后，将反应混合物倒入碎冰中，然后用EtOAc(2x50mL)萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩以获得(1S，3S)-3-丁基-1-(4-(((E)-1-(羟基亚氨基)乙基)氨基甲酰基))苯基)-6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯。LC-MS(m/z)＝496.0[M+H]+。
(1S,3S)-3-丁基-6-甲氧基-1-(4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯：向(1S,3S)-3-丁基-1-(4-(((E)-1-(羟基亚氨基)乙基)氨基甲酰基)苯基)-6-甲氧基-3的溶液4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(0.3g，0.606mmol，1当量)的ACN(10mL)溶液中加入
Figure GDA0003443386820001111
MS(0.1g)，并且反应混合物在密封的管子中在120℃下搅拌3h。通过TLC(己烷中的50％EtOAc)监测反应进程。在反应完成后，反应混合物经烧结漏斗过滤，所得滤液减压浓缩以得到粗品。使用25–30％EtOAc的己烷溶液作为洗脱液，通过硅胶柱层析纯化以得到(1S,3S)-3-丁基-6-甲氧基-1-(4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯。LC-MS(m/z)＝478.0[M+H]+。
5-(4-((1S,3S)-3-丁基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)-3-甲基-1,2,4-噁二唑：在0℃下向(1S,3S)-3-丁基-6-甲氧基-1-(4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(0.185g，0.387mmol，1当量)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入4M HCl的1，4-二噁烷(10mL，1.52mmol，2当量)溶液。将混合物在室温下搅拌16h。在反应完成后，通过TLC监测反应进程；减压浓缩反应混合物。将获得的粗品用冰冷的水(20mL)溶解并用NaHCO3的饱和水溶液碱化。用EtOAc(100mL)萃取化合物。有机层用盐水(10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩以获得5-(4-((1S,3S)-3-丁基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)-3-甲基-1,2,4-噁二唑。LC-MS(m/z)：378.0[M+H]+。
1-((1S,3S)-3-丁基-6-甲氧基-1-(4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(三甲基甲硅烷基)丙-2-炔基-1-酮：向3-(三甲基甲硅烷基)丙炔酸(0.090g，0.260mmol，1当量)中加入DMF(0.0008g，0.010mmol，0.04当量)和草酰氯(0.05mL，0.969mmol，1.1当量)并搅拌30分钟。此后减压浓缩反应混合物以获得粗制3-(三甲基甲硅烷基)丙酰氯，并且将该粗品用ACN(1mL)稀释并在0℃下加到含有5-(4-((1S,3S)-3-丁基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)-3-甲基-1,2,4-噁二唑(0.160g，0.424mmol，1当量)和NaHCO3(0.267g，3.181mmol，7.5当量)的ACN(5mL)溶液的搅拌溶液的反应混合物中，并且搅拌15分钟。LCMS和TLC(30％EtOAc的己烷溶液)显示反应完成。将反应过滤并且减压浓缩，得到粗产物1-((1S,3S)-3-丁基-6-甲氧基-1-(4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(三甲基甲硅烷基)丙-2-炔基-1-酮，其无需进一步纯化即可用于下一步。LC-MS(m/z)：502.0[M+H]+。
1-((1S,3S)-3-丁基-6-甲氧基-1-(4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-2-炔基-1-酮：向1-((1S,3S)-3-丁基-6-甲氧基-1-(4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑)-5-基)苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(三甲基甲硅烷基)丙-2-炔基-1-酮(0.100g，0.199mmol，1当量)的THF(10.0mL)溶液中加入TBAF(1M THF溶液)(0.104mL，0.399mmol，2当量)并搅拌30分钟。此后减压浓缩反应混合物，用乙酸乙酯(100mL)稀释并用水(2×10mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥并浓缩以获得粗产物，其通过制备型TLC层析使用20％EtOAc的己烷溶液作为洗脱液进一步纯化为1-((1S,3S)-3-丁基-6-甲氧基-1-(4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-2-炔基-1-酮。LC-MS(m/z)：430.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ0.80–0.81(m，3H)，0.83–1.49(m，6H)，2.31(s，3H)，2.81–2.92(m，1H)，2.93–3.13(m，1H)，3.71(s，3H)，4.35(s，0.5H)，4.59(s，0.5H)，4.65–4.77(bs，1H)，6.13(s，0.7H)，6.41(s，0.5H)，6.78–6.86(m，2H)，7.49–7.53(m，2H)，7.68–7.70(m，1H)，7.92–8.00(m，2H)。
工序19：化合物38的合成
Figure GDA0003443386820001131
(1S,3S)-1-(4-(((3R,5R,7R)-金刚烷-1-基)甲酰胺基)苯基)-3-丁基-6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯：在室温下向4-((1S,3S)-2-(叔丁氧基羰基)-3-丁基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯甲酸(0.2g，0.45mmol，1当量)的DCM(10mL)溶液中加入TEA(0.2mL，1.36mmol，3当量)、(3s,5s,7s)-金刚烷-1-胺(0.068g，0.45mmol)，1当量)和HOBt(0.092g，0.682mmol，1.5当量)，搅拌15分钟，然后加入EDC.HCl(0.13g，0.682mmol，1.5当量)并将反应混合物在室温下搅拌16h。通过TLC(30％EtOAc/己烷)监测反应进程。在反应完成后，反应混合物用水稀释，然后用DCM(2×50mL)萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩以获得(1S,3S)-1-(4-(((3R,5R,7R)-金刚烷-1-基)氨基甲酰基)苯基)-3-丁基-6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯。LC-MS(m/z)：517.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 0.81(s，3H)，0.98–1.40(m，15H)，1.62(s，6H)，2.00(s，9H)，2.75(s，1H)，3.03(s，1H)，3.68(s，3H)，4.30–4.44(m，1H)，5.87(s，1H)，6.73(s，2H)，7.28(s，2H)，7.41(s，2H)，7.59(s，2H)。
N-((3R,5R,7R)-金刚烷-1-基)-4-((1S,3S)-3-丁基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯甲酰胺：在0℃下向(1S,3S)-1-(4-(((3R,5R,7R)-金刚烷-1-基)氨基甲酰基)苯基)-3-丁基-6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(0.23g，0.401mmol，1当量)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入4MHCl的1，4-二噁烷(7mL)溶液。将混合物在室温下搅拌3小时。在反应完成后，通过TLC监测反应进程；减压浓缩反应混合物。将所得粗品用冰冷的水(10mL)溶解并用NaHCO3的饱和水溶液碱化。化合物用EtOAc(30mL)萃取。有机层用盐水(10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩以获得N-((3R,5R,7R)-金刚烷-1-基)-4-((1S,3S)-3-丁基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯甲酰胺。LC-MS(m/z)：473.7[M+H]+。
N-((3R,5R,7R)-金刚烷-1-基)-4-((1S,3S)-3-丁基-6-甲氧基-2-(3-(三甲基甲硅烷基)丙炔酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯甲酰胺：向3-(三甲基甲硅烷基)丙炔酸(0.085g，0.59mmol，1当量)加入DMF(0.001mL，0.023mmol，0.04当量)和草酰氯(0.061mL，0.717mmol，1.2当量)并搅拌30分钟。此后减压浓缩反应混合物以获得粗品3-(三甲基甲硅烷基)丙酰氯，将其用ACN(1mL)稀释并在0℃下加到含有搅拌的N-((3R,5R,7R)-金刚烷-1-基)-4-((1S,3S)-3-丁基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯甲酰胺(0.19g，0.401mmol，1当量)和NaHCO3(0.253g，3.01mmol，7.5当量)的ACN(5mL)溶液的溶液的反应混合物中，并且搅拌15分钟。LCMS和TLC(40％EtOAc的己烷溶液)显示反应完成。将反应过滤并且减压浓缩，得到粗产物N-((3R,5R,7R)-金刚烷-1-基)-4-((1S,3S)-3-丁基-6-甲氧基-2-(3-(三甲基甲硅烷基)丙炔酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯甲酰胺，其无需进一步纯化即可用于下一步。LC-MS(m/z)：597.3[M+H]+。
N-((3R,5R,7R)-金刚烷-1-基)-4-((1S,3S)-3-丁基-6-甲氧基-2-丙炔酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯甲酰胺：向N-((3R,5R,7R)-金刚烷-1-基)-4-((1S,3S)-3-丁基-6-甲氧基-2-(3-(三甲基甲硅烷基)丙炔酰基))-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯甲酰胺(0.17g，0.284mmol，1当量)的THF(10.0mL)溶液中加入TBAF(1M THF溶液)(0.081mL，0.313mmol，1.1当量)并搅拌15分钟。此后减压浓缩反应混合物，用乙酸乙酯(30mL)稀释并用水(2×10mL)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥并浓缩以获得粗产物，其通过快速柱层析进一步纯化，使用20％EtOAc的己烷溶液作为洗脱液，得到N-((3R,5R,7R)-金刚烷-1-基)-4-((1S,3S)-3-丁基-6-甲氧基-2-丙炔酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯甲酰胺。LC-MS(m/z)：525.8[M+H]+。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ0.81(t，J＝6.0Hz，3H)，1.22(s，6H)，1.48–1.61(m，7H)，2.00(s，8H)，2.85–2.89(m，1H)，3.10–3.13(m，1H)，3.69(d，J＝6.0Hz，3H)，4.29(s，1H)，4.59(bs，1H)，6.06(s，1H)，6.76–6.84(m，2H)，7.25–7.29(m，2H)，7.41–7.47(m，2H)，7.55(d，J＝8.0Hz，1H)，7.62(d，J＝8.0Hz，1H)。
工序20：化合物48的合成
Figure GDA0003443386820001151
(S)-N-(1-(3-甲氧基苯基)己-2-基)-2-甲基异烟酰胺：向2-甲基异烟酸(0.654g，4.77mmol，1.1当量)的DCM(15mL)溶液中加入TEA(2.5mL，17.36mmol，4当量)，搅拌15分钟，然后在0℃下加入T3P(50重量％的EtOAc)(4.2mL，6.51mmol，1.5当量)并再搅拌5分钟。然后将(S)-1-(3-甲氧基苯基)己-2-胺(0.900g，4.34mmol，1当量)加到反应混合物中，然后将反应混合物在室温下搅拌16h。通过TLC(40％乙酸乙酯的己烷溶液)监测反应进程。反应混合物用DCM(30mL)和饱和碳酸氢钠溶液(15mL)稀释，分离有机层，用盐水溶液(12mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩以获得(S)-N-(1-(3-甲氧基苯基)己-2-基)-2-甲基异烟酰胺。LCMS(ES)(m/z)＝327.3[M+H]+
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.87–0.89(m，3H)，1.36–1.46(m，4H)，1.60–1.69(m，2H)，2.59(s，3H)，2.81–2.93(m，2H)，3.76(s，3H)，4.36–4.37(m，1H)，5.83(d，J＝7.2Hz，1H)，6.74–6.78(m，3H)，7.21(t，J＝7.6Hz，2H)，7.37(s，1H)，8.57(d，J＝4.8Hz，1H)。
(S)-3-丁基-6-甲氧基-1-(2-甲基吡啶-4-基)-3,4-二氢异喹啉：在–78℃下在1分钟的时间内经由注射器将三氟甲磺酸酐(1.28mL，7.65mmol，2当量)加到(S)-N-(1-(3-甲氧基苯基)己-2-基)-2-甲基异烟酰胺(1.25g，3.82mmol，1当量)和2-氯吡啶(0.72mL，7.65mmol，2当量)的二氯甲烷(10mL)溶液的搅拌混合物中。在5分钟后，将反应混合物置于冰水浴中并升温至0℃。在5分钟后，使所得溶液升温至23℃。TLC(DCM中的5％MeOH)显示反应完成。在1h后，引入氢氧化钠水溶液(12mL，1N)以中和三氟甲磺酸盐。加入二氯甲烷(70mL)以稀释混合物并分离各层。用盐水(10mL)洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，并且过滤。减压除去挥发物以得到粗产物。获得的粗产物通过快速层析，使用乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱液纯化以得到所需产物(S)-3-丁基-6-甲氧基-1-(2-甲基吡啶-4-基)-3,4-二氢异喹啉。LCMS(ES)m/z＝309.4[M+H]+
(1S,3S)-3-丁基-6-甲氧基-1-(2-甲基吡啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉：在–78℃下在氮气下将(S)-3-丁基-6-甲氧基-1-(2-甲基吡啶-4-基)-3,4-二氢异喹啉(0.54g，1.78mmol，1当量)的无水THF(4mL)溶液逐滴加到1M氢化铝锂的THF(17.8mL，17.8mmol，10当量)和三甲基铝(2MTHF溶液)(4.46mL，12.85mmol，5当量)的混合物中。将悬浮液在–78℃下搅拌1h，然后在1h内升温至0℃。TLC(DCM中的5％MeOH)显示反应完成。反应混合物用饱和氯化钠水溶液(8mL)猝灭，然后用EtOAc(30mL)稀释，滤出沉淀。最后，滤液用无水硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。残留物通过硅胶快速层析，使用乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱液纯化以得到(1S,3S)-3-丁基-6-甲氧基-1-(2-甲基吡啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉。LCMS(ES)m/z＝311.3[M+H]+
1-((1S,3S)-3-丁基-6-甲氧基-1-(2-甲基吡啶-4-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(三甲基甲硅烷基)丙-2-炔基-1-酮：第一步：在室温下向3-(三甲基甲硅烷基)丙炔酸(206mg，1.44mmol，3当量)的DMF(0.014mL，0.05mmol，0.04当量)溶液中加入草酰氯(0.13mL，1.59mmol，1.1当量)并且搅拌30分钟。此后，减压浓缩反应混合物，得到3-(三甲基甲硅烷基)丙酰氯。该酰氯无需任何进一步纯化即可用于下一步。
第二步：在0℃下向(1S,3S)-3-丁基-6-甲氧基-1-(2-甲基吡啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(0.15g，0.48mmol,1.0当量)的乙腈(5.0mL)溶液中加入碳酸氢钠(0.30g，3.62mmol，7.5当量)。在搅拌5分钟后，将3-(三甲基甲硅烷基)丙酰氯的乙腈(3.0mL)溶液加到上述反应物质中。将获得的混合物在0℃下搅拌15分钟，反应进程通过TLC监测(55％乙酸乙酯的正己烷溶液)。此后，反应物质用EtOAc(15mL)和水(5mL)稀释。分离有机层，盐水溶液(5mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩以获得粗产物。该粗产物无需任何进一步纯化即可用于下一步。LCMS(ES)m/z＝435.3[M+H]+
1-((1S,3S)-3-丁基-6-甲氧基-1-(2-甲基吡啶-4-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-2-炔基-1-酮：在-78℃下向1-((1S,3S)-3-丁基-6-甲氧基-1-(2-甲基吡啶-4-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(三甲基甲硅烷基)丙-2-炔基-1-酮(0.25g，0.576mmol，1当量)的THF(5.0mL)溶液中加入TBAF(1M THF溶液)(0.63mL，0.63mmol，1.1当量)。将反应混合物在-78℃下搅拌15分钟。反应进程通过TLC(60％乙酸乙酯的正己烷溶液)监测。此后，反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(8mL)猝灭，产物用乙酸乙酯(25mL)萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩。将所获得的粗产物通过制备型TLC使用55％乙酸乙酯的正己烷溶液作为洗脱液纯化以获得1-((1S，3S)-3-丁基-6-甲氧基-1-(2-甲基吡啶-4-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-2-炔基-1-酮。LCMS(ES)m/z＝363.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)ppmδ0.80(d，3H)，1.24(s，4H)，1.50(s，2H)，2.38(s，3H)，2.80–2.88(m，1H)，3.12–3.15(m，1H)，3.72(s，3H)，4.38(s，1H)，4.57–4.74(m，1H)，5.97(s，1H)，6.78(s，2H)，6.99–7.07(m，2H)，7.40–7.55(m，1H)，8.23–8.29(m，1H)。
工序21：化合物49的合成
Figure GDA0003443386820001171
(S)-N-(1-(3-甲氧基苯基)己-2-基)吡啶甲酰胺：向吡啶甲酸(0.68g，5.54mmol，1.15当量)的DCM(15mL)溶液中加入TEA(2.7mL)，19.29mmol，4当量)，搅拌15分钟，然后在0℃下加入T3P(50重量％，在EtOAc中)(4.6mL，7.23mmol，1.5当量)并再搅拌5分钟。然后将(S)-1-(3-甲氧基苯基)己-2-胺(1.0g，4.82mmol，1当量)加到反应混合物中，然后将反应混合物在室温下搅拌16h。通过TLC(40％乙酸乙酯的己烷溶液)监测反应进程。反应混合物用DCM(30mL)和饱和碳酸氢钠溶液(15mL)稀释，分离有机层，用盐水溶液(12mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩以获得(S)-N-(1-(3-甲氧基苯基)己-2-基)吡啶甲酰胺。LC-MS(m/z)＝313.4[M+H]+
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.84(t，J＝6.8Hz，3H)，1.23–1.60(m，6H)，2.81–2.94(m，2H)，3.74(s，3H)，4.35–4.36(m，1H)，6.73–6.82(m，3H)，7.17(t，J＝8.0Hz，1H)，7.39(t，J＝6.0Hz，1H)，7.82(t，J＝8.0Hz，1H)，7.91(d，J＝8.0Hz，1H)，8.17(d，J＝7.6Hz，1H)，8.52(d，J＝4.0Hz，1H)。
(S)-3-丁基-6-甲氧基-1-(吡啶-2-基)-3,4-二氢异喹啉：在–78℃下经由注射器在1分钟的时间内将三氟甲磺酸酐(1.55mL，9.28mmol，2.0当量)加到(S)-N-(1-(3-甲氧基苯基)己-2-基)吡啶酰胺(1.4g，4.64mmol，1当量)和2-氯吡啶(0.87mL，9.28mmol，2.0当量)的二氯甲烷(15mL)的搅拌混合物中。在5分钟后，将反应混合物置于冰水浴中并升温至0℃。在5分钟后，使所得溶液升温至23℃。TLC(40％乙酸乙酯的正己烷溶液)显示反应完成。在1h后，引入氢氧化钠水溶液(12mL，1N)以中和三氟甲磺酸盐。加入二氯甲烷(50mL)以稀释混合物并分离各层。用盐水(10mL)洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，并且过滤。减压除去挥发物以得到粗产物。获得的粗产物通过快速层析，使用乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱液纯化以得到所需产物(S)-3-丁基-6-甲氧基-1-(吡啶-2-基)-3，4-二氢异喹啉。LC-MS(m/z)＝295.1[M+H]+
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.93(t，J＝7.2Hz，3H)，1.26–1.43(m，4H)，1.65–1.88(m，2H)，2.58–2.65(m，1H)，2.79–2.87(m，1H)，3.58(bs，1H)，3.83(s，3H)，6.73–6.75(m，2H)，7.32–7.37(m，2H)，7.77–7.83(m，2H)，8.64–8.70(m，1H)。
(1R,3S)-3-丁基-6-甲氧基-1-(吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉：在–78℃下在氮气下将(S)-3-丁基-6-甲氧基-1-(吡啶-2-基)-3,4-二氢异喹啉(0.1g，0.34mmol，1当量)的无水THF(4mL)溶液逐滴加到1M氢化铝锂(3.4mL，3.40mmol，10当量)的THF溶液和三甲基铝(2M甲苯溶液)(0.85mL，1.70mmol，5当量)。将悬浮液在–78℃下搅拌1h，然后在1h内升温至0℃。TLC(DCM中的5％MeOH)显示反应完成。反应混合物用饱和氯化钠水溶液(4mL)猝灭，然后用EtOAc(15mL)稀释，滤出沉淀。最后，滤液用无水硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。残留物通过硅胶快速层析，使用乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱液纯化以得到(1R,3S)-3-丁基-6-甲氧基-1-(吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉。LC-MS(m/z)＝311.3[M+H]+
1-((1R,3S)-3-丁基-6-甲氧基-1-(吡啶-2-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(三甲基甲硅烷基)丙-2-炔基-1-酮：第一步：在室温下向3-(三甲基甲硅烷基)丙炔酸(0.10g，0.709mmol，3.0当量)的DMF(0.0007mL，0.009mmol，0.04当量)溶液中加入草酰氯(0.02mL，0.26mmol，1当量)并且搅拌反应30分钟。此后，将反应混合物减压浓缩以产生3-三甲基甲硅烷基)丙酰氯。该酰氯无需进一步纯化即可用于下一步。
第二步：在0℃下向(1S,3S)-3-丁基-6-甲氧基-1-(2-甲基吡啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(0.07g，0.236mmol，1.0当量)的乙腈(3.0mL)溶液中加入碳酸氢钠(0.149g，1.77mmol，7.5当量)。在搅拌5分钟后，将3-(三甲基甲硅烷基)丙酰氯的乙腈(2.0mL)溶液中加到上述反应物质中。将获得的混合物在0℃下搅拌15分钟，反应进程通过TLC监测(60％乙酸乙酯的正己烷溶液)。此后，反应物质用EtOAc(15mL)和水(5mL)稀释。分离有机层，盐水溶液(5mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩以获得粗产物。该粗产物无需任何进一步纯化即可用于下一步。LC-MS(m/z)＝421.3[M+H]+
1-((1R,3S)-3-丁基-6-甲氧基-1-(吡啶-2-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-2-炔基-1-酮：在-78℃下向1-((1R,3S)-3-丁基-6-甲氧基-1-(吡啶-2-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(三甲基甲硅烷基)丙-2-炔基-1-酮(0.07g，0.166mmol，1.0当量)的THF(4.0mL)溶液中加入TBAF(1MTHF溶液)(0.183mL，0.183mmol，1.1当量)。将反应混合物在-78℃下搅拌15分钟。反应进程通过TLC(50％乙酸乙酯的正己烷溶液)监测。此后，反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(2mL)猝灭，并且产物用乙酸乙酯(25mL)萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩。将获得的粗产物通过制备型TLC纯化，使用50％乙酸乙酯的正己烷溶液作为洗脱液，得到1-((1R，3S)-3-丁基-6-甲氧基-1-(吡啶-2-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-2-炔基-1-酮。LC-MS(m/z)＝349.4[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ0.80(t，J＝6.8Hz，3H)，1.20-1.44(m，6H)，2.71-2.83(m，1H)，3.03(s，1H)，3.43-3.47(m，1H)，3.67-3.69(m，3H)，4.56-4.70(m，2H)，6.01-6.28(m，2H)，6.72-6.79(m，1H)，7.09-7.18(m，1H)，7.35-7.44(m，1H)，7.56-7.69(m，1H)，8.32-8.42(m，1H)。
工序22：化合物50的合成
Figure GDA0003443386820001201
1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯：在室温下向1H-吡唑-5-羧酸乙酯(4.0g，28.5mmol，1.0当量)的DMF(40mL)溶液中加入碳酸钾(7.89g，57.1mmol，2当量)和甲基碘(3.55mL，57.1mmol，2当量)。将反应混合物在室温下搅拌16h。反应进程通过TLC监测(30％乙酸乙酯的正己烷溶液)。此后，反应混合物用冰冷的水(30mL)稀释并用乙酸乙酯(100mL)萃取。分离有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩，得到1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯粗产物。LCMS(ES)m/z＝155.1[M+H]+
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.38(t，J＝7.2Hz，3H)，3.97(s，3H)，4.38(q，J＝6.8Hz，2H)，6.79(d，J＝1.6Hz，1H)，7.37(d，J＝1.2Hz，1H)。
1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸：向1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(2.0g，13.0mmol，1当量)的THF(10mL)和甲醇(10mL)溶液中加入2M氢氧化钠溶液(15mL)。将反应混合物在室温下搅拌16h。反应进程通过TLC监测(70％乙酸乙酯的正己烷溶液)。在反应完成后，将反应混合物浓缩以除去溶剂。使用1N HCl溶液(pH3)酸化反应混合物并用乙酸乙酯(120mL)萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩，得到粗品1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸。LCMS(m/z)＝127.1[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δppm 3.87(s，3H)，6.63-6.64(m，1H)，7.75(s，1H)，12.54(s，1H)。
(S)-N-(1-(3-甲氧基苯基)己-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺：向(2S)-1-(3-甲氧基苯基)己-2-胺(1.6g，7.72mmol，1.0当量)的DCM(10mL)溶液中加入1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸(1.17g，9.26mmol，1.2当量)和三乙胺(4.3mL，30.9mmol，4.0当量)。在0℃下加入该丙烷膦酸酐(7.37mL，11.6mmol，1.5当量)。将反应混合物在室温下搅拌16h。反应进程通过TLC监测(70％乙酸乙酯的正己烷溶液)。在反应完成后，反应混合物用NaHCO3水溶液(15mL)猝灭并用DCM(70mL)萃取。有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并且减压浓缩以获得粗N-[(2S)-1-(3-甲氧基苯基)己-2-基]-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺。LCMS(m/z)＝316.2[M+H]+
(3S)-3-丁基-6-甲氧基-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢异喹啉：在–78℃下在10分钟内经由注射器将三氟甲磺酸酐(3.19mL，19.0mmol，2.0当量)加到N-[(2S)-1-(3-甲氧基苯基)己-2-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(3.0g，9.51mmol，1.0当量)和2-氯吡啶(1.8mL，19.0mmol，2.0当量)在二氯甲烷(20mL)中的搅拌混合物中。在5分钟后，将反应混合物置于冰水浴中并升温至0℃。在5分钟后，使所得溶液升温至23℃。反应进程通过TLC监测(70％乙酸乙酯的正己烷溶液)。在15分钟后，在0℃下将氢氧化钠水溶液(12mL，1N)加到反应混合物中以中和三氟甲磺酸盐。加入二氯甲烷(50mL)以稀释混合物并分离各层。用盐水(10mL)洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，并且过滤。减压除去挥发物以得到粗产物。获得的粗产物通过快速层析，使用乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱液纯化以得到所需产物(3S)-3-丁基-6-甲氧基-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢异喹啉。LCMS(m/z)＝298.1[M+H]+
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：0.88(t，J＝6.4Hz，3H)，1.24-1.44(m，4H)，1.54-2.03(m，2H)，2.76-2.88(m，1H)，3.01-3.20(m，1H)，3.92(s，3H)，4.04(s，4H)，6.85(d，J＝1.2Hz，1H)，6.91(d，J＝8.8Hz，1H)，7.10(s，1H)，7.56(s，1H)，8.13(d，J＝8.8Hz，1H)。
(1R,3S)-3-丁基-6-甲氧基-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉：在-78℃下向三甲基铝(7.82mL，15.6mmol，5当量)的四氢呋喃(8mL)溶液中加入氢化铝锂(31.3mL，31.3mmol，10当量)，然后加入(3S)-3-丁基-6-甲氧基-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3,4-二氢异喹啉(0.93g，3.13mmol，1当量)的THF(3mL)溶液。将反应物在-78℃下搅拌1h。反应进程通过TLC监测(70％乙酸乙酯的正己烷溶液)。在1h后，反应完成。在0℃下用盐水溶液(10mL)淬灭反应混合物，用乙酸乙酯(15mL)稀释。然后通过硅藻土床过滤并用乙酸乙酯(20mL)洗涤。有机层与水层分离并减压浓缩以获得粗品。粗品通过极性增加的2-3％MeOH的DCM溶液作为溶剂的硅胶快速柱层析纯化以得到(1R,3S)-3-丁基-6-甲氧基-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(顺式和反式的混合物)。LCMS：m/z＝300.2(M+H)+。
1-[(3S)-3-丁基-6-甲氧基-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基]-3-(三甲基甲硅烷基)丙-2-炔基-1-酮:第一步：在室温下向3-(三甲基甲硅烷基)丙炔酸(0.2g，1.41mmol，1当量)的DMF(0.004mL，0.056mmol，0.04当量)溶液中加入草酰氯(0.13mL，1.55mmol，1.1当量)并且反应搅拌30分钟。此后，将反应混合物减压浓缩以产生3-三甲基甲硅烷基)丙酰氯。该酰氯无需进一步纯化即可用于下一步。
第二步：在0℃下向(1S,3S)-3-丁基-6-甲氧基-1-(2-甲基吡啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉溶液(0.42g，1.40mmol，1当量)的乙腈(3.0mL)溶液中加入碳酸氢钠(0.88g，10.5mmol，7.5当量)。在搅拌5分钟后，将3-(三甲基甲硅烷基)丙酰氯的乙腈(2mL)溶液加到上述反应物质中。将获得的混合物在0℃下搅拌15分钟，反应进程通过TLC监测(60％乙酸乙酯的正己烷溶液)。此后，反应物质用EtOAc(20mL)和水(5mL)稀释。分离有机层，用盐水溶液(5mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩以获得粗产物。该粗产物无需任何进一步纯化即可用于下一步。LCMS(m/z)＝424.3[M+H]+。
1-[(1R,3S)-3-丁基-6-甲氧基-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基]丙-2-炔基-1-酮：在-78℃下向-[(3S)-3-丁基-6-甲氧基-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基]-3-(三甲基甲硅烷基)丙-2-炔基-1-酮(0.5g，1.18mmol，1当量)的THF(8.0mL)溶液中加入TBAF(1M THF溶液(1.30mL，1.30mmol，1.1当量)。将反应混合物在-78℃下搅拌15分钟。反应进程通过TLC(50％乙酸乙酯的正己烷溶液)监测。此后，反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(2mL)猝灭，并且产物用乙酸乙酯(25mL)萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩。将获得的粗产物通过制备型TLC纯化，使用50％乙酸乙酯的正己烷溶液作为洗脱液以获得1-[(1R,3S)-3-丁基-6-甲氧基-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基]丙-2-炔基-1-酮。LCMS(m/z)＝352.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ0.79(t，J＝6.0Hz，3H)，0.94-1.43(m，6H)，2.71-2.83(m，1H)，2.93-2.98(m，0.5H)，3.25-3.26(m，0.5H)，3.64-3.70(m，6H)，4.30-4.56(m，2H)，5.91-6.20(m，2H)，6.73-6.79(m，2H)，7.26-7.47(m，2H)。
工序23：化合物76的合成
Figure GDA0003443386820001231
(S)-(3-((1-(3-甲氧基苯基)己-2-基)氨基甲酰基)双环[1.1.1]戊-1-基)氨基甲酸叔丁酯：向3-((叔丁氧基羰基)氨基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸(2.19g，9.62mmol，1.05当量)的DCM(10.0mL)溶液中加入TEA(3.71g，36.7mmol，4当量)，搅拌5分钟，然后在0℃下加入T3P(50重量％，在EtOAc中)(4.37g，13.70mmol，1.5当量)并再搅拌30分钟。然后在0℃下将(S)-1-(3-甲氧基苯基)己-2-胺(1.90g，9.16mmol，1当量)的DCM(5.0mL)溶液加到反应混合物中，然后将反应混合物在室温下搅拌16h。反应进程通过TLC监测(40％乙酸乙酯的正己烷溶液)。此后，将反应混合物用DCM(75mL)稀释，分离有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液(2X15mL)、水(15mL)、盐水溶液(15mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩以获得粗产物。所得残留物无需任何进一步纯化即可用于下一步反应。LCMS(ES)m/z＝417.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.86(bs，3H)，1.25–1.28(m，6H)，1.43(s，9H)，2.17(s，6H)，2.68–2.81(m，2H)，3.86(s，3H)，4.11–4.13(m 1H)，4.93(bs，1H)，5.16(d，J＝8.4Hz，1H)，6.67–6.76(m，3H)，7.19(t，J＝8.0Hz，1H)。
(S)-(3-(3-丁基-6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-1-基)双环[1.1.1]戊-1-基)氨基甲酸叔丁酯：经由注射器在–78℃下向(S)-(3-((1-(3-甲氧基苯基)己-2-基)氨基甲酰基)双环[1.1.1]戊-1-基)氨基甲酸叔丁酯(3.2g，7.68mmol，1当量)和2-氯吡啶(1.31g，11.50mmol，1.5当量)的二氯甲烷(32mL)溶液的搅拌溶液中逐滴加入三氟甲磺酸酐(1.94mL，11.50mmol，1.5当量)。在10分钟后，引入氢氧化钠水溶液(10mL，1N)以中和三氟甲磺酸盐。加入二氯甲烷(75mL)以稀释混合物并分离各层。用盐水(15mL)洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，并且过滤。减压除去挥发物以得到粗产物。所得残留物无需任何进一步纯化即可用于下一步反应。LCMS(ES)m/z＝399.3[M+H]+。
(3-((1S,3S)-3-丁基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)双环[1.1.1]戊-1-基)氨基甲酸叔丁酯和(3-((1R，3S)-3-丁基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)双环[1.1.1]戊-1-基)氨基甲酸叔丁酯：在0℃下向(S)-(3-(3-丁基-6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-1-基)双环[1.1.1]戊-1-基)氨基甲酸叔丁酯(3.0g，7.53mmol，1当量)的甲醇(30mL)溶液中分批加入硼氢化钠(0.854mg，22.60mmol，3当量)。悬浮液在室温下搅拌1h。反应进程通过TLC监测(50％EtOAc的正己烷溶液)。此后，将反应混合物减压浓缩，所得粗品用EtOAc(100mL)和水(20mL)稀释。分离有机层，用盐水溶液(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩以获得粗产物。将获得的粗产物通过硅胶快速柱层析使用乙酸乙酯的正己烷溶液作为洗脱液纯化。所需产物用30-70％乙酸乙酯的正己烷溶液洗脱。合并含有产物的级分并减压浓缩以获得(3-((1S，3S)-3-丁基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)双环[1.1.1]戊-1-基)氨基甲酸叔丁酯(1,3-反式异构体)和(3-((1R,3S)-3-丁基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)双环[1.1.1]戊-1-基)氨基甲酸叔丁酯(1,3-顺式异构体)。
顺式异构体：LCMS(ES)m/z＝401.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.92(t，J＝6.8Hz，3H)，1.23–1.29(m，3H)，1.36–1.37(m，3H)，1.43(s，9H)，1.93–2.04(m，6H)，2.37–2.44(m，1H)，2.64–2.68(m，1H)，2.76(bs，1H)，3.77(s，3H)，4.20(s，1H)，4.91(bs，1H)，6.59(s，1H)，6.68(d，J＝8.4Hz，1H)，7.05(d，J＝8.8Hz，1H)。
反式异构体：LCMS(ES)m/z＝401.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.93–0.94(m，3H)，1.25–1.28(m，5H)，1.36–1.47(m，10H)，1.93–1.98(m，6H)，2.43–2.50(m，1H)，2.69–2.72(m，1H)，3.13(bs，1H)，3.77(s，3H)，4.13(s，1H)，4.90(bs，1H)，6.60(s，1H)，6.65(d，J＝8.4Hz，1H)，6.89(d，J＝8.8Hz，1H)。
在室温下向(3-((1S,3S)-3-丁基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)双环[1.1.1]戊-1-基)氨基甲酸叔丁酯(0.3g，0.749mmol，1当量)的THF(4mL)溶液中加入
Figure GDA0003443386820001251
AP程度的标记：1.5-2.0mmol/g负载(480mg)(由所需的
Figure GDA0003443386820001252
的量来计算(1.0当量)＝之前步骤中使用的铜催化剂的mmol/清除剂负载的mmol)，并且搅拌1h。此后，通过滤纸除去固体部分并将滤液减压浓缩以获得(3-((1S,3S)-3-丁基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)双环[1.1.1]戊-1-基)氨基甲酸叔丁酯。LCMS(ES)m/z＝401.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.93–0.94(m，3H)，1.25–1.28(m，5H)，1.36–1.47(m，10H)，1.93–1.98(m，6H)，2.43–2.50(m，1H)，2.69–2.72(m，1H)，3.13(bs，1H)，3.77(s，3H)，4.13(s，1H)，4.90(bs，1H)，6.60(s，1H)，6.65(d，J＝8.4Hz，1H)，6.89(d，J＝8.8Hz，1H)。
(3-((1S，3S)-3-丁基-6-甲氧基-2-(3-(三甲基甲硅烷基)丙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)双环[1.1.1]戊-1-基)氨基甲酸叔丁酯：第一步：在室温下向3-(三甲基甲硅烷基)丙炔酸(155mg，1.09mmol，1.0当量)的DMF(3.2mg，0.04mmol，0.04当量)溶液中加入草酰氯(152mg，1.2mmol，1.1当量)并且搅拌30分钟。此后，减压浓缩反应混合物，得到3-(三甲基甲硅烷基)丙酰氯。该酰氯无需任何进一步纯化即可用于下一步。
第二步：在0℃下向(3-((1S，3S)-3-丁基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)双环[1.1.1]戊-1-基)氨基甲酸叔丁酯(285mg，0.711mmol，1.0当量)的乙腈(3.0mL)溶液中加入碳酸氢钠(448mg，5.34mmol，7.5当量)。在搅拌5分钟后，在0℃下将3-(三甲基甲硅烷基)丙酰氯(171mg，1.07mmol，1.5当量)的乙腈(1mL)溶液中加到上述反应物质中。将获得的混合物在0℃下搅拌15分钟，反应进程通过TLC监测(50％乙酸乙酯的正己烷溶液)。此后，反应物质用EtOAc(40mL)和水(10mL)稀释。分离有机层，用盐水溶液(7mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩以获得粗产物。将获得的粗产物通过制备型TLC，通过使用25％EtOAc的正己烷溶液作为流动相纯化得到(3-((1S，3S)-3-丁基-6-甲氧基-2-(3-(三甲基甲硅烷基)丙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)双环[1.1.1]戊-1-基)氨基甲酸叔丁酯。LCMS(ES)m/z＝525.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.25–0.28(m，9H)，0.80–0.84(m，3H)，1.16–1.26(m，6H)，1.39(s，9H)，1.73–1.82(m，6H)，2.67–2.71(m，1H)，2.92–2.96(m，1H)，3.02–3.11(m，1H)，3.80–3.81(m，3H)，4.44(bs，1H)，5.28(s，1H)，6.67–6.74(m，2H)，6.92(d，J＝8.4Hz，1H)。
(3-((1S，3S)-3-丁基-6-甲氧基-2-丙炔酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)双环[1.1.1]戊-1-基)氨基甲酸叔丁酯：在0℃下向(3-((1S,3S)-3-丁基-6-甲氧基-2-(3-(三甲基甲硅烷基)丙酰)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)双环[1.1.1]戊-1-基)氨基甲酸叔丁酯(145mg，0.276mmol，1当量)的DCM(16mL)/MeOH(3.3mL)溶液中加入K2CO3(232mg，1.66mmol)，6.0当量)。将反应混合物在0℃下搅拌3小时以得到白色溶液。反应进程通过TLC监测(30％乙酸乙酯的正己烷溶液)。此后，反应混合物用DCM(50mL)和水(10mL)稀释。分离有机层，用Na2SO4干燥并减压浓缩，得到3-((1S,3S)-3-丁基-6-甲氧基-2-丙炔酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)双环[1.1.1]戊-1-基)氨基甲酸叔丁酯。所得残留物无需任何进一步纯化即可用于下一步反应。LCMS(ES)m/z＝397.3[M+H]+-56。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.80–0.82(m，3H)，1.18–1.25(m，6H)，1.38–1.39(m，9H)，1.75–1.84(m，6H)，2.68–2.72(m，1H)，2.92–3.11(m，2H)，3.80–3.81(m，3H)，4.45(bs，1H)，4.84(s，1H)，5.27(s，1H)，6.67-6.73(m，2H)，6.92(d，J＝8.4Hz，1H)。
1-((1S,3S)-1-(3-氨基双环[1.1.1]戊-1-基)-3-丁基-6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-2-炔基-1-酮：在0℃下向(3-((1S,3S)-3-丁基-6-甲氧基-2-丙炔酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)的溶液)双环[1.1.1]戊-1-基)氨基甲酸叔丁酯(120mg，0.265mmol，1.0当量)的DCM(10mL)溶液中加入TFA(2.42g，21.2mmol，80当量)。将混合物在0℃下搅拌1.5小时。LCMS显示反应完成。在完成后，减压浓缩反应混合物。将所得残留物溶于水(5mL)中，然后冷冻干燥，得到1-((1S,3S)-1-(3-氨基双环[1.1.1]戊-1-基)-3-丁基-6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-2-炔基-1-酮。LCMS(ES)m/z＝353.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.77(bs，3H)，0.88–0.95(m，1H)，1.16–1.17(m，4H)，1.34(bs，1H)，1.58–1.77(m，6H)，2.78–2.89(m，2H)，3.73(s，3H)，4.32-4.43(m，1H)，4.57-4.62(m，1H)，5.19-5.29(m，1H)，6.79(d，J＝8.0Hz，1H)，6.87(s，1H)，6.05-7.14(m，1H)，8.37-8.44(m，3H)。
工序24：化合物94的合成
Figure GDA0003443386820001271
4-[(吡啶-3-基)氨基]苯甲酸乙酯：在室温下向4-碘苯甲酸乙酯(5.0g，18.1mmol，1.0当量)和吡啶-3-胺(2.05g，21.7mmol，1.2当量)的甲苯(100mL)溶液中加入碳酸铯(11.8g，36.2mmol，2当量)和binap(0.226g，0.362mmol，0.02当量)，用氮气吹扫反应混合物20分钟，然后加入Pd(OAc)2(0.081g，0.362mmol，0.02当量)。然后将反应混合物在回流条件下搅拌30小时。将反应混合物冷却至室温，通过硅藻土床过滤，用EtOAc(200mL)洗涤床并减压浓缩滤液以得到粗产物。将获得的粗产物通过硅胶快速柱层析，使用EtOAc的正己烷溶液纯化。在作为洗脱液的己烷中的40-45％乙酸乙酯中分离产物以提供4-(吡啶-3-基氨基)苯甲酸乙酯。LCMS(ES)m/z＝243.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 1.27(t，J＝6.8Hz，3H)，4.23(q，J＝7.2Hz，2H)，7.07(d，J＝8.8Hz，2H)，7.29-7.32(m，1H)，7.59(d，J＝6.8Hz，1H)，7.81(d，J＝8.4Hz，2H)，8.15-8.16(m，1H)，8.41-8.42(m，1H)，8.91(s，1H)。
4-[(吡啶-3-基)氨基]苯甲酸盐酸盐：向4-[(吡啶-3-基)氨基]苯甲酸乙酯(2.5g，10.3mmol，1.0当量)的乙醇(30mL)溶液中加入氢氧化钠(0.84g，20.6mmol，2.0当量)的水(10mL)溶液。将反应混合物在75℃下搅拌16h。反应进程通过TLC监测(70％乙酸乙酯的正己烷溶液)。在反应完成后，浓缩反应混合物。获得的粗品用1N HCl(酸碱度～2)酸化并减压蒸发以得到粗产物盐酸盐。干燥产物并作为盐酸盐用于下一步。LCMS(ES)m/z＝215.1[M+H]+游离胺物质。
N-[(2S)-1-(3-甲氧基苯基)己-2-基]-4-[(吡啶-3-基)氨基]苯甲酰胺：向4-(吡啶-3-基氨基)苯甲酸盐酸盐(3.10g，12.3mmol，1.6当量)的DMF(30mL)溶液中加入DIPEA(8.1mL，46.3mmol，6当量)并搅拌5分钟，然后加入EDC.HCl(2.2g，11.6mmol，1.5当量)，然后在0℃下加入(S)-1-(3-甲氧基苯基)己-2-胺(1.6g，7.72mmol，1当量)。在搅拌5分钟后，在0℃下将HOBt(1.56g，11.6mmol，1.5当量)加到反应混合物中，然后将反应混合物在室温下搅拌16h。此后，反应混合物用EtOAc(60mL)稀释，有机层用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)、水(10mL)、盐水溶液(10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩。粗产物通过快速柱层析纯化，使用5％MeOH/DCM作为洗脱液，得到N-[(2S)-1-(3-甲氧基苯基)己-2-基]-4-[(吡啶-3-基)氨基]苯甲酰胺。LCMS(ES)m/z＝404.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：0.91(bs，3H)，1.23(s，4H)，1.49(s，2H)，2.71-2.81(m，2H)，3.66(s，3H)，4.11-4.12(m，1H)，6.69(d，J＝8.0Hz，1H)，6.76(s，2H)，7.04(d，J＝8.0Hz，2H)，7.11-7.13(m，1H)，7.26-7.28(m，1H)，7.52-7.53(m，1H)，7.71(d，J＝8.0Hz，2H)，7.92(d，J＝8.4Hz，1H)，8.07(d，J＝8.0Hz，1H)，8.37(s，1H)，8.66(s，1H)。
N-{4-[(3S)-3-丁基-6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-1-基]苯基}吡啶-3-胺：经由注射器在–78℃下向N-[(2S)-1-(3-甲氧基苯基)己-2-基]-4-[(吡啶-3-基)氨基]苯甲酰胺(2.4g，5.95mmol，1当量)和2-氯吡啶(1.69mL，17.8mmol，3.0当量)的二氯甲烷溶液(30mL)中缓慢逐滴加入三氟甲磺酸酐(3.0mL，17.8mmol，3.0当量)。在5分钟后，将反应混合物置于冰水浴中并升温至0℃。在5分钟后，使所得溶液升温至23℃。通过TLC(DCM中的5％MeOH)监测反应进程。在1h后，用氢氧化钠水溶液(25mL，1N)淬灭反应以中和三氟甲磺酸盐。加入二氯甲烷(150mL)以稀释混合物并分离各层。水层用DCM(100mL)萃取。合并的有机层用盐水(25mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并过滤。减压除去挥发物以得到粗产物。获得的粗产物通过快速层析，使用5％MeOH/DCM作为洗脱液纯化得到所需产物N-{4-[(3S)-3-丁基-6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-1-基]苯基}吡啶-3-胺。LCMS(ES)m/z＝386.2[M+H]+。
N-{4-[(3S)-3-丁基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]苯基}吡啶-3-胺：在0℃下向N-{4-[(3S)-3-丁基-6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-1-基]苯基}吡啶-3-胺(1.9g，4.93mmol，1当量)的甲醇(45mL)搅拌溶液中分批加入硼氢化钠(0.559g，14.8mmol，3当量)。悬浮液在室温下搅拌1h。浓缩反应混合物并用EtOAc(300mL)和水(100mL)稀释获得的粗品。分离有机层，用盐水溶液(100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩以获得粗产物。获得的粗产物通过快速层析纯化，使用5％甲醇的DCM溶液作为洗脱液，得到N-{4-[(3S)-3-丁基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]苯基}吡啶-3-胺。LCMS(ES)m/z＝388.4[M+H]+。
1-[(3S)-3-丁基-6-甲氧基-1-{4-[(吡啶-3-基)氨基]苯基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基]-3-(三甲基甲硅烷基)丙-2-炔基-1-酮：在室温下向N-{4-[(3S)-3-丁基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]苯基}吡啶-3-胺(0.400g，1.03mmol，1.0当量)的DCM(12.0mL)搅拌溶液中加入三乙胺(0.363mL，2.58mmol，2.5当量)、3-(三甲基甲硅烷基)丙炔酸(0.176g，1.24mmol，1.2当量)和2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物(0.316g，1.24mmol，1.2当量)并将反应在室温下搅拌1h。反应混合物用DCM(25mL)稀释，用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥。有机层过滤并减压浓缩得到1-[(3S)-3-丁基-6-甲氧基-1-{4-[(吡啶-3-基)氨基]苯基}-1,2,3，4-四氢异喹啉-2-基]-3-(三甲基甲硅烷基)丙-2-炔基-1-酮。LCMS(ES)m/z＝512.3[M+H]+。
1-[(1S,3S)-3-丁基-6-甲氧基-1-{4-[(吡啶-3-基)氨基]苯基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基]丙-2-炔基-1-酮：在0℃下向1-[(3S)-3-丁基-6-甲氧基-1-{4-[(吡啶-3-基)氨基]苯基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基]-3-(三甲基甲硅烷基)丙-2-炔基-1-酮(0.640g，1.25mmol，1.0当量)在MeOH:DCM(1:5)(12mL)混合物中的搅拌溶液中加入碳酸钾(1.04g，7.50mmol，6.0当量)。将反应混合物在0℃下搅拌50分钟。然后用DCM(25.0mL)稀释反应混合物，用水(10.0mL)洗涤。分离有机层并用无水硫酸钠干燥。过滤有机层并减压浓缩以获得粗产物，其通过快速柱层析，使用乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱液纯化。分离的混合物通过制备型TLC，使用60％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱液通过运行两次进一步纯化。收集产物级分并减压浓缩以获得纯产物。通过将乙腈(1.0mL)和水(2.0mL)混合物溶解16h，得到1-[(1S,3S)-3-丁基-6-甲氧基-1-{4-[(吡啶-3-基)氨基]苯基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基]丙-2-炔基-1-酮。LCMS(ES)m/z＝440.5[M+H]+。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.79-0.80(m，3H)，1.21(bs，4H)，1.49(s，2H)，2.77-2.87(m，1.5H)，3.06-3.10(m，0.5H)，3.70-3.72(m，3H)，4.31(s，0.5H)，4.48(s，0.5H)，4.58(s，0.5H)，4.66(s，0.5H)，6.00(s，0.5H)，6.24(s，0.5H)，6.77-6.83(m，2H)，6.92-6.99(m，2H)，7.05-7.13(m，2H)，7.15-7.17(m，1H)，7.35-7.39(m，1.5H)，7.52-7.54(m，0.5H)，7.94-7.98(m，1H)，8.24-8.29(m，2H)。
工序25：化合物100的合成
Figure GDA0003443386820001301
4-[({双环[1.1.1]戊-1-基}氨基)甲基]苯甲酸甲酯：在0℃下向双环[1.1.1]戊-1-胺盐酸盐(2.1g，17.6mmol，1.0当量)的DMF(30.0mL)搅拌溶液中加入碳酸钾(7.3g，52.7mmol，3.0当量)。在搅拌5分钟后，加入4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(3.22g，14.0mmol，0.8当量)。将混合物在室温下搅拌30分钟。反应混合物用水(30mL)稀释，萃取到乙酸乙酯(2×30mL)中。合并的有机层用冷水(40mL)、盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤有机层并减压浓缩以获得粗产物，其通过硅胶快速柱层析，使用乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱液纯化。在己烷中的15-18％乙酸乙酯下分离产物。收集产物级分并减压浓缩以获得4-((双环[1.1.1]戊-1-基氨基)甲基)苯甲酸甲酯。LCMS(ES)m/z＝232.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 1.64(s，6H)，2.28(s，1H)，3.69(s，2H)，3.74(s，3H)，7.45-7.48(m，2H)，7.86-7.88(m，2H)。
4-[({双环[1.1.1]戊-1-基}[(叔丁氧基)羰基]氨基)甲基]苯甲酸甲酯：在0℃下向4-((双环[1.1.1]戊-1-基氨基)甲基)苯甲酸酯(2.2g，9.51mmol，1当量)的THF(30mL)溶液中加入DIPEA(5mL，28.5mmol，3当量)，接着是boc酸酐(6.6mL，28.5mmol，3当量)。然后将反应在室温下搅拌16h。反应混合物用水(25mL)稀释，用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤有机层并减压浓缩以获得粗产物，其通过硅胶快速柱层析，使用乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱液纯化。在己烷中的12-16％乙酸乙酯下分离产物。收集产物级分并减压浓缩以获得4-((双环[1.1.1]戊-1-基(叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯。LCMS(ES)m/z＝332.2[M+H]+但在没有叔丁基的情况下观察到276.2。
4-[({双环[1.1.1]戊-1-基}[(叔丁氧基)羰基]氨基)甲基]苯甲酸：在室温下向4-((双环[1.1.1]戊-1-基(叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯(2.75g，8.30mmol，1当量)的甲醇(20mL)和水(10mL)溶液中加入氢氧化钠(0.680g，16.6mmol，2当量)并且将反应混合物在60℃下搅拌2h。通过TLC(DCM中的5％MeOH)监测反应进程。在反应完成后，将反应混合物减压浓缩以从反应物质中除去甲醇，剩余的水层用5％柠檬酸(pH～4)酸化，然后用EtOAc(100mL)萃取产物。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到4-((双环[1.1.1]戊-1-基(叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯甲酸。LCMS(ES)m/z＝318.1[M+H]+但在没有叔丁基的情况下观察到262.1。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 1.38(s，9H)，1.92(s，6H)，2.33(s，1H)，4.41(s，2H)，7.26(d，J＝8.4Hz，2H)，7.88(d，J＝8.4Hz，2H)，12.40(bs，1H)。
N-{双环[1.1.1]戊-1-基}-N-[(4-{[(2S)-1-(3-甲氧基苯基)己-2-基]氨基甲酰基}苯基)甲基]氨基甲酸叔丁酯：向4-((双环[1.1.1]戊-1-基(叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯甲酸(1.99g，6.27mmol，1当量)的DCM(20mL)溶液中加入TEA(2.64mL，18.8mmol，3当量)，搅拌5min，并且然后在0℃下加入T3P(50重量％EtOAc)(6mL，9.41mmol，1.5当量)并再搅拌30min。然后在0℃下将(S)-1-(3-甲氧基苯基)己-2-胺(1.3g，6.27mmol，1当量)的DCM(10mL)溶液中加到反应混合物中，然后将反应混合物在室温下搅拌2h。通过TLC(20％乙酸乙酯的己烷溶液)监测反应进程。此后，反应混合物用DCM(100mL)稀释，用饱和碳酸氢钠溶液(40mL)、水(40mL)、盐水溶液(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并在下浓缩减压得到粗产物。获得的粗产物通过硅胶快速层析纯化。所需产物用16-18％乙酸乙酯的正己烷溶液洗脱。合并含有产物的级分并减压浓缩以获得(S)-双环[1.1.1]戊-1-基(4-((1-(3-甲氧基苯基)己-2-基)氨基甲酰基)苄基)氨基甲酸叔丁酯。LCMS(ES)m/z＝507.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 0.81(s，3H)，1.25-1.26(m，4H)，1.39(s，9H)，1.50(s，2H)，1.93(s，6H)，2.33(s，1H)，2.75(bs，2H)，3.65(s，3H)，4.12(bs，1H)，4.39(s，2H)，6.69(d，J＝8.0Hz，1H)，6.77(s，2H)，7.11-7.15(m，1H)，7.20-7.21(m，2H)，7.71(d，J＝7.2Hz，2H)，8.04(bs，1H)。
N-{双环[1.1.1]戊-1-基}-N-({4-[(3S)-3-丁基-6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-1-基]苯基}甲基)氨基甲酸叔丁酯：经由注射器在–78℃下向(S)-双环[1.1.1]戊-1-基(4-((1-(3-甲氧基苯基)己-2-基)氨基甲酰基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(2.3g，4.54mmol，1当量)和2-氯吡啶(1.30mL，13.6mmol，3.0当量)的二氯甲烷(25mL)搅拌溶液中缓慢逐滴加入三氟甲磺酸酐(2.3mL，13.6mmol，3当量)。在5分钟后，将反应混合物置于冰水浴中并升温至0℃。在5分钟后，用氢氧化钠水溶液(1N，20mL)淬灭反应混合物以中和三氟甲磺酸盐。加入二氯甲烷(150mL)以稀释混合物并分离各层。水层用DCM(100mL)萃取。合并的有机层用盐水(25mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并在压力下浓缩以获得粗产物，其通过硅胶快速柱层析，使用乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱液纯化。在己烷中的12-15％乙酸乙酯下分离产物。收集产物级分并减压浓缩以获得N-{双环[1.1.1]戊-1-基}-N-({4-[(3S)-3-丁基-6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-1-基]苯基}甲基)氨基甲酸叔丁酯。在柱纯化中也分离出N-({4-[(3S)-3-丁基-6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-1-基]苯基}甲基)双环[1.1.1]戊-1-胺。LCMS(ES)m/z＝489.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.87-0.91(m，3H)，1.32-1.40(m，12H)，1.56-1.67(m，3H)，1.95(s，6H)，2.30-2.34(m，1H)，2.41-2.48(m，2H)，2.74-2.78(m，1H)，3.78(s，3H)，4.42(s，2H)，6.80(d，J＝8.4Hz，1H)，6.90(s，1H)，7.07(d，J＝8.4Hz，1H)，7.23(d，J＝7.6Hz，2H)，7.45-7.46(m，2H)。
N-{双环[1.1.1]戊-1-基}-N-({4-[(1S,3S)-3-丁基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]苯基}甲基)氨基甲酸叔丁酯：在0℃下向(S)-双环[1.1.1]戊-1-基(4-(3-丁基-6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-1-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(0.850g，1.74mmol，1当量)的甲醇(10mL)溶液中分批逐滴加入硼氢化钠(0.197g，5.22mmol，3当量)。悬浮液在室温下搅拌1h。通过TLC(20％EA的己烷溶液)监测反应进程。此后，将反应混合物浓缩并将获得的粗品用EtOAc(20mL)和水(10mL)稀释。分离有机层，用盐水溶液(10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩以获得粗产物。将获得的粗产物通过制备型TLC，使用20％乙酸乙酯得正己烷溶液纯化。收集产物级分并减压浓缩以获得N-{双环[1.1.1]戊-1-基}-N-({4-[(1S,3S)-3-丁基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]苯基}甲基)氨基甲酸叔丁酯。LCMS(ES)m/z＝491.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.75-0.78(m，3H)，1.08-1.17(m，6H)，1.36(bs，9H)，1.90(s，6H)，2.30(s，1H)，2.37(s，1H)，2.73-2.75(m，2H)，3.70(s，3H)，4.30(s，2H)，5.04(bs，1H)，6.64-6.69(m，2H)，6.75-6.77(m，1H)，7.04(s，4H)。
N-{双环[1.1.1]戊-1-基}-N-({4-[(1S,3S)-3-丁基-6-甲氧基-2-[3-(三甲基甲硅烷基)丙-2-炔酰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]苯基}甲基)氨基甲酸叔丁酯：第一步：在室温下向3-(三甲基甲硅烷基)丙炔酸(35mg，0.246mmol，1.0当量)的DMF(0.001mL，0.009mmol，0.04当量)溶液中加入草酰氯(0.023mL，0.271mmol，1.1当量)并搅拌30分钟。然后减压浓缩反应混合物，得到3-(三甲基甲硅烷基)丙酰氯。该酰氯无需任何进一步纯化即可用于下一步。
第二步：在0℃下向N-{双环[1.1.1]戊-1-基}-N-({4-[(1S,3S)-3-丁基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]苯基}甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.085g，0.173mmol，1当量)的乙腈(3mL)溶液中加入碳酸氢钠(0.118g，1.39mmol，8.0当量)。在搅拌5分钟后，将3-(三甲基甲硅烷基)丙酰氯(0.031g，0.191mmol，1.1当量)的乙腈(2.0mL)溶液加到上述反应物质中。所得混合物在0℃下搅拌1h。然后用EtOAc(10mL)和水(5mL)稀释反应混合物。分离有机层，用盐水溶液(5mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩以获得粗产物。该粗产物无需任何进一步纯化即可用于下一步。LCMS(ES)m/z＝615.3[M+H]+但观察到559.3不含叔丁基
N-{双环[1.1.1]戊-1-基}-N-({4-[(1S,3S)-3-丁基-6-甲氧基-2-(丙-2-炔酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]苯基}甲基)氨基甲酸叔丁酯：在0℃下向环[1.1.1]戊-1-基(4-((1S,3S)-3-丁基-6-甲氧基-2-(3-(三甲基甲硅烷基)丙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苄基)氨基甲酸叔丁基双酯(85mg，0.138mmol，1当量)的DCM(5mL)/MeOH(1mL)溶液中加入K2CO3(115mg，0.829mmol，6当量)。将混合物在0℃下搅拌45分钟。然后用DCM(10mL)稀释反应混合物并加入水(2mL)。有机层用DCM(2×5mL)萃取并用无水Na2SO4干燥。过滤有机层并浓缩以获得粗产物，该产物通过制备型TLC，使用20％乙酸乙酯的己烷溶液作为流动相纯化。收集产物级分并减压浓缩以获得双环[1.1.1]戊-1-基(4-((1S,3S)-3-丁基-6-甲氧基-2-丙炔酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯。LCMS(ES)m/z＝543.3[M+H]+但在没有boc基团的情况下观察到。
N-{双环[1.1.1]戊-1-基}-N-({4-[(1S,3S)-3-丁基-6-甲氧基-2-(丙-2-炔酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]苯基}甲基)-2,2,2-三氟乙酰胺：在0℃下向N-{双环[1.1.1]戊-1-基}-N-的搅拌溶液({4-[(1S,3S)-3-丁基-6-甲氧基-2-(丙-2-炔酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]苯基}甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.040g，0.073mmol，1.0当量)的DCM(1.0mL)溶液中加入TFA(0.150mL)。将反应混合物在0℃下搅拌1.5h。减压蒸发反应混合物，保持水浴温度为30℃。通过加入水(1.5mL)和乙腈(0.5mL)混合物将获得的粗产物保持在冻干下16h。获得的产品用于分析。LCMS(ES)m/z＝443.3[M+H]+(观察到的游离胺质量)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.79-0.82(m，3H)，1.13-1.21(m，4H)，1.47(bs，2H)，1.97-1.98(m，6H)，2.65(s，1H)，2.77(bs，1H)，2.85-2.89(m，0.5H)，3.14-3.15(m，0.5H)，3.69-3.70(m，3H)，3.98(s，2H)，4.29(s，0.5H)，4.60(s，1H)，4.74(s，0.5H)，6.04(s，0.5H)，6.33(s，0.5H)，6.75-6.83(m，2H)，7.28-7.32(m，3H)，7.37-7.42(m，1.5H)，7.60-7.62(m，0.5H)，9.42(bs，2H)。
工序26：化合物98的合成
Figure GDA0003443386820001341
戊-1-醇：在0℃下向戊醛(8.0g，92.9mmol，1.0当量)的甲醇(50mL)溶液中分批加入硼氢化钠(10.5g，279mmol，3.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌1h。反应进程通过TLC(20％乙酸乙酯的正己烷溶液)监测。在反应完成后，反应混合物用几滴丙酮猝灭，浓缩，用水(35mL)稀释并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩，得到粗戊-1-醇。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.84(t，J＝6.0Hz，3H)，1.13-1.24(m，4H)，1.37-1.42(m，2H)，3.31-3.37(m，2H)，4.30(t，J＝4.8Hz，1H)。
4-{[(戊氧基)羰基]氨基}苯甲酸甲酯：向戊-1-醇(5.0g，56.7mmol，1.0当量)的DCM(75mL)溶液中加入4-氨基苯甲酸甲酯(10.3g，68.1mmol，1.2当量)和三乙胺(39.5mL，284mmol，5.0当量)。在0℃下分批加入到该三光气(11.8g，23.8mmol，0.7当量)中。将反应混合物在室温下搅拌1h。反应进程通过TLC(15％乙酸乙酯的正己烷溶液)监测。在反应完成后，反应混合物用碳酸氢钠水溶液(80mL)淬灭并用乙酸乙酯(140mL)萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩以获得粗品。粗品通过具有极性增加的5-10％乙酸乙酯的正己烷溶液的硅胶快速柱层析纯化以得到4-(((戊氧基)羰基)氨基)苯甲酸甲酯。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.86(s，3H)，1.31(s，4H)，1.60(s，2H)，3.78(s，3H)，4.07(t，J＝6.0Hz，2H)，7.57(d，J＝8.0Hz，2H)，7.85(d，J＝8.0Hz，2H)，10.0(s，1H)。
4-{[(戊氧基)羰基]氨基}苯甲酸：向4-(((戊氧基)羰基)氨基)苯甲酸甲酯(6.6g，24.9mmol，1当量)的甲醇(70mL)溶液中加入氢氧化钠(1.53g，37.3mmol，1.5当量)和水(35mL)。将反应混合物在65℃下搅拌16h。反应进程通过TLC(40％乙酸乙酯的正己烷溶液)监测。在反应完成后，将反应混合物用10％柠檬酸溶液酸化至pH＝4并用乙酸乙酯(160mL)萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩，得到粗4-(((戊氧基)羰基)氨基)苯甲酸。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.86(t，J＝7.2Hz，3H)，1.30-1.38(m，4H)，1.59-1.62(m，2H)，4.07(t，J＝6.4Hz，2H)，7.54(d，J＝8.8Hz，2H)，7.83(d，J＝8.4Hz，2H)，9.97(s，1H)，12.54(s，1H)。
(S)-(4-((1-(3-甲氧基苯基)己-2-基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酸戊酯：向4-(((戊氧基)羰基)氨基)苯甲酸(2.06g，8.20mmol，1.0当量)的DCM(35mL)溶液中加入(4.61mL，32.8mmol，4当量)，搅拌15分钟，然后在0℃下加入T3P(50重量％，在EtOAc中)(7.8mL，12.3mmol，1.5当量)并再搅拌5分钟。然后将(S)-1-(3-甲氧基苯基)己-2-胺(1.70g，8.20mmol，1.0当量)加到反应混合物中，然后将反应混合物在室温下搅拌16h。通过TLC(40％乙酸乙酯的己烷溶液)监测反应进程。反应混合物用DCM(70mL)和饱和碳酸氢钠溶液(30mL)稀释，分离有机层，用盐水溶液(12mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩以获得(S)-(4-((1-(3-甲氧基苯基)己-2-基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酸戊酯。LCMS(ES)m/z＝441.2[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.80-0.86(m，6H)，1.21-1.31(m，8H)，1.47-1.72(m，4H)，2.65-2.79(m，2H)，3.65(s，3H)，4.06-4.13(m，3H)，6.67-6.77(m，3H)，7.12(t，J＝7.6Hz，1H)，7.47(d，J＝8.4Hz，2H)，7.70(d，J＝8.4Hz，2H)，7.98(d，J＝8.0Hz，1H)，9.81(s，1H)。
(S)-(4-(3-丁基-6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-1-基)苯基)氨基甲酸戊酯：在–78℃下在1分钟内经由注射器将三氟甲磺酸酐(1.91mL，11.3mmol，2当量)加到(S)-(4-((1-(3-甲氧基苯基)己-2-基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酸戊酯(2.50g，5.67mmol，1当量)和2-氯吡啶(1.07mL，11.3mmol，2当量)的二氯甲烷(20mL)溶液中。在5分钟后，将反应混合物置于冰水浴中并升温至0℃。在5分钟后，使所得溶液升温至23℃。TLC(20％乙酸乙酯的正己烷溶液)显示反应完成。在1h后，引入氢氧化钠水溶液(30mL，1N)以中和三氟甲磺酸盐。加入二氯甲烷(120mL)以稀释混合物并分离各层。用盐水(20mL)洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，并且过滤。减压除去挥发物以得到粗产物。获得的粗产物通过快速层析，使用乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱液纯化以得到所需产物(S)-(4-(3-丁基-6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-1-基)苯基)氨基甲酸戊酯。LCMS(ES)m/z＝423.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.79-0.89(m，6H)，1.32-1.60(m，8H)，1.61-1.96(m，4H)，2.30-2.48(m，2H)，2.65-2.76(m，1H)，3.78(s，3H)，4.07(t，J＝6.4Hz，2H)，6.80(d，J＝8.4Hz，1H)，6.89(s，1H)，7.11(d，J＝8.4Hz，1H)，7.42(d，J＝8.8Hz，2H)，7.51(d，J＝8.8Hz，2H)，9.74(s，1H)。
N-{4-[(1S,3S)-3-丁基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]苯基}氨基甲酸戊基酯：在0℃下向(S)-(4-(3-丁基-6-甲氧基-3，4-二氢异喹啉-1-基)苯基)氨基甲酸戊基酯(0.300g，0.710mmol，1当量)的甲醇(6mL)溶液中分批加入硼氢化钠(0.081g，2.13mmol，3当量)。悬浮液在室温下搅拌1h。此后，将反应混合物浓缩并用EtOAc(30mL)和水(10mL)稀释获得的粗品。分离有机层，用盐水溶液(10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩以获得粗产物。将获得的粗产物通过制备型TLC，使用30％乙酸乙酯的正己烷溶液作为洗脱液纯化。收集产物级分并减压浓缩以得到(4-((1S,3S)-3-丁基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)氨基甲酸戊酯。LCMS(ES)m/z＝425.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.79-0.85(m,6H),1.17-1.35(m,10H),1.58(s,2H),2.77(bs,2H),3.14-3.15(m,1H),3.70(s,3H),4.00-4.02(m,2H),5.04(s,1H),6.64-6.74(m,3H),6.99(d,J＝8.0Hz,2H),7.31(d,J＝7.6Hz,2H),9.50(s,1H)。
N-{4-[(1S,3S)-3-丁基-6-甲氧基-2-[3-(三甲基甲硅烷基)丙-2-炔酰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]苯基}氨基甲酸戊基酯：第一步：在室温下向3-(三甲基甲硅烷基)丙炔酸(15mg，0.105mmol，1.0当量)的DMF(0.0003mL，0.004mmol，0.04当量)溶液中加入草酰氯(0.010mL，0.016mmol，1.1当量)并且搅拌30分钟。然后减压浓缩反应混合物，得到3-(三甲基甲硅烷基)丙酰氯。该酰氯无需任何进一步纯化即可用于下一步。
第二步：在0℃下向N-{4-[(1S,3S)-3-丁基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]苯基}氨基甲酸戊酯溶液(0.035g，0.082mmol，1.0当量)的乙腈(3mL)溶液中加入碳酸氢钠(0.057g，0.659mmol，8.0当量)。在搅拌5分钟后，将3-(三甲基甲硅烷基)丙酰氯(0.015g，0.090mmol，1.1当量)的乙腈(2.0mL)溶液中加到上述反应物质中。将获得的混合物在0℃下搅拌30分钟，反应进程通过TLC监测(20％乙酸乙酯的正己烷溶液)。此后，反应物质用EtOAc(15mL)和水(5mL)稀释。分离有机层，用盐水溶液(5mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩以获得粗产物。该粗产物无需任何进一步纯化即可用于下一步。LC-MS(ES)m/z＝549.4[M+H]+。
N-{4-[(1S,3S)-3-丁基-6-甲氧基-2-(丙-2-炔酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]苯基}氨基甲酸戊酯：在0℃下向N-{4-[(1S,3S)-3-丁基-6-甲氧基-2-[3-(三甲基甲硅烷基)丙-2-炔酰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-的搅拌溶液-1-基]苯基}氨基甲酸戊基酯(0.045g，0.082mmol，1当量)在MeOH:DCM(1:5)(6mL)混合物中的搅拌溶液中加入碳酸钾(0.068g，0.492mmol，6当量)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟。然后用DCM(15.0mL)稀释反应混合物，用水(3.0mL)洗涤。分离有机层并用无水硫酸钠干燥。过滤有机层并减压浓缩以获得粗产物，将其通过制备型TLC，使用20％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱液纯化。收集产物级分并减压浓缩以获得纯产物。将乙腈(1.0mL)和水(2.0mL)的混合物溶解16h以得到N-{4-[(1S,3S)-3-丁基-6-甲氧基-2-(丙-2-炔酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]苯基}氨基甲酸戊基酯将获得的纯净产物保持在冻干下。LCMS(ES)m/z：477.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：0.78-0.85(m,6H),1.21-1.29(m,9H),1.46-1.56(m,3H),2.65(s,1H),2.82-2.86(m,0.5H),3.06-3.09(m,0.5H),3.69-3.70(m,3H),3.98-4.01(m,2H),4.30(s,0.5H),4.49(s,0.5H),4.60(s,0.5H),4.68(s,0.5H),5.97(s,0.5H),6.22(s,0.5H),6.75-6.81(m,2H),7.07-7.12(m,2H),7.25-7.27(m,1H),7.31-7.36(m,1.5H),7.53-7.55(m,0.5H),9.46(s,0.5H),9.53(s,0.5H)。
工序27：化合物101的合成
Figure GDA0003443386820001371
1-((1S,3S)-1-(4-(((3R,5R,7R)-金刚烷-1-基)氨基)苯基)-3-丁基-6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-2-炔基-1-酮盐酸盐：在0℃下向1-((1S,3S)-1-(4-(((3R,5R,7R)-金刚烷-1-基)氨基)苯基)-3-丁基-6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-2-炔基-1-酮(10mg，0.02mmol，1当量)的ACN(1.0mL)溶液中加入1M HCl(水溶液)(0.04mL，0.04mmol，2当量)并将混合物在0℃下搅拌15分钟。此后，反应混合物用水(2mL)稀释，然后冷却至-78℃并冻干以得到1-((1S，3S)-1-(4-(((3R，5R，7R)-金刚烷-1-基)氨基)苯基)-3-丁基-6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-2-炔基-1-酮盐酸盐。LCMS(ES)m/z＝497.3[M+H]+，不包括HCl盐质量。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.80(t,J＝6.4Hz,3H),1.19–1.21(m,6H),1.47–1.60(m,7H),1.75(s,5H),2.07(s,3H),2.64(bs,1H),2.86–2.90(m,1H),3.06–3.09(m,1H),3.69–3.71(m,3H),4.35(s,0.5H),4.55(bs,0.5H),4.65(s,0.5H),4.72(bs,0.5H),6.09(s,1H),6.35(bs,0.5H),6.78–6.84(m,2H),7.15–7.30(m,2H),7.41–7.47(m,2H),7.60(bs,0.5H),10.50–10.60(m,1H)。
工序28：化合物97的合成
Figure GDA0003443386820001381
(S)-N-(1-(3-甲氧基苯基)己-2-基)喹啉-6-甲酰胺：在氮气气氛下在0℃下向异喹啉-6-羧酸(0.735g，4.24mmol，1当量)的DCM(10mL)溶液中加入1-(3-甲氧基苯基)己-2-胺(0.968g，4.67mmol，1.1当量)，搅拌10分钟，然后在0℃下将丙烷膦酸酐(4.18mL，6.37mmol，1.5当量)加到反应混合物中，在0℃下搅拌15分钟，然后将溶解在DCM(10mL)中的三乙胺(2.20mL，17mmol，4当量)在0℃下加到反应混合物中，然后将反应混合物在室温下搅拌2h。TLC(40％EtOAc/己烷)显示反应在2h后完成。反应混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)和水(30mL)洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并且减压浓缩，得到(S)-N-(1-(3-甲氧基苯基)己-2-基)喹啉-6-甲酰胺粗品。LCMS(ES)m/z＝363[M+H]+。
(S)-6-(3-丁基-6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-1-基)喹诺酮：在氮气气氛下在室温下向N-[(2S)-1-(3-甲氧基苯基)己-2-基]喹啉-6-甲酰胺(1g，2.76mmol，1当量)的DCM(10mL)溶液中加入2-氯吡啶(0.783mL，8.28mmol，3当量)。然后在-78℃下加入三氟甲磺酸酐(1.39mL，8.28mmol，3当量)，搅拌5分钟，然后升温至0℃，在0℃下搅拌30分钟，然后将反应混合物在室温下搅拌1h。TLC(5％MeOH的DCM溶液)显示起始材料和新点。通过LCMS监测反应。减压浓缩反应物质以获得粗残留物，所得残留物用10％氢氧化钠溶液(15mL)猝灭，用(2×150mL)DCM萃取，合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并且减压浓缩以获得粗品，通过快速柱层析，使用5％MeOH的DCM溶液作为洗脱液纯化以得到6-[(3S)-3-丁基-6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-1-基]喹啉。LCMS(ES)m/z＝345[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.90(t,J＝7.2Hz,3H),1.46(s,1H),1.61(t,J＝6.4Hz,3H),1.73(s,2H),2.65(s,1H),2.80–2.83(m,1H),3.42(d,J＝11.2Hz,1H),3.80(s,3H),6.83(d,J＝8.8Hz,1H),6.95(s,1H),7.17(d,J＝8.8Hz,1H),7.54–7.57(m,1H),7.91–8.10(m,3H),8.45(d,J＝7.6Hz,1H),8.93(d,J＝2.8Hz,1H)。
6-((3S)-3-丁基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)喹诺酮：在0℃下向(S)-6-(3-丁基-6-甲氧基)-3,4-二氢异喹啉-1-基)喹啉(0.5g，1.45mmol，1当量)的MeOH(10mL)搅拌溶液中加入硼氢化钠(0.165g，4.35mmol，3当量)，并且反应在室温下搅拌1h。通过TLC(70％EtOAc的己烷溶液)监测反应。此后反应完成。将反应减压浓缩以除去甲醇并且将获得的粗品溶解在EtOAc(100mL)中并用水(10mL)洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到6-((3S)-3-丁基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)喹啉。LCMS(ES)m/z＝347.2[M+H]+。
1-((3S)-3-丁基-6-甲氧基-1-(喹啉-6-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(三甲基甲硅烷基)丙-2-炔基-1-酮：步骤1：在室温下向3-(三甲基甲硅烷基)丙炔酸(0.195g，1.37mmol，1当量)的DMF(0.004mL，0.054mmol，0.04当量)溶液中加入草酰氯(0.13mL，1.51mmol，1当量)并将反应在室温下搅拌30分钟。此后减压浓缩反应混合物以提供3-(三甲基甲硅烷基)丙酰氯并将其用于下一步。
步骤2：在0℃下向6-((3S)-3-丁基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)喹啉(0.35g，1.01mmol，1当量)的ACN(8.0mL)搅拌溶液中加入碳酸氢钠(0.64g，7.58mmol，7.5当量)，在0℃下搅拌15分钟，然后在0℃下加入3-(三甲基甲硅烷基)丙酰氯(0.19g，1.21mmol，1.2当量)的ACN(2.0mL)溶液，并将反应在室温下搅拌30分钟。通过TLC(70％EtOAc的己烷溶液)监测反应。此后，反应混合物用EtOAc(100mL)稀释并用水(10mL)洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到1-((3S)-3-丁基-6-甲氧基-1-(喹啉-6-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(三甲基甲硅烷基)丙-2-炔基-1-酮。LCMS(ES)m/z＝471.3[M+H]+。
1-((1S,3S)-3-丁基-6-甲氧基-1-(喹啉-6-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-2-炔基-1-酮:在0℃下向1-((3S)-3-丁基-6-甲氧基-1-(喹啉-6-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(三甲基甲硅烷基)丙-2-炔基-1-酮(0.53g，1.13mmol，1当量)的甲醇(4mL)和DCM(30mL)搅拌溶液中加入碳酸钾(0.93g，6.76mmol，6当量)，然后将反应在0℃下搅拌1h。通过TLC(己烷中的50％EtOAc)监测反应。此后，反应混合物用水(10mL)稀释并用DCM(150mL)萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩以获得粗品。粗品通过制备型TLC，使用50％EtOAc的己烷溶液作为洗脱液(洗脱两次)纯化两次，得到1-((1S,3S)-3-丁基-6-甲氧基-1-(喹啉-6-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-2-炔基-1-酮。LCMS(ES)m/z＝399.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.82(t,J＝7.0Hz,3H),1.20–1.21(m,4H),1.53(bs,2H),2.80–2.84(m,1H),2.90–2.94(m,1H),3.68–3.70(m,3H),4.25(s,0.38H),4.62(s,0.73H),4.68(bs,0.6H),4.82(bs,0.8H),6.21(s,0.6H),6.49(s,0.4H),6.77–6.86(m,2H),7.44–7.52(m,2H),7.71(t,J＝7.2Hz,1.5H),7.79–7.91(m,2.5H),8.28–8.36(m,1H),8.78–8.82(m,1H)。
工序29：化合物27的合成
Figure GDA0003443386820001401
4-(((3s,5s,7s)-金刚烷-1-基)氨基)苯甲酸乙酯：在室温下向4-碘苯甲酸乙酯(30g，109mmol，1当量)的1,4-二噁烷(500mL)溶液中加入金刚烷-1-胺(19.7g，130mmol，1.2当量)、碳酸铯(70.8g，217mmol，2当量)、二环己基[2',4',6'-三(丙-2-基))-[1,1'-联苯]-2-基]膦(2.59g，5.43mmol，0.05当量)并且反应混合物在氮气气氛下吹扫30分钟。然后在室温下将三(二亚苄基丙酮)二钯(2.99g，3.26mmol，0.03当量)加到混合物中。然后使反应混合物在密封管中升温至110℃16 h。反应进程通过TLC监测(10％EtOAc的正己烷溶液)。在反应完成后，将反应混合物冷却至室温，并且通过硅藻土床，并且滤液被减压浓缩以得到粗品。获得的粗品用EtOAc(500mL)萃取并用水(100mL)和盐水溶液(100mL)洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩以得到粗产物。获得的粗产物通过硅胶快速柱层析，使用6-7％乙酸乙酯的己烷溶液纯化。合并含有产物的级分并减压浓缩以得到4-[(金刚烷-1-基)氨基]苯甲酸乙酯。LCMS(ES)m/z＝300.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.25(t,J＝8Hz,3H),1.48(s,6H),1.90(s,6H),2.04(s,3H),4.15–4.22(m,2H),5.95(s,1H),6.73(d,J＝8Hz,2H),7.59(d,J＝8Hz,2H)。
4-(((3s,5s,7s)-金刚烷-1-基)氨基)苯甲酸：在0℃下向4-[(金刚烷-1-基)氨基]苯甲酸乙酯(8.20g，27.4mmol，1当量)的乙醇(140mL)溶液)中加入氢氧化钠(2.25g，54.8mmol，2当量)的水(52mL)溶液。然后使反应混合物升温至80℃并搅拌6小时。通过TLC(5％甲醇的DCM溶液)监测反应进程。在反应完成后，将反应混合物冷却至室温并减压除去有机溶剂。然后，将所得残留物用1N HCl(pH＝2)酸化并用DCM(200mL)萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到4-[(金刚烷-1-基)氨基]苯甲酸。LCMS(ES)m/z＝272.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.60–1.67(m,6H),1.89(d,J＝9.2Hz,6H),2.04(s,3H),5.91(s,1H),6.71(d,J＝8Hz 2H),7.57(d,J＝8.8Hz,2H),12.21(s,1H)。
4-(((3R,5R,7R)-金刚烷-1-基)氨基)-N-((S)-1-(3-甲氧基苯基)己-2-基)苯甲酰胺：向4-[(金刚烷-1-基)氨基]苯甲酸(3.6g，13.5mmol，1当量)的DCM(25mL)溶液中加入三乙胺(7.5mL，54.0mmol，4当量)并将反应混合物冷却至0℃.在0℃下将1,3,5,2λ5,4λ5,6λ5-三氧代三磷酸三丙基酯2,4,6-三酮(12.0mL，20.3mmol，1.5当量)加到反应混合物中并搅拌30分钟。然后将(2S)-1-(3-甲氧基苯基)己-2-胺(2.8g，13.5mmol，1当量)的DCM(5mL)溶液加到反应混合物中。在加入后，将反应混合物升温至室温，然后搅拌16h。通过TLC(DCM中的5％MeOH)监测反应进程。在反应完成后，反应混合物用DCM(400mL)和饱和碳酸氢钠(50mL)稀释。分离有机层，用盐水溶液(25mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩。获得的粗产物通过硅胶快速柱层析，使用20-27％乙酸乙酯的己烷溶液纯化。合并含有产物的级分并减压浓缩以得到4-[(金刚烷-1-基)氨基]-N-[(2S)-1-(3-甲氧基苯基)己-2-基]苯甲酰胺。LCMS(ES)m/z＝461.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.80(s,3H),1.13–1.22(m,4H),1.46(s,2H),1.64(s,5H),1.89(s,5H),2.05(s,4H),2.65–2.78(m,2H),3.57(s,3H),4.00–4.09(m,2H),5.53(s,1H),5.74(s,1H),6.71(t,J＝4Hz,4H),7.13(d,J＝8Hz,1H),7.57(d,J＝4Hz,2H),7.65(d,J＝8Hz,1H)。
(3R,5R,7R)-N-(4-((S)-3-丁基-6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-1-基)苯基)金刚烷-1-胺：在室温下向4-[(金刚烷-1-基)氨基]-N-[(2S)-1-(3-甲氧基苯基)己-2-基]苯甲酰胺(1.92g，4.17mmol，1当量)的DCM(25mL)溶液中加入2-氯吡啶(1.18mL，12.5mmol，3当量)并且将反应混合物冷却至-78℃并在-78℃下将三氟甲磺酰基三氟甲磺酸酯(2.97mL，12.5mmol，3当量)加到该混合物中并搅拌。在10分钟后，将反应混合物置于冰水浴中并升温至0℃10分钟。然后使所得溶液升温至室温并搅拌1h。反应进程通过TLC监测(70％EtOAc的正己烷溶液)。在反应完成后，在0℃下用1M NaOH(10mL)淬灭反应混合物，然后用DCM(50mL)稀释并用DCM(100mL)萃取并用水(5mL)洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩以得到粗产物。获得的粗产物通过硅胶快速柱层析，使用56-65％乙酸乙酯的己烷溶液纯化。合并含有产物的级分并减压浓缩以提供N-{4-[(3S)-3-丁基-6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-1-基]苯基}金刚烷-1-胺。LCMS(ES)m/z＝443.3[M+H]+。
(3R,5R,7R)-N-(4-((1S,3S)-3-丁基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)金刚烷-1-胺：在0℃下向N-{4-[(3S)-3-丁基-6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-1-基]苯基}金刚烷-1-胺(0.4g，0.904mmol，1当量)的甲醇(10mL)溶液中分批加入硼氢化钠(0.103g，2.71mmol，3当量)。悬浮液在室温下搅拌30分钟。通过TLC(DCM中的5％MeOH)监测反应进程。然后浓缩反应混合物并用EtOAc(50mL)和水(10mL)稀释获得的粗品。分离有机层，用盐水溶液(10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩以获得粗产物。将获得的粗产物通过制备型TLC，使用60％乙酸乙酯的正己烷溶液作为洗脱液纯化以得到N-{4-[(1S，3S)-3-丁基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]环己基}金刚烷-1-胺。LCMS(ES)m/z＝445.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.12–1.31(m,9H),1.59(s,6H),1.80(s,6H),2.03(d,J＝3H),3.27(s,1H),3.69(s,3H),6.62(t,J＝8Hz 4H),6.74(t,J＝8.8Hz,3H)。
1-((1S,3S)-1-(4-(((3R,5R,7R)-金刚烷-1-基)氨基)苯基)-3-丁基-6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氯乙-1-酮：向N-{4-[(1S,3S)-3-丁基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1的溶液-基]苯基}金刚烷-1-胺(0.030g，0.067mmol，1当量)的DCM(5mL)溶液中加入碳酸氢钠(8.5mg，0.101mmol，1.5当量)并冷却至0℃并搅拌10分钟。然后在0℃下加入2-氯乙酰氯(0.003mL，0.067mmol，1当量)并加热至室温并搅拌30分钟。反应进程通过TLC监测(70％EtOAc的正己烷溶液)。在反应完成后，将反应混合物在0℃下用1M NaOH(5mL)淬灭，然后用DCM(5mL)稀释并用DCM(100mL)萃取并用水(5mL)洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩以得到粗产物。将获得的粗产物通过制备型TLC，使用70％乙酸乙酯的正己烷溶液作为洗脱液纯化。收集产物级分并减压浓缩以获得1-[(1S,3S)-1-{4-[(金刚烷-1-基)氨基]苯基}-3-丁基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基]-2-氯乙烷-1-酮。LCMS(ES)m/z＝521.5[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.78(s,3H),1.29(d,J＝6.8Hz,6H),1.40(bs,2H),1.58(s,3H),1.78(s,3H),1.99(s,2H),2.15(bs,1H),2.65–2.83(m,3H),3.69(s,3H),3.79–3.82(m,1H),4.47–4.93(m,5H),5.89–5.93(m,1H),6.56-6.65(m,2H),6.76(d,J＝8Hz,2H),6.87(s,2H),7.36(d,J＝8Hz,1H)。
工序30：化合物102的合成
Figure GDA0003443386820001431
4-(环丁烷甲酰胺基)苯甲酸甲酯：向环丁烷甲酸(3.64g，36.4mmol，1.1当量)的DCM(15mL)溶液中加入TEA(18.4mL，132mmol，4eq.)，搅拌5min，然后在0℃下加入T3P(50重量％，在EtOAc中)(15.0mL，49.6mmol，1.5当量)并再搅拌30分钟。然后在0℃下将4-氨基苯甲酸甲酯(5.0g，33.1mmol，1当量)的DCM(10mL)溶液中加到反应混合物中，然后将反应混合物在室温下搅拌16h。反应进程通过TLC(30％乙酸乙酯的正己烷溶液)监测。此后，反应混合物用DCM(2×100mL)和饱和碳酸氢钠溶液(15mL)稀释。分离有机层，用水(10mL)、盐水溶液(10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩，得到4-环丁烷氨基苯甲酸甲酯。LCMS(ES)m/z＝234.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.77–1.97(m,2H),2.07–2.17(m,2H),2.22–2.47(m,2H),3.10–3.22(m,1H),3.78(s,3H),7.10(d,J＝8.0Hz,2H),7.86(d,J＝8.4Hz,2H),10.05(s,1H)。
4-(环丁烷甲酰胺基)苯甲酸：在室温下向4-环丁烷酰胺基苯甲酸甲酯(3.50g，15mmol，1当量)的EtOH(15.0mL)和水(7.5mL)溶液中加入氢氧化钠(1.20g，30.0mmol，2当量)并将反应混合物在80℃下搅拌16h。通过TLC(30％乙酸乙酯的己烷溶液)监测反应进程。在反应完成后，将反应混合物减压浓缩以从反应物质中除去乙醇，剩余的水层用EtOAc(20mL)萃取。最后，水层用5％柠檬酸(pH～4)酸化，然后产物用EtOAc(2×80mL)萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩以获得产物，将其与正戊烷(10mL)研磨5分钟，倾析戊烷层并在高真空下干燥以提供4-环丁烷氨基苯甲酸。LCMS(ES)m/z＝220.3[M+H]+。
(S)-4-(环丁烷甲酰胺基)-N-(1-(3-甲氧基苯基)己-2-基)苯甲酰胺：在氮气气氛下在0℃下向4-环丁烷酰胺基苯甲酸(2.12g，9.65mmol，1当量)的DCM(15mL)溶液中加入三乙胺(5.42mL，38.6mmol，4当量)，搅拌10分钟，然后在0℃下将丙烷膦酸酐(50重量％，在乙酸乙酯中)(4.6g，14.5mmol，1.5当量))加到反应混合物中，在0℃下搅拌15分钟，然后在0℃下将(2S)-1-(3-甲氧基苯基)己-2-胺(2g，9.65mmol，1当量)的DCM(5mL)溶液中加到反应混合物中，然后将反应混合物在室温下搅拌16h。TLC(己烷中的50％EtOAc)显示反应在16h后完成。反应混合物用DCM(80mL)稀释，用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)和水(10mL)洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并且减压浓缩，得到4-环丁烷酰氨基-N-[(2S)-1-(3-甲氧基苯基)己-2-基]苯甲酰胺。LCMS(ES)m/z＝409.3[M+H]+。
(S)-N-(4-(3-丁基-6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-1-基)苯基)环丁烷甲酰胺：在室温下向4-环丁烷酰氨基-N-[(2S)-1-(3-甲氧基苯基)己-2-基]苯甲酰胺(0.1g，0.245mmol，1当量)的DCM(5mL)溶液中加入2-氯吡啶(0.046mL，0.490mmol，2当量)，并且将反应混合物冷却至-78℃，并且在-78℃下将三氟甲磺酰基三氟甲磺酸酯(0.082mL，0.49mmol，2当量)加到混合物中并搅拌。在10分钟后，将反应混合物置于冰水浴中并升温至0℃10分钟。然后使所得溶液升温至室温并搅拌1h。反应进程通过TLC监测(70％EtOAc的正己烷溶液)。在反应完成后，将反应混合物在0℃下用1M NaOH(5mL)淬灭，然后用DCM(5mL)稀释并用DCM(25mL)萃取并用水(5mL)洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到(S)-N-(4-(3-丁基-6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-1-基)苯基)环丁烷甲酰胺。LCMS(ES)m/z＝391.3[M+H]+。
N-(4-((1S,3S)-3-丁基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)环丁烷甲酰胺：在氮气气氛下在0℃下向N-{4-[(3S)-3-丁基-6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-1-基]苯基}环丁烷甲酰胺(1.40g，3.58mmol，1当量)的MeOH(20mL)溶液中加入硼氢化钠(0.396g，10.8mmol，3当量)，然后将反应混合物在室温下搅拌1h。通过TLC(70％EtOAc的己烷溶液)和LC-MS监测反应。在反应完成后，反应混合物用丙酮猝灭并减压浓缩，然后用EtOAc(50mL)萃取并用水(10mL)洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩以得到粗产物。获得的粗品通过快速柱层析使用45-55％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱液纯化。合并含有产物的级分并减压浓缩以得到顺式和反式混合物的粗品。再次通过制备型TLC使用60％乙酸乙酯的正己烷作为洗脱液得到N-{4-[(1S,3S)-3-丁基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]苯基}环丁烷甲酰胺。LCMS(ES)m/z＝393.3[M+H]+。
N-(4-((1S,3S)-3-丁基-6-甲氧基-2-(3-(三甲基甲硅烷基)丙炔酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)环丁烷甲酰胺：步骤1：在室温下向3-(三甲基甲硅烷基)丙炔酸(0.1g，0.703mmol，1当量)(0.002mL，0.028mmol，0.04当量)的DMF溶液中加入草酰氯(0.072mL，0.844mmol，当量)并搅拌30分钟。然后减压浓缩反应混合物，得到3(三甲基甲硅烷基)丙酰氯。
步骤2：在0℃下向N-{4-[(1S,3S)-3-丁基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]苯基}环丁烷甲酰胺(0.2g，0.509mmol，1当量)的乙腈(7.0mL)溶液中加入碳酸氢钠(0.325g，3.82mmol，7.5当量)。在搅拌5分钟后，在0℃下将3-(三甲基甲硅烷基)丙酰氯(0.123g，0.764mmol，1.5当量)的乙腈(3mL)溶液中加到上述反应物质中。将获得的混合物在0℃下搅拌45分钟，反应进程通过TLC监测(25％乙酸乙酯的正己烷溶液)。此后，反应物质用EtOAc(20mL)和水(5mL)稀释。分离有机层，盐水溶液(7.0mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩以获得粗产物。LCMS(ES)m/z＝517.3[M+H]+。
N-(4-((1S,3S)-3-丁基-6-甲氧基-2-丙炔酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)环丁烷甲酰胺：在-78℃下向N-{4-[(1S,3S)-3-丁基-6-甲氧基-2-[3-(三甲基甲硅烷基)丙-2-炔酰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]苯基}环丁烷甲酰胺(0.2g，0.387mmol，1当量)的THF(5mL)溶液中加入TBAF(1M THF溶液)(0.968mL，0.968mmol，2.5当量)。将反应混合物在-78℃下搅拌15分钟。反应进程通过TLC(25％乙酸乙酯的正己烷溶液)监测。此后，在-78℃下用饱和NaHCO3水溶液(10mL)淬灭反应混合物，并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取产物。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将获得的粗产物通过制备型TLC，使用30％乙酸乙酯的正己烷溶液作为洗脱液纯化。收集产物级分并减压浓缩以获得N-{4-[(1S,3S)-3-丁基-6-甲氧基-2-(丙-2-炔酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]苯基}环丁烷甲酰胺。LCMS(ES)m/z＝445.2[M+H]+。
1H NMR(400MHZ，DMSO-d 6)δppm：观察到旋转异构体图案以及附加峰(次要杂质)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.65–0.68(m,3H),0.75(bs,1H),1.09–1.11(m,4H),1.25(s,1H),1.54(s,1H),1.78–1.86(m,1H),1.89–1.93(m,1H),2.05–2.07(m,2H),2.20-2.25(m,2H),2.63-2.66(m,0.5H),2.99–3.01(m,0.5H),3.13-3.18(m,1H),3.74-3.76(m,3H),4.04(s,0.5H),4.53–4.59(m,1.5H),6.50–6.55(m,1H),6.77–6.79(m,0.5H),6.84(s,1H),6.90–6.94(m,2H),7.03(d,J＝8.0Hz,1H),7.26(d,J＝8.4Hz,0.5H),7.47-7.54(m,2H),9.67–9.72(m,1H)。
工序31：化合物96的合成
Figure GDA0003443386820001461
(S)-(3-((1-(3-甲氧基苯基)己-2-基)氨基甲酰基)双环[1.1.1]戊-1-基)氨基甲酸叔丁酯：向3-((叔-丁氧基羰基)氨基)双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸(2.3g，10.1mmol，1.05当量)的DCM(30mL)溶液中加入TEA(4.04mL，28.9mmol，3当量)，搅拌5分钟，然后在0℃下加入T3P(50重量％，在EtOAc中)(4.85mL，14.5mmol，1.5当量)并再搅拌30分钟。然后在0℃下将(S)-1-(3-甲氧基苯基)己-2-胺(2g，9.65mmol，1当量)的DCM(10mL)溶液加到反应混合物中，然后在室温下将反应混合物搅拌16h。反应进程通过TLC监测(40％乙酸乙酯的正己烷溶液)。此后，反应混合物用DCM(50mL)稀释，有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(2x10mL)、水(10mL)、盐水溶液(10mL)洗涤，用无水干燥硫酸钠，过滤并且减压浓缩以获得粗产物。通过快速层析使用0–30％EtOAc的正己烷溶液作为洗脱液以得到(S)-(3-((1-(3-甲氧基苯基)己-2-基)氨基甲酰基)双环[1.1.1]戊-1-基)氨基甲酸叔丁酯纯化所获得的粗品。LCMS(ES)m/z＝417.5[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 0.84(bs,3H),1.27(bs,6H),1.42(s,9H),2.16(s,6H),2.67–2.79(m,2H),3.77(s,3H),4.11(bs,1H),4.92(bs,1H),5.15(d,J＝8.4Hz,1H),6.66–6.57(m,3H),7.18(t,J＝8.0Hz,1H)。
(S)-3-氨基-N-(1-(3-甲氧基苯基)己-2-基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺盐酸盐：在0℃下向(S)-(3-((1-(3-甲氧基苯基)己-2-基)氨基甲酰基)双环[1.1.1]戊-1-基)氨基甲酸叔丁酯(3g，7.20mmol，1当量)的二氯甲烷(50mL)溶液中加入4M HCl的1,4-二噁烷(5mL)溶液。使混合物在室温下升温并搅拌12h。通过TLC(60％EtOAc的己烷溶液)监测反应进程，在反应完成后，将反应混合物减压浓缩以获得粗品，将其与乙醚(10mL)和正戊烷(10mL)的混合物研磨并倾析出溶剂，减压干燥以获得(S)-3-氨基-N-(1-(3-甲氧基苯基)己-2-基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺盐酸盐。LCMS(ES)m/z＝317[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.81(s,3H),1.09–1.21(m,4H),1.37–1.40(m,2H),2.05(s,6H),2.56–2.64(m,2H),3.7(s,3H),3.84(bs,1H),6.70–6.72(m,3H),7.13(t,J＝7.6Hz,1H),7.56(d,J＝8.8Hz,1H),8.73(bs,3H)。
(S)-N-(3-((1-(3-甲氧基苯基)己-2-基)氨基甲酰基)双环[1.1.1]戊-1-基)异烟酰胺：向3-氨基-N-[(2S)-1-(3-甲氧基苯基)己-2-基]双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺盐酸盐(0.6g，1.70mmol，1当量)和吡啶-4-甲酸(0.251g，2.04mmol，1.2当量)的DCM(10mL)溶液中加入三乙胺(1.32mL，10.2mmol，6当量)，搅拌5min，然后在0℃下加入T3P(50重量％，在EtOAc中)(2.03mL，3.40mmol，2当量)并再搅拌30分钟，然后将反应混合物在室温下搅拌3小时。反应进程通过TLC(60％乙酸乙酯的正己烷溶液)监测。此后，将反应混合物用DCM(20mL)稀释，有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(2x10mL)、水(10mL)、盐水溶液(10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩以获得粗产物。粗品通过硅胶柱层析，使用35-40％EtOAc的己烷溶液作为洗脱液纯化以得到N-(3-{[(2S)-1-(3-甲氧基苯基)己-2-基]氨基甲酰基}双环[1.1.1]戊-1-基)吡啶-4-甲酰胺。LCMS(ES)m/z＝422.3[M+H]+
(S)-N-(3-(3-丁基-6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-1-基)双环[1.1.1]戊-1-基)异烟酰胺：在氮气气氛下在室温下向N-(3-{[(2S)-1-(3-甲氧基苯基)己-2-基]氨基甲酰基}双环[1.1.1]戊-1-基)吡啶-4-甲酰胺(0.4g，0.949mmol，1当量)的DCM(10mL)搅拌溶液中加入2-氯吡啶(0.18mL，1.90mmol，2当量)，将所得反应混合物冷却至-78℃，然后逐滴加入三氟甲磺酸酐(0.32mL，1.90mmol，2当量)。然后将反应混合物在-78℃搅拌5分钟，然后升温至0℃并搅拌10分钟，然后升温至室温并搅拌1.5小时。通过TLC(5％MeOH/DCM)监测反应。此后，将反应用1N NaOH溶液中和并用DCM(2x50mL)萃取。用水(10mL)洗涤合并的有机层，分离各层。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩以获得粗品。获得的粗物通过快速层析使用15-20％EtOAc的正己烷溶液作为洗脱液纯化以得到N-{3-[(3S)-3-丁基-6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-1-基]双环[1.1.1]戊-1-基}吡啶-4-甲酰胺。LCMS(ES)m/z＝404.3[M+H]+。
N-(3-((3S)-3-丁基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)双环[1.1.1]戊-1-基)异烟酰胺：在0℃下向N-{3-[(3S)-3-丁基-6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-1-基]双环[1.1.1]戊-1-基}吡啶-4-甲酰胺(0.27g，0.669mmol，1当量)的甲醇(10mL)溶液中分批加入硼氢化钠(0.076g，2.01mmol，3当量)。悬浮液在0℃下搅拌3小时。此后，将反应混合物浓缩并用EtOAc(50mL)和水(10mL)稀释获得的粗品。分离有机层，用盐水溶液(5mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩以提供N-(3-((3S)-3-丁基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)双环[1.1.1]戊-1-基)异烟酰胺。LCMS(ES)m/z＝406.2[M+H]+。
N-(3-((3S)-3-丁基-6-甲氧基-2-(3-(三甲基甲硅烷基)丙炔酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)双环[1.1.1]戊-1-基)异烟酰胺：步骤1：在室温下向3-(三甲基甲硅烷基)丙炔酸(0.05g，0.352mmol，1当量)的DMF(0.001mL，0.014mmol，0.04当量)溶液中加入草酰氯(0.033mL，0.387mmol，1.1当量)并且搅拌30分钟。此后，减压浓缩反应混合物，得到3-(三甲基甲硅烷基)丙酰氯。
第2步：在0℃下向N-{3-[(1S,3S)-3-丁基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]双环[1.1.1]戊-1-基}吡啶-4-甲酰胺(0.220g，0.542mmol，1当量)的乙腈(3.0mL)溶液中加入碳酸氢钠(0.346g，4.07mmol，7.5当量)溶液。在搅拌5分钟后，在0℃下将3-(三甲基甲硅烷基)丙酰氯(0.131g，0.814mmol，1.5当量)的乙腈(1.0mL)溶液加到上述反应物质中。所得混合物在0℃下搅拌15分钟，反应进程通过TLC(5％MeOH/DCM)监测。在LCMS中观察到所需的产物物质。此后，将反应用饱和碳酸氢钠溶液(10mL)淬灭，用EtOAc(20mL)稀释，在室温下搅拌5分钟。然后分离各层。水层用EtOAc(2x50mL)萃取。用水(15mL)洗涤合并的有机层，分离各层。然后有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩以获得产物N-{3-[(1S,3S)-3-丁基-6-甲氧基-2-[3-(三甲基甲硅烷基)丙-2-炔酰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]双环[1.1.1]戊基-1-基}吡啶-4-甲酰胺。LCMS(ES)m/z＝530.2[M+H]+。
N-(3-((1S,3S)-3-丁基-6-甲氧基-2-丙炔酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)双环[1.1.1]戊-1-基)异烟酰胺：在0℃下向N-(3-((1S,3S)-3-丁基-6-甲氧基-2-(3-(三甲基甲硅烷基)丙炔酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-的搅拌溶液)基)双环[1.1.1]戊-1-基)异烟酰胺(0.25g，0.47mmol，1当量)的甲醇(3mL)和DCM(20mL)搅拌溶液中加入碳酸钾(0.39g，2.83mmol，6当量)，并将反应在0℃下搅拌1h。通过TLC(5％MeOH-DCM)监测反应。此后，反应混合物用水(10.0mL)稀释并用DCM(150mL)萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩以获得粗品。通过制备型TLC使用4％MeOH-DCM作为洗脱液(洗脱三次)将粗产物纯化两次以分离所需产物。使用以下条件通过制备型HPLC重新纯化。(分析条件：柱：X-BridgeC-18(250mm x4.6mm x5μm)；流动相(A)：0.1％氨水；流动相(B)：乙腈；流速：1.0mL/min；梯度B：0/10、12/60、22/95、25/95、27/10、30/10)。从制备型HPLC获得的级分减压浓缩并冻干以提供N-(3-((1S,3S)-3-丁基-6-甲氧基-2-丙炔酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)双环[1.1.1]戊-1-基)异烟酰胺。LCMS(ES)m/z＝458.3[M+H]+。
工序32：化合物54的合成
Figure GDA0003443386820001491
(S)-N-(1-(3-甲氧基苯基)己-2-基)-1-甲基哌啶-4-甲酰胺：向1-甲基哌啶-4-羧酸(0.64g，3.76mmol，1.2当量)的DCM(20mL)溶液中加入TEA(1.75mL，12.56mmol，4当量)，搅拌15分钟，然后在0℃下加入T3P(50重量％的EtOAc溶液)(9.9mL，4.71mmol，1.5当量)并再搅拌5分钟。然后将(S)-1-(3-甲氧基苯基)己-2-胺(0.65g，3.14mmol，1当量)加到反应混合物中，然后将反应混合物在室温下搅拌16h。通过TLC(70％乙酸乙酯的己烷溶液)监测反应进程。反应混合物用DCM(50mL)和饱和碳酸氢钠溶液(20mL)稀释，分离有机层，用盐水溶液(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩以获得粗品产物，通过硅胶快速层析，使用70％EtOAc/正己烷作为洗脱液纯化以得到(S)-N-(1-(3-甲氧基苯基)己-2-基)-1-甲基哌啶-4-甲酰胺。LCMS(ES)m/z＝333[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.80–0.90(m,3H),1.18–1.30(m,6H),1.39–1.52(m,4H),1.73–1.82(m,2H),1.92–1.96(m,1H),2.12(s,3H),2.58–2.65(m,2H),2.70–2.75(m,2H),3.69(s,3H),3.86(bs,1H),6.70–6.71(m,3H),7.11–7.15(m,1H),7.48(d,J＝7.6Hz,1H)。
(S)-3-丁基-6-甲氧基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-3,4-二氢异喹啉：在80℃下搅拌(S)-N-(1-(3-甲氧基苯基)己-2-基)-1-甲基哌啶-4-甲酰胺(0.3g，0.90mmol，1当量)的POCl3(0.1mL，1.08mmol，1.2当量)搅拌溶液1h，通过TLC监测检查反应进程，在反应完成后，反应冷却至室温，反应物质减压浓缩以获得粗残留物，所得残留物用10％NaOH水溶液(pH＝8)碱化，水层用(2x20)mL乙酸乙酯萃取，合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并且减压浓缩以得到(S)-3-丁基-6-甲氧基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-3,4-二氢异喹啉。LC-MS(m/z)＝315[M+H]+
(3S)-3-丁基-6-甲氧基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉：在0℃下向叔丁基(S)-3-丁基-6-甲氧基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-3,4-二氢异喹啉(0.2g，0.63mmol，1.0当量)的甲醇(10mL)溶液中分批加入硼氢化钠(0.07g，1.91mmol，3当量)。悬浮液在室温下搅拌15分钟。通过TLC(10％MeOH的DCM溶液)监测反应进程。此后，将反应混合物浓缩并将获得的粗品用EtOAc(15mL)和水(8mL)稀释。分离有机层，用盐水溶液(7mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩以获得粗产物，通过快速柱层析使用8％MeOH的DCM溶液作为流动相纯化以得到(3S)-3-丁基-6-甲氧基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉。LCMS(ES)m/z＝317[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.87(bs,3H),1.21–1.45(m,10H),2.11–2.14(m,3H),1.76(bs,2H),2.60–2.80(m,4H),3.48(bs,1H),3.67(s,3H),3.91(s,1H),6.30(bs,1H),6.59–6.69(m,2H),7.02–7.04(m,2H)。
1-((3S)-3-丁基-6-甲氧基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(三甲基甲硅烷基)丙-2-炔基-1-酮：第一步：在室温下向3-(三甲基甲硅烷基)丙炔酸(0.1g，0.70mmol，1.0当量)的DMF(0.002mL，0.028mmol，0.04当量)溶液中加入草酰氯(0.065mL，0.77mmol，1.1当量)并且搅拌30分钟。此后，减压浓缩反应混合物，得到3-(三甲基甲硅烷基)丙酰氯。获得的酰氯无需任何进一步纯化即可用于下一步。
第二步：在0℃下向(3S)-3-丁基-6-甲氧基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(0.18g，0.5696mmol，1.0当量)的乙腈(10mL)溶液中加入碳酸氢钠(0.35g，4.27mmol，7.5当量)。在搅拌5分钟后，在0℃下将3-(三甲基甲硅烷基)丙酰氯(0.109g，0.62mmol，1.2当量)的乙腈(5mL)溶液中加到上述反应物质中。所得混合物在0℃下搅拌15分钟，反应进程通过TLC(5％MeOH的DCM溶液)监测。此后，反应物质用EtOAc(40mL)和水(8mL)稀释。分离有机层，用盐水溶液(7mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩以获得粗产物，不经进一步纯化直接用于下一步。LCMS(ES)m/z＝441[M+H]+。
1-((3S)-3-丁基-6-甲氧基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-2-炔基-1-酮：在0℃下向1-((3S)-3-丁基-6-甲氧基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(三甲基甲硅烷基)丙-2-炔基-1-酮(0.2g，0.45mmol，1.0当量)的MeOH(15mL)溶液中加入K2CO3(0.187g，1.36mmol，3当量)。将反应混合物在0℃下搅拌15分钟以得到白色溶液。通过TLC(10％MeOH的DCM溶液)监测反应进程。此后，反应混合物用DCM(5mL)和水(5mL)稀释。分离有机层，用Na2SO4干燥并减压浓缩以获得粗产物，其通过以下制备型HPLC条件纯化。分析条件：柱：X-BridgeC-18(250mm X 4.6mm X 5μm)；流动相(A)：0.1％氨水；流动相(B)：CAN；流速：1.0mL/min。
收集产物级分并减压浓缩以得到1-((3S)-3-丁基-6-甲氧基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-2-炔基-1-酮。LCMS(ES)m/z＝369[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 0.80–0.87(m,3H),1.15–1.20(m,2H),1.22–1.32(m,4H),1.60–1.66(m,3H),1.72–1.77(m,2H),1.95–2.04(m,1H),2.07–2.08(m,3H),2.73–2.80(m,2H),3.06–3.17(m,2H),3.71(s,3H),3.90(bs,1H),4.08(bs,1H),4.53–4.55(m,1H),4.91–4.93(m,1H),6.67–6.72(m,1H),6.81(s,1H),7.00–7.05(m,1H)。
工序33：化合物99的合成
Figure GDA0003443386820001521
4-((((3s,5s,7s)-金刚烷-1-氨基)甲基)苯甲酸甲酯：在0℃下向(3s,5s,7s)-金刚烷-1-胺(1.98g，13.1mmol，1.0当量)的DMF(30.0mL)搅拌溶液中加入碳酸钾(2.71g，19.6mmol，1.5当量)。在搅拌5分钟后，加入4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(2.7g，11.8mmol，0.9当量)。然后使反应混合物在80℃下搅拌2h。在反应完成后，将反应混合物冷却至室温，将反应混合物用水(30mL)稀释，萃取至乙酸乙酯(2×30mL)中。合并的有机层用冷水(40mL)、盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤有机层并减压浓缩以得到粗产物，其通过硅胶快速柱层析，使用乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱液纯化。在己烷中的15-20％乙酸乙酯下分离产物。收集产物级分并减压浓缩以得到4-((((3s,5s,7s)-金刚烷-1-基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯。LCMS(ES)m/z＝300[M+H]+。
4-{[(金刚烷-1-基)[(叔丁氧基)羰基]氨基]甲基}苯甲酸甲酯：在0℃下向4-{[(金刚烷-1-基)氨基]甲基}苯甲酸甲酯(3g，10.0mmol，1当量)的THF(30mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(5.25mL，30.1mmol，3当量)和二碳酸二叔丁酯(6.91mL，30.1mmol，3当量)。将反应物在室温下搅拌16h。TLC(30％EtOAc的己烷溶液)显示反应完成。此后，将反应混合物减压浓缩并将获得的粗品用饱和NaHCO3水溶液(15mL)和乙酸乙酯(30mL)稀释。分离有机层，用水(20mL)、盐水溶液(10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩以得到粗品(9g)，将其通过快速层析，使用0-25％EtOAc的己烷溶液作为洗脱液纯化以得到4-{[(金刚烷-1-基)[(叔丁氧基)羰基]氨基]甲基}苯甲酸甲酯。LCMS(ES)m/z＝300[M+H]+，观察到Boc基团裂解物质。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.42(s,9H),1.52-1.72(m,6H),1.98-2.03(m,3H),1.52-1.72(m,6H),2.16-2.19(m,3H),4.62-4.67(m,2H),7.27(d,J＝8.8Hz,2H),7.97(d,J＝6.8Hz,2H)。
4-((((3s,5s,7s)-金刚烷-1-基)(叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯甲酸：在室温下向4-((((3s,5s,7s)-金刚烷-1-基)(叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯(3g，7.51mmol，1当量)的MeOH(30mL)和水(15mL)溶液中加入氢氧化钠(0.616g,15mmol,2.0当量)，并将反应混合物在80℃下搅拌12h。通过TLC(60％EA的己烷溶液)监测反应进程。在反应完成后，将反应混合物减压浓缩以从反应物质中除去甲醇，并用EtOAc(50mL)萃取剩余的水层。最后，水层用5％柠檬酸(pH＝4)酸化，然后产物用EtOAc(250mL)萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩以获得产物，用正戊烷(20mL)研磨，倾析戊烷层并在高真空下干燥得到4-((((3s，5s,7s)-金刚烷-1-基)(叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯甲酸。LCMS(ES)m/z＝286[M+H]+(没有观察到boc质量)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 1.33(s,9H),1.88-2.20(m,9H),4.58(s,2H),7.28(d,J＝8Hz,2H),7.87(d,J＝8Hz,2H),12.79(bs,1H)。
4-((((1R,3R)-金刚烷-1-基)氨基)甲基)-N-((S)-1-(3-甲氧基苯基)己-2-基)苯甲酰胺：向4-((((3s,5s,7s)-金刚烷-1-基)(叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯甲酸(2.66g，6.27mmol，1.1当量)的DCM(20mL)溶液中加入TEA(2.63mL，18.8mmol，3当量)，搅拌5分钟，然后在0℃下加入T3P(50重量％，在EtOAc中)(3.15mL，9.41mmol，1.5当量)，并且再搅拌30分钟。然后在0℃下将(S)-1-(3-甲氧基苯基)己-2-胺(1.3g，6.27mmol，1当量)的DCM(10mL)溶液加到反应混合物中，然后将反应混合物加入在室温下搅拌12h。反应进程通过TLC(60％乙酸乙酯的正己烷溶液)监测。此后，反应混合物用DCM(50mL)稀释，有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(2X 10mL)、水(10mL)、盐水溶液(10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩以获得粗产物，将其通过快速层析使用30％EtOAc的正己烷溶液作为洗脱液纯化以得到4-((((1R，3R)-金刚烷-1--基)氨基)甲基)-N-((S)-1-(3-甲氧基苯基)己-2-基)苯甲酰胺。LCMS(ES)m/z＝576[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.80–0.87(m,3H),1.12–1.35(m,9H),1.52(bs,5H),1.97–2.03(m,6H),2.74(bs,1H),3.64(s,3H),4.11(bs,1H),3.8(bs,1H),4.11(bs,1H),4.55(bs,2H),6.70–6.76(m,2H),7.13–7.22(m,3H),7.71(m,1H),8.09(bs,1H)。
N-({4-[(3S)-3-丁基-6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-1-基]苯基}甲基)金刚烷-1-胺：经由注射器在–78℃下向4-((((1R,3R)-金刚烷-1-基)氨基)甲基)-N-((S)-1-(3-甲氧基苯基)己-2-基)苯甲酰胺(2.2g，3.83mmol，1当量)和2-氯吡啶(3.6mL，38.32mmol，10.0当量)的二氯甲烷(5mL)溶液缓慢逐滴加入三氟甲磺酸酐(1.9mL，11.49mmol，3.0当量)。在5分钟后，将反应混合物置于冰水浴中并升温至0℃。在5分钟后，将所得溶液升温至23℃并保持1h。通过TLC(30％EA的己烷溶液)监测反应进程。在30分钟后，用氢氧化钠水溶液(3mL，1N)淬灭反应以中和三氟甲磺酸盐。加入二氯甲烷(15mL)以稀释混合物并分离各层。水层用DCM(2×50mL)萃取。合并的有机层用盐水(5mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩，得到粗产物。LCMS(ES)m/z＝457[M+H]+。
N-(金刚烷-1-基)-N-({4-[(3S)-3-丁基-6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-1-基]苯基}甲基)氨基甲酸叔丁酯：在0℃下向(1R,3R)-N-(4-((S)-3-丁基-6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-1-基)苄基)金刚烷-1-胺(2.1g，4.60mmol，1.0当量)的THF(20.0mL)溶液中加入DIPEA(2.46mL，13.8mmol，3.0当量)，然后加入boc酸酐(3.17mL，13.8mmol，3.0当量)。然后将反应在室温下搅拌16h。反应混合物用水(25mL)稀释，用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥。有机层过滤并减压浓缩以得到粗产物，通过硅胶柱层析，使用30％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱液纯化，以得到((1R,3R)-金刚烷-1-基)(4-((S)-3-丁基-6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-1-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯。LCMS(ES)m/z＝557[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.89(t,J＝7.2Hz,3H),1.3(s,9H),1.54–1.65(m,9H),1.99–2.10(m,9H),2.4–2.6(m,2H),2.74–2.77(m,1H),3.78(s,3H),4.58(s,2H),6.79–6.81(m,1H),6.90(s,1H),7.07–7.09(m,1H),7.23–7.25(m,2H),7.44–7.46(m,1H)。
N-(金刚烷-1-基)-N-({4-[(1S,3S)-3-丁基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]苯基}甲基)氨基甲酸叔丁酯：在0℃下向((1R,3R)-金刚烷-1-基)(4-((S)-3-丁基-6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-1-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(0.8g，1.44mmol，1当量)的甲醇(15mL)溶液中分批加入硼氢化钠(0.159g，4.31mmol，3当量)。悬浮液在室温下搅拌30分钟。通过TLC(20％EA的己烷溶液)监测反应进程。此后，将反应混合物用丙酮(10mL)淬灭，浓缩并且将获得的粗品用EtOAc(20mL)和水(5mL)稀释。分离有机层，用盐水溶液(10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩以获得粗产物。将获得的粗产物通过制备型TLC纯化，使用20％乙酸乙酯的正己烷溶液作为洗脱液，以得到((1R，3R)-金刚烷-1-基)(4-((1S，3S)-3--丁基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(1，3反式异构体)。LCMS(ES)m/z＝559[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 0.8-0.9(m,3H),1.1-1.3(m,5H),1.39(s,9H),1.59-1.70(m,9H),2.02(bs,3H),2.10(s,5H),2.73(bs,2H),2.88-2.99(m,2H),3.79(s,3H),4.55(s,2H),5.29(s,2H),6.68(s,2H),6.84(bs,1H),7.11(bs,3H)。
N-(金刚烷-1-基)-N-({4-[(1S,3S)-3-丁基-6-甲氧基-2-[3-(三甲基甲硅烷基)丙-2-炔酰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]苯基}甲基)氨基甲酸叔丁酯：第一步：在室温下向3-(三甲基甲硅烷基)丙炔酸(0.043g，0.302mmol，1.0当量)的DMF(0.00094mL，0.012mmol，0.04当量)溶液中加入草酰氯(0.028mL，0.33mmol，1.1当量)并搅拌30分钟。然后减压浓缩反应混合物以得到3-(三甲基甲硅烷基)丙酰氯。该酰基氯粗产物无需任何进一步纯化即可用于下一步。
第二步：在0℃下向((1R,3R)-金刚烷-1-基)(4-((1S,3S)-3-丁基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(0.080g，0.143mmol，1.0当量)的乙腈(10mL)溶液中加入碳酸氢钠(0.091g，1.07mmol，7.5当量)。在搅拌5分钟后，将3-(三甲基甲硅烷基)丙酰氯(0.025g，0.157mmol，1.1当量)的乙腈(5.0mL)溶液加到上述反应物质中。将获得的混合物在0℃下搅拌1个小时，反应进程通过TLC(20％乙酸乙酯的正己烷溶液)监测。此后，反应物质用EtOAc(100mL)和水(50mL)稀释。分离有机层，用盐水溶液(10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩。该粗产物无需任何进一步纯化即可用于下一步。LCMS(ES)m/z＝583[M+H]+(没有观察到Boc基团物质)。
N-(金刚烷-1-基)-N-({4-[(1S,3S)-3-丁基-6-甲氧基-2-(丙-2-炔酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]苯基}甲基)氨基甲酸叔丁酯：在0℃下向((1R，3R)-金刚烷-1-基)(4-((1S，3S)-3-丁基-6-甲氧基-2-(3-(三甲基甲硅烷基)丙醇酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(171mg，0.25mmol，1当量)的DCM(10mL)/MeOH(2mL)溶液中加入K2CO3(207mg，1.50mmol，6当量)。将混合物在0℃下搅拌2h，反应完成后，将反应混合物用DCM(5mL)稀释并加入H2O(3mL)。有机层用DCM(3x10mL)萃取，经Na2SO4干燥并浓缩。残留物通过制备型TLC纯化，使用20％E.A的己烷溶液以得到((1R,3R)-金刚烷-1-基)(4-((1S,3S)-3-丁基-6-甲氧基-2-丙炔酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯。LCMS(ES)m/z＝511.2[M+H]+.(未显示基团质量)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 0.81–0.85(m,3H),0.93–0.95(m,1H),1.2–1.2(m,6H),1.38–1.56(m,9H),1.68–1.71(m,2H),1.91–2.0(m,3H),2.01(bs,5H),2.17(s,1H),2.67–2.82(m,2H),2.88(s,1H),3.80–3.81(m,3H),4.48–4.61(m,4H),6.29(d,J＝14Hz,1H),6.69(s,1H),6.78–6.84(m,1H),6.93–7.08(m,4H),7.33(d,J＝8.4Hz,1H)。
N-(金刚烷-1-基)-N-({4-[(1S,3S)-3-丁基-6-甲氧基-2-(丙-2-炔酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]苯基}甲基)-2,2,2-三氟乙酰胺：在冷却(0℃)条件下向((1R,3R)-金刚烷-1-基)(4-((1S,3S)-3-丁基-6-甲氧基-2-丙炔酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(0.06g，0.098mmol，1当量)的DCM(15mL)搅拌溶液中逐滴加入TFA(0.2mL)，反应混合物在0℃下搅拌2h，通过TLC(70％EA的己烷溶液)检查反应进程，反应完成后，反应混合物减压浓缩以获得粗产物，其进一步通过制备型HPLC纯化通过使用以下分析条件纯化以得到1-((1S,3S)-1-(4-((((1R,3R)-金刚烷-1-基)(2,2,2-三氟乙酰基)-l4-azaneyl)甲基)苯基)-3-丁基-6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-2-炔基-1-酮。分析条件：柱：X-BridgeC-18(250mm X 4.6mm X 5μm)；流动相(A)：0.1％TFA水溶液；流动相(B)：乙腈；流速：1.0mL/min；梯度B：0/20、12/60、22/95、25/95、27/20、30/20。LCMS(ES)m/z＝511.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 0.80–0.84(m,3H),0.90–1.2(m,7H),1.5–1.67(m,6H),1.86(s,4H),1.90–2.1(m,2H),2.76–2.90(m,2H),3.0–3.16(m,1H),3.70–3.80(m,4H),4.01(bs,2H),4.59–4.75(m,2H),6.75–6.81(m,2H),7.07–7.12(m,1H),7.27–7.44(m,4H),8.46(bs,2H)。
工序34：化合物18的合成
Figure GDA0003443386820001571
4-(环丁基氨磺酰基)苯甲酸甲酯：在室温下向4-(氯磺酰基)苯甲酸甲酯(5.0g，21.3mmol，1.0当量)的THF(50mL)溶液中加入三乙胺(8.92mL，63.9mmol，3.0当量)和环丁胺(1.83mL，21.3mmol，1.0当量)并且搅拌混合物3h，TLC(30％EtOAc/己烷)显示反应完成。将反应混合物减压浓缩，并且所得粗品用EtOAc(250mL)稀释，用水(2×50mL)洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥，减压浓缩以获得粗产物。粗品通过快速层析，使用15-20％EtOAc的己烷溶液作为洗脱液纯化以得到4-(N-环丁基氨磺酰基)苯甲酸甲酯。LCMS(ES)m/z：270.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.56–1.67(m,2H),1.71–1.76(m,2H),2.10–2.14(m,2H),3.78-3.86(m,1H),3.95(s,3H),4.67–4.69(m,1H),7.92(d,J＝8.4Hz,2H),8.15(d,J＝8.4Hz,2H)。
4-(环丁基氨磺酰基)苯甲酸：在室温下向4-(环丁基氨磺酰基)苯甲酸甲酯(5g，18.6mmol，1当量)的EtOH(25mL)和水(25mL)搅拌溶液中加入氢氧化钠(1.49g，37.1mmol，2当量)并且反应在80℃下搅拌6h。TLC(70％EtOAc/己烷)显示反应在6小时后完成。将反应混合物冷却至室温，减压浓缩反应混合物。所得水层用EtOAc(2×20mL)萃取，然后水层用2NHCl(pH～5)酸化，然后用EtOAc(50mL)萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩，得到标题化合物4-(环丁基氨磺酰基)苯甲酸。LCMS(ES)m/z＝254[MH]-。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.20–1.45(m,2H),1.68–1.72(m,2H),1.60–1.88(m,2H),1.74–1.78(m,4H),3.60–3.66(m,1H),7.86–7.88(m,2H),8.09–8.13(m,3H),4.37(bs,1H),13.5(bs,1H)。
4-(环丁基氨磺酰基)-N-[(2S)-1-(3-甲氧基苯基)己-2-基]苯甲酰胺：在氮气气氛下在0℃下向4-(环丁基氨磺酰基)苯甲酸(3.69g，14.5mmol，1当量)的DCM(30mL)溶液中加入三乙胺(6.06mL，43.4mmol，3.0当量)，搅拌10分钟，然后在0℃下将丙烷膦酸酐(50重量％在乙酸乙酯中)(9.69mL，8.57mmol，2.0当量)加到反应混合物中，在0℃下搅拌15分钟，然后在0℃下将溶解在DCM(20.0mL)中的(2S)-1-(3-甲氧基苯基)己-2-胺(3.0g，14.5mmol，1当量)加到反应混合物中，然后将反应混合物在室温下搅拌16h。TLC(己烷中的40％EtOAc)显示反应在16h后完成。反应混合物用DCM(150mL)稀释，用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)和水(30mL)洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并且减压浓缩，得到4-(环丁基氨磺酰基)-N-[(2S)-1-(3-甲氧基苯基)己-2-基]苯甲酰胺。LCMS(ES)m/z＝445.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 0.87–0.89(m,3H),1.32–1.36(m,4H),1.49–1.54(m,1H),1.74–1.78(m,4H),2.1(bs,2H),2.86–2.94(m,2H),3.75–3.78(m,4H),4.37(bs,1H),4.76(bs,3H),5.58–5.89(m,1H),6.74–6.67(m,3H),7.19–7.25(m,1H),7.74–7.75(m,2H),7.84–7.86(m,2H)。
(S)-4-(3-丁基-6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-1-基)-N-环丁基苯磺酰胺：在氮气气氛下在室温下向(S)-4-(N-环丁基氨磺酰基)-N-(1)的溶液-(3-甲氧基苯基)己-2-基)苯甲酰胺(3g，6.75mmol，1当量)的DCM(30mL)溶液中加入2-氯吡啶(1.28mL，13.5mmol，2当量)。然后在-78℃下加入三氟甲磺酸酐(2.27mL，13.5mmol，2当量)，搅拌5分钟，然后升温至0℃，在0℃下搅拌30分钟，然后将反应混合物在室温下搅拌温度3h。TLC(100％EtOAc)显示起始材料以及新点。通过LC-MS监测反应。减压浓缩反应物质以获得粗残留物，所得残留物用10％氢氧化钠溶液(15mL)淬灭，用(2×150mL)乙酸乙酯萃取，合并的有机层用无水Na 2SO4干燥，过滤并且减压浓缩以得到粗产物，通过快速柱层析使用100％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱液纯化以得(S)-4-(3-丁基-6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-1-基)-N-环丁基苯磺酰胺。LCMS(ES)m/z＝427.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:7.88(d,J＝7.6Hz,2H),7.70(d,J＝8Hz,2H),7.05(d,J＝8.8Hz,1H),6.78(s,1H),6.72(d,J＝8Hz,1H),4.68–4.67(m,1H),3.89(s,3H),3.56–3.52(m,1H),2.82–2.71(m,1H),2.82–2.71(m,1H),2.62–2.46(m,1H),2.18–2.16(m,1H),1.83–1.75(m,4H),1.61–1.56(m,3H),1.49–1.35(m,2H),0.95–0.91(m,3H)。
4-((1S,3S)-3-丁基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)-N-环丁基苯磺酰胺：在0℃下向(S)-4-(3-丁基)-6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-1-基)-N-环丁基苯磺酰胺(1.5g，3.52mmol，1当量)的甲醇(15mL)溶液中分批加入硼氢化钠(0.388g，10.5mmol，3当量)。悬浮液在室温下搅拌1h。通过TLC(50％EA的己烷溶液)监测反应进程。此后，将反应混合物用丙酮(10mL)猝灭，浓缩，获得的粗产物用EtOAc(30mL)和水(20mL)稀释。分离有机层，用盐水溶液(10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩以获得粗产物。将获得的粗产物通过制备型TLC，使用50％乙酸乙酯的正己烷溶液作为洗脱液纯化，得到4-((1S，3S)-3-丁基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)-N-环丁基苯磺酰胺(1，3反式异构体)。LCMS(ES)(m/z)＝429[M+H]+。
4-((1S,3S)-3-丁基-6-甲氧基-2-(3-(三甲基甲硅烷基)丙炔酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)-N-环丁基苯磺酰胺：第一步：在室温下向3-(三甲基甲硅烷基)丙炔酸(0.2g，1.41mmol，1当量)的DMF(0.04mL，0.56mmol，0.04当量)溶液中加入草酰氯(0.15mL，1.69mmol，1.2当量)并搅拌30分钟。然后减压浓缩反应混合物以得到3-(三甲基甲硅烷基)丙酰氯。该酰基氯粗产物无需任何进一步纯化即可用于下一步。
第二步：在0℃下向4-((1S,3S)-3-丁基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)-N-环丁基苯磺酰胺(0.2g，0.467mmol，1当量)的乙腈(10mL)溶液中加入碳酸氢钠(0.298g，3.5mmol，7.5当量)，然后加入3-(三甲基甲硅烷基)丙酰氯(0.09g，0.56mmol)，1.2当量)的乙腈(5mL)溶液。将混合物在0℃下搅拌5分钟，然后在室温下搅拌1h。然后将反应混合物用水(5mL)稀释并用乙酸乙酯(2×15mL)萃取。有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并且减压浓缩，得到4-((1S,3S)-3-丁基-6-甲氧基-2-(3-(三甲基甲硅烷基)丙炔酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)-N-环丁基苯磺酰胺的粗品。LCMS(ES)(m/z)＝553[M+H]+。
4-((1S,3S)-3-丁基-6-甲氧基-2-丙炔酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)-N-环丁基苯磺酰胺：反式异构体：在-78℃下向4-((1S,3S)-3-丁基-6-甲氧基-2-(3-(三甲基甲硅烷基)丙炔酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)-N-环丁基苯磺酰胺(0.200g，0.362mmol，1.0当量)的THF(5.0mL)搅拌溶液中加入四丁基氟化铵(1M，在THF中)(0.43mL，0.43mmol，1.2当量)。将反应混合物在相同温度下搅拌30分钟。反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液(5mL)淬灭，用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。合并的有机层用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤并用无水硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩以获得粗品。将获得的粗产物通过用快速层析，使用60％乙酸乙酯的正己烷溶液作为洗脱液纯化，得到所需产物4-((1S，3S)-3-丁基-6-甲氧基-2-丙炔基-1,2-,3,4-四氢异喹啉-1-基)-N-环丁基苯磺酰胺。LCMS(ES)m/z＝481.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.80–0.81(m,3H),0.90–0.95(m,1H),1.20–1.39(m,4H),1.40–1.49(m,3H),1.71–1.76(m,2H),1.88–1.90(m,2H),2.81–2.94(m,1H),3.06–3.17(m,1H),3.55–3.57(m,1H),3.77(s,3H),4.44(s,1H),4.75(s,1H),6.06(s,1H),6.77–6.83(m,2H),7.37–7.43(m,2H),7.60–7.69(m,3H)。
工序35：化合物95的合成
Figure GDA0003443386820001601
2-甲基吡啶-4-碳酰氯：在0℃下向2-甲基吡啶-4-羧酸(3.00g，21.9mmol，1.0当量)的N，N-二甲基甲酰胺(0.067，0.87mmol，0.04当量)溶液中加入SOCl2(40.0mL)，该混合物在80℃下回流3小时，将过量的亚硫酰氯减压浓缩以获得2-甲基吡啶-4-碳酰氯。该粗产物无需任何进一步纯化即可用于下一步。
4-(2-甲基吡啶-4-酰胺基)苯甲酸乙酯：在0℃下向4-氨基苯甲酸乙酯(3.19g，19.3mmol，1.0当量)的DCM(40.0mL)搅拌溶液中加入三乙胺(15.0mL，116mmol，6当量)并将反应搅拌15分钟。然后缓慢加入2-甲基吡啶-4-碳酰氯(20mL DCM)(3.00g，19.3mmol，1当量)。此后，将反应物在室温下搅拌12h。在反应完成后，将反应混合物用水缓慢淬灭，用DCM(100mL)稀释，在室温下搅拌5分钟。然后分离各层。水层用DCM(2x100.0mL)萃取。用水(50.0mL)洗涤合并的有机层，分离各层。然后有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到粗品。通过柱层析使用10％MeOH/DCM作为洗脱液纯化粗品以提供4-(2-甲基吡啶-4-酰胺基)苯甲酸乙酯。LCMS(ES)m/z＝285.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.28–1.31(m,3H),2.48(s,3H),4.25–4.30(m,2H),7.62(d,J＝4.8Hz,1H),7.76(s,1H),7.89-7.97(m,4H),8.61(d,J＝5.2Hz,1H),10.72(s,1H),
4-(2-甲基吡啶-4-酰胺基)苯甲酸：向4-(2-甲基吡啶-4-酰胺基)苯甲酸乙酯(2.50g，8.79mmol，1.0当量)的MeOH(20.0mL)、THF(20.0mL)和水(15.0mL)搅拌溶液中加入LiOH.H2O(0.76g，17.6mmol，2.0当量)并将反应在室温下搅拌16h。通过TLC(5％MeOH/DCM)监测反应。此后在室温下减压浓缩反应混合物，并用EtOAc(2x50mL)萃取水层。然后用5％柠檬酸(Ph＝5)酸化水层，过滤并减压干燥，得到4-(2-甲基吡啶-4-酰胺基)苯甲酸。LC-MS(ES)(m/z)＝257.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.57-7.64(m,1H),7.71(s,1H),7.87-7.95(m,4H),8.63(d,J＝4.8Hz,1H),10.69(s,1H),12.71(s,1H)。
N-(4-{[(2S)-1-(3-甲氧基苯基)己-2-基]氨基甲酰基}苯基)-2-甲基吡啶-4-甲酰胺：向(2S)-1-(3-甲氧基苯基)己-2-胺(1.0g，4.82mmol，1.0当量)、4-(2-甲基吡啶-4-酰胺基)苯甲酸(1.48g，5.79mmol，1.2当量)的DCM(20.0mL)溶液中加入三乙胺(2.69mL，19.3mmol，4当量)，搅拌5min，然后在0℃下加入T3P(50重量％，在EtOAc中)(2.15mL，7.24mmol，1.5当量)并再搅拌30分钟。通过TLC(5％MeOH/DCM)监测反应进程。在反应完成后，反应混合物用水(20.0mL)淬灭并用DCM(2x25mL)萃取。用水(15mL)和盐水溶液(15mL)洗涤合并的有机萃取物并用无水Na2SO4干燥，减压浓缩以获得粗化合物。粗品通过快速柱层析，使用3-5％甲醇的DCM溶液作为洗脱液纯化，得到乙基(S)-N-(4-((1-(3-甲氧基苯基)己-2-基)氨基甲酰基)苯基)-2-甲基异烟酰胺。LC-MS(m/z)＝446.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:0.82(d,J＝6.8Hz,3H),1.13-1.31(m,5H),1.50(d,J＝6.0Hz,2H),2.65(s,3H),2.71-2.81(m,2H),3.67(s,3H),4.08-4.15(m,1H),6.69(d,J＝8.8Hz,1H),6.78(d,J＝6.4Hz,2H),7.13(t,J＝8.0Hz,1H),7.63(d,J＝4.8Hz,1H),7.72(s,1H),7.80(s,4H),8.09(d,J＝8.8Hz,1H),8.62(d,J＝5.2Hz,1H),10.59(s,1H)。
N-{4-[(3S)-3-丁基-6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-1-基]苯基}-2-甲基吡啶-4-甲酰胺：在-78℃下向(S)-N-(S)-N-(4-((1-(3-甲氧基苯基)己-2-基)氨基甲酰基)苯基)-2-甲基异烟酰胺(1.2g，2.69mmol，1当量)和2-氯吡啶(1.02mL，10.8mmol，4.0当量)的二氯甲烷(25.0mL)溶液中缓慢逐滴加入三氟甲磺酸酐(1.81mL，10.8mmol，4.0当量)。在5分钟后，将反应混合物置于冰水浴中并升温至0℃，并在0℃下搅拌所得溶液。在1.5小时后，用1.0N氢氧化钠水溶液(15mL)淬灭反应以中和三氟甲磺酸盐。加入二氯甲烷(2×15mL)以稀释反应混合物并分离各层。合并的有机层用盐水(5mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并过滤。减压除去挥发物，得到(S)-N-(4-(3-丁基-6-甲氧基-3，4-二氢异喹啉-1-基)苯基)-2-甲基异烟酰胺的粗产物。LCMS(ES)m/z＝428.3[M+H]+。
N-{4-[(1S,3S)-3-丁基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]苯基}-2-甲基吡啶-4-甲酰胺：在0℃下向N-{4-[(3S)-3-丁基-6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-1-基]苯基}-2-甲基吡啶-4-甲酰胺(260mg，0.608mmol，1当量)的甲醇(10mL)溶液中分批加入硼氢化钠(69.0mg，1.82mmol，3当量)。悬浮液在室温下搅拌1h。通过TLC(5％甲醇的DCM溶液)监测反应进程。此后，将反应混合物浓缩并将获得的粗品用EtOAc(20mL)和水(10mL)稀释。分离有机层，用盐水溶液(10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩以获得粗产物。获得的粗产物通过制备型TLC使用5％甲醇的DCM溶液纯化。收集产物级分并减压浓缩以获得N-{双环[1.1.1]戊-1-基}-N-({4-[(1S,3S)-3-丁基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]苯基}甲基)氨基甲酸叔丁酯。
N-{4-[(1S,3S)-3-丁基-6-甲氧基-2-[3-(三甲基甲硅烷基)丙-2-炔酰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]苯基}-2-甲基吡啶-4-甲酰胺：第一步：在室温下向3-(三甲基甲硅烷基)丙-2-炔酸(20mg，0.0141mmol，1.0当量)的DMF(0.00043mL，0.00562mmol，0.04当量)溶液中加入草酰氯(0.013mL，0.155mmol，1.1当量)并且搅拌30分钟。此后，减压浓缩反应混合物，得到3-(三甲基甲硅烷基)丙-2-炔酰氯。该酰氯无需任何进一步纯化即可用于下一步。
第二步：在0℃下向N-(4-((1S,3S)-3-丁基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)-2-甲基异烟酰胺(40mg，0.093mmol，1当量)的乙腈(4.0mL)溶液中加入碳酸氢钠(59.4mg，0.698mmol，7.5当量)。在搅拌5分钟后，在0℃下将3-(三甲基甲硅烷基)丙-2-炔酰氯(22.4mg，0.140mmol，1.5当量)的乙腈(2.0mL)溶液加到上述反应物质中。将所得混合物在0℃下搅拌15分钟。反应进程通过TLC(50％乙酸乙酯的正己烷溶液)监测。此后，反应物质用EtOAc(20mL)和水(10mL)稀释。分离有机层，用盐水溶液(7.0mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩，得N-(4-((1S,3S)-3-丁基-6-甲氧基)-2-(3-(三甲基甲硅烷基)丙炔酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)-2-甲基异烟酰胺的粗品。LCMS(ES)m/z＝554.4[M+H]+。
N-{4-[(1S,3S)-3-丁基-6-甲氧基-2-(丙-2-炔酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]苯基}-2-甲基吡啶-4-甲酰胺：在0℃下向N-(4-((1S,3S)-3-丁基-6-甲氧基-2-(3-(三甲基甲硅烷基)丙炔酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉)的溶液-1-基)苯基)-2-甲基异烟酰胺(0.14g，0.253mmol，1当量)的二氯甲烷(10mL)和甲醇(2mL)溶液中加入碳酸钾(0.213g，1.52mmol，6.0当量)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟。通过LC-MS监测反应。在起始材料完成后，反应混合物用二氯甲烷(2X10.0mL)稀释并用水(10.0mL)分离，合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩以获得粗化合物。获得的粗产物通过制备型HPLC纯化方法通过使用以下分析条件纯化以提供N-(4-((1S,3S)-3-丁基-6-甲氧基-2-丙炔酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)-2-甲基异烟酰胺。分析条件：柱：X-BridgeC-18(250mm X4.6mm X 5μm)；流动相(A)：0.1％氨水；流动相(B)：乙腈；流速：1.0mL/min；梯度B：0/10、12/60、22/95、25/95、27/10、30/10。LCMS(ES)m/z＝482.5[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:0.81(t,J＝6.8Hz,3H),1.22(bs,5H),1.50(bs,2H),2.53(s,3H),2.79(s,1H),3.12(s,1H),3.70(d,J＝5.6Hz,2H),4.30(s,1H),4.59(s,1H),6.03(s,1H),6.28(s,1H),6.80(t,J＝8.0Hz,1H),7.21(t,J＝8.4Hz,2H),7.41(d,J＝7.6Hz,1H),7.57(d,J＝8.4Hz,2H),7.64(d,J＝8.8Hz,2H),8.58(d,J＝4.8Hz,1H),10.32(s,1H)。
表1中所示的化合物可以或曾经是根据上述工序使用合适的试剂和起始材料合成的。选择的数据在表2中显示。
表2
Figure GDA0003443386820001641
生物学实施例
实施例1：细胞增殖(Alamar Blue)测定
进行细胞活力测定以评估化合物在人癌细胞系786-O(肾细胞癌)、SJSA-1(骨肉瘤)和/或A431(表皮样癌)中的效力。其它细胞系，例如胰腺癌细胞系(例如，Panc 02.13、BxPC-3、PanC12、Panc 02.03、PanC6.03、PSN-1、HPAC和Capan-1)、前列腺癌细胞系(例如PC-3、DU145、22Rv1、NCI-H660、BPH1、LNCaP、BM-1604和MDA PCa 2b)等，可以用类似的方法进行测试。
将细胞(SJSA-1、786-O和/或A431)接种(5000个细胞/100μL/孔)在96孔组织培养板中，并在37℃/5％CO2下孵育16-24小时。然后用化合物(25μL的5X)处理细胞。化合物浓度为10-0.0005μM，以3倍连续稀释制备，最终DMSO浓度为1％。然后将板在37℃/5％CO2下在潮湿环境中孵育24h。然后将Alamar BlueTM试剂(终浓度1X-12.5μL)加到每个孔中，并在37℃/5％CO2下孵育1.5h。在荧光读数器上在540nm激发波长和590nm发射波长下读取板。随后在GraphPad
Figure GDA0003443386820001651
5软件中使用S形剂量反应曲线(可变斜率)确定IC 50值。表3显示本文所述的示例性化合物的细胞增殖数据。
表3
Figure GDA0003443386820001652
Figure GDA0003443386820001661
Figure GDA0003443386820001671
所选的化合物也在人肺癌细胞系A549，即较少的对GPX4抑制剂敏感的细胞系中测定(反筛选)，作为评估差异活性的对照。将细胞以800-2,000个细胞/孔的密度接种在96孔板中，并在37℃下孵育过夜。通过在DMSO中进行3倍连续稀释，产生一系列九种不同浓度的化合物储备(500x)。这些化合物在培养基中进一步稀释，然后加到细胞中，使最终DMSO浓度等于或小于0.25％。在孵育96h后，将50μL CellTiter Glo试剂(Promega)加到每个孔中，并且在10分钟后使用EnVision(PerkinElmer)测量发光。RSL3(原型GPX4抑制剂，也称为RSL-3)用作参考化合物，从最高浓度至30μM滴定。所有化合物最初以30μM作为最高浓度进行测试，一式两份(范围为4.6nM-30μM)。对于显示超出初始范围的效力的化合物，然后将最高浓度调节为更高(从至多1000μM)或更低。来自仅用DMSO处理的细胞的发光设置为Max，抑制％计算如下：抑制％＝(Max-Sample value)/Max*100。使用XL-fit软件(ID BusinessSolutions Ltd.)分析数据。计算IC 50、相对IC 50或最高抑制百分比。数据在表4中显示。
表4
Figure GDA0003443386820001672
实施例2：GPX4抑制测定
表5显示本文提供的化合物是GPX4抑制剂。研究表明亲脂性抗氧化剂，如铁抑素，可以从GPX4抑制诱导的铁死亡中拯救细胞。例如，间充质状态GPX4敲除细胞可以在铁抑素存在下存活，然而，当铁抑素供应终止时，这些细胞会发生铁死亡(参见，例如，Viswanathan等人，Nature 547:453-7，2017)。还通过实验确定，GPX4i可以通过阻断铁死亡途径的其它组分来拯救，例如脂质ROS清除剂(Ferrostatin、Liproxstatin)、脂氧合酶抑制剂、铁螯合剂和半胱天冬酶抑制剂，这是凋亡抑制剂不能拯救的。这些发现非凋亡、铁依赖性、氧化性细胞死亡(即，铁死亡)的提示。因此，分子诱导铁死亡癌细胞死亡的能力，以及这种能力通过加入铁抑素而告诫，清楚地表明该分子是GPX4抑制剂。表5中的数据显示本文提供的化合物在铁抑素存在下失去抑制活性，因此是有效的GPX4抑制剂。
表5
Figure GDA0003443386820001681
实施例3：蛋白质印迹的方法和结果-GPX4的凝胶迁移率变化
建立GPX4蛋白质印迹分析的迁移率变化，以在与化合物孵育后以及在用化合物处理的小鼠的肿瘤中直接评估基于细胞的分析中的靶标参与。迁移率变化可用作GPX4不可逆抑制剂的药效标志物。对于基于细胞的测定，对GPX4抑制剂(例如MiaPaCa-2)敏感的细胞被接种在10cm(2-8x106细胞)中并生长过夜。如果使用较小的培养皿，可以根据表面积按比例调节细胞接种数。第二天，用DMSO和指定浓度的各种化合物处理细胞一段时间(例如0.5、1、2、4、6或至多72h)。然后在补充有蛋白酶抑制剂(Roche)和磷酸酶抑制剂(Sigma)的0.3-0.5mL RIPA缓冲液(Sigma)中裂解细胞。使用BCA试剂盒(Pierce)测定裂解物的蛋白质浓度。标准化量的裂解物(20-40μg蛋白质/道)在4-12％或12％NuPage凝胶(LifeTechnologies)上运行，并使用
Figure GDA0003443386820001682
Transfer Stack(Life Technologies)将蛋白质转移到聚偏二氟乙烯(PVDF)或硝酸纤维素膜上。在室温下用含有5％脱脂牛奶的1×TBST封闭一小时后，在4℃下用表6中所示的一抗对膜进行探测。来自其它供应商的类似抗体也可用于蛋白质印迹分析。用含有0.1％Tween20的1X TBS洗涤5次后，在室温下用第二次施加的抗体(例如Anti-mouse-HRP、Anti-rabbit-HRP、Anti-Goat-HRP、Anti-mouse IgG Dylight 800偶联物或抗兔IgG DyLight 680偶联物)(1:10000；细胞信号或对来自不同供应商的抗体的类似IR)探测膜1h。在洗涤5次后，使用ImageQuant-LAS-4010(化学发光)(GE Healthcare)(如果使用HRP偶联的二抗)或
Figure GDA0003443386820001691
成像系统(Licor Biosciences)(如果使用红外偶联的二抗)扫描膜。
表6：用于蛋白质印迹分析的一抗
抗体名称 载体 Cat No. 物种 MW 稀释
β-肌动蛋白(加载控制) Sigma A5441 小鼠 43kd 1:10000
纽蛋白(加载控制) Sigma V9131 小鼠 116KD 1:2000
GPX4 Abcam ab125066 兔子 22kd 1:1000
GPX4 Abcam ab41787 兔子 22kd 1:1000
在基于细胞的GPX4蛋白质印迹分析中评估化合物40，并且结果在图1中显示。在DMSO处理的样品中，GPX4作为双峰运行-主要的游离或未结合GPX4下带和次要上带(可能是谷胱甘肽结合的GPX4(Cozza等，自由基生物学和医学，第112卷，第1-11页，2017年)))。如果样品在过量的还原剂二硫苏糖醇(DTT)中煮沸，则可以减少上带的数量。当用GPX4的共价、不可逆抑制剂(例如RSL-3和ML162)而不是可逆抑制剂(例如mL210)处理时，SDS-PAGE还原凝胶中的GPX4移动较慢(表现为更大的分子量蛋白质)，可能是由于添加小分子与GPX4共价连接。与结合谷胱甘肽的GPX4不同，不可逆抑制剂结合GPX4上带不能被过量的DTT减少。此外，GPX4迁移率变化距离与不可逆GPX4抑制剂的分子量相关——不可逆抑制剂越大，变化距离越大。因此，GPX4蛋白质印迹的这种简单的迁移率变化可用于通过不可逆抑制剂方便地评估体外、细胞和肿瘤中的直接靶标参与。如图1所示，用化合物40处理MiaPaCa-2细胞导致GPX4从未结合的下带到上带的剂量依赖性迁移率变化。在大于50nM的浓度下，化合物40将几乎所有的GPX4转化为上带。
实施例4：GPX4抑制剂的Kinact/Ki测定
以下实施例表明，与GPX4的靶标接触非常迅速。
第1天-接种细胞：将细胞以5x105Calu6细胞/孔接种到5x6孔板中。
第2天–用Cmpd处理细胞，制备凝胶样品：细胞用1、0.75、0.5、0.25和0.1μM抑制剂+2μM Ferrostatin-1处理0、10、20、30、45、60分钟。对于每种化合物稀释度(1、0.75、0.5、0.25、0.1mM)制备10μL 1000x DMSO储备溶液。完整的细胞培养基(EMEM+10％FBS)用2μMFerrostatin-1终浓度制备。药物溶液通过将1000x抑制剂以1x最终浓度(1、0.75、0.5、0.25、0.1μM)和DMSO加到Ferrostatin-1补充培养基中，用作阴性对照。
细胞裂解缓冲液通过用去离子水将5x细胞裂解缓冲液(Cell SignalingTechnology#9803)和100x蛋白酶/磷酸酶抑制剂混合物(Cell Signaling Technology#5872)稀释至1x。
在1h的时间过程中用药物溶液处理细胞。在t＝60、45、30、20、10、0分钟下，将一种浓度的药物加到每个6孔板中。从每个6孔板的1孔中的细胞中吸出培养基，并加入1mL培养基w/药物+Ferrostatin(t＝60min)。在时间点之间将细胞送回孵育器。在随后的每个时间点吸出培养基并将药物加到细胞中。在t＝10min下，将DMSO加到另外的孔中作为阴性对照。
在t＝0下从细胞中吸出培养基，用冰冷的PBS洗涤细胞并吸出，每孔加入75μL 1x细胞裂解缓冲液，用细胞刮刀刮掉板底部，并在-20℃下将裂解物转移到1.5mL Eppendorf管中。
制备SDS-PAGE运行缓冲液(2L 1x MES Bolt运行缓冲液(ThermoFisherScientific#B0002)，在4C下储存过夜以备第二天使用)。
第3天–进行BCA测定并运行凝胶：将裂解物在冰上解冻，在4℃下以18,000xg离心10分钟，并按照制造商协议(ThermoFisher Scientific#23225)对上清液进行BCA测定。3.6xLDS/BME样品缓冲液通过将Bolt 4x LDS样品缓冲液(ThermoFisher Scientific#B0008)与2-巯基乙醇以10:1比率混合来制备。在96PCR板中，加入19μL 3.6x LDS/BME样品缓冲液和50μL裂解物样品。用1x LDS/BME将裂解物稀释至1mg/mL，在PCR机器中在95℃下加热板10分钟，将15μL/孔(15μg总裂解物)装入12％Bis-Tris Bolt凝胶中，并且然后用冷的1x MES运行缓冲液在200V下运行凝胶约35分钟(直到染料前沿到达凝胶底部)。之后，将凝胶在水中洗涤5分钟，在20％乙醇/水中洗涤10分钟，然后用iBlot2(ThermoFisherScientific)转移到膜上。膜在室温下用Licor TBS封闭缓冲液(Licor#927-60001)封闭1h，并在4℃下在Licor TBS封闭缓冲液中用1:1000稀释的抗GPX4抗体(Abcam#ab125066)在轻轻摇动的情况下孵育过夜。
第4天-显影印迹，量化凝胶位移：用1x TBST洗涤膜30分钟(更换洗涤缓冲液3-4次)，与Licor二抗(Licor#926-68021)在Licor TBS封闭缓冲液中以1:40,000在室温下在轻轻摇动的情况下孵育1h，用1x TBST洗涤30分钟，用Licor成像仪刮擦，并用Image studio量化条带。
RSL3和化合物13和15的Kinact/Ki数据在图2中显示。
实施例5：药代动力学研究
Jubilant Biosys的机构动物伦理委员会(IAEC)(IAEC/JDC/2019/188R(小鼠)和IAEC/JDC/2019/189R(大鼠)由CPCSEA(动物实验控制和监督委员会)提名)批准小鼠和大鼠的药代动力学实验。雄性Balb/c小鼠(～6-8周龄，体重范围为22-25g)和雄性SD大鼠(6-8周龄，体重范围为200-250g)购自Vivo Biotech，Hyderabad，印度。动物在Jubilant BiosysAnimal House中在12:12h的光:暗循环中隔离7天的时间，并且在研究之前根据体重对动物进行分层。
饲养：将动物分组饲养在具有不锈钢顶部烤架的标准聚碳酸酯笼中，不锈钢顶部烤架放置颗粒食物和饮用水瓶；玉米芯被用作垫料并且每周至少更换两次或根据需要更换。
随意饮食：提供由Altromin Spezialfutter GmbH&Co.KG，ImSeelenkamp20.D-32791Lage制造的啮齿动物饲料。。
随意饮水：在带有不锈钢吸管的聚碳酸酯瓶中随意向动物提供纯净水。
A)小鼠工序：静脉内、口服和腹膜内药代动力学研究分别以5、20和10mg/kg的剂量进行，PO和IP的剂量体积为10mL/Kg，而IV途径的剂量体积是5mL/kg。进行稀疏采样并在每个时间点从眼眶后丛中以0.083(仅用于IV)、0.25、0.5、1、2、4、8、10(仅用于PO)和24h采集三只小鼠用于血液采样(约100μL)。将血样收集在含有K2.EDTA作为抗凝剂的管中，并在保持在4℃的冷藏离心机(Biofuge，Heraeus，德国)中以10,000rpm离心5分钟以进行血浆分离。
第I组(IV)通过尾静脉以5mg/kg在使用WFI中的30％Kolliphore EL制备的溶液制剂中静脉内接受测试化合物；剂量体积：5mL/Kg；强度：1mg/mL。
第II组(PO)通过使用口服管饲针以20mg/kg在使用WFI中的30％Kolliphore EL制备的溶液制剂中的经口途径接受测试化合物；剂量体积：10mL/Kg；强度：2mg/mL。
第III组(IP)通过腹膜内途径以10mg/kg的剂量接受使用WFI中的30％KolliphoreEL制备的溶液制剂中的测试化合物；剂量体积：10mL/Kg；强度：1mg/mL。
B)大鼠工序：以2和10mL/Kg的剂量体积，以2和10mg/kg的剂量进行静脉和口服药代动力学研究。进行系列采血，并在每个时间点(～200μL)从眼眶后丛在0.083(仅适用于IV)、0.25、0.5、1、2、4、8、10(仅适用于PO)和24h下收集。将血样收集在含有K 2.EDTA作为抗凝剂的管中，并在保持在4℃的冷藏离心机(Biofuge，Heraeus，德国)中以10,000rpm离心5分钟以进行血浆分离。
第I组(IV)通过尾静脉以2mg/kg在使用WFI中的30％Kolliphore EL制备的溶液制剂中静脉内接受测试化合物；剂量体积：2mL/Kg；强度：1mg/mL。
第II组(PO)使用口服管饲针以10mg/kg接受测试化合物(使用WFI中的30％Kolliphore EL制备的溶液制剂；剂量体积：10mL/Kg：强度：1mg/mL。
使用Phoenix WinNonlin 8.1版通过非房室方法分析测试化合物的血液浓度-时间数据。数据在下表7中显示。
表7
Figure GDA0003443386820001721
本申请中引用的所有出版物、专利、专利申请和其它文件出于所有目的通过引用整体并入本文，其程度与每个单独的出版物、专利、专利申请或其它文件出于所有目的均被单独指明通过引用并入一样。
尽管已经图示和描述各种特定实施方案，但是应当理解，在不脱离本发明的精神和范围的情况下可以进行各种改变。

Claims (38)

1.提供式I的化合物，或其互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、同位素富集的类似物或药学上可接受的盐：
Figure FDA0003304906380000011
其中：
环A是C4-C10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
X是-O-、-S-、-NR9-、-CR5＝CR5-或-CR5＝N-；
p是0、1或2；
q是0、1、2或3；
R1是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C3-C10环烷基、-CN、-OR7、-C(O)OR6、-C(O)N(R7)2、-OC(O)R6、-S(O)2R8、-S(O)2N(R7)2、-S(O)N(R7)2、-S(O)R8、-N(R7)2、-NO2、-C1-C6烷基-OR7，或-Si(R15)3；
R2是-C1-C2卤代烷基、-C2-C3烯基、-C2-C3卤代烯基、C2炔基或-CH2OS(O)2-苯基，其中C1-C2烷基卤和-C2-C3烯基卤任选地被一个或两个-CH3取代，并且C2炔基和苯基任选地被一个-CH3取代；
每个R3独立地是卤素、-CN、-OH、-OR8、-NH2、-NHR8、-N(R8)2、-S(O)2R8、-S(O)R8、-S(O)2N(R7)2、-S(O)N(R7)2、-NO2、-Si(R12)3、-SF5、-C(O)OR6、-C(O)N(R7)2、-NR12C(O)R8、-NR12C(O)OR8、-OC(O)N(R7)2、-OC(O)R8、-C(O)R6、-OC(O)CHR8N(R12)2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C1-C6烷基-C3-C10环烷基、-C2-C6炔基C3-C10环烷基、-C1-C6烷基杂环基、-C2-C6炔基杂环基、-C1-C6烷基芳基、-C2-C6烯基芳基、C1-C6烷基杂芳基，或-C2-C6烯基杂芳基；其中R3的每个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C1-C6烷基-C3-C10环烷基、-C2-C6炔基C3-C10环烷基、-C1-C6烷基杂环基、-C2-C6炔基杂环基、-C1-C6烷基芳基、-C2-C6烯基芳基、C1-C6烷基杂芳基或-C2-C6烯基杂芳基独立地任选地被1-3个R10取代；
每个R4独立地是卤素、-CN、-OH、-OR8、-NH2、-NHR8、-N(R8)2、-S(O)2R8、-S(O)R8、-S(O)2N(R7)2、-S(O)N(R7)2、-NO2、-Si(R15)3、-C(O)OR6、-C(O)N(R7)2、-NR12C(O)R8、-OC(O)R8、-C(O)R6、-NR12C(O)OR8、-OC(O)N(R7)2、-OC(O)CHR8N(R12)2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C1-C6烷基C3-C10环烷基、-C2-C6烯基C3-C10环烷基、-C1-C6烷基杂环基、-C2-C6烯基杂环基、-C1-C6烷基芳基、-C2-C6烯基芳基、C1-C6烷基杂芳基或-C2-C6烯基杂芳基；其中R4的每个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C1-C6烷基C3-C10环烷基、-C2-C6烯基C3-C10环烷基、-C1-C6烷基杂环基、-C2-C6烯基杂环基、-C1-C6烷基芳基、-C2-C6烯基芳基、C1-C6烷基杂芳基或-C2-C6烯基杂芳基任选地独立地任选地被1-3个R10取代；
每个R5独立地是氢、卤素、-CN、-OH、-OR8、-NH2、-NHR8、-N(R8)2、-S(O)2R8、-S(O)R8、-S(O)2N(R7)2、-S(O)N(R7)2、-NO2、-Si(R15)3、-C(O)OR6、-C(O)N(R7)2、-NR12C(O)R8、-OC(O)R8，-C(O)R6、-NR12C(O)OR8、-OC(O)N(R7)2、-OC(O)CHR8N(R12)2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C1-C6烷基-C3-C10环烷基、-C2-C6炔基C3-C10环烷基、-C1-C6烷基杂环基、-C2-C6炔基杂环基、-C1-C6烷基芳基、-C2-C6烯基芳基、C1-C6烷基杂芳基，或-C2-C6烯基杂芳基；其中R5的每个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C1-C6烷基-C3-C10环烷基、-C2-C6炔基C3-C10环烷基、-C1-C6烷基杂环基、-C2-C6炔基杂环基、-C1-C6烷基芳基、-C2-C6烯基芳基、C1-C6烷基杂芳基或-C2-C6烯基杂芳基任选地独立地任选地被1-3个R10取代；
每个R6独立地是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C1-C6烷基C3-C10环烷基、-C2-C6烯基C3-C10环烷基、-C1-C6烷基杂环基、-C2-C6炔基杂环基、-C1-C6烷基芳基、-C2-C6烯基芳基、C1-C6烷基杂芳基，或-C2-C6烯基杂芳基；其中每个R6独立地进一步被1-3个R11取代；
每个R7独立地是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C1-C6烷基C3-C6环烷基、-C2-C6炔基C3-C6环烷基、-C1-C6烷基杂环基、-C2-C6炔基杂环基、-C1-C6烷基芳基、-C2-C6烯基芳基、-C1-C6烷基杂芳基、-C2-C6烯基杂芳基或两个R7与它们所连接的氮原子一起形成4至7元杂环基；其中每个R7或由此形成的环独立地进一步被1-3个R11取代；
每个R8独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C1-C6烷基C3-C10环烷基、-C2-C6烯基C3-C10环烷基、-C1-C6烷基杂环基、-C2-C6炔基杂环基、-C1-C6烷基芳基、-C2-C6烯基芳基、-C1-C6烷基杂芳基，或-C2-C6烯基杂芳基；其中每个R8独立地进一步被1-3个R11取代；
R9是氢或C1-C6烷基；
每个R10独立地是卤素、-CN、-OR12、-NO2、-N(R12)2、-S(O)R13、-S(O)2R13、-S(O)N(R12)2、-S(O)2N(R12)2、-Si(R12)3、-C(O)R12、-C(O)OR12、-C(O)N(R12)2、-NR12C(O)R12，-OC(O)R12、-OC(O)OR12、-OC(O)N(R12)2、-NR12C(O)OR12、-OC(O)CHR12N(R12)2，C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中R10的每个C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基C3-C10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地独立地被1-3个R11取代；
每个R11独立地是卤素、-CN、-OR12、-NO2、-N(R12)2、-S(O)R13、-S(O)2R13、-S(O)N(R12)2、-S(O)2N(R12)2、-Si(R12)3、-C(O)R12、-C(O)OR12、-C(O)N(R12)2、-NR12C(O)R12，-OC(O)R12、-OC(O)OR12、-OC(O)N(R12)2、-NR12C(O)OR12、-OC(O)CHR12N(R12)2、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
每个R12独立地是氢、C1-C6烷基或C3-C10环烷基；
每个R13独立地是C1-C6烷基或C3-C10环烷基；和
每个R15独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、芳基、杂芳基、-C1-C6烷芳基、-C2-C6烯基芳基、-C1-C6烷基杂芳基和-C2-C6烯基杂芳基；前提是至少符合以下条件之一：
1)R1不是-C(O)OCH3；
2)R2是任选地被一个-CH3取代的-C2炔基；或
3)当R1是-C(O)OCH3且R2是-CH2Cl时，则该部分
Figure FDA0003304906380000031
不是1,3-苯并二氧戊环-5-基、4-硝基苯基、4-溴苯基、环己基、呋喃基或4-甲氧基苯基。
2.权利要求1所述的化合物，由式IA的化合物，或其互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、同位素富集的类似物或药学上可接受的盐表示：
Figure FDA0003304906380000032
3.权利要求1所述的化合物，由式IB的化合物或其互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、同位素富集的类似物或药学上可接受的盐表示：
Figure FDA0003304906380000041
4.权利要求1所述的化合物，由式II的化合物或其互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、同位素富集的类似物或药学上可接受的盐表示：
Figure FDA0003304906380000042
5.权利要求1所述的化合物，由式IIA的化合物或其互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、同位素富集的类似物或药学上可接受的盐表示：
Figure FDA0003304906380000043
6.权利要求1所述的化合物，由式IIB的化合物或其互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、同位素富集的类似物或药学上可接受的盐表示：
Figure FDA0003304906380000044
7.权利要求1所述的化合物，由式III的化合物或其互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、同位素富集的类似物或药学上可接受的盐表示：
Figure FDA0003304906380000045
其中R14是卤素。
8.权利要求1所述的化合物，由式IIIA的化合物或其互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、同位素富集的类似物或药学上可接受的盐表示：
Figure FDA0003304906380000051
其中R14是卤素。
9.权利要求1所述的化合物，由式IIIB的化合物或其互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、同位素富集的类似物或药学上可接受的盐表示：
Figure FDA0003304906380000052
其中R14是卤素。
10.权利要求1-9中任一项所述的化合物，或其互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、同位素富集的类似物或药学上可接受的盐，其中环A是C4-C10环烷基。
11.权利要求1-9中任一项所述的化合物，或其互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、同位素富集的类似物或药学上可接受的盐，其中环A是杂环基。
12.权利要求1-9中任一项所述的化合物，或其互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、同位素富集的类似物或药学上可接受的盐，其中环A是芳基。
13.权利要求1-9中任一项所述的化合物，或其互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、同位素富集的类似物或药学上可接受的盐，其中环A是杂芳基。
14.权利要求1所述的化合物，由式VIII的化合物或其互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、同位素富集的类似物或药学上可接受的盐表示：
Figure FDA0003304906380000053
15.权利要求1所述的化合物，由式VIIIA的化合物或其互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、同位素富集的类似物或药学上可接受的盐表示：
Figure FDA0003304906380000061
16.权利要求1所述的化合物，由式VIIIB的化合物或其互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、同位素富集的类似物或药学上可接受的盐表示：
Figure FDA0003304906380000062
17.权利要求1-16中任一项所述的化合物，其中R1是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C3-C10环烷基、-CN、-C(O)OR6、-C(O)N(R7)2、-N(R7)2、-OR7，或-C1-C6烷基-OR7。
18.权利要求1-16中任一项所述的化合物，或其互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、同位素富集的类似物或药学上可接受的盐，其中R1是-C(O)OR6或-C(O)N(R7)2。
19.权利要求1-16中任一项所述的化合物，或其互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、同位素富集的类似物或药学上可接受的盐，其中R1为C1-C6烷基。
20.权利要求1-16中任一项所述的化合物，或其互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、同位素富集的类似物或药学上可接受的盐，其中p是0或1。
21.权利要求1所述的化合物，由式IX的化合物或其互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、同位素富集的类似物或药学上可接受的盐表示：
Figure FDA0003304906380000063
其中，R16是氢或C2-C5烷基。
22.权利要求1所述的化合物，由式IXA的化合物或其互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、同位素富集的类似物或药学上可接受的盐表示：
Figure FDA0003304906380000071
其中，R16是氢或C2-C5烷基。
23.权利要求1所述的化合物，由式IXB的化合物或其互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、同位素富集的类似物或药学上可接受的盐表示：
Figure FDA0003304906380000072
其中，R16是氢或C2-C5烷基。
24.权利要求1-23中任一项所述的化合物，或其互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、同位素富集的类似物或药学上可接受的盐，其中q是2或3。
25.权利要求1-24中任一项所述的化合物，或其互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、同位素富集的类似物或药学上可接受的盐，其中每个R4独立地是卤素、-CN、-OR7、C1-C6烷基、C2-C6炔基或C3-C10环烷基；其中R4的每个C1-C6烷基、C2-C6炔基，或C3-C10环烷基独立地任选地被1-3个R10取代。
26.根据权利要求1-25中任一项所述的化合物，或其互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、同位素富集的类似物或药学上可接受的盐，其中q是0。
27.选自表1列出的化合物的化合物，或其互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、同位素富集的类似物或药学上可接受的盐。
28.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1至27中任一项所述的化合物或其互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、同位素富集的类似物或药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
29.一种抑制细胞中GPX4的方法，所述方法包括使细胞与有效量的权利要求1至27中任一项所述的化合物或其互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、同位素富集的类似物或药学上可接受的盐接触，或式I或其互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、同位素富集的类似物或药学上可接受的盐：
Figure FDA0003304906380000081
其中：
环A是C4-C10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
X是-O-、-S-、-NR9-、-CR5＝CR5-或-CR5＝N-；
p是0、1或2；
q是0、1、2或3；
R1是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C3-C10环烷基、-CN、-OR7、-C(O)OR6、-C(O)N(R7)2、-OC(O)R6、-S(O)2R8、-S(O)2N(R7)2、-S(O)N(R7)2、-S(O)R8、-N(R7)2、-NO2、-C1-C6烷基-OR7，或-Si(R15)3；
R2是-C1-C2卤代烷基、-C2-C3烯基、-C2-C3卤代烯基、C2炔基或-CH2OS(O)2-苯基，其中C1-C2烷基卤和-C2-C3烯基卤任选地被一个或两个-CH3取代，并且C2炔基和苯基任选地被一个-CH3取代；
每个R3独立地是卤素、-CN、-OH、-OR8、-NH2、-NHR8、-N(R8)2、-S(O)2R8、-S(O)R8、-S(O)2N(R7)2、-S(O)N(R7)2、-NO2、-Si(R12)3、-SF5、-C(O)OR6、-C(O)N(R7)2、-NR12C(O)R8、-NR12C(O)OR8、-OC(O)N(R7)2、-OC(O)R8、-C(O)R6、-OC(O)CHR8N(R12)2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C1-C6烷基-C3-C10环烷基、-C2-C6炔基C3-C10环烷基、-C1-C6烷基杂环基、-C2-C6炔基杂环基、-C1-C6烷基芳基、-C2-C6烯基芳基、C1-C6烷基杂芳基，或-C2-C6烯基杂芳基；其中R3的每个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C1-C6烷基-C3-C10环烷基、-C2-C6炔基C3-C10环烷基、-C1-C6烷基杂环基、-C2-C6炔基杂环基、-C1-C6烷基芳基、-C2-C6烯基芳基、C1-C6烷基杂芳基或-C2-C6烯基杂芳基独立地任选地被1-3个R10取代；
每个R4独立地是卤素、-CN、-OH、-OR8、-NH2、-NHR8、-N(R8)2、-S(O)2R8、-S(O)R8、-S(O)2N(R7)2、-S(O)N(R7)2、-NO2、-Si(R15)3、-C(O)OR6、-C(O)N(R7)2、-NR12C(O)R8、-OC(O)R8、-C(O)R6、-NR12C(O)OR8、-OC(O)N(R7)2、-OC(O)CHR8N(R12)2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C1-C6烷基C3-C10环烷基、-C2-C6烯基C3-C10环烷基、-C1-C6烷基杂环基、-C2-C6烯基杂环基、-C1-C6烷基芳基、-C2-C6烯基芳基、C1-C6烷基杂芳基或-C2-C6烯基杂芳基；其中R4的每个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C1-C6烷基C3-C10环烷基、-C2-C6烯基C3-C10环烷基、-C1-C6烷基杂环基、-C2-C6烯基杂环基、-C1-C6烷基芳基、-C2-C6烯基芳基、C1-C6烷基杂芳基或-C2-C6烯基杂芳基任选地独立地任选地被1-3个R10取代；
每个R5独立地是氢、卤素、-CN、-OH、-OR8、-NH2、-NHR8、-N(R8)2、-S(O)2R8、-S(O)R8、-S(O)2N(R7)2、-S(O)N(R7)2、-NO2、-Si(R15)3、-C(O)OR6、-C(O)N(R7)2、-NR12C(O)R8、-OC(O)R8，-C(O)R6、-NR12C(O)OR8、-OC(O)N(R7)2、-OC(O)CHR8N(R12)2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C1-C6烷基-C3-C10环烷基、-C2-C6炔基C3-C10环烷基、-C1-C6烷基杂环基、-C2-C6炔基杂环基、-C1-C6烷基芳基、-C2-C6烯基芳基、C1-C6烷基杂芳基，或-C2-C6烯基杂芳基；其中R5的每个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C1-C6烷基-C3-C10环烷基、-C2-C6炔基C3-C10环烷基、-C1-C6烷基杂环基、-C2-C6炔基杂环基、-C1-C6烷基芳基、-C2-C6烯基芳基、C1-C6烷基杂芳基或-C2-C6烯基杂芳基任选地独立地任选地被1-3个R10取代；
每个R6独立地是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C1-C6烷基C3-C10环烷基、-C2-C6烯基C3-C10环烷基、-C1-C6烷基杂环基、-C2-C6炔基杂环基、-C1-C6烷基芳基、-C2-C6烯基芳基、C1-C6烷基杂芳基，或-C2-C6烯基杂芳基；其中每个R6独立地进一步被1-3个R11取代；
每个R7独立地是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C1-C6烷基C3-C6环烷基、-C2-C6炔基C3-C6环烷基、-C1-C6烷基杂环基、-C2-C6炔基杂环基、-C1-C6烷基芳基、-C2-C6烯基芳基、-C1-C6烷基杂芳基、-C2-C6烯基杂芳基或两个R7与它们所连接的氮原子一起形成4至7元杂环基；其中每个R7或由此形成的环独立地进一步被1-3个R11取代；
每个R8独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C1-C6烷基C3-C10环烷基、-C2-C6烯基C3-C10环烷基、-C1-C6烷基杂环基、-C2-C6炔基杂环基、-C1-C6烷基芳基、-C2-C6烯基芳基、-C1-C6烷基杂芳基，或-C2-C6烯基杂芳基；其中每个R8独立地进一步被1-3个R11取代；
R9是氢或C1-C6烷基；
每个R10独立地是卤素、-CN、-OR12、-NO2、-N(R12)2、-S(O)R13、-S(O)2R13、-S(O)N(R12)2、-S(O)2N(R12)2、-Si(R12)3、-C(O)R12、-C(O)OR12、-C(O)N(R12)2、-NR12C(O)R12，-OC(O)R12、-OC(O)OR12、-OC(O)N(R12)2、-NR12C(O)OR12、-OC(O)CHR12N(R12)2，C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中R10的每个C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基C3-C10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地独立地被1-3个R11取代；
每个R11独立地是卤素、-CN、-OR12、-NO2、-N(R12)2、-S(O)R13、-S(O)2R13、-S(O)N(R12)2、-S(O)2N(R12)2、-Si(R12)3、-C(O)R12、-C(O)OR12、-C(O)N(R12)2、-NR12C(O)R12，-OC(O)R12、-OC(O)OR12、-OC(O)N(R12)2、-NR12C(O)OR12、-OC(O)CHR12N(R12)2、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
每个R12独立地是氢、C1-C6烷基或C3-C10环烷基；
每个R13独立地是C1-C6烷基或C3-C10环烷基；和
每个R15独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、芳基、杂芳基、-C1-C6烷芳基、-C2-C6烯基芳基、-C1-C6烷基杂芳基和-C2-C6烯基杂芳基。
30.权利要求29所述的方法，其中所述细胞是癌细胞。
31.一种治疗受试者中的癌症的方法，所述方法包括向患有癌症的受试者施用治疗有效量的权利要求1至27中任一项所述的化合物或其互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、同位素富集的类似物或药学上可接受的盐，或式I的化合物或其互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、同位素富集的类似物或药学上可接受的盐：
Figure FDA0003304906380000101
其中：
环A是C4-C10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
X是-O-、-S-、-NR9-、-CR5＝CR5-或-CR5＝N-；
p是0、1或2；
q是0、1、2或3；
R1是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C3-C10环烷基、-CN、-OR7、-C(O)OR6、-C(O)N(R7)2、-OC(O)R6、-S(O)2R8、-S(O)2N(R7)2、-S(O)N(R7)2、-S(O)R8、-N(R7)2、-NO2、-C1-C6烷基-OR7，或-Si(R15)3；
R2是-C1-C2卤代烷基、-C2-C3烯基、-C2-C3卤代烯基、C2炔基或-CH2OS(O)2-苯基，其中C1-C2烷基卤和-C2-C3烯基卤任选地被一个或两个-CH3取代，并且C2炔基和苯基任选地被一个-CH3取代；
每个R3独立地是卤素、-CN、-OH、-OR8、-NH2、-NHR8、-N(R8)2、-S(O)2R8、-S(O)R8、-S(O)2N(R7)2、-S(O)N(R7)2、-NO2、-Si(R12)3、-SF5、-C(O)OR6、-C(O)N(R7)2、-NR12C(O)R8、-NR12C(O)OR8、-OC(O)N(R7)2、-OC(O)R8、-C(O)R6、-OC(O)CHR8N(R12)2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C1-C6烷基-C3-C10环烷基、-C2-C6炔基C3-C10环烷基、-C1-C6烷基杂环基、-C2-C6炔基杂环基、-C1-C6烷基芳基、-C2-C6烯基芳基、C1-C6烷基杂芳基，或-C2-C6烯基杂芳基；其中R3的每个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C1-C6烷基-C3-C10环烷基、-C2-C6炔基C3-C10环烷基、-C1-C6烷基杂环基、-C2-C6炔基杂环基、-C1-C6烷基芳基、-C2-C6烯基芳基、C1-C6烷基杂芳基或-C2-C6烯基杂芳基独立地任选地被1-3个R10取代；
每个R4独立地是卤素、-CN、-OH、-OR8、-NH2、-NHR8、-N(R8)2、-S(O)2R8、-S(O)R8、-S(O)2N(R7)2、-S(O)N(R7)2、-NO2、-Si(R15)3、-C(O)OR6、-C(O)N(R7)2、-NR12C(O)R8、-OC(O)R8、-C(O)R6、-NR12C(O)OR8、-OC(O)N(R7)2、-OC(O)CHR8N(R12)2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C1-C6烷基C3-C10环烷基、-C2-C6烯基C3-C10环烷基、-C1-C6烷基杂环基、-C2-C6烯基杂环基、-C1-C6烷基芳基、-C2-C6烯基芳基、C1-C6烷基杂芳基或-C2-C6烯基杂芳基；其中R4的每个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C1-C6烷基C3-C10环烷基、-C2-C6烯基C3-C10环烷基、-C1-C6烷基杂环基、-C2-C6烯基杂环基、-C1-C6烷基芳基、-C2-C6烯基芳基、C1-C6烷基杂芳基或-C2-C6烯基杂芳基任选地独立地任选地被1-3个R10取代；
每个R5独立地是氢、卤素、-CN、-OH、-OR8、-NH2、-NHR8、-N(R8)2、-S(O)2R8、-S(O)R8、-S(O)2N(R7)2、-S(O)N(R7)2、-NO2、-Si(R15)3、-C(O)OR6、-C(O)N(R7)2、-NR12C(O)R8、-OC(O)R8、-C(O)R6、-NR12C(O)OR8、-OC(O)N(R7)2、-OC(O)CHR8N(R12)2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C1-C6烷基-C3-C10环烷基、-C2-C6炔基C3-C10环烷基、-C1-C6烷基杂环基、-C2-C6炔基杂环基、-C1-C6烷基芳基、-C2-C6烯基芳基、C1-C6烷基杂芳基，或-C2-C6烯基杂芳基；其中R5的每个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C1-C6烷基-C3-C10环烷基、-C2-C6炔基C3-C10环烷基、-C1-C6烷基杂环基、-C2-C6炔基杂环基、-C1-C6烷基芳基、-C2-C6烯基芳基、C1-C6烷基杂芳基或-C2-C6烯基杂芳基任选地独立地任选地被1-3个R10取代；
每个R6独立地是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C1-C6烷基C3-C10环烷基、-C2-C6烯基C3-C10环烷基、-C1-C6烷基杂环基、-C2-C6炔基杂环基、-C1-C6烷基芳基、-C2-C6烯基芳基、C1-C6烷基杂芳基，或-C2-C6烯基杂芳基；其中每个R6独立地进一步被1-3个R11取代；
每个R7独立地是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C1-C6烷基C3-C6环烷基、-C2-C6炔基C3-C6环烷基、-C1-C6烷基杂环基、-C2-C6炔基杂环基、-C1-C6烷基芳基、-C2-C6烯基芳基、-C1-C6烷基杂芳基、-C2-C6烯基杂芳基或两个R7与它们所连接的氮原子一起形成4至7元杂环基；其中每个R7或由此形成的环独立地进一步被1-3个R11取代；
每个R8独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C1-C6烷基C3-C10环烷基、-C2-C6烯基C3-C10环烷基、-C1-C6烷基杂环基、-C2-C6炔基杂环基、-C1-C6烷基芳基、-C2-C6烯基芳基、-C1-C6烷基杂芳基，或-C2-C6烯基杂芳基；其中每个R8独立地进一步被1-3个R11取代；
R9是氢或C1-C6烷基；
每个R10独立地是卤素、-CN、-OR12、-NO2、-N(R12)2、-S(O)R13、-S(O)2R13、-S(O)N(R12)2、-S(O)2N(R12)2、-Si(R12)3、-C(O)R12、-C(O)OR12、-C(O)N(R12)2、-NR12C(O)R12，-OC(O)R12、-OC(O)OR12、-OC(O)N(R12)2、-NR12C(O)OR12、-OC(O)CHR12N(R12)2，C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中R10的每个C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基C3-C10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地独立地被1-3个R11取代；
每个R11独立地是卤素、-CN、-OR12、-NO2、-N(R12)2、-S(O)R13、-S(O)2R13、-S(O)N(R12)2、-S(O)2N(R12)2、-Si(R12)3、-C(O)R12、-C(O)OR12、-C(O)N(R12)2、-NR12C(O)R12，-OC(O)R12、-OC(O)OR12、-OC(O)N(R12)2、-NR12C(O)OR12、-OC(O)CHR12N(R12)2、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
每个R12独立地是氢、C1-C6烷基或C3-C10环烷基；
每个R13独立地是C1-C6烷基或C3-C10环烷基；和
每个R15独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、芳基、杂芳基、-C1-C6烷芳基、-C2-C6烯基芳基、-C1-C6烷基杂芳基和-C2-C6烯基杂芳基。
32.权利要求31所述的方法，其中所述癌症为肾上腺皮质癌、肛门癌、胆道癌、膀胱癌、骨癌、脑癌、乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、子宫内膜癌、食道癌、头颈癌、肠癌、肝癌、肺癌、口腔癌、卵巢癌、胰腺癌、肾癌、前列腺癌、唾液腺癌、皮肤癌、胃癌、睾丸癌、喉癌、甲状腺癌、子宫癌、阴道癌、肉瘤，或软组织癌。
33.权利要求32所述的方法，其中所述癌症是骨肉瘤、神经胶质瘤、星形细胞瘤、神经母细胞瘤、小肠癌、支气管癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、基底细胞癌或黑色素瘤。
34.权利要求33所述的方法，其中所述癌症是血液癌症。
35.权利要求33所述的方法，其中所述血液癌症是急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)、淋巴瘤(例如霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性粒细胞白血病(CML)、毛细胞慢性粒细胞白血病(CML)或多发性骨髓瘤。
36.权利要求29至35中任一项所述的方法，所述方法还包括施用治疗有效量的第二治疗剂。
37.权利要求36所述的方法，其中所述第二治疗剂是铂化剂、烷化剂、抗癌抗生素、抗代谢物、拓扑异构酶I抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂或抗微管剂。
38.一种制备式I的化合物或其互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、同位素富集的类似物或盐的方法：
Figure FDA0003304906380000131
包括在足以提供式I的化合物或其互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、同位素富集的类似物或盐的反应条件下使式1-5的化合物与式1-6的化合物接触：
Figure FDA0003304906380000132
其中：
环A是C4-C10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
X是-O-、-S-、-NR9-、-CR5＝CR5-或-CR5＝N-；
p是0、1或2；
q是0、1、2或3；
R1是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C3-C10环烷基、-CN、-OR7、-C(O)OR6、-C(O)N(R7)2、-OC(O)R6、-S(O)2R8、-S(O)2N(R7)2、-S(O)N(R7)2、-S(O)R8、-N(R7)2、-NO2、-C1-C6烷基-OR7，或-Si(R15)3；
R2是-C1-C2卤代烷基、-C2-C3烯基、-C2-C3卤代烯基、C2炔基或-CH2OS(O)2-苯基，其中C1-C2烷基卤和-C2-C3烯基卤任选地被一个或两个-CH3取代，并且C2炔基和苯基任选地被一个-CH3取代；
每个R3独立地是卤素、-CN、-OH、-OR8、-NH2、-NHR8、-N(R8)2、-S(O)2R8、-S(O)R8、-S(O)2N(R7)2、-S(O)N(R7)2、-NO2、-Si(R12)3、-SF5、-C(O)OR6、-C(O)N(R7)2、-NR12C(O)R8、-NR12C(O)OR8、-OC(O)N(R7)2、-OC(O)R8、-C(O)R6、-OC(O)CHR8N(R12)2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C1-C6烷基-C3-C10环烷基、-C2-C6炔基C3-C10环烷基、-C1-C6烷基杂环基、-C2-C6炔基杂环基、-C1-C6烷基芳基、-C2-C6烯基芳基、C1-C6烷基杂芳基，或-C2-C6烯基杂芳基；其中R3的每个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C1-C6烷基-C3-C10环烷基、-C2-C6炔基C3-C10环烷基、-C1-C6烷基杂环基、-C2-C6炔基杂环基、-C1-C6烷基芳基、-C2-C6烯基芳基、C1-C6烷基杂芳基或-C2-C6烯基杂芳基独立地任选地被1-3个R10取代；
每个R4独立地是卤素、-CN、-OH、-OR8、-NH2、-NHR8、-N(R8)2、-S(O)2R8、-S(O)R8、-S(O)2N(R7)2、-S(O)N(R7)2、-NO2、-Si(R15)3、-C(O)OR6、-C(O)N(R7)2、-NR12C(O)R8、-OC(O)R8、-C(O)R6、-NR12C(O)OR8、-OC(O)N(R7)2、-OC(O)CHR8N(R12)2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C1-C6烷基C3-C10环烷基、-C2-C6烯基C3-C10环烷基、-C1-C6烷基杂环基、-C2-C6烯基杂环基、-C1-C6烷基芳基、-C2-C6烯基芳基、C1-C6烷基杂芳基或-C2-C6烯基杂芳基；其中R4的每个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C1-C6烷基C3-C10环烷基、-C2-C6烯基C3-C10环烷基、-C1-C6烷基杂环基、-C2-C6烯基杂环基、-C1-C6烷基芳基、-C2-C6烯基芳基、C1-C6烷基杂芳基或-C2-C6烯基杂芳基任选地独立地任选地被1-3个R10取代；
每个R5独立地是氢、卤素、-CN、-OH、-OR8、-NH2、-NHR8、-N(R8)2、-S(O)2R8、-S(O)R8、-S(O)2N(R7)2、-S(O)N(R7)2、-NO2、-Si(R15)3、-C(O)OR6、-C(O)N(R7)2、-NR12C(O)R8、-OC(O)R8，-C(O)R6、-NR12C(O)OR8、-OC(O)N(R7)2、-OC(O)CHR8N(R12)2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C1-C6烷基-C3-C10环烷基、-C2-C6炔基C3-C10环烷基、-C1-C6烷基杂环基、-C2-C6炔基杂环基、-C1-C6烷基芳基、-C2-C6烯基芳基、C1-C6烷基杂芳基，或-C2-C6烯基杂芳基；其中R5的每个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C1-C6烷基-C3-C10环烷基、-C2-C6炔基C3-C10环烷基、-C1-C6烷基杂环基、-C2-C6炔基杂环基、-C1-C6烷基芳基、-C2-C6烯基芳基、C1-C6烷基杂芳基或-C2-C6烯基杂芳基任选地独立地任选地被1-3个R10取代；
每个R6独立地是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C1-C6烷基C3-C10环烷基、-C2-C6烯基C3-C10环烷基、-C1-C6烷基杂环基、-C2-C6炔基杂环基、-C1-C6烷基芳基、-C2-C6烯基芳基、C1-C6烷基杂芳基，或-C2-C6烯基杂芳基；其中每个R6独立地进一步被1-3个R11取代；
每个R7独立地是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C1-C6烷基C3-C6环烷基、-C2-C6炔基C3-C6环烷基、-C1-C6烷基杂环基、-C2-C6炔基杂环基、-C1-C6烷基芳基、-C2-C6烯基芳基、-C1-C6烷基杂芳基、-C2-C6烯基杂芳基或两个R7与它们所连接的氮原子一起形成4至7元杂环基；其中每个R7或由此形成的环独立地进一步被1-3个R11取代；
每个R8独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C1-C6烷基C3-C10环烷基、-C2-C6烯基C3-C10环烷基、-C1-C6烷基杂环基、-C2-C6炔基杂环基、-C1-C6烷基芳基、-C2-C6烯基芳基、-C1-C6烷基杂芳基，或-C2-C6烯基杂芳基；其中每个R8独立地进一步被1-3个R11取代；
R9是氢或C1-C6烷基；
每个R10独立地是卤素、-CN、-OR12、-NO2、-N(R12)2、-S(O)R13、-S(O)2R13、-S(O)N(R12)2、-S(O)2N(R12)2、-Si(R12)3、-C(O)R12、-C(O)OR12、-C(O)N(R12)2、-NR12C(O)R12，-OC(O)R12、-OC(O)OR12，-OC(O)N(R12)2、-NR12C(O)OR12、-OC(O)CHR12N(R12)2，C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中R10的每个C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基C3-C10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地独立地被1-3个R11取代；
每个R11独立地是卤素、-CN、-OR12、-NO2、-N(R12)2、-S(O)R13、-S(O)2R13、-S(O)N(R12)2、-S(O)2N(R12)2、-Si(R12)3、-C(O)R12、-C(O)OR12、-C(O)N(R12)2、-NR12C(O)R12，-OC(O)R12、-OC(O)OR12、-OC(O)N(R12)2、-NR12C(O)OR12、-OC(O)CHR12N(R12)2、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
每个R12独立地是氢、C1-C6烷基或C3-C10环烷基；
每个R13独立地是C1-C6烷基或C3-C10环烷基；和
每个R15独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、芳基、杂芳基、-C1-C6烷芳基、-C2-C6烯基芳基、-C1-C6烷基杂芳基和-C2-C6烯基杂芳基。
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