KR20220012221A - 페롭토시스 유도 활성을 갖는 화합물 및 이의 사용 방법 - Google Patents

페롭토시스 유도 활성을 갖는 화합물 및 이의 사용 방법 Download PDF

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KR20220012221A
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천 지앙
안잘리 판데이
루이홍 첸
비스와지트 칼리타
안티사야마니 제야라즈 듀라이스와미
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페로 테라퓨틱스 인코포레이티드
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Abstract

본 개시내용은 페롭토시스 유도 활성을 갖는 화학식 (I)의 화합물, 암을 갖는 대상체를 화합물로 치료하는 방법 및 제2 치료제와의 조합 치료에 관한 것이다.
Figure pct00197
(I)

Description

페롭토시스 유도 활성을 갖는 화합물 및 그것의 사용 방법
관련 출원의 교차 참조
본 출원은 PCT 출원 번호 PCT/US2019/019854(출원일: 2019년 2월 27일)의 일부 계속 출원, 미국 특허 출원 번호 16/287,805(출원일: 2019년 2월 27일)의 일부 계속 출원이며, 내용이 전체적으로 본 명세서에 포함된 미국 임시 출원 번호 62/893,092(출원일: 2019년 8월 28일)에 대한 35 U.S.C. §119(e) 하의 이익을 주장한다.
글루타티온 퍼옥시다제 4(Glutathione peroxidase 4: GPX4)는 인지질 히드로퍼옥시드를 직접적으로 감소시킬 수 있다. GPX4의 고갈은 과산화-의존적 세포 사멸을 유도한다. 약물 유도된 요법 내성 상태에서의 세포 사멸은 GPX4의 지질 퍼옥시다제 활성에 대해서 향상된 의존성을 가져서 페롭토시스 세포 사멸(ferroptotic cell death)을 겪는 것을 방지한다. 연구에 따르면 페로스타틴과 같은 친유성 항산화제는 GPX4 저해로 인한 페롭토시스로부터 세포를 구제할 수 있다. 예를 들어, 중간엽 상태의 GPX4-넉아웃 세포는 페로스타틴의 존재 하에서 생존할 수 있지만, 페로스타틴의 공급이 중단되면 이들 세포는 페롭토시스를 겪는다(예를 들어, 문헌[Viswanathan et al., Nature 547:453-7, 2017] 참조). GPX4i는 또한 페롭토시스 경로의 다른 성분, 예컨대, 지질 ROS 스캐빈저(Ferrostatin, Liproxstatin), 리폭시게나제 저해제, 철 킬레이터 및 카스파제 저해제를 차단함으로써 구출될 수 있다고 실험적으로 결정되었고, 이러한 아폽토시스 저해제(apoptotic inhibitor)는 구출하지 않는다. 이러한 발견은, 비-아폽토시스, 철-의존적, 산화성 세포 사멸(즉, 페롭토시스)을 시사한다. 따라서, GPX4 저해제는 페롭토시스 암 세포 사멸을 유도하여 암을 치료하는 데 유용할 수 있다.
본 개시내용은 페롭토시스 유도 활성을 갖는 화합물 및 암의 치료를 위해서 이러한 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에는 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 동위원소 풍부 유사체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
Figure pct00001
I
상기 식에서,
고리 A는 C4-C10시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
X는 -O-, -S-, -NR9-, -CR5=CR5- 또는 -CR5=N-이고;
p는 0, 1 또는 2이고;
q는 0, 1, 2 또는 3이고;
R1은 C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C1-C6할로알킬, C3-C10시클로알킬, -CN, -OR7, -C(O)OR6, -C(O)N(R7)2, -OC(O)R6, -S(O)2R8, -S(O)2N(R7)2, -S(O)N(R7)2, -S(O)R8, -N(R7)2, -NO2, -C1-C6알킬-OR7 또는 -Si(R15)3이고;
R2는 -C1-C2할로알킬, -C2-C3알켄일, -C2-C3할로알켄일, C2알킨일, 또는 -CH2OS(O)2-페닐이고, 여기서 C1-C2알킬할로 및 -C2-C3알켄일할로는 1 또는 2개의 -CH3로 선택적으로 치환되고, C2알킨일 및 페닐은 1개의 -CH3로 선택적으로 치환되고;
각각의 R3은 독립적으로 할로, -CN, -OH, -OR8, -NH2, -NHR8, -N(R8)2, -S(O)2R8, -S(O)R8, -S(O)2N(R7)2, -S(O)N(R7)2, -NO2, -Si(R12)3, -SF5, -C(O)OR6, -C(O)N(R7)2, -NR12C(O)R8, -NR12C(O)OR8, -OC(O)N(R7)2, -OC(O)R8, -C(O)R6, -OC(O)CHR8N(R12)2, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C10시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬C3-C10시클로알킬, -C2-C6알켄일C3-C10시클로알킬, -C1-C6알킬헤테로시클릴, -C2-C6알켄일헤테로시클릴, -C1-C6알킬아릴, -C2-C6알켄일아릴, C1-C6알킬헤테로아릴, 또는 -C2-C6알켄일헤테로아릴이고; R3의 각각의 C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C10시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬C3-C10시클로알킬, -C2-C6알켄일C3-C10시클로알킬, -C1-C6알킬헤테로시클릴, -C2-C6알켄일헤테로시클릴, -C1-C6알킬아릴, -C2-C6알켄일아릴, C1-C6알킬헤테로아릴, 또는 -C2-C6알켄일헤테로아릴은 독립적으로 1 내지 3개의 R10으로 선택적으로 치환되고;
각각의 R4는 독립적으로 할로, -CN, -OH, -OR8, -NH2, -NHR8, -N(R8)2, -S(O)2R8, -S(O)R8, -S(O)2N(R7)2, -S(O)N(R7)2, -NO2, -Si(R15)3, -C(O)OR6, -C(O)N(R7)2, -NR12C(O)R8, -OC(O)R8, -C(O)R6, -NR12C(O)OR8, -OC(O)N(R7)2, -OC(O)CHR8N(R12)2, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C10시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬C3-C10시클로알킬, -C2-C6알켄일C3-C10시클로알킬, -C1-C6알킬헤테로시클릴, -C2-C6알켄일헤테로시클릴, -C1-C6알킬아릴, -C2-C6알켄일아릴, C1-C6알킬헤테로아릴, 또는 -C2-C6알켄일헤테로아릴이고; R4의 각각의 C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C10시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬C3-C10시클로알킬, -C2-C6알켄일C3-C10시클로알킬, -C1-C6알킬헤테로시클릴, -C2-C6알켄일헤테로시클릴, -C1-C6알킬아릴, -C2-C6알켄일아릴, C1-C6알킬헤테로아릴, 또는 -C2-C6알켄일헤테로아릴은 선택적으로 독립적으로 1 내지 3개의 R10으로 선택적으로 치환되고;
각각의 R5는 독립적으로 수소, 할로, -CN, -OH, -OR8, -NH2, -NHR8, -N(R8)2, -S(O)2R8, -S(O)R8, -S(O)2N(R7)2, -S(O)N(R7)2, -NO2, -Si(R15)3, -C(O)OR6, -C(O)N(R7)2, -NR12C(O)R8, -OC(O)R8, -C(O)R6, -NR12C(O)OR8, -OC(O)N(R7)2, -OC(O)CHR8N(R12)2, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C10시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬C3-C10시클로알킬, -C2-C6알켄일C3-C10시클로알킬, -C1-C6알킬헤테로시클릴, -C2-C6알켄일헤테로시클릴, -C1-C6알킬아릴, -C2-C6알켄일아릴, C1-C6알킬헤테로아릴, 또는 -C2-C6알켄일헤테로아릴이고; R5의 각각의 C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C10시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬C3-C10시클로알킬, -C2-C6알켄일C3-C10시클로알킬, -C1-C6알킬헤테로시클릴, -C2-C6알켄일헤테로시클릴, -C1-C6알킬아릴, -C2-C6알켄일아릴, C1-C6알킬헤테로아릴, 또는 -C2-C6알켄일헤테로아릴은 선택적으로 독립적으로 1 내지 3개의 R10으로 선택적으로 치환되고;
각각의 R6은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C10시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬C3-C10시클로알킬, -C2-C6알켄일C3-C10시클로알킬, -C1-C6알킬헤테로시클릴, -C2-C6알켄일헤테로시클릴, -C1-C6알킬아릴, -C2-C6알켄일아릴, C1-C6알킬헤테로아릴, 또는 -C2-C6알켄일헤테로아릴이고; 각각의 R6은 독립적으로 1 내지 3개의 R11로 추가로 치환되고;
각각의 R7은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C10시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬C3-C6시클로알킬, -C2-C6알켄일C3-C6시클로알킬, -C1-C6알킬헤테로시클릴, -C2-C6알켄일헤테로시클릴, -C1-C6알킬아릴, -C2-C6알켄일아릴, -C1-C6알킬헤테로아릴, -C2-C6알켄일헤테로아릴이거나, 또는 2개의 R7은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4 내지 7원의 헤테로시클릴을 형성하고; 각각의 R7 또는 이에 의해서 형성된 고리는 독립적으로 1 내지 3개의 R11로 추가로 치환되고;
각각의 R8은 독립적으로 C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C10시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬C3-C10시클로알킬, -C2-C6알켄일C3-C10시클로알킬, -C1-C6알킬헤테로시클릴, -C2-C6알켄일헤테로시클릴, -C1-C6알킬아릴, -C2-C6알켄일아릴, C1-C6알킬헤테로아릴, 또는 -C2-C6알켄일헤테로아릴이고; 각각의 R8은 독립적으로 1 내지 3개의 R11로 추가로 치환되고;
R9는 수소 또는 C1-C6알킬이고;
각각의 R10은 독립적으로 할로, -CN, -OR12, -NO2, -N(R12)2, -S(O)R13, -S(O)2R13, -S(O)N(R12)2, -S(O)2N(R12)2, -Si(R12)3, -C(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)2, -NR12C(O)R12, -OC(O)R12, -OC(O)OR12, -OC(O)N(R12)2, -NR12C(O)OR12, -OC(O)CHR12N(R12)2, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C10시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고, R10의 각각의 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C10시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 선택적으로 1 내지 3개의 R11로 독립적으로 치환되고;
각각의 R11은 독립적으로 할로, -CN, -OR12, -NO2, -N(R12)2, -S(O)R13, -S(O)2R13, -S(O)N(R12)2, -S(O)2N(R12)2, -Si(R12)3, -C(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)2, -NR12C(O)R12, -OC(O)R12, -OC(O)OR12, -OC(O)N(R12)2, -NR12C(O)OR12, -OC(O)CHR12N(R12)2, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C10시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
각각의 R12는 독립적으로 수소, C1-C6알킬 또는 C3-C10시클로알킬이고;
각각의 R13은 독립적으로 C1-C6알킬 또는 C3-C10시클로알킬이고;
각각의 R15는 독립적으로 C1-C6알킬, C2-C6알켄일, 아릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬아릴, -C2-C6알켄일아릴, -C1-C6알킬헤테로아릴 및 -C2-C6알켄일헤테로아릴이되, 하기 중 적어도 하나는 진실임:
1) R1은 -C(O)OCH3 이외의 것임;
2) R2는 1개의 -CH3로 선택적으로 치환된 -C2알킨일임; 또는
3) R1이 -C(O)OCH3이고, R2이 -CH2Cl인 경우, 모이어티
Figure pct00002
는 1,3-벤조디옥솔-5-일, 4-니트로페닐, 4-브로모페닐, 시클로헥실, 푸릴 또는 4-메톡시페닐 이외의 것임.
특정 실시형태에서, 화합물 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 동위원소 풍부 유사체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물은 GPX4 저해 활성을 나타내고, 특정 실시형태에서, 다른 GPX4 저해제와 비교하여 변경되거나 향상된 안정성(예를 들어, 대사 안정성) 및/또는 향상된 활성 또는 다른 특징을 나타낸다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 동위원소 풍부 유사체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물은 다른 GPX보다 GPX4에 대해서 선택적이다. 특정 실시형태에서, 이러한 화합물은 세포에서 GPX4를 저해하는 방법에서 사용되며, 이 방법은 세포를 유효량의 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 동위원소 풍부 유사체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물과 접촉시켜 세포에서 GPX4를 저해하는 단계를 포함한다. 특정 실시형태에서, 세포는 암 세포이다.
특정 실시형태에서, 세포를 유효량의 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 동위원소 풍부 유사체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 세포에서 페롭토시스를 유도하는 방법이 제공된다:
Figure pct00003
I
상기 식에서,
고리 A는 C4-C10시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
X는 -O-, -S-, -NR9-, -CR5=CR5- 또는 -CR5=N-이고;
p는 0, 1 또는 2이고;
q는 0, 1, 2 또는 3이고;
R1은 C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C1-C6할로알킬, C3-C10시클로알킬, -CN, -OR7, -C(O)OR6, -C(O)N(R7)2, -OC(O)R6, -S(O)2R8, -S(O)2N(R7)2, -S(O)N(R7)2, -S(O)R8, -N(R7)2, -NO2, -C1-C6알킬-OR7 또는 -Si(R15)3이고;
R2는 -C1-C2할로알킬, -C2-C3알켄일, -C2-C3할로알켄일, C2알킨일, 또는 -CH2OS(O)2-페닐이고, 여기서 C1-C2알킬할로 및 -C2-C3알켄일할로는 1 또는 2개의 -CH3로 선택적으로 치환되고, C2알킨일 및 페닐은 1개의 -CH3로 선택적으로 치환되고;
각각의 R3은 독립적으로 할로, -CN, -OH, -OR8, -NH2, -NHR8, -N(R8)2, -S(O)2R8, -S(O)R8, -S(O)2N(R7)2, -S(O)N(R7)2, -NO2, -Si(R12)3, -SF5, -C(O)OR6, -C(O)N(R7)2, -NR12C(O)R8, -NR12C(O)OR8, -OC(O)N(R7)2, -OC(O)R8, -C(O)R6, -OC(O)CHR8N(R12)2, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C10시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬C3-C10시클로알킬, -C2-C6알켄일C3-C10시클로알킬, -C1-C6알킬헤테로시클릴, -C2-C6알켄일헤테로시클릴, -C1-C6알킬아릴, -C2-C6알켄일아릴, C1-C6알킬헤테로아릴, 또는 -C2-C6알켄일헤테로아릴이고; R3의 각각의 C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C10시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬C3-C10시클로알킬, -C2-C6알켄일C3-C10시클로알킬, -C1-C6알킬헤테로시클릴, -C2-C6알켄일헤테로시클릴, -C1-C6알킬아릴, -C2-C6알켄일아릴, C1-C6알킬헤테로아릴, 또는 -C2-C6알켄일헤테로아릴은 독립적으로 1 내지 3개의 R10으로 선택적으로 치환되고;
각각의 R4는 독립적으로 할로, -CN, -OH, -OR8, -NH2, -NHR8, -N(R8)2, -S(O)2R8, -S(O)R8, -S(O)2N(R7)2, -S(O)N(R7)2, -NO2, -Si(R15)3, -C(O)OR6, -C(O)N(R7)2, -NR12C(O)R8, -OC(O)R8, -C(O)R6, -NR12C(O)OR8, -OC(O)N(R7)2, -OC(O)CHR8N(R12)2, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C10시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬C3-C10시클로알킬, -C2-C6알켄일C3-C10시클로알킬, -C1-C6알킬헤테로시클릴, -C2-C6알켄일헤테로시클릴, -C1-C6알킬아릴, -C2-C6알켄일아릴, C1-C6알킬헤테로아릴, 또는 -C2-C6알켄일헤테로아릴이고; R4의 각각의 C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C10시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬C3-C10시클로알킬, -C2-C6알켄일C3-C10시클로알킬, -C1-C6알킬헤테로시클릴, -C2-C6알켄일헤테로시클릴, -C1-C6알킬아릴, -C2-C6알켄일아릴, C1-C6알킬헤테로아릴, 또는 -C2-C6알켄일헤테로아릴은 선택적으로 독립적으로 1 내지 3개의 R10으로 선택적으로 치환되고;
각각의 R5는 독립적으로 수소, 할로, -CN, -OH, -OR8, -NH2, -NHR8, -N(R8)2, -S(O)2R8, -S(O)R8, -S(O)2N(R7)2, -S(O)N(R7)2, -NO2, -Si(R15)3, -C(O)OR6, -C(O)N(R7)2, -NR12C(O)R8, -OC(O)R8, -C(O)R6, -NR12C(O)OR8, -OC(O)N(R7)2, -OC(O)CHR8N(R12)2, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C10시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬C3-C10시클로알킬, -C2-C6알켄일C3-C10시클로알킬, -C1-C6알킬헤테로시클릴, -C2-C6알켄일헤테로시클릴, -C1-C6알킬아릴, -C2-C6알켄일아릴, C1-C6알킬헤테로아릴, 또는 -C2-C6알켄일헤테로아릴이고; R5의 각각의 C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C10시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬C3-C10시클로알킬, -C2-C6알켄일C3-C10시클로알킬, -C1-C6알킬헤테로시클릴, -C2-C6알켄일헤테로시클릴, -C1-C6알킬아릴, -C2-C6알켄일아릴, C1-C6알킬헤테로아릴, 또는 -C2-C6알켄일헤테로아릴은 선택적으로 독립적으로 1 내지 3개의 R10으로 선택적으로 치환되고;
각각의 R6은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C10시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬C3-C10시클로알킬, -C2-C6알켄일C3-C10시클로알킬, -C1-C6알킬헤테로시클릴, -C2-C6알켄일헤테로시클릴, -C1-C6알킬아릴, -C2-C6알켄일아릴, C1-C6알킬헤테로아릴, 또는 -C2-C6알켄일헤테로아릴이고; 각각의 R6은 독립적으로 1 내지 3개의 R11로 추가로 치환되고;
각각의 R7은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C10시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬C3-C6시클로알킬, -C2-C6알켄일C3-C6시클로알킬, -C1-C6알킬헤테로시클릴, -C2-C6알켄일헤테로시클릴, -C1-C6알킬아릴, -C2-C6알켄일아릴, -C1-C6알킬헤테로아릴, -C2-C6알켄일헤테로아릴이거나, 또는 2개의 R7은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4 내지 7원의 헤테로시클릴을 형성하고; 각각의 R7 또는 이에 의해서 형성된 고리는 독립적으로 1 내지 3개의 R11로 추가로 치환되고;
각각의 R8은 독립적으로 C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C10시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬C3-C10시클로알킬, -C2-C6알켄일C3-C10시클로알킬, -C1-C6알킬헤테로시클릴, -C2-C6알켄일헤테로시클릴, -C1-C6알킬아릴, -C2-C6알켄일아릴, C1-C6알킬헤테로아릴, 또는 -C2-C6알켄일헤테로아릴이고; 각각의 R8은 독립적으로 1 내지 3개의 R11로 추가로 치환되고;
R9는 수소 또는 C1-C6알킬이고;
각각의 R10은 독립적으로 할로, -CN, -OR12, -NO2, -N(R12)2, -S(O)R13, -S(O)2R13, -S(O)N(R12)2, -S(O)2N(R12)2, -Si(R12)3, -C(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)2, -NR12C(O)R12, -OC(O)R12, -OC(O)OR12, -OC(O)N(R12)2, -NR12C(O)OR12, -OC(O)CHR12N(R12)2, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C10시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고, R10의 각각의 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C10시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 선택적으로 1 내지 3개의 R11로 독립적으로 치환되고;
각각의 R11은 독립적으로 할로, -CN, -OR12, -NO2, -N(R12)2, -S(O)R13, -S(O)2R13, -S(O)N(R12)2, -S(O)2N(R12)2, -Si(R12)3, -C(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)2, -NR12C(O)R12, -OC(O)R12, -OC(O)OR12, -OC(O)N(R12)2, -NR12C(O)OR12, -OC(O)CHR12N(R12)2, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C10시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
각각의 R12는 독립적으로 수소, C1-C6알킬 또는 C3-C10시클로알킬이고;
각각의 R13은 독립적으로 C1-C6알킬 또는 C3-C10시클로알킬이고;
각각의 R15는 독립적으로 C1-C6알킬, C2-C6알켄일, 아릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬아릴, -C2-C6알켄일아릴, -C1-C6알킬헤테로아릴 및 -C2-C6알켄일헤테로아릴임.
특정 실시형태에서, 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는 방법이 제공되며, 이 방법은 유효량의 본 명세서에 제공된 화합물 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 동위원소 풍부 유사체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 특정 실시형태에서, 악성 고형 종양의 치료를 필요로 하는 환자에서 악성 고형 종양을 치료하는 방법이 제공되며, 이 방법은 유효량의 본 명세서에 제공된 화합물 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 동위원소 풍부 유사체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 약제학적 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 특정 실시형태에서, 악성 고형 종양은 육종, 암종, 또는 림프종이다. 특정 실시형태에서, 이 방법은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 동위원소 풍부 유사체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다:
Figure pct00004
I
상기 식에서,
고리 A는 C4-C10시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
X는 -O-, -S-, -NR9-, -CR5=CR5- 또는 -CR5=N-이고;
p는 0, 1 또는 2이고;
q는 0, 1, 2 또는 3이고;
R1은 C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C1-C6할로알킬, C3-C10시클로알킬, -CN, -OR7, -C(O)OR6, -C(O)N(R7)2, -OC(O)R6, -S(O)2R8, -S(O)2N(R7)2, -S(O)N(R7)2, -S(O)R8, -N(R7)2, -NO2, -C1-C6알킬-OR7 또는 -Si(R15)3이고;
R2는 -C1-C2할로알킬, -C2-C3알켄일, -C2-C3할로알켄일, C2알킨일, 또는 -CH2OS(O)2-페닐이고, 여기서 C1-C2알킬할로 및 -C2-C3알켄일할로는 1 또는 2개의 -CH3로 선택적으로 치환되고, C2알킨일 및 페닐은 1개의 -CH3로 선택적으로 치환되고;
각각의 R3은 독립적으로 할로, -CN, -OH, -OR8, -NH2, -NHR8, -N(R8)2, -S(O)2R8, -S(O)R8, -S(O)2N(R7)2, -S(O)N(R7)2, -NO2, -Si(R12)3, -SF5, -C(O)OR6, -C(O)N(R7)2, -NR12C(O)R8, -NR12C(O)OR8, -OC(O)N(R7)2, -OC(O)R8, -C(O)R6, -OC(O)CHR8N(R12)2, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C10시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬C3-C10시클로알킬, -C2-C6알켄일C3-C10시클로알킬, -C1-C6알킬헤테로시클릴, -C2-C6알켄일헤테로시클릴, -C1-C6알킬아릴, -C2-C6알켄일아릴, C1-C6알킬헤테로아릴, 또는 -C2-C6알켄일헤테로아릴이고; R3의 각각의 C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C10시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬C3-C10시클로알킬, -C2-C6알켄일C3-C10시클로알킬, -C1-C6알킬헤테로시클릴, -C2-C6알켄일헤테로시클릴, -C1-C6알킬아릴, -C2-C6알켄일아릴, C1-C6알킬헤테로아릴, 또는 -C2-C6알켄일헤테로아릴은 독립적으로 1 내지 3개의 R10으로 선택적으로 치환되고;
각각의 R4는 독립적으로 할로, -CN, -OH, -OR8, -NH2, -NHR8, -N(R8)2, -S(O)2R8, -S(O)R8, -S(O)2N(R7)2, -S(O)N(R7)2, -NO2, -Si(R15)3, -C(O)OR6, -C(O)N(R7)2, -NR12C(O)R8, -OC(O)R8, -C(O)R6, -NR12C(O)OR8, -OC(O)N(R7)2, -OC(O)CHR8N(R12)2, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C10시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬C3-C10시클로알킬, -C2-C6알켄일C3-C10시클로알킬, -C1-C6알킬헤테로시클릴, -C2-C6알켄일헤테로시클릴, -C1-C6알킬아릴, -C2-C6알켄일아릴, C1-C6알킬헤테로아릴, 또는 -C2-C6알켄일헤테로아릴이고; R4의 각각의 C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C10시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬C3-C10시클로알킬, -C2-C6알켄일C3-C10시클로알킬, -C1-C6알킬헤테로시클릴, -C2-C6알켄일헤테로시클릴, -C1-C6알킬아릴, -C2-C6알켄일아릴, C1-C6알킬헤테로아릴, 또는 -C2-C6알켄일헤테로아릴은 선택적으로 독립적으로 1 내지 3개의 R10으로 선택적으로 치환되고;
각각의 R5는 독립적으로 수소, 할로, -CN, -OH, -OR8, -NH2, -NHR8, -N(R8)2, -S(O)2R8, -S(O)R8, -S(O)2N(R7)2, -S(O)N(R7)2, -NO2, -Si(R15)3, -C(O)OR6, -C(O)N(R7)2, -NR12C(O)R8, -OC(O)R8, -C(O)R6, -NR12C(O)OR8, -OC(O)N(R7)2, -OC(O)CHR8N(R12)2, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C10시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬C3-C10시클로알킬, -C2-C6알켄일C3-C10시클로알킬, -C1-C6알킬헤테로시클릴, -C2-C6알켄일헤테로시클릴, -C1-C6알킬아릴, -C2-C6알켄일아릴, C1-C6알킬헤테로아릴, 또는 -C2-C6알켄일헤테로아릴이고; R5의 각각의 C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C10시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬C3-C10시클로알킬, -C2-C6알켄일C3-C10시클로알킬, -C1-C6알킬헤테로시클릴, -C2-C6알켄일헤테로시클릴, -C1-C6알킬아릴, -C2-C6알켄일아릴, C1-C6알킬헤테로아릴, 또는 -C2-C6알켄일헤테로아릴은 선택적으로 독립적으로 1 내지 3개의 R10으로 선택적으로 치환되고;
각각의 R6은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C10시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬C3-C10시클로알킬, -C2-C6알켄일C3-C10시클로알킬, -C1-C6알킬헤테로시클릴, -C2-C6알켄일헤테로시클릴, -C1-C6알킬아릴, -C2-C6알켄일아릴, C1-C6알킬헤테로아릴, 또는 -C2-C6알켄일헤테로아릴이고; 각각의 R6은 독립적으로 1 내지 3개의 R11로 추가로 치환되고;
각각의 R7은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C10시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬C3-C6시클로알킬, -C2-C6알켄일C3-C6시클로알킬, -C1-C6알킬헤테로시클릴, -C2-C6알켄일헤테로시클릴, -C1-C6알킬아릴, -C2-C6알켄일아릴, -C1-C6알킬헤테로아릴, -C2-C6알켄일헤테로아릴이거나, 또는 2개의 R7은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4 내지 7원의 헤테로시클릴을 형성하고; 각각의 R7 또는 이에 의해서 형성된 고리는 독립적으로 1 내지 3개의 R11로 추가로 치환되고;
각각의 R8은 독립적으로 C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C10시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬C3-C10시클로알킬, -C2-C6알켄일C3-C10시클로알킬, -C1-C6알킬헤테로시클릴, -C2-C6알켄일헤테로시클릴, -C1-C6알킬아릴, -C2-C6알켄일아릴, C1-C6알킬헤테로아릴, 또는 -C2-C6알켄일헤테로아릴이고; 각각의 R8은 독립적으로 1 내지 3개의 R11로 추가로 치환되고;
R9는 수소 또는 C1-C6알킬이고;
각각의 R10은 독립적으로 할로, -CN, -OR12, -NO2, -N(R12)2, -S(O)R13, -S(O)2R13, -S(O)N(R12)2, -S(O)2N(R12)2, -Si(R12)3, -C(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)2, -NR12C(O)R12, -OC(O)R12, -OC(O)OR12, -OC(O)N(R12)2, -NR12C(O)OR12, -OC(O)CHR12N(R12)2, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C10시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고, R10의 각각의 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C10시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 선택적으로 1 내지 3개의 R11로 독립적으로 치환되고;
각각의 R11은 독립적으로 할로, -CN, -OR12, -NO2, -N(R12)2, -S(O)R13, -S(O)2R13, -S(O)N(R12)2, -S(O)2N(R12)2, -Si(R12)3, -C(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)2, -NR12C(O)R12, -OC(O)R12, -OC(O)OR12, -OC(O)N(R12)2, -NR12C(O)OR12, -OC(O)CHR12N(R12)2, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C10시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
각각의 R12는 독립적으로 수소, C1-C6알킬 또는 C3-C10시클로알킬이고;
각각의 R13은 독립적으로 C1-C6알킬 또는 C3-C10시클로알킬이고;
각각의 R15는 독립적으로 C1-C6알킬, C2-C6알켄일, 아릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬아릴, -C2-C6알켄일아릴, -C1-C6알킬헤테로아릴 및 -C2-C6알켄일헤테로아릴임.
도 1은 GPX4의 세포-기반 웨스턴 블롯 분석으로 시험된 화합물 40을 나타낸다.
도 2는 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물에 대한 Kinact/Ki 데이터를 나타낸다.
본 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용된 바와 같이, 단수 형태는 문맥상 명백하게 달리 나타내지 않는 한 복수의 지시 대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어, "단백질"에 대한 언급은 하나 이상의 단백질을 포함하고, "화합물"에 대한 언급은 하나 이상의 화합물을 의미한다.
또한, "또는"의 사용은 달리 명시되지 않는 한 "및/또는"을 의미한다. 유사하게, "포함한다(comprise, comprises, comprising, include, includes)" 및 "포함하는(including)"은 상호 교환 가능하며 제한하려는 의도가 아니다.
다양한 실시형태의 설명이 "포함하는"이라는 용어를 사용하는 경우, 당업자는 일부 특정 경우에 실시형태가 "본질적으로 이루어진" 또는 "이루어진"의 언어를 사용하여 대안적으로 설명될 수 있음을 이해할 것이다.
도면을 포함한 전술한 일반적인 설명 및 다음의 상세한 설명은 단지 예시적이고 설명적인 것이며 본 개시내용을 제한하지 않는다는 것을 이해해야 한다. 본 명세서에 사용된 섹션 제목은 구성 목적으로만 사용되며 설명된 주제를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
1. 정의
본 명세서의 설명에서 사용되는 기술적 및 과학적 용어는 본 명세서에서 특별히 정의하지 않는 한 통상의 기술자가 일반적으로 이해하는 의미를 가질 것이다. 따라서 다음 용어는 다음과 같은 의미를 갖는 것으로 의도된다.
"페롭토시스"는 철에 의해 매개되고 부분적으로 지질 과산화를 특징으로 하는 활성 산소 종의 생성을 포함하는 것으로 당업계에서 이해되는 세포 사멸의 형태를 지칭한다.
"페롭토시스 유도제" 또는 "페롭토시스 활성화제"는 페롭토시스를 유도, 촉진 또는 활성화하는 작용제를 지칭한다.
“GPX4 저해제”는 효소 글루타티온 퍼옥시다제 4(GPX4)의 활성을 저해하는 임의의 작용제를 지칭한다. GPX4 저해제는 직접 또는 간접 저해제일 수 있다. GPX4는 과산화수소 및 유기 과산화물의 환원을 촉매함으로써 막 지질 과산화 또는 산화 스트레스에 대해서 세포를 보호하는 인지질 히드로퍼옥시다제이다. GPX4는 퍼옥시드에 의해서 셀렌산으로 산화되어 지질-알코올을 제공하는 활성 부위에서 셀레노시스테인을 갖는다. 글루타티온은 셀렌산(-SeOH) 셀렌올(-SeH)로 다시 환원시키는 작용을 한다. 이러한 촉매 사이클이 중단되면, 페롭토시스로서 공지된 세포내 철-매개된 과정을 통해서 세포 사멸이 일어난다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 "대상체"는 포유동물, 예를 들어, 개, 고양이, 말 또는 토끼를 지칭한다. 특정 실시형태에서, 대상체는 비-인간 영장류, 예를 들어, 원숭이, 침팬지 또는 고릴라이다. 특정 실시형태에서, 대상체는 인간이며, 때때로 본 명세서에서 환자로 지칭된다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 질환, 장애 또는 증후군을 "치료하는" 또는 이의 "치료"는 (i) 질환, 장애 또는 증후군이 대상체에서 발생하는 것, 즉, 질환, 장애 또는 증후군의 임상 증상의 유발을 방지하여 질환, 장애 또는 증후군에 노출되거나 이에 취약할 수 있지만 아직 질환, 장애 또는 증후군의 증상을 경험하거나 나타내지 않는 동물에서 발병하지 않도록 하는 것; (ii) 질환, 장애 또는 증후군을 저해, 즉, 발병을 정지시키는 것; 및 (iii) 질환, 장애 또는 증후군을 완화시키는 것, 즉, 질환, 장애 또는 증후군의 퇴행을 유발하는 것을 포함한다. 당업계에 공지된 바와 같이, 전신 전달 대 국소 전달, 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 식이 요법, 투여 시간, 약물 상호 작용 및 병태의 중증도에 대한 조정이 필요할 수 있으며, 당업자는 특히 본 개시내용에서 제공되는 지침의 관점에서, 일상적인 실험을 통해 확인할 수 있을 것이다.
“치료 유효량”은 질환을 치료하기 위해서 동물(예를 들어, 인간)에게 투여될 때, 질환, 장애 또는 병태의 치료를 달성하기에 충분한 양을 지칭한다. 특정 실시형태에서, 치료는 치료 이익, 예컨대, 증상의 완화 또는 질환 진행의 둔화를 제공한다. 예를 들어, 치료 유효량은 본 명세서에 기재된 바와 같은 질환 또는 병태의 증상을 감소시키기에 충분한 양일 수 있다.
“알킬”은 1 내지 20개 탄소 원자(C1-C20 또는 C1-20), 1 내지 12개 탄소 원자(C1-C12 또는 C1-12), 또는 1 내지 8개 탄소 원자(C1-C8 또는 C1-8)의 직쇄형 또는 분지쇄형 탄화수소 기를 지칭한다. 예시적인 “알킬”은, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, 및 s-펜틸 등을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
“알켄일”은 적어도 하나의 이중 결합을 갖는 2 내지 20개 탄소 원자(C2-C20 또는 C2-20), 2 내지 12개 탄소 원자(C2-C12 또는 C2-12), 또는 2 내지 8개 탄소 원자(C2-C8 또는 C2-8)의 직쇄형 또는 분지쇄형 탄화수소 기를 지칭한다. 예시적인 “알켄일”은 비닐 에텐일, 알릴, 이소프로펜일, 1-프로펜일, 2-메틸-1-프로펜일, 1-부텐일, 2-부텐일, 3-부텐일, 2-에틸-1-부텐일, 3-메틸-2-부텐일, 1-펜텐일, 2-펜텐일, 3-펜텐일, 4-펜텐일, 4-메틸-3-펜텐일, 1-헥센일, 2-헥센일, 3-헥센일, 4-헥센일 및 5-헥센일 등을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
“알킨일”은 적어도 하나의 삼중 결합을 함유하는 2 내지 12개 탄소 원자(C2-C12 또는 C2-12), 예를 들어, 2 내지 8개 탄소 원자(C2-C8 또는 C2-8)의 직쇄형 또는 분지쇄형 탄화수소 기를 지칭한다. 예시적인 “알킨일”은 에틴일, 1-프로핀일, 2-프로핀일, 1-부틴일, 2-부틴일, 3-부틴일, 1-펜틴일, 2-펜틴일, 3-펜틴일, 4-펜틴일, 1-헥신일, 2-헥신일, 3-헥신일, 4-헥신일 및 5-헥신일 등을 포함한다.
“알킬렌”, “알켄일렌” 및 “알킨일렌”은 각각 상응하는 알킬, 알켄일 및 알킨일의 직쇄형 또는 분지쇄형 2가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 특정 실시형태에서, “알킬”, “알켄일”, 및 “알킨일”은 상응하는 “알킬렌”, “알켄일렌” 및 “알킨일렌”, 예컨대, 제한이 아닌 예의 방식으로, 시클로알킬알킬-, 헤테로시클로알킬알킬-, 아릴알킬-, 헤테로아릴알킬-, 시클로알킬알켄일-, 헤테로시클로알킬알켄일-, 아릴알켄일-, 헤테로아릴알켄일-, 시클로알킬알킨일-, 헤테로시클로알킬알킨일-, 아릴알킨일-, 헤테로아릴알킨일- 등을 나타낼 수 있고, 여기서 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴 기는 치환체로서 상응하는 알킬렌, 알켄일렌, 또는 알킨일렌 기를 통해서 연결된다.
치환체에 대한 언급에서 “저급”은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 기를 지칭한다.
“알킬할로” 또는 "할로알킬"은 1 내지 20개 탄소 원자(C1-C20 또는 C1-20), 1 내지 12개 탄소 원자(C1-C12 또는 C1-12), 또는 1 내지 8개 탄소 원자(C1-C8 또는 C1-8)의 직쇄형 또는 분지쇄형 탄화수소 기를 지칭하며, 여기서 하나 이상(예를 들어, 1 내지 3개 또는 1개)의 수소 원자는 할로겐(예를 들어, Cl, F 등)에 의해서 대체된다. 특정 실시형태에서, 용어 “알킬할로”는 본 명세서에 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭하며, 여기서 하나의 수소 원자는 할로겐(예를 들어, Cl, F 등)에 의해서 대체된다. 특정 실시형태에서, 용어 “알킬할로”는 알킬클로라이드를 지칭한다.
“알켄일할로” 또는 "할로알켄일"은 적어도 하나의 이중 결합을 갖는 2 내지 20개 탄소 원자(C2-C20 또는 C2-20), 2 내지 12개 탄소 원자(C2-C12 또는 C2-12), 또는 2 내지 8개 탄소 원자(C2-C8 또는 C2-8)의 직쇄형 또는 분지쇄형 탄화수소 기를 지칭하며, 여기서 하나 이상(예를 들어, 1 내지 3개, 또는 1개)의 수소 원자는 할로겐(예를 들어, Cl, F 등)에 의해서 대체된다. 특정 실시형태에서, 용어 “알켄일할로”는 본 명세서에 정의된 바와 같은 알켄일 기를 지칭하며, 여기서 하나의 수소 원자는 할로겐(예를 들어, Cl, F 등)에 의해서 대체된다. 특정 실시형태에서, 용어 “알켄일할로”는 알켄일클로라이드를 지칭한다.
“헤테로알킬”은 1 내지 3개의 탄소 원자가 헤테로원자에 의해서 대체된 1 내지 20개 탄소 원자(C1-C20 또는 C1-20), 1 내지 12개 탄소 원자(C1-C12 또는 C1-12), 또는 1 내지 8개 탄소 원자(C1-C8 또는 C1-8)의 직쇄형 또는 분지쇄형 탄화수소 기를 지칭한다. 탄소 원자를 대체할 수 있는 헤테로원자 및/또는 헤테로원자 기는 -O-, -S-, -NR40-, -PH-, -C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)NR40-, -S(O)2NR40- 등 및 이들의 조합을 포함하지만 이들로 제한되지 않으며, 여기서 각각의 R40은 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이다.
“시클로알킬”은 탄소 원자로 이루어진 임의의 안정적인 모노시클릭 또는 폴리시클릭 시스템을 지칭하며, 이들 중 임의의 고리는 포화되어 있다. “시클로알켄일”은 탄소 원자로 이루어진 임의의 안정적인 모노시클릭 또는 폴리시클릭 시스템을 지칭하며, 이의 적어도 하나의 고리는 부분적으로 포화되어 있다. 시클로알킬의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 바이시클로알킬 및 트리시클로알킬(예를 들어, 아다만틸)을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
“헤테로시클로알킬” 또는 “헤테로시클릴”은 4 내지 14원의, 모노- 또는 폴리시클릭(예를 들어, 바이시클릭), 비-방향족 탄화수소 고리를 지칭하며, 여기서 1 내지 3개의 탄소 원자는 헤테로원자에 의해서 대체된다. 탄소 원자를 대체할 수 있는 헤테로원자 및/또는 헤테로원자 기는 -O-, -S-, -S-O-, -NR40-, -PH-, -C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)NR40-, -S(O)2NR40- 등 및 이들의 조합을 포함하지만 이들로 제한되지 않으며, 여기서 각각의 R40은 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이다. 예는 티아졸리딘일, 티아디아졸릴, 트리아진일, 모르폴린일, 피롤리딘온일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 피페라진일, 2,3-디히드로푸란일, 디히드로피란일, 히단토인일, 발레로락탐일, 옥시란일, 옥세탄일, 테트라히드로푸란일, 테트라히드로피란일, 디히드로피리딘일, 테트라히드로피리딘일, 테트라히드로피리미딘일, 테트라히드로티오페닐, 테트라히드로티오피란일 등을 포함한다. 특정 실시형태에서, “헤테로시클로알킬” 또는 “헤테로시클릴”은 치환된 또는 비치환된 4 내지 7원의 모노시클릭 고리이고, 여기서 1 내지 3개의 탄소 원자는 상기에 기재된 바와 같은 헤테로원자에 의해서 대체된다.
특정 실시형태에서, “헤테로시클로알킬” 또는 “헤테로시클릴”은 4 내지 10, 또는 4 내지 9, 또는 5 내지 9, 또는 5 내지 7, 또는 5 내지 6원의 모노- 또는 폴리시클릭(예를 들어, 바이시클릭) 고리이고, 여기서 1 내지 3개의 탄소 원자는 상기에 기재된 바와 같은 헤테로원자에 의해서 대체된다. 특정 실시형태에서, “헤테로시클로알킬” 또는 “헤테로시클릴”이 치환된 또는 비치환된 바이시클릭 고리인 경우, 하나의 고리는 방향족일 수 있되, 단 적어도 하나의 고리는 분자의 나머지에 대한 부착점에 관계없이 비-방향족이다(예를 들어, 인돌린일, 이소인돌린일 등).
“아릴”은 6 내지 14-원의 모노- 또는 바이-카르보시클릭 고리를 지칭하며, 여기서 모노시클릭 고리는 방향족이고, 바이시클릭 고리에서 고리 중 적어도 하나는 방향족이다. 달리 언급하지 않는 한, 원자가 규칙이 허용하는 한, 기의 원자가는 라디칼 내의 임의의 고리의 원자에 위치할 수 있다. "아릴"기의 예는 페닐, 나프틸, 인덴일, 바이페닐, 페난트렌일, 나프타센일 등을 포함한다.
“헤테로아릴”은 모노시클릭 및 폴리시클릭(예를 들어, 바이시클릭) 고리 시스템을 포함하는 방향족 헤테로시클릭 고리를 의미하며, 여기서 고리 중 하나 또는 둘 다의 적어도 하나의 탄소 원자는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자로 대체되거나, 또는 고리 중 하나 또는 둘 다의 적어도 2개의 탄소 원자는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자로 대체된다. 특정 실시형태에서, 헤테로아릴은 5 내지 6원의 모노시클릭, 또는 7 내지 11원의 바이시클릭 고리 시스템일 수 있다. “헤테로아릴” 기의 예는 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피라진일, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 푸릴, 티엔일, 피리딜, 피리미딜, 벤조티아졸릴, 푸린일, 벤즈이미다졸릴, 인돌릴, 이소퀴놀릴, 퀴녹살린일, 퀴놀릴 등을 포함한다.
“브리징된 바이시클릭”은 적어도 하나의 브리지를 갖는 임의의 바이시클릭 고리 시스템, 즉, 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭을 지칭한다. IUPAC에 의해 정의된 바와 같이, "브리지"는 2개의 브리지헤드를 연결하는 원자 또는 원자가 결합의 비분지형 쇄이며, 여기서 "브리지헤드"는 3개 이상의 골격 원자에 결합된 고리 시스템의 골격 원자(수소 제외)이다. 특정 실시형태에서, 브리징된 바이시클릭 기는 5 내지 12개의 고리원 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는다. 이러한 브리징된 바이시클릭 기는 각각의 군이 임의의 치환 가능한 탄소 또는 질소 원자에서 분자의 나머지 부분에 부착되는 하기에 제시된 군을 포함한다. 예시적인 브리징된 바이시클릭은 하기를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다:
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“융합된 고리”는 적어도 하나의 결합 및 두 개의 원자를 공통으로 갖는 둘 이상의 고리를 갖는 고리 시스템을 지칭한다. "융합된 아릴" 및 "융합된 헤테로 아릴"은 각각 하나 이상의 결합 및 다른 고리와 공통으로 2개의 원자를 공유하는 하나 이상의 아릴 및 헤테로아릴을 각각 갖는 고리 시스템을 지칭한다.
“할로겐” 또는 “할로”는 플루오린, 염소, 브로민 및 아이오딘을 지칭한다.
“아실”은 -C(O)R43을 지칭하며, 식 중 R43은 수소, 또는 본 명세서에 정의된 바와 같은 선택적으로 치환된 알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다. 예시적인 아실 기는 포르밀, 아세틸, 시클로헥실카르보닐, 시클로헥실메틸카르보닐, 벤조일, 벤질카르보닐 등을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
“알킬옥시” 또는 “알콕시”는 -OR44를 지칭하며, 식 중 R44는 선택적으로 치환된 알킬이다.
“아릴옥시”는 -OR45를 지칭하며, 식 중 R45는 선택적으로 치환된 아릴이다.
“카르복시”는 -COO- 또는 COOM을 지칭하며, 식 중 M은 H 또는 반대이온(예를 들어, 양이온, 예컨대, Na+, Ca2+, Mg2+ 등)이다.
“카르바모일”은 -C(O)NR46R46을 지칭하며, 식 중 각각의 R46은 H 또는 선택적으로 치환된 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬로부터 독립적으로 선택된다.
“에스테르”는 기, 예컨대, 대안적으로 -C(O)OR47로 예시된 -C(=O)OR47을 지칭하며, 식 중 R47은 선택적으로 치환된 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로l알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로부터 선택된다.
“에테르”는 기 -알킬-O-알킬을 지칭하며, 여기서 용어 알킬은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
“설파닐”은 -SR48을 지칭하며, R48은 선택적으로 치환된 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로부터 선택된다. 예를 들어, -SR48(식 중 R48은 알킬임)은 알킬설파닐이다.
“설포닐”은 -S(O)2-를 지칭하며, 이것은 설폰산, 설폰아미드, 설포네이트 에스테르, 및 설폰을 포함하는 상이한 설포닐 기를 형성하기 위해 다양한 치환체를 가질 수 있다. 예를 들어, -S(O)2R49(식 중 R49는 알킬임)는 알킬설포닐을 지칭한다. -S(O)2R49의 특정 실시형태에서, R49는 선택적으로 치환된 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로부터 선택된다.
“설피닐”은 -S(O)-를 지칭하며, 이것은 설핀산, 설핀아미드 및 설피닐 에스테르를 포함하는 상이한 설피닐 기를 형성하기 위해 다양한 치환체를 가질 수 있다. 예를 들어, -S(O)R50(식 중 R50은 알킬임)은 알킬설피닐을 지칭한다. -S(O)R50의 특정 실시형태에서, R50은 선택적으로 치환된 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로부터 선택된다.
“실릴”은 Si를 지칭하고, 이것은 다양한 치환체, 예를 들어, -SiR51R51R51을 가질 수 있고, 식 중 각각의 R51은 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로부터 독립적으로 선택된다. 본 명세서에 정의된 바와 같이, 실릴 기에 존재하는 임의의 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴 기는 독립적으로 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는다.
“아미노” 또는 “아민”은 기 -NR52R52 또는 -N+R52R52R52를 지칭하며, 식 중 각각의 R52는 수소 및 선택적으로 치환된 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 알킬옥시, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아실, -C(O)-O-알킬, 설파닐, 설피닐, 설포닐 등으로부터 독립적으로 선택된다. 예시적인 아미노 기는 디메틸아미노, 디에틸아미노, 트리메틸암모늄, 트리에틸암모늄, 메틸설포닐아미노, 푸란일-옥시-설프아미노 등을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
“아미드”는 기, 예컨대, -C(=O)NR53R53을 지칭하며, 식 중 각각의 R53은 H 및 선택적으로 치환된 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로부터 독립적으로 선택된다.
“카르바메이트”는 -O-C(=O)NR53R53 또는 -NR53-C(=O)OR53과 같은 기를 지칭하며, 식 중 각각의 R53은 H 및 선택적으로 치환된 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로부터 독립적으로 선택된다.
“설폰아미드”는 -S(O)2NR54R54를 지칭하며, 식 중 각각의 R54는 H 및 선택적으로 치환된 알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 알켄일, 알킨일, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴알킬, -알킬렌-C(O)-OR55 또는 알킬렌-O-C(O)-OR55로부터 독립적으로 선택되고, 식 중 R55는 H, 알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 알켄일, 알킨일, 아릴알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노 및 설피닐로부터 선택된다.
“아다만틸”은 트리시클로[3.3.1.13,7]데칸일을 지칭하며, 여기서 결합은 3-배위된 탄소 부위 또는 2-배위된 탄소 부위(즉, 1-아다만틸 또는 2-아다만틸)를 통해서 이루어질 수 있다. 특정 실시형태에서, “아다만틸”은 하기 구조식의 화합물을 지칭한다:
Figure pct00025
식 중, 선택적인 치환이 Ra, Rb, Rc 및 Rd 중 하나 이상 상에 존재할 수 있다. 아다만틸은 알킬, 할로, -OH, -NH2 및 알콕시를 포함하는 하나 이상의 치환체에 의해서 치환된, 치환된 아다만틸, 예를 들어, 1- 또는 2-아다만틸을 포함한다. 예시적인 유도체는 메틸아다만탄, 할로아다만탄, 히드록시아다만탄 및 아미노아다만탄(예를 들어, 아만타딘)을 포함한다.
“N-보호기”는 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 합성 절차 동안 바람직하지 않은 반응에 대해서 질소 원자를 보호하도록 의도된 기를 지칭한다. 예시적인 N-보호기는, 아실 기, 예컨대, 아세틸 및 t-부틸아세틸, 피발로일, 알콕시카르보닐 기, 예컨대, 메틸옥시카르보닐 및 t-부틸옥시카르보닐(Boc), 아릴옥시카르보닐 기, 예컨대, 벤질옥시카르보닐(Cbz) 및 플루오렌일메톡시카르보닐(Fmoc) 및 아로일 기, 예컨대, 벤조일을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. N-보호기는 문헌[Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 5th Edition, P. G. M. Wuts, ed., Wiley (2014)]에 기재되어 있다.
"선택적"또는 "선택적으로"는 설명된 이벤트 또는 상황이 발생하거나 발생하지 않을 수 있으며, 설명은 이벤트 또는 상황이 발생하는 경우와 이벤트 또는 상황이 발생하지 않는 경우를 포함한다. 예를 들어, "선택적으로 치환된 알킬"은 치환되거나 치환되지 않을 수 있는 알킬 기를 지칭하며, 설명은 치환된 알킬 기 및 비치환된 알킬 기를 모두 포함한다.
“치환된” 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 군의 하나 이상의 수소 원자가 약제학적 화학에서 일반적으로 사용되는 치환체 원자 또는 기로 대체됨을 의미한다. 각각의 치환체는 동일하거나 상이할 수 있다. 적합한 치환체의 예는 알킬, 알켄일, 알킨일, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, -OR56(예를 들어, 히드록실, 알킬옥시(예를 들어, 메톡시, 에톡시 및 프로폭시), 에테르, 에스테르, 카르바메이트 등), 히드록시알킬, -C(O)O-알킬, -O-알킬-O-알킬, 할로알킬, 알킬-O-알킬, SR56(예를 들어, -SH, -S-알킬, -S-아릴, -S-헤테로아릴, 아릴알킬-S- 등), S+R56 2, S(O)R56, SO2R56, NR56R57(예를 들어, 1차 아민(즉, NH2), 2차 아민, 3차 아민, 아미드, 카르바메이트, 우레아 등), 히드라지드, 할로, 니트릴, 니트로, 설피드, 설폭시드, 설폰, 설폰아미드, -SH, 카르복시, 알데히드, 케토, 카르복실산, 에스테르, 아미드, 이민 및 이미드(예를 들어, -C(O)NR56C(O)R57), 예컨대, 이의 셀레노 및 티오 유도체(식 중, 각각의 R56 및 R57은 독립적으로 알킬, 알켄일, 알킨일, 헤테로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬임)를 포함하지만 이들로 제한되지 않으며, 여기서 치환체 각각은 선택적으로 추가로 치환될 수 있다. 방향족 탄소 고리를 갖는 작용기가 치환된 실시형태에서, 이러한 치환은 일반적으로 약 10개 미만의 치환 또는 특정 실시형태에서는 약 1 내지 5개, 바람직하게는 약 1개 또는 2개의 치환이 존재할 것이다.
“약제학적으로 허용 가능한 염”은 본 명세서에 기재된 화합물에서 발견되는 특정 치환체에 따라 상대적으로 무독성인 산 또는 염기로 제조된 활성 화합물의 염을 포함하는 것을 의미한다. 본 명세서에 개시된 화합물이 비교적 산성 작용기를 함유하는 경우, 염기 부가 염은 그러한 화합물의 중성 형태를 순수한 또는 적합한 불활성 용매에서 충분한 양의 목적하는 염기와 접촉시킴으로써 수득될 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 염기 부가 염의 예는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 유기 아미노 또는 마그네슘 염 또는 유사한 염을 포함한다. 본 명세서에 개시된 화합물이 비교적 염기성 작용기를 함유하는 경우, 산 부가 염은 그러한 화합물의 중성 형태를 순수한 또는 적합한 불활성 용매에서 충분한 양의 목적하는 산과 접촉시킴으로써 수득될 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 산 부가 염의 예는 염산, 브롬화수소산, 질산, 탄산, 인산, 부분 중화 인산, 황산, 부분 중화 황산, 아이오딘산 또는 인산 등과 같은 무기산으로부터 유도된 염뿐만 아니라 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말레산, 말론산, 벤조산, 석신산, 수베르산, 푸마르산, 만델산, 프탈산, 벤젠설폰산, p-톨릴설폰산, 시트르산, 타르타르산, 메탄설폰산 등과 같은 상대적으로 독성이 없는 유기산으로부터 유도된 염을 포함한다. 또한 아르기네이트 등과 같은 아미노산의 염 및 글루쿠론산 또는 갈락투론산 등과 같은 유기산의 염이 또한 포함된다. 본 개시내용의 특정 구체적인 화합물은 화합물이 염기 또는 산 부가 염으로 전환되도록 하는 염기성 및 산성 작용기를 모두 함유할 수 있다. 적합한 염의 목록은 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th Ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985)] 및 문헌[Journal of Pharmaceutical Science, 66:2 (1977)]에서 찾아볼 수 있으며, 이들 각각은 전문이 본 명세서에 참조에 의해 포함된다.
"약제학적으로 허용 가능한 담체"또는 "약제학적으로 허용 가능한 부형제"는 적어도 1종의 화합물과 함께 대상체에게 투여될 수 있고, 이의 약리학적 활성을 파괴하지 않고, 작용제의 치료량을 전달하기에 충분한 용량으로 투여될 때 일반적으로 안전하고, 무독성이고, 생물학적이지 않고 바람직한 부형제, 담체 또는 아주반트를 지칭한다.
본 명세서에 제공된 임의의 화합물 또는 구조는 또한 화합물의 동위원소 표지된 형태뿐만 아니라 표지되지 않은 형태를 나타내는 것으로 의도된다. 이러한 형태의 화합물은 또한 "동위원소 풍부 유사체"로 지칭될 수 있다. 동위원소 표지된 화합물은 하나 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량 수를 갖는 원자로 대체되는 것을 제외하고는 본 명세서에 도시된 구조를 갖는다. 개시된 화합물에 혼입될 수 있는 동위 원소의 예는 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 123I 및 125I와 같은 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오린, 염소 및 아이오딘의 동위 원소를 포함한다. 본 개시내용의 다양한 동위원소 표지된 화합물, 예를 들어, 방사성 동위원소, 예컨대, 3H 및 14C가 혼입된 것. 이러한 동위원소 표지된 화합물은 약물 또는 기질 조직 분포 검정을 포함하는 양전자 방출 단층 촬영(PET) 또는 단일 광자 방출 컴퓨터 단층 촬영(SPECT)과 같은 대사 연구, 반응 동역학 연구, 검출 또는 영상화 기술 또는 환자의 방사선 치료에 유용할 수 있다.
용어 "동위원소 풍부 유사체"는 하나 이상의 수소가 탄소 원자 상의 수소와 같은 중수소로 대체된 본 명세서에 기재된 화합물의 "중수소화 유사체"를 포함한다. 이러한 화합물은 대사에 대한 증가된 저항성을 나타내므로 포유동물, 예를 들어, 인간에게 투여될 때 임의의 화합물의 반감기를 증가시키는 데 유용하다. 예를 들어, 문헌[Foster, “Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism,” Trends Pharmacol. Sci. 5(12):524-527 (1984)] 참고. 이러한 화합물은 당업계에 널리 공지된 수단, 예를 들어 하나 이상의 수소가 중수소로 대체된 출발 물질을 사용하여 합성된다.
본 개시 내용의 중수소 표지 또는 치환된 치료 화합물은 분포, 대사 및 배설 (ADME)과 관련된 개선된 DMPK(약물 대사 및 약동학) 특성을 가질 수 있다. 중수소와 같은 더 무거운 동위 원소로의 치환은 더 큰 대사 안정성, 예를 들어 증가된 생체내 반감기, 감소된 투여량 요구 및 / 또는 치료 지수의 개선으로 인한 특정 치료 이점을 제공할 수 있다. 18F, 3H, 11C 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 또는 기타 영상화 연구에 유용할 수 있다. 본 개시내용의 동위원소 표지된 화합물 및 이의 전구약물은 일반적으로 비동위원소 표지된 시약을 용이하게 입수 가능한 동위원소 표지된 시약으로 대체함으로써 하기 설명된 반응식 또는 실시예 및 제조에 개시된 절차를 수행함으로써 제조될 수 있다. 이러한 맥락에서 중수소는 본 명세서에 기재된 화합물에서 치환체로 간주되는 것으로 이해된다.
그러한 더 무거운 동위 원소, 특히 중수소의 농도는 동위원소 풍부 인자에 의해 정의될 수 있다. 본 개시내용의 화합물에서 특정 동위원소로 구체적으로 지정되지 않은 임의의 원자는 그 원자의 임의의 안정한 동위원소를 나타내는 것을 의미한다. 달리 언급되지 않는 한, 위치가 "H" 또는 "수소"로 구체적으로 지정되는 경우, 위치는 천연 풍부 동위원소 조성의 수소를 갖는 것으로 이해된다. 따라서, 본 개시내용의 화합물에서 중수소(D)로 구체적으로 지정된 임의의 원자는 중수소를 나타내는 것을 의미한다.
일부 화합물은 호변이성질체로 존재한다. 호변이성질체는 서로 평형을 이룬다. 예를 들어, 아미드 함유 화합물은 이미드산 호변이성질체와 평형 상태로 존재할 수 있다. 어느 호변이성질체가 나타나고, 호변이성질체 사이의 평형의 성질에 관계없이, 화합물은 아미드 및 이미드산 호변이성질체 둘 다를 포함하는 것으로 당업자에 의해 이해된다. 따라서, 아미드 함유 화합물은 이미드산 호변이성질체를 포함하는 것으로 이해된다. 마찬가지로, 이미드산 함유 화합물은 아미드 호변이성질체를 포함하는 것으로 이해된다.
본 명세서에 개시된 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염은 비대칭 중심을 포함하고 따라서 (R)-또는 (S)- 또는 아미노산의 경우 (D)-또는 (L)-와 같이 절대 입체 화학 측면에서 정의될 수 있는 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 기타 입체이성질체 형태를 생성할 수 있다. 본 개시내용은 이러한 모든 가능한 이성질체뿐만 아니라 라세미체 및 광학적으로 순수한 형태를 포함하는 것을 의미한다. 광학 활성 (+) 및 (-), (R)- 및 (S)- 또는 (D)- 및 (L)-이성질체는 키랄 신톤(synthon) 또는 키랄 시약을 사용하여 제조하거나, 예를 들어, 통상적인 기술, 예를 들어, 크로마토그래피 및 분별 결정화를 사용하여 분할될 수 있다. 개별 거울상이성질체의 제조/단리를 위한 통상적인 기술은 예를 들어, 키랄 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)를 사용하여 적합한 광학적으로 순수한 전구체로부터의 키랄 합성 또는 라세미체(또는 염 또는 유도체의 라세미체)의 분할을 포함한다. 본 명세서에 기술된 화합물이 올레핀 이중 결합 또는 다른 기하학적 비대칭 중심을 포함하는 경우, 달리 명시되지 않는 한, 화합물은 E 및 Z 기하학적 이성질체를 모두 포함하는 것으로 의도된다.
"입체이성질체"는 동일한 결합에 의해 결합된 동일한 원자로 구성되지만 상호 교환될 수 없는 상이한 3차원 구조를 갖는 화합물을 지칭한다. 본 개시내용은 다양한 입체이성질체 및 이들의 혼합물을 고려하고 분자가 서로 중첩되지 않는 거울상인 2개의 입체이성질체를 지칭하는 "거울상이성질체"를 포함한다.
"부분입체이성질체"는 적어도 2개의 비대칭 원자를 갖지만, 서로의 거울상은 아닌 입체이성질체이다.
본 명세서에 도시된 화합물의 상대적 중심은 "굵은 결합" 스타일(굵은 선 또는 평행선)을 사용하여 그래픽으로 표시되고 절대 입체화학은 쐐기 결합(굵은 선 또는 평행선)을 사용하여 표시된다.
2. 화합물
특정 실시형태에서, 본 명세서에는 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 동위원소 풍부 유사체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
Figure pct00026
I
상기 식에서,
고리 A는 C4-C10시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
X는 -O-, -S-, -NR9-, -CR5=CR5- 또는 -CR5=N-이고;
p는 0, 1 또는 2이고;
q는 0, 1, 2 또는 3이고;
R1은 C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C1-C6할로알킬, C3-C10시클로알킬, -CN, -OR7, -C(O)OR6, -C(O)N(R7)2, -OC(O)R6, -S(O)2R8, -S(O)2N(R7)2, -S(O)N(R7)2, -S(O)R8, -N(R7)2, -NO2, -C1-C6알킬-OR7 또는 -Si(R15)3이고;
R2는 -C1-C2할로알킬, -C2-C3알켄일, -C2-C3할로알켄일, C2알킨일, 또는 -CH2OS(O)2-페닐이고, 여기서 C1-C2할로알킬 및 -C2-C3알켄일할로는 1 또는 2개의 -CH3로 선택적으로 치환되고, C2알킨일 및 페닐은 1개의 -CH3로 선택적으로 치환되고;
각각의 R3은 독립적으로 할로, -CN, -OH, -OR8, -NH2, -NHR8, -N(R8)2, -S(O)2R8, -S(O)R8, -S(O)2N(R7)2, -S(O)N(R7)2, -NO2, -Si(R12)3, -SF5, -C(O)OR6, -C(O)N(R7)2, -NR12C(O)R8, -NR12C(O)OR8, -OC(O)N(R7)2, -OC(O)R8, -C(O)R6, -OC(O)CHR8N(R12)2, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C10시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬C3-C10시클로알킬, -C2-C6알켄일C3-C10시클로알킬, -C1-C6알킬헤테로시클릴, -C2-C6알켄일헤테로시클릴, -C1-C6알킬아릴, -C2-C6알켄일아릴, C1-C6알킬헤테로아릴, 또는 -C2-C6알켄일헤테로아릴이고; R3의 각각의 C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C10시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬C3-C10시클로알킬, -C2-C6알켄일C3-C10시클로알킬, -C1-C6알킬헤테로시클릴, -C2-C6알켄일헤테로시클릴, -C1-C6알킬아릴, -C2-C6알켄일아릴, C1-C6알킬헤테로아릴, 또는 -C2-C6알켄일헤테로아릴은 독립적으로 1 내지 3개의 R10으로 선택적으로 치환되고;
각각의 R4는 독립적으로 할로, -CN, -OH, -OR8, -NH2, -NHR8, -N(R8)2, -S(O)2R8, -S(O)R8, -S(O)2N(R7)2, -S(O)N(R7)2, -NO2, -Si(R15)3, -C(O)OR6, -C(O)N(R7)2, -NR12C(O)R8, -OC(O)R8, -C(O)R6, -NR12C(O)OR8, -OC(O)N(R7)2, -OC(O)CHR8N(R12)2, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C10시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬C3-C10시클로알킬, -C2-C6알켄일C3-C10시클로알킬, -C1-C6알킬헤테로시클릴, -C2-C6알켄일헤테로시클릴, -C1-C6알킬아릴, -C2-C6알켄일아릴, C1-C6알킬헤테로아릴, 또는 -C2-C6알켄일헤테로아릴이고; R4의 각각의 C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C10시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬C3-C10시클로알킬, -C2-C6알켄일C3-C10시클로알킬, -C1-C6알킬헤테로시클릴, -C2-C6알켄일헤테로시클릴, -C1-C6알킬아릴, -C2-C6알켄일아릴, C1-C6알킬헤테로아릴, 또는 -C2-C6알켄일헤테로아릴은 선택적으로 독립적으로 1 내지 3개의 R10으로 선택적으로 치환되고;
각각의 R5는 독립적으로 수소, 할로, -CN, -OH, -OR8, -NH2, -NHR8, -N(R8)2, -S(O)2R8, -S(O)R8, -S(O)2N(R7)2, -S(O)N(R7)2, -NO2, -Si(R15)3, -C(O)OR6, -C(O)N(R7)2, -NR12C(O)R8, -OC(O)R8, -C(O)R6, -NR12C(O)OR8, -OC(O)N(R7)2, -OC(O)CHR8N(R12)2, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C10시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬C3-C10시클로알킬, -C2-C6알켄일C3-C10시클로알킬, -C1-C6알킬헤테로시클릴, -C2-C6알켄일헤테로시클릴, -C1-C6알킬아릴, -C2-C6알켄일아릴, C1-C6알킬헤테로아릴, 또는 -C2-C6알켄일헤테로아릴이고; R5의 각각의 C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C10시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬C3-C10시클로알킬, -C2-C6알켄일C3-C10시클로알킬, -C1-C6알킬헤테로시클릴, -C2-C6알켄일헤테로시클릴, -C1-C6알킬아릴, -C2-C6알켄일아릴, -C1-C6알킬헤테로아릴, 또는 -C2-C6알켄일헤테로아릴은 선택적으로 독립적으로 1 내지 3개의 R10으로 선택적으로 치환되고;
각각의 R6은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C10시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬C3-C10시클로알킬, -C2-C6알켄일C3-C10시클로알킬, -C1-C6알킬헤테로시클릴, -C2-C6알켄일헤테로시클릴, -C1-C6알킬아릴, -C2-C6알켄일아릴, -C1-C6알킬헤테로아릴, 또는 -C2-C6알켄일헤테로아릴이고; 각각의 R6은 독립적으로 1 내지 3개의 R11로 추가로 치환되고;
각각의 R7은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C10시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬C3-C6시클로알킬, -C2-C6알켄일C3-C6시클로알킬, -C1-C6알킬헤테로시클릴, -C2-C6알켄일헤테로시클릴, -C1-C6알킬아릴, -C2-C6알켄일아릴, -C1-C6알킬헤테로아릴, -C2-C6알켄일헤테로아릴이거나, 또는 2개의 R7은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4 내지 7원의 헤테로시클릴을 형성하고; 각각의 R7 또는 이에 의해서 형성된 고리는 독립적으로 1 내지 3개의 R11로 추가로 치환되고;
각각의 R8은 독립적으로 C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C10시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬C3-C10시클로알킬, -C2-C6알켄일C3-C10시클로알킬, -C1-C6알킬헤테로시클릴, -C2-C6알켄일헤테로시클릴, -C1-C6알킬아릴, -C2-C6알켄일아릴, C1-C6알킬헤테로아릴, 또는 -C2-C6알켄일헤테로아릴이고; 각각의 R8은 독립적으로 1 내지 3개의 R11로 추가로 치환되고;
R9는 수소 또는 C1-C6알킬이고;
각각의 R10은 독립적으로 할로, -CN, -OR12, -NO2, -N(R12)2, -S(O)R13, -S(O)2R13, -S(O)N(R12)2, -S(O)2N(R12)2, -Si(R12)3, -C(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)2, -NR12C(O)R12, -OC(O)R12, -OC(O)OR12, -OC(O)N(R12)2, -NR12C(O)OR12, -OC(O)CHR12N(R12)2, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C10시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고, R10의 각각의 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C10시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 선택적으로 1 내지 3개의 R11로 독립적으로 치환되고;
각각의 R11은 독립적으로 할로, -CN, -OR12, -NO2, -N(R12)2, -S(O)R13, -S(O)2R13, -S(O)N(R12)2, -S(O)2N(R12)2, -Si(R12)3, -C(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)2, -NR12C(O)R12, -OC(O)R12, -OC(O)OR12, -OC(O)N(R12)2, -NR12C(O)OR12, -OC(O)CHR12N(R12)2, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C10시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
각각의 R12는 독립적으로 수소, C1-C6알킬 또는 C3-C10시클로알킬이고;
각각의 R13은 독립적으로 C1-C6알킬 또는 C3-C10시클로알킬이고;
각각의 R15는 독립적으로 C1-C6알킬, C2-C6알켄일, 아릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬아릴, -C2-C6알켄일아릴, -C1-C6알킬헤테로아릴 및 -C2-C6알켄일헤테로아릴임.
특정 실시형태에서, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 동위원소 풍부 유사체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
Figure pct00027
I
상기 식에서,
고리 A는 C4-C10시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
X는 -O-, -S-, -NR9-, -CR5=CR5- 또는 -CR5=N-이고;
p는 0, 1 또는 2이고;
q는 0, 1, 2 또는 3이고;
R1은 C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C1-C6할로알킬, C3-C10시클로알킬, -CN, -OR7, -C(O)OR6, -C(O)N(R7)2, -OC(O)R6, -S(O)2R8, -S(O)2N(R7)2, -S(O)N(R7)2, -S(O)R8, -N(R7)2, -NO2, -C1-C6알킬-OR7 또는 -Si(R15)3이고;
R2는 -C1-C2할로알킬, -C2-C3알켄일, -C2-C3할로알켄일, C2알킨일, 또는 -CH2OS(O)2-페닐이고, 여기서 C1-C2알킬할로 및 -C2-C3알켄일할로는 1 또는 2개의 -CH3로 선택적으로 치환되고, C2알킨일 및 페닐은 1개의 -CH3로 선택적으로 치환되고;
각각의 R3은 독립적으로 할로, -CN, -OH, -OR8, -NH2, -NHR8, -N(R8)2, -S(O)2R8, -S(O)R8, -S(O)2N(R7)2, -S(O)N(R7)2, -NO2, -Si(R12)3, -SF5, -C(O)OR6, -C(O)N(R7)2, -NR12C(O)R8, -NR12C(O)OR8, -OC(O)N(R7)2, -OC(O)R8, -C(O)R6, -OC(O)CHR8N(R12)2, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C10시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬C3-C10시클로알킬, -C2-C6알켄일C3-C10시클로알킬, -C1-C6알킬헤테로시클릴, -C2-C6알켄일헤테로시클릴, -C1-C6알킬아릴, -C2-C6알켄일아릴, C1-C6알킬헤테로아릴, 또는 -C2-C6알켄일헤테로아릴이고; R3의 각각의 C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C10시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬C3-C10시클로알킬, -C2-C6알켄일C3-C10시클로알킬, -C1-C6알킬헤테로시클릴, -C2-C6알켄일헤테로시클릴, -C1-C6알킬아릴, -C2-C6알켄일아릴, C1-C6알킬헤테로아릴, 또는 -C2-C6알켄일헤테로아릴은 독립적으로 1 내지 3개의 R10으로 선택적으로 치환되고;
각각의 R4는 독립적으로 할로, -CN, -OH, -OR8, -NH2, -NHR8, -N(R8)2, -S(O)2R8, -S(O)R8, -S(O)2N(R7)2, -S(O)N(R7)2, -NO2, -Si(R15)3, -C(O)OR6, -C(O)N(R7)2, -NR12C(O)R8, -OC(O)R8, -C(O)R6, -NR12C(O)OR8, -OC(O)N(R7)2, -OC(O)CHR8N(R12)2, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C10시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬C3-C10시클로알킬, -C2-C6알켄일C3-C10시클로알킬, -C1-C6알킬헤테로시클릴, -C2-C6알켄일헤테로시클릴, -C1-C6알킬아릴, -C2-C6알켄일아릴, C1-C6알킬헤테로아릴, 또는 -C2-C6알켄일헤테로아릴이고; R4의 각각의 C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C10시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬C3-C10시클로알킬, -C2-C6알켄일C3-C10시클로알킬, -C1-C6알킬헤테로시클릴, -C2-C6알켄일헤테로시클릴, -C1-C6알킬아릴, -C2-C6알켄일아릴, C1-C6알킬헤테로아릴, 또는 -C2-C6알켄일헤테로아릴은 선택적으로 독립적으로 1 내지 3개의 R10으로 선택적으로 치환되고;
각각의 R5는 독립적으로 수소, 할로, -CN, -OH, -OR8, -NH2, -NHR8, -N(R8)2, -S(O)2R8, -S(O)R8, -S(O)2N(R7)2, -S(O)N(R7)2, -NO2, -Si(R15)3, -C(O)OR6, -C(O)N(R7)2, -NR12C(O)R8, -OC(O)R8, -C(O)R6, -NR12C(O)OR8, -OC(O)N(R7)2, -OC(O)CHR8N(R12)2, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C10시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬C3-C10시클로알킬, -C2-C6알켄일C3-C10시클로알킬, -C1-C6알킬헤테로시클릴, -C2-C6알켄일헤테로시클릴, -C1-C6알킬아릴, -C2-C6알켄일아릴, C1-C6알킬헤테로아릴, 또는 -C2-C6알켄일헤테로아릴이고; R5의 각각의 C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C10시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬C3-C10시클로알킬, -C2-C6알켄일C3-C10시클로알킬, -C1-C6알킬헤테로시클릴, -C2-C6알켄일헤테로시클릴, -C1-C6알킬아릴, -C2-C6알켄일아릴, C1-C6알킬헤테로아릴, 또는 -C2-C6알켄일헤테로아릴은 선택적으로 독립적으로 1 내지 3개의 R10으로 선택적으로 치환되고;
각각의 R6은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C10시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬C3-C10시클로알킬, -C2-C6알켄일C3-C10시클로알킬, -C1-C6알킬헤테로시클릴, -C2-C6알켄일헤테로시클릴, -C1-C6알킬아릴, -C2-C6알켄일아릴, C1-C6알킬헤테로아릴, 또는 -C2-C6알켄일헤테로아릴이고; 각각의 R6은 독립적으로 1 내지 3개의 R11로 추가로 치환되고;
각각의 R7은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C10시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬C3-C6시클로알킬, -C2-C6알켄일C3-C6시클로알킬, -C1-C6알킬헤테로시클릴, -C2-C6알켄일헤테로시클릴, -C1-C6알킬아릴, -C2-C6알켄일아릴, -C1-C6알킬헤테로아릴, -C2-C6알켄일헤테로아릴이거나, 또는 2개의 R7은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4 내지 7원의 헤테로시클릴을 형성하고; 각각의 R7 또는 이에 의해서 형성된 고리는 독립적으로 1 내지 3개의 R11로 추가로 치환되고;
각각의 R8은 독립적으로 C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C10시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬C3-C10시클로알킬, -C2-C6알켄일C3-C10시클로알킬, -C1-C6알킬헤테로시클릴, -C2-C6알켄일헤테로시클릴, -C1-C6알킬아릴, -C2-C6알켄일아릴, C1-C6알킬헤테로아릴, 또는 -C2-C6알켄일헤테로아릴이고; 각각의 R8은 독립적으로 1 내지 3개의 R11로 추가로 치환되고;
R9는 수소 또는 C1-C6알킬이고;
각각의 R10은 독립적으로 할로, -CN, -OR12, -NO2, -N(R12)2, -S(O)R13, -S(O)2R13, -S(O)N(R12)2, -S(O)2N(R12)2, -Si(R12)3, -C(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)2, -NR12C(O)R12, -OC(O)R12, -OC(O)OR12, -OC(O)N(R12)2, -NR12C(O)OR12, -OC(O)CHR12N(R12)2, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C10시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고, R10의 각각의 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C10시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 선택적으로 1 내지 3개의 R11로 독립적으로 치환되고;
각각의 R11은 독립적으로 할로, -CN, -OR12, -NO2, -N(R12)2, -S(O)R13, -S(O)2R13, -S(O)N(R12)2, -S(O)2N(R12)2, -Si(R12)3, -C(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)2, -NR12C(O)R12, -OC(O)R12, -OC(O)OR12, -OC(O)N(R12)2, -NR12C(O)OR12, -OC(O)CHR12N(R12)2, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C10시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
각각의 R12는 독립적으로 수소, C1-C6알킬 또는 C3-C10시클로알킬이고;
각각의 R13은 독립적으로 C1-C6알킬 또는 C3-C10시클로알킬이고;
각각의 R15는 독립적으로 C1-C6알킬, C2-C6알켄일, 아릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬아릴, -C2-C6알켄일아릴, -C1-C6알킬헤테로아릴 및 -C2-C6알켄일헤테로아릴이되, 하기 중 적어도 하나는 진실임:
1) R1은 -C(O)OCH3 이외의 것임;
2) R2는 1개의 -CH3로 선택적으로 치환된 -C2알킨일임; 또는
3) R1이 -C(O)OCH3이고, R2이 -CH2Cl인 경우, 모이어티
Figure pct00028
는 1,3-벤조디옥솔-5-일, 4-니트로페닐, 4-브로모페닐, 시클로헥실, 푸릴 또는 4-메톡시페닐 이외의 것임.
특정 실시형태에서, R1은 -C(O)OR6 이외의 것이거나 또는 R2는 1개의 -CH3로 선택적으로 치환된 -C2알킨일이다. 특정 실시형태에서, R1은 -C(O)OCH3 이외의 것이거나 또는 R2는 1개의 -CH3로 선택적으로 치환된 -C2알킨일이다. 특정 실시형태에서, R1은 -C(O)OR6 이외의 것이고, R2는 1개의 -CH3로 선택적으로 치환된 -C2알킨일이다. 특정 실시형태에서, R1은 -C(O)OCH3 이외의 것이고, R2는 1개의 -CH3로 선택적으로 치환된 -C2알킨일이다. 특정 실시형태에서, R1은 -C(O)OR6 이외의 것이다. 특정 실시형태에서, R1은 -C(O)OCH3 이외의 것이다. 특정 실시형태에서, R2는 1개의 -CH3로 선택적으로 치환된 -C2알킨일이다. 특정 실시형태에서, R2는 -C2알킨일이다.
또한 하기 화학식 IA의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 동위원소 풍부 유사체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
Figure pct00029
IA
식 중, 고리 A, X, R1, R2, R3, R4, p 및 q 각각은 독립적으로 본 명세서에 정의된 바와 같다.
또한 하기 화학식 IB의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 동위원소 풍부 유사체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
Figure pct00030
IB
식 중, 고리 A, X, R1, R2, R3, R4, p 및 q 각각은 독립적으로 본 명세서에 정의된 바와 같다.
또한 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 동위원소 풍부 유사체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
Figure pct00031
II
식 중, 고리 A, X, R1, R3, R4, p 및 q 각각은 독립적으로 본 명세서에 정의된 바와 같다.
또한 하기 화학식 IIA의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 동위원소 풍부 유사체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
Figure pct00032
IIA
식 중, 고리 A, X, R1, R3, R4, p 및 q 각각은 독립적으로 본 명세서에 정의된 바와 같다.
또한 하기 화학식 IIB의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 동위원소 풍부 유사체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
Figure pct00033
IIB
식 중, 고리 A, X, R1, R3, R4, p 및 q 각각은 독립적으로 본 명세서에 정의된 바와 같다.
또한 하기 화학식 III의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 동위원소 풍부 유사체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
Figure pct00034
III
식 중, 고리 A, X, R1, R3, R4, p 및 q 각각은 독립적으로 본 명세서에 정의된 바와 같고, R14는 할로이다.
또한 하기 화학식 IIIA의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 동위원소 풍부 유사체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
Figure pct00035
IIIA
식 중, 고리 A, X, R1, R3, R4, p 및 q 각각은 독립적으로 본 명세서에 정의된 바와 같고, R14는 할로이다.
또한 하기 화학식 IIIB의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 동위원소 풍부 유사체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
Figure pct00036
IIIB
식 중, 고리 A, X, R1, R3, R4, p 및 q 각각은 독립적으로 본 명세서에 정의된 바와 같고, R14는 할로이다.
특정 실시형태에서,
고리 A는 아릴 또는 헤테로아릴이고;
X는 -O-, -S-, -NH-, -CH=CH- 또는 -CH=N-이고;
p는 0, 1 또는 2이고;
q는 1이고;
R1은 C1-C6알킬, -C(O)O-C1-C6알킬 또는 -C(O)N(C1-C6알킬)2이고;
R3은 할로, -NHR8, -S(O)2N(R7)2, -C(O)OR6, -C(O)N(R7)2, 또는 헤테로시클릴이고;
각각의 R4는 독립적으로 -OR8이고;
R6은 C1-C6알킬이고;
각각의 R7은 독립적으로 수소, C1-C6알킬 또는 C3-C10시클로알킬이고, 여기서 각각의 R7은 독립적으로 1 내지 3개의 R11로 추가로 치환되고;
각각의 R8은 독립적으로 C1-C6알킬 또는 C3-C10시클로알킬이고, 여기서 각각의 R8은 독립적으로 1 내지 3개의 R11로 추가로 치환되고;
각각의 R11은 독립적으로 -O-C1-C6알킬이고;
R14는 할로이다.
특정 실시형태에서,
고리 A는 아릴 또는 헤테로아릴이고;
X는 -O-, -S-, -NH-, -CH=CH- 또는 -CH=N-이고;
p는 0, 1 또는 2이고;
q는 1이고;
R1은 C1-C6알킬 또는 -C(O)N(C1-C6알킬)2이고;
R3은 할로, -NHR8, -S(O)2N(R7)2, -C(O)OR6, -C(O)N(R7)2, 또는 헤테로시클릴이고;
각각의 R4는 독립적으로 -OR8이고;
R6은 C1-C6알킬이고;
각각의 R7은 독립적으로 수소, C1-C6알킬 또는 C3-C10시클로알킬이고, 여기서 각각의 R7은 독립적으로 1 내지 3개의 R11로 추가로 치환되고;
각각의 R8은 독립적으로 C1-C6알킬 또는 C3-C10시클로알킬이고, 여기서 각각의 R8은 독립적으로 1 내지 3개의 R11로 추가로 치환되고;
각각의 R11은 독립적으로 -O-C1-C6알킬이고;
R14는 할로이다.
특정 실시형태에서, X는 -O-, -S- 또는 -NR9-이다. 특정 실시형태에서, X는 -O-, -S- 또는 -NH-이다. 특정 실시형태에서, X는 -O-이다. 특정 실시형태에서, X는 -S-이다. 특정 실시형태에서, X는 -NR9-이다. 특정 실시형태에서, X는 -NH-이다.
특정 실시형태에서, X는 -CR5=CR5- 또는 -CR5=N-이다. 특정 실시형태에서, X는 -CH=CH- 또는 -CH=N-이다. 특정 실시형태에서, X는 -CR5=CR5-이다. 특정 실시형태에서, X는 -CR5=N-이다.
특정 실시형태에서, R5는 R4이다.
특정 실시형태에서, X가 -CH=CH-이고, p가 1 또는 2이고, 각각의 R4가 메톡시이고, 고리 A가 페닐이고, q가 1인 경우, R3은 아다만틸아민, 플루오로 또는 -C(O)NH-시클로프로필 이외의 것이다. 특정 실시형태에서, X가 -CH=CH-이고, p가 1 또는 2이고, 각각의 R4가 메톡시이고, R1이 메틸, n-부틸 또는 -C(O)OCH3이고, 고리 A가 페닐이고, q가 1인 경우, R3은 아다만틸아민, 플루오로 및 -C(O)NH-시클로프로필 이외의 것이다. 특정 실시형태에서, X가 -CH=CH-이고, p가 1 또는 2이고, 각각의 R4가 메톡시이고, R1이 메틸, n-부틸 또는 -C(O)OCH3이고, R2이 -CH2Cl 또는 C2알킨일이고, 고리 A가 페닐이고, q가 1인 경우, R3은 아다만틸아민, 플루오로 또는 -C(O)NH-시클로프로필 이외의 것이다.
특정 실시형태에서, X가 -CR5=CR5-이고, p가 1 또는 2이고, 고리 A가 페닐, 시클로헥실 또는 푸릴이고, q가 0 또는 1인 경우, 적어도 하나의 R4는 메톡시 이외의 것이다. 특정 실시형태에서, R1이 -C(O)OCH3이고, R2가 -CH2Cl이고, 고리 A가 페닐, 시클로헥실 또는 푸릴이고, q가 0 또는 1이고, R3이 -NO2, Br 또는 -OCH3이고, p가 1 또는 2인 경우, 적어도 하나의 R4는 메톡시 이외의 것이다. 특정 실시형태에서, R2가 -CH2Cl이고, X가 -CR5=CR5-이고, p가 1 또는 2이고, 고리 A가 페닐, 시클로헥실 또는 푸릴이고, q가 0 또는 1인 경우, 적어도 하나의 R4는 메톡시 이외의 것이다. 특정 실시형태에서, R1이 -C(O)OCH3이고, R2가 -CH2Cl이고, X가 -CR5=CR5-이고, p가 1 또는 2이고, 고리 A가 페닐, 시클로헥실 또는 푸릴이고, q가 0 또는 1인 경우, 적어도 하나의 R4는 메톡시 이외의 것이다.
특정 실시형태에서, R1이 -C(O)OCH3이고, R2가 -CH2Cl인 경우, X는 -CR5=CR5- 이외의 것이다. 특정 실시형태에서, X가 -CH=CH-이고, p가 1 또는 2이고, 고리 A가 페닐이고, q가 1인 경우, 적어도 하나의 R4는 메톡시 이외의 것이다.
특정 실시형태에서, 화합물은 N-시클로프로필-4-((1S,3S)-6-메톡시-3-메틸-2-프로피올로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일)벤즈아미드, 4-((1S,3S)-2-(2-클로로아세틸)-6-메톡시-3-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일)-N-시클로프로필벤즈아미드, 1-((1S,3S)-3-부틸-1-(4-플루오로페닐)-6-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-클로로에탄-1-온, 4-((1S,3S)-3-부틸-2-(2-클로로아세틸)-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일)-N-시클로프로필벤즈아미드, 4-((1S,3S)-3-부틸-6-메톡시-2-프로피올로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일)-N-시클로프로필벤즈아미드, 1-((1S,3S)-1-(4-(아다만탄-1-일아미노)페닐)-3-부틸-6-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-클로로에탄-1-온, 1-((1S,3S)-1-(4-(아다만탄-1-일아미노)페닐)-3-부틸-6-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-인-1-온, 메틸 (1S,3R)-1-(4-(아다만탄-1-일아미노)페닐)-2-(2-클로로아세틸)-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-카르복실레이트, 메틸 (1S,3R)-1-(4-(아다만탄-1-일아미노)페닐)-6-메톡시-2-프로피올로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-카르복실레이트, 4-((1S,3S)-3-부틸-2-(2-클로로아세틸)-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일)-N-시클로프로필벤즈아미드 또는 4-((1S,3S)-3-부틸-6,7-디메톡시-2-프로피올로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일)-N-시클로프로필벤즈아미드가 아니다.
특정 실시형태에서, R2가 -C1-C2할로알킬인 경우, 고리 A는 벤조[d][1,3]디옥솔이 아니다.
특정 실시형태에서, R5는 R4이다.
또한 하기 화학식 IV의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 동위원소 풍부 유사체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
Figure pct00037
IV
식 중, 고리 A, R1, R3, R4, p 및 q 각각은 독립적으로 본 명세서에 정의된 바와 같다.
또한 하기 화학식 IV의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 동위원소 풍부 유사체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
Figure pct00038
IV
상기 식에서,
고리 A는 아릴 또는 헤테로아릴이고;
p는 0, 1 또는 2이고;
q는 1이고;
R1은 C1-C6알킬, -C(O)O-C1-C6알킬 또는 -C(O)N(C1-C6알킬)2이고;
R3은 할로, -NHR8, -S(O)2N(R7)2, -C(O)OR6, -C(O)N(R7)2, 또는 헤테로시클릴이고;
각각의 R4는 독립적으로 -OR8이고;
R6은 C1-C6알킬이고;
각각의 R7은 독립적으로 수소, C1-C6알킬 또는 C3-C10시클로알킬이고, 여기서 각각의 R7은 독립적으로 1 내지 3개의 R11로 추가로 치환되고;
각각의 R8은 독립적으로 C1-C6알킬 또는 C3-C10시클로알킬이고, 여기서 각각의 R8은 독립적으로 1 내지 3개의 R11로 추가로 치환되고;
각각의 R11은 독립적으로 -O-C1-C6알킬이다.
또한 하기 화학식 IVA의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 동위원소 풍부 유사체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
Figure pct00039
IVA
식 중, 고리 A, R1, R3, R4, p 및 q 각각은 독립적으로 본 명세서에 정의된 바와 같다.
또한 하기 화학식 IVB의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 동위원소 풍부 유사체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
Figure pct00040
IVB
식 중, 고리 A, R1, R3, R4, p 및 q 각각은 독립적으로 본 명세서에 정의된 바와 같다.
또한 하기 화학식 V의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 동위원소 풍부 유사체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
Figure pct00041
V
식 중, 고리 A, R1, R3, R4, p 및 q 각각은 독립적으로 본 명세서에 정의된 바와 같고, R14는 할로이다.
또한 하기 화학식 V의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 동위원소 풍부 유사체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
Figure pct00042
V
상기 식에서,
고리 A는 아릴 또는 헤테로아릴이고;
p는 0, 1 또는 2이고;
q는 1이고;
R1은 C1-C6알킬, -C(O)O-C1-C6알킬 또는 -C(O)N(C1-C6알킬)2이고;
R3은 할로, -NHR8, -S(O)2N(R7)2, -C(O)OR6, -C(O)N(R7)2, 또는 헤테로시클릴이고;
각각의 R4는 독립적으로 -OR8이고;
R6은 C1-C6알킬이고;
각각의 R7은 독립적으로 수소, C1-C6알킬 또는 C3-C10시클로알킬이고, 여기서 각각의 R7은 독립적으로 1 내지 3개의 R11로 추가로 치환되고;
각각의 R8은 독립적으로 C1-C6알킬 또는 C3-C10시클로알킬이고, 여기서 각각의 R8은 독립적으로 1 내지 3개의 R11로 추가로 치환되고;
각각의 R11은 독립적으로 -O-C1-C6알킬이고;
R14는 할로이다.
특정 실시형태에서, R1은 C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C1-C6할로알킬, C3-C10시클로알킬, -CN, -OR7, -C(O)OR6, -C(O)N(R7)2, -OC(O)R6, -S(O)2R8, -S(O)2N(R7)2, -S(O)N(R7)2, -S(O)R8, -N(R7)2, -NO2, -C1-C6알킬-OR7 또는 -Si(R15)3이다. 특정 실시형태에서, R1은 C1-C6알킬이다.
또한 하기 화학식 VA의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 동위원소 풍부 유사체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
Figure pct00043
VA
식 중, 고리 A, R1, R3, R4, p 및 q 각각은 독립적으로 본 명세서에 정의된 바와 같고, R14는 할로이다.
또한 하기 화학식 VB의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 동위원소 풍부 유사체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
Figure pct00044
VB
식 중, 고리 A, R1, R3, R4, p 및 q 각각은 독립적으로 본 명세서에 정의된 바와 같고, R14는 할로이다.
특정 실시형태에서, R1은 C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C1-C6할로알킬, C3-C10시클로알킬, -CN, -OR7, -C(O)OR6, -C(O)N(R7)2, -OC(O)R6, -S(O)2R8, -S(O)2N(R7)2, -S(O)N(R7)2, -S(O)R8, -N(R7)2, -NO2, -C1-C6알킬-OR7 또는 -Si(R15)3이다. 특정 실시형태에서, R1은 C1-C6알킬이다.
또한 하기 화학식 VI의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 동위원소 풍부 유사체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
Figure pct00045
VI
식 중, 고리 A, R1, R3, R4, p 및 q 각각은 독립적으로 본 명세서에 정의된 바와 같다.
또한 하기 화학식 VI의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 동위원소 풍부 유사체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
Figure pct00046
VI
상기 식에서,
고리 A는 아릴 또는 헤테로아릴이고;
p는 0, 1 또는 2이고;
q는 1이고;
R1은 C1-C6알킬, -C(O)O-C1-C6알킬 또는 -C(O)N(C1-C6알킬)2이고;
R3은 할로, -NHR8, -S(O)2N(R7)2, -C(O)OR6, -C(O)N(R7)2, 또는 헤테로시클릴이고;
각각의 R4는 독립적으로 -OR8이고;
R6은 C1-C6알킬이고;
각각의 R7은 독립적으로 수소, C1-C6알킬 또는 C3-C10시클로알킬이고, 여기서 각각의 R7은 독립적으로 1 내지 3개의 R11로 추가로 치환되고;
각각의 R8은 독립적으로 C1-C6알킬 또는 C3-C10시클로알킬이고, 여기서 각각의 R8은 독립적으로 1 내지 3개의 R11로 추가로 치환되고;
각각의 R11은 독립적으로 -O-C1-C6알킬이다.
또한 하기 화학식 VIA의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 동위원소 풍부 유사체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
Figure pct00047
VIA
식 중, 고리 A, R1, R3, R4, p 및 q 각각은 독립적으로 본 명세서에 정의된 바와 같다.
또한 하기 화학식 VIB의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 동위원소 풍부 유사체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
Figure pct00048
VIB
식 중, 고리 A, R1, R3, R4, p 및 q 각각은 독립적으로 본 명세서에 정의된 바와 같다.
또한 하기 화학식 VII의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 동위원소 풍부 유사체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
Figure pct00049
VII
식 중, 고리 A, R1, R3, R4, p 및 q 각각은 독립적으로 본 명세서에 정의된 바와 같고, R14는 할로이다.
또한 하기 화학식 VII의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 동위원소 풍부 유사체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
Figure pct00050
VII
상기 식에서,
고리 A는 아릴 또는 헤테로아릴이고;
p는 0, 1 또는 2이고;
q는 1이고;
R1은 C1-C6알킬, -C(O)O-C1-C6알킬 또는 -C(O)N(C1-C6알킬)2이고;
R3은 할로, -NHR8, -S(O)2N(R7)2, -C(O)OR6, -C(O)N(R7)2, 또는 헤테로시클릴이고;
각각의 R4는 독립적으로 -OR8이고;
R6은 C1-C6알킬이고;
각각의 R7은 독립적으로 수소, C1-C6알킬 또는 C3-C10시클로알킬이고, 여기서 각각의 R7은 독립적으로 1 내지 3개의 R11로 추가로 치환되고;
각각의 R8은 독립적으로 C1-C6알킬 또는 C3-C10시클로알킬이고, 여기서 각각의 R8은 독립적으로 1 내지 3개의 R11로 추가로 치환되고;
각각의 R11은 독립적으로 -O-C1-C6알킬이고;
R14는 할로이다.
또한 하기 화학식 VIIA의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 동위원소 풍부 유사체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
Figure pct00051
VIIA
식 중, 고리 A, R1, R3, R4, p 및 q 각각은 독립적으로 본 명세서에 정의된 바와 같고, R14는 할로이다.
또한 하기 화학식 VIIB의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 동위원소 풍부 유사체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
Figure pct00052
VIIB
식 중, 고리 A, R1, R3, R4, p 및 q 각각은 독립적으로 본 명세서에 정의된 바와 같고, R14는 할로이다.
또한 하기 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 동위원소 풍부 유사체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
Figure pct00053
VIII
식 중, 고리 A, R1, R2, R3, R4, p 및 q 각각은 독립적으로 본 명세서에 정의된 바와 같다.
특정 실시형태에서, 고리 A 또는 모이어티
Figure pct00054
는 하기이다:
Figure pct00055
상기 식에서, U, V, W, X, Y 및 Z 중 0 내지 3개는 독립적으로 N, S, 또는 O이고, 나머지 변수는 CH 또는 CR3이고, 각각의
Figure pct00056
는 독립적으로 단일 또는 이중 결합이고, 이것은 U, V, W, X, Y 및 Z에 기초한 원자가 요건에 부합된다.
특정 실시형태에서, 고리 A 또는 모이어티
Figure pct00057
는 하기이다:
Figure pct00058
또는
Figure pct00059
, 상기 식에서, U, W, X, Y 및 Z 중 1 내지 3개는 N, S, 또는 O이고, 나머지 변수는 CH 또는 CR3이고,
Figure pct00060
는 단일 또는 이중 결합이고, 이것은 U, W, X, Y 및 Z에 기초한 원자가 요건에 부합된다.
특정 실시형태에서, 고리 A는 아릴 또는 헤테로아릴이다. 특정 실시형태에서, 고리 A는 모노시클릭 아릴 또는 모노시클릭 헤테로아릴이다. 특정 실시형태에서, 고리 A는 헤테로시클릴이다. 특정 실시형태에서, 고리 A는 4 내지 7원의 헤테로시클릴이다. 특정 실시형태에서, 고리 A는 아릴이다. 특정 실시형태에서, 고리 A는 페닐이다. 특정 실시형태에서, 고리 A는 헤테로아릴이다. 특정 실시형태에서, 고리 A는 피리딜이다. 특정 실시형태에서, 고리 A는 피라졸릴이다. 특정 실시형태에서, 고리 A는 페닐, 피리딜, 피페리딘일, 피페라진일, 또는 모르폴린일이다.
특정 실시형태에서, 고리 A는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이들 각각은 1 내지 3개의 R3에 의해서 치환된다. 특정 실시형태에서, 고리 A는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이들 각각은 1 내지 3개의 R3에 의해서 치환되고, 여기서 적어도 하나의 R3은 C3-C10시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 여기서 R3의 각각의 C3-C10시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 1 내지 3개의 R10으로 선택적으로 치환된다.
특정 실시형태에서, 고리 A는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이들 각각은 1 내지 3개의 R3에 의해서 치환되고, 여기서 적어도 하나의 R3은 C3-C10시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 여기서 R3의 각각의 C3-C10시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 1 내지 3개의 R10으로 선택적으로 치환되고;
각각의 R10은 독립적으로 -OR12, -N(R12)2, -S(O)2R13, -OC(O)CHR12N(R12)2 또는 C1-C6알킬이고, 여기서 R10의 C1-C6알킬은 선택적으로 1 내지 3개의 R11로 독립적으로 치환되고;
각각의 R11은 독립적으로 할로, -OR12, -N(R12)2, -Si(R12)3, -C(O)OR12, -NR12C(O)OR12, -OC(O)CHR12N(R12)2, C1-C6알킬 또는 헤테로시클릴이고;
각각의 R12는 독립적으로 수소, C1-C6알킬 또는 C3-C10시클로알킬이고;
각각의 R13은 독립적으로 C1-C6알킬 또는 C3-C10시클로알킬이다.
특정 실시형태에서, 고리 A는 바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일, 페닐, 피페리딘일, 피라졸릴, 피리딜 또는 퀴놀린일이고, 이들 각각은 1개, 2개 또는 3개의 R3에 의해서 선택적으로 치환된다. 특정 실시형태에서, 고리 A는 바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일, 페닐, 피페리딘일, 피라졸릴, 피리딜 또는 퀴놀린일이고, 이들 각각은 1개, 2개 또는 3개의 R3에 의해서 치환된다. 특정 실시형태에서, 고리 A는 바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일, 페닐, 피페리딘일, 피라졸릴, 피리딜 또는 퀴놀린일이고, 이들 각각은 2개 또는 3개의 R3에 의해서 치환된다.
특정 실시형태에서, 고리 A는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이들 각각은 2 또는 3개의 R3에 의해서 치환된다. 특정 실시형태에서, 고리 A는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이들 각각은 2 또는 3개의 R3에 의해서 치환되고, 여기서 적어도 하나의 R3은 할로이다.
특정 실시형태에서, 고리 A는 시클로헥실이다. 특정 실시형태에서, 고리 A는 C4-C10시클로알킬이다. 특정 실시형태에서, 고리 A는 C4-C7시클로알킬이다. 특정 실시형태에서, 고리 A는 바이시클로[1.1.1]펜탄일이다. 특정 실시형태에서, 고리 A는 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸로부터 선택된다.
특정 실시형태에서, 고리 A 또는 모이어티
Figure pct00061
는
Figure pct00062
,
Figure pct00063
,
Figure pct00064
,
Figure pct00065
,
Figure pct00066
,
Figure pct00067
,
Figure pct00068
,
Figure pct00069
,
Figure pct00070
,
Figure pct00071
,
Figure pct00072
,
Figure pct00073
,
Figure pct00074
,
Figure pct00075
,
Figure pct00076
, 또는
Figure pct00077
이고, 상기 식에서, q 및 각각의 R3은 독립적으로 본 명세서에 정의된 바와 같다.
특정 실시형태에서, 고리 A 또는 모이어티
Figure pct00078
는
Figure pct00079
,
Figure pct00080
,
Figure pct00081
,
Figure pct00082
,
Figure pct00083
, 또는
Figure pct00084
이고, 상기 식에서, R3은 독립적으로 본 명세서에 정의된 바와 같다.
특정 실시형태에서, 고리 A는
Figure pct00085
,
Figure pct00086
,
Figure pct00087
,
Figure pct00088
,
Figure pct00089
,
Figure pct00090
,
Figure pct00091
,
Figure pct00092
,
Figure pct00093
,
Figure pct00094
,
Figure pct00095
,
Figure pct00096
,
Figure pct00097
,
Figure pct00098
, 및
Figure pct00099
로부터 선택된 브리징된 바이시클릭 고리이고, 상기 식에서, 각각은 1 내지 3개의 R3으로 치환된다. 특정 실시형태에서, 고리 A는
Figure pct00100
,
Figure pct00101
,
Figure pct00102
,
Figure pct00103
및
Figure pct00104
로부터 선택된 브리징된 바이시클릭 고리이고, 상기 식에서, 각각의 R3은 브리징된 바이시클릭 고리 상의 탄소 원자에 부착된다.
특정 실시형태에서, 고리 A 또는 모이어티
Figure pct00105
는
Figure pct00106
또는
Figure pct00107
이다.
또한 하기 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 동위원소 풍부 유사체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
Figure pct00108
VIII
식 중, R1, R2, R3, R4, p 및 q 각각은 독립적으로 본 명세서에 정의된 바와 같다.
또한 하기 화학식 VIIIA의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 동위원소 풍부 유사체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
Figure pct00109
VIIIA
식 중, R1, R2, R3, R4, p 및 q 각각은 독립적으로 본 명세서에 정의된 바와 같다.
또한 하기 화학식 VIIIB의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 동위원소 풍부 유사체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
Figure pct00110
VIIIB
식 중, R1, R2, R3, R4, p 및 q 각각은 독립적으로 본 명세서에 정의된 바와 같다.
특정 실시형태에서, R1은 C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C1-C6할로알킬, C3-C10시클로알킬, -CN, -C(O)OR6, -C(O)N(R7)2, -N(R7)2, -OR7 또는 -C1-C6알킬-OR7이다.
특정 실시형태에서, R1은 -C(O)OR6 또는 -C(O)N(R7)2이다.
특정 실시형태에서, R1은 C1-C6알킬이다. 특정 실시형태에서, 특정 실시형태에서, R1은 C2-C6알킬이다. 특정 실시형태에서, R1은 C3-C6알킬이다. 특정 실시형태에서, R1은 C5-C6알킬이다. 특정 실시형태에서, R1은 C2-C3알킬이다. 특정 실시형태에서, R1은 C4-C6알킬이다. 특정 실시형태에서, R1은 메틸이다. 특정 실시형태에서, R1은 n-부틸이다.
특정 실시형태에서, R1은 -CH2-R16이고, 식 중, R16은 C1-C5알킬, C2-C5알켄일, C2-C5알킨일, C1-C5할로알킬 또는 -C1-C5알킬-OR7이다.
특정 실시형태에서, R1은 C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C1-C6할로알킬, C3-C10시클로알킬, -CN, -OR7, -C(O)N(R7)2, -OC(O)R6, -S(O)2R8, -S(O)2N(R7)2, -S(O)N(R7)2, -S(O)R8, -N(R7)2, -NO2, -C1-C6알킬-OR7 또는 -Si(R15)3이다.
특정 실시형태에서, R1은 메틸 이외의 것이다. 특정 실시형태에서, R1은 n-부틸 이외의 것이다. 특정 실시형태에서, R1은 -C(O)OR6 이외의 것이다. 특정 실시형태에서, R1은 -C(O)OCH3 이외의 것이다.
또한 하기 화학식 IX의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 동위원소 풍부 유사체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
Figure pct00111
IX
식 중, R2, R3, R4, R16, p 및 q 각각은 독립적으로 본 명세서에 정의된 바와 같다. 특정 실시형태에서, R16은 수소 또는 C2-C5알킬이다.
또한 하기 화학식 IXA의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 동위원소 풍부 유사체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
Figure pct00112
IXA
식 중, R2, R3, R4, R16, p 및 q 각각은 독립적으로 본 명세서에 정의된 바와 같다. 특정 실시형태에서, R16은 수소 또는 C2-C5알킬이다.
또한 하기 화학식 IXB의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 동위원소 풍부 유사체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
Figure pct00113
IXB
식 중, R2, R3, R4, R16, p 및 q 각각은 독립적으로 본 명세서에 정의된 바와 같다. 특정 실시형태에서, R16은 수소 또는 C2-C5알킬이다.
특정 실시형태에서, R2는 -C1-C2할로알킬, -C2-C3알켄일, -C2-C3할로알켄일, C2알킨일이고, 여기서 C1-C2할로알킬 및 -C2-C3알켄일할로는 1개 또는 2개의 -CH3로 선택적으로 치환되고, C2알킨일은 1개의 -CH3로 선택적으로 치환된다. 특정 실시형태에서, R2는 -C1-C2할로알킬이다. 특정 실시형태에서, R2는 -C2-C3알켄일이다. 특정 실시형태에서, R2는 C2-C3할로알켄일이다. 특정 실시형태에서, R2는 C2알킨일이다.
특정 실시형태에서, 적어도 하나의 R3은 할로, -NH2, -NHR8, -N(R8)2, -S(O)2R8, -S(O)R8, -S(O)2N(R7)2, -S(O)N(R7)2, -NO2, -Si(R12)3, -SF5, -C(O)OR6, -C(O)N(R7)2, -NR12C(O)R8, -NR12C(O)OR8, -OC(O)R8, -C(O)R6, 또는 -OC(O)CHR8N(R12)2이다.
특정 실시형태에서, 적어도 하나의 R3은 할로이다.
특정 실시형태에서, 적어도 하나의 R3은 -NHR8이다. 특정 실시형태에서, 적어도 하나의 R3은 -N(R8)2이다. 특정 실시형태에서, q는 2이고, 하나의 R3은 할로이고, 나머지 R3은 -N(R8)2이다. 특정 실시형태에서, q는 3이고, 2개의 R3은 독립적으로 할로이고, 하나의 R3은 -N(R8)2이다.
특정 실시형태에서, 적어도 하나의 R3은 -C(O)OR6 또는 -C(O)R6이다.
특정 실시형태에서, 적어도 하나의 R3은 -S(O)2N(R7)2, -S(O)N(R7)2, 또는 -C(O)N(R7)2이다.
특정 실시형태에서, 적어도 하나의 R3은 -S(O)2R8, -S(O)R8, -NR12C(O)R8, -NR12C(O)OR8, -OC(O)R8, 또는 -OC(O)CHR8N(R12)2이다.
특정 실시형태에서, 각각의 R3은 독립적으로 할로, -CN, -OR8, -NHR8, -S(O)2R8, -S(O)2N(R7)2, -NO2, -Si(R12)3, -SF5, -C(O)OR6, -C(O)N(R7)2, -NR12C(O)R8, -NR12C(O)OR8, -OC(O)R8, -OC(O)CHR8N(R12)2, C1-C6알킬, C3-C10시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 또는 -C1-C6알킬헤테로시클릴이고; 여기서 R3의 각각의 C1-C6알킬, C3-C10시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 또는 -C1-C6알킬헤테로시클릴은 독립적으로 1 내지 3개의 R10으로 선택적으로 치환된다.
특정 실시형태에서, 각각의 R3은 독립적으로 할로, -CN, -OR8, -NHR8, -S(O)2R8, -S(O)2N(R7)2, -NO2, -Si(R12)3, -SF5, -C(O)OR6, -C(O)N(R7)2, -NR12C(O)R8, -NR12C(O)OR8, -OC(O)R8, -OC(O)CHR8N(R12)2, C1-C6알킬, C3-C10시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 또는 -C1-C6알킬헤테로시클릴이고; 여기서 각각의 C1-C6알킬, C3-C10시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 또는 -C1-C6알킬헤테로시클릴은 -OR12, -N(R12)2, -S(O)2R13, -OC(O)CHR12N(R12)2, 및 1 내지 3개의 할로, -OR12, -N(R12)2, -Si(R12)3, -C(O)OR12, -NR12C(O)OR12, -OC(O)CHR12N(R12)2, C1-C6알킬 또는 헤테로시클릴로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 독립적으로 선택적으로 치환되고;
각각의 R12는 독립적으로 수소, C1-C6알킬 또는 C3-C10시클로알킬이고;
각각의 R13은 독립적으로 C1-C6알킬 또는 C3-C10시클로알킬이다.
특정 실시형태에서, 각각의 R3은 독립적으로 -NH2, 플루오로, 메틸, 피리딘-4-카르복스아미도, 피리딘-3-아미노, 펜틸옥시카르보닐아미노, N-(3-아미노바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)아미노, 모르폴린-4-일, 메톡시카르보닐, 디메틸카르바모일, 시클로프로필카르바모일, 시클로헥실, 시클로부틸카르바모일, 시클로부틸아미노설포닐, 아다만틸아미노, (아다만탄-1-일아미노)메틸, 3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일, 2-메틸피리딘-4-카르복스아미도, (바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일아미노)메틸, (아다만탄-1-일)카르바모일 또는 (2-메톡시에틸)카르바모일이다.
특정 실시형태에서, q는 0 또는 1이고, R3은 -NH2, 플루오로, 메틸, 피리딘-4-카르복스아미도, 피리딘-3-아미노, 펜틸옥시카르보닐아미노, N-(3-아미노바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)아미노, 모르폴린-4-일, 메톡시카르보닐, 디메틸카르바모일, 시클로프로필카르바모일, 시클로헥실, 시클로부틸카르바모일, 시클로부틸아미노설포닐, 아다만틸아미노, (아다만탄-1-일아미노)메틸, 3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일, 2-메틸피리딘-4-카르복스아미도, (바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일아미노)메틸, (아다만탄-1-일)카르바모일 또는 (2-메톡시에틸)카르바모일이다.
특정 실시형태에서, 각각의 R4는 독립적으로 할로, -CN, -OH, -OR8, -NH2, -NHR8, -N(R8)2, -S(O)2R8, -S(O)R8, -S(O)2N(R7)2, -S(O)N(R7)2, -NO2, -Si(R15)3, -C(O)OR6, -C(O)N(R7)2, -NR12C(O)R8, -OC(O)R8, -C(O)R6, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일 또는 C3-C10시클로알킬이고; 여기서 R4의 각각의 C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일 또는 C3-C10시클로알킬은 독립적으로 1 내지 3개의 R10으로 선택적으로 치환된다.
특정 실시형태에서, 각각의 R4는 독립적으로 할로, -CN, -OR7, C1-C6알킬, C2-C6알킨일 또는 C3-C10시클로알킬이고; 여기서 R4의 각각의 C1-C6알킬, C2-C6알킨일 또는 C3-C10시클로알킬은 독립적으로 1 내지 3개의 R10으로 선택적으로 치환된다.
특정 실시형태에서, 각각의 R4는 독립적으로 할로, -CN, -OH, C1-C6알킬, C2-C6알킨일 또는 C3-C10시클로알킬이다.
특정 실시형태에서, 각각의 R4는 독립적으로 할로, -CN, -OH, -OR8, C1-C6알킬 또는 C2-C6알킨일이고; 여기서 R4의 C1-C6알킬은 1 내지 3개의 R10으로 선택적으로 치환된다.
특정 실시형태에서, 각각의 R4는 독립적으로 할로, -CN, -OH, -OR8, C1-C6알킬, C2-C6알킨일이고; 여기서 R4의 C1-C6알킬은 -OR12, -N(R12)2, -S(O)2R13, -OC(O)CHR12N(R12)2, 및 1 내지 3개의 할로, -OR12, -N(R12)2, -Si(R12)3, -C(O)OR12, -NR12C(O)OR12, -OC(O)CHR12N(R12)2, C1-C6알킬 또는 헤테로시클릴로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고; 여기서
각각의 R12는 독립적으로 수소, C1-C6알킬 또는 C3-C10시클로알킬이고;
각각의 R13은 독립적으로 C1-C6알킬 또는 C3-C10시클로알킬이다.
특정 실시형태에서, 각각의 R5는 독립적으로 할로, -CN, -OH, -OR8, -NH2, -NHR8, -N(R8)2, -S(O)2R8, -S(O)R8, -S(O)2N(R7)2, -S(O)N(R7)2, -NO2, -Si(R15)3, -C(O)OR6, -C(O)N(R7)2, -NR12C(O)R8, -OC(O)R8, -C(O)R6, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일 또는 C3-C10시클로알킬이고; 여기서 R5의 각각의 C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일 또는 C3-C10시클로알킬은 독립적으로 1 내지 3개의 R10으로 선택적으로 치환된다.
특정 실시형태에서, 각각의 R5는 독립적으로 할로, -CN, -OR7, C1-C6알킬, C2-C6알킨일 또는 C3-C10시클로알킬이고; 여기서 R5의 각각의 C1-C6알킬, C2-C6알킨일 또는 C3-C10시클로알킬은 독립적으로 1 내지 3개의 R10으로 선택적으로 치환된다.
특정 실시형태에서, 각각의 R5는 독립적으로 할로, -CN, -OH, C1-C6알킬, C2-C6알킨일 또는 C3-C10시클로알킬이다.
특정 실시형태에서, 각각의 R5는 독립적으로 할로, -CN, -OH, -OR8, C1-C6알킬 또는 C2-C6알킨일이고; 여기서 R5의 C1-C6알킬은 1 내지 3개의 R10으로 선택적으로 치환된다.
특정 실시형태에서, 각각의 R5는 독립적으로 할로, -CN, -OH, -OR8, C1-C6알킬, C2-C6알킨일이고; 여기서 R5의 C1-C6알킬은 -OR12, -N(R12)2, -S(O)2R13, -OC(O)CHR12N(R12)2, 및 1 내지 3개의 할로, -OR12, -N(R12)2, -Si(R12)3, -C(O)OR12, -NR12C(O)OR12, -OC(O)CHR12N(R12)2, C1-C6알킬 또는 헤테로시클릴로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고; 여기서
각각의 R12는 독립적으로 수소, C1-C6알킬 또는 C3-C10시클로알킬이고;
각각의 R13은 독립적으로 C1-C6알킬 또는 C3-C10시클로알킬이다.
특정 실시형태에서, 각각의 R6은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, 또는 -C1-C6알킬C3-C10시클로알킬이고; 여기서 각각의 R6은 독립적으로 1 내지 3개의 R11로 추가로 치환된다.
특정 실시형태에서, 각각의 R6은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, 또는 -C1-C6알킬C3-C10시클로알킬이고; 각각의 R6은 독립적으로 1 내지 3개의 할로, -OR12, -N(R12)2, -Si(R12)3, -C(O)OR12, -NR12C(O)OR12, -OC(O)CHR12N(R12)2, C1-C6알킬 또는 헤테로시클릴로 추가로 치환되고; 여기서
각각의 R12는 독립적으로 수소, C1-C6알킬 또는 C3-C10시클로알킬이다.
특정 실시형태에서, 각각의 R7은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C3-C10시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬C3-C6시클로알킬, -C1-C6알킬헤테로시클릴이거나, 또는 2개의 R7은 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 4 내지 7원의 헤테로시클릴을 형성하고; 각각의 R7 또는 이에 의해서 형성된 고리는 독립적으로 1 내지 3개의 R11로 추가로 치환된다.
특정 실시형태에서, 각각의 R7은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C3-C10시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬C3-C6시클로알킬, -C1-C6알킬헤테로시클릴이거나, 또는 2개의 R7은 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 4 내지 7원의 헤테로시클릴을 형성하고; 각각의 R7 또는 이에 의해서 형성된 고리는 독립적으로 1 내지 3개의 할로, -OR12, -N(R12)2, -Si(R12)3, -C(O)OR12, -NR12C(O)OR12, -OC(O)CHR12N(R12)2, C1-C6알킬 또는 헤테로시클릴로 추가로 치환된다.
각각의 R12는 독립적으로 수소, C1-C6알킬 또는 C3-C10시클로알킬이다.
특정 실시형태에서, 각각의 R8은 독립적으로 C1-C6알킬, C2-C6알킨일, C3-C10시클로알킬, -C1-C6알킬C3-C10시클로알킬, 또는 -C1-C6알킬아릴이고; 여기서 각각의 R8은 독립적으로 1 내지 3개의 R11로 추가로 치환된다.
특정 실시형태에서, 각각의 R8은 독립적으로 C1-C6알킬, C2-C6알킨일, C3-C10시클로알킬, -C1-C6알킬C3-C10시클로알킬, 또는 -C1-C6알킬아릴이고; 여기서 각각의 R8 은 독립적으로 1 내지 3개의 할로, -OR12, -N(R12)2, -Si(R12)3, -C(O)OR12, -NR12C(O)OR12, -OC(O)CHR12N(R12)2, C1-C6알킬 또는 헤테로시클릴로 추가로 치환되고; 여기서
각각의 R12는 독립적으로 수소, C1-C6알킬 또는 C3-C10시클로알킬이다.
특정 실시형태에서, 각각의 R10은 독립적으로 -OR12, -N(R12)2, -S(O)2R13, -OC(O)CHR12N(R12)2 또는 C1-C6알킬이고, 여기서 R10의 C1-C6알킬은 선택적으로 1 내지 3개의 R11로 독립적으로 치환되고;
각각의 R11은 독립적으로 할로, -OR12, -N(R12)2, -Si(R12)3, -C(O)OR12, -NR12C(O)OR12, -OC(O)CHR12N(R12)2, C1-C6알킬 또는 헤테로시클릴이고;
각각의 R12는 독립적으로 수소, C1-C6알킬 또는 C3-C10시클로알킬이고;
각각의 R13은 독립적으로 C1-C6알킬 또는 C3-C10시클로알킬이다.
특정 실시형태에서, 각각의 R15는 독립적으로 C1-C6알킬이다.
특정 실시형태에서, p는 0이다. 특정 실시형태에서, p는 0 또는 1이다. 특정 실시형태에서, p는 1 또는 2이다. 특정 실시형태에서, p는 1이다. 특정 실시형태에서, p는 2이다.
특정 실시형태에서, q는 0이다. 특정 실시형태에서, q는 0 또는 1이다. 특정 실시형태에서, q는 1 또는 2이다. 특정 실시형태에서, q는 1이다. 특정 실시형태에서, q는 2이다. 특정 실시형태에서, q는 3이다.
또한 표 1로부터 선택된 화합물 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 동위원소 풍부 유사체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
Figure pct00114
Figure pct00115
Figure pct00116
Figure pct00117
Figure pct00118
Figure pct00119
Figure pct00120
Figure pct00121
Figure pct00122
Figure pct00123
Figure pct00124
Figure pct00125
3. 사용 방법
특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 암의 치료 방법에 사용된다. 특정 실시형태에서, 암의 치료 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본 명세서에 기재된 화합물 중 임의의 것을 투여하는 단계를 포함한다.
특정 실시형태에서, 화합물은 세포에서 GPX4를 저해하는 방법에서 사용되며, 이 방법은 세포를 유효량의 본 명세서에 기재된 화합물 또는 조성물과 접촉시켜 세포에서 GPX4를 저해하는 단계를 포함한다. 특정 실시형태에서, 세포는 암 세포이다. 특정 실시형태에서, 방법은 유효량의 본 명세서에 기재된 화합물 또는 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
특정 실시형태에서, 화합물은 세포에서 페롭토시스를 유도하는 방법에서 사용되며, 이 방법은 세포를 유효량의 본 명세서에 제공된 화합물 또는 조성물과 접촉시키는 단계를 포함한다. 특정 실시형태에서, 방법은 유효량의 본 명세서에 기재된 화합물 또는 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
특정 실시형태에서, 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는 방법이 제공되며, 이 방법은 유효량의 본 명세서에 제공된 화합물 또는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
특정 실시형태에서, 화합물은 이를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법에 사용되며, 이 방법은 암을 갖는 대상체에게 치료 유효량의 본 명세서에 개시된 페롭토시스 유도 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 화합물로의 치료를 위한 다양한 암은 부신피질암, 항문암, 담관암, 방광암, 골암, 신경교종, 성상세포종, 신경모세포종, 유방암, 자궁경부암, 대장암, 자궁내막암, 식도암, 두경부암, 장암, 간암, 폐, 구강암, 난소암, 췌장암, 신장암, 전립선암, 침샘암, 피부암, 위암, 고환암, 인후암, 갑상선암, 자궁암, 질암, 육종 및 연조직 암종을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 특정 실시형태에서, 화합물은 췌장암의 치료에 사용된다.
특정 실시형태에서, 암은 신장 세포 암종(RCC), 췌장암, 폐암, 유방암, 또는 전립선암이다. 특정 실시형태에서, 신장 세포 암종(RCC)의 치료를 필요로 하는 환자에서 RCC를 치료하는 방법이 제공되며, 이 방법은 유효량의 본 명세서에 제공된 화합물 또는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 특정 실시형태에서, 췌장암의 치료를 필요로 하는 환자에서 췌장암을 치료하는 방법이 제공되며, 이 방법은 유효량의 본 명세서에 제공된 화합물 또는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 특정 실시형태에서, 폐암의 치료를 필요로 하는 환자에서 폐암을 치료하는 방법이 제공되며, 이 방법은 유효량의 본 명세서에 제공된 화합물 또는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 특정 실시형태에서, 유방암의 치료를 필요로 하는 환자에서 유방암을 치료하는 방법이 제공되며, 이 방법은 유효량의 본 명세서에 제공된 화합물 또는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 특정 실시형태에서, 전립선암의 치료를 필요로 하는 환자에서 전립선암을 치료하는 방법이 제공되며, 이 방법은 유효량의 본 명세서에 제공된 화합물 또는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
특정 실시형태에서, 악성 고형 종양의 치료를 필요로 하는 환자에서 악성 고형 종양을 치료하는 방법이 제공되며, 이 방법은 유효량의 본 명세서에 제공된 화합물 또는 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 특정 실시형태에서, 악성 고형 종양은 암종이다. 특정 실시형태에서, 악성 고형 종양은 림프종이다. 특정 실시형태에서, 악성 고형 종양은 육종이다.
특정 실시형태에서, 화합물로의 치료를 위한 암은 특히 부신피질암, 항문암, 담관암, 방광암, 골암(예를 들어, 골육종), 뇌암(예를 들어, 신경교종, 성상세포종, 신경모세포종 등), 유방암, 자궁경부암, 대장암, 자궁내막암, 식도암, 두경부암, 혈액암(예를 들어, 백혈병 및 림프종), 장암(소장), 간암, 폐암(예를 들어, 기관지암, 소세포 폐암, 비소세포 폐암, 등), 구강암, 난소암, 췌장암, 신장암, 전립선암, 침샘암, 피부암(예를 들어, 기저 세포 암종, 흑색종), 위암, 고환암, 인후암, 갑상선암, 자궁암, 질암, 육종 및 연조직 암종으로부터 선택될 수 있다. 특정 실시형태에서, 암은 신장 세포 암종(RCC)이다. 특정 실시형태에서, 암은 췌장암이다. 특정 실시형태에서, 암은 폐암이다. 특정 실시형태에서, 암은 유방암이다. 특정 실시형태에서, 암은 전립선암이다.
특정 실시형태에서, 화합물로의 치료를 위한 암은 췌장암이다. 특정 실시형태에서, 화합물로의 치료를 위한 췌장암은 췌장 선암종 또는 전이성 췌장암이다. 특정 실시형태에서, 화합물로의 치료를 위한 암은 I, II기, III기 또는 IV기 췌장 선암종이다.
특정 실시형태에서, 화합물로의 치료를 위한 암은 폐암이다. 특정 실시형태에서, 화합물로의 치료를 위한 폐암은 소세포 폐암 또는 비소세포 폐암이다. 특정 실시형태에서, 화합물로의 치료를 위한 비소세포 폐암은 선암종, 편평 세포 암종, 또는 큰 세포 암종이다. 특정 실시형태에서, 화합물로의 치료를 위한 폐암은 전이성 폐암이다.
특정 실시형태에서, 화합물로의 치료를 위한 암은 혈액암이다. 특정 실시형태에서, 혈액암은 급성 림프모구성 백혈병(acute lymphoblastic leukemia: ALL), 급성 골수성 백혈병(acute myeloid leukemia: AML), 림프종(예를 들어, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 버킷 림프종), 만성 림프구성 백혈병(chronic lymphocytic leukemia: CLL), 만성 골수성 백혈병(chronic myelogenous leukemia: CML), 털세포 만성 골수성 백혈병(CML) 및 다발성 골수종으로부터 선택된다.
특정 실시형태에서, 화합물로의 치료를 위한 암은 급성 림프모구성 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 만성 골수성 백혈병(CML), 털세포 만성 골수성 백혈병(CML) 및 다발성 골수종으로부터 선택된 백혈병이다.
특정 실시형태에서, 화합물로의 치료를 위한 암은 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종 및 버킷 림프종으로부터 선택된 림프종이다.
특정 실시형태에서, 화합물로의 치료를 위한 암은 간충직 특징 또는 간충직 표현형을 특징으로 하는 암이다. 일부 암에서, 간충직 특징의 획득은 암의 이동(예를 들어, 혈관내 이물침입(intravasation)) 및 침습성과 연관된다. 간충직 특징부는 특히 향상된 이동 능력, 침습성, 아폽토시스에 대한 저항성 증가, 세포외 기질(ECM) 구성성분의 증가된 생산을 포함할 수 있다. 이러한 생리학적 특성 외에도 간충직 특징은 특히 E-카드헤린, N-카드헤린, 인테그린s, FSP-1, α-SMA, 비멘틴, β-카테닌, 콜라겐 I, 콜라겐 II, 콜라겐 III, 콜라겐 IV, 피브로넥틴, 라미닌 5, SNAIL-1, SNAIL-2, Twist-1, Twist-2 및 Lef-1을 포함하는 특정 바이오마커의 발현을 포함할 수 있다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에서 화합물로의 치료를 위해서 선택된 암은 특히 유방암, 폐암, 두경부암, 전립선암 및 대장암을 포함한다. 특정 실시형태에서, 간충직 특징은 암 유형에 내재적일 수 있거나 화학요법 및/또는 방사선 요법에 의해서 유도될 수 있거나 또는 화학요법 및/또는 방사선 요법으로의 암의 치료를 위해서 선택될 수 있다.
특정 실시형태에서, 화합물로의 치료를 위한 암은 활성화 또는 발암성 RAS 활성을 갖는 것으로 식별되거나 결정된다. 특정 실시형태에서, RAS는 K-RAS, H-RAS 또는 N-RAS이다. 특정 실시형태에서, 활성화 또는 발암성 RAS는 활성화 또는 발암성 RAS 돌연변이이다.
특정 실시형태에서, 화합물로의 치료를 위해서 선택된 암은 활성화 또는 발암성 RAS 활성을 갖는 것으로 결정되거나 식별된다. 특정 실시형태에서, 활성화 또는 발암성 RAS 활성은 활성화 또는 발암성 RAS 돌연변이이다. 특정 실시형태에서, 활성화 또는 발암성 RAS 활성은 활성화 또는 활성화 K-RAS 활성, 특히 활성화 또는 발암성 K-RAS 돌연변이이다. 특정 실시형태에서, 활성화 또는 발암성 RAS 활성은 활성화 또는 활성화 N-RAS 활성, 특히 활성화 또는 발암성 N-RAS 돌연변이이다. 특정 실시형태에서, 활성화 또는 발암성 RAS 활성은 활성화 또는 활성화 H-RAS 활성, 특히 활성화 또는 발암성 H-RAS 돌연변이이다.
특정 실시형태에서, 화합물은 1종 이상의 다른 화학치료제, 특히 세포독성 화학치료제에 난치성인 암을 치료하거나; 또는 방사선 치료에 내성인 암을 치료하는데 사용될 수 있다. 특정 실시형태에서, 화합물은 다른 세포 사멸 경로, 예컨대, 아폽토시스, 유사 분열 카타스트로프, 괴사, 노화 및/또는 자가포식을 활성화시키는 화학치료제에 대한 내약성을 발달시키는 암을 치료하는데 사용된다.
특정 실시형태에서, 화합물로의 치료를 위한 암은 화학요법에 난치성이거나 내성인 것으로 식별된다. 특정 실시형태에서, 암은 알킬화제, 항-암 항생제, 항대사물질(예를 들어, 엽산염 길항제, 푸린 유사체, 피리미딘 유사체 등), 토포이소머라제 저해제, 미세소관 저해제(예를 들어, 탁산, 빈카 알칼로이드), 호르몬제(예를 들어, 아로마타제 저해제), 식물-유래제 및 이의 합성 유도체, 항신생혈관제, 분화 유도제, 세포 성장 정지 유도제, 아폽토시스 유도제, 세포독성제, 세포 생체에너지기법에 영향을 주는 작용제, 즉, 세포 ATP 수준에 영향을 주고, 이들 수준을 조절하는 분자/활성에 영향을 주는 작용제, 생물학적 제제, 예를 들어, 단클론성 항체, 키나제 저해제 및 성장 인자 및 이의 수용체의 저해제 중 하나 이상에 대해서 난치성 또는 내성이다.
특정 실시형태에서, 화합물로의 치료를 위한 암은 아파티닙, 아푸레서팁, 알렉티닙, 알리서팁, 알보시딥, 암사크린, 아모나파이드, 아무바티닙, 악시티닙, 아자시티딘, 아자티오프린, 바페티닙, 바라서팁, 벤다무스틴, 블레오마이신, 보수티닙, 보르테조밉, 부설판, 카보잔티닙, 캄토테신, 캐너티닙, 카페시타빈, 카바지탁셀, 카르보플라틴, 카르무스틴, 세니서팁, 세리티닙, 클로람부실, 시스플라틴, 클라드리빈, 클로파라빈, 크레놀라닙, 크리조티닙, 시클로포스파마이드, 시타라빈, 다브라페닙, 다카르바진, 다코미티닙, 닥티노마이신, 다누서팁, 다사티닙, 다우노르비신, 데시타빈, 디나시클립, 도세탁셀, 도비티닙, 독소루비신, 에피루비신, 에피티닙, 에리불리 메실레이트, 에를로티닙, 에티리노테칸, 에토포사이드, 에버롤리무스, 엑세메스탄, 플록수리딘, 플루다라빈, 플루오로우라실, 게피티닙, 젬시타빈, 히드록시우레아, 이브루티닙, 이코티닙, 이다루비신, 이포스파마이드, 이마티닙, 이메텔스타트, 이파타서팁, 이리노테칸, 익사베필론, 라파티닙, 레날리도마이드, 레스타우르티닙, 로무스틴, 루시타닙, 마시티닙, 메클로르에타민, 멜팔란, 머캅토푸린, 메토트렉세이트, 미도스타우린, 미토마이신, 미톡산트론, 무브리티닙, 넬라라빈, 네라티닙, 닐로티닙, 닌테다닙, 오마세탁신 메페석시네이트, 오란티닙, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 팔보시클립, 팔리포스파마이드 트리스, 파조파닙, 펠리티닙, 페메트렉세드, 펜토스타틴, 필리카마이신, 포나티닙, 포지오티닙, 프랄라트렉세이트, 프로카르바진, 퀴자르티닙, 랄티트렉세드, 레고라페닙, 룩솔리티닙, 셀리시클립, 소라페닙, 스트렙토조신, 설파티닙, 수니티닙, 타목시펜, 탄두티닙, 테모졸로마이드, 템시롤리무스, 테니포사이드, 텔리아티닙, 티오구아닌, 티오테파, 토포테칸, 우라무스틴, 발루비신, 반데타닙, 베무라페닙(Zelborae), 빈크리스틴, 빈블라스틴, 비노렐빈 및 빈데신 중 하나 이상에 대해서 난치성 또는 내성인 것으로 식별된 암이다.
특정 실시형태에서, 화합물로의 치료를 위한 암은 시클로포스파마이드, 클로람부실, 메팔란, 메클로르에타민, 이포스파마이드, 부설판, 로무스틴, 스트렙토조신, 테모졸로마이드, 다카르바진, 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 프로카르바진, 우라무스틴, 메토트렉세이트, 페메트렉세드, 플루다라빈, 시타라빈, 플루오로우라실, 플록수리딘, 젬시타빈, 카페시타빈, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 에토포사이드, 파클리탁셀, 도세탁셀, 독소루비신, 다우노르비신, 에피루비신, 이다루비신, 미톡산트론, 블레오마이신, 미토마이신, 히드록시우레아, 토포테칸, 이리노테칸, 암사크린, 테니포사이드 및 에를로티닙으로부터 선택된 1종 이상의 화학요법에 난치성 또는 내성인 것으로 식별된다.
특정 실시형태에서, 화합물로의 치료를 위한 암은 이온화 방사선 요법에 내성인 암이다. 암의 방사선내성은 내재적이거나 방사선 요법의 결과로 인한 것일 수 있다. 특정 실시형태에서, 화합물로의 치료를 위한 암은 특히 방사선내성 부신피질암, 항문암, 담관암, 방광암, 골암(예를 들어, 골육종), 뇌암(예를 들어, 신경교종, 성상세포종, 신경모세포종 등), 유방암, 자궁경부암, 대장암, 자궁내막암, 식도암, 두경부암, 혈액암(예를 들어, 백혈병 및 림프종), 장암(소장), 간암, 폐암(예를 들어, 기관지암, 소세포 폐암, 비소세포 폐암 등), 구강암, 난소암, 췌장암, 신장암, 전립선암, 침샘암, 피부암(예를 들어, 기저 세포 암종, 흑색종), 위암, 고환암, 인후암, 갑상선암, 자궁암, 또는 질암이다. 특정 실시형태에서, 암은 췌장암, 유방암, 교모세포종, 후기 비소세포 폐암, 방광암, 육종, 또는 연조직 암종이다.
4. 조합 치료
특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 암을 위한 다른(예를 들어, 제2 치료제) 치료적 치료제 중 1종 이상과 조합하여 사용된다. 특정 실시형태에서, 화합물은 단일요법으로서 또는 하기에 추가로 제공된 바와 같이 1종 이상의 치료적 치료제와의 조합 요법으로, 특히 1종 이상의 화학치료제와 조합하여 사용될 수 있다. 특정 실시형태에서, 화합물은 제2 치료제와 조합하여 사용되며, 여기서 화합물은 암 또는 암 세포를 제2 치료제에 감작시키는 수준, 예를 들어 상당한 세포 사멸을 유발하지 않는 화합물 수준으로 사용된다. 특정 실시형태에서, 화합물은 방사선 요법에 세포를 감작시키기 위해 또는 방사선 요법에 대한 보조요법(예를 들어, 세포 사멸 경로를 활성화하기에 충분한 용량으로) 방사선 요법과 조합하여 사용될 수 있다.
특정 실시형태에서, 암을 갖는 대상체는 본 명세서에 기재된 화합물 및 방사선 요법의 조합으로 치료된다. 특정 실시형태에서, 방법은 치료 유효량의 본 개시내용의 화합물을 암을 갖는 대상체에게 투여하고, 대상체를 유효량의 방사선 요법으로 부가적으로 치료하는 것을 포함한다. 특정 실시형태에서, 화합물은 방사선 치료 전, 동시에 또는 후에 이를 필요로 하는 대상체에게 투여된다.
특정 실시형태에서, 방법은 암을 갖는 대상체에게 유효량의 본 명세서에 기재된 화합물을 투여하여 암을 방사선 치료에 감작시키고, 치료 유효량의 방사선 요법을 투여하여 암을 치료하는 것을 포함한다. 특정 실시형태에서, 유효량의 X- 선 및 감마선이 대상체에게 투여된다. 특정 실시형태에서, 유효량의 입자 방사선이 대상체에게 투여되고, 여기서 입자 방사선은 전자 빔, 양성자 빔 및 중성자 빔 방사선으로부터 선택된다. 특정 실시형태에서, 방사선 요법은 분획화된다.
특정 실시형태에서, 암을 갖는 대상체에게 치료 유효량의 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 제1 제약 조성물이 투여되고, 치료 유효량의 제2 화학치료제 또는 이의 제2 제약 조성물이 부가적으로 투여된다.
특정 실시형태에서, 제2 화학치료제는 알킬화제, 항-암 항생제, 항대사물질(예를 들어, 엽산염 길항제, 푸린 유사체, 피리미딘 유사체 등), 토포이소머라제 I 저해제, 토포이소머라제 II 저해제(예를 들어, 탁산, 빈카 알칼로이드), 호르몬제(예를 들어, 아로마타제 저해제), 식물-유래제 및 이의 합성 유도체, 항신생혈관제, 분화 유도제, 세포 성장 정지 유도제, 아폽토시스 유도제, 세포독성제, 세포 생체에너지기법에 영향을 주는 작용제, 즉, 세포 ATP 수준에 영향을 주고, 이들 수준을 조절하는 분자/활성에 영향을 주는 작용제, 항암 생물학적 제제(예를 들어, 단클론성 항체), 키나제 저해제 및 성장 인자 및 이의 수용체의 저해제로부터 선택된다.
특정 실시형태에서, 제2 화학치료제는 혈관신생 저해제, 예컨대, 비제한적으로 가용성 VEGFR-1, NRP-1, 앤지오포이에틴 2, TSP-1, TSP-2, 앤지오스타틴 및 관련 분자, 엔도스타틴, 바소스타틴, 칼레티쿨린, 혈소판 인자-4, TIMP, CDAI, Meth-1, Meth-2, IFN-α, IFN-β, IFN-γ, CXCL10, IL-4, IL-12, IL-18, 프로트롬빈(크링글 도메인-2), 항트롬빈 III 단편, 프로락틴, VEGI, SPARC, 오스테오폰틴, 마스핀, 칸스타틴(COL4A2의 단편) 또는 프롤리페린-관련 단백질의 저해제이다. 특정 실시형태에서, 혈관신생 저해제는 베바시주맙(Avastin), 이트라코나졸, 카르복시아미도트리아졸, TNP-470(푸마질린의 유사체), CM101, IFN-α, IL-12, 혈소판 인자-4, 수라민, SU5416, 트롬보스폰딘, VEGFR 길항제, 앤지오스태틱 스테로이드 + 헤파린, 연골-유래 혈관신생 저해 인자(CDAI), 매트릭스 메탈로프로테이나제 저해제, 앤지오스타틴, 엔도스타틴, 2-메톡시에스트라디올, 테고갈란, 테트라티오몰리브데이트, 탈리도마이드, 트롬보스폰딘, 프로락틴, αVβ3 저해제, 리노마이드, 라무시루맙, 타스퀴니모드, 라니비주맙, 소라페닙(Nexavar), 수니티닙(Sutent), 파조파닙(Votrient), 또는 에버롤리무스(Afinitor)이다.
특정 실시형태에서, 제2 화학치료제는 시클린-의존성 키나제(CDK) 저해제(예를 들어, CDK4/CDK6 저해제)이다. 예는 팔보시클립(Ibrance), 리보시클립(선택적으로 레트로졸과 추가로 조합됨), 아베마시클립(LY2835219; Verzenio), P1446A-05 및 트릴라시클립(G1T28)을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
특정 실시형태에서, 제2 화학치료제는 브루톤 티로신 키나제(BTK) 저해제, 예컨대, 비제한적으로, 이브루티닙(PCI-32765), 아칼라브루티닙, ONO-4059(GS-4059), 스퍼브루티닙(AVL-292, CC-292), BGB-3111 및 HM71224이다.
특정 실시형태에서, 제2 화학치료제는 BRAF 저해제이다. 예는 BAY43-9006(Sorafenib, Nexavar), PLX-4032(Vemurafenib), GDC-0879, PLX-4720, 다브라페닙 및 LGX818을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
특정 실시형태에서, 제2 화학치료제는 EGFR 저해제이다. 예는 게피티닙, 에를로티닙, 아파티닙, 브리가티닙, 이코티닙, 세툭시맙, 오시머티닙, 파니투무맙, 브리가티닙, 라파티닙, 시마Vax-EGF 및 버리스트라트를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
특정 실시형태에서, 제2 화학치료제는 인간 표피 성장 인자 수용체 2(HER2) 저해제이다. 예는 트라스투주맙, 퍼투주맙(선택적으로 트라스투주맙과 추가로 조합됨), 마르게툭시맙 및 NeuVax를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
특정 실시형태에서, 면역치료제 또는 면역원성 화학치료제에 대한 대상체의 반응성을 증가시키는 방법이 본 명세서에 개시되며, 이 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본 명세서에 기재된 화합물 및 유효량의 면역치료제 및/또는 면역원성 화학치료제를 투여하는 단계를 포함한다. 특정 실시형태에서, 방법은 대상체에게 리폭시게나제 저해제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 특정 실시형태에서, 대상체는 세포 미세환경이 기질 세포가 풍부한 종양을 갖는다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물의 투여는 종양 세포의 미세 환경에서 하나 이상의 기질 세포의 사멸을 야기한다. 특정 실시형태에서, 유효량의 면역치료제 및/또는 면역원성 화학치료제의 투여는 하나 이상의 종양 세포를 사멸시킨다. 또한 본 명세서에 기재된 화합물 및 면역치료제, 리폭시게나제 저해제 또는 면역원성 화학치료제를 포함하는 조합물이 본 명세서에 제공된다. 특정 실시형태에서, 면역치료제는 CTLA4, PDL1 또는 PD1 저해제로부터 선택된다. 특정 실시형태에서, 면역치료제는 이필리무맙과 같은 CTLA4 저해제, 펨브롤리주맙 또는 니볼루맙과 같은 PD1 저해제 또는 아테졸리주맙 또는 두르발루맙과 같은 PDL1 저해제로부터 선택될 수 있다. 특정 실시형태에서, 면역 치료제는 펨브롤리주맙이다. 다른 구체 예에서, 면역원성 화학치료제는 안트라사이클린, 독소루비신, 사이클로포스파마이드, 파클리탁셀, 도세탁셀, 시스플라틴, 옥살리플라틴 또는 카르보플라틴으로부터 선택된 화합물이다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 및 리폭시게나제 저해제를 포함하는 조합물이 본 명세서에 제공된다. 특정 실시형태에서, 리폭시게나제 저해제는 PD147176 및/또는 ML351로부터 선택된다. 특정 실시형태에서, 리폭시게나제 저해제는 15- 리폭시게나제 저해제일 수 있다(예를 들어, 문헌[Sadeghian et al., Expert Opinion on Therapeutic Patents, 2015, 26:1, 65-88] 참조).
특정 실시형태에서, 제2 화학치료제는 아도젤레신, 알트레타민, 벤다무스틴, 바이젤레신, 부설판, 카르보플라틴, 카르보쿠온, 카모푸르, 카무스틴, 클로람부실, 시스플라틴, 사이클로포스파마이드, 다카바진, 에스트라무스틴, 에토글루시드, 포테무스틴, 헵설팜, 이포스파마이드, 임프로설판, 이로풀벤, 로무스틴, 만노설판, 메클로르에타민, 멜팔란, 미토브로니톨, 네다플라틴, 니무스틴, 옥살리플라틴, 피포설판, 프레드니무스틴, 프로카르바진, 라니무스틴, 사트라플라틴, 세무스틴, 스트렙토조신, 테모졸로마이드, 티오테파, 트레오설판, 트리아지쿠온, 트리에틸렌멜라민, 트라이플라틴 테트라니트레이트, 트로포스파마이드, 및 우라무스틴을 비제한적으로 포함하는 알킬화제; 아클라루비신, 암루비신, 블레오마이신, 닥티노마이신, 다우노르비신, 독소루비신, 엘사미트루신, 에피루비신, 이다루비신, 메노가릴, 미토마이신, 네오카르지노스타틴, 펜토스타틴, 피라루비신, 플리카마이신, 발루비신, 및 조루비신을 비제한적으로 포함하는 항생제; 아미노프테린, 아자시티딘, 아자티오프린, 카페시타빈, 클라드리빈, 클로파라빈, 사이타라빈, 데시타빈, 플록수리딘, 플루다라빈, 5-플루오로우라실, 젬시타빈, 히드록시우레아, 머캅토푸린, 메토트렉세이트, 넬라라빈, 페메트렉세드, 아자티오프린, 랄티트렉세드, 테가푸르-우라실, 티오구아닌, 트리메토프림, 트리메트렉세이트, 및 비다라빈을 비제한적으로 포함하는 대사길항물질; 알렘투주맙, 펨브롤리주맙, 니볼루맙, 베바시주맙, 세툭시맙, 갈릭시맙, 젬투주맙, 파니투무맙, 페르투주맙, 리툭시맙, 토시투모맙, 트라스투주맙, 90 Y-이브리투모맙 티욱세탄, 이필리무맙, 트레멜리무맙 및 항-CTLA-4 항체를 비제한적으로 포함하는 면역요법; 아나스트로졸, 안드로겐, 부세렐린, 디에틸스틸베스트롤, 엑세메스탄, 플루타미드, 풀베스트란트, 고세렐린, 이독시펜, 레트로졸, 류프롤라이드, 마게스트롤, 랄록시펜, 타목시펜, 및 토레미펜을 비제한적으로 포함하는 호르몬 또는 호르몬 길항제; 아나스트로졸, 안드로겐, 부세렐린, 디에틸스틸베스트롤, 엑세메스탄, 플루타미드, 풀베스트란트, 고세렐린, 이독시펜, 레트로졸, 류프롤라이드, 마게스트롤, 랄록시펜, 타목시펜, 및 토레미펜을 비제한적으로 포함하는 호르몬 또는 호르몬 길항제; DJ-927, 도세탁셀, TPI 287, 라로탁셀, 오르타탁셀, 파클리탁셀, DHA-파클리탁셀, 및 테세탁셀을 비제한적으로 포함하는 탁산; 알리트레티노인, 벡사로텐, 펜레티나이드, 이소트레티노인, 및 트레티노인을 비제한적으로 포함하는 레티노이드; 데메콜신, 호모하링토닌, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 빈플루닌, 및 비노렐빈을 비제한적으로 포함하는 알칼로이드; AE-941(GW786034, Neovastat), ABT-510, 2-메톡시에스트라디올, 레날리도마이드, 및 탈리도마이드를 비제한적으로 포함하는 항신생혈관제; 암사크린, 블레오테칸, 에도테카린, 에토포사이드, 에토포사이드 포스페이트, 엑사테칸, 이리노테칸 (또한 활성 대사물 SN-38(7-에틸- 10-히드록시-캄프토테신)), 루칸톤, 미톡산트론, 픽산트론, 루비테칸, 테니포사이드, 토포테칸, 및 9-아미노캄프토테신을 비제한적으로 포함하는 토포이소머라제 저해제; 악시티닙(AG 013736), 다사티닙(BMS 354825), 에를로티닙, 게피티닙, 플라보피리돌, 이마티닙 메실레이트, 라팔리닙, 모테사닙 디포스페이트(AMG 706), 닐로티닙(AMN107), 셀리시클립, 소라페닙, 수니티닙 말레이트, AEE-788, BMS-599626, UCN-01(7-히드록시스타우로스포린), 베무라페닙, 다브라페닙, 셀루메티닙, 파라독스 브레이커(예컨대, PLX8394 또는 PLX7904), LGX818, BGB-283, 펙시다르티닙(PLX3397) 및 바탈라닙을 비제한적으로 포함하는 키나제 저해제; 보르테조밉, 젤다나마이신, 및 라파마이신을 비제한적으로 포함하는 표적화된 신호 형질도입 저해제; 이미퀴모드, 인터페론-γ, 및 인터류킨-2를 비제한적으로 포함하는 생물학적 반응 조절제; 3-AP(3-아미노-2-카르복시알데히드 티오세미카르바존), 알트라센탄, 아미노글루테티미드, 아나그렐라이드, 아스파라기나제, 브리오스타틴-1, 실렌지타이드, 엘레스클로몰, 에리불린 메실레이트(E7389), 익사베필론, 로니다민, 마소프로콜, 미토구아나존, 오블리메르센, 설린닥, 테스토락톤, 티아조푸린, mTOR 저해제(예를 들어, 시롤리무스, 템시롤리무스, 에버롤리무스, 데포로리무스, INK28, AZD8055, PI3K 저해제(예를 들어, BEZ235, GDC-0941, XL147, XL765, BMK120), 사이클린 의존적 키나제(CDK) 저해제(예를 들어, CDK4 저해제 또는 CDK6 저해제, 예컨대, 팔보시클립(PD-0332991), 리보시클립(LEE011), 아베마시클립(LY2835219), P1446A-05, 아베마시클립(LY2835219), 트릴라시클립(G1T28) 등), AKT 저해제, Hsp90 저해제(예를 들어, 겔다나마이신, 라디시콜, 타네스피마이신), 파르네실트랜스퍼라제 저해제(예를 들어, 티피파라닙), 아로마타제 저해제(아나스트로졸 레트로졸 엑세메스탄)을 비제한적으로 포함하는 기타 화학치료제; AS703026, AZD6244(셀루메티닙), AZD8330, BIX 02188, CI-1040(PD184352), GSK1120212(트라메티닙 또는 JTP-74057이라고도 공지됨), 코빔티닙, PD0325901, PD318088, PD98059, RDEA119(BAY 869766), TAK-733 및 U0126-EtOH를 비제한적으로 포함하는 MEK 저해제; AEE788, AG-1478(Tyrphostin AG-1478), AG-490, 아파티닙(YN968D1), AV-412, AV-951(Tivozanib), 악시티닙, AZD8931, BIBF1120(Vargatef), BIBW2992(Afatinib), BMS794833, BMS-599626, 브리바닙(BMS-540215), 브리바닙 알라니네이트(BMS-582664), 세디라닙(AZD2171), 크리소판산(Chrysophanol), 크레놀라닙(CP-868569), CUDC-101, CYC116, 도비티닙 디락트산(TKI258 디락트산), E7080, 에를로티닙 염산염(Tarceva, CP-358774, OSI-774, NSC-718781), 포레티닙(GSK1363089, XL880), 게피티닙(ZD-1839 또는 Iressa), 이마티닙(Gleevec), 이마티닙 메실레이트, Ki8751, KRN 633, 라파티닙(Tykerb), 리니파닙(ABT-869), 마시티닙(Masivet, AB1010), MGCD-265, 모테사닙(AMG-706), MP-470, 무브리티닙(TAK 165), 네라티닙 (HKI-272), NVP-BHG712, OSI-420(데스메틸 에를로티닙, CP-473420), OSI-930, 파조파닙 HCl, PD-153035 HCl, PD173074, 펠리티닙(EKB-569), PF299804, 포나티닙(AP24534), PP121, RAF265(CHIR-265), Raf265 유도체, 레고라페닙(BAY 73-4506), 소라페닙 토실레이트(Nexavar), 수니티닙 말레이트(Sutent), 텔라티닙(BAY 57-9352), TSU-68(SU6668), 반데타닙(Zactima), 바탈라닙 이염산염(PTK787), WZ3146, WZ4002, WZ8040, 카보잔티닙, XL647, EGFR siRNA, FLT4 siRNA, KDR siRNA, 항당뇨제, 예컨대 메트포르민, PPAR 효능제(로지글리타존, 피오글리타존, 베자피브레이트, 시프로피브레이트, 클로파이브레이트, 젬피브로질, 페노파이브레이트, 인데글리타자르), 및 DPP4 저해제(시타글립핀, 빌다글립틴, 삭사글립틴, 듀토글립틴, 제미글립틴, 알로글립틴) 또는 AEE-788, AP-26113, BIBW-2992(Tovok), CI-1033, GW-572016, Iressa, LY2874455, RO-5323441, Tarceva (에를로티닙, OSI-774), CUDC-101 및 WZ4002를 비제한적으로 포함하는 EGFR 저해제로부터 선택된다.
특정 실시형태에서, 제2 화학치료제는 아파티닙, 아푸레서팁, 알렉티닙, 알리서팁, 알보시딥, 암사크린, 아모나파이드, 아무바티닙, 악시티닙, 아자시티딘, 아자티오프린, 바페티닙, 바라서팁, 벤다무스틴, 블레오마이신, 보수티닙, 보르테조밉, 부설판, 카보잔티닙, 캄토테신, 캐너티닙, 카페시타빈, 카바지탁셀, 카르보플라틴, 카르무스틴, 세니서팁, 세리티닙, 클로람부실, 시스플라틴, 클라드리빈, 클로파라빈, 크레놀라닙, 크리조티닙, 시클로포스파마이드, 시타라빈, 다브라페닙, 다카르바진, 다코미티닙, 닥티노마이신, 다누서팁, 다사티닙, 다우노르비신, 데시타빈, 디나시클립, 도세탁셀, 도비티닙, 독소루비신, 에피루비신, 에피티닙, 에리불리 메실레이트, 에를로티닙, 에티리노테칸, 에토포사이드, 에버롤리무스, 엑세메스탄, 플록수리딘, 플루다라빈, 플루오로우라실, 게피티닙, 젬시타빈, 히드록시우레아, 이브루티닙, 이코티닙, 이다루비신, 이델랄리십, 이포스파마이드, 이마티닙, 이메텔스타트, 이파타서팁, 이리노테칸, 익사베필론, 라파티닙, 레날리도마이드, 레스타우르티닙, 로무스틴, 루시타닙, 마시티닙, 메클로르에타민, 멜팔란, 머캅토푸린, 메토트렉세이트, 미도스타우린, 미토마이신, 미톡산트론, 무브리티닙, 넬라라빈, 네라티닙, 닐로티닙, 닌테다닙, 오마세탁신 메페석시네이트, 올라파립, 오란티닙, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 팔보시클립, 팔리포스파마이드 트리스, 파조파닙, 펠리티닙, 페메트렉세드, 펜토스타틴, 필리카마이신, 포나티닙, 포지오티닙, 프랄라트렉세이트, 프로카르바진, 퀴자르티닙, 랄티트렉세드, 레고라페닙, 룩솔리티닙, 셀리시클립, 소라페닙, 스트렙토조신, 설파티닙, 수니티닙, 타목시펜, 탄두티닙, 테모졸로마이드, 템시롤리무스, 테니포사이드, 텔리아티닙, 티오구아닌, 티오테파, 토포테칸, 우라무스틴, 발루비신, 반데타닙, 베무라페닙(Zelboraf), 빈크리스틴, 빈블라스틴, 비노렐빈, 빈데신 등으로부터 선택된다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에서 화합물은 화학치료제 전에, 동시에 또는 후에 투여된다.
특정 실시형태에서, 암의 치료 방법은 치료 유효량의 본 명세서에 기재된 화합물 및 치료 유효량의 암을 치료하는 데 사용되는 생물학적 제제를 투여하는 단계를 포함한다. 특정 실시형태에서, 생물학적 제제는 항-BAFF(예를 들어, 벨리무맙); 항-CCR4(예를 들어, 모가물리주맙); 항-CD19/CD3(예를 들어, 블리나투모맙); 항-CD20(예를 들어, 오비누투주맙, 리툭시맙, 이브리투모맙 티욱세탄, 오파티무맙, 토시투모맙); 항-CD22(예를 들어, 목세투모맙 파수도톡스); 항-CD30(예를 들어, 브렌툭시맙 베도틴); 항-CD33(예를 들어, 젬투주맙); 항-CD37(예를 들어, 오틀러투주맙); 항-CD38(예를 들어, 다라티무맙); 항-CD52(예를 들어, 알렘투주맙); 항-CD56(예를 들어, 로보투주맙 메르탄신); 항-CD74(예를 들어, 밀라투주맙); 항-CD105; 항-CD248(TEM1)(예를 들어, 온툭시주맙); 항-CTLA4(예를 들어, 트레멜리무맙, 이필리무맙); 항-EGFL7(예를 들어, 파르사투주맙); 항-EGFR(HER1/ERBB1)(예를 들어, 파니티무맙, 니모투주맙, 네시티무맙, 세툭시맙, 임가투주맙, 푸툭시맙); 항-FZD7(예를 들어, 반티크투맙); 항-HER2(ERBB2/neu)(예를 들어, 마르게툭시맙, 퍼투주맙, 아도-트라스투주맙 엠탄신, 트라스투주맙); 항-HER3(ERBB3); 항-HGF(예를 들어, 릴로티무맙, 피클라투주맙); 항-IGF-1R(예를 들어, 가니투맙, 피기티무맙, 식수티무맙, 달로투주맙); 항-IGF-2R; 항-KIR(예를 들어, 리릴루맙, 오나르투주맙); 항-MMP9; 항-PD-1(예를 들어, 니볼루맙, 피딜리주맙, 람브롤리주맙); 항-PD-L1(예를 들어, 아테졸리주맙); 항-PDGFRa(예를 들어, 라무시루맙, 토베투맙); 항-PD-L2; 항-PIGF(예를 들어, ziv-아플리버셉트); 항-RANKL(예를 들어, 데노수맙); 항-TNFRSF 9(CD 137/4-1 BB)(예를 들어, 우렐루맙); 항-TRAIL-RI /DR4,R2/D5(예를 들어, 둘라너민); 항-TRAIL-R1/D4(예를 들어, 마파티무맙); 항-TRAIL-R2/D5(예를 들어, 코나티무맙, 렉사티무맙, 아포맙); 항-VEGFA(예를 들어, 베바시주맙, ziv-아플리버셉트); 항-VEGFB(예를 들어, ziv-아플리버셉트); 및 항-VEGFR2(예를 들어, 라무시루맙)로부터 선택된다.
5. 제형 및 투여
특정 실시형태에서, 화합물의 약제학적 조성물은 1종 이상의 생리학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 사용하여 표준 기술에 의해서 제형화될 수 있다. 적합한 약제학적 담체는 본 명세서 및 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed. (2005)]에 기재되어 있다. 치료 화합물 및 이의 약리학적으로 허용 가능한 염, 수화물 및 용매화물은 특히 국소, 비강, 경구, 비경구, 직장 또는 흡입에 의한 것을 비롯한 임의의 적합한 경로에 의한 투여를 위해서 제형화될 수 있다. 특정 실시형태에서, 약제학적 조성물의 투여는 주사기 또는 다른 장치를 사용한 피내, 피하, 정맥내, 근육내, 비강내, 대뇌내, 기관내, 동맥내, 복강내, 방광내, 흉강내, 관상동맥내 또는 종양내 주사에 의해서 수행될 수 있다. 흡입 또는 에어로졸 투여와 같이, 경피 투여가 또한 고려된다. 정제, 캡슐 및 용액은 경구, 직장 또는 질내로 투여될 수 있다.
경구 투여를 위해서, 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 갖는 종래의 수단에 의해서 제조된 정제 또는 캡슐의 형태를 취할 수 있다. 활성 성분을 포함하는 정제 및 캡슐은 부형제, 예컨대, (a) 희석제 또는 충전제, 예를 들어, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨 및 셀룰로스(예를 들어, 에틸 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스), 글리신, 펙틴, 폴리아크릴레이트 및/또는 칼슘 히드로겐 포스페이트, 칼슘 설페이트; (b) 윤활제, 예를 들어, 실리카, 탈검, 스테아르산, 이의 마그네슘 또는 칼슘염, 금속 스테아레이트, 콜로이드 이산화규소, 수소화된 식물유, 옥수수 전분, 소듐 벤조에이트, 소듐 아세테이트 및/또는 폴리에틸에틸렌글리콜; (c) 결합제, 예를 들어, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈 및/또는 히드록시프로필 메틸셀룰로스; (d) 붕해제, 예를 들어, 전분(감자 전분 또는 나트륨 전분 포함), 글리콜레이트, 아가, 알긴산 또는 이의 소듐 염 또는 발포성(effervescent) 혼합물; (e) 습윤제, 예를 들어, 소듐 라우릴 설페이트 및/또는 (f) 흡수제, 착색제, 향미제 및 감미료와 함께 제조될 수 있다. 조성물은 종래의 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라서 제조된다.
특정 실시형태에서, 담체는 예컨대, 본 명세서에서 화합물의 용해도 및/또는 생체이용률을 향상시키기 위한 시클로덱스트린이다. 특정 실시형태에서, 약제학적 조성물에서의 사용을 위한 시클로덱스트린은 α-시클로덱스트린, β-시클로덱스트린, γ-시클로덱스트린, 이의 유도체 및 이의 조합물로부터 선택될 수 있다. 특정 실시형태에서, 시클로덱스트린 β-시클로덱스트린, γ-시클로덱스트린, 이의 유도체 및 이의 조합물로부터 선택된다.
특정 실시형태에서, 화합물은 카르복시알킬 시클로덱스트린, 히드록시알킬 시클로덱스트린, 설포알킬에테르 시클로덱스트린 및 알킬 시클로덱스트린으로부터 선택된 시클로덱스트린 또는 이의 유도체와 함께 제형화될 수 있다. 다양한 실시형태에서, 시클로덱스트린 내의 알킬 기는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 또는 펜틸이다.
본 개시내용의 화합물을 사용한 제형에서 사용되는 경우, 시클로덱스트린은 약 0.1 w/v 내지 약 30% w/v, 약 0.1 w/v 내지 약 20% w/v, 약 0.5% w/v 내지 약 10% w/v, 또는 약 1% w/v 내지 약 5% w/v로 존재할 수 있다. 특정 실시형태에서, 시클로덱스트린은 약 0.1% w/v, 약 0.2% w/v, 약 0.5% w/v, 약 1% w/v, 약 2% w/v, 약 3% w/v, 약 4% w/v, 약 5% w/v, 약 6% w/v, 약 7% w/v, 약 8% w/v, 약 9% w/v, 약 10% w/v, 약 12% w/v, 약 14% w/v, 약 16% w/v, 약 18% w/v, 약 20% w/v, 약 25% w/v, 또는 약 30% w/v 이상으로 존재한다.
정제는 본 명세서에 공지된 방법에 따라서 막 코팅 또는 장용 코팅될 수 있다. 경구 투여를 위한 액체 제제는 예를 들어, 용액, 시럽, 또는 현탁액의 형태를 취할 수 있거나, 또는 이것은 사용 전에 물 또는 다른 적합한 비히클로의 재구성을 위해서 무수 생성물로서 존재할 수 있다. 이러한 액체 제제는 약제학적으로 허용 가능한 담체 및 첨가제, 예를 들어, 현탁화제, 예를 들어, 소르비톨 시럽, 셀룰로스 유도체 또는 수소화된 식용 지방; 유화제, 예를 들어, 레시틴 또는 아카시아; 비수성 비히클, 예를 들어, 아몬드 오일, 유성 에스테르, 에틸 알코올, 또는 분별 식물유; 및 보존제, 예를 들어, 메틸 또는 프로필-p-히드록시벤조에이트 또는 소르브산을 사용하여 종래의 수단에 의해서 제조될 수 있다. 제제는 또한 적절한 경우 완충염, 향료, 착색제 및/또는 감미료를 함유할 수 있다. 원하는 경우, 경구 투여용 제제는 활성 화합물의 제어 방출을 제공하도록 적절하게 제형화될 수 있다.
화합물은 예를 들어, 볼러스 주사 또는 연속 주입에 의해 비경구 투여용으로 제형화될 수 있다. 주사용 제형은 선택적으로 첨가된 보존제와 함께 단위 투여 형태, 예를 들어 앰플 또는 다중 용량 용기로 제공될 수 있다. 주사용 조성물은 등장성 수용액 또는 현탁액일 수 있다. 비경구 투여를 위한 특정 실시형태에서, 화합물은 Cremaphor와 같은 계면활성제, 또는 트리글리세리드 또는 리포솜과 같은 친유성 용매로 제조될 수 있다. 조성물은 멸균될 수 있고/있거나 아주반트, 예컨대, 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용액 촉진제, 삼투압 조절용 염 및/또는 완충제를 함유할 수 있다. 대안적으로, 화합물은 사용 전에 적합한 비히클, 예를 들어, 멸균 무발열원수(sterile pyrogen-free water)로 재구성하기 위한 분말 형태일 수 있다. 또한, 이것은 다른 치료 효과적인 물질도 포함할 수 있다.
흡입 투여의 경우, 화합물은 적합한 추진제, 예를 들어, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소, 또는 기타 적합한 가스의 사용을 사용하여 가압된 팩 또는 분무기로부터 에어로졸 스프레이 형태로 편리하게 전달될 수 있다. 가압 에어로졸의 경우, 계량된 양을 전달하는 밸브를 제공함으로써 투여 단위를 결정할 수 있다. 예를 들어, 흡입기 또는 취입기에서 사용하기 위한 젤라틴의 캡슐 및 카트리지는 화합물 및 적합한 분말 베이스, 예를 들어, 락토스 또는 전분의 분말 믹스를 함유하여 제형화될 수 있다.
경피 적용에 적합한 제형은 담체와 함께 유효량의 화합물을 포함한다. 바람직한 담체는 대상체의 피부를 통과하는 것을 돕기 위해 흡수 가능한 약리학적으로 허용되는 용매를 포함한다. 예를 들어, 경피 장치는 배킹 부재, 선택적으로 담체와 함께 화합물을 함유하는 저장소, 선택적으로 제어되고 미리 결정된 속도로 장기간에 걸쳐 화합물을 숙주의 피부에 전달하기 위한 속도 제어 장벽 및 장치를 피부에 고정하기 위한 수단을 포함하는 붕대 또는 패치의 형태이다. 매트릭스 경피 제형이 또한 사용될 수 있다.
예를 들어, 피부 및 눈에 대한 국소 적용에 적합한 제형은 바람직하게는 당업계에 널리 공지된 수성 용액, 연고, 크림 또는 겔이다. 제형은 가용화제, 안정화제, 등장성 향상제, 완충제 및 보존제를 함유할 수 있다.
특정 실시형태에서, 화합물은 또한 직장 조성물, 예를 들어, 통상적인 좌약 베이스, 예를 들어 코코아 버터 또는 다른 글리세리드, 또는 겔 형성제, 카르보머를 함유하는 좌약 또는 정체 관장제로서 제형화될 수 있다.
특정 실시형태에서, 화합물은 데포 제제로 제형화될 수 있다. 이러한 장기간 작용성 제형은 이식(예를 들어, 피하 또는 근육내) 또는 근육내 주사에 의해 투여될 수 있다. 화합물은 적합한 중합체 또는 소수성 물질(예를 들어, 허용 가능한 오일 중의 에멀젼으로서), 이온 교환 수지, 생분해성 중합체, 또는 난용성 유도체, 예를 들어, 난용성 염으로서 제형화될 수 있다.
약제학적 조성물은 필요한 경우 활성 성분을 함유하는 하나 이상의 단위 투여 형태를 함유할 수 있는 팩 또는 디스펜서 장치로 제공될 수 있다. 팩은 예를 들어, 금속 또는 플라스틱 호일, 예를 들어, 블리스터 팩을 포함할 수 있다. 팩 또는 디스펜서 장치에는 투여 지침이 함께 제공될 수 있다.
6. 유효량 및 투여
특정 실시형태에서, 화합물의 약제학적 조성물은 본 명세서에 기재된 바와 같은 병태 또는 질환을 예방, 치료 또는 제어하기 위해서 대상체, 바람직하게는 인간에게, 치료적 유효 용량으로 투여된다. 약제학적 조성물은 대상체에서 효과적인 치료 반응을 도출하기에 충분한 양으로 대상체에서 투여된다. 효과적인 치료 반응은 병태 또는 질환의 증상 또는 합병증을 적어도 부분적으로 억제하거나 둔화시키는 반응이다. 이를 달성하기에 적절한 양은 "치료적 유효량" 또는 "치료적 유효량"으로 정의된다. 화합물의 투여량은 특히 온혈 동물의 종(포유류), 체중, 연령, 치료될 병태, 치료될 병태의 중증도, 투여 형태, 투여 경로를 고려할 수 있다. 용량의 크기는 또한 특정 대상체에서 특정 치료 화합물의 투여에 수반되는 부작용의 존재, 특성 및 정도에 의해 결정될 것이다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물 또는 이의 조성물의 적합한 투여량은 약 1 ng/kg 내지 약 1000 mg/kg, 0.01 mg/kg 내지 900 mg/kg, 0.1 mg/kg 내지 800 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 700 mg/kg, 약 2 mg/kg 내지 약 500 mg/kg, 약 3 mg/kg 내지 약 400 mg/kg, 4 mg/kg 내지 약 300 mg/kg, 또는 약 5 mg/kg 내지 약 200 mg/kg이다. 특정 실시형태에서, 화합물의 적합한 투여량은 약 1 mg/kg, 5 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg, 30 mg/kg, 35 mg/kg, 40 mg/kg, 45 mg/kg, 50 mg/kg, 60 mg/kg, 70 mg/kg, 80 mg/kg, 90 mg/kg, 100 mg/kg, 125 mg/kg, 150 mg/kg, 175 mg/kg, 200 mg/kg, 250 mg/kg, 300 mg/kg, 400 mg/kg, 500 mg/kg, 600 mg/kg, 700 mg/kg, 800 mg/kg, 900 mg/kg, 또는 1000 mg/kg일 수 있다. 특정 실시형태에서, 화합물의 용량은 1일 1회 투여되거나, 하위 용량으로 분할되고 다중 용량, 예를 들어, 1일 2회, 3회 또는 4회 투여될 수 있다.
특정 실시형태에서, 화합물은 동일한 경로 또는 상이한 투여 경로에 의해 순차적으로 또는 동시에 하나 이상의 제2 화합물과 함께 투여될 수 있다. 순차적으로 투여될 때, 투여 사이의 시간은 특히 조합 치료의 치료 효능 및/또는 안전성에 유익하도록 선택된다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에서의 화합물은 먼저 투여되고, 이어서 제2 화합물이 투여될 수 있거나, 또는 대안적으로, 제2 화합물이 먼저 투여되고, 이어서 본 개시내용의 화합물이 투여될 수 있다. 제한이 아닌 예로서, 투여 사이의 시간은 약 1시간, 약 2시간, 약 4시간, 약 6시간, 약 12시간, 약 16시간 또는 약 20시간이다. 특정 실시형태에서, 투여 사이의 시간은 약 1일, 약 2일, 약 3일, 약 4일, 약 5일, 약 6일 또는 약 7 또는 그 초과의 일이다. 특정 실시형태에서, 투여 사이의 시간은 약 1주, 2주, 3주 또는 4주 이상이다. 특정 실시형태에서, 투여 사이의 시간은 약 1개월 또는 2개월 이상이다.
동시에 투여되는 경우, 화합물은 제2 화합물과 동시에, 동일하거나 상이한 경로에 의해 개별적으로 투여되거나, 동일한 경로에 의해 단일 조성물로 투여될 수 있다. 특정 실시형태에서, 제2 화합물의 투여량 및 빈도는 특정 화합물에 사용되는 표준 투여량 및 표준 투여 빈도를 사용할 수 있다. 예를 들어, 본 명세서에 참조에 의해 포함된 문헌[Physicians’Desk Reference, 70th Ed., PDR Network, 2015]을 참고하기 바란다.
본 개시내용의 화합물이 제2 화합물과 조합하여 투여되는 특정 실시형태에서, 제2 화합물의 용량은 치료 유효 용량으로 투여된다. 특정 실시형태에서, 적합한 용량은 약 1 ng/kg 내지 약 1000 mg/kg, 약 0.01 mg/kg 내지 약 900 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 800 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 700 mg/kg, 약 2 mg/kg 내지 약 500 mg/kg, 약 3 mg/kg 내지 약 400 mg/kg, 약 4 mg/kg 내지 약 300 mg/kg, 또는 약 5 mg/kg 내지 약 200 mg/kg일 수 있다. 특정 실시형태에서, 제2 화합물의 적합한 투여량은 약 1 mg/kg, 5 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg, 30 mg/kg, 35 mg/kg, 40 mg/kg, 45 mg/kg, 50 mg/kg, 60 mg/kg, 70 mg/kg, 80 mg/kg, 90 mg/kg, 100 mg/kg, 125 mg/kg, 150 mg/kg, 175 mg/kg, 200 mg/kg, 250 mg/kg, 300 mg/kg, 400 mg/kg, 500 mg/kg, 600 mg/kg, 700 mg/kg, 800 mg/kg, 900 mg/kg, 또는 1000 mg/kg일 수 있다. 특정 실시형태에서, 제2 화합물의 투여량에 대한 지침은 본 명세서에 참조에 의해 포함된 문헌[Physicians’ Desk Reference, 70th Ed, PDR Network (2015)]에 제공되어 있다.
이러한 치화합물의 최적 투여량, 독성 및 치료 효능은 개별 화합물의 상대적 효능에 따라 달라질 수 있으며, 예를 들어 LD50(인구의 50%에 대한 치사 용량) 및 ED50(인구의 50%에서의 치료적으로 효과적인 용량)을 결정함으로써 세포 배양 또는 실험 동물에서 표준 약제학적 절차에 의해 결정될 수 있음을 이해해야 한다. 독성 효과와 치료 효과 사이의 용량 비율은 치료 지수이며, LD50/ED50 비율로 표현할 수 있다. 큰 치료 지수를 나타내는 화합물 또는 이들의 조합이 바람직하다. 독성 부작용을 나타내는 특정 작용제를 사용할 수 있지만, 정상 세포에 대한 잠재적 손상을 최소화하고 따라서 부작용을 줄이기 위해 이러한 작용제를 감염된 조직 부위로 표적화하는 전달 시스템을 설계하는데 주의를 기울여야 한다.
예를 들어, 세포 배양 분석 및 동물 연구에서 얻은 데이터를 사용하여 인간에게 사용하기 위한 용량 범위를 공식화할 수 있다. 이러한 소분자 화합물의 투여량은 바람직하게는 독성이 거의 또는 전혀 없는 ED50을 포함하는 순환 농도 범위 내에 있다. 투여량은 사용되는 투여 형태 및 투여 경로에 따라 이 범위 내에서 달라질 수 있다. 본 명세서에 개시된 방법에 사용된 임의의 화합물에 대해, 치료 유효 용량은 초기에 세포 배양 분석으로부터 추정될 수 있다. 용량은 세포 배양에서 결정된 바와 같이 IC50(증상의 최대 절반 저해를 달성하는 시험 화합물의 농도)을 포함하는 순환 혈장 농도 범위를 달성하기 위해 동물 모델에서 제형화될 수 있다. 이러한 정보는 인간에서 유용한 용량을 보다 정확하게 결정하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, HPLC(고성능 액체 크로마토그래피)를 사용하여 혈장 내 수준을 측정할 수 있다.
7. 제조 방법
하기 실시예는 본 개시내용의 방법, 및 방법에 사용하기 위한 화합물 및 조성물을 추가로 예시하기 위해 제공된다. 설명된 실시예는 단지 예시이며 어떤 방식으로든 본 발명(들)의 범위를 제한하려는 의도가 아니다. 특허를 포함하여 본 출원에서 언급된 모든 기사 및 참고 문헌의 개시내용은 전체 내용이 참조에 의해서 본 명세서에 포함된다.
본 개시내용의 화합물은 공지된 화학 반응 및 관련 절차, 예컨대, 분리 및 정제를 포함하는 본 명세서에 제공된 지침의 관점에서 합성될 수 있다. 본 개시내용에서 화합물의 대표적인 제조 방법 및 절차는 하기 및 실시예에 기재되어 있다. 약어는 문헌 및 과학 저널에서 찾을 수 있는 규칙에 따라 사용되는 약어이다.
특정 실시형태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 동위원소 풍부 유사체 또는 염을 제공하기에 충분한 반응 조건 하에서 화학식 1-5의 화합물을 화학식 1-6의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 동위원소 풍부 유사체 또는 염의 제조 방법이 제공된다:
Figure pct00126
I
식 중, 고리 A, X, R1, R2, R3, R4, p 및 q 각각은 독립적으로 본 명세서에 제공된 바와 같음.
Figure pct00127
1-5
Figure pct00128
1-6
특정 실시형태에서, 화학식 1-5의 화합물 또는 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 동위원소 풍부 유사체 또는 염을 제공하기에 충분한 반응 조건 하에서 화학식 1-3의 화합물을 고리화시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 I-5의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 동위원소 풍부 유사체 또는 염의 제조 방법이 제공된다:
Figure pct00129
1-5
식 중, 고리 A, X, R1, R3, R4, p 및 q 각각은 독립적으로 본 명세서에 정의된 바와 같음.
Figure pct00130
1-3
하기 실시예에 의해 입증된 바와 같이, 출발 물질 및 반응 조건이 변경될 수 있고, 반응 순서가 변경될 수 있으며, 본 개시내용에 포함되는 화합물을 생성하기 위해 사용되는 추가 단계가 사용될 수 있음이 이해된다. 개시된 화합물을 합성하는데 유용한 공지된 화학 반응에 대한 일반적인 참고 자료를 이용할 수 있다(예를 들어, 문헌[Smith and March, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, Fifth Edition, Wiley Interscience, 2001]; 또는 문헌[Carey and Sundberg, Advanced Organic Chemistry, Part B. Reaction and Synthesis; Fifth Edition, Springer, 2007]; 또는 문헌[Li, J.J. Name Reactions, A Collection of Detailed Mechanisms and Synthetic Applications; Fifth Edition, Springer, 2014] 참조).
전형적이거나 바람직한 공정 조건(즉, 반응 온도, 시간, 반응물의 몰비, 용매, 압력 등)이 주어지면, 달리 언급되지 않는 한 다른 공정 조건이 또한 사용될 수 있음을 이해할 것이다. 최적의 반응 조건은 사용된 특정 반응물 또는 용매에 따라 달라질 수 있지만, 이러한 조건은 일상적인 최적화 절차에 의해 당업자에 의해 결정될 수 있다.
또한, 특정 작용기가 원하지 않는 반응을 하는 것을 방지하기 위해 통상적인 보호기가 필요할 수 있다. 다양한 작용기에 적합한 보호기뿐만 아니라 특정 작용기를 보호하고 탈보호하기 위한 적절한 조건은 당업계에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 다수의 보호기가 문헌[Wuts, P. G. M., Greene, T. W., & Greene, T. W. (2006). Greene’s protective groups in organic synthesis. Hoboken, N.J., Wiley-Interscience] 및 이 문헌에 인용된 참고문헌에 기재되어 있다.
추가로, 본 개시내용의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 함유할 수 있다. 따라서, 원하는 경우, 이러한 화합물은 순수한 입체이성질체, 즉, 개별 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 입체이성질체-풍부 혼합물로서 제조 또는 단리될 수 있다. 달리 표시되지 않는 한, 이러한 모든 입체이성질체(및 농축된 혼합물)는 본 개시내용의 범위 내에 포함된다. 순수한 입체이성질체(또는 농축된 혼합물)는 예를 들어, 광학 활성 출발 물질 또는 당업계에 널리 공지된 입체선택적 시약을 사용하여 제조될 수 있다. 대안적으로, 이러한 화합물의 라세미 혼합물은 예를 들어, 키랄 컬럼 크로마토그래피, 키랄 분할제 등을 사용하여 분리될 수 있다.
하기 반응에 대한 출발 물질은 일반적으로 공지된 화합물이거나 공지된 절차 또는 이의 명백한 변형에 의해서 제조될 수 있다. 예를 들어, 다수의 출발 물질이 상업적인 공급원, 예컨대, Aldrich Chemical Co.(미국 위스콘신주 밀워키 소재), Bachem(미국 캘리포니아주 토랜스 소재), Emka-Chemce 또는 Sigma(미국 미주리주 세인트 루이스 소재)로부터 입수 가능하다. 다른 것들은 표준 참조 문헌, 에컨대, 문헌[Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-15 (John Wiley, and Sons, 1991)], 문헌[Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5, and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989)], 문헌[organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley, and Sons, 1991)], 문헌[March’s Advanced Organic Chemistry, (John Wiley, and Sons, 5th Edition, 2001)] 및 문헌[Larock’s Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989)]에 설명된 절차 또는 명백한 변형에 의해 제조될 수 있다.
일반적인 합성
특정 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 화합물은 하기에 도시된 일반 반응식에 따를 수 있다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 1에 요약된 일반적인 합성에 따라 제조될 수 있으며, 여기서 적합한 시약은 상업적 공급원으로부터 구입하거나 본 명세서에 제공된 실시예로부터 적응된 공지된 방법 또는 방법을 통해 합성될 수 있다. 반응식 1에서, 고리 A, X, R1, R2, R3, R4, p 및 q는 각각 독립적으로 본 명세서에 정의된 바와 같다.
반응식 1
Figure pct00131
반응식 1에서, 표준 아미드 결합 형성 반응 조건 하에서 아민 1-1을 산 1-2와 커플링시킴으로써 화합물 1-3을 제공할 수 있다. 화합물 1-3의 고리화에 의해서 화합물 1-5를 제공하는 것은 먼저 화합물 1-4를 형성하고, 그 다음 히드리드(예를 들어, NaBH4, LiAlH4 등)를 사용하여 환원시킴으로써 달성될 수 있다. 대안적으로, 적합한 조건, 예컨대, 산 촉매의 존재 하의 비양성자성 용매 하에서 화합물 1-3으로부터 직접 화합물 1-5를 제공할 수 있다. 이어서 화학식 I의 화합물을 제공하기에 적합한 반응 조건 하에서 화합물 1-5를 화합물 1-6과 커플링시킴으로써 화학식 I의 화합물을 제공할 수 있다. 각각의 반응 완결 시에, 중간체 또는 최종 화합물 각각을 종래의 기술, 예컨대, 중화, 추출, 침전, 크로마토그래피, 여과 등에 의해서 회수하고, 선택적으로 정제할 수 있다.
반응식 1에서 사용하기 위한 적절한 출발 물질 및 시약은 구입할 수 있거나 당업자에게 공지된 방법에 의해서 제조할 수 있다. 반응식 2에 도시된 바와 같이, 키랄 또는 입체이성질체적으로 풍부한 아미노 알코올을 옥사티아졸리딘 디옥시드 2-2로 전환시킴으로써 반응식 1의 방법에서 사용하기 위해서 키랄 또는 입체이성질체적으로 풍부한 출발 물질을 제공할 수 있다. 반응식 2에서, X, R1, R4 및 p는 독립적으로 본 명세서에 정의된 바와 같고, M은 금속 할라이드(예를 들어, MgBr)이고, PG는 보호기(예를 들어, Boc)이다.
반응식 2
Figure pct00132
반응식 2를 참고하면, 화합물 2-1를 표준 커플링 조건 하에서 화합물 2-2에 커플링시켜 화합물 2-3을 생성시킨다. 반응은 전형적으로 적합한 용매/용매 혼합물을 사용하여 적합한 촉매(예를 들어, CuI)의 존재 하에서 수행된다. 화합물 2-3의 탈보호는 화합물 2-4를 제공한다. 반응 완결 시에, 각각의 중간체를 종래의 기술, 예컨대, 중화, 추출, 침전, 크로마토그래피, 여과 등에 의해서 회수할 수 있다.
반응식 1 및 반응식 2의 방법의 일부 실시형태에서, 출발 화합물(예를 들어, 화합물 I-1 및 화합물 I-2(예를 들어, 고리 A, R1, R2, R3 등) 상의 다양한 치환체는 화학식 I에 대해서 정의된 바와 같다. 그러나, 화학식 I의 다양한 화합물을 제공하기 위해서 화학적 유도체화 및/또는 작용기 상호전환을 사용하여 반응식 1 또는 반응식 2의 화합물 중 임의의 것을 추가로 변형시킬 수 있다.
본 개시내용의 다른 화합물은 상기 합성 경로를 사용하고, 당업자가 입수 가능한 화학 합성 절차를 개작함으로써 합성될 수 있다. 예시적인 합성 방법을 실시예에 제공한다. 예시적인 화합물의 합성을 설명하는 각각의 절차는 명세서의 일부이며, 따라서 본 명세서에서 본 개시내용의 상세한 설명에 포함된다는 것을 이해해야 한다.
합성 실시예
중간체 1: 중간체 (S)-1-(3-메톡시페닐)헥산-2-아민의 합성
Figure pct00133
(S)-2-아미노헥산-1-올: 0℃에서 THF(300 mL) 중의 (S)-2-아미노헥산산(30.0 g, 228.6 mmol, 1 eq)의 용액에 리튬 알루미늄히드리드(THF 중의 1 M, 458 mL, 457.3 mmol, 2 eq)를 1시간의 기간에 걸쳐서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온하고, 이어서 혼합물을 70℃에서 14시간 동안 N2 분위기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 반응을 디에틸 에테르(50 mL)로 희석하고, 피셔-후처리 후, 반응 혼합물을 디에틸 에테르를 사용하여 소결 깔때기로 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축하여 생성물을 얻었고, 추가로 정제하지 않고 조 생성물로 다음 단계를 진행하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.89 (s, 3 H), 1.29 - 1.39 (m, 6 H), 2.00 (s, 3 H), 2.81 (s, 1 H), 3.23 - 3.25 (m, 1 H), 3.55 - 3.56 (m, 1 H).
tert-부틸 (S)-(1-히드록시헥산-2-일)카르바메이트: 0℃에서 DCM(250 mL) 중의 (S)-2-아미노헥산-1-올 (24.5 g, 209.06 mmol, 1 eq)의 용액에 TEA(58.76 mL, 418.12 mmol, 2 eq)를 적가하고, 그것을 5분 동안 교반하고, 이어서 디-tert-부틸 디카르보네이트(57.63 mL, 250.87 mmol, 1.2 eq)를 첨가하였다. 실온에서 14시간 동안 교반한 후, 물(30 mL)로 희석하고, DCM(2X150 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 그 다음 수성 NaHCO3 용액(약 30 mL)으로 세척하고, 마지막으로 염수 용액(75 mL)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 용리액으로서 DCM 중의 MeOH이 장치된 콤비플래시 실리카 겔 크로마토그래피에 적용하여 tert-부틸 (S)-(1-히드록시헥산-2-일)카르바메이트를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.90 (s, 3 H), 1.25 - 1.33 (m, 6 H), 1.38 - 1.41 (m, 9 H), 3.48 - 3.55 (m, 1 H), 3.62 - 3.68 (m, 2H), 4.57 (bs,1 H).
rt에서 1H -이미다졸(25 g, 368.1 mmol, 4 equiv) 및 트리에틸아민(39 mL, 276.1 mmol, 3 eq)을 무수 디클로로메탄(200 mL, 상업 무수 용매)에 용해시키고, 혼합물을 0℃까지 냉각하였다(외부 온도, 얼음으로 유지). 이어서 욕조 온도를 0℃로 유지하면서 오닐 클로라이드(7.3 mL, 101.2 mmol, 1.1 eq)를 첨가 깔때기를 통해서 약 30분의 기간에 걸쳐서 서서히 적가하였다. 이어서 응 혼합물을 추가로 10분 동안 0℃에서 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 -78℃까지 냉각하였다. 이어서 rt에서 무수 디클로로메탄(100 mL, 상업 무수 용매)으로 만든 tert-부틸 (S)-(1-히드록시헥산-2-일)카르바메이트(20 g, 92.03 mmol, 1 eq)의 용액을 첨가 깔때기를 통해서 반응 혼합물에 적가하고, -78℃에서 45분의 기간에 걸쳐서 교반하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 추가로 3시간 동안 교반하였다. 이어서 드라이 아이스-아세톤 욕조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 완결 후(TLC, 헥산 중의 10% EA), 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물(200 mL x 3) 및 염수(200 mL)로 세척하였다. 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 회전증발기에서 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었다. 조물질을 용리액으로서 헥산 중의 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하였다. 생성물을 헥산 중의 10 내지 25% EA로 용리하여 tert-부틸 (4S)-4-부틸-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카르복실레이트 2-옥시드를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.91 (t, J = 6.8 Hz, 3 H), 1.27 - 1.38 (m, 4 H), 1.52 (s, 9 H), 1.67 - 1.73 (m, 1 H), 1.99 - 2.10 (m, 1 H), 3.97 - 4.02 (m, 1 H), 4.70 - 4.78 (m, 2H).
tert-부틸 (S)-4-부틸-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카르복실레이트 2,2-디옥시드: 이 반응을 20 g x 2배치로 수행하였다. 0℃에서 루테늄(III)클로라이드(0.463 g, 2.23 mmol, 0.014 eq)를 아세토니트릴(400 mL) 및 물(200 mL) 중의 tert-부틸 (4S)-4-부틸-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카르복실레이트 2-옥시드 (42.0 g, 159.48 mmol, 1 eq)의 교반 용액에 첨가하고, 소듐 메타퍼아이오데이트(37.43 g, 175.43 mmol, 1.1 eq)를 나누어 첨가하였다. 2상 혼합물을 rt에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 소결 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 물(250 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(2 X 150 mL) 중에서 추출하였다. 합한 유기물을 물(150 mL), 염수(150 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었고, 조 생성물을 용리액으로 헥산 중의 10% 에틸아세테이트를 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 tert-부틸 (S)-4-부틸-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카르복실레이트 2,2-디옥시드를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.89 - 0.92 (m, 3 H), 1.24 - 1.37 (m, 4 H), 1.53 (s, 9 H), 1.77 - 1.83 (m, 1 H), 1.88 - 1.89 (m, 1 H), 4.26 - 4.30 (m, 2H), 4.59 - 4.63 (m, 1 H).
tert-부틸 (S)-(1-(3-메톡시페닐)헥산-2-일)카르바메이트: 디에틸 에테르(150 mL) 중의 구리 아이오다이드(0.95 g, 5.017 mmol, 0.1 eq)의 용액에 (3-메톡시페닐)마그네슘 브로마이드(THF 중의 1 M)(98.5 mL, 100.35 mmol, 2 eq)를 -20℃(염 및 얼음 혼합물 욕조)에서 15분의 기간에 걸쳐서 적가하였다. 반응 혼합물 30분 동안 -20℃(염 및 얼음 혼합물 욕조)에서 교반하였다. 그 시간 후, 디에틸 에테르(100 mL) 중의 tert-부틸 (S)-4-부틸-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카르복실레이트 2,2-디옥시드(14 g, 50.172 mmol, 1 eq)의 용액을 -20℃(염 및 얼음 혼합물 욕조)에서 25분의 기간에 걸쳐서 반응 물질에 적가하였다. 생성된 혼합물을 4시간 동안 -20℃에서 교반하였다. 마지막으로, 반응을 10% 수성 시트르산 용액(70 mL)으로 -20℃(염 및 얼음 혼합물 욕조)에서 켄칭하였다. 혼합물을 RT까지 가온하고, 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하고, 에틸 아세테이트로 철저히 세척하였다. 여과액을 물(100 mL), 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 조 생성물을 제공하였고, 이것을 용리액으로서 n-헥산 중의 15% 에틸 아세테이트를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 (S)-(1-(3-메톡시페닐)헥산-2-일)카르바메이트를 얻었다. LCMS (ES) m/z = 208.2 [M+H]+ boc 질량이 관찰되지 않음. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.86 - 0.87 (m, 3 H), 1.25 - 1.28 (m, 6 H), 1.40 (s, 9 H), 2.73 (bs, 2H), 3.79 (s, 3 H), 4.29 (bs, 1 H), 6.71 - 6.76 (m, 3 H), 7.17 -7.21 (m, 1 H), 아미드 NH가 관찰되지 않음.
(S)-1-(3-메톡시페닐)헥산-2-아민: 0℃에서 디클로로메탄(50 mL) 중의 tert-부틸 (S)-(1-(3-메톡시페닐)헥산-2-일)카르바메이트(12.0 g, 39.033 mmol, 1 eq)의 용액에 1,4-디옥산(150 mL) 중의 4 M HCl을 서서히 적가하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하고, 반응의 완결 후; 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 얻은 조물질을 NaHCO3의 포화 수성 용액으로 염기성화하였다. 화합물을 으로 추출하고 EtOAc (3 x 200 mL). 유기 층을 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 농축하여 (S)-1-(3-메톡시페닐)헥산-2-아민을 얻었다. LCMS (ES) m/z = 208.1 [M+H]+
절차 1: 화합물 1의 합성
Figure pct00134
무수 테트라히드로푸란(100 mL) 중의 (R)-2-메틸옥시란(10 g, 172 mmol, 1 eq)의 교반 혼합물에 페닐 마그네슘 브로마이드(디에틸 에테르 중의 3 M)(63 mL, 183 mmol, 1.1 eq)를 -10℃에서 질소 분위기 하에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온까지 서서히 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC(헥산 중의 15% 에틸 아세테이트)로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 용액으로 켄칭하였다. 조 생성물을 에틸 아세테이트(3 x 300 mL)로 추출하고, 합한 유기물을 물(200 mL), 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 제공하였고, 이것을 용리액으로서 헥산 중의 15% 에틸 아세테이트를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (R)-1-페닐프로판-2-올을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.23 (d, J = 2.0 Hz, 3 H), 1.48 (s, 1 H), 2.66 - 2.71 (m, 1 H), 2.77 - 2.80 (m, 1 H), 4.02 (bs, 1 H), 7.21 - 7.31 (m, 5 H).
0℃에서 질소 분위기 하에서 디클로로메탄(10 mL) 중의 (R)-1-페닐프로판-2-올(0.5 g, 3.671 mmol, 1 eq) 및 트리에틸 아민(1.54 mL, 11 mmol, 3 eq)의 교반 혼합물에 메탄 설포닐 클로라이드(0.42 mL, 5.5 mmol, 1.5 eq)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온까지 서서히 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC(헥산 중의 50% 디클로로메탄)로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하였다. 조 생성물을 디클로로메탄(3 x 30 mL)으로 추출하고, 합한 유기물을 물(50 mL), 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하여 조 생성물 (R)-1-페닐프로판-2-일 메탄설포네이트를 제공하였고, 이것을 정제하지 않고 그 대로 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.47 (d, J = 6.4 Hz, 3 H), 2.51 (s, 3 H), 2.89 - 2.99 (m, 2H), 4.85 - 4.95 (m, 1 H), 7.16 - 7.40 (m, 5 H).
실온에서 질소 분위기 하에서 N,N-디메틸 포름아미드(10 mL) 중의 (R)-1-페닐프로판-2-일 메탄설포네이트(0.5 g 조물질, 2 mmol, 1 eq)의 교반 용액에 소듐 아지드(0.18 g, 2.80 mmol, 1.2 eq)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃까지 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC(헥산 중의 5% 에틸 아세테이트)로 모니터링하였다. 반응의 완결 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 물로 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 30 mL)로 추출하고, 합한 유기물을 물(4 x 30 mL), 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 제공하였고, 이것을 용리액으로서 헥산 중의 5% 에틸 아세테이트를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (S)-(2-아지도프로필)벤젠을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.29 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 2.69 - 2.74 (m, 1 H), 2.81 - 2.86 (m, 1 H), 3.66 - 3.72 (m, 1 H), 7.18 - 7.32 (m, 5 H).
실온에서 질소 분위기 하에서 에틸 아세테이트(10 mL) 중의 (S)-(2-아지도프로필)벤젠(0.24 g, 1.5 mmol, 1 eq)의 교반 용액에 팔라듐(활성 탄소 분말 상의 10%, 50% 수 습식)(0.05 g)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 수소 압력(풍선, 대규모의 경우 파르 장치가 적합함)을 사용하여 수소화시키고, 8시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC(헥산 중의 10% 에틸 아세테이트)로 모니터링하였다. 반응의 완결 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하고, 셀라이트 패드를 에틸 아세테이트로 세척하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켜 (S)-1-페닐프로판-2-아민을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.12 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 2.49 - 2.59 (m, 1 H), 2.68 - 2.77 (m, 1 H), 3.12 - 3.20 (m, 1 H), 4.68 (s, 2H), 7.09 - 7.31 (m, 5 H).
톨루엔(10 mL) 중의 (S)-1-페닐프로판-2-아민(0.2 g, 1.5 mmol, 1 eq) 및 4-모르폴리노벤즈알데히드(0.28 g, 1.5 mmol, 1 eq)의 용액에 MgSO4 무수(0.2 g)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 4시간 동안 교반하였다. TLC(헥산 중의 70% 에틸 아세테이트)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 고체 부분을 여과에 의해서 반응 혼합물로부터 제거하고, 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 얻은 조물질 (S)-1-(4-모르폴리노페닐)-N-(1-페닐프로판-2-일)메탄이민을 추가로 정제하지 않고 다음 단계를 위해서 사용하였다.
트리플산(0.5 mL) 중의 (S)-1-(4-모르폴리노페닐)-N-(1-페닐프로판-2-일)메탄이민(0.5 g 조물질)의 용액을 130℃에서 24시간 동안 교반하였다. TLC 5%(디클로로메탄 중의 메탄올)이 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응을 실온에서 냉각하고, 얼음 냉각된 물(5 mL)로 희석하고, 이어서 10% 수성 수산화나트륨 용액으로 pH = 12까지 염기성화하였다. 생성물을 에틸 아세테이트(30 mL)로 추출하고, 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었다. 얻은 조 생성물을 용리액으로서 디클로로메탄 중의 5% 메탄올을 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해서 정제하였다. 단리된 생성물을 정제용 HPLC[분석 조건: 컬럼: Inertsil ODS 3V(250 mm X 4.6 mm X 5 μm), 이동상 (A): 0.1% 수 중의 암모니아, 이동상 (B): CH3CN, 유량: 1.0 mL/min, B의 조성: 0/10, 12/80, 25/90, 27/10, 30/10]에 의해서 재정제하여 4-(4-((3S)-3-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일)페닐)모르폴린을 얻었다. LCMS (ES) m/z = 309.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.24 (d, J = 4.4 Hz, 3 H), 2.69 - 2.81 (m, 2H), 3.14 - 3.20 (m, 5 H), 3.85 (bs, 4 H), 5.05 (s, 1 H), 6.69 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.87 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 6.99 (s, 1 H), 7.09 (s, 2H), 7.21 - 7.25 (m, 2H).
0℃에서 클로로포름(5 mL) 중의 4-(4-((3S)-3-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일)페닐)모르폴린(0.04 g, 0.129 mmol, 1 eq)의 용액에 중탄산나트륨(0.021 g, 0.259 mmol, 2.0 eq), 그 다음 2-클로로아세틸 클로라이드(0.015 mL, 0.194 mmol, 1.5 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 가온하고, 3시간 동안 N2 분위기 하에서 교반하였다. TLC(헥산 중의 40% 에틸 아세테이트)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 이어서 반응을 디클로로메탄(20 mL)으로 희석하고, 물(20 mL), 염수(20 mL)로 세척하고, 상에서 건조하고 무수 Na2SO4, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 이동상으로서 n-헥산 중의 50% EtOAc를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-클로로-1-((3S)-3-메틸-1-(4-모르폴리노페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에탄-1-온을 얻었다. LCMS (ES) m/z = 385.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.25 (bs, 3 H), 2.3 - 2.5 (m, 1 H), 2.75 - 2.95 (m, 1 H), 3.14 (bs, 4 H), 3.85 (bs, 4 H), 4.16 - 4.26 (m, 3 H), 5.97 (bs, 1 H), 6.83 (bs, 2H), 7.07 (bs, 2H), 7.19 - 7.25 (m, 4 H). 키랄 HPLC 순도: 48.93(트랜스): 47.12%(시스).
절차 2: 화합물 2 및 3의 합성
Figure pct00135
메틸 D-페닐알라닌에이트 히드로클로라이드(0.3 g, 1.391 mmol, 1 eq)를 에틸 아세테이트와 중탄산나트륨 용액 사이에 분배하고, 15분 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트(2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 분획을 물(50 mL), 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하여 메틸 D-페닐알라닌에이트를 얻었다. LCMS (ES) m/z = 180.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm, 2.83 - 2.88 (m, 1 H), 3.07 - 3.11 (m, 1 H), 3.71 - 3.75 (m, 4 H), 7.18 - 7.32 (m, 5 H).
톨루엔(10 mL) 중의 메틸 D-페닐알라닌에이트(0.1 g, 0.557 mmol, 1 eq)의 용액에 메틸 4-포르밀벤조에이트(0.0.09 g, 0.557 mmol, 1 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃까지 가열하고, 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축하여 메틸 (R,E)-4-(((1-메톡시-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)이미노)메틸)벤조에이트를 얻었고, 얻은 조 생성물을 어떠한 추가 정제도 없이 다음 단계에서 사용하였다.
메틸 (R,E)-4-(((1-메톡시-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)이미노)메틸)벤조에이트(0.3 g 조물질)를 트리플산(2 mL)과 혼합하고, 혼합물을 130℃까지 가열하고, 18시간 동안 교반하고, 혼합물을 LCMS(LCMS는 가수분해된 생성물 (3R)-1-(4-카르복시페닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-카르복실산)로 분석하였다. 혼합물을 0℃까지 냉각하고, 10 mL의 무수 메탄올 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃까지 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃까지 냉각하고, 트리에틸아민으로 중화하고, 감압 하에서 농축하였다. 얻은 조물을 에틸 아세테이트로 용해시키고, 물(3 x 20 mL), 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 조 생성물을 용리액으로서 헥산 중의 20% 에틸 아세테이트를 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해서 정제하여 메틸 (3R)-1-(4-(메톡시카르보닐)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-카르복실레이트를 얻었다. LCMS (ES) m/z = 326.2 [M+H]+.
클로로포름(5 mL) 중의 메틸 (3R)-1-(4-(메톡시카르보닐)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-카르복실레이트(0.12 g, 0.368 mmol, 1 eq) 및 중탄산나트륨(0.06 g, 0.737 mmol, 2 eq)의 교반 혼합물에 2-클로로아세틸 클로라이드(0.044 mL, 0.553 mmol, 1.5 eq)를 0℃에서 질소 분위기 하에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온까지 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC(헥산 중의 20% 에틸 아세테이트)로 모니터링하였다. 반응의 완결 후, 혼합물을 디클로로메탄(50 mL)으로 희석하고, 물(2 x 20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 정제용 HPLC [분석 조건: - 컬럼: Inertsil ODS 3V(250 mm X 4.6 mm X 5 μm), 이동상 (A): 0.1% 수 중의 암모니아, 이동상 (B): CH3CN, 유량: 1.0 mL/min, B의 조성: 0/20, 12/80, 25/90, 27/20, 30/20]로 정제하여 메틸 (1S,3R)-2-(2-클로로아세틸)-1-(4-(메톡시카르보닐)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-카르복실레이트(3)를 얻었다. TLC에서, 극성 스팟을 다른 성질체에 상응하게 비교하였다. LCMS (ES) m/z = 402 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.04 - 3.15 (m, 1 H), 3.30 (m, 1 H), 3.46 (m, 3 H), 3.78 - 3.79 (s, 3 H), 3.98, 4.30 (m, 0.5 H, 0.5 H), 4.67 - 4.73 (m, 1 H), 5.21, 5.37 (m, 0.5 H, 0.5 H), 6.28, 6.52 (s, 0.5 H, 0.5 H), 7.11 - 7.21 (m, 3 H), 7.51 - 7.60 (m, 3 H), 7.88 - 7.89 (m, 2H). 키랄 HPLC 순도 61.1% 및 36.7%를 갖는 2개의 피크;
및 메틸 (1R,3R)-2-(2-클로로아세틸)-1-(4-(메톡시카르보닐)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-카르복실레이트(2). TLC에서, 비극성 스팟을 다른 성질체에 상응하게 비교하였다. LCMS (ES) m/z = 402 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.98 - 3.02 (m, 0.5 H), 3.07 - 3.12 (m, 1H), 3.21 - 3.22 (m, 0.5 H), 3.27 (s, 1 H), 3.66 (s, 2H), 3.80 (s, 3 H), 4.22 - 4.26 (m, 1 H), 4.31 - 4.40 (m, 1 H), 4.65 - 4.75, 5.02 (m, 1 H), 6.42, 6.77 (m, 0.8 H, 0.3 H), 7.11 - 7.38 (m, 4 H), 7.63 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.83 - 7.89 (m, 2H). 키랄 HPLC 순도 74.37% 및 25.6%를 갖는 2개의 피크.
절차 3: 화합물 4 및 5의 합성
Figure pct00136
DCM(10 mL) 중의 화합물 메틸 4-((1S,3S)-6-메톡시-3-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일)벤조에이트(0.35 g, 1.12 mmol, 1.0 eq)의 용액에 트리에틸아민(0.45 g, 4.49 mmol, 4.0 eq) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트(0.715 g, 2.24 mmol, 2.0 eq)를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. TLC(헥산 중의 50% EtOAc)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 조물질을 EtOAc(50 mL)로 희석하고, 물(2 x 50 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 조 생성물 tert-부틸 (1S,3S)-6-메톡시-1-(4-(메톡시카르보닐)페닐)-3-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트를 얻었다. LC-MS (m/z): 356.0 [M-tBu+H]+.
THF:MeOH:H2O(9 mL:1 mL)의 혼합물 중의 화합물 tert-부틸 (1S,3S)-6-메톡시-1-(4-(메톡시카르보닐)페닐)-3-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트(0.650 g, 1.57 mmol, 1.0 eq)의 용액에 수산화리튬(0.331 g, 7.89 mmol, 5.0 eq)을 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. TLC(헥산 중의 50% EtOAc)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 조물질을 5% 시트르산 용액(pH=9)으로 산성화하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(50 mL)로 희석하고, 유기 층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하여 조 생성물 4-((1S,3S)-2-(tert-부톡시카르보닐)-6-메톡시-3-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일)벤조산을 제공하였다. LC-MS (m/z): 396.0 [M+H]+.
DCM(10 mL) 중의 화합물 4-((1S,3S)-2-(tert-부톡시카르보닐)-6-메톡시-3-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일)벤조산(0.38 g, 0.957 mmol, 1.0 eq)의 용액에 트리에틸아민(0.4 mL, 2.87 mmol, 3.0 eq) 및 시클로프로판아민(0.65 g, 1.14 mmol, 1.2 eq)을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 T3P(EtOAc 중의 50% wt)(1.4 mL, 1.97 mmol, 1.2 eq)를 동일한 온도에서 첨가하고, 16시간 동안 교반하였다. TLC(헥산 중의 50% EtOAc)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 조물질을 EtOAc(50 mL)로 희석하고, 물(2 x 50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 조물질 tert-부틸 (1S,3S)-1-(4-(시클로프로필카르바모일)페닐)-6-메톡시-3-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트를 제공하였다. LC-MS (m/z): 381.0 [M-tBu+H]+.
DCM(10 mL) 중의 화합물 tert-부틸 (1S,3S)-1-(4-(시클로프로필카르바모일)페닐)-6-메톡시-3-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트(0.27 g, 0.61 mmol, 1.0 eq)의 용액에 트리플루오로아세트산(0.084 g, 0.74 mmol, 1.2 eq)을 0℃에서 첨가하였고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. TLC(헥산 중의 50% EtOAc)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하여 조물질 N-시클로프로필-4-((1S,3S)-6-메톡시-3-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-1,2,3,4-테트라히드로-2λ4-이소퀴놀린-1-일)벤즈아미드를 제공하였다. LC-MS (m/z): 337.0 [M+H]+.
DCM(8.0 mL) 중의 N-시클로프로필-4-((1S,3S)-6-메톡시-3-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-1,2,3,4-테트라히드로-2λ4-이소퀴놀린-1-일)벤즈아미드(0.2 g, 0.59 mmol, 1.0 eq)의 용액에 TEA(0.12 g, 1.18 mmol, 2.0 eq)를 0℃에서 첨가하고, 15분 동안 교반하고, 이어서 2-클로로아세틸 클로라이드(0.08 g, 0.71 mmol, 1.2 eq)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS 및 TLC(헥산 중의 50% EtOAc)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액(10 mL)으로 희석하고, DCM(2 x 50 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 용리액으로 15% EtOAc/헥산을 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 그 다음 용리액으로서 헥산 중의 30% EtOAc를 사용하는 정제용 TLC로 정제하여 4-((1S,3S)-2-(2-클로로아세틸)-6-메톡시-3-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일)-N-시클로프로필벤즈아미드를 제공하였다. LC-MS (m/z): 413.3 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.49 - 0.52 (m, 2H), 0.52 - 0.64 (m, 2H), 0.66 (bs, 3 H), 2.65-2.66 (m, 1H), 2.77 - 2.81 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 4.37 - 4.74 (bs, 3H), 6.13 (s, 1H), 6.74 - 6.75 (m, 1H), 6.79 - 6.81 (m, 1H), 7.320-7.302 (m, 2H), 7.48 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.64 (s, 2H), 8.13 (s, 1H).
DCM(10.0 mL) 중의 N-시클로프로필-4-((1S,3S)-6-메톡시-3-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-1,2,3,4-테트라히드로-2λ4-이소퀴놀린-1-일)벤즈아미드(0.2 g, 0.59 mmol, 1.0 eq)의 용액에 트리에틸아민(0.162 g, 1.42 mmol, 2.4 eq) 및 프로피올산(0.041 mL, 0.59 mmol, 1.0 eq)을 첨가하고, 15분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 2-클로로-1-메틸피리딘-1-늄아이오다이드(0.182 g, 0.71 mmol, 1.2 eq)를 첨가하고, 16시간 동안 교반하였다. LCMS 및 TLC(DCM 중의 5% MeOH)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 물(10 mL)로 희석하고, 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 용리액으로서 헥산 중의 70% EtOAc를 사용하여 정제용 TLC에 의해서 정제하여 N-시클로프로필-4-((1S,3S)-6-메톡시-3-메틸-2-프로피올로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일)벤즈아미드를 제공하였다. LC-MS (m/z): 389.0 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.49 - 0.51 (m, 2H), 0.52 - 0.65 (m, 2H), 0.66 (bs, 3H), 2.65 - 2.66 (m, 1H), 2.78 - 2.82 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 4.37 - 4.74 (bs, 3H), 6.13 (s, 1H), 6.75 - 6.78 (m, 1H), 6.79 - 6.81 (m, 1H), 7.32 - 7.30 (m, 2H), 7.48 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.64 (s, 2H), 8.13 (s, 1H).
절차 4: 화합물 6 및 7의 합성
Figure pct00137
THF(30 mL) 중의 (R)-2-메틸옥시란(3.0 g, 51.72 mmol, 1.0 eq)의 용액에 (3-메톡시페닐)마그네슘 브로마이드(62 mL, 62.06 mmol, 1.2 eq)를 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 반응 혼합물을 수성 염화암모늄 용액(10 mL)으로 켄칭하고, 생성물을 에틸 아세테이트(100 mL)로 추출하였다. 유기층을 물(2 X 20 mL), 염수(15 mL)로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이것을 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(n-헥산 / EtOAc = 8:1, Rf = 0.24)로 정제하여 (R)-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-올을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.00 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 2.49 - 2.51 (m, 1H), 2.61 - 2.66 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.76 - 3.81 (m, 1H), 4.51 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.71 - 6.74 (m, 3H), 7.14 (t, J = 7.8 Hz, 1H).
0℃에서 DCM(30 mL) 중의 (R)-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-올(2.8 g, 16.86 mmol, 1.0 eq)의 용액에 트리에틸 아민(5.1 g, 50.58 mmol, 3.0 eq), 그 다음 메실클로라이드(2.8 g, 25.30 mmol, 1.5 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1.0시간 동안 N2 분위기 하에서 교반하였다. TLC(n-헥산 중의 30% EtOAc)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 이어서 반응을 NaHCO3의 포화 수성 용액(15 mL)으로 희석하고, DCM(50 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 (R)-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일메탄설포네이트를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.47 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.84 - 2.89 (m, 1H), 2.93 - 2.99 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 4.87 - 4.92 (m, 1H), 6.77 - 6.82 (m, 3H), 7.21 - 7.23 (m, 1H).
DMF(38 mL) 중의 (R)-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일메탄설포네이트(3.8 g, 15.57 mmol, 1.0 eq)의 용액에 소듐 아지드(1.2 g, 18.68 mmol, 1.2 eq)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. TLC(n-헥산 중의 5% EtOAc)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응을 물(15 mL) 및 EtOAc(50 mL)로 희석하고, 유기층을 분리하고, 물(5 X 25 mL), 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(n-헥산 / EtOAc = 9.7: 0.2, Rf = 0.6)로 정제하여 (S)-1-(2-아지도프로필)-3-메톡시벤젠을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.26 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 2.66 - 2.71 (m, 1H), 2.78 - 2.83 (m, 1H), 3.62 - 3.71 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 6.74 - 6.79 (m, 3H), 7.20 - 7.22 (m, 1H).
실온에서 에틸 아세테이트(23 mL) 중의 (S)-1-(2-아지도프로필)-3-메톡시벤젠(2.37 g, 12.40 mmol, 1.0 eq)의 용액에 Pd/C(10% Pd, 150 mg)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 파르 진탕기에서 실온에서 20시간 동안 100 PSI에서 수소화하였다. 이 시간 후, 촉매를 셀라이트를 통한 여과로 제거하고, 여과액을 감압 하에서 농축하여 (S)-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-아민을 제공하였다. LCMS (ES) m/z = 343.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.13 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 2.44 - 2.54 (m, 1H), 2.67 - 2.72 (m, 1H), 3.16 - 3.21 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 6.74 - 6.78 (m, 3H), 7.21 (t, J = 7.8 Hz, 1H). NH2 양성자는 1H NMR에서 관찰되지 않았다.
톨루엔(4 mL) 중의 (S)-1-(3-메톡시페닐)프로판-2-아민(0.3 g, 1.81 mmol, 1.0 eq) 및 메틸 4-포르밀벤조에이트(0.36 g, 2.18 mmol, 1.2 eq)의 용액을 90℃에서20분 동안 마이크로파로 조사하였다. 이 시간 후, 휘발성 분획을 감압 하에서 농축하여 메틸 (S)-4-(((1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일)이미노)메틸)벤조에이트를 제공하였다. 이 생성물을 그대로 고리화 단계에 사용하였다.
TFA(2 mL) 중의 메틸 (S)-4-(((1-(3-메톡시페닐)프로판-2-일)이미노)메틸)벤조에이트(이전 단계 생성물)의 용액을 140℃에서 45분 동안 마이크로파로 조사하였다. 이 시간 후, 휘발성 분획을 감압 하에서 농축하고, NaHCO3의 포화 수성 용액(10 mL) 및 EtOAc(40 mL)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었다. 얻은 조 생성물을 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(n-헥산 / EtOAc = 3:2, Rf = 0.4 - 비극성 스팟의 경우, Rf = 0.3 - 극성 스팟의 경우)로 정제하여 메틸 4-((1R,3S)-6-메톡시-3-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일)벤조에이트(덜 극성인 스팟) 및 메틸 4-((1S,3S)-6-메톡시-3-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일)벤조에이트(극성 스팟)를 제공하였다.
메틸 4-((1R,3S)-6-메톡시-3-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일)벤조에이트: LCMS (ES) m/z = 312.2 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.26 (d, J = 6.0 Hz, 3 H), 2.74 - 2.76 (m, 2H), 3.19 - 3.20 (m, 1 H), 3.76 (s, 3 H), 3.90 (s, 3 H), 5.12 (s, 1 H), 6.49 - 6.64 (m, 3 H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.00 (d, J = 7.6 Hz, 2H). NH 양성자는 1H NMR에서 관찰되지 않았다.
메틸 4-((1S,3S)-6-메톡시-3-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일)벤조에이트: LCMS (ES) m/z = 312.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.11 (d, J = 6.4 Hz, 3 H), 2.53 - 2.60 (m, 1 H), 2.82 - 2.87 (m, 1 H), 3.04 - 3.07 (m, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 3.89 (s, 3 H), 5.24 (s, 1 H), 6.67 - 6.69 (m, 2H), 6.79 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 8.0 Hz, 2H). NH 양성자는 1H NMR에서 관찰되지 않았다.
0℃에서 DCM(5.0 mL) 중의 메틸 4-((1R,3S)-6-메톡시-3-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일)벤조에이트(0.2 g, 0.64 mmol, 1 eq)의 용액에 트리에틸 아민(0.19 g, 1.92 mmol, 3.0 eq), 그 다음 2-클로로아세틸 클로라이드(0.095 g, 0.83 mmol, 1.3 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2.0시간 동안 N2 분위기 하에서 교반하였다. TLC(n-헥산 중의 35% EtOAc)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 이어서 반응을 NaHCO3의 포화 수성 용액(5 mL)으로 희석하고, DCM(25 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 조 생성물을 이동상으로서 n-헥산 중의 40% EtOAc를 사용하여 정제용 TLC로 정제하여 메틸 4-((1R,3S)-2-(2-클로로아세틸)-6-메톡시-3-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일)벤조에이트(6)를 제공하였다: LCMS (ES) m/z = 388.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (at 70℃) δ ppm 1.10 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 3.00 (bs, 2H), 3.77 (m, 3H), 3.82 (s, 3H), 4.21 (bs, 1H), 4.47 (q, J = 13.6 Hz, 2H), 6.45 (bs, 1H), 6.83 - 6.85 (m, 2H), 7.16 (bs, 1H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 2H).
0℃에서 DCM(4.0 mL) 중의 메틸 4-((1S,3S)-6-메톡시-3-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일)벤조에이트(0.11 g, 0.35 mmol, 1 eq)의 용액에 트리에틸 아민(0.1 g, 1.05 mmol, 3.0 eq), 그 다음 2-클로로아세틸 클로라이드(0.05 g, 0.45 mmol, 1.3 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2.0시간 동안 N2 분위기 하에서 교반하였다. TLC(n-헥산 중의 35% EtOAc)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 이어서 반응을 NaHCO3의 포화 수성 용액(5 mL)으로 희석하고, DCM(25 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 조 생성물을 이동상으로서 n-헥산 중의 40% EtOAc를 사용하여 정제용 TLC로 정제하여 메틸 4-((1S,3S)-2-(2-클로로아세틸)-6-메톡시-3-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일)벤조에이트(7)를 제공하였다: LCMS (ES) m/z = 388.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (at 70℃) δ ppm 0.97 (bs, 3H), 2.65 (bs, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 4.40 (bs, 1H), 4.75 (bs, 2H), 6.17 (bs, 1H), 6.76 - 6.82 (m, 2H), 7.40 -7.49 (m, 3H), 7.81 (bs, 2H).
절차 5: 화합물 8, 9 및 10
Figure pct00138
적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 6 및 7에 제공된 절차에 따라서 화합물 8, 9 및 10을 합성하였다.
화합물 8: LC-MS (m/z): 348.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.95 (d, J = 5.2 Hz, 3H),2.58 - 2.65 (m, 1H), 3.02 - 3.12 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 4.41 - 4.72 (m, 3H), 6.11 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.04 (bs, 2H), 7.27 (dd, J = 8.4, 5.6 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H). 이 NMR을 60℃에서 기록하였다.
화합물 9: LC-MS (m/z): 324.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.92 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 1.07 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.57 - 2.73 (m, 1H), 2.82 - 2.90 (m, 1H), 3.72 - 3.73 (m, 3H), 4.22 (s, 0.4H), 4.49 (s, 0.6H), 4.70 (bs, 0.5H), 4.92 (bs, 0.5H), 6.09 (s, 0.6H), 6.31 (s, 0.4H), 6.78 - 6.85 (m, 2H), 7.01 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.21 - 7.23 (m, 2H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 0.6H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 0.4H). 이 NMR을 60℃에서 기록하였다.
화합물 10: LC-MS (m/z): 324.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.09 - 1.13 (m, 3H), 2.21 - 2.28 (m, 0.5H), 2.90 - 2.94 (m, 0.5H), 3.07 - 3.08 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 4.07 (bs, 0.5H), 4.49 - 4.57 (m, 1.5H), 6.53 - 6.56 (m, 1H), 6.82 - 6.88 (m, 2H), 7.02 - 7.14 (m, 4.5H), 7.32 - 7.36 (m, 0.5H). 이 NMR을 60℃에서 기록하였다.
절차 6: 화합물 11의 합성
Figure pct00139
THF(140 mL) 중의 (S)-2-아미노헥산산(5 g, 38.14 mmol, 1 eq)의 용액에 0℃에서 THF(76.28 mL, 76.28 mmol, 2 eq) 중의 1 M LAH 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온하고, 이어서 혼합물을 65℃에서 7시간 동안 N2 분위기 하에서 교반하였다. TLC(DCM 중의 10% MeOH)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 반응을 디에틸 에테르(50 mL)로 희석하고, 피셔-후처리 후, 반응 혼합물을 디에틸 에테르를 사용하여 소결 깔때기로 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축하고, 추가로 정제하지 않고 조물질 (S)-2-아미노헥산-1-올로 다음 단계를 진행하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.83 - 0.91 (m, 3H), 1.2 - 1.42 (m, 6H), 2.82 - 2.83 (m, 1H), 3.24 - 3.29 (m, 1H), 3.57 - 3.61 (m, 1H).
0℃에서 DCM(40 mL) 중의 (S)-2-아미노헥산-1-올 (4.2 g, 35.83 mmol, 1 eq)의 용액에 TEA(10 mL, 71.67 mmol, 2 eq)를 적가하고, 그것을 5분 동안 교반하고, 이어서 디-tert-부틸 디카르보네이트(9.86 mL, 43.00 mmol, 1.2 eq)를 적가하였다. 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 물(75 mL) 및 염수(75 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 용리액으로서 DCM 중의 MeOH를 사용하여 콤비플래시 실리카 겔 크로마토그래피에 적용하여 tert-부틸 (S)-(1-히드록시헥산-2-일)카르바메이트를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.89 (s, 3H), 1.32 - 1.43 (m, 6H), 1.44 (s, 9H), 3.50 - 3.54 (m, 1H), 3.61 - 3.67 (m, 2H), 4.59 (bs, 1H).
-78℃에서 무수 디클로로메탄(30 mL) 중의 1H-이미다졸 (5.1 g, 75.57 mmol, 4 eq) 및 트리에틸아민(7.9 mL, 56.68 mmol, 3 eq)의 용액에 티오닐 클로라이드(1.5 mL, 20.78 mmol, 1.1 eq)를 적가하였다. -78℃로 냉각하면서 반응 혼합물을 5분 동안 교반하고, 무수 디클로로메탄(30 mL) 중의 tert-부틸 (S)-(1-히드록시헥산-2-일)카르바메이트(4.1 g, 18.89 mmol, 1 eq)를 30분에 걸쳐서 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 밤새 가온하면서 반응 혼합물을 교반하였다. 물(100 mL)을 첨가하고, 상을 분리하였다. 수성 상을 디클로로메탄(150 mL) 중에서 추가로 추출하고, 합한 유기물을 물(100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. tert-부틸 (4S)-4-부틸-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카르복실레이트 2-옥시드를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
0℃에서 루테늄(III)클로라이드 수화물(0.002 g, 0.013 mmol, 0.007 eq)을 아세토니트릴 (50 mL) 및 물(50 mL) 중의 tert-부틸 (4S)-4-부틸-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카르복실레이트 2-옥시드(5 g, 19 mmol, 1 eq)의 교반되는 용액에 첨가하고, 그 다음 소듐 퍼아이오데이트(4.4 g, 20.91 mmol, 1.1 eq)를 나누어 첨가하였다. 2상 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 물(250 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(2 X 150 mL) 중에서 추출하였다. 합한 유기물을 물(150 mL), 염수(150 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었고, 조 생성물을 용리액으로 헥산 중의 10% 에틸아세테이트를 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 tert-부틸 (S)-4-부틸-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카르복실레이트 2,2-디옥시드를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.90 - 1.25 (m, 3H), 1.31 - 1.38 (m, 6H), 1.48 (s, 9H), 1.75 - 1.95 (m, 2H), 4.27 - 4.32 (m, 2H), 4.61 - 4.65 (m, 1H).
디에틸 에테르(25 mL) 중의 구리 아이오다이드(0.238 g, 1.25 mmol, 0.1 eq)의 용액에 (3-메톡시페닐)마그네슘 브로마이드(THF 중의 1 M)(25 mL, 25.08 mmol, 2.0 eq)를 10분의 기간에 걸쳐서 -12℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 -12℃에서 교반하였다. 이 시간 후, 디에틸 에테르(15 mL) 중의 tert-부틸 (S)-4-부틸-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카르복실레이트 2,2-디옥시드(3.5 g, 12.54 mmol, 1.0 eq)의 용액을 -12℃에서 반응에 적가하였다. 생성된 혼합물을 4시간 동안 -12℃에서 교반하였다. 마지막으로, 반응을 10% 수성 시트르산 용액(15 mL)으로 -12℃에서 켄칭하고, 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 조 생성물을 제공하였고, 이것을 용리액으로서 n-헥산 중의 15% 에틸 아세테이트를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 tert-부틸 (S)-(1-(3-메톡시페닐)헥산-2-일)카르바메이트를 얻었다. LC-MS (m/z) = 252.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.86 - 0.87 (m, 3H), 1.23 - 1.35 (m, 6H), 1.40 (s, 9H), 2.73 (bs, 2H), 3.78 (s, 3H), 4.29 (bs, 1H), 6.71 - 6.76 (m, 3H), 7.19 (t, J = 7.8 Hz, 1H). 아미드 NH는 관찰되지 않았다.
디클로로메탄(30 mL) 중의 tert-부틸 (S)-(1-(3-메톡시페닐)헥산-2-일)카르바메이트(3.7 g, 12.05 mmol, 1 eq)의 용액에 트리플루오로아세트산(2.7 g, 24.10 mmol, 2 eq)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하고, 반응의 완결 후; 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 얻은 생성물을 얼음 냉각수(10 mL)로 용해시키고, NaHCO3의 포화 수성 용액으로 염기성화하였다. 화합물을 EtOAc(100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 농축하여 (S)-1-(3-메톡시페닐)헥산-2-아민을 얻었다. LC-MS (m/z) = 208.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.82 - 0.90 (m, 3H), 1.23 - 1.42 (m, 4H), 1.57 - 1.62 (m, 2H), 2.69 - 2.91 (m, 2H), 3.25 - 3.58 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 6.69 - 6.78 (m, 3H), 7.21 (t, J = 8.0 Hz, 1H). NH2 양성자는 관찰되지 않았다.
DCM(25 mL) 중의 4-플루오로벤조산(1.62 g, 11.59 mmol, 1.2 eq)의 용액에 TEA(3.9 g, 38.64 mmol, 4 eq)를 첨가하고, 반응을 15분 동안 교반하고, 이어서 T3P(EtOAc 중의 50 wt%)(4.6 g, 14.49 mmol, 1.5 eq)를 0℃에서 첨가하고, 추가로 5분 동안 교반하였다. (S)-1-(3-메톡시페닐)헥산-2-아민(2.0 g, 9.66 mmol, 1 eq)을 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 반응의 진행을 TLC(헥산 중의 20% 에틸 아세테이트)로 모니터링하였다. 16시간 후, 반응 혼합물을 DCM(50 mL) 및 포화 중탄산나트륨 용액(20 mL)으로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 염수 용액(20 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 (S)-4-플루오로-N-(1-(3-메톡시페닐)헥산-2-일)벤즈아미드를 얻었다. LC-MS (m/z) = 330.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.88 - 0.89 (m, 3H), 1.26 - 1.48 (m, 6H), 2.83 - 2.93 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.36 - 4.38 (m, 1H), 5.74 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.69 - 6.80 (m, 3H), 7.08 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.21 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 6.4 Hz, 2H).
-78℃에서 트리플루오로메탄설폰산 무수물(2.5 mL, 14.89 mmol, 2.0 eq)을 주사기를 통해서 1분에 걸쳐서 디클로로메탄(25 mL) 중의 아미드 (S)-4-플루오로-N-(1-(3-메톡시페닐)헥산-2-일)벤즈아미드(2.45 g, 7.44 mmol, 1 eq)와 2-클로로피리딘(1.4 mL, 14.89 mmol, 2.0 eq)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 5분 후, 반응 혼합물을 빙수 욕조에 두고, 0℃까지 가온하였다. 5분 후, 생성된 용액을 23℃까지 가온하였다. 1시간 후, 수성 수산화나트륨 용액(5 mL, 1 N)을 도입하여 트리플루오로메탄설포네이트 염을 중화하였다. 디클로로메탄(50 mL)을 첨가하여 혼합물을 희석하고, 층을 분리하였다. 유기층을 염수(2 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하였다. 휘발성 물질을 감압 하에서 제거하고, (S)-3-부틸-1-(4-플루오로페닐)-6-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린을 제공하였다. LC-MS (m/z) = 312.0 [M+H]+.
질소 하에서 -78℃에서 THF(20 mL)에서 무수 THF(5 mL) 중의 (S)-3-부틸-1-(4-플루오로페닐)-6-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린(0.8 g, 2.57 mmol, 1 eq)의 용액을 THF 중의 리튬 알루미늄 히드리드 1 M(25.7 mL, 25.72 mmol, 10 eq)과 헥산 중의 트리메틸알루미늄 25%w/w(3.7 mL, 12.85 mmol, 5 eq)의 혼합물에 적가하였다. 현탁액을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, 3시간에 걸쳐서 0℃까지 가온하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 염화나트륨(5 mL)으로 켄칭하고, 그 다음 EtOAc(30 mL)로 희석하고, 침전물을 여과하였다. 마지막으로, 여과액을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피(EtOAc/n-헥산 = 75/25)로 정제하여 (1S,3S)-3-부틸-1-(4-플루오로페닐)-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린(nOe 실험에 의해서 트랜스로 확인됨)을 제공하였다.
단리된 순수한 생성물을 금속 스캐빈저 Quadrasil® TA로 처리하였다(화합물을 THF(5 mL) 중에 용해시키고, Quadrasil® TA(100 mg)을 첨가하고, 혼합물을 0.5시간 동안 교반하고, 여과하였음). 이것을 1회 더 반복하고, 농축하였다. LC-MS (m/z) = 314.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.85 (bs, 3H), 1.26 (bs, 4H), 1.45 (bs, 2H), 2.60 - 2.69 (m, 1H), 2.87 - 2.92 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 5.20 (s, 1 H), 6.69 (s, 2H), 6.79 - 6.81 (m, 1H), 6.97 - 7.05 (m, 2H), 7.13 (s, 2H).
0℃에서 DCM(4 mL) 중의 (1S,3S)-3-부틸-1-(4-플루오로페닐)-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린(0.1 g, 0.31 mmol, 1 eq)의 용액에 트리에틸 아민(0.08 g, 0.77 mmol, 2.5 eq), 그 다음 2-클로로아세틸 클로라이드(0.054 g, 0.47 mmol, 1.5 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 N2 분위기 하에서 교반하였다. TLC(헥산 중의 25% EtOAc)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 이어서 반응을 NaHCO3의 포화 수성 용액(5 mL)으로 희석하고, 생성물을 DCM(25 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었다. 얻은 조 생성물을 이동상으로서 n-헥산 중의 25% EtOAc를 사용하여 정제용 TLC로 정제하여 1-((1S,3S)-3-부틸-1-(4-플루오로페닐)-6-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-클로로에탄-1-온을 제공하였다. LC-MS (m/z) = 390.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): (실온 NMR에서 회전이성질체 거동을 보였기 때문에 70℃에서 기록함) δ 0.79 - 0.81 (m, 3H), 1.00 (bs, 1H), 1.20 (bs, 4H), 1.40 (bs, 1H), 2.78 - 2.83 (m, 1H), 2.87 - 2.90 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 4.50 (bs, 2H), 6.09 (s, 1H), 6.77 - 6.80 (m, 2H), 7.03 (bs, 2H), 7.28 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H).
절차 7: 화합물 12의 합성
Figure pct00140
DMF(0.003 mL, 0.0038 mmol, 0.04 eq) 중의 3-(트리메틸실릴)프로피올산(0.1 g, 0.7 mmol, 1.0 eq)의 용액에 옥살릴 클로라이드(0.066 mL, 0.77 mmol, 1.1 eq)를 실온에서 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 이 시간 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하여 3-(트리메틸실릴)프로피올로일 클로라이드를 제공하였고, 이것을 어떠한 추가 정제도 없이 다음 단계에서 사용하였다.
0℃에서 아세토니트릴(3.5 mL) 중의 (1S,3S)-3-부틸-1-(4-플루오로페닐)-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린(0.15 g, 0.47 mmol, 1.0 eq)의 용액에 중탄산나트륨(0.3 g, 3.57 mmol, 7.5 eq)을 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후, 아세토니트릴(1.5 mL) 중의 3-(트리메틸실릴)프로피올로일 클로라이드(0.113 g, 0.69 mmol, 1.5 eq)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하고, 반응의 진행을 TLC(n-헥산 중의 20% 에틸 아세테이트)로 모니터링하였다. 이 시간 후, 반응 물질로부터의 고체 분획을 셀라이트 패드에 의해서 제거하고, 이것을 아세토니트릴로 세척하였다. 얻은 여과액을 감압 하에서 농축하여 1-((1S,3S)-3-부틸-1-(4-플루오로페닐)-6-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-(트리메틸실릴)프로프-2-인-1-온을 제공하였고, 이것을 어떠한 추가 정제도 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS (m/z) = 438.2 [M+H]+.
-78℃에서 THF(4.0 mL) 중의 1-((1S,3S)-3-부틸-1-(4-플루오로페닐)-6-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-(트리메틸실릴)프로프-2-인-1-온(0.2 g, 0.45 mmol, 1 eq)의 용액에 테트라-부틸 암모늄 플루오라이드(THF 중의 1 M 용액)(0.5 mL, 0.5 mmol, 1.1 eq)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC(n-헥산 중의 20% 에틸 아세테이트)로 모니터링하였다. 이 시간 후, 반응 혼합물을 물(5 mL)로 희석하고, 생성물을 에틸 아세테이트(25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이것을 용리액으로서 n-헥산 중의 20% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제용 TLC로 정제하여 1-((1S,3S)-3-부틸-1-(4-플루오로페닐)-6-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-인-1-온을 제공하였다. LC-MS (m/z) = 366.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.81 - 0.88 (m, 3H), 1.20 - 1.24 (m, 5H), 1.50 (bs, 1H), 2.78 - 2.89 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 4.18 (s, 0.3H), 4.54 (s, 0.5H), 4.50 (bs, 0.5H), 4.70 (bs, 0.7H), 6.05 (s, 0.6H), 6.31 (s, 0.4H), 6.77 - 6.84 (m, 2H), 6.98 - 7.10 (m, 2H), 7.23 - 7.24 (m, 2H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 0.7H), 7.53 (d, J = 7.6 Hz, 0.3H).
절차 8: 화합물 13의 합성
Figure pct00141
톨루엔(4 mL) 중의 (S)-1-(3-메톡시페닐)헥산-2-아민(1.0 g, 1.27 mmol, 1 eq) 및 N-시클로부틸-4-포르밀벤즈아미드(1.17 g, 5.79 mmol, 1.2 eq)의 용액을 90℃에서 20분 동안 마이크로파로 조사하였다. 이 시간 후, 휘발성 분획을 감압 하에서 농축하고, TFA(4 mL) 중에서 고리화 단계를 위해서 취했고, 140℃에서 45분 동안 마이크로파로 조사하였다. 이 시간 후, 휘발성 분획을 감압 하에서 농축하고, 얻은 조생성물을 NaHCO3의 포화 수성 용액(10 mL) 및 EtOAc(40 mL)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었다. 얻은 조 생성물을 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(n-헥산/EtOAc)로 정제하여 4-((1S,3S)-3-부틸-2-(2-클로로아세틸)-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일)-N-시클로부틸벤즈아미드를 제공하였다. LC-MS (m/z): 393.3 [M+H]+.
DCM(10 mL) 중의 4-((3S)-3-부틸-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일)-N-시클로부틸벤즈아미드(0.5 g, 1.27 mmol, 1 eq)의 용액에 TEA(0.4 g, 3.18 mmol, 2.5 eq) 그 다음 2-클로로아세틸 클로라이드(0.091 mL, 1.14 mmol, 0.9 eq)를 첨가하고, 0℃에서 6시간 동안 교반하였다. TLC 30%(헥산 중의 에틸아세테이트)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 조물질을 EtOAc(50 mL)로 희석하고, 물(2 x 50 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 제공하였다. 얻은 조 생성물을 Prep HPLC 정제[분석 조건: 컬럼: Inertsil ODS 3V(250 mm X 4.6 mm X 5 μm), 이동상 (A): 0.1% 수 중의 암모니아, 이동상 (B): CH3CN, 유량: 1.0 mL/min, B의 조성: 0/10,12/80,25/90,27/10,30/10]로 정제하여 4-((1S,3S)-3-부틸-2-(2-클로로아세틸)-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일)-N-시클로부틸벤즈아미드를 얻었다. LCMS (ES) m/z: 469.0 [M+H]+, HPLC 순도: 99.8%, 키랄 HPLC 순도: 99.92%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 0.78 - 0.81 (m, 3 H), 1.22 - 1.41 (m, 6 H), 1.60 - 1.69 (m, 2H), 1.99 - 2.06 (m, 2H), 2.18 - 2.20 (m, 2H), 2.80 - 2.84 (m, 2H), 3.09 - 3.10 (m, 1 H), 3.71 (s, 3 H), 4.31 - 4.37 (m, 1 H), 4.55 (bs, 2H), 6.13 (s, 1 H), 6.77 - 6.81 (m, 2H), 7.32 - 7.34 (m, 2H), 7.43 (m, 1 H), 7.66 (s, 1 H).
절차 9: 화합물 14의 합성
Figure pct00142
디에틸 에테르(50 mL) 중의 구리 아이오다이드(0.510 g, 2.68 mmol, 0.1 eq)의 용액에 (3-메톡시페닐)마그네슘 브로마이드(THF 중의 1 M)(53 mL, 53.76 mmol, 2 eq)를 10분의 기간에 걸쳐서 -12℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 -12℃에서 교반하였다. 이 시간 후, 디에틸 에테르(15 mL) 중의 tert-부틸 (S)-4-부틸-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카르복실레이트 2,2-디옥시드(7.5 g, 26.88 mmol, 1 eq)의 용액을 -12℃에서 반응 물질에 적가하였다. 생성된 혼합물을 4시간 동안 -12℃에서 교반하였다. 마지막으로, 반응을 10% 수성 시트르산 용액(15 mL)으로 -12℃에서 켄칭하고, 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 조 생성물을 제공하였고, 이것을 용리액으로서 n-헥산 중의 15% 에틸 아세테이트를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 tert-부틸 (S)-(1-(3-메톡시페닐)헥산-2-일)카르바메이트를 얻었다. LC-MS (m/z): 252.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 0.86 - 0.87 (m, 3 H), 1.23 - 1.35 (m, 6 H), 1.40 (s, 9 H), 2.73 (bs, 2H), 3.78 (s, 3 H), 4.29 (bs, 1 H), 6.71 - 6.76 (m, 3 H), 7.19 (t, J = 7.8 Hz, 1 H) 아미드 NH는 관찰되지 않았다.
0℃에서 디클로로메탄(50 mL) 중의 tert-부틸 (S)-(1-(3-메톡시페닐)헥산-2-일)카르바메이트(10 g, 32.57 mmol, 1 eq)의 용액에 1,4-디옥산 중의 4 M HCl(20 mL, 64.10 mmol, 2 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하고, 반응의 완결 후; 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 얻은 조물질을 얼음 냉각수(10 mL)로 용해시키고, NaHCO3의 포화 수성 용액으로 염기성화하였다. 화합물을 EtOAc(100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 농축하여 (S)-1-(3-메톡시페닐)헥산-2-아민을 얻었다. LC-MS (m/z): 208.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 0.82 - 0.90 (m, 3 H), 1.23 - 1.42 (m, 4 H), 1.57 - 1.62 (m, 2H), 2.69 - 2.91 (m, 2H), 3.25 - 3.58 (m, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 6.69 - 6.78 (m, 3 H), 7.21 (t, J = 8.0 Hz, 1 H) (NH2 양성자는 관찰되지 않았다).
톨루엔(4 mL) 중의 (S)-1-(3-메톡시페닐)헥산-2-아민(0.7 g, 3.37 mmol, 1 eq) 및 4-포르밀벤조에이트(0.664 g, 4.05 mmol, 1 eq)의 용액을 90℃에서 20분 동안 마이크로파로 조사하였다. 이 시간 후, 휘발성 분획을 감압 하에서 농축하고, TFA(4 mL) 중에서 고리화 단계를 위해서 그대로 취했고, 140℃에서 45분 동안 마이크로파로 조사하였다. 이 시간 후, 휘발성 분획을 감압 하에서 농축하고, 얻은 조생성물을 NaHCO3의 포화 수성 용액(10 mL) 및 EtOAc(40 mL)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었다. 얻은 조 생성물을 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(n-헥산/EtOAc)로 정제하여 메틸 4-((1S,3S)-3-부틸-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일)벤조에이트를 제공하였다. LC-MS (m/z): 208.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 0.84 - 0.86 (m, 3 H), 1.23 - 1.24 (m, 6 H), 2.55 - 2.59 (m, 1 H), 2.85 - 2.88 (m, 2H), 3.75 (s, 3 H), 3.80 (s, 3 H), 5.29 (s, 3 H), 6.67 - 6.69 (m, 2H), 6.70 - 6.80 (m, 1 H), 7.21 - 7.26 (s, 2H), 7.94 - 8.0 (m, 2H).
DCM(10 mL) 중의 화합물 메틸 4-((1S,3S)-6-메톡시-3-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일)벤조에이트(0.35 g, 1.12 mmol, 1 eq)의 용액에 트리에틸아민(0.45 g, 4.49 mmol, 4 eq) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트(0.715 g, 2.24 mmol, 2 eq)를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. TLC(헥산 중의 50% EtOAc)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 조물질을 EtOAc(50 mL)로 희석하고, 물(2 x 50 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 조 생성물 tert-부틸 (1S,3S)-6-메톡시-1-(4-(메톡시카르보닐)페닐)-3-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트를 얻었다. LC-MS (m/z): 356.0 [M-tBu+H]+.
THF:MeOH:H2O(9 mL:1 mL)의 혼합물 중의 화합물 tert-부틸 (1S,3S)-6-메톡시-1-(4-(메톡시카르보닐)페닐)-3-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트(0.650 g, 1.57 mmol, 1 eq)의 용액에 수산화리튬(0.331 g, 7.89 mmol, 5 eq)을 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. TLC(헥산 중의 50% EtOAc)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 조물질을 5% 시트르산 용액(pH=9)으로 산성화하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(50 mL)로 희석하고, 유기 층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하여 조 생성물 4-((1S,3S)-2-(tert-부톡시카르보닐)-6-메톡시-3-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일)벤조산을 제공하였다. LC-MS (m/z): 396.0 [M+H]+.
0℃에서 DCM(10 mL) 중의 화합물 4-((1S,3S)-2-(tert-부톡시카르보닐)-3-부틸-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일)벤조산(0.520 g, 1.18 mmol, 1 eq)의 용액에 트리에틸아민(0.6 mL, 4.73 mmol, 4 eq) 및 2-메톡시에탄-1-아민(0.106 g, 1.42 mmol, 1.2 eq)을 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 T3P(EtOAc 중의 50% wt)(1.4 mL, 1.7 mmol, 1.5 eq)를 동일한 온도에서 첨가하고, 16시간 동안 교반하였다. TLC(헥산 중의 30% EtOAc)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 조물질을 EtOAc(50 mL)로 희석하고, 물(2 x 50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하여 조 생성물 tert-부틸 (1S,3S)-3-부틸-6-메톡시-1-(4-((2-메톡시에틸)카르바모일)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트를 제공하였다. LC-MS (m/z): 497.0 [M-tBu+H]+.
디클로로메탄(50 mL) 중의 tert-부틸 (1S,3S)-3-부틸-6-메톡시-1-(4-((2-메톡시에틸)카르바모일)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트(0.380 g, 0.76 mmol, 1 eq)의 용액에 1,4-디옥산 중의 4 M HCl(10 mL, 1.52 mmol, 2 eq)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하고, 반응의 완결 후; 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 얻은 조물질을 얼음 냉각수(20 mL)로 용해시키고, NaHCO3의 포화 수성 용액으로 염기성화하였다. 화합물을 EtOAc(100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 농축하여 4-((1S,3S)-3-부틸-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일)-N-(2-메톡시에틸)벤즈아미드를 얻었다. LC-MS (m/z): 397.0 [M+H]+.
3-(트리메틸실릴)프로피올산(0.172 g, 1.20 mmol, 1 eq)에, DMF(0.003 g, 0.048 mmol, 0.04 eq) 및 옥살릴 클로라이드(0.114 mL, 1.33 mmol, 1.1 eq)를 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 이 시간 후 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하여 조물질 3-(트리메틸실릴)프로피올로일 클로라이드를 얻었고, 이 조물질을 ACN(1 mL)으로 희석하고, 0℃에서 ACN (5 mL) 중의 4-((1S,3S)-3-부틸-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일)-N-(2-메톡시에틸)벤즈아미드(0.320 g, 0.807 mmol, 1 eq) 및 NaHCO3(0.508 g, 6.05 mmol, 7.5 eq)의 교반 용액을 함유하는 반응 혼합물에 첨가하고, 15분 동안 교반하였다. LCMS 및 TLC(헥산 중의 70% EtOAc)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응을 여과하고, 감압 하에서 농축하여 조 생성물 4-((1S,3S)-3-부틸-6-메톡시-2-(3-(트리메틸실릴)프로피올로일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일)-N-(2 메톡시에틸)벤즈아미드를 제공하였고, 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LC-MS (m/z): 521.0 [M+H]+.
THF(10.0 mL) 중의 4-((1S,3S)-3-부틸-6-메톡시-2-(3-(트리메틸실릴)프로피올로일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일)-N-(2-메톡시에틸)벤즈아미드(0.360 g, 0.69 mmol, 1 eq)에 TBAF(THF 중의 1 M 용액)(0.48 mL, 0.48 mmol, 2 eq)를 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 이 시간 후 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 에틸아세테이트(100 mL)로 희석하고, 물(2 x 10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이것을 용리액으로 헥산 중의 70% EtOAc를 사용하여 정제용 TLC 크로마토그래피로 추가로 정제하여 4-((1S,3S)-3-부틸-6-메톡시-2-프로피올로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일)-N-(2 메톡시에틸)벤즈아미드를 제공하였다. LC-MS (m/z): 449.2 [M+H]+; HPLC 순도: 98.6%, 키랄 HPLC 순도: 99.98%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.80 - 0.83 (m, 3H), 0.92 - 1.24 (m, 5H), 1.50 (bs, 1H), 2.80 - 2.90 (m, 2H), 3.10 (s, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.38 - 3.42 (m, 4H), 3.71 - 3.72 (m, 2H), 4.16 - 4.46 (s, 1H), 4.58 - 4.75 (bs, 1 H), 6.07 - 6.34 (s, 1H), 6.77 - 6.84 (m, 2H), 7.29 - 7.31 (m, 2H), 7.38 - 7.58 (m, 1H), 7.64 - 7.73 (m, 2H), 8.13 - 8.19 (m, 1H).
절차 10: 화합물 15의 합성
Figure pct00143
톨루엔(4 mL) 중의 (S)-1-(3-메톡시페닐)헥산-2-아민(0.890 g, 4.29 mmol, 1 eq) 및 메틸 5-포르밀피콜린에이트(0.850 g, 5.15 mmol, 1.2 eq)의 용액을 90℃에서 20분 동안 마이크로파로 조사하였다. 이 시간 후, 휘발성 분획을 감압 하에서 농축하고, TFA(4 mL) 중에서 고리화 단계를 위해서 그대로 취했고, 140℃에서 45분 동안 마이크로파로 조사하였다. 이 시간 후, 휘발성 분획을 감압 하에서 농축하고, 얻은 조생성물을 NaHCO3의 포화 수성 용액(10 mL) 및 EtOAc(40 mL)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었다. 얻은 조 생성물을 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(n-헥산/EtOAc)로 정제하여 메틸 5-((1R,3S)-3-부틸-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일)피콜린에이트를 제공하였다. LC-MS (m/z): 355.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 0.83 - 0.87 (s, 3H), 1.23 - 1.25 (m, 6H), 2.58 - 2.62 (m, 1H), 2.81 - 2.91 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 5.31 (s, 1H), 6.69 - 6.71 (m, 2H), 6.67 - 6.80 (m, 1H), 7.54 - 7.55 (m, 1H), 8.01 - 8.03 (m, 1H), 8.67 (s, 1H).
DCM(10 mL) 중의 화합물 메틸 5-((1R,3S)-3-부틸-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일)피콜린에이트(0.320 g, 0.18 mmol, 1 eq)의 용액에 트리에틸아민(0.50 g, 3.61 mmol, 4 eq) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트(0.394 g, 1.80 mmol, 2 eq)를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. TLC(헥산 중의 50% EtOAc)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 조물질을 EtOAc(50 mL)로 희석하고, 물(2 x 50 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 조 생성물 tert-부틸 (1R,3S)-3-부틸-6-메톡시-1-(6-(메톡시카르보닐)피리딘-3-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트를 얻었다. LC-MS (m/z): 455.0 [M-tBu+H]+.
THF:MeOH:H2O(9 mL:1 mL)의 혼합물 중의 화합물 tert-부틸 (1R,3S)-3-부틸-6-메톡시-1-(6-(메톡시카르보닐)피리딘-3-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트(0.450 g, 0.99 mmol, 1 eq)의 용액에 수산화리튬(0.208 g, 4.96 mmol, 5 eq)을 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. TLC(헥산 중의 50% EtOAc)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 조물질을 5% 시트르산 용액(pH=9)으로 산성화하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(50 mL)로 희석하고, 유기 층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하여 조 생성물 5-((1R,3S)-2-(tert-부톡시카르보닐)-3-부틸-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일)피콜린산을 제공하였다. LC-MS (m/z): 441.0 [M+H]+.
DCM(10 mL) 중의 화합물 5-((1R,3S)-2-(tert-부톡시카르보닐)-3-부틸-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일)피콜린산(0.300 g, 0.68 mmol, 1 eq)의 용액에 트리에틸아민(0.38 mL, 2.72 mmol, 4 eq) 및 시클로부탄아민(0.058 g, 0.817 mmol, 1.2 eq)을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 T3P(EtOAc 중의 50% wt)(0.72 mL, 0.81 mmol, 1.5 eq)를 동일한 온도에서 첨가하고, 16시간 동안 교반하였다. TLC(헥산 중의 30% EtOAc)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 조물질을 EtOAc(50 mL)로 희석하고, 물(2 x 50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하여 조 생성물 tert-부틸 (1R,3S)-3-부틸-1-(6-(시클로부틸카르바모일)피리딘-3-일)-6-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트를 제공하였다. LC-MS (m/z): 494.0 [M-tBu+H]+.
0℃에서 디클로로메탄(50 mL) 중의 tert-부틸 (1R,3S)-3-부틸-1-(6-(시클로부틸카르바모일)피리딘-3-일)-6-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트(0.220 g, 0.445 mmol, 1 eq)의 용액에 1,4-디옥산 중의 4 M HCl(10 mL, 0.89 mmol, 2 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하고, 반응의 완결 후; 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 얻은 조물질을 얼음 냉각수(20 mL)로 용해시키고, NaHCO3의 포화 수성 용액으로 염기성화하였다. 화합물을 EtOAc(100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고(10 mL), 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 얻었다 5-((1R,3S)-3-부틸-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일)-N-시클로부틸피콜린아미드. LC-MS (m/z): 394.0 [M+H]+.
3-(트리메틸실릴)프로피올산(0.084 g, 0.59 mmol, 1 eq)에, DMF(0.003 g, 0.048 mmol, 0.04 eq) 및 옥살릴 클로라이드(0.055 mL, 0.64 mmol, 1.1 eq)를 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 이 시간 후 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하여 조물질 3-(트리메틸실릴)프로피올로일 클로라이드를 얻었고, 이것을 ACN(1 mL)으로 희석하고, 0℃에서 ACN(5 mL) 중의 5-((1R,3S)-3-부틸-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일)-N-시클로부틸피콜린아미드(0.155 g, 0.394 mmol, 1 eq) 및 NaHCO3(0.248 g, 2.95 mmol, 7.5 eq)의 교반 용액을 함유하는 반응 혼합물에 첨가하고, 15분 동안 교반하였다. LCMS 및 TLC(헥산 중의 70% EtOAc)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응을 여과하고, 감압 하에서 농축하여 조 생성물 5-((1R,3S)-3-부틸-6-메톡시-2-(3-(트리메틸실릴)프로피올로일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일)-N-시클로부틸피콜린아미드를 제공하였고, 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LC-MS (m/z): 518.0 [M+H]+.
THF(10.0 mL) 중의 5-((1R,3S)-3-부틸-6-메톡시-2-(3-(트리메틸실릴)프로피올로일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일)-N-시클로부틸피콜린아미드(0.210 g, 0.405 mmol, 1 eq)에 TBAF(THF 중의 1 M 용액)(0.81 mL, 0.81 mmol, 2 eq)를 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 이 시간 후 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 에틸아세테이트(100 mL)로 희석하고, 물(2 x 10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이것을 용리액으로 헥산 중의 70% EtOAc를 사용하여 정제용 TLC 크로마토그래피로 추가로 정제하여 5-((1R,3S)-3-부틸-6-메톡시-2-프로피올로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일)-N-시클로부틸피콜린아미드를 제공하였다. LC-MS (m/z): 446.2 [M+H]+; HPLC 순도: 99.45%, 키랄 HPLC 순도: 99.8%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.79 - 0.83 (m, 3H), 1.20 - 1.24 (m, 5H), 1.46 (bs, 1H), 1.57 - 1.63 (m, 2H), 2.09 - 2.16 (m, 4H), 2.81- 2.95 (m, 1H), 3.15 - 3.19 (m, 1H), 4.35 - 4.41 (m, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.77 (bs, 1 H), 6.15 (s, 0.7 H), 6.47 (s, 0.39 H), 6.78 - 6.83 (m, 2H), 7.42 - 7.44 (m, 1H), 7.78 - 7.88 (m, 3H), 8.56 - 8.60 (m, 1H), 8.68 - 8.70 (m, 1H).
절차 11: 화합물 40 및 41의 합성
Figure pct00144
40℃에서 MeOH(8 mL) 중의 40-1(200 mg, 1.02 mmol, 1 eq)의 용액에 DCM(1 mL) 중의 SOCl2(609.43 mg, 5.12 mmol, 371.60 μL, 5 eq)을 첨가하였다. 이어서 혼합물을 40℃에서 3시간 동안 교반하여 황색 용액을 제공하였다. TLC(물로 켄칭하고, PE/ MeOH=20/1로 용리)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 혼합물을 감압 하에서 농축하여 40-2를 제공하였다.
20℃에서 DCM(15 mL) 중의 40-2(80 mg, 382.33 umol, 1 eq), 4A MS(700 mg, 382.33 umol, 1 eq) 및 메틸 4-포르밀벤조에이트(62.76 mg, 382.33 umol, 1 eq)의 용액을 0.5시간 동안 교반하여 황색 용액을 제공하였다. TLC(PE/EA=3/1로 용리)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 용액을 DCM(10 mL)으로 희석하고, 물(10 mL*3)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하여 40-3을 제공하였다.
TFA(4.81 g, 42.21 mmol, 3.13 mL, 100 eq) 중의 40-3(150 mg, 422.08 umol, 1 eq)의 용액을 80℃에서 16시간 동안 교반하여 황색 용액을 제공하였다. TLC(물로 켄칭하고, PE/EA=3/1로 용리)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 용액을 DCM(10 mL)으로 희석하고, NaHCO3 용액으로 pH=8까지 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하여 40-4를 제공하였다.
DCM(5 mL) 중의 40-4(150 mg, 422.08 umol, 1 eq) 및 Et3N(85.42 mg, 844.16 umol, 117.50 μL, 2 eq)의 용액에 2-클로로아세틸 클로라이드(71.51 mg, 633.12 umol, 50.36 μL, 1.5 eq)를 0℃에서 1시간 동안 첨가하여 황색 용액을 제공하였다. TLC(물로 켄칭하고, PE/EA=3/1로 용리)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응을 분취-TLC에 의해서 정제하여 40 및 41을 제공하였다.
화합물 40: LC-MS (m/z): 432.0[M]+. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 3.08 - 3.13 (m, 1 H) 3.28 (br s, 1 H) 3.59 (s, 4 H) 3.77 (s, 4 H) 3.85 - 3.90 (m, 5 H) 3.93 - 3.99 (m, 1 H) 4.07 (br s, 1 H) 4.11 - 4.18 (m, 1 H) 5.17 (br s, 1 H) 5.28 (br s, 1 H) 6.13 (s, 1 H) 6.42 (s, 1 H) 6.61 - 6.69 (m, 2H) 6.77 - 6.86 (m, 2H) 7.28 - 7.36 (m, 5 H) 7.91 (br d, J=8.28 Hz, 1 H) 7.98 (br d, J=8.03 Hz, 2H).
화합물 41: LC-MS (m/z): 432.0[M]+. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 2.59 - 2.71 (m, 1 H) 2.99 (br dd, J=14.81, 4.52 Hz, 1 H) 3.20 (br s, 1 H) 3.33 (br s, 1 H) 3.79 (s, 3 H) 3.77 - 3.80 (m, 1 H) 3.83 (s, 4 H) 3.89 (s, 4 H) 4.07 - 4.26 (m, 3 H) 4.40 (br dd, J=12.92, 4.64 Hz, 1 H) 4.68 - 4.77 (m, 1 H) 4.73 (br s, 1 H) 6.10 (s, 1 H) 6.76 - 6.85 (m, 2H) 6.89 (br d, J=8.53 Hz, 1 H) 7.00 (br d, J=7.28 Hz, 1 H) 7.35 (br d, J=8.28 Hz, 1 H) 7.63 (br d, J=8.28 Hz, 2H) 7.89 (br d, J=7.53 Hz, 1 H) 7.99 (br d, J=8.28 Hz, 2H).
절차 12: 화합물 42 및 43의 합성
Figure pct00145
MeOH(4 mL) 중의 42-1(150 mg, 552.83 umol, 1 eq)의 용액에 DCM(1 mL) 중의 SOCl2(65.77 mg, 552.83 umol, 40.10 μL, 1 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 16시간 동안 교반하여 무색 용액을 제공하였다. TLC가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 증류시켜(40℃) 42-3(HCl 염)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 2.25 (br s, 5 H) 3.44 (br d, J=4.52 Hz, 2H) 3.75 (s, 3 H) 4.40 (br s, 1 H) 6.97 (br d, J=4.52 Hz, 1 H) 7.28 (br s, 1 H) 7.33 (br s, 1 H) 8.61 (br s, 3 H)
20℃ 톨루엔(3 mL) 중의 42-3(50 mg, 269.92 umol, 1 eq) 및 메틸 4-포르밀벤조에이트(44.31 mg, 269.92 umol, 1 eq)의 용액에 TFA(15.39 mg, 134.96 umol, 9.99 μL, 0.5 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하여 황색 용액을 제공하였다. TLC가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 prep-TLC로 정제하여 42-4 및 42-5를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 2.96 - 3.05 (m, 1 H) 3.10 - 3.18 (m, 1 H) 3.73 (s, 3 H) 3.83 - 3.88 (m, 1 H) 3.86 (dd, J=7.15, 5.65 Hz, 1 H) 3.91 (s, 3 H) 5.44 (s, 1 H) 6.85 (d, J=5.02 Hz, 1 H) 7.19 (d, J=5.02 Hz, 1 H) 7.40 (d, J=8.28 Hz, 2H) 8.00 (d, J=8.28 Hz, 2H).
0℃에서 DCM(3 mL) 중의 42-4(40 mg, 120.71 umol, 1 eq) 및 TEA(18.32 mg, 181.06 umol, 25.20 μL, 1.5 eq)의 용액에 2-클로로아세틸 클로라이드(20.45 mg, 181.06 umol, 14.40 μL, 1.5 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 1시간 동안 교반하여 황색 용액을 제공하였다. TLC(물로 켄칭하고, PE/EA=0/1로 용리)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응을 분취-TLC에 의해서 정제하여 42를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 3.02 - 3.59 (m, 2H) 3.60 - 3.70 (m, 3 H) 3.88 (br d, J=5.52 Hz, 3 H) 4.06 (br d, J=13.30 Hz, 1 H) 5.03 - 5.27 (m, 1 H) 6.27 (br s, 1 H) 6.77 (d, J=5.02 Hz, 1 H) 7.09 - 7.20 (m, 1 H) 7.32 - 7.52 (m, 2H) 7.88 - 8.10 (m, 2H). LC-MS (m/z): 407.9[M]+.
0℃에서 DCM(3 mL) 중의 42-5(60.00 mg, 181.06 umol, 1 eq) 및 TEA(27.48 mg, 271.59 umol, 37.80 μL, 1.5 eq)의 용액에 2-클로로아세틸 클로라이드(30.67 mg, 271.59 umol, 21.60 μL, 1.5 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 1시간 동안 교반하여 황색 용액을 제공하였다. TLC(물로 켄칭하고, PE/EA=3/1로 용리)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 혼합물을 prep-TLC로 다시 정제하여 43을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 2.01 (s, 1 H) 2.99 - 3.17 (m, 5 H) 3.56 (br d, J=16.06 Hz, 1 H) 3.89 (s, 4 H) 4.18 (d, J=12.30 Hz, 1 H) 4.30 (br s, 1 H) 4.87 (br s, 1 H) 6.88 - 7.05 (m, 2H) 7.28 (br s, 1 H) 7.39 (br s, 2H) 7.94 (br s, 2H). LC-MS (m/z): 407.9[M]+.
절차 13: 화합물 44 및 45의 합성
Figure pct00146
THF(120 mL) 중의 2-메틸프로판-2-설핀아미드(6.24 g, 51.49 mmol, 2 eq)의 이 용액에 THF(100 mL) 중의 Ti(OEt)4(58.72 g, 257.43 mmol, 53.38 mL, 10 eq), 44-1(5 g, 25.74 mmol, 1 eq)을 첨가하였다. 갈색 용액을 75℃까지 가열하고, TLC로 모니터링하였다. 5시간 후, 반응을 25℃까지 냉각하여 조물질 44-2를 제공하였다. 이어서 반응을 - 20℃까지 냉각하고, NaBH4(973.93 mg, 25.74 mmol, 1 eq)를 첨가하고, 반응을 3시간 동안 -20℃에서 교반하고, 이어서 25℃까지 가온하고, 12시간동안 교반하였다. LCMS가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 포화 수성 NaCl(60 mL)을 첨가하여 티타늄 염을 침전시켰다. 5분 동안 교반한 후, 현탁액을 셀라이트로 여과하고, 필터 케이크를 EtOAc(100 mL × 2)로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc(2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축하여 잔류물을 산출하였다. 잔류물을 석유 에테르 중의 에틸 아세테이트(0%에서 80%)로 용리하는 플래시 크로마토그래피(실리카)로 정제하여 44-3을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 6.77 - 6.62 (m, 3H), 3.80 (d, J = 4.8 Hz, 6H), 3.64 - 3.49 (m, 1H), 3.18 (br d, J = 4.8 Hz, 1H), 2.78 - 2.59 (m, 2H), 1.14 - 1.05 (m, 12H).
MeOH(20 mL) 중의 44-3(2 g, 6.68 mmol, 1 eq)의 혼합물에 HCl/디옥산(4 M, 20 mL, 11.98 eq)을 적가하였다. 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하여 갈색 혼합물을 제공하였다. LCMS가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 60 mL HCl(0.1 M)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(30 mL × 2)로 추출하였다. 수성 상을 pH = 8로 조정하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트(30 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 44-4를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 6.78 - 6.83 (m, 1H), 6.70 - 6.75 (m, 2H), 3.86 (d, J = 4.4 Hz, 6H), 3.07 - 3.21 (m, 1H), 2.78 - 2.59 (m, 2H), 2.67 (m, 1H), 2.44 (m, 1H), 1.64 (brs, 2H), 1.12 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
4A 분자체(3 g, 2.56 mmol, 1eq)를 톨루엔(20 mL) 중의 44-4(500 mg, 2.56 mmol, 1 eq) 및 4-모르폴리노벤즈알데히드(489.68 mg, 2.56 mmol, 1 eq)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 120℃에서 4시간 동안 교반하였다. LCMS가 출발 물질이 완전히 소모되지 않았음을 나타내었다. 반응 혼합물을 120℃에서 추가로 4시간 동안 교반하였다. LCMS가 출발 물질이 완전히 소모되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 TFA(32.58 g, 285.73 mmol, 21.16 mL, 111.58 eq)에 용해시키고, 용액을 120℃에서 20시간 동안 가열하였다. LC-MS가 출발 물질이 완전히 소모되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 혼합물을 2N NaOH 수성 용액으로 pH=9로 조정하고, EtOAc(30 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(30 mL)로 세척하고, 무수황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 디클로로메탄:메탄올= 100: 1 내지 100: 5)로 정제하여 N136-6 및 44-5를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.25 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 2.58 - 2.80 (m, 2H), 3.12 - 3.22 (m, 5H), 3.57 - 3.64 (m, 3H), 3.84 - 3.91 (m, 7H), 5.01 (s, 1H), 6.18 - 6.25 (m, 1H), 6.57 - 6.66 (m, 1H), 6.89 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.8 Hz, 2H).
DCM(6 mL) 중의 44-6(122 mg, 331.10 umol, 1 eq) 및 TEA(335.04 mg, 3.31 mmol, 460.85 μL, 10 eq)의 혼합물에 2-클로로아세틸 클로라이드(112.19 mg, 993.30 umol, 79.00 μL, 3 eq)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하여 갈색 혼합물을 제공하였다. LCMS가 출발 물질이 완전히 소모되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 prep-TLC로 정제하고, 이어서 동결건조로 건조하여 44 및 45를 제공하였다.
화합물 44: LC-MS (m/z): 445.0 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 0.99 (br s, 3H), 2.41 (br d, J = 14.8 Hz, 1H), 2.80 - 3.28 (m, 5H), 3.60 - 4.57 (m, 12H), 4.83 (br s, 1H), 5.74 (br s, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.65 - 6.90 (m, 3H), 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 2H)
화합물 45: LC-MS (m/z): 445.0 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 0.99 (br s, 3H), 2.41 (br d, J = 14.8 Hz, 1H), 2.80 - 3.28 (m, 5H), 3.60 - 4.57 (m, 12H), 4.83 (br s, 1H), 5.74 (br s, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.65 - 6.90 (m, 3H), 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 2H)
절차 14: 화합물 46의 합성
Figure pct00147
-78℃에서 THF(150 mL) 중의 46-1a(5 g, 26.73 mmol, 3.38 mL, 1 eq)의 용액에 n-BuLi(2.5 M, 16.04 mL, 1.5 eq)을 적가하였다. 30분 교반한 후, 46-1(1.71 g, 29.41 mmol, 2.06 mL, 1.1 eq)을 모두 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 25℃가지 가온하고, 12시간 동안 교반하였다. TLC가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 포화 NH4Cl(50 mL) 수성 용액을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트(3 × 50 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 조 생성물을 석유 에테르 중의 에틸 아세테이트(0%에서 30%)로 용리하는 플래시 크로마토그래피(실리카)로 정제하여 46-2를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.15 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.79 - 6.59 (m, 3H), 3.99 - 3.89 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.74 - 2.53 (m, 2H), 1.63 (br s, 1H), 1.19 - 1.14 (m, 1H), 1.17 (d, J = 6.0 Hz, 2H).
0℃에서 DCM(20 mL) 중의 46-2(1 g, 6.02 mmol, 1 eq) 및 Et3N(1.83 g, 18.05 mmol, 2.51 mL, 3 eq)의 용액에 MsCl(1.03 g, 9.02 mmol, 698.48 μL, 1.5 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. TLC가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응을 포화 수성 NaHCO3(50 mL) 용액에 붓고, 혼합물을 CH2Cl2(3 × 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 46-3을 제공하였고, 이것을 추가로 정제하지 않고 직접 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.22 - 7.12 (m, 1H), 6.82 - 6.62 (m, 3H), 4.89 - 4.73 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.95 - 2.74 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 1.40 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
DMF(8 mL) 중의 46-3(1.5 g, 6.14 mmol, 1 eq)의 용액에 NaN3(798.30 mg, 12.28 mmol, 2 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. TLC가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 90 mL의 물을 첨가하고, 혼합물을 120 mL의 EtOAc/헥산(1:1) 혼합물로 추출하였다. 추출물을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 증발시켜 조물질 46-4를 제공하였고, 이것을 추가로 정제하지 않고 직접 다음 단계에 사용하였다.
EtOAc(100 mL) 중의 46-4(1.1 g, 5.75 mmol, 1 eq)의 용액에 Pd/C(500 mg, 10% 순도)를 N2 하에서 첨가하였다. 현탁액을 진공 하에서 탈기하고, H2로 수회 퍼징하였다. 혼합물을 H2(15 psi) 하에서 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. TLC가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축하였다. 조 생성물을 CH2Cl2 중의 에MeOH(0%에서 20%)로 용리하는 플래시 크로마토그래피(실리카)로 정제하여 46-5를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.20 - 7.08 (m, 1H), 6.74 - 6.61 (m, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.17 - 3.03 (m, 1H), 2.62 (dd, J = 5.6, 13.6 Hz, 1H), 2.42 (dd, J = 8.0, 13.2 Hz, 1H), 1.42 (s, 2H), 1.05 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
4A MS(600 mg)를 톨루엔(4 mL) 중의 46-5(100 mg, 605.21 umol, 1 eq) 및 4-모르폴리노벤즈알데히드(115.73 mg, 605.21 umol, 1 eq)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 120℃에서 4시간 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 TFA(5.00 mL)에 용해시키고, 용액을 120℃에서 20시간 동안 가열하였다. TLC가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 혼합물을 2N NaOH 수성 용액으로 염기성화하고, EtOAc(30 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 46-6을 제공하였고, 이것을 추가로 정제하지 않고 직접 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.19 - 7.13 (m, 2H), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.58 - 6.47 (m, 3H), 4.93 (s, 1H), 3.80 - 3.77 (m, 4H), 3.69 (s, 3H), 3.16 - 3.11 (m, 1H), 3.10 - 3.05 (m, 4H), 2.71 - 2.63 (m, 2H), 1.97 (s, 1H), 1.16 (d, J = 6.0 Hz, 3H)
0℃에서 DCM(5 mL) 중의 46-6(250.00 mg, 738.68 umol, 1 eq) 및 Et3N(224.24 mg, 2.22 mmol, 308.45 μL, 3 eq)의 용액에 2-클로로아세틸 클로라이드(166.86 mg, 1.48 mmol, 117.51 μL, 2 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응을 포화 NaHCO3(50 mL) 용액에 붓고, 혼합물을 CH2Cl2(3 × 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 석유 에테르 중의 에틸 아세테이트(0%에서 40%)로 용리하는 플래시 크로마토그래피(실리카)로 정제하여 46을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.15 (br d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.90 - 6.79 (m, 4H), 6.31 (br s, 1H), 4.53 - 4.35 (m, 2H), 4.28 - 4.18 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.76 - 3.70 (m, 2H), 3.76 - 3.70 (m, 1H), 3.76 - 3.70 (m, 1H), 3.12 - 3.08 (m, 4H), 3.01 - 2.93 (m, 1H), 2.49 - 2.37 (m, 1H), 1.14 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
절차 15: 화합물 47의 합성
Figure pct00148
-78℃에서 THF(150 mL) 중의 47-1a(5 g, 26.73 mmol, 3.38 mL, 1 eq)의 용액에 n-BuLi(2.5 M, 16.04 mL, 1.5 eq)을 적가하였다. 30분 교반한 후, 47-1(1.71 g, 29.41 mmol, 2.06 mL, 1.1 eq)을 모두 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 25℃가지 가온하고, 12시간 동안 교반하였다. TLC가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 포화 NH4Cl(50 mL) 수성 용액을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트(3 × 50 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 조 생성물을 석유 에테르 중의 에틸 아세테이트(0%에서 30%)로 용리하는 플래시 크로마토그래피(실리카)로 정제하여 47-2를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.15 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.79 - 6.59 (m, 3H), 3.99 - 3.89 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.74 - 2.53 (m, 2H), 1.63 (br s, 1H), 1.19 - 1.14 (m, 1H), 1.17 (d, J = 6.0 Hz, 2H).
0℃에서 DCM(20 mL) 중의 47-2(1 g, 6.02 mmol, 1 eq) 및 Et3N(1.83 g, 18.05 mmol, 2.51 mL, 3 eq)의 용액에 MsCl(1.03 g, 9.02 mmol, 698.48 μL, 1.5 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. TLC가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응을 포화 수성 NaHCO3(50 mL) 용액에 붓고, 혼합물을 CH2Cl2(3 × 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 47-3을 제공하였고, 이것을 추가로 정제하지 않고 직접 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.22 - 7.12 (m, 1H), 6.82 - 6.62 (m, 3H), 4.89 - 4.73 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.95 - 2.74 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 1.40 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
DMF(8 mL) 중의 47-3(1.5 g, 6.14 mmol, 1 eq)의 용액에 NaN3(798.30 mg, 12.28 mmol, 2 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. TLC가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 90 mL의 물을 첨가하고, 혼합물을 120 mL의 EtOAc/헥산(1:1) 혼합물로 추출하였다. 추출물을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 증발시켜 조물질 47-4를 제공하였고, 이것을 추가로 정제하지 않고 직접 다음 단계에 사용하였다.
EtOAc(100 mL) 중의 47-4(1.1 g, 5.75 mmol, 1 eq)의 용액에 Pd/C(500 mg, 10% 순도)를 N2 하에서 첨가하였다. 현탁액을 진공 하에서 탈기하고, H2로 수회 퍼징하였다. 혼합물을 H2(15 psi) 하에서 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. TLC가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축하였다. 조 생성물을 CH2Cl2 중의 에MeOH(0%에서 20%)로 용리하는 플래시 크로마토그래피(실리카)로 정제하여 47-5를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.20 - 7.08 (m, 1H), 6.74 - 6.61 (m, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.17 - 3.03 (m, 1H), 2.62 (dd, J = 5.6, 13.6 Hz, 1H), 2.42 (dd, J = 8.0, 13.2 Hz, 1H), 1.42 (s, 2H), 1.05 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
4A 분자체(3 g, 3.03 mmol, 1.00 eq)를 톨루엔(25 mL) 중의 47-5(500 mg, 3.03 mmol, 1 eq) 및 4-모르폴리노벤즈알데히드(578.66 mg, 3.03 mmol, 1 eq)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 120℃에서 4시간 동안 교반하였다. LCMS가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 실온까지 냉각한 후, 혼합물을 여과하고, 여과액을 진공 하에서 적은 부피로 농축하여 조물질 N135-6A를 제공하였고, 이것을 추가로 정제하지 않고 직접 다음 단계에 사용하였다.
47-6A(1 g, 2.95 mmol, 1 eq)를 TFA(46.20 g, 405.19 mmol, 30.00 mL, 137.13 eq)에 용해시키고, 용액을 120℃에서 20시간 동안 가열하여 갈색 용액을 제공하였다. LCMS가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 혼합물을 2N NaOH 수성 용액으로 염기성화하고, EtOAc(50 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 CH2Cl2 중의 에MeOH(0%에서 5%)로 용리하는 플래시 크로마토그래피(실리카)로 정제하였다. 조 생성물을 prep-TLC(DCM/MeOH=10/1, Rf1=0.5, Rf2=0.45)로 정제하여 주 생성물로서 시스-생성물을 제공하였다.
미량의 트랜스-생성물을 추가의 prep-TLC 정제(95% 순도)로 얻고, 구조를 2D NMR로 명확히 확인하였다.
0℃에서 DCM(2 mL) 중의 47-6B(10 mg, 29.55 umol, 1 eq) 및 Et3N(8.97 mg, 88.64 umol, 12.34 μL, 3 eq)의 용액에 2-클로로아세틸 클로라이드(6.67 mg, 59.09 umol, 4.70 μL, 2 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하여 갈색 용액을 제공하였다. LCMS가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응물을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 prep-TLC(PE/EA=2/1, Rf=0.4)로 정제하여 47을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.24 (br d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.78 - 6.69 (m, 3H), 6.61 (s, 1H), 5.78 (br s, 1H), 4.84 (br s, 1H), 4.04 (br d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.81 (br d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.77 - 3.73 (m, 4H), 3.72 (s, 3H), 3.06 - 2.99 (m, 4H), 2.96 (br s, 1H), 2.44 (br d, J = 16.0 Hz, 1H), 0.97 (br d, J = 5.6 Hz, 3H).
절차 16: 화합물 39의 합성
Figure pct00149
(S)-N-(1-(3-메톡시페닐)헥산-2-일)시클로헥산카르복스아미드: DCM(15 mL) 중의 시클로헥산카르복실산(0.78 g, 6.11 mmol, 1.15 eq)의 용액에 TEA(2.14 g, 21.24 mmol, 4 eq)를 첨가하고, 5분 동안 교반하고, 이어서 T3P(EtOAc 중의 50 wt.%)(2.53 g, 7.96 mmol, 1.5 eq)를 0℃에서 첨가하고, 추가로 5분 동안 교반하였다. (S)-1-(3-메톡시페닐)헥산-2-아민(1.1 g, 5.31 mmol, 1 eq)을 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC(헥산 중의 20% 에틸 아세테이트)로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 DCM(50 mL) 및 포화 중탄산나트륨 용액(20 mL)으로 희석하고, 유기층을 분리하고, 염수 용액(20 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 (S)-N-(1-(3-메톡시페닐)헥산-2-일)시클로헥산카르복스아미드를 얻었다. LC-MS (m/z) = 318.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.84 - 0.92 (m, 3 H), 1.16 - 1.38 (m, 9 H), 1.49 - 1.51 (m, 1 H), 1.65 - 1.80 (m, 6 H), 1.92 - 2.03 (m, 1 H), 2.70 - 2.79 (m, 2H), 3.78 (s, 3 H), 4.12 - 4.17 (m, 1 H), 5.11 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.70 - 6.75 (m, 3 H), 7.18 (t, J = 7.8 Hz, 1 H).
(S)-3-부틸-1-시클로헥실-6-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린: -78℃에서 트리플루오로메탄설폰산 무수물(1.45 mL, 8.64 mmol, 2.0 eq)을 1분의 기간에 걸쳐서 주사기로 디클로로메탄(13 mL) 중의 (S)-N-(1-(3-메톡시페닐)헥산-2-일)시클로헥산카르복스아미드(1.37 g, 4.32 mmol, 1 eq) 및 2-클로로피리딘(0.81 mL, 8.64 mmol, 2.0 eq)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 5분 후, 반응 혼합물을 빙수 욕조에 두고, 0℃까지 가온하였다. 5분 후, 생성된 용액을 23℃까지 가온하였다. 1시간 후, 수성 수산화나트륨 용액(5 mL, 1 N)을 도입하여 트리플루오로메탄설포네이트 염을 중화하였다. 디클로로메탄(50 mL)을 첨가하여 혼합물을 희석하고, 층을 분리하였다. 유기층을 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하였다. 휘발성 물질을 감압 하에서 제거하고, 조 생성물을 제공하였다. 얻은 조 생성물을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다. LC-MS (m/z) = 300.3 [M+H]+.
(1S,3S)-3-부틸-1-시클로헥실-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린: -78℃에서 질소 분위기 하에서 THF(20 mL)에서 무수 THF(20 mL) 중의 (S)-3-부틸-1-시클로헥실-6-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린(1.37 g, 4.58 mmol, 1 eq)의 용액을 THF 중의 리튬 알루미늄 히드리드 1 M(22.9 mL, 22.90 mmol, 5.0 eq) 및 톨루엔 중의 트리메틸알루미늄 2 M 용액(11.45 mL, 22.90 mmol, 5 eq)의 혼합물에 적가하였다. 현탁액을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, 30분에 걸쳐서 0℃까지 가온하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 염화나트륨(5 mL)으로 켄칭하고, 그 다음 EtOAc(30 mL)로 희석하고, 얻은 전물을 여과하였다. 마지막으로, 여과액을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(EtOAc/n-헥산 = 20/80)로 정제하여 (1S,3S)-3-부틸-1-시클로헥실-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린(nOe 실험에 의해서 트랜스 이성질체로 확인됨)을 제공하였다. 단리된 순수한 생성물을 금속 스캐빈저 QuadraSil® AP로 처리하였다(화합물을 THF(10 mL) 중에 용해시키고, QuadraSil® AP(1 g)을 첨가하고, 혼합물을 0.5시간 동안 교반하고, 여과하였음). 이것을 1회 더 반복하고, 농축하였다. LC-MS (m/z) = 302.3 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.90 - 0.93 (m, 3 H), 1.02 - 1.04 (m, 1 H), 1.17 (bs, 3 H), 1.25 - 1.29 (m, 1 H), 1.34 - 1.35 (s, 3 H), 1.36 - 1.42 (m, 3 H), 1.66 - 1.68 (m, 3 H), 1.68 - 1.77 (m, 3 H), 2.41 - 2.47 (m, 1 H), 2.80 - 2.85 (m, 1 H), 3.10 (bs, 1 H), 3.58 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 3.76 (s, 3 H), 6.60 (s, 1 H), 6.66 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1 H).
1-((1S,3S)-3-부틸-1-시클로헥실-6-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-(트리메틸실릴)프로프-2-인-1-온: 제1 단계:- DMF(1.9 mg, 0.026 mmol, 0.04 eq) 중의 3-(트리메틸실릴)프로피올산(141 mg, 0.99 mmol, 1.5 eq)의 용액에 옥살릴 클로라이드(0.13 g, 1.05 mmol, 1.6 eq)를 실온에서 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 이 시간 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하여 3-(트리메틸실릴)프로피올로일 클로라이드를 얻었다. 이러한 산 클로라이드를 어떠한 추가 정제도 없이 다음 단계에서 사용하였다.
제2 단계:- 0℃에서 아세토니트릴(5.0 mL) 중의 (1S,3S)-3-부틸-1-시클로헥실-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린(0.2 g, 0.66 mmol, 1.0 eq)의 용액에 중탄산나트륨(0.42 g, 4.98 mmol, 7.5 eq)을 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후, 아세토니트릴(2.0 mL) 중의 3-(트리메틸실릴)프로피올로일 클로라이드의 용액을 상기 반응 물질에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하고, 반응의 진행을 TLC(n-헥산 중의 15% 에틸 아세테이트)로 모니터링하였다. 이 시간 후, 반응 물질을 EtOAc(30 mL) 및 물(5 mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 염수 용액(10 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었다. 이러한 조 생성물을 어떠한 추가 정제도 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS (m/z) = 426.7 [M+H]+
1-((1S,3S)-3-부틸-1-시클로헥실-6-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-인-1-온: -78℃에서 THF(5.0 mL) 중의 1-((1S,3S)-3-부틸-1-시클로헥실-6-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-(트리메틸실릴)프로프-2-인-1-온(0.29 g, 0.68 mmol, 1.0 eq)의 용액에 TBAF(THF 중의 1 M 용액)(0.75 mL, 0.75 mmol, 1.1 eq)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC(n-헥산 중의 15% 에틸 아세테이트)로 모니터링하였다. 이 시간 후, 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 용액(5 mL)으로 켄칭하고, 생성물을 에틸 아세테이트(30 mL)로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 얻은 조 생성물을 용리액으로서 n-헥산 중의 15% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제용 TLC로 정제하여 1-((1S,3S)-3-부틸-1-시클로헥실-6-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-인-1-온을 얻었다. LC-MS (m/z) = 354.6 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.54 - 0.68 (m, 1 H), 0.76 - 0.77 (m, 3 H), 0.82 - 0.99 (m, 3 H), 1.08 - 1.14 (m, 6 H), 1.38 - 1.66 (m, 7 H), 2.74 - 2.78 (m, 1 H), 2.96 - 3.08 (m, 1 H), 3.72 (s, 3 H), 4.16 (bs, 0.5 H), 4.35 - 4.38 (m, 0.5 H), 4.50 - 4.52 (m, 1 H), 4.75 - 4.78 (m, 1 H), 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.84 (d, J = 12.8 Hz, 1 H), 7.01 - 7.08 (m, 1 H).
절차 17: 화합물 28의 합성
Figure pct00150
에틸 4-(((3s,5s,7s)-아다만탄-1-일)아미노)벤조에이트: 실온에서 1,4-디옥산 중의 에틸 4-아이오도벤조에이트(6.0 g, 21.73 mmol, 1 eq) 및 (3s,5s,7s)-아다만탄-1-아민(3.93 g, 26.08 mmol, 1.2 eq)의 교반 용액에 XPhos(0.51 g, 1.08 mmol, 0.05 eq) 및 Cs2CO3(14.26 g, 43.26 mmol, 2 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 하에서 15분 동안 퍼징하고, 이어서 Pd2(dba)3(0.516 g, 0.65 mmol, 0.03 eq)를 반응에 첨가하고, 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC(헥산 중의 15% 에틸 아세테이트)로 모니터링하였다. 반응 완결 후, 반응 혼합물을 셀라이트 층으로 여과하고, 셀라이트 층을 에틸아세테이트(150 mL)로 세척하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하여 조 물질을 얻었다. 얻은 조 생성물을 용리액으로서 헥산 중의 에틸 아세테이트를 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하여 에틸 4-(((3s,5s,7s)-아다만탄-1-일)아미노)벤조에이트를 얻었다. LC-MS (m/z) = 300.0 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.34 (t, J = 7.0 Hz, 3 H), 1.67 - 1.74 (m, 6 H), 1.97 (s, 6 H), 2.14 (s, 3 H), 4.29 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 6.67 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H).
4-(((3s,5s,7s)-아다만탄-1-일)아미노)벤조산: EtOH(29 mL) 및 물(11 mL) 중의 에틸 4-(((3s,5s,7s)-아다만탄-1-일)아미노)벤조에이트(1.6 g, 5.37 mmol, 1 eq)의 용액에 수산화나트륨(0.43 g, 10.70 mmol, 2 eq)을 첨가하고, 80℃에서 6시간 동안 교반하였다. TLC(헥산 중의 15% 에틸 아세테이트)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 얻은 조물질을 5% 수성 시트르산 용액(pH=4)으로 산성화하였다. 마지막으로, 생성물을 수성 층으로부터 EtOAc(75 mL)로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 생성물 4-(((3s,5s,7s)-아다만탄-1-일)아미노)벤조산을 얻었다. LC-MS (m/z) = 272.0 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.61 - 1.68 (m, 6 H), 1.91 (s, 6 H), 2.06 (s, 3 H), 5.87 (bs, 1 H), 6.72 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 12.00 (bs, 1 H).
4-(((3R,5R,7R)-아다만탄-1-일)아미노)-N-((S)-1-(3-메톡시페닐)헥산-2-일)벤즈아미드: DCM(20 mL) 중의 4-(((3s,5s,7s)-아다만탄-1-일)아미노)벤조산(1.05 g, 3.88 mmol, 1.2 eq)의 용액에 TEA(1.3 g, 12.92 mmol, 4 eq)를 첨가하고, 5분 동안 교반하고, 이어서 T3P(EtOAc 중의 50 wt.%)(1.53 g, 4.84 mmol, 1.5 eq)를 0℃에서 첨가하고, 추가로 5분 동안 교반하였다. 이어서, (S)-1-(3-메톡시페닐)헥산-2-아민(0.67 g, 3.23 mmol, 1 eq)을 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC(헥산 중의 30% 에틸 아세테이트)로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 DCM(50 mL) 및 포화 중탄산나트륨 용액(20 mL)으로 희석하고, 유기층을 분리하고, 염수 용액(20 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었다. 얻은 조 생성물을 용리액으로서 헥산 중의 에틸 아세테이트를 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하여 4-(((3R,5R,7R)-아다만탄-1-일)아미노)-N-((S)-1-(3-메톡시페닐)헥산-2-일)벤즈아미드를 얻었다. LC-MS (m/z) = 461.0 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.80 (bs, 3 H), 1.22 (bs, 4 H), 1.45 (bs, 2H), 1.64 (s, 6 H), 1.89 (s, 6 H), 2.05 (s, 3 H), 2.65 - 2.76 (m, 2H), 3.16 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 3.66 (s, 3 H), 4.07 (bs, 1 H), 5.49 (s, 1 H), 6.68 - 6.75 (m, 4 H), 7.11 - 7.12 (m, 1 H), 7.50 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.57 - 7.64 (m, 1 H).
(3R,5R,7R)-N-(4-((S)-3-부틸-6-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아다만탄-1-아민: -78℃에서 트리플루오로메탄설폰산 무수물(0.547 mL, 3.26 mmol, 3.0 eq)을 주사기를 통해서 1분의 기간에 걸쳐서 디클로로메탄(3.6 mL) 중의 4-(((3R,5R,7R)-아다만탄-1-일)아미노)-N-((S)-1-(3-메톡시페닐)헥산-2-일)벤즈아미드 (0.5 g, 1.08 mmol, 1 eq) 및 2-클로로피리딘 (0.3 mL, 3.26 mmol, 3.0 eq)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 5분 후, 반응 혼합물을 빙수 욕조에 두고, 0℃까지 가온하였다. 5분 후, 생성된 용액을 23℃까지 가온하였다. 1시간 후, 수성 수산화나트륨 용액(5 mL, 1 N)을 도입하여 트리플루오로메탄설포네이트 염을 중화하였다. 디클로로메탄(50 mL)을 첨가하여 혼합물을 희석하고, 층을 분리하였다. 유기층을 염수(7 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하였다. 휘발성 물질을 감압 하에서 제거하고, 조 생성물을 제공하였다. 얻은 조 생성물을 용리액으로서 헥산 중의 에틸 아세테이트를 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물 ((3R,5R,7R)-N-(4-((S)-3-부틸-6-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아다만탄-1-아민을 얻었다. LC-MS (m/z) = 443.3 [M+H]+
(3R,5R,7R)-N-(4-((1S,3S)-3-부틸-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아다만탄-1-아민: 0℃에서 메탄올(9 mL) 중의 (3R,5R,7R)-N-(4-((S)-3-부틸-6-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아다만탄-1-아민(0.5 g, 1.13 mmol, 1 eq)의 용액을 소듐 보로히드리드(0.128 g, 33.93 mmol, 3 eq)에 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 반응 혼합물을 농축하고, 얻은 조물질을 EtOAc(30 mL) 및 물(10 mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 염수 용액(10 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었다. 얻은 조 생성물을 용리액으로서 헥산 중의 에틸 아세테이트를 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (3R,5R,7R)-N-(4-((1S,3S)-3-부틸-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아다만탄-1-아민을 얻었다. 단리된 순수한 생성물을 금속 스캐빈저 QuadraSil® AP로 처리하였다(화합물을 THF(5 mL) 중에 용해시키고, QuadraSil® AP(50 mg)을 첨가하고, 혼합물을 0.5시간 동안 교반하고, 여과하였음. 이것을 1회 더 반복하고, 농축하였다). LC-MS (m/z) = 445.3 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.84 - 088 (m, 3 H), 1.22 - 1.30 (m, 4 H), 1.42 - 1.43 (m, 2H), 1.60 - 1.70 (m, 6 H), 1.85 (s, 6 H), 2.09 (bs, 3 H), 2.53 - 2.60 (m, 1 H), 2.82 - 2.86 (m, 1 H), 2.87 - 2.97 (m, 1 H), 3.78 (s, 3 H), 5.13 (s, 1 H), 6.66 - 6.70 (m, 4 H), 6.84 - 6.90 (m, 3 H).
1-((1S,3S)-1-(4-(((3R,5R,7R)-아다만탄-1-일)아미노)페닐)-3-부틸-6-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-(트리메틸실릴)프로프-2-인-1-온: 제1 단계:- DMF(0.24 mg, 0.003 mmol, 0.04 eq) 중의 3-(트리메틸실릴)프로피올산(11.8 mg, 0.083 mmol, 1.0 eq)의 용액에 옥살릴 클로라이드(11.5 mg, 0.091 mmol, 1.1 eq)를 실온에서 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 이 시간 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하여 3-(트리메틸실릴)프로피올로일 클로라이드를 얻었다. 이러한 산 클로라이드를 어떠한 추가 정제도 없이 다음 단계에서 사용하였다.
제2 단계:- 0℃에서 아세토니트릴(1.0 mL) 중의 (3R,5R,7R)-N-(4-((1S,3S)-3-부틸-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아다만탄-1-아민(37 mg, 0.083 mmol, 1.0 eq)의 용액에 중탄산나트륨(52.5 mg, 0.62 mmol, 7.5 eq)을 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후, 아세토니트릴(1.0 mL) 중의 3-(트리메틸실릴)프로피올로일 클로라이드의 용액을 상기 반응 물질에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하고, 반응의 진행을 TLC(n-헥산 중의 70% 에틸 아세테이트)로 모니터링하였다. 이 시간 후, 반응 물질을 EtOAc(30 mL) 및 물(10 mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 염수 용액(10 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었다. 이러한 조 생성물을 어떠한 추가 정제도 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS (m/z) = 569.4 [M+H]+
1-((1S,3S)-1-(4-(((3R,5R,7R)-아다만탄-1-일)아미노)페닐)-3-부틸-6-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-인-1-온: -78℃에서 THF(1.5 mL) 중의 1-((1S,3S)-1-(4-(((3R,5R,7R)-아다만탄-1-일)아미노)페닐)-3-부틸-6-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-(트리메틸실릴)프로프-2-인-1-온(48 mg, 0.084 mmol, 1.0 eq)의 용액에 TBAF(THF 중의 1 M 용액)(0.092 mL, 0.092 mmol, 1.1 eq)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC(n-헥산 중의 25% 에틸 아세테이트)로 모니터링하였다. 이 시간 후, 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 용액(5 mL)으로 켄칭하고, 생성물을 에틸 아세테이트(25 mL)로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 얻은 조 생성물을 용리액으로서 n-헥산 중의 25% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제용 TLC로 정제하여 1-((1S,3S)-1-(4-(((3R,5R,7R)-아다만탄-1-일)아미노)페닐)-3-부틸-6-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-인-1-온을 얻었다. LC-MS (m/z) = 497.3 ([M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.79 - 0.80 (m, 3 H), 1.18 - 1.24 (m, 6 H), 1.51 (bs, 1 H), 1.61 (s, 5 H), 1.79 (s, 6 H), 2.01 (s, 3 H), 2.71 - 2.83 (m, 1 H), 3.00 - 3.09 (m, 2H), 3.72 - 3.73 (m, 3 H), 4.15 (bs, 0.3 H), 4.40 (bs, 1 H), 4.61 (bs, 0.7 H), 5.95 (s, 0.5 H), 6.16 (s, 0.5 H), 6.59 - 6.66 (m, 2H), 6.76 - 6.85 (m, 4 H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 0.5 H), 7.40 (d, J = 7.6 Hz, 0.5 H).
절차 18: 화합물 55의 합성
Figure pct00151
tert-부틸 (S)-(1-(3-메톡시페닐)헥산-2-일)카르바메이트: 디에틸 에테르(50 mL) 중의 구리 아이오다이드(0.510 g, 2.68 mmol, 0.1 eq)의 용액에 (3-메톡시페닐)마그네슘 브로마이드(THF 중의 1 M)(53 mL, 53.76 mmol, 2 eq)를 10분의 기간에 걸쳐서 -12℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 -12℃에서 교반하였다. 이 시간 후, 디에틸 에테르(15 mL) 중의 tert-부틸 (S)-4-부틸-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카르복실레이트 2,2-디옥시드(7.5 g, 26.88 mmol, 1 eq)의 용액을 -12℃에서 반응 물질에 적가하였다. 생성된 혼합물을 4시간 동안 -12℃에서 교반하였다. 마지막으로, 반응을 10% 수성 시트르산 용액(15 mL)으로 -12℃에서 켄칭하고, 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 조 생성물을 제공하였고, 이것을 용리액으로서 n-헥산 중의 15% 에틸 아세테이트를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 tert-부틸 (S)-(1-(3-메톡시페닐)헥산-2-일)카르바메이트를 얻었다. LC-MS (m/z): 252.0 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 0.86 - 0.87 (m, 3 H), 1.23 - 1.35 (m, 6 H), 1.40 (s, 9 H), 2.73 (bs, 2H), 3.78 (s, 3 H), 4.29 (bs, 1 H), 6.71 - 6.76 (m, 3 H), 7.19 (t, J = 7.8 Hz, 1 H) 아미드 NH는 관찰되지 않았다.
(S)-1-(3-메톡시페닐)헥산-2-아민: 0℃에서 디클로로메탄(50 mL) 중의 tert-부틸 (S)-(1-(3-메톡시페닐)헥산-2-일)카르바메이트(10 g, 32.57 mmol, 1 eq)의 용액에 1,4-디옥산 중의 4 M HCl(20 mL, 64.10 mmol, 2 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하고, 반응의 완결 후; 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 얻은 조물질을 얼음 냉각수(10 mL)로 용해시키고, NaHCO3의 포화 수성 용액으로 염기성화하였다. 화합물을 EtOAc(100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 농축하여 (S)-1-(3-메톡시페닐)헥산-2-아민을 얻었다. LC-MS (m/z): 208.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 0.82 - 0.90 (m, 3 H), 1.23 - 1.42 (m, 4 H), 1.57 - 1.62 (m, 2H), 2.69 - 2.91 (m, 2H), 3.25 - 3.58 (m, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 6.69 - 6.78 (m, 3 H), 7.21 (t, J = 8.0 Hz, 1 H) NH2 양성자는 관찰되지 않았다.
메틸 4-((1S,3S)-3-부틸-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일)벤조에이트: 톨루엔(4 mL) 중의 (S)-1-(3-메톡시페닐)헥산-2-아민(0.7 g, 3.37 mmol, 1 eq) 및 4-포르밀벤조에이트(0.664 g, 4.05 mmol, 1 eq)의 용액을 90℃에서 20분 동안 마이크로파로 조사하였다. 이 시간 후, 휘발성 분획을 감압 하에서 농축하고, TFA(4 mL) 중에서 고리화 단계를 위해서 그대로 취했고, 140℃에서 45분 동안 마이크로파로 조사하였다. 이 시간 후, 휘발성 분획을 감압 하에서 농축하고, 얻은 조생성물을 NaHCO3의 포화 수성 용액(10 mL) 및 EtOAc(40 mL)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었다. 얻은 조 생성물을 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(n-헥산/EtOAc)로 정제하여 메틸 4-((1S,3S)-3-부틸-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일)벤조에이트를 제공하였다. LC-MS (m/z): 208.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 0.84 - 0.86 (m, 3 H), 1.23 - 1.24 (m, 6 H), 2.55 - 2.59 (m, 1 H), 2.85 - 2.88 (m, 2H), 3.75 (s, 3 H), 3.80 (s, 3 H), 5.29 (s, 3 H), 6.67 - 6.69 (m, 2H), 6.70 - 6.80 (m, 1 H), 7.21 - 7.26 (s, 2H), 7.94 - 8.0 (m, 2H).
tert-부틸-(1S,3S)-6-메톡시-1-(4-(메톡시카르보닐)페닐)-3-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트: DCM(10 mL) 중의 화합물 메틸 4-((1S,3S)-6-메톡시-3-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일)벤조에이트(0.35 g, 1.12 mmol, 1 eq)의 용액에 트리에틸아민(0.45 g, 4.49 mmol, 4 eq) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트(0.715 g, 2.24 mmol, 2 eq)를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. TLC(헥산 중의 50% EtOAc)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 조물질을 EtOAc(50 mL)로 희석하고, 물(2 x 50 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 조 생성물 tert-부틸 (1S,3S)-6-메톡시-1-(4-(메톡시카르보닐)페닐)-3-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트를 얻었다. LC-MS (m/z): 356.0 [M-tBu+H]+.
4-((1S,3S)-2-(tert-부톡시카르보닐)-6-메톡시-3-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일)벤조산: THF:MeOH:H2O(9 mL:1 mL)의 혼합물 중의 화합물 tert-부틸 (1S,3S)-6-메톡시-1-(4-(메톡시카르보닐)페닐)-3-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트(0.650 g, 1.57 mmol, 1 eq)의 용액에 수산화리튬(0.331 g, 7.89 mmol, 5 eq)을 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. TLC(헥산 중의 50% EtOAc)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 조물질을 5% 시트르산 용액(pH=9)으로 산성화하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(50 mL)로 희석하고, 유기 층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하여 조 생성물 4-((1S,3S)-2-(tert-부톡시카르보닐)-6-메톡시-3-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일)벤조산을 제공하였다. LC-MS (m/z): 396.0 [M+H].
tert-부틸 (1S,3S)-3-부틸-1-(4-(((E)-1-(히드록시이미노)에틸)카르바모일)페닐)-6-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트: DMF(10 mL) 중의 4-((1S,3S)-2-(tert-부톡시카르보닐)-3-부틸-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일)벤조산(0.2 g, 0.45 mmol, 1 eq)의 용액에 DIPEA(0.15 mL, 0.91 mmol, 2 eq) 및 HATU(0.207 g, 5.46 mmol, 1.2 eq)를 실온에서 첨가하고, 15분 동안 교반하고, 이어서 (E)-N'-히드록시아세트이미드아미드(0.043 g, 0.591 mmol, 1.3 eq)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC(헥산 중의 30% EtOAc)로 모니터링하였다. 반응의 완결 후, 반응 혼합물을 부순 얼음에 붓고, 이어서 EtOAc(2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 tert-부틸 (1S,3S)-3-부틸-1-(4-(((E)-1-(히드록시이미노)에틸)카르바모일)페닐)-6-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트를 얻었다. LC-MS (m/z) = 496.0 [M+H]+.
tert-부틸(1S,3S)-3-부틸-6-메톡시-1-(4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트: ACN(10 mL) 중의 tert-부틸 (1S,3S)-3-부틸-1-(4-(((E)-1-(히드록시이미노)에틸)카르바모일)페닐)-6-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트(0.3 g, 0.606 mmol, 1 eq)의 용액에 4 Å MS(0.1 g)를 첨가하고, 반응 혼합물을 120℃에서 3시간 동안 밀폐된 튜브에서 교반하였다. 반응의 진행을 TLC(헥산 중의 50% EtOAc)로 모니터링하였다. 반응의 완결 후, 반응 혼합물을 소결 깔때기로 여과하고, 얻은 여과액을 감압 하에서 조물질을 농축하여 얻었다. 그것을 용리액으로서 헥산 중의 25에서 30% EtOAc를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 (1S,3S)-3-부틸-6-메톡시-1-(4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트를 얻었다. LC-MS (m/z) = 478.0 [M+H]+.
5-(4-((1S,3S)-3-부틸-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일)페닐)-3-메틸-1,2,4-옥사디아졸: 0℃에서 디클로로메탄(20 mL) 중의 tert-부틸 (1S,3S)-3-부틸-6-메톡시-1-(4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트(0.185 g, 0.387 mmol, 1 eq)의 용액에 1,4-디옥산 중의 4 M HCl(10 mL, 1.52 mmol, 2 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하고, 반응의 완결 후; 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 얻은 조물질을 얼음 냉각수(20 mL)로 용해시키고, NaHCO3의 포화 수성 용액으로 염기성화하였다. 화합물을 EtOAc(100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 농축하여 5-(4-((1S,3S)-3-부틸-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일)페닐)-3-메틸-1,2,4-옥사디아졸을 얻었다. LC-MS (m/z): 378.0 [M+H]+.
1-((1S,3S)-3-부틸-6-메톡시-1-(4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-(트리메틸실릴)프로프-2-인-1-온: 3-(트리메틸실릴)프로피올산(0.090 g, 0.260 mmol, 1 eq)에, DMF(0.0008 g, 0.010 mmol, 0.04 eq) 및 옥살릴 클로라이드(0.05 mL, 0.969 mmol, 1.1 eq)를 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 이 시간 후 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하여 조물질 3-(트리메틸실릴)프로피올로일 클로라이드를 얻었고, 이 조물질을 ACN(1 mL)으로 희석하고, 0℃에서 ACN(5 mL) 중의 5-(4-((1S,3S)-3-부틸-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일)페닐)-3-메틸-1,2,4-옥사디아졸(0.160 g, 0.424 mmol, 1 eq) 및 NaHCO3(0.267 g, 3.181 mmol, 7.5 eq)의 교반 용액을 함유하는 반응 혼합물에 첨가하고, 15분 동안 교반하였다. LCMS 및 TLC(헥산 중의 30% EtOAc)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응을 여과하고, 감압 하에서 농축하여 조 생성물 1-((1S,3S)-3-부틸-6-메톡시-1-(4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-(트리메틸실릴)프로프-2-인-1-온을 제공하였고, 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LC-MS (m/z): 502.0 [M+H]+.
1-((1S,3S)-3-부틸-6-메톡시-1-(4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-인-1-온: THF(10.0 mL) 중의 1-((1S,3S)-3-부틸-6-메톡시-1-(4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-(트리메틸실릴)프로프-2-인-1-온(0.100 g, 0.199 mmol, 1 eq)에 TBAF(THF 중의 1 M 용액)(0.104 mL, 0.399 mmol, 2 eq)를 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 이 시간 후 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 에틸아세테이트(100 mL)로 희석하고, 물(2 x 10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이것을 용리액으로 헥산 중의 20% EtOAc를 사용하여 정제용 TLC 크로마토그래피로 추가로 정제하여 1-((1S,3S)-3-부틸-6-메톡시-1-(4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-인-1-온을 제공하였다. LC-MS (m/z): 430.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.80 - 0.81 (m, 3 H), 0.83 - 1.49 (m, 6 H), 2.31 (s, 3 H), 2.81 - 2.92 (m, 1 H), 2.93 - 3.13 (m, 1 H), 3.71 (s, 3 H), 4.35 (s, 0.5 H), 4.59 (s, 0.5 H), 4.65 - 4.77 (bs, 1 H), 6.13 (s, 0.7 H), 6.41 (s, 0.5 H), 6.78 - 6.86 (m, 2H), 7.49 - 7.53 (m, 2H), 7.68 - 7.70 (m, 1 H), 7.92 - 8.00 (m, 2H).
절차 19: 화합물 38의 합성
Figure pct00152
tert-부틸(1S,3S)-1-(4-(((3R,5R,7R)-아다만탄-1-일)카르바모일)페닐)-3-부틸-6-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트: 실온에서 DCM(10 mL) 중의 4-((1S,3S)-2-(tert-부톡시카르보닐)-3-부틸-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일)벤조산(0.2 g, 0.45 mmol, 1 eq)의 용액에 TEA(0.2 mL, 1.36 mmol, 3 eq), (3s,5s,7s)-아다만탄-1-아민(0.068 g, 0.45 mmol, 1 eq) 및 HOBt(0.092 g, 0.682 mmol, 1.5 eq)를 첨가하고, 15분 동안 교반하고, 이어서 EDC.HCl(0.13 g, 0.682 mmol, 1.5 eq)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC(헥산 중의 30% EtOAc)로 모니터링하였다. 반응의 완결 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 이어서 DCM(2 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 tert-부틸(1S,3S)-1-(4-(((3R,5R,7R)-아다만탄-1-일)카르바모일)페닐)-3-부틸-6-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트를 얻었다. LC-MS (m/z): 517.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.81 (s, 3 H), 0.98 - 1.40 (m, 15 H), 1.62 (s, 6 H), 2.00 (s, 9 H), 2.75 (s, 1 H), 3.03 (s, 1 H), 3.68 (s, 3 H), 4.30 - 4.44 (m, 1 H), 5.87 (s, 1 H), 6.73 (s, 2H), 7.28 (s, 2H), 7.41 (s, 2H), 7.59 (s, 2H).
N-((3R,5R,7R)-아다만탄-1-일)-4-((1S,3S)-3-부틸-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일)벤즈아미드: 0℃에서 디클로로메탄(10 mL) 중의 tert-부틸(1S,3S)-1-(4-(((3R,5R,7R)-아다만탄-1-일)카르바모일)페닐)-3-부틸-6-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트(0.23 g, 0.401 mmol, 1 eq)의 용액에 1,4-디옥산 중의 4 M HCl(7 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하고, 반응의 완결 후; 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 얻은 조물질을 얼음 냉각수(10 mL)로 용해시키고, NaHCO3의 포화 수성 용액으로 염기성화하였다. 화합물을 EtOAc(30 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 농축하여 N-((3R,5R,7R)-아다만탄-1-일)-4-((1S,3S)-3-부틸-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일)벤즈아미드를 얻었다. LC-MS (m/z): 473.7 [M+H]+.
N-((3R,5R,7R)-아다만탄-1-일)-4-((1S,3S)-3-부틸-6-메톡시-2-(3-(트리메틸실릴)프로피올로일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일)벤즈아미드: 3-(트리메틸실릴)프로피올산(0.085 g, 0.59 mmol, 1 eq), DMF(0.001 mL, 0.023 mmol, 0.04 eq) 및 옥살릴 클로라이드(0.061 mL, 0.717 mmol, 1.2 eq)를 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 이 시간 후 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하여 조물질 3-(트리메틸실릴)프로피올로일 클로라이드를 얻었고, 이것을 ACN(1 mL)으로 희석하고, 0℃에서 ACN(5 mL) 중의 N-((3R,5R,7R)-아다만탄-1-일)-4-((1S,3S)-3-부틸-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일)벤즈아미드(0.19 g, 0.401 mmol, 1 eq) 및 NaHCO3(0.253 g, 3.01 mmol, 7.5 eq)의 교반 용액을 함유하는 반응 혼합물에 첨가하고, 15분 동안 교반하였다. LCMS 및 TLC(헥산 중의 40% EtOAc)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응을 여과하고, 감압 하에서 농축하여 조 생성물 N-((3R,5R,7R)-아다만탄-1-일)-4-((1S,3S)-3-부틸-6-메톡시-2-(3-(트리메틸실릴)프로피올로일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일)벤즈아미드를 제공하였고, 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LC-MS (m/z): 597.3 [M+H]+.
N-((3R,5R,7R)-아다만탄-1-일)-4-((1S,3S)-3-부틸-6-메톡시-2-프로피올로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일)벤즈아미드: THF(10.0 mL) 중의 N-((3R,5R,7R)-아다만탄-1-일)-4-((1S,3S)-3-부틸-6-메톡시-2-(3-(트리메틸실릴)프로피올로일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일)벤즈아미드(0.17 g, 0.284 mmol, 1 eq)에 TBAF(THF 중의 1 M 용액)(0.081 mL, 0.313 mmol, 1.1 eq)을 첨가하고, 15분 동안 교반하였다. 이 시간 후 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 에틸아세테이트(30 mL)로 희석하고, 물(2 x 10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이것을 용리액으로서 헥산 중의 20% EtOAc를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 추가로 정제하여 N-((3R,5R,7R)-아다만탄-1-일)-4-((1S,3S)-3-부틸-6-메톡시-2-프로피올로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일)벤즈아미드를 얻었다. LC-MS (m/z): 525.8 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.81 (t, J = 6.0 Hz, 3 H), 1.22 (s, 6 H), 1.48 - 1.61 (m, 7 H), 2.00 (s, 8 H), 2.85 - 2.89 (m, 1 H), 3.10 - 3.13 (m, 1 H), 3.69 (d, J = 6.0 Hz, 3 H), 4.29 (s, 1 H), 4.59 (bs, 1 H), 6.06 (s, 1 H), 6.76 - 6.84 (m, 2H), 7.25 - 7.29 (m, 2H), 7.41 - 7.47 (m, 2H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1 H).
절차 20: 화합물 48의 합성
Figure pct00153
(S)-N-(1-(3-메톡시페닐)헥산-2-일)-2-메틸이소니코틴아미드: DCM(15 mL) 중의 2-메틸이소니코틴산(0.654 g, 4.77 mmol, 1.1 eq)의 용액에 TEA(2.5 mL, 17.36 mmol, 4 eq)를 첨가하고, 15분 동안 교반하고, 이어서 T3P(EtOAc 중의 50 wt.%)(4.2 mL, 6.51 mmol, 1.5 eq)를 0℃에서 첨가하고, 추가로 5분 동안 교반하였다. 이어서, (S)-1-(3-메톡시페닐)헥산-2-아민(0.900 g, 4.34 mmol, 1 eq)을 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC(헥산 중의 40% 에틸 아세테이트)로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 DCM(30 mL) 및 포화 중탄산나트륨 용액(15 mL)으로 희석하고, 유기 층을 분리하고, 염수 용액(12 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 (S)-N-(1-(3-메톡시페닐)헥산-2-일)-2-메틸이소니코틴아미드를 얻었다. LCMS (ES) (m/z) = 327.3 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.87 - 0.89 (m, 3 H), 1.36 - 1.46 (m, 4 H), 1.60 - 1.69 (m, 2H), 2.59 (s, 3 H), 2.81 - 2.93 (m, 2H), 3.76 (s, 3 H), 4.36 - 4.37 (m, 1 H), 5.83 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 6.74 - 6.78 (m, 3 H), 7.21 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.37 (s, 1 H), 8.57 (d, J = 4.8 Hz, 1 H).
(S)-3-부틸-6-메톡시-1-(2-메틸피리딘-4-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린: -78℃ 트리플루오로메탄설폰산 무수물(1.28 mL, 7.65 mmol, 2 eq)을 디클로로메탄(10 mL) 중의 (S)-N-(1-(3-메톡시페닐)헥산-2-일)-2-메틸이소니코틴아미드(1.25 g, 3.82 mmol, 1 eq) 및 2-클로로피리딘(0.72 mL, 7.65 mmol, 2 eq)의 교반 혼합물에 주사기를 통해서 1분의 기간에 걸쳐서 첨가하였다. 5분 후, 반응 혼합물을 빙수 욕조에 두고, 0℃까지 가온하였다. 5분 후, 생성된 용액을 23℃까지 가온하였다. TLC(DCM 중의 5% MeOH)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 1시간 후, 수성 수산화나트륨 용액(12 mL, 1 N)을 도입하여 트리플루오로메탄설포네이트 염을 중화하였다. 디클로로메탄(70 mL)을 첨가하여 혼합물을 희석하고, 층을 분리하였다. 유기층을 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하였다. 휘발성 물질을 감압 하에서 제거하고, 조 생성물을 제공하였다. 얻은 조 생성물을 용리액으로서 헥산 중의 에틸 아세테이트를 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 (S)-3-부틸-6-메톡시-1-(2-메틸피리딘-4-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린을 얻었다. LCMS (ES) m/z = 309.4 [M+H]+
(1S,3S)-3-부틸-6-메톡시-1-(2-메틸피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린: -78℃에서 질소 하에서 무수 THF(4 mL) 중의 (S)-3-부틸-6-메톡시-1-(2-메틸피리딘-4-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린(0.54 g, 1.78 mmol, 1 eq)의 용액을 THF 중의 리튬 알루미늄 히드리드 1 M(17.8 mL, 17.8 mmol, 10 eq) 및 트리메틸알루미늄(THF 중의 2 M)(4.46 mL, 12.85 mmol, 5 eq)의 혼합물에 적가하였다. 현탁액을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, 1시간에 걸쳐서 0℃까지 가온하였다. TLC(DCM 중의 5% MeOH)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 포화 수성 염화나트륨(8 mL)으로 켄칭하고, 그 다음 EtOAc(30 mL)로 희석하고, 침전물을 여과하였다. 마지막으로, 여과액을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 용리액으로서 헥산 중의 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (1S,3S)-3-부틸-6-메톡시-1-(2-메틸피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린을 제공하였다. LCMS (ES) m/z = 311.3 [M+H]+
1-((1S,3S)-3-부틸-6-메톡시-1-(2-메틸피리딘-4-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-(트리메틸실릴)프로프-2-인-1-온: 제1 단계:DMF(0.014 mL, 0.05 mmol, 0.04 eq) 중의 3-(트리메틸실릴)프로피올산(206 mg, 1.44 mmol, 3 eq)의 용액에 옥살릴 클로라이드(0.13 mL, 1.59 mmol, 1.1 eq)를 실온에서 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 이 시간 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하여 3-(트리메틸실릴)프로피올로일 클로라이드를 얻었다. 이러한 산 클로라이드를 어떠한 추가 정제도 없이 다음 단계에서 사용하였다.
제2 단계:- 0℃에서 아세토니트릴(5.0 mL) 중의 (1S,3S)-3-부틸-6-메톡시-1-(2-메틸피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (0.15 g, 0.48 mmol, 1.0 eq)의 용액에 중탄산나트륨(0.30 g, 3.62 mmol, 7.5 eq)을 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후, 아세토니트릴(3.0 mL) 중의 3-(트리메틸실릴)프로피올로일 클로라이드의 용액을 상기 반응 물질에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하고, 반응의 진행을 TLC(n-헥산 중의 55% 에틸 아세테이트)로 모니터링하였다. 이 시간 후, 반응 물질을 EtOAc(15 mL) 및 물(5 mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 염수 용액(5 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었다. 이러한 조 생성물을 어떠한 추가 정제도 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS (ES) m/z = 435.3 [M+H]+
1-((1S,3S)-3-부틸-6-메톡시-1-(2-메틸피리딘-4-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-인-1-온: -78℃에서 THF(5.0 mL) 중의 1-((1S,3S)-3-부틸-6-메톡시-1-(2-메틸피리딘-4-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-(트리메틸실릴)프로프-2-인-1-온(0.25 g, 0.576 mmol, 1 eq)의 용액에 TBAF(THF 중의 1 M 용액)(0.63 mL, 0.63 mmol, 1.1 eq)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC(n-헥산 중의 60% 에틸 아세테이트)로 모니터링하였다. 이 시간 후, 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 용액(8 mL)으로 켄칭하고, 생성물을 에틸 아세테이트(25 mL)로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 얻은 조 생성물을 용리액으로서 n-헥산 중의 55% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제용 TLC로 정제하여 1-((1S,3S)-3-부틸-6-메톡시-1-(2-메틸피리딘-4-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-인-1-온을 얻었다. LCMS (ES) m/z = 363.4 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) ppm δ 0.80 (d, 3 H), 1.24 (s, 4 H), 1.50 (s, 2H), 2.38 (s, 3 H), 2.80 - 2.88 (m, 1 H), 3.12 - 3.15 (m, 1 H), 3.72 (s, 3 H), 4.38 (s, 1 H), 4.57 - 4.74 (m, 1 H), 5.97 (s, 1 H), 6.78 (s, 2H), 6.99 - 7.07 (m, 2H), 7.40 - 7.55 (m, 1 H), 8.23 - 8.29 (m, 1 H).
절차 21: 화합물 49의 합성
Figure pct00154
(S)-N-(1-(3-메톡시페닐)헥산-2-일)피콜린아미드: DCM(15 mL) 중의 피콜린산(0.68 g, 5.54 mmol, 1.15 eq)의 용액에 TEA(2.7 mL, 19.29 mmol, 4 eq)를 첨가하고, 15분 동안 교반하고, 이어서 T3P(EtOAc 중의 50 wt.%)(4.6 mL, 7.23 mmol, 1.5 eq)를 0℃에서 첨가하였고, 추가로 5분 동안 교반하였다. 이어서, (S)-1-(3-메톡시페닐)헥산-2-아민(1.0 g, 4.82 mmol, 1 eq)을 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC(헥산 중의 40% 에틸 아세테이트)로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 DCM(30 mL) 및 포화 중탄산나트륨 용액(15 mL)으로 희석하고, 유기 층을 분리하고, 염수 용액(12 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 (S)-N-(1-(3-메톡시페닐)헥산-2-일)피콜린아미드를 얻었다. LC-MS (m/z) = 313.4 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.84 (t, J = 6.8 Hz, 3 H), 1.23 - 1.60 (m, 6 H), 2.81 - 2.94 (m, 2H), 3.74 (s, 3 H), 4.35 - 4.36 (m, 1 H), 6.73 - 6.82 (m, 3 H), 7.17 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.39 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.82 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.91 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.17 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 8.52 (d, J = 4.0 Hz, 1 H).
(S)-3-부틸-6-메톡시-1-(피리딘-2-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린: -78℃에서 디클로로메탄(15 mL) 중의 트리플루오로메탄설폰산 무수물(1.55 mL, 9.28 mmol, 2.0 eq)을 주사기를 통해서 1분의 기간에 걸쳐서 (S)-N-(1-(3-메톡시페닐)헥산-2-일)피콜린아미드(1.4 g, 4.64 mmol, 1 eq) 및 2-클로로피리딘(0.87 mL, 9.28 mmol, 2.0 eq)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 5분 후, 반응 혼합물을 빙수 욕조에 두고, 0℃까지 가온하였다. 5분 후, 생성된 용액을 23℃까지 가온하였다. TLC(n-헥산 중의 40% 에틸 아세테이트)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 1시간 후, 수성 수산화나트륨 용액(12 mL, 1 N)을 도입하여 트리플루오로메탄설포네이트 염을 중화하였다. 디클로로메탄(50 mL)을 첨가하여 혼합물을 희석하고, 층을 분리하였다. 유기층을 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하였다. 휘발성 물질을 감압 하에서 제거하고, 조 생성물을 제공하였다. 얻은 조 생성물을 용리액으로서 헥산 중의 에틸 아세테이트를 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물 (S)-3-부틸-6-메톡시-1-(피리딘-2-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린을 얻었다. LC-MS (m/z) = 295.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.93 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.26 - 1.43 (m, 4 H), 1.65 - 1.88 (m, 2H), 2.58 - 2.65 (m, 1 H), 2.79 - 2.87 (m, 1 H), 3.58 (bs, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 6.73 - 6.75 (m, 2H), 7.32 - 7.37 (m, 2H), 7.77 - 7.83 (m, 2H), 8.64 - 8.70 (m, 1 H).
(1R,3S)-3-부틸-6-메톡시-1-(피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린: -78℃에서 질소 하에서 무수 THF(4 mL) 중의 (S)-3-부틸-6-메톡시-1-(피리딘-2-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린 (0.1 g, 0.34 mmol, 1 eq)의 용액을 THF 중의 리튬 알루미늄 히드리드 1 M(3.4 mL, 3.40 mmol, 10 eq) 및 트리메틸알루미늄(톨루엔 중의 2 M)(0.85 mL, 1.70 mmol, 5 eq)의 혼합물에 적가하였다. 현탁액을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, 1시간에 걸쳐서 0℃까지 가온하였다. TLC(DCM 중의 5% MeOH)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 포화 수성 염화나트륨(4 mL)으로 켄칭하고, 그 다음 EtOAc(15 mL)로 희석하고, 침전물을 여과하였다. 마지막으로, 여과액을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 용리액으로서 헥산 중의 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (1R,3S)-3-부틸-6-메톡시-1-(피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린을 제공하였다. LC-MS (m/z) = 311.3 [M+H]+
1-((1R,3S)-3-부틸-6-메톡시-1-(피리딘-2-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-(트리메틸실릴)프로프-2-인-1-온: 제1 단계:- 실온에서 DMF(0.0007 mL 0.009 mmol, 0.04 당량) 중의 3-(트리메틸실릴)프로피올산(0.10 g, 0.709 mmol, 3.0 eq.)의 용액에, 옥살릴 클로라이드(0.02 mL, 0.26 mmol, 1.1 eq.)를 첨가하고, 반응을 30분 동안 교반하였다. 이 시간 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하여 3-(트리메틸실릴)프로피올로일 클로라이드를 산출하였다. 이러한 산 클로라이드를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
제2 단계:- 0℃에서 아세토니트릴(3.0 mL) 중의 (1S,3S)-3-부틸-6-메톡시-1-(2-메틸피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린(0.07 g, 0.236 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 중탄산나트륨(0.149 g, 1.77 mmol, 7.5 eq.)을 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후, 아세토니트릴(2.0 mL) 중의 3-(트리메틸실릴)프로피올로일 클로라이드의 용액을 상기 반응 물질에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하고, 반응의 진행을 TLC(n-헥산 중의 60% 에틸 아세테이트)로 모니터링하였다. 이 시간 후, 반응 물질을 EtOAc(15 mL) 및 물(5 mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 염수 용액(5 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었다. 이러한 조 생성물을 어떠한 추가 정제도 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS (m/z) = 421.3 [M+H]+
1-((1R,3S)-3-부틸-6-메톡시-1-(피리딘-2-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-인-1-온: -78℃에서 THF(4.0 mL) 중의 1-((1R,3S)-3-부틸-6-메톡시-1-(피리딘-2-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-(트리메틸실릴)프로프-2-인-1-온(0.07 g, 0.166 mmol, 1.0 당량)의 용액에 TBAF(THF 중의 1 M 용액)(0.183 mL, 0.183 mmol, 1.1 당량)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC(n-헥산 중의 50% 에틸 아세테이트)로 모니터링하였다. 이 시간 후, 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 용액(2 mL)으로 켄칭하고, 생성물을 에틸 아세테이트(25 mL)로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 얻은 조 생성물을 용리액으로서 n-헥산 중의 50% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제용 TLC로 정제하여 1-((1R,3S)-3-부틸-6-메톡시-1-(피리딘-2-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-인-1-온을 얻었다. LC-MS (m/z) = 349.4 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 0.80 (t, J = 6.8 Hz, 3 H), 1.20 - 1.44 (m, 6 H), 2.71 - 2.83 (m, 1 H), 3.03 (s, 1 H), 3.43 - 3.47 (m, 1 H), 3.67 - 3.69 (m, 3 H), 4.56 - 4.70 (m, 2H), 6.01 - 6.28 (m, 2H), 6.72 - 6.79 (m, 1 H), 7.09 - 7.18 (m, 1 H), 7.35 - 7.44 (m, 1 H), 7.56 - 7.69 (m, 1 H), 8.32 - 8.42 (m, 1 H).
절차 22: 화합물 50의 합성
Figure pct00155
에틸 1-메틸-1H-피라졸-3-카르복실레이트: DMF(40 mL) 중의 에틸 1H-피라졸-5-카르복실레이트(4.0 g, 28.5 mmol, 1.0 eq)의 용액에, 탄산칼륨(7.89 g, 57.1 mmol, 2 eq) 및 메틸 아이오다이드(3.55 mL, 57.1 mmol, 2 eq)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC(n-헥산 중의 30% 에틸 아세테이트)로 모니터링하였다. 이 시간 후, 반응 혼합물을 얼음 냉각수(30 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(100 mL)으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 에틸 1-메틸-1H-피라졸-3-카르복실레이트를 얻었다. LCMS (ES) m/z = 155.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 3.97 (s, 3 H), 4.38 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.37 (d, J = 1.2 Hz, 1 H).
1-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산: THF(10 mL) 및 메탄올(10 mL)의 에틸 1-메틸-1H-피라졸-3-카르복실레이트(2.0 g, 13.0 mmol, 1 eq)의 용액에, 2 M 수산화나트륨 용액(15 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC(n-헥산 중의 70% 에틸 아세테이트)로 모니터링하였다. 반응 완결 후, 반응 혼합물을 농축하여 용매를 제거하였다. 반응 혼합물을 1 N HCl 용액(pH 3)을 사용하여 산성화하고, 에틸 아세테이트(120 mL)으로 추출하였다. 유기층을 상에서 건조하고 무수 황산나트륨, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 조물질 1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실산을 산출하였다. LCMS (m/z) = 127.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 3.87 (s, 3 H), 6.63 - 6.64 (m, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 12.54 (s, 1H).
(S)-N-(1-(3-메톡시페닐)헥산-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-카르복스아미드: DCM(10 mL) 중의 (2S)-1-(3-메톡시페닐)헥산-2-아민(1.6 g, 7.72 mmol, 1.0 eq)의 용액에 1-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산(1.17 g, 9.26 mmol, 1.2 eq) 및 트리에틸아민(4.3 mL, 30.9 mmol, 4.0 eq)을 첨가하였다. 이 프로판포스폰산 무수물(7.37 mL, 11.6 mmol, 1.5 eq)을 0℃에서 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC(n-헥산 중의 70% 에틸 아세테이트)로 모니터링하였다. 반응 완결 후, 반응 혼합물을 수성 NaHCO3 용액(15 mL)으로 켄칭하고, DCM(70 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 조물질 N-[(2S)-1-(3-메톡시페닐)헥산-2-일]-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드를 얻었다. LCMS (m/z) = 316.2 [M+H]+
(3S)-3-부틸-6-메톡시-1-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린: -78℃에서 트리플루오로메탄설폰산 무수물(3.19 mL, 19.0 mmol, 2.0 eq)을 주사기를 통해서 10분의 기간에 걸쳐서 디클로로메탄(20 mL) 중의 N-[(2S)-1-(3-메톡시페닐)헥산-2-일]-1-메틸-1H-피라졸-3-카르복스아미드(3.0 g, 9.51 mmol, 1.0 eq) 및 2-클로로피리딘(1.8 mL, 19.0 mmol, 2.0 eq)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 5분 후, 반응 혼합물을 빙수 욕조에 두고, 0℃까지 가온하였다. 5분 후, 생성된 용액을 23℃까지 가온하였다. 반응의 진행을 TLC(n-헥산 중의 70% 에틸 아세테이트)로 모니터링하였다. 15분 후, 0℃에서 수성 수산화나트륨 용액(12 mL, 1 N)을 반응 혼합물에 첨가하여, 트리플루오로메탄설포네이트 염을 중화하였다. 디클로로메탄(50 mL)을 첨가하여 혼합물을 희석하고, 층을 분리하였다. 유기층을 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하였다. 휘발성 물질을 감압 하에서 제거하고, 조 생성물을 제공하였다. 얻은 조 생성물을 용리액으로서 헥산 중의 에틸 아세테이트를 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물 (3S)-3-부틸-6-메톡시-1-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린을 얻었다. LCMS (m/z) = 298.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 0.88 (t, J = 6.4 Hz, 3 H), 1.24 - 1.44 (m, 4 H), 1.54 - 2.03 (m, 2H), 2.76 - 2.88 (m, 1 H), 3.01 - 3.20 (m, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 4.04 (s, 4H), 6.85 (d, J = 1.2Hz, 1 H), 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.10 (s, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 8.13 (d, J = 8.8 Hz, 1H).
(1R,3S)-3-부틸-6-메톡시-1-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린: -78℃에서 테트라히드로푸란(8 mL) 중의 트리메틸알루미늄(7.82 mL, 15.6 mmol, 5 eq)의 용액에 리튬 알루미늄 히드리드(31.3 mL, 31.3 mmol, 10 eq)를 첨가하고, 그 다음 -78℃에서 THF(3 mL) 중의 (3S)-3-부틸-6-메톡시-1-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린(0.93 g, 3.13 mmol, 1 eq)을 첨가하였다. 반응을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC(n-헥산 중의 70% 에틸 아세테이트)로 모니터링하였다. 1시간 후, 반응이 완결되었다. 반응 혼합물을 0℃에서 염수 용액(10 mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(15 mL)로 희석하였다. 이어서 그것을 셀라이트 층으로 여과하고, 에틸 아세테이트(20 mL)로 세척하였다. 유기 층을 수성 층으로부터 분리하고, 감압 하에서 농축하여 조물질을 얻었다. 조물질을 용매로서 DCM 중의 2에서 3% MeOH로 극성을 증가시키면서 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (1R,3S)-3-부틸-6-메톡시-1-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린(시스와 트랜스의 혼합물)을 얻었다. LCMS (m/z) = 300.2 [M+H]+
1-[(3S)-3-부틸-6-메톡시-1-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일]-3-(트리메틸실릴)프로프-2-인-1-온: 제1 단계: DMF(0.004 mL, 0.056 mmol, 0.04 eq) 중의 3-(트리메틸실릴)프로피올산(0.2 g, 1.41 mmol, 1 eq)의 용액에, 옥살릴 클로라이드(0.13 mL, 1.55 mmol, 1.1 eq)를 실온에서 첨가하고, 반응을 30분 동안 교반하였다. 이 시간 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하여 3-(트리메틸실릴)프로피올로일 클로라이드를 산출하였다. 이러한 산 클로라이드를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
제2 단계: - 0℃에서 아세토니트릴(3.0 mL) 중의 (1S,3S)-3-부틸-6-메톡시-1-(2-메틸피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린(0.42 g, 1.40 mmol, 1 eq)의 용액에 중탄산나트륨(0.88 g, 10.5 mmol, 7.5 eq)을 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후, 아세토니트릴(2 mL) 중의 3-(트리메틸실릴)프로피올로일 클로라이드의 용액을 상기 반응 물질에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하고, 반응의 진행을 TLC(n-헥산 중의 60% 에틸 아세테이트)로 모니터링하였다. 이 시간 후, 반응 물질을 EtOAc(20 mL) 및 물(5 mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 염수 용액(5 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었다. 이러한 조 생성물을 어떠한 추가 정제도 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS (m/z) = 424.3 [M+H]+.
1-[(1R,3S)-3-부틸-6-메톡시-1-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일]프로프-2-인-1-온: -78℃에서 THF(8.0 mL) 중의 -[(3S)-3-부틸-6-메톡시-1-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일]-3-(트리메틸실릴)프로프-2-인-1-온(0.5 g, 1.18 mmol, 1 eq)에 TBAF(THF 중의 1 M 용액(1.30 mL, 1.30 mmol, 1.1 eq)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC(n-헥산 중의 50% 에틸 아세테이트)로 모니터링하였다. 이 시간 후, 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 용액(2 mL)으로 켄칭하고, 생성물을 에틸 아세테이트(25 mL)로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 얻은 조 생성물을 용리액으로서 n-헥산 중의 50% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제용 TLC로 정제하여 1-[(1R,3S)-3-부틸-6-메톡시-1-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일]프로프-2-인-1-온을 얻었다. LCMS (m/z) = 352.4 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 0.79 (t, J = 6.0 Hz, 3 H), 0.94 - 1.43 (m, 6 H), 2.71 - 2.83 (m, 1 H), 2.93 - 2.98 (m, 0.5 H), 3.25 - 3.26 (m, 0.5 H), 3.64 - 3.70 (m, 6 H), 4.30 - 4.56 (m, 2H), 5.91 - 6.20 (m, 2H), 6.73 - 6.79 (m, 2H), 7.26 - 7.47 (m, 2H).
절차 23: 화합물 76의 합성
Figure pct00156
tert-부틸 (S)-(3-((1-(3-메톡시페닐)헥산-2-일)카르바모일)바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)카르바메이트: DCM(10.0 mL) 중의 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)바이시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산(2.19 g, 9.62 mmol, 1.05 eq)의 용액에 TEA(3.71 g, 36.7 mmol, 4 eq)를 첨가하고, 5분 동안 교반하고, 이어서 T3P(EtOAc 중의 50 wt.%)(4.37 g, 13.70 mmol, 1.5 eq)를 0℃에서 첨가하고, 추가로 30분 동안 교반하였다. 이어서 0℃에서 DCM(5.0 mL) 중의 (S)-1-(3-메톡시페닐)헥산-2-아민(1.90 g, 9.16 mmol, 1 eq)의 용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC(n-헥산 중의 40% 에틸 아세테이트)로 모니터링하였다. 이 시간 후, 반응 혼합물을 DCM(75 mL)으로 희석하고, 유기 층을 분리하고, 중탄산나트륨의 포화 수성 용액(2 X 15 mL), 물(15 mL), 염수 용액(15 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었다. 생성된 잔류물을 임의로 추가로 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다. LCMS (ES) m/z = 417.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.86 (bs, 3 H), 1.25 - 1.28 (m, 6 H), 1.43 (s, 9 H), 2.17 (s, 6 H), 2.68 - 2.81 (m, 2H), 3.86 (s, 3 H), 4.11 - 4.13 (m 1 H), 4.93 (bs, 1 H), 5.16 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.67 - 6.76 (m, 3 H), 7.19 (t, J = 8.0 Hz, 1 H).
tert-부틸 (S)-(3-(3-부틸-6-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-1-일)바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)카르바메이트: -78℃에서 디클로로메탄(32 mL) 중의 tert-부틸 (S)-(3-((1-(3-메톡시페닐)헥산-2-일)카르바모일)바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)카르바메이트(3.2 g, 7.68 mmol, 1 eq) 및 2-클로로피리딘(1.31 g, 11.50 mmol, 1.5 eq)의 교반 용액에 트리플루오로메탄설폰산 무수물(1.94 mL, 11.50 mmol, 1.5 eq)을 주사기를 통해서 서서히 적가하였다. 10분 후, 수성 수산화나트륨 용액(10 mL, 1 N)을 도입하여 트리플루오로메탄설포네이트 염을 중화하였다. 디클로로메탄(75 mL)을 첨가하여 혼합물을 희석하고, 층을 분리하였다. 유기층을 염수(15 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하였다. 휘발성 물질을 감압 하에서 제거하고, 조 생성물을 제공하였다. 생성된 잔류물을 임의로 추가로 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다. LCMS (ES) m/z = 399.3 [M+H]+.
tert-부틸 (3-((1S,3S)-3-부틸-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일)바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)카르바메이트 및 tert-부틸 (3-((1R,3S)-3-부틸-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일)바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)카르바메이트: 0℃에서 메탄올(30 mL) 중의 tert-부틸 (S)-(3-(3-부틸-6-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-1-일)바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)카르바메이트(3.0 g, 7.53 mmol, 1 eq)의 용액에 소듐 보로히드리드(0.854 mg, 22.60 mmol, 3 eq)를 나누어 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC(n-헥산 중의 50% EtOAc)로 모니터링하였다. 이 시간 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 얻은 조물질을 EtOAc(100 mL) 및 물(20 mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 염수 용액(20 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었다. 얻은 조 생성물을 용리액으로서 n-헥산 중의 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하였다. 목적하는 생성물을 n-헥산 중의 30에서 70% 에틸 아세테이트로 용리시켰다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 감압 하에서 농축하여 tert-부틸 (3-((1S,3S)-3-부틸-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일)바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)카르바메이트(1,3-트랜스 이성질체) 및 tert-부틸 (3-((1R,3S)-3-부틸-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일)바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)카르바메이트(1,3-시스 이성질체)를 얻었다.
시스-이성질체: LCMS (ES) m/z = 401.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.92 (t, J = 6.8 Hz, 3 H), 1.23 - 1.29 (m, 3 H), 1.36 - 1.37 (m, 3 H), 1.43 (s, 9 H), 1.93 - 2.04 (m, 6 H), 2.37 - 2.44 (m, 1 H), 2.64 - 2.68 (m, 1 H), 2.76 (bs, 1 H), 3.77 (s, 3 H), 4.20 (s, 1 H), 4.91 (bs, 1 H), 6.59 (s, 1 H), 6.68 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 1 H).
트랜스-이성질체: LCMS (ES) m/z = 401.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.93 - 0.94 (m, 3 H), 1.25 - 1.28 (m, 5 H), 1.36 - 1.47 (m, 10 H), 1.93 - 1.98 (m, 6 H), 2.43 - 2.50 (m, 1 H), 2.69 - 2.72 (m, 1 H), 3.13 (bs, 1 H), 3.77 (s, 3 H), 4.13 (s, 1 H), 4.90 (bs, 1 H), 6.60 (s, 1 H), 6.65 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 1 H).
실온에서 THF(4 mL) 중의 tert-부틸 (3-((1S,3S)-3-부틸-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일)바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)카르바메이트(0.3 g, 0.749 mmol, 1 eq)의 용액에 QuadraSil® AP를 첨가하였고(표지의 양: 1.5 내지 2.0 mmol/g 표지(480 mg)((1.0 eq에 대해서) 필요한 QuadraSil®의 양 = 이전 단계에서 사용된 구리 촉매의 mmol/스캐빈저 로딩의 mmol에 의해서 계산)), 1시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 고체 분획을 여과지를 통과시켜 제거하고, 여과액을 감압 하에서 농축하여 tert-부틸 (3-((1S,3S)-3-부틸-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일)바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)카르바메이트를 얻었다. LCMS (ES) m/z = 401.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.93 - 0.94 (m, 3 H), 1.25 - 1.28 (m, 5 H), 1.36 - 1.47 (m, 10 H), 1.93 - 1.98 (m, 6 H), 2.43 - 2.50 (m, 1 H), 2.69 - 2.72 (m, 1 H), 3.13 (bs, 1 H), 3.77 (s, 3 H), 4.13 (s, 1 H), 4.90 (bs, 1 H), 6.60 (s, 1 H), 6.65 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 1 H).
tert-부틸 (3-((1S,3S)-3-부틸-6-메톡시-2-(3-(트리메틸실릴)프로피올로일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일)바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)카르바메이트: 제1 단계: DMF(3.2 mg, 0.04 mmol, 0.04 eq) 중의 3-(트리메틸실릴)프로피올산(155 mg, 1.09 mmol, 1.0 eq)의 용액에 옥살릴 클로라이드(152 mg, 1.2 mmol, 1.1 eq)를 실온에서 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 이 시간 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하여 3-(트리메틸실릴)프로피올로일 클로라이드를 얻었다. 이러한 산 클로라이드를 어떠한 추가 정제도 없이 다음 단계에서 사용하였다.
제2 단계: 0℃에서 아세토니트릴(3.0 mL) 중의 tert-부틸 (3-((1S,3S)-3-부틸-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일)바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)카르바메이트(285 mg, 0.711 mmol, 1.0 eq)의 용액에 중탄산나트륨(448 mg, 5.34 mmol, 7.5 eq.)을 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후, 0℃에서 아세토니트릴(1 mL) 중의 3-(트리메틸실릴)프로피올로일 클로라이드(171 mg, 1.07 mmol, 1.5 eq)의 용액을 상기 반응 물질에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하고, 반응의 진행을 TLC(n-헥산 중의 50% 에틸 아세테이트)로 모니터링하였다. 이 시간 후, 반응 물질을 EtOAc(40 mL) 및 물(10 mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고 용액(7 mL), 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었다. 얻은 조 생성물을 이동상으로서 n-헥산 중의 25% EtOAc를 사용하여 정제용 TLC로 정제하여 tert-부틸 (3-((1S,3S)-3-부틸-6-메톡시-2-(3-(트리메틸실릴)프로피올로일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일)바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)카르바메이트를 얻었다. LCMS (ES) m/z = 525.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.25 - 0.28 (m, 9 H), 0.80 - 0.84 (m, 3 H), 1.16 - 1.26 (m, 6 H), 1.39 (s, 9 H), 1.73 - 1.82 (m, 6 H), 2.67 - 2.71 (m, 1 H), 2.92 - 2.96 (m, 1 H), 3.02 - 3.11 (m, 1 H), 3.80 - 3.81 (m, 3 H), 4.44 (bs, 1 H), 5.28 (s, 1 H), 6.67 - 6.74 (m, 2H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 1 H).
tert-부틸 (3-((1S,3S)-3-부틸-6-메톡시-2-프로피올로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일)바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)카르바메이트: 0℃에서 DCM(16 mL)/MeOH(3.3 mL) 중의 tert-부틸 (3-((1S,3S)-3-부틸-6-메톡시-2-(3-(트리메틸실릴)프로피올로일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일)바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)카르바메이트(145 mg, 0.276 mmol, 1 eq)의 용액에 K2CO3(232 mg, 1.66 mmol, 6.0 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하여 백색 용액을 제공하였다. 반응의 진행을 TLC(n-헥산 중의 30% 에틸 아세테이트)로 모니터링하였다. 이 시간 후, 반응 혼합물을 DCM(50 mL) 및 물(10 mL)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하여 tert-부틸 3-((1S,3S)-3-부틸-6-메톡시-2-프로피올로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일)바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)카르바메이트를 제공하였다. 생성된 잔류물을 임의로 추가로 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다. LCMS (ES) m/z = 397.3 [M+H]+ - 56.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.80 - 0.82 (m, 3 H), 1.18 - 1.25 (m, 6 H), 1.38 - 1.39 (m, 9 H), 1.75 - 1.84 (m, 6 H), 2.68 - 2.72 (m, 1 H), 2.92 - 3.11 (m, 2H), 3.80 - 3.81 (m, 3 H), 4.45 (bs, 1 H), 4.84 (s, 1 H), 5.27 (s, 1 H), 6.67 - 6.73 (m, 2H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 1 H).
1-((1S,3S)-1-(3-아미노바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)-3-부틸-6-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-인-1-온: 0℃에서 DCM(10 mL) 중의 tert-부틸 (3-((1S,3S)-3-부틸-6-메톡시-2-프로피올로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일)바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)카르바메이트(120 mg, 0.265 mmol, 1.0 eq)의 용액에 TFA(2.42 g, 21.2 mmol, 80 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. LCMS가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 얻은 잔류물을 물(5 mL)에 용해시키고, 그 다음 동결건조하여 1-((1S,3S)-1-(3-아미노바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)-3-부틸-6-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-인-1-온을 제공하였다. LCMS (ES) m/z = 353.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.77 (bs, 3 H), 0.88 - 0.95 (m, 1 H), 1.16 - 1.17 (m, 4 H), 1.34 (bs, 1 H), 1.58 - 1.77 (m, 6 H), 2.78 - 2.89 (m, 2H), 3.73 (s, 3 H), 4.32 - 4.43 (m, 1 H), 4.57 - 4.62 (m, 1 H), 5.19 - 5.29 (m, 1 H), 6.79 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.87 (s, 1 H), 6.05 - 7.14 (m, 1 H), 8.37 - 8.44 (m, 3 H).
절차 24: 화합물 94의 합성
Figure pct00157
에틸 4-[(피리딘-3-일)아미노]벤조에이트: 실온에서 톨루엔(100 mL) 중의 에틸 4-아이오도벤조에이트(5.0 g, 18.1 mmol, 1.0 eq) 및 피리딘-3-아민(2.05 g, 21.7 mmol, 1.2 eq)의 용액에 탄산세슘(11.8 g, 36.2 mmol, 2 eq) 및 binap(0.226 g, 0.362 mmol, 0.02 eq)을 첨가하고, 반응 혼합물을 질소로 20분 동안 퍼징하고, 이어서 Pd(OAc)2(0.081 g, 0.362 mmol, 0.02 eq)를 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 30시간 동안 환류 조건 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 셀라이트 층으로 여과하고, 층을 EtOAc(200 mL)로 세척하고, 여과액을 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었다. 얻은 조 생성물을 n-헥산 중의 EtOAc를 사용하여 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 용리액으로서 헥산 중의 40에서 45% 에틸 아세테이트로 단리하여 에틸 4-(피리딘-3-일아미노)벤조에이트를 얻었다. LCMS (ES) m/z = 243.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.27 (t, J = 6.8 Hz, 3 H), 4.23 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.29 - 7.32 (m, 1 H), 7.59 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.15 - 8.16 (m, 1 H), 8.41 - 8.42 (m, 1 H), 8.91 (s, 1 H).
4-[(피리딘-3-일)아미노]벤조산 히드로클로라이드: 에탄올(30 mL) 중의 에틸 4-[(피리딘-3-일)아미노]벤조에이트(2.5 g, 10.3 mmol, 1.0 eq)의 교반 용액에 물(10 mL) 중의 수산화나트륨(0.84 g, 20.6 mmol, 2.0 eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 75℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC(n-헥산 중의 70% 에틸 아세테이트)로 모니터링하였다. 반응 완결 후, 반응 혼합물을 농축하였다. 얻은 조물질을 1 N HCl(pH 약 2)로 산성화하고, 감압 하에서 농축하여 조 생성물의 염산염을 얻었다. 생성물을 건조하고, 염산염으로서 다음 단계를 위해서 취했다. LCMS (ES) m/z = 215.1 [M+H]+ free 아민 mass.
N-[(2S)-1-(3-메톡시페닐)헥산-2-일]-4-[(피리딘-3-일)아미노]벤즈아미드: DMF(30 mL) 중의 4-(피리딘-3-일아미노)벤조산 히드로클로라이드(3.10 g,12.3 mmol, 1.6 eq)의 교반 용액에 DIPEA(8.1 mL, 46.3 mmol, 6 eq)를 첨가하고, 5분 동안 교반하고, 이어서 0℃에서 EDC.HCl (2.2 g, 11.6 mmol, 1.5 eq), 그 다음 (S)-1-(3-메톡시페닐)헥산-2-아민(1.6 g, 7.72 mmol, 1 eq)을 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후, 0℃에서 HOBt(1.56 g, 11.6 mmol, 1.5 eq)를 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 반응 혼합물을 EtOAc(60 mL)로 희석하고, 유기 층을 포화 중탄산나트륨 용액(20 mL), 물(10 mL), 염수 용액(10 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 조 생성물을 용리액으로서 DCM 중의 5% MeOH을 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 N-[(2S)-1-(3-메톡시페닐)헥산-2-일]-4-[(피리딘-3-일)아미노]벤즈아미드를 얻었다. LCMS(ES) m/z = 404.4 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0.91 (bs, 3 H), 1.23 (s, 4 H), 1.49 (s, 2H), 2.71 - 2.81 (m, 2H), 3.66 (s, 3 H), 4.11 - 4.12 (m, 1 H), 6.69 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.76 (s, 2H), 7.04 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.11 - 7.13 (m, 1 H), 7.26 - 7.28 (m, 1 H), 7.52 - 7.53 (m, 1 H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.07 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 8.66 (s, 1 H).
N-{4-[(3S)-3-부틸-6-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-1-일]페닐}피리딘-3-아민: -78℃에서 디클로로메탄(30 mL) 중의 N-[(2S)-1-(3-메톡시페닐)헥산-2-일]-4-[(피리딘-3-일)아미노]벤즈아미드(2.4 g, 5.95 mmol, 1 eq) 및 2-클로로피리딘(1.69 mL, 17.8 mmol, 3.0 eq)의 교반 용액에 트리플루오로메탄설폰산 무수물(3.0 mL, 17.8 mmol, 3.0 eq)을 주사기를 통해서 서서히 적가하였다. 5분 후, 반응 혼합물을 빙수 욕조에 두고, 0℃까지 가온하였다. 5분 후, 생성된 용액을 23℃까지 가온하였다. 반응의 진행을 TLC(DCM 중의 5% MeOH)로 모니터링하였다. 1시간 후, 반응을 수성 수산화나트륨 용액(25 mL, 1 N)으로 켄칭하여 트리플루오로메탄설포네이트 염을 중화하였다. 디클로로메탄(150 mL)을 첨가하여 혼합물을 희석하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 DCM(100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(25 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하였다. 휘발성 물질을 감압 하에서 제거하고, 조 생성물을 제공하였다. 얻은 조 생성물을 용리액으로서 DCM 중의 5% MeOH을 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 목적하는 생성물 N-{4-[(3S)-3-부틸-6-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-1-일]페닐}피리딘-3-아민을 얻었다. LCMS (ES) m/z = 386.2 [M+H]+.
N-{4-[(3S)-3-부틸-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일]페닐}피리딘-3-아민: 0℃에서 메탄올(45 mL) 중의 N-{4-[(3S)-3-부틸-6-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-1-일]페닐}피리딘-3-아민(1.9 g, 4.93 mmol, 1 eq)의 교반 용액에 소듐 보로히드리드 (0.559 g, 14.8 mmol, 3 eq)를 나누어 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 합한 조물질을 EtOAc(300 mL) 및 물(100 mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고 용액(100 mL), 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었다. 얻은 조 생성물을 용리액으로서 DCM 중의 5% 메탄올을 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해서 정제하여 N-{4-[(3S)-3-부틸-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일]페닐}피리딘-3-아민을 얻었다. LCMS (ES) m/z = 388.4 [M+H]+.
1-[(3S)-3-부틸-6-메톡시-1-{4-[(피리딘-3-일)아미노]페닐}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일]-3-(트리메틸실릴)프로프-2-인-1-온: 실온에서 DCM(12.0 mL) 중의 N-{4-[(3S)-3-부틸-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일]페닐}피리딘-3-아민(0.400 g, 1.03 mmol, 1.0 eq)의 교반 용액에 트리에틸아민(0.363 mL, 2.58 mmol, 2.5 eq), 3-(트리메틸실릴)프로피올산(0.176 g, 1.24 mmol, 1.2 eq) 및 2-클로로-1-메틸피리디늄 아이오다이드 (0.316 g, 1.24 mmol, 1.2 eq)을 첨가하고, 반응을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(25 mL)으로 희석하고, 물(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 유기 층을 여과하고, 감압 하에서 농축하여 1-[(3S)-3-부틸-6-메톡시-1-{4-[(피리딘-3-일)아미노]페닐}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일]-3-(트리메틸실릴)프로프-2-인-1-온을 얻었다. LCMS (ES) m/z = 512.3 [M+H]+.
1-[(1S,3S)-3-부틸-6-메톡시-1-{4-[(피리딘-3-일)아미노]페닐}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일]프로프-2-인-1-온: 0℃에서 MeOH:DCM(1:5)(12 mL) 혼합물 중의 1-[(3S)-3-부틸-6-메톡시-1-{4-[(피리딘-3-일)아미노]페닐}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일]-3-(트리메틸실릴)프로프-2-인-1-온(0.640 g, 1.25 mmol, 1.0 eq)의 교반 용액에, 탄산칼륨(1.04 g, 7.50 mmol, 6.0 eq)을 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 0℃에서 50분 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 DCM(25.0 mL)으로 희석하고, 물(10.0 mL)로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 유기 층을 여과하고, 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었고, 용리액으로서 헥산 중의 에틸 아세테이트를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하였다. 단리된 혼합물을 용리액으로서 헥산 중의 60% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제용 TLC로 2회 전개시킴으로써 추가로 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 감압 하에서 농축하여 순수한 생성물을 얻었다. 얻은 순수한 생성물을 아세토니트릴(1.0 mL) 및 물(2.0 mL) 혼합물에 16시간 동안 용해시켜 동결건조 하에 유지시켜 1-[(1S,3S)-3-부틸-6-메톡시-1-{4-[(피리딘-3-일)아미노]페닐}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일]프로프-2-인-1-온을 얻었다. LCMS (ES) m/z = 440.5 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.79 - 0.80 (m, 3 H), 1.21 (bs, 4 H), 1.49 (s, 2H), 2.77 - 2.87 (m, 1.5 H), 3.06 - 3.10 (m, 0.5 H), 3.70 - 3.72 (m, 3 H), 4.31 (s, 0.5 H), 4.48 (s, 0.5 H), 4.58 (s, 0.5 H), 4.66 (s, 0.5 H), 6.00 (s, 0.5 H), 6.24 (s, 0.5 H), 6.77 - 6.83 (m, 2H), 6.92 - 6.99 (m, 2H), 7.05 - 7.13 (m, 2H), 7.15 - 7.17 (m, 1 H), 7.35 - 7.39 (m, 1.5 H), 7.52 - 7.54 (m, 0.5 H), 7.94 - 7.98 (m, 1 H), 8.24 - 8.29 (m, 2H).
절차 25: 화합물 100의 합성
Figure pct00158
메틸 4-[({바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일}아미노)메틸]벤조에이트: 0℃에서 DMF(30.0 mL) 중의 바이시클로[1.1.1]펜탄-1-아민 히드로클로라이드(2.1 g, 17.6 mmol, 1.0 eq)의 교반 용액에, 탄산칼륨(7.3 g, 52.7 mmol, 3.0 eq)을 얻었다. 5분 동안 교반한 후, 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트(3.22 g, 14.0 mmol, 0.8 eq)를 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(30 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 차가운 물(40 mL), 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 유기 층을 여과하고, 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었고, 용리액으로서 헥산 중의 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하였다. 생성물을 헥산 중의 15 내지 18% 에틸 아세테이트에서 단리하였다. 생성물 분획을 수집하고, 감압 하에서 농축하여 메틸 4-((바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일아미노)메틸)벤조에이트를 얻었다. LCMS (ES) m/z = 232.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ ppm 1.64 (s, 6 H), 2.28 (s, 1 H), 3.69 (s, 2H), 3.74 (s, 3 H), 7.45 - 7.48 (m, 2H), 7.86 - 7.88 (m, 2H).
메틸 4-[({바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일}[(tert-부톡시)카르보닐]아미노)메틸]벤조에이트: 0℃에서 THF(30 mL) 중의 메틸 4-((바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일아미노)메틸)벤조에이트(2.2 g, 9.51 mmol, 1 eq)의 교반 용액에 DIPEA(5 mL, 28.5 mmol, 3 eq), 그 다음 boc 무수물(6.6 mL, 28.5 mmol, 3 eq)을 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(25 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(20 mL), 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 유기 층을 여과하고, 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었고, 용리액으로서 헥산 중의 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하였다. 생성물을 헥산 중의 12 내지 16% 에틸 아세테이트에서 단리하였다. 생성물 분획을 수집하고, 감압 하에서 농축하여 메틸 4-((바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일(tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)벤조에이트를 얻었다. LCMS (ES) m/z = 332.2 [M+H] +, 그러나 tert 부틸기가 없는 276.2가 관찰되었다.
4-[({바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일}[(tert-부톡시)카르보닐]아미노)메틸]벤조산: 실온에서 MeOH(20 mL) 및 물(10 mL) 중의 메틸 4-((바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일(tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)벤조에이트(2.75 g, 8.30 mmol, 1 eq)의 용액에 수산화나트륨(0.680 g, 16.6 mmol, 2 eq)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC(DCM 중의 5% MeOH)로 모니터링하였다. 반응 완결 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하여 반응 물질로부터 메탄올을 제거하였고, 남아있는 수성 층을 5% 시트르산(pH 약 4)으로 산성화하고, 이어서 생성물을 EtOAc(100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 4-((바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일(tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)벤조산을 얻었다. LCMS (ES) m/z = 318.1 [M+H]+, 그러나 tert 부틸기가 없는 262.1이 관찰되었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ ppm 1.38 (s, 9 H), 1.92(s, 6 H), 2.33 (s, 1 H), 4.41 (s, 2H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 12.40 (bs, 1 H).
tert-부틸 N-{바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일}-N-[(4-{[(2S)-1-(3-메톡시페닐)헥산-2-일]카르바모일}페닐)메틸]카르바메이트: DCM(20 mL) 중의 4-((바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일(tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)벤조산(1.99 g, 6.27 mmol, 1 eq)의 용액에 TEA(2.64 mL, 18.8 mmol, 3 eq)를 첨가하고, 5분 동안 교반하고, 이어서 T3P(EtOAc 중의 50 wt.%)(6 mL, 9.41 mmol, 1.5 eq)를 0℃에서 첨가하고, 추가로 30분 동안 교반하였다. 이어서 0℃에서 DCM(10 mL) 중의 (S)-1-(3-메톡시페닐)헥산-2-아민(1.3 g, 6.27 mmol, 1 eq)의 용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC(헥산 중의 20% 에틸 아세테이트)로 모니터링하였다. 이 시간 후, 반응 혼합물을 DCM(100 mL)으로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 용액(40 mL), 물(40 mL), 염수 용액(20 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었다. 얻은 조 생성물을 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 목적하는 생성물을 n-헥산 중의 16에서 18% 에틸 아세테이트로 용리시켰다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 감압 하에서 농축하여 tert-부틸 (S)-바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일(4-((1-(3-메톡시페닐)헥산-2-일)카르바모일)벤질)카르바메이트를 얻었다. LCMS (ES) m/z = 507.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ ppm 0.81 (s, 3 H), 1.25 - 1.26 (m, 4 H), 1.39 (s, 9 H), 1.50 (s, 2H), 1.93 (s, 6 H), 2.33 (s, 1 H), 2.75 (bs, 2H), 3.65 (s, 3 H), 4.12 (bs, 1 H), 4.39 (s, 2H), 6.69 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.77 (s, 2H), 7.11 - 7.15 (m, 1 H), 7.20 - 7.21 (m, 2H), 7.71 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 8.04 (bs, 1 H).
tert-부틸 N-{바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일}-N-({4-[(3S)-3-부틸-6-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-1-일]페닐}메틸)카르바메이트: -78℃에서 디클로로메탄(25 mL) 중의 tert-부틸 (S)-바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일(4-((1-(3-메톡시페닐)헥산-2-일)카르바모일)벤질)카르바메이트(2.3 g, 4.54 mmol, 1 eq) 및 2-클로로피리딘(1.30 mL, 13.6 mmol, 3.0 eq)의 교반 용액에 트리플루오로메탄설폰산 무수물(2.3 mL, 13.6 mmol, 3 eq)을 주사기를 통해서 적가하였다. 5분 후, 반응 혼합물을 빙수 욕조에 두고, 0℃까지 가온하였다. 5분 후 반응 혼합물을 수성 수산화나트륨 용액(1 N, 20 mL)으로 켄칭하여 트리플루오로메탄설포네이트 염을 중화하였다. 디클로로메탄(150 mL)을 첨가하여 혼합물을 희석하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 DCM(100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(25 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 압력 하에서 농축시켜 조 생성물을 얻었고, 이것을 용리액으로서 헥산 중의 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 헥산 중의 12 내지 15% 에틸 아세테이트에서 단리하였다. 생성물 분획을 수집하고, 감압 하에서 농축하여 tert-부틸 N-{바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일}-N-({4-[(3S)-3-부틸-6-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-1-일]페닐}메틸)카르바메이트를 얻었다. 컬럼 정제 시에 N-({4-[(3S)-3-부틸-6-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-1-일]페닐}메틸)바이시클로[1.1.1]펜탄-1-아민을 또한 단리하였다. LCMS (ES) m/z = 489.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.87 - 0.91 (m, 3 H), 1.32 - 1.40 (m, 12 H), 1.56 - 1.67 (m, 3 H), 1.95 (s, 6 H), 2.30 - 2.34 (m, 1 H), 2.41 - 2.48 (m, 2H), 2.74 - 2.78 (m, 1 H), 3.78 (s, 3 H), 4.42 (s, 2H), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.90 (s, 1 H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.23 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.45 - 7.46 (m, 2H).
tert-부틸 N-{바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일}-N-({4-[(1S,3S)-3-부틸-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일]페닐}메틸)카르바메이트: 0℃에서 메탄올(10 mL) 중의 tert-부틸 (S)-바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일(4-(3-부틸-6-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-1-일)벤질)카르바메이트(0.850 g,1.74 mmol, 1 eq)의 용액에 소듐 보로히드리드(0.197 g, 5.22 mmol, 3 eq)를 나누어 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC(헥산 중의 20% EA)로 모니터링하였다. 이 시간 후, 반응 혼합물을 농축하고, 얻은 조물질을 EtOAc(20 mL) 및 물(10 mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 염수 용액(10 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었다. 얻은 조 생성물을 n-헥산 중의 20% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제용 TLC로 정제하였다. 생성물 분획을 감압 하에서 농축하여 tert-부틸 N-{바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일}-N-({4-[(1S,3S)-3-부틸-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일]페닐}메틸)카르바메이트를 얻었다. LCMS (ES) m/z = 491.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.75 - 0.78 (m, 3 H), 1.08 - 1.17 (m, 6 H), 1.36 (bs, 9 H), 1.90 (s, 6 H), 2.30 (s, 1 H), 2.37 (s, 1 H), 2.73 - 2.75 (m, 2H), 3.70 (s, 3 H), 4.30 (s, 2H), 5.04 (bs, 1 H), 6.64 - 6.69 (m, 2H), 6.75 - 6.77 (m, 1 H), 7.04 (s, 4 H).
tert-부틸 N-{바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일}-N-({4-[(1S,3S)-3-부틸-6-메톡시-2-[3-(트리메틸실릴)프로프-2-인오일]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일]페닐}메틸)카르바메이트: 제1 단계: 실온에서 DMF(0.001 mL, 0.009 mmol, 0.04 eq) 중의 3-(트리메틸실릴)프로피올산(35 mg, 0.246 mmol, 1.0 eq)의 용액에 옥살릴 클로라이드(0.023 mL, 0.271 mmol, 1.1 eq)를 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하여 3-(트리메틸실릴)프로피올로일 클로라이드를 얻었다. 이러한 산 클로라이드를 어떠한 추가 정제도 없이 다음 단계에서 사용하였다.
제2 단계: 0℃에서 아세토니트릴(3 mL) 중의 tert-부틸 N-{바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일}-N-({4-[(1S,3S)-3-부틸-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일]페닐}메틸)카르바메이트(0.085 g, 0.173 mmol, 1 eq)의 용액에 중탄산나트륨(0.118 g, 1.39 mmol, 8.0 eq)을 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후, 아세토니트릴(2.0 mL) 중의 3-(트리메틸실릴)프로피올로일 클로라이드(0.031 g, 0.191 mmol, 1.1 eq)의 용액을 상기 반응 물질에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 EtOAc(10 mL) 및 물(5 mL)로 희석시켰다. 유기 층을 분리하고, 염수 용액(5 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었다. 이러한 조 생성물을 어떠한 추가 정제도 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS (ES) m/z = 615.3 [M+H]+, 그러나 tert 부틸기가 없는 559.3이 관찰되었다.
tert-부틸 N-{바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일}-N-({4-[(1S,3S)-3-부틸-6-메톡시-2-(프로프-2-인오일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일]페닐}메틸)카르바메이트: 0℃에서 DCM(5 mL)/MeOH(1 mL) 중의 tert-부틸 바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일(4-((1S,3S)-3-부틸-6-메톡시-2-(3-(트리메틸실릴)프로피올로일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일)벤질)카르바메이트(85 mg, 0.138 mmol, 1 eq)의 용액에 K2CO3(115 mg, 0.829 mmol, 6 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 45분 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 DCM(10 mL) 및 물(2 mL)로 희석시켰다. 유기층을 DCM(2 x 5 mL)으로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 유기 층을 여과하고, 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이 생성물을 정제용 TLC로 정제하였다 using 20% 에틸 아세테이트 in 헥산 as 이동상. 생성물 분획을 수집하고, 감압 하에서 농축하여 tert-부틸 바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일(4-((1S,3S)-3-부틸-6-메톡시-2-프로피올로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일)벤질)카르바메이트를 얻었다. LCMS (ES) m/z = 543.3 [M+H]+, 그러나 boc기가 없는 것이 관찰되었음.
N-{바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일}-N-({4-[(1S,3S)-3-부틸-6-메톡시-2-(프로프-2-인오일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일]페닐}메틸)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드: 0℃에서 DCM(1.0 mL) 중의 tert-부틸 N-{바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일}-N-({4-[(1S,3S)-3-부틸-6-메톡시-2-(프로프-2-인오일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일]페닐}메틸)카르바메이트(0.040 g, 0.073 mmol, 1.0 eq)의 교반 용액에 TFA (0.150 mL)를 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 수조 온도를 30℃로 유지시키면서 반응 혼합물을 감압 하에서 증발시켰다. 물(1.5 mL) 및 아세토니트릴(0.5 mL) 혼합물을 16시간 동안 첨가함으로써 얻은 조 생성물을 동결건조 하에서 유지시켰다. 얻은 생성물을 분석을 위해서 취하였다. LCMS (ES) m/z = 443.3 [M+H]+(유리 아민 질량이 관찰됨).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.79 - 0.82 (m, 3 H), 1.13 - 1.21 (m, 4 H), 1.47 (bs, 2H), 1.97 - 1.98 (m, 6 H), 2.65 (s, 1 H), 2.77 (bs, 1 H), 2.85 - 2.89 (m, 0.5 H), 3.14 - 3.15 (m, 0.5 H), 3.69 - 3.70 (m, 3 H), 3.98 (s, 2H), 4.29 (s, 0.5 H), 4.60 (s, 1 H), 4.74 (s, 0.5 H), 6.04 (s, 0.5 H), 6.33(s, 0.5 H), 6.75 - 6.83(m, 2H), 7.28 - 7.32 (m, 3 H), 7.37 - 7.42 (m, 1.5 H), 7.60 - 7.62 (m, 0.5 H), 9.42 (bs, 2H).
절차 26: 화합물 98의 합성
Figure pct00159
펜탄-1-올: 0℃에서 메탄올(50 mL) 중의 펜탄알(8.0 g, 92.9 mmol, 1.0 eq)의 용액에 소듐 보로히드리드(10.5 g, 279 mmol, 3.0 eq)를 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC(n-헥산 중의 20% 에틸 아세테이트)로 모니터링하였다. 반응 완결 후, 반응 혼합물을 수 방울의 아세톤으로 켄칭하고, 농축하고, 물(35 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(2 X 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 조물질 펜탄-1-올을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.84 (t, J = 6.0 Hz, 3 H), 1.13 - 1.24 (m, 4 H), 1.37 - 1.42 (m, 2H), 3.31 - 3.37 (m, 2H), 4.30 (t, J = 4.8 Hz, 1 H).
메틸 4-{[(펜틸옥시)카르보닐]아미노}벤조에이트: DCM(75 mL) 중의 펜탄-1-올(5.0 g, 56.7 mmol, 1.0 eq)의 용액에 메틸-4-아미노벤조에이트(10.3 g, 68.1 mmol, 1.2 eq) 및 트리에틸아민(39.5 mL, 284 mmol, 5.0 eq)을 첨가하였다. 이것에 트리포스겐(11.8 g, 23.8 mmol, 0.7 eq)을 0℃에서 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt에서 1시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC(n-헥산 중의 15% 에틸 아세테이트)로 모니터링하였다. 반응 완결 후, 반응 혼합물을 수성 중탄산나트륨 용액(80 mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(140 mL)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 조물질을 얻었다. 조물질을 n-헥산 중의 5에서 10% 에틸 아세테이트로 극성을 증가시키면서 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 4-(((펜틸옥시)카르보닐)아미노)벤조에이트를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.86 (s, 3 H), 1.31 (s, 4 H), 1.60 (s, 2H), 3.78 (s, 3 H), 4.07 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 10.0 (s, 1 H).
4-{[(펜틸옥시)카르보닐]아미노}벤조산: 메탄올(70 mL) 중의 메틸 4-(((펜틸옥시)카르보닐)아미노)벤조에이트(6.6 g, 24.9 mmol, 1 eq)의 용액에 수산화나트륨(1.53 g, 37.3 mmol, 1.5 eq.) 및 물(35 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC(n-헥산 중의 40% 에틸 아세테이트)로 모니터링하였다. 반응 완결 후, 반응 혼합물을 10% 시트르산 용액으로 pH = 4까지 산성화시키고, 에틸 아세테이트(160 mL)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 조물질 4-(((펜틸옥시)카르보닐)아미노)벤조산을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.30 - 1.38 (m, 4 H), 1.59 - 1.62 (m, 2H), 4.07 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 9.97 (s, 1 H), 12.54 (s, 1 H).
펜틸 (S)-(4-((1-(3-메톡시페닐)헥산-2-일)카르바모일)페닐)카르바메이트: DCM(35 mL) 중의 4-(((펜틸옥시)카르보닐)아미노)벤조산(2.06 g, 8.20 mmol, 1.0 eq)의 용액에 (4.61 mL, 32.8 mmol, 4 eq)를 첨가하고, 15분 동안 교반하고, 이어서 T3P(EtOAc 중의 50 wt.%)(7.8 mL, 12.3 mmol, 1.5 eq)를 0℃에서 첨가하고, 추가로 5분 동안 교반하였다. 이어서, (S)-1-(3-메톡시페닐)헥산-2-아민(1.70 g, 8.20 mmol, 1.0 eq)을 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC(헥산 중의 40% 에틸 아세테이트)로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 DCM(70 mL) 및 포화 중탄산나트륨 용액(30 mL)으로 희석하고, 유기 층을 분리하고, 염수 용액(12 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 펜틸 (S)-(4-((1-(3-메톡시페닐)헥산-2-일)카르바모일)페닐)카르바메이트를 얻었다. LCMS (ES) m/z = 441.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.80 - 0.86 (m, 6 H), 1.21 - 1.31 (m, 8 H), 1.47- 1.72 (m, 4 H), 2.65 - 2.79 (m, 2H), 3.65 (s, 3 H), 4.06 - 4.13 (m, 3 H), 6.67 - 6.77 (m, 3 H), 7.12 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 9.81 (s, 1 H).
펜틸 (S)-(4-(3-부틸-6-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-1-일)페닐)카르바메이트: -78℃에서 트리플루오로메탄설폰산 무수물(1.91 mL, 11.3 mmol, 2 eq)을 주사기를 통해서 1분의 기간에 걸쳐서 디클로로메탄(20 mL) 중의 펜틸 (S)-(4-((1-(3-메톡시페닐)헥산-2-일)카르바모일)페닐)카르바메이트(2.50 g, 5.67 mmol, 1 eq) 및 2-클로로피리딘 (1.07 mL, 11.3 mmol, 2 eq)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 5분 후, 반응 혼합물을 빙수 욕조에 두고, 0℃까지 가온하였다. 5분 후, 생성된 용액을 23℃까지 가온하였다. TLC(n-헥산 중의 20% 에틸 아세테이트)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 1시간 후, 수성 수산화나트륨 용액(30 mL, 1 N)을 도입하여 트리플루오로메탄설포네이트 염을 중화하였다. 디클로로메탄(120 mL)을 첨가하여 혼합물을 희석하고, 층을 분리하였다. 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하였다. 휘발성 물질을 감압 하에서 제거하고, 조 생성물을 제공하였다. 얻은 조 생성물을 용리액으로서 헥산 중의 에틸 아세테이트를 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물 펜틸 (S)-(4-(3-부틸-6-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-1-일)페닐)카르바메이트를 얻었다. LCMS (ES) m/z = 423.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.79 - 0.89 (m, 6 H), 1.32 - 1.60 (m, 8 H), 1.61 - 1.96 (m, 4 H), 2.30 - 2.48 (m, 2H), 2.65 - 2.76 (m, 1 H), 3.78 (s, 3 H), 4.07 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.89 (s, 1 H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 9.74 (s, 1 H).
펜틸 N-{4-[(1S,3S)-3-부틸-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일]페닐}카르바메이트: 0℃에서 메탄올(6 mL) 중의 펜틸 (S)-(4-(3-부틸-6-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-1-일)페닐)카르바메이트(0.300 g, 0.710 mmol, 1 eq)의 용액에 소듐 보로히드리드(0.081 g, 2.13 mmol, 3 eq)를 나누어 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 반응 혼합물을 농축하고, 얻은 조물질을 EtOAc(30 mL) 및 물(10 mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 염수 용액(10 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었다. 얻은 조 생성물을 용리액으로서 n-헥산 중의 30% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제용 TLC로 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 감압 하에서 농축하여 펜틸 (4-((1S,3S)-3-부틸-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일)페닐)카르바메이트를 얻었다. LCMS (ES) m/z = 425.3 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.79 - 0.85 (m, 6 H), 1.17 - 1.35 (m, 10 H), 1.58 (s, 2H), 2.77 (bs, 2H), 3.14 - 3.15 (m,1 H), 3.70 (s, 3 H), 4.00 - 4.02 (m, 2H), 5.04 (s, 1 H), 6.64 - 6.74 (m, 3 H), 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 9.50 (s, 1 H).
펜틸 N-{4-[(1S,3S)-3-부틸-6-메톡시-2-[3-(트리메틸실릴)프로프-2-인오일]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일]페닐}카르바메이트: 제1 단계: 실온에서 DMF(0.0003 mL, 0.004 mmol, 0.04 eq) 중의 3-(트리메틸실릴)프로피올산(15 mg, 0.105 mmol, 1.0 eq)의 용액에 옥살릴 클로라이드(0.010 mL, 0.116 mmol, 1.1 eq)를 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하여 3-(트리메틸실릴)프로피올로일 클로라이드를 얻었다. 이러한 산 클로라이드를 어떠한 추가 정제도 없이 다음 단계에서 사용하였다.
제2 단계: 0℃에서 아세토니트릴(3 mL) 중의 펜틸 N-{4-[(1S,3S)-3-부틸-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일]페닐}카르바메이트(0.035 g, 0.082 mmol, 1.0 eq)의 용액에 중탄산나트륨(0.057 g, 0.659 mmol, 8.0 eq)을 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후, 아세토니트릴(2.0 mL) 중의 3-(트리메틸실릴)프로피올로일 클로라이드(0.015 g, 0.090 mmol, 1.1 eq)의 용액을 상기 반응 물질에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 반응의 진행을 TLC(n-헥산 중의 20% 에틸 아세테이트)로 모니터링하였다. 이 시간 후, 반응 물질을 EtOAc(15 mL) 및 물(5 mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 염수 용액(5 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었다. 이러한 조 생성물을 어떠한 추가 정제도 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS (ES) m/z = 549.4 [M+H]+.
펜틸 N-{4-[(1S,3S)-3-부틸-6-메톡시-2-(프로프-2-인오일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일]페닐}카르바메이트: 0℃에서 MeOH:DCM(1:5)(6 mL) 혼합물 중의 펜틸 N-{4-[(1S,3S)-3-부틸-6-메톡시-2-[3-(트리메틸실릴)프로프-2-인오일]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일]페닐}카르바메이트(0.045 g, 0.082 mmol, 1 eq)의 교반 용액에, 탄산칼륨(0.068 g, 0.492 mmol, 6 eq)을 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 DCM(15.0 mL)으로 희석하고, 물(3.0 mL)로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 유기 층을 여과하고, 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었고, 용리액으로서 헥산 중의 20% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제용 TLC에 의해서 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 감압 하에서 농축하여 순수한 생성물을 얻었다. 얻은 순수한 생성물을 아세토니트릴(1.0 mL) 및 물(2.0 mL) 혼합물에 16시간 동안 용해시켜 동결건조 하에 유지시켜 펜틸 N-{4-[(1S,3S)-3-부틸-6-메톡시-2-(프로프-2-인오일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일]페닐}카르바메이트를 얻었다. LCMS (ES) m/z: 477.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 0.78 - 0.85 (m, 6 H), 1.21 - 1.29 (m, 9 H), 1.46 - 1.56 (m, 3 H), 2.65 (s, 1 H), 2.82 - 2.86 (m, 0.5 H), 3.06 - 3.09 (m, 0.5 H), 3.69 - 3.70 (m, 3 H), 3.98 - 4.01 (m, 2H), 4.30 (s, 0.5 H), 4.49 (s, 0.5 H), 4.60 (s, 0.5 H), 4.68 (s, 0.5 H), 5.97 (s, 0.5 H), 6.22 (s, 0.5 H), 6.75 - 6.81 (m, 2H), 7.07 - 7.12 (m, 2H), 7.25 - 7.27 (m, 1 H), 7.31 - 7.36 (m, 1.5 H), 7.53 -7.55 (m, 0.5 H), 9.46 (s, 0.5 H), 9.53 (s, 0.5 H).
절차 27: 화합물 101의 합성
Figure pct00160
1-((1S,3S)-1-(4-(((3R,5R,7R)-아다만탄-1-일)아미노)페닐)-3-부틸-6-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-인-1-온 히드로클로라이드: 0℃에서 ACN(1.0 mL) 중의 1-((1S,3S)-1-(4-(((3R,5R,7R)-아다만탄-1-일)아미노)페닐)-3-부틸-6-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-인-1-온(10 mg, 0.02 mmol, 1 eq)의 용액에 1 M HCl(수성 용액)(0.04 mL, 0.04 mmol, 2 eq)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 이 시간 후, 반응 혼합물을 물(2 mL)로 희석하고, 그 다음 -78℃까지 냉각하고, 동결건조시켜 1-((1S,3S)-1-(4-(((3R,5R,7R)-아다만탄-1-일)아미노)페닐)-3-부틸-6-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-인-1-온 히드로클로라이드를 얻었다. LCMS (ES) m/z = 497.3 [M+H]+, HCl 염 질량 제외.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.80 (t, J = 6.4 Hz, 3 H), 1.19 - 1.21 (m, 6 H), 1.47 - 1.60 (m, 7 H), 1.75 (s, 5 H), 2.07 (s, 3 H), 2.64 (bs, 1 H), 2.86 - 2.90 (m, 1 H), 3.06 - 3.09 (m, 1 H), 3.69 - 3.71 (m, 3 H), 4.35 (s, 0.5 H), 4.55 (bs, 0.5 H), 4.65 (s, 0.5 H), 4.72 (bs, 0.5 H), 6.09 (s, 1 H), 6.35 (bs, 0.5 H), 6.78 - 6.84 (m, 2H), 7.15 - 7.30 (m, 2H), 7.41 - 7.47 (m, 2H), 7.60 (bs, 0.5 H), 10.50 - 10.60 (m, 1 H).
절차 28: 화합물 97의 합성
Figure pct00161
(S)-N-(1-(3-메톡시페닐)헥산-2-일)퀴놀린-6-카르복스아미드: 0℃에서 질소 분위기 하에서 DCM(10 mL) 중의 이소퀴놀린-6-카르복실산(0.735 g, 4.24 mmol, 1 eq)의 용액에 1-(3-메톡시페닐)헥산-2-아민(0.968 g, 4.67 mmol, 1.1 eq)을 첨가하고, 10분 동안 교반하고, 이어서 프로판포스폰산 무수물(4.18 mL, 6.37 mmol, 1.5 eq)을 0℃에서 반응 혼합물에 첨가하고, 0℃에서 15분 동안 교반하고, 이어서 DCM(10 mL) 중에 용해된 트리에틸아민(2.20 mL, 17 mmol, 4 eq)을 0℃에서 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 2시간 후에 TLC(헥산 중의 40% EtOAc)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 용액(20 mL) 및 물(30 mL)로 세척하였다. 유기 층을 상에서 건조하고 무수 Na2SO4, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 (S)-N-(1-(3-메톡시페닐)헥산-2-일)퀴놀린-6-카르복스아미드 조물질을 얻었다. LCMS (ES) m/z = 363 [M+H]+.
(S)-6-(3-부틸-6-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-1-일)퀴놀론: 실온에서 질소 분위기 하에서 DCM(10 mL) 중의 N-[(2S)-1-(3-메톡시페닐)헥산-2-일]퀴놀린-6-카르복스아미드 (1 g, 2.76 mmol, 1 eq)의 용액에 2-클로로피리딘(0.783 mL, 8.28 mmol, 3 eq)을 첨가하였다. 이어서 -78℃에서 트리플루오로메탄설폰산 무수물(1.39 mL, 8.28 mmol, 3 eq)을 첨가하고, 5분 동안 교반하고, 이어서 0℃까지 가온하고, 0℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. TLC(DCM 중의 5% MeOH)가 새로운 스팟과 함께 출발 물질을 나타내었다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 반응 물질을 감압 하에서 농축하여 조물질 잔류물을 얻었고, 얻은 잔류물을 10% 수산화나트륨 용액(15 mL)으로 켄칭하고, (2 x 150 mL) DCM으로 추출하고, 합한 유기 층을 무수 Na2SO4로 추출하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이것을 용리액으로서 DCM 중의 5% MeOH를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 6-[(3S)-3-부틸-6-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-1-일]퀴놀린을 얻었다. LCMS (ES) m/z = 345 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.90 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.46 (s, 1 H), 1.61 (t, J = 6.4 Hz, 3 H), 1.73 (s, 2H), 2.65 (s, 1 H), 2.80 - 2.83 (m, 1 H), 3.42 (d, J = 11.2 Hz, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 6.83 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.95 (s, 1 H), 7.17 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.54 - 7.57 (m, 1 H), 7.91 -8.10 (m, 3 H), 8.45 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 8.93 (d, J = 2.8 Hz, 1 H).
6-((3S)-3-부틸-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일)퀴놀론: 0℃에서 MeOH(10 mL) 중의 (S)-6-(3-부틸-6-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-1-일)퀴놀린(0.5 g, 1.45 mmol, 1 eq)의 교반 용액에 소듐 보로히드리드(0.165 g, 4.35 mmol, 3 eq)를 첨가하고, 반응을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC(헥산 중의 70% EtOAc)로 모니터링하였다. 반응이 이 시간 후 완결되었다. 반응을 감압 하에서 농축하여 메탄올을 제거하고, 얻은 조물질을 EtOAc(100 mL)에 용해시키고, 물(10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 6-((3S)-3-부틸-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일)퀴놀린을 얻었다. LCMS (ES) m/z = 347.2 [M+H]+.
1-((3S)-3-부틸-6-메톡시-1-(퀴놀린-6-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-(트리메틸실릴)프로프-2-인-1-온: 단계 1: 실온에서 DMF(0.004 mL, 0.054 mmol, 0.04 eq) 중의 3-(트리메틸실릴)프로피올산(0.195 g, 1.37 mmol, 1 eq)에 옥살릴 클로라이드(0.13 mL, 1.51 mmol, 1.1 eq)를 첨가하였고, 반응을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이 시간 후 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하여 3-(트리메틸실릴)프로피올로일 클로라이드를 얻었고, 이를 다음 단계를 위해서 취했다.
단계 2: 0℃에서 ACN(8.0 mL) 중의 6-((3S)-3-부틸-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일)퀴놀린 (0.35 g, 1.01 mmol, 1 eq)의 교반 용액에 중탄산나트륨(0.64 g, 7.58 mmol, 7.5 eq)을 첨가하고, 0℃에서 15분 동안 교반하고, 이어서 0℃에서 ACN(2.0 mL) 중의 3-(트리메틸실릴)프로피올로일 클로라이드(0.19 g, 1.21 mmol, 1.2 eq)를 첨가하고, 반응을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응을 TLC(헥산 중의 70% EtOAc)로 모니터링하였다. 이 시간 후 반응 혼합물을 EtOAc(100 mL)로 희석하고, 물(10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 1-((3S)-3-부틸-6-메톡시-1-(퀴놀린-6-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-(트리메틸실릴)프로프-2-인-1-온을 얻었다. LCMS (ES) m/z = 471.3 [M+H]+.
1-((1S,3S)-3-부틸-6-메톡시-1-(퀴놀린-6-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-인-1-온: 0℃에서 메탄올(4 mL) 및 DCM(30 mL) 중의 1-((3S)-3-부틸-6-메톡시-1-(퀴놀린-6-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-(트리메틸실릴)프로프-2-인-1-온(0.53 g, 1.13 mmol, 1 eq)의 교반 용액에 탄산칼륨(0.93 g, 6.76 mmol, 6 eq)을 첨가하고, 반응을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC(헥산 중의 50% EtOAc)로 모니터링하였다. 이 시간 후, 반응 혼합물을 물(10 mL)로 희석하고, DCM(150 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 조물질을 얻었다. 조물질을 용리액으로서 헥산 중의 50% EtOAc를 사용하여 정제용 TLC로 2회 정제하여(2회 용리) 1-((1S,3S)-3-부틸-6-메톡시-1-(퀴놀린-6-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-인-1-온을 얻었다. LCMS (ES) m/z = 399.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.82 (t, J = 7.0 Hz, 3 H), 1.20 - 1.21 (m, 4 H), 1.53 (bs, 2H), 2.80 - 2.84 (m, 1 H), 2.90 - 2.94 (m, 1H), 3.68 - 3.70 (m, 3 H), 4.25 (s, 0.38 H), 4.62 (s, 0.73 H), 4.68 (bs, 0.6 H), 4.82 (bs, 0.8 H), 6.21 (s, 0.6 H), 6.49 (s, 0.4 H), 6.77 - 6.86 (m, 2H), 7.44 - 7.52 (m, 2H), 7.71 (t, J = 7.2 Hz, 1.5 H), 7.79 - 7.91 (m, 2.5 H), 8.28 - 8.36 (m, 1 H), 8.78 - 8.82 (m, 1H).
절차 29: 화합물 27의 합성
Figure pct00162
에틸 4-(((3s,5s,7s)-아다만탄-1-일)아미노)벤조에이트: 실온에서 1,4-디옥산(500 mL) 중의 에틸 4-아이오도벤조에이트(30 g, 109 mmol, 1 eq)의 용액에 아다만탄-1-아민(19.7 g, 130 mmol, 1.2 eq), 탄산세슘(70.8 g, 217 mmol, 2 eq), 디시클로헥실[2',4',6'-트리스(프로판-2-일)-[1,1'-바이페닐]-2-일]포스판(2.59 g, 5.43 mmol, 0.05 eq)을 첨가하고, 반응 혼합물을 질소 분위기 하에서 30분 동안 퍼징하였다. 이어서 실온에서 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(2.99 g, 3.26 mmol, 0.03 eq)을 혼합물에 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 16시간 동안 밀폐된 튜브에서 110℃까지 가온하였다. 반응의 진행을 TLC(n-헥산 중의 10% EtOAc)로 모니터링하였다. 반응의 완결 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 셀라이트 층에 통과시키고, 여과액을 감압 하에서 농축하여 조물질을 얻었다. 얻은 조물질을 EtOAc(500 mL)로 추출하고, 물(100 mL) 및 염수 용액(100 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었다. 얻은 조 생성물을 용리액으로서 헥산 중의 6에서 7% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 감압 하에서 농축하여 에틸 4-[(아다만탄-1-일)아미노]벤조에이트를 얻었다. LCMS (ES) m/z = 300.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.25 (t, J = 8 Hz, 3 H), 1.48 (s, 6 H), 1.90 (s, 6 H), 2.04 (s, 3 H), 4.15 - 4.22 (m, 2H), 5.95 (s, 1 H), 6.73 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8 Hz, 2H).
4-(((3s,5s,7s)-아다만탄-1-일)아미노)벤조산: 0℃에서 에탄올(140 mL) 중의 에틸 4-[(아다만탄-1-일)아미노]벤조에이트(8.20 g, 27.4 mmol, 1 eq)의 용액에 물(52 mL) 중의 수산화나트륨(2.25 g, 54.8 mmol, 2 eq)을 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 80℃까지 가온하고, 6시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC(DCM 중의 5% 메탄올)로 모니터링하였다. 반응의 완결 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 유기 용매를 감압 하에서 제거하였다. 이어서, 생성된 잔류물을 1 N HCl(pH = 2)로 산성화하고, DCM(200 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 4-[(아다만탄-1-일)아미노]벤조산을 얻었다. LCMS (ES) m/z = 272.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.60 - 1.67 (m, 6 H), 1.89 (d, J = 9.2 Hz, 6 H), 2.04 (s, 3 H), 5.91 (s, 1 H), 6.71 (d, J = 8 Hz 2H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 12.21 (s, 1 H).
4-(((3R,5R,7R)-아다만탄-1-일)아미노)-N-((S)-1-(3-메톡시페닐)헥산-2-일)벤즈아미드: DCM(25 mL) 중의 4-[(아다만탄-1-일)아미노]벤조산(3.6 g, 13.5 mmol, 1 eq)의 용액에 트리에틸아민(7.5 mL, 54.0 mmol, 4 eq)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃까지 냉각하였다. 0℃에서 트리프로필-1,3,5,2λ5,4λ5,6λ5-트리옥사트리포스피난-2,4,6-트리온(12.0 mL, 20.3 mmol, 1.5 eq)을 반응 혼합물에 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 이어서 DCM(5 mL) 중의 (2S)-1-(3-메톡시페닐)헥산-2-아민(2.8 g, 13.5 mmol, 1 eq)의 용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 이어서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC(DCM 중의 5% MeOH)로 모니터링하였다. 반응의 완결 후, 반응 혼합물을 DCM(400 mL) 및 포화 중탄산나트륨(50 mL)으로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 염수 용액(25 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 얻은 조 생성물을 용리액으로서 헥산 중의 20에서 27% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 감압 하에서 농축하여 4-[(아다만탄-1-일)아미노]-N-[(2S)-1-(3-메톡시페닐)헥산-2-일]벤즈아미드를 얻었다. LCMS (ES) m/z = 461.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.80 (s, 3 H), 1.13 - 1.22 (m, 4 H), 1.46 (s, 2H), 1.64 (s, 5 H), 1.89 (s, 5 H), 2.05 (s, 4 H), 2.65 - 2.78 (m, 2H), 3.57 (s, 3 H), 4.00 - 4.09 (m, 2H), 5.53 (s, 1 H), 5.74 (s, 1 H), 6.71 (t, J = 4 Hz, 4 H), 7.13 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.57 (d, J = 4 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8 Hz, 1 H).
(3R,5R,7R)-N-(4-((S)-3-부틸-6-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아다만탄-1-아민: 실온에서 DCM(25 mL) 중의 4-[(아다만탄-1-일)아미노]-N-[(2S)-1-(3-메톡시페닐)헥산-2-일]벤즈아미드(1.92 g, 4.17 mmol, 1 eq)의 용액에 2-클로로피리딘(1.18 mL, 12.5 mmol, 3 eq)을 첨가하고, 반응 혼합물을 -78℃까지 냉각하고, -78℃에서 트리플루오로메탄설포닐 트리플루오로메탄설포네이트(2.97 mL, 12.5 mmol, 3 eq)를 혼합물에 첨가하고, 교반하였다. 10분 후, 반응 혼합물을 빙수 욕조에 두고, 0℃까지 10분 동안 가온하였다. 생성된 용액을 실온까지 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC(n-헥산 중의 70% EtOAc)로 모니터링하였다. 반응의 완결 후, 반응 혼합물을 0℃에서 1 M NaOH(10 mL)로 켄칭하고, 이어서 DCM(50 mL)으로 희석하고, DCM(100 mL)으로 추출하고, 물(5 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었다. 얻은 조 생성물을 용리액으로서 헥산 중의 56에서 65% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 감압 하에서 농축하여 N-{4-[(3S)-3-부틸-6-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-1-일]페닐}아다만탄-1-아민을 얻었다. LCMS (ES) m/z = 443.3 [M+H]+.
0℃에서 메탄올(10 mL) 중의 (3R,5R,7R)-N-(4-((1S,3S)-3-부틸-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일)페닐)아다만탄-1-아민: 의 용액에 N-{4-[(3S)-3-부틸-6-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-1-일]페닐}아다만탄-1-아민(0.4 g, 0.904 mmol, 1 eq)을 소듐 보로히드리드(0.103 g, 2.71 mmol, 3 eq)에 나누어 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC(DCM 중의 5% MeOH)로 모니터링하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축하고, 얻은 조물질을 EtOAc(50 mL) 및 물(10 mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 염수 용액(10 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었다. 얻은 조 생성물을 용리액으로서 n-헥산 중의 60% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제용 TLC로 정제하여 N-{4-[(1S,3S)-3-부틸-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일]시클로헥실}아다만탄-1-아민을 얻었다. LCMS (ES) m/z = 445.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.12 - 1.31 (m, 9 H), 1.59 (s, 6 H), 1.80 (s, 6 H), 2.03 (d, J = 3 H), 3.27 (s, 1H), 3.69 (s, 3 H), 6.62 (t, J = 8 Hz 4 H), 6.74 (t, J = 8.8 Hz, 3 H).
1-((1S,3S)-1-(4-(((3R,5R,7R)-아다만탄-1-일)아미노)페닐)-3-부틸-6-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-클로로에탄-1-온: DCM(5 mL) 중의 N-{4-[(1S,3S)-3-부틸-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일]페닐}아다만탄-1-아민(0.030 g, 0.067 mmol, 1 eq)의 용액에 중탄산나트륨(8.5 mg, 0.101 mmol, 1.5 eq)을 첨가하고, 0℃까지 냉각하고, 10분 동안 교반하였다. 그 후, 2-클로로 아세틸 클로라이드(0.003 mL, 0.067 mmol, 1 eq)를 0℃에서 첨가하고, 실온까지 가온하고, 30분 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC(n-헥산 중의 70% EtOAc)로 모니터링하였다. 반응의 완결 후, 반응 혼합물을 0℃에서 1 M NaOH(5 mL)로 켄칭하고, 이어서 DCM(5 mL)으로 희석하고, DCM(100 mL)으로 추출하고, 물(5 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었다. 얻은 조 생성물을 용리액으로서 n-헥산 중의 70% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제용 TLC로 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 감압 하에서 농축하여 1-[(1S,3S)-1-{4-[(아다만탄-1-일)아미노]페닐}-3-부틸-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일]-2-클로로에탄-1-온을 얻었다. LCMS (ES) m/z = 521.5 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.78 (s, 3 H), 1.29 (d, J = 6.8 Hz, 6 H), 1.40 (bs, 2H), 1.58 (s, 3 H), 1.78 (s, 3 H), 1.99 (s, 2H), 2.15 (bs, 1 H), 2.65 - 2.83 (m, 3 H), 3.69 (s, 3 H), 3.79 - 3.82 (m, 1 H), 4.47 - 4.93 (m, 5 H), 5.89 - 5.93 (m, 1 H), 6.56 - 6.65 (m, 2H), 6.76 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.87 (s, 2H), 7.36 (d, J = 8 Hz, 1 H).
절차 30: 화합물 102의 합성
Figure pct00163
메틸 4-(시클로부탄카르복스아미도)벤조에이트: DCM(15 mL) 중의 시클로부탄카르복실산(3.64 g, 36.4 mmol, 1.1 eq)의 용액에 TEA(18.4 mL, 132 mmol, 4 eq.)를 첨가하고, 5분 동안 교반하고, 이어서 0℃에서 T3P(50 wt.% in EtOAc) (15.0 mL, 49.6 mmol, 1.5 eq)를 첨가하고, 추가로 30분 동안 교반하였다. 이어서 0℃에서 DCM(10 mL) 중의 메틸 4-아미노벤조에이트(5.0 g, 33.1 mmol, 1 eq)의 용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC(n-헥산 중의 30% 에틸 아세테이트)로 모니터링하였다. 이 시간 후, 반응 혼합물을 DCM(2 x 100 mL) 및 포화 중탄산나트륨 용액(15 mL)으로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 물(10 mL), 염수 용액(10 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 메틸 4-시클로부탄아미도벤조에이트를 얻었다. LCMS (ES) m/z = 234.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.77 - 1.97 (m, 2H), 2.07 - 2.17 (m, 2H), 2.22 - 2.47 (m, 2H), 3.10 - 3.22 (m, 1 H), 3.78 (s, 3 H), 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 10.05 (s, 1H).
4-(시클로부탄카르복스아미도)벤조산: 실온에서 EtOH(15.0 mL) 및 물(7.5 mL) 중의 메틸 4-시클로부탄아미도벤조에이트(3.50 g, 15 mmol, 1 eq)의 용액에 수산화나트륨(1.20 g, 30.0 mmol, 2 eq)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC(헥산 중의 30% 에틸 아세테이트)로 모니터링하였다. 반응의 완결 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하여 반응 물질로부터 에탄올을 제거하고, 남아있는 수성 층을 EtOAc(20 mL)로 추출하였다. 마지막으로 수성 층을 5% 시트르산(pH 약 4)으로 산성화하고, 이어서 생성물을 EtOAc(2 x 80 mL)로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 생성물을 얻었고, 이것을 n-펜탄(10 mL)으로 5분 동안 배산처리하고, 펜탄 층을 경사분리하고, 감압 하에서 건조하여 4-시클로부탄아미도벤조산을 제공하였다. LCMS (ES) m/z = 220.3 [M+H]+.
(S)-4-(시클로부탄카르복스아미도)-N-(1-(3-메톡시페닐)헥산-2-일)벤즈아미드: 질소 분위기 하에서 0℃에서 DCM(15 mL) 중의 4-시클로부탄아미도벤조산(2.12 g, 9.65 mmol, 1 eq)의 용액에 트리에틸아민(5.42 mL, 38.6 mmol, 4 eq)을 첨가하고, 10분 동안 교반하고, 이어서 0℃에서 프로판포스폰산 무수물(에틸 아세테이트 중의 50 wt.%)(4.6 g, 14.5 mmol, 1.5 eq)을 반응 혼합물에 첨가하고, 0℃에서 15분 동안 교반하고, 이어서 0℃에서 DCM(5 mL) 중에 용해시킨 (2S)-1-(3-메톡시페닐)헥산-2-아민(2 g, 9.65 mmol, 1 eq)을 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 16시간 후에 TLC(헥산 중의 50% EtOAc)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 DCM(80 mL)으로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 용액(20 mL) 및 물(10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 상에서 건조하고 무수 Na2SO4, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 4-시클로부탄아미도-N-[(2S)-1-(3-메톡시페닐)헥산-2-일]벤즈아미드를 얻었다. LCMS (ES) m/z = 409.3 [M+H]+.
(S)-N-(4-(3-부틸-6-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-1-일)페닐)시클로부탄카르복스아미드: 실온에서 DCM(5 mL) 중의 4-시클로부탄아미도-N-[(2S)-1-(3-메톡시페닐)헥산-2-일]벤즈아미드 (0.1 g, 0.245 mmol, 1 eq)의 용액에 2-클로로피리딘(0.046 mL, 0.490 mmol, 2 eq)을 첨가하고, 반응 혼합물을 -78℃까지 냉각하고, -78℃에서 트리플루오로메탄설포닐 트리플루오로메탄설포네이트(0.082 mL, 0.49 mmol, 2 eq)를 혼합물에 첨가하고, 교반하였다. 10분 후, 반응 혼합물을 빙수 욕조에 두고, 0℃까지 10분 동안 가온하였다. 생성된 용액을 실온까지 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC(n-헥산 중의 70% EtOAc)로 모니터링하였다. 반응의 완결 후, 반응 혼합물을 0℃에서 1 M NaOH(5 mL)로 켄칭하고, 이어서 DCM(5 mL)으로 희석하고, DCM(25 mL)으로 추출하고, 물(5 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 (S)-N-(4-(3-부틸-6-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-1-일)페닐)시클로부탄카르복스아미드를 얻었다. LCMS (ES) m/z = 391.3 [M+H]+.
N-(4-((1S,3S)-3-부틸-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일)페닐)시클로부탄카르복스아미드: 0℃에서 질소 분위기 하에서 MeOH(20 mL) 중의 N-{4-[(3S)-3-부틸-6-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-1-일]페닐}시클로부탄카르복스아미드(1.40 g, 3.58 mmol, 1 eq)의 용액에 소듐 보로히드리드(0.396 g, 10.8 mmol, 3 eq)를 첨가하고, 이어서 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC(헥산 중의 70% EtOAc) 및 LC-MS로 모니터링하였다. 반응의 완결 후, 반응 혼합물을 아세톤으로 켄칭하고, 감압 하에서 농축하고, 이어서 EtOAc(50 mL)로 추출하고, 물(10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었다. 얻은 조 생성물을 용리액으로서 헥산 중의 45에서 55% 에틸 아세테이트를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 감압 하에서 농축하여 시스와 트랜스 혼합물의 조물질을 얻었다. 다시 조물질을 용리액으로서 n-헥산 중의 60% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제용 TLC로 정제하여 N-{4-[(1S,3S)-3-부틸-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일]페닐}시클로부탄카르복스아미드를 얻었다. LCMS (ES) m/z = 393.3 [M+H]+.
N-(4-((1S,3S)-3-부틸-6-메톡시-2-(3-(트리메틸실릴)프로피올로일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일)페닐)시클로부탄카르복스아미드: 단계 1: 실온에서 DMF(0.002 mL, 0.028 mmol, 0.04 eq) 중의 3-(트리메틸실릴)프로피올산(0.1 g, 0.703 mmol, 1 eq)의 용액에 옥살릴 클로라이드(0.072 mL, 0.844 mmol, eq)를 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하여 3 (트리메틸실릴)프로피올로일 클로라이드를 얻었다.
단계 2: 0℃에서 아세토니트릴(7.0 mL) 중의 N-{4-[(1S,3S)-3-부틸-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일]페닐}시클로부탄카르복스아미드(0.2 g, 0.509 mmol, 1 eq)의 용액에 중탄산나트륨(0.325 g, 3.82 mmol, 7.5 eq)을 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후, 0℃에서 아세토니트릴(3 mL) 중의 3-(트리메틸실릴)프로피올로일 클로라이드(0.123 g, 0.764 mmol, 1.5 당량)의 용액을 상기 반응 물질에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 45분 동안 교반하고, 반응의 진행을 TLC(n-헥산 중의 25% 에틸 아세테이트)로 모니터링하였다. 이 시간 후, 반응 물질을 EtOAc(20 mL) 및 물(5 mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 염수 용액(7.0 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었다. LCMS (ES) m/z = 517.3 [M+H]+.
N-(4-((1S,3S)-3-부틸-6-메톡시-2-프로피올로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일)페닐)시클로부탄카르복스아미드: -78℃에서 THF(5 mL) 중의 N-{4-[(1S,3S)-3-부틸-6-메톡시-2-[3-(트리메틸실릴)프로프-2-인오일]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일]페닐}시클로부탄카르복스아미드(0.2 g, 0.387 mmol, 1 eq)의 용액에 TBAF(THF 중의 1 M 용액) (0.968 mL, 0.968 mmol, 2.5 eq)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC(n-헥산 중의 25% 에틸 아세테이트)로 모니터링하였다. 이 시간 후, -78℃에서 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 용액(10 mL)으로 켄칭하고, 생성물을 에틸 아세테이트(2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 얻은 조 생성물을 용리액으로서 n-헥산 중의 30% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제용 TLC로 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 감압 하에서 농축하여 N-{4-[(1S,3S)-3-부틸-6-메톡시-2-(프로프-2-인오일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일]페닐}시클로부탄카르복스아미드를 얻었다. LCMS (ES) m/z = 445.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHZ, DMSO-d 6 ) δ ppm: 추가 피크와 함께 회전이성질체 패턴이 관찰되었다(미량의 불순물). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.65 - 0.68 (m, 3 H), 0.75 (bs, 1 H), 1.09 - 1.11 (m, 4 H), 1.25 (s, 1 H), 1.54 (s, 1 H), 1.78 - 1.86 (m, 1 H), 1.89 - 1.93 (m, 1 H), 2.05 - 2.07 (m, 2H), 2.20 - 2.25 (m, 2H), 2.63 - 2.66 (m, 0.5 H), 2.99 - 3.01 (m, 0.5 H), 3.13 - 3.18 (m, 1 H), 3.74 - 3.76 (m, 3 H), 4.04 (s, 0.5 H), 4.53 - 4.59 (m, 1.5 H), 6.50 - 6.55 (m, 1 H), 6.77 - 6.79 (m, 0.5 H), 6.84 (s, 1 H), 6.90 - 6.94 (m, 2H), 7.03 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 0.5 H), 7.47 -7.54 (m, 2H), 9.67 - 9.72 (m, 1 H).
절차 31: 화합물 96의 합성
Figure pct00164
tert-부틸 (S)-(3-((1-(3-메톡시페닐)헥산-2-일)카르바모일)바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)카르바메이트: DCM(30 mL) 중의 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)바이시클로[1.1.1]펜탄e-1-카르복실산(2.3 g, 10.1 mmol, 1.05 eq)의 용액에 TEA(4.04 mL, 28.9 mmol, 3 eq)를 첨가하고, 5분 동안 교반하고, 이어서 0℃에서 T3P(EtOAc 중의 50 wt.%)(4.85 mL, 14.5 mmol, 1.5 eq)를 첨가하고, 추가로 30분 동안 교반하였다. 이어서 0℃에서 DCM(10 mL) 중의 (S)-1-(3-메톡시페닐)헥산-2-아민(2 g, 9.65 mmol, 1 eq)의 용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC(n-헥산 중의 40% 에틸 아세테이트)로 모니터링하였다. 이 시간 후, 반응 혼합물을 DCM(50 mL)으로 희석하고, 유기 층을 중탄산나트륨의 포화 수성 용액(2 X 10 mL), 물(10 mL), 염수 용액(10 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었다. 얻은 조물질을 용리액으로서 헥산 중의 0 - 30% EtOAc를 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해서 정제하여 tert-부틸 (S)-(3-((1-(3-메톡시페닐)헥산-2-일)카르바모일)바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)카르바메이트를 제공하였다. LCMS (ES) m/z = 417.5 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.84 (bs, 3 H), 1.27 (bs, 6 H), 1.42 (s, 9 H), 2.16 (s, 6 H), 2.67 - 2.79 (m, 2H), 3.77 (s, 3 H), 4.11 (bs, 1 H), 4.92 (bs, 1 H), 5.15 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.66 - 6.57 (m, 3 H), 7.18 (t, J = 8.0 Hz, 1 H).
(S)-3-아미노-N-(1-(3-메톡시페닐)헥산-2-일)바이시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복스아미드 히드로클로라이드: 0℃에서 디클로로메탄(50 mL) 중의 tert-부틸 (S)-(3-((1-(3-메톡시페닐)헥산-2-일)카르바모일)바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)카르바메이트(3 g, 7.20 mmol, 1 eq)의 용액에 1,4 -디옥산 중의 4 M HCl(5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 가온하고, 12시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC(헥산 중의 60% EtOAc)로 모니터링하고, 반응의 완결 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하여 조물질을 얻었고, 이것을 디에틸 에테르(10 mL)와 n-펜탄(10 mL)의 혼합물로 배산처리하고, 용매를 경사분리하고, 감압 하에서 건조하여 (S)-3-아미노-N-(1-(3-메톡시페닐)헥산-2-일)바이시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복스아미드 히드로클로라이드를 얻었다. LCMS (ES) m/z = 317 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.81 (s, 3 H), 1.09 - 1.21 (m, 4 H), 1.37 - 1.40 (m, 2H), 2.05 (s, 6 H), 2.56 - 2.64 (m, 2H), 3.7 (s, 3 H), 3.84 (bs, 1 H), 6.70 - 6.72 (m, 3 H), 7.13 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.73 (bs, 3 H).
(S)-N-(3-((1-(3-메톡시페닐)헥산-2-일)카르바모일)바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)이소니코틴아미드: DCM(10 mL) 중의 3-아미노-N-[(2S)-1-(3-메톡시페닐)헥산-2-일]바이시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복스아미드 히드로클로라이드(0.6 g, 1.70 mmol, 1 eq) 및 피리딘-4-카르복실산(0.251 g, 2.04 mmol, 1.2 eq)의 용액에 트리에틸아민(1.32 mL, 10.2 mmol, 6 eq)을 첨가하고, 5분 동안 교반하고, 이어서 0℃에서 T3P(EtOAc 중의 50 wt.%)(2.03 mL, 3.40 mmol, 2 eq)을 첨가하고, 추가로 30분 동안 교반하고, 이어서 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC(n-헥산 중의 60% 에틸 아세테이트)로 모니터링하였다. 이 시간 후, 반응 혼합물을 DCM(20 mL)으로 희석하고, 유기 층을 중탄산나트륨의 포화 수성 용액(2 X 10 mL), 물(10 mL), 염수 용액(10 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었다. 조물질을 용리액으로서 헥산 중의 35에서 40% EtOAc를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 N-(3-{[(2S)-1-(3-메톡시페닐)헥산-2-일]카르바모일}바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)피리딘-4-카르복스아미드를 얻었다. LCMS (ES) m/z = 422.3 [M+H]+
(S)-N-(3-(3-부틸-6-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-1-일)바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)이소니코틴아미드: 실온에서 질소 분위기 하에서 DCM(10 mL) 중의 N-(3-{[(2S)-1-(3-메톡시페닐)헥산-2-일]카르바모일}바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)피리딘-4-카르복스아미드(0.4 g, 0.949 mmol, 1 eq)의 교반 용액에 2-클로로피리딘(0.18 mL, 1.90 mmol, 2 eq)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 -78℃까지 냉각하고, 이어서 트리플루오로메탄 설폰산 무수물(0.32 mL, 1.90 mmol, 2 eq)을 적가하였다. 이어서 반응 혼합물을 - 78℃에서 5분 동안 교반하고, 이어서 0℃까지 가온하고, 10분 동안 교반하고, 이어서 실온까지 가온하고, 1.5시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC(5% MeOH/DCM)로 모니터링하였다. 이 시간 후 반응을 1 N NaOH 용액으로 중화하고, DCM(2 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(10 mL)로 세척하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 조물질을 얻었다. 얻은 조물질을 용리액으로서 n-헥산 중의 15에서 20% EtOAc를 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해서 정제하여 N-{3-[(3S)-3-부틸-6-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-1-일]바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일}피리딘-4-카르복스아미드를 제공하였다. LCMS (ES) m/z = 404.3 [M+H]+.
N-(3-((3S)-3-부틸-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일)바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)이소니코틴아미드: 0℃에서 메탄올(10 mL) 중의 N-{3-[(3S)-3-부틸-6-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-1-일]바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일}피리딘-4-카르복스아미드(0.27 g, 0.669 mmol, 1 eq)의 용액에 소듐 보로히드리드(0.076 g, 2.01 mmol, 3 eq)를 나누어 첨가하였다. 0℃에서 현탁액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 반응 혼합물을 농축하고, 얻은 조물질을 EtOAc(50 mL) 및 물(10 mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 염수 용액(5 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 N-(3-((3S)-3-부틸-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일)바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)이소니코틴아미드를 얻었다. LCMS (ES) m/z = 406.2 [M+H]+.
N-(3-((3S)-3-부틸-6-메톡시-2-(3-(트리메틸실릴)프로피올로일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일)바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)이소니코틴아미드: 단계 1: 실온에서 DMF(0.001 mL, 0.014 mmol, 0.04 eq) 중의 3-(트리메틸실릴)프로피올산(0.05 g, 0.352 mmol, 1 eq)의 용액에 옥살릴 클로라이드(0.033 mL, 0.387 mmol, 1.1 eq)를 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 이 시간 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하여 3-(트리메틸실릴)프로피올로일 클로라이드를 얻었다.
단계 2: 0℃에서 아세토니트릴(3.0 mL) 중의 N-{3-[(1S,3S)-3-부틸-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일]바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일}피리딘-4-카르복스아미드 (0.220 g, 0.542 mmol, 1 eq)의 용액에 중탄산나트륨(0.346 g, 4.07 mmol, 7.5 eq)을 첨가하였다. 0℃에서 5분 동안 교반한 후, 아세토니트릴(1.0 mL) 중의 3-(트리메틸실릴)프로피올로일 클로라이드(0.131 g, 0.814 mmol, 1.5 eq)의 용액을 상기 반응 물질에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하고, 반응의 진행을 TLC(5% MeOH/DCM)로 모니터링하였다. 목적하는 생성물 질량이 LCMS에서 관찰되었다. 이 시간 후, 반응을 포화 중탄산나트륨 용액(10 ml)으로 켄칭하고, EtOAc(20 mL)로 희석하고, 실온에서 5분 동안 교반하였다. 이어서 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc(2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(15 mL)로 세척하고, 층을 분리하였다. 이어서 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 생성물 N-{3-[(1S,3S)-3-부틸-6-메톡시-2-[3-(트리메틸실릴)프로프-2-인오일]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일]바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일}피리딘-4-카르복스아미드를 얻었다. LCMS (ES) m/z = 530.2 [M+H]+.
N-(3-((1S,3S)-3-부틸-6-메톡시-2-프로피올로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일)바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)이소니코틴아미드: 0℃에서 메탄올(3 mL) 및 DCM(20 mL) 중의 N-(3-((1S,3S)-3-부틸-6-메톡시-2-(3-(트리메틸실릴)프로피올로일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일)바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)이소니코틴아미드(0.25 g, 0.47 mmol, 1 eq)의 교반 용액에 탄산칼륨(0.39 g, 2.83 mmol, 6 eq)을 첨가하고, 반응을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC(5% MeOH - DCM)로 교반하였다. 이 시간 후, 반응 혼합물을 물(10.0 mL)로 희석하고, DCM(150 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 조물질을 얻었다. 조물질을 용리액으로서 4% MeOH - DCM을 사용하여 정제용 TLC로 2회 정제하여(3회 용리) 목적하는 생성물을 단리하였다. 그것을 하기 조건을 사용하여 정제용 HPLC로 다시 정제하였다. (분석 조건: 컬럼: X-BridgeC-18 (250 mm x 4.6 mm x 5 μm); 이동상 (A): 0.1% 수 중의 암모니아; 이동상 (B): 아세토니트릴; 유량: 1.0 mL/min; 구배 B: 0/10, 12/60, 22/95, 25/95, 27/10, 30/10). 정제용 HPLC로부터 얻은 분획을 감압 하에서 농축하고, 동결건조시켜 N-(3-((1S,3S)-3-부틸-6-메톡시-2-프로피올로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일)바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일)이소니코틴아미드를 얻었다. LCMS (ES) m/z = 458.3 [M+H]+.
절차 32: 화합물 54의 합성
Figure pct00165
(S)-N-(1-(3-메톡시페닐)헥산-2-일)-1-메틸피페리딘-4-카르복스아미드: DCM(20 mL) 중의 1-메틸피페리딘-4-카르복실산(0.64 g, 3.76 mmol, 1.2 eq)의 용액에 TEA(1.75 mL, 12.56 mmol, 4 eq)를 첨가하고, 15분 동안 교반하고, 이어서 0℃에서 T3P(EtOAc 중의 50 wt.%)(9.9 mL, 4.71 mmol, 1.5 eq)를 첨가하고, 추가로 5분 동안 교반하였다. 이어서, (S)-1-(3-메톡시페닐)헥산-2-아민(0.65 g, 3.14 mmol, 1 eq)을 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC(헥산 중의 70% 에틸 아세테이트)로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 DCM(50 mL) 및 포화 중탄산나트륨 용액(20 mL)으로 희석하고, 유기층을 분리하고, 염수 용액(20 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이것을 용리액으로서 70% EtOAc/n-헥산을 사용하여 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (S)-N-(1-(3-메톡시페닐)헥산-2-일)-1-메틸피페리딘-4-카르복스아미드를 제공하였다. LCMS (ES) m/z = 333 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.80 - 0.90 (m, 3 H), 1.18 - 1.30 (m, 6 H), 1.39 - 1.52 (m, 4 H), 1.73 - 1.82 (m, 2H), 1.92 - 1.96 (m, 1 H), 2.12 (s, 3 H), 2.58 - 2.65 (m, 2H), 2.70 - 2.75 (m, 2H), 3.69 (s, 3 H), 3.86 (bs, 1 H), 6.70 - 6.71 (m, 3 H), 7.11 - 7.15 (m, 1 H), 7.48 (d, J = 7.6 Hz, 1 H).
(S)-3-부틸-6-메톡시-1-(1-메틸피페리딘-4-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린: POCl3(0.1 mL, 1.08 mmol, 1.2 eq) 중의 (S)-N-(1-(3-메톡시페닐)헥산-2-일)-1-메틸피페리딘-4-카르복스아미드(0.3 g, 0.90 mmol, 1 eq)의 교반 용액을 80℃에서 1시간 동안 교반하고, 반응 진행을 TLC 모니터링으로 확인하고, 반응의 완결 후, 반응을 실온까지 냉각하고, 반응을 감압 하에서 농축하여 조 잔류물을 얻었고, 얻은 잔류물을 10% 수성 NaOH 용액(pH = 8)으로 염기성화하고, 수성 층을 (2 x 20) mL의 에틸아세테이트로 추출하고, 합한 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 (S)-3-부틸-6-메톡시-1-(1-메틸피페리딘-4-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린을 얻었다. LC-MS (m/z) = 315 [M+H]+
0℃에서 (3S)-3-부틸-6-메톡시-1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린: 메탄올(10 mL) 중의 tert-부틸 (S)-3-부틸-6-메톡시-1-(1-메틸피페리딘-4-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린 (0. 2 g, 0.63 mmol, 1.0 eq)의 용액에 소듐 보로히드리드(0.07 g, 1.91 mmol, 3 eq)를 나누어 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC(DCM 중의 10% MeOH)로 모니터링하였다. 이 시간 후, 반응 혼합물을 농축하고, 얻은 조물질을 EtOAc(15 mL) 및 물(8 mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 염수 용액(7 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이것을 이동상으로서 DCM 중의 8% MeOH를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (3S)-3-부틸-6-메톡시-1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린을 얻었다. LCMS (ES) m/z = 317 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.87 (bs, 3 H), 1.21 - 1.45 (m, 10 H), 2.11 - 2.14 (m, 3 H), 1.76 (bs, 2H), 2.60 - 2.80 (m, 4 H), 3.48 (bs, 1 H), 3.67 (s, 3 H), 3.91 (s, 1 H), 6.30 (bs, 1 H), 6.59 - 6.69 (m, 2H), 7.02 - 7.04 (m, 2H).
1-((3S)-3-부틸-6-메톡시-1-(1-메틸피페리딘-4-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-(트리메틸실릴)프로프-2-인-1-온: 제1 단계: 실온에서 DMF(0.002 mL, 0.028 mmol, 0.04 eq) 중의 3-(트리메틸실릴)프로피올산(0.1 g, 0.70 mmol, 1.0 eq)의 용액에 옥살릴 클로라이드(0.065 mL, 0.77 mmol, 1.1 eq)를 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 이 시간 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하여 3-(트리메틸실릴)프로피올로일 클로라이드를 얻었다. 얻은 산 클로라이드를 어떠한 추가 정제도 없이 다음 단계에서 사용하였다.
제2 단계: 0℃에서 아세토니트릴(10 mL) 중의 (3S)-3-부틸-6-메톡시-1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린(0.18 g, 0.5696 mmol, 1.0 eq)의 용액에 중탄산나트륨(0.35 g, 4.27 mmol, 7.5 eq)을 첨가하였다. 0℃에서 5분 동안 교반한 후, 아세토니트릴(5 mL) 중의 3-(트리메틸실릴)프로피올로일 클로라이드(0.109 g, 0.62 mmol, 1.2 eq)의 용액을 상기 반응 물질에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하고, 반응의 진행을 TLC(DCM 중의 5% MeOH)로 모니터링하였다. 이 시간 후, 반응 물질을 EtOAc(40 mL) 및 물(8 mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 염수 용액(7 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었고, 그것을 어떠한 추가 정제도 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS (ES) m/z = 441 [M+H]+.
1-((3S)-3-부틸-6-메톡시-1-(1-메틸피페리딘-4-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-인-1-온: 0℃에서 MeOH(15 mL) 중의 1-((3S)-3-부틸-6-메톡시-1-(1-메틸피페리딘-4-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-(트리메틸실릴)프로프-2-인-1-온(0.2 g, 0.45 mmol, 1.0 eq)의 용액에 K2CO3(0.187 g, 1.36 mmol, 3 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하여 백색 용액을 제공하였다. 반응의 진행을 TLC(DCM 중의 10% MeOH)로 모니터링하였다. 이 시간 후, 반응 혼합물을 DCM(5 mL) 및 물(5 mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이것을 하기 정제용 HPLC 조건에 의해서 정제하였다. 분석 조건: 컬럼: X-BridgeC-18 (250 mm X 4.6 mm X 5 μm); 이동상 (A): 0.1% 수 중의 암모니아; 이동상 (B): CAN; 유량: 1.0 mL/min.
생성물 분획을 수집하고, 감압 하에서 농축하여 1-((3S)-3-부틸-6-메톡시-1-(1-메틸피페리딘-4-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-인-1-온을 얻었다. LCMS (ES) m/z = 369 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.80 - 0.87 (m, 3 H), 1.15 - 1.20 (m, 2H), 1.22 - 1.32 (m, 4 H), 1.60 - 1.66 (m, 3 H), 1.72 - 1.77 (m, 2H), 1.95 - 2.04 (m, 1 H), 2.07 - 2.08 (m, 3 H), 2.73 - 2.80 (m, 2H), 3.06 - 3.17 (m, 2H), 3.71 (s, 3 H), 3.90 (bs, 1 H), 4.08 (bs, 1 H), 4.53 - 4.55 (m, 1 H), 4.91 - 4.93 (m, 1 H), 6.67 - 6.72 (m, 1 H), 6.81 (s, 1 H), 7.00 - 7.05 (m, 1 H).
절차 33: 화합물 99의 합성
Figure pct00166
메틸 4-((((3s,5s,7s)-아다만탄-1-일)아미노)메틸)벤조에이트: 0℃에서 DMF(30.0 mL) 중의 (3s,5s,7s)-아다만탄-1-아민(1.98 g, 13.1 mmol, 1.0 eq)의 교반 용액에, 탄산칼륨(2.71 g, 19.6 mmol, 1.5 eq)을 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후, 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트(2.7 g, 11.8 mmol, 0.9 eq)를 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응의 완결 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 반응 혼합물을 물(30 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 차가운 물(40 mL), 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 유기 층을 여과하고, 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었고, 용리액으로서 헥산 중의 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하였다. 생성물을 헥산 중의 15에서 20% 에틸 아세테이트에서 단리하였다. 생성물 분획을 수집하고, 감압 하에서 농축하여 메틸 4-((((3s,5s,7s)-아다만탄-1-일)아미노)메틸)벤조에이트를 얻었다. LCMS (ES) m/z = 300 [M+H]+.
메틸 4-{[(아다만탄-1-일)[(tert-부톡시)카르보닐]아미노]메틸}벤조에이트: 0℃에서 THF(30 mL) 중의 메틸 4-{[(아다만탄-1-일)아미노]메틸}벤조에이트(3 g, 10.0 mmol, 1 eq)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(5.25 mL, 30.1 mmol, 3 eq) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트(6.91 mL, 30.1 mmol, 3 eq)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. TLC(헥산 중의 30% EtOAc)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 이 시간 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 얻은 조물질을 포화 수성 NaHCO3 용액(15 mL) 및 에틸 아세테이트(30 mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 물(20 mL), 염수 용액(10 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 조물질(9 g)을 얻었고, 이것을 용리액으로서 헥산 중의 0에서25% EtOAc를 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하여 메틸 4-{[(아다만탄-1-일)[(tert-부톡시)카르보닐]아미노]메틸}벤조에이트를 제공하였다. LCMS (ES) m/z = 300 [M+H]+, Boc기가 절단된 질량이 관찰되었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.42 (s, 9 H), 1.52 - 1.72 (m, 6 H), 1.98 - 2.03 (m, 3 H), 1.52 - 1.72 (m, 6 H), 2.16 - 2.19 (m, 3 H), 4.62 - 4.67 (m, 2H), 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.97 (d, J = 6.8 Hz, 2H).
4-((((3s,5s,7s)-아다만탄-1-일)(tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)벤조산: 실온에서 MeOH(30 mL) 및 물(15 mL) 중의 메틸 4-((((3s,5s,7s)-아다만탄-1-일)(tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)벤조에이트(3 g, 7.51 mmol, 1 eq)의 용액에 수산화나트륨(0.616 g, 15 mmol, 2.0 eq)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC(헥산 중의 60% E.A)로 모니터링하였다. 반응의 완결 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하여 반응 물질로부터 메탄올을 제거하고, 남아있는 수성 층을 EtOAc(50 mL)로 추출하였다. 마지막으로 수성 층을 5% 시트르산(pH = 4)으로 산성화하고, 이어서 생성물을 EtOAc(250 mL)로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 생성물을 얻었고, 이것을 n-펜탄(20 mL)으로 배산처리하고, 펜탄 층을 경사분리하고, 감압 하에서 건조하여4-((((3s,5s,7s)-아다만탄-1-일)(tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)벤조산을 제공하였다. LCMS (ES) m/z = 286 [M+H]+(boc 질량이 없는 것이 관찰되었다).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ ppm 1.33 (s, 9 H),1.88 - 2.20 (m, 9 H), 4.58 (s, 2H), 7.28 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 8 Hz, 2H), 12.79 (bs, 1 H).
4-((((1R,3R)-아다만탄-1-일)아미노)메틸)-N-((S)-1-(3-메톡시페닐)헥산-2-일)벤즈아미드: DCM(20 mL) 중의 4-((((3s,5s,7s)-아다만탄-1-일)(tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)벤조산(2.66 g, 6.27 mmol, 1.1 eq)의 용액에 TEA(2.63 mL, 18.8 mmol, 3 eq)를 첨가하고, 5분 동안 교반하고, 이어서 0℃에서 T3P(EtOAc 중의 50 wt.%)(3.15 mL, 9.41 mmol, 1.5 eq)를 첨가하고, 추가로 30분 동안 교반하였다. 이어서 0℃에서 DCM(10 mL) 중의 (S)-1-(3-메톡시페닐)헥산-2-아민(1.3 g, 6.27 mmol, 1 eq)의 용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC(n-헥산 중의 60% 에틸 아세테이트)로 모니터링하였다. 이 시간 후, 반응 혼합물을 DCM(50 mL)으로 희석하고, 유기 층을 중탄산나트륨의 포화 수성 용액(2 X 10 mL), 물(10 mL), 염수 용액(10 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이것을 용리액으로서 n-헥산 중의 25에서 30% EtOAc를 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하여 4-((((1R,3R)-아다만탄-1-일)아미노)메틸)-N-((S)-1-(3-메톡시페닐)헥산-2-일)벤즈아미드를 제공하였다. LCMS (ES) m/z = 576 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.80 - 0.87 (m, 3 H), 1.12 - 1.35 (m, 9 H), 1.52 (bs, 5 H), 1.97 - 2.03 (m, 6 H), 2.74 (bs, 1 H), 3.64 (s, 3 H), 4.11 (bs, 1 H), 3.8 (bs, 1 H), 4.11(bs, 1 H), 4.55 (bs, 2H), 6.70 - 6.76 (m, 2H), 7.13 - 7.22 (m, 3 H), 7.71 (m, 1 H), 8.09 (bs, 1 H).
N-({4-[(3S)-3-부틸-6-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-1-일]페닐}메틸)아다만탄-1-아민: -78℃에서 디클로로메탄(5 mL) 중의 4-((((1R,3R)-아다만탄-1-일)아미노)메틸)-N-((S)-1-(3-메톡시페닐)헥산-2-일)벤즈아미드(2.2 g, 3.83 mmol, 1 eq) 및 2-클로로피리딘(3.6 mL, 38.32 mmol, 10.0 eq)의 교반 용액에 트리플루오로메탄설폰산 무수물(1.9 mL, 11.49 mmol, 3.0 eq)을 주사기를 통해서 서서히 적가하였다. 5분 후, 반응 혼합물을 빙수 욕조에 두고, 0℃까지 가온하였다. 5분 후, 생성된 용액을 23℃까지 1시간 동안 가온하였다. 반응의 진행을 TLC(헥산 중의 30% EA)로 모니터링하였다. 30분 후, 반응을 수성 수산화나트륨 용액(3 mL, 1 N)으로 켄칭하여 트리플루오로메탄설포네이트 염을 중화하였다. 디클로로메탄(15 mL)을 첨가하여 혼합물을 희석하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 DCM(2 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(5 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 제공하였다. LCMS (ES) m/z = 457 [M+H]+.
tert-부틸 N-(아다만탄-1-일)-N-({4-[(3S)-3-부틸-6-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-1-일]페닐}메틸)카르바메이트: 0℃에서 THF(20.0 mL) 중의 (1R,3R)-N-(4-((S)-3-부틸-6-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-1-일)벤질)아다만탄-1-아민(2.1 g, 4.60 mmol, 1.0 eq)의 교반 용액에 DIPEA(2.46 mL, 13.8 mmol, 3.0 eq) 그 다음 boc 무수물(3.17 mL, 13.8 mmol, 3.0 eq)을 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(25 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(20 mL), 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 유기 층을 여과하고, 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이것을 용리액으로서 헥산 중의 30% 에틸아세테이트를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 ((1R,3R)-아다만탄-1-일)(4-((S)-3-부틸-6-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-1-일)벤질)카르바메이트를 제공하였다. LCMS (ES) m/z = 557 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.3 (s, 9 H), 1.54 - 1.65 (m, 9 H), 1.99 - 2.10 (m, 9 H), 2.4 - 2.6 (m, 2H), 2.74 - 2.77 (m, 1 H), 3.78 (s,3 H), 4.58 (s, 2H), 6.79 - 6.81 (m, 1 H), 6.90 (s, 1 H), 7.07 - 7.09 (m, 1 H), 7.23 - 7.25 (m, 2H), 7.44 - 7.46 (m, 1 H).
tert-부틸 N-(아다만탄-1-일)-N-({4-[(1S,3S)-3-부틸-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일]페닐}메틸)카르바메이트: 0℃에서 메탄올(15 mL) 중의 tert-부틸 ((1R,3R)-아다만탄-1-일)(4-((S)-3-부틸-6-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-1-일)벤질)카르바메이트(0.8 g, 1.44 mmol, 1 eq)의 용액에 소듐 보로히드리드(0.159 g, 4.31 mmol, 3 eq)를 나누어 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC(헥산 중의 20% EA)로 모니터링하였다. 이 시간 후, 반응 혼합물을 아세톤(10 mL)으로 켄칭하고, 농축하고, 얻은 조물질을 EtOAc(20 mL) 및 물(5 mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 염수 용액(10 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었다. 얻은 조 생성물을 용리액으로서 n-헥산 중의 20% 에틸 아세테이트를 사용하여 prep TLC 로 정제하여 tert-부틸 ((1R,3R)-아다만탄-1-일)(4-((1S,3S)-3-부틸-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일)벤질)카르바메이트(1,3 트랜스 이성질체)를 얻었다. LCMS (ES) m/z = 559 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.8 - 0.9 (m, 3 H), 1.1 - 1.3 (m, 5 H), 1.39 (s, 9 H), 1.59 - 1.70 (m, 9 H), 2.02 (bs, 3 H), 2.10 (s, 5 H), 2.73 (bs, 2H), 2.88 - 2.99 (m, 2H), 3.79 (s, 3 H), 4.55 (s, 2H), 5.29 (s, 2H), 6.68 (s, 2H), 6.84 (bs, 1 H), 7.11 (bs, 3 H).
tert-부틸 N-(아다만탄-1-일)-N-({4-[(1S,3S)-3-부틸-6-메톡시-2-[3-(트리메틸실릴)프로프-2-인오일]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일]페닐}메틸)카르바메이트: 제1 단계: 실온에서 DMF(0.00094 mL, 0.012 mmol, 0.04 eq) 중의 3-(트리메틸실릴)프로피올산(0.043 g, 0.302 mmol, 1.0 eq)의 용액에 옥살릴 클로라이드(0.028 mL, 0.33 mmol, 1.1 eq)를 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하여 3-(트리메틸실릴)프로피올로일 클로라이드를 얻었다. 이러한 산 클로라이드 조물질을 어떠한 추가 정제도 없이 다음 단계에서 사용하였다.
제2 단계: 0℃에서 아세토니트릴(10 mL) 중의 tert-부틸 ((1R,3R)-아다만탄-1-일)(4-((1S,3S)-3-부틸-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일)벤질)카르바메이트(0.080 g, 0.143 mmol, 1.0 eq)의 용액에 중탄산나트륨(0.091 g, 1.07 mmol, 7.5 eq)을 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후, 아세토니트릴(5.0 mL) 중의 3-(트리메틸실릴)프로피올로일 클로라이드(0.025 g, 0.157 mmol, 1.1 eq)의 용액을 상기 반응 물질에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 반응의 진행을 TLC(n-헥산 중의 20% 에틸 아세테이트)로 모니터링하였다. 이 시간 후, 반응 물질을 EtOAc(100 mL) 및 물(50 mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 염수 용액(10 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 이러한 조 생성물을 어떠한 추가 정제도 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS (ES) m/z = 583 [M+H]+ (Boc기가 없는 것이 관찰되었다).
tert-부틸 N-(아다만탄-1-일)-N-({4-[(1S,3S)-3-부틸-6-메톡시-2-(프로프-2-인오일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일]페닐}메틸)카르바메이트: 0℃에서 DCM(10 mL)/MeOH(2 mL) 중의 tert-부틸 ((1R,3R)-아다만탄-1-일)(4-((1S,3S)-3-부틸-6-메톡시-2-(3-(트리메틸실릴)프로피올로일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일)벤질)카르바메이트(171 mg, 0.25 mmol, 1 eq)의 용액에 K2CO3(207 mg, 1.50 mmol, 6 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 반응의 완결 후, 반응 혼합물을 DCM(5 mL)으로 희석하고, H2O(3 mL)를 첨가하였다. 유기층을 DCM(3 x 10 mL)으로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 헥산 중의 20% E.A를 사용하여 prep-TLC로 정제하여 tert-부틸 ((1R,3R)-아다만탄-1-일)(4-((1S,3S)-3-부틸-6-메톡시-2-프로피올로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일)벤질)카르바메이트를 제공하였다. LCMS (ES) m/z = 511.2 [M+H]+.(기가 없는 질량을 나타내었다).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.81 - 0.85 (m, 3 H), 0.93 - 0.95 (m, 1 H), 1.2 - 1.2 (m, 6 H), 1.38 - 1.56 (m, 9 H), 1.68 - 1.71 (m, 2H), 1.91 - 2.0 (m, 3 H), 2.01 (bs, 5 H), 2.17 (s, 1 H), 2.67 - 2.82 (m, 2H), 2.88 (s, 1 H), 3.80 - 3.81 (m, 3 H), 4.48 - 4.61 (m, 4 H), 6.29 (d, J = 14 Hz,1 H), 6.69 (s, 1 H), 6.78 - 6.84 (m, 1 H), 6.93 - 7.08 (m, 4 H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 1 H).
N-(아다만탄-1-일)-N-({4-[(1S,3S)-3-부틸-6-메톡시-2-(프로프-2-인오일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일]페닐}메틸)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드: DCM(15 mL) 중의 tert-부틸 ((1R,3R)-아다만탄-1-일)(4-((1S,3S)-3-부틸-6-메톡시-2-프로피올로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일)벤질)카르바메이트(0.06 g, 0.098 mmol, 1 eq)의 교반 용액에 TFA(0.2 mL)를 냉각(0℃) 조건 하에서 적가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 반응 진행을 TLC(헥산 중의 70% EA)로 확인하고, 반응의 완결 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이것을 하기 분석 조건을 사용하여 추가로 prep HPLC 정제로 정제하여 1-((1S,3S)-1-(4-((((1R,3R)-아다만탄-1-일)(2,2,2-트리플루오로아세틸)-l4-아자네일)메틸)페닐)-3-부틸-6-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-인-1-온을 얻었다. 분석 조건: 컬럼: X-BridgeC-18 (250 mm X 4.6 mm X 5 μm); 이동상(A): 물 중의 0.1%TFA; 이동상 (B): 아세토니트릴; 유량: 1.0 mL/min; 구배 B: 0/20, 12/60, 22/95, 25/95, 27/20, 30/20. LCMS (ES) m/z = 511.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.80 - 0.84 (m, 3 H), 0.90 - 1.2 (m, 7 H), 1.5 - 1.67 (m, 6 H), 1.86 (s, 4 H), 1.90 - 2.1 (m, 2H), 2.76 - 2.90 (m, 2H), 3.0- 3.16 (m, 1 H), 3.70 - 3.80 (m, 4 H), 4.01 (bs, 2H), 4.59 - 4.75 (m, 2H), 6.75 - 6.81 (m, 2H), 7.07 - 7.12 (m, 1 H), 7.27 - 7.44 (m, 4 H), 8.46 (bs, 2H).
절차 34: 화합물 18의 합성
Figure pct00167
메틸 4-(시클로부틸설파모일)벤조에이트: 실온에서 THF(50 mL) 중의 메틸 4-(클로로설포닐)벤조에이트(5.0 g, 21.3 mmol, 1.0 eq)의 용액에 트리에틸아민(8.92 mL, 63.9 mmol, 3.0 eq) 및 시클로부탄아민(1.83 mL, 21.3 mmol, 1.0 eq)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, TLC(헥산 중의 30% EtOAc)가 반응이 완결된 것을 나타내었다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 얻은 조물질을 EtOAc(250 mL)로 희석하고, 물(2 x 50 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었다. 조물질을 용리액으로서 헥산 중의 15 내지 20% EtOAc를 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해서 정제하여 메틸 4-(N-시클로부틸설파모일)벤조에이트를 제공하였다. LCMS (ES) m/z: 270.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.56 - 1.67 (m, 2H), 1.71 - 1.76 (m, 2H), 2.10 - 2.14 (m, 2H), 3.78-3.86 (m, 1 H), 3.95 (s, 3 H), 4.67 - 4.69 (m,1 H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.15 (d, J= 8.4 Hz, 2H).
4-(시클로부틸설파모일)벤조산: 실온에서 EtOH(25 mL) 및 물(25 mL) 중의 메틸 4-(시클로부틸설파모일)벤조에이트(5 g, 18.6 mmol, 1 eq)의 교반 용액에 수산화나트륨(1.49 g, 37.1 mmol, 2 eq)을 첨가하고, 반응을 80℃에서 6시간 동안 교반하였다. 6시간 후에 TLC(헥산 중의 70% EtOAc)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 얻은 수성 층을 EtOAc(2 x 20 mL)로 추출하고, 이어서 수성 층을 2 N HCl(pH 약 5)로 산성화하고, 이어서 EtOAc(50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 표제 화합물 4-(시클로부틸설파모일)벤조산을 얻었다. LCMS (ES) m/z = 254 [M-H]-.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.20 - 1.45 (m, 2H), 1.68 - 1.72 (m, 2H), 1.60 - 1.88 (m, 2H), 1.74 - 1.78 (m, 4 H), 3.60 - 3.66 (m, 1 H), 7.86 - 7.88 (m, 2H), 8.09 - 8.13 (m, 3 H), 4.37 (bs, 1 H), 13.5 (bs, 1 H).
4-(시클로부틸설파모일)-N-[(2S)-1-(3-메톡시페닐)헥산-2-일]벤즈아미드: 0℃에서 질소 분위기 하에서 DCM(30 mL) 중의 4-(시클로부틸설파모일)벤조산(3.69 g, 14.5 mmol, 1 eq)의 용액에 트리에틸아민(6.06 mL, 43.4 mmol, 3.0 eq)을 첨가하고, 10분 동안 교반하고, 이어서 프로판포스폰산 무수물(에틸 아세테이트 중의 50 wt.%)(9.69 mL, 8.57 mmol, 2.0 eq)을 0℃에서 반응 혼합물에 첨가하고, 0℃에서 15분 동안 교반하고, 이어서 0℃에서 DCM(20.0 mL) 중에 용해된 (2S)-1-(3-메톡시페닐)헥산-2-아민(3.0 g, 14.5 mmol, 1 eq)을 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 16시간 후에 TLC(헥산 중의 40% EtOAc)가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 DCM(150 mL)으로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 용액(20 mL) 및 물(30 mL)로 세척하였다. 유기 층을 상에서 건조하고 무수 Na2SO4, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 4-(시클로부틸설파모일)-N-[(2S)-1-(3-메톡시페닐)헥산-2-일]벤즈아미드를 얻었다. LCMS (ES) m/z = 445.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ ppm 0.87 - 0.89 (m, 3 H), 1.32 - 1.36 (m, 4 H), 1.49 - 1.54 (m, 1 H), 1.74 - 1.78 (m, 4 H), 2.1 (bs, 2H), 2.86 - 2.94 (m, 2H), 3.75 - 3.78 (m, 4 H), 4.37 (bs, 1 H), 4.76 (bs, 3 H), 5.58 - 5.89 (m, 1 H), 6.74 - 6.67 (m, 3 H), 7.19 - 7.25 (m, 1 H), 7.74 - 7.75 (m, 2H), 7.84 - 7.86 (m, 2H).
(S)-4-(3-부틸-6-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-1-일)-N-시클로부틸벤젠설폰아미드: 질소 분위기 하에서 실온에서 DCM(30 mL) 중의 (S)-4-(N-시클로부틸설파모일)-N-(1-(3-메톡시페닐)헥산-2-일)벤즈아미드(3 g, 6.75 mmol, 1 eq)의 용액에 2-클로로피리딘(1.28 mL, 13.5 mmol, 2 eq)을 첨가하였다. 이어서 -78℃에서 트리플루오로메탄설폰산 무수물(2.27 mL, 13.5 mmol, 2 eq)을 첨가하고, 5분 동안 교반하고, 이어서 0℃까지 가온하고, 0℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. TLC(100% EtOAc)가 새로운 스팟과 함께 출발 물질을 나타내었다. 반응을 LC-MS로 모니터링하였다. 반응 물질을 감압 하에서 농축하여 조물질 잔류물을 얻었고, 얻은 잔류물을 10% 수산화나트륨 용액(15 mL)으로 켄칭하고, (2 x 150 mL)의 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 층을 무수 Na2SO4로 추출하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이것을 용리액으로서 헥산 중의 100% 에틸아세테이트를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (S)-4-(3-부틸-6-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-1-일)-N-시클로부틸벤젠설폰아미드를 얻었다. LCMS (ES) m/z = 427.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.88 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.78 (s, 1 H), 6.72 (d, J = 8 Hz, 1 H), 4.68 - 4.67 (m, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 3.56 - 3.52 (m, 1 H), 2.82 - 2.71 (m, 1 H), 2.82 - 2.71 (m, 1 H), 2.62 - 2.46 (m, 1 H), 2.18 - 2.16 (m, 1 H), 1.83 - 1.75 (m, 4 H), 1.61 - 1.56 (m, 3 H), 1.49 - 1.35 (m, 2H), 0.95 - 0.91 (m, 3 H).
4-((1S,3S)-3-부틸-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일)-N-시클로부틸벤젠설폰아미드: 0℃에서 메탄올(15 mL) 중의 (S)-4-(3-부틸-6-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-1-일)-N-시클로부틸벤젠설폰아미드(1.5 g, 3.52 mmol, 1 eq)의 용액에 소듐 보로히드리드(0.388 g, 10.5 mmol, 3 eq)를 나누어 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC(헥산 중의 50% EA)로 모니터링하였다. 이 시간 후, 반응 혼합물을 아세톤(10 mL)으로 켄칭하고, 농축하고, 얻은 조 생성을 EtOAc(30 mL) 및 물(20 mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 염수 용액(10 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었다. 얻은 조 생성물을 용리액으로서 n-헥산 중의 50% 에틸 아세테이트를 사용하여 prep TLC 로 정제하여 4-((1S,3S)-3-부틸-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일)-N-시클로부틸벤젠설폰아미드(1,3 트랜스 이성질체)를 얻었다. LCMS (ES) (m/z) = 429 [M+H]+.
4-((1S,3S)-3-부틸-6-메톡시-2-(3-(트리메틸실릴)프로피올로일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일)-N-시클로부틸벤젠설폰아미드: 제1 단계: 실온에서 DMF(0.04 mL, 0.56 mmol, 0.04 eq) 중의 3-(트리메틸실릴)프로피올산(0.2 g, 1.41 mmol, 1 eq)의 용액에 옥살릴 클로라이드(0.15 mL, 1.69 mmol, 1.2 eq)를 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하여 3-(트리메틸실릴)프로피올로일 클로라이드를 얻었다. 이러한 산 클로라이드 조물질을 어떠한 추가 정제도 없이 다음 단계에서 사용하였다.
제2 단계: 0℃에서 아세토니트릴(10 mL) 중의 4-((1S,3S)-3-부틸-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일)-N-시클로부틸벤젠설폰아미드(0. 2 g, 0.467 mmol, 1 eq)의 용액에 중탄산나트륨(0.298 g, 3.5 mmol, 7.5 eq)을 첨가하고, 그 다음 아세토니트릴(5 mL) 중의 3-(트리메틸실릴)프로피올로일 클로라이드(0.09 g, 0.56 mmol, 1.2 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반하고, 이어서 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 물(5 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(2 x 15 mL)로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 4-((1S,3S)-3-부틸-6-메톡시-2-(3-(트리메틸실릴)프로피올로일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일)-N-시클로부틸벤젠설폰아미드의 조물질을 얻었다. LCMS (ES) (m/z) = 553 [M+H]+.
4-((1S,3S)-3-부틸-6-메톡시-2-프로피올로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일)-N-시클로부틸벤젠설폰아미드: 트랜스-이성질체: -78℃에서 THF(5.0 mL) 중의 4-((1S,3S)-3-부틸-6-메톡시-2-(3-(트리메틸실릴)프로피올로일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일)-N-시클로부틸벤젠설폰아미드(0.200 g, 0.362 mmol, 1.0 eq)의 교반 용액에 테트라 부틸 암모늄 플루오라이드(THF 중의 1 M)(0.43 mL, 0.43 mmol, 1.2 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액(5 mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(10 mL), 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 조물질을 얻었다. 얻은 조 생성물을 용리액으로서 n-헥산 중의 60% 에틸 아세테이트를 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물 4-((1S,3S)-3-부틸-6-메톡시-2-프로피올로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일)-N-시클로부틸벤젠설폰아미드를 얻었다. LCMS (ES) m/z = 481.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.80 - 0.81 (m, 3 H), 0.90 - 0.95 (m, 1 H), 1.20 - 1.39 (m, 4 H), 1.40 - 1.49 (m, 3 H), 1.71 - 1.76 (m, 2H), 1.88 - 1.90 (m, 2H), 2.81 - 2.94 (m, 1 H), 3.06 - 3.17 (m, 1 H), 3.55 - 3.57 (m, 1 H), 3.77 (s, 3 H), 4.44 (s, 1 H), 4.75 (s, 1 H), 6.06 (s, 1 H), 6.77 - 6.83 (m, 2H), 7.37 - 7.43 (m, 2H), 7.60 - 7.69 (m, 3 H).
절차 35: 화합물 95의 합성
Figure pct00168
2-메틸피리딘-4-카르보닐 클로라이드: 0℃에서 N,N-디메틸포름아미드(0.067, 0.87 mmol, 0.04 eq) 중의 2-메틸피리딘-4-카르복실산(3.00 g, 21.9 mmol, 1.0 eq)의 용액에 SOCl2(40.0 mL)를 첨가하였다. 이 혼합물을 3시간 동안 80℃에서 환류하고, 과량의 티오닐 클로라이드를 감압 하에서 농축하여 2-메틸피리딘-4-카르보닐 클로라이드를 얻었다. 이러한 조 생성물을 어떠한 추가 정제도 없이 다음 단계에서 사용하였다.
에틸 4-(2-메틸피리딘-4-아미도)벤조에이트: 0℃에서 DCM(40.0 mL) 중의 에틸 4-아미노벤조에이트(3.19 g, 19.3 mmol, 1.0 eq)의 교반 용액에 트리에틸아민(15.0 mL, 116 mmol, 6 eq)을 첨가하고, 반응을 15분 동안 교반하였다. 이어서 2-메틸피리딘-4-카르보닐 클로라이드(20 ml DCM)(3.00 g, 19.3 mmol, 1 eq)를 서서히 첨가하였다. 이 시간 후, 반응을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응의 완결 후, 반응 혼합물을 물로 서서히 켄칭하고, DCM(100 mL)으로 희석하고, 실온에서 5분 동안 교반하였다. 이어서 층을 분리하였다. 수성 층을 DCM(2 x 100.0 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(50.0 mL)로 세척하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 조물질을 얻었다. 조물질을 용리액으로서 10 % MeOH/DCM을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 4-(2-메틸피리딘-4-아미도)벤조에이트를 얻었다. LCMS (ES) m/z = 285.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.28 - 1.31 (m, 3 H), 2.48 (s, 3 H), 4.25 - 4.30 (m, 2H), 7.62 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.89 - 7.97 (m, 4 H), 8.61 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 10.72 (s, 1 H),
4-(2-메틸피리딘-4-아미도)벤조산: MeOH(20.0 mL), THF(20.0 mL) 및 물(15.0 mL) 중의 에틸 4-(2-메틸피리딘-4-아미도)벤조에이트(2.50 g, 8.79 mmol,1.0 eq)의 교반 용액에 LiOH.H2O(0.76 g, 17.6 mmol, 2.0 eq)를 첨가하고, 반응을 rt에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC(5% MeOH/DCM)로 모니터링하였다. 이 시간 후 반응 혼합물을 rt에서 감압 하에서 농축하고, 수성 층을 EtOAc(2 x 50 mL)로 추출하였다. 이어서 수성 층을 5% 시트르산(Ph = 5)로 산성화하고, 여과하고, 감압 하에서 건조하여 4-(2-메틸피리딘-4-아미도)벤조산을 얻었다. LC-MS (ES) (m/z) = 257.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.57 - 7.64(m, 1 H), 7.71(s, 1 H), 7.87 - 7.95(m, 4 H), 8.63(d, J = 4.8 Hz, 1 H), 10.69 (s, 1 H), 12.71 (s, 1 H).
N-(4-{[(2S)-1-(3-메톡시페닐)헥산-2-일]카르바모일}페닐)-2-메틸피리딘-4-카르복스아미드: DCM(20.0 mL) 중의 (2S)-1-(3-메톡시페닐)헥산-2-아민(1.0 g, 4.82 mmol, 1.0 eq), 4-(2-메틸피리딘-4-아미도)벤조산(1.48 g, 5.79 mmol, 1.2 eq)의 용액에 트리에틸아민(2.69 mL, 19.3 mmol, 4 eq)을 첨가하고, 5분 동안 교반하고, 이어서 T3P(EtOAc 중의 50 wt.%)(2.15 ml, 7.24 mmol, 1.5 eq)를 0℃에서 첨가하고, 추가로 30분 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC(5% MeOH/DCM)로 모니터링하였다. 반응의 완결 후, 반응 혼합물을 물(20.0 mL)로 켄칭하고, DCM(2 x 25 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(15 mL) 및 염수 용액(15 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하여 조물질 화합물을 얻었다. 조물질을 용리액으로서 DCM 중의 3에서 5% 메탄올을 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 (S)-N-(4-((1-(3-메톡시페닐)헥산-2-일)카르바모일)페닐)-2-메틸이소니코틴아미드를 수득하였다. LC-MS (m/z) = 446.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm: 0.82 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 1.13-1.31 (m, 5 H), 1.50 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.65 (s, 3 H), 2.71-2.81 (m, 2H), 3.67 (s, 3 H), 4.08 - 4.15 (m,1 H), 6.69 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.78 (d, J =6.4 Hz, 2H), 7.13 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.63 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 7.72 (s,1 H), 7.80 (s, 4 H), 8.09 (d, J =8.8 Hz, 1 H), 8.62 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 10.59 (s,1 H).
N-{4-[(3S)-3-부틸-6-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-1-일]페닐}-2-메틸피리딘-4-카르복스아미드: -78℃에서 디클로로메탄(25.0 mL) 중의 (S)-N-(4-((1-(3-메톡시페닐)헥산-2-일)카르바모일)페닐)-2-메틸이소니코틴아미드(1.2 g, 2.69 mmol, 1 eq) 및 2-클로로피리딘(1.02 mL, 10.8 mmol, 4.0 eq)의 교반 용액에 트리플루오로메탄설폰산 무수물(1.81 mL, 10.8 mmol, 4.0 eq)을 서서히 적가하였다. 5분 후, 반응 혼합물을 빙수 욕조에 두고, 0℃까지 가온하고, 생성된 용액을 0℃에서 교반하였다. 1.5시간 후, 반응을 1.0 N 수성 수산화나트륨 용액(15 mL)으로 켄칭하여 트리플루오로메탄설포네이트 염을 중화하였다. 디클로로메탄(2 X 15 mL)을 첨가하여 반응 혼합물을 희석하고, 층을 분리하였다. 합한 유기층을 염수(5 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하였다. 휘발성 물질을 감압 하에서 제거하고, (S)-N-(4-(3-부틸-6-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-1-일)페닐)-2-메틸이소니코틴아미드의 조 생성물을 제공하였다. LCMS (ES) m/z = 428.3 [M+H]+.
N-{4-[(1S,3S)-3-부틸-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일]페닐}-2-메틸피리딘-4-카르복스아미드: 0℃에서 메탄올(10 mL) 중의 N-{4-[(3S)-3-부틸-6-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-1-일]페닐}-2-메틸피리딘-4-카르복스아미드(260 mg, 0.608 mmol, 1 eq)의 용액에 소듐 보로히드리드(69.0 mg, 1.82 mmol, 3 eq)를 나누어 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC(DCM 중의 5% 메탄올)로 모니터링하였다. 이 시간 후, 반응 혼합물을 농축하고, 얻은 조물질을 EtOAc(20 mL) 및 물(10 mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 염수 용액(10 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었다. 얻은 조 생성물을 DCM 중의 5% 메탄올을 사용하여 정제용 TLC로 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 감압 하에서 농축하여 tert-부틸 N-{바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일}-N-({4-[(1S,3S)-3-부틸-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일]페닐}메틸)카르바메이트를 얻었다.
N-{4-[(1S,3S)-3-부틸-6-메톡시-2-[3-(트리메틸실릴)프로프-2-인오일]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일]페닐}-2-메틸피리딘-4-카르복스아미드: 제1 단계: 실온에서 DMF(0.00043 mL, 0.00562 mmol, 0.04 eq) 중의 3-(트리메틸실릴)프로프-2-인오산(20 mg, 0.0141 mmol, 1.0 eq)의 용액에 옥살릴 클로라이드(0.013 mL, 0.155 mmol, 1.1 eq)를 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 이 시간 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하여 3-(트리메틸실릴)프로프-2-인오일 클로라이드를 얻었다. 이러한 산 클로라이드를 어떠한 추가 정제도 없이 다음 단계에서 사용하였다.
제2 단계: 0℃에서 아세토니트릴(4.0 mL) 중의 N-(4-((1S,3S)-3-부틸-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일)페닐)-2-메틸이소니코틴아미드(40 mg, 0.093 mmol, 1 eq)의 용액에 중탄산나트륨(59.4 mg, 0.698 mmol, 7.5 eq)을 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후, 0℃에서 아세토니트릴(2.0 mL) 중의 3-(트리메틸실릴)프로프-2-인오일 클로라이드(22.4 mg, 0.140 mmol, 1.5 eq)의 용액을 상기 반응 물질에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC(n-헥산 중의 50% 에틸 아세테이트)로 모니터링하였다. 이 시간 후, 반응 물질을 EtOAc(20 mL) 및 물(10 mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 염수 용액(7.0 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 N-(4-((1S,3S)-3-부틸-6-메톡시-2-(3-(트리메틸실릴)프로피올로일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일)페닐)-2-메틸이소니코틴아미드의 조물질을 얻었다. LCMS (ES) m/z = 554.4 [M+H]+.
N-{4-[(1S,3S)-3-부틸-6-메톡시-2-(프로프-2-인오일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일]페닐}-2-메틸피리딘-4-카르복스아미드: 0℃에서 디클로로메탄(10 mL) 및 메탄올(2 mL) 중의 N-(4-((1S,3S)-3-부틸-6-메톡시-2-(3-(트리메틸실릴)프로피올로일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일)페닐)-2-메틸이소니코틴아미드(0.14 g, 0.253 mmol, 1 eq)의 용액에 탄산칼륨(0.213 g, 1.52 mmol, 6.0 eq)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응의 진행을 LC-MS로 모니터링하였다. 출발 물질의 완결 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄(2 X 10.0 mL)으로 희석하고, 물(10.0 mL)로 분리하고, 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 조물질 화합물을 얻었다. 얻은 조 생성물을 하기 분석 조건을 사용하여 prep HPLC 정제 방법에 의해서 정제하여 N-(4-((1S,3S)-3-부틸-6-메톡시-2-프로피올로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일)페닐)-2-메틸이소니코틴아미드를 제공하였다. 분석 조건: 컬럼: X-BridgeC-18 (250 mm X 4.6 mm X 5 μm); 이동상 (A): 0.1% 수 중의 암모니아; 이동상 (B): 아세토니트릴; 유량: 1.0 mL/min; 구배 B: 0/10, 12/60, 22/95, 25/95, 27/10, 30/10. LCMS (ES) m/z = 482.5 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm: 0.81 (t, J = 6.8 Hz, 3 H), 1.22 (bs, 5 H), 1.50 (bs, 2H), 2.53 (s, 3 H), 2.79 (s, 1 H), 3.12 (s, 1 H), 3.70 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.30 (s, 1 H), 4.59 (s, 1 H), 6.03 (s, 1 H), 6.28 (s, 1 H), 6.80 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.21 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.58 (d, J = 4.8 Hz, 1 H),10.32 (s, 1 H).
표 1에 제시된 화합물은 적절한 시약 및 출발 물질을 사용하여 상기에 기재된 절차에 따라서 합성할 수 있고, 합성하였다. 선택된 데이터를 표 2에 제시한다.
Figure pct00169
생물학적 실시예
실시예 1: 세포 증식(Alamar Blue) 검정
인간 암 세포주 786-O(신장 세포 암종), SJSA-1(골육종) 및/또는 A431(표피 암종)에서 화합물의 효능을 평가하기 위해 세포 생존력 분석을 수행하였다. 추가 세포주, 예컨대, 췌장 세포주(예를 들어, Panc 02.13, BxPC-3, Panc 12, Panc 02.03, Panc 6.03, PSN-1, HPAC 및 Capan-1), 전립선암 세포주(예를 들어, PC-3, DU145, 22Rv1, NCI-H660, BPH1, LNCaP, BM-1604 및 MDA PCa 2b) 등을 유사한 방법으로 시험할 수 있다.
세포(SJSA-1, 786-O 및/또는 A431)를 96웰 조직 배양 플레이트에 시딩(5000개 세포/100 μL/웰)하고 37℃/5% CO2에서 16 내지 24시간 동안 배양하였다. 이어서 세포를 화합물(25 μL, 5X)로 처리하였다. 화합물 농도는 최종 DMSO 농도가 1% 인 3배 연속 희석으로 제조된 10 내지 0.0005 μM이었다. 이어서 플레이트를 습한 환경에서 37℃/5% CO2에서 24시간 동안 배양하였다. 이어서 Alamar Blue™ 시약(최종 농도 1X-12.5 μL)을 각 웰에 첨가하고 37℃/5% CO2에서 1.5시간 동안 인큐베이션시켰다. 플레이트를 540 nm 여기 및 590 nm 방출 파장에서 형광 판독기에서 판독하였다. 이어서, IC50 값을 GraphPad Prism® 5 소프트웨어에서 S자형 용량-반응 곡선(가변 기울기)을 사용하여 결정하였다. 표 3은 본 명세서에 기재된 바와 같은 예시적인 화합물에 대한 세포 증식 데이터를 나타낸다.
Figure pct00170
Figure pct00171
선택된 화합물을 또한 차별 활성을 평가하기 위한 대조군으로서 GPX4 저해제에 대해서 덜 민감한 세포주인 인간 폐암 세포주 A549에서 검정(대조-스크리닝)하였다. 800 내지 2,000개 세포/웰 밀도의 세포를 96-웰 플레이트에 접종하고, 37℃에서 밤새 배양하였다. DMSO에서 3 배 연속 희석하여 일련의 9가지 다른 농도의 화합물 스톡(500x)을 생성하였다. 이러한 화합물을 배양 배지에서 추가로 희석하고, 이어서 최종 DMSO 농도가 0.25% 이하가 되도록 세포에 첨가하였다. 96시간 배양 후, 50 μL의 CellTiter Glo 시약(Promega)을 각 웰에 첨가하고 EnVision(PerkinElmer)을 사용하여 10분 후 발광을 측정하였다. RSL3(프로토타입 GPX4 저해제, RSL-3이라고도 알려짐)을 최대 30 μM의 최고 농도로부터 적정되는 참조 화합물로서 사용하였다. 모든 화합물을 먼저 반복하여 최고 농도로 30 μM에서 시험하였다(4.6 nM 내지 30 μM 범위). 이어서 초기 범위를 벗어난 효력을 나타내는 화합물의 경우 최고 농도를 더 높거나(최대 1000 μM까지) 더 낮게 조정하였다. DMSO 만 처리한 세포의 발광을 Max로 설정하고, 저해%를 하기와 같이 계산하였다: 저해% = (최대-샘플 값)/최대*100. XL-fit 소프트웨어(ID Business Solutions Ltd.)를 사용하여 데이터를 분석하였다. IC50, 상대 IC50 또는 최고 저해%를 계산하였다. 표 4에 데이터를 제시한다.
Figure pct00172
실시예 2: GPX4 저해 검정
표 5는 본 명세서에 기재된 화합물이 GPX4 저해제임을 나타낸다. 연구에 따르면 페로스타틴과 같은 친유성 항산화제는 GPX4 저해로 인한 페롭토시스로부터 세포를 구제할 수 있다. 예를 들어, 중간엽 상태의 GPX4-넉아웃 세포는 페로스타틴의 존재 하에서 생존할 수 있지만, 페로스타틴의 공급이 중단되면 이들 세포는 페롭토시스를 겪는다(예를 들어, 문헌[Viswanathan et al., Nature 547:453-7, 2017] 참조). GPX4i는 또한 페롭토시스 경로의 다른 성분, 예컨대, 지질 ROS 스캐빈저(Ferrostatin, Liproxstatin), 리폭시게나제 저해제, 철 킬레이터 및 카스파제 저해제를 차단함으로써 구출될 수 있다고 실험적으로 결정되었고, 이러한 아폽토시스 저해제(apoptotic inhibitor)는 구출하지 않는다. 이러한 발견은, 비-아폽토시스, 철-의존적, 산화성 세포 사멸(즉, 페롭토시스)을 시사한다. 따라서, 분자가 페롭토시스 암 세포 사멸을 유도하는 능력과 그러한 능력이 페로스타틴의 첨가에 의해 권고된다는 것은 분자가 GPX4 저해제라는 명백한 표시이다. 표 5의 데이터는, 본 명세서에 제공된 화합물이 페로스타틴의 존재 하에서 저해 활성을 손실함으로써 효과적인 GPX4 저해제임을 나타낸다.
Figure pct00173
실시예 3: 웨스턴 블롯의 방법 및 결과 - GPX4의 겔 이동성 이동
화합물과 함께 인큐베이션시킨 후 세포-기반 검정에서 그리고 화합물로 처리된 마우스의 종양에서 표적 결속을 직접 평가하기 위해 GPX4 웨스턴 블롯 분석의 이동성 이동을 확립하였다. 이동성 이동은 GPX4 비가역적 저해제에 대한 약력학적 마커로 사용할 수 있다. 세포-기반 검정의 경우, GPX4 저해제(예를 들어, MiaPaCa-2)에 민감한 세포를 10 cm(2 내지 8 x 106개 세포)에 시딩하고, 밤새 성장시켰다. 더 작은 접시를 사용하는 경우 세포 시딩 수를 표면적에 따라 비례적으로 조정할 수 있다. 다음날, 세포를 일정 기간(예를 들어, 0.5, 1, 2, 4, 6 또는 최대 72시간) 동안 표시된 농도에서 DMSO 및 다양한 화합물로 처리하였다. 그 다음, 세포를 프로테아제 저해제(Roche) 및 포스파타제 저해제(Sigma)가 보충된 0.3 내지 0.5 mL의 RIPA 완충액(Sigma)에 용해시켰다. BCA 키트(Pierce)를 사용하여 용해물을 단백질 농도에 대해 검정하였다. 정규화된 양의 용해물(20 내지 40 μg 단백질/레인)을 4 내지 12% 또는 12% NuPage 젤(Life Technologies)에서 전개시키고, 단백질을 iBlot® Transfer Stack(Life Technologies)을 사용하여 폴리비닐 플루오라이드(PVDF) 또는 니트로셀룰로스 막으로 옮겼다. 막을 실온에서 1시간 동안 5% 무지방 우유를 함유하는 1×TBST로 차단한 후 4℃에서 밤새 표 6에 나타낸 1차 항체로 프로빙하였다. 다른 공급업체의 유사한 항체도 웨스턴 블롯 분석에 사용할 수 있다. 0.1% Tween20을 함유한 1X TBS로 5회 세척한 후, 항체(예를 들어, 항-마우스-HRP, 항-토끼-HRP, 항-염소-HRP, 항-마우스 IgG Dylight 800 접합체 또는 항-토끼 IgG DyLight 680 접합체)(1:10000; Cell signaling 또는 다른 공급업체의 항체에 대한 유사한 IR)를 실온에서 1시간 동안 두 번째로 적용하여 막을 프로빙하였다. 5회 세척 후, HRP-접합 2차 항체가 사용된 경우 ImageQuant-LAS-4010(화학발광)(GE Healthcare) 또는 적외선 접합 2차 항체가 사용된 경우 Odyssey® Imaging System(Licor Biosciences)을 사용하여 막을 스캔하였다.
Figure pct00174
화합물 40을 GPX4의 세포 기반 웨스턴 블롯 검정으로 평가하였고, 그 결과는 도 1에 제시한다. DMSO 처리된 샘플에서, GPX4는 이중선으로 전개되었는데, 하부의 큰 밴드는 유리 또는 비결합된 GPX4 밴드였고, 상부 더 작은 밴드는 아마도 글루타티온-결합된 GPX4일 것이다(문헌[Cozza et al., Free Radical Biology and Medicine, Vol 112, pages 1-11, 2017]). 샘플을 과량의 환원제인 디티오트레이톨(DTT) 중에서 끓이면 상부 밴드의 양이 환원될 수 있다. SDS-PAGE 환원 겔에서 GPX4는 GPX4의 비가역적 공유 저해제(예를 들어, RSL-3 및 ML162)로 처리할 때 더 느리게 움직였지만, 아마도 GPX4에 공유 결합된 소분자의 첨가로 인해서 가역적 저해제(예를 들어, ML210)는 그렇지 않았다. 글루타티온-결합된 GPX4와 달리, 비가역적 저해제 결합된 GPX4 상부 밴드는 과량의 DTT에 의해 환원될 수 없다. 또한, GPX4 이동성 이동의 거리는 비가역적 GPX4 저해제의 분자량과 상관관계가 있고, 이동된 거리는 비가역적 저해제가 클수록 더 크다. 따라서 GPX4 웨스턴 블롯의 이러한 간단한 이동성 이동은 비가역적 저해제에 의해 시험관내, 세포 및 종양에서 직접적인 표적 결합을 편리하게 평가하는 데 사용할 수 있다. 도 1에 도시된 바와 같이, 화합물 40으로 MiaPaCa-2 세포를 처리하면 GPX4의 하부 비결합된 밴드에서부터 상부 결합된 밴드로의 용량 의존적으로 이동을 초래하였다. 50 nM보다 큰 농도에서 화합물 40은 거의 모든 GPX4를 상부 밴드로 전환시켰다.
실시예 4: GPX4 저해제에 대한 Kinact/Ki 결정
하기 실시예는 GPX4와의 표적 결속이 매우 신속하다는 것을 나타낸다.
1일 - 세포를 시딩함: 세포를 5x105개 Calu6 세포/웰로 5 x 6-웰 플레이트에 시딩하였다.
2일 - 화합물로 세포를 처리하고, 겔을 위해서 샘플을 준비함: 세포를 1, 0.75, 0.5, 0.25 및 0.1 μM 저해제 + 2 μM 페로스타틴-1로 0, 10, 20, 30, 45, 60분 동안 처리하였다. 10 μL의 1000x DMSO 스톡 용액을 각각의 화합물 희석물(1, 0.75, 0.5, 0.25, 0.1 mM)에 대해서 준비하였다. 완전 세포 배양 배지(EMEM + 10% FBS)를 2 μM 페로스타틴-1 최종 농도로 준비하였다. 1000x 저해제를 페로스타틴-1-보충된 배지에 1x 최종 농도(1, 0.75, 0.5, 0.25, 0.1 μM)로 첨가함으로써 약물 용액을 준비하였고, DMSO를 음성 대조군으로서 사용하였다.
5x 세포 용해 완충액(Cell Signaling Technology #9803) 및 100x 프로테아제/포스파타제 저해제 칵테일(Cell Signaling Technology #5872)을 탈이온수로 1x로 희석하여 세포 용해 완충액을 제조하였다.
세포를 1시간 동안 약물 용액으로 처리하였다. t = 60, 45, 30, 20, 10, 0분에 각각의 6웰 플레이트에 하나의 농도의 약물을 첨가하였다. 각각의 6웰 플레이트의 1웰에 있는 세포에서 배지를 흡인하고 1 mL의 배지 w/약물 + 페로스타틴을 첨가한다(t = 60분). 세포를 시점 사이에 인큐베이터로 복귀시켰다. 배지를 흡인하고, 각각의 후속 시점에서 세포에 약물을 첨가하였다. t = 10분에서 DMSO를 추가 웰에 음성 대조군으로 첨가하였다.
t = 0에서 세포로부터 배지를 흡인하고, 세포를 얼음 냉각된 PBS로 세척하고 흡인하고, 웰당 75 μL의 1x 세포 용해 완충액을 첨가하고, 플레이트 바닥을 세포 스크레이퍼로 긁어내고, 용해물을 1.5 mL Eppendorf 튜브로 옮기고, -20℃에서 저장하였다.
SDS-PAGE 전개 완충액을 준비하였다(1x MES Bolt 전개 완충액 2 L(ThermoFisher Scientific #B0002), 다음날 사용을 위해 4℃에서 밤새 저장).
3일 - BCA 검정을 수행하고, 겔을 전개시킴: 용해물을 얼음 위에서 해동하고, 4℃에서 10분 동안 18,000 x g에서 원심분리하고, BCA 검정을 제조업체 프로토콜(ThermoFisher Scientific #23225)에 따라 상청액에서 수행하였다. Bolt 4x LDS 샘플 완충액(ThermoFisher Scientific #B0008)과 2-메르캅토에탄올을 10:1 비율로 혼합하여 3.6x LDS/BME 샘플 완충액을 준비하였다. 96웰 PCR 플레이트에서, 19 μL의 3.6x LDS/BME 샘플 완충액을 첨가하고, 50 μL 용해물 샘플을 첨가하였다. PCR 기계에서 용매물을 1x LDS/BME로 1 mg/mL로 희석하고, 95°C에서 10분 동안 가열된 플레이트, 15 μL/웰(15 μg 총 용해물)을 12% Bis-Tris Bolt 겔에 로딩하고, 겔을 차가운 1x MES 전개 완충액으로 200 V에서 약 35분 동안(염료 전면이 겔 바닥에 도달할 때까지) 전개시켰다. 그 시간 후, 겔을 물에서 5분, 20% 에탄올/물에서 10분 세척하고 iBlot2(ThermoFisher Scientific)를 사용하여 막으로 옮겼다. 막을 Licor TBS 차단 완충액(Licor #927-60001)으로 RT에서 1시간 차단하고, Licor TBS 차단 완충액에 1:1000으로 희석된 항-GPX4 항체(Abcam #ab125066)와 함께 4℃에서 밤새 약하게 흔들면서 인큐베이션시켰다.
4일 - 블롯을 현상하고, 겔 이동을 정량함: 막을 1x TBST로 30분 동안 세척하고(세척 완충액을 3 내지 4회 교체), Licor TBS 차단 완충액에서 Licor 2차 항체(Licor #926-68021) 1:40,000과 함께 실온에서 1시간 동안 약하게 흔들면서 인큐베이션시키고, 1x TBST로 30분 동안 세척하고, Licor imager로 긁어내고, 밴드를 Image studio로 정량하였다.
RSL3 및 화합물 13 및 15에 대한 Kinact/Ki 데이터를 도 2에 도시한다.
실시예 5: 약동학 연구
CPCSEA(동물 실험 통제 및 감독 목적 위원회(Committee for the Purpose of Control and Supervision of Experiments on Animals))에 의해서 지명된 Jubilant Biosys(IAEC/JDC/2019/188R(마우스용) 및 IAEC/JDC/2019/189R(래트용)의 기관 동물 윤리 위원회(Institutional Animal Ethical Committee: IAEC)가 마우스 및 래트 약동학 실험을 승인하였다. Balb/c 마우스(약 6 내지 8주령, 체중 범위 22 내지 25 g) 및 수컷 SD 래트(6 내지 8주령, 체중 범위 200 내지 250 g)를 Vivo Biotech(인도 하이더배드 소재)에서 얻었다. 동물을 7일 동안 Jubilant Biosys Animal House에서 12:12시간의 명암 주기로 격리하고, 연구 전에 동물을 체중별로 계층화하였다.
하우징: 동물을 펠릿 식품 및 식수병이 놓인 스테인리스강 상단 그릴이 있는 표준 폴리카르보네이트 케이지에 집단 수용하였고, 옥수수 속대를 침구 재료로 사용하고 적어도 일주일에 두 번 또는 필요에 따라 교체하였다.
자유식 식이: Altromin Spezialfutter GmbH & Co. KG.에서 제조한 설치류 사료, ImSeelenkamp20. D-32791 Lage를 제공하였다.
자유식 식수: 정제수를 스테인리스강 시퍼(sipper) 튜브가 있는 폴리카르보네이트 병에 담긴 동물에게 자유식으로 제공하였다.
A) 마우스에 대한 절차: 정맥내, 경구 및 복강내 약동학 연구는 PO 및 IP의 경우 10 mL/Kg의 용량 부피에서 각각 5, 20 및 10 mg/kg의 용량으로 수행된 반면, IV 경로의 경우 5 mL/kg에서 수행하였다. 간헐적 샘플링을 수행하였고, 각각의 시점에서 3마리의 마우스를 혈액 샘플링(약 100 μL)에 사용하였고, 0.083(IV에 대해서만), 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8, 10(PO에 대해서만) 및 24시간에 안구뒤 총(retro-orbital plexus)으로부터 수집하였다. 항응고제로 K2.EDTA를 함유한 튜브에 혈액 샘플을 수집하고 혈장 분리를 위해 4℃로 유지되는 냉장 원심분리기(Biofuge, 독일 헤라우스 소재)에서 10,000rpm으로 5분 동안 원심분리하였다.
군 I(IV)는 WFI에서 30% 콜리포어 EL을 사용하여 제조된 용액 제형 중의 5 mg/Kg으로 꼬리 정맥을 통해 시험 화합물을 정맥내로 제공받았다; 용량 부피: 5 mL/Kg; 농도: 1 mg/mL.
군 II(PO)는 WFI에서 30% 콜리포어 EL을 사용하여 제조된 용액 제형 중의 20 mg/Kg으로 경구 위관 침을 사용하여 경구 경로에 의해서 시험 화합물을 제공받았다; 용량 부피: 10 mL/Kg; 농도: 2 mg/mL.
군 III(IP)은 WFI에서 30% 콜리포어 EL을 사용하여 제조된 용액 제형 중의 10 mg/Kg으로 복강내 경로에 의해 시험 화합물을 제공받았다; 용량 부피: 10 mL/Kg; 농도: 1 mg/mL.
B) 래트에 대한 절차: 정맥내 및 경구 약동학 연구는 용량 2 및 10 mg/kg 및 용량 2 및 10 mL/Kg에서 수행하였다. 연속 혈액 샘플링을 수행하였고, 각각의 시점(약 200 μL)에서 0.083(IV에 대해서만), 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8, 10(PO에 대해서만) 및 24시간에 안구뒤 총으로부터 수집하였다. 항응고제로 K2.EDTA를 함유한 튜브에 혈액 샘플을 수집하고 혈장 분리를 위해 4℃로 유지되는 냉장 원심분리기(Biofuge, 독일 헤라우스 소재)에서 10,000rpm으로 5분 동안 원심분리하였다.
군 I(IV)는 WFI에서 30% 콜리포어 EL을 사용하여 제조된 용액 제형 중의 2 mg/Kg으로 꼬리 정맥을 통해 시험 화합물을 정맥내로 제공받았다; 용량 부피: 2 mL/Kg; 농도: 1 mg/mL.
군 II(PO)는 WFI에서 30% 콜리포어 EL을 사용하여 제조된 용액 제형 중의 10 mg/Kg의 경구 위관 침을 사용하여 시험 화합물을 제공받았다; 용량 부피: 10 mL/Kg; 농도: 1 mg/mL.
시험 화합물의 혈액 농도-시간 데이터를 Phoenix WinNonlin Version 8.1을 사용하여 비-구획적 방법에 의해서 분석하였다. 데이터를 하기 표 7에 나타낸다.
Figure pct00175
본 출원에서 인용된 모든 간행물, 특허, 특허 출원 및 기타 문서는 모든 목적을 위해 각각의 개별 간행물, 특허, 특허 출원 또는 기타 문서가 개별적으로 참조로 포함되는 것으로 개별적으로 표시된 것과 동일한 정도로 모든 목적을 위해 전문이 참조로 포함된다.
다양한 특정 실시형태가 예시되고 설명되었지만, 본 발명(들)의 사상 및 범주를 벗어나지 않고 다양한 변경이 이루어질 수 있음을 이해할 것이다.

Claims (38)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 동위원소 풍부 유사체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00176
    I
    상기 식에서,
    고리 A는 C4-C10시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    X는 -O-, -S-, -NR9-, -CR5=CR5- 또는 -CR5=N-이고;
    p는 0, 1 또는 2이고;
    q는 0, 1, 2 또는 3이고;
    R1은 C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C1-C6할로알킬, C3-C10시클로알킬, -CN, -OR7, -C(O)OR6, -C(O)N(R7)2, -OC(O)R6, -S(O)2R8, -S(O)2N(R7)2, -S(O)N(R7)2, -S(O)R8, -N(R7)2, -NO2, -C1-C6알킬-OR7 또는 -Si(R15)3이고;
    R2는 -C1-C2할로알킬, -C2-C3알켄일, -C2-C3할로알켄일, C2알킨일, 또는 -CH2OS(O)2-페닐이고, 여기서 C1-C2알킬할로 및 -C2-C3알켄일할로는 1 또는 2개의 -CH3로 선택적으로 치환되고, C2알킨일 및 페닐은 1개의 -CH3로 선택적으로 치환되고;
    각각의 R3은 독립적으로 할로, -CN, -OH, -OR8, -NH2, -NHR8, -N(R8)2, -S(O)2R8, -S(O)R8, -S(O)2N(R7)2, -S(O)N(R7)2, -NO2, -Si(R12)3, -SF5, -C(O)OR6, -C(O)N(R7)2, -NR12C(O)R8, -NR12C(O)OR8, -OC(O)N(R7)2, -OC(O)R8, -C(O)R6, -OC(O)CHR8N(R12)2, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C10시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬C3-C10시클로알킬, -C2-C6알켄일C3-C10시클로알킬, -C1-C6알킬헤테로시클릴, -C2-C6알켄일헤테로시클릴, -C1-C6알킬아릴, -C2-C6알켄일아릴, C1-C6알킬헤테로아릴, 또는 -C2-C6알켄일헤테로아릴이고; R3의 각각의 C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C10시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬C3-C10시클로알킬, -C2-C6알켄일C3-C10시클로알킬, -C1-C6알킬헤테로시클릴, -C2-C6알켄일헤테로시클릴, -C1-C6알킬아릴, -C2-C6알켄일아릴, C1-C6알킬헤테로아릴, 또는 -C2-C6알켄일헤테로아릴은 독립적으로 1 내지 3개의 R10으로 선택적으로 치환되고;
    각각의 R4는 독립적으로 할로, -CN, -OH, -OR8, -NH2, -NHR8, -N(R8)2, -S(O)2R8, -S(O)R8, -S(O)2N(R7)2, -S(O)N(R7)2, -NO2, -Si(R15)3, -C(O)OR6, -C(O)N(R7)2, -NR12C(O)R8, -OC(O)R8, -C(O)R6, -NR12C(O)OR8, -OC(O)N(R7)2, -OC(O)CHR8N(R12)2, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C10시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬C3-C10시클로알킬, -C2-C6알켄일C3-C10시클로알킬, -C1-C6알킬헤테로시클릴, -C2-C6알켄일헤테로시클릴, -C1-C6알킬아릴, -C2-C6알켄일아릴, C1-C6알킬헤테로아릴, 또는 -C2-C6알켄일헤테로아릴이고; R4의 각각의 C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C10시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬C3-C10시클로알킬, -C2-C6알켄일C3-C10시클로알킬, -C1-C6알킬헤테로시클릴, -C2-C6알켄일헤테로시클릴, -C1-C6알킬아릴, -C2-C6알켄일아릴, C1-C6알킬헤테로아릴, 또는 -C2-C6알켄일헤테로아릴은 선택적으로 독립적으로 1 내지 3개의 R10으로 선택적으로 치환되고;
    각각의 R5는 독립적으로 수소, 할로, -CN, -OH, -OR8, -NH2, -NHR8, -N(R8)2, -S(O)2R8, -S(O)R8, -S(O)2N(R7)2, -S(O)N(R7)2, -NO2, -Si(R15)3, -C(O)OR6, -C(O)N(R7)2, -NR12C(O)R8, -OC(O)R8, -C(O)R6, -NR12C(O)OR8, -OC(O)N(R7)2, -OC(O)CHR8N(R12)2, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C10시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬C3-C10시클로알킬, -C2-C6알켄일C3-C10시클로알킬, -C1-C6알킬헤테로시클릴, -C2-C6알켄일헤테로시클릴, -C1-C6알킬아릴, -C2-C6알켄일아릴, C1-C6알킬헤테로아릴, 또는 -C2-C6알켄일헤테로아릴이고; R5의 각각의 C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C10시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬C3-C10시클로알킬, -C2-C6알켄일C3-C10시클로알킬, -C1-C6알킬헤테로시클릴, -C2-C6알켄일헤테로시클릴, -C1-C6알킬아릴, -C2-C6알켄일아릴, C1-C6알킬헤테로아릴, 또는 -C2-C6알켄일헤테로아릴은 선택적으로 독립적으로 1 내지 3개의 R10으로 선택적으로 치환되고;
    각각의 R6은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C10시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬C3-C10시클로알킬, -C2-C6알켄일C3-C10시클로알킬, -C1-C6알킬헤테로시클릴, -C2-C6알켄일헤테로시클릴, -C1-C6알킬아릴, -C2-C6알켄일아릴, C1-C6알킬헤테로아릴, 또는 -C2-C6알켄일헤테로아릴이고; 각각의 R6은 독립적으로 1 내지 3개의 R11로 추가로 치환되고;
    각각의 R7은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C10시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬C3-C6시클로알킬, -C2-C6알켄일C3-C6시클로알킬, -C1-C6알킬헤테로시클릴, -C2-C6알켄일헤테로시클릴, -C1-C6알킬아릴, -C2-C6알켄일아릴, -C1-C6알킬헤테로아릴, -C2-C6알켄일헤테로아릴이거나, 또는 2개의 R7은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4 내지 7원의 헤테로시클릴을 형성하고; 각각의 R7 또는 이에 의해서 형성된 고리는 독립적으로 1 내지 3개의 R11로 추가로 치환되고;
    각각의 R8은 독립적으로 C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C10시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬C3-C10시클로알킬, -C2-C6알켄일C3-C10시클로알킬, -C1-C6알킬헤테로시클릴, -C2-C6알켄일헤테로시클릴, -C1-C6알킬아릴, -C2-C6알켄일아릴, C1-C6알킬헤테로아릴, 또는 -C2-C6알켄일헤테로아릴이고; 각각의 R8은 독립적으로 1 내지 3개의 R11로 추가로 치환되고;
    R9는 수소 또는 C1-C6알킬이고;
    각각의 R10은 독립적으로 할로, -CN, -OR12, -NO2, -N(R12)2, -S(O)R13, -S(O)2R13, -S(O)N(R12)2, -S(O)2N(R12)2, -Si(R12)3, -C(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)2, -NR12C(O)R12, -OC(O)R12, -OC(O)OR12, -OC(O)N(R12)2, -NR12C(O)OR12, -OC(O)CHR12N(R12)2, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C10시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고, R10의 각각의 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C10시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 선택적으로 1 내지 3개의 R11로 독립적으로 치환되고;
    각각의 R11은 독립적으로 할로, -CN, -OR12, -NO2, -N(R12)2, -S(O)R13, -S(O)2R13, -S(O)N(R12)2, -S(O)2N(R12)2, -Si(R12)3, -C(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)2, -NR12C(O)R12, -OC(O)R12, -OC(O)OR12, -OC(O)N(R12)2, -NR12C(O)OR12, -OC(O)CHR12N(R12)2, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C10시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    각각의 R12는 독립적으로 수소, C1-C6알킬 또는 C3-C10시클로알킬이고;
    각각의 R13은 독립적으로 C1-C6알킬 또는 C3-C10시클로알킬이고;
    각각의 R15는 독립적으로 C1-C6알킬, C2-C6알켄일, 아릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬아릴, -C2-C6알켄일아릴, -C1-C6알킬헤테로아릴 및 -C2-C6알켄일헤테로아릴이되, 하기 중 적어도 하나는 진실임:
    1) R1은 -C(O)OCH3 이외의 것임;
    2) R2는 1개의 -CH3로 선택적으로 치환된 -C2알킨일임; 또는
    3) R1이 -C(O)OCH3이고, R2이 -CH2Cl인 경우, 모이어티
    Figure pct00177
    는 1,3-벤조디옥솔-5-일, 4-니트로페닐, 4-브로모페닐, 시클로헥실, 푸릴 또는 4-메톡시페닐 이외의 것임.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식 IA로 표현되는 화합물 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 동위원소 풍부 유사체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00178
    IA.
  3. 제1항에 있어서, 하기 화학식 IB로 표현되는 화합물 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 동위원소 풍부 유사체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00179
    IB.
  4. 제1항에 있어서, 하기 화학식 II로 표현되는 화합물 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 동위원소 풍부 유사체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00180
    II.
  5. 제1항에 있어서, 하기 화학식 IIA로 표현되는 화합물 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 동위원소 풍부 유사체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00181
    IIA.
  6. 제1항에 있어서, 하기 화학식 IIB로 표현되는 화합물 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 동위원소 풍부 유사체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00182
    IIB.
  7. 제1항에 있어서, 하기 화학식 III으로 표현되는 화합물 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 동위원소 풍부 유사체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00183
    III
    상기 식에서, R14는 할로임.
  8. 제1항에 있어서, 하기 화학식 IIIA로 표현되는 화합물 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 동위원소 풍부 유사체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00184
    IIIA
    상기 식에서, R14는 할로임.
  9. 제1항에 있어서, 하기 화학식 IIIB로 표현되는 화합물 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 동위원소 풍부 유사체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00185
    IIIB
    상기 식에서, R14는 할로임.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A는 C4-C10시클로알킬인, 화합물 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 동위원소 풍부 유사체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염:
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A는 헤테로시클릴인, 화합물 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 동위원소 풍부 유사체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염:
  12. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A는 아릴인, 화합물 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 동위원소 풍부 유사체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염:
  13. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A는 헤테로아릴인, 화합물 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 동위원소 풍부 유사체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염:
  14. 제1항에 있어서, 하기 화학식 VIII로 표현되는 화합물 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 동위원소 풍부 유사체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00186
    VIII.
  15. 제1항에 있어서, 하기 화학식 VIIIA로 표현되는 화합물 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 동위원소 풍부 유사체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00187
    VIIIA.
  16. 제1항에 있어서, 하기 화학식 VIIIB로 표현되는 화합물 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 동위원소 풍부 유사체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00188
    VIIIB.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C1-C6할로알킬, C3-C10시클로알킬, -CN, -C(O)OR6, -C(O)N(R7)2, -N(R7)2, -OR7 또는 -C1-C6알킬-OR7인, 화합물.
  18. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 -C(O)OR6 또는 -C(O)N(R7)2인, 화합물 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 동위원소 풍부 유사체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염:
  19. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 C1-C6알킬인, 화합물 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 동위원소 풍부 유사체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염:
  20. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, p는 0 또는 1인, 화합물 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 동위원소 풍부 유사체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염:
  21. 제1항에 있어서, 하기 화학식 IX로 표현되는 화합물 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 동위원소 풍부 유사체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00189
    IX
    식 중, R16은 수소 또는 C2-C5알킬임.
  22. 제1항에 있어서, 하기 화학식 IXA로 표현되는 화합물 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 동위원소 풍부 유사체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00190
    IXA
    식 중, R16은 수소 또는 C2-C5알킬임.
  23. 제1항에 있어서, 하기 화학식 IXB로 표현되는 화합물 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 동위원소 풍부 유사체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00191
    IXB
    식 중, R16은 수소 또는 C2-C5알킬임.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, q는 2 또는 3인, 화합물 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 동위원소 풍부 유사체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염:
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R4는 독립적으로 할로, -CN, -OR7, C1-C6알킬, C2-C6알킨일 또는 C3-C10시클로알킬이고; R4의 각각의 C1-C6알킬, C2-C6알킨일 또는 C3-C10시클로알킬은 독립적으로 1 내지 3개의 R10으로 선택적으로 치환된, 화합물 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 동위원소 풍부 유사체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, q는 0인, 화합물 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 동위원소 풍부 유사체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염:
  27. 표 1에 열거된 화합물 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 동위원소 풍부 유사체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된, 화합물.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 동위원소 풍부 유사체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는, 약제학적 조성물.
  29. 세포에서 GPX4를 저해하는 방법으로서, 세포를 유효량의 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 동위원소 풍부 유사체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 화학식 I 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 동위원소 풍부 유사체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염과 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법.
    Figure pct00192
    I
    상기 식에서,
    고리 A는 C4-C10시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    X는 -O-, -S-, -NR9-, -CR5=CR5- 또는 -CR5=N-이고;
    p는 0, 1 또는 2이고;
    q는 0, 1, 2 또는 3이고;
    R1은 C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C1-C6할로알킬, C3-C10시클로알킬, -CN, -OR7, -C(O)OR6, -C(O)N(R7)2, -OC(O)R6, -S(O)2R8, -S(O)2N(R7)2, -S(O)N(R7)2, -S(O)R8, -N(R7)2, -NO2, -C1-C6알킬-OR7 또는 -Si(R15)3이고;
    R2는 -C1-C2할로알킬, -C2-C3알켄일, -C2-C3할로알켄일, C2알킨일, 또는 -CH2OS(O)2-페닐이고, 여기서 C1-C2알킬할로 및 -C2-C3알켄일할로는 1 또는 2개의 -CH3로 선택적으로 치환되고, C2알킨일 및 페닐은 1개의 -CH3로 선택적으로 치환되고;
    각각의 R3은 독립적으로 할로, -CN, -OH, -OR8, -NH2, -NHR8, -N(R8)2, -S(O)2R8, -S(O)R8, -S(O)2N(R7)2, -S(O)N(R7)2, -NO2, -Si(R12)3, -SF5, -C(O)OR6, -C(O)N(R7)2, -NR12C(O)R8, -NR12C(O)OR8, -OC(O)N(R7)2, -OC(O)R8, -C(O)R6, -OC(O)CHR8N(R12)2, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C10시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬C3-C10시클로알킬, -C2-C6알켄일C3-C10시클로알킬, -C1-C6알킬헤테로시클릴, -C2-C6알켄일헤테로시클릴, -C1-C6알킬아릴, -C2-C6알켄일아릴, C1-C6알킬헤테로아릴, 또는 -C2-C6알켄일헤테로아릴이고; R3의 각각의 C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C10시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬C3-C10시클로알킬, -C2-C6알켄일C3-C10시클로알킬, -C1-C6알킬헤테로시클릴, -C2-C6알켄일헤테로시클릴, -C1-C6알킬아릴, -C2-C6알켄일아릴, C1-C6알킬헤테로아릴, 또는 -C2-C6알켄일헤테로아릴은 독립적으로 1 내지 3개의 R10으로 선택적으로 치환되고;
    각각의 R4는 독립적으로 할로, -CN, -OH, -OR8, -NH2, -NHR8, -N(R8)2, -S(O)2R8, -S(O)R8, -S(O)2N(R7)2, -S(O)N(R7)2, -NO2, -Si(R15)3, -C(O)OR6, -C(O)N(R7)2, -NR12C(O)R8, -OC(O)R8, -C(O)R6, -NR12C(O)OR8, -OC(O)N(R7)2, -OC(O)CHR8N(R12)2, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C10시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬C3-C10시클로알킬, -C2-C6알켄일C3-C10시클로알킬, -C1-C6알킬헤테로시클릴, -C2-C6알켄일헤테로시클릴, -C1-C6알킬아릴, -C2-C6알켄일아릴, C1-C6알킬헤테로아릴, 또는 -C2-C6알켄일헤테로아릴이고; R4의 각각의 C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C10시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬C3-C10시클로알킬, -C2-C6알켄일C3-C10시클로알킬, -C1-C6알킬헤테로시클릴, -C2-C6알켄일헤테로시클릴, -C1-C6알킬아릴, -C2-C6알켄일아릴, C1-C6알킬헤테로아릴, 또는 -C2-C6알켄일헤테로아릴은 선택적으로 독립적으로 1 내지 3개의 R10으로 선택적으로 치환되고;
    각각의 R5는 독립적으로 수소, 할로, -CN, -OH, -OR8, -NH2, -NHR8, -N(R8)2, -S(O)2R8, -S(O)R8, -S(O)2N(R7)2, -S(O)N(R7)2, -NO2, -Si(R15)3, -C(O)OR6, -C(O)N(R7)2, -NR12C(O)R8, -OC(O)R8, -C(O)R6, -NR12C(O)OR8, -OC(O)N(R7)2, -OC(O)CHR8N(R12)2, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C10시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬C3-C10시클로알킬, -C2-C6알켄일C3-C10시클로알킬, -C1-C6알킬헤테로시클릴, -C2-C6알켄일헤테로시클릴, -C1-C6알킬아릴, -C2-C6알켄일아릴, C1-C6알킬헤테로아릴, 또는 -C2-C6알켄일헤테로아릴이고; R5의 각각의 C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C10시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬C3-C10시클로알킬, -C2-C6알켄일C3-C10시클로알킬, -C1-C6알킬헤테로시클릴, -C2-C6알켄일헤테로시클릴, -C1-C6알킬아릴, -C2-C6알켄일아릴, C1-C6알킬헤테로아릴, 또는 -C2-C6알켄일헤테로아릴은 선택적으로 독립적으로 1 내지 3개의 R10으로 선택적으로 치환되고;
    각각의 R6은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C10시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬C3-C10시클로알킬, -C2-C6알켄일C3-C10시클로알킬, -C1-C6알킬헤테로시클릴, -C2-C6알켄일헤테로시클릴, -C1-C6알킬아릴, -C2-C6알켄일아릴, C1-C6알킬헤테로아릴, 또는 -C2-C6알켄일헤테로아릴이고; 각각의 R6은 독립적으로 1 내지 3개의 R11로 추가로 치환되고;
    각각의 R7은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C10시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬C3-C6시클로알킬, -C2-C6알켄일C3-C6시클로알킬, -C1-C6알킬헤테로시클릴, -C2-C6알켄일헤테로시클릴, -C1-C6알킬아릴, -C2-C6알켄일아릴, -C1-C6알킬헤테로아릴, -C2-C6알켄일헤테로아릴이거나, 또는 2개의 R7은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4 내지 7원의 헤테로시클릴을 형성하고; 각각의 R7 또는 이에 의해서 형성된 고리는 독립적으로 1 내지 3개의 R11로 추가로 치환되고;
    각각의 R8은 독립적으로 C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C10시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬C3-C10시클로알킬, -C2-C6알켄일C3-C10시클로알킬, -C1-C6알킬헤테로시클릴, -C2-C6알켄일헤테로시클릴, -C1-C6알킬아릴, -C2-C6알켄일아릴, C1-C6알킬헤테로아릴, 또는 -C2-C6알켄일헤테로아릴이고; 각각의 R8은 독립적으로 1 내지 3개의 R11로 추가로 치환되고;
    R9는 수소 또는 C1-C6알킬이고;
    각각의 R10은 독립적으로 할로, -CN, -OR12, -NO2, -N(R12)2, -S(O)R13, -S(O)2R13, -S(O)N(R12)2, -S(O)2N(R12)2, -Si(R12)3, -C(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)2, -NR12C(O)R12, -OC(O)R12, -OC(O)OR12, -OC(O)N(R12)2, -NR12C(O)OR12, -OC(O)CHR12N(R12)2, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C10시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고, R10의 각각의 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C10시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 선택적으로 1 내지 3개의 R11로 독립적으로 치환되고;
    각각의 R11은 독립적으로 할로, -CN, -OR12, -NO2, -N(R12)2, -S(O)R13, -S(O)2R13, -S(O)N(R12)2, -S(O)2N(R12)2, -Si(R12)3, -C(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)2, -NR12C(O)R12, -OC(O)R12, -OC(O)OR12, -OC(O)N(R12)2, -NR12C(O)OR12, -OC(O)CHR12N(R12)2, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C10시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    각각의 R12는 독립적으로 수소, C1-C6알킬 또는 C3-C10시클로알킬이고;
    각각의 R13은 독립적으로 C1-C6알킬 또는 C3-C10시클로알킬이고;
    각각의 R15는 독립적으로 C1-C6알킬, C2-C6알켄일, 아릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬아릴, -C2-C6알켄일아릴, -C1-C6알킬헤테로아릴 및 -C2-C6알켄일헤테로아릴임.
  30. 제29항에 있어서, 세포는 암 세포인, 방법.
  31. 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서, 암을 갖는 대상체에게 치료 유효량의 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 동위원소 풍부 유사체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 화학식 I 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 동위원소 풍부 유사체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
    Figure pct00193
    I
    상기 식에서,
    고리 A는 C4-C10시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    X는 -O-, -S-, -NR9-, -CR5=CR5- 또는 -CR5=N-이고;
    p는 0, 1 또는 2이고;
    q는 0, 1, 2 또는 3이고;
    R1은 C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C1-C6할로알킬, C3-C10시클로알킬, -CN, -OR7, -C(O)OR6, -C(O)N(R7)2, -OC(O)R6, -S(O)2R8, -S(O)2N(R7)2, -S(O)N(R7)2, -S(O)R8, -N(R7)2, -NO2, -C1-C6알킬-OR7 또는 -Si(R15)3이고;
    R2는 -C1-C2할로알킬, -C2-C3알켄일, -C2-C3할로알켄일, C2알킨일, 또는 -CH2OS(O)2-페닐이고, 여기서 C1-C2알킬할로 및 -C2-C3알켄일할로는 1 또는 2개의 -CH3로 선택적으로 치환되고, C2알킨일 및 페닐은 1개의 -CH3로 선택적으로 치환되고;
    각각의 R3은 독립적으로 할로, -CN, -OH, -OR8, -NH2, -NHR8, -N(R8)2, -S(O)2R8, -S(O)R8, -S(O)2N(R7)2, -S(O)N(R7)2, -NO2, -Si(R12)3, -SF5, -C(O)OR6, -C(O)N(R7)2, -NR12C(O)R8, -NR12C(O)OR8, -OC(O)N(R7)2, -OC(O)R8, -C(O)R6, -OC(O)CHR8N(R12)2, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C10시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬C3-C10시클로알킬, -C2-C6알켄일C3-C10시클로알킬, -C1-C6알킬헤테로시클릴, -C2-C6알켄일헤테로시클릴, -C1-C6알킬아릴, -C2-C6알켄일아릴, C1-C6알킬헤테로아릴, 또는 -C2-C6알켄일헤테로아릴이고; R3의 각각의 C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C10시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬C3-C10시클로알킬, -C2-C6알켄일C3-C10시클로알킬, -C1-C6알킬헤테로시클릴, -C2-C6알켄일헤테로시클릴, -C1-C6알킬아릴, -C2-C6알켄일아릴, C1-C6알킬헤테로아릴, 또는 -C2-C6알켄일헤테로아릴은 독립적으로 1 내지 3개의 R10으로 선택적으로 치환되고;
    각각의 R4는 독립적으로 할로, -CN, -OH, -OR8, -NH2, -NHR8, -N(R8)2, -S(O)2R8, -S(O)R8, -S(O)2N(R7)2, -S(O)N(R7)2, -NO2, -Si(R15)3, -C(O)OR6, -C(O)N(R7)2, -NR12C(O)R8, -OC(O)R8, -C(O)R6, -NR12C(O)OR8, -OC(O)N(R7)2, -OC(O)CHR8N(R12)2, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C10시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬C3-C10시클로알킬, -C2-C6알켄일C3-C10시클로알킬, -C1-C6알킬헤테로시클릴, -C2-C6알켄일헤테로시클릴, -C1-C6알킬아릴, -C2-C6알켄일아릴, C1-C6알킬헤테로아릴, 또는 -C2-C6알켄일헤테로아릴이고; R4의 각각의 C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C10시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬C3-C10시클로알킬, -C2-C6알켄일C3-C10시클로알킬, -C1-C6알킬헤테로시클릴, -C2-C6알켄일헤테로시클릴, -C1-C6알킬아릴, -C2-C6알켄일아릴, C1-C6알킬헤테로아릴, 또는 -C2-C6알켄일헤테로아릴은 선택적으로 독립적으로 1 내지 3개의 R10으로 선택적으로 치환되고;
    각각의 R5는 독립적으로 수소, 할로, -CN, -OH, -OR8, -NH2, -NHR8, -N(R8)2, -S(O)2R8, -S(O)R8, -S(O)2N(R7)2, -S(O)N(R7)2, -NO2, -Si(R15)3, -C(O)OR6, -C(O)N(R7)2, -NR12C(O)R8, -OC(O)R8, -C(O)R6, -NR12C(O)OR8, -OC(O)N(R7)2, -OC(O)CHR8N(R12)2, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C10시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬C3-C10시클로알킬, -C2-C6알켄일C3-C10시클로알킬, -C1-C6알킬헤테로시클릴, -C2-C6알켄일헤테로시클릴, -C1-C6알킬아릴, -C2-C6알켄일아릴, C1-C6알킬헤테로아릴, 또는 -C2-C6알켄일헤테로아릴이고; R5의 각각의 C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C10시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬C3-C10시클로알킬, -C2-C6알켄일C3-C10시클로알킬, -C1-C6알킬헤테로시클릴, -C2-C6알켄일헤테로시클릴, -C1-C6알킬아릴, -C2-C6알켄일아릴, C1-C6알킬헤테로아릴, 또는 -C2-C6알켄일헤테로아릴은 선택적으로 독립적으로 1 내지 3개의 R10으로 선택적으로 치환되고;
    각각의 R6은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C10시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬C3-C10시클로알킬, -C2-C6알켄일C3-C10시클로알킬, -C1-C6알킬헤테로시클릴, -C2-C6알켄일헤테로시클릴, -C1-C6알킬아릴, -C2-C6알켄일아릴, C1-C6알킬헤테로아릴, 또는 -C2-C6알켄일헤테로아릴이고; 각각의 R6은 독립적으로 1 내지 3개의 R11로 추가로 치환되고;
    각각의 R7은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C10시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬C3-C6시클로알킬, -C2-C6알켄일C3-C6시클로알킬, -C1-C6알킬헤테로시클릴, -C2-C6알켄일헤테로시클릴, -C1-C6알킬아릴, -C2-C6알켄일아릴, -C1-C6알킬헤테로아릴, -C2-C6알켄일헤테로아릴이거나, 또는 2개의 R7은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4 내지 7원의 헤테로시클릴을 형성하고; 각각의 R7 또는 이에 의해서 형성된 고리는 독립적으로 1 내지 3개의 R11로 추가로 치환되고;
    각각의 R8은 독립적으로 C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C10시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬C3-C10시클로알킬, -C2-C6알켄일C3-C10시클로알킬, -C1-C6알킬헤테로시클릴, -C2-C6알켄일헤테로시클릴, -C1-C6알킬아릴, -C2-C6알켄일아릴, C1-C6알킬헤테로아릴, 또는 -C2-C6알켄일헤테로아릴이고; 각각의 R8은 독립적으로 1 내지 3개의 R11로 추가로 치환되고;
    R9는 수소 또는 C1-C6알킬이고;
    각각의 R10은 독립적으로 할로, -CN, -OR12, -NO2, -N(R12)2, -S(O)R13, -S(O)2R13, -S(O)N(R12)2, -S(O)2N(R12)2, -Si(R12)3, -C(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)2, -NR12C(O)R12, -OC(O)R12, -OC(O)OR12, -OC(O)N(R12)2, -NR12C(O)OR12, -OC(O)CHR12N(R12)2, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C10시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고, R10의 각각의 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C10시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 선택적으로 1 내지 3개의 R11로 독립적으로 치환되고;
    각각의 R11은 독립적으로 할로, -CN, -OR12, -NO2, -N(R12)2, -S(O)R13, -S(O)2R13, -S(O)N(R12)2, -S(O)2N(R12)2, -Si(R12)3, -C(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)2, -NR12C(O)R12, -OC(O)R12, -OC(O)OR12, -OC(O)N(R12)2, -NR12C(O)OR12, -OC(O)CHR12N(R12)2, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C10시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    각각의 R12는 독립적으로 수소, C1-C6알킬 또는 C3-C10시클로알킬이고;
    각각의 R13은 독립적으로 C1-C6알킬 또는 C3-C10시클로알킬이고;
    각각의 R15는 독립적으로 C1-C6알킬, C2-C6알켄일, 아릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬아릴, -C2-C6알켄일아릴, -C1-C6알킬헤테로아릴 및 -C2-C6알켄일헤테로아릴임.
  32. 제31항에 있어서, 암은 부신피질암, 항문암, 담관암, 방광암, 골암, 뇌암, 유방암, 자궁경부암, 대장암, 자궁내막암, 식도암, 두경부암, 장암, 간암, 폐암, 구강암, 난소암, 췌장암, 신장암, 전립선암, 침샘암, 피부암, 위암, 고환암, 인후암, 갑상선암, 자궁암, 질암, 육종 또는 연조직 암종인, 방법.
  33. 제32항에 있어서, 암은 골육종, 신경교종, 성상세포종, 신경모세포종, 소장의 암, 기관지암, 소세포 폐암, 비소세포 폐암, 기저 세포 암종, 또는 흑색종인, 방법.
  34. 제33항에 있어서, 암은 혈액암인, 방법.
  35. 제33항에 있어서, 혈액암은 급성 림프모구성 백혈병(acute lymphoblastic leukemia: ALL), 급성 골수성 백혈병(acute myeloid leukemia: AML), 림프종(예를 들어, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 버킷 림프종), 만성 림프구성 백혈병(chronic lymphocytic leukemia: CLL), 만성 골수성 백혈병(chronic myelogenous leukemia: CML), 털세포 만성 골수성 백혈병(CML) 또는 다발성 골수종인, 방법.
  36. 제29항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 유효량의 제2 치료제를 투여하는 단계를 더 포함하는, 방법.
  37. 제36항에 있어서, 제2 치료제는 백금제(platinating agent), 알킬화제, 항-암 항생제, 대사길항물질, 토포이소머라제 I 저해제, 토포이소머라제 II 저해제 또는 미세소관 저해제(antimicrotubule agent)인, 방법.
  38. 화학식 I의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 동위원소 풍부 유사체 또는 염의 제조 방법으로서, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 동위원소 풍부 유사체 또는 염을 제공하기에 충분한 반응 조건 하에서 하기 화학식 1 내지 5의 화합물을 하기 화학식 1 내지 6의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법:
    Figure pct00194
    I
    Figure pct00195
    1-5
    Figure pct00196
    1-6
    상기 식에서,
    고리 A는 C4-C10시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    X는 -O-, -S-, -NR9-, -CR5=CR5- 또는 -CR5=N-이고;
    p는 0, 1 또는 2이고;
    q는 0, 1, 2 또는 3이고;
    R1은 C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C1-C6할로알킬, C3-C10시클로알킬, -CN, -OR7, -C(O)OR6, -C(O)N(R7)2, -OC(O)R6, -S(O)2R8, -S(O)2N(R7)2, -S(O)N(R7)2, -S(O)R8, -N(R7)2, -NO2, -C1-C6알킬-OR7 또는 -Si(R15)3이고;
    R2는 -C1-C2할로알킬, -C2-C3알켄일, -C2-C3할로알켄일, C2알킨일, 또는 -CH2OS(O)2-페닐이고, 여기서 C1-C2알킬할로 및 -C2-C3알켄일할로는 1 또는 2개의 -CH3로 선택적으로 치환되고, C2알킨일 및 페닐은 1개의 -CH3로 선택적으로 치환되고;
    각각의 R3은 독립적으로 할로, -CN, -OH, -OR8, -NH2, -NHR8, -N(R8)2, -S(O)2R8, -S(O)R8, -S(O)2N(R7)2, -S(O)N(R7)2, -NO2, -Si(R12)3, -SF5, -C(O)OR6, -C(O)N(R7)2, -NR12C(O)R8, -NR12C(O)OR8, -OC(O)N(R7)2, -OC(O)R8, -C(O)R6, -OC(O)CHR8N(R12)2, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C10시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬C3-C10시클로알킬, -C2-C6알켄일C3-C10시클로알킬, -C1-C6알킬헤테로시클릴, -C2-C6알켄일헤테로시클릴, -C1-C6알킬아릴, -C2-C6알켄일아릴, C1-C6알킬헤테로아릴, 또는 -C2-C6알켄일헤테로아릴이고; R3의 각각의 C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C10시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬C3-C10시클로알킬, -C2-C6알켄일C3-C10시클로알킬, -C1-C6알킬헤테로시클릴, -C2-C6알켄일헤테로시클릴, -C1-C6알킬아릴, -C2-C6알켄일아릴, C1-C6알킬헤테로아릴, 또는 -C2-C6알켄일헤테로아릴은 독립적으로 1 내지 3개의 R10으로 선택적으로 치환되고;
    각각의 R4는 독립적으로 할로, -CN, -OH, -OR8, -NH2, -NHR8, -N(R8)2, -S(O)2R8, -S(O)R8, -S(O)2N(R7)2, -S(O)N(R7)2, -NO2, -Si(R15)3, -C(O)OR6, -C(O)N(R7)2, -NR12C(O)R8, -OC(O)R8, -C(O)R6, -NR12C(O)OR8, -OC(O)N(R7)2, -OC(O)CHR8N(R12)2, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C10시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬C3-C10시클로알킬, -C2-C6알켄일C3-C10시클로알킬, -C1-C6알킬헤테로시클릴, -C2-C6알켄일헤테로시클릴, -C1-C6알킬아릴, -C2-C6알켄일아릴, C1-C6알킬헤테로아릴, 또는 -C2-C6알켄일헤테로아릴이고; R4의 각각의 C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C10시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬C3-C10시클로알킬, -C2-C6알켄일C3-C10시클로알킬, -C1-C6알킬헤테로시클릴, -C2-C6알켄일헤테로시클릴, -C1-C6알킬아릴, -C2-C6알켄일아릴, C1-C6알킬헤테로아릴, 또는 -C2-C6알켄일헤테로아릴은 선택적으로 독립적으로 1 내지 3개의 R10으로 선택적으로 치환되고;
    각각의 R5는 독립적으로 수소, 할로, -CN, -OH, -OR8, -NH2, -NHR8, -N(R8)2, -S(O)2R8, -S(O)R8, -S(O)2N(R7)2, -S(O)N(R7)2, -NO2, -Si(R15)3, -C(O)OR6, -C(O)N(R7)2, -NR12C(O)R8, -OC(O)R8, -C(O)R6, -NR12C(O)OR8, -OC(O)N(R7)2, -OC(O)CHR8N(R12)2, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C10시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬C3-C10시클로알킬, -C2-C6알켄일C3-C10시클로알킬, -C1-C6알킬헤테로시클릴, -C2-C6알켄일헤테로시클릴, -C1-C6알킬아릴, -C2-C6알켄일아릴, C1-C6알킬헤테로아릴, 또는 -C2-C6알켄일헤테로아릴이고; R5의 각각의 C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C10시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬C3-C10시클로알킬, -C2-C6알켄일C3-C10시클로알킬, -C1-C6알킬헤테로시클릴, -C2-C6알켄일헤테로시클릴, -C1-C6알킬아릴, -C2-C6알켄일아릴, C1-C6알킬헤테로아릴, 또는 -C2-C6알켄일헤테로아릴은 선택적으로 독립적으로 1 내지 3개의 R10으로 선택적으로 치환되고;
    각각의 R6은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C10시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬C3-C10시클로알킬, -C2-C6알켄일C3-C10시클로알킬, -C1-C6알킬헤테로시클릴, -C2-C6알켄일헤테로시클릴, -C1-C6알킬아릴, -C2-C6알켄일아릴, C1-C6알킬헤테로아릴, 또는 -C2-C6알켄일헤테로아릴이고; 각각의 R6은 독립적으로 1 내지 3개의 R11로 추가로 치환되고;
    각각의 R7은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C10시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬C3-C6시클로알킬, -C2-C6알켄일C3-C6시클로알킬, -C1-C6알킬헤테로시클릴, -C2-C6알켄일헤테로시클릴, -C1-C6알킬아릴, -C2-C6알켄일아릴, -C1-C6알킬헤테로아릴, -C2-C6알켄일헤테로아릴이거나, 또는 2개의 R7은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4 내지 7원의 헤테로시클릴을 형성하고; 각각의 R7 또는 이에 의해서 형성된 고리는 독립적으로 1 내지 3개의 R11로 추가로 치환되고;
    각각의 R8은 독립적으로 C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C10시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬C3-C10시클로알킬, -C2-C6알켄일C3-C10시클로알킬, -C1-C6알킬헤테로시클릴, -C2-C6알켄일헤테로시클릴, -C1-C6알킬아릴, -C2-C6알켄일아릴, C1-C6알킬헤테로아릴, 또는 -C2-C6알켄일헤테로아릴이고; 각각의 R8은 독립적으로 1 내지 3개의 R11로 추가로 치환되고;
    R9는 수소 또는 C1-C6알킬이고;
    각각의 R10은 독립적으로 할로, -CN, -OR12, -NO2, -N(R12)2, -S(O)R13, -S(O)2R13, -S(O)N(R12)2, -S(O)2N(R12)2, -Si(R12)3, -C(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)2, -NR12C(O)R12, -OC(O)R12, -OC(O)OR12, -OC(O)N(R12)2, -NR12C(O)OR12, -OC(O)CHR12N(R12)2, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C10시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고, R10의 각각의 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C10시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 선택적으로 1 내지 3개의 R11로 독립적으로 치환되고;
    각각의 R11은 독립적으로 할로, -CN, -OR12, -NO2, -N(R12)2, -S(O)R13, -S(O)2R13, -S(O)N(R12)2, -S(O)2N(R12)2, -Si(R12)3, -C(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)2, -NR12C(O)R12, -OC(O)R12, -OC(O)OR12, -OC(O)N(R12)2, -NR12C(O)OR12, -OC(O)CHR12N(R12)2, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C10시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    각각의 R12는 독립적으로 수소, C1-C6알킬 또는 C3-C10시클로알킬이고;
    각각의 R13은 독립적으로 C1-C6알킬 또는 C3-C10시클로알킬이고;
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