これより本発明のある特定の実施形態を詳細に参照するが、それらの例は、添付の構造及び式に例証されている。本発明は、列挙される実施形態と組み合わせて説明されるが、それらは、本発明をそれらの実施形態に限定することを意図するものではないことを理解されたい。反対に、本発明は、特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲内に含まれ得る、全ての代替例、修正及び同等物を網羅することを意図するものである。当業者であれば、本発明の実施に使用することができる、本明細書に記載されるものに類似または同等である多くの方法及び材料を理解するであろう。本発明は、決して記載される方法及び材料に限定されるものではない。組み込まれる文献、特許及び同様の資料のうちの1つ以上が、本出願(定義される用語、用語の用法、記載される技法等を含むがそれらに限定されない)と異なるか、または矛盾する場合は、本出願が優先される。別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する当業者により一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記載されるものと同様または同等の方法及び材料が本発明の実施または試験で使用され得るが、好適な方法及び材料が以下に記載される。本明細書で言及される全ての刊行物、特許出願、特許及び他の参考文献は、参照によりそれら全体が組み込まれる。本出願で用いる命名法は、そうでないと示さない限り、IUPAC系統的命名法に基づく。
定義
「置換基」という用語は、親分子の水素原子を置き換える原子または原子団を示す。「置換された」という用語は、明記された基が1つ以上の置換基を担持することを示す。いずれの基も複数の置換基を有することができ、多様な、可能性のある置換基が提供される場合、置換基は独立して選択され、同じである必要はない。「非置換の」という用語は、明記された基が置換基を担持しないことを意味する。「任意に置換された」という用語は、明記された基が置換されていないか、または可能性のある置換基の群から独立して選択される1つ以上の置換基で置換されることを意味する。置換基の数を示す場合、「1つ以上」という用語は、1つの置換基から可能な限り最高の置換の数、すなわち1つの水素の置き換えから全ての水素の置換基による置き換えまでの範囲を意味する。
「複素環」、「ヘテロシクリル」及び「複素環式環」という用語は、本明細書において同義で用いられ、3〜約20個の環原子の飽和または部分的に不飽和の(すなわち1つ以上の二重及び/または三重結合を環の中に有する)炭素環式ラジカルを指し、少なくとも1つの環原子は、窒素、酸素、リン及び硫黄から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子はCであり、1つ以上の環原子は、任意に、以下に記載される1つ以上の置換基で、独立して置換される。複素環は、3〜7環員(2〜6個の炭素原子、ならびにN、O、P及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子)を有する単環、または7〜10環員(4〜9個の炭素原子、ならびにN、O、P及びSから選択される1〜6個のヘテロ原子)を有する二環、例えば、ビシクロ[4,5]、[5,5]、[5,6]または[6,6]系であり得る。複素環は、Paquette,Leo A.,“Principles of Modern Heterocyclic Chemistry”(W.A.Benjamin,New York,1968)の特に第1章、第3章、第4章、第6章、第7章及び第9章、“The Chemistry of Heterocyclic Compounds,A series of Monographs”(John Wiley&Sons,New York,1950〜現在)の特に第13巻、第14巻、第16巻、第19巻及び第28巻、ならびにJ.Am.Chem.Soc.(1960)82:5566に記載されている。「ヘテロシクリル」はまた、複素環ラジカルが、飽和、部分的に不飽和の環、または芳香族炭素環式もしくは複素環式環と縮合したラジカルも含む。複素環式環としては、モルホリン−4−イル、ピペリジン−1−イル、ピペラジニル、ピペラジン−4−イル−2−オン、ピペラジン−4−イル−3−オン、ピロリジン−1−イル、チオモルホリン−4−イル、S−ジオキソチオモルホリン−4−イル、アゾカン−1−イル、アゼチジン−1−イル、オクタヒドロピリド[1,2−a]ピラジン−2−イル、[1,4]ジアゼパン−1−イル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、2−ピロリニル、3−ピロリニル、インドリニル、2H−ピラニル、4H−ピラニル、ジオキサニル、1,3−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、イミダゾリジニル、3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、3−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、アザビシクロ[2.2.2]ヘキサニル、3H−インドリルキノリジニル及びN−ピリジルウレアが挙げられるが、これらに限定されない。スピロヘテロシクリル部分もまた、本定義の範囲内に含まれる。スピロヘテロシクリル部分の例としては、アザスピロ[2.5]オクタニル及びアザスピロ[2.4]ヘプタニルが挙げられる。2個の環原子がオキソ(=O)部分で置換された複素環式基の例は、ピリミジノニル及び1,1−ジオキソ−チオモルホリニルである。本明細書における複素環基は、任意に、本明細書に記載される1つ以上の置換基で、独立して置換される。
「ヘテロシクリルジイル」という用語は、3〜約20個の環原子の二価の飽和または部分的に不飽和の(すなわち1つ以上の二重及び/または三重結合を環の中に有する)炭素環式ラジカルを指し、少なくとも1つの環原子は、窒素、酸素、リン及び硫黄から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子はCであり、1つ以上の環原子は、任意に、記載される1つ以上の置換基で、独立して置換される。
「ヘテロアリール」という用語は、5、6または7員環の一価の芳香族ラジカルを指し、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される1つ以上のヘテロ原子を含む5〜20個の原子の縮合環系(その少なくとも1つは芳香族である)を含む。ヘテロアリール基の例は、ピリジニル(例えば、2−ヒドロキシピリジニルを含む)、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、ピリミジニル(例えば、4−ヒドロキシピリミジニルを含む)、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル及びフロピリジニルである。ヘテロアリール基は、任意に、本明細書に記載される1つ以上の置換基で、独立して置換される。
「ヘテロアリールジイル」という用語は、5、6または7員環の二価の芳香族ラジカルを指し、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される1つ以上のヘテロ原子を含む5〜20個の原子の縮合環系(その少なくとも1つは芳香族である)を含む。
複素環またはヘテロアリール基は、可能であれば、炭素(炭素結合した)または窒素(窒素結合した)結合してもよい。例として、限定されないが、炭素結合した複素環またはヘテロアリールは、ピリジンの2、3、4、5もしくは6位、ピリダジンの3、4、5もしくは6位、ピリミジンの2、4、5もしくは6位、ピラジンの2、3、5もしくは6位、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロールもしくはテトラヒドロピロールの2、3、4もしくは5位、オキサゾール、イミダゾールもしくはチアゾールの2、4もしくは5位、イソキサゾール、ピラゾールもしくはイソチアゾールの3、4もしくは5位、アジリジンの2もしくは3位、アゼチジンの2、3もしくは4位、キノリンの2、3、4、5、6、7もしくは8位、またはイソキノリンの1、3、4、5、6、7もしくは8位において結合される。
例として、限定されないが、窒素結合した複素環またはヘテロアリールは、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、2−ピロリン、3−ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、2−イミダゾリン、3−イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、2−ピラゾリン、3−ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、1H−インダゾールの1位、イソインドールまたはイソインドリンの2位、モルホリンの4位及びカルバゾ−ルまたはβ−カルボリンの9位において結合される。
「治療する」及び「治療」という用語は、治療的処置を指し、その目的は、所望されない生理学的変化または障害(関節炎またはがんの発症または伝播など)を減速(緩和)することである。本発明の目的のために、有益または所望の臨床結果としては、検出可能であるか検出不能であるかに関わらず、症状の緩和、疾患の程度の縮小、疾患の状態の安定化(すなわち、悪化しない)、疾患進行の遅延または減速、疾患状態の寛解または緩和及び(部分的か全体的かに関わらず)緩解が挙げられるが、これらに限定されない。「治療」はまた、治療を受けていなかった場合に予想される生存期間と比較して、生存期間を延長することも意味し得る。治療を必要とするものとしては、病態または障害を有するものが挙げられる。
「治療有効量」という語句は、(i)特定の疾患、病態もしくは障害を治療する、(ii)特定の疾患、病態もしくは障害のうちの1つ以上の症状を減弱させる、改善する、もしくは排除する、または(iii)本明細書に記載される特定の疾患、病態もしくは障害のうちの1つ以上の症状の発症を予防する、もしくは遅延させる、本発明の化合物の量を意味する。がんの場合、治療有効量の薬物は、がん細胞の数を低下、腫瘍サイズを低下、末梢器官へのがん細胞浸潤を阻害(すなわち、ある程度の減速及び好ましくは停止)、腫瘍転移を阻害(すなわち、ある程度の減速及び好ましくは停止)、腫瘍成長をある程度阻害及び/またはがんに関連する症状のうちの1つ以上をある程度軽減し得る。薬物が既存のがん細胞の増殖の阻止及び/またはそれらの殺滅を行うことができる限り、この薬物は細胞増殖抑制性であり得、及び/または細胞毒性であり得る。がん療法について、有効性は、例えば、無増悪期間(TTP)の評価及び/または奏功率(RR)の判定によって測定され得る。
「がん」という用語は、典型的には細胞の無秩序な成長によって特徴付けられる、哺乳動物における生理学的病態を指すか、またはこの病態を説明するものである。「腫瘍」は、1つ以上のがん性細胞を含む。がんの例としては、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫及び白血病またはリンパ系悪性腫瘍が挙げられるが、これらに限定されない。そのようながんのより具体的な例としては、扁平上皮細胞癌(例えば、上皮性扁平上皮細胞癌)、肺癌(小細胞肺癌、非小細胞肺癌(「NSCLC」)、肺の腺癌及び肺の扁平上皮癌を含む)、腹膜の癌、肝細胞癌、胃癌(gastric cancer)または胃癌(stomach cancer)(消化管癌を含む)、膵臓癌、膠芽腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、肝細胞癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌または子宮癌、唾液腺癌、腎臓癌(kidney cancer)または腎臓癌(renal cancer)、前立腺癌、外陰部癌、甲状腺癌、肝癌、肛門癌、陰茎癌及び頭頸部癌が挙げられる。
「血液学的悪性腫瘍(Hematological malignancies)」(英国の綴りは「Haematological」 malignancies)は、血液、骨髄及びリンパ節に影響を及ぼすがんの種類である。これら3つは免疫系を通して密接に関連しているため、これら3つのうちの1つに影響を及ぼす疾患は、多くの場合、その他にも同様に影響を及ぼす。リンパ腫は、リンパ節の疾患であるが、多くの場合、骨髄に広がり、血液に影響を及ぼす。血液学的悪性腫瘍は、悪性新生物(「がん」)であり、それらは一般に、血液学及び/または腫瘍学の専門家によって治療される。一部のセンターでは、「血液学/腫瘍学」は、内科の単一専門分科であるが、他では、別個の部門であるとみなされる(外科腫瘍医及び放射線腫瘍医も存在する)。全ての血液学的障害が、悪性(「がん性」)というわけではなく、これらの他の血液病態はまた、血液学者によって管理され得る。血液学的悪性腫瘍は、2つの主な血液細胞系統、骨髄細胞株及びリンパ細胞株のいずれかに由来し得る。骨髄細胞株は、通常、顆粒球、赤血球、血小板、マクロファージ及び肥満細胞を産生し、リンパ細胞株は、B細胞、T細胞、NK細胞及び形質細胞を産生する。リンパ腫、リンパ球性白血病及び骨髄腫は、リンパ腺に由来するが、急性及び慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群及び骨髄増殖性疾患は、骨髄を起源とする。白血病としては、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)、急性単球性白血病(AMOL)及び小リンパ球性白血病(SLL)が挙げられる。リンパ腫としては、ホジキンリンパ腫(全4亜型)及び非ホジキンリンパ腫(NHL、全亜型)が挙げられる。
「化学療法剤」は、作用機序に関わらず、がんの治療に有用な化学化合物である。化学療法剤のクラスとしては、アルキル化剤、抗代謝剤、紡錘体毒植物アルカロイド、細胞毒性/抗腫瘍抗生物質、トポイソメラーゼ阻害剤、抗体、光増感剤及びキナーゼ阻害剤が挙げられるがこれらに限定されない。化学療法剤は、「標的療法」及び従来の化学療法に使用される化合物を含む。化学療法剤の例としては、プロテアソーム阻害剤、例えば、ボルテゾミブ(VELCADE(登録商標)、Millennium Pharm.、CAS登録番号179324−69−7)、カルフィルゾミブ(KYPROLIS(登録商標)、Amgen、CAS登録番号868540−17−4)及びイキサゾミブ(NINLARO(登録商標)、Takeda、CAS登録番号1072833−77−2);レナリドミド(REVLIMID(登録商標)、Celgene、CAS登録番号191732−72−6);ポマリドミド(POMALYST(登録商標)、Celgene、CAS登録番号19171−19−8);ベネトクラックス(VENCLEXTA(登録商標)、GDC−0199、ABT−199、AbbVie/Genentech、CAS登録番号1257044−40−8);イブルチニブ(IMBRUVICA(商標)、APCI−32765、Pharmacyclics Inc./Janssen Biotech Inc.;CAS登録番号936563−96−1、US7514444)、イデラリシブ(ZYDELIG(登録商標)、CAL−101、GS 1101、GS−1101、Gilead Sciences Inc.;CAS登録番号1146702−54−6)、エルロチニブ(TARCEVA(登録商標)、Genentech/OSI Pharm.)、ドセタキセル(TAXOTERE(登録商標)、Sanofi−Aventis)、5−FU(フルオロウラシル、5−フルオロウラシル、CAS登録番号51−21−8)、ゲムシタビン(GEMZAR(登録商標)、Lilly)、PD−0325901(CAS番号391210−10−9、Pfizer)、シスプラチン(Platinol(登録商標)、(SP−4−2)−ジアミンジクロロ白金(II)、シス−ジアミン、ジクロロ白金(II)、CAS番号15663−27−1)、カルボプラチン(CAS番号41575−94−4)、パクリタキセル(TAXOL(登録商標)、Bristol−Myers Squibb Oncology,Princeton,N.J.)、トラスツズマブ(HERCEPTIN(登録商標)、Genentech)、テモゾロミド(4−メチル−5−オキソ−2,3,4,6,8−ペンタザビシクロ[4.3.0]ノナ−2,7,9−トリエン−9−カルボキシアミド、CAS番号85622−93−1、TEMODAR(登録商標)、TEMODAL(登録商標)、Schering Plough)、タモキシフェン((Z)−2−[4−(1,2−ジフェニルブタ−1−エニル)フェノキシ]−N,N−ジメチルエタナミン、NOLVADEX(登録商標)、ISTUBAL(登録商標)、VALODEX(登録商標))、及びドキソルビシン(ADRIAMYCIN(登録商標)、CAS番号23214−92−8)、Akti−1/2、HPPD、ならびにラパマイシンが挙げられる。
化学療法剤のさらなる例としては、オキサリプラチン(ELOXATIN(登録商標)、Sanofi)、ステント(SUNITINIB(登録商標)、SU11248、Pfizer)、レトロゾール(FEMARA(登録商標)、Novartis)、パルボシクリブ(IBRANCE(登録商標)、Pfizer)、イマチニブメシラート(GLEEVEC(登録商標)、Novartis)、コビメチニブ(COTELLIC(商標)、GDC−0973、XL−518、Exelixis、WO2007/044515、CAS登録番号934660−93−2)、ARRY−886(Mek阻害剤、AZD6244、Array BioPharma、Astra Zeneca)、SF−1126(PI3K阻害剤、Semafore Pharmaceuticals)、BEZ−235(PI3K阻害剤、Novartis)、XL−147(PI3K阻害剤、Exelixis)、PTK787/ZK222584(Novartis)、フルベストラント(FASLODEX(登録商標)、AstraZeneca)、ロイコボリン(フォリン酸)、ラパマイシン(シロリムス、RAPAMUNE(登録商標)、Wyeth)、ラパチニブ(TYKERB(登録商標)、GSK572016、Glaxo Smith Kline)、ロナファルニブ(SARASAR(商標)、SCH66336、Schering Plough)、ソラフェニブ(NEXAVAR(登録商標)、BAY43−9006、Bayer Labs)、ゲフィチニブ(IRESSA(登録商標)、AstraZeneca)、イリノテカン(CAMPTOSAR(登録商標)、CPT−11、Pfizer)、チピファルニブ(ZARNESTRA(商標)、Johnson&Johnson)、ABRAXANE(商標)(Cremophor不含)、パクリタキセルのアルブミン操作されたナノ粒子製剤(American Pharmaceutical Partners、Schaumberg,Il)、バンデタニブ(rINN、ZD6474、ZACTIMA(登録商標)、AstraZeneca)、クロラムブシル、AG1478、AG1571(SU5271;Sugen)、テムシロリムス(TORISEL(登録商標)、Wyeth)、パゾパニブ(GlaxoSmithKline)、カンホスファミド(TELCYTA(登録商標)、Telik)、チオテパ及びシクロホスファミド(CYTOXAN(登録商標)、NEOSAR(登録商標));アルキルスルホネート、例えばブスルファン、イムプロスルファン及びピポスルファン;アジリジン、例えばベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ及びウレドーパ;エチレンイミン及びメチルアメラミン(アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスファミド及びトリメチロメラミンを含む);アセトゲニン(特にブラタシン及びブラタシノン);カンプトテシン(合成類似体トポテカンを含む);ブリオスタチン;カリスタチン;CC−1065(そのアドゼレシン、カルゼレシン及びビゼレシン合成類似体を含む);クリプトフィシン(特にクリプトフィシン1及びクリプトフィシン8);ドラスタチン;デュオカルマイシン(合成類似体KW−2189及びCB1−TM1を含む);エリューセロビン;パンクラチスタチン;サルコジクチン;スポンジスタチン;ナイトロジェンマスタード、例えばクロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イフォスファミド、メクロレタミン、塩酸メクロレタミンオキシド、メルファラン、ノベムビシン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード;ニトロソウレア、例えばカルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン及びラニムヌスチン;抗生物質、例えばエンジイン抗生物質(例えば、カリケアミシン、カリケアミシンγ1I、カリケアミシンω1I(AngewChem.Intl.Ed.Engl.(1994)33:183−186);ダイネミシン、ダイネミシンA;ビホスホネート、例えばクロドロネート;エスペラミシン;ならびにネオカルジノスタチンクロモフォア及び関連クロモタンパク質エンジイン抗生物質クロモフォア)、アクラシノミシン、アクチノミシン、アウトラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシニス、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、6−ジアゾ−5−オキソ−L−ノルロイシン、モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、2−ピロリノ−ドキソルビシン及びデオキシドキソルビシン)、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、ネモルビシン、マルセロマイシン、ミトマイシン、例えばミトマイシンC、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメックス、ジノスタチン、ゾルビシン;抗代謝産物、例えばメトトレキサート及び5−フルオロウラシル(5−FU);葉酸類似体、例えばデノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート;プリン類似体、例えばフルダラビン、6−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン;ピリミジン類似体、例えばアンシタビン、アザシチジン、6−アザウリジン、カルモフル、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロキシウリジン;アンドロゲン、例えばカルステロン、ドロモスタノロンプロピオネート、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン;抗副腎剤、例えばアミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン;葉酸補剤、例えばフロリン酸;アセグラトン;アルドホスファミドグリコシド;アミノレブリン酸;エニルウラシル;アムサクリン;ベストラブシル;ビサントレン;エダトラキセート;デフォファミン;デメコルシン;ジアジコン;エルホルニチン;酢酸エリプチニウム;エポチロン;エトグルシド;硝酸ガリウム;ヒドロキシウレア;レンチナン;ロニダイニン;マイタンシノイド、例えばマイタンシン及びアンサミトシン;ミトグアゾン;ミトキサントロン;モピダンモール;ニトラエリン;ペントスタチン;フェナメト;ピラルビシン;ロソキサントロン;ポドフィリン酸;2−エチルヒドラジド;プロカルバジン;PSK(登録商標)多糖類複合体(JHS Natural Products、Eugene、OR);ラゾキサン;リゾキシン;シゾフィラン;スピロゲルマニウム;テヌアゾン酸;トリアジコン;2,2’,2”−トリクロロトリエチルアミン;トリコテセン(特にT−2トキシン、ベラクリンA、ロリジンA及びアングイジン);ウレタン;ビンデシン;ダカルバジン;マンノムスチン;ミトブロニトール;ミトラクトール;ピポブロマン;ガシトシン;アラビノシド(「Ara−C」);シクロホスファミド;チオテパ;6−チオグアニン;メルカプトプリン;メトトレキサート;白金類似体、例えばシスプラチン及びカルボプラチン;ビンブラスチン;エトポシド(VP−16);イホスファミド;ミトキサントロン;ビンクリスチン;ビノレルビン(NAVELBINE(登録商標));ノバントロン;テニポシド;エダトレキサート;ダウノマイシン;アミノプテリン;カペシタビン(XELODA(登録商標)、Roche);イバンドロネート;CPT−11;トポイソメラーゼ阻害剤RFS 2000;ジフルオロメチルオルニチン(DMFO);レチノイド、例えばレチノイン酸;ならびに上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩、酸及び誘導体が挙げられる。
また、(i)例えば、タモキシフェン(NOLVADEX(登録商標)、クエン酸タモキシフェンを含む)、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、4−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケトキシフェン、LY117018、オナプリストン、及びFARESTON(登録商標)(クエン酸トレミフィン)及び選択的エストロゲン受容体調節因子(SERD)、例えばブリラネストラント(GDC−0810、AR810、Genentech,Seragon)、GDC−0927(Genentech,Seragon)、フルベストラント(FASLODEX(登録商標)、Astra Zeneca)を含む、抗エストロゲン及び選択的エストロゲン受容体調節因子(SERM)などの、腫瘍に対するホルモン作用を調節または阻害するように作用する抗ホルモン剤、(ii)副腎におけるエストロゲン産生を制御する酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤、例えば、4(5)−イミダゾール、アミノグルテチミド、MEGASE(登録商標)(酢酸メゲストロール)、AROMASIN(登録商標)(エキセメスタン、Pfizer)、フォルメスタニ、ファドロゾール、RIVISOR(登録商標)(ボロゾール)、FEMARA(登録商標)(レトロゾール、Novartis)、及びARIMIDEX(登録商標)(アナソトロゾール、AstraZeneca)、(iii)抗アンドロゲン、例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド及びゴセレリン、ならびにトロキサシタビン(1,3−ジオキソランヌクレオシドシトシン類似体)、(iv)MEK阻害剤などのタンパク質キナーゼ阻害剤、例えばコビメチニブ(WO2007/044515)、(v)脂質キナーゼ阻害剤、例えばタセリシブ(GDC−0032、Genentech Inc.)、(vi)アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に異常な細胞増殖と関係があるとされているシグナル伝達経路における遺伝子の発現を阻害するもの、例えば、PKC−α、Raf及びH−Ras、例えばオブリメルセン(GENASENSE(登録商標)、Genta Inc.)、(vii)リボザイム、例えばVEGF発現阻害剤(例えば、ANGIOZYME(登録商標))及びHER2発現阻害剤、(viii)遺伝子療法ワクチンなどのワクチン、例えば、ALLOVECTIN(登録商標)、LEUVECTIN(登録商標)及びVAXID(登録商標);PROLEUKIN(登録商標)rIL−2;LURTOTECAN(登録商標)などのトポイソメラーゼ1阻害剤;ABARELIX(登録商標)rmRH;(ix)ベバシズマブ(AVASTIN(登録商標)、Genentech)などの抗血管新生剤;ならびに上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩、酸及び誘導体も「化学療法剤」の定義に含まれる。
また、アテゾリズマブ(TECENTRIQ(登録商標)、抗PDL−1、Genentech、CAS登録番号1380723−44−3)、ニボルマブ(OPDIVO(登録商標)、Bristol−Myers Squib、CAS登録番号946414−94−4)、ダラツムマブ(DARZALEX(登録商標)、抗CD38、Janssen Biotech、CAS登録番号945721−28−8)、ペムブロリズマブ(KEYTRUDA(登録商標)、MK−3475、ラムブロリズマブ、Merck、抗PD1、CAS登録番号1374853−91−4)、アレムツズマブ(Campath)、ベバシズマブ(AVASTIN(登録商標)、Genentech);セツキシマブ(ERBITUX(登録商標)、Imclone);パニツムマブ(VECTIBIX(登録商標)、Amgen)、リツキシマブ(RITUXAN(登録商標)、Genentech/Biogen Idec)、ペルツズマブ(PERJETA(商標)、2C4、Genentech)、トラスツズマブ(HERCEPTIN(登録商標)、Genentech)、トラスツズマブエムタンシン(KADCYLA(登録商標)、Genentech Inc.)及びトシツモマブ(BEXXAR、Corixia)などの治療用抗体も「化学療法剤」の定義に含まれる。
「代謝産物」は、特定の化合物またはその塩の体内での代謝により産生される産生物である。化合物の代謝産物は、当該技術分野で既知の日常的な技法を用いて同定することができ、それらの活性は、本明細書に記載されるものなどの試験を用いて決定することができる。そのような産生物は、例えば、投与される化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素的切断等から生じることができる。したがって、本発明は、本発明の式Iの化合物を、その代謝産生物を生じるのに十分な期間にわたって、哺乳動物と接触させることを含むプロセスによって産生される化合物を含む、本発明の化合物の代謝産物を含む。
「添付文書」という用語は、そのような治療薬の適応症、使用法、投与量、投与、禁忌症についての情報、及び/またはその使用に関する警告を含む、治療薬の商用のパッケージに通例含まれる説明書を指すように使用される。
「キラル」という用語は、鏡像パートナーの重ね合わせできない(non−superimposability)特性を有する分子を指し、一方で「アキラル」という用語は、それらの鏡像パートナーと重ね合せできる(superimposable)分子を指す。
「ジアステレオマー」は、2つ以上のキラル性の中心を有し、それらの分子が互いの鏡像でない、立体異性体を指す。ジアステレオマーは、異なる物理特性、例えば、融点、沸点、スペクトル特性及び反応性を有する。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動法及びクロマトグラフィーなどの高分解能分析手順の下で分離されてもよい。
本明細書で使用される立体化学的な定義及び慣例は、一般に、S.P.Parker,Ed.,McGraw−Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw−Hill Book Company,New York及びEliel,E.and Wilen,S.,“Stereochemistry of Organic Compounds”,John Wiley&Sons,Inc.,New York,1994に従う。本発明の化合物は、不斉またはキラル中心を含有し得、したがって、異なる立体異性体形態で存在する。ジアステレオマー、エナンチオマー及びアトロプ異性体を含むが、これらに限定されない本発明の化合物の全ての立体異性体形態、ならびにラセミ混合物などのそれらの混合物は、本発明の一部を形成することが意図される。多くの有機化合物は、光学的に活性な形態で存在する、すなわち、それらは平面偏光の面を回転させる能力を有する。光学活性化合物を説明する際、接頭辞D及びLまたはR及びSは、キラル中心(複数可)を中心とした分子の絶対配置を表すために使用される。接頭辞d及びlまたは(+)及び(−)は、化合物による平面偏光の回転の表示を指定するために用いられ、(−)またはlは、化合物が左旋性であることを意味する。接頭辞が(+)またはdの化合物は、右旋性である。所与の化学構造について、これらの立体異性体は、互いに鏡像であることを除き、同一である。特定の立体異性体はまた、エナンチオマーとも称され、そのような異性体の混合物は、エナンチオマー混合物と呼ばれることがある。エナンチオマーの50:50混合物は、ラセミ混合物またはラセミ体と称され、これらは、化学反応またはプロセスにおいて立体選択または立体特異性が存在していない場合に生じ得る。「ラセミ混合物」及び「ラセミ体」という用語は、光学活性を欠く2つのエナンチオマー種の等モル混合物を指す。エナンチオマーは、超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)などのキラル分離方法によってラセミ混合物から分離され得る。分離された立体異性体のキラル中心での構成の配置は、例えばx線結晶学データから立体化学が決定的に確立されるまで仮のものであってもよく、例証の目的のために、表1に構造が描かれ得る。
「互変異性体」または「互変異性体形態」という用語は、低エネルギー障壁を介して相互転換性である、異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体(プロトトロピー互変異性体としても知られる)は、ケト−エノール及びイミン−エナミン異性化など、プロトンの転位を介した相互転換を含む。原子価互変異性体は、結合電子のうちのいくつかの再編成による相互転換を含む。
「薬学的に許容される塩」は、生物学的にまたは別なように望ましくないことはない塩を示す。薬学的に許容される塩には、酸付加塩と塩基付加塩との両方が含まれる。「薬学的に許容される」という語句は、当該物質または組成物が、製剤を構成する他の成分及び/またはそれらを用いて治療される哺乳動物と化学的及び/または毒物学的に適合する必要があることを示す。
「薬学的に許容される酸付加塩」という用語は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸、ならびに有機酸の脂肪族、脂環式、芳香族、アリール脂肪族、複素環式、カルボン酸及びスルホン酸のクラスから選択される有機酸、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アントラニル酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、エンボン酸(embonic acid)、フェニル酢酸、メタンスルホン酸「メシラート」、エタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸及びサリチル酸で形成された薬学的に許容される塩を示す。
「薬学的に許容される塩基付加塩」という用語は、有機または無機塩基で形成された薬学的に許容される塩を示す。許容される無機塩基の例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、マンガン塩及びアルミニウム塩が挙げられる。薬学的に許容される有機非毒性塩基から誘導される塩としては、第一級、第二級及び第三級アミン、天然に存在する置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂を含む置換アミン類、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、2−ジエチルアミノエタノール、トリメタミン、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、N−エチルピペリジン及びポリアミン樹脂の塩が挙げられる。
「溶媒和物」は、1つ以上の溶媒分子と本発明の化合物との会合または複合体を指す。溶媒和物を形成する溶媒の例としては、水(すなわち、「水和物」)、イソプロパノール、エタノール、メタノール、DMSO、酢酸エチル(EtOAc)、酢酸(AcOH)及びエタノールアミンが挙げられるが、これらに限定されない。
「Ki」という用語は、阻害定数であり、特定の阻害剤の、受容体への絶対結合親和性を示す。競合結合アッセイを使用して測定され、競合リガンド(例えば、放射性リガンド)が存在しない場合、特定の阻害剤が受容体の50%を占める濃度に等しい。Ki値は、pKi値(−log Ki)に対数的に変換することができ、より高い値は、指数関数的により優れた効力を示す。
「本発明の化合物」及び「本発明の化合物(複数)」及び「式Iの化合物」という用語は、式Iの化合物、及び立体異性体、幾何異性体、互変異生体、溶媒和物、代謝産物、ならびにその薬学的に許容される塩及びプロドラッグを含む。
式Iの化合物を含む、本明細書に提供される任意の式または構造はまた、そのような化合物の水和物、溶媒和物及び多形、ならびにそれらの混合物を表すことが意図される。
式Iの化合物を含む、本明細書に提供される任意の式または構造はまた、化合物の非標識形態ならびに同位体標識形態を表すことが意図される。同位体標識化合物は、1個以上の原子が選択された原子質量または質量数を有する原子によって置換されることを除いて、本明細書に提供される式によって示された構造を有する。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、限定されないが、2H(重水素、D)、3H(トリチウム)、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl及び125Iなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体が挙げられる。本発明の様々な同位体標識化合物、例えば、3H及び14Cなどの放射性同位体が組み込まれるもの。そのような同位体標識化合物は、代謝研究、反応動態研究、薬物もしくは基質組織分布アッセイを含む陽電子放射断層撮影法(PET)もしくは単一光子放射断層撮影法(SPECT)などの検出もしくは撮像技法、または患者の放射性治療において有用であり得る。本発明の重水素標識または置換された治療用化合物は、分布、代謝及び分泌(ADME)に関し、向上したDMPK(薬物代謝及び薬物動態)特性を有し得る。重水素などのより重い同位体での置換では、より優れた代謝安定性によりもたらされる、ある特定の治療利点、例えば、増加したインビボ半減期または低減した必要投与量を生じ得る。18F標識化合物は、PETまたはSPECT研究に有用であり得る。本発明の同位体標識化合物及びそのプロドラッグは一般に、容易に入手可能な同位体標識試薬を非同位体標識試薬の代わりに用いることにより、スキーム及び/または以下の実施例及び調製に開示される手順を実行することによって調製され得る。さらに、より重い同位体、特に重水素(すなわち、2HまたはD)での置換では、より優れた代謝安定性によりもたらされる、ある特定の治療利点、例えば、増加したインビボ半減期または低減した必要投与量または向上した治療指数を生じ得る。この文脈における重水素は、式(I)の化合物中の置換基としてみなされることが理解される。そのようなより重い同位体、特に重水素の濃度は、同位体濃縮因子によって定義され得る。本発明の化合物において、特定の同位体として具体的に指定されない任意の原子は、その原子の任意の安定した同位体を表すことを意味する。別段の記載がない限り、位置が「H」または「水素」として具体的に指定されるとき、当該位置は、その自然存在比の同位体組成で水素を有することが理解される。したがって、本発明の化合物において、重水素(D)として具体的に指定される任意の原子は、重水素を表すことを意味する。
式Ia〜Iadまたはそれらの変形について記載される実施形態のうちのいずれかでは、該当する場合、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、アルキル、アルキルジイル及びアルケニルは、任意にかつ独立して、式IまたはI′について定義されるように置換される。
いくつかの実施形態では、式IもしくはI′の化合物、またはその薬学的に許容される塩が提供され、この化合物は、表1の化合物番号101〜392、表2の化合物番号393〜500及び表3の化合物番号501〜545のうちの1つ以上からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、化合物は、表1の化合物番号101〜392からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、化合物は、表2の化合物番号393〜500からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、化合物は、表3の化合物番号501〜545からなる群から選択される。
式IまたはI′の化合物の細胞増殖、細胞毒性及び細胞生存率、CellTiter−Glo(登録商標)発光細胞生存率アッセイ(Promega Corp.)によって測定され得る。CellTiter−Glo(登録商標)発光細胞生存率アッセイは、代謝的に活性な細胞を示す、存在するATPの定量に基づいて、培養物中の生存細胞の数を決定する同種的方法である。CellTiter−Glo(登録商標)アッセイは、マルチウェル形式で使用するために設計され、自動化高スループットスクリーニング(HTS)、細胞増殖及び細胞毒性アッセイに理想的である。同種アッセイ手順は、単一の試薬(CellTiter−Glo(登録商標)試薬)を、血清補充培地で培養した細胞に直接添加することを伴う。細胞の洗浄、培地の除去及び複数回のピペッティングステップは必要ない。このシステムは、384ウェル形式で、試薬を添加及び混合した後、10分間で15個の細胞/ウェルほどの少量の細胞を検出する。
式IまたはI′の化合物の生物活性は、IRE1生化学結合アッセイ(実施例901)、生化学RNaseアッセイ(実施例902)、細胞PDアッセイ、XBP1s−LUCレポーター(実施例903)及び多発性骨髄腫(MM)細胞増殖のIRE1α系阻害アッセイによって測定した。
ヒト患者を治療するための用量は、約10mg〜約1000mgの式IまたはI′の化合物の範囲であり得る。典型的な用量は、約100mg〜約300mgの化合物であり得る。用量は、特定の化合物の吸収、分布、代謝及び分泌を含む薬物動態及び薬力学的特性に依存して、1日1回(QID)、1日2回(BID)またはより頻繁に投与されてもよい。加えて、毒性因子は、投与量及び投与レジメンに影響を及ぼし得る。経口投与されるとき、丸薬、カプセルまたは錠剤は、特定の期間にわたって毎日または低い頻度で接種されてもよい。レジメンは、いくつかの治療サイクルにわたって繰り返すことができる。
本発明の方法はまた、乳房、卵巣、子宮頸部、前立腺、精巣、尿生殖路、食道、喉頭、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、胃、皮膚、角化棘細胞腫、肺、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、小細胞癌、肺腺癌、骨、結腸、腺腫、膵臓、腺癌、甲状腺、濾胞状腺癌、未分化癌、乳頭癌、精上皮腫、黒色腫、肉腫、膀胱癌、肝臓癌及び胆道、腎臓癌、膵臓、骨髄障害、リンパ腫、毛様細胞、口腔、鼻咽頭、咽頭、唇、舌、口、小腸、結腸直腸、大腸、直腸、脳及び中枢神経系、ホジキン、白血病、気管支、甲状腺、肝臓及び肝内胆管、肝細胞、胃、神経膠腫/神経膠芽腫、子宮内膜、黒色腫、腎臓及び腎盂、膀胱、子宮体部、子宮頸部、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性白血病、慢性リンパ性白血病(CLL)、骨髄性白血病、口腔及び咽頭、非ホジキンリンパ腫、黒色腫及び繊毛結腸腺腫から選択されるがんを治療することを含む。
一態様では、患者においてIRE1関連疾患または障害を治療する方法が提供される。治療有効量の式IもしくはI′の化合物、または本明細書に詳述される任意の変形、あるいはその立体異性体、互変異生体または薬学的に許容される塩を、IRE1関連疾患または障害を有する患者に投与することを含む。別の態様では、方法は、式IもしくはI′の化合物、または本明細書に詳述される任意の変形、あるいはその立体異性体、互変異生体、または薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体、流動促進剤、希釈剤、または賦形剤を含む有効量の薬学的組成物を、IRE1関連疾患または病態を有する患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、化合物は、表1Xの化合物を除く式Iのものである。他の実施形態では、化合物は、表1Xの化合物を含む式Iのものである。いくつかの実施形態では、化合物は、式I′のものまたはその変形である。いくつかの実施形態では、化合物は、表1、2及び3、またはその薬学的に許容される塩から選択される。いくつかの実施形態で、患者は、ヒト患者である。
一態様では、IRE1関連疾患または障害を治療するための方法で使用するための、式IもしくはI′の化合物、または本明細書に詳述される任意の変形、あるいはその立体異性体、互変異生体、またはその薬学的に許容される塩が提供される。一態様では、IRE1関連疾患または障害を治療するための薬剤の製造における、式IもしくはI′の化合物、または本明細書に詳述される任意の変形、あるいはその立体異性体、互変異生体、またはその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
いくつかの実施形態では、IRE1関連疾患または障害は、扁平上皮細胞癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌(「NSCLC」)、肺の腺癌及び肺の扁平上皮癌、腹膜の癌、肝細胞癌、胃癌、消化管癌、食道癌、膵臓癌、膠芽腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、肝細胞癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌または子宮癌、唾液腺癌、腎臓癌(kidney cancer)または腎臓癌(renal cancer)、前立腺癌、外陰部癌、甲状腺癌、肝癌、肛門癌、陰茎癌、ならびに頭頸部癌からなる群から選択されるがんである。
いくつかの実施形態では、IRE1関連疾患または障害は、リンパ腫、リンパ球性白血病、骨髄腫、急性及び慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、ならびに骨髄増殖性疾患からなる群から選択される血液学的悪性腫瘍である。
いくつかの実施形態では、IRE1関連疾患または障害は、多発性骨髄腫である。いくつかの実施形態では、IRE1関連疾患または障害は、乳癌(例えば、三種陰性乳癌(「TNBC」))である。
治療有効量の式IもしくはI′の化合物、または本明細書に詳述される任意の変形、あるいはその立体異性体、互変異生体または薬学的に許容される塩を、IRE1関連疾患または病態を有する患者に投与することを含む、患者におけるIRE1関連疾患または障害を治療する方法のいくつかの実施形態では、方法は、抗炎症剤、コルチコステロイド、免疫調節剤、化学療法剤、アポトーシス増強剤、ニューロトロフィック因子、心血管疾患の治療剤、肝疾患の治療剤、抗ウイルス剤、血液障害の治療剤、糖尿病の治療剤、代謝性障害の治療剤、自己免疫障害の治療剤及び免疫不全障害の治療剤からなる群から選択される1種以上の追加の治療剤(複数可)、ならびにそれらの組み合わせを投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、コルチコステロイド、プロテアソーム阻害剤、IMiD、抗体またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、プロテアソーム阻害剤(例えば、カルフィルゾミブ、ボルテゾミブまたはイキサゾミブ)である。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、IMiD(例えば、レナリドミドまたはポマリドミド)である。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、抗体(例えば、抗CD38抗体、抗VEGF−A抗体、抗PD−1抗体、抗PD−L1抗体または抗インターロイキン−6抗体)である。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、コルチコステロイド(例えば、デキサメタゾン)である。いくつかの実施形態では、方法は、放射線療法をさらに含む。
異常レベルのIre1活性によって引き起こされる疾患を、そのような治療を必要とするヒトまたは動物患者において式IまたはI′の化合物で治療する方法もまた本明細書に提供される。疾患は、過度に低いかまたは過度に高いIre1活性の量によって引き起こされ得る。例えば、疾患は、Ire1活性の欠乏によって、または異常に高いIre1活性(例えば、Ire1の活動亢進)によって引き起こされ得る。方法は、治療有効量のIre1変調剤、式IまたはI′の化合物を患者に投与することを含む。
Ire1の欠乏は、特定の対象または健康な対象集団における正常レベルのIre1活性と比較して、減少した量のIre1活性である。減少した量のIre1活性は、過剰量のミスフォールドタンパク質蓄積をもたらし、それによって疾患状態を引き起こす。
Ire1の活動亢進は、特定の対象または健康な対象集団における正常レベルのIre1活性と比較して、増加した量のIre1活性である。増加した量のIre1活性は、例えば、過剰量の細胞増殖をもたらし、それによって疾患状態を引き起こし得る。
いくつかの実施形態では、疾患は、Ire1の欠乏に関連する。そのような疾患としては、嚢胞性繊維症、網膜色素変性、糖尿病または神経変性疾患が挙げられるが、これらに限定されない。神経変性疾患としては、アレキサンダー病、アルパー病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、血管拡張性失調症、バッテン病(シュピールマイアー・フォークト・シェーグレン・バッテン病としても知られる)、牛海綿状脳症(BSF)、カナバン病、コケイン症候群、皮質基底核変性症、クロイツフェルト・ヤコブ病、ハンチントン病、HIV関連認知症、ケネディ病、クラッベ病、レビー小体型認知症、マシャド・ジョセフ病(脊髄小脳失調症3型)、多発性硬化症、多系統萎縮症、睡眠発作、神経ボレリア症、パーキンソン病、ペリツェウス‐メルツバッハー病、ピック病、原発性側索硬化症、プリオン病、レフサム病、サンドホフ病、シルダー病、悪性貧血に続発する脊髄の亜急性連合変性症、統合失調症、脊髄小脳失調(様々な特徴を有する複数型)、脊髄性筋萎縮症、スティール・リチャードソン・オルゼウスキー病または脊髄ろうを挙げることができる。
他の実施形態では、疾患は、異常に高いIre1に関連する。そのような疾患としては、がん、炎症性疾患及び自己免疫疾患が挙げられるが、これらに限定されない。例示的ながんとしては、乳癌及び多発性骨髄腫が挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、疾患は、多発性骨髄腫である。一実施形態では、疾患は、三種陰性乳癌である。例示的な炎症性疾患としては、喘息、慢性炎症、慢性前立腺炎、糸球体腎炎、過敏症、炎症性腸疾患、骨盤内炎症性疾患、再潅流損傷、リウマチ性関節炎、移植片拒絶及び脈管炎が挙げられるが、これらに限定されない。例示的な自己免疫疾患としては、XBP1関連クローン病、セリアック病、1型糖尿病(IDDM)、全身性エリテマトーデス(SLE)、シェーグレン症候群、チャーグ・ストラウス症候群、橋本甲状腺炎、グレーブス病、特発性血小板減少性紫斑病及びリウマチ性関節炎が挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、疾患は、XBP1関連である。クローン病。
典型的な製剤は、本発明の化合物と、担体、希釈剤または賦形剤とを混合することにより調製される。好適な担体、希釈剤及び賦形剤は当業者に周知であり、炭水化物、ワックス、水溶性及び/または水膨潤性ポリマー、親水性または疎水性材料、ゼラチン、油、溶媒、水等の材料を含む。使用される特定の担体、希釈剤または賦形剤は、本発明の化合物が適用される手段及び目的に依存する。溶媒は、一般に、哺乳動物に投与するために、安全(GRAS)であると当業者によって認識される溶媒に基づいて選択される。一般に、安全な溶媒は、水及び水に可溶性または混和性である他の非毒性溶媒などの非毒性水性溶媒である。好適な水性溶媒としては、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール(例えば、PEG400、PEG300)等、及びそれらの混合物が挙げられる。製剤はまた、薬物(すなわち、本発明の化合物またはその薬学的組成物)のきれいな見た目を提供するか、または医薬品(すなわち、薬剤)の製造を補助するために、1つ以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁化剤、防腐剤、抗酸化剤、不透明化剤(opaquing agent)、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、香味剤及び他の既知の添加剤も含み得る。
製剤は、従来の溶解及び混合手順を使用して調製されてもよい。例えば、バルク原薬(すなわち、本発明の化合物、または化合物の安定化形態(例えば、シクロデキストリン誘導体との複合体もしくは他の既知の複合体形成剤)が、上述の賦形剤のうちの1つ以上の存在下で、好適な溶媒に溶解される。本発明の化合物は、典型的には、容易に制御可能な薬物用量を提供し、所定のレジメンで患者コンプライアンスを可能にするように薬学的剤形に製剤化される。
適用のための薬学的組成物(または製剤)は、薬物を投与するために使用される方法に応じて多様な方法で包装されてもよい。一般に、分配用物品は、その中に薬学的製剤を適切な形態で配置した容器を含む。好適な容器は、当業者に周知であり、ボトル(プラスチック及びガラス)、小袋、アンプル、プラスチックバッグ、金属シリンダー等の材料が挙げられる。容器はまた、パッケージの内容物への不用意なアクセスを防止するための不正開封防止アセンブリを含んでもよい。加えて、容器は、容器の内容物を説明するラベルをその上に配置している。ラベルはまた、適切な注意書きを含んでいてもよい。
本発明の化合物の薬学的製剤は、種々の投与の経路及び種類用に調製されてもよい。例えば、所望される度合いの純度を有する式IまたはI′の化合物は、任意に、凍結乾燥製剤、破砕粉体または水溶液の形態で、薬学的に許容される希釈剤、担体、賦形剤または安定化剤(Remington´s Pharmaceutical Sciences(1980)16th edition,Osol,A.Ed.)と混合されてもよい。製剤は、周囲温度で、適切なpHで、及び所望の度合いの純度で、生理学的に許容される担体、すなわち、用いられる投与量及び濃度においてレシピエントに対して非毒性である担体と混合することによって行われてもよい。製剤のpHは、具体的な用途及び化合物の濃度に主に依存するが、約3〜約8の範囲であってもよい。pH5の酢酸緩衝液中の製剤は、好適な実施形態である。
本発明の薬学的組成物は、十分な医学的実用性に合わせた様式で、すなわち、量、濃度、スケジュール、コース、ビヒクル及び投与経路で製剤化され、処方され、投与されるであろう。この文脈において考慮すべき要因としては、処置される特定の障害、処置される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与スケジュール及び医療従事者に既知である他の要因が挙げられる。投与される化合物の「治療有効量」は、このような考慮によって管理され、過剰増殖性障害を改善または治療するために必要な最小の量である。
一般的な提案として、用量あたり非経口投与される阻害剤の初期薬学的有効量は、約0.01〜100mg/kgの範囲、すなわち1日あたり患者体重の約0.1〜20mg/kgとなり、使用される化合物の典型的な初期範囲は、0.3〜15mg/kg/日である。
許容される希釈剤、担体、賦形剤及び安定化剤は、レシピエントに対し、用いられる投与量及び濃度で非毒性であり、リン酸、クエン酸及び他の有機酸などの緩衝剤;アスコルビン酸及びメチオニンを含む抗酸化剤;防腐剤(オクタデシルジメチルベンジル塩化アンモニウム;塩化ヘキサメトニウム;塩化ベンザルコニウム;塩化ベンゼトニウム;フェノール、ブチルまたはベンジルアルコール;メチルまたはプロピルパラベンなどのアルキルパラベン;カテコール;レゾルシノール;シクロヘキサノール;3−ペンタノール;及びm−クレゾールなど);低分子量(約10残基未満)ポリペプチド;血清アルブミン、ゼラチンもしくは免疫グロブリンなどのタンパク質;ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー;グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニンもしくはリジンなどのアミノ酸;単糖類、二糖類、及びグルコース、マンノースもしくはデキストリンを含む他の炭水化物;EDTAなどのキレート剤;ショ糖、マンニトール、トレハロースもしくはソルビトールなどの糖;ナトリウムなどの塩形成対イオン;金属錯体(例えば、Zn−タンパク質錯体);及び/またはTWEEN(商標)、PLURONICS(商標)もしくはポリエチレングリコール(PEG)などの非イオン性界面活性剤を含む。活性薬学的成分はまた、例えば、コアセルベーション技法によって、または界面重合によって調製されたマイクロカプセル、例えば、それぞれ、ヒドロキシメチルセルロースまたはゼラチンマイクロカプセル及びポリ−(メチルメタシレート)マイクロカプセル内に、コロイド薬物送達系(例えば、リポソーム、アルブミンマイクロスフェア、マイクロ乳濁液、ナノ粒子及びナノカプセル)中、またはマクロ乳濁液中に取り込まれ得る。そのような技法は、Remington’s Pharmaceutical Sciences 16th edition,Osol,A.Ed.(1980)に開示されている。
式IまたはI′の化合物の持続放出調製物が、調製されてもよい。持続放出調製物の好適な例としては、式IまたはI′の化合物を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスが挙げられ、これらのマトリックスは、成形物品、例えば、フィルムまたはマイクロカプセルの形態である。持続放出マトリックスの例としては、ポリエステル、ヒドロゲル(例えば、ポリ(2−ヒドロキシエチル−メタクリレート)、またはポリ(ビニルアルコール)、ポリラクチド(US3773919)、L−グルタミン酸及びγ−エチル−L−グルタメートのコポリマー、非分解性エチレン−ビニルアセテート、分解性乳酸−グリコール酸コポリマー、例えばLUPRON DEPOT(商標)(乳酸−グリコール酸コポリマー及び酢酸ロイプロリドで構成された注射用微小球)、ならびにポリ−D−(−)−3−ヒドロキシ酪酸が挙げられる。
製剤は、本明細書に詳述される投与経路に適したものを含む。本製剤は、好都合にも単位剤形で提供することができ、薬学の分野において周知である任意の方法によって調製することができる。技法及び製剤は、一般に、Remington’s Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co.,Easton,PA)に見出される。そのような方法は、活性成分を1つ以上の副成分を構成する担体と会合させるステップを含む。一般に、製剤は、活性成分を液体担体または微粉化固体担体またはその両方と均一かつ密接に会合させ、次いで、必要に応じて、産物を成形することによって調製される。
経口投与に適した式IまたはI′の化合物の製剤は、丸薬、カプセル、カシェ剤または錠剤などの個別単位として調製され得、各々が所定量の式IまたはI′の化合物を含有する。圧縮された錠剤は、好適な機械内で、任意に、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、防腐剤、表面活性剤または分散剤と混合された粉体または顆粒などの、自由流動形態の活性成分を圧縮することによって調製され得る。成形された錠剤は、好適な機械内で、湿らせた粉状活性成分と不活性液体希釈剤との混合物を成形することによって作製され得る。錠剤は、任意に、コーティングされるか、または溝を入れられてもよく、任意に、それからの活性成分の緩徐化された、または制御された放出を提供するように製剤化される。錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、分散性粉体もしくは顆粒、乳濁剤、硬もしくは軟カプセル、例えば、ゼラチンカプセル、シロップまたはエリキシル剤が、経口使用のために調製され得る。経口使用が意図される式IまたはI′の化合物の製剤は、薬学的組成物の製造の分野において既知の任意の方法に従って調製されてもよく、そのような組成物は、口当たりの良い調製物を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤及び防腐剤を含む1種以上の薬剤を含有してもよい。錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容される賦形剤との混合物中に活性成分を含有する錠剤が容認される。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウムもしくは炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムもしくはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤;コーンスターチまたはアルギン酸などの顆粒化剤及び崩壊剤、デンプン、ゼラチンまたはアカシアなどの結合剤;及びステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなどの滑沢剤であり得る。錠剤はコーティングされていなくても、または胃腸管での崩壊及び吸収を遅らせるためのマイクロカプセル化を含む既知の技法によってコーティングされてもよく、それにより、より長い期間にわたって持続作用を提供する。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を、単独で、またはワックスと共に用いることができる。
眼または他の外部組織、例えば、口及び皮膚の治療に関して、製剤は、好ましくは、例えば、0.075〜20%w/wの量で活性成分(複数可)を含有する局所用軟膏またはクリームとして適用される。製剤が軟膏である場合、活性成分は、パラフィン系または水混和性のいずれかの軟膏基剤と共に用いられ得る。あるいは、活性成分は、水中油型クリーム基剤と共にクリームに製剤化され得る。所望する場合、クリーム基剤の水相は、多価アルコール、すなわち、プロピレングリコール、ブタン−1,3−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール及びポリエチレングリコール(PEG400を含む)、ならびにこれらの混合物など、2つ以上のヒドロキシル基を有するアルコールを含み得る。局所用製剤は、望ましくは、皮膚または他の患部を通した活性成分の吸収または浸透を増強する化合物を含み得る。そのような皮膚浸透促進剤の例としては、ジメチルスルホキシド及び関連類似体が挙げられる。本発明の乳濁剤の油性相は、既知の様式で、既知の成分から構成され得る。相は単に乳化剤を含み得るが、望ましくは、少なくとも1つの乳化剤と脂肪もしくは油との、または脂肪及び油の両方との混合物を含む。好ましくは、親水性乳化剤は、安定化剤として作用する親油性乳化剤と一緒に含まれる。油及び脂肪の両方を含むことも好ましい。まとめると、安定化剤(複数可)を伴う、または伴わない乳化剤(複数可)は、いわゆる乳化ワックスを構成し、油及び脂肪と共にワックスは、クリーム製剤の油性分散相を形成する、いわゆる乳化軟膏基剤を構成する。本発明の製剤に使用するのに好適な乳化剤及び乳化安定化剤としては、Tween(登録商標)60、Span(登録商標)80、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル及びラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。
式IまたはI′の化合物の水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤との混合物中に活性材料を含有する。そのような賦形剤としては、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、クロスカルメロース、ポビドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム及びアカシアガムなどの懸濁化剤、ならびに自然発生ホスファチド(例えば、レシチン)、アルキレンオキシドと脂肪酸(例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン)との縮合産物、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコール(例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール)との縮合産物、エチレンオキシドと脂肪酸及び無水ヘキシトール由来の部分エステル(例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエート)との縮合産物などの分散剤または湿潤剤が挙げられる。水性懸濁液はまた、1つ以上の防腐剤、例えば、エチルまたはn−プロピルp−ヒドロキシベンゾエート、1つ以上の着色剤、1つ以上の香味剤、及びスクロースまたはサッカリンなどの1つ以上の甘味剤も含有し得る。
式IまたはI′の化合物の薬学的組成物は、水性または油性の無菌注射用懸濁液などの無菌注射用調製物の形態であってもよい。この懸濁液は、上述されているこれらの好適な分散剤または湿潤剤及び懸濁化剤を使用して、既知の技術に従って製剤化され得る。無菌注射用調製物はまた、1,3−ブタンジオール中の溶液などの非毒性の非経口的に許容される希釈剤もしくは溶媒中の無菌注射用溶液もしくは懸濁液であり得るか、または凍結乾燥粉体として調製され得る。用いることができる許容されるビヒクル及び溶媒の中には、水、リンガー溶液及び等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、無菌の固定油が、溶媒または懸濁媒として慣習的に用いられ得る。この目的のために、合成モノまたはジグリセリドを含む、任意の無刺激性固定油が用いられてもよい。加えて、オレイン酸などの脂肪酸が、注射剤の調製において同様に使用され得る。
単一剤形を産生するために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、治療される宿主及び特定の投与様式に依存して変化する。例えば、ヒトへの経口投与を意図した徐放製剤は、総組成物の約5〜約95%(重量:重量)まで変化し得る、適切かつ都合の良い量の担体材料と配合される、およそ1〜1000mgの活性材料を含有し得る。薬学的組成物は、投与のために容易に測定可能な量を提供するように調製され得る。例えば、静脈内注入が意図される水溶液は、約30mL/時間の速度で好適な容量の注入が生じ得るために、1ミリリットルの溶液あたり約3〜500μgの活性成分を含有し得る。
非経口投与に適した製剤には、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、及び製剤を対象とするレシピエントの血液と等張にする溶質を含有し得る水性及び非水性の無菌注射溶液、ならびに懸濁化剤及び増粘剤を含み得る水性及び非水性の無菌懸濁液が含まれる。
眼への局所投与に適した製剤は、点眼液も含み、活性成分は、好適な担体、特に活性成分のための水性溶媒に溶解または懸濁される。活性成分は、好ましくは、約0.5〜20%w/w、例えば、約0.5〜10%w/w、例えば約1.5%w/wの濃度でそのような製剤中に存在する。
口の局所投与に適した製剤には、風味付けされた基剤、通常スクロース及びアカシアまたはトラガカント中に活性成分を含むロゼンジ、ゼラチン及びグリセリンなどの不活性基剤またはスクロース及びアカシア中に活性成分を含む香錠、ならびに好適な液体担体中に活性成分を含む洗口剤が含まれる。
肺内または鼻腔投与に適した製剤は、例えば、0.1〜500ミクロンの範囲の粒径(0.5、1、30ミクロン、35ミクロン等のミクロンの増分で、0.1〜500ミクロンの範囲の粒径を含む)を有し、これは、肺胞嚢に達するように、鼻孔からの迅速な吸入によって、または口からの吸入によって投与される。好適な製剤は、活性成分の水性または油性溶液を含む。エアロゾルまたは乾燥粉体投与に適した製剤は、従来の方法に従い調製され得、以下に記載される障害の治療または予防に今まで使用された化合物などの他の治療剤と共に送達され得る。
膣投与に適した製剤は、活性成分に加えて、当該技術分野において適切であることが知られているような担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたはスプレー製剤として提示されてもよい。
製剤は、単位用量または複数用量の容器、例えば、密封アンプル及びバイアルに包装されてもよく、注射するために使用直前に、無菌液体担体、例えば水を添加するだけでよいフリーズドライ(凍結乾燥)状態で保管されてもよい。即席の注射溶液及び懸濁液は、前述の種類の無菌粉体、顆粒及び錠剤から調製される。好ましい単位投与量製剤は、活性成分の本明細書に上記した1日用量もしくは1日単位副用量、またはその適切な画分を含有するものである。
本発明は、上記に定義される少なくとも1つの活性成分を、それ故に獣医用担体と共に含む、獣医用組成物をさらに提供する。獣医用担体は、本組成物の投与の目的に有用な材料であり、またさもなければ不活性であるか、または獣医学の技術分野において許容され、活性成分と両立可能な固体、液体または気体材料であってもよい。これらの獣医用組成物は、非経口で、経口で、または任意の他の所望の経路によって投与されてもよい。
併用療法は、同時または逐次的レジメンとして投与され得る。逐次的に投与される場合、組み合わせは、2つ以上の投与において投与され得る。併用投与としては、別個の製剤または単一の薬学的製剤を使用する共投与、及びいずれかの順番での連続投与が挙げられ、好ましくは、両方の(または全ての)活性剤が同時にその生物学的活性を発揮する時間があることが好ましい。
上記の共投与される薬剤のうちのいずれにも好適な投与量は、現在使用されているものであり、新たに特定された薬剤及び他の化学療法剤または治療の組合せ作用(相乗効果)があるため、低下させてもよい。
併用療法は「相乗作用」を提供し、「相乗的な」、すなわち、活性成分が共に使用される場合にもたらされる効果が化合物を別個に使用することからもたらされる効果の合計より大きい場合に達成される効果を提供し得る。相乗効果は、活性成分が、(1)組み合わされた単位投与製剤で共に処方され、投与されるか、または同時に送達されるとき、(2)別個の製剤として交互または平行に送達されるとき、または(3)いくつかの他のレジメンによって獲得され得る。交互療法で送達されるとき、相乗効果は、例えば、別個のシリンジ中の異なる注射、別個の丸薬もしくはカプセル、または別個の注入によって化合物が逐次的に投与または送達されるときに獲得され得る。概して、交互療法の間、各活性成分の有効な投与量は、逐次的に、すなわち、連続的に投与され、一方、併用療法においては、2つ以上の活性成分の有効な投与量は、一緒に投与される。
治療法の特定の実施形態では、式IまたはI′の化合物、あるいはその立体異性体、互変異生体、溶媒和物、代謝物、または薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグは、本明細書に記載されるものなどの他の治療剤、ホルモン剤または抗体剤と組み合わせると同時に、外科的療法及び放射線療法と組み合わせることができる。したがって、本発明による併用療法は、少なくとも1つの式IまたはI′の化合物、あるいはその立体異性体、互変異生体、溶媒和物、代謝物、または薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグの投与、及び少なくとも1つの他のがん治療方法の使用を含む。式IまたはI′の化合物(複数可)の量、及び他の薬学的に活性な治療剤(複数可)、及び相対的な投与のタイミングは、所望の組合せ治療効果を達成するために選択される。
いくつかの実施形態では、式IもしくはI′の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、アロマターゼ阻害剤、ホスホイノシチド3−キナーゼ(PI3K)/mTOR経路阻害剤、CDK 4/6阻害剤、HER−2阻害剤、EGFR阻害剤、PD−1阻害剤、ポリADP−リボースポリメラーゼ(PARP)阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤、HSP90阻害剤、VEGFR阻害剤、AKT阻害剤、化学療法またはそれらの任意の組み合わせと組み合わせて使用される。
いくつかの実施形態では、式IもしくはI′の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物は、パクリタキセル、アナストロゾール、エキセメスタン、シクロホスファミド、エピルビシン、フルベストラント、レトロゾール、パルボシクリブ、ゲムシタビン、トラスツズマブ(HERCEPTIN(登録商標)、Genentech)、トラスツズマブエムタンシン(KADCYLA(登録商標)、Genentech)、ペグフィルグラスチム、フィルグラスチム、タモキシフェン、ドセタキセル、トレミフェン、ビノレルビン、カペシタビン及びイキサベピロンから選択される治療剤と組み合わせて投与される。
いくつかの実施形態では、式IもしくはI′の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、ホルモン遮断療法、化学療法、放射線療法、モノクローナル抗体またはそれらの組み合わせと組み合わせて使用される。
本キットは、式IまたはI′の化合物、及び存在する場合は第2の薬学的製剤の投与に関する指示書をさらに含んでいてもよい。例えば、キットが式IまたはI′の化合物を含む第1の組成物と第2の薬学的製剤とを含む場合、キットは、それを必要とする患者に対する、第1及び第2の薬学的組成物の同時の、逐次の、または別個の投与に関する指示書をさらに含んでもよい。
別の実施形態では、本キットは、錠剤またはカプセルなどの、固体の経口形態の式IまたはI′の化合物の送達に好適である。そのようなキットは、好ましくは、いくつかの単位投与量を含む。そのようなキットは、それらの意図される使用の順序で配置された投与量を有するカードを含み得る。そのようなキットの例は、「ブリスターパック」である。ブリスターパックは、パッケージング業界において周知であり、医薬品の単位剤形のパッケージに広く使用されている。所望される場合、治療スケジュール中の投与量が投与され得る日を指定する、例えば数字、文字もしくは他の印の形態での、またはカレンダーインサートを用いた記憶補助機構が提供され得る。
一実施形態によると、キットは、(a)式IまたはI′の化合物をその中に含有する第1の容器と、任意に(b)第2の薬学的製剤をその中に含有する第2の容器とを備えてもよく、第2の薬学的製剤は、抗過剰増殖性活性を有する第2の化合物を含む。代替的または追加的に、キットは、注射用静菌水(BWFI)、リン酸緩衝食塩水、リンガー溶液及びデキストロース溶液などの薬学的に許容される緩衝液を含む第3の容器をさらに備えてもよい。さらに、他の緩衝液、希釈剤、フィルター、針及び注射器を含む、商業的及びユーザーの観点から望ましい他の物質を含んでいてもよい。
キットが式IまたはI′の組成物と第2の治療剤とを含む、ある特定の他の実施形態では、キットは、分割されたボトルまたは分割されたホイルパケットなどの、別個の組成物を含有するための容器を備えてもよいが、しかしながら、その別個の組成物はまた、単一の分割されていない容器に含有されてもよい。典型的には、キットは、別個の構成成分の投与のための指示書を含む。キット形態は、別個の構成要素が好ましくは異なる剤形(例えば、経口及び非経口)で投与されるとき、異なる投薬間隔で投与されるとき、または組み合わせの個々の構成成分の滴定が処方医師によって望まれるときに、特に有利である。
式IまたはI′化合物を合成する際に有用な合成化学変換及び保護基方法論(保護及び脱保護)ならびに必須試薬及び中間体は、当該技術分野において既知であり、例えば、R.Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers(1989)、T.W.Greene and P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,3rd Ed.,John Wiley and Sons(1999)及びL.Paquette,ed.,Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1995)and subsequent editions thereofに記載されるものを含む。
式IまたはI′の化合物は、単独でまたは少なくとも2、例えば5〜1,000化合物または10〜100化合物を含む化合物ライブラリとして調製され得る。式IまたはI′の化合物のライブラリは、コンビナトリアル「スプリット及びミックス」アプローチによって、または溶相または固相化学のいずれかを使用する複数並列合成によって、当業者に既知の手順によって調製され得る。したがって、本発明のさらなる態様に従い、少なくとも2つの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む化合物ライブラリが提供される。
実施例は、式IまたはI′の化合物を調製するための例示的な方法を提供する。当業者は、他の合成経路を使用して、式IまたはI′の化合物を合成できることを理解するであろう。特定の出発物質及び試薬が実施例に示され、論じられているが、他の出発物質及び試薬を容易に代用して、多様な誘導体及び/または反応条件を提供することができる。加えて、記載される方法によって調製された例示的な化合物の多くは、当業者に周知の従来化学を使用し、本開示に照らしてさらに修飾され得る。
式IまたはI′の化合物を調製する際に、中間体の遠隔機能の保護(例えば、一級または二級アミン)が必須であり得る。そのような保護の必要性は、遠隔機能の性質及び調製方法の条件に応じて異なる。好適なアミノ保護基としては、アセチル、トリフルオロアセチル、t−ブトキシカルボニル(BOC)、ベンジルオキシカルボニル(CBz)及び9−フルオレニルメチレンオキシカルボニル(Fmoc)が挙げられる。そのような保護の必要性は、当業者によって容易に決定される。保護基の一般的な説明及びそれらの使用については、T.W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley&Sons,New York,1991を参照されたい。
式IまたはI′の化合物を調製する方法において、反応産物を互いから及び/または出発物質から分離することが有利であり得る。各ステップまたは一連のステップの所望の産生物は、当該技術分野において一般的な技術によって、分離及び/または所望の度合いの均一性に精製される。典型的には、そのような分離は、多相抽出、溶媒もしくは溶媒混合物からの結晶化、蒸留、凝華またはクロマトグラフィーを含む。クロマトグラフィーは、例えば、逆相及び順相;寸法排除;イオン交換;高、中及び低圧液体クロマトグラフィー方法及び装置;小規模分析;擬似移動床(SMB)及び分取薄層または厚層クロマトグラフィー、ならびに小規模薄層及びフラッシュクロマトグラフィーの技法を含む、任意の数の方法を含むことができる。
別のクラスの分離方法は、所望の産生物、未反応の出発物質、反応副産物等に結合する、または他の方法で分離可能にするように選択された試薬での混合物の処理を含む。そのような試薬としては、吸着剤または吸収剤、例えば活性炭素、分子篩、イオン交換媒体等が挙げられる。あるいは、試薬は、塩基性材料の場合は酸、酸性材料の場合は塩基、抗体などの結合試薬、結合タンパク質、クラウンエーテルなどの選択的キレート剤、液体/液体イオン抽出試薬(LIX)等であり得る。分離の適切な方法の選択は、関与する材料の性質、例えば蒸留及び昇華における沸点及び分子量、クロマトグラフィーにおける極性官能基の存在または不在、多相抽出における酸性及び塩基性媒体中の材料の安定性等に依存する。
ジアステレオマー混合物は、例えばクロマトグラフィー及び/または分別再結晶などの当業者に周知の方法によって、それらの物理化学的差異に基づいてそれらの個々のジアステレオマーに分離することができる。エナンチオマーは、適切な光学活性化合物(例えば、キラルアルコールまたはモッシャー酸塩化物などのキラル補助剤)との反応によってエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換(例えば加水分解)することによって分離することができる。また、本発明の化合物のいくつかは、アトロプ異性体(例えば、置換ビアリール)であってもよく、本開示の一部と見なされる。エナンチオマーはまた、キラルHPLCカラムを使用して分離することもできる。
単一立体異性体、例えば、その立体異性体を実質的に含まないエナンチオマーは、光学活性分割剤を使用するジアステレオマーの形成などの方法を使用するラセミ混合物の分割によって得ることができる(Eliel,E.and Wilen,S.“Stereochemistry of Organic Compounds,”John Wiley&Sons,Inc.,New York,1994、Lochmuller,C.H.,(1975)J.Chromatogr.,113(3):283−302)。本発明のキラル化合物のラセミ混合物は、(1)キラル化合物によるイオン性ジアステレオマー塩の形成及び分別再結晶または他の方法による分離、(2)キラル誘導体化試薬によるジアステレオマー化合物の形成、ジアステレオマーの分離及び純粋な立体異性体への変換、ならびに(3)キラル条件直下での実質的に純粋なまたは富化された立体異性体の分離を含む、任意の好適な方法によって分離及び単離され得る。“Drug Stereochemistry,Analytical Methods and Pharmacology,”Irving W.Wainer,Ed.,Marcel Dekker,Inc.,New York(1993)を参照されたい。
方法(1)の下で、ジアステレオマー塩は、カルボン酸及びスルホン酸などの酸性機能を担持する非対称化合物との、ブルシン、キニン、エフェドリン、ストリクニン、α−メチル−β−フェニルエチルアミン(アンフェタミン)等のエナンチオマー的に純粋なキラル塩基の反応によって形成され得る。ジアステレオマー塩は、分別再結晶またはイオン性クロマトグラフィーによって分離するために誘導され得る。アミノ化合物の光学異性体の分離に関して、カンファースルホン酸、酒石酸、マンデル酸もしくは乳酸などのキラルカルボン酸またはスルホン酸の添加は、ジアステレオマー塩の形成をもたらし得る。
あるいは、方法(2)によって、分割される基質は、キラル化合物の1つのエナンチオマーと反応して、ジアステレオマー対を形成する(E.and Wilen,S.“Stereochemistry of Organic Compounds”,John Wiley&Sons,Inc.,1994,p.322)。ジアステレオマー化合物は、非対称化合物を、メンチル誘導体などのエナンチオマー的に純粋なキラル誘導体化試薬と反応させることによって、続いてジアステレオマーの分離及び加水分解によって形成され、純粋なまたは富化されたエナンチオマーをもたらすことができる。光学純度を決定する方法は、メンチルエステルなどのキラルエステル、例えば、塩基の存在下で(−)メンチルクロロホルメート、またはラセミ混合物のモシャーエステル、α−メトキシ−α−(トリフルオロメチル)フェニルアセテート(Jacob III.J.Org.Chem.(1982)47:4165)を作製すること、及び1H NMRスペクトルを、2つのアトロプ異性エナンチオマーまたはジアステレオマーの存在について分析することを含む。アトロプ異性化合物の安定したジアステレオマーは、アトロプ異性ナフチル−イソキノリンの分離のための方法に従い(WO96/15111)、順相及び逆相クロマトグラフィーによって分離及び単離され得る。方法(3)によって、2つのエナンチオマーのラセミ混合物は、キラル固定相を使用して、クロマトグラフィーによって分離され得る(“Chiral Liquid Chromatography”(1989)W.J.Lough,Ed.,Chapman and Hall,New York、Okamoto,J.Chromatogr.,(1990)513:375−378)。富化または精製されたエナンチオマーは、非対称炭素原子を有する他のキラル分子を区別するために使用される方法、例えば旋光性及び円二色性によって区別され得る。
式IまたはI′の化合物は、実施例、一般手順における手順によって、及び一般にスキーム1〜4(R基は、式IもしくはI′の化合物、またはその前駆体に記載されるとおりである)によって調製され得る。
以下の一般手順は、ある特定の実施例化合物を調製するために有用な合成反応及び操作を例証する(表1及び2)。試薬、溶媒、量、同等物及び条件は、例証及び例示となるものであり、限定することを意味しない。
イオン化源としてESIを使用する、SHIMADZU LC20ABに連結されたSHIMADZU LC−MS 2010EV。LC分離は、カラム:MERCK、RP−18e 25−2mm;検出器:PDA、ELSD;波長:UV220nm;カラム温度:50℃;移動相:水中の1.5mL/4LTFA(溶媒A)及びアセトニトリル中の0.75mL/4L TFA(溶媒B)を使用し、0.7分にわたって溶出勾配5%〜95%(溶媒B)を使用し、1.5mL/分の流量で0.4分間95%で保持した。
イオン化源としてESIを使用する、SHIMADZU LC20ABに連結されたSHIMADZU LC−MS 2010EV。LC分離は、カラム:MERCK、RP−18e 25−2mm;検出器:PDA、ELSD;波長:UV220nm;カラム温度:50℃;移動相:水中の1.5mL/4LTFA(溶媒A)及びアセトニトリル中の0.75mL/4L TFA(溶媒B)を使用し、0.7分にわたって溶出勾配5%〜95%(溶媒B)を使用し、1.5mL/分の流量で0.4分間95%で保持した。
イオン化源としてESIを使用する、6110四極子質量分析に連結されたAgilent 1200シリーズ。LC分離は、カラム:Xtimate C18 2.1×30mm、3μm;波長:UV220nm;カラム温度:50℃;検出器:PDA&ELSD、移動相:水中の1.5mL/4LTFA(溶媒A)及びアセトニトリル中の0.75mL/4L TFA(溶媒B)を使用し、0.9分にわたって溶出勾配10%〜80%(溶媒B)を使用し、1.2mL/分の流量で0.6分間80%で保持した。
イオン化源としてESIを使用する、SHIMADZU MSD質量分析に連結されたSHIMADZU 2020 HPLC。LC分離は、Shim−Pack XR−ODS−C18、50×3.0mmカラムを、1mL/分の流量で使用した。溶媒Aは、0.05% TFAを有する水であり、溶媒Bは、0.05% TFAを有するアセトニトリルである。勾配は、2.2分にわたって5〜100%溶媒Bと一致し、100% Bを1分間保持する。LCカラム温度は、40℃である。UV吸光度を190nm〜400nmまで収集し、質量分析計全走査を全ての実験に適用した。
イオン化源としてESIを使用する、SHIMADZU MSD質量分析に連結されたSHIMADZU 2020 HPLC。LC分離は、Gemini−NX 3μ C18 110A、50×3.0mmカラムを、1.2mL/分の流量で使用した。溶媒Aは、0.4% NH4HCO3を有する水であり、溶媒Bは、アセトニトリルである。勾配は、4分にわたって10〜50%溶媒Bと一致し、50% Bを1.2分間保持する。LCカラム温度は、40℃である。UV吸光度を190nm〜400nmまで収集し、質量分析計全走査を全ての実験に適用した。
イオン化源としてESIを使用する、SHIMADZU MSD質量分析に連結されたSHIMADZU UFLC−MS 2010EV。LC分離は、Shim−Pack XR−ODS−C18、50×3.0mmカラムを、1mL/分の流量で使用した。溶媒Aは、0.05% TFAを有する水であり、溶媒Bは、0.05% TFAを有するアセトニトリルである。勾配は、2.2分にわたって5〜100%溶媒Bと一致し、100% Bを1分間保持する。LCカラム温度は、40℃である。UV吸光度を190nm〜400nmまで収集し、質量分析計全走査を全ての実験に適用した。
イオン化源としてESIを使用する(ES+、100〜1200amu)、Waters ZQ 2000質量分析計に連結されたカラム加熱器を有するWaters Alliance 2695 HPLC。LC分離は、XBridge C18、3.5μm、4.6×30mmカラムを、25℃、3.0mL/分の流量で使用した。溶媒Aは、Milli−Q H2O+10mMギ酸アンモニウム、pH:3.8であり、溶媒Bは、アセトニトリルである。勾配は、0.2分間のイソクラチック5%溶媒B、1.8分の5%〜100% Bで構成され、100% Bを1分間保持する。LCカラム温度は、25℃である。UV吸光度を、Waters PDA996 UV検出器を使用して195nm〜320nmまで収集し、質量分析計全走査を全ての実験に適用した。
イオン化源としてESIを使用する(ES+、100〜1200amu)、Waters ZQ 2000質量分析計に連結されたカラム加熱器を有するWaters Alliance 2695 HPLC。LC分離は、XBridge C18、3.5μm、4.6×30mmカラムを、25℃、3.0mL/分の流量で使用した。溶媒Aは、Milli−Q H2O+10mM重炭酸アンモニウム、pH:10であり、溶媒Bは、アセトニトリルである。勾配は、0.2分間のイソクラチック5%溶媒B、1.8分の5%〜100% Bで構成され、100% Bを1分間保持する。LCカラム温度は、25℃である。UV吸光度を、Waters PDA996 UV検出器を使用して195nm〜320nmまで収集し、質量分析計全走査を全ての実験に適用した。
合成例
実施例101 (S)−3−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ベンズアミド 101
ステップ1:tert−ブチル5−ヒドロキシナフタレン−1−イルカルバメート
5Lの4首丸底フラスコに、5−アミノナフタレン−1−オール(400g、2.51mol、1.00当量)、ジ−tert−ブチルジカルボネート、Boc2O(660g、3.01mol、1.20当量)及び1,4−ジオキサン(2.5L)を入れた。得られた溶液を室温で30分間撹拌し、次いで還流下で3時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。産生物を、酢酸エチル:石油エーテル(1:5)から再結晶化して、500g(77%)の表題化合物を灰色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H−56]+=204
ステップ2:tert−ブチル6−((ジエチルアミノ)メチル)−5−ヒドロキシナフタレン−1−イルカルバメート
2000mLの4首丸底フラスコに、tert−ブチルN−(5−ヒドロキシナフタレン−1−イル)カルバメート(100g、386mmol)、メタノール(800mL)、ジエチルアミン(31.4g、424mmol、1.10当量)及びホルムアルデヒド(35g、424mmol、水中の37%溶液)を入れた。得られた溶液を室温で1時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、酢酸エチル/石油エーテル(1:5〜1:3)で溶出して、100g(75%)の表題化合物を赤みがかった油として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=345
ステップ3:tert−ブチル5−ヒドロキシ−6−メチルナフタレン−1−イルカルバメート
3Lの4首丸底フラスコに、tert−ブチルN−[6−[(ジエチルアミノ)メチル]−5−ヒドロキシナフタレン−1−イル]カルバメート(200g、581mmol)、エタノール(1.5L)及び炭素上のパラジウム(30g)を入れた。水素、H2(ガス)を、水素バルーンを介して上記システムに導入した。得られた懸濁液をrt(室温)で一晩撹拌し、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、200gの粗製物の表題化合物を茶色の油として得た。LCMS(ESI)[M+H−56]+=218
ステップ4:5−アミノ−2−メチルナフタレン−1−オール塩酸塩
5Lの4首丸底フラスコに、ジクロロメタン、DCM(3L)中のtert−ブチルN−(5−ヒドロキシ−6−メチルナフタレン−1−イル)カルバメート(100g、366mmol)の溶液を入れ、続いて塩化水素、HCl(ガス)を発泡させた。得られた溶液を室温で2時間撹拌し、真空中で濃縮した。粗製物を、DCMからの再結晶化によって精製した。固体を濾過によって回収し、真空中で乾燥させて、73g(95%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=174
ステップ5:4−(2−フルオロピリジン−3−イル)−2−(メチルチオ)ピリミジン
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された3Lの4首丸底フラスコに、4−クロロ−2−(メチルスルファニル)ピリミジン(80g、498mmol)、(2−フルオロピリジン−3−イル)ボロン酸(98.7g、697mmol)、炭酸ナトリウム(117g、1.10mol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(29g、24.9mmol)、水(160mL)及び1,4−ジオキサン(1.6L)を入れた。得られた溶液を油浴中で一晩100℃で撹拌し、室温に冷却し、濾過した。濾液をブラインで希釈し、次いで酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、フラッシュシリカクロマトグラフィー(溶媒勾配:石油エーテル中の10〜50%酢酸エチル)を介して精製して、80g(73%)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=222
ステップ6:6−メチル−5−(3−(2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イルオキシ)ナフタレン−1−アミン
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された2Lの4首丸底フラスコに、5−アミノ−2−メチルナフタレン−1−オール塩酸塩(100g、477mmol)、N−メチル−2−ピロリジン、NMP(1L)、4−(2−フルオロピリジン−3−イル)−2−(メチルスルファニル)ピリミジン(105g、477mmol)及び炭酸セシウム(328g、1.00mol)を入れた。得られた溶液を油浴中で一晩120℃で撹拌し、室温に冷却し、1Lのブラインで希釈した。得られた溶液を、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、フラッシュシリカクロマトグラフィー(溶媒勾配:石油エーテル中の20〜50%酢酸エチル)を介して精製して、80g(45%)の表題化合物を茶色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=375
あるいは、表題化合物は、以下のスキームによって調製され得る。4−クロロ−2−(メチルチオ)ピリミジン及び(2−クロロピリジン−3−イル)ボロン酸をステップ5のように連結して、4−(2−クロロピリジン−3−イル)−2−(メチルチオ)ピリミジンを形成し、これを5−アミノ−2−メチルナフタレン−1−オール塩酸塩と反応させる。
ステップ7:6−メチル−5−((3−(2−(メチルスルフィニル)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−アミン
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された3Lの4首丸底フラスコに、6−メチル−5−([3−[2−(メチルスルファニル)ピリミジン−4−イル]ピリジン−2−イル]オキシ)ナフタレン−1−アミン(100g、267mmol)、DCM(2L)及び3−クロロベンゼン−1−ペルオキシカルボン酸(56g、321mmol)を入れた。得られた溶液を室温で4時間撹拌し、1Lの炭酸水素ナトリウムの飽和溶液の添加によってクエンチした。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、フラッシュシリカクロマトグラフィー(溶媒勾配:石油エーテル中の20%酢酸エチル、次いでDCM中の2%メタノール)を介して精製して、65g(62%)の表題化合物を黄色の固体として得た。
ステップ8:tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((5−アミノ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された2Lの3首丸底フラスコに、5−[[3−(2−メタンスルフィニルピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル]オキシ]−6−メチルナフタレン−1−アミン(75g、192mmol)、tert−ブチル(3S)−3−アミノピペリジン−1−カルボキシレート(152g、768mmol)、1,4−ジオキサン(1L)及びDIPEA(98g、768mmol)を入れた。得られた溶液を油浴中で一晩110℃で撹拌し、室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣を、フラッシュシリカクロマトグラフィー(溶媒勾配:石油エーテル中の20%酢酸エチル、次いでDCM中の2%メタノール)を介して精製して、50.5g(50%)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS:(ES,m/z):[M+H]+=527
ステップ9:(S)−tert−ブチル3−(4−(2−(4−(3−(2−シアノプロパン−2−イル)ベンズアミド)−2−メチルナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
乾燥N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中のtert−ブチル(S)−3−((4−(2−((5−アミノ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(275mg、0.52mmol)、1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスフェート、HATU、CAS登録番号148893−10−1(218mg、0.57mmol)、DIPEA(134mg、1.04mmol)及び3−(2−シアノプロパン−2−イル)安息香酸(108mg、0.57mmol)の溶液を、室温で12時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、次いで酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油/EtOAc=2:1〜1:1)によって精製して、200mg(55%収率)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=698.8
ステップ10:(S)−3−(2−シアノプロパン−2−イル)−N−(6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ベンズアミド
(S)−tert−ブチル3−(4−(2−(4−(3−(2−シアノプロパン−2−イル)ベンズアミド)−2−メチルナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(200mg、0.31mmol)、酢酸エチル(3mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、3mL、12mmol)を使用し、一般手順Bに従った。残渣を分取HPLCによって精製して、100mg(65%)の101を白色の固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=598.3;NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.57(s,1H),8.51(d,J=7.7Hz,1H),8.42(d,J=5.1Hz,1H),8.20(t,J=1.9Hz,1H),8.13−8.08(m,1H),8.06(dd,J=5.0,1.9Hz,1H),7.85(d,J=8.7Hz,1H),7.83−7.78(m,1H),7.65(t,J=7.8Hz,2H),7.55(dd,J=7.4,1.3Hz,1H),7.50(dd,J=8.4,5.7Hz,2H),7.46(d,J=5.2Hz,1H),7.27(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),7.11(d,J=8.0Hz,1H),4.09(q,J=5.2Hz,1H),3.89(s,1H),3.10(d,J=11.7Hz,1H),2.78(m,1H),2.47−2.37(m,2H),2.23(s,3H),1.93(d,J=11.6Hz,1H),1.78(s,6H),1.64(m,1H),1.56−1.36(m,2H)
実施例102 (S)−1−(2−クロロフェニル)−N−(2−フルオロ−6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)メタンスルホンアミド 102
ステップ1:(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−((2−クロロフェニル)メチルスルホンアミド)−6−フルオロ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例275からの(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−アミノ−6−フルオロ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(65mg、0.12mmol)、ピリジン(0.14mL、1.79mmol)、DMAP(1.5mg、0.01mmol)、DCM(0.9mL)及び(2−クロロフェニル)メタンスルホニルクロリド(54mg、0.24mmol)を使用して調製した。室温で1時間撹拌した後、反応物をDCMで希釈し、1N KHSO4(水溶液)(10mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過して蒸発させた。粗製物を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(0〜50% EtOAc/DCM)によって精製して、58mg(88%収率)の表題化合物を固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=733.5,rt=2.04分
ステップ2:(S)−1−(2−クロロフェニル)−N−(2−フルオロ−6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)メタンスルホンアミド
(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−((2−クロロフェニル)メチルスルホンアミド)−6−フルオロ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(58mg、0.08mmol)、1,4−ジオキサン(0.5mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、0.73mL、2.92mmol)を使用して調製した。60分後、懸濁液をEt2O(15mL)で希釈し、沈殿物を濾過し、Et2Oで洗浄した。沈殿物をMeCN及び水に溶解し、凍結乾燥させて、46mg(88%収率)の102をふわふわした淡黄色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=633.5,rt=1.53分;1H NMR(400MHz,d6−dmso)δ10.04(s,1H),8.84(bs,2H),8.66(s,1H),8.48(d,J=5.2Hz,1H),8.09(dd,J=4.8,2.0Hz,1H),8.02(d,J=8.8Hz,1H),7.74(dd,J=9.2,5.1Hz,1H),7.66−7.46(m,6H),7.46−7.36(m,2H),7.29(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),4.77(s,2H),4.27(s,1H),3.50−3.37(m,1H),3.21(d,J=12.0Hz,1H),2.96−2.74(m,2H),2.19(s,3H),2.07−1.97(m,1H),1.97−1.87(m,1H),1.82−1.55(m,2H)
実施例103 (S)−N−(6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)エタンスルホンアミド 103
ステップ1:tert−ブチル(S)−3−(4−(2−(5−(エチルスルホンアミド)−2−メチルナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例101からのtert−ブチル(S)−3−((4−(2−((5−アミノ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(100mg、0.19mmol)、ピリジン(2mL)及びエタンスルホニルクロリド(29mg、0.23mmol)を使用し、一般手順Aに従った。残渣を分取TLC(順相、石油エーテル/酢酸エチル=2/1)によって精製して、110mg(93%)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=619
ステップ2:(S)−N−(6−メチル−5−(3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イルオキシ)ナフタレン−1−イル)エタンスルホンアミドヒドロクロリド
tert−ブチル(S)−3−(4−(2−(5−(エチルスルホンアミド)−2−メチルナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(110mg、0.18mmol)、DCM(5mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、2mL、8mmol)を使用し、一般手順Bに従った。残渣を分取HPLC(移動相:A:水(0.05% TFA)B:ACN)によって精製して、40mg(40%)のヒドロクロリド103を白色の固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=519.7;1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.67(m,1H),8.46(d,J=5.6Hz,1H),8.16(d,J=8.8Hz,1H),8.01(m,1H),7.71(d,J=5.6Hz,1H),7.64(d,J=8.8Hz,1H),7.57(s,1H),7.54(s,1H),7.39(t,J=8Hz,15.6Hz,1H),7.26−7.22(m,1H),4.37−4.36(m,1H),3.66−3.61(m,1H),3.37−3.32(m,1H),3.21−3.15(m,2H),3.11−3.04(m,2H),2.29(s,3H),2.23−2.11(m,2H),1.93−1.83(m,2H),1.41−1.31(m,3H)
実施例104 (S)−N−(6−メチル−5−(3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イルオキシ)ナフタレン−1−イル)プロパン−1−スルホンアミドヒドロクロリド 104
ステップ1:tert−ブチル(S)−3−(4−(2−(2−メチル−5−(プロピルスルホンアミド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[(5−アミノ−2−メチル−1−ナフチル)オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(100mg、0.19mmol)、ピリジン(2mL)及び1−プロパンスルホニルクロリド(200mg、1.4mmol)を使用し、一般手順Aに従った。次いで、粗製物を分取TLC(石油エーテル/酢酸エチル=1/1)によって精製して、100mg(82%収率)の表題化合物を茶色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=633
ステップ2:(S)−N−(6−メチル−5−(3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イルオキシ)ナフタレン−1−イル)プロパン−1−スルホンアミドヒドロクロリド
tert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[[2−メチル−5−(プロピルスルホニルアミノ)−1−ナフチル]オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(100mg、0.16mmol)、DCM(5mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、2mL、8mmol)を使用し、一般手順Bに従った。残渣を分取HPLCによって精製して、52mg(62%)の104を白色の固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=533;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.54(s,1H),8.43(d,J=5.1Hz,1H),8.33(s,1H),8.13(d,J=8.7Hz,1H),8.04(dd,J=4.8,1.9Hz,1H),7.56−7.51(m,2H),7.49(d,J=5.1Hz,1H),7.46−7.37(m,2H),7.32−7.24(m,2H),4.06(s,1H),3.24(d,J=10.5Hz,1H),3.16−3.08(m,2H),2.97(d,J=12.3Hz,1H),2.71−2.54(m,2H),2.21(s,3H),1.96(s,1H),1.83−1.69(m,3H),1.56(s,2H),0.96(t,J=7.4Hz)
実施例105 (S)−N−(6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)シクロプロパンスルホンアミドヒドロクロリド 105
ステップ1:tert−ブチル(S)−3−(4−(2−(2−メチル−5−(シクロプロパンスルホンアミド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例101からのtert−ブチル(S)−3−((4−(2−((5−アミノ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(100mg、0.19mmol)、ピリジン(2mL)及びシクロプロパンスルホニルクロリド(200mg、1.4mmol)を使用し、一般手順Aに従った。次いで、粗製物を分取TLC(石油エーテル/酢酸エチル=1/1)によって精製して、37mg(29%収率)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=631
ステップ2:(S)−N−(6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)シクロプロパンスルホンアミドヒドロクロリド
tert−ブチル(S)−3−(4−(2−(2−メチル−5−(シクロプロパンスルホンアミド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(37mg、0.16mmol)、DCM(5mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、1mL、4mmol)を使用し、一般手順Bに従った。残渣を分取HPLCによって精製して、16mg(52%)のヒドロクロリド105を白色の固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=531;1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.67(d,J=6.8Hz,1H),8.58(s,1H),8.44(d,J=5.2Hz,1H),8.21(d,J=8.7Hz,1H),8.07−7.95(m,1H),7.76−7.65(m,2H),7.56(dd,J=12.2,8.1Hz,2H),7.39(t,J=7.9Hz,15.8Hz,1H),7.23(dd,J=7.5,4.9Hz,1H),4.33(s,1H),3.58(d,J=9.8Hz,1H),3.27(s,1H),2.98(t,J=10.8Hz,21.6Hz,2H),2.73−2.56(m,1H),2.28(s,3H),2.19(d,J=11.1Hz,1H),2.07(d,J=14.1Hz,1H),1.96−1.68(m,2H),1.03(d,J=3.2Hz,2H),0.95(d,J=7.5Hz,2H)
実施例106 (S)−N−(6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)メチルエチルスルホンアミドヒドロクロリド 106
ステップ1:tert−ブチル(S)−3−(4−(2−(2−メチル−5−(メチルエチルプロパンスルホンアミド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例101からのtert−ブチル(S)−3−((4−(2−((5−アミノ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(100mg、0.19mmol)、ピリジン(2mL)及びイソプロピルスルホニルクロリド(32mg、0.23mmol)を使用し、一般手順Aに従った。次いで、粗製物を分取TLC(石油エーテル/酢酸エチル=2/1)によって精製して、(50mg、0.08mmol、40%収率)白色の固体として得た。
ステップ2:(S)−N−(6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)メチルエチルスルホンアミドヒドロクロリド
tert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[[2−メチル−5−(プロピルスルホニルアミノ)−1−ナフチル]オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(50mg、0.08mmol)、DCM(5mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、1mL、4mmol)を使用し、一般手順Bに従った。残渣を分取HPLC(移動相:A:水(0.05% TFA)B:ACN)によって精製して、30mg(60%)のヒドロクロリド106を白色の固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=533.7;1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.66(d,J=6.8Hz,1H),8.46(d,J=5.2Hz,1H),8.17(d,J=8.8Hz,1H),8.01(m,1H),7.71(d,J=5.2Hz,1H),7.63−7.54(m,3H),7.38(t,J=8Hz,16.4Hz,1H),7.26−7.22(m,1H),4.37(s,1H),3.66−3.62(m,1H),3.41−3.28(m,2H),3.11−3.04(m,2H),2.28(s,3H),2.23−2.11(m,2H),1.92−1.80(m,2H),1.42(s,3H),1.40(s,3H)
実施例107 (S)−N−(6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)シクロブタンスルホンアミドヒドロクロリド 107
ステップ1:tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((5−(シクロブタンスルホンアミド)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例101からのtert−ブチル(S)−3−((4−(2−((5−アミノ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(100mg、0.19mmol)、ピリジン(2mL)及びシクロブタンスルホニルクロリド(35mg、0.23mmol)を使用し、一般手順Aに従った。次いで、粗製物を分取TLC(石油エーテル/酢酸エチル=1/1)によって精製して、120mg(95%収率)の表題化合物を茶色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=645
ステップ2:(S)−N−(6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)シクロブタンスルホンアミドヒドロクロリド
tert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[[2−メチル−5−(プロピルスルホニルアミノ)−1−ナフチル]オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(120mg、0.19mmol)、DCM(5mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、2mL、8mmol)を使用し、一般手順Bに従った。残渣を分取HPLCによって精製して、90mg(88%収率)の107を白色の固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=560;1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.68(d,J=7.2Hz,1H),8.45(d,J=5.6Hz,1H),8.10(d,J=8.4Hz,1H),8.01(m,1H),7.74(s,1H),7.64(d,J=8.4Hz,1H),7.53(t,J=8.8Hz,16.4Hz,2H),7.38(t,J=8.4Hz,16.8Hz,1H),7.26−7.23(m,1H),4.39(s,1H),3.97−3.88(m,1H),3.66−3.62(m,1H),3.37−3.32(m,1H),3.11−3.03(m,2H),2.56−2.46(m,2H),2.28−2.21(m,7H),2.12−1.88(m,4H)
実施例108 (S)−N−(6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ピロリジン−1−スルホンアミドヒドロクロリド 108
ステップ1:tert−ブチル(S)−3−(4−(2−((2−メチル−5−(ピロリジン−1−スルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例101からのtert−ブチル(S)−3−((4−(2−((5−アミノ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(100mg、0.19mmol)、ピリジン(2mL)及びピロリジン−1−スルホニルクロリド(200mg、1.18mmol)を使用し、一般手順Aに従った。次いで、粗製物を分取TLC(石油エーテル/酢酸エチル=1/1)によって精製して、100mg(73%収率)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=660
ステップ2:(S)−N−(6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ピロリジン−1−スルホンアミドヒドロクロリド
tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((2−メチル−5−(ピロリジン−1−スルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(100mg、0.15mmol)、DCM(5mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、2mL、8mmol)を使用し、一般手順Bに従った。残渣を分取HPLCによって精製して、36mg(42%収率)のヒドロクロリド108を白色の固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=560;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.54(s,1H),8.43(d,J=5.1Hz,1H),8.35(s,1H),8.15(d,J=8.7Hz,1H),8.04(dd,J=4.7,1.8Hz,1H),7.51(dd,J=13.4,7.2Hz,4H),7.39(t,J=7.9Hz,15.8Hz,1H),7.34−7.21(m,2H),4.05(s,1H),3.19(s,5H),2.96(d,J=11.2Hz,1H),2.73−2.53(m,2H),2.21(s,3H),1.96(s,1H),1.78−1.73(m,5H),1.56(d,J=8.6Hz,2H)
実施例109 4−[2−[[5−(ジメチルスルファモイルアミノ)−2−メチル−1−ナフチル]オキシ]−3−ピリジル]−2−[[(3S)−3−ピペリジル]アミノ]ピリミジンヒドロクロリド 109
ステップ1:tert−ブチル3−(4−(2−(5−(N,N−ジメチルスルファモイルアミノ)−2−メチルナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例101からのtert−ブチル(S)−3−((4−(2−((5−アミノ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(100mg、0.19mmol)、ピリジン(2mL)及びジメチルスルファモイルクロリド(200mg、1.39mmol)を使用し、一般手順Aに従った。次いで、粗製物を分取TLC(石油エーテル/酢酸エチル=1/1)によって精製して、90mg(70%収率)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=634
ステップ2:4−[2−[[5−(ジメチルスルファモイルアミノ)−2−メチル−1−ナフチル]オキシ]−3−ピリジル]−2−[[(3S)−3−ピペリジル]アミノ]ピリミジンヒドロクロリド
tert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[[5−(ジメチルスルファモイルアミノ)−2−メチル−1−ナフチル]オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(90mg、0.14mmol)、DCM(5mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、3mL、12mmol)を使用し、一般手順Bに従った。残渣を分取HPLCによって精製して、42mg(55%収率)のヒドロクロリド109を白色の固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=534;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.55(s,1H),8.43(d,J=5.1Hz,1H),8.34(s,1H),8.17(d,J=8.7Hz,1H),8.04(dd,J=4.8,1.8Hz,1H),7.49(dd,J=16.7,8.1Hz,4H),7.40−7.33(m,1H),7.33−7.22(m,2H),4.06(s,1H),3.23(s,1H),2.95(s,1H),2.72(s,6H),2.62(s,2H),2.21(s,3H),1.97(s,1H),1.76(s,1H),1.56(s,2H)
実施例110 N−(4−((3−(2−(((1r,4r)−4−アミノシクロヘキシル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)−3−メチルナフタレン−1−イル)−1−フェニルメタンスルホンアミドヒドロクロリド 110
ステップ1:tert−ブチル((トランス)−4−((4−(2−((2−メチル−4−((フェニルメチル)スルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバメート
tert−ブチルN−[4−[[4−[2−[(4−アミノ−2−メチル−1−ナフチル)オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]シクロヘキシル]カルバメート(90mg、0.17mmol)、ピリジン(2mL)及びα−トルエンスルホニルクロリド(222mg、1.17mmol)を使用し、一般手順Aに従った。次いで、粗製物を分取TLC(石油エーテル/酢酸エチル=1/1)によって精製して、100mg(86%収率)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=695
ステップ2:N−(4−((3−(2−(((トランス)−4−アミノシクロヘキシル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)−3−メチルナフタレン−1−イル)−1−フェニルメタンスルホンアミド
tert−ブチル((1r,4r)−4−((4−(2−((2−メチル−4−((フェニルメチル)スルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバメート(100mg、0.14mmol)、DCM(5mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、3mL、12mmol)を使用し、一般手順Bに従った。残渣を分取HPLCによって精製して、39mg(42%収率)の表題化合物を黄色の固体として得た。
実施例111 N−(4−((3−(2−(((トランス)−4−アミノシクロヘキシル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)−3−メチルナフタレン−1−イル)シクロブタンスルホンアミドヒドロクロリド 111
ステップ1:tert−ブチル((トランス)−4−((4−(2−((4−(シクロブタンスルホンアミド)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバメート
tert−ブチルN−[4−[[4−[2−[(4−アミノ−2−メチル−1−ナフチル)オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]シクロヘキシル]カルバメート(100mg、0.19mmol)、ピリジン(2mL)及びシクロブタンスルホニルクロリド(43mg、0.28mmol)を使用し、一般手順Aに従った。次いで、粗製物を分取TLC(石油エーテル/酢酸エチル=1/1)によって精製して、60mg(50%収率)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=660
ステップ2:N−(4−((3−(2−(((トランス)−4−アミノシクロヘキシル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)−3−メチルナフタレン−1−イル)シクロブタンスルホンアミドヒドロクロリド
tert−ブチル((1r,4r)−4−((4−(2−((4−(シクロブタンスルホンアミド)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバメート(60mg、0.09mmol)、DCM(5mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、1mL、4.1mmol)を使用し、一般手順Bに従った。残渣を分取HPLCによって精製して、42mg(55%収率)の111を黄色の固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=560;1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.61(d,J=7.6Hz,1H),8.40(d,J=5.6Hz,1H),8.23(d,J=8.4Hz,1H),8.04(d,J=4.4Hz,1H),7.75(d,J=8.8Hz,1H),7.76−7.68(m,1H),7.56(d,J=7.2Hz,1H),7.53(s,1H),7.46(t,J=15.2,8Hz,Hz,1H),7.27−7.25(m,1H),3.94−4.02(m,2H),3.20−3.14(m,1H),2.56−2.48(m,2H),2.33−2.28(m,7H),2.14−2.11(m,2H),2.05−1.96(m,2H),1.51−1.72(m,4H)
実施例112 (S)−N−(6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)−1−フェニルメタンスルホンアミドヒドロクロリド 112
ステップ1:tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((2−メチル−5−((フェニルメチル)スルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例101からのtert−ブチル(S)−3−((4−(2−((5−アミノ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(90mg、0.17mmol)、ピリジン(2mL)及びα−トルエンスルホニルクロリド(162mg、0.85mmol)を使用し、一般手順Aに従った。次いで、粗製物を分取TLC(石油エーテル/酢酸エチル=1/1)によって精製して、130mg(72%収率)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=681
ステップ2:(S)−N−(6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)−1−フェニルメタンスルホンアミドヒドロクロリド
tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((2−メチル−5−((フェニルメチル)スルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(130mg、0.19mmol)、DCM(5mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、4mL、16mmol)を使用し、一般手順Bに従った。残渣を分取HPLCによって精製して、60mg(50%収率)の112を白色の固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=581;1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.68(d,J=6.4Hz,1H),8.46(d,J=5.2Hz,1H),8.02−8.00(m,2H),7.74(d,J=5.2Hz,1H),7.62(d,J=8.0Hz,1H),7.51−7.48(m,2H),7.38−7.33(m,6H),7.26−7.23(m,1H),4.48(s,2H),4.41−4.36(m,1H),3.64(dd,J=12.4,3.2Hz,1H),3.32−3.42(m,1H),3.11−3.03(m,2H),2.33(s,3H),2.28−2.11(m,2H),1.93−1.80(m,2H)
実施例113 4−[2−[[5−[[エチル(メチル)スルファモイル]アミノ]−2−メチル−1−ナフチル]オキシ]−3−ピリジル]−2−[[(3S)−3−ピペリジル]アミノ]ピリミジンヒドロクロリド 113
ステップ1:tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((5−((N−エチル−N−メチルスルファモイル)アミノ)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例101からのtert−ブチル(S)−3−((4−(2−((5−アミノ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(90mg、0.17mmol)、ピリジン(2mL)及びN−エチル−N−メチル−スルファモイルクロリド(269mg、1.71mmol)を使用し、一般手順Aに従った。次いで、粗製物を分取TLC(石油エーテル/酢酸エチル=1/1)によって精製して、80mg(72%収率)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=648
ステップ2:4−[2−[[5−[[エチル(メチル)スルファモイル]アミノ]−2−メチル−1−ナフチル]オキシ]−3−ピリジル]−2−[[(3S)−3−ピペリジル]アミノ]ピリミジンヒドロクロリド
tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((5−((N−エチル−N−メチルスルファモイル)アミノ)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(80mg、0.12mmol)、DCM(8mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、4mL、16mmol)を使用し、一般手順Bに従った。残渣を分取HPLCによって精製して、18mg(25%収率)の113を白色の固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=548;1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.66(d,J=6.8Hz,1H),8.46(d,J=5.2Hz,1H),8.16(d,J=8.8Hz,1H),8.01(dd,J=1.6,4.8Hz,1H),7.71(d,J=5.2Hz,1H),7.60−7.52(m,3H),7.39−7.35(m,1H),7.25−7.22(m,1H),4.40−4.33(m,1H),3.63(dd,J=3.2,12.4Hz,1H),3.38−3.32(m,1H),3.25−3.18(m,2H),3.08−3.02(m,2H),2.83(s,3H),2.28(s,3H),2.24−2.09(m,2H),1.95−1.77(m,2H),1.09−1.05(m,3H)
実施例114 (S)−N−(6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ピペリジン−1−スルホンアミドヒドロクロリド 114
ステップ1:tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((2−メチル−5−(ピペリジン−1−スルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例101からのtert−ブチル(S)−3−((4−(2−((5−アミノ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(100mg、0.19mmol)、ピリジン(2mL)及びピペリジン−1−スルホニルクロリド(200mg、1.09mmol)を使用し、一般手順Aに従った。次いで、粗製物を分取TLC(石油エーテル/酢酸エチル=1/1)によって精製して、100mg(78%収率)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=674
ステップ2:(S)−N−(6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ピペリジン−1−スルホンアミドヒドロクロリド
tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((2−メチル−5−(ピペリジン−1−スルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(100mg、0.15mmol)、DCM(5mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、3mL、12mmol)を使用し、一般手順Bに従った。残渣を分取HPLCによって精製して、42mg(55%収率)の114を白色の固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=574;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.77(s,1H),8.71(s,2H),8.58(s,1H),8.48(d,J=5.2Hz,1H),8.15(d,J=8.7Hz,1H),8.06(dd,J=4.7,1.8Hz,1H),7.65−7.48(m,5H),7.41(t,J=7.9Hz,15.8Hz,1H),7.27(dd,J=7.5,4.9Hz,1H),4.25(s,1H),3.45(s,1H),3.23(d,J=12.8Hz,1H),3.13(s,4H),2.86(s,2H),2.21(s,3H),2.02(d,J=10.0Hz,1H),1.93(d,J=13.9Hz,1H),1.81−1.57(m,2H),1.52−1.40(m,6H)
実施例115 (S)−N−(6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ベンズアミドヒドロクロリド 115
ステップ1:tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((5−ベンズアミド−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
ジクロロメタン(5mL)中のtert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[(5−アミノ−2−メチル−1−ナフチル)オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(100mg、0.19mmol)及びピリジン(1mL)の氷冷溶液に、ベンゾイルクロリド(29mg、0.21mmol)を添加した。室温で1時間撹拌した後、混合物を濃縮して、粗製物のtert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[(5−ベンズアミド−2−メチル−1−ナフチル)オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(120mg、94%収率)を黄色の固体として得た。これをさらに精製することなく次のステップで使用した。LCMS(ESI)[M+H]+=631.3
ステップ2:(S)−N−(6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ベンズアミドヒドロクロリド
tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((2−メチル−5−(ピペリジン−1−スルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(120mg、0.19mmol)、DCM(5mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、2mL、8mmol)を使用し、一般手順Bに従った。残渣を分取HPLCによって精製して、99mg(91%収率)の115を白色の固体として得た。LCMS(ESI):RT(分)=1.562,[M+H]+=531.3、方法=A;1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.68(d,J=6.8Hz,1H),8.48(d,J=5.2Hz,1H),8.11−8.09(m,2H),8.03−8.02(m,1H),7.92−7.91(m,1H),7.77−7.76(m,1H),7.72−7.64(m,2H),7.61−7.57(m,3H),7.53−7.45(m,2H),7.25(dd,J=4.8,7.6Hz,1H),4.42−4.40(m,1H),3.65−3.62(m,1H),3.36−3.33(m,1H),3.12−3.03(m,2H),2.29(s,3H),2.23−2.11(m,2H),1.95−1.81(m,2H)
実施例116 (S)−N−(6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシアミドヒドロクロリド 116
ステップ1:tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((2−メチル−5−(ピペリジン−1−カルボキシアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
乾燥テトラヒドロフラン(5mL)中のtert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[(5−アミノ−2−メチル−1−ナフチル)オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(100mg、0.19mmol)及びトリエチルアミン(38mg、0.38mmol)の溶液に、トリホスゲン(33mg、0.11mmol)を0℃で添加した。添加後、反応混合物を室温で1時間撹拌した。次いで、ピペリジン(16mg、0.19mmol)を反応物に添加し、室温で2時間撹拌し続けた。反応物を濃縮乾固させ、残渣を酢酸エチル(20mL)に取り込んだ。有機物を水及びブラインで洗浄した。次いで、有機物を分離し、乾燥させた(硫酸マグネシウム)後で濃縮乾固させた。次いで、粗製物を分取TLC(石油エーテル/酢酸エチル=1/1)によって精製して、100mg(56%収率)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=638
ステップ2:(S)−N−(6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシアミドヒドロクロリド
DCM(5mL)中のtert−ブチル(S)−3−((4−(2−((2−メチル−5−(ピペリジン−1−カルボキシアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(100mg、0.16mmol)の混合物に、塩酸(ジオキサン中4M、3mL、12.48mmol)を添加した。次いで、混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮乾固させた。残渣を分取HPLCによって精製して、34mg(40%収率)の116を白色の固体として得た。LCMS(ESI):M+H]+=538;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.56(s,1H),8.44(d,J=5.2Hz,1H),8.35(s,1H),8.10−8.03(m,1H),7.76(d,J=8.7Hz,1H),7.52(d,J=5.1Hz,1H),7.45(d,J=8.7Hz,2H),7.41−7.30(m,3H),7.26(dd,J=7.6,4.7Hz,1H),4.08(s,2H),3.51(d,J=5.6Hz,4H),3.25(s,1H),2.99(d,J=11.0Hz,1H),2.70−2.57(m,2H),2.21(s,3H),1.98(s,1H),1.77(s,1H),1.62(s,2H),1.56(s,6H)
実施例117 (S)−N−(6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ブチルアミドヒドロクロリド 117
ステップ1:tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((5−ブチルアミド−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
乾燥ジクロロメタン(10mL)中のtert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[(5−アミノ−2−メチル−1−ナフチル)オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(100mg、0.19mmol)及びピリジン(0.05mL、0.57mmol)の溶液に、ブチリルクロリド(24mg、0.23mmol)を0℃で添加した。添加が完了した後、混合物を25℃で2時間撹拌した。メタノールを添加し、混合物を濃縮して、113mg(99%収率)の表題化合物を黄色の固体として得た。LC−MS(ESI):[M+H]+=597.4
ステップ2:(S)−N−(6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ブチルアミドヒドロクロリド
tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((2−メチル−5−(ピペリジン−1−スルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(113mg、0.19mmol)、DCM(3mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、3mL、12mmol)を使用し、一般手順Bに従った。残渣を分取HPLCによって精製して、50mg(50%収率)の117を白色の固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=497.3;1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.69(d,J=7.6Hz,1H),8.47(d,J=5.2Hz,1H),8.02(d,J=2.4Hz,1H),7.90(d,J=8.8Hz,1H),7.77(d,J=5.6Hz,1H),7.63−7.51(m,3H),7.40(t,J=8.0Hz,1H),7.27−7.23(m,1H),4.41(m,1H),3.63(dd,J=12.4,3.2Hz,1H),3.12−3.03(m,2H),2.56(t,J=7.2Hz,2H),2.29(s,3H),2.16−2.11(m,2H),1.93−1.81(m,4H),1.12(t,J=6.8Hz,3H)
実施例118 (S)−3−フルオロ−N−(6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)プロパン−1−スルホンアミドヒドロクロリド 118
ステップ1:tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((5−((3−フルオロプロピル)スルホンアミド)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例101からのtert−ブチル(S)−3−((4−(2−((5−アミノ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(100mg、0.19mmol)、ピリジン(2mL)及び3−フルオロプロパン−1−スルホニルクロリド(30mg、0.19mmol)を使用し、一般手順Aに従った。次いで、粗製物を分取TLC(石油エーテル/酢酸エチル=1/1)によって精製して、100mg(81%収率)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=651
ステップ2:(S)−3−フルオロ−N−(6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)プロパン−1−スルホンアミドヒドロクロリド
tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((5−((3−フルオロプロピル)スルホンアミド)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(100mg、0.15mmol)、DCM(5mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、2mL、8mmol)を使用し、一般手順Bに従った。残渣を分取HPLCによって精製して、65mg(75%収率)の118を赤色の固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=551;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.56(s,1H),8.44(d,J=5.1Hz,1H),8.32(s,1H),8.14(d,J=8.6Hz,1H),8.05(d,J=4.6Hz,1H),7.49(t,J=10.1Hz,3H),7.40(t,J=8.5Hz,2H),7.34(d,J=7.3Hz,1H),7.30−7.22(m,1H),4.60(t,J=5.9Hz,1H),4.48(t,J=5.8Hz,1H),4.07(s,1H),3.25(s,1H),3.23−3.18(m,2H),3.00(d,J=12.0Hz,1H),2.71−2.56(m,2H),2.21(s,3H),2.12(d,J=24.7Hz,2H),1.97(s,1H),1.77(s,1H),1.56(s,2H)
実施例119 N−(4−((3−(2−(((トランス)−4−アミノシクロヘキシル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)−3−メチルナフタレン−1−イル)シクロペンタンスルホンアミドヒドロクロリド 119
ステップ1:tert−ブチル((トランス)−4−((4−(2−((4−(シクロペンタンスルホンアミド)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバメート
tert−ブチルN−[4−[[4−[2−[(4−アミノ−2−メチル−1−ナフチル)オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]シクロヘキシル]カルバメート(100mg、0.18mmol)、ピリジン(2mL)及びシクロペンタンスルホニルクロリド(31mg、0.18mmol)を使用し、一般手順Aに従った。次いで、粗製物を分取TLC(石油エーテル/酢酸エチル=1/1)によって精製して、30mg(24%収率)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=573
ステップ2:N−(4−((3−(2−(((トランス)−4−アミノシクロヘキシル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)−3−メチルナフタレン−1−イル)シクロペンタンスルホンアミドヒドロクロリド
tert−ブチル((トランス)−4−((4−(2−((4−(シクロペンタンスルホンアミド)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバメート(30mg、0.04mmol)、DCM(2mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、1mL、4mmol)を使用し、一般手順Bに従った。残渣を分取HPLCによって精製して、17mg(62%収率)の119を白色の固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=573;1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.60(d,J=6.4Hz,1H),8.40(d,J=5.6Hz,1H),8.29(d,J=8.4Hz,1H),8.04−8.03(m,1H),7.75(d,J=8.4Hz,1H),7.65(d,J=6.4Hz,1H),7.60−7.45(m,3H),7.25(dd,J=4.8,7.6Hz,1H),4.06−3.92(m,1H),3.71−3.63(m,1H),3.18−3.14(m,1H),2.31−2.23(m,5H),2.17−2.11(m,4H),2.02−1.96(m,2H),1.68−1.60(m,2H),1.56−1.48(m,6H)
実施例120 (S)−N−(6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)シクロペンタンスルホンアミドヒドロクロリド 120
ステップ1:tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((5−(シクロペンタンスルホンアミド)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例101からのtert−ブチル(S)−3−((4−(2−((5−アミノ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(100mg、0.19mmol)、ピリジン(2mL)及びシクロペンタンスルホニルクロリド(32mg、0.19mmol)を使用し、一般手順Aに従った。次いで、粗製物を分取TLC(石油エーテル/酢酸エチル=1/1)によって精製して、90mg(72%収率)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=659
ステップ2:(S)−N−(6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)シクロペンタンスルホンアミドヒドロクロリド
tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((5−(シクロペンタンスルホンアミド)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(140mg、0.22mmol)、DCM(4mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、3mL、12mmol)を使用し、一般手順Bに従った。残渣を分取HPLCによって精製して、15mg(18%収率)の120を黄色の固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=559;1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ8.68(d,J=7.6Hz,1H),8.46(d,J=5.6Hz,1H),8.16(d,J=8.8Hz,1H),8.01(d,J=4.8Hz,1H),7.73(d,J=5.6Hz,1H),7.64−7.54(m,3H),7.40−7.36(m,1H),7.26−7.23(m,1H),4.43−4.34(m,1H),3.65−3.60(m,2H),3.39−3.32(m,1H),3.10−3.03(m,2H),2.28(s,3H),2.22−1.76(m,10H),1.67−1.57(m,2H)
実施例121 (S)−2−メチル−N−(6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)プロパン−1−スルホンアミドヒドロクロリド 121
ステップ1:tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((2−メチル−5−((2−メチルプロピル)スルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例101からのtert−ブチル(S)−3−((4−(2−((5−アミノ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(100mg、0.19mmol)、ピリジン(3mL)及びイソブタンスルホニルクロリド(0.15mL、1.15mmol)を使用し、一般手順Aに従った。次いで、粗製物を分取TLC(石油エーテル/酢酸エチル=1/1)によって精製して、120mg(95%収率)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=647
ステップ2:(S)−2−メチル−N−(6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)プロパン−1−スルホンアミドヒドロクロリド
tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((2−メチル−5−((2−メチルプロピル)スルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(140mg、0.22mmol)、DCM(3mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、3mL、12mmol)を使用し、一般手順Bに従った。残渣を分取HPLCによって精製して、37mg(29%収率)の121を白色の固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=547;1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.69(d,J=7.3Hz,1H),8.57−8.56(m,1H),8.45−8.44(m,1H),8.14(d,J=4.6Hz,1H),7.69−7.63(m,2H),7.56(s,1H),7.55(s,1H),7.40(t,J=8.1Hz,1H),7.24(q,J=5.0Hz,1H),4.31−4.29(m,1H),3.55(d,J=7.2Hz,1H),3.30−3.26(m,1H),3.06(s,1H),3.04(s,1H),3.00−2.94(m,2H),2.32−2.25(m,4H),2.20−2.17(m,1H),2.09−2.05(m,1H),1.90−1.72(m,2H),1.08(d,J=7.8Hz,6H)
実施例122 (S)−2,2,2−トリフルオロ−N−(6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)エタン−1−スルホンアミドヒドロクロリド 122
ステップ1:tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((2−メチル−5−((2,2,2−トリフルオロエチル)スルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例101からのtert−ブチル(S)−3−((4−(2−((5−アミノ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(150mg、0.28mmol)、ピリジン(2mL)及び2,2,2−トリフルオロエタンスルホニルクロリド(52mg、0.28mmol)を使用し、一般手順Aに従った。次いで、粗製物を分取TLC(石油エーテル/酢酸エチル=1/1)によって精製して、170mg(89%収率)の表題化合物を無色の油として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=673
ステップ2:(S)−2,2,2−トリフルオロ−N−(6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)エタン−1−スルホンアミドヒドロクロリド
tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((2−メチル−5−((2,2,2−トリフルオロエチル)スルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(170mg、0.25mmol)、DCM(4mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、2mL、8mmol)を使用し、一般手順Bに従った。残渣を分取HPLCによって精製して、100mg(65%収率)の122を白色の固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=592;1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ8.68(d,J=6.8Hz,1H),8.46(d,J=5.2Hz,1H),8.13(d,J=8.8Hz,1H),8.01(d,J=2.8Hz,1H),7.74−7.70(m,2H),7.60−7.57(m,2H),7.43(t,J=8.0Hz,16Hz,1H),7.25(dd,J=4.8,7.6Hz,1H),4.40−4.38(m,1H),4.24−4.18(m,2H),3.65−3.62(m,1H),3.10−3.03(m,2H),2.29(s,3H),2.23−2.11(m,2H),1.92−1.81(m,2H)
実施例123 (S)−3,3,3−トリフルオロ−N−(6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)プロパン−1−スルホンアミドヒドロクロリド 123
ステップ1:tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((2−メチル−5−((3,3,3−トリフルオロプロピル)スルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例101からのtert−ブチル(S)−3−((4−(2−((5−アミノ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(100mg、0.19mmol)、ピリジン(3mL)及び3,3,3−トリフルオロプロパン−1−スルホニルクロリド(300mg、1.53mmol)を使用し、一般手順Aに従った。次いで、粗製物を分取TLC(石油エーテル/酢酸エチル=1/2)によって精製して、70mg(54%収率)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=587
ステップ2:(S)−3,3,3−トリフルオロ−N−(6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)プロパン−1−スルホンアミドヒドロクロリド
tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((2−メチル−5−((3,3,3−トリフルオロプロピル)スルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(70mg、0.10mmol)、DCM(3mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、3mL、12mmol)を使用し、一般手順Bに従った。残渣を分取HPLCによって精製して、51mg(80%収率)の123を黄色の固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=587.2;1H−NMR(400Hz,CD3OD)δ8.70(d,J=7.2Hz,1H),8.47(d,J=5.5Hz,1H),8.14(d,J=8.7Hz,1H),8.02(dd,J=4.9,1.6Hz,1H),7.76(d,J=4.9Hz,1H),7.69(d,J=8.5Hz,1H),7.60−7.55(m,2H),7.42(t,J=2.0Hz,1H),7.27−7.24(m,1H),4.40(s,1H),3.64(dd,J=12.2,8.6Hz,1H),3.43−3.39(m,3H),3.11−3.03(m,2H),2.83−2.71(m,2H),2.30(s,3H),2.29−2.11(m,2H),1.93−1.79(m,2H)
実施例124 (S)−1−シクロプロピル−N−(6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)メタンスルホンアミドヒドロクロリド 124
ステップ1:tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((5−((シクロプロピルメチル)スルホンアミド)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例101からのtert−ブチル(S)−3−((4−(2−((5−アミノ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(100mg、0.19mmol)、ピリジン(2mL)及びシクロプロピルメタンスルホニルクロリド(100mg、0.65mmol)を使用し、一般手順Aに従った。次いで、粗製物を分取TLC(石油エーテル/酢酸エチル=1/1)によって精製して、120mg(98%収率)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=645
ステップ2:(S)−1−シクロプロピル−N−(6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)メタンスルホンアミドヒドロクロリド
tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((5−((シクロプロピルメチル)スルホンアミド)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(120mg、0.19mmol)、DCM(4mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、3mL、12mmol)を使用し、一般手順Bに従った。残渣を分取HPLCによって精製して、97mg(89%収率)の124を黄色の固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=545;1H−NMR:(400MHz,CD3OD)δ8.68(d,J=6.8Hz,1H),8.46(d,J=5.2Hz,1H),8.16(d,J=8.4Hz,1H),8.01(d,J=3.6Hz,1H),7.74(d,J=5.6Hz,1H),7.63−7.54(m,3H),7.41−7.37(m,1H),7.24(dd,J=4.8,7.2Hz,1H),4.43−4.32(m,1H),3.66−3.62(m,1H),3.39−3.36(m,1H),3.13−3.03(m,4H),2.29−2.11(m,5H),1.92−1.80(m,2H),1.21−1.12(m,1H),0.66−0.61(m,2H),0.37−0.33(m,2H)
実施例125 (S)−N−(6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)−1−(ピリジン−3−イル)メタンスルホンアミドヒドロクロリド 125
ステップ1:tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((2−メチル−5−((ピリジン−3−イルメチル)スルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例101からのtert−ブチル(S)−3−((4−(2−((5−アミノ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(100mg、0.19mmol)、ピリジン(2mL)及び3−ピリジルメタンスルホニルクロリド(200mg、1.04mmol)を使用し、一般手順Aに従った。次いで、粗製物を分取TLC(石油エーテル/酢酸エチル=1/1)によって精製して、25mg(19%収率)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=682
ステップ2:(S)−N−(6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)−1−(ピリジン−3−イル)メタンスルホンアミドヒドロクロリド
tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((2−メチル−5−((ピリジン−3−イルメチル)スルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(25mg、0.04mmol)、DCM(4mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、1mL、4mmol)を使用し、一般手順Bに従った。残渣を分取HPLCによって精製して、97mg(89%収率)の125を黄色の固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=582;1H−NMR:(400MHz,CD3OD)δ8.86−8.79(m,3H),8.59(d,J=8.0Hz,1H),8.49(d,J=5.2Hz,1H),8.11(d,J=4.0Hz,1H),8.04−7.98(m,2H),7.91−7.87(m,1H),7.69−7.58(m,3H),7.45−7.41(m,1H),7.34−7.31(m,1H),4.92−4.83(m,2H),4.62−4.47(m,1H),3.69−3.62(m,1H),3.43−3.36(m,1H),3.13−3.09(m,2H),2.31−2.13(m,5H),1.98−1.81(m,2H)
実施例126 (S)−N−(6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)−1−(ピリジン−2−イル)メタンスルホンアミドヒドロクロリド 126
ステップ1:tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((2−メチル−5−((ピリジン−2−イルメチル)スルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例101からのtert−ブチル(S)−3−((4−(2−((5−アミノ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(100mg、0.19mmol)、ピリジン(2mL)及び2−ピリジルメタンスルホニルクロリド(200mg、1.04mmol)を使用し、一般手順Aに従った。添加が完了した後、反応混合物を40℃で一晩撹拌した。次いで、粗製物を分取TLC(石油エーテル/酢酸エチル=1/1)によって精製して、85mg(65%収率)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=682
ステップ2:(S)−N−(6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)−1−(ピリジン−2−イル)メタンスルホンアミドヒドロクロリド
tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((2−メチル−5−((ピリジン−2−イルメチル)スルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(25mg、0.04mmol)、DCM(4mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、1mL、4mmol)を使用し、一般手順Bに従った。残渣を分取HPLCによって精製して、25mg(32%収率)の126を黄色の固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=582;1H−NMR:(400MHz,CD3OD)δ8.86−8.79(m,3H),8.59(d,J=8.0Hz,1H),8.49(d,J=5.2Hz,1H),8.11(d,J=4.0Hz,1H),8.04−7.98(m,2H),7.91−7.87(m,1H),7.69−7.58(m,3H),7.45−7.41(m,1H),7.34−7.31(m,1H),4.92−4.83(m,2H),4.62−4.47(m,1H),3.69−3.62(m,1H),3.43−3.36(m,1H),3.13−3.09(m,2H),2.31−2.13(m,5H),1.98−1.81(m,2H)
実施例127 (S)−1−シクロブチル−N−(6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)メタンスルホンアミド 127
ステップ1:(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−(シクロブチルメチルスルホンアミド)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−アミノ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(100mg、0.19mmol)、ピリジン(2mL)及びシクロブチルメタンスルホニルクロリド(38mg、0.23mmol)を使用し、一般手順Aに従った。混合物を濃縮し、ジクロロメタン(20mL)に溶解して、H2O(15mL×2)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して100mg(粗製物)の表題化合物を茶色の油として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=659.2
ステップ2:(S)−1−シクロブチル−N−(6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)メタンスルホンアミド
(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−(シクロブチルメチルスルホンアミド)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(100mg、0.15mmol)、ジクロロメタン(1mL)及び塩酸(酢酸エチル中4M、0.4mL、1.6mmol)を使用し、一般手順Bに従った。残渣を分取HPLC(移動相:A:水(0.05%HCl)、B:ACN)によって精製して、28mg(30%、HCl塩)の127を茶色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=559.1;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.79(s,1H),9.31−9.01(m.,2H),8.85−8.59(m,1H),8.48(d,J=5.2Hz,1H),8.12(d,J=8.4Hz,1H),8.09−8.04(m,1H),7.76−7.58(m,2H),7.56−7.49(m,2H),7.48−7.38(m,2H),7.31−7.24(m,1H),4.50−4.05(m,1H),3.47−3.38(m,1H),3.30−3.26(m,2H),3.24−3.15(m,1H),2.91−2.73(m,3H),2.21(s,3H),2.11−2.00(m,3H),1.94−1.74(m,6H),1.69−1.58(m,1H)
実施例128 (S)−1−シクロペンチル−N−(6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)メタンスルホンアミド 128
ステップ1:(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−(シクロペンチルメチルスルホンアミド)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[(5−アミノ−2−メチル−1−ナフチル)オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(100mg、0.19mmol)、ピリジン(2mL)及びシクロペンチルメタンスルホニルクロリド(38mg、0.21mmol)を使用し、一般手順Aに従った。得られた溶液を、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して、110mgの粗製物の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+Na]+=695.1
ステップ2:(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−(シクロペンチルメチルスルホンアミド)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[[2−メチル−5−(sec−ブチルスルホニルアミノ)−1−ナフチル]オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(110mg、0.16mmol)、ジクロロメタン(2mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、2mL、8mmol)を使用し、一般手順Bに従った。残渣を分取HPLC(移動相:A:水(0.05%HCl)、B:ACN)によって精製して、22.8mg(22%、HCl塩を生じる)の128を黄色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=573.1;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.82(s,1H),9.22(s,2H),8.49(d,J=4.8Hz,1H),8.14(d,J=8.8Hz,1H),8.07(s.,1H),7.65(s.,1H),7.57−7.54(m,2H),7.48−7.38(m,2H),7.30−7.27(m,1H),4.38(s,1H),3.80(s,1H),3.45−3.40(m,1H),3.19(d,J=6.4Hz,2H),2.89−2.78(m,2H),2.33−2.27(m,1H),2.21(s,3H),2.06−1.77(m,5H),1.68−1.43(m,5H),1.32−1.19(m,2H)
実施例129 (S)−2−シクロプロピル−N−(6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)エタンスルホンアミド 129
ステップ1:(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−(2−シクロプロピルエチルスルホンアミド)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−アミノ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(100mg、0.19mmol)、ピリジン(2mL)及び2−シクロプロピルエタンスルホニルクロリド(38mg、0.23mmol)を使用し、一般手順Aに従った。混合物を濃縮し、ジクロロメタン(20mL)に溶解して、H2O(15mL×2)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して100mg(粗製物)の表題化合物を茶色の油として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=659.1
ステップ2:(S)−2−シクロプロピル−N−(6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)エタンスルホンアミド
(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−(2−シクロプロピルエチルスルホンアミド)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(100mg、0.15mmol)、ジクロロメタン(1mL)及び塩酸(酢酸エチル中4M、0.4mL、1.6mmol)を使用し、一般手順Bに従った。残渣を分取HPLC(移動相:A:水(0.05%HCl)、B:ACN)によって精製して、26mg(28%、HCl塩を生じる)の129を茶色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=559.1;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.85(s,1H),9.51−9.14(m,2H),8.90−8.67(m,1H),8.50(d,J=5.2Hz,1H),8.13(d,J=8.4Hz,1H),8.09−8.06(m,1H),7.94−7.62(m,2H),7.59−7.53(m,2H),7.48−7.40(m,2H),7.31−7.25(m,1H),4.51−4.27(m,1H),3.47−3.37(m,1H),3.26−3.15(m,3H),2.89−2.79(m,2H),2.22(s,3H),2.07−1.98(m,1H),1.96−1.87(m,1H),1.85−1.72(m,1H),1.70−1.60(m,3H),0.86−0.72(m,1H),0.42−0.35(m,2H),0.09−0.01(m,2H)
実施例130 (S)−2−シクロヘキシル−N−(6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)アセトアミド 130
ステップ1:(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−(2−シクロヘキシルアセトアミド)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−アミノ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(100mg、0.19mmol)、ピリジン(2mL)及び2−シクロヘキシルアセチルクロリド(46mg、0.28mmol)を使用し、一般手順Aに従った。混合物を濃縮し、ジクロロメタン(20mL)に溶解して、H2O(15mL×2)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して100mg(粗製物)の表題化合物を茶色の油として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=651.3
ステップ2:(S)−2−シクロヘキシル−N−(6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)アセトアミド
(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−(2−シクロヘキシルアセトアミド)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(100mg、0.15mmol)、ジクロロメタン(1mL)及び塩酸(酢酸エチル中4M、0.4mL、1.6mmol)を使用し、一般手順Bに従った。残渣を分取HPLC(移動相:A:水(0.05% HCl)、B:ACN)によって精製して、54mg(59%、HCl塩を生じる)の130を茶色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=551.3;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.95(s,1H),9.45−9.11(m,2H),8.90−8.67(m,1H),8.50(d,J=5.2Hz,1H),8.07(d,J=4.8Hz,1H),7.95−7.89(m,1H),7.87−7.73(m,1H),7.67−7.57(m,2H),7.54−7.45(m,2H),7.42−7.37(m,1H),7.30−7.25(m,1H),4.46−4.33(m,1H),3.49−3.36(m,1H),3.25−3.14(m,1H),2.91−2.76(m,2H),2.40−2.36(m,2H),2.22(s,3H),2.07−1.98(m,1H),1.96−1.88(m,1H),1.83−1.61(m,8H),1.32−1.15(m,3H),1.12−1.00(m,2H)
実施例131 (S)−N−(6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)シクロブタンカルボキシアミド 131
ステップ1:(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−(シクロブタンカルボキシアミド)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−アミノ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(100mg、0.19mmol)、ピリジン(2mL)及びシクロブタンカルボニルクロリド(34mg、0.28mmol)を使用し、一般手順Aに従った。混合物を濃縮し、ジクロロメタン(20mL)に溶解して、H2O(15mL×2)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して100mg(粗製物)の表題化合物を黄色の油として得た。
ステップ2:(S)−N−(6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)シクロブタンカルボキシアミド
(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−(シクロブタンカルボキシアミド)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(100mg、0.16mmol)、ジクロロメタン(1mL)及び塩酸(酢酸エチル中4M、0.4mL、1.6mmol)を使用し、一般手順Bに従った。残渣を分取HPLC(移動相:A:水(0.05%HCl)、B:ACN)によって精製して、66mg(72%、HCl塩を生じる)の131を黄色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=509.2;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.86(s,1H),9.77−9.53(m,1H),9.45−9.27(m,1H),9.00−8.81(m,1H),8.53(d,J=4.8Hz,1H),8.42−8.22(m,1H),8.16−8.06(m,1H),7.89(d,J=8.4Hz,1H),7.83−7.71(m,1H),7.61(d,J=6.8Hz,1H),7.53−7.46(m,2H),7.43−7.37(m,1H),7.31−7.26(m,1H),4.61−4.35(m,1H),3.54−3.38(m,2H),3.24−3.14(m,1H),2.92−2.79(m,2H),2.35−2.26(m,2H),2.24−2.15(m,5H),2.08−1.78(m,5H),1.74−1.59(m,1H)
実施例132 (S)−3−メトキシ−N−(6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)プロパン−1−スルホンアミドヒドロクロリド 132
ステップ1:tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((5−((3−メトキシプロピル)スルホンアミド)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例101からのtert−ブチル(S)−3−((4−(2−((5−アミノ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(100mg、0.19mmol)、ピリジン(3mL)及び3−メトキシプロパン−1−スルホニルクロリド(32mg、0.19mmol)を使用し、一般手順Aに従った。LCMS(ESI)[M+H]+=689
ステップ2:(S)−3−メトキシ−N−(6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)プロパン−1−スルホンアミドヒドロクロリド
粗製物のtert−ブチル(S)−3−((4−(2−((5−((3−メトキシプロピル)スルホンアミド)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート、DCM(4mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、3mL、12mmol)を使用し、一般手順Bに従った。残渣を分取HPLCによって精製して、59mg(2ステップにわたって52%収率)の132を白色の固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=589;1H−NMR:(400MHz,CD3OD)1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.68(d,J=6.9Hz,1H),8.47(d,J=5.5Hz,1H),8.15(d,J=9.7Hz,1H),8.01(d,J=4.7Hz,1H),7.73(s,1H),7.65(d,J=8.5Hz,1H),7.56(d,J=8.1Hz,2H),7.40(t,J=7.9Hz,1H),7.27−7.23(m,1H),4.38(s,1H),3.64(dd,J=12.2,2.8Hz,1H),3.47(t,J=6.0Hz,2H),3.37(s,1H),3.29(s,1H),3.25−3.22(m,2H),3.10−3.03(m,2H),2.29(s,3H),2.23−2.07(m,4H),1.93−1.80(m,2H)
実施例133 (S)−N−(6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタンスルホンアミドヒドロクロリド 133
ステップ1:tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((2−メチル−5−(((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)スルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例101からのtert−ブチル(S)−3−((4−(2−((5−アミノ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(100mg、0.19mmol)、ピリジン(2mL)及びテトラヒドロピラン−4−イルメタンスルホニルクロリド(45mg、0.19mmol)を使用し、一般手順Aに従った。LCMS(ESI)[M+H]+=689
ステップ2:(S)−N−(6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタンスルホンアミドヒドロクロリド
粗製物のtert−ブチル(S)−3−((4−(2−((2−メチル−5−(((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)スルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート、DCM(4mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、3mL、12mmol)を使用し、一般手順Bに従った。残渣を分取HPLCによって精製して、59mg(2ステップにわたって52%収率)の133を白色の固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=589;1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.70(s,1H),8.46(d,J=5.4Hz,1H),8.14(d,J=8.8Hz,H),8.02(d,J=4.5Hz,1H),7.77(s,1H),7.65(d,J=8.4Hz,1H),7.56(d,J=8.0Hz,2H),740(t,J=7.5Hz,1H),7.25(q,J=4.8Hz,1H),4.41(s,1H),3.91−3.88(m,2H),3.65(d,J=11.5Hz,1H),3.40(t,J=11.8Hz,3H),3.12−3.04(m,4H),2.29(s,3H),2.26−2.11(m,3H),1.96−1.80(m,4H),1.45−1.35(m,2H)
実施例134 N−(6−メチル−5−((3−(2−((S)−ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ブタン−2−スルホンアミド 134
ステップ1:(3S)−tert−ブチル3−((4−(2−((2−メチル−5−(1−メチルプロピルスルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[(5−アミノ−2−メチル−1−ナフチル)オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(100mg、0.19mmol)、ピリジン(2mL)及びブタン−2−スルホニルクロリド(45mg、0.28mmol)を使用し、一般手順Aに従った。得られた溶液を、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して、110mgの粗製物の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=647.1
ステップ2:N−(6−メチル−5−((3−(2−((S)−ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ブタン−2−スルホンアミド
tert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[[2−メチル−5−(sec−ブチルスルホニルアミノ)−1−ナフチル]オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(100mg、0.15mmol)、ジクロロメタン(2mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、2mL、8mmol)を使用し、一般手順Bに従った。残渣を分取HPLC(移動相:A:水(0.05%HCl)、B:ACN)によって精製して、38.4mg(42%、HCl塩を生じる)の134を黄色の固体として、またエナンチオマーのラセミ混合物として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=547.1;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.81(s,1H),9.49(s,1H),9.22(s,1H),8.84(s,1H),8.50(d,J=5.2Hz,1H),8.15(d,J=8.4Hz,1H),8.08(s,1H),7.70(s,1H),7.58−7.52(m,2H),7.50−7.45(m,1H),7.44−7.37(m,1H),7.32−7.26(m,1H),4.50−4.30(m,1H),3.45−3.40(m,1H),3.25−3.16(m,1H),3.15−3.05(m,1H),2.95−2.80(m,2H),2.23(s,3H),2.02−1.82(m,3H),1.81−1.70(m,1H),1.69−1.55(m,1H),1.51−1.47(m,1H),1.31(d,J=6.4Hz,3H),0.94(d,J=6.8Hz,3H)
実施例135 (S)−1−(2−クロロフェニル)−N−(6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)メタンスルホンアミド 135
ステップ1:(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−((2−クロロフェニル)メチルスルホンアミド)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[(5−アミノ−2−メチル−1−ナフチル)オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(100mg、0.19mmol)、ピリジン(2mL)及び(2−クロロフェニル)メタンスルホニルクロリド(47mg、0.21mmol)を使用し、一般手順Aに従った。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル(20mL)に取り込み、次いで水(10mL)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して(140mgの粗製物)の表題化合物を薄茶色の油として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=715.2
ステップ2:(S)−1−(2−クロロフェニル)−N−(6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)メタンスルホンアミド
(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−((2−クロロフェニル)メチルスルホンアミド)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート((140mg、0.20mmol)、酢酸エチル(2mL)及び塩酸(酢酸エチル中4M、2mL、8mmol)を使用し、一般手順Bに従った。残渣を分取HPLC(移動相:A:水(0.05%HCl)、B:ACN)によって精製して、59mg(46%、HCl塩を生じる)の135を白色の固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=615.1;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.12(s,1H),9.35−8.78(m,2H),8.49(d,J=5.6Hz,1H),8.10−8.06(m,2H),7.80−7.60(m,1H),7.58−7.32(m,8H),7.30−7.25(m,1H),4.72(s,2H),4.40−4.35(m,1H),3.45−3.40(m,1H),3.22−3.17(m,1H),2.80−2.70(m,2H),2.22(s,3H),2.05−1.90(m,2H),1.88−1.63(m,2H)
実施例136 (S)−N−(6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ブタン−1−スルホンアミド 136
ステップ1:(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−(ブチルスルホンアミド)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[(5−アミノ−2−メチル−1−ナフチル)オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(100mg、0.19mmol)、ピリジン(3mL)及び1−ブタンスルホニルクロリド(36mg、0.23mmol)を使用し、一般手順Aに従った。溶液を濃縮して、120mgの粗製物の表題化合物を茶色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=647.1
ステップ2:(S)−N−(6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ブタン−1−スルホンアミド
(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−(ブチルスルホンアミド)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(100mg、0.15mmol)、ジクロロメタン(5mL)及び塩酸(酢酸エチル中4M、2mL、8mmol)を使用し、一般手順Bに従った。残渣を分取HPLC(移動相:A:水(0.05%HCl)、B:ACN)によって精製して、67mg(80%、HCl塩を生じる)の136を白色の固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=547.1;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.85(s,1H),9.72(s,1H),9.36(s,1H),8.92(s,1H),8.53(d,J=5.2Hz,1H),8.18−8.06(m,2H),7.79(s,1H),7.60−7.51(m,2H),7.48−7.39(m,2H),7.31−7.26(m,1H),4.66−4.41(m,1H),3.48−3.36(m,2H),3.17−3.10(m,2H),2.86(d,J=10.0Hz,2H),2.22(s,3H),2.08−1.88(m,2H),1.87−1.59(m,4H),1.42−1.38(m,2H),0.85(t,J=7.2Hz,3H)
実施例137 (S)−2−メトキシ−N−(6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)エタンスルホンアミド 137
ステップ1:(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−(2−メトキシエチルスルホンアミド)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[(5−アミノ−2−メチル−1−ナフチル)オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(100mg、0.19mmol)、ピリジン(3mL)及び2−メトキシ−1−エタンスルホニルクロリド(36mg、0.23mmol)を使用し、一般手順Aに従った。溶液を濃縮して、100mgの粗製物の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=649.1
ステップ2:(S)−2−メトキシ−N−(6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)エタンスルホンアミド
(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−(2−メトキシエチルスルホンアミド)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(100mg、0.15mmol)、ジクロロメタン(5mL)及び塩酸(酢酸エチル中4M、2mL、8mmol)を使用し、一般手順Bに従った。残渣を分取HPLC(移動相:A:水(0.05%HCl)、B:ACN)によって精製して、76mg(84%、HCl塩を生じる)の137を白色の固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=549.1;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.88(s,1H),9.57(s,1H),9.28(s,1H),8.86(s,1H),8.51(d,J=5.4Hz,1H),8.15(d,J=8.5Hz,1H),8.10(d,J=3.5Hz,1H),7.80−7.52(m,2H),7.52−7.46(m,1H),7.46−7.38(m,1H),7.32−7.27(m,1H),4.60−4.20(m,1H),3.73(t,J=6.0Hz,2H),3.43(t,J=6.4Hz,3H),3.23(s,3H),3.20−3.16(m,1H),2.90−2.80(m,2H),2.22(s,3H),2.08−1.57(m,4H)
実施例138 2−メトキシ−N−(6−メチル−5−((3−(2−((S)−ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)プロパン−1−スルホンアミド 138
ステップ1:(3S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−(2−メトキシプロピルスルホンアミド)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[(5−アミノ−2−メチル−1−ナフチル)オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(100mg、0.19mmol)、ピリジン(3mL)及び2−メトキシプロパン−1−スルホニルクロリド(33mg、0.19mmol)を使用し、一般手順Aに従った。溶液を濃縮して、130mgの粗製物の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=663.1
ステップ2:2−メトキシ−N−(6−メチル−5−((3−(2−((S)−ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)プロパン−1−スルホンアミド
(3S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−(2−メトキシプロピルスルホンアミド)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(100mg、0.15mmol)、ジクロロメタン(5mL)及び塩酸(酢酸エチル中4M、2mL、8mmol)を使用し、一般手順Bに従った。残渣を分取HPLC(移動相:A:水(0.05%HCl)、B:ACN)によって精製して、73mg(81%、HCl塩を生じる)の138を黄色の固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=563.1;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.91−9.80(m,1H),9.68(s,1H),9.34(s,1H),8.89(s,1H),8.52(d,J=4.8Hz,1H),8.16(d,J=8.8Hz,1H),8.10(s,1H),7.76(s,1H),7.56(t,J=9.2Hz,2H),7.52−7.47(m,1H),7.47−7.36(m,1H),7.33−7.26(m,1H),4.47−4.53(m,1H),3.85−3.76(m,1H),3.46−3.35(m,2H),3.27−3.20(m,2H),3.19(s,3H),2.85(d,J=9.6Hz,2H),2.22(s,3H),2.07−1.61(m,4H),1.20(d,J=6.4Hz,3H)
実施例139 ((S)−2,2−ジメチル−N−(6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)プロパン−1−スルホンアミド 139
ステップ1:(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−(2,2−ジメチルプロピルスルホンアミド)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[(5−アミノ−2−メチル−1−ナフチル)オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(100mg、0.19mmol)、ピリジン(2mL)及び2,2−ジメチルプロパン−1−スルホニルクロリド(39mg、0.230mmol)を使用し、一般手順Aに従った。得られた溶液を、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して、120mgの粗製物の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=661.2
ステップ2:(S)−2,2−ジメチル−N−(6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)プロパン−1−スルホンアミド
(S)−tert−ブチル−3−((4−(2−((5−(2,2−ジメチルプロピルスルホンアミド)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(110mg、0.16mmol)、ジクロロメタン(2mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、2mL、8mmol)を使用し、一般手順Bに従った。残渣を分取HPLC(移動相:A:水(0.05%HCl)、B:ACN)によって精製して、31mg(30%、HCl塩を生じる)の139を黄色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=561.3;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.82(s,1H),9.05(s,1H),8.48(d,J=4.8Hz,1H),8.13(d,J=8.8Hz,1H),8.07(s,1H),7.70−7.61(m,2H),7.54(d,J=5.2Hz,2H),7.50−7.40(m,2H),7.31−7.25(m,1H),3.45−3.40(m,1H),3.22−3.18(m,1H),3.13(s,2H),2.90−2.80(m,3H),2.21(s,3H),2.04−1.97(m,1H),1.95−1.85(m,1H),1.83−1.76(m,1H),1.72−1.65(m,1H),1.09(s,9H)
実施例140 (S)−N−(6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)シクロヘキサンスルホンアミド 140
ステップ1:(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−(シクロヘキサンスルホンアミド)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−アミノ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(100mg、0.19mmol)、ピリジン(2mL)及びシクロヘキサンスルホニルクロリド(42mg、0.23mmol)を使用し、一般手順Aに従った。混合物を真空中で濃縮し、ジクロロメタン(15mL)に溶解し、H2O(15mL×2)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して100mg(粗製物)の表題化合物を黄色の油として得た。
ステップ2:(S)−N−(6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)シクロヘキサンスルホンアミド
(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−(シクロヘキサンスルホンアミド)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(100mg、0.15mmol)、ジクロロメタン(1mL)及び塩酸(酢酸エチル中4M、0.4mL、1.6mmol)を使用し、一般手順Bに従った。残渣を分取HPLC(移動相:A:水(0.05%HCl)、B:ACN)によって精製して、78mg(85%、HCl塩を生じる)の140を黄色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=573.1;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.80(s,1H),9.50−9.31(m,1H),9.02−8.81(m,1H),8.59−8.27(m,2H),8.19−8.08(m,2H),7.87−7.67(m,1H),7.59−7.53(m,2H),7.50−7.45(m,1H),7.44−7.38(m,1H),7.32−7.26(m,1H),4.69−4.40(m,1H),3.48−3.37(m,1H),3.24−3.13(m,1H),3.12−3.02(m,1H),2.94−2.78(m,2H),2.22(s,3H),2.16−1.99(m,3H),1.94−1.59(m,6H),1.52−1.38(m,2H),1.32−1.04(m,3H)
実施例141 N−(6−メチル−5−((3−(2−((S)−ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)−1−(テトラヒドロフラン−2−イル)メタンスルホンアミド 141
ステップ1:(3S)−tert−ブチル3−((4−(2−((2−メチル−5−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチルスルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−アミノ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(100mg、0.19mmol)、ピリジン(2mL)及びテトラヒドロフラン−2−イルメタンスルホニルクロリド(70mg、0.38mmol)を使用し、一般手順Aに従った。混合物を濃縮し、ジクロロメタン(20mL)に溶解して、H2O(15mL×2)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して100mg(粗製物)の表題化合物を茶色の油として得た。
ステップ2:N−(6−メチル−5−((3−(2−((S)−ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)−1−(テトラヒドロフラン−2−イル)メタンスルホンアミド
(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−(シクロブタンカルボキシアミド)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(100mg、0.15mmol)、ジクロロメタン(2mL)及び塩酸(酢酸エチル中4M、0.37mL、1.48mmol)を使用し、一般手順Bに従った。残渣を分取HPLC(移動相:A:水(0.05%HCl)、B:ACN)によって精製して、55mg(65%、HCl塩を生じる)の141を黄色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=575.1;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.86(s,1H),9.73−9.23(m,1H),8.99−8.76(m,1H),8.56−8.47(m,1H),8.25−8.15(m,3H),7.75−7.25(m,7H),4.45−4.22(m,2H),3.78−3.58(m,2H),3.35−3.33(m,3H),3.25−3.13(m,1H),2.93−2.80(m,2H),2.29−2.18(m,3H),2.10−1.99(m,2H),1.97−1.76(m,4H),1.72−1.60(m,2H)
実施例142 (S)−N−(6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)−1−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)メタンスルホンアミド 142
ステップ1:(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((2−メチル−5−((2−(トリフルオロメチル)フェニル)メチルスルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−アミノ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(400mg、0.760mmol)、ピリジン(1mL)、DCM(3mL)及び(2−(トリフルオロメチル)フェニル)メタンスルホニルクロリド(295mg、1.14mmol)を使用して調製した。20時間後、混合物をDCM(75mL)で希釈し、飽和NaHCO3(水溶液)(25mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過して、真空中で濃縮した。粗製物を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(0〜100% EtOAc/ヘキサン)によって精製して、392mg(69%収率)の表題化合物を淡黄色のガムとして得た。LCMS(ESI)[M+H]+=749.1,rt=2.02分
ステップ2:(S)−N−(6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)−1−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)メタンスルホンアミド
(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((2−メチル−5−((2−(トリフルオロメチル)フェニル)メチルスルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(392mg、0.524mmol)、EtOAc(3mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、3mL、12mmol)を使用して調製した。3時間後、混合物を真空中で濃縮し、粗固体をEtOAc(3×3mL)、次いでMeCN(3×3mL)で洗浄した。次いで、固体産生物を音波処理し、真空中MeCN(3×3mL)で濃縮し、次いでH2O及びMeCNに溶解した。凍結乾燥により、292mg(81%収率)の142をふわふわした白色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=649.3,rt=1.48分;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.19(s,1H),8.96−8.73(m,2H),8.69−8.54(m,1H),8.48(d,J=5.2Hz,1H),8.13−8.04(m,2H),7.78(d,J=7.9Hz,1H),7.74−7.66(m,2H),7.64−7.51(m,5H),7.49−7.40(m,2H),7.28(dd,J=7.5,4.8Hz,1H),4.72(s,2H),4.38−4.16(m,1H),3.21(d,J=11.3Hz,2H),2.95−2.76(m,2H),2.22(s,3H),2.09−1.84(m,2H),1.83−1.55(m,2H)
実施例143 (S)−1−(4−クロロフェニル)−N−(6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)メタンスルホンアミド 143
ステップ1:(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−((4−クロロフェニル)メチルスルホンアミド)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−アミノ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(100mg、0.19mmol)、ピリジン(2mL)及び(4−クロロフェニル)メタンスルホニルクロリド(64mg、0.28mmol)を使用し、一般手順Aに従った。混合物を濃縮し、酢酸エチル(20mL)に溶解して、H2O(15mL×2)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して100mg(粗製物)の表題化合物を茶色の油として得た。
ステップ2:(S)−1−(4−クロロフェニル)−N−(6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)メタンスルホンアミド
(S)−1−(4−クロロフェニル)−N−(6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)メタンスルホンアミド(100mg、0.14mmol)、ジクロロメタン(1mL)及び塩酸(酢酸エチル中4M、0.4mL、1.6mmol)を使用し、一般手順Bに従った。残渣を分取HPLC(移動相:A:水(0.05% HCl)、B:ACN)によって精製して、42mg(46%、HCl塩を生じる)の143を茶色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=615.1;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.91(s,1H),9.23−8.83(m,2H),8.78−8.61(m,1H),8.53−8.42(m,1H),8.13−7.96(m,2H),7.66−7.49(m,3H),7.48−7.36(m,4H),7.30−7.25(m,1H),4.66−4.48(m,2H),4.40−4.21(m,1H),3.46−3.18(m,2H),2.93−2.77(m,2H),2.24−2.07(m,3H),2.06−1.86(m,2H),1.84−1.58(m,2H)
実施例144 (S)−1−(3−クロロフェニル)−N−(6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)メタンスルホンアミド 144
ステップ1:(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−((3−クロロフェニル)メチルスルホンアミド)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[(5−アミノ−2−メチル−1−ナフチル)オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(100mg、0.19mmol)、ピリジン(2mL)及び(3−クロロフェニル)メタンスルホニルクロリド(51mg、0.22mmol)を使用し、一般手順Aに従った。得られた溶液を、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して、115mgの粗製物の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]
+=715.0
ステップ2:(S)−1−(3−クロロフェニル)−N−(6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)メタンスルホンアミド
(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−((3−クロロフェニル)メチルスルホンアミド)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(110mg、0.15mmol)、ジクロロメタン(2mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、2mL、8mmol)を使用し、一般手順Bに従った。残渣を分取HPLC(移動相:A:水(0.05%HCl)、B:ACN)によって精製して、99mg(95%、HCl塩を生じる)の144を黄色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=615.3 1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.95(s,1H),8.91(s,1H),8.48(d,J=5.2Hz,1H),8.09−8.05(m,1H),8.02(d,J=8.8Hz,1H),7.50−7.60(m,4H),7.48−7.34(m,6H),7.29−7.26(m,1H),4.60(s,2H),4.28(s,1H),3.21(d,J=12.0Hz,2H),2.85−2.81(m,2H),2.21(s,3H),2.04−1.96(m,1H),1.92−1.85(m,1H),1.75−1.66(m,1H),1.65−1.55(m,1H)
実施例145 (S)−1−(2−フルオロフェニル)−N−(6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)メタンスルホンアミド 145
ステップ1:(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−((2−フルオロフェニル)メチルスルホンアミド)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−アミノ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(100mg、0.19mmol)、ピリジン(4mL)及び(2−フルオロフェニル)メタンスルホニルクロリド(47.5mg、0.23mmol)を使用し、一般手順Aに従った。混合物を濃縮し、ジクロロメタン(30mL)に溶解して、H2O(40mL×2)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して110mg(83%収率)の表題化合物を茶色の油として得た。
ステップ2:(S)−1−(2−フルオロフェニル)−N−(6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)メタンスルホンアミド
(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−((2−フルオロフェニル)メチルスルホンアミド)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(110mg、0.16mmol)、酢酸エチル(1mL)及び塩酸(酢酸エチル中4M、3mL、12mmol)を使用し、一般手順Bに従った。残渣を分取HPLC(移動相:A:水(0.05%HCl)、B:ACN)によって精製して、45.7mg(46%、HCl塩を生じる)の145を白色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=599.2;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.07(s,1H),9.69−9.00(m,2H),8.85(s,1H),8.51(d,J=5.2Hz,1H),8.14−8.04(m,2H),7.72(m,1H),7.58(d,J=8.4Hz,1H),7.54(d,J=8.8Hz,1H),7.50−7.37(m,4H),7.31−7.27(m,1H),7.24−7.19(m,2H),4.60(s,2H),4.54−4.44(m,1H),3.53−3.37(m,1H),3.28−3.13(m,1H),2.93−2.79(m,2H),2.22(s,3H),2.09−1.98(m,1H),1.97−1.86(m,1H),1.85−1.73(m,1H),1.72−1.56(m,1H)
実施例146 (S)−1−(2−シアノフェニル)−N−(6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)メタンスルホンアミド 146
ステップ1:(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−((2−クロロフェニル)メチルスルホンアミド)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[(5−アミノ−2−メチル−1−ナフチル)オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(100mg、0.19mmol)、ピリジン(2mL)及び(2−シアノフェニル)メタンスルホニルクロリド(49mg、0.23mmol)(47mg、0.21mmol)を使用し、一般手順Aに従った。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル(20mL)に取り込み、水(10mL)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して(130mgの粗製物)の表題化合物を薄茶色の油として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=705.1
ステップ2:(S)−1−(2−シアノフェニル)−N−(6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)メタンスルホンアミド
(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−((2−クロロフェニル)メチルスルホンアミド)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(130mg、0.18mmol)、酢酸エチル(2mL)及び塩酸(酢酸エチル中4M、2mL、8mmol)を使用し、一般手順Bに従った。残渣を分取HPLC(移動相:A:水(0.05% NH4OH)、B:ACN)によって精製して、32mg(30%、HCl塩を生じる)の146を白色の固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=606.1;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.55(s,1H),8.46(d,J=5.2Hz,1H),8.19(d,J=8.8Hz,1H),8.06−8.04(m,1H),7.82(d,J=7.6Hz,1H),7.55(t,J=4.8Hz,1H),7.56−7.49(m,3H),7.40−7.30(m,3H),7.15−7.11(m,2H),4.44(s,2H),4.14−4.09(m,1H),3.08−3.04(m,2H),2.71−2.65(m,2H),2.20(s,3H),2.02−1.98(m,1H),1.85−1.80(m,1H),1.65−1.55(m,2H)
実施例147 (S)−N−(6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)エタンスルホンアミド 147
ステップ1:(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((2−メチル−5−(ビニルスルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[(5−アミノ−2−メチル−1−ナフチル)オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(100mg、0.19mmol)、ピリジン(3mL)及び2−メトキシプロパン−1−スルホニルクロリド(33mg、0.19mmol)を使用し、一般手順Aに従った。溶液を濃縮して、140mgの粗製物の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=617.1
ステップ2:(S)−N−(6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)エタンスルホンアミド
(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((2−メチル−5−(ビニルスルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(100mg、0.16mmol)、ジクロロメタン(5mL)及び塩酸(酢酸エチル中4M、2mL、8mmol)を使用し、一般手順Bに従った。残渣を分取HPLC(移動相:A:水(0.05%HCl)、B:ACN)によって精製して、3mg(4%、HCl塩を生じる)の147を黄色の固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=517.1;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.87(s,1H),8.49(d,J=6.0Hz,1H),8.12(d,J=8.8Hz,3H),7.62(d,J=8.4Hz,1H),7.54(d,J=8.8Hz,1H),7.47(d,J=7.5Hz,1H),7.41−7.29(m,2H),6.79(dd,J=16.4,10.0,1H),6.08(d,J=16.8Hz,1H),5.91(d,J=9.6Hz,1H),4.63(s,1H),3.68(d,J=11.6Hz,1H),3.40(d,J=12.8Hz,1H),3.18−3.03(m,2H),2.34−2.09(m,5H),2.05−1.81(m,2H)
実施例148 N−(5−((3−(2−(((3S,5R)−5−フルオロピペリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)−6−メチルナフタレン−1−イル)−1−フェニルメタンスルホンアミド 148
ステップ1:(3S,5R)−ベンジル3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−5−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート
THF(2mL)及びH2O(1mL)中のtert−ブチル((3S,5R)−5−フルオロピペリジン−3−イル)カルバメート(500mg、0.23mmol)の溶液に、炭酸ナトリウム(48.6mg、0.46mmol)を添加した。クロロギ酸ベンジル(0.03mL、0.23mmol)を0℃で滴下添加し、0℃で室温まで1時間撹拌した。混合物を濃縮乾固し、残渣をジクロロメタン(20mL)で溶解し、H2O(10mL×2)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中の0〜1%メタノールで溶出する)によって精製して、200mg(82%収率)の表題化合物を無色の油として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=398.1;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.41−7.29(m,5H),5.28−5.03(m,3H),4.95−4.63(m,1H),4.45−4.25(m,1H),4.19−3.97(m,1H),3.95−3.81(m,1H),3.35−3.02(m,2H),2.17−1.82(m,2H),1.40(s,9H)
ステップ2:(3S,5R)−ベンジル3−アミノ−5−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート
酢酸エチル(1mL)中のベンジル(3S,5R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−5−フルオロ−ピペリジン−1−カルボキシレート(200mg、0.57mmol)の溶液に、(酢酸エチル中4M、3mL、12mmol)を添加し、25℃で1時間撹拌した。混合物を濃縮して、138mg(84%収率)の表題化合物を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.44−7.29(m,5H),5.28−5.07(m,2H),4.96(s,1H),4.31−4.08(m,2H),3.60−3.35(m,3H),2.30−2.10(m,2H)
ステップ3:(3R,5S)−ベンジル3−フルオロ−5−((4−(2−((2−メチル−5−(フェニルメチルスルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例101の手順に従って作製された、1,4−ジオキサン(3mL)中のN−[6−メチル−5−[[3−(2−メチルスルフィニルピリミジン−4−イル)−2−ピリジル]オキシ]−1−ナフチル]−1−フェニル−メタンスルホンアミド(100mg、0.18mmol)の撹拌溶液に、
N,N−ジエチルプロパン−2−アミン(0.16mL、0.92mmol)及び(3S,5R)−ベンジル3−アミノ−5−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート(64mg、0.22mmol)を添加し、混合物を140℃で88時間撹拌した。冷却した後、混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル(20mL)に溶解して、H
2O(20mL)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、分取TLC(ジクロロメタン中の5%メタノール、R
f=0.5)によって精製して、65mg(48%収率)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]
+=733.1
ステップ4:N−(5−((3−(2−(((3S,5R)−5−フルオロピペリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)−6−メチルナフタレン−1−イル)−1−フェニルメタンスルホンアミド
メタノール(10mL)中の(3R,5S)−ベンジル3−フルオロ−5−((4−(2−((2−メチル−5−(フェニルメチルスルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(80mg、0.11mmol)の溶液に、炭素上の10%湿潤パラジウム(30mg)を添加し、続いて40℃、水素ガス(35Psi)下で12時間撹拌した。混合物を濾過し、分取HPLC(移動相:A:水(0.05%HCl)、B:ACN)によって精製して、2.6mg(3.9収率)の148を白色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=599.1;1H NMR(400MHz DMSO−d6)δ9.87(s,1H),9.37−9.19(m,1H),8.51(d,J=5.2Hz,1H),8.12−8.02(m,2H),7.65−7.55(m,2H),7.52(d,J=8.8Hz,1H),7.45−7.40(m,2H),7.38−7.33(m,5H),7.29−7.26(m,1H),5.16−4.98(m,1H),4.54(s,2H),4.50−4.41(m,1H),3.53−3.42(m,2H),3.26−3.18(m,1H),3.08−3.02(m,1H),2.21(s,3H),2.13−2.00(m,2H)
実施例149 (S)−N−(6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ピリジン−3−スルホンアミド 149
ステップ1:(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((2−メチル−5−(ピリジン−3−スルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
(S)−tert−ブチル3−(((4−(2−((5−アミノ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(100mg、0.19mmol)、ピリジン(3mL)及びピリジン−3−スルホニルクロリド(37.1mg、0.21mmol)を使用し、一般手順Aに従った。混合物を濃縮し、酢酸エチル(20mL)に溶解して、H2O(15mL×2)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して100mg(粗製物)の表題化合物を茶色の固体として得た。
ステップ2:(S)−N−(6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ピリジン−3−スルホンアミド
(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−(シクロブタンカルボキシアミド)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(100mg、0.15mmol)、ジクロロメタン(2mL)及び塩酸(酢酸エチル中4M、0.4mL、1.6mmol)を使用し、一般手順Bに従った。残渣を分取HPLC(移動相:A:水(0.05%HCl)、B:ACN)によって精製して、29.4mg(32%、HCl塩を生じる)の149を黄色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=568.1;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.69−10.60(m,1H),9.18−9.05(m,1H),8.85−8.73(m,2H),8.51−8.43(m,1H),8.14−8.01(m,2H),7.88−7.79(m,1H),7.70−7.53(m,3H),7.45−7.40(m,1H),7.38−7.31(m,1H),7.30−7.23(m,1H),7.15−7.09(m,1H),3.48−3.14(m,2H),2.92−2.75(m,2H),2.16(s,3H),2.06−1.86(m,2H),1.84−1.57(m,2H)
実施例150 (S)−1−(4−フルオロフェニル)−N−(6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)メタンスルホンアミド 150
ステップ1:(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−((4−フルオロフェニル)メチルスルホンアミド)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[(5−アミノ−2−メチル−1−ナフチル)オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(100mg、0.19mmol)、ピリジン(2mL)及び4−フルオロフェニル)メタンスルホニルクロリド(48mg、0.23mmol)を使用し、一般手順Aに従った。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を酢酸エチル(20mL)に取り込み、水(10mL)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して(130mgの粗製物)の表題化合物を薄茶色の油として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=699.3
ステップ2:(S)−1−(4−フルオロフェニル)−N−(6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)メタンスルホンアミド
(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−((4−フルオロフェニル)メチルスルホンアミド)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(130mg、0.19mmol)、酢酸エチル(2mL)及び塩酸(酢酸エチル中4M、2mL、8mmol)を使用し、一般手順Bに従った。残渣を分取HPLC(移動相:A:水(0.05% HCl)、B:ACN)によって精製して、47mg(40%収率)の150を白色の固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=599.3;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.90(s,1H),9.17(s,1H),8.50(d,J=5.2Hz,1H),8.13−8.00(m,2H),7.65(s,1H),7.58−7.50(m,2H),7.47−7.34(m,3H),7.30−7.27(m,1H),7.20(t,J=8.8Hz,2H),4.56(s,2H),4.40−4.35(m,1H),3.45−3.38(m,1H),3.22−3.15(m,1H),2.90−2.80(m,2H),2.22(s,3H),2.07−2.00(m,1H),1.96−1.88(m,1H),1.85−1.71(m,1H),1.69−1.62(m,1H)
実施例151 (S)−1−クロロ−N−(6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)メタンスルホンアミド 151
ステップ1:(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−(クロロメチルスルホンアミド)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−アミノ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(300mg、0.57mmol)、ピリジン(2mL)及びシクロヘキサンスルホニルクロリド(0.06mL、0.68mmol)を使用し、一般手順Aに従った。混合物を濃縮し、ジクロロメタン(100mL)に溶解して、H2O(80mL×2)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して、110mg(83%収率)の表題化合物を茶色の油として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=639.1
ステップ2:(S)−1−クロロ−N−(6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)メタンスルホンアミド
(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−(クロロメチルスルホンアミド)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(110mg、0.17mmol)、酢酸エチル(1mL)及び塩酸(酢酸エチル中4M、0.6mL、2.4mmol)を使用し、一般手順Bに従った。残渣を分取HPLC(移動相:A:水(0.05%HCl)、B:ACN)によって精製して、34mg(34%収率)の151を黄色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=539.1;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.44(s,1H),9.10−8.60(m,2H),8.48(d,J=5.6Hz,1H),8.14(d,J=8.8Hz,1H),8.06(d,J=3.2Hz,1H),7.65−7.54(m,4H),7.52−7.47(m,1H),7.46−7.40(m,1H),7.29−7.26(m,1H),5.05(s,2H),4.36−4.25(m,1H),3.48−3.38(m,1H),3.26−3.14(m,1H),2.90−2.80(m,2H),2.22(s,3H),2.07−1.97(m,1H),1.95−1.85(m,1H),1.81−1.70(m,1H),1.67−1.55(m,1H)
実施例152 N−(5−((3−(2−(((トランス)−4−アミノシクロヘキシル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)−6−メチルナフタレン−1−イル)−1−フェニルメタンスルホンアミド 152
ステップ1:tert−ブチル((トランス)−4−((4−(2−((2−メチル−5−(フェニルメチルスルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバメート
1,4−ジオキサン(3mL)中の実施例148からのN−[6−メチル−5−[[3−(2−メチルスルフィニルピリミジン−4−イル)−2−ピリジル]オキシ]−1−ナフチル]−1−フェニル−メタンスルホンアミド(100mg、0.18mmol)の撹拌溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.1mL、0.55mmol)及びtert−ブチルN−(4−アミノシクロヘキシル)カルバメート(39mg、0.18mmol)を添加した。混合物を130℃で3日間撹拌し、次いで真空中で濃縮し、ジクロロメタン中の0〜2%メタノールで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー(Rf=0.5)によって精製して、100mg(78%収率)の表題化合物を茶色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=695.4
ステップ2:N−(5−((3−(2−(((トランス)−4−アミノシクロヘキシル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)−6−メチルナフタレン−1−イル)−1−フェニルメタンスルホンアミド
tert−ブチル((1r,4r)−4−((4−(2−((2−メチル−5−(フェニルメチルスルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバメート(100mg、0.14mmol)、ジクロロメタン(5mL)及び塩酸(酢酸エチル中4M、2mL、8mmol)を使用し、一般手順Bに従った。残渣を分取HPLC(移動相:A:水(0.05%HCl)、B:ACN)によって精製して、73mg(80%収率)の152を黄色の固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=595.4;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.92(s,1H),8.59−8.43(m,2H),8.25−8.04(m,5H),7.74−7.27(m,12H),4.58−4.51(m,2H),3.99−3.84(m,1H),3.09−2.97(m,1H),2.22(s,3H),2.15−1.98(m,4H),1.60−1.39(m,4H)
実施例153 (S)−エチル(6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)カルバメート 153
ステップ1:(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−((エトキシカルボニル)アミノ)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[(5−アミノ−2−メチル−1−ナフチル)オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(150mg、0.28mmol)、トリエチルアミン(0.16mL、1.14mmol)及びクロロギ酸エチル(0.26mL、2.76mmol)を使用し、一般手順Aに従った。溶液を濃縮して、200mgの粗製物の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+Na]+=621.1
ステップ2:(S)−エチル(6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)カルバメート
(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−(エトキシカルボニル)アミノ)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(100mg、0.17mmol)、ジクロロメタン(5mL)及び塩酸(酢酸エチル中4M、2mL、8mmol)を使用し、一般手順Bに従った。残渣を分取HPLC(移動相:A:水(0.05%HCl)、B:ACN)によって精製して、29mg(34%収率)の153を黄色の固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=517.2;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.59(s,1H),9.22(s,1H),8.50(d,J=5.2Hz,1H),8.07(d,J=3.2Hz,1H),7.94(d,J=8.4Hz,1H),7.67(s,1H),7.56(d,J=7.1Hz,1H),7.48(t,J=8.8Hz,2H),7.43−7.36(m,1H),7.27(d,J=7.7Hz,1H),4.42(s,1H),4.14(s,2H),3.43(d,J=8.4Hz,1H),3.19(d,J=12.0Hz,1H),2.85(t,J=9.6Hz,2H),2.27−2.13(m,3H),2.03(d,J=9.2Hz,1H),1.96−1.87(m,1H),1.86−1.72(m,1H),1.65(d,J=9.6Hz,1H),1.28(t,J=7.2Hz,3H)
実施例154 (S)−1−メチル−N−(6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド 154
ステップ1:tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((2−メチル−5−(1−メチルシクロプロパン−1−カルボキシアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例101からのtert−ブチル(S)−3−((4−(2−((5−アミノ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(138mg、0.25mmol)、1−メチシクロプロパンカルボン酸(25mg、0.25mmol)、DIPEA(0.131mL、0.75mmol)、HATU(194mg、0.50mmol)及びDCM(4mL)を使用し、一般手順Cに従った。粗製物をさらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップ2:(S)−1−メチル−N−(6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
粗製物のtert−ブチル(S)−3−((4−(2−((2−メチル−5−(1−メチルシクロプロパン−1−カルボキシアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート、DCM(4mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、3mL、12mmol)を使用し、一般手順Bに従った。残渣を、逆相HPLCを介して精製し、凍結乾燥させて50mg(2ステップにわたって39%)の154を得た。LCMS(ESI):[M+H]+=509.2;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.47(s,1H),8.54−8.47(m,1H),8.42(d,J=5.1Hz,1H),8.03(dd,J=4.8,2.0Hz,1H),7.71(d,J=8.7Hz,1H),7.56(d,J=8.0Hz,1H),7.51−7.45(m,2H),7.42−7.34(m,2H),7.25(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),7.19(d,J=7.9Hz,1H),3.96(s,1H),3.20−3.12(m,1H),2.87(d,J=12.8Hz,1H),2.22(s,3H),1.99−1.90(m,1H),1.73−1.65(m,1H),1.52(s,3H),1.54−1.46(m,1H),1.18−1.13(m,2H),0.72−0.68(m,2H)
実施例155 (S)−1−フルオロ−N−(6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド 155
ステップ1:tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((5−(1−フルオロシクロプロパン−1−カルボキシアミド)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例101からのtert−ブチル(S)−3−((4−(2−((5−アミノ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(133mg、0.25mmol)、1−フルオロシクロプロパンカルボン酸(25mg、0.24mmol)、DIPEA(0.126mL、0.72mmol)、HATU(186mg、0.48mmol)及びDCM(4mL)を使用し、一般手順Cに従った。粗製物を次のステップで直接使用した。
ステップ2:(S)−1−フルオロ−N−(6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
粗製物のtert−ブチル(S)−3−((4−(2−((5−(1−フルオロシクロプロパン−1−カルボキシアミド)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート、DCM(4mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、3mL、12mmol)を使用し、一般手順Bに従った。残渣を、逆相HPLCを介して精製し、凍結乾燥させて68mg(2ステップにわたって55%)の155を得た。LCMS(ESI):[M+H]+=513.2;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.45(d,J=2.0Hz,1H),8.50(d,J=7.6Hz,1H),8.41(d,J=5.1Hz,1H),8.04(dd,J=4.8,2.0Hz,1H),7.75(d,J=8.7Hz,1H),7.65−7.58(m,1H),7.52(d,J=8.7Hz,1H),7.48−7.40(m,3H),7.26(dd,J=7.5,4.8Hz,1H),7.13(d,J=8.0Hz,1H),3.90(s,1H),3.14−3.05(m,1H),2.85−2.75(m,1H),2.48−2.41(m,2H),2.22(s,3H),1.97−1.88(m,1H),1.68−1.59(m,1H),1.58−1.27(m,6H)
実施例156 (S)−N−(6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)−1−(チアゾール−4−イル)メタンスルホンアミド 156
ステップ1:チアゾール−4−イルメタンスルホニルクロリド
水(10mL)中の4−(クロロメチル)チアゾール(1.0g、7.5mmol)、亜硫酸ナトリウム(1.10g、9.0mmol)及びテトラブチルアンモニウムブロミド(120mg、0.37mmol)の混合物を、80℃で一晩加熱し、真空中で濃縮し、トルエンで(2回)共沸し、高真空下で乾燥させて、チアゾール−4−イルメチルスルホニルオキシナトリウムを得た。粗製物をさらに精製することなく次のステップで使用した。
チアゾール−4−イルメチルスルホニルオキシナトリウム(1.3g、6.5mmol)を、氷浴中で冷却したDMF(10mL)に懸濁した。塩化チオニル(0.71mL、9.7mmol)を滴下添加した。得られた黄色の混合物を室温に加温させ、30分間撹拌した。それを砕いた氷(約75mL)に注ぎ、iPrOAc(2×40mL)で抽出し、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、523mg(41%収率)の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=198。ワークアップ後に得られた材料を、次のステップで直ぐに使用した。
ステップ2:tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((2−メチル−5−((チアゾール−4−イルメチル)スルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[(5−アミノ−2−メチル−1−ナフチル)オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(100mg、0.19mmol)、ピリジン(2mL)、DCM(2mL)及びチアゾール−4−イルメタンスルホニルクロリド(523mg、2.64mmol)を使用し、一般手順Aに従った。ワークアップ後、表題化合物を茶色の固体として得た(145mg、100%収率)。この産生物をさらに精製することなく次のステップで使用した。LCMS(ESI)[M+H]+=688
ステップ4:(S)−N−(6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)−1−(チアゾール−4−イル)メタンスルホンアミド
tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((2−メチル−5−((チアゾール−4−イルメチル)スルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(145mg、211mmol)を使用し、一般手順Bに従った。粗製物を、逆相HPLCを介して精製し、凍結乾燥させて20.3mg(16.5%収率)の156をオフホワイトの固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=588;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.06(d,J=2.0Hz,1H),8.51(d,J=7.7Hz,1H),8.42(d,J=5.1Hz,1H),8.13(d,J=8.7Hz,1H),8.05(dd,J=4.8,2.0Hz,1H),7.68(d,J=2.0Hz,1H),7.50−7.39(m,3H),7.36−7.29(m,1H),7.25(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),7.21(d,J=7.9Hz,1H),4.59(s,2H),3.98(s,1H),3.20(d,J=16.6Hz,2H),2.90(d,J=12.2Hz,1H),2.61−2.53(m,1H),2.20(s,3H),1.99−1.92(m,1H),1.75−1.68(m,1H),1.57−1.46(m,2H)
実施例157 (S)−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−(6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)メタンスルホンアミド 157
ステップ1:(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−((2,4−ジフルオロフェニル)メチルスルホンアミド)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[(5−アミノ−2−メチル−1−ナフチル)オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(150mg、0.28mmol)、ピリジン(3mL)及び2,4−ジフルオロフェニル)メタンスルホニルクロリド(65mg、0.28mmol)を使用し、一般手順Aに従った。溶液を濃縮して、150mg(74%収率)の粗製物の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=717.1
ステップ2:(S)−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−(6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)メタンスルホンアミド
(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−((2,4−ジフルオロフェニル)メチルスルホンアミド)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(150mg、0.21mmol)、ジクロロメタン(5mL)及び塩酸(酢酸エチル中4M、2mL、8mmol)を使用し、一般手順Bに従った。残渣を分取HPLC(移動相:A:水(0.05%HCl)、B:ACN)によって精製して、38mg(29%収率)の157を黄色の固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=517.2;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.12−10.02(m,1H),9.67(s,1H),9.35(s,1H),8.89(s,1H),8.52(d,J=5.6Hz,1H),8.15−8.02(m,2H),7.74(s,1H),7.60−7.38(m,5H),7.34−7.23(m,2H),7.12(t,J=8.4Hz,1H),4.59(s,2H),4.49(s,1H),3.51−3.13(m,2H),2.94−2.78(m,2H),2.21(s,3H),2.09−1.56(m,4H)
実施例158 N−(5−((3−(2−(((トランス)−4−アミノシクロヘキシル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)−6−メチルナフタレン−1−イル)プロパン−1−スルホンアミド 158
ステップ1:tert−ブチル((トランス)−4−((4−(2−((2−メチル−5−(プロピルスルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバメート
1,4−ジオキサン(3mL)中のN−(6−メチル−5−((3−(2−(メチルスルフィニル)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)プロパン−1−スルホンアミド(100mg、0.20mmol)の撹拌溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.1mL、0.55mmol)及びtert−ブチルN−(4−アミノシクロヘキシル)カルバメート(65mg、0.30mmol)を添加した。混合物を130℃で16時間撹拌した。反応物を濃縮乾固させ、ジクロロメタン中の0〜10%メタノールで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー(Rf=0.5)によって精製して、100mg(77%収率)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=647.1
ステップ2:N−(5−((3−(2−(((トランス)−4−アミノシクロヘキシル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)−6−メチルナフタレン−1−イル)プロパン−1−スルホンアミド
tert−ブチル((1r,4r)−4−((4−(2−((2−メチル−5−(プロピルスルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバメート(100mg、0.15mmol)、ジクロロメタン(5mL)及び塩酸(酢酸エチル中4M、2mL、8mmol)を使用し、一般手順Bに従った。残渣を分取HPLC(移動相:A:水(0.05%HCl)、B:ACN)によって精製して、45mg(49%収率)の158を黄色の固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=547.1;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.84(s,1H),8.63−8.43(m,3H),8.24−8.13(m,5H),7.70−7.66(m,1H),7.63−7.54(m,2H),7.49−7.41(m,2H),7.36−7.31(m,1H),3.96−3.85(m,1H),3.17−3.10(m,2H),3.08−2.97(m,1H),2.23(s,3H),2.14−1.99(m,4H),1.83−1.71(m,2H),1.62−1.38(m,4H),0.97(t,J=7.2Hz,3H)
実施例159 (S)−1−フルオロ−N−(6−メチル−5−(3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イルオキシ)ナフタレン−1−イル)メタンスルホンアミド 159
ステップ1:(S)−tert−ブチル3−(4−(2−(5−(フルオロメチルスルホンアミド)−2−メチルナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[(5−アミノ−2−メチル−1−ナフチル)オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(50mg、0.095mmol)、ピリジン(1mL)及びフルオロメタンスルホニルクロリド(81mg、0.61mmol)を使用し、一般手順Aに従った。次いで、粗製物をフラッシュクロマトグラフィー(勾配0〜80%のDCM中の1:4MeOH/DCM)によって精製して、38mg(64%収率)の表題化合物を茶色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=623.3
ステップ2:(S)−1−フルオロ−N−(6−メチル−5−(3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イルオキシ)ナフタレン−1−イル)メタンスルホンアミド
DCM(6mL)中の(S)−tert−ブチル3−(4−(2−(5−(フルオロメチルスルホンアミド)−2−メチルナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(38mg、0.061mmol)に、トリフルオロ酢酸(1mL)を添加した。混合物を濃縮し、残渣を分取HPLCによって精製して、19.8mg(40%収率)の159を白色の固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=523.1;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.45(d,J=5.2Hz,2H),8.23(m,1H),8.04(dd,J=4.8,2.0Hz,1H),7.54(d,J=5.2Hz,1H),7.37(d,J=7.5Hz,1H),7.29(d,J=8.7Hz,1H),7.23(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),7.21−7.10(m,2H),7.01(d,J=8.1Hz,1H),5.03(d,J=47.8Hz,2H),4.14(s,1H),3.09(dd,J=10.4,6.4Hz,1H),2.82−2.68(m,2H),2.18(s,3H),2.00(s,1H),1.84(s,1H),1.62(q,J=10.7Hz,2H)
実施例160 (S)−1−(4−(ジフルオロメチル)フェニル)−N−(6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)メタンスルホンアミド 160
ステップ1:(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−(4−(ジフルオロメチル)フェニル)メチルスルホンアミド)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[(5−アミノ−2−メチル−1−ナフチル)オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(100mg、0.19mmol)、ピリジン(2mL)及び[4−(ジフルオロメチル)フェニル]メタンスルホニルクロリド(91mg、0.38mmol)を使用し、一般手順Aに従った。得られた溶液を、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して、80mgの粗製物の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+Na]+=753.1
ステップ2:(S)−1−(4−(ジフルオロメチル)フェニル)−N−(6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)メタンスルホンアミド
(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−((4−ジフルオロメチル)フェニル)メチルスルホンアミド)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(80mg、0.11mmol)、ジクロロメタン(2mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、2mL、8mmol)を使用し、一般手順Bに従った。残渣を分取HPLC(移動相:A:水(0.05%HCl)、B:ACN)によって精製して、33mg(45%収率)の160を黄色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=631.1;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.96(s,1H),9.44(s,1H),9.22(s,1H),8.82(s,1H),8.50(d,J=5.4Hz,1H),8.09(d,J=3.2Hz,1H),8.04(d,J=8.8Hz,1H),7.90(s,1H),7.68(s,1H),7.60−7.50(m,5H),7.49−7.38(m,2H),7.31−7.26(m,1H),7.05(t,J=56.0Hz,1H),4.64(s,2H),4.45−4.35(m,1H),3.46−3.42(m,1H),3.22−3.18(m,1H),2.90−2.80(m,2H),2.22(s,3H),2.04−1.97(m,1H),1.95−1.88(m,1H),1.85−1.75(m,1H),1.65(m,1H)
実施例161 N−(5−((3−(2−(((3S,5R)−5−メトキシピペリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)−6−メチルナフタレン−1−イル)−1−フェニルメタンスルホンアミド 161
ステップ1:ベンジル3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−5−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレート
テトラヒドロフラン(5mL)中のクロロギ酸ベンジル、Cbz−Cl(1.03mL、7.21mmol)及び重炭酸ナトリウム(505mg、6.01mmol)の溶液に、tert−ブチル−N−(5−ヒドロキシ−3−ピペリジル)カルバメート(1.3g、6.01mmol)を添加した。混合物を21℃で4時間撹拌した。この溶液を濃縮し、シリカ上のクロマトグラフィー(溶媒勾配:ジクロロメタン中のメタノール)によって精製して、2g(95%収率)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+Na]+=372.9
ステップ2:ベンジル3−(tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−5−メトキシピペリジン−1−カルボキシレート
アセトニトリル(60mL)及びN,N−ジメチルホルムアミド(15mL)中のベンジル3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−5−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレート(3.0g、8.6mmol)、酸化銀、Ag2O(2g、8.6mmol)の溶液に、ヨードメタン、MeI(7.0mL、111.46mmol)を添加した。混合物を25℃で24時間撹拌した。この溶液を濾過し、濃縮した。残渣をシリカ上のクロマトグラフィー(溶媒勾配:石油エーテル中の0〜40%酢酸エチル)によって精製して、2.3g(74%収率)の表題化合物を無色の油として得た。LCMS(ESI)[M+Na]+=387.1
ステップ3:ベンジル3−アミノ−5−メトキシピペリジン−1−カルボキシレート
ジクロロメタン(20mL)中のベンジル3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−5−メトキシピペリジン−1−カルボキシレート(2.2g、6.04mmol)の溶液に、酢酸エチル中の4M塩酸(10mL、44mmol)を添加し、混合物を25℃で1時間撹拌した。反応溶液を真空中で濃縮して、2gの粗製物の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]
+=264.9
ステップ4:ベンジル3−メトキシ−5−((4−(2−((2−メチル−5−(フェニルメチルスルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例148からの1,4−ジオキサン(5mL)中のN−[6−メチル−5−[[3−(2−メチルスルフィニルピリミジン−4−イル)−2−ピリジル]オキシ]−1−ナフチル]−1−フェニル−メタンスルホンアミド(600mg、1.1mmol)の溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.59mL、3.3mmol)及びベンジル3−アミノ−5−メトキシピペリジン−1−カルボキシレート(420.0mg、1.59mmol)を添加した。混合物を130℃で16時間撹拌した。この溶液を濃縮し、分取TLC(ジクロロメタン中の5%メタノール、Rf=0.5)によって精製し、次いでキラルSFC(SFC80、Chiralpak AD250×30mm I.D.,10μm、超臨界CO
2/MeOH+NH
3・H
2O=55/55、80mL/分)を使用することによって精製して、(3S,5R)−ベンジル3−メトキシ−5−((4−(2−((2−メチル−5−(フェニルメチルスルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(300mg、40%収率、rt=1.80分)及び(3R,5S)−ベンジル−3−メトキシ−5−((4−(2−((2−メチル−5−(フェニルメチルスルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(250mg、33.3%収率、rt=3.06分)を黄色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]
+=745.2
ステップ5:N−(5−((3−(2−(((3S,5R)−5−メトキシピペリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)−6−メチルナフタレン−1−イル)−1−フェニルメタンスルホンアミド
再蒸留アセトニトリル(2mL)中のチオ尿素(77mg、1.01mmol)、1−メチルイミダゾール(66mg、0.81mmol)及び(3R,5S)−ベンジル3−メトキシ−5−((4−(2−((2−メチル−5−(フェニルメチルスルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(150mg、0.20mmol、ステップ2において第2のピーク)の溶液に、ヨードトリメチルシラン(0.23mL、1.65mmol)を滴下添加した。次いで、混合物を16時間撹拌した。次いで、混合物を、水(15mL)でクエンチし、酢酸エチルで抽出した(20mL×3)。合わせた有機抽出物を真空中で濃縮し、残渣を分取HPLC(移動相:A:水(0.05% NH4OH)、B:ACN)によって精製して、161(37mg、29.5%収率)を白色の固体として得た(ee=95%)。LCMS(ESI)[M+H]+=611.1;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.63−8.54(m,1H),8.37(d,J=5.4Hz,1H),8.01(d,J=4.8Hz,1H),7.69(d,J=8.4Hz,1H),7.65−7.56(m,3H),7.44−7.28(m,6H),7.26(d,J=2.0Hz,1H),7.11(d,J=7.6Hz,1H),6.21(s,1H),4.39(s,2H),4.20−4.15(m,1H),3.44(s,3H),3.41−3.35(m,1H),3.09−2.91(m,4H),2.30(s,3H),2.20−2.16(m,1H),1.93−1.88(m,1H)
実施例162 N−(5−((3−(2−((4−フルオロピペリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)−6−メチルナフタレン−1−イル)−1−フェニルメタンスルホンアミド 162
ステップ1:tert−ブチル4−フルオロ−3−((4−(2−((2−メチル−5−(フェニルメチルスルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
1,4−ジオキサン(3mL)中のN−(6−メチル−5−((3−(2−(メチルスルフィニル)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)プロパン−1−スルホンアミド(100mg、0.18mmol)の撹拌溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.1mL、0.55mmol)及びトランス−tert−ブチルN−(4−アミノシクロヘキシル)カルバメート(40mg、0.18mmol)を添加し、この混合物を135℃で4日間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、ジクロロメタン中の0〜10%メタノールで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー(Rf=0.5)によって精製して、100mg(78%収率)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=699.1
ステップ2:N−(5−((3−(2−((4−フルオロピペリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)−6−メチルナフタレン−1−イル)−1−フェニルメタンスルホンアミド
tert−ブチル((1r,4r)−4−((4−(2−((2−メチル−5−(プロピルスルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバメート(100mg、0.14mmol)、ジクロロメタン(5mL)及び塩酸(酢酸エチル中4M、2mL、8mmol)を使用し、一般手順Bに従った。残渣を分取HPLC(移動相:A:水(0.05% HCl)、B:ACN)によって精製して、17mg(18%収率)の162を黄色の固体として(エナンチオマーの混合物として)得た。LCMS(ESI):[M+H]+=599.1;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.90(s,1H),9.44(s,1H),8.98−8.42(m,2H),8.13−7.92(m,3H),7.80−7.62(m,1H),7.59−7.49(m,2H),7.44−7.33(m,7H),7.31−7.25(m,1H),5.03−4.74(m,2H),4.59−4.48(m,2H),3.53−3.26(m,2H),3.11−2.89(m,2H),2.39−2.29(m,1H),2.21(s,3H),2.13−1.98(m,1H)
実施例163 (S)−N−(3−メチル−4−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)−1−フェニルメタンスルホンアミド 163
ステップ1:(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((2−メチル−4−(フェニルメチルスルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[(4−アミノ−2−メチル−1−ナフチル)オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(200mg、0.38mmol)、ピリジン(2mL)及びフェニルメタンスルホニルクロリド(108mg、0.57mmol)を使用し、一般手順Aに従った。次いで、反応物を真空中で濃縮して、200mgの粗製物の表題化合物を茶色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+Na]+=703.1
ステップ2:(S)−N−(3−メチル−4−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)−1−フェニルメタンスルホンアミド
(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((2−メチル−4−(フェニルメチルスルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(200mg、0.29mmol)、ジクロロメタン(5mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、2mL、8mmol)を使用し、一般手順Bに従った。残渣を分取HPLC(移動相:A:水(0.05% HCl)、B:ACN)によって精製して、56mg(30%収率)の163を黄色の固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=581.1;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.89−9.78(m,1H),9.60−9.18(m,2H),8.94−8.70(m,1H),8.55−8.46(m,1H),8.40−8.07(m,2H),8.05−7.62(m,3H),7.54−7.37(m,6H),7.33−7.26(m,2H),4.58(s,2H),4.46−4.38(m,1H),3.49−3.38(m,1H),3.26−3.14(m,1H),2.93−2.77(m,2H),2.18(s,3H),2.07−1.87(m,2H),1.86−1.59(m,2H)
実施例164 (S)−N−(3−メチル−4−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)プロパン−1−スルホンアミド 164
ステップ1:(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((2−メチル−4−(プロピルスルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[(4−アミノ−2−メチル−1−ナフチル)オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(200mg、0.38mmol)、ピリジン(2mL)及び1−プロパンスルホニルクロリド(82mg、0.57mmol)を使用し、一般手順Aに従った。次いで、反応混合物を濃縮して、200mgの粗製物の表題化合物を茶色の油として得た。LCMS(ESI)[M+Na]+=655.1
ステップ2:(S)−N−(3−メチル−4−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)プロパン−1−スルホンアミド
(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((2−メチル−4−(プロピルスルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(200mg、0.31mmol)、ジクロロメタン(5mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、2mL、8mmol)を使用し、一般手順Bに従った。残渣を分取HPLC(移動相:A:水(0.05% HCl)、B:ACN)によって精製して、56mg(30%収率)の164を黄色の固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=533.1;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.83−9.47(m,2H),9.41−9.19(m,1H),9.02−8.74(m,1H),8.56−8.46(m,1H),8.30−8.05(m,3H),7.83−7.62(m,2H),7.59−7.52(m,1H),7.48−7.42(m,2H),7.32−7.27(m,1H),4.67−4.33(m,1H),3.48−3.38(m,1H),3.24−3.11(m,3H),2.92−2.79(m,2H),2.22(s,3H),2.09−1.99(m,1H),1.96−1.87(m,1H),1.86−1.74(m,3H),1.73−1.60(m,1H),0.99(t,J=7.2Hz,3H)
実施例165 N−(5−((3−(2−(((3S,5S)−5−フルオロピペリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)−6−メチルナフタレン−1−イル)プロパン−1−スルホンアミド 165
ステップ1:N−(5−((3−(2−(((3S,5S)−5−フルオロ−1−(4−メトキシベンジル)ピペリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)−6−メチルナフタレン−1−イル)プロパン−1−スルホンアミド
1,4−ジオキサン(3mL)中のN−[6−メチル−5−[[3−(2−メチルスルフィニルピリミジン−4−イル)−2−ピリジル]オキシ]−1−ナフチル]プロパン−1−スルホンアミド(100mg、0.2mmol)の溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.11mL、0.6mmol)及び(3S,5S)−5−フルオロ−1−[(4−メトキシフェニル)メチル]ピペリジン−3−アミン(52.8mg、0.22mmol)を添加した。混合物を120℃で64時間撹拌した。冷却した後、混合物を真空中で濃縮し、ジクロロメタン(30mL)に溶解し、H2O(30mL×2)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、残渣を分取TLC(ジクロロメタン中の5%メタノール、Rf=0.6)によって精製して、34mg(25%収率)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=671.0
ステップ2:N−(5−((3−(2−(((3S,5S)−5−フルオロピペリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)−6−メチルナフタレン−1−イル)プロパン−1−スルホンアミド
1,2−ジクロロエタン(1mL)中のN−[5−[[3−[2−[[(3S,5S)−5−フルオロ−1−[(4−メトキシフェニル)メチル]−3−ピペリジル]アミノ]ピリミジン−4−イル]−2−ピリジル]オキシ]−6−メチル−1−ナフチル]プロパン−1−スルホンアミド(24mg、0.04mmol)の溶液に、トリエチルアミン(6.8mL、0.36mmol)及び1−クロロエチルクロロホルメート(51.2mg、0.36mmol)を添加した。混合物を20℃で4時間撹拌し、次いで濃縮し、メタノール(20mL)に溶解した。70℃で16時間加熱し、続いて真空中で濃縮し、分取HPLC(移動相:A:水(0.05%NH4OH)、B:ACN)によって精製して、5.1mg(18%収率)の165を白色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=551.3;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.58−8.47(m,1H),8.42(d,J=4.8Hz,1H),8.12(d,J=8.4Hz,1H),8.04−8.03(m,1H),7.60−7.51(m,2H),7.49−7.38(m,3H),7.30−7.19(m,2H),4.92−4.71(m,1H),4.28−4.09(m,1H),3.15−3.00(m,3H),2.95−2.82(m,1H),2.77−2.70(m,1H),2.42−2.39(m,1H),2.26−2.08(m,4H),1.95−1.67(m,3H),0.96(t,J=7.6Hz,3H)
実施例166 (S)−1−(2−(ヒドロキシメチル)フェニル)−N−(6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)メタンスルホンアミド 166
ステップ1:(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−((2−(メトキシカルボニル)フェニル)メチルスルホンアミド)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[(5−アミノ−2−メチル−1−ナフチル)オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(400mg、0.76mmol)、ピリジン(10mL)及び2,4−ジフルオロフェニル)メタンスルホニルクロリド(189mg、0.76mmol)を使用し、一般手順Aに従った。有機層を濃縮し、シリカ上のカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配:ジクロロメタン中のメタノール)によって精製して、500mg(89%収率)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]
+=739.1
ステップ2:(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−((2−(ヒドロキシメチル)フェニル)メチルスルホンアミド)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
テトラヒドロフラン(20mL)中の(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−((2−(メトキシカルボニル)フェニル)メチルスルホンアミド)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(400mg、0.54mmol)の溶液に、水素化アルミニウムリチウム(21mg、0.54mmol)を−40℃で添加した。混合物を−40℃で5時間撹拌した。この溶液に水(10mL)及び無水硫酸ナトリウム(10g)を添加した。溶液を濾過し、真空中で濃縮して、300mg(78%収率)を黄色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=711.3
ステップ3:(S)−1−(2−(ヒドロキシメチル)フェニル)−N−(6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)メタンスルホンアミド
(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−((2−(ヒドロキシメチル)フェニル)メチルスルホンアミド)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(50mg、0.07mmol)、ジクロロメタン(5mL)及び塩酸(酢酸エチル中4M、2mL、8mmol)を使用し、一般手順Bに従った。残渣を分取HPLC(移動相:A:水(0.05% NH4OH)、B:ACN)によって精製して、13mg(28%収率)の166を黄色の固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=611.1;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.97(s,1H),9.08(s,1H),8.49(d,J=5.6Hz,1H),8.13−8.04(m,2H),7.63(s,1H),7.59−7.50(m,2H),7.47−7.38(m,3H),7.34(t,J=7.2Hz,1H),7.31−7.21(m,3H),4.65(s,2H),4.62(s,2H),4.36−4.30(m,1H),3.45−3.40(m,1H),3.22−3.18(m,1H),2.90−2.80(m,2H),2.25(s,3H),2.09−1.58(m,4H)
実施例167 (S)−N−(6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)−1−(ピリジン−4−イル)メタンスルホンアミド 167
ステップ1:tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((2−メチル−5−((ピリジン−4−イルメチル)スルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
一般手順Aに従った。ピリジン(1.25mL)中のtert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[(5−アミノ−2−メチル−1−ナフチル)オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(100mg、0.19mmol)の溶液に、(4−ピリジルメチル)スルホニルクロリドトリフレート(97.3mg、0.29mmol)を添加し、続いて室温で72時間、過剰(1.45mmol)の(4−ピリジルメチル)スルホニルクロリドトリフレートをその間に添加した。混合物を10%クエン酸で希釈し、iPrOAc(2×10mL)で抽出し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、0〜5% MeOH/DCMで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー(24gカラム)によって精製して、32mg(25%収率)の茶色の固体を得た。この産生物をさらに精製することなく次のステップで使用した。LCMS(ESI)[M+H]+=682
ステップ2:(S)−N−(6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)−1−(ピリジン−4−イル)メタンスルホンアミド
tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((2−メチル−5−((ピリジン−4−イルメチル)スルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(32mg、0.047mmol)を使用し、一般手順Bに従った。粗製物を、逆相HPLCを介して精製し、凍結乾燥させて11.8mg(43%収率)の167をオフホワイトの固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=582;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.53−8.50(m,2H),8.45(d,J=5.2Hz,1H),8.09(d,J=8.7Hz,1H),8.05(dd,J=4.8,2.0Hz,1H),7.53(d,J=5.2Hz,1H),7.43−7.39(m,1H),7.39−7.30(m,5H),7.26(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),4.44(s,2H),4.12(s,1H),3.06(d,J=12.4Hz,1H),2.77−2.65(m,2H),2.20(s,3H),2.02−1.94(m,1H),1.86−1.78(m,1H),1.69−1.54(m,2H)
実施例168 (S)−3−メチル−N−(6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)イソチアゾール−5−スルホンアミド 168
ステップ1:tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((2−メチル−5−((3−メチルイソチアゾール)−5−スルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
ピリジン(1mL)中のtert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[(5−アミノ−2−メチル−1−ナフチル)オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(50mg、0.09mmol)及び3−メチルイソチアゾール−5−スルホニルクロリド(28.16mg、0.14mmol)を使用し、一般手順Aに従って、55mg(65.3%収率)の表題化合物を茶色の固体として得た。それをそのまま続けた。LCMS(ESI)[M+H]+=688
ステップ2:(S)−3−メチル−N−(6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)イソチアゾール−5−スルホンアミド
tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((2−メチル−5−((3−メチルイソチアゾール)−5−スルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(55mg、0.08mmol)を使用し、一般手順Bに従った。粗製物を、逆相HPLCを介して精製し、凍結乾燥させて11.5mg(24.5%収率)の168をオフホワイトの固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=588;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.50(s,2H),8.45(d,J=5.2Hz,1H),8.25(d,J=8.6Hz,1H),8.04(dd,J=4.8,2.0Hz,1H),7.55(d,J=5.2Hz,1H),7.43(d,J=7.4Hz,1H),7.25−7.18(m,3H),7.10(dd,J=7.7,1.2Hz,1H),7.04(t,J=7.9Hz,1H),6.83(d,J=8.2Hz,1H),4.21(s,1H),3.43(d,J=12.6Hz,2H),3.18(d,J=12.8Hz,1H),2.89−2.78(m,2H),2.31(s,3H),2.16(s,3H),2.04−1.97(m,1H),1.94−1.86(m,1H),1.74−1.58(m,2H)
実施例169 N−(6−メチル−5−((3−(2−((4−メチルピペリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)プロパン−1−スルホンアミド 169
ステップ1:tert−ブチル4−メチル−3−((4−(2−((2−メチル−5−(プロピルスルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
窒素の不活性雰囲気下でパージされ、維持された100mLの3首丸底フラスコに、N−[6−メチル−5−[[3−(2−メチルスルフィニルピリミジン−4−イル)−2−ピリジル]オキシ]−1−ナフチル]プロパン−1−スルホンアミド(2.0g、4.03mmol)、tert−ブチル3−アミノ−4−メチル−ピペリジン−1−カルボキシレート(1.0g、4.83mmol)、1,4−ジオキサン(20mL)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.11mL、12.08mmol)を入れた。得られた溶液を油浴中で36時間130℃で撹拌し、室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣を分取HPLC(移動相:A:水(0.05% NH
4OH)、B:ACN)によって精製して、2つの主要な産生物を得た。第1のHPLCピーク:950mg(16%収率)、第2のHPLCピーク:170mg(3%収率)。第2のピークは、白色の固体として得られた表題産生物に対応する。LCMS(ESI)[M+H]
+=647.1。表題化合物のトランス相対立体化学は、2D−NMR分析に基づいていた。
ステップ2:tert−ブチル4−メチル−3−((4−(2−((2−メチル−5−(プロピルスルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル4−メチル−3−[[4−[2−[[2−メチル−5−(プロピルスルホニルアミノ)−1−ナフチル]オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(170mg、0.26mmol)(ステップ1におけるHPLC上の第2のピーク)を、SFC(AS(250mm×30mm、10μm)、0.1% NH3H2O EtOH:40%、流量(80mL/分)によって精製して、トランス−tert−ブチル4−メチル−3−[[4−[2−[[2−メチル−5−(プロピルスルホニルアミノ)−1−ナフチル]オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(70mg、41%収率)(SFC上の第1のピーク、Rt=4.49分)及びトランス−tert−ブチル4−メチル−3−[[4−[2−[[2−メチル−5−(プロピルスルホニルアミノ)−1−ナフチル]オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(70mg、41%収率)(SFC上の第2のピーク、Rt=4.82分)を白色の固体として得た。
ステップ3:N−(6−メチル−5−((3−(2−(((3S,4R)−4−メチルピペリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)プロパン−1−スルホンアミド
4−メチル−3−[[4−[2−[[2−メチル−5−(プロピルスルホニルアミノ)−1−ナフチル]オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(70mg、0.11mmol)(ステップ2におけるSFC上の第2のピーク)、ジクロロメタン(2mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、2mL、8mmol)を使用し、一般手順Bに従った。残渣を分取HPLC(移動相:A:水(0.05%水酸化アンモニウム、B:ACN)によって精製して、45mg(74%収率)の169を白色の固体として得た LCMS(ESI):[M+H]+=547.1;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.52(s,1H),8.39(d,J=5.2Hz,1H),8.14(d,J=8.8Hz,1H),8.05−8.01(m,1H),7.49(d,J=8.8Hz,1H),7.43(d,J=5.2Hz,1H),7.42−7.33(m,2H),7.29−7.22(m,1H),7.17(d,J=8.8Hz,1H),3.68(s,1H),3.16(s,1H),3.10−3.04(m,2H),2.93−2.90(m,1H),2.52−2.52(m,1H),2.31(d,J=10.4Hz,1H),2.20(s,3H),1.80−1.66(m,3H),1.65−1.54(m,1H),1.27−1.12(m,1H),0.99−0.91(m,1H),0.99−0.91(m,5H) 絶対立体化学を、XBP1レポーターの効力に基づいて一時的に割り当てた。
実施例170 (S)−1−(2−(フルオロメチル)フェニル)−N−(6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)メタンスルホンアミド 170
ステップ1:(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−((2−(フルオロメチル)フェニル)メチルスルホンアミド)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
ジクロロメタン(2mL)中のtert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[[5−[[2−(ヒドロキシメチル)フェニル]メチルスルホニルアミノ]−2−メチル−1−ナフチル]オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(200mg、0.28mmol)の溶液に、ジクロロメタン(2mL)中のジエチルアミノ硫黄トリフルオリド(59mg、0.37mmol)を−78℃で滴下添加した。混合物を−78℃で0.5時間撹拌した。この溶液を水(10mL)で洗浄し、ジクロロメタン(20mL×3)で抽出した。有機層を濃縮して、200mg(99%収率)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=713.0
ステップ2:(S)−1−(2−(フルオロメチル)フェニル)−N−(6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)メタンスルホンアミド
(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−((2−(フルオロメチル)フェニル)メチルスルホンアミド)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(200mg、0.28mmol)、ジクロロメタン(5mL)及び塩酸(酢酸エチル中4M、2mL、8mmol)を使用し、一般手順Bに従った。残渣を分取HPLC(移動相:A:水(0.05% HCl)、B:ACN)によって精製して、13mg(7%収率)の170を黄色の固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=613.1;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.08−10.01(m,1H),9.11(s,1H),8.50(d,J=5.6Hz,1H),8.08(d,J=7.2Hz,2H),7.70−7.51(m,3H),7.51−7.36(m,6H),7.29(d,J=7.2Hz,1H),5.67−5.48(m,2H),4.73−4.62(m,2H),4.41−4.34(m,1H),3.49−3.13(m,2H),2.93−2.76(m,2H),2.22(s,3H),2.09−1.58(m,4H)
実施例171 (S)−6−メチル−N−(6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ピリジン−2−スルホンアミド 171
ステップ1:(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((2−メチル−5−(6−メチルピリジン−2−スルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[(5−アミノ−2−メチル−1−ナフチル)オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(100mg、0.19mmol)、ピリジン(2mL)及び6−メチルピリジン−2−スルホニルクロリド(44mg、0.23mmol)を使用し、一般手順Aに従った。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を酢酸エチル(20mL)に取り込み、水(10mL)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して(130mgの粗製物)の表題化合物を薄茶色の油として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=682.1
ステップ2:(S)−6−メチル−N−(6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ピリジン−2−スルホンアミド
(S)−tert−ブチル3−(4−(2−((2−メチル−5−(6−メチルピリジン−2−スルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(130mg、0.19mmol)、酢酸エチル(2mL)及び塩酸(酢酸エチル中4M、2mL、8mmol)を使用し、一般手順Bに従った。残渣を分取HPLC(移動相:A:水(0.05% HCl)、B:ACN)によって精製して、73mg(62%収率)の171を白色の固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=582.1;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.58(s,1H),9.37(s,1H),8.51(d,J=4.8Hz,1H),8.12−7.99(m,2H),7.91−7.81(m,1H),7.61(d,J=8.0Hz,1H),7.55−7.39(m,3H),7.36−7.24(m,2H),7.21(d,J=7.6Hz,1H),4.40−4.35(m,1H),3.45−3.40(m,1H),3.20−3.15(m,1H),2.90−2.80(m,2H),2.57(s,3H),2.17(s,3H),2.04−1.99(m,1H),1.97−1.58(m,3H)
実施例172 (S)−1−ブロモ−N−(6−メチル−5−(3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イルオキシ)ナフタレン−1−イル)メタンスルホンアミド 172
ステップ1:(S)−tert−ブチル3−(4−(2−(5−(ブロモメチルスルホンアミド)−2−メチルナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[(5−アミノ−2−メチル−1−ナフチル)オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(50mg、0.095mmol)、ピリジン(1mL)及びブロモメタンスルホニルクロリド(250mg、1,3mmol)を使用し、一般手順Aに従った。混合物を濃縮し、粗製物をステップ2で直接使用した。LCMS(ESI)[M+H]+=683.2
ステップ2:(S)−1−ブロモ−N−(6−メチル−5−(3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イルオキシ)ナフタレン−1−イル)メタンスルホンアミド
DCM(6mL)中のステップ1からの粗製物(S)−tert−ブチル3−(4−(2−(5−(ブロモメチルスルホンアミド)−2−メチルナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)ピペリジン−1−カルボキシレートに、トリフルオロ酢酸(1mL)を添加した。混合物を濃縮し、残渣を分取HPLCによって精製して、4.7mg(9%収率)の172を白色の固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=583.1;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.55(s,1H),8.47(dd,J=5.2,3.4Hz,1H),8.21−8.10(m,1H),8.07−8.00(m,1H),7.63−7.27(m,6H),7.11−6.97(m,1H),4.87(d,J=27.4Hz,2H),4.23(s,1H),3.21(d,J=12.8Hz,1H),2.85(q,J=11.7Hz,2H),2.21(s,3H),2.01(s,1H),1.90(s,1H),1.75−1.62(m,2H)
実施例173 (S)−N−(6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)プロピオンアミド 173
ステップ1:tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((2−メチル−5−プロピオンアミドナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例101からのtert−ブチル(S)−3−((4−(2−((5−アミノ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(90mg、0.17mmol)、プロピオン酸(19mg、0.26mmol)、DIPEA(0.089mL、0.51mmol)、HATU(97mg、0.26mmol)及びDCM(1.7mL)を使用し、一般手順Cに従った。粗製物を次のステップで直接使用した。
ステップ2:(S)−N−(6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)プロピオンアミド
粗製物tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((2−メチル−5−プロピオンアミドナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート、DCM(1.7mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、0.430mL、1.71mmol)を使用し、一般手順Bに従った。残渣を、逆相HPLCを介して精製し、凍結乾燥させて16.1mgの173を得た。LCMS(ESI):[M+H]+=483.2;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.89(s,1H),8.52−8.46(m,1H),8.42−8.37(m,1H),8.04−8.00(m,1H),7.92(d,J=8.7Hz,1H),7.62(d,J=7.4Hz,1H),7.50(d,J=8.7Hz,3H),7.46−7.36(m,2H),7.25(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),7.11(d,J=7.7Hz,1H),3.96−3.59(m,1H),3.13−3.03(m,1H),2.85−2.71(m,1H),2.46−2.37(m,1H),2.22(s,3H),1.97−1.81(m,1H),1.67−1.24(m,3H),1.17(t,J=7.6Hz,3H)
実施例174 (S)−N−(6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)−2−ナフタミド 174
ステップ1:tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((5−(2−ナフタミド)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例101からのtert−ブチル(S)−3−((4−(2−((5−アミノ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(90mg、0.17mmol)、ナフタレン−2−カルボン酸(44mg、0.26mmol)、DIPEA(0.089mL、0.51mmol)、HATU(97mg、0.26mmol)及びDCM(1.7mL)を使用し、一般手順Cに従った。粗製物を次のステップで直接使用した。
ステップ2:(S)−N−(6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)−2−ナフトアミド
粗製物tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((5−(2−ナフトアミド)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート、DCM(1.7mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、0.430mL、1.71mmol)を使用し、一般手順Bに従った。残渣を、逆相HPLCを介して精製し、凍結乾燥させて31mgの174を得た。LCMS(ESI):[M+H]+=581.2;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.64(s,1H),8.75(d,J=1.6Hz,1H),8.55−8.48(m,1H),8.43(d,J=5.1Hz,1H),8.23−8.00(m,5H),7.92(d,J=8.7Hz,1H),7.74−7.58(m,4H),7.54−7.44(m,3H),7.28(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),7.15(d,J=8.0Hz,1H),3.92(s,1H),3.18−3.06(m,1H),2.87−2.77(m,1H),2.24(s,3H),2.01−1.87(m,1H),1.70−1.60(m,1H),1.56−1.38(m,2H)
実施例175 (S)−N−(6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ピコリンアミド 175
ステップ1:tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((2−メチル−5−(ピコリンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例101からのtert−ブチル(S)−3−((4−(2−((5−アミノ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(90mg、0.17mmol)、ピリジン−2−カルボン酸(44mg、0.26mmol)、DIPEA(0.089mL、0.51mmol)、HATU(97mg、0.26mmol)及びDCM(1.7mL)を使用し、一般手順Cに従った。粗製物を次のステップで直接使用した。
ステップ2:(S)−N−(6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ピコリンアミド
粗製物tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((2−メチル−5−(ピコリンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート、DCM(1.7mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、0.430mL、1.71mmol)を使用し、一般手順Bに従った。残渣を、逆相HPLCを介して精製し、凍結乾燥させて40mgの175を得た。LCMS(ESI):[M+H]+=532.2;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.94(s,1H),8.85−8.82(m,1H),8.54−8.47(m,1H),8.42(d,J=5.1Hz,1H),8.23−8.19(m,1H),8.12(td,J=7.7,1.7Hz,1H),8.06(dd,J=4.8,1.9Hz,1H),7.85(t,J=7.7Hz,2H),7.74(ddd,J=7.5,4.8,1.3Hz,1H),7.60(d,J=8.5Hz,1H),7.55(d,J=8.8Hz,1H),7.52−7.44(m,2H),7.27(dd,J=7.5,4.8Hz,1H),7.12(d,J=8.0Hz,1H),3.89(s,1H),3.16−3.01(m,1H),2.85−2.76(m,1H),2.47−2.38(m,2H),2.24(s,3H),1.97−1.86(m,1H),1.70−1.61(m,1H),1.56−1.37(m,2H)
実施例176 (S)−1−メチル−N−(6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボキシアミド 176
ステップ1:tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((2−メチル−5−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボキシアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例101からのtert−ブチル(S)−3−((4−(2−((5−アミノ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(90mg、0.17mmol)、1−メチルイミダゾール−4−メチルカルボン酸(32mg、0.26mmol)、DIPEA(0.089mL、0.51mmol)、HATU(97mg、0.26mmol)及びDCM(1.7mL)を使用し、一般手順Cに従った。粗製物を次のステップで直接使用した。
ステップ2:(S)−1−メチル−N−(6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボキシアミド
粗製物のtert−ブチル(S)−3−((4−(2−((2−メチル−5−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボキシアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(1.7mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、0.430mL、1.71mmol)を使用し、一般手順Bに従った。残渣を、逆相HPLCを介して精製し、凍結乾燥させて32mgの176を2つの回転異性体の混合物として得た(比=3:1)。LCMS(ESI):[M+H]+=535.2;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.02,9.99(2s,1H),8.57−8.47(m,1H),8.43(d,J=5.1Hz,0.75H),8.40(d,J=5.1Hz,0.25H),8.06(dd,J=4.8,2.0Hz,0.75H),8.01−7.74(m,4.25H),7.57−7.34(m,4H),7.30−7.18(m,1.75H),7.10−7.05(m,0.25H),5.75(s,1H),4.13−3.91(m,1H),3.77(s,3H),3.23−3.15(m,1H),2.98−2.86(m,1H),2.63−2.50(m,1H),2.23(s,3H),2.18(s,1H),2.12−1.90(m,2H),1.76−1.63(m,1H),1.60−1.37(m,2H)
実施例177 (S)−2−(2−フルオロフェニル)−N−(6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)アセトアミド 177
ステップ1:tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((5−(2−(2−フルオロフェニル)アセトアミド)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例101からのtert−ブチル(S)−3−((4−(2−((5−アミノ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(90mg、0.17mmol)、2−(2−フルオロフェニル)酢酸(39.5mg、0.26mmol)、DIPEA(0.089mL、0.51mmol)、HATU(97mg、0.26mmol)及びDCM(1.7mL)を使用し、一般手順Cに従った。粗製物を次のステップで直接使用した。
ステップ2:(S)−2−(2−フルオロフェニル)−N−(6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)アセトアミド
粗製物tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((5−(2−(2−フルオロフェニル)アセトアミド)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート、DCM(1.7mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、0.430mL、1.71mmol)を使用し、一般手順Bに従った。残渣を、逆相HPLCを介して精製し、凍結乾燥させて33mgの177を得た。LCMS(ESI):[M+H]+=563.2;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.22(s,1H),8.69−8.52(m,2H),8.48(d,J=5.2Hz,1H),8.05(dd,J=4.8,2.0Hz,1H),7.97(d,J=8.7Hz,1H),7.65−7.18(m,11H),4.30−4.17(m,1H),3.93(s,2H),3.52−3.42(m,1H),3.27−3.19(m,1H),2.96−2.83(m,1H),2.22(s,3H),2.07−1.90(m,2H),1.78−1.57(m,2H)
実施例178 (S)−4,4,4−トリフルオロ−N−(6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ブタンアミド 178
ステップ1:tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((2−メチル−5−(4,4,4−トリフルオロブタンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例101からのtert−ブチル(S)−3−((4−(2−((5−アミノ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(90mg、0.17mmol)、4,4,4−トリフルオロブタン酸(36mg、0.26mmol)、DIPEA(0.089mL、0.51mmol)、HATU(97mg、0.26mmol)及びDCM(1.7mL)を使用し、一般手順Cに従った。粗製物を次のステップで直接使用した。
ステップ2:(S)−4,4,4−トリフルオロ−N−(6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ブタンアミド
粗製物tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((2−メチル−5−(4,4,4−トリフルオロブタンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート、DCM(1.7mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、0.430mL、1.71mmol)を使用し、一般手順Bに従った。残渣を、逆相HPLCを介して精製し、凍結乾燥させて25mgの178を得た。LCMS(ESI):[M+H]+=551.2;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.10(s,1H),8.69−8.51(m,2H),8.48(d,J=5.2Hz,1H),8.06(dd,J=4.8,2.0Hz,1H),7.95(d,J=8.7Hz,1H),7.66−7.46(m,4H),7.41(dd,J=8.4,7.4Hz,1H),7.27(dd,J=7.5,4.8Hz,1H),4.25(s,1H),3.27−3.18(m,1H),2.94−2.77(m,3H),2.75−2.57(m,2H),2.22(s,3H),2.06−1.98(m,1H),1.98−1.89(m,1H),1.77−1.57(m,1H),1.28−1.23(m,1H)
実施例179 (R)−2,2−ジフルオロ−N−(6−メチル−5−((3−(2−(((S)−ピペリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド 179
ステップ1:I−ブチル(S)−3−((4−(2−((5−((R)−2,2−ジフルオロシクロプロパン−1−カルボキシアミド)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例101からのtert−ブチル(S)−3−((4−(2−((5−アミノ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(207mg、0.39mmol)、2,2−ジフルオロシクロプロパンカルボン酸(40mg、0.33mmol)、DIPEA(0.171mL、0.98mmol)、HATU(381mg、0.98mmol)及びDCM(8mL)を使用し、一般手順Cに従った。残渣を、逆相HPLCを介して精製して、2つの異性体の混合物を得た。次いでこの混合物を、キラル逆相HPLCを介して精製し、凍結乾燥させて、シクロプロピルアミドの1位に立体中心を有する、82mg及び85mgの2つの単一立体異性体を得た。
ステップ2:(R)−2,2−ジフルオロ−N−(6−メチル−5−((3−(2−(((S)−ピペリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((5−((R)−2,2−ジフルオロシクロプロパン−1−カルボキシアミド)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(85mg、0.132mmol)、DCM(4mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、3mL、12mmol)を使用し、一般手順Bに従った。残渣を、逆相HPLCを介して精製し、凍結乾燥させて39.8mg(55%収率)の179を得た。立体化学は、一時的に、恣意的に割り当てられた。LCMS(ESI):[M+H]+=531.2;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.42(s,1H),8.50(d,J=7.5Hz,1H),8.41(d,J=5.1Hz,1H),8.03(dd,J=4.8,2.0Hz,1H),7.94(d,J=8.7Hz,1H),7.66(d,J=7.3Hz,1H),7.55(d,J=8.7Hz,2H),7.49−7.38(m,2H),7.26(dd,J=7.5,4.8Hz,1H),7.12(d,J=8.0Hz,1H),3.89(s,1H),3.15−3.05(m,2H),2.83−2.76(m,1H),2.48−2.38(m,2H),2.22(s,3H),2.11−1.97(m,2H),1.96−1.89(m,1H),1.68−1.60(m,1H),1.55−1.37(m,2H)
実施例180 (S)−2,2−ジフルオロ−N−(6−メチル−5−((3−(2−(((S)−ピペリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド 180
実施例179及び一般手順Bに従い、tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((5−((S)−2,2−ジフルオロシクロプロパン−1−カルボキシアミド)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(82mg、0.127mmol)、DCM(4mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、3mL、12mmol)を反応させた。残渣を、逆相HPLCを介して精製し、凍結乾燥させて23.8mg(34%収率)の180を得た。立体化学は、一時的に、恣意的に割り当てられた。LCMS(ESI):[M+H]
+=531.2;
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ10.42(s,1H),8.50(d,J=7.5Hz,1H),8.41(d,J=5.1Hz,1H),8.03(dd,J=4.8,2.0Hz,1H),7.94(d,J=8.7Hz,1H),7.66(d,J=7.3Hz,1H),7.55(d,J=8.7Hz,2H),7.49−7.38(m,2H),7.26(dd,J=7.5,4.8Hz,1H),7.12(d,J=8.0Hz,1H),3.89(s,1H),3.15−3.05(m,2H),2.83−2.76(m,1H),2.48−2.38(m,2H),2.22(s,3H),2.11−1.97(m,2H),1.96−1.89(m,1H),1.68−1.60(m,1H),1.55−1.37(m,2H)
実施例181 N−(5−((3−(2−(((3S,5S)−5−フルオロピペリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)−6−メチルナフタレン−1−イル)プロパン−1−スルホンアミド 181
ステップ1:tert−ブチル(5−ヒドロキシナフタレン−1−イル)カルバメート
1,4−ジオキサン(50mL)中の5−アミノ−1−ナフトール(5g、31.4mmol)の溶液に、ジ−tert−ブチルジカルボネート(8.43g、38.6mmol)を添加し、混合物を60℃で12時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶媒勾配:石油エーテル中の0〜50%酢酸エチル、Rf=0.8)によって精製して、8g(98%収率)の表題化合物を赤色の固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.10(s,1H),9.06(s,1H),7.94(d,J=7.6Hz,1H),7.51(d,J=7.2Hz,1H),7.46(d,J=8.8Hz,1H),7.37(t,J=7.6Hz,1H),7.29(t,J=8.2Hz,1H),6.86(d,J=7.6Hz,1H),1.48(s,9H)
ステップ2:tert−ブチル(6−クロロ−5−ヒドロキシナフタレン−1−イル)カルバメート
H2O(6mL)中の水酸化ナトリウム(1.4mL、2.8mmol、2N)の溶液中のtert−ブチルN−(5−ヒドロキシ−1−ナフチル)カルバメート(600mg、2.3mmol)の溶液に、次亜塩素酸ナトリウム(sodium hypochloride)(1.9mL、2.3mmol、9%)を添加し、混合物を0℃で1時間撹拌した。H2O(50mL)及び酢酸エチル(60mL)を添加し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル中の50%酢酸エチル、Rf=0.8)によって精製して、300mg(44%収率)の表題化合物を茶色の固体として得た。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.08(d,J=8.4Hz,1H),7.57(d,J=7.6Hz,1H),7.53−7.47(m,2H),7.47−7.42(m,1H),7.37(d,J=9.2Hz,1H),1.54(s,9H)
ステップ3:5−アミノ−2−クロロナフタレン−1−オール
酢酸エチル(1mL)中のtert−ブチルN−(6−クロロ−5−ヒドロキシ−1−ナフチル)カルバメート(300mg、1.02mmol)の撹拌溶液に、塩酸(酢酸エチ中ル4M、2.6mL、10.4mmol)を添加し、続いて20℃で3時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル(50mL)に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、分取TLC(石油エーテル中の9%酢酸エチル、Rf=0.7)によって精製して、74mg(37%収率)の表題化合物を黄褐色の固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.59(s,1H),7.56(d,J=8.8Hz,1H),7.38(d,J=8.8Hz,1H),7.25(d,J=8.8Hz,1H),7.20(t,J=8.0Hz,1H),6.67(d,J=7.6Hz,1H),5.71(s,2H)
ステップ4:(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−アミノ−2−クロロナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
1−メチル−2−ピロリジノン(6mL)中のtert−ブチル(3S)−3−[[4−(2−フルオロ−3−ピリジル)ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(100mg、0.27mmol)及び5−アミノ−2−クロロ−ナフタレン−1−オールヒドロクロリド(74mg、0.32mmol)の溶液に、
炭酸セシウム(262mg、0.8mmol)を添加し、続いて120℃で12時間撹拌した。冷却後、混合物を酢酸エチル(50mL)中で希釈し、H2O(40mL)及びブライン(40mL)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、分取TLC(石油エーテル中の50%酢酸エチル、Rf=0.8)によって精製して、90mg(61%収率)の表題化合物を黄褐色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=547.1
ステップ5:(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((2−クロロ−5−(プロピルスルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
ピリジン(3mL)中のtert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[(5−アミノ−2−クロロ−1−ナフチル)オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(90mg、0.16mmol)の溶液に、1−プロパンスルホニルクロリド(0.02mL、0.2mmol)を添加し、26℃で12時間撹拌した。混合物を濃縮し、ジクロロメタン(50mL)に溶解し、H2O(40mL)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、分取TLC(石油エーテル中の50%酢酸エチル、Rf=0.8)によって精製して、60mg(42%収率)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=653.0
ステップ6:(S)−N−(6−クロロ−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)プロパン−1−スルホンアミド
酢酸エチル(0.5mL)中のtert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[[2−クロロ−5−(プロピルスルホンアミノ)−1−ナフチル]オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(60mg、0.09mmol)の溶液に、塩酸(酢酸エチル中4M、0.2mL、0.8mmol)を添加し、26℃で1時間撹拌した。残渣を濃縮し、分取HPLC(移動相:A:水(0.05%HCl)、B:ACN)によって精製して、22.7mg(39%収率)のヒドロクロリド181を白色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=553.1;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.95(s,1H),9.20−9.00(m,2H),8.82−8.63(m,1H),8.49(d,J=5.2Hz,1H),8.24(d,J=8.8Hz,1H),8.09(d,J=3.6Hz,1H),7.76(d,J=8.8Hz,1H),7.69(d,J=7.6Hz,1H),7.66−7.51(m,4H),7.34−7.31(m,1H),4.43−4.19(m,1H),3.49−3.37(m,1H),3.26−3.11(m,3H),2.94−2.75(m,2H),2.06−1.98(m,1H),1.96−1.87(m,1H),1.83−1.69(m,3H),1.68−1.58(m,1H),0.98(t,J=7.2Hz,3H)
実施例183 (S)−2−シアノ−N−(6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)アセトアミド 183
ステップ1:tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((5−(2−シアノアセトアミド)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例101からのtert−ブチル(S)−3−((4−(2−((5−アミノ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(90mg、0.17mmol)、2−シアノ酢酸(22mg、0.26mmol)、DIPEA(0.089mL、0.51mmol)、HATU(97mg、0.26mmol)及びDCM(1.7mL)を使用し、一般手順Cに従った。粗製物を次のステップで直接使用した。
ステップ2:(S)−2−シアノ−N−(6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)アセトアミド
粗製物tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((5−(2−シアノアセトアミド)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート、DCM(1.7mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、0.430mL、1.71mmol)を使用し、一般手順Bに従った。残渣を、逆相HPLCを介して精製し、凍結乾燥させて8mgの183を得た。LCMS(ESI):[M+H]+=494.2;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.30(s,1H),8.50(d,J=7.5Hz,1H),8.41(d,J=5.1Hz,1H),8.03(dd,J=4.8,2.0Hz,1H),7.94(d,J=8.7Hz,1H),7.64−7.60(m,1H),7.58−7.53(m,2H),7.45−7.41(m,2H),7.26(dd,J=7.5,4.8Hz,1H),7.13(d,J=8.0Hz,1H),4.10(s,2H),3.90(s,1H),3.14−3.06(m,1H),2.84−2.77(m,1H),2.49−2.40(m,2H),1.97−1.87(m,1H),1.69−1.61(m,1H),1.57−1.36(m,2H)
実施例184 N−[6−メチル−5−[[3−[2−[[(3S)−3−ピペリジル]アミノ]ピリミジン−4−イル]−2−ピリジル]オキシ]−1−ナフチル]−2−フェニル−アセトアミド 184
ステップ1:tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((2−メチル−5−(2−フェニルアセトアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例101からのtert−ブチル(S)−3−((4−(2−((5−アミノ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(90mg、0.17mmol)、2−フェニル酢酸(35mg、0.26mmol)、DIPEA(0.089mL、0.51mmol)、HATU(97mg、0.26mmol)及びDCM(1.7mL)を使用し、一般手順Cに従った。粗製物を次のステップで直接使用した。
ステップ2:N−[6−メチル−5−[[3−[2−[[(3S)−3−ピペリジル]アミノ]ピリミジン−4−イル]−2−ピリジル]オキシ]−1−ナフチル]−2−フェニル−アセトアミド
粗製物tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((2−メチル−5−(2−フェニルアセトアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート、DCM(1.7mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、0.430mL、1.71mmol)を使用し、一般手順Bに従った。残渣を、逆相HPLCを介して精製し、凍結乾燥させて13mgの184を得た。LCMS(ESI):[M+H]+=1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.17(s,1H),8.49(d,J=7.2Hz,1H),8.41(d,J=5.2Hz,1H),8.02(dd,J=4.8,2.0Hz,1H),7.90(d,J=8.8Hz,1H),7.62(d,J=7.4Hz,1H),7.54−7.47(m,2H),7.47−7.20(m,9H),7.14(d,J=7.9Hz,1H),3.91(s,1H),3.83(s,2H),3.69−3.62(m,1H),3.15−3.07(d,J=11.6Hz,1H),2.85−2.76(m,1H),2.46−2.41(m,1H),2.20(s,3H),1.97−1.88(m,1H),1.70−1.59(m,1H),1.55−1.37(m,2H)
実施例185 (S)−N−(2−フルオロ−6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)−2−メトキシエタンスルホンアミド 185
ステップ1:(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((6−フルオロ−5−(2−メトキシエチルスルホンアミド)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例275からの(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−アミノ−6−フルオロ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(75mg、0.138mmol)、ピリジン(0.167mL、2.07mmol)、DCM(0.9mL)、2−メトキシエタンスルホニルクロリド(43.7mg、0.275mmol)及びDMAP(1.68mg、0.014mmol)を使用して調製した。16時間後、混合物を1M KHSO4(水溶液)で希釈し、DCMで2回抽出し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗製物を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(0〜55% EtOAc/DCM)によって精製して、42mg(46%収率)の表題化合物を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=667.4,rt=1.82分
ステップ2:(S)−N−(2−フルオロ−6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)−2−メトキシエタンスルホンアミド
(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((6−フルオロ−5−(2−メトキシエチルスルホンアミド)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(42mg、0.063mmol)、1,4−ジオキサン(0.5mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、0.53mL、2.11mmol)を使用し、一般手順Bに従って調製した。1時間後、反応物をEt2Oで希釈し、数秒間にわたって音波処理した。固体を濾過によって回収し、Et2Oで洗浄し、H2O及びMeCNに溶解し、凍結乾燥させて36mg(95%収率)の185を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=567.4,rt=1.29分;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.80(s,1H),8.92(bs,2H),8.69(s,1H),8.48(d,J=5.2Hz,1H),8.11−8.00(m,2H),7.72(dd,J=9.3,5.2Hz,1H),7.63(d,J=8.8Hz,1H),7.57(d,J=5.5Hz,2H),7.46(t,J=9.5Hz,1H),7.29(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),3.82(t,J=6.5Hz,2H),3.49(t,J=6.5Hz,2H),3.46−3.38(m,1H),3.29(s,3H),3.20(d,J=12.2Hz,1H),2.94−2.76(m,2H),2.19(s,3H),2.06−1.97(m,1H),1.95−1.85(m,1H),1.84−1.54(m,2H)
実施例186 (S)−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−(2−フルオロ−6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)メタンスルホンアミド 186
ステップ1:(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−((2,4−ジフルオロフェニル)メチルスルホンアミド)−6−フルオロ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例275からの(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−アミノ−6−フルオロ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(50mg、0.092mmol)、ピリジン(0.5mL、6.18mmol)、DCM(1mL)及び(2,4−ジフルオロフェニル)メタンスルホニルクロリド(52mg、0.23mmol)を使用して調製した。16時間後、混合物をDCM(50mL)で希釈し、飽和NaHCO3(水溶液)(10mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗製物を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(0〜75% EtOAc/ヘキサン)によって精製して、45mg(67%収率)の表題化合物を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=735.3,rt=2.00分
ステップ2:(S)−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−(2−フルオロ−6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)メタンスルホンアミド
(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−((2,4−ジフルオロフェニル)メチルスルホンアミド)−6−フルオロ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(45mg、0.061mmol)、EtOAc(2mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、1mL、4mmol)を使用して調製した。4時間後、揮発物を真空中で除去し、残渣をEtOAc(3×3mL)で、次いでMeCN(3×3mL)で洗浄した。次いで、残渣を音波処理し、真空中MeCN(3×3mL)で濃縮し、得られた固体を水及びMeCNに溶解し、凍結乾燥させて、28mg(68%収率)の186を白色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=635.2,rt=1.50分;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.96(s,1H),8.87−8.67(m,2H),8.66−8.53(m,1H),8.47(d,J=7.0Hz,1H),8.09(dd,J=4.8,1.9Hz,1H),8.01(d,J=8.7Hz,1H),7.73(dd,J=12.7,6.5Hz,1H),7.64−7.45(m,5H),7.39−7.26(m,2H),7.17(td,J=8.5,2.1Hz,1H),4.62(s,2H),4.16−4.33(m,1H),3.47−3.42(m,1H),3.21(d,J=12.5Hz,1H),2.96−2.76(m,2H),2.19(s,3H),2.08−1.97(m,1H),1.97−1.85(m,1H),1.81−1.56(m,2H)
実施例187 (S)−N−(6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)シクロペンタンカルボキシアミド 187
ステップ1:tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((5−(シクロペンタンカルボキシアミド)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例101からのtert−ブチル(S)−3−((4−(2−((5−アミノ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(90mg、0.17mmol)、シクロペンタンカルボン酸(29mg、0.26mmol)、DIPEA(0.089mL、0.51mmol)、HATU(97mg、0.26mmol)及びDCM(1.7mL)を使用し、一般手順Cに従った。粗製物を次のステップで直接使用した。
ステップ2:(S)−N−(6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)シクロペンタンカルボキシアミド
粗製物tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((5−(シクロペンタンカルボキシアミド)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート、DCM(1.7mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、0.430mL、1.71mmol)を使用し、一般手順Bに従った。残渣を、逆相HPLCを介して精製し、凍結乾燥させて16mgの187を得た。LCMS(ESI):[M+H]+=523.3;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.87(s,1H),8.49(d,J=7.5Hz,1H),8.41(d,J=5.1Hz,1H),8.02(dd,J=4.8,2.0Hz,1H),7.89(d,J=8.6Hz,1H),7.59(d,J=7.4Hz,1H),7.50(d,J=8.7Hz,3H),7.35−7.46(m,2H),7.25(dd,J=7.5,4.8Hz,1H),7.10(d,J=8.0Hz,1H),3.88(s,1H),2.97−3.11(m,2H),2.82−2.74(d,J=12.1Hz,1H),2.35−2.46(m,2H),2.22(s,3H),1.88−2.02(m,3H),1.36−1.87(m,9H)
実施例188 (S)−3−メチル−N−(6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ブタンアミド 188
ステップ1:tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((5−イソブチルアミド−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例101からのtert−ブチル(S)−3−((4−(2−((5−アミノ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(90mg、0.17mmol)、3−メチルブタン酸(26mg、0.26mmol)、DIPEA(0.089mL、0.51mmol)、HATU(97mg、0.26mmol)及びDCM(1.7mL)を使用し、一般手順Cに従った。粗製物を次のステップで直接使用した。
ステップ2:(S)−3−メチル−N−(6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ブタンアミド
粗製物(S)−3−メチル−N−(6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ブタンアミド、DCM(1.7mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、0.430mL、1.71mmol)を使用し、一般手順Bに従った。残渣を、逆相HPLCを介して精製し、凍結乾燥させて11mgの188を得た。LCMS(ESI):[M+H]+=511.2;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.88(s,1H),8.49(d,J=7.6Hz,1H),8.41(d,J=5.1Hz,1H),8.02(dd,J=4.8,2.0Hz,1H),7.91(d,J=8.7Hz,1H),7.60(d,J=7.3Hz,1H),7.51(d,J=8.7Hz,2H),7.46−7.39(m,2H),7.25(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),7.10(d,J=8.0Hz,1H),3.88(s,1H),3.13−3.05(m,1H),2.82−2.74(m,1H),2.47−2.30(m,4H),2.22(s,3H),2.19−2.10(m,1H),1.96−1.88(m,1H),1.68−1.60(m,1H),1.54−1.37(m,2H),1.02(d,J=6.6Hz,6H)
実施例189 (S)−1−(2,3−ジフルオロフェニル)−N−(2−フルオロ−6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)メタンスルホンアミド 189
ステップ1:(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−((2,3−ジフルオロフェニル)メチルスルホンアミド)−6−フルオロ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例275からの(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−アミノ−6−フルオロ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(50mg、0.092mmol)、ピリジン(0.5mL、6.18mmol)、DCM(1mL)及び(2,3−ジフルオロフェニル)メタンスルホニルクロリド(52mg、0.23mmol)を使用して調製した。16時間後、混合物をDCM(50mL)で希釈し、飽和NaHCO3(水溶液)(10mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗製物を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(0〜70% EtOAc/ヘキサン)によって精製して、45mg(67%収率)の表題化合物を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=735.3,rt=1.99分
ステップ2:(S)−1−(2,3−ジフルオロフェニル)−N−(2−フルオロ−6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)メタンスルホンアミド
(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−((2,3−ジフルオロフェニル)メチルスルホンアミド)−6−フルオロ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(45mg、0.061mmol)、EtOAc(1mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、1mL、4mmol)を使用して調製した。90分後、揮発物を真空中で除去し、残渣をEtOAc(3×3mL)で、次いでMeCN(3×3mL)で洗浄した。次いで、残渣を音波処理し、真空中MeCN(3×3mL)で濃縮し、得られた固体を水及びMeCNに溶解し、凍結乾燥させて、26mg(63%収率)の189を白色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=635.2,rt=1.51分;1H NMR(400MHz,d6−dmso)δ10.04(s,1H),8.95−8.72(m,2H),8.69−8.53(m,1H),8.47(d,J=7.0Hz,1H),8.09(dd,J=4.8,1.8Hz,1H),8.01(d,J=8.7Hz,1H),7.74(dd,J=9.3,5.1Hz,1H),7.62(d,J=8.8Hz,1H),7.59−7.43(m,4H),7.40−7.20(m,3H),4.70(s,2H),4.34−4.18(m,1H),3.44(d,J=10.1Hz,1H),3.21(d,J=12.0Hz,1H),2.96−2.78(m,2H),2.19(s,3H),2.07−1.87(m,2H),1.81−1.54(m,2H)
実施例190 (S)−N−(6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)シクロヘキサンカルボキシアミド 190
ステップ1:tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((5−(シクロヘキサンカルボキシアミド)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例101からのtert−ブチル(S)−3−((4−(2−((5−アミノ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(90mg、0.17mmol)、シクロペンタンカルボン酸(mg、0.26mmol)、DIPEA(0.089mL、0.51mmol)、HATU(97mg、0.26mmol)及びDCM(1.7mL)を使用し、一般手順Cに従った。粗製物を次のステップで直接使用した。
ステップ2:(S)−N−(6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)シクロヘキサンカルボキシアミド
粗製物tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((5−(シクロヘキサンカルボキシアミド)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート、DCM(1.7mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、0.430mL、1.71mmol)を使用し、一般手順Bに従った。残渣を、逆相HPLCを介して精製し、凍結乾燥させて22mgの190を得た。LCMS(ESI):[M+H]+=537.3;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.80(s,1H),8.49(d,J=7.6Hz,1H),8.41(d,J=5.0Hz,1H),8.02(dd,J=4.8,2.0Hz,1H),7.88(d,J=8.7Hz,1H),7.58(d,J=7.4Hz,1H),7.50(dd,J=8.7,4.3Hz,2H),7.43(d,J=5.1Hz,1H),7.39(dd,J=8.5,7.3Hz,1H),7.25(dd,J=7.5,4.8Hz,1H),7.10(d,J=8.0Hz,1H),3.88(s,1H),3.08(d,J=11.6Hz,1H),2.82−2.75(m,1H),2.47−2.38(m,2H),2.21(s,3H),1.99−1.89(m,3H),1.84−1.76(m,1H),1.73−1.60(m,2H),1.54−1.18(m,7H)
実施例191 (S)−2−シクロプロピル−N−(6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)アセトアミド 191
ステップ1:tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((5−(2−シクロプロピルアセトアミド)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例101からのtert−ブチル(S)−3−((4−(2−((5−アミノ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(90mg、0.17mmol)、2−シクロプロピル酢酸(26mg、0.26mmol)、DIPEA(0.089mL、0.51mmol)、HATU(97mg、0.26mmol)及びDCM(1.7mL)を使用し、一般手順Cに従った。粗製物を次のステップで直接使用した。
ステップ2:(S)−2−シクロプロピル−N−(6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)アセトアミド
DCM(1.7mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、0.430mL、1.71mmol)を使用し、一般手順Bに従った。残渣を、逆相HPLCを介して精製し、凍結乾燥させて15mgの191を得た。LCMS(ESI):[M+H]+=509.2;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.82(s,1H),8.49(d,J=7.5Hz,1H),8.41(d,J=5.1Hz,1H),8.03(dd,J=4.8,2.0Hz,1H),7.92(d,J=8.7Hz,1H),7.63(d,J=7.4Hz,1H),7.51(d,J=8.8Hz,2H),7.48−7.36(m,2H),7.25(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),7.11(d,J=8.0Hz,1H),3.89(s,1H),3.13−3.06(m,1H),2.82−2.76(m,1H),2.45−2.32(m,3H),2.22(s,3H),1.96−1.89(m,1H),1.67−1.60(m,1H),1.59−1.37(m,2H),1.20−1.10(m,1H),0.57−0.52(m,2H),0.32−0.26(m,2H)
実施例192 (S)−2−メチル−N−(6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)チアゾール−4−アミン 192
ステップ1:tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((2−メチル−5−((2−メチルチアゾール−4−イル)アミノ)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
1,4−ジオキサン(1.5mL)中のtert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[(5−アミノ−2−メチル−1−ナフチル)オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(100mg、0.19mmol)、4−ブロモ−2−メチルチアゾール(53.4mg、0.28mmol)、Brettphos Pd G3(18.1mg、0.019mmol)、Brettphos(16.10mg、0.028mmol)及びtert−ブトキシドナトリウム(28.2mg、0.28mmol)の混合物を、マイクロウェーブバイアルに密封し、N2で脱気し、マイクロウェーブ反応器中120℃で45分間加熱した。追加の4−ブロモ−2−メチルチアゾール(53.4mg)、Brettphos Pd G3(18mg)、Brettphos(16.0mg)及びtert−ブトキシドナトリウム(28.2mg)を添加し、続いて120℃で45分間加熱した。追加のBrettphos Pd G3(18mg)及びBrettphos(16.0mg)を添加し、続いて120℃で45分間さらに加熱した。
混合物をiPrOAc(10mL)で希釈し、Celite(登録商標)(Johns Manville)で濾過した。粗材料を、0〜5% MeOH/DCMで溶出するクロマトグラフィー(シリカゲルクロマトグラフィー)、24gカラムによって精製して、22mg(18.6%収率)の表題化合物を茶色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=624
ステップ2:(S)−2−メチル−N−(6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)チアゾール−4−アミン
tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((2−メチル−5−((2−メチルチアゾール−4−イル)アミノ)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(22mg、0.03mmol)を使用し、一般手順Bに従った。粗製物を、逆相HPLCを介して精製し、凍結乾燥させて6.7mg(18.5%収率)の192をオフホワイトの固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=524;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.78(s,1H),8.49(s,1H),8.41(d,J=5.1Hz,1H),8.13(d,J=8.7Hz,1H),8.03(dd,J=4.8,1.9Hz,1H),7.48−7.40(m,2H),7.37−7.32(m,1H),7.31−7.22(m,2H),7.18(d,J=8.3Hz,1H),7.15−7.08(m,1H),3.90(s,1H),3.10(s,1H),2.81(d,J=12.0Hz,1H),2.64(s,3H),2.45(s,1H),2.21(s,3H),1.97−1.90(m,1H),1.69−1.63(m,1H),1.55−1.40(m,2H)
実施例193 (S)−2−(3−フルオロフェニル)−N−(6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)アセトアミド 193
ステップ1:tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((5−(2−(3−フルオロフェニル)アセトアミド)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例101からのtert−ブチル(S)−3−((4−(2−((5−アミノ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(90mg、0.17mmol)、2−(3−フルオロフェニル)酢酸(39.5mg、0.26mmol)、DIPEA(0.089mL、0.51mmol)、HATU(97mg、0.26mmol)及びDCM(1.7mL)を使用し、一般手順Cに従った。粗製物を次のステップで直接使用した。
ステップ2:(S)−2−(3−フルオロフェニル)−N−(6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)アセトアミド
粗製物tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((5−(2−(3−フルオロフェニル)アセトアミド)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート、DCM(1.7mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、0.430mL、1.71mmol)を使用し、一般手順Bに従った。残渣を、逆相HPLCを介して精製し、凍結乾燥させて6mgの193を得た。LCMS(ESI):[M+H]+=563.2;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.20(s,1H),8.49(d,J=7.5Hz,1H),8.40(d,J=5.1Hz,1H),8.02(dd,J=4.8,2.0Hz,1H),7.91(d,J=8.6Hz,0H),7.62(d,J=7.3Hz,1H),7.55−7.50(m,2H),7.46−7.35(m,3H),7.30−7.21(m,3H),7.14−7.08(m,2H),3.87(s,3H),3.12−3.05(d,J=11.9Hz,1H),2.81−2.74(m,1H),2.46−2.37(m,1H),2.22(s,3H),1.96−1.88(m,1H),1.67−1.58(m,1H),1.55−1.35(m,2H)
実施例194 (S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−(1,1−ジオキシドイソチアゾリジン−2−イル)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート 194
ステップ1:(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−ヨード−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
アセトニトリル(200mL)中のtert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[(5−アミノ−2−メチル−1−ナフチル)オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(4g、7.6mmol)の溶液に、4−メチルベンゼンスルホン酸水和物(4.3g、22.8mmol)を添加し、混合物を0℃に冷却した。次いで、H2O(60mL)中のヨウ化カリウム(3.2g、19mmol)及び亜硝酸ナトリウム(1.05g、15.2mmol)を添加し、続いて20℃で2時間撹拌した。次いで、反応混合物に、H2O(150mL)、重炭酸ナトリウム(1M、pH=9〜10まで)及びチオ硫酸ナトリウム(2M、120mL)を添加した。沈殿物を濾別し、濾液を酢酸エチル(30mL)で抽出した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、シリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル中の50%酢酸エチル、Rf=0.6)によって精製して、1.5g(31%収率)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=638.0
ステップ2:(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−(1,1−ジオキシドイソチアゾリジン−2−イル)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
CH3CN(2mL)中のtert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[(5−ヨード−2−メチル−1−ナフチル)オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(110mg、0.17mmol)の溶液に、1,3−プロパンスルタム(209.1mg、1.73mmol)、ヨウ化銅(1.6mg、0.01mmol)、N,N’−ジメチル−1,2−エタンジアミン(7.6mg、0.09mmol)及び炭酸カリウム(47.8mg、0.34mmol)を添加した。混合物をN2でパージし、80℃で88時間撹拌した。冷却後、混合物を濾過し、濃縮し、酢酸エチル(60mL)に溶解し、H2O(50mL×2)で洗浄した。有機相を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、残渣を分取TLC(石油エーテル中の50%酢酸エチル、Rf=0.1)によって精製して、55mg(51%)の表題化合物を茶色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=631.0
ステップ3:(S)−2−(6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)イソチアゾリジン1,1−ジオキシド
tert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[[5−(1,1−ジオキソ−1,2−チアゾリジン−2−イル)−2−メチル−1−ナフチル]オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(110mg、0.17mmol)、酢酸エチル(0.5mL)及び塩酸(酢酸エチル中4M、0.4mL、1.6mmol)を使用し、一般手順Bに従った。残渣を分取HPLC(移動相:A:水(0.05% HCl)、B:ACN)によって精製して、20mg(21%収率)の194を白色の固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=531.3;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.50(s,1H),8.41(d,J=5.2Hz,1H),8.11(d,J=8.4Hz,1H),8.06−8.04(m,1H),7.70(d,J=8.4Hz,1H),7.62−7.59(m,1H),7.56(d,J=8.8Hz,1H),7.53−7.48(m,1H),7.45(d,J=5.6Hz,1H),7.28−7.25(m,1H),7.18(d,J=8.0Hz,1H),4.02−3.87(m,1H),3.81(t,J=6.4Hz,2H),3.56(t,J=7.2Hz,2H),3.18−3.08(m,1H),2.88−2.78(m,1H),2.57−2.54(m,1H),2.53−2.52(m,1H),2.48−2.45(m,2H),2.22(s,3H),1.98−1.90(m,1H),1.71−1.63(m,1H),1.57−1.40(m,2H)
実施例195 (S)−N−(6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)アゼチジン−1−スルホンアミド 195
ステップ1:(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−(アゼチジン−1−スルホンアミド)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[(5−アミノ−2−メチル−1−ナフチル)オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(100mg、0.19mmol)、ピリジン(2mL)及びアゼチジン−1−スルホニルクロリド(38mg、0.25mmol)を使用し、一般手順Aに従った。残渣を分取TLC(順相、石油エーテル/酢酸エチル=2/1)によって精製して、60mg(49%収率)の表題化合物を茶色の油として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=646.1
ステップ2:(S)−N−(6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)アゼチジン−1−スルホンアミド
tert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[[5−(アゼチジン−1−イルスルホニルアミノ)−2−メチル−1−ナフチル]オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(40mg、0.06mmol)、ジクロロメタン(1mL)及び2,2,2−トリフルオロ酢酸(0.1mL、1.34mmol)を使用し、一般手順Bに従った。残渣を分取HPLC(移動相:A:水(0.05% NH4OH)、B:ACN)によって精製して、16mg(46%収率)の195を黄色の固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=546.2;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.50(s,1H),8.43−8.39(m,1H),8.15(m,1H),8.05−8.00(m,1H),7.48−7.43(m,2H),7.37−7.28(m,2H),7.27−7.22(m,1H),7.21−7.17(m,1H),3.97−3.91(m,1H),3.80−3.69(m,4H),3.17(s,2H),2.89−2.87(m,1H),2.56−2.55(m,1H),2.44−2.40(m,1H),2.19(s,3H),2.15−2.02(m,2H),1.96−1.90(m,1H),1.70−1.65(m,1H),1.54−1.45(m,2H)
実施例196 N−(6−メチル−5−((3−(2−(((3S,6S)−6−メチルピペリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)プロパン−1−スルホンアミド 196
ステップ1:ベンジル5−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−メチルピペリジン−1−カルボキシレート
100mLの3首丸底フラスコに、クロロギ酸ベンジル(0.8mL、5.6mmol)、重炭酸ナトリウム(392mg、4.67mmol)、tert−ブチルN−(6−メチル−3−ピペリジル)カルバメート(1.0g、4.67mmol)及びテトラヒドロフラン(5mL)を入れた。得られた溶液を室温で4時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣をシリカ上のクロマトグラフィー(溶媒勾配:石油エーテル中の0〜20%酢酸エチル)によって精製して、1.1g(68%収率)の表題化合物を無色の油として得た。1H−NMR:(400MHz,DMSO−d6)δ7.36−7.33(m,4H),6.86(d,J=7.2Hz,1H),5.07(s,2H),4.29(s,1H),3.93(d,J=13.2Hz,1H),3.20(s,1H),2.57(s,1H),1.63−1.49(m,4H),1.38(s,9H),1.07(d,J=7.2Hz,3H)
ステップ2:ベンジル5−アミノ−2−メチルピペリジン−1−カルボキシレート
ベンジル5−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−メチルピペリジン−1−カルボキシレート(1.0g、2.87mmol)、ジクロロメタン(5mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、20mL、80mmol)を使用し、一般手順Bに従った。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して610mgの表題粗製物を白色の固体として得た。
ステップ3:ベンジル2−メチル−5−((4−(2−((2−メチル−5−(プロピルスルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
100mLの3首丸底フラスコに、N−[6−メチル−5−[[3−(2−メチルスルフィニルピリミジン−4−イル)−2−ピリジル]オキシ]−1−ナフチル]プロパン−1−スルホンアミド(0.8g、1.61mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.84mL、4.83mmol)、ベンジル5−アミノ−2−メチル−ピペリジン−1−カルボキシレート(400.0mg、1.61mmol)及び1,4−ジオキサン(10mL)を入れた。得られた溶液を130℃で36時間撹拌した。溶液を濃縮し、0〜10%メタノール/ジクロロメタンで溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、0.7g(61%収率)の表題化合物を茶色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=681.1
ステップ4:N−(6−メチル−5−((3−(2−((6−メチルピペリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)プロパン−1−スルホンアミド
メタノール(20mL)中のベンジル2−メチル−5−[[4−[2−[[2−メチル−5−(プロピルスルホニルアミノ)−1−ナフチル]オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(600mg、0.88mmol)、炭素上10%湿潤パラジウム(47mg、0.040mmol)の溶液を、30℃で水素雰囲気(15Psi)に曝露した。反応物を30℃で14時間撹拌した。次いで、混合物を濾過して濃縮し、残渣を分取HPLC(移動相:A:水(0.05%NH4OH)B:ACN)によって精製して、
ピーク1:シス異性体混合物、N−[6−メチル−5−[[3−[2−[(6−メチル−3−ピペリジル)アミノ]ピリミジン−4−イル]−2−ピリジル]オキシ]−1−ナフチル]プロパン−1−スルホンアミド(80mg、17%収率)(HPLC上のピーク1)を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=547.1;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.50(s,1H),8.40(d,J=4.8Hz,1H),8.14(d,J=8.8Hz,1H),8.05−8.00(m,1H),7.50(d,J=8.8Hz,2H),7.46−7.35(m,3H),7.29−7.23(m,1H),7.16(d,J=7.2Hz,1H),3.87(s,1H),3.24(s,1H),3.11−3.04(m,2H),2.56−2.54(m,1H),2.44(s,1H),2.20(s,3H),1.97(d,J=10.8Hz,1H),1.79−1.72(m,2H),1.68(d,J=12.4Hz,1H),1.47−1.41(m,1H),1.21−1.14(m,1H),1.02(d,J=6.4Hz,3H),0.96(t,J=7.6Hz,3H)
ピーク2:トランス異性体混合物、N−[6−メチル−5−[[3−[2−[(6−メチル−3−ピペリジル)アミノ]ピリミジン−4−イル]−2−ピリジル]オキシ]−1−ナフチル]プロパン−1−スルホンアミド(40mg、8%収率)(HPLC上のピーク2)を白色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=547.1;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.54−8.47(m,1H),8.43(d,J=5.2Hz,1H),8.14(d,J=8.8Hz,1H),8.03(d,J=3.2Hz,1H),7.50(d,J=8.6Hz,1H),7.47(d,J=5.0Hz,1H),7.43−7.34(m,2H),7.26−7.20(m,1H),6.98(d,J=7.6Hz,1H),4.04(s,1H),3.11−3.05(m,2H),3.01(d,J=12.4Hz,1H),2.85(d,J=10.8Hz,1H),2.67(s,1H),2.20(s,3H),1.92(s,1H),1.78−1.68(m,2H),1.63(t,J=12.4Hz,1H),1.50−1.42(m,1H),1.37(d,J=12.8Hz,1H),1.04(d,J=6.4Hz,3H),0.96(t,J=7.2Hz,3H)
ステップ5:N−(6−メチル−5−((3−(2−(((3S,6S)−6−メチルピペリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)プロパン−1−スルホンアミド
N−[6−メチル−5−[[3−[2−[(6−メチル−3−ピペリジル)アミノ]ピリミジン−4−イル]−2−ピリジル]オキシ]−1−ナフチル]プロパン−1−スルホンアミド(40mg、0.070mmol)を、SFC(AD(250mm×30mm、5μm)、Base−EtOH:40%(流量60mL/分)によって精製して、196(10mg、24.5%収率)(SFC上の第2ピーク、Rt=6.64分)を白色の固体として得た。絶対立体化学は、XBP1レポーターの効力における活性に基づいて推測した。LCMS(ESI)[M+H]+=547.1;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.54−8.47(m,1H),8.43(d,J=5.2Hz,1H),8.14(d,J=8.8Hz,1H),8.03(d,J=3.2Hz,1H),7.50(d,J=8.6Hz,1H),7.47(d,J=5.0Hz,1H),7.43−7.34(m,2H),7.26−7.20(m,1H),6.98(d,J=7.6Hz,1H),4.04(s,1H),3.11−3.05(m,2H),3.01(d,J=12.4Hz,1H),2.85(d,J=10.8Hz,1H),2.67(s,1H),2.20(s,3H),1.92(s,1H),1.78−1.68(m,2H),1.63(t,J=12.4Hz,1H),1.50−1.42(m,1H),1.37(d,J=12.8Hz,1H),1.04(d,J=6.4Hz,3H),0.96(t,J=7.2Hz,3H)
実施例197 (S)−4−(2−((5−(ブチルアミノ)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−N−(ピペリジン−3−イル)ピリミジン−2−アミン 197
ステップ1:tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((5−(ブチルアミノ)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
DMF(1mL)中のtert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[(5−アミノ−2−メチル−1−ナフチル)オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(100mg、0.19mmol)及びDIPEA(0.083mL、0.48mmol)を、1−ブロモブタン(0.031mL、0.29mmol)と一緒に使用し、一般手順Eに従った。反応混合物を、0〜5% MeOH/DCMで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー(12gカラム)によって精製して、67mg(60%収率)の表題化合物を茶色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=583
ステップ2:(S)−4−(2−((5−(ブチルアミノ)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−N−(ピペリジン−3−イル)ピリミジン−2−アミン
tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((5−(ブチルアミノ)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(67mg、0.11mmol)を使用し、一般手順Bに従った。粗製物を、逆相HPLCを介して精製し、凍結乾燥させて9.3mg(17%収率)の197を淡茶色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=524;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.49(s,1H),8.40(d,J=5.1Hz,1H),8.03−7.99(m,2H),7.45(d,J=5.2Hz,1H),7.32(d,J=8.7Hz,1H),7.23(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),7.16(t,J=8.2Hz,2H),6.82(d,J=8.3Hz,1H),6.42(dd,J=7.7,0.9Hz,1H),6.15(t,J=5.3Hz,1H),3.93(s,1H),3.23−3.18(m,1H),3.14(d,J=13.8Hz,3H),2.84(d,J=12.3Hz,1H),2.18(s,3H),1.98−1.89(m,1H),1.72−1.63(m,3H),1.54−1.38(m,4H),0.95(t,J=7.4Hz,3H)
実施例198 (S)−3,3−ジメチル−N−(6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ブタンアミド 198
ステップ1:tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((5−(3,3−ジメチルブタンアミド)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例101からのtert−ブチル(S)−3−((4−(2−((5−アミノ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(90mg、0.17mmol)、3,3−ジメチルブタン酸(30mg、0.26mmol)、DIPEA(0.089mL、0.51mmol)、HATU(97mg、0.26mmol)及びDCM(1.7mL)を使用し、一般手順Cに従った。粗製物を次のステップで直接使用した。
ステップ2:(S)−3,3−ジメチル−N−(6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ブタンアミド
粗製物tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((5−(3,3−ジメチルブタンアミド)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート、DCM(1.7mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、0.430mL、1.71mmol)を使用し、一般手順Bに従った。残渣を、逆相HPLCを介して精製し、凍結乾燥させて27mgの198を得た。LCMS(ESI):[M+H]+=525.2;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.83(s,1H),8.54(s,1H),8.47(d,J=5.2Hz,1H),8.04(dd,J=4.8,2.0Hz,1H),7.95−7.91(m,1H),7.62(d,J=7.2,1H),7.58−7.36(m,5H),7.27(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),4.18(s,1H),3.44−3.36(m,2H),3.20−3.12(m,1H),2.86−2.74(m,2H),2.38(s,2H),2.22(s,3H),2.03−1.97(m,1H),1.93−1.84(m,1H),1.73−1.56(m,2H),1.10(s,9H)
実施例199 (S)−2−(4−フルオロフェニル)−N−(6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)アセトアミド 199
ステップ1:tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((5−(2−(4−フルオロフェニル)アセトアミド)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例101からのtert−ブチル(S)−3−((4−(2−((5−アミノ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(90mg、0.17mmol)、2−(4−フルオロフェニル)酢酸(39.5mg)、DIPEA(0.302mL、1.72mmol)、HATU(97mg、0.26mmol)及びDCM(1.7mL)を使用し、一般手順Cに従った。粗製物を次のステップで直接使用した。
ステップ2:(S)−2−(4−フルオロフェニル)−N−(6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)アセトアミド
粗製物(S)−2−(4−フルオロフェニル)−N−(6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)アセトアミド、DCM(1.7mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、0.430mL、1.71mmol)を使用し、一般手順Bに従った。残渣を、逆相HPLCを介して精製し、凍結乾燥させて7mgの199を得た。LCMS(ESI):[M+H]+=563.2;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.20(s,1H),8.49(d,J=7.5Hz,1H),8.40(d,J=5.1Hz,1H),8.02(dd,J=4.8,2.0Hz,1H),7.91(d,J=8.6Hz,1H),7.62(d,J=7.3Hz,1H),7.57−7.43(m,2H),7.48−7.37(m,3H),7.31−7.21(m,3H),7.14−7.07(m,2H),3.87(s,3H),3.13−3.05(m,1H),2.82−2.74(m,1H),2.46−2.38(m,3H),2.22(s,3H),1.96−1.88(m,1H),1.67−1.60(m,1H),1.52−1.36(m,2H)
実施例200 3−メチル−1−((6−メチル−5−((3−(2−((S)−ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)アミノ)ブタン−2−オール 200
ステップ1:(3S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−((2−ヒドロキシ−3−メチルブチル)アミノ)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
酢酸(0.5mL)中の(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−アミノ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(200mg、0.380mmol)、2−イソプロピルオキシラン(0.052mL、0.492mmol)を使用し、室温で調製した。16時間後、混合物を75℃の浴槽に一晩入れた。さらに16時間後、酢酸を真空中で蒸発させ、残渣をC18逆相フラッシュクロマトグラフィー(0〜65% MeCN/10mM水性ギ酸アンモニウム、pH=3.8)によって直接精製した。産生物の分画を合わせ、凍結乾燥させて84mg(36%収率)の表題化合物を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=613.4,rt=2.02分
ステップ2:3−メチル−1−((6−メチル−5−((3−(2−((S)−ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)アミノ)ブタン−2−オール
(3S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−((2−ヒドロキシ−3−メチルブチル)アミノ)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(20mg、0.033mmol)、1,4−ジオキサン(1mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、0.5mL、2mmol)を使用して調製した。4時間後、混合物を真空中で濃縮した。残渣をMeCN中で粉砕し、得られた固体を濾過によって回収し、MeCN及び水に溶解し、凍結乾燥して17mg(95%収率)の200をアミノアルコールの2つの異性体の混合物として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=513.2,r.t.=1.43分;1H NMR(400MHz,d4−MeOH)δ8.83−8.73(m,1H),8.48(d,J=5.6Hz,1H),8.07−7.99(m,2H),7.86(s,1H),7.79(d,J=8.0Hz,1H),7.69(d,J=8.8Hz,1H),7.57−7.46(m,2H),7.29(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),4.48(s,1H),3.78−3.57(m,3H),3.48−3.34(m,2H),3.17−3.00(m,2H),2.31(s,3H),2.28−2.18(m,1H),2.17−2.06(m,1H),2.01−1.70(m,3H),0.99(dd,J=17.5,6.8Hz,6H)
実施例201 (R)−4−((6−メチル−5−((3−(2−(((S)−ピペリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)アミノ)ブタン−2−オール 201
ステップ1:(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((2−メチル−5−((3−オキソブチル)アミノ)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例390の手順に従い、メタノール(1.3mL)中の(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−アミノ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(140mg、0.266mmol)の懸濁液に、ブタ−3−エン−2−オン(65μL、0.80mmol)、続いてトリエチルアミン(111μL、0.80mmol)を添加し、混合物を室温で撹拌した。18時間後、さらなる分量のブタ−3−エン−2−オン(32μL、0.40mmol)を添加し、さらに16時間後に室温で、反応混合物をH2Oで希釈し、DCMで2回抽出し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗生物を、Si(シリカ)ゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(0〜60% EtOAc/DCM)によって精製して、156mg(98%収率)の表題化合物を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=597.6,rt=1.96分
ステップ2:(3S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−((3−ヒドロキシブチル)アミノ)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
THF(0.45mL)及びメタノール(0.45mL)中の(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((2−メチル−5−((3−オキソブチル)アミノ)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(156mg、0.261mmol)の溶液を、0℃に冷却し、次いで、これに水素化ホウ素ナトリウム(34mg、0.91mmol)を添加した。混合物を0℃で30分間撹拌し、次いでH2Oで希釈し、DCMで3回抽出し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗製物を、C18逆相フラッシュクロマトグラフィー(55〜100% MeCN/10mM水性ギ酸アンモニウム、pH=3.8)によって精製した。適切な分画を合わせ、濃縮していくらかのMeCNを除去し、凍結乾燥させて89mg(57%収率)の表題化合物を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=599.7,rt=1.89分
ステップ3:tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((5−(((R)−3−ヒドロキシブチル)アミノ)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(異性体−1)及びtert−ブチル(S)−3−((4−(2−((5−(((S)−3−ヒドロキシブチル)アミノ)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(異性体−2)
ステップ2からの立体異性体(89mg、0.15mmol)を、キラル順相半分取精製に供して(条件:Chiralpak IB、5uM、20×250mm、6:6:88 MeOH:EtOH:ヘキサン、2〜4mg/注入)、アルコール位置に立体中心を有する2つの立体異性体を得た。(異性体−1)25mg(16%収率)、ee=98.4%、(ESI)[M+H]+=599.7,rt=1.89分;及び(異性体−2)27mg(17%収率)、ee=97.7%、(ESI)[M+H]+=599.7,rt=1.89分
ステップ4:(R)−4−((6−メチル−5−((3−(2−(((S)−ピペリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)アミノ)ブタン−2−オール(異性体−1)
tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((5−(((R)−3−ヒドロキシブチル)アミノ)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(異性体−1)(25mg、0.042mmol)、1,4−ジオキサン(0.5mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、0.5mL、2mmol)を使用し、一般手順Bに従って調製した。45分後、反応物をEt2Oで希釈し、得られた固体を濾過によって回収し、MeCN及びH2Oの混合物に溶解し、凍結乾燥させて15mg(68%収率)の201を得た。立体化学は、一時的に、恣意的に割り当てられた。LCMS(ESI)[M+H]+=499.2,rt=1.30分;1H NMR(400MHz,d6−dmso)δ9.02(br.s,2H),8.69(s,1H),8.48(d,J=5.3Hz,1H),8.19−7.95(m,2H),7.61(s,2H),7.41(d,J=8.8Hz,1H),7.36−7.16(m,2H),7.00(s,1H),6.70(s,1H),3.87−3.69(m,1H),3.51−3.35(m,1H),3.35−3.25(m,2H),3.20(d,J=12.1Hz,1H),2.96−2.75(m,2H),2.19(s,3H),2.10−1.97(m,1H),1.97−1.86(m,1H),1.86−1.50(m,4H),1.13(d,J=6.2Hz,3H)
実施例202 (S)−4−((6−メチル−5−((3−(2−(((S)−ピペリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)アミノ)ブタン−2−オール 202
tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((5−(((S)−3−ヒドロキシブチル)アミノ)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(異性体−2)(27mg、0.045mmol)、1,4−ジオキサン(0.5mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、0.5mL、2mmol)を使用し、実施例201及び一般手順Bに従って調製した。45分後、反応混合物をEt
2Oで希釈し、得られた固体を濾過によって回収し、MeCN及びH
2Oの混合物に溶解し、凍結乾燥させて16mg(64%収率)の202を得た。立体化学は、一時的に、恣意的に割り当てられた。LCMS(ESI)[M+H]
+=499.2,rt=1.30分;
1H NMR(400MHz,d6−dmso)δ9.01(br.s,2H),8.71(s,1H),8.48(d,J=5.3Hz,1H),8.13−7.91(m,2H),7.60(s,2H),7.40(d,J=8.6Hz,1H),7.32−7.14(m,2H),7.00(s,1H),6.69(s,1H),3.96−3.71(m,2H),3.50−3.34(m,1H),3.34−3.24(m,2H),3.20(d,J=12.3Hz,1H),2.97−2.74(m,2H),2.19(s,3H),2.11−1.96(m,1H),1.96−1.84(m,1H),1.86−1.50(m,4H),1.13(d,J=6.2Hz,3H)
実施例203 (S)−2−メチル−N−(6−メチル−5−((3−(2−(((S)−ピペリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ブタンアミド 203
ステップ1:tert−ブチル(3S)−3−((4−(2−((2−メチル−5−(2−メチルブタンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例101からのtert−ブチル(S)−3−((4−(2−((5−アミノ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(90mg、0.17mmol)、2−メチルブタン酸(23mg、0.26mmol)、DIPEA(0.089mL、0.51mmol)、HATU(91mg、0.24mmol)及びDCM(1.7mL)を使用し、一般手順Cに従った。ジアステレオマーの粗混合物を次のステップで直接使用した。
ステップ2:(S)−2−メチル−N−(6−メチル−5−((3−(2−(((S)−ピペリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ブタンアミド
粗製物(S)−2−(4−フルオロフェニル)−N−(6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)アセトアミド、DCM(1.7mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、0.430mL、1.71mmol)を使用し、一般手順Bに従った。残渣を、逆相HPLCを介して精製して、2つの異性体の混合物を得た。次いで、この混合物を、キラル逆相HPLCを介して精製し、凍結乾燥させて11.7mgの203及び10.1mgの204を得た。これらの2つの単一立体異性体は、ブタンアミドの2位においてエナンチオマー性である。203及び204の立体化学の割り当ては、ランダムに割り当てられ、後で決定されてもよい。
203:LCMS(ESI):[M+H]+=511.2;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.87(s,1H),8.50(d,J=7.6Hz,1H),8.41(d,J=5.1Hz,1H),8.02(dd,J=4.8,2.0Hz,1H),7.89(d,J=8.6Hz,1H),7.60−7.40(m,3H),7.46−7.36(m,2H),7.25(dd,J=7.5,4.8Hz,1H),7.12(d,J=8.0Hz,1H),3.89(s,1H),3.13 3.07(m,1H),2.83−2.76(m,1H),2.69−2.60(m,1H),2.46−2.37(m,2H),2.22(s,3H),1.97−1.87(m,1H),1.75−1.61(m,2H),1.58−1.38(m,3H),1.18(d,J=6.8Hz,3H),0.97(t,J=7.4Hz,3H)
実施例204 (R)−2−メチル−N−(6−メチル−5−((3−(2−(((S)−ピペリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ブタンアミド 204
実施例203の手順に従って、204を得た。LCMS(ESI):[M+H]+=511.2;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.87(s,1H),8.50(d,J=7.6Hz,1H),8.41(d,J=5.1Hz,1H),8.02(dd,J=4.8,2.0Hz,1H),7.89(d,J=8.6Hz,1H),7.60−7.40(m,3H),7.46−7.36(m,2H),7.25(dd,J=7.5,4.8Hz,1H),7.12(d,J=8.0Hz,1H),3.89(s,1H),3.13 3.07(m,1H),2.83−2.76(m,1H),2.69−2.60(m,1H),2.46−2.37(m,2H),2.22(s,3H),1.97−1.87(m,1H),1.75−1.61(m,2H),1.58−1.38(m,3H),1.18(d,J=6.8Hz,3H),0.97(t,J=7.4Hz,3H)
実施例205 1−(4−クロロフェニル)−N−(5−((3−(2−(((3S,5R)−5−メトキシピペリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)−6−メチルナフタレン−1−イル)メタンスルホンアミド 205
ステップ1:ベンジル3−((4−(2−((5−((4−クロロフェニル)メチルスルホンアミド)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−5−メトキシピペリジン−1−カルボキシレート
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された100mLの3首丸底フラスコに、1−(4−クロロフェニル)−N−[6−メチル−5−[[3−(2−メチルスルフィニルピリミジン−4−イル)−2−ピリジル]オキシ]−1−ナフチル]メタンスルホンアミド(500mg、0.86mmol)、ベンジル3−アミノ−5−メトキシピペリジン−1−カルボキシレート(273mg、1.04mmol)、1,4−ジオキサン(8mL)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.21mL、1.21mmol)を入れた。得られた溶液を油浴中で一晩130℃で撹拌し、室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣を、フラッシュシリカクロマトグラフィー(溶媒勾配:ジクロロメタン中の2%メタノール)を介して精製して、430mg(64%収率)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS:(ES,m/z):[M+H]+=779.1
ステップ2:ベンジル3−((4−(2−((5−((4−クロロフェニル)メチルスルホンアミド)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−5−メトキシピペリジン−1−カルボキシレート
ベンジル3−[[4−[2−[[5−[(4−クロロフェニル)メチルスルホニルアミノ]−2−メチル−1−ナフチル]オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]−5−メトキシ−ピペリジン−1−カルボキシレート(360mg、0.46mmol)を、SFC(AD(250mm×30mm、10μm)、Base−EtOH:40%、流量(80mL/分)によって精製して、ベンジル3−[[4−[2−[[5−[(4−クロロフェニル)メチルスルホニルアミノ]−2−メチル−1−ナフチル]オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]−5−メトキシ−ピペリジン−1−カルボキシレート(120mg、33%収率)(SFC上の第1ピーク)及びベンジル3−[[4−[2−[[5−[(4−クロロフェニル)メチルスルホニルアミノ]−2−メチル−1−ナフチル]オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]−5−メトキシ−ピペリジン−1−カルボキシレート(200mg、56%収率)(SFC上の第2ピーク)を白色の固体として得た。
ステップ3:1−(4−クロロフェニル)−N−(5−((3−(2−(((3S,5R)−5−メトキシピペリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)−6−メチルナフタレン−1−イル)メタンスルホンアミド
100mLの3首丸底フラスコに、ベンジル3−[[4−[2−[[5−[(4−クロロフェニル)メチルスルホニルアミノ]−2−メチル−1−ナフチル]オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]−5−メトキシ−ピペリジン−1−カルボキシレート(196mg、0.25mmol)(ステップ2におけるSFC上の第2ピーク)、1−メチルイミダゾール(33mg、0.42mmol)、チオ尿素(97mg、1.29mmol)、ヨードトリメチラン(0.30mL、2.1mmol)及びアセトニトリル(2mL)を入れた。混合物を室温で12時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣を分取HPLC(移動相:A:水(0.05% NH4OH)、B:ACN)によって精製して、42mg(25%収率)の205を白色の固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=645.2;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.49(s,1H),8.42(d,J=4.8Hz,1H),8.06−8.01(m,2H),7.51−7.48(m,1H),7.46−7.43(m,2H),7.41−7.38(m,4H),7.37(s,1H),7.28−7.19(m,2H),4.53(s,2H),4.10−3.90(m,1H),3.25(s,3H),3.15−3.10(m,2H),2.56−2.53(m,2H),2.45−2.40(m,1H),2.27(m,1H),2.21(s,3H),1.40−1.29(m,1H) 絶対立体化学は、XBP1レポーターアッセイでの効力に基づいて一時的に割り当てられた。
実施例206 N−(5−((3−(2−(((3R,4R)−4−フルオロピペリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)−6−メチルナフタレン−1−イル)プロパン−1−スルホンアミド 206
ステップ1:tert−ブチル4−フルオロ−3−((4−(2−((2−メチル−5−(プロピルスルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
1,4−ジオキサン(5mL)中のN−[6−メチル−5−[[3−(2−メチルスルフィニルピリミジン−4−イル)−2−ピリジル]オキシ]−1−ナフチル]プロパン−1−スルホンアミド(500mg、1.01mmol)の溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.53mL、3.02mmol)及びtert−ブチル3−アミノ−4−フルオロ−ピペリジン−1−カルボキシレート(263.7mg、1.21mmol)を添加した。混合物を120℃で80時間撹拌した。冷却後、混合物を濃縮乾固させ、残渣をDCM(50mL)に溶解し、H2O(40mL×2)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(溶媒勾配:石油エーテル中の0〜50%酢酸エチル、Rf=0.7)及び分取TLC(石油エーテル中の50%酢酸エチル、Rf=0.7)によって精製して、100mg(15%収率)のトランス混合産生物の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=651.0
ステップ2:tert−ブチル4−フルオロ−3−((4−(2−((2−メチル−5−(プロピルスルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル4−フルオロ−3−((4−(2−((2−メチル−5−(プロピルスルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(300mg、0.46mmol)のトランス混合物を、キラルSFC(SFC 13、AS(250mm×30mm、5μm)、40% 40mL/分、メタノール中の0.1% NH3H2O)によって分離して、tert−ブチル4−フルオロ−3−[[4−[2−[[2−メチル−5−(プロピルスルホニルアミノ)−1−ナフチル]オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(90mg、14%収率)(SFC上の第1ピーク、rt=4.95分)を白色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=651.1;及びtert−ブチル4−フルオロ−3−[[4−[2−[[2−メチル−5−(プロピルスルホニルアミノ)−1−ナフチル]オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(80mg、12%収率)(SFC上の第2ピーク、rt=5.15分)を白色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=651.1
ステップ3:N−(5−((3−(2−(((3R,4R)−4−フルオロピペリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)−6−メチルナフタレン−1−イル)プロパン−1−スルホンアミド
酢酸エチル(1mL)中のtert−ブチル4−フルオロ−3−[[4−[2−[[2−メチル−5−(プロピルスルホニルアミノ)−1−ナフチル]オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(80mg、0.12mmol)(ステップ2におけるSFC上の第2ピーク)の溶液に、酢酸エチル中4MのHCl(0.35mL、1.38mmol)を添加し、混合物を20℃で2時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を分取HPLC(移動相:A:水(0.05%NH4OH)B:ACN)によって精製して、206(38mg、56%収率)を白色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=551.2;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.0−9.88(m,1H),9.83(s,1H),9.45(s,1H),9.03−8.77(m,1H),8.51(d,J=5.6Hz,1H),8.14(d,J=8.8Hz,1H),8.08(d,J=3.2Hz,1H),7.80−7.65(m,1H),7.60−7.51(m,2H),7.48−7.39(m,2H),7.30−7.26(m,1H),5.01−4.46(m,2H),3.56−3.26(m,2H),3.21−3.08(m,2H),3.07−2.89(m,2H),2.42−2.29(m,1H),2.21(s,3H),2.15−1.96(m,1H),1.85−1.68(m,2H),0.96(t,J=7.2Hz,3H) 絶対立体化学は、XBP1レポーターアッセイでの効力に基づいて一時的に割り当てられた。
実施例207 (S)−4−(2−((2−メチル−5−(4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−N−(ピペリジン−3−イル)ピリミジン−2−アミン 207
ステップ1:tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((2−メチル−5−(4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
DMF(1.5mL)中の4−メチル−1H−ピラゾール(23mg、0.28mmol)、tert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[(5−ヨード−2−メチル−1−ナフチル)オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(120mg、0.188mmol)、ヨウ化銅911mg、0.057mmol)、炭酸セシウム(123mg、0.38mmol)の混合物を排出し、窒素で2回充填した。反応混合物を、室温で30分間、次いで120℃で一晩撹拌した。16時間後、混合物を室温に冷却し、混合物をDCM及び水で希釈し、続いて層を分離した。有機相を飽和NaCl(水溶液)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカカラム5〜80%(イソプロピルアセテート/MeOH(3:1):ヘプタン)上で精製して、92mgの表題化合物(74%収率)を得た。
ステップ2:(S)−4−(2−((2−メチル−5−(4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−N−(ピペリジン−3−イル)ピリミジン−2−アミン
tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((2−メチル−5−(4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(82mg、0.14mmol)、DCM(4mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、3mL、12mmol)を使用し、一般手順Bに従った。残渣を、逆相HPLCを介して精製し、凍結乾燥させて3.2mg(5%収率)の207を得た。LCMS(ESI):[M+H]+=492.2;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.57−8.48(m,1H),8.43(d,J=5.1Hz,1H),8.07−8.02(m,1H),7.99−7.97(m,1H),7.81−7.62(m,3H),7.58−7.41(m,4H),7.32−7.22(m,1H),7.20(d,J=7.8Hz,1H),4.01−3.88(m,1H),3.19−3.13(m,1H),2.87(d,J=12.3Hz,1H),2.22(s,3H),2.18(s,3H),1.99−1.89(m,1H),1.73−1.68(m,1H),1.55−1.42(m,1H)
実施例208 N−(2−フルオロ−5−((3−(2−(((トランス)−5−フルオロピペリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)−6−メチルナフタレン−1−イル)−2−メチルプロパン−1−スルホンアミド 208
ステップ1:トランス−tert−ブチル3−フルオロ−5−((4−(2−((6−フルオロ−2−メチル−5−(2−メチルプロピルスルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
トランス−tert−ブチル3−((4−(2−((5−アミノ−6−フルオロ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−5−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート(150mg、0.267mmol)、ピリジン(0.323mL、4.00mmol)、DCM(0.89mL)、2−メチルプロパン−1−スルホニルクロリド(0.070mL、0.533mmol)及びDMAP(1.63mg、0.013mmol)を使用して調製した。16時間後、さらなる分量の2−メチルプロパン−1−スルホニルクロリド(0.070mL、0.533mmol)を添加し、反応混合物をさらに6時間撹拌した。反応混合物を1M KHSO4(水溶液)で希釈し、DCMで2回抽出し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗製物を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(0〜50% EtOH/DCM)によって精製して、92mg(50%収率)の表題化合物を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=683.6,rt=1.93分
ステップ2:tert−ブチル(3S,5S)−3−フルオロ−5−((4−(2−((6−フルオロ−2−メチル−5−((2−メチルプロピル)スルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(異性体−1)及びtert−ブチル(3R,5R)−3−フルオロ−5−((4−(2−((6−フルオロ−2−メチル−5−((2−メチルプロピル)スルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(異性体−2)
ステップ1からのトランスエナンチオマーを、キラル順相半分取精製に供して(条件:Chiralpak IA、5uM、20×250mm、10:5:85 MeOH:iPrOH:ヘキサン、7〜10mg/注入)、2つのトランス−ピペリジンエナンチオマーを得た。(異性体−1)65mg(36%収率)、ee=97.2%、(ESI)[M+H]+=683.3,rt=1.91分;及び(異性体−2)66mg(37%収率)、ee=97.7%、(ESI)[M+H]+=683.3,rt=1.91分
ステップ3:N−(2−フルオロ−5−((3−(2−(((3S,5S)−5−フルオロピペリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)−6−メチルナフタレン−1−イル)−2−メチルプロパン−1−スルホンアミド(異性体−1)
tert−ブチル(3S,5S)−3−フルオロ−5−((4−(2−((6−フルオロ−2−メチル−5−((2−メチルプロピル)スルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(異性体−1)(66mg、0.097mmol)、1,4−ジオキサン(0.5mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、1mL、4mmol)を使用し、一般手順Bに従って調製した。3時間後、反応混合物をEt2Oで希釈し、得られた固体を濾過によって回収し、Et2Oで洗浄した。回収した固体を、MeCN及びH2Oの混合物に溶解し、凍結乾燥させて54mg(91%収率)の208を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=583.4,rt=1.44分;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.70(s,1H),9.61(d,J=11.4Hz,1H),9.34−9.06(m,1H),8.79−8.56(m,1H),8.49(d,J=5.2Hz,1H),8.08(dd,J=4.7,1.9Hz,1H),8.06(d,J=9.0Hz,1H),7.71(dd,J=9.3,5.1Hz,1H),7.66−7.55(m,3H),7.45(t,J=9.5Hz,1H),7.29(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),5.24(d,J=45.4Hz,1H),4.52(s,1H),3.57−3.39(m,2H),3.34−3.14(m,1H),3.11(d,J=6.4Hz,2H),2.83(q,J=10.9Hz,1H),2.42−2.22(m,2H),2.19(s,3H),1.94(dt,J=24.6,12.8Hz,1H),1.07(d,J=6.7Hz,6H)
実施例209 (S)−1−(4−クロロフェニル)−N−(2−フルオロ−6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)メタンスルホンアミド 209
ステップ1:(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−((4−クロロフェニル)メチルスルホンアミド)−6−フルオロ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例275からの(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−アミノ−6−フルオロ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(60mg、0.11mmol)、ピリジン(0.090mL、1.11mmol)、DCM(1.5mL)及び(4−クロロフェニル)メタンスルホニルクロリド(50mg、0.22mmol)を使用して調製した。16時間後、反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をEtOAcで希釈した後、1M HCl(水溶液)、続いて飽和NaHCO3(水溶液)及びブラインで2回洗浄した。溶液を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。得られた粗製物をC18逆相フラッシュクロマトグラフィー(0〜70% MeCN/10mM水性ギ酸アンモニウム、pH=3.8)によって精製した。産生物の分画を合わせ、濃縮し、凍結乾燥させて54mg(67%収率)の表題化合物を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=733.3,rt=2.06分
ステップ2:(S)−1−(4−クロロフェニル)−N−(2−フルオロ−6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)メタンスルホンアミド
(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−((4−クロロフェニル)メチルスルホンアミド)−6−フルオロ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(54mg、0.074mmol)、1,4−ジオキサン(1.5mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、0.5mL、2mmol)を使用して調製した。4時間後、反応混合物をMTBE(5mL)で希釈し、得られた固体を濾過によって回収し、MTBEで洗浄した。次いで、固体をMeCN及びH2Oの混合物に溶解し、凍結乾燥させて42mg(85%収率)の209を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=633.1,rt=1.56分;1H NMR(400MHz,d4−MeOH)δ8.69(d,J=6.7Hz,1H),8.46(d,J=5.4Hz,1H),8.09(d,J=8.8Hz,1H),8.02(dd,J=4.8,1.9Hz,1H),7.78(dd,J=9.3,4.9Hz,1H),7.73(d,J=5.4Hz,1H),7.56(d,J=8.8Hz,1H),7.50−7.45(m,2H),7.43−7.32(m,3H),7.25(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),4.56(s,2H),4.47−4.32(m,1H),3.63(dd,J=12.2,3.6Hz,1H),3.39−3.33(m,1H),3.11−2.99(m,2H),2.24(s,3H),2.23−2.06(m,2H),1.98−1.74(m,2H)
実施例210 (S)−2−メチル−N−(6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)チアゾール−5−スルホンアミド 210
ステップ1:tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((2−メチル−5−((2−メチルチアゾール)−5−スルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
ピリジン(1mL)中のtert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[(5−アミノ−2−メチル−1−ナフチル)オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(100mg、0.19mmol)及び2−メチルチアゾール−5−スルホニルクロリド(56.31mg、0.56mmol)を使用し、一般手順Aに従い、室温で48時間撹拌した。0〜5% MeOH/DCMで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー(12gカラム)によって精製を行って、50mg(38%収率)の表題化合物を茶色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=688
ステップ2:(S)−2−メチル−N−(6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)チアゾール−5−スルホンアミド
tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((2−メチル−5−((2−メチルチアゾール)−5−スルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(50mg、0.08mmol)を使用し、一般手順Bに従った。粗製物を、逆相HPLCを介して精製し、凍結乾燥させて30.7mg(72%収率)の210を淡灰色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=588;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.50(s,1H),8.44(d,J=5.2Hz,1H),8.24(d,J=8.7Hz,1H),8.04(dd,J=4.8,2.0Hz,1H),7.65(s,1H),7.54(d,J=5.2Hz,1H),7.41(d,J=7.5Hz,1H),7.22(dt,J=7.6,4.8Hz,2H),7.10−7.00(m,2H),6.84(s,1H),4.18(s,1H),3.40(d,J=11.0Hz,1H),3.15(d,J=12.9Hz,1H),2.86−2.75(m,2H),2.56−2.53(m,3H),2.16(s,3H),2.03−1.97(m,1H),1.92−1.86(m,1H),1.71−1.57(m,1H)
実施例211 (S)−4−(2−((2−メチル−5−((チアゾール−4−イルメチル)アミノ)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−N−(ピペリジン−3−イル)ピリミジン−2−アミン 211
ステップ1:tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((2−メチル−5−((チアゾール−4−イルメチル)アミノ)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
DMF(1mL)中のtert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[(5−アミノ−2−メチル−1−ナフチル)オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(100mg、0.19mmol)及びDIPEA(0.13mL、0.7596mmol)の溶液に、4−(クロロメチル)チアゾールヒドロクロリド(64.59mg、0.38mmol)を添加した。混合物を65℃で48時間加熱した。次いで、10%クエン酸で希釈し、iPrOAc(2×10mL)で抽出し、MgSO4上で乾燥させ、濾過した。粗材料を、0〜5% MeOH/DCMで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー(12gカラム)によって精製して、51mg(43%収率)の表題化合物を茶色の粘性ガムとして得た。LCMS(ESI)[M+H]+=624
ステップ2:(S)−4−(2−((2−メチル−5−((チアゾール−4−イルメチル)アミノ)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−N−(ピペリジン−3−イル)ピリミジン−2−アミン
tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((2−メチル−5−((チアゾール−4−イルメチル)アミノ)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(51mg、0.08mmol)を使用し、一般手順Bに従った。粗製物を、逆相HPLCを介して精製し、凍結乾燥させて2.5mg(6%収率)の211を薄茶色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=524;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.48(s,1H),8.39(d,J=5.1Hz,1H),8.08(d,J=8.8Hz,1H),8.01(dd,J=4.8,2.0Hz,1H),7.48−7.41(m,2H),7.37(d,J=8.7Hz,1H),7.22(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),7.14−7.07(m,2H),6.95(t,J=5.9Hz,1H),6.85(d,J=8.5Hz,1H),6.42(dd,J=7.6,1.0Hz,1H),4.62(d,J=5.8Hz,2H),3.89(s,1H),3.14−3.07(m,1H),2.80(d,J=12.2Hz,1H),2.19(s,3H),1.96−1.87(m,1H),1.68−1.62(m,1H),1.52−1.40(m,2H)
実施例212 (1S,2S)−2−フルオロ−N−[6−メチル−5−[[3−[2−[[(3S)−3−ピペリジル]アミノ]ピリミジン−4−イル]−2−ピリジル]オキシ]−1−ナフチル]シクロプロパンカルボキシアミド 212
ステップ1:tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((5−((1S,2S)−2−フルオロシクロプロパン−1−カルボキシアミド)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例101からのtert−ブチル(S)−3−((4−(2−((5−アミノ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(243mg、0.46mmol)、(シス)−2−フルオロシクロプロパンカルボン酸(40mg、0.38mmol)、DIPEA(0.201mL、1.15mmol)、HATU(671mg、1.73mmol)及びDCM(10mL)を使用し、一般手順Cに従った。残渣を、逆相HPLCを介して精製して、2つの異性体の混合物を得た。次いでこの混合物を、キラル逆相HPLCを介して精製し、凍結乾燥させて、シクロプロピルアミド部分の1位及び2位に立体中心を有する、50mg及び52mgの2つの単一シス立体異性体を得た。
ステップ2:(1S,2S)−2−フルオロ−N−[6−メチル−5−[[3−[2−[[(3S)−3−ピペリジル]アミノ]ピリミジン−4−イル]−2−ピリジル]オキシ]−1−ナフチル]シクロプロパンカルボキシアミド
tert−ブチル(3S)−3−((4−(2−((5−(2−フルオロシクロプロパン−1−カルボキシアミド)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(50mg)、DCM(4mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、3mL、12mmol)を使用し、一般手順Bに従った。残渣を、逆相HPLCを介して精製し、凍結乾燥させて17.8mgの212を得た。立体化学は、一時的に、ランダムに割り当てられた。LCMS(ESI):[M+H]+=513.2;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.24(s,1H),8.55−8.50(m,1H),8.42(d,J=5.1Hz,1H),8.03(dd,J=4.8,2.0Hz,1H),7.94(d,J=8.5Hz,1H),7.64(d,J=7.4Hz,1H),7.52(d,J=8.8Hz,2H),7.46(d,J=5.1Hz,1H),7.44−7.37(m,1H),7.26(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),7.18(d,J=7.9Hz,1H),5.12−4.89(m,1H),3.95(s,1H),3.19−3.10(m,1H),2.88−2.82(m,1H),2.31−2.25(m,1H),2.22(s,3H),2.01−1.88(m,1H),1.73−1.62(m,2H),1.56−1.42(m,2H),1.23−1.14(m,1H)
実施例213 (S)−1−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(2−フルオロ−6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)メタンスルホンアミド 213
ステップ1:(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−((2,6−ジフルオロフェニル)メチルスルホンアミド)−6−フルオロ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例275からの(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−アミノ−6−フルオロ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(60mg、0.11mmol)、ピリジン(0.090mL、1.11mmol)、DCM(1.5mL)及び(2,6−ジフルオロフェニル)メタンスルホニルクロリド(50mg、0.22mmol)を使用して調製した。16時間後、反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をEtOAcで希釈し、1M HCl(水溶液)で、次いで飽和NaHCO3(水溶液)、次いでブラインで2回洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗製物を、C18逆相フラッシュクロマトグラフィー(0〜70% MeCN/10mM水性ギ酸アンモニウム、pH=3.8)によって精製した。産生物の分画を合わせ、濃縮していくらかのMeCNを除去し、凍結乾燥させて58mg(72%収率)の表題化合物を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=735.3,rt=1.97分
ステップ2:(S)−1−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(2−フルオロ−6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)メタンスルホンアミド
(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−((2,6−ジフルオロフェニル)メチルスルホンアミド)−6−フルオロ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(58mg、0.079mmol)、1,4−ジオキサン(1.5mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、0.5mL、2mmol)を使用して調製した。4時間後、反応混合物をMTBE(5mL)で希釈し、得られた固体を濾過によって回収し、MTBEで洗浄した。回収した固体を、MeCN及びH2Oの混合物に溶解し、凍結乾燥させて39mg(74%収率)の213を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=635.2,rt=1.47分;1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.72(d,J=6.5Hz,1H),8.47(d,J=5.6Hz,1H),8.12(d,J=8.8Hz,1H),8.05(dd,J=4.8,1.8Hz,1H),7.84−7.75(m,2H),7.57(d,J=8.8Hz,1H),7.51−7.40(m,1H),7.36(t,J=9.5Hz,1H),7.27(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.10−6.99(m,2H),4.74(s,2H),4.50−4.34(m,1H),3.66−3.60(m,1H),3.41−3.34(m,1H),3.12−2.99(m,2H),2.25(s,3H),2.23−2.07(m,2H),1.98−1.74(m,2H)
実施例214 (S)−N−(6−メチル−5−((3−(2−((S)−ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)−1−フェニルエタンスルホンアミド 214
ステップ1:N−(6−メチル−5−((3−(2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)−1−フェニルメタンスルホンアミド
6−メチル−5−[[3−(2−メチルスルファニルピリミジン−4−イル)−2−ピリジル]オキシ]ナフタレン−1−アミン(2.0g、5.34mmol)、ピリジン(10mL)及びベンジルスルホニルクロリド(1.2g、6.41mmol)を使用し、一般手順Aに従った。有機層を濃縮し、シリカ上のクロマトグラフィー(溶媒勾配:石油エーテル中の0〜30%酢酸エチル)によって精製して、2.6g(92%収率)の表題化合物を黄色の固体として得た。
ステップ2:N−(メトキシメチル)−N−(6−メチル−5−((3−(2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)−1−フェニルメタンスルホンアミド
ジクロロメタン(20mL)中のN−[6−メチル−5−[[3−(2−メチルスルファニルピリミジン−4−イル)−2−ピリジル]オキシ]−1−ナフチル]−1−フェニル−メタンスルホンアミド(2.4g、4.54mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.87mL、4.99mmol)の溶液に、クロロメチルメチルエーテル(0.85mL、11.18mmol)を25℃で添加した。混合物を25℃に1時間温めた。溶液を濃縮し、シリカ上のクロマトグラフィー(溶媒勾配:石油エーテル中の0〜50%酢酸エチル)によって精製して、2.3g(88%収率)の表題化合物を黄色の固体として得た。
ステップ3:N−(メトキシメチル)−N−(6−メチル−5−((3−(2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)−1−フェニルエタンスルホンアミド
テトラヒドロフラン(5mL)中のN−(メトキシメチル)−N−[6−メチル−5−[[3−(2−メチルスルファニルピリミジン−4−イル)−2−ピリジル]オキシ]−1−ナフチル]−1−フェニル−メタンスルホンアミド(1.2g、2.10mmol)の溶液に、リチウムビス(トリメチルシリル)アザニド(4.19mL、4.19mmol)を−78℃で添加し、−78℃で30分間撹拌した。溶液を18℃に温め、−78℃に冷却した。ヨードメタン(0.16mL、2.51mmol)を溶液に添加した。混合物を−78℃で2時間撹拌した。水(30mL)を添加し、ジクロロメタン(50mL×3)によって抽出した。有機層を濃縮し、シリカ上のクロマトグラフィー(溶媒勾配:石油エーテル中の0〜30%酢酸エチル)によって精製して、2.0g(95%収率)の表題化合物を白色の固体として得た。
ステップ4:N−(メトキシメチル)−N−(6−メチル−5−((3−(2−(メチルスルフィニル)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)−1−フェニルエタンスルホンアミド
ジクロロメタン(3mL)中のN−(メトキシメチル)−N−[6−メチル−5−[[3−(2−メチルスルファニルピリミジン−4−イル)−2−ピリジル]オキシ]−1−ナフチル]−1−フェニル−エタンスルホンアミド(1.0g、1.70mmol)の0℃の溶液に、80%の3−クロロペルオキシ安息香酸(404mg、1.87mmol)を添加した。得られた混合物を0℃で0.5時間撹拌した。この溶液に、飽和重炭酸ナトリウムをpH=9まで添加し、次いでヨウ化カリウムデンプン試験が色を変化させなくなるまで亜硫酸ナトリウムを添加した。溶液をジクロロメタン(30mL×3)及び水(30mL×2)によって抽出し、有機層を濃縮して、1.0g(97%収率)の表題化合物を黄色の固体として得た。
ステップ5:(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−((S)−N−(メトキシメチル)−1−フェニルエチルスルホンアミド)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート及び(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−((R)−N−(メトキシメチル)−1−フェニルエチルスルホンアミド)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
1,4−ジオキサン(5mL)中のN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.44mL、2.49mmol)の撹拌溶液に、N−(メトキシメチル)−N−[6−メチル−5−[[3−(2−メチルスルフィニルピリミジン−4−イル)−2−ピリジル]オキシ]−1−ナフチル]−1−フェニル−エタンスルホンアミド(500mg、0.83mmol)及びtert−ブチル(3S)−3−アミノ−1−ピペリジンカルボキシレート(249mg、1.24mmol)を添加し、混合物を130℃で16時間撹拌した。溶液を濃縮し、シリカ上のクロマトグラフィー(溶媒勾配:石油エーテル中の0〜50%酢酸エチル)によって精製し、キラルSFC(SFC80、Chiralpak AD 250×30mm I.D.,10μm;超臨界CO2/MEOH+NH3・H2O=40/40;80mL/分)を使用して分離して、tert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[[2−メチル−5−(1−フェニルエチルスルホニルアミノ)−1−ナフチル]オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(210mg、48%収率)を白色固体として、またtert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[[2−メチル−5−(1−フェニルエチルスルホニルアミノ)−1−ナフチル]オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(180mg、41%収率)を白色の固体として得た。LCMS(ESI):[M+Na]+=761.0
ステップ6:(S)−N−(6−メチル−5−((3−(2−((S)−ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)−1−フェニルエタンスルホンアミド
(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−((S)−N−(メトキシメチル)−1−フェニルエチルスルホンアミド)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(100mg、0.14mmol)または(R)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−((R)−N−(メトキシメチル)−1−フェニルエチルスルホンアミド)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(100mg、0.14mmol)、ジクロロメタン(5mL)及びトリフルオロ酢酸(2mL、14mmol)を使用し、一般手順Bに従った。残渣を分取HPLC(移動相:A:水(0.05%アンモニア)、B:ACN)によって精製して、2つの別個の異性体を得た。214及び215の絶対立体化学を恣意的に割り当てた。
214:(S)−N−(6−メチル−5−((3−(2−((S)−ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)−1−フェニルエタンスルホンアミド(3.2mg、3.6%収率)を黄色の固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=595.2;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.67(d,J=7.2Hz,1H),8.35(d,J=5.6Hz,1H),8.01(d,J=4.8Hz,1H),7.67(d,J=5.6Hz,1H),7.61(d,J=8.4Hz,1H),7.54(d,J=7.2Hz,1H),7.40−7.27(m,8H),7.11(d,J=4.8Hz,1H),5.69(s,1H),4.45(q,J=7.2Hz,1H),4.30(s,1H),3.44(d,J=10.4Hz,1H),3.05(s,1H),2.93−2.86(m,2H),2.27(s,3H),2.08−1.94(m,2H),1.84(d,J=7.2Hz,3H),1.79−1.68(m,2H)
実施例215 (R)−N−(6−メチル−5−((3−(2−((S)−ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)−1−フェニルエタンスルホンアミド 215
実施例214の手順に従い、215を白色の固体として単離した(11.4mg、13%収率)。LCMS(ESI):[M+H]
+=595.2;
1H NMR(400MHz、CDCl
3)δ8.63(d,J=7.2Hz,1H),8.38(d,J=5.2Hz,1H),8.04(d,J=5.2Hz,1H),7.67−7.54(m,3H),7.43−7.28(m,8H),7.12(d,J=7.2Hz,1H),5.43(d,J=7.2Hz,1H),4.45(q,J=7.2Hz,1H),4.11(s,1H),3.32(d,J=10.4Hz,1H),3.00−2.89(m,1H),2.80−2.67(m,2H),2.29(s,3H),2.05−1.94(m,2H),1.85(d,J=7.2Hz,3H),1.74−1.72(m,2H)
実施例216 (S)−1−(6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ピロリジン−2−オン 216
ステップ1:(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((2−メチル−5−(2−オキソピロリジン−1−イル)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
1,4−ジオキサン(2mL)中のtert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[(5−ヨード−2−メチル−1−ナフチル)オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(100mg、0.16mmol)の溶液に、2−ピロリドン(100mg、1.18mmol)、ヨウ化銅(I)(1.5mg、0.01mmol)、N、N′−ジメチル−1,2−エタンジアミン(1.38mg、0.02mmol)及び炭酸カリウム(65mg、0.47mmol)を添加した。混合物を110℃で12時間撹拌し、次いで濃縮し、酢酸エチル(50mL)に溶解し、H2O(30mL)及びブライン(30mL)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて濾過し、濾液を濃縮し、分取TLC(石油エーテル中の50%酢酸エチル、Rf=0.2)によって精製して、60mg(64%収率)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=595.2
ステップ2:(S)−1−(6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ピロリジン−2−オン
酢酸エチル(1mL)中のtert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[[2−メチル−5−(2−オキソピロリジン−1−イル)−1−ナフチル]オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(90mg、0.15mmol)の溶液に、酢酸エチル中の4M塩酸(0.38mL、1.51mmol)を添加し、混合物を20℃で1時間撹拌した。混合物を濃縮し、酢酸エチル(50mL)を添加し、続いて飽和重炭酸ナトリウム水溶液(50mL)及びH2O(40mL×2)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて濾過し、濾液を濃縮し、分取TLC(石油エーテル中の50%酢酸エチル、Rf=0.2)によって精製して、17.3mg(22%収率)の216を白色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=495.2;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.55−8.46(m,1H),8.41(d,J=5.2Hz,1H),8.08−8.03(m,1H),7.70−7.61(m,2H),7.55−7.39(m,4H),7.29−7.24(m,1H),7.21−7.13(m,1H),4.00−3.78(m,3H),3.19−3.07(m,1H),2.86−2.77(m,1H),2.59−2.54(m,2H),2.54−2.54(m,1H),2.47−2.40(m,2H),2.30−2.18(m,5H),1.99−1.89(m,1H),1.71−1.61(m,1H),1.55−1.39(m,2H)
実施例217 (S)−N−(6−メチル−5−((3−(2−(((S)−ピペリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)スピロ[2.2]ペンタン−1−カルボキシアミド 217
ステップ1:tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((2−メチル−5−((S)−スピロ[2.2]ペンタン−1−カルボキシアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
DMF(3mL)中のtert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[(5−アミノ−2−メチル−1−ナフチル)オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(300mg、0.57mmol)、スピロ[2.2]ペンタン−1−カルボン酸(95.8mg、0.85mmol)、DIPEA(0.29mL、1.71mmol)及びHATU(442mg、1.14mmol)を使用し、一般手順Cに従って、室温で一晩撹拌して、325mg(91.9%収率)の表題化合物を茶色の固体として得た。粗製物を、逆相HPLC及びキラルSFC分離(tR=1.107分)を介して精製して、所望の産生物、異性体−1を124mgの収率で及び異性体−2(tR=1.503分)を145mgの収率で得た。LCMS(ESI)[M+H]+=621
ステップ2:N−(6−メチル−5−((3−(2−(((S)−ピペリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)スピロ[2.2]ペンタン−1−カルボキシアミド
tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((2−メチル−5−((S)−スピロ[2.2]ペンタン−1−カルボキシアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(異性体−1、124mg、0.20mmol)を使用し、一般手順Bに従った。粗製物を凍結乾燥させて、111mg(99.5%収率)の217(異性体−1)をオフホワイトの固体として得た。217及び218の絶対構成は、ランダムに割り当てられ、後で決定されてもよい。LCMS(ESI)[M+H]+=521;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.00(s,1H),8.82−8.53(m,4H),8.48(d,J=5.2Hz,1H),8.05(dd,J=4.8,2.0Hz,1H),7.94(d,J=8.7Hz,1H),7.67(s,1H),7.58(d,J=5.2Hz,1H),7.54−7.44(m,3H),7.38(dd,J=8.5,7.4Hz,1H),7.27(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),4.26(s,1H),3.23(s,1H),2.86(s,2H),2.46(s,1H),2.22(s,3H),2.07−1.89(m,2H),1.81−1.59(m,2H),1.44(t,J=3.9Hz,1H),1.36(s,1H),1.00−0.76(m,4H)
実施例218 (R)−N−(6−メチル−5−((3−(2−(((S)−ピペリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)スピロ[2.2]ペンタン−1−カルボキシアミド 218
tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((2−メチル−5−((R)−スピロ[2.2]ペンタン−1−カルボキシアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(異性体−2、145mg、0.26mmol)を使用し、一般手順Bに従った。粗製物を凍結乾燥させて、109mg(83.5%収率)の218(異性体−2)をオフホワイトの固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=521;
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ10.01(s,1H),8.83−8.53(m,4H),8.48(d,J=5.2Hz,1H),8.05(dd,J=4.8,2.0Hz,1H),7.94(d,J=8.7Hz,1H),7.66(s,1H),7.58(d,J=5.2Hz,1H),7.55−7.43(m,3H),7.38(dd,J=8.5,7.4Hz,1H),7.27(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),4.26(s,1H),3.21(d,J=12.5Hz,1H),2.85(d,J=13.7Hz,2H),2.48−2.40(m,1H),2.22(s,3H),2.07−1.98(m,1H),1.97−1.88(m,1H),1.79−1.57(m,2H),1.44(t,J=3.8Hz,1H),1.41−1.32(m,1H),1.01−0.78(m,4H)
実施例219 (S)−3,3−ジフルオロ−N−(6−メチル−5−(3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イルオキシ)ナフタレン−1−イル)シクロブタンカルボキシアミド 219
ステップ1:(S)−tert−ブチル3−(4−(2−(5−(3,3−ジフルオロシクロブタンカルボキシアミド)−2−メチルナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[(5−アミノ−2−メチル−1−ナフチル)オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(50mg、0.095mmol)、HATU(72mg、0.19mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(36mg、0.29mmol)及び3,3−ジフルオロシクロブタンカルボン酸(26mg、0.19mmol)を使用し、一般手順Cに従った。ワークアップ後に得られた産生物を、さらに精製することなくステップ2で使用した。LCMS(ESI)[M+H]+=645.4
ステップ2:(S)−3,3−ジフルオロ−N−(6−メチル−5−(3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イルオキシ)ナフタレン−1−イル)シクロブタンカルボキシアミド
DCM(6mL)中のステップ1からの粗製物(S)−tert−ブチル3−(4−(2−(5−(3,3−ジフルオロシクロブタンカルボキシアミド)−2−メチルナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)ピペリジン−1−カルボキシレートに、トリフルオロ酢酸(1mL)を添加した。混合物を濃縮し、残渣を分取HPLCによって精製して、24mg(47%収率)の219を白色の固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=545.2;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.11(s,1H),8.56−8.43(m,1H),8.41(d,J=5.1Hz,1H),8.03(dd,J=4.8,2.0Hz,1H),7.90(d,J=8.7Hz,1H),7.71−7.60(m,1H),7.55−7.51(m,2H),7.42(m,2H),7.26(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),7.12(d,J=8.0Hz,1H),3.89(brs,1H),3.37(m,1H),3.10(d,J=11.8Hz,1H),2.96−2.73(m,5H),2.48−2.36(m,2H),2.22(s,3H),1.92−1.89(m,1H),1.66−1.63(m,1H),1.48−1.44(m,2H)
実施例220 (S)−N−(6−メチル−5−(3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イルオキシ)ナフタレン−1−イル)−1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボキシアミド 220
ステップ1:(S)−tert−ブチル3−(4−(2−(2−メチル−5−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボキシアミド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[(5−アミノ−2−メチル−1−ナフチル)オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(50mg、0.095mmol)、HATU(72mg、0.19mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(36mg、0.29mmol)及び1−(トリフルオロメチル)シクロプロパン−1−カルボン酸(22mg、0.14mmol)を使用し、一般手順Cに従った。ワークアップ後に得られた産生物を、さらに精製することなくステップ2で使用した。LCMS(ESI)[M+H]+=663.3
ステップ2:(S)−N−(6−メチル−5−(3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イルオキシ)ナフタレン−1−イル)−1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボキシアミド
DCM(6mL)中のステップ1からの粗製物(S)−tert−ブチル3−(4−(2−(2−メチル−5−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボキシアミド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)ピペリジン−1−カルボキシレートに、トリフルオロ酢酸(1mL)を添加した。混合物を濃縮し、残渣を分取HPLCによって精製して、1.6mg(3%収率)の220を白色の固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=563.2
実施例221 (S)−N−(2−フルオロ−6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)プロパン−1−スルホンアミド 221
ステップ1:((5−ブロモ−6−フルオロ−3,4−ジヒドロナフタレン−1−イル)オキシ)トリメチルシラン
無水ジクロロメタン(50mL)中の5−ブロモ−6−フルオロ−テトラリン−1−オン(5.0g、20.57mmol)及びトリエチルアミン(11.56mL、82.28mmol)の溶液に、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート(7.45mL、41.14mmol)を窒素雰囲気下、0℃で滴下添加した。反応混合物を25℃で2時間撹拌した。次いで、反応物を氷水(50mL)でクエンチし、メチルtertブチルエーテル(50mL)で抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して6.4g(粗製物)の表題化合物を黄色の油として得た。
ステップ2:5−ブロモ−6−フルオロナフタレン−1−オール
無水ジメチルスルホキシド(180mL)中の((5−ブロモ−6−フルオロ−3,4−ジヒドロナフタレン−1−イル)オキシ)トリメチルシラン(6.0g、19.03mmol)の溶液に、酢酸パラジウム(II)(427mg、1.9mmol)を添加した。反応混合物を酸素雰囲気下(15Psi)、35℃で16時間撹拌した。0℃で水(200mL)を添加した後、反応混合物を濾過し、次いで酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。合わせた有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、フラッシュシリカクロマトグラフィー(溶媒勾配:石油エーテル中の0〜2%酢酸エチル)を介して精製して、3.5g(76%収率)の表題化合物を薄茶色の固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.22−8.17(m,1H),7.77(d,J=8.4Hz,1H),7.41(t,J=8.4Hz,1H),7.24(d,J=7.6Hz,1H),6.80(d,J=7.6Hz,1H)
ステップ3:5−ブロモ−2−((ジエチルアミノ)メチル)−6−フルオロナフタレン−1−オール
メタノール(30mL)中の5−ブロモ−6−フルオロナフタレン−1−オール(4.0g、16.59mmol)及び38%水性ホルムアルデヒド(1.34mL、18.25mmol)の溶液に、ジエチルアミン(1.97mL、19.08mmol)を添加した。混合物を25℃で12時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣を酢酸エチル(50mL)に取り込み、H2O(50mL×2)及び飽和ブライン溶液(50mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、フラッシュシリカクロマトグラフィー(溶媒勾配:石油エーテル中の0〜25%酢酸エチル)を介して精製して、3.5g(65%収率)の表題化合物を赤茶色の油として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.26−8.21(m,1H),7.60(d,J=8.4Hz,2H),7.25−7.19(m,2H),3.93(s,2H),2.69(q,J=7.6Hz,4H),1.16(t,J=7.6Hz,6H)
ステップ4:N−((1−(ベジルオキシ)−5−ブロモ−6−フルオロナフタレン−2−イル)メチル)−N−エチルエタンアミン
DMF(35mL)中の5−ブロモ−2−((ジエチルアミノ)メチル)−6−フルオロナフタレン−1−オール(3.5g、10.73mmol)及び炭酸カリウム(2.97g、21.46mmol)の溶液に、臭化ベンジル(1.84g、10.73mmol)を滴下添加した。得られた混合物を25℃で16時間撹拌した。この混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗製物を、フラッシュシリカクロマトグラフィー(溶媒勾配:石油エーテル中の0〜10%酢酸エチル)を介して精製して、3.5g(78%収率)の表題化合物を赤色の油として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.08−8.05(m,1H),7.99(d,J=8.4Hz,1H),7.81(d,J=8.4Hz,1H),7.52−7.48(m,2H),7.47−7.40(m,3H),7.31−7.28(m,1H),5.05(s,2H),3.74(s,2H),2.56(q,J=7.6Hz,4H),1.04(t,J=7.6Hz,6H)
ステップ5:N−(5−(ベンジルオキシ)−6−((ジエチルアミノ)メチル)−2−フルオロナフタレン−1−イル)プロパン−1−スルホンアミド
2−メチルテトラヒドロフラン(15mL)中のN−[(1−ベンジルオキシ−5−ブロモ−6−フルオロ−2−ナフチル)メチル]−N−エチル−エタンアミン(1.0g、2.4mmol)、プロパン−1−スルホンアミド(355mg、2.88mmol)及び炭酸カリウム(664mg、4.8mmol)の溶液に、2−ジ−tert−ブチルホスフィノ−2′,4′,6′−トリイソプロピルビフェニル(102mg、0.24mmol)及びアリルパラジウム(II)クロリド二量体(44mg、0.12mmol)を添加した。混合物を80℃に12時間、アルゴン雰囲気下で加熱した。混合物を濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、フラッシュシリカクロマトグラフィー(溶媒勾配:ジクロロメタン中の0〜1%メタノール)を介して精製して、500mg(45%収率)の表題化合物を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.14−8.08(m,2H),7.80(d,J=8.8Hz,1H),7.52(d,J=8.8Hz,2H),7.47−7.40(m,3H),7.31−7.28(m,1H),5.04(s,2H),3.74(s,2H),3.25−3.21(m,2H),2.56(q,J=7.6Hz,4H),2.05−1.98(m,2H),1.11(t,J=7.6Hz,3H),1.04(t,J=7.2Hz,6H)
ステップ6:N−(2−フルオロ−5−ヒドロキシ−6−メチルナフタレン−1−イル)プロパン−1−スルホンアミド
エタノール(120mL)中のN−[5−ベンジルオキシ−6−(ジエチルアミノメチル)−2−フルオロ−1−ナフチル]プロパン−1−スルホンアミド(300mg、0.65mmol)の溶液に、炭素上の10重量%パラジウム(139mg、0.13mmol)を添加した。混合物を25℃で1時間、水素ガス(15Psi)下で撹拌した。酢酸(0.12mL、1.96mmol)を添加し、混合物を25℃で16時間、水素ガス(15Psi)下で撹拌した。混合物を濾過し、真空中で濃縮した。残渣を分取TLC(石油エーテル中の50%酢酸エチル)によって精製して、50mg(26%収率)の表題化合物を黄色の固体として得た。
ステップ7:(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((6−フルオロ−2−メチル−5−(プロピルスルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
無水ジメチルスルホキシド(1.5mL)中の(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((6−フルオロ−2−メチル−5−(プロピルスルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(38mg、0.10mmol)及びN−(2−フルオロ−5−ヒドロキシ−6−メチル−1−ナフチル)プロパン−1−スルホンアミド(30mg、0.10mmol)の溶液に、炭酸セシウム(66mg、0.20mmol)を添加した。混合物を80℃に1時間加熱した。混合物を濾過し、水(5mL)を添加した。混合物を酢酸エチル(10mL×2)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を分取TLC(石油エーテル中の50%酢酸エチル)によって精製して、30mg(46%収率)の表題化合物を薄茶色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+Na]+=673.1
ステップ8:(S)−N−(2−フルオロ−6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)プロパン−1−スルホンアミド
酢酸エチル(0.50mL)中の(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((6−フルオロ−2−メチル−5−(プロピルスルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(30mg、0.05mmol)の溶液に、塩酸(酢酸エチル中4M、0.35mL、1.38mmol)を添加した。反応混合物を20℃で1時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣を酢酸エチル(10mL)及び飽和重炭酸ナトリウム(5mL)に取り込んだ。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を分取TLC(ジクロロメタン中の10%メタノール)によって精製して、15mg(59%収率)の221を薄黄色の固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=551;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.54−8.50(m,1H),8.42(d,J=5.2Hz,1H),8.08−8.04(m,2H),7.71−7.68(m,1H),7.61(d,J=8.8Hz,1H),7.50−7.44(m,2H),7.29−7.21(m,2H),3.99−3.95(m,1H),3.18−3.13(m,3H),2.90−2.86(m,1H),2.54−2.51(m,2H),2.19(s,3H),1.98−1.92(m,1H),1.88−1.82(m,2H),1.73−1.69(m,1H),1.54−1.46(2H),1.02(t,J=7.6Hz,3H)
実施例222 (1R,2R)−2−フルオロ−N−[6−メチル−5−[[3−[2−[[(3S)−3−ピペリジル]アミノ]ピリミジン−4−イル]−2−ピリジル]オキシ]−1−ナフチル]シクロプロパンカルボキシアミド 222
実施例212からのtert−ブチル(S)−3−((4−(2−((5−((1R,2R)−2−フルオロシクロプロパン−1−カルボキシアミド)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(52mg)、DCM(4mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、3mL、12mmol)を使用し、一般手順Bに従った。残渣を、逆相HPLCを介して精製し、凍結乾燥させて19.3mgの222を得た。LCMS(ESI):[M+H]+=513.2;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.24(s,1H),8.55−8.50(m,1H),8.42(d,J=5.1Hz,1H),8.03(dd,J=4.8,2.0Hz,1H),7.94(d,J=8.5Hz,1H),7.64(d,J=7.4Hz,1H),7.52(d,J=8.8Hz,2H),7.44(d,J=5.1Hz,1H),7.43−7.37(m,1H),7.26(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),7.12(d,J=7.9Hz,1H),5.12−4.89(m,1H),3.89(s,1H),3.14−3.07(m,1H),2.84−2.77(m,1H),2.46−2.39(m,1H),2.31−2.25(m,1H),2.22(s,3H),1.97−1.88(m,1H),1.73−1.62(m,2H),1.56−1.42(m,2H),1.23−1.14(m,1H)
実施例223 (S)−4−(2−((5−(シクロプロピルメチル)アミノ)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−N−(ピペリジン−3−イル)ピリミジン−2−アミン 223
ステップ1:tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((5−(シクロプロピルメチル)アミノ)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[(5−アミノ−2−メチル−1−ナフチル)オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(100mg、0.19mmol)及び(ブロモメチル)シクロプロパン(77mg、0.57mmol)を使用し、一般手順Eに従った。粗材料を、0〜5% MeOH/DCMで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー(12gカラム)によって精製して、46mg(42%収率)の表題化合物を茶色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=581
ステップ2:(S)−4−(2−((5−((シクロプロピルメチル)アミノ)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−N−(ピペリジン−3−イル)ピリミジン−2−アミン
tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((5−((シクロプロピルメチル)アミノ)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(46mg、0.08mmol)を使用し、一般手順Bに従った。粗製物を、逆相HPLCを介して精製し、凍結乾燥させて21mg(55.7%収率)の223をオフホワイトの固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=481;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.48(s,1H),8.39(d,J=5.1Hz,1H),8.04(d,J=8.6Hz,1H),8.00(dd,J=4.8,2.0Hz,1H),7.43(d,J=5.1Hz,1H),7.34(d,J=8.7Hz,1H),7.22(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),7.16(dd,J=8.3,7.7Hz,1H),7.09(d,J=8.0Hz,1H),6.83(d,J=8.4Hz,1H),6.49−6.45(m,1H),6.28−6.21(m,1H),3.87(s,1H),3.09(s,3H),2.78(d,J=12.2Hz,1H),2.43(dd,J=12.8,4.1Hz,3H),2.18(s,3H),1.92(s,1H),1.64(d,J=11.8Hz,1H),1.54−1.38(m,1H),1.26−1.16(m,1H),0.54−0.46(m,2H),0.29(dd,J=4.8,1.6Hz,2H)
実施例224 (S)−4−(2−((5−((2−シクロプロピルエチル)アミノ)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−N−(ピペリジン−3−イル)ピリミジン−2−アミン 224
ステップ1:tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((5−((2−シクロプロピルエチル)アミノ)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[(5−アミノ−2−メチル−1−ナフチル)オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(100mg、0.19mmol)及び(2−ブロモエチル)シクロプロパン(89mg、0.57mmol)を使用し、一般手順Eに従って46mg(47%収率)の表題化合物を茶色の固体として得た。それをそのまま続けた。LCMS(ESI)[M+H]+=595
ステップ2:(S)−4−(2−((5−((2−シクロプロピルエチル)アミノ)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−N−(ピペリジン−3−イル)ピリミジン−2−アミン
tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((5−((2−シクロプロピルメチル)アミノ)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(46mg、0.08mmol)を使用し、一般手順Bに従った。粗製物を、逆相HPLCを介して精製し、凍結乾燥させて21mg(55%収率)の224をオフホワイトの固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=495;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.49(d,J=11.6Hz,1H),8.39(d,J=5.1Hz,1H),8.03−7.98(m,2H),7.43(d,J=5.1Hz,1H),7.32(d,J=8.7Hz,1H),7.22(dd,J=7.5,4.8Hz,1H),7.17(t,J=8.0Hz,1H),7.09(d,J=8.0Hz,1H),6.83(d,J=8.3Hz,1H),6.46−6.42(m,1H),3.88(s,1H),3.09(d,J=10.9Hz,1H),2.78(d,J=12.2Hz,1H),2.47−2.38(m,3H),2.18(s,3H),1.92(s,1H),1.67−1.57(m,3H),1.54−1.39(m,2H),0.89−0.81(m,1H),0.48−0.41(m,2H),0.16−0.08(m,2H)
実施例225 N−(5−((3−(2−(((3S,5R)−5−フルオロピペリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)−6−メチルナフタレン−1−イル)−1−(ピリジン−2−イル)メタンスルホンアミド 225
ステップ1:(3S,5R)−ベンジル3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−5−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート
100mLの3首丸底フラスコに、クロロギ酸ベンジル(0.16mL、5.6mmol)、重炭酸ナトリウム(115mg、1.37mmol)、tert−ブチルN−[(3S,5R)−5−フルオロ−3−ピペリジル]カルバメート(300mg、1.37mmol)及びテトラヒドロフラン(6mL)を入れた。得られた溶液を室温で4時間撹拌した。TLC(石油エーテル中33%酢酸エチル、Rf=0.4)は、反応が完了したことを示した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(溶媒勾配:石油エーテル中の0〜20%酢酸エチル)によって精製して、0.35g(72%収率)の表題化合物を白色の固体として得た。
ステップ2:(3S,5R)−ベンジル3−アミノ−5−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート
ベンジル(3S,5R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−5−フルオロ−ピペリジン−1−カルボキシレート(350mg、0.99mmol)、ジクロロメタン(5mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、2mL、8mmol)を使用し、一般手順Bに従った。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。溶液を濃縮して、330mg(粗製物)の表題産生物を白色の固体として得た。
ステップ3:(3S,5R)−ベンジル3−((4−(2−((5−アミノ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−5−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された100mLの3首丸底フラスコに、6−メチル−5−[[3−(2−メチルスルフィニルピリミジン−4−イル)−2−ピリジル]オキシ]ナフタレン−1−アミン(300mg、0.77mmol)、ベンジル(3S,5R)−3−アミノ−5−フルオロ−ピペリジン−1−カルボキシレート(252mg、1mmol)、1,4−ジオキサン(6mL)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.16mL、0.91mmol)を入れた。得られた溶液を油浴中で24時間110℃で撹拌し、室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣を、フラッシュシリカクロマトグラフィー(溶媒勾配:ジクロロメタン中の5%メタノール)を介して精製して、0.3g(67%収率)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS:(ES,m/z):[M+H]+=579.2
ステップ4:(3R,5S)−ベンジル−3−フルオロ−5−((4−(2−((2−メチル−5−(ピリジン−2−イルメチルスルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
ベンジル(3S,5R)−3−[[4−[2−[(5−アミノ−2−メチル−1−ナフチル)オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]−5−フルオロ−ピペリジン−1−カルボキシレート(300mg、0.52mmol)、ピリジン(4mL)及び2−ピリジルメタンスルホニルクロリド(119mg、0.62mmol)を使用し、一般手順Aに従った。残渣を分取TLC(順相、石油エーテル/酢酸エチル=2/1)によって精製して、60mg(16%収率)の表題化合物を茶色の油として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=734.1
ステップ5:N−(5−((3−(2−(((3S,5R)−5−フルオロピペリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)−6−メチルナフタレン−1−イル)−1−(ピリジン−2−イル)メタンスルホンアミド
100mLの3首丸底フラスコに、ベンジル(3R,5S)−3−フルオロ−5−[[4−[2−[[2−メチル−5−(2−ピリジルメチルスルホニルアミノ)−1−ナフチル]オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(45mg、0.06mmol)、1−メチルイミダゾール(20mg、0.25mmol)、チオ尿素(23mg、0.31mmol)、ヨードトリメチルシラン(0.07mL、0.49mmol)及びアセトニトリル(1mL)を入れた。次いで、混合物を室温で1時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣を分取HPLC(移動相:A:水(0.05% NH4OH)、B:ACN)によって精製して、6.3mg(17%収率)の225を白色の固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=600.2;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.56(d,J=4.6Hz,1H),8.50(s,1H),8.42(d,J=5.2Hz,1H),8.11−8.02(m,2H),7.86−7.77(m,1H),7.62−7.55(m,2H),7.54−7.49(m,2H),7.47(d,J=5.2Hz,1H),7.43(d,J=8.0Hz,1H),7.41−7.35(m,1H),7.28−7.19(m,2H),4.64(s,3H),3.99(s,1H),3.10(m,2H),2.45(m,1H),2.39−2.29(m,2H),2.21(s,3H),1.75−1.55(m,1H)
実施例226 2−フルオロ−N−(6−メチル−5−((3−(2−(((S)−ピペリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)−2−フェニルシクロプロパン−1−カルボキシアミド 226
ステップ1:tert−ブチル(3S)−3−((4−(2−((5−(2−フルオロ−2−フェニルシクロプロパン−1−カルボキシアミド)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例101からのtert−ブチル(S)−3−((4−(2−((5−アミノ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(210mg、0.40mmol)、2−フルオロ−2−フェニル−シクロプロパンカルボン酸(60mg、0.33mmol)、DIPEA(0.174mL、1.0mmol)、HATU(388mg、1.73mmol)及びDCM(10mL)を使用し、一般手順Cに従った。残渣を、逆相HPLCを介して精製して、2つの異性体の混合物を得た。この混合物を、キラル逆相HPLCを介して精製し、凍結乾燥させて、シクロプロピルアミドの1位及び2位においてエナンチオマー性の31.6mg及び34.4mgの2つの単一立体異性体を得た。
ステップ2:2−フルオロ−N−(6−メチル−5−((3−(2−(((S)−ピペリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)−2−フェニルシクロプロパン−1−カルボキシアミド
tert−ブチル(3S)−3−((4−(2−((5−(2−フルオロ−2−フェニルシクロプロパン−1−カルボキシアミド)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(31.6mg、0.046mmol)、DCM(4mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、3mL、12mmol)を使用し、一般手順Bに従った。残渣を、逆相HPLCを介して精製し、凍結乾燥させて20.1mg(74%収率)の226を得た。立体化学は、一時的に、ランダムに割り当てられた。LCMS(ESI):[M+H]+=589.2;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.35(s,1H),8.50−8.45(m,1H),8.43−8.39(m,1H),8.00(dd,J=4.9,2.0Hz,1H),7.61−7.53(m,3H),7.47−7.36(m,7H),7.31−7.27(m,1H),7.25(dd,J=7.5,4.8Hz,1H),7.12(d,J=8.0Hz,1H),3.90(s,1H),2.84−2.78(m,1H),2.81(d,J=12.7Hz,1H),2.50−2.40(m,1H),2.19(s,3H),2.07−1.99(m,12H),1.95−1.83(m,2H),1.68−1.61(m,1H),1.53−1.39(m,2H)
実施例227 N−(6−メチル−5−((3−(2−(((S)−ピペリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド 227
ステップ1:tert−ブチル(3S)−3−((4−(2−((2−メチル−5−(2−(トリフルオロメチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例101からのtert−ブチル(S)−3−((4−(2−((5−アミノ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(357mg、0.40mmol)、2−(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボン酸(95mg、0.62mmol)、DIPEA(0.323mL、1.85mmol)、HATU(718mg、1.85mmol)及びDCM(10mL)を使用し、一般手順Cに従った。残渣を、逆相HPLCを介して精製して、2つの異性体の混合物を得た。次いでこの混合物を、キラル逆相HPLCを介して精製し、凍結乾燥させて、シクロプロピルアミドの1位及び2位に立体中心を有する、71mg及び61mgの2つの単一立体異性体を得た。
ステップ2:N−(6−メチル−5−((3−(2−(((S)−ピペリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
tert−ブチル(3S)−3−((4−(2−((2−メチル−5−(2−(トリフルオロメチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(71mg、0.11mmol)、DCM(4mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、3mL、12mmol)を使用し、一般手順Bに従った。残渣を、逆相HPLCを介して精製し、凍結乾燥させて40.9mgの227を得た。立体化学は、一時的に、ランダムに割り当てられた。LCMS(ESI):[M+H]+=563.2;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.45(s,1H),8.52−8.47(m,1H),8.41(d,J=5.1Hz,1H),8.03(dd,J=4.8,2.0Hz,1H),7.98(d,J=8.7Hz,1H),7.71(d,J=7.5Hz,1H),7.57−7.51(m,2H),7.45−7.36(m,2H),7.26(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),7.11(d,J=8.1Hz,1H),3.88(s,1H),3.13−3.05(m,1H),2.81−2.75(m,1H),2.71−2.60(m,1H),2.48−2.36(m,2H),2.36−2.27(m,1H),2.22(s,3H),1.96−1.88(m,1H),1.68−1.57(m,1H),1.53−1.40(m,2H),1.35(t,J=7.4Hz,2H)
実施例228 N−(6−メチル−5−((3−(2−(((S)−ピペリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド 228
実施例227からのtert−ブチル(3S)−3−((4−(2−((2−メチル−5−(2−(トリフルオロメチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(61mg、0.092mmol)、DCM(4mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、3mL、12mmol)を使用し、一般手順Bに従った。残渣を、逆相HPLCを介して精製し、凍結乾燥させて30.1mgの228を得た。LCMS(ESI):[M+H]
+=563.3;
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ10.45(s,1H),8.52−8.47(m,1H),8.41(d,J=5.1Hz,1H),8.03(dd,J=4.8,2.0Hz,1H),7.98(d,J=8.7Hz,1H),7.71(d,J=7.5Hz,1H),7.57−7.51(m,2H),7.45−7.36(m,2H),7.26(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),7.11(d,J=8.1Hz,1H),3.88(s,1H),3.13−3.05(m,1H),2.81−2.75(m,1H),2.71−2.60(m,1H),2.48−2.36(m,2H),2.36−2.27(m,1H),2.22(s,3H),1.96−1.88(m,1H),1.68−1.57(m,1H),1.53−1.40(m,2H),1.35(t,J=7.4Hz,2H)
実施例229 2−イソプロピル−N−(6−メチル−5−((3−(2−(((S)−ピペリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド 229
ステップ1:tert−ブチル(3S)−3−((4−(2−((5−(2−イソプロピルシクロプロパン−1−カルボキシアミド)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例101からのtert−ブチル(S)−3−((4−(2−((5−アミノ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(362mg、0.69mmol)、2−イソプロピルシクロプロパンカルボン酸(80mg、0.62mmol)、DIPEA(0.327mL、1.87mmol)、HATU(727mg、1.87mmol)及びDCM(10mL)を使用し、一般手順Cに従った。残渣を、逆相HPLCを介して精製して、2つの異性体の混合物を得た。この混合物を、キラル逆相HPLCを介して精製し、凍結乾燥させて、シクロプロピルアミドの1位及び2位においてエナンチオマー性の98mg及び78mgの2つの単一立体異性体を得た。
ステップ2:2−イソプロピル−N−(6−メチル−5−((3−(2−(((S)−ピペリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
tert−ブチル(3S)−3−((4−(2−((5−(2−イソプロピルシクロプロパン−1−カルボキシアミド)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(98mg、0.153mmol)、DCM(4mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、3mL、12mmol)を使用し、一般手順Bに従った。残渣を、逆相HPLCを介して精製し、凍結乾燥させて45mgの229を得た。LCMS(ESI):[M+H]+=537.2;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.10(s,1H),8.53−8.47(m,1H),8.42(d,J=5.1Hz,1H),8.03(dd,J=4.8,2.0Hz,1H),7.97(d,J=8.6Hz,1H),7.68(d,J=7.5Hz,1H),7.53(d,J=8.8Hz,1H),7.50−7.45(m,1H),7.45(d,J=5.1Hz,1H),7.38(dd,J=8.5,7.5Hz,1H),7.25(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),7.16(d,J=7.9Hz,1H),3.93(s,1H),3.17−3.09(m,1H),2.87−2.80(m,1H),2.22(s,3H),1.98−1.90(m,2H),1.70−1.63(m,1H),1.56−1.41(m,2H),1.24−1.08(m,2H),1.07−0.96(m,8H),0.80−0.73(m,1H)
実施例230 2−イソプロピル−N−(6−メチル−5−((3−(2−(((S)−ピペリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド 230
tert−ブチル(3S)−3−((4−(2−((5−(2−イソプロピルシクロプロパン−1−カルボキシアミド)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(78mg、0.20mmol)、DCM(4mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、3mL、12mmol)を使用し、一般手順Bに従った。残渣を、逆相HPLCを介して精製し、凍結乾燥させて39.9mgの230を得た。LCMS(ESI):[M+H]
+=537.3;
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ10.10(s,1H),8.53−8.47(m,1H),8.42(d,J=5.1Hz,1H),8.03(dd,J=4.8,2.0Hz,1H),7.97(d,J=8.6Hz,1H),7.68(d,J=7.5Hz,1H),7.53(d,J=8.8Hz,1H),7.50−7.45(m,1H),7.44(d,J=5.1Hz,1H),7.38(dd,J=8.5,7.5Hz,1H),7.25(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),7.12(d,J=7.9Hz,1H),3.88(s,1H),3.13−3.05(m,1H),2.83−2.77(m,1H),2.47−2.39(m,1H),2.22(s,3H),1.98−1.90(m,2H),1.68−1.61(m,1H),1.56−1.41(m,2H),1.24−1.08(m,2H),1.07−0.96(m,8H),0.80−0.73(m,1H)
実施例231 (1R,2S)−2−メチル−N−(6−メチル−5−((3−(2−(((S)−ピペリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド 231
ステップ1:tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((2−メチル−5−((1R,2S)−2−メチルシクロプロパン−1−カルボキシアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例101からのtert−ブチル(S)−3−((4−(2−((5−アミノ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(405mg、0.77mmol)、2−メチルシクロプロパンカルボン酸(70mg、0.70mmol)、DIPEA(0.366mL、2.10mmol)、HATU(814mg、2.10mmol)及びDCM(10mL)を使用し、一般手順Cに従った。残渣を、逆相HPLCを介して精製して、2つの異性体の混合物を得た。次いで、この混合物を、キラル逆相HPLCを介して精製し、凍結乾燥させて、シクロプロピルアミドの1位及び2位において8mg、57mg、32mg及び13mgの4つの単一立体異性体を得た。
ステップ2:(1R,2S)−2−メチル−N−(6−メチル−5−((3−(2−(((S)−ピペリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
実施例233に従って、一般手順Bに従い、tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((2−メチル−5−((1R,2S)−2−メチルシクロプロパン−1−カルボキシアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(異性体−2)(43mg、0.071mmol)、1,4−ジオキサン(1mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、1mL、4mmol)を使用して調製した。60分の反応時間後、得られた懸濁液をMTBE(15mL)で希釈し、沈殿物を濾過し、MTBEで洗浄した。回収した固体をMeCN及び水に溶解し、凍結乾燥させて34mg(88%収率)の231をふわふわした淡黄色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=509.5,rt=1.37分;1H NMR(400MHz,d6−dmso)δ10.15(s,1H),9.06−8.51(m,3H),8.48(d,J=5.2Hz,1H),8.05(dd,J=4.8,2.0Hz,1H),7.96(d,J=8.7Hz,1H),7.63(d,J=7.1Hz,1H),7.59(d,J=4.9Hz,1H),7.55(d,J=7.7Hz,1H),7.52(d,J=8.9Hz,1H),7.47(d,J=8.3Hz,1H),7.43−7.36(m,1H),7.27(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),4.28(s,1H),3.21(d,J=12.1Hz,1H),2.96−2.73(m,2H),2.22(s,3H),2.16−2.06(m,1H),2.06−1.98(m,1H),1.98−1.86(m,1H),1.75(q,J=12.5Hz,1H),1.63(d,J=10.7Hz,1H),1.38−1.27(m,1H),1.17(d,J=6.1Hz,3H),1.05−0.93(m,1H),0.82(dd,J=10.6,5.4Hz,1H)
実施例232 (1R,2R)−2−メチル−N−(6−メチル−5−((3−(2−(((S)−ピペリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド 232
tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((2−メチル−5−((1R,2R)−2−メチルシクロプロパン−1−カルボキシアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(57mg、0.094mmol)、DCM(4mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、3mL、12mmol)を使用し、一般手順Bに従った。残渣を、逆相HPLCを介して精製し、凍結乾燥させて38.6mg(81%収率)の232を得た。LCMS(ESI):[M+H]
+=509.2;
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ10.11(s,1H),8.50(d,J=7.7Hz,1H),8.41(d,J=5.1Hz,1H),8.05−7.98(m,2H),7.98−7.96(m,1H),7.67(d,J=7.5Hz,1H),7.53−7.36(m,4H),7.25(dd,J=7.5,4.9Hz,1H),7.13(d,J=7.9Hz,1H),3.90(s,1H),3.11(d,J=12.0Hz,1H),2.86−2.76(m,1H),2.47−2.42(m,2H),2.22(s,3H),2.14−2.03(m,1H),1.96−1.90(m,1H),1.70−1.60(m,1H),1.55−1.40(m,2H),1.37−1.24(m,1H),1.17(d,J=6.1Hz,3H),1.02−0.95(m,1H),0.85−0.80(m,1H)
実施例233 (1S,2R)−2−メチル−N−(6−メチル−5−((3−(2−(((S)−ピペリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド 233
ステップ1:(3S)−tert−ブチル3−((4−(2−((2−メチル−5−(2−メチルシクロプロパンカルボキシアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
0℃に冷却したDCM(3mL)中のシス−2−メチルシクロプロパンカルボン酸(0.07mL、0.67mmol)の溶液に、オキサリルクロリド(86μL、1.0mmol)を添加した。混合物を30分間撹拌し、次いでtert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[(5−アミノ−2−メチル−1−ナフチル)オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(529mg、1.0mmol)及びピリジン(0.32mL、4.02mmol)を添加した。反応混合物を3日間撹拌し、次いで水(10mL)及びEtOAc(30mL)で希釈した後、層を分離した。有機相を、飽和NaHCO3(水溶液)(20mL)、次いでブライン(20mL)、次いで飽和NH4Cl(水溶液)(10mL)で洗浄した。次いで、有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮乾固させた。粗製物を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(0〜100% EtOAc/DCM)によって精製し、続いてC18逆相フラッシュクロマトグラフィー(水中の40〜70% MeCN/0.1% TFA)によってさらに精製した。産生物分画を合わせ、5mLの水酸化アンモニウムを添加し、アセトニトリルの大部分を回転蒸発装置上で除去した。水中の産生物懸濁液をDCM(2×50mL)で抽出し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮して103mg(25%収率)の表題化合物を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=609.6,rt=1.93分
ステップ2:tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((2−メチル−5−((1S,2R)−2−メチルシクロプロパン−1−カルボキシアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(異性体−1)及びtert−ブチル(S)−3−((4−(2−((2−メチル−5−((1R,2S)−2−メチルシクロプロパン−1−カルボキシアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(異性体−2)
ステップ1からの立体異性体の混合物を、キラル順相半分取精製に供して(条件:Chiralpak IB、5uM、20×250mm、Isocratic 5% MeOH、5% EtOH、90%ヘキサン、15mL/分、5〜10mg/注入)、シクロプロパンに関してエナンチオマー性の2つの立体異性体を得た。(異性体−1)47mg(46%収率)、白色の固体、ee=99.4%,rt=15.2分、LCMS(ESI)[M+H]+=609.6,rt=1.90分;及び(異性体−2)43mg(42%収率)、白色の固体、ee=98.9%,rt=17.8分、LCMS(ESI)[M+H]+=609.6,rt=1.91分;
ステップ3:(1S,2R)−2−メチル−N−(6−メチル−5−((3−(2−(((S)−ピペリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド(異性体−1)
一般手順Bに従い、tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((2−メチル−5−((1S,2R)−2−メチルシクロプロパン−1−カルボキシアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(異性体−1)(47mg、0.077mmol)、1,4−ジオキサン(1mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、1mL、4mmol)を使用して調製した。60分後、得られた懸濁液をMTBE(15mL)で希釈し、沈殿物を濾過し、MTBEで洗浄した。回収した固体をMeCN及び水に溶解し、凍結乾燥させて36mg(85%収率)の233をふわふわした淡黄色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=509.5,rt=1.37分;1H NMR(400MHz,d6−dmso)δ10.15(s,1H),9.11−8.51(m,3H),8.48(d,J=5.2Hz,1H),8.05(dd,J=4.8,2.0Hz,1H),7.96(d,J=8.6Hz,1H),7.63(d,J=7.2Hz,1H),7.59(d,J=4.9Hz,1H),7.53(t,J=8.2Hz,2H),7.47(d,J=8.3Hz,1H),7.43−7.34(m,1H),7.27(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),4.28(s,1H),3.21(d,J=12.1Hz,1H),2.89−2.79(m,2H),2.22(s,3H),2.16−2.07(m,1H),2.07−1.97(m,1H),1.97−1.85(m,1H),1.74(q,J=10.3Hz,1H),1.63(q,J=9.4Hz,1H),1.37−1.26(m,1H),1.17(d,J=6.1Hz,3H),1.06−0.94(m,1H),0.82(dd,J=10.7,5.3Hz,1H)
実施例234 (1S,2S)−2−メチル−N−(6−メチル−5−((3−(2−(((S)−ピペリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド 234
tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((2−メチル−5−((1S,2S)−2−メチルシクロプロパン−1−カルボキシアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(13mg、0.021mmol)、DCM(4mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、3mL、12mmol)を使用し、一般手順Bに従った。残渣を、逆相HPLCを介して精製し、凍結乾燥させて5.2mg(48%収率)の234を得た。LCMS(ESI):[M+H]
+=509.2;
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ10.11(s,1H),8.50(d,J=7.7Hz,1H),8.41(d,J=5.1Hz,1H),8.05−7.98(m,2H),7.98−7.96(m,1H),7.67(d,J=7.5Hz,1H),7.53−7.36(m,4H),7.25(dd,J=7.5,4.8Hz,1H),7.12(d,J=7.9Hz,1H),3.90(s,1H),3.18−3.09(m,1H),2.87−2.79(m,1H),2.48−2.40(m,2H),2.22(s,3H),2.14−2.03(m,1H),1.96−1.90(m,1H),1.70−1.60(m,1H),1.57−1.38(m,2H),1.36−1.24(m,1H),1.17(d,J=6.1Hz,3H),1.02−0.95(m,1H),0.85−0.80(m,1H)
実施例235 (1R,2S)−2−フルオロ−N−(6−メチル−5−((3−(2−(((S)−ピペリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド 235
ステップ1:tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((5−((1R,2S)−2−フルオロシクロプロパン−1−カルボキシアミド)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例101からのtert−ブチル(S)−3−((4−(2−((5−アミノ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(364mg、0.69mmol)、(トランス)−2−フルオロシクロプロパンカルボン酸(60mg、0.58mmol)、DIPEA(0.302mL、0.51mmol)、HATU(671mg、1.73mmol)及びDCM(10mL)を使用し、一般手順Cに従った。残渣を、逆相HPLCを介して精製して、2つの異性体の混合物を得た。次いで、この混合物をキラル逆相HPLCを介して精製し、凍結乾燥させて、シクロプロピルアミドの1位及び2位においてエナンチオマー性の62mg及び56mgの2つの単一トランス立体異性体を得た。
ステップ2:(1R,2S)−2−フルオロ−N−(6−メチル−5−((3−(2−(((S)−ピペリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
tert−ブチル(3S)−3−((4−(2−((5−(2−フルオロシクロプロパン−1−カルボキシアミド)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(56mg、0.091mmol)、DCM(4mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、3mL、12mmol)を使用し、一般手順Bに従った。残渣を、逆相HPLCを介して精製し、凍結乾燥させて31.6mgの235を得た。LCMS(ESI):[M+H]+=513.2;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.37(s,1H),8.60−8.50(m,1H),8.45(d,J=5.1Hz,1H),8.06−7.96(m,2H),7.67(d,J=7.5Hz,1H),7.56−7.47(m,2H),7.46−7.32(m,2H),7.27(dd,J=7.5,4.8Hz,1H),5.12−4.89(m,1H),4.14(s,1H),3.15−3.07(m,1H),2.78−2.59(m,3H),2.22(s,3H),1.97−1.89(m,1H),1.88−1.80(m,1H),1.69−1.40(m,3H),1.33−1.22(m,1H)
実施例236 (1S,2R)−2−フルオロ−N−(6−メチル−5−((3−(2−(((S)−ピペリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド 236
tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((5−((1S,2R)−2−フルオロシクロプロパン−1−カルボキシアミド)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(62mg、0.10mmol)、DCM(4mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、3mL、12mmol)を使用し、一般手順Bに従った。残渣を、逆相HPLCを介して精製し、凍結乾燥させて36.8mgの236を得た。LCMS(ESI):[M+H]+=513.2;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.37(s,1H),8.53−8.47(m,1H),8.41(d,J=5.1Hz,1H),8.04−7.96(m,2H),7.67(d,J=7.5Hz,1H),7.56−7.51(m,2H),7.46−7.37(m,2H),7.26(dd,J=7.5,4.8Hz,1H),7.13(d,J=8.0Hz,1H),5.12−4.89(m,1H),3.90(s,1H),3.15−3.07(m,1H),2.85−2.80(m,1H),2.70−2.59(m,1H),2.46−2.41(m,1H),2.22(s,3H),1.97−1.89(m,1H),1.69−1.40(m,3H),1.33−1.22(m,1H)
実施例237 5−メチル−1−(6−メチル−5−((3−(2−((S)−ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ピロリジン−2−オン 237
ステップ1:(3S)−tert−ブチル3−((4−(2−((2−メチル−5−(2−メチル−5−オキソピロリジン−1−イル)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
1,4−ジオキサン(2mL)中のtert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[(5−ヨード−2−メチル−1−ナフチル)オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(110mg、0.17mmol)の溶液に、ヨウ化銅(I)(3mg、0.02mmol)、炭酸カリウム(65mg、0.47mmol)、5−メチル−2−ピロリジノン(31mg、0.31mmol)及びN,N′−ジメチル−1,2−エタンジアミン(2.77mg、0.03mmol)を添加した。混合物をN2でパージし、110℃で12時間撹拌した。冷却後、混合物を濾過し、濃縮し、酢酸エチル(60mL)に溶解し、その後にH2O(50mL×2)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮し、分取TLC(石油エーテル中の50%酢酸エチル、Rf=0.1)によって精製して、80mg(83%収率)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=609.1
ステップ2:5−メチル−1−(6−メチル−5−((3−(2−((S)−ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ピロリジン−2−オン
(3S)−tert−ブチル3−((4−(2−((2−メチル−5−(2−メチル−5−オキソピロリジン−1−イル)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(80mg、0.13mmol)、ジクロロメタン(2mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、2mL、8mmol)を使用し、一般手順Bに従った。残渣を分取HPLC(移動相:A:水(0.05% HCl)、B:ACN)によって精製して、25.8mg(36%収率)の237を黄色の固体として、及びジアステレオマーの混合物として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=509.2;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.99(s,1H),9.51(s,1H),9.15−8.75(m,1H),8.57(s,1H),8.18(s,1H),7.93(s,1H),7.67(s,2H),7.53−7.43(m,2H),7.33−7.30(m,1H),4.65(s,1H),4.28(s,1H),3.43(s,1H),3.19(s,1H),2.89(t,J=9.6Hz,2H),2.56(s,2H),2.48−2.36(m,1H),2.22(s,3H),2.09−2.00(m,1H),1.97−1.64(m,4H),1.03(s,3H)
実施例238 (S)−3,3−ジメチル−1−(6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ピロリジン−2−オン 238
ステップ1:(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−(3,3−ジメチル−2−オキソピロリジン−1−イル)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
1,4−ジオキサン(2mL)中のtert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[(5−ヨード−2−メチル−1−ナフチル)オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(100mg、0.16mmol)の溶液に、ヨウ化銅(I)CuI(3mg、0.02mmol)、炭酸カリウム(65mg、0.47mmol)、3,3−ジメチルピロリジン−2−オン(35mg、0.31mmol)及びN,N’−ジメチル−1,2−エタンジアミン(3mg、0.03mmol)を添加した。混合物を窒素雰囲気に供し、110℃で12時間撹拌した。冷却した後、混合物を濾過し、濃縮し、酢酸エチル(60mL)に溶解した後、H2O(50mL×2)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮し、分取TLC(石油エーテル中の50%酢酸エチル、Rf=0.1)によって精製して、80mg(82%収率)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=623.1
ステップ2:(S)−3,3−ジメチル−1−(6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ピロリジン−2−オン
(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−(3,3−ジメチル−2−オキソピロリジン−1−イル)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(80mg、0.13mmol)、ジクロロメタン(2mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、0.32mL、1.28mmol)を使用し、一般手順Bに従った。残渣を分取HPLC(移動相:A:水(0.05% HCl)、B:ACN)によって精製して、42.2mg(58%収率)の238を白色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=523.1;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.06(s,1H),8.49(d,J=5.2Hz,1H),8.10−8.01(m,1H),7.65(d,J=8.4Hz,2H),7.60−7.52(m,2H),7.51−7.46(m,1H),7.44−7.39(m,1H),7.30−7.27(m,1H),4.35(s,1H),3.78(s,2H),3.43(d,J=9.2Hz,1H),3.20(d,J=11.2Hz,1H),2.92−2.77(m,2H),2.22(s,3H),2.15(t,J=6.8Hz,2H),2.02(d,J=8.8Hz,1H),1.92(m,1H),1.81−1.71(m,1H),1.64(m,1H),1.26(s,6H)
実施例239 (S)−4−(2−((2−メチル−5−(ピリジン−2−イルオキシ)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−N−(ピペリジン−3−イル)ピリミジン−2−アミン 239
ステップ1:(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((2−メチル−5−(ピリジン−2−イルオキシ)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
ジメチルスルホキシド(1mL)中のtert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[(5−ヨード−2−メチル−1−ナフチル)オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(100mg、0.16mmol)、8−ヒドロキシキノリン(3mg、0.02mmol)、炭酸カリウム(43mg、0.31mmol)、ヨウ化銅(I)(3mg、0.02mmol)の溶液に、1H−ピリジン−2−オン(18mg、0.19mmol)を添加した。混合物を120℃で24時間、窒素雰囲気下で撹拌した。この溶液を濃縮し、分取TLC(石油エーテル中の50%酢酸エチル、Rf=0.5)によって精製して、50mg(53%収率)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=605.2
ステップ2:(S)−4−(2−((2−メチル−5−(ピリジン−2−イルオキシ)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−N−(ピペリジン−3−イル)ピリミジン−2−アミン
(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((2−メチル−5−(ピリジン−2−イルオキシ)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(50mg、0.08mmol)、ジクロロメタン(5mL)及び塩酸(酢酸エチル中4M、2mL、8mmol)を使用し、一般手順Bに従った。残渣を分取HPLC(移動相:A:水(0.05% HCl)、B:ACN)によって精製して、13mg(29%収率)の239を黄色の固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=505.2;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.81(s,1H),9.41(s,1H),8.97(s,1H),8.54(s,2H),8.15(s,1H),8.07(d,J=3.6Hz,1H),7.95−7.86(m,1H),7.70(d,J=8.4Hz,1H),7.60−7.51(m,1H),7.46(dd,J=4.0,8.0Hz,2H),7.37−7.28(m,1H),7.21(d,J=8.0Hz,2H),7.17−7.09(m,1H),4.58(s,1H),3.43(s,1H),3.19(s,1H),2.90−2.80(m,2H),2.21(s,3H),2.10−1.62(m,4H)
実施例240 (S)−N−(6−メチル−5−((5−メチル−3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)プロパン−1−スルホンアミド 240
ステップ1:2−クロロ−4−(2−フルオロ−5−メチルピリジン−3−イル)ピリミジン
1,4−ジオキサン(3mL)及び水(1mL)中の2,4−ジクロロピリミジン(149mg、1.0mmol)、2−フルオロ−5−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン(237mg、1.0mmol)及び炭酸カリウム(346mg、2.5mmol)の混合物に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(58mg、0.05当量)を添加した。反応混合物を窒素でパージし、90℃に加熱し、同じ温度で一晩撹拌し、室温に冷却し、濾過して真空下で濃縮した。残渣に酢酸エチル及び水を添加した。有機層を分離し、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中のイソプロピルアセテート、0〜80%)を介して精製して、170mgの表題化合物(76%収率)を得た。
ステップ2:tert−ブチル(S)−3−((4−(2−フルオロ−5−メチルピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
ジメチルスルホキシド(1.5mL)中の2−クロロ−4−(2−フルオロ−5−メチル−3−ピリジル)ピリミジン(170mg、0.76mmol)、tert−ブチル(3S)−3−[[4−(2−フルオロ−5−メチル−3−ピリジル)ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(138mg、0.36mmol)及びトリエチルアミン(0.212mL、1.52mmol)の溶液を、100℃で一晩撹拌した。この溶液に水及び酢酸エチルを添加した。有機層を分離し、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して、油性の残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中のイソプロピルアセテート/メタノール(3:1)、0〜80%)を介して精製して、138mgの表題化合物(47%収率)を得た。
ステップ3:tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((5−アミノ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)−5−メチルピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持された丸底フラスコに、tert−ブチル(3S)−3−[[4−(2−フルオロ−5−メチル−3−ピリジル)ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(139mg、0.36mmol)、5−アミノ−2−メチルナフタレン−1−オールHCl(72mg、0.33mmol)、炭酸セシウム(0.98mmol、319mg)及び1−メチル−2−ピロリジノン(2mL)を入れた。得られた混合物を125℃で一晩撹拌し、室温に冷却し、水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中のイソプロピルアセテート/メタノール(3:1)、0〜80%)を介して精製して、160mgの表題化合物(91%収率)を得た。
ステップ4:tert−ブチル(S)−3−((4−(5−メチル−2−((2−メチル−5−(プロピルスルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例101からのtert−ブチル(S)−3−((4−(2−((5−アミノ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(160mg、0.30mmol)、ピリジン(3mL)及び1−プロパンスルホニルクロリド(50mg、0.36mmol)を使用し、一般手順Aに従った。粗製物を、シリカカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中のイソプロピルアセテート/メタノール(3:1)、0〜80%)によって精製して、90mg(47%収率)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=647
ステップ5:(S)−N−(6−メチル−5−((5−メチル−3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)プロパン−1−スルホンアミド
tert−ブチル(S)−3−((4−(5−メチル−2−((2−メチル−5−(プロピルスルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(90mg、0.14mmol)、DCM(4mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、3mL、12mmol)を使用し、一般手順Bに従った。残渣を逆相HPLCを介して精製し、凍結乾燥させて23.3mg(14%収率)の240を得た。LCMS(ESI):[M+H]+=547.2;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.40(d,J=5.1Hz,1H),8.32(d,J=3.5Hz,1H),8.12(d,J=8.8Hz,1H),7.84(d,J=2.4Hz,1H),7.54−7.34(m,5H),7.17(d,J=7.9Hz,1H),3.93(s,1H),3.18−3.10(m,1H),2.90−2.82(m,1H),2.28(s,3H),2.20(s,3H),1.97−1.90(m,1H),1.81−1.65(m,3H),1.55−1.45(m,2H),0.96(t,J=7.4Hz,3H)
実施例241 (S)−4−(2−((5−((3−フルオロプロピル)アミノ)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−N−(ピペリジン−3−イル)ピリミジン−2−アミン 241
ステップ1:tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((5−((3−フルオロプロピル)アミノ)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[(5−アミノ−2−メチル−1−ナフチル)オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(150mg、0.28mmol)及び1−ブロモ−3−フルオロ−プロパン(120.5mg、0.85mmol)を使用し、一般手順Eに従って156mg(93%収率)の表題化合物を茶色の固体として得た。それをそのまま続けた。LCMS(ESI)[M+H]+=587
ステップ2:(S)−4−(2−((5−((3−フルオロプロピル)アミノ)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−N−(ピペリジン−3−イル)ピリミジン−2−アミン
tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((5−((3−フルオロプロピル)アミノ)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(156mg、0.26mmol)を使用し、一般手順Bに従った。粗製物を、逆相HPLCを介して精製し、凍結乾燥させて3.8mg(3%収率)の241をオフホワイトの固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=487;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.48(s,1H),8.40(d,J=5.1Hz,1H),8.03−7.99(m,2H),7.43(d,J=5.1Hz,1H),7.34(d,J=8.7Hz,1H),7.23(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),7.18(t,J=8.0Hz,1H),7.11(d,J=8.0Hz,1H),6.86(d,J=8.4Hz,1H),6.48−6.43(m,1H),6.28−6.22(m,1H),4.68(t,J=5.8Hz,1H),4.56(t,J=5.9Hz,1H),3.89(s,1H),3.15−3.06(m,1H),2.84−2.76(m,2H),2.45−2.42(m,2H),2.18(s,3H),2.11(q,J=6.3Hz,1H),2.04(p,J=6.6Hz,1H),1.96−1.89(m,2H),1.69−1.60(m,1H),1.52−1.41(m,2H)
実施例242 (S)−1−(フルオロメチル)−N−(6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド 242
ステップ1:tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((5−(1−(フルオロメチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[(5−アミノ−2−メチル−1−ナフチル)オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(150mg、0.28mmol)及び1−(フルオロメチル)シクロプロパンカルボン酸(50.4mg、0.43mmol)、HATU(221.0mg、0.57mmol)、DIPEA(0.15mL、0.85mmol)及びDMF(1.5mL)を使用し、一般手順Cに従った。粗材料を、0〜5% MeOH/DCMで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー(12gカラム)によって精製して、123mg(69%収率)の表題化合物を茶色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=627
ステップ2:(S)−1−(フルオロメチル)−N−(6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((5−(1−(フルオロメチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(123mg、0.19mmol)を使用し、一般手順Bに従った。粗製物を、逆相HPLCを介して精製し、凍結乾燥させて90mg(87%収率)の242を茶色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=487;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.65(s,1H),8.49(d,J=7.4Hz,1H),8.41(d,J=5.1Hz,1H),8.03(dd,J=4.8,2.0Hz,1H),7.70(dd,J=8.5,0.8Hz,1H),7.58(d,J=7.9Hz,1H),7.50(d,J=8.7Hz,1H),7.46−7.42(m,2H),7.41−7.39(m,1H),7.25(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),7.12(d,J=8.0Hz,1H),4.79(d,J=48.5Hz,2H),3.89(s,1H),3.10(d,J=11.9Hz,1H),2.85−2.75(m,1H),2.46−2.39(m,2H),2.22(s,3H),1.97−1.89(m,1H),1.68−1.61(m,1H),1.54−1.41(m,2H),1.38−1.32(m,2H),1.05−0.99(m,2H)
実施例243 (S)−N−(2−フルオロ−6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)−3−メチルブタン−1−スルホンアミド 243
ステップ1:(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((6−フルオロ−2−メチル−5−(3−メチルブチルスルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例275からの(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−アミノ−6−フルオロ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(85mg、0.16mmol)、ピリジン(0.19mL、2.3mmol)、DCM(0.78mL)、3−メチルブタン−1−スルホニルクロリド(53mg、0.31mmol)及びDMAP(1.9mg、0.016mmol)を使用して調製した。18時間後、さらなる分量の3−メチルブタン−1−スルホニルクロリド(53mg、0.31mmol)を添加し、さらに16時間後、混合物を1M KHSO4(水溶液)で希釈し、DCMで2回抽出し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗製物を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(0〜50% EtOAc/DCM)によって精製して、53mg(50%収率)の表題化合物を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=679.4,rt=2.03分
ステップ2:(S)−N−(2−フルオロ−6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)−3−メチルブタン−1−スルホンアミド
(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((6−フルオロ−2−メチル−5−(3−メチルブチルスルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(53mg、0.078mmol)、1,4−ジオキサン(0.3mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、0.4mL、1.60mmol)を使用し、一般手順Bに従って調製した。45分後、反応物をEt2Oで希釈し、得られた固体を濾過によって回収し、Et2Oで洗浄し、H2O及びMeCNの混合物に溶解し、凍結乾燥させて42mg(88%収率)の243を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=579.4,rt=1.52分;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.70(s,1H),8.91(bs,2H),8.69(s,1H),8.48(d,J=5.2Hz,1H),8.11−8.01(m,2H),7.71(dd,J=9.2,5.2Hz,1H),7.63(d,J=8.8Hz,1H),7.57(s,2H),7.46(t,J=9.5Hz,1H),7.29(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),4.29(s,1H),3.50−3.36(m,1H),3.28−3.10(m,3H),3.01−2.73(m,2H),2.19(s,3H),2.06−1.85(m,2H),1.83−1.52(m,5H),0.92(d,J=6.3Hz,6H)
実施例244 (S)−4−(2−((2−メチル−5−(((2−メチルチアゾール−4−イル)メチル)アミノ)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−N−(ピペリジン−3−イル)ピリミジン−2−アミン 244
ステップ1:tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((2−メチル−5−(((2−メチルチアゾール−4−イル)メチル)アミノ)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
EtOH(2mL)中のtert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[(5−アミノ−2−メチル−1−ナフチル)オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(100mg、0.19mmol)及び4−ホルミル−2−メチルチアゾール(33.05mg、0.25mmol)の混合物に、AcOH(3滴)を添加した。得られた混合物を50℃で一晩加熱した。
冷却後、水素化ホウ素ナトリウム(14.4mg、0.38mmol)を一度に添加し、続いて室温で3時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、iPrOAc(2×10mL)で抽出し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。それを、0〜5% MeOH/DCMで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー(12gカラム)によって精製して、43mg(35.5%収率)の表題化合物を茶色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=638
ステップ2:(S)−4−(2−((2−メチル−5−(((2−メチルチアゾール−4−イル)メチル)アミノ)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−N−(ピペリジン−3−イル)ピリミジン−2−アミン
tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((2−メチル−5−(((2−メチルチアゾール−4−イル)メチル)アミノ)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(43mg、0.07mmol)を使用し、一般手順Bに従った。粗製物を、逆相HPLCを介して精製し、凍結乾燥させて37.2mg(96%収率)の244を黄色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=538;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.76(s,2H),8.46(d,J=5.2Hz,1H),8.08(d,J=8.7Hz,1H),8.03(dd,J=4.8,2.0Hz,1H),7.56(d,J=5.2Hz,1H),7.50(d,J=7.4Hz,1H),7.38(d,J=8.7Hz,1H),7.27−7.20(m,2H),7.15−7.07(m,1H),6.82(d,J=8.4Hz,1H),6.46−6.39(m,1H),4.52(s,2H),4.26(s,1H),3.21(d,J=12.9Hz,2H),2.84(d,J=14.5Hz,2H),2.64(s,3H),2.19(s,3H),2.06−1.97(m,1H),1.96−1.88(m,1H),1.79−1.56(m,2H)
実施例245 5−メチル−2−(6−メチル−5−((3−(2−((S)−ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)イソチアゾリジン1,1−ジオキシド 245
ステップ1:2−(4−メトキシベンジル)イソチアゾリジン1,1−ジオキシド
アセトニトリル(10mL)中のイソチアゾリジン1,1−ジオキシド(500mg、4.13mmol)の溶液に、炭酸カリウム(1.14g、8.25mmol)、4−メトキシベンジルクロリド(646mg、4.13mmol)を添加した。混合物を80℃に12時間、窒素雰囲気下で加熱した。混合物をH2O(50mL)に注ぎ、酢酸エチル(50mL)で抽出した。有機層をH2O(50mL×2)及び飽和ブライン溶液(50mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、フラッシュシリカクロマトグラフィー(溶媒勾配:石油エーテル中の0〜40%酢酸エチル)を介して精製して、1.0g(99%収率)の表題化合物を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.28(d,J=8.4Hz,2H),9.89(d,J=8.8Hz,2H),4.13(s,2H),3.82(s,3H),3.23−3.18(t,J=8.8Hz,2H),3.12−3.07(m,2H),2.34−2.25(m,2H)
ステップ2:2−(4−メトキシベンジル)−5−メチルイソチアゾリジン1,1−ジオキシド
THF(10mL)中の2−(4−メトキシベンジル)イソチアゾリジン1,1−ジオキシド(800mg、3.32mmol)の溶液に、n−BuLi(ヘキサン中2.5M、1.99mL、4.97mmol)を窒素雰囲気下、−78℃で滴下添加した。−78℃で1時間撹拌した後、ヨードメタン(600mg、4.23mmol)を−78℃で添加した。−78℃で1時間撹拌した後、混合物を飽和アンモニウムクロリド溶液(40mL)に注ぎ、酢酸エチル(2×30mL)で抽出し、有機相を水(50mL×2)及び飽和ブライン溶液(50mL)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を分取TLC(石油エーテル中の50%酢酸エチル)によって精製して、250mg(30%収率)の表題化合物を黄色の油として得た。
ステップ3:5−メチルイソチアゾリジン1,1−ジオキシド
無水DCM(2mL)中の2−(4−メトキシベンジル)−5−メチルイソチアゾリジン1,1−ジオキシド(350mg、1.37mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(2.03mL、27.42mmol)を添加した。混合物を、室温で1時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣を酢酸エチル(10mL)に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム(5mL)で洗浄した。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を分取TLC(石油エーテル中の50%酢酸エチル)によって精製して、120mg(65%収率)の表題化合物を薄黄色の油として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.21(s,1H),3.38−3.34(m,2H),3.20−3.17(m,1H),2.59−2.54(m,1H),2.11−2.06(m,1H),4.43(d,J=7.2Hz,3H)
ステップ4:(3S)−tert−ブチル3−((4−(2−((2−メチル−5−(5−メチル−1,1−ジオキシドイソチアゾリジン−2−イル)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
N,N−ジメチルアセトアミド(3mL)中の(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−ヨード−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(100mg、0.16mmol)及び5−メチル−1,2−チアゾリジン1,1−ジオキシド(42mg、0.31mmol)の撹拌溶液に、三塩基性リン酸カリウム(100mg、0.47mmol)、CuI(12mg、0.06mmol)及び2−(ジメチルアミノ)酢酸(6mg、0.06mmol)を添加した。混合物を130℃で40時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を濾過し、真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル(50mL)に溶解し、H2O(40mL×2)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を分取TLC(石油エーテル中の50%酢酸エチル)によって精製して、25mg(25%収率)の表題化合物を薄茶色の油として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=645.3
ステップ5:5−メチル−2−(6−メチル−5−((3−(2−((S)−ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)イソチアゾリジン1,1−ジオキシド
(3S)−tert−ブチル3−((4−(2−((2−メチル−5−(5−メチル−1,1−ジオキシドイソチアゾリジン−2−イル)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(25mg、0.04mmol)、ジクロロメタン(2mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、2mL、8mmol)を使用し、一般手順Bに従った。残渣を分取HPLC(移動相:A:水(0.05%NH4OH)、B:ACN)によって精製して、8mg(38%収率)の表題化合物を白色の固体(ジアステレオマーの混合物)として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=545.3;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.53−8.51(m,2H),8.41(d,J=5.2Hz,1H),8.09(d,J=8.8Hz,1H),8.07−8.04(m,1H),7.72(d,J=7.6Hz,1H),7.65−7.49(m,3H),7.44(d,J=5.2Hz,1H),7.29−7.25(m,1H),7.14(d,J=8.0Hz,1H),3.98−3.76(m,2H),3.76−3.58(m,2H),3.13−3.04(m,1H),2.72−2.60(m,3H),2.48−2.39(m,1H),2.22−2.16(m,4H),1.96−1.90(m,1H),1.66−1.63(m,1H),1.51−1.40(m,5H)
実施例246 (S)−4−(2−((2−メチル−5−(5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ナフタレン−1−イル)オキシ)フェニル)−N−(ピペリジン−3−イル)ピリミジン−2−アミン 246
ステップ1:(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((2−メチル−5−(5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
DMSO(2mL)中のtert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[(5−ヨード−2−メチル−1−ナフチル)オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(150mg、0.24mmol)の溶液に、5−メチル−1H−ピラゾール(23.2mg、0.28mmol)、ヨウ化銅(I)(4.5mg、0.02mmol)、8−ヒドロキシキノリン(6.8mg、0.05mmol)及び炭酸カリウム(97.6mg、0.71mmol)を添加し、120℃で40時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル(50mL)に溶解し、H2O(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、分取TLC(石油エーテル中の50%酢酸エチル、Rf=0.5)によって精製して、表題化合物及びその5−メチルピラゾール異性体の混合物(10mg、7%収率)を白色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=592.3;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.89−8.57(m,1H),8.42(s,1H),8.10−8.02(m,1H),7.89(d,J=8.0Hz,1H),7.70(s,2H),7.50−7.35(m,3H),7.18−7.10(m,2H),6.29(s,1H),5.27(s,1H),4.20−4.08(m,1H),4.03−3.76(m,1H),3.69−3.52(m,1H),3.47−3.10(m,1H),2.30(s,3H),2.15(s,3H),2.10−2.00(m,1H),1.89−1.77(m,2H),1.75−1.67(m,3H),1.42(s,9H)
及び3−メチルピラゾール異性体:(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((2−メチル−5−(3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
(実施例250の中間体)を白色の固体(13mg、9%収率)として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=592.3;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.83−8.54(m,1H),8.42(s,1H),8.05(d,J=4.8Hz,1H),7.83(d,J=8.4Hz,1H),7.77−7.63(m,3H),7.51−7.36(m,3H),7.27−7.23(m,1H),7.14−7.11(m,1H),6.33(s,1H),6.38−6.26(m,1H),5.34−5.15(m,1H),4.25−4.05(m,1H),3.98−3.74(m,1H),3.68−3.53(m,1H),3.47−3.20(m,1H),2.45(s,3H),2.30(s,3H),2.14−1.97(m,1H),1.86−1.77(m,1H),1.75−1.64(m,3H),1.42(s,9H)
ステップ2:(S)−4−(2−((2−メチル−5−(5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ナフタレン−1−イル)オキシ)フェニル)−N−(ピペリジン−3−イル)ピリミジン−2−アミン
酢酸エチル(0.5mL)中のtert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[[2−メチル−5−(5−メチルピラゾール−1−イル)−1−ナフチル]オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(10mg、0.02mmol)を使用し、一般手順Bに従った。この混合物に、塩酸(酢酸エチル中4M、0.04mL、0.16mmol)を添加し、続いて25℃で1時間撹拌した。混合物を濃縮し、酢酸エチル(30mL)に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(30mL)で洗浄した。有機相を濃縮し、分取TLC(ジクロロメタン中の10%メタノール、Rf=0.4)によって精製して、3mg(31%収率)の246を白色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=492.2;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.58−8.47(m,1H),8.43(d,J=5.2Hz,1H),8.08−8.06(m,1H),7.86(d,J=8Hz,1H),7.69(d,J=1.6Hz,1H),7.62−7.45(m,3H),7.31−7.28(m,1H),7.16(d,J=8.0Hz,1H),7.01(d,J=8.8Hz,1H),6.39(s,1H),4.02−3.80(m,1H),3.17−3.05(m,1H),2.86−2.76(m,1H),2.47−2.37(m,2H),2.22(s,3H),2.10(s,3H),2.01−1.88(m,1H),1.70−1.61(m,1H),1.54−1.41(m,2H)
実施例247 (S)−2−メチル−5−(6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)−1,2,5−チアジアゾリジン1,1−ジオキシド 247
ステップ1:(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((2−メチル−5−(5−メチル−1,1−ジオキシド−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
アセトニトリル(2mL)中のtert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[(5−ヨード−2−メチル−1−ナフチル)オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(150mg、0.24mmol)の溶液に、2−メチル−1,2,5−チアジアゾリジン1,1−ジオキシド(64.1mg、0.47mmol)、ヨウ化銅(I)(22.4mg、0.12mmol)、N,N’−ジメチル−1,2−エタンジアミン(20.7mg、0.24mmol)及び炭酸カリウム(97.6mg、0.71mmol)を添加し、続いて80℃で40時間撹拌した。冷却後、混合物を濾過し、濃縮し、酢酸エチル(50mL)に溶解し、その後にH2O(40mL×2)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で濃縮し、分取TLC(石油エーテル中の50%酢酸エチル、Rf=0.1)によって精製して、22mg(15%収率)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+Na]+=646.1
ステップ2:(S)−2−メチル−5−(6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)−1,2,5−チアジアゾリジン1,1−ジオキシド
酢酸エチル(1mL)中の(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((2−メチル−5−(5−メチル−1,1−ジオキシド−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(22mg、0.03mmol)を使用し、一般手順Bに従った。この混合物に、塩酸(酢酸エチル中4M、0.09mL、0.36mmol)を添加し、続いて25℃で1時間撹拌した。混合物を酢酸エチル(30mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(30mL)で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、分取TLC(石油エーテル中の50%酢酸エチル、Rf=0.1)によって精製して、2.1mg(11%収率)の247を白色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+Na]+=546.2;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.56−8.48(m,1H),8.42(d,J=5.6Hz,1H),8.13(d,J=8.4Hz,1H),8.06−8.04(m,1H),7.73(d,J=9.2Hz,1H),7.66(d,J=6.8Hz,1H),7.58(d,J=8.4Hz,1H),7.56−7.50(m,1H),7.46(d,J=5.2Hz,1H),7.29−7.25(m,1H),7.22−7.17(m,1H),4.00−3.91(m,3H),3.62−3.56(m,2H),3.26−3.20(m,1H),3.26−3.18(m,1H),2.91−2.84(m,1H),2.79(s,3H),2.67(t,J=2.0Hz,1H),2.33(t,J=2.0Hz,1H),2.23(s,3H),1.99−1.88(m,1H),1.72−1.62(m,1H),1.57−1.41(m,2H)
実施例248 6−(6−メチル−5−((3−(2−((S)−ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)−6−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−7−オン 248
ステップ1:(3S)−tert−ブチル3−((4−(2−((2−メチル−5−(7−オキソ−6−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−イル)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
1,4−ジオキサン(2mL)中の(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−ヨード−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(50mg、0.08mmol)の溶液に、6−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−7−オン(17.4mg、0.16mmol)、ヨウ化銅(I)(1.5mg、0.01mmol)、N、N’−ジメチル−1,2−エタンジアミン(1.4mg、0.02mmol)及び炭酸カリウム(32.5mg、0.24mmol)を添加し、混合物を110℃で12時間撹拌した。混合物を濃縮し、酢酸エチル(50mL)に溶解し、その後にH2O(30mL)及びブライン(30mL)で洗浄した。有機相を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、分取TLC(石油エーテル中の50%酢酸エチル、Rf=0.2)によって精製して、35mg(72%収率)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=621.1;異性体をキラルSFCによって分離して(OD(250mm×30mm、5μm)、0.1%NH3H2O EtOH、40% 60mL/分)、以下を得た。
SFC上の第1ピーク:白色の固体;1H−NMR(400MHz、CDCl3)δ8.83−8.53(m,1H),8.44−8.36(m,1H),8.11−8.04(m,1H),8.10−7.92(m,1H),7.74−7.64(m,2H),7.51−7.47(m,1H),7.45−7.39(m,1H),7.38−7.30(m,1H),7.17−7.09(m,1H),5.30−5.18(m,1H),4.87−4.76(m,1H),4.18−4.08(m,1H),3.79−3.71(m,1H),3.65−3.52(m,1H),3.47−3.05(m,1H),2.38−2.26(m,4H),2.11−2.02(m,1H),1.99−1.76(m,5H),1.75−1.65(m,8H),1.51−1.38(m,9H)
SFC上の第2ピーク:31mg、44%収率)、白色の固体;1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ8.80−8.54(m,1H),8.39(d,J=5.2Hz,1H),8.10−8.02(m,1H),7.99−7.91(m,1H),7.74−7.64(m,2H),7.53−7.46(m,1H),7.45−7.38(m,1H),7.45−7.38(m,1H),7.38−7.31(m,1H),7.30−7.24(m,2H),7.17−7.07(m,1H),5.31−5.24(m,1H),4.81(t,J=4.0Hz,1H),4.20−4.05(m,1H),3.79−3.70(m,1H),3.67−3.49(m,1H),3.47−3.16(m,1H),2.35−2.26(m,4H),2.11−2.00(m,1H),1.98−1.79(m,5H),1.75−1.63(m,8H),1.51−1.35(s,9H)
ステップ3:ステップ2からのSFC化合物上の第1ピークを、一般手順B(29mg、0.05mmol)によってジクロロメタン(0.5mL)及びトリフルオロ酢酸(0.5mL、6.53mmol)中で脱保護し、25℃で1時間撹拌した。混合物をジクロロメタン(30mL)に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(30mL×2)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、分取TLC(石油エーテル中の50%酢酸エチル、Rf=0.2)によって精製して、10.3mg(41%収率)を白色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=521.1;1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.54−8.43(m,1H),8.37(d,J=4.8Hz,1H),8.01−7.97(m,1H),7.90(d,J=8.8Hz,1H),7.57(d,J=7.2Hz,1H),7.53−7.38(m,4H),7.24−7.21(m,1H),7.12−7.05(m,1H),4.88(t,J=4.0Hz,1H),3.97−3.84(m,1H),3.71−3.66(m,1H),3.12−3.03(m,1H),2.82−2.73(m,1H),2.46−2.35(m,2H),2.18(s,3H),2.08−2.00(m,1H),1.96−1.81(m,2H),1.76−1.54(m,4H),1.51−1.38(m,3H)
ステップ4:6−(6−メチル−5−((3−(2−((S)−ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)−6−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−7−オン
ステップ2からのSFC化合物上の第2ピーク、(3S)−tert−ブチル3−((4−(2−((2−メチル−5−(7−オキソ−6−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−イル)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(31mg、0.05mmol)を、一般手順Bを使用し、ジクロロメタン(0.5mL)及びトリフルオロ酢酸(0.5mL、6.53mmol)中で脱保護し、25℃で1時間撹拌した。混合物をジクロロメタン(30mL)に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(30mL×2)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、分取TLC(石油エーテル中の50%酢酸エチル、Rf=0.2)によって精製して、15mg(57%収率)の248を白色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=521.1;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.55−8.48(m,1H),8.42(d,J=4.8Hz,1H),8.05−8.03(m,1H),7.95(d,J=8.8Hz,1H),7.61(d,J=7.2Hz,1H),7.55−7.43(m,3H),7.26−7.26(m,1H),7.14(d,J=7.6Hz,1H),4.93(t,J=4.0Hz,1H),3.97−3.84(m,1H),3.73−3.70(m,1H),3.15−3.07(m,1H),2.87−2.78(m,1H),2.48−2.40(m,2H),2.22(s,3H),2.12−2.04(m,1H),1.98−1.85(m,2H),1.79−1.61(m,4H),1.56−1.37(m,3H)
実施例249 (S)−1−(6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)アゼパン−2−オン 249
ステップ1:(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((2−メチル−5−(2−オキソアゼパン−1−イル)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
1,4−ジオキサン(2mL)中のtert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[(5−ヨード−2−メチル−1−ナフチル)オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(100mg、0.16mmol)の溶液に、ヨウ化銅(I)(2mg、0.01mmol)、炭酸カリウム(65mg、0.47mmol)、N,N’−ジメチル−1,2−エタンジアミン(1mg、0.02mmol)及び2−アゼパノン(36mg、0.31mmol)を添加した。混合物を110℃で36時間撹拌した。反応物を濃縮し、分取TLC(石油エーテル中の50%酢酸エチル、Rf=0.2)によって精製して、80mg(82%収率)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=623.2
ステップ2:(S)−1−(6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)アゼパン−2−オン
(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((2−メチル−5−(2−オキソアゼパン−1−イル)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(80mg、0.13mmol)、ジクロロメタン(5mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、2mL、8mmol)を使用し、一般手順Bに従った。残渣を分取HPLC(移動相:A:水(0.05%HCl)、B:ACN)によって精製して、14mg(19%収率)の249を黄色の固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=523.2;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.77−9.43(m,1H),9.42−9.24(m,1H),8.98−8.75(m,1H),8.52−8.50(m,1H),8.32−8.06(m,2H),7.82−7.71(m,1H),7.67(d,J=8.6Hz,1H),7.62(d,J=8.4Hz,1H),7.51(d,J=8.8Hz,1H),7.44(t,J=7.8Hz,1H),7.34−7.27(m,2H),4.61−4.19(m,1H),4.01−3.90(m,1H),3.59−3.37(m,2H),3.25−3.13(m,1H),2.94−2.80(m,3H),2.61−2.53(m,1H),2.21(s,3H),2.08−1.99(m,1H),1.95−1.64(m,9H)
実施例250 (S)−4−(2−((2−メチル−5−(3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−N−(ピペリジン−3−イル)ピリミジン−2−アミン 250
ステップ1:(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((2−メチル−5−(3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例246の手順に従い、3−メチルピラゾール異性体を白色の固体(13mg、9%収率)として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=592.3;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.83−8.54(m,1H),8.42(s,1H),8.05(d,J=4.8Hz,1H),7.83(d,J=8.4Hz,1H),7.77−7.63(m,3H),7.51−7.36(m,3H),7.27−7.23(m,1H),7.14−7.11(m,1H),6.33(s,1H),6.38−6.26(m,1H),5.34−5.15(m,1H),4.25−4.05(m,1H),3.98−3.74(m,1H),3.68−3.53(m,1H),3.47−3.20(m,1H),2.45(s,3H),2.30(s,3H),2.14−1.97(m,1H),1.86−1.77(m,1H),1.75−1.64(m,3H),1.42(s,9H)
ステップ2:(S)−4−(2−((2−メチル−5−(3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−N−(ピペリジン−3−イル)ピリミジン−2−アミン
酢酸エチル(0.5mL)中の(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((2−メチル−5−(3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(13mg、0.02mmol)を使用し、一般手順Bに従った。この混合物に、塩酸(酢酸エチル中4M、0.05mL、0.2mmol)を添加し、続いて25℃で1時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチル(30mL)に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(30mL)で洗浄した。有機相を濃縮し、分取TLC(ジクロロメタン中の10%メタノール、Rf=0.4)によって精製して、2mg(17%収率)の250を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=492.2;1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.55−8.46(m,1H),8.42(d,J=5.2Hz,1H),8.08(d,J=2.0Hz,1H),8.05−8.03(m,1H),7.84−7.75(m,1H),7.72(d,J=8.8Hz,1H),7.57−7.48(m,3H),7.45(d,J=5.2Hz,1H),7.29−7.26(m,1H),7.14(d,J=8.0Hz,1H),6.40(d,J=2.4Hz,1H),3.98−3.78(m,1H),3.14−3.04(m,1H),2.84−2.73(m,1H),2.46−2.36(m,2H),2.33(s,3H),2.23(s,3H),1.98−1.88(m,1H),1.69−1.59(m,1H),1.56−1.37(m,2H)
実施例251 2,2−ジフルオロ−N−(6−メチル−5−((3−(2−(((S)−ピペリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)シクロペンタン−1−カルボキシアミド 251
ステップ1:(3S)−tert−ブチル3−(4−(2−(5−(2,2−ジフルオロシクロペンタンカルボキシアミド)−2−メチルナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[(5−アミノ−2−メチル−1−ナフチル)オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(50mg、0.095mmol)、HATU(72mg、0.19mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(36mg、0.29mmol)及び2,2−ジフルオロシクロペンタン−1−カルボン酸(22mg、0.14mmol)を使用し、一般手順Cに従った。ワークアップ後に得られた産生物を、さらに精製することなくステップ2で使用した。LCMS(ESI)[M+H]+=659.3
ステップ2:2,2−ジフルオロ−N−(6−メチル−5−((3−(2−(((S)−ピペリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)シクロペンタン−1−カルボキシアミド
DCM(6mL)中のステップ1からの粗製物(3S)−tert−ブチル3−(4−(2−(5−(2,2−ジフルオロシクロペンタンカルボキシアミド)−2−メチルナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)ピペリジン−1−カルボキシレートに、トリフルオロ酢酸(1mL)を添加した。混合物を濃縮し、残渣を分取HPLCによって精製して、17.9mg(34%収率)の251を白色の固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=559.2;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.18(s,1H),8.52(s,1H),8.43(d,J=5.1Hz,1H),8.03(dd,J=4.8,2.0Hz,1H),7.90(m,1H),7.59−7.49(m,2H),7.48(d,J=5.1Hz,1H),7.42(dd,J=8.6,7.3Hz,1H),7.26(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),7.21(d,J=7.9Hz,1H),3.98(s,1H),3.55(m,2H),2.90(d,J=12.3Hz,1H),2.55(d,J=6.1Hz,1H),2.22(s,3H),1.94(m,2H),1.82−1.66(m,2H),1.52(d,J=8.6Hz,2H)
実施例252 (S)−3,3,3−トリフルオロ−N−(6−メチル−5−(3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イルオキシ)ナフタレン−1−イル)プロパンアミド 252
ステップ1:(S)−tert−ブチル3−(4−(2−(2−メチル−5−(3,3,3−トリフルオロプロパンアミド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[(5−アミノ−2−メチル−1−ナフチル)オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(50mg、0.095mmol)、HATU(72mg、0.19mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(36mg、0.29mmol)及び3,3,3−トリフルオロプロピオン酸(19mg、0.14mmol)を使用し、一般手順Cに従った。ワークアップ後に得られた産生物を、さらに精製することなくステップ2で使用した。LCMS(ESI)[M+H]+=637.3
ステップ2:(S)−3,3,3−トリフルオロ−N−(6−メチル−5−(3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イルオキシ)ナフタレン−1−イル)プロパンアミド
DCM(6mL)中のステップ1からの粗製物(S)−tert−ブチル3−(4−(2−(2−メチル−5−(3,3,3−トリフルオロプロパンアミド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)ピペリジン−1−カルボキシレートに、トリフルオロ酢酸(1mL)を添加した。混合物を濃縮し、残渣を分取HPLCによって精製して、23.6mg(46%収率)の252を白色の固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=537.2;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.32(s,1H),8.50(s,1H),8.42(d,J=5.1Hz,1H),8.03(dd,J=4.8,2.0Hz,1H),7.91(d,J=8.6Hz,1H),7.63(dd,J=7.4,1.0Hz,1H),7.56(dd,J=8.6,6.1Hz,2H),7.44(m,2H),7.26(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),7.16(d,J=7.9Hz,1H),3.93(s,1H),3.71(q,J=11.2Hz,2H),3.14(d,J=11.4Hz,1H),2.84(d,J=12.5Hz,1H),2.22(s,3H),1.97−1.91(m,1H),1.69−1.66(m,1H),1.53−1.47(m,2H)
実施例253 (S)−N−(6−メチル−5−((3−(2−(((S)−ピペリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)スピロ[2.4]ヘプタン−1−カルボキシアミド 253
ステップ1:tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((2−メチル−5−スピロ[2.4]ヘプタン−1−カルボキシアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[(5−アミノ−2−メチル−1−ナフチル)オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(150mg、0.28mmol)及びスピロ[2.4]ヘプタン−1−カルボン酸(63.05mg、0.43mmol)、HATU(221.0mg、0.57mmol)、DIPEA(0.15mL、0.85mmol)及びDMF(1.5mL)を使用し、一般手順Cに従って142mg(76.8%収率)の表題化合物を淡茶色の固体として得た。それをそのまま続けた。LCMS(ESI)[M+H]+=649
ステップ2:(S)−N−(6−メチル−5−((3−(2−(((S)−ピペリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)スピロ[2.4]ヘプタン−1−カルボキシアミド
tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((2−メチル−5−((S)−スピロ[2.4]ヘプタン−1−カルボキシアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(142mg、0.22mmol)を使用し、一般手順Bに従った。粗製物を、逆相HPLC、キラルSFCを介して精製し、凍結乾燥させて44.9mg(37%収率)の253(異性体−1)をオフホワイトの固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=549.tR:1.191分;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.05(s,1H),8.49(s,1H),8.41(d,J=5.1Hz,1H),8.02(dd,J=4.8,1.9Hz,1H),7.95(d,J=8.7Hz,1H),7.64(s,1H),7.50(t,J=9.0Hz,2H),7.46−7.33(m,2H),7.29−7.21(m,1H),7.10(d,J=8.0Hz,1H),3.85(s,1H),3.07(d,1H),2.78(d,J=12.4Hz,1H),2.44−2.39(m,1H),2.22(s,3H),2.15−2.09(m,1H),1.96(s,2H),1.75−1.57(m,10H),1.52−1.40(m,1H),1.17(dd,J=5.5,3.8Hz,1H),1.05−0.99(m,1H)
実施例254 (R)−N−(6−メチル−5−((3−(2−(((S)−ピペリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)スピロ[2.4]ヘプタン−1−カルボキシアミド 253
実施例253に従い、一般手順Bに従って、tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((2−メチル−5−((R)−スピロ[2.4]ヘプタン−1−カルボキシアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレートを、異性体−2として254に変換し、47mg(39%収率)をオフホワイトの固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]
+=549.t
R:1.557分;
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ10.05(s,1H),8.49(s,1H),8.41(d,J=5.1Hz,1H),8.02(dd,J=4.8,2.0Hz,1H),7.95(d,J=8.7Hz,1H),7.64(d,1H),7.54−7.47(m,2H),7.44(d,J=5.1Hz,1H),7.39(t,J=7.9Hz,1H),7.25(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),7.12(d,J=8.0Hz,1H),3.89(s,1H),3.09(s,1H),2.80(d,J=12.4Hz,1H),2.46−2.40(m,1H),2.22(s,3H),2.14−2.07(m,5H),1.96−1.89(m,1H),1.76−1.59(m,7H),1.53−1.39(m,1H),1.17(dd,J=5.4,3.8Hz,1H),1.02(s,1H)
実施例255 (S)−N−(6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)スピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボキシアミド 255
ステップ1:tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((2−メチル−5−(スピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボキシアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[(5−アミノ−2−メチル−1−ナフチル)オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(150mg、0.28mmol)及びスピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボン酸(61.7mg、0.43mmol)、HATU(221.0mg、0.57mmol)、DIPEA(0.15mL、0.85mmol)及びDMF(1.5mL)を使用し、実施例217の一般手順に従った。粗材料を、0〜5% MeOH/DCMで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー(12gカラム)によって精製して、185mg(100%収率)の表題化合物を茶色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=649
ステップ2:(S)−N−(6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)スピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボキシアミド
tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((2−メチル−5−(スピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボキシアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(185mg、0.28mmol)を使用し、一般手順Bに従った。粗製物を、逆相HPLCを介して精製し、凍結乾燥させて79.1mg(50.6%収率)の255をオフホワイトの固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=549;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.74(s,1H),8.49(d,J=7.4Hz,1H),8.40(d,J=5.1Hz,1H),8.02(dd,J=4.8,2.0Hz,1H),7.86(d,J=8.7Hz,1H),7.61(d,J=7.4Hz,1H),7.49(d,J=8.8Hz,2H),7.45−7.32(m,2H),7.25(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),7.10(d,J=8.0Hz,1H),3.87(s,1H),3.08(d,J=11.6Hz,1H),2.78(d,J=12.4Hz,1H),2.42(dd,J=12.4,3.6Hz,3H),2.24(d,J=8.5Hz,4H),2.21(s,3H),2.08(t,J=7.4Hz,2H),1.91(t,J=7.4Hz,3H),1.81(q,J=7.5Hz,2H),1.67−1.59(m,1H),1.54−1.37(m,2H)
実施例256 (S)−4−(2−((5−(((2−イソプロピルチアゾール−4−イル)メチル)アミノ)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−N−(ピペリジン−3−イル)ピリミジン−2−アミン 256
ステップ1:tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((5−(((2−イソプロピルチアゾール−4−イル)メチル)アミノ)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[(5−アミノ−2−メチル−1−ナフチル)オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(150mg、0.28mmol)及び4−(クロロメチル)−2−イソプロピル−チアゾール(150mg、0.85mmol)を使用し、一般手順Eに従った。粗材料を、0〜5% MeOH/DCMで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー(12gカラム)によって精製して、69mg(36.4%収率)の表題化合物を茶色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=666
ステップ2:(S)−4−(2−((5−(((2−イソプロピルチアゾール−4−イル)メチル)アミノ)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−N−(ピペリジン−3−イル)ピリミジン−2−アミン
tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((5−(((2−イソプロピルチアゾール−4−イル)メチル)アミノ)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(69mg、0.10mmol)を使用し、一般手順Bに従った。粗製物を、逆相HPLCを介して精製し、凍結乾燥させて24.1mg(41%収率)の256をオフホワイトの固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=566;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.50−8.46(m,1H),8.39(d,J=5.1Hz,1H),8.07(d,J=8.7Hz,1H),8.01(dd,J=4.8,2.0Hz,1H),7.43(d,J=5.2Hz,1H),7.37(d,J=8.7Hz,1H),7.30(s,1H),7.25−7.20(m,2H),7.10(dd,J=8.1,2.2Hz,2H),6.92−6.83(m,2H),6.43(dd,J=7.8,1.0Hz,1H),4.53(d,J=5.5Hz,2H),3.87(s,1H),3.09(d,J=11.7Hz,1H),2.85−2.75(m,2H),2.47−2.40(m,2H),2.19(s,3H),1.90(d,J=7.2Hz,1H),1.64(d,J=12.2Hz,1H),1.54−1.38(m,2H),1.33(d,J=6.9Hz,6H)
実施例257 (S)−3−メチル−1−(6−メチル−5−((3−(2−((S)−ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ピロリジン−2−オン 257
ステップ1:(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((2−メチル−5−((S)−3−メチル−2−オキソピロリジン−1−イル)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート及び(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((2−メチル−5−((R)−3−メチル−2−オキソピロリジン−1−イル)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
1,4−ジオキサン(2mL)中のtert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[(5−ヨード−2−メチル−1−ナフチル)オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(150mg、0.24mmol)の撹拌溶液に、ヨウ化銅(I)(5mg、0.02mmol)、炭酸カリウム(98mg、0.71mmol)、N,N’−ジメチル−1,2−エタンジアミン(4mg、0.05mmol)及び3−メチル−2−ピロリジノン(23mg、0.24mmol)を添加し、混合物を110℃で12時間撹拌した。合わせた混合物を濃縮し、酢酸エチル(50mL)に溶解し、その後にH2O(30mL)及びブライン(30mL)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、シリカ上のクロマトグラフィー(溶媒勾配:石油エーテル中の0〜50%酢酸エチル)によって精製し、キラルSFC(SFC80;Chiralpak AD 250×30mm I.D.、10μm;超臨界CO2/MeOH+NH3・H2O=40/40;60mL/分)を使用して分離して、
ピーク1:tert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[[2−メチル−5−[(3S)−3−メチル−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−1−ナフチル]オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(70mg、53.8%収率)を白色の固体(第1ピーク)として、
ピーク2:tert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[[2−メチル−5−[(3R)−3−メチル−2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−1−ナフチル]オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(60mg、46.2%収率)を白色の固体(第2ピーク)として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=609.3
ステップ2:(S)−3−メチル−1−(6−メチル−5−((3−(2−((S)−ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ピロリジン−2−オン及び(R)−3−メチル−1−(6−メチル−5−((3−(2−((S)−ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ピロリジン−2−オン
(S)−3−メチル−1−(6−メチル−5−((3−(2−((S)−ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ピロリジン−2−オン(70mg、0.12mmol)(ステップ1におけるSFC上の第1ピーク)、ジクロロメタン(5mL)及び塩酸(酢酸エチル中4M、2mL、8mmol)を使用し、一般手順Bに従った。残渣を分取HPLC(移動相:A:水(0.05% TFA)、B:ACN)によって精製して、19mg(31%収率)の257を黄色の固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]
+=509.3;
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ9.68(s,1H),9.35(s,1H),8.91(s,1H),8.53(s,1H),8.34(s,1H),8.14(s,1H),7.80(s,1H),7.69−7.58(m,2H),7.55−7.45(m,2H),7.45−7.39(m,1H),7.31(dd,J=5.2,7.6Hz,1H),4.53(s,1H),3.83(s,1H),3.71(s,1H),3.44(d,J=6.4Hz,1H),3.19(s,1H),2.93−2.81(m,2H),2.80−2.71(m,1H),2.46(s,1H),2.23(s,3H),2.06−2.00(m,1H),1.99−1.88(m,2H),1.88−1.60(m,2H),1.25(d,J=7.2Hz,3H) ラクタムの立体化学は、一時的に、ランダムに割り当てられた。
(R)−3−メチル−1−(6−メチル−5−((3−(2−((S)−ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ピロリジン−2−オン(60mg、0.10mmol)(ステップ1におけるSFC上の第2ピーク)、ジクロロメタン(5mL)及び塩酸(酢酸エチル中4M、2mL、8mmol)を使用し、一般手順Bを使用して、Rメチル異性体も得られた。残渣を分取HPLC(移動相:A:水(0.05%TFA)B:ACN)によって精製して、11mg(22%収率)の(R)−3−メチル−1−(6−メチル−5−((3−(2−((S)−ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ピロリジン−2−オンを黄色の固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=509.2;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.78(s,1H),9.41(s,1H),8.94(s,1H),8.53(s,1H),8.40(s,1H),8.13(s,1H),7.82(s,1H),7.66(d,J=8.0Hz,1H),7.63−7.57(m,1H),7.54−7.44(m,2H),7.44−7.37(m,1H),7.30(dd,J=5.2,7.6Hz,1H),4.74−4.45(m,1H),3.90−3.63(m,2H),3.50−3.35(m,1H),3.18(s,1H),2.93−2.80(m,2H),2.79−2.69(m,1H),2.48−2.40(m,1H),2.22(s,3H),2.06−2.00(m,1H),1.99−1.88(m,2H),1.87−1.59(m,2H),1.24(d,J=7.2Hz,3H) ラクタムの立体化学は、一時的に、ランダムに割り当てられた。
実施例258 (S)−4−(2−((5−((1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−N−(ピペリジン−3−イル)ピリミジン−2−アミン 258
ステップ1:(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−((1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
1,4−ジオキサン中のtert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[(5−アミノ−2−メチル−1−ナフチル)オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(100mg、0.19mmol)、3−ブロモ−1、5−ジメチル−ピラゾール(50mg、0.28mmol)、2−メチルプロパン−2−オレート、水素化ナトリウム(46mg、0.47mmol)の溶液に、[2−(2−アミノフェニル)フェニル]−メチルスルホニルオキシ−パラジウム、ジシクロヘキシル−[3,6−ジメトキシ−2−(2,4,6−トリイソプロピルフェニル)フェニル]ホスファン(17mg、0.02mmol)、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)3,6−ジメトキシ−2′,4′,6′−トリイソプロピル−1,1′−ビフェニル(20mg、0.04mmol)を窒素雰囲気下で添加した。混合物を120℃で12時間撹拌した。溶液を濃縮し、分取TLC(石油エーテル中の50%酢酸エチル、Rf=0.4)によって精製して、50mg(42%収率)の表題化合物を白色の固体として得た。
ステップ2:(S)−4−(2−((5−((1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−N−(ピペリジン−3−イル)ピリミジン−2−アミン
(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−((1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(50mg、0.08mmol)、ジクロロメタン(5mL)及び塩酸(酢酸エチル中4M、2mL、8mmol)を使用し、一般手順Bに従った。残渣を分取HPLC(移動相:A:水(0.05% HCl)、B:ACN)によって精製して、14mg(32%収率)の258を黄色の固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=521.1;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.74(s,1H),9.38(s,1H),8.91(s,1H),8.53(s,1H),8.18−8.02(m,2H),7.80(s,1H),7.64(d,J=7.4Hz,1H),7.46(d,J=8.8Hz,1H),7.34−7.25(m,2H),7.21(d,J=8.4Hz,1H),5.90(s,1H),4.64−4.47(m,1H),3.69(s,3H),3.42(s,1H),3.18(s,1H),2.93−2.79(m,2H),2.26(s,3H),2.21(s,3H),2.09−1.60(m,4H)
実施例259 (S)−N−(5−((5−エチル−3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)−6−メチルナフタレン−1−イル)プロパン−1−スルホンアミド 259
ステップ1:(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−アミノ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)−5−ビニルピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[(5−アミノ−2−メチル−1−ナフチル)オキシ]−5−ブロモ−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(50mg、0.083mmol)、酢酸パラジウム(II)(1.8mg、0.0083mmol)及び2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2′,6′−ジメトキシビフェニル(6.8mg、0.016mmol)(S−Phos)の混合物に、脱気した1,4−ジオキサン(0.41mL)、続いてトリブチル(ビニル)スズ(34μL、0.12mmol)を添加した。反応混合物を、マイクロウェーブ反応器中130℃で35分間加熱し、次いで室温に冷却した。反応混合物をそのまま次のステップで直接使用した。LCMS(ESI)[M+H]+=553.3,rt=1.95分
ステップ2:(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((6−フルオロ−2−メチル−5−(プロピルスルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)−5−ビニルピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
前のステップで調製された(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−アミノ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)−5−ビニルピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(51mg、0.092mmol)、ピリジン(0.28mL、3.46mmol)、1,4−ジオキサン(0.4mL)及び1−プロパンスルホニルクロリド(71mg、0.50mmol)の粗溶液を使用して調製した。4時間後、反応混合物をEtOAc(50mL)及びH2O(2mL)で希釈し、飽和NH4Cl(水溶液)、次いで飽和NaHCO3(水溶液)及びブラインで洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗混合物をMeCNに溶解し、ヘプタンで抽出し、真空中で濃縮した。粗製物を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(0〜40% EtOAc/DCM)によって精製して、33mg(54%収率)の表題化合物を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=659.6,rt=2.05分
ステップ3:(S)−tert−ブチル3−((4−(5−エチル−2−((6−フルオロ−2−メチル−5−(プロピルスルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
EtOAc(3mL)中の(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((6−フルオロ−2−メチル−5−(プロピルスルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)−5−ビニルピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(50mg、0.076mmol)の溶液を、10%w/w Pd/C(26mg、湿潤)を含有するフラスコに添加した。フラスコをN2で5分間パージし、次いでH2で10分間パージした。次いで、フレッシュH2バルーンを取り付け、続いて室温で撹拌した。18時間後、反応混合物を、セライトで濾過し、EtOAc(40mL)を溶出した。この溶液を真空中で濃縮して、40mg(80%収率)の表題化合物を透明な蝋として得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。LCMS(ESI)[M+H]+=661.4,rt=2.04分
ステップ4:(S)−N−(5−((5−エチル−3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)−6−メチルナフタレン−1−イル)プロパン−1−スルホンアミド
(S)−tert−ブチル3−((4−(5−エチル−2−((6−フルオロ−2−メチル−5−(プロピルスルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(40mg、0.060mmol)、EtOAc(2mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、1mL、4mmol)を使用し、一般手順Bに従って調製した。16時間後、混合物を真空中で濃縮し、残渣をEtOAc(3×3mL)、次いでMeCN(3×3mL)で洗浄した。次いで、残渣を音波処理し、真空中MeCN(3×3mL)で濃縮し、得られた固体残渣を水及びMeCNに溶解し、凍結乾燥させて、30mg(88%収率)の259を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=561.2,rt=1.46分;1H NMR(400MHz,d6−dmso)δ9.90−9.75(m,1H),8.93−8.71(m,2H),8.47(d,J=5.2Hz,1H),8.37(s,1H),8.16−8.09(m,1H),7.90(d,J=2.3Hz,1H),7.60−7.52(m,3H),7.48−7.41(m,2H),4.33−4.18(m,1H),3.42−3.37(m,1H),3.20(d,J=12.2Hz,1H),3.16−3.07(m,2H),2.95−2.81(m,2H),2.67−2.58(m,2H),2.21(s,3H),2.09−1.99(m,1H),1.96−1.87(m,1H),1.82−1.53(m,4H),1.20(t,J=7.5Hz,3H),0.97(t,J=7.4Hz,3H)
実施例260 (S)−4−(2−((2−メチル−5−((2−(チアゾール−4−イル)エチル)アミノ)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−N−(ピペリジン−3−イル)ピリミジン−2−アミン 260
ステップ1:tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((2−メチル−5−((2−(チアゾール−4−イル)エチル)アミノ)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[(5−アミノ−2−メチル−1−ナフチル)オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(150mg、0.28mmol)及び4−(2−クロロエチル)チアゾール(126.2mg、0.85mmol)を使用し、一般手順Eに従った。粗材料を、0〜5% MeOH/DCMで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー(12gカラム)によって精製して、34mg(19%収率)の表題化合物を茶色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=638
ステップ2:(S)−4−(2−((2−メチル−5−((2−(チアゾール−4−イル)エチル)アミノ)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−N−(ピペリジン−3−イル)ピリミジン−2−アミン
tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((2−メチル−5−((2−(チアゾール−4−イル)エチル)アミノ)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(34mg、0.05mmol)を使用し、一般手順Bに従った。粗製物を、逆相HPLCを介して精製し、凍結乾燥させて11mg(39%収率)の260を淡茶色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=538;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.07(d,J=2.0Hz,1H),8.49(s,1H),8.40(d,J=5.1Hz,1H),8.01(dd,J=4.8,2.0Hz,1H),7.97(d,J=8.8Hz,1H),7.50(d,J=2.0Hz,1H),7.45(d,J=5.2Hz,1H),7.35(d,J=8.7Hz,1H),7.26−7.12(m,4H),6.86(d,J=8.3Hz,1H),6.57−6.50(m,1H),6.38(t,J=5.5Hz,1H),3.92(s,1H),3.55(q,J=6.8Hz,2H),3.18(t,J=7.3Hz,2H),3.12(d,1H),2.83(d,J=12.4Hz,1H),2.47−2.43(m,2H),2.18(s,3H),1.97−1.91(m,1H),1.67(d,J=11.7Hz,1H),1.54−1.41(m,2H)
実施例261 (S)−4−(2−((2−メチル−5−((ピリジン−2−イルメチル)アミノ)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−N−(ピペリジン−3−イル)ピリミジン−2−アミン 261
ステップ1:tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((2−メチル−5−((ピリジン−2−イルメチル)アミノ)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[(5−アミノ−2−メチル−1−ナフチル)オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(150mg、0.28mmol)及び2−(クロロメチル)ピリジンヒドロクロリド(70.1mg、0.43mmol)を使用し、一般手順Eに従った。(追加の2−(クロロメチル)ピリジンヒドロクロリド、35mgを添加し、続いて48時間加熱した。粗材料を、0〜5% MeOH/DCMで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー(12gカラム)によって精製して、26mg(15%収率)の表題化合物を茶色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=618
ステップ2:(S)−4−(2−((2−メチル−5−((ピリジン−2−イルメチル)アミノ)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−N−(ピペリジン−3−イル)ピリミジン−2−アミン
tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((2−メチル−5−((ピリジン−2−イルメチル)アミノ)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(26mg、0.04mmol)を使用し、一般手順Bに従った。粗製物を、逆相HPLCを介して精製し、凍結乾燥させて3.2mg(15%収率)の261を黄色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=518;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.54(ddd,J=4.8,1.8,0.9Hz,1H),8.51−8.44(m,1H),8.42−8.36(m,1H),8.10(d,J=8.7Hz,1H),8.01(dd,J=4.8,2.0Hz,1H),7.70(td,J=7.7,1.9Hz,1H),7.46−7.41(m,4H),7.41−7.34(m,1H),7.28−7.20(m,2H),7.15−7.09(m,2H),7.09−7.03(m,1H),6.84(d,J=8.5Hz,1H),6.31−6.24(m,1H),4.57(d,J=5.8Hz,2H),3.89(s,1H),3.16−3.05(m,1H),2.87−2.77(m,1H),2.45−2.41(m,2H),2.20(s,3H),1.96−1.88(m,1H),1.70−1.63(m,1H),1.54−1.39(m,2H)
実施例262 (S)−4−(2−((2−メチル−5−(((1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)メチル)アミノ)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−N−(ピペリジン−3−イル)ピリミジン−2−アミン 262
ステップ1:tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((2−メチル−5−(((1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)メチル)アミノ)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[(5−アミノ−2−メチル−1−ナフチル)オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(150mg、0.28mmol)及び3−(クロロメチル)−1−メチル−ピラゾール(74.4mg、0.57mmol)を使用し、一般手順Eに従った。粗材料を、0〜5% MeOH/DCMで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー(12gカラム)によって精製して、44mg(25%収率)の表題化合物を茶色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=621
ステップ2:(S)−4−(2−((2−メチル−5−(((1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)メチル)アミノ)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−N−(ピペリジン−3−イル)ピリミジン−2−アミン
tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((2−メチル−5−(((1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)メチル)アミノ)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(44mg、0.07mmol)を使用し、一般手順Bに従った。粗製物を、逆相HPLCを介して精製し、凍結乾燥させて19.3mg(53%収率)の262を淡茶色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=521;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.48(s,1H),8.39(d,J=5.1Hz,1H),8.00(dd,J=4.8,2.0Hz,1H),7.55(d,J=2.2Hz,1H),7.43(d,J=5.1Hz,1H),7.34(d,J=8.7Hz,1H),7.22(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),7.15−7.08(m,2H),6.82(d,J=8.4Hz,1H),6.72(t,J=5.9Hz,1H),6.48(dd,J=7.9,1.0Hz,1H),6.14(d,J=2.2Hz,1H),4.38(d,J=5.7Hz,2H),3.91(s,1H),3.79(s,3H),3.12(d,J=12.0Hz,1H),2.83(d,J=12.2Hz,1H),2.47−2.42(m,2H),2.18(s,3H),1.96−1.89(m,1H),1.71−1.63(m,1H),1.55−1.42(m,2H)
実施例263 (S)−N−(6−M−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)イソブチルアミドヒドロクロリド 263
ステップ1:(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−イソブチルアミド−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−アミノ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(70mg、0.133mmol)、ピリジン(0.11mL、1.36mmol)、CH2Cl2(1mL)及びイソブチリルクロリド(28mg、0.26mmol)を使用して調製した。16時間後、混合物を真空中で濃縮し、粗製物をC18逆相フラッシュクロマトグラフィー(0〜70% MeCN/10mM pH=3.8水性ギ酸アンモニウム)によって精製した。産生物の分画を回収し、凍結乾燥させて68mg(86%収率)の表題化合物を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=597.2,rt=1.83分
ステップ2:(S)−N−(6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)イソブチルアミドヒドロクロリド 263
(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−イソブチルアミド−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(68mg、0.114mmol)、1,4−ジオキサン(2mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、2mL、8mmol)を使用して調製した。5時間後、混合物をEt2Oで希釈し、固体を濾別し、Et2Oで洗浄した後、H2O及びMeCNに溶解した。凍結乾燥によって、58mg(95%収率)の263を白色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=497.1,rt=1.29分;1H NMR(400MHz,d6−DMSO)δ9.90(s,1H),9.13−8.60(m,2H),8.48(d,J=5.2Hz,1H),8.06(dd,J=4.8,2.0Hz,1H),7.89(d,J=8.7Hz,1H),7.63−7.57(m,3H),7.51(d,J=8.9Hz,1H),7.49(d,J=8.6Hz,1H),7.43−7.36(m,1H),7.27(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),4.29(s,1H),3.51−3.39(m,1H),3.25−3.14(m,1H),2.95−2.77(m,3H),2.22(s,3H),2.07−1.87(m,2H),1.83−1.55(m,2H),1.20(d,J=6.8Hz,6H)
実施例264 (S)−N−(6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)−2−(1−メチルシクロヘキシル)アセトアミドヒドロクロリド 264
ステップ1:(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((2−メチル−5−(2−(1−メチルシクロヘキシル)アセトアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
DMF(2mL)中の(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−アミノ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(100mg、0.190mmol)、トリエチルアミン(0.10mL、0.76mmol)、HATU(144mg、0.38mmol)及び2−(1−メチルシクロヘキシル)酢酸(74mg、0.47mmol)を使用して調製した。16時間後、さらなる分量のトリエチルアミン(0.10mL、0.76mmol)、2−(1−メチルシクロヘキシル)酢酸(74mg、0.47mmol)及びHATU(144mg、0.38mmol)を添加し、室温での撹拌を続けた。3日後、混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、飽和NaHCO3(水溶液)(10mL)、50%飽和NaCl(水溶液)(4×10mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(0〜100% EtOAc/ヘキサン)によって精製して、42mg(33%収率)の表題化合物を褐色の粉体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=665.4,rt=2.16分
ステップ2:(S)−N−(6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)−2−(1−メチルシクロヘキシル)アセトアミドヒドロクロリド 264
(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((2−メチル−5−(2−(1−メチルシクロヘキシル)アセトアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(42mg、0.063mmol)、EtOAc(4mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、2mL、8mmol)を使用して調製した。4時間後、混合物を真空中で濃縮し、粗HCl塩の固体をEtOAc(3×3mL)、次いでMeCN(3×3mL)で洗浄した。次いで、固体産生物を音波処理し、真空中MeCN(3×3mL)で濃縮し、次いでH2O及びMeCNに溶解した。凍結乾燥により、25mg(68%収率)の264をふわふわした淡黄色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=565.3,rt=1.58分;1H NMR(400MHz,d6−DMSO)δ9.87(s,1H),9.01−8.75(m,2H),8.73−8.53(m,1H),8.48(d,J=5.2Hz,1H),8.05(dd,J=4.8,2.0Hz,1H),7.93(d,J=8.7Hz,1H),7.67−7.44(m,5H),7.39(dd,J=8.4,7.4Hz,1H),7.27(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),4.40−4.13(m,1H),3.39−3.31(m,1H),3.21(d,J=13.5Hz,1H),2.94−2.75(m,2H),2.42(s,2H),2.21(s,3H),2.08−1.84(m,2H),1.82−1.60(m,2H),1.60−1.29(m,10H),1.11(s,3H)
実施例265 (S)−4−(2−((2−メチル−5−(((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル)アミノ)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−N−(ピペリジン−3−イル)ピリミジン−2−アミン 265
ステップ1:tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((2−メチル−5−(((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル)アミノ)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[(5−アミノ−2−メチル−1−ナフチル)オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(200mg、0.38mmol)及び4−(クロロメチル)−1−メチル−1H−ピラゾールヒドロクロリド(95.2mg、0.57mmol)を使用し、一般手順Eに従った。粗材料を、0〜5% MeOH/DCMで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー(12gカラム)によって精製して、50mg(22%収率)の表題化合物を茶色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=621
ステップ2:(S)−4−(2−((2−メチル−5−(((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル)アミノ)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−N−(ピペリジン−3−イル)ピリミジン−2−アミン
tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((2−メチル−5−(((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル)アミノ)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(50mg、0.08mmol)を使用し、一般手順Bに従った。粗製物を、逆相HPLCを介して精製し、凍結乾燥させて24.2mg(58%収率)の265をオフホワイトの固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=521;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.48(s,1H),8.40(d,J=5.1Hz,1H),8.04−7.98(m,2H),7.62(d,J=0.9Hz,1H),7.44(d,J=5.2Hz,1H),7.40(s,1H),7.33(d,J=8.7Hz,1H),7.22(dd,J=7.5,4.8Hz,1H),7.13(t,J=7.8Hz,2H),6.83(d,J=8.5Hz,1H),6.58(d,J=5.9Hz,1H),6.48(d,J=7.7Hz,1H),4.29(d,J=5.5Hz,2H),3.93(s,1H),3.77(s,3H),3.13(s,1H),2.84(d,J=10.8Hz,1H),2.43(s,2H),2.18(s,3H),1.97−1.89(m,1H),1.70−1.65(m,1H),1.54−1.43(m,2H)
実施例266 (R)−3−エチル−1−(6−メチル−5−((3−(2−(((S)−ピペリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ピロリジン−2−オン 266
ステップ1:tert−ブチル(3S)−3−((4−(2−((5−(3−エチル−2−オキソピロリジン−1−イル)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された100mLの3首丸底フラスコに、tert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[(5−ヨード−2−メチル−1−ナフチル)オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(120mg、0.19mmol)、1,4−ジオキサン(2mL)、ヨウ化銅(I)(4mg、0.02mmol)、炭酸カリウム(78mg、0.56mmol)、3−エチルピロリジン−2−オン(21mg、0.19mmol)及びN,N’−ジメチル−1,2−エタンジアミン(3.3mg、0.04mmol)を入れ、混合物を窒素雰囲気でパージし、110℃で12時間撹拌した。冷却した後、混合物を濾過し、濃縮し、酢酸エチル(60mL)に溶解し、その後にH2O(50mL×2)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて濾過し、濾液を濃縮し、分取TLC(石油エーテル中の50%酢酸エチル、Rf=0.3)によって精製して、110mg(93%収率)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=623.3
tert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[[5−(3−エチル−2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−1−ナフチル]オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(110.0mg、0.18mmol)を、SFC(AD(250mm×30mm、10μm);0.1% NH3H2O EtOH:40%;流量(mL/分):60)によって精製して、
ピーク1:tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((5−((R)−3−エチル−2−オキソピロリジン−1−イル)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(35mg、32%収率)(SFC上の第1ピーク)を白色の固体として、
ピーク2:tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((5−((S)−3−エチル−2−オキソピロリジン−1−イル)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(35mg、32%収率)(SFC上の第2ピーク)を白色の固体として得て、実施例355で使用した。
ステップ2:(R)−3−エチル−1−(6−メチル−5−((3−(2−(((S)−ピペリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ピロリジン−2−オン
(3S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−(3−エチル−2−オキソピロリジン−1−イル)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(30mg、0.05mmol)(ステップ1におけるSFC上の第1ピーク)、ジクロロメタン(2mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、0.32mL、1.28mmol)を使用し、一般手順Bに従った。残渣を分取HPLC(移動相:A:水(0.05% HCl)、B:ACN)によって精製して、27mg(99%収率)の266を白色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=523.3;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.51(s,1H),8.42(d,J=5.2Hz,1H),8.05−8.00(m,1H),7.65(d,J=7.2Hz,1H),7.59−7.53(m,1H),7.51−7.44(m,2H),7.42(d,J=5.2Hz,1H),7.40−7.37(m,1H),7.27−7.22(m,1H),7.13(d,J=7.6Hz,1H),3.91−3.64(m,3H),3.06(m,1H),2.77(m,1H),2.64−2.58(m,1H),2.41(d,J=14.8Hz,3H),2.20(s,3H),2.02−1.87(m,2H),1.86−1.77(m,1H),1.61(m,1H),1.57−1.35(m,3H),1.01(t,J=7.2Hz,3H) ラクタムの絶対立体化学は、結晶構造に基づいて割り当てられた。
実施例267 (S)−N−(6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)−2−(1−メチルシクロペンチル)アセトアミド 267
ステップ1:(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((2−メチル−5−(2−(1−メチルシクロペンチル)アセトアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
DMF(0.63mL)中の(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−アミノ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(100mg、0.190mmol)、トリエチルアミン(58mg、0.08mL、0.57mmol)、HATU(108mg、0.285mmol)及び2−(1−メチルシクロペンチル)酢酸(35mg、0.25mmol)を使用して調製した。96時間後、混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaCl(水溶液)、次いでH2O、次いで飽和NH4Cl(水溶液)で洗浄した。有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(0〜100% EtOAc/DCM)によって精製して、90%の純材料を得て、これをC18逆相フラッシュクロマトグラフィー(40〜90% MeCN/10mM pH=3.8水性ギ酸アンモニウム)によってさらに精製した。適切な分画を合わせ、MeCNを回転蒸発装置上で除去し、得られた水溶液を飽和NaCl(水溶液)で希釈し、有機物をEtOAcで抽出し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮して、104mg(84%収率)の表題化合物をベージュ色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=651.3,rt=2.08分
ステップ2:(S)−N−(6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)−2−(1−メチルシクロペンチル)アセトアミド
(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((2−メチル−5−(2−(1−メチルシクロペンチル)アセトアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(104mg、0.160mmol)、1,4−ジオキサン(1mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、2.5mL、9.9mmol)を使用して調製した。4時間後、異種混合物を濾過し、回収された固体を1,4−ジオキサン、次いでEt2Oで洗浄し、乾燥させた。次いで、固体をH2O及びMeCNに溶解し、凍結乾燥させて92mg(98%収率)の267を薄黄色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=551.2,rt=1.53分;1H NMR(400MHz,d6−dmso)δ9.92(s,1H),9.26(brs,1H),9.12(s,1H),8.74(brs,1H),8.49(d,J=5.3Hz,1H),8.06(dd,J=4.7,1.8Hz,1H),7.93(d,J=8.7Hz,1H),7.82−7.61(m,2H),7.60(d,J=7.3Hz,1H),7.52(d,J=8.8Hz,1H),7.48(d,J=8.4Hz,1H),7.45−7.35(m,1H),7.27(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),4.36(s,1H),3.43(d,J=9.1Hz,1H),3.20(d,J=11.5Hz,1H),2.92−2.74(m,2H),2.48(s,2H),2.21(s,3H),2.07−1.97(m,J=8.9Hz,1H),1.97−1.86(m,J=14.2Hz,1H),1.86−1.54(m,8H),1.50−1.32(m,2H),1.14(s,3H)
実施例268 (S)−N−(6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)−2−(1−メチルシクロプロピル)アセトアミド 268
ステップ1:(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((2−メチル−5−(2−(1−メチルシクロプロピル)アセトアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
DMF(1mL)中の(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−アミノ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(100mg、0.190mmol)、トリエチルアミン(77mg、0.11mL、0.76mmol)、HATU(180mg、0.475mmol)及び2−(1−メチルシクロペンチル)酢酸(54mg、0.47mmol)を使用して調製した。64時間後、混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、飽和NaHCO3(水溶液)(10mL)、次いで50%飽和NaCl(水溶液)(4×10mL)で洗浄した。有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(0〜100% EtOAc/ヘキサン)によって精製して、111mg(94%収率)の表題化合物を褐色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=623.3,rt=1.93分
ステップ2:(S)−N−(6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)−2−(1−メチルシクロプロピル)アセトアミド
(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((2−メチル−5−(2−(1−メチルシクロヘキシル)アセトアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(111mg、0.178mmol)、EtOAc(6mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、2mL、8mmol)を使用して調製した。4時間後、溶液を真空中で濃縮し、粗残渣をC18逆相フラッシュクロマトグラフィー(20〜100% MeCN/10mM pH=3.8水性ギ酸アンモニウム)によって精製した。産生物の分画を合わせ、凍結乾燥させて6mg(6%収率)の268を褐色の粉体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=523.3,rt=1.38分;1H NMR(400MHz,d6−dmso)δ9.82(s,1H),8.55(br.s,1H),8.44(d,J=5.1Hz,1H),8.35(s,1H),8.03(dd,J=4.8,1.9Hz,1H),7.92(d,J=8.7Hz,1H),7.62(d,J=7.3Hz,1H),7.56−7.46(m,3H),7.41(d,J=7.6Hz,1H),7.31(d,J=7.7Hz,1H),7.26(dd,J=7.5,4.8Hz,1H),4.18−3.94(m,1H),3.24(d,J=9.0Hz,1H),2.97(d,J=11.9Hz,1H),2.60(dd,J=22.3,12.3Hz,2H),2.40(s,2H),2.22(s,3H),2.04−1.91(m,1H),1.81−1.71(m,1H),1.64−1.50(m,2H),1.19(s,3H),0.59(s,2H),0.36(s,2H)
実施例269 (R)−3,3−ジフルオロ−N−(6−メチル−5−((3−(2−(((S)−ピペリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)シクロペンタン−1−カルボキシアミド 269
ステップ1:3,3−ジフルオロ−N−(6−メチル−5−((3−(2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)シクロペンタンカルボキシアミド
DMF(2mL)中の6−メチル−5−((3−(2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−アミン(150mg、0.401mmol)、トリエチルアミン(203mg、0.279mL、2.00mmol)、HATU(380mg、1.00mmol)及び3,3−ジフルオロシクロペンタンカルボン酸(180mg、1.20mmol)を使用して調製した。3日後、混合物をEtOAc(75mL)で希釈し、飽和NaHCO3(水溶液)(10mL)、次いで50%飽和NaCl(水溶液)(4×10mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮して、226mg(111%収率)の表題化合物をオレンジ色の固体として得て、この粗製物をさらに精製することなく次のステップで使用した。LCMS(ESI)[M+H]+=507.1,rt=1.88分
ステップ2:3,3−ジフルオロ−N−(6−メチル−5−((3−(2−(メチルスルフィニル)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)シクロペンタンカルボキシアミド
3,3−ジフルオロ−N−(6−メチル−5−((3−(2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)シクロペンタンカルボキシアミド(226mg、0.446mmol)をDCM(20mL)に懸濁し、次いで、これに3−クロロ過安息香酸(156mgの77%純粋試薬、0.710mmol)を添加し、混合物を室温で撹拌した。1時間後、混合物をDCM(75mL)で希釈し、飽和NaHCO3(水溶液)(2×25mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮して、245mg(105%収率)の表題化合物を得て、この粗製物をさらに精製することなく次のステップで使用した。LCMS(ESI)[M+H]+=523.1,rt=1.48分
ステップ3:(3S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−(3,3−ジフルオロシクロペンタンカルボキシアミド)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
3,3−ジフルオロ−N−(6−メチル−5−((3−(2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)シクロペンタンカルボキシアミド(245mg、0.469mmol)及び(S)−tert−ブチル3−アミノピぺリジン−1−カルボキシレート(141mg、0.703mmol)を1,4−ジオキサン(3mL)中で合わせた。次いで、トリエチルアミン(142mg、0.196mL、1.41mmol)を添加し、フラスコを密封して120℃の油浴に入れた。20時間後、混合物をEtOAc(75mL)で希釈し、飽和NaHCO3(水溶液)(25mL)、H2O(10mL)、次いで飽和NaCl(水溶液)(10mL)で洗浄した。溶液を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗製物を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(0〜100% EtOAc/ヘキサン)によって精製して、130mg(42%収率)の表題化合物をオレンジ色の蝋として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=659.2,rt=1.92分
ステップ4:tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((5−((R)−3,3−ジフルオロシクロペンタン−1−カルボキシアミド)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(異性体−1)及びtert−ブチル(S)−3−((4−(2−((5−((S)−3,3−ジフルオロシクロペンタン−1−カルボキシアミド)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(異性体−2)
(3S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−(3,3−ジフルオロシクロペンタンカルボキシアミド)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(128mg、0.194mmol)を、キラル順相半分取精製に供して(条件:Chiralpak IB、5uM、20×250mm、6:6:88 MeOH:DCM:ヘキサン+0.1% DIPEA、400uL(6mg)/注入)、4−シクロペンタン位においてエナンチオマー性の2つの単一立体異性体を得た。(異性体−1)43mg(33%収率)、白色の固体、ee≧99%、rt=14.01分、LCMS(ESI)[M+H]+=659.5,rt=1.94分;(異性体−2)44mg(34%収率)、白色の固体、ee=98%、rt=15.9分、LCMS(ESI)[M+H]+=659.5,rt=1.94分。シクロペンタンの絶対立体化学は、ランダムに割り当てられた。
ステップ5:(R)−3,3−ジフルオロ−N−(6−メチル−5−((3−(2−(((S)−ピペリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)シクロペンタン−1−カルボキシアミド(異性体−1)
tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((5−((R)−3,3−ジフルオロシクロペンタン−1−カルボキシアミド)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(異性体−1)(43mg、0.065mmol)、EtOAc(2mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、1mL、4mmol)を使用して調製した。16時間後、混合物を真空中で濃縮し、粗HCl塩の固体をEtOAc(3×3mL)、次いでMeCN(3×3mL)で洗浄した。固体産生物を音波処理し、真空中MeCN(3×3mL)で濃縮し、次いでH2O及びMeCNに溶解し、凍結乾燥させて29mg(75%収率)の269をふわふわした淡黄色の固体として得た。269及び270の絶対立体化学は、ランダムに割り当てられ、後で決定されてもよい。LCMS(ESI)[M+H]+=559.2,rt=1.38分;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.07(s,1H),8.93−8.53(m,3H),8.48(d,J=5.2Hz,1H),8.05(dd,J=4.8,1.8Hz,1H),7.91(d,J=8.7Hz,1H),7.62(d,J=7.3Hz,1H),7.58(d,J=4.6Hz,1H),7.56−7.47(m,3H),7.42(d,J=7.6Hz,1H),7.27(dd,J=7.5,4.8Hz,1H),4.38−4.15(m,1H),3.34−3.29(m,1H),3.21(d,J=12.3Hz,1H),2.97−2.75(m,2H),2.48−2.35(m,2H),2.36−2.09(m,7H),2.09−1.98(m,2H),1.98−1.86(m,1H),1.80−1.54(m,2H)
実施例270 (S)−3,3−ジフルオロ−N−(6−メチル−5−((3−(2−(((S)−ピペリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)シクロペンタン−1−カルボキシアミド 270
tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((5−((S)−3,3−ジフルオロシクロペンタン−1−カルボキシアミド)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(異性体−2)(44mg、0.067mmol)、EtOAc(2mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、1mL、4mmol)を使用して調製した。16時間後、混合物を真空中で濃縮し、粗固体をEtOAc(3×3mL)、次いでMeCN(3×3mL)で洗浄した。次いで、固体産生物を音波処理し、真空中MeCN(3×3mL)で濃縮し、次いでH
2O及びMeCNに溶解した。凍結乾燥により、30mg(75%収率)の270をふわふわした淡黄色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]
+=559.2,rt=1.40分;
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ10.07(s,1H),8.95−8.55(m,3H),8.48(d,J=5.2Hz,1H),8.05(dd,J=4.7,1.8Hz,1H),7.91(d,J=8.7Hz,1H),7.62(d,J=7.3Hz,1H),7.58(d,J=4.7Hz,1H),7.56−7.47(m,3H),7.42(d,J=7.7Hz,1H),7.27(dd,J=7.5,4.8Hz,1H),4.38−4.14(m,1H),3.35−3.26(m,1H),3.21(d,J=12.0Hz,1H),2.97−2.74(m,2H),2.47−2.35(m,2H),2.35−2.09(m,7H),2.07−1.97(m,2H),1.96−1.87(m,1H),1.81−1.56(m,2H)
実施例271 (S)−N−(2−フルオロ−6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)シクロプロパンカルボキシアミド 271
ステップ1:(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−(シクロプロパンカルボキシアミド)−6−フルオロ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例275からの(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−アミノ−6−フルオロ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(40mg、0.073mmol)、ピリジン(87mg、0.089mL、1.1mmol)、DCM(0.24mL)及びシクロプロパンカルボニルクロリド(15mg、0.15mmol)を使用して調製した。16時間後、混合物を真空中で濃縮し、粗製物をC18逆相フラッシュクロマトグラフィー(45〜70% MeCN/10mM pH=3.8水性ギ酸アンモニウム)によって精製した。適切な分画を回収して真空中で濃縮し、得られた残渣をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3(水溶液)、次いで飽和NaCl(水溶液)で洗浄した。溶液を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮して18mg(40%収率)の表題化合物を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=613.3,rt=1.81分
ステップ2:(S)−N−(2−フルオロ−6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)シクロプロパンカルボキシアミド
(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−(シクロプロパンカルボキシアミド)−6−フルオロ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(18mg、0.114mmol)、1,4−ジオキサン(0.3mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、1mL、4mmol)を使用して調製した。1.5時間後、混合物をEt2Oで希釈し、固体を濾別し、続いてEt2Oで洗浄した後、H2O及びMeCNに溶解した。凍結乾燥によって、16mg(99%収率)の271を白色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=513.2,rt=1.27分;1H NMR(400MHz,d6−dmso)δ10.18(s,1H),9.13−8.83(m,2H),8.67(s,1H),8.48(d,J=5.2Hz,1H),8.07(dd,J=4.8,2.0Hz,1H),7.75(d,J=8.7Hz,1H),7.64(dd,J=9.3,5.1Hz,1H),7.57(dd,J=7.8,5.0Hz,3H),7.41(t,J=9.4Hz,1H),7.28(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),4.27(s,1H),3.43(d,J=9.6Hz,1H),3.20(d,J=12.2Hz,1H),2.94−2.75(m,2H),2.19(s,3H),2.07−1.97(m,2H),1.91(dt,J=12.7,4.1Hz,1H),1.83−1.68(m,1H),1.68−1.56(m,1H),0.93−0.79(m,4H)
実施例272 (S)−4−(2−((5−((1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−N−(ピペリジン−3−イル)ピリミジン−2−アミン 272
ステップ1:tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((5−((1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[(5−アミノ−2−メチル−1−ナフチル)オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(200mg、0.38mmol)及び3−ブロモ−1−エチル−ピラゾール(199.4mg、1.14mmol)を使用し、一般手順Fに従った。粗材料を、0〜5% MeOH/DCMで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー(12gカラム)によって精製して、162mg(68.7%収率)の表題化合物を茶色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=621
ステップ2:(S)−4−(2−((5−((1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−N−(ピペリジン−3−イル)ピリミジン−2−アミン
tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((5−((1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(162mg、0.26mmol)を使用し、一般手順Bに従った。粗製物を、逆相HPLCを介して精製し、凍結乾燥させて82.8mg(60.9%収率)の272をオフホワイトの固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=521;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.48(s,1H),8.40(d,J=5.1Hz,1H),8.23(d,J=8.9Hz,1H),8.02(dd,J=4.8,2.0Hz,1H),7.73(dd,J=7.8,1.0Hz,1H),7.61(d,J=2.3Hz,1H),7.47−7.38(m,2H),7.27−7.20(m,2H),7.10(d,J=8.0Hz,1H),7.06(d,J=8.4Hz,1H),6.02(d,J=2.3Hz,1H),4.06(q,J=7.2Hz,2H),3.88(s,1H),3.10(d,J=11.1Hz,1H),2.79(d,J=12.4Hz,1H),2.44(d,J=9.0Hz,2H),2.21(s,3H),1.92(s,1H),1.64(s,1H),1.47(d,J=9.3Hz,2H),1.38(t,J=7.2Hz,3H)
実施例273 (2S)−N−(6−メチル−5−((3−(2−(((S)−ピペリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)−[1,1′−ビ(シクロプロパン)]−2−カルボキシアミド 273
ステップ1:tert−ブチル(3S)−3−((4−(2−((5−((2S)−[1,1′−ビ(シクロプロパン)]−2−カルボキシアミド)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
DMF(3mL)中のtert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[(5−アミノ−2−メチル−1−ナフチル)オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(300mg、0.57mmol)、2−シクロプロピルシクロプロパン−1−カルボン酸(111mg、0.85mmol)、HATU(442.1mg、1.14mmol)及びDIPEA(0.30mL、1.71mmol)を使用し、一般手順Cに従った。粗材料を、0〜5% MeOH/DCMで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー(12gカラム)によって精製して、313mg(86.5%収率)の表題化合物を茶色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=635 エナンチオマーをキラルSFCによって分離して、異性体−1(tR=1.213分)を108.5mgの淡黄色の固体として、異性体−2(tR=1.801分)を110.6mgの淡黄色の固体として得た。シクロプロピルの絶対立体化学は、ランダムに割り当てられた。
ステップ2:(2S)−N−(6−メチル−5−((3−(2−(((S)−ピペリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)−[1,1′−ビ(シクロプロパン)]−2−カルボキシアミド
tert−ブチル(3S)−3−((4−(2−((5−((2S)−[1,1′−ビ(シクロプロパン)]−2−カルボキシアミド)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(異性体−1、108.5mg、0.17mmol)を使用し、一般手順Bに従った。粗製物を凍結乾燥させて、95mg(98%収率)の273をオフホワイトの固体として得た。273及び274の立体化学の割り当ては、ランダムに割り当てられ、後で決定されてもよい。LCMS(ESI)[M+H]+=535;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.12(s,1H),8.79−8.51(m,4H),8.48(d,J=5.2Hz,1H),8.05(dd,J=4.8,2.0Hz,1H),7.99(d,J=8.7Hz,1H),7.69(d,J=7.4Hz,1H),7.58(d,J=5.1Hz,1H),7.53(d,J=8.8Hz,1H),7.50(d,J=7.4Hz,1H),7.45(d,J=8.5Hz,1H),7.42−7.34(m,1H),7.27(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),4.25(s,1H),3.27−3.14(m,2H),2.92−2.80(m,2H),2.22(s,3H),2.06−1.97(m,1H),1.97−1.88(m,2H),1.81−1.54(m,2H),1.43−1.32(m,1H),0.96(dt,J=8.8,4.4Hz,2H),0.75−0.66(m,1H),0.47−0.39(m,2H),0.20−0.13(m,2H)
実施例274 (2R)−N−(6−メチル−5−((3−(2−(((S)−ピペリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)−[1,1′−ビ(シクロプロパン)]−2−カルボキシアミド 274
実施例273及び一般手順Bに従い、tert−ブチル(3S)−3−((4−(2−((5−((2R)−[1,1′−ビ(シクロプロパン)]−2−カルボキシアミド)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(異性体−2、110.6mg、0.17mmol)を脱保護した。粗製物を凍結乾燥させて、98mg(100%収率)の274をオフホワイトの固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]
+=535;
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ10.14(s,1H),9.09−8.91(m,2H),8.75−8.55(m,2H),8.48(d,J=5.2Hz,1H),8.06(dd,J=4.8,2.0Hz,1H),7.99(d,J=8.7Hz,1H),7.69(d,J=7.3Hz,1H),7.58(dd,J=12.6,6.4Hz,2H),7.53(d,J=8.8Hz,1H),7.46(d,J=8.4Hz,1H),7.40−7.37(m,1H),7.27(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),4.36−4.25(m,1H),3.24−3.14(m,2H),2.91−2.79(m,2H),2.22(s,3H),2.07−1.98(m,1H),1.98−1.87(m,2H),1.83−1.59(m,2H),1.41−1.34(m,1H),1.01−0.92(m,2H),0.75−0.65(m,1H),0.50−0.38(m,2H),0.24−0.14(m,2H)
実施例275 (S)−N−(2−フルオロ−6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)−3,3−ジメチルブタンアミド 275
ステップ1:(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−アミノ−6−フルオロ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された100mLの3首丸底フラスコに、tert−ブチル(3S)−3−[[4−(2−フルオロ−3−ピリジル)ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(150mg、0.40mmol)、5−アミノ−6−フルオロ−2−メチルナフタレン−1−オール(150mg、0.52mmol)、炭酸セシウム(392mg、1.21mmol)、ジメチルスルホキシド(2mL)を入れた。得られた溶液を油浴中で2時間120℃で撹拌し、室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣を分取TLC(溶媒勾配:石油エーテル中の50%酢酸エチル)によって精製して、160mg(73%収率)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS:(ES,m/z):[M+H]
+=545.1
ステップ2:(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−(3,3−ジメチルブタンアミド)−6−フルオロ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[(5−アミノ−6−フルオロ−2−メチル−1−ナフチル)オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(80mg、0.15mmol)、ピリジン(2mL)、ジクロロメタン(1mL)及び3,3−ジメチルブタノイルクロリド(24mg、0.18mmol)を使用し、一般手順Aに従った。残渣を分取TLC(順相、石油エーテル/酢酸エチル=2/1)によって精製して、90mg(95%収率)の表題化合物を茶色の油として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=643.3
ステップ3:(S)−N−(2−フルオロ−6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)−3,3−ジメチルブタンアミド
tert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[[5−(3,3−ジメチルブタノイルアミノ)−6−フルオロ−2−メチル−1−ナフチル]オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(90mg、0.09mmol)、ジクロロメタン(2mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、0.23mL、0.93mmol)を使用し、一般手順Bに従った。残渣を分取HPLC(移動相:A:水(0.05% HCl)、B:ACN)によって精製して、62mg(83%収率)の275を白色の固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=543.1;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.85(s,1H),9.38(s,1H),9.15(s,1H),8.79(s,1H),8.50(d,J=5.4Hz,1H),8.08(d,J=3.2Hz,1H),7.79(d,J=8.6Hz,1H),7.70−7.60(m,1H),7.57(d,J=8.6Hz,1H),7.40(t,J=9.6Hz,1H),7.30−7.24(m,1H),4.40(s,1H),3.41(m,1H),3.18(m,1H),2.89−2.78(m,2H),2.36(s,2H),2.19(s,3H),2.02(m,1H),1.95−1.87(m,1H),1.75−1.87(m,1H),1.75−1.60(m,1H),1.10(s,9H)
実施例276 (S)−3,3,3−トリフルオロ−N−(2−フルオロ−6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)プロパン−1−スルホンアミドヒドロクロリド 276
ステップ1:(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((6−フルオロ−2−メチル−5−(3,3,3−トリフルオロプロピルスルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例275からの(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−アミノ−6−フルオロ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(500mg、0.918mmol)、ピリジン(2mL)、CH2Cl2(4mL)及び3,3,3−トリフルオロプロパン−1−スルホニルクロリド(452mg、2.30mmol)を使用し、一般手順Aに従った。16時間後、混合物をCH2Cl2(50mL)で希釈し、飽和NaHCO3(水溶液)(10mL)で洗浄し、乾燥させて(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。粗製物を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(0〜50% EtOAc/CH2Cl2)によって精製して、355mg(55%収率)の表題化合物を黄色の蝋として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=705.2,rt=1.97分
ステップ2:(S)−3,3,3−トリフルオロ−N−(2−フルオロ−6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)プロパン−1−スルホンアミドヒドロクロリド 276
(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((6−フルオロ−2−メチル−5−(3,3,3−トリフルオロプロピルスルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(355mg、0.50mmol)、EtOAc(3mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、2mL、8mmol)を使用し、一般手順Bに従って調製した。16時間後、混合物を真空中で濃縮し、粗HCl塩の固体をEtOAc(3×3mL)、次いでMeCN(3×3mL)で洗浄した。次いで、固体産生物を音波処理し、真空中MeCN(3×3mL)で濃縮し、得られた固体をH2O及びMeCNに溶解し、凍結乾燥させて、265mg(82%収率)の276をふわふわした淡黄色の粉体として、及びHCl塩として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=705.2,rt=1.97分;1H NMR(400MHz,d6−DMSO)δ10.09(s,1H),9.03−8.75(m,2H),8.73−8.56(m,1H),8.47(d,J=5.2Hz,1H),8.08(dd,J=4.8,1.9Hz,1H),8.04(d,J=8.7Hz,1H),7.75(dd,J=9.3,5.1Hz,1H),7.66(d,J=8.8Hz,1H),7.60−7.52(m,2H),7.49(t,J=9.5Hz,1H),7.29(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),4.37−4.16(m,1H),3.47−3.40(m,3H),3.21(d,J=11.9Hz,1H),2.99−2.75(m,4H),2.18(s,3H),2.08−1.86(m,2H),1.80−1.56(m,2H)
実施例277 (1R)−3−メチル−N−(6−メチル−5−((3−(2−(((S)−ピペリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)シクロペンタン−1−カルボキシアミド 277
ステップ1:3−メチル−N−(6−メチル−5−((3−(2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)シクロペンタンカルボキシアミド
DMF(2mL)中の6−メチル−5−((3−(2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−アミン(260mg、0.694mmol)、トリエチルアミン(211mg、0.290mL、2.08mmol)、HATU(343mg、0.903mmol)及び3−メチルシクロペンタンカルボン酸(98mg、0.76mmol)を使用して調製した。3日後、混合物をEtOAc及びH2Oで希釈し、形成された沈殿物を濾別し、EtOAc及びH2Oで洗浄し、真空乾燥させて272mg(80%収率)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=485.3,rt=2.01分
ステップ2:3−メチル−N−(6−メチル−5−((3−(2−(メチルスルフィニル)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)シクロペンタンカルボキシアミド
DCM(18mL)中の3−メチル−N−(6−メチル−5−((3−(2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)シクロペンタンカルボキシアミド(268mg、0.553mmol)に、3−クロロ過安息香酸(135mgの77%純粋試薬、0.610mmol)を添加し、混合物を室温で撹拌した。1時間後、混合物をDCMで希釈し、飽和NaHCO3(水溶液)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮して、276mg(100%収率)の表題化合物を得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。LCMS(ESI)[M+H]+=501.2,rt=1.59分
ステップ3:(3S)−tert−ブチル3−((4−(2−((2−メチル−5−(3−メチルシクロペンタンカルボキシアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
3−メチル−N−(6−メチル−5−((3−(2−(メチルスルフィニル)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)シクロペンタンカルボキシアミド(276mg、0.551mmol)及び(S)−tert−ブチル3−アミノピぺリジン−1−カルボキシレート(166mg、0.827mmol)を、1,4−ジオキサン(3mL)中で合わせた。次いで、トリエチルアミン(167mg、0.230mL、1.65mmol)を添加し、フラスコを密封して120℃の油浴に入れた。20時間後、混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3(水溶液)、次いで飽和NaCl(水溶液)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗製物を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(0〜60% EtOAc/DCM)によって精製して、254mg(72%収率)の表題化合物をオフホワイトの泡沫として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=637.4,rt=2.04分
ステップ4:tert−ブチル(3S)−3−((4−(2−((2−メチル−5−((1R)−3−メチルシクロペンタン−1−カルボキシアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(異性体−1)及びtert−ブチル(3S)−3−((4−(2−((2−メチル−5−((1S)−3−メチルシクロペンタン−1−カルボキシアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(異性体−2)
ステップ3からの立体異性体の混合物(254mg、0.399mmol)を、キラル順相半分取精製に供して(条件:Chiralpak IB、5um、20×250mm、6:2:92 MeOH:IPA:ヘキサン、積層注入、0.5〜0.75mg/注入)、シクロペンタン環に関する立体異性体を得た。(異性体−1)101mg(40%収率)、ee≧99%,rt=16.21分、LCMS(ESI)[M+H]+=637.7,rt=2.04分;(異性体−2)105mg(41%収率)、ee=95%,rt=16.75分、LCMS(ESI)[M+H]+=637.7,rt=2.05分
ステップ5:(1R)−3−メチル−N−(6−メチル−5−((3−(2−(((S)−ピペリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)シクロペンタン−1−カルボキシアミド(異性体−1)
(3S)−tert−ブチル3−((4−(2−((2−メチル−5−(3−メチルシクロペンタンカルボキシアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(異性体−1)(101mg、0.159mmol)、1,4−ジオキサン(0.5mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、2mL、8mmol)を使用して調製した。30分後、得られた固体を濾別し、Et2Oで洗浄し、乾燥させた。次いで、回収した固体をH2O及びMeCNに溶解し、凍結乾燥させて75mg(83%収率)の277を得た。277及び278の立体化学の割り当ては、ランダムに割り当てられ、後で決定されてもよい。LCMS(ESI)[M+H]+=537.5,rt=1.49分;1H NMR(400MHz,d6−DMSO)δ9.90(s,1H),9.44−8.96(m,2H),8.71(br.s,1H),8.49(d,J=5.3Hz,1H),8.06(dd,J=4.8,1.9Hz,1H),7.89(d,J=8.7Hz,1H),7.74−7.55(m,3H),7.49(dd,J=12.5,8.8Hz,2H),7.44−7.34(m,1H),7.27(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),3.43(d,J=10.3Hz,1H),3.28−3.03(m,2H),2.95−2.74(m,2H),2.21(s,3H),2.18−2.07(m,1H),2.08−1.96(m,2H),1.98−1.87(m,3H),1.87−1.68(m,2H),1.70−1.55(m,1H),1.39(dd,J=21.9,9.9Hz,1H),1.33−1.14(m,1H),1.10−0.96(m,3H)
実施例278 (1S)−3−メチル−N−(6−メチル−5−((3−(2−(((S)−ピペリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)シクロペンタン−1−カルボキシアミド 278
ステップ1:3−メチル−N−(6−メチル−5−((3−(2−((S)−ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)シクロペンタンカルボキシアミド(異性体−2)
tert−ブチル(3S)−3−((4−(2−((2−メチル−5−((1S)−3−メチルシクロペンタン−1−カルボキシアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(異性体−2)(105mg、0.165mmol)、1,4−ジオキサン(0.5mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、2mL、8mmol)を使用して調製した。30分後、得られた固体を濾別し、Et2Oで洗浄し、乾燥させた。次いで、回収した固体をH2O及びMeCNに溶解し、凍結乾燥させて74mg(78%収率)の278を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=537.4,rt=1.49分;1H NMR(400MHz,d6−dmso)δ9.93(s,1H),9.49(br.s,1H),9.27(s,1H),8.81(br.s,1H),8.50(d,J=5.4Hz,1H),8.44(s,1H),8.07(dd,J=4.7,1.8Hz,1H),7.90(d,J=8.7Hz,1H),7.67(s,1H),7.59(d,J=7.2Hz,1H),7.54−7.45(m,2H),7.44−7.33(m,1H),7.27(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),4.41(s,1H),3.49−3.34(m,1H),3.28−3.02(m,2H),2.96−2.73(m,2H),2.21(s,3H),2.19−2.08(m,1H),2.08−1.96(m,2H),1.97−1.87(m,3H),1.87−1.72(m,2H),1.72−1.56(m,1H),1.39(dd,J=21.9,9.9Hz,1H),1.32−1.15(m,1H),1.10−0.98(m,3H)
実施例279 (S)−N−(2−フルオロ−6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)−2−メチルプロパン−1−スルホンアミド 279
ステップ1:(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((6−フルオロ−2−メチル−5−(2−メチルプロピルスルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例275からの(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−アミノ−6−フルオロ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(45mg、0.083mmol)、ピリジン(98mg、0.10mL、1.2mmol)、DCM(0.28mL)、DMAP(3mg、0.024mmol)及び2−メチルプロパン−1−スルホニルクロリド(26mg、0.16mmol)を使用して調製した。16時間後、さらなる分量の2−メチルプロパン−1−スルホニルクロリド(26mg、0.16mmol)を添加し、さらに20時間撹拌した後、混合物を真空中で濃縮し、粗製物をC18逆相フラッシュクロマトグラフィー(25〜75% MeCN/10mM pH=10水性重炭酸アンモニウム)によって精製した。産生物分画を回収し、真空中で濃縮し、得られた残渣をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3(水溶液)、次いで飽和NaCl(水溶液)で洗浄した。溶液を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮して27mg(49%収率)の表題化合物を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=665.3,rt=1.96分
ステップ2:(S)−N−(2−フルオロ−6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)−2−メチルプロパン−1−スルホンアミド
(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((6−フルオロ−2−メチル−5−(2−メチルプロピルスルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(27mg、0.041mmol)、1,4−ジオキサン(0.2mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、1mL、4mmol)を使用し、一般手順Bに従って調製した。1.5時間後、混合物をEt2Oで希釈し、固体を濾別し、Et2Oで洗浄した後、H2Oに溶解し、C18逆相フラッシュクロマトグラフィー(25〜45% MeCN/10mM pH=10水性重炭酸アンモニウム)によって精製した。適切な分画を回収して真空中で濃縮し、得られた残渣をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3(水溶液)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。そのようにして得られた材料を1,4−ジオキサン(0.2mL)に溶解し、塩酸(ジオキサン中4M、1mL、4mmol)で処理し、室温で撹拌した。5分後、混合物をEt2Oで希釈し、固体を濾別し、Et2Oで洗浄した後、H2O及びMeCNに溶解した。凍結乾燥によって、16mg(64%収率)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=565.1,rt=1.43分;1H NMR(400MHz,d6−DMSO)δ9.70(s,1H),9.01−8.77(m,2H),8.68(s,1H),8.47(d,J=5.2Hz,1H),8.10−8.04(m,2H),7.71(dd,J=9.3,5.1Hz,1H),7.63(d,J=8.8Hz,1H),7.55(dd,J=9.3,6.4Hz,2H),7.46(t,J=9.5Hz,1H),7.29(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),4.27(s,1H),3.43(d,J=8.7Hz,1H),3.21(d,J=12.2Hz,1H),3.11(d,J=6.4Hz,2H),2.94−2.76(m,2H),2.28(dt,J=13.3,6.6Hz,1H),2.19(s,3H),2.01(d,J=12.2Hz,1H),1.92(dd,J=14.6,3.5Hz,1H),1.80−1.69(m,1H),1.69−1.57(m,1H),1.07(d,J=6.7Hz,6H)
実施例280 (S)−4−(2−((2−メチル−5−(((5−メチルイソキサゾール−3−イル)メチル)アミノ)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−N−(ピペリジン−3−イル)ピリミジン−2−アミン 280
ステップ1:tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((2−メチル−5−(((5−メチルイソキサゾール−3−イル)メチル)アミノ)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[(5−アミノ−2−メチル−1−ナフチル)オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(200mg、0.38mmol)及び3−(ブロモメチル)−5−メチルイソキサゾール(137.8mg、0.76mmol)を使用し、一般手順Eに従った。粗材料を、0〜5% MeOH/DCMで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー(12gカラム)によって精製して、69mg(29%収率)の表題化合物を茶色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=622
ステップ2:(S)−4−(2−((2−メチル−5−(((5−メチルイソキサゾール−3−イル)メチル)アミノ)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−N−(ピペリジン−3−イル)ピリミジン−2−アミン
tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((2−メチル−5−(((5−メチルイソキサゾール−3−イル)メチル)アミノ)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(69mg、0.07mmol)を使用し、一般手順Bに従った。粗製物を、逆相HPLCを介して精製し、凍結乾燥させて19.8mg(52.6%収率)の280をオフホワイトの固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=522;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.51−8.45(m,1H),8.39(d,J=5.2Hz,1H),8.02−7.97(m,1H),7.43(d,J=5.1Hz,1H),7.38(d,J=8.7Hz,1H),7.22(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),7.14−7.10(m,2H),6.95−6.85(m,2H),6.46(dd,J=7.8,1.0Hz,1H),6.14(s,1H),4.47(d,J=6.0Hz,2H),3.96−3.82(m,1H),3.16−3.08(m,1H),2.86−2.77(m,1H),2.47−2.40(m,2H),2.33(d,J=0.9Hz,3H),2.19(s,3H),1.97−1.90(m,1H),1.69−1.63(m,1H),1.54−1.41(m,2H)
実施例281 N−(6−メチル−5−((3−(2−(((S)−ピペリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)スピロ[2.5]オクタン−1−カルボキシアミド 281
ステップ1:tert−ブチル(3S)−3−((4−(2−((2−メチル−5−(スピロ[2.5]オクタン−1−カルボキシアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[(5−アミノ−2−メチル−1−ナフチル)オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(200mg、0.38mmol)、スピロ[2.5]オクタン−2−カルボン酸(87.8mg、0.57mmol)、HATU(294.7mg、0.76mmol)、DMF(2mL)及びDIPEA(0.20mL、1.14mmol)を使用し、一般手順Cに従った。粗材料を、0〜5% MeOH/DCMで溶出するクロマトグラフィー(シリカゲルクロマトグラフィー)(12gカラム)によって精製して、239mg(94.5収率)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=663
ステップ2:N−(6−メチル−5−((3−(2−(((S)−ピペリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)スピロ[2.5]オクタン−1−カルボキシアミド
tert−ブチル(3S)−3−((4−(2−((2−メチル−5−(スピロ[2.5]オクタン−1−カルボキシアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(239mg、0.36mmol)を使用し、一般手順Bに従った。粗製物を、逆相HPLCを介して精製し、凍結乾燥させて18.8mg(9.3%収率)の281を白色の固体として、及び1−シクロプロパン位においてエナンチオマー性の2つの異性体の混合物として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=563;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.12(s,1H),8.49(d,J=7.5Hz,1H),8.41(d,J=5.1Hz,1H),8.02(dd,J=4.8,2.0Hz,1H),7.97(d,J=8.7Hz,1H),7.60(d,J=7.3Hz,1H),7.55−7.47(m,2H),7.44(d,J=5.1Hz,1H),7.39(t,J=7.9Hz,1H),7.25(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),7.13−7.07(m,1H),3.94−3.82(m,1H),3.12−3.02(m,1H),2.82−2.72(m,1H),2.47−2.36(m,2H),2.22(s,3H),1.97−1.90(m,2H),1.73−1.27(m,14H),1.06−1.00(m,1H),0.85−0.78(m,1H)
実施例282 (S)−N−(2−フルオロ−6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)シクロヘキサンスルホンアミド 282
ステップ1:(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−(シクロヘキサンスルホンアミド)−6−フルオロ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例275からの(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−アミノ−6−フルオロ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(50mg、0.092mmol)、ピリジン(109mg、0.11mL、1.38mmol)、DCM(0.30mL)、DMAP(3mg、0.024mmol)及びシクロヘキサンスルホニルクロリド(117mg、0.643mmol)を使用して調製した。16時間後、さらなる分量のDMAP(3mg、0.024mmol)及びシクロヘキサンスルホニルクロリド(117mg、0.643mmol)を添加し、さらに20時間撹拌した後、混合物を真空中で濃縮し、粗製物をC18逆相フラッシュクロマトグラフィー(50〜80% MeCN/10mM pH=3.8水性ギ酸アンモニウム)によって精製した。適切な分画を回収し、真空中で濃縮し、得られた残渣をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3(水溶液)、次いで飽和NaCl(水溶液)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮して12mg(19%収率)の表題化合物を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=691.3,rt=2.03分
ステップ2:(S)−N−(2−フルオロ−6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)シクロヘキサンスルホンアミド
(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−(シクロヘキサンスルホンアミド)−6−フルオロ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(12mg、0.017mmol)、1,4−ジオキサン(0.2mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、1mL、4mmol)を使用し、一般手順Bに従って調製した。1.5時間後、混合物をEt2Oで希釈し、固体を濾別し、Et2Oで洗浄した後、H2Oに溶解した。凍結乾燥によって、11mg(103%収率)の282を白色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=591.2,rt=1.49分;1H NMR(400MHz,d6−dmso)δ9.58(s,1H),8.95−8.72(m,2H),8.70−8.57(m,1H),8.47(d,J=5.2Hz,1H),8.10−8.04(m,2H),7.70(dd,J=9.3,5.1Hz,1H),7.63(d,J=8.8Hz,1Hz),7.55(dd,J=11.8,6.2Hz,2H),7.44(t,J=9.5Hz,1H),7.29(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),4.27(s,1H),3.45−3.30(m,2H),3.21(d,J=12.6Hz,1H),3.04(tt,J=11.9,3.0Hz,1H),2.93−2.77(m,2H),2.28−2.21(m,2H),2.19(s,3H),2.01(d,J=9.4Hz,1H),1.97−1.82(m,3H),1.78−1.57(m,3H),1.50(qd,J=12.6,3.2Hz,2H),1.37−1.13(m,2H)
実施例283 (S)−N−(2−フルオロ−6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)−1−フェニルメタンスルホンアミド 283
ステップ1:(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((6−フルオロ−2−メチル−5−(フェニルメチルスルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例275からの(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−アミノ−6−フルオロ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(700mg、1.28mmol)、ピリジン(2mL)、DCM(7mL)及びフェニルメタンスルホニルクロリド(367mg、1.93mmol)を使用して調製した。64時間後、さらなる分量のフェニルメタンスルホニルクロリド(245mg、1.28mmol)を添加し、室温で撹拌し続けた。さらに4時間後、混合物をDCM(50mL)で希釈し、飽和NaHCO3(水溶液)(25mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗製物を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(0〜50% EtOAc/DCM)によって精製して、340mg(38%収率)の表題化合物を黄色の泡沫として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=699.3,rt=1.98分
ステップ2:(S)−N−(2−フルオロ−6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)−1−フェニルメタンスルホンアミド
(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((6−フルオロ−2−メチル−5−(フェニルメチルスルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(340mg、0.490mmol)、EtOAc(3mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、2mL、8mmol)を使用し、一般手順Bに従って調製した。3時間後、混合物をEt2O(10mL)で希釈し、得られた固体を濾別し、Et2O(2×5mL)で洗浄し、乾燥させた。回収した固体をH2O及びMeCNに溶解し、凍結乾燥させて248mg(80%収率)の283を淡黄色の粉体として、及びHCl塩として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=599.2,rt=1.45分;1H NMR(400MHz,d6−DMSO)δ9.78(s,1H),8.98−8.53(m,3H),8.48(d,J=5.2Hz,1H),8.09(dd,J=4.8,1.8Hz,1H),7.99(d,J=8.7Hz,1H),7.73(dd,J=9.2,5.1Hz,1H),7.60(d,J=8.8Hz,1H),7.58−7.51(m,2H),7.50−7.37(m,6H),7.30(dd,J=7.5,4.8Hz,1H),4.56(s,2H),4.36−4.18(m,1H),3.44(d,J=9.5Hz,1H),3.21(d,J=11.6Hz,1H),2.96−2.76(m,2H),2.19(s,3H),2.06−1.86(m,2H),1.82−1.56(m,2H)
実施例284 (S)−N−(2,6−ジメチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)シクロプロパンカルボキシアミド 284
ステップ1:(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−(シクロプロパンカルボキシアミド)−2,6−ジメチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−アミノ−2,6−ジメチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(32mg、0.059mmol)、ピリジン(0.072mL)、DCM(0.5mL)及びシクロプロパンカルボニルクロリド(12mg、0.12mmol)を使用して調製した。3時間後、混合物をDCMで希釈し、飽和NaHCO3(水溶液)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗製物を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(20〜100% EtOAc/ヘキサン)によって精製して、32mg(89%収率)の表題化合物を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=609.6,rt=1.84分
ステップ2:(S)−N−(2,6−ジメチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)シクロプロパンカルボキシアミド
(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−(シクロプロパンカルボキシアミド)−2,6−ジメチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(32mg、0.053mmol)、1,4−ジオキサン(0.3mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、0.4mL、1.6mmol)を使用し、一般手順Bに従って調製した。3時間後、混合物をEt2Oで粉砕し、濾過し、Et2Oで洗浄した。得られた固体をH2O及びMeCNに溶解し、凍結乾燥させて28mg(97%収率)の284を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=509.4,rt=1.28分;1H NMR(400MHz,d6−DMSO)δ10.01(s,1H),8.82(s,2H),8.48(d,J=5.2Hz,1H),8.06(dd,J=4.8,2.0Hz,1H),7.71(d,J=8.7Hz,1H),7.56(dd,J=19.1,6.1Hz,2H),7.48(d,J=8.9Hz,2H),7.32(d,J=8.8Hz,1H),7.26(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),4.27(s,1H),3.21(d,J=12.5Hz,1H),2.96−2.75(m,2H),2.25(s,3H),2.19(s,3H),2.09−1.98(m,2H),1.95−1.86(m,1H),1.82−1.55(m,2H),0.93−0.77(m,4H)
実施例285 (S)−N−(2,6−ジメチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)プロパン−1−スルホンアミド 285
ステップ1:(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((2,6−ジメチル−5−(プロピルスルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−アミノ−2,6−ジメチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(32mg、0.059mmol)、ピリジン(0.072mL)、DCM(0.5mL)及び1−プロパンスルホニルクロリド(17mg、0.12mmol)を使用して調製した。4時間後、さらなる分量の1−プロパンスルホニルクロリド(84mg、0.59mmol)を添加した。72時間後、混合物をDCMで希釈し、飽和NaHCO3(水溶液)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗製物を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(15〜80% EtOAc/ヘキサン)によって精製して、17mg(44%収率)の表題化合物を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=647.6,rt=1.94分
ステップ2:(S)−N−(2,6−ジメチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)プロパン−1−スルホンアミド
(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((2,6−ジメチル−5−(プロピルスルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(17mg、0.026mmol)、1,4−ジオキサン(0.3mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、0.2mL、8mmol)を使用して調製した。3時間後、混合物をEt2Oで希釈し、得られた固体を濾過し、Et2Oで洗浄した。回収した固体をH2O及びMeCNに溶解し、凍結乾燥させて13mg(82%収率)の285を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=547.4,rt=1.38分;1H NMR(400MHz,dmso)δ9.38(s,1H),8.75(br.s,3H),8.47(d,J=5.2Hz,1H),8.10−7.99(m,2H),7.57(d,J=5.1Hz,2H),7.53(d,J=8.9Hz,3H),7.35(d,J=8.8Hz,1H),7.27(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),4.25(s,1H),3.26−3.09(m,3H),3.00−2.74(m,2H),2.48(s,4H),2.19(s,3H),2.01(d,J=12.2Hz,1H),1.97−1.78(m,3H),1.78−1.56(m,2H),1.03(t,J=7.4Hz,3H)
実施例286 2−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−N−(6−メチル−5−((3−(2−((S)−ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)アセトアミド 286
ステップ1:(3S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−(2−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)アセトアミド)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−アミノ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(200mg、0.38mmol)、2−ノルボルナン酢酸(146mg、0.95mmol)、HATU(289mg、0.76mmol)、DMF(2mL)をその順に使用して調製した。次いで、トリエチルアミン(154mg、1.52mmol)を添加し、16時間後、混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム(10mL)、次いで50%ブライン/水(4×10mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(0〜100% EtOAc/ヘキサン)によって精製して、161mg(64%収率)の表題化合物を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=663.3,rt=2.10分
ステップ2:2−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−N−(6−メチル−5−((3−(2−((S)−ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)アセトアミド
(3S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−(2−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)アセトアミド)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(150mg、0.226mmol)、EtOAc(6mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、2mL、8mmol)を使用して調製した。4時間後、混合物を真空中で濃縮し、粗HCl塩の固体をEtOAc(3×3mL)、次いでMeCN(3×3mL)で洗浄した。次いで、固体産生物を音波処理し、真空中MeCN(3×3mL)で濃縮し、得られた固体をH2O及びMeCNに溶解し、凍結乾燥させて132mg(97%収率)の性質不明の立体化学の286を淡黄色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=563.3,rt=1.52分;1H NMR(400MHz,dmso)δ9.92(s,1H),9.11−8.83(m,2H),8.80−8.53(m,1H),8.48(d,J=5.2Hz,1H),8.05(dd,J=4.8,1.9Hz,1H),7.91(d,J=8.7Hz,1H),7.56(dt,J=13.7,8.1Hz,4H),7.44(dd,J=29.8,7.9Hz,2H),7.27(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),4.40−4.17(m,1H),4.07−3.86(m,1H),3.20(d,J=11.5Hz,2H),2.95−2.77(m,2H),2.47−2.29(m,2H),2.24(s,1H),2.21(s,3H),2.11−1.86(m,4H),1.82−1.59(m,2H),1.56−1.40(m,4H),1.27−1.11(m,4H)
実施例287 (R)−2,2−ジメチル−N−(6−メチル−5−((3−(2−(((S)−ピペリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
ステップ1:(3S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−(2,2−ジメチルシクロプロパンカルボキシアミド)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
DMF(5mL)中の(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−アミノ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(320mg、0.608mmol)、トリエチルアミン(0.85mL、6.08mmol)、HATU(1155mg、3.04mmol)及び2,2−ジメチルシクロプロパンカルボン酸(345mg、3.04mmol)を使用して調製した。16時間後、混合物をEtOAc(75mL)で希釈し、飽和NaHCO3(水溶液)(25mL)、次いで水(10mL)及び50%飽和NaCl(水溶液)(4×10mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(50g、0〜100% EtOAc/ヘキサン)によって精製して、363mg(96%収率)の表題化合物を褐色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=623.3,rt=1.98分
ステップ2:tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((5−((R)−2,2−ジメチルシクロプロパン−1−カルボキシアミド)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(異性体−1)及びtert−ブチル(S)−3−((4−(2−((5−((S)−2,2−ジメチルシクロプロパン−1−カルボキシアミド)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(異性体−2)
(3S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−(2,2−ジメチルシクロプロパンカルボキシアミド)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(189mg、0.303mmol)を、キラル順相半分取精製によって精製して(条件:Chiralpak IA、5uM、20×250mm、1:10:89 MeOH:IPA:ヘキサン+0.1% DEA、3.5mg/注入)、1−シクロプロパン位に立体中心を有する2つの立体異性体を得た。異性体−1、58mg、31%収率、白色の固体、ee=95%,rt=21.7分、LCMS(ESI)[M+H]+=623.4,rt=1.98分。異性体−2、53mg、28%収率、白色の固体、ee=97%,rt=24.3分、LCMS(ESI)[M+H]+=623.4,rt=1.98分。
ステップ3:(R)−2,2−ジメチル−N−(6−メチル−5−((3−(2−(((S)−ピペリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド(異性体−1)
tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((5−((R)−2,2−ジメチルシクロプロパン−1−カルボキシアミド)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(異性体−1)(58mg、0.093mmol)、EtOAc(5mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、2mL、8mmol)を使用して調製した。4時間後、混合物を真空中で濃縮し、粗固体をEtOAc(3×3mL)、次いでMeCN(3×3mL)で洗浄した。次いで、固体産生物を音波処理し、真空中MeCN(3×3mL)で濃縮し、次いでH2O及びMeCNに溶解し、凍結乾燥させて39mg(75%収率)の287をふわふわした淡黄色の固体として得た。287及び288の立体化学の割り当ては、ランダムに割り当てられ、後で決定されてもよい。LCMS(ESI)[M+H]+=523.5,rt=1.42分;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.11(s,1H),9.08−8.78(m,2H),8.75−8.54(m,1H),8.48(d,J=5.2Hz,1H),8.05(dd,J=4.7,1.8Hz,1H),7.96(d,J=8.7Hz,1H),7.68−7.49(m,4H),7.43(dd,J=26.2,8.0Hz,2H),7.27(dd,J=7.5,4.8Hz,1H),4.40−4.12(m,1H),3.21(d,J=11.2Hz,2H),2.95−2.76(m,2H),2.22(s,3H),2.10−1.86(m,3H),1.83−1.54(m,2H),1.23(s,3H),1.21(s,3H),1.04−0.99(m,1H),0.88−0.79(m,1H)
実施例288 (S)−2,2−ジメチル−N−(6−メチル−5−((3−(2−(((S)−ピペリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド 288
tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((5−((S)−2,2−ジメチルシクロプロパン−1−カルボキシアミド)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(異性体−2)(53mg、0.085mmol)、EtOAc(5mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、2mL、8mmol)を使用して実施例287に従って調製した。4時間後、混合物を真空中で濃縮し、粗固体をEtOAc(3×3mL)、次いでMeCN(3×3mL)で洗浄した。固体産生物を音波処理し、真空中MeCN(3×3mL)で濃縮し、次いでH
2O及びMeCNに溶解し、凍結乾燥させて35mg(73%収率)の288をふわふわした淡黄色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]
+=523.5,rt=1.42分;
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ10.11(s,1H),9.05−8.78(m,2H),8.76−8.52(m,1H),8.48(d,J=5.2Hz,1H),8.05(dd,J=4.7,1.8Hz,1H),7.96(d,J=8.7Hz,1H),7.68−7.49(m,4H),7.43(dd,J=26.1,8.0Hz,2H),7.27(dd,J=7.5,4.8Hz,1H),4.38−4.15(m,1H),3.21(d,J=12.3Hz,2H),2.96−2.76(m,2H),2.22(s,3H),2.08−1.86(m,3H),1.82−1.56(m,2H),1.23(s,3H),1.21(s,3H),1.04−0.99(m,1H),0.90−0.78(m,1H)
実施例289 N−(6−メチル−5−((3−(2−(((S)−ピペリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)−5−オキサスピロ[2.4]ヘプタン−1−カルボキシアミド 289
ステップ1:tert−ブチル(3S)−3−((4−(2−((2−メチル−5−(5−オキサスピロ[2.4]ヘプタン−1−カルボキシアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[(5−アミノ−2−メチル−1−ナフチル)オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(200mg、0.38mmol)、5−オキサスピロ[2.4]ヘプタン−2−カルボン酸(80.9mg、0.57mmol)、HATU(294.7mg、0.76mmol)、DMF(2mL)及びDIPEA(0.20mL、1.14mmol)を使用し、一般手順Cに従った。粗材料を、0〜5% MeOH/DCMで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー(12gカラム)によって精製して、250mg(100%収率)の表題化合物を黄色の固体として、及び異性体の混合物として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=651
ステップ2:N−(6−メチル−5−((3−(2−(((S)−ピペリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)−5−オキサスピロ[2.4]ヘプタン−1−カルボキシアミド
tert−ブチル(3S)−3−((4−(2−((2−メチル−5−(5−オキサスピロ[2.4]ヘプタン−1−カルボキシアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(250mg、0.38mmol)を使用し、一般手順Bに従った。粗製物を凍結乾燥させて、108mg(51%収率)の289をオフホワイトの固体として、及び異性体の混合物として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=551;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.19(d,J=9.8Hz,1H),8.49(d,J=7.5Hz,1H),8.41(d,J=5.1Hz,1H),8.02(dd,J=4.8,2.0Hz,1H),7.95(d,J=8.7Hz,1H),7.69−7.61(m,1H),7.52(t,J=8.2Hz,2H),7.44(d,J=5.1Hz,1H),7.39(t,J=8.0Hz,1H),7.25(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),7.12(d,J=8.0Hz,1H),3.94−3.80(m,2H),3.70(q,J=9.2Hz,2H),3.14−3.05(m,1H),2.83−2.74(m,1H),2.48−2.42(m,3H),2.39−2.35(m,1H),2.22(s,3H),2.07−2.00(m,1H),1.97−1.89(m,2H),1.68−1.61(m,1H),1.53−1.40(m,2H),1.24(d,J=6.4Hz,2H)
実施例290 (S)−4−(2−((5−(4−エチル−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−N−(ピペリジン−3−イル)ピリミジン−2−アミン 290
ステップ1:tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((5−ヨード−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
アセトニトリル(4mL)中のtert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[(5−アミノ−2−メチル−1−ナフチル)オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(300mg、0.57mmol)の溶液に、10%水性p−トルエンスルホン酸(7mL)を氷浴温度で添加し、続いて水(0.5mL)中の亜硝酸ナトリウム(43.2mg、0.63mmol)の溶液を添加し、30分間撹拌した。次いで、水(1mL)中のヨウ化ナトリウム(170.8mg、1.14mmol)の溶液を一度に添加し、続いて氷浴温度で3時間撹拌した。混合物を水で希釈し、iPrOAc(2×30mL)で抽出し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、高真空下で乾燥させて、310mg(85%収率)の表題化合物を茶色の固体として得た。それをさらに精製することなく続けた。LCMS(ESI)[M+H]+=638
ステップ2:tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((5−(4−エチル−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
1,4−ジオキサン(2mL)中のtert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[(5−ヨード−2−メチル−1−ナフチル)オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(100mg、0.16mmol、100質量%)、4−エチル−1H−ピラゾール(30.1mg、0.32mmol)、CuI(11.9mg、0.063mmol)、(1R,2R)−N,N′−ジメチル−1,2−シクロヘキサンジアミン(11.4mg、0.078mmol)及びK2CO3(65.0mg、0.47mmol)の混合物を、マイクロウェーブバイアルに封入し、N2で脱気し、油浴中110℃で48時間加熱した。
より多くの試薬を添加し、さらに48時間加熱した。それをiPrOAcで希釈し、セライトで濾過した。粗製物を、0〜5% MeOH/DCMで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー(12gカラム)によって精製して、18mg(18.9%収率)の表題化合物を茶色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=606
ステップ3:(S)−4−(2−((5−(4−エチル−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−N−(ピペリジン−3−イル)ピリミジン−2−アミン
tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((5−(4−エチル−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(18mg、0.03mmol)を使用し、一般手順Bに従った。粗製物を凍結乾燥させて、14mg(86.9%収率)の290を茶色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=506;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.82−8.58(m,4H),8.50(d,J=5.2Hz,1H),8.08(dd,J=4.8,2.0Hz,1H),8.01−7.99(m,1H),7.77−7.70(m,3H),7.60(d,J=5.2Hz,1H),7.56−7.49(m,4H),7.29(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),4.33−4.21(m,1H),3.26−3.19(m,1H),2.93−2.81(m,3H),2.59(q,J=7.6Hz,2H),2.23(s,3H),2.06−1.99(m,1H),1.97−1.89(m,1H),1.80−1.59(m,2H),1.26(t,J=7.6Hz,3H)
実施例291 4−(2−((5−((2−((R)−2,2−ジフルオロシクロプロピル)エチル)アミノ)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−N−(S)−ピペリジン−3−イル)ピリミジン−2−アミン 291
ステップ1:tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((5−(2−((R)−2,2−ジフルオロシクロプロピル)エチル)アミノ)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[(5−アミノ−2−メチル−1−ナフチル)オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(200mg、0.38mmol)及び2−(2−ブロモエチル)−1,1−ジフルオロシクロプロパン(144.9mg、0.76mmol)を使用し、一般手順Eに従った。粗材料を、0〜5% MeOH/DCMで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー(12gカラム)によって精製して、79mg(33%収率)の表題化合物を茶色の油として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=631 異性体をキラルSFCによって分離して、17mgの異性体−1(tR=0.698分)をオフホワイトの固体として、及び17.5mgの異性体−2(tR=0.839分)をオフホワイトの固体として得た。
ステップ2:4−(2−((5−((2−((R)−2,2−ジフルオロシクロプロピル)エチル)アミノ)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−N−((S)−ピペリジン−3−イル)ピリミジン−2−アミン
tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((5−(2−((R)−2,2−ジフルオロシクロプロピル)エチル)アミノ)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(異性体−1、17mg、0.03mmol)を使用し、一般手順Bに従った。粗製物を凍結乾燥させて、15mg(95.5%収率)の291を茶色の固体として得た。291及び292の立体化学の割り当ては、ランダムに割り当てられ、後で決定されてもよい。LCMS(ESI)[M+H]+=531;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.03−8.54(m,4H),8.47(d,J=5.2Hz,1H),8.06−8.00(m,2H),7.59(d,J=5.1Hz,1H),7.55(d,J=7.7Hz,1H),7.39−7.33(m,1H),7.24(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),7.18(dd,J=8.4,7.7Hz,1H),6.85(d,J=8.4Hz,1H),6.50(d,J=7.7Hz,1H),4.36−4.20(m,1H),3.31(dd,J=7.5,5.8Hz,2H),3.25−3.17(m,1H),2.92−2.77(m,3H),2.19(s,3H),2.06−1.97(m,1H),1.97−1.72(m,5H),1.69−1.50(m,2H),1.25−1.16(m,1H)
実施例292 4−(2−((5−((2−((S)−2,2−ジフルオロシクロプロピル)エチル)アミノ)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−N−((S)−ピペリジン−3−イル)ピリミジン−2−アミン 292
実施例291及び一般手順Bに従い、tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((5−((2−((S)−2,2−ジフルオロシクロプロピル)エチル)アミノ)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(異性体−2、17.5mg、0.03mmol)を脱保護した。粗製物を凍結乾燥させて、15mg(95%収率)の292を茶色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]
+=531;
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ8.97−8.51(m,4H),8.47(d,J=5.2Hz,1H),8.06−8.00(m,2H),7.58(d,J=4.8Hz,1H),7.53(d,J=7.5Hz,1H),7.35(d,J=8.7Hz,1H),7.24(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),7.18(dd,J=8.4,7.6Hz,1H),6.84(d,J=8.4Hz,1H),6.49(d,J=7.9Hz,1H),4.34−4.21(m,1H),3.34−3.27(m,2H),3.21(d,J=12.2Hz,1H),2.93−2.79(m,3H),2.19(s,3H),2.06−1.99(m,1H),1.96−1.71(m,6H),1.69−1.49(m,1H),1.25−1.15(m,1H)
実施例293 (1R,2R)−2−(ジフルオロメチル)−N−(6−メチル−5−((3−(2−(((S)−ピペリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド 293
ステップ1:tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((5−((1R,2R)−2−(ジフルオロメチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例101からのtert−ブチル(S)−3−((4−(2−((5−アミノ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(90mg、0.17mmol)、2−(ジフルオロメチル)シクロプロパン−1−カルボン酸(35mg、0.26mmol)、DIPEA(0.089mL、0.51mmol)、HATU(97mg、0.26mmol)及びDCM(1.7mL)を使用し、一般手順Cに従った。残渣を、逆相HPLCを介して精製して、2つの異性体の混合物を得た。次いでこの混合物を、キラル逆相HPLCを介して精製し、凍結乾燥させて、シクロプロピルアミドの1位及び2位において44mg及び43mgの2つの単一立体異性体を得た。
ステップ2:(1R,2R)−2−(ジフルオロメチル)−N−(6−メチル−5−((3−(2−(((S)−ピペリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド
tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((5−((1R,2R)−2−(ジフルオロメチル)シクロプロパン−1−カルボキシアミド)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(43mg、0.067mmol)、DCM(4mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、3mL、12mmol)を使用し、一般手順Bに従った。残渣を、逆相HPLCを介して精製し、凍結乾燥させて25mg(70%収率)の293を得た。LCMS(ESI):[M+H]+=545.2;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.40(s,1H),8.94−9.68(m,2H),8.48(d,J=5.2Hz,1H),8.06(dd,J=4.8,2.0Hz,1H),7.97(d,J=8.7Hz,1H),7.68(d,J=7.4Hz,1H),7.59−7.48(m,5H),7.40(dd,J=8.5,7.4Hz,1H),7.27(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),6.22−5.92(m,1H),4.27(s,1H),3.24−3.17(m,1H),2.93−2.79(m,2H),2.47−2.38(m,2H),2.22(s,3H),2.07−1.98(m,1H),1.97−1.82(m,2H),1.84−1.57(m,2H),1.24−1.16(m,2H)
実施例294 (S)−4−(2−((5−(((2,5−ジメチルチアゾール−4−イル)メチル)アミノ)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−N−(ピペリジン−3−イル)ピリミジン−2−アミン 294
ステップ1:(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−(((2,5−ジメチルチアゾール−4−イル)メチル)アミノ)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−アミノ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(100mg、0.19mmol)、1−チアゾール−4−イルエタノン(241mg、1.90mmol)、DCM(1mL)、酢酸(0.016mL、0.28mmol)及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(60mg、0.28mmol)を使用して調製した。72時間後、さらなる分量のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(60mg、0.28mmol)を添加した。16時間後、さらなる分量のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(60mg、0.28mmol)及び酢酸(0.016mL、0.28mmol)を添加した。さらに16時間後、混合物を水、続いてEtOAcで希釈した。相を分離し、有機相を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗製物を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(0〜100% EtOAc/DCM)によって精製して、101mg(83%収率)の表題化合物を薄茶色の油として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=638.3,rt=1.98分
ステップ2:(S)−4−(2−((5−(((2,5−ジメチルチアゾール−4−イル)メチル)アミノ)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−N−(ピペリジン−3−イル)ピリミジン−2−アミン
(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−(((2,5−ジメチルチアゾール−4−イル)メチル)アミノ)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(92mg、0.14mmol)、EtOAc(1mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、1mL、4mmol)を使用して調製した。3時間後、得られた固体を濾過によって回収し、DCMで洗浄し、次いでH2Oに溶解し、凍結乾燥させて81mg(97%収率)の294をオレンジ色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=552.3,rt=1.49分;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)[HODピーク下に隠れたNHシグナル]δ9.44(s,1H),9.19(s,1H),8.81(s,1H),8.49(d,J=5.5Hz,1H),8.11−8.02(m,2H),7.95(brs,1H),7.68(brs,1H),7.39(d,J=8.8Hz,1H),7.25(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),7.21−7.13(m,1H),6.91(d,J=8.4Hz,1H),6.58(d,J=7.6Hz,1H),4.48(s,3H),3.42(d,J=8.5Hz,1H),3.19(d,J=12.0Hz,1H),2.91−2.77(m,2H),2.66(s,3H),2.44(s,3H),2.19(s,3H),2.02(d,J=8.9Hz,1H),1.97−1.86(m,1H),1.79(q,J=10.4Hz,1H),1.65(q,J=9.0Hz,1H)
実施例295 4−(2−((2−メチル−5−((1−(チアゾール−4−イル)エチル)アミノ)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−N−((S)−ピペリジン−3−イル)ピリミジン−2−アミン 295
ステップ1:(3S)−tert−ブチル3−((4−(2−((2−メチル−5−((1−(チアゾール−4−イル)エチル)アミノ)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−アミノ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(150mg、0.280mmol)、炭酸セシウム(310mg、0.95mmol)、ヨウ化テトラブチルアンモニウム(11mg、0.030mmol、4−(クロロメチル)−2,5−ジメチル−チアゾール(113mg、0.57mmol)及びDMF(1.5mL)を使用して調製した。混合物を50℃で16時間撹拌し、室温に冷却し、EtOAc及び水に溶解した。相を分離し、有機相を水、次いでブライン、続いて飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO
4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗製物を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(0〜10% MeOH/DCM)、続いてC18逆相フラッシュクロマトグラフィー(40〜90% MeCN/10mM水性ギ酸アンモニウム、pH3.8)によって精製した。適切な分画を合わせ、真空中で濃縮して92mg(50%収率)の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]
+=652.4,rt=2.08分。(3S)−tert−ブチル3−((4−(2−((2−メチル−5−((1−(チアゾール−4−イル)エチル)アミノ)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(異性体−1)及び(3S)−tert−ブチル3−((4−(2−((2−メチル−5−((1−(チアゾール−4−イル)エチル)アミノ)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(異性体−2)
(3S)−tert−ブチル3−((4−(2−((2−メチル−5−((1−(チアゾール−4−イル)エチル)アミノ)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピぺリジン−1−カルボキシレート(87mg、0.14mmol)を、キラルSFC精製に供して(条件:カラムIB 10×250mm、5μm Isocratic 55% MeOH、10mL/分、100バール、カラム温度:35℃、実行時間(分):8.00、注入量(uL):30、波長(nm):240nm)、1−(チアゾール−4−イル)エチル)アミノ位においてエナンチオマー性の2つの立体異性体を得た。(3S)−tert−ブチル3−((4−(2−((2−メチル−5−((1−(チアゾール−4−イル)エチル)アミノ)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピぺリジン−1−カルボキシレート(異性体−1)、32mg(37%収率)、ee=98.9%、rt=4.2分、(ESI)[M+H]+=638.4、rt=1.99分。(3S)−tert−ブチル3−((4−(2−((2−メチル−5−((1−(チアゾール−4−イル)エチル)アミノ)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(異性体−2)、28mg(32%収率)、ee=98.3%、rt=5.7分、LCMS(ESI)[M+H]+=638.3、rt=1.98分。
ステップ2:4−(2−((2−メチル−5−((1−(チアゾール−4−イル)エチル)アミノ)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−N−((S)−ピペリジン−3−イル)ピリミジン−2−アミン
(3S)−tert−ブチル3−((4−(2−((2−メチル−5−((1−(チアゾール−4−イル)エチル)アミノ)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(異性体−2)(28mg、0.040mmol)、EtOAc(1mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、0.44mL、1.75mmol)を使用して調製した。3時間後、得られた固体を濾過によって回収し、DCMを使用して洗浄し、次いでH2Oに溶解し、凍結乾燥させて22mg(87%収率)の295を茶色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=538.2,rt=1.41分;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)[HODピーク下に隠れたNHシグナル]δ9.22(brs,1H),9.07(s,1H),9.05(brm,1H),8.73(brs,1H),8.47(s,1H),8.22(d,J=8.2Hz,1H),8.04(s,1H),7.78(brs,1H),7.62(brs,1H),7.45(s,1H),7.40(d,J=8.5Hz,1H),7.24(s,1H),7.08(t,J=7.4Hz,1H),6.86(d,J=8.1Hz,1H),6.42(s,1H),4.96(q,J=6.6Hz,1H),4.35(s,1H),3.43(d,J=9.9Hz,1H),3.19(d,J=11.0Hz,1H),2.89−2.77(m,2H),2.19(s,3H),2.01(d,J=12.1Hz,1H),1.91(d,J=13.2Hz,1H),1.76(q,J=10.1Hz,1H),1.67(d,J=6.5Hz,4H) メチルの絶対立体化学は、ランダムに割り当てられた。
実施例296 (S)−4−(2−((6−フルオロ−2−メチル−5−((ピリジン−2−イルメチル)アミノ)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−N−(ピペリジン−3−イル)ピリミジン−2−アミン 296
ステップ1:(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((6−フルオロ−2−メチル−5−((ピリジン−2−イルメチル)アミノ)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
DCM(1mL)中のtert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[(5−アミノ−2−メチル−1−ナフチル)オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(80mg、0.15mmol)、2−ピリジンカルボキシアルデヒド(79mg、0.73mmol)、酢酸(25μL、0.44mmol)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(92mg、0.44mmol)を使用して調製した。室温で18時間後、反応は依然として完了しておらず、さらなるトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(92mg、0.44mmol)及び酢酸(25μL、0.44mmol)を添加し、続いて室温で撹拌し続けた。5時間後、反応混合物をDCM(50mL)で希釈し、飽和NaHCO3(水溶液)(2×25mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(0〜100% EtOAc/ヘキサン)によって精製して、15mg(16%収率)の表題化合物を黄色の蝋として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=636.7,rt=1.99分
ステップ2:(S)−4−(2−((6−フルオロ−2−メチル−5−((ピリジン−2−イルメチル)アミノ)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−N−(ピペリジン−3−イル)ピリミジン−2−アミン
(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((6−フルオロ−2−メチル−5−((ピリジン−2−イルメチル)アミノ)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(15mg、0.02mmol)、EtOAc(1.0mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、1.0mL、4.0mmol)を使用し、一般手順Bに従って調製した。30分後、揮発物を真空下で除去した。残渣をEtOAc(3×3mL)及びMeCN(3×3mL)で洗浄した。得られた固体を水及びMeCNに溶解し、凍結乾燥させて13mg(96%収率)の296を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=536.2,rt=1.34分;1H NMR(400MHz,d6−dmso)δ9.06−8.77(m,3H),8.69(d,J=4.5Hz,1H),8.66−8.51(m,1H),8.46(d,J=5.2Hz,1H),8.17(d,J=8.8Hz,2H),8.05(dd,J=4.8,1.9Hz,1H),7.83−7.58(m,2H),7.57−7.46(m,3H),7.26(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),7.15(dd,J=12.9,9.2Hz,1H),7.03(dd,J=9.1,4.6Hz,1H),4.85(s,2H),4.38−4.14(m,1H),3.20(d,J=11.8Hz,2H),2.96−2.75(m,2H),2.18(s,3H),2.06−1.83(m,2H),1.82−1.51(m,2H)
実施例297 (S)−5−(6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−4−オン 297
ステップ1:tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((2−メチル−5−(4−オキソ−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−イル)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[(5−ヨード−2−メチル−1−ナフチル)オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(100mg、0.157mmol)を含有するフラスコに、5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−4−オン(31mg、0.214mmol)、ヨウ化銅(I)(6.0mg、0.0314mmol)、N,N′−ジメチルエチレンジアミン(10μL、0.094mmol)、炭酸カリウム(54mg、0.392mmol)及び1,4ジオキサン(3mL)を充填した。混合物に窒素を15分間注入し、フラスコを還流で一晩加熱した。16時間後、混合物を室温に冷却し、混合物を酢酸エチル及び水で希釈し、相を分離した。有機抽出物を飽和NaCl(水溶液)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製物を、逆相HPLCを介して精製し、凍結乾燥させて80mg(82%収率)を得た。LCMS(ESI):[M+H]+=621.2
ステップ2:(S)−5−(6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−4−オンヒドロクロリド
一般手順Bに従った。tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((2−メチル−5−(4−オキソ−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−イル)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(80mg、0.13mmol)、DCM(4mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、3mL、12mmol)。3時間後、混合物を真空中で濃縮し、粗固体を酢酸エチル(3×3mL)、次いでACN(3×3mL)で洗浄した。固体産生物を音波処理し、真空中ACN(3×3mL)で濃縮し、次いで水及びアセトニトリルに溶解した。凍結乾燥によって、58mg(86%収率)の297をその塩酸塩として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=521.2;1H−NMR:(400MHz,DMSO−d6)δ9.05−8.87(m,2H),8.74−8.54(m,1H),8.48(d,J=5.2Hz,1H),8.09(dd,J=4.8,2.0Hz,1H),7.67−7.44(m,7H),7.28(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),4.33−4.22(m,1H),3.98−3.87(m,2H),3.52−3.45(m,1H),3.24−3.15(m,1H),2.92−2.79(m,2H),2.39(t,J=7.1Hz,2H),2.22(s,3H),2.05−1.99(m,1H),1.94−1.88(m,1H),1.81−1.59(m,2H),1.08−0.91(m,4H)
実施例298 (R)−1,1,1−トリフルオロ−3−((6−メチル−5−((3−(2−((S)−ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)アミノ)プロパン−2−オール 298
ステップ1:(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((2−メチル−5−(((R)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル)アミノ)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[(5−アミノ−2−メチル−1−ナフチル)オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(30mg、0.06mmol)、(2R)−2−(トリフルオロメチル)オキシラン(13mg、0.11mmol)及び酢酸(0.30mL)を使用して調製し、75℃で加熱した。3時間後、酢酸を真空下で蒸発させた。残渣を、分取TLC(MTBE(メチルt−ブチルエーテル)/ヘキサン:1/1)によって精製した。産生物を含有するバンドを掻き取り、EtOAc(20mL)中で10分間撹拌した。混合物をセライトで濾過し、溶媒を蒸発させて20mg(55%収率)の表題化合物を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=639.7,rt=1.97分
ステップ2:(R)−1,1,1−トリフルオロ−3−((6−メチル−5−((3−(2−((S)−ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)アミノ)プロパン−2−オール
(S)−tert−ブチル3−[[4−[2−[[2−メチル−5−[[(2R)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−プロピル]アミノ]−1−ナフチル]オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(20mg、0.03mmol)、1,4−ジオキサン(1.0mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、1.0mL、4.0mmol)を使用し、一般手順Bに従って調製した。30分後、MTBE、メチルt−ブチルエーテル(15mL)を懸濁液に添加し、産生物をさらに沈殿させた。懸濁液を室温で一晩撹拌し、得られた固体を濾過によって回収し、次いで水及びMeCNに溶解し、凍結乾燥させて17mg(94%収率)の298を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=539.5,rt=1.41分;1H NMR(400MHz,d6−DMSO)δ8.75(s,1H),8.45(d,J=5.2Hz,1H),8.04−7.96(m,2H),7.59−7.47(m,2H),7.36(d,J=9.0Hz,1H),7.25−7.13(m,2H),6.85(d,J=8.3Hz,1H),6.47(d,J=7.5Hz,1H),4.29(s,1H),3.18(s,1H),2.82(s,2H),2.17(s,3H),2.01(m,1H),1.89(s,1H),1.63(s,1H)
実施例299 ((S)−1,1,1−トリフルオロ−3−((6−メチル−5−((3−(2−((S)−ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)アミノ)プロパン−2−オール 299
ステップ1:(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((2−メチル−5−(((S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル)アミノ)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[(5−アミノ−2−メチル−1−ナフチル)オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(50mg、0.09mmol)、(2S)−2−(トリフルオロメチル)オキシラン(21mg、0.19mmol)、酢酸(0.30mL)を使用して調製し、75℃で加熱した。3時間後、酢酸を真空下で蒸発させた。残渣を、分取TLC(MTBE/ヘキサン:1/1)によって精製した。産生物を含有するバンドを掻き取り、EtOAc(20mL)中で10分間撹拌した。混合物をセライトで濾過し、溶媒を蒸発させて42mg(69%収率)の表題化合物を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=639.7,rt=1.97分
ステップ2:((S)−1,1,1−トリフルオロ−3−((6−メチル−5−((3−(2−((S)−ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)アミノ)プロパン−2−オール
(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((2−メチル−5−(((S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル)アミノ)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(42mg、0.07mmol)、1,4−ジオキサン(1.0mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、1.0mL、4.0mmol)を使用し、一般手順Bに従って調製した。30分後、MTBE(15mL)を懸濁液に添加し、産生物をさらに沈殿させ、懸濁液を室温で一晩撹拌した。得られた固体を濾過によって回収し、水及びMeCNに溶解し、凍結乾燥させて35mg(93%収率)の299を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=539.5,rt=1.41分;1H NMR(400MHz,d6−DMSO)δ9.06(s,2H),8.46(t,J=5.2Hz,1H),8.16−7.95(m,2H),7.62(s,2H),7.36(d,J=8.9Hz,1H),7.27−7.15(m,2H),6.86(d,J=8.4Hz,1H),6.47(d,J=7.5Hz,1H),3.55(d,J=14.1Hz,1H),3.45−3.30(m,2H),3.17(s,1H),2.94−2.76(m,2H),2.17(s,3H),2.01(s,1H),1.88(s,1H),1.70(d,J=55.3Hz,2H)
実施例300 (R)−1−((6−メチル−5−((3−(2−((S)−ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)アミノ)プロパン−2−オール 300
ステップ1:(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−(((R)−2−ヒドロキシプロピル)アミノ)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[(5−アミノ−2−メチル−1−ナフチル)オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(50mg、0.09mmol)、(R)−(+)−プロピレンオキシド(0.01mL、0.09mmol)、酢酸(0.30mL)を使用して調製し、室温で撹拌した。16時間後、酢酸を真空下で蒸発させた。残渣を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)によって精製して、25mg(45%収率)の表題化合物を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=585.3,rt=1.83分;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.62(s,1H),8.36(d,J=5.2Hz,1H),8.04(dd,J=4.8,2.0Hz,1H),7.72(d,J=8.3Hz,2H),7.36(d,J=8.7Hz,1H),7.22(d,J=7.6Hz,1H),7.16(d,J=8.3Hz,1H),7.08(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),6.61(dd,J=29.6,7.1Hz,1H),5.35(s,1H),4.18(s,1H),3.58(s,1H),3.42−3.36(m,1H),3.15(dd,J=12.6,8.6Hz,1H),2.26(s,4H),1.79(s,2H),1.75−1.57(m,4H),1.34(d,J=6.3Hz,4H)
ステップ2:(((R)−1−((6−メチル−5−((3−(2−((S)−ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)アミノ)プロパン−2−オール
(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−(((R)−2−ヒドロキシプロピル)アミノ)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(43mg、0.070mmol)、1,4−ジオキサン(1.0mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、1.0mL、4.0mmol)を使用し、一般手順Bに従って調製した。30分後、MTBE(15mL)を懸濁液に添加し、産生物をさらに沈殿させ、懸濁液を室温で一晩撹拌した。得られた固体を濾過によって回収し、水及びMeCNに溶解し、凍結乾燥させて35mg(91%収率)の300を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=485.5,rt=1.25分;1H NMR(400MHz,d6−dmso)δ9.04(s,2H),8.46(s,1H),8.02(d,J=8.8Hz,2H),7.62(s,2H),7.39(d,J=8.8Hz,1H),7.23(ddd、J=16.0,12.2,6.9Hz,2H),6.95(d,J=8.4Hz,1H),6.67(s,1H),3.99(d,J=6.0Hz,2H),3.40(s,1H),3.17(s,3H),2.81(d,J=10.3Hz,2H),2.18(s,3H),2.01(s,1H),1.88(s,1H),1.70(d,J=52.3Hz,2H),1.15(d,J=6.2Hz,3H)
実施例301 (S)−1−((6−メチル−5−((3−(2−((S)−ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)アミノ)プロパン−2−オール 301
ステップ1:(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−(((S)−2−ヒドロキシプロピル)アミノ)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[(5−アミノ−2−メチル−1−ナフチル)オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(50mg、0.09mmol)、(R)−(+)−プロピレンオキシド(0.01mL、0.09mmol)、酢酸(0.30mL)を使用して調製し、室温で撹拌した。16時間後、酢酸を真空下で蒸発させた。残渣を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)によって精製して、25mg(45%収率)の表題化合物を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=585.3,rt=1.83分;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.62(s,1H),8.36(d,J=5.2Hz,1H),8.04(dd,J=4.8,2.0Hz,1H),7.72(d,J=8.3Hz,2H),7.36(d,J=8.7Hz,1H),7.22(d,J=7.6Hz,1H),7.16(d,J=8.3Hz,1H),7.08(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),6.61(dd,J=29.6,7.1Hz,1H),5.35(s,1H),4.18(s,1H),3.58(s,1H),3.42−3.36(m,1H),3.15(dd,J=12.6,8.6Hz,1H),2.26(s,4H),1.79(s,2H),1.75−1.57(m,4H),1.34(d,J=6.3Hz,4H)
ステップ2:(S)−1−((6−メチル−5−((3−(2−((S)−ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)アミノ)プロパン−2−オール
(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−(((S)−2−ヒドロキシプロピル)アミノ)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(23mg、0.04mmol)、1,4−ジオキサン(1.0mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、1.0mL、4.0mmol)を使用し、一般手順Bに従って調製した。30分後、MTBE(15mL)を懸濁液に添加し、産生物をさらに沈殿させ、懸濁液を室温で一晩撹拌した。得られた固体を濾過によって回収し、水及びMeCNに溶解し、凍結乾燥させて17mg(83%収率)の301を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=485.5,rt=1.25分;1H NMR(400MHz,d6−dmso)δ8.88(s,2H),8.46(d,J=5.3Hz,1H),8.06−7.96(m,2H),7.58(s,3H),7.36(d,J=8.8Hz,1H),7.24−7.14(m,2H),6.86(d,J=8.5Hz,1H),6.53(d,J=7.8Hz,1H),3.97(d,J=6.1Hz,2H),3.47−3.38(m,2H),3.15(d,J=17.8Hz,3H),2.82(s,2H),2.17(s,3H),1.94(d,J=51.6Hz,2H),1.62(s,2H),1.15(d,J=6.2Hz,3H)
実施例302 3,3−ジメチル−N−(6−メチル−5−((3−(2−(((3S,5R)−5−メチルピペリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ブタンアミド 302
ステップ1:tert−ブチル(6−メチル−5−((3−(2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)カルバメート
1,4−ジオキサン(8mL)中の6−メチル−5−[[3−(2−メチルスルファニルピリミジン−4−イル)−2−ピリジル]オキシ]ナフタレン−1−アミン(1.00g、2.67mmol)の懸濁液に、ジ−tert−ブチルジカルボネート(0.73g、3.34mmol)、続いてトリエチルアミン(0.41mL、2.94mmol)を添加し、混合物を60℃で加熱した。16時間後、EtOAc(16mL)及びブライン(32mL)を添加し、相を分離した。有機抽出物を飽和NH4Cl(水溶液)(50mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(0〜10% EtOAc/DCM)によって精製して、640mg(50%収率)の表題化合物を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=475.2,rt=2.06分
ステップ2:tert−ブチル(6−メチル−5−((3−(2−(メチルスルフィニル)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)カルバメート
DCM(18mL)中のtert−ブチルN−[6−メチル−5−[[3−(2−メチルスルファニルピリミジン−4−イル)−2−ピリジル]オキシ]−1−ナフチル]カルバメート(200mg、0.420mmol)に、3−クロロ過安息香酸(103mgの純度約78%の試薬、0.460mmol)を添加した。室温で30分後、反応物をDCM(10mL)及び飽和NaHCO3(水溶液)(60mL)で希釈した。相を分離し、水性層をDCM(2×20mL)で抽出し、飽和水性 NaHCO3(水溶液)(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空下で蒸発させて200mg(100%収率)の表題化合物を得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。LCMS(ESI)[M+H]+=491.1,rt=1.61分
ステップ3:(3S,5R)−ベンジル3−((4−(2−((5−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−5−メチルピペリジン−1−カルボキシレート
1,4−ジオキサン(4.6mL)中のtert−ブチルN−[6−メチル−5−[[3−(2−メチルスルフィニルピリミジン−4−イル)−2−ピリジル]オキシ]−1−ナフチル]カルバメート(200mg、0.410mmol)及びベンジル(3S,5R)−3−アミノ−5−メチル−ピペリジン−1−カルボキシレートヒドロクロリド(145mg、0.510mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0.28mL、2.04mmol)を添加した。反応混合物を120℃で撹拌した。16時間後、混合物をEtOAc(20mL)及び1N KHSO4(水溶液)(40mL)で希釈した。相を分離し、水性層をEtOAc(2×20mL)で抽出し、飽和NaHCO3(水溶液)(50mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空下で蒸発させた。残渣を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(0〜30% EtOAc/DCM)によって精製して、120mg(44%収率)の表題化合物を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=675.4,rt=2.14分
ステップ4:(3S,5R)−ベンジル3−((4−(2−((5−アミノ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−5−メチルピペリジン−1−カルボキシレートヒドロクロリド
(3S,5R)−3−[[4−[2−[[5−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−メチル−1−ナフチル]オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]−5−メチル−ピペリジン−1−カルボキシレート(125mg、0.190mmol)、1,4−ジオキサン(1.4mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、1.0mL、4.0mmol)を使用し、一般手順Bに従って調製した。2.5時間後、Et2O(15mL)を添加し、揮発物を真空下で蒸発させた。同じプロセスを2回繰り返して、120mg(106収率)の表題化合物を固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=575.0,rt=1.90分
ステップ5:(3S,5R)−ベンジル3−((4−(2−((5−(3,3−ジメチルブタンアミド)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−5−メチルピペリジン−1−カルボキシレート
DCM(0.22mL)中の(3S,5R)−3−[[4−[2−[(5−アミノ−2−メチル−1−ナフチル)オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]−5−メチル−ピペリジン−1−カルボキシレートヒドロクロリド(40mg、0.07mmol)、tert−ブチルアセチルクロリド(0.02mL、0.13mmol)、ピリジン(0.08mL、0.98mmol)を使用して調製した。室温で16時間後、反応物をDCM(15mL)及び飽和NaHCO3(水溶液)(40mL)で希釈した。相を分離し、水性層をDCM(2×15mL)で抽出し、1N KHSO4(水溶液)(50mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空下で蒸発させて38mg(86%収率)の表題化合物を得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。LCMS(ESI)[M+H]+=673.2,rt=2.06分
ステップ6:3,3−ジメチル−N−(6−メチル−5−((3−(2−(((3S,5R)−5−メチルピペリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ブタンアミド
(3S,5R)−ベンジル3−((4−(2−((5−(3,3−ジメチルブタンアミド)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−5−メチルピペリジン−1−カルボキシレート(38mg、0.06mmol)、iPrOH(1.1mL)、ギ酸アンモニウム(36mg、0.56mmol)、パラジウム(10mg、炭素上の10重量%)を使用して調製し、60℃で加熱した。1時間後、反応混合物をセライトで濾過し、MeOH(75mL)、DCM(75mL)で洗浄し、濾液を真空下で蒸発させた。残渣を飽和NaHCO3(水溶液)(50mL)及びEtOAc(25mL)で希釈し、相を分離した。水性層をEtOAc(2×25mL)で抽出し、乾燥させ(Na2SO4)、合わせた有機相を真空下で蒸発させた。残渣をジオキサン(0.2mL)に溶解し、塩酸(ジオキサン中4M、1.0mL、4.0mmol)を添加した。室温で10分後、反応混合物をEt2O(15mL)で希釈した。沈殿物を濾過し、Et2O(10mL)で抽出し、水に溶解し、凍結乾燥させて21mg(65%収率)の302を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=539.2,rt=1.49分;1H NMR(400MHz,d6−DMSO)δ9.88(s,1H),9.23−8.83(m,2H),8.73(s,1H),8.48(d,J=5.2Hz,1H),8.05(dd,J=4.8,2.0Hz,1H),7.94(d,J=8.8Hz,1H),7.65−7.45(m,5H),7.40(dd,J=8.4,7.4Hz,1H),7.27(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),4.32(s,1H),3.20(d,J=10.6Hz,1H),2.69−2.55(m,2H),2.38(s,2H),2.21(s,3H),2.07(d,J=12.9Hz,1H),1.95(s,1H),1.34−1.23(m,1H),1.10(s,10H),0.93(d,J=6.3Hz,3H)
実施例303 2−シクロヘキシル−N−(6−メチル−5−((3−(2−(((3S,5R)−5−メチルピペリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)アセトアミド 303
ステップ1:(3S,5R)−ベンジル3−((4−(2−((5−(2−シクロヘキシルアセトアミド)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−5−メチルピペリジン−1−カルボキシレート
DCM(0.22mL)中のベンジル(3S,5R)−3−[[4−[2−[(5−アミノ−2−メチル−1−ナフチル)オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]−5−メチル−ピペリジン−1−カルボキシレートヒドロクロリド(40mg、0.07mmol)、2−シクロヘキシルアセチルクロリド(0.02mL、0.13mmol)及びピリジン(0.08mL、0.98mmol)を使用して調製した。室温で16時間後、混合物をDCM(15mL)及び飽和NaHCO3(水溶液)(40mL)で希釈した。相を分離し、水性層をDCM(2×15mL)で抽出し、1N KHSO4(水溶液)(50mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空下で蒸発させて42mg(86%収率)の表題化合物を得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。LCMS(ESI)[M+H]+=699.4,rt=2.13分
ステップ2:2−シクロヘキシル−N−(6−メチル−5−((3−(2−(((3S,5R)−5−メチルピペリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)アセトアミド
(3S,5R)−ベンジル3−((4−(2−((5−(2−シクロヘキシルアセトアミド)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−5−メチルピペリジン−1−カルボキシレート(42mg、0.06mmol)、iPrOH(1.2mL)、ギ酸アンモニウム(38mg、0.60mmol)、パラジウム(10mg、炭素上の10重量%)を使用して調製し、60℃で加熱した。2時間後、反応混合物をセライトで濾過し、MeOH(75mL)、DCM(75mL)で洗浄し、濾液を真空下で蒸発させた。残渣を飽和NaHCO3(水溶液)(50mL)及びEtOAc(25mL)で希釈し、相を分離した。水性層をEtOAc(2×25mL)で抽出し、合わせた有機相を乾燥させ(Na2SO4)、真空下で蒸発させた。残渣をジオキサン(0.5mL)に溶解し、塩酸(ジオキサン中4M、1.0mL、4.0mmol)を添加した。室温で10分後、反応物をEt2O(15mL)で希釈し、沈殿物を濾過し、Et2O(10mL)で洗浄し、水(15mL)に溶解し、凍結乾燥させて19mg(53%収率)の303を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=565.3,rt=1.57分;1H NMR(400MHz,d6−dmso)δ9.93(s,1H),9.22−8.84(m,2H),8.73(s,1H),8.47(d,J=5.2Hz,1H),8.05(dd,J=4.8,2.0Hz,1H),7.91(d,J=8.7Hz,1H),7.65−7.44(m,5H),7.43−7.35(m,1H),7.26(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),4.32(s,1H),3.20(d,J=12.4Hz,1H),2.68−2.54(m,2H),2.37(d,J=7.0Hz,2H),2.21(s,3H),2.06(d,J=9.9Hz,1H),1.95(s,1H),1.89−1.59(m,6H),1.35−1.13(m,4H),1.06(q,J=11.0Hz,2H),0.93(d,J=6.2Hz,3H)
実施例304 2−メチル−N−(6−メチル−5−((3−(2−(((3S,5R)−5−メチルピペリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)プロパン−1−スルホンアミド 304
ステップ1:(3R,5S)−ベンジル3−メチル−5−((4−(2−((2−メチル−5−(2−メチルプロピルスルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
ベンジル(3S,5R)−3−[[4−[2−[(5−アミノ−2−メチル−1−ナフチル)オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]−5−メチル−ピペリジン−1−カルボキシレートヒドロクロリド(60mg、0.10mmol)、DCM(0.28mL)、2−メチルプロパン−1−スルホニルクロリド(0.03mL、0.20mmol)及びピリジン(0.12mL、1.47mmol)を使用して調製した。室温で16時間後、混合物をDCM(15mL)及び飽和NaHCO3(水溶液)(40mL)で希釈し、相を分離し、水性層をDCM(2×15mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を1N KHSO4(水溶液)(50mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空下で蒸発させた。残渣を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(0〜35% EtOAc/DCM)によって精製して、57mg(84%収率)の表題化合物を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=695.4,rt=2.02分
ステップ2:2−メチル−N−(6−メチル−5−((3−(2−(((3S,5R)−5−メチルピペリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)プロパン−1−スルホンアミド
(3R,5S)−ベンジル3−メチル−5−((4−(2−((2−メチル−5−(2−メチルプロピルスルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(33mg、0.05mmol)、iPrOH(0.95mL)、ギ酸アンモニウム(30mg、0.47mmol)、パラジウム(10mg、炭素上の10重量%)を使用して調製した。60℃で1時間後、反応混合物をセライトで濾過し、MeOH(75mL)、DCM(75mL)で洗浄し、真空下で蒸発させた。残渣を飽和NaHCO3(水溶液)(50mL)及びEtOAc(25mL)で希釈し、相を分離した。水性層をEtOAc(2×25mL)で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、真空下で蒸発させた。残渣を1,4−ジオキサン(0.5mL)に溶解し、塩酸(ジオキサン中4M、1.0mL、4.0mmol)を添加した。室温で10分後、反応混合物をEt2O(15mL)で希釈し、沈殿物を濾過し、Et2O(20mL)で洗浄し、水に溶解し、凍結乾燥させて24mg(86%収率)の304を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=561.3,rt=1.44分;1H NMR(400MHz,d6−DMSO)δ9.84(s,1H),9.17−8.83(m,1H),8.78−8.66(m,1H),8.47(d,J=5.2Hz,1H),8.12(d,J=8.7Hz,1H),8.06(dd,J=4.8,1.9Hz,1H),7.61−7.52(m,4H),7.48−7.39(m,2H),7.27(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),4.38−4.16(m,1H),3.20(d,J=10.2Hz,1H),3.04(d,J=6.4Hz,2H),2.71−2.54(m,2H),2.25−2.14(m,4H),2.06(d,J=10.8Hz,1H),1.95(s,1H),1.27(q,J=12.0Hz,1H),1.01(d,J=6.7Hz,7H),0.91(d,J=18.3Hz,3H)
実施例305 (S)−N−(6−フルオロ−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)プロパン−1−スルホンアミド 305
ステップ1:tert−ブチル(5−ヒドロキシナフタレン−1−イル)カルバメート
1,4−ジオキサン(12.6mL)中の5−アミノ−1−ナフトール(2000mg、12.56mmol)の溶液に、ジ−tert−ブチルジカルボネート(3428mg、15.71mmol)を添加し、反応混合物を60℃で撹拌した。3時間後、反応混合物をシリカ上に吸着させ、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(10〜30% EtOAc/ヘキサン)によって精製して、2538mg(78%収率)の表題化合物を固体として得た。LCMS(ESI)[M−t−Bu+H]+=203.4,rt=1.58分;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.96(d,J=8.4Hz,1H),7.91(d,J=6.7Hz,1H),7.45(dd,J=12.6,4.7Hz,2H),7.36−7.29(m,1H),6.81(d,J=7.4Hz,2H),5.47−5.42(m,1H),1.56(s,9H)
ステップ2:tert−ブチル(5−ヒドロキシナフタレン−1−イル)カルバメート
tert−ブチルN−(5−ヒドロキシ−1−ナフチル)カルバメート(600mg、2.31mmol)をEtOH(10mL)及びNMP(10mL)に溶解して、均質な紫色の溶液を得た。次いでこの溶液に、Selectfluor(1393mg、3.930mmol)を添加し、混合物を室温で撹拌した。16時間後、揮発物を真空下で除去し、得られた溶液をEtOAc(75mL)及びH2O(25mL)で希釈した。相を分離し、有機層を飽和NaHCO3(水溶液)(10mL)、次いで50%飽和NaCl(水溶液)(4×15mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカ上に吸着させ、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(10〜20% EtOAc/ヘキサン)によって精製し、続いてC18逆相フラッシュクロマトグラフィー(20〜100% MeCN/10mMギ酸アンモニウム水溶液、pH=3.8)によってさらに精製して、75mg(12%収率)の表題化合物を得た。LCMS(ESI)[M−H]+=276.4,rt=1.59分;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.96(d,J=8.5Hz,1H),7.82−7.77(m,1H),7.46(dd,J=8.0Hz,1H),7.39(dd,J=9.3,4.7Hz,1H),7.26(dd,J=9.5Hz,1H),6.76(s,1H),1.56(s,9H)
ステップ3:5−アミノ−2−フルオロナフタレン−1−オールヒドロクロリド
tert−ブチルN−(6−フルオロ−5−ヒドロキシ−1−ナフチル)カルバメート(120mg、0.430mmol)を、EtOAc(5mL)に溶解し、塩酸(ジオキサン中4M、2mL、8mmol)で処理し、反応混合物を室温で撹拌した。16時間後、反応物を真空下で濃縮して、87mg(94%収率)の表題化合物を得て、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。LCMS(ESI)[M+H]+=178.4,rt=1.09分
ステップ4:(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−アミノ−2−フルオロナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル(3S)−3−[[4−(2−フルオロ−3−ピリジル)ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(140mg、0.370mmol)及び5−アミノ−2−フルオロ−ナフタレン−1−オールヒドロクロリド(88mg、0.41mmol)を、DMSO(2mL)中で合わせた。炭酸セシウム(492mg、1.50mmol)を添加し、フラスコを密封して120℃の油浴に入れた。3時間後、反応物をEtOAc(75mL)で希釈し、飽和NaHCO3(水溶液)(25mL)、次いでH2O(10mL)、次いで50%飽和NaCl(水溶液)(4×10mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で濃縮して112mg(56%収率)の表題化合物を紫色の蝋状ガムとして得て、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。LCMS(ESI)[M+H]+=631.2,rt=1.80分
ステップ5:(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((2−フルオロ−5−(プロピルスルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[(5−アミノ−2−フルオロ−1−ナフチル)オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(112mg、0.210mmol)、DCM(2mL)、1−プロパンスルホニルクロリド(0.06mL、0.53mmol)及びピリジン(1mL)を使用して調製した。室温で16時間後、反応物をDCM(50mL)で希釈し、飽和NaHCO3(水溶液)(15mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空下で蒸発させた。残渣を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(0〜100% EtOAc/ヘキサン)によって精製して、15mg(11%収率)の表題化合物を黄色の蝋状ガムとして得た。LCMS(ESI)[M+H]+=637.3,rt=1.86分
ステップ6:(S)−N−(6−フルオロ−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)プロパン−1−スルホンアミド
(3S)−3−[[4−[2−[[2−フルオロ−5−(プロピルスルホニルアミノ)−1−ナフチル]オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(15mg、0.02mmol)、EtOAc(2mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、1m、4mmol)を使用し、一般手順Bに従って調製した。3時間後、揮発物を蒸発させた。残渣をC18逆相フラッシュクロマトグラフィー(0〜100% MeCN/10mMギ酸アンモニウム水溶液、pH=3.8)によって精製し、適切な分画を凍結乾燥させて5mg(40%収率)の305を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=537.2,rt=1.34分;1H NMR(400MHz,d6−DMSO)δ8.59−8.45(m,1H),8.43(d,J=5.1Hz,1H),8.32−8.22(m,2H),8.10(dd,J=4.8,1.9Hz,1H),7.65−7.51(m,2H),7.50−7.39(m,3H),7.38−7.26(m,2H),4.12−3.93(m,2H),3.10−3.04(m,2H),2.97(d,J=11.0Hz,2H),2.69−2.55(m,2H),2.02−1.91(m,1H),1.81−1.68(m,3H),1.61−1.46(m,2H),0.96(t,J=7.5Hz,3H)
実施例306 (S)−2−メチル−1−((6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)アミノ)プロパン−2−オール 306
ステップ1:(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−((2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)アミノ)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[(5−アミノ−2−メチル−1−ナフチル)オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(120mg、0.230mmol)及び1,2−エポキシ−2−メチルプロパン(0.01mL、0.21mmol)を、Et2O(1mL)中で合わせた。これに過塩素酸リチウム(221mg、2.08mmol)を添加し、混合物を室温で撹拌した。16時間後、反応混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、H2O(20mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(0〜100% EtOAc/ヘキサン)によって精製して、31mg(25%収率)の表題化合物を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=599.2,rt=1.91分
ステップ2:(S)−2−メチル−1−((6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)アミノ)プロパン−2−オール
(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−((2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)アミノ)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(31mg、0.05mmol)、EtOAc(2mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、1mL、4mmol)を使用し、一般手順Bに従って調製した。30分後、揮発物を蒸発させた。残渣をC18逆相フラッシュクロマトグラフィー(0〜100% MeCN/10mMギ酸アンモニウム水溶液、pH=3.8)によって精製し、適切な分画を凍結乾燥させて5mg(19%収率)の306を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=499.3,rt=1.33分;1H NMR(400MHz,d6−DMSO)δδ8.59−8.44(m,1H),8.42(d,J=5.1Hz,1H),8.31(s,1H),8.01(dd,J=4.8,1.9Hz,1H),7.98(d,J=8.7Hz,1H),7.47(d,J=5.1Hz,1H),7.37(d,J=8.7Hz,1H),7.23(dd,J=7.4,4.7Hz,2H),7.17(t,J=8.0Hz,1H),6.85(d,J=8.2Hz,1H),6.52(d,J=7.7Hz,1H),5.65(t,J=5.3Hz,1H),4.89−4.57(m,1H),4.09−3.86(m,J=18.9,9.8Hz,1H),3.15−3.10(m,4H),2.89(d,J=10.7Hz,2H),2.19(s,3H),2.01−1.89(m,1H),1.78−1.66(m,1H),1.60−1.46(m,2H),1.25(s,6H)
実施例307 4−(2−((6−フルオロ−2−メチル−5−(((2−メチルチアゾール−4−イル)メチル)アミノ)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−N−((3S,5R)−5−メチルピペリジン−3−イル)ピリミジン−2−アミン 307
ステップ1:(3S,5R)−ベンジル3−((4−(2−((6−フルオロ−2−メチル−5−(((2−メチルチアゾール−4−イル)メチル)アミノ)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−5−メチルピペリジン−1−カルボキシレート
ベンジル(5R)−3−[[4−[2−[(5−アミノ−6−フルオロ−2−メチル−1−ナフチル)オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]−5−メチル−ピペリジン−1−カルボキシレート(75mg、0.13mmol)、DMF(1mL)、4−(クロロメチル)−2−メチル−チアゾールヒドロクロリド(0.01mL、0.19mmol)、炭酸セシウム(166mg、0.51mmol)及びヨウ化テトラブチルアンモニウム(4.7mg、0.01mmol)を使用し、一般手順Gに従って調製し、50℃で加熱した。16時間後、さらなる分量の4−(クロロメチル)−2−メチル−チアゾールヒドロクロリド(0.01mL、0.19mmol)及び炭酸セシウム(166mg、0.510mmol)を添加し、加熱を続けた。24時間後、反応物をEtOAc(15mL)及び水(50mL)で希釈した。相を分離し、有機層を水(40mL)、ブライン(40mL)、飽和NH4Cl(水溶液)(40mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(0〜10% MeOH/DCM)によって精製して、24mg(27%収率)の表題化合物を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=704.3,rt=2.08分
ステップ2:4−(2−((6−フルオロ−2−メチル−5−(((2−メチルチアゾール−4−イル)メチル)アミノ)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−N−((3S,5R)−5−メチルピペリジン−3−イル)ピリミジン−2−アミン
(3S,5R)−ベンジル3−((4−(2−((6−フルオロ−2−メチル−5−(((2−メチルチアゾール−4−イル)メチル)アミノ)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−5−メチルピペリジン−1−カルボキシレート(20mg、0.03mmol)、iPrOH(2mL)、ギ酸アンモニウム(240mg、3.81mmol)及び炭素上の水酸化パラジウム(40mg、0.06mmol)を使用して調製し、75℃で加熱した。4時間後、反応混合物をセライト上で濾過し、MeOH(75mL)で洗浄し、真空下で蒸発させた。残渣を、C18逆相フラッシュクロマトグラフィー(0〜100% MeCN/10mMギ酸アンモニウム水溶液、pH=3.8)によって精製した。適切な分画を合わせて凍結乾燥させ、得られた残渣をEtOAc(0.5mL)に溶解し、次いで塩酸(ジオキサン中4M、1.0mL、4mmol)を添加した。室温で10分後、得られた沈殿物を濾過によって回収し、DCM(20mL)で洗浄し、水に溶解し、凍結乾燥させて1.5mg(9%収率)の307をオフホワイトの固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=570.2,rt=1.47分;1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.80(s,1H),8.46(d,J=5.6Hz,1H),8.13−7.99(m,2H),7.91(brs,1H),7.54(d,J=8.4Hz,1H),7.50(d,J=7.6Hz,1H),7.37(s,1H),7.32−7.27(m,1H),7.20(t,J=9.5Hz,1H),4.62−4.46(m,1H),3.75(d,J=11.5Hz,1H),3.37(d,J=14.4Hz,2H),2.89−2.75(m,4H),2.65(t,J=12.4Hz,1H),2.33−2.18(m,5H),2.18−2.05(m,1H),1.46(q,J=12.2Hz,1H),1.08(d,J=6.6Hz,3H)
実施例308 (S)−2−(6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)−2−アザスピロ[4.5]デカン−1−オン 308
ステップ1:tert−ブチル(S)−3−(((4−(2−((2−メチル−5−(1−オキソ−2−アザスピロ[4.5]デカン−2−イル)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[(5−ヨード−2−メチル−1−ナフチル)オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(1.000当量、0.2353mmol、150mg)を含有するフラスコに、2−アザスピロ[4.5]デカン−1−オン(65mg、0.42mmol)、ヨウ化銅(9.0mg、0.047mmol)、N,N’−ジメチルエチレンジアミン(15.1μL、0.1412mmol)、炭酸カリウム(0.59mmol、81mg)及び1,4−ジオキサン(3mL)を充填した。混合物に窒素を15分間注入し、フラスコを還流で一晩加熱した。16時間後、混合物を室温に冷却し、混合物を酢酸エチル及び水で希釈し、相を分離した。有機抽出物を飽和NaCl(水溶液)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカカラム10〜80%(イソプロピルアセテート/MeOH(3:1):ヘプタン)上で精製して、65mgの所望の化合物(42%収率)を得た。
ステップ2:(S)−2−(6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)−2−アザスピロ[4.5]デカン−1−オン
tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((2−メチル−5−(1−オキソ−2−アザスピロ[4.5]デカン−2−イル)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(65mg)、DCM(4mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、3mL、12mmol)を使用し、一般手順Bに従った。残渣を、逆相HPLCを介して精製し、凍結乾燥させて19.9mg(36%収率)の308を得た。LCMS(ESI):[M+H]+=563.3;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.55−8.45(m,1H),8.43(d,J=5.1Hz,1H),8.06(dd,J=4.8,2.0Hz,1H),7.67(d,J=8.4Hz,1H),7.58−7.36(m,4H),7.31−7.19(m,2H),3.99(s,1H),3.79−3.75(m,2H),3.21−3.18(m,1H),7.41−7.39(m,1H),4.04−3.93(m,1H),3.78−3.75(m,2H),3.22−3.17(m,1H),2.95−2.86(m,1H),2.63−2.51(m,1H),2.21(s,3H),1.99−1.88(m,1H),1.78−1.22(m,14H)
実施例309 (R)−2−((6−メチル−5−((3−(2−((S)−ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)アミノ)−1−フェニルエタノール 309
ステップ1:(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−(((R)−2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル)アミノ)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[(5−アミノ−2−メチル−1−ナフチル)オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(100mg、0.19mmol)、(R)−スチレンオキシド(0.02mL、0.19mmol)及び酢酸(0.30mL)を使用して調製した。室温で3時間後、さらなる分量の(R)−スチレンオキシド(0.02mL、0.19mmol)を添加した。室温で2時間後、酢酸を真空下で蒸発させ、残渣をシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(0〜100% EtOAc/ヘキサン)によって精製して、102mg(83%収率)の表題化合物を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=647.7,rt=1.99
ステップ2:(R)−2−((6−メチル−5−((3−(2−((S)−ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)アミノ)−1−フェニルエタノール
tert−ブチル3−[[4−[2−[[5−[[(2R)−2−ヒドロキシ−2−フェニル−エチル]アミノ]−2−メチル−1−ナフチル]オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(20mg、0.02mmol)、1,4−ジオキサン(1.0mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、1.0mL、4.0mmol)を使用し、一般手順Bに従って調製した。30分後、MTBE(15mL)を添加し、得られた固体を濾過によって回収し、C18逆相フラッシュクロマトグラフィー(MeCN/10mMギ酸アンモニウム水溶液、pH=3.8)によって精製した。適切な分画を合わせて凍結乾燥させ、そのようにして得られた残渣をEtOAc(10mL)に溶解し、10% Na2CO3(水溶液)(3mL)で洗浄した。有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、真空下で蒸発させた。得られた残渣を1,4−ジオキサン(0.5mL)に溶解し、塩酸(ジオキサン中4M、0.1mL、0.4mmol)を添加し、得られた沈殿物を濾過によって回収し、MeCN及びH2Oに溶解し、凍結乾燥させて6mg(44%収率)の309を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=547.5,rt=1.21分;1H NMR(400MHz,d6−DMSO)δ9.01−8.92(m,1H),8.46(s,1H),8.25(d,J=8.5Hz,1H),8.04(s,1H),7.59(s,2H),7.47−7.41(m,3H),7.29(t,J=7.5Hz,2H),7.21(t,J=7.4Hz,2H),7.00(t,J=8.0Hz,1H),6.79(d,J=8.4Hz,1H),6.20(d,J=8.0Hz,1H),4.56(s,1H),3.45−3.41(m,1H),3.22−3.16(m,1H),2.84(s,2H),2.21(s,3H),2.02(s,1H),1.90(s,1H),1.80−1.71(m,1H),1.64(s,1H)
実施例310 N−(2−フルオロ−6−メチル−5−((3−(2−(((3S,5R)−5−メチルピペリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)シクロプロパンカルボキシアミド 310
ステップ1:(3S,5R)−ベンジル3−((4−(2−((5−(シクロプロパンカルボキシアミド)−6−フルオロ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−5−メチルピペリジン−1−カルボキシレート
DCM(0.70mL)中の(3S,5R)−ベンジル3−((4−(2−((5−アミノ−6−フルオロ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−5−メチルピペリジン−1−カルボキシレート(100mg、0.17mmol)、ピリジン(0.20mL、2.53mmol)及びシクロプロパンカルボニルクロリド(36μL、0.34mmol)を使用して調製した。室温で3時間後、反応物をDCM(15mL)で希釈し、飽和NH4Cl(水溶液)(2×30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空下で蒸発させた。残渣を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(0〜50% EtOAc/DCM)によって精製して、68mg(61%収率)の表題化合物を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=661.6,rt=1.92分
ステップ2:N−(2−フルオロ−6−メチル−5−((3−(2−(((3S,5R)−5−メチルピペリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)シクロプロパンカルボキシアミド
(3S,5R)−ベンジル3−((4−(2−((5−(シクロプロパンカルボキシアミド)−6−フルオロ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−5−メチルピペリジン−1−カルボキシレート(70mg、0.11mmol)、iPrOH(2.1mL)、ギ酸アンモニウム(67mg、1.1mmol)、パラジウム(23mg、炭素上の10重量%)を使用して調製し、60℃で加熱した。3時間後、反応混合物をセライト上で濾過し、MeOH(75mL)、次いでDCM(75mL)で洗浄し、濾液を真空下で蒸発させた。残渣を飽和NaHCO3(水溶液)(50mL)及びDCM(25mL)で希釈し、相を分離し、水性層をDCM(2×25mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で蒸発させた。残渣を1,4−ジオキサン(0.2mL)に溶解し、塩酸(ジオキサン中4M、0.13mL、0.53mmol)を添加した。室温で10分後、反応物をEt2O(10mL)で希釈し、得られた沈殿物を濾過し、Et2O(10mL)で洗浄し、水に溶解し、凍結乾燥させて44mg(74%収率)の310を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=527.5,rt=1.32分;1H NMR(400MHz,d6−DMSO)δ10.16(s,1H),9.04(bs,2H),8.72(bs,1H),8.47(d,J=5.2Hz,1H),8.07(dd,J=4.8,2.0Hz,1H),7.75(d,J=8.6Hz,1H),7.64(dd,J=9.3,5.0Hz,1H),7.61−7.49(m,3H),7.40(t,J=9.4Hz,1H),7.28(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),4.30(bs,1H),3.20(d,J=11.7Hz,1H),2.66−2.55(m,1H),2.19(s,3H),2.14−1.85(m,3H),1.27(q,J=12.1Hz,1H),0.93(d,J=5.8Hz,3H),0.90−0.76(m,4H)
実施例311 3,3,3−トリフルオロ−N−(2−フルオロ−6−メチル−5−((3−(2−(((3S,5R)−5−メチルピペリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)プロパン−1−スルホンアミド 311
ステップ1:(3S,5R)−ベンジル3−((4−(2−((6−フルオロ−2−メチル−5−(3,3,3−トリフルオロプロピルスルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−5−メチルピペリジン−1−カルボキシレート
(3S,5R)−ベンジル3−((4−(2−((5−アミノ−6−フルオロ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−5−メチルピペリジン−1−カルボキシレート(100mg、0.17mmol)、DCM(0.56mL)、3,3,3−トリフルオロプロパン−1−スルホニルクロリド(0.04mL、0.34mmol)、ピリジン(0.2mL、2.5mmol)及びDMAP(3mg、0.02mmol)を使用して調製した。室温で16時間後、反応物をDCM(15mL)及び1N KHSO4(水溶液)(40mL)で希釈した。相を分離し、水性層をDCM(2×15mL)で抽出し、合わせた有機相を乾燥させ(Na2SO4)、真空下で蒸発させた。粗残渣を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(0〜50% EtOAc/DCM)によって精製して、69mg(54%収率)の表題化合物を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=753.3,rt=2.00分
ステップ2:3,3,3−トリフルオロ−N−(2−フルオロ−6−メチル−5−((3−(2−(((3S,5R)−5−メチルピペリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)プロパン−1−スルホンアミド
(3S,5R)−ベンジル3−((4−(2−((6−フルオロ−2−メチル−5−(3,3,3−トリフルオロプロピルスルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−5−メチルピペリジン−1−カルボキシレート(69mg、0.09mmol)、iPrOH(0.95mL)、ギ酸アンモニウム(58mg、0.92mmol)、パラジウム(20mg、炭素上の10重量%)を使用して調製し、60℃で加熱した。1.5時間後、反応混合物をセライト上で濾過し、MeOH(75mL)、次いでDCM(75mL)で洗浄し、濾液を真空下で蒸発させた。残渣を飽和NaHCO3(水溶液)(50mL)及びEtOAc(25mL)で希釈し、相を分離し、水性層をEtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、真空下で蒸発させた。残渣を1,4−ジオキサン(0.5mL)に溶解し、塩酸(ジオキサン中4M、1.0mL、4.0mmol)を添加した。室温で10分後、反応物をEt2O(15mL)で希釈し、得られた沈殿物を濾過し、Et2O(10mL)で洗浄し、水に溶解し、凍結乾燥させて41mg(68%収率)の311を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=619.3,rt=1.49分;1H NMR(400MHz,d6−dmso)δ10.11(s,1H),9.27−8.90(m,2H),8.76(s,1H),8.47(d,J=5.2Hz,1H),8.07(dd,J=4.8,1.9Hz,1H),8.04(d,J=8.7Hz,1H),7.75(dd,J=9.3,5.2Hz,1H),7.65(d,J=8.8Hz,1H),7.56(d,J=6.8Hz,2H),7.49(t,J=9.5Hz,1H),7.29(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),4.31(s,1H),3.19(d,J=10.5Hz,1H),2.99−2.84(m,2H),2.66−2.54(m,1H),2.47−2.41(m,1H),2.20(s,3H),2.06(d,J=12.1Hz,1H),1.95(s,1H),1.26(q,J=12.2Hz,1H),0.92(s,3H)
実施例312 (R)−1−((6−メチル−5−((3−(2−((S)−ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)アミノ)ブタン−2−オール 312
ステップ1:(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−(((R)−2−ヒドロキシブチル)アミノ)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[(5−アミノ−2−メチル−1−ナフチル)オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(75mg、0.14mmol)、(2R)−2−エチルオキシラン(13mg、0.18mmol)、酢酸(1mL)を使用して調製し、室温で撹拌した。16時間後、混合物を50℃で加熱した。1時間後、さらなる分量の(2R)−2−エチルオキシラン(10.0μL)を添加し、室温で撹拌し続けた。72時間後、酢酸を真空下で蒸発させ、残渣をシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(0〜15% EtOAc/ヘキサン)によって精製して、28mg(33%収率)の表題化合物を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=599.3,rt=1.91分
ステップ2:(R)−1−((6−メチル−5−((3−(2−((S)−ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)アミノ)ブタン−2−オール
((S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−(((R)−2−ヒドロキシブチル)アミノ)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(28mg、0.04mmol)、1,4−ジオキサン(1.0mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、0.5mL、2.0mmol)を使用し、一般手順Bに従って調製した。室温で3時間後、揮発物を蒸発させ、残渣をMeCN(5mL)で粉砕した。得られた沈殿物を濾過によって回収し、水及びMeCNに溶解し、凍結乾燥させて21mg(84%収率)の312を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=499.2,rt=1.33分;1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.83(s,1H),8.49(d,J=6.0Hz,1H),8.11−8.00(m,2H),7.94(s,1H),7.84(d,J=8.4Hz,1H),7.71(d,J=8.8,1H),7.59(d,J=7.4Hz,1H),7.55−7.48(m,1H),7.32(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),4.55(s,1H),3.95−3.83(m,1H),3.71−3.57(m,2H),3.46−3.35(m,2H),3.17−3.01(m,2H),2.32(s,3H),2.24(d,J=12.8Hz,1H),2.19−2.07(m,1H),2.04−1.78(m,2H),1.66−1.52(m,2H),1.01(t,J=7.4Hz,3H)
実施例313 (S)−1−((6−メチル−5−((3−(2−((S)−ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)アミノ)ブタン−2−オール 313
ステップ1:(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−(((S)−2−ヒドロキシブチル)アミノ)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[(5−アミノ−2−メチル−1−ナフチル)オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(75mg、0.14mmol)、(2S)−2−エチルオキシラン(13mL、0.18mmol)及び酢酸(1mL)を使用して調製した。室温で16時間後、混合物を50℃に1時間加熱した。次いで反応混合物に、(2S)−2−エチルオキシラン(10μL)を添加し、室温で撹拌した。72時間後、酢酸を真空下で蒸発させ、残渣をシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(0〜15% EtOAc/ヘキサン)によって精製して、28mg(33%収率)の表題化合物を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=599.4,rt=1.92分
ステップ2:(S)−1−((6−メチル−5−((3−(2−((S)−ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)アミノ)ブタン−2−オール
((S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−(((S)−2−ヒドロキシプロピル)アミノ)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(27mg、0.05mmol)、1,4−ジオキサン(1.0mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、0.5mL、2.0mmol)を使用し、一般手順Bに従って調製した。室温で3時間後、揮発物を蒸発させ、残渣をMeCN(5mL)で粉砕した。得られた沈殿物を濾過によって回収し、水及びMeCNに溶解し、凍結乾燥させて20mg(83%収率)の313を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=499.2,rt=1.33分;1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.86(s,1H),8.49(d,J=6.1Hz,1H),8.11−8.02(m,2H),7.98(s,1H),7.84(d,J=8.5Hz,1H),7.72(d,J=8.8Hz,1H),7.61(d,J=6.8Hz,1H),7.57−7.49(m,1H),7.33(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),4.58(s,1H),3.93−3.84(m,1H),3.71−3.57(m,2H),3.46−3.35(m,2H),3.16−3.02(m,2H),2.32(s,3H),2.29−2.20(m,1H),2.19−2.08(m,1H),2.05−1.79(m,2H),1.66−1.51(m,2H),1.01(t,J=7.4Hz,3H)
実施例314 (S)−メチル2−((6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)アミノ)アセテート 314
ステップ1:(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−((2−メトキシ−2−オキソエチル)アミノ)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
DMF(2mL)中のtert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[(5−アミノ−2−メチル−1−ナフチル)オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(250mg、0.470mmol)及びブロモ酢酸メチル(80mg、0.52mmol)の溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.12mL、0.71mmol)を添加し、バイアルを密封し、50℃の油浴に入れた。16時間後、反応混合物をEtOAc(75mL)で希釈し、H2O(10mL)、飽和NaHCO3(水溶液)(10mL)、50%飽和NaCl(水溶液)(4×10mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(0〜100% EtOAc/ヘキサン)によって精製して、224mg(79%収率)の表題化合物をオレンジ色の粉体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=599.3,rt=1.92分
ステップ2:(S)−メチル2−((6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)アミノ)アセテート
((S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−((2−メトキシ−2−オキソエチル)アミノ)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(40mg、0.07mmol)、EtOAc(2mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、1mL、4mmol)を使用し、一般手順Bに従って調製した。3時間後、揮発物を蒸発させた。残渣を、C18逆相フラッシュクロマトグラフィー(20〜100% MeCN/10mMギ酸アンモニウム水溶液、pH=3.8)によって直接精製した。適切な分画を合わせ、凍結乾燥させて7mg(21%収率)の314を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=499.3,rt=1.05分;1H NMR(400MHz,d6−dmso)δ8.57−8.45(m,1H),8.41(d,J=5.1Hz,1H),8.29(s,1H),8.08−7.91(m,2H),7.46(d,J=5.1Hz,1H),7.39(d,J=8.7Hz,1H),7.28−7.19(m,2H),7.15(t,J=8.0Hz,1H),6.89(d,J=8.2Hz,1H),6.78(t,J=6.3Hz,1H),6.27(d,J=7.6Hz,1H),4.10(d,J=6.1Hz,2H),4.04−3.87(m,1H),3.66(s,3H),3.18(d,J=10.2Hz,1H),2.89(d,J=11.8Hz,1H),2.61−2.55(m,2H),2.19(s,3H),2.00−1.87(m,1H),1.76−1.64(m,1H),1.59−1.42(m,2H)
実施例315 (R)−3−(フルオロメチル)−1−(6−メチル−5−((3−(2−(((S)−ピペリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ピロリジン−2−オン
ステップ1:tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((5−(−3−(ヒドロキシメチル)−2−オキソピロリジン−1−イル)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[(5−ヨード−2−メチル−1−ナフチル)オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(200mg、0.31mmol)を含有するフラスコに、3−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−2−オン(65mg、0.56mmol)、ヨウ化銅(12mg、0.063mmol)、N,N’−ジメチルエチレンジアミン(20μL、0.19mmol)、炭酸カリウム(0.78mmol、108mg)及び1,4−ジオキサン(3mL)を充填した。混合物に窒素を15分間注入し、フラスコを還流で一晩加熱した。16時間後、混合物を室温に冷却し、混合物を酢酸エチル及び水で希釈し、相を分離した。有機抽出物を飽和NaCl(水溶液)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカカラム10〜80%(イソプロピルアセテート/MeOH(3:1):ヘプタン)上で精製して、150mgの所望の化合物(77%収率)を、2つのジアステレオマーの混合物として得た。
ステップ2:tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((5−((R)−3−(フルオロメチル)−2−オキソピロリジン−1−イル)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
DCM(10mL)中のtert−ブチル(S)−3−((4−(2−((5−(−3−(ヒドロキシメチル)−2−オキソピロリジン−1−イル)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(110mg、0.176mmol)の溶液に、ジエチルアミノサルファートリフルオリド(83μL、0.63mmol)を−78℃で滴下添加した。反応混合物を室温までゆっくり温め、一晩撹拌した。残渣を、逆相HPLCを介して精製して、51.3mgの2つの異性体の混合物を得た。次いで、この混合物を、キラル逆相HPLCを介して精製し、凍結乾燥させて16.2mg及び16mgのラクタムの2つの単一立体異性体を得た。
ステップ3:(R)−3−(フルオロメチル)−1−(6−メチル−5−((3−(2−(((S)−ピペリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ピロリジン−2−オン
tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((5−((R)−3−(フルオロメチル)−2−オキソピロリジン−1−イル)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(16mg、0.0255mmol)、DCM(4mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、3mL、12mmol)を使用し、一般手順Bに従った。残渣を、逆相HPLCを介して精製し、凍結乾燥させて10.9mgの315を得た。LCMS(ESI):[M+H]+=527.2;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.51(d,J=7.6Hz,1H),8.41(d,J=5.1Hz,1H),8.06(dd,J=4.8,2.0Hz,1H),7.69(d,J=8.3Hz,1H),7.60(d,J=8.5Hz,1H),7.53−7.39(m,4H),7.27(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),7.15(d,J=8.0Hz,1H),4.93−4.62(m,2H),3.96−3.85(m,2H),3.77−3.69(m,1H),3.19−3.03(m,2H),2.87−2.77(m,1H),2.35−2.26(m,1H),2.22(s,3H),1.97−1.89(m,1H),1.72−1.62(m,1H),1.56−1.40(m,2H) ラクタムの絶対立体化学は、細胞の効力に基づいて割り当てられた。
実施例316 (S)−3−(フルオロメチル)−1−(6−メチル−5−((3−(2−(((S)−ピペリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ピロリジン−2−オン
tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((5−((S)−3−(フルオロメチル)−2−オキソピロリジン−1−イル)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(16.2mg、0.0258mmol)、DCM(4mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、3mL、12mmol)を使用し、一般手順Bに従った。残渣を、逆相HPLCを介して精製し、凍結乾燥させて11.2mgの316を得た。LCMS(ESI):[M+H]
+=527.2;
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ8.51(d,J=7.5Hz,1H),8.41(d,J=5.1Hz,1H),8.06(dd,J=4.8,2.0Hz,1H),7.69(d,J=8.4Hz,1H),7.60(d,J=8.6Hz,1H),7.55−7.40(m,4H),7.27(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),7.14(d,J=8.0Hz,1H),4.93−4.62(m,2H),3.96−3.85(m,2H),3.78−3.69(m,1H),3.19−3.06(m,2H),2.87−2.79(m,1H),2.35−2.26(m,1H),2.22(s,3H),1.97−1.90(m,1H),1.69−1.62(m,1H),1.56−1.42(m,2H) ラクタムの絶対立体化学は、細胞の効力に基づいて割り当てられた。
実施例317 N−(2−フルオロ−6−メチル−5−((3−(2−(((3S,5R)−5−メチルピペリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)シクロヘキサンスルホンアミド 317
ステップ1:(3S,5R)−ベンジル3−((4−(2−((5−(シクロヘキサンスルホンアミド)−6−フルオロ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−5−メチルピペリジン−1−カルボキシレート
(3S,5R)−ベンジル3−((4−(2−((5−アミノ−6−フルオロ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−5−メチルピペリジン−1−カルボキシレート(100mg、0.17mmol)、DCM(1mL)、シクロヘキサンスルホニルクロリド(0.17mL、1.18mmol)、ピリジン(0.2mL、2.5mmol)及びDMAP(4mg、0.03mol)を使用して調製した。室温で72時間後、揮発物を蒸発させ、残渣を分取TLC(EtOAc/ヘキサン)によって精製した。産生物を含有するバンドをプレートから掻き取り、EtOAc(20mL)を添加し、混合物を15分間撹拌し、濾過して蒸発させた。残渣を、C18逆相フラッシュクロマトグラフィー(50〜90% MeCN/10mMギ酸アンモニウム水溶液、pH=3.8)によってさらに精製した。適切な分画を合わせて凍結乾燥させ、材料を、C18逆相フラッシュクロマトグラフィー(50〜90% MeCN/10mMギ酸アンモニウム水溶液、pH=3.8)によってさらに精製した。適切な分画を合わせ、凍結乾燥させて12mg(10%収率)の表題化合物を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=739.7,rt=2.10分
ステップ2:N−(2−フルオロ−6−メチル−5−((3−(2−(((3S,5R)−5−メチルピペリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)シクロヘキサンスルホンアミド
(3S,5R)−ベンジル3−((4−(2−((5−(シクロヘキサンスルホンアミド)−6−フルオロ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−5−メチルピペリジン−1−カルボキシレート(12mg、0.02mmol)、iPrOH(0.5mL)、ギ酸アンモニウム(30mg、0.49mmol)、パラジウム(10mg、炭素上の10重量%)を使用して調製し、70℃で加熱した。1時間後、反応混合物をセライト上で濾過し、MeOH(75mL)、EtOAc(75mL)で洗浄し、真空下で蒸発させた。残渣を飽和NaHCO3(水溶液)(50mL)及びEtOAc(25mL)で希釈し、相を分離し、水性層をEtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空下で蒸発させた。得られた残渣を1,4−ジオキサン(1mL)に溶解し、塩酸(ジオキサン中4M、0.2mL、0.8mmol)を添加した。室温で10分後、反応物をMTBE(5mL)で希釈し、得られた沈殿物を濾過し、水及びMeCNと共に溶解し、凍結乾燥させて7mg(67%収率)の317を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=605.6,rt=1.55分;1H NMR(400MHz,d6−DMSO)δ9.55(s,1H),8.80−8.70(m,2H),8.45(d,J=5.2Hz,1H),8.05(d,J=9.3Hz,2H),7.73−7.66(m,1H),7.62(d,J=8.8Hz,1H),7.58−7.47(m,2H),7.42(s,1H),7.27(d,J=7.5Hz,1H),3.06−2.98(m,1H),2.44(s,2H),2.18(s,3H),2.07−2.00(m,1H),1.87−1.80(m,2H),1.69−1.62(m,1H),1.55−1.40(m,2H),1.27(s,4H),0.92(s,2H)
実施例318 (S)−N−(2,6−ジメチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)−3,3,3−トリフルオロプロパン−1−スルホンアミド 318
ステップ1:(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−アミノ−6−ブロモ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
MeCN(10mL)及びDCM(10mL)中のtert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[(5−アミノ−2−メチル−1−ナフチル)オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(1.0g、1.90mmol)の溶液に、0℃で、MeCN(10mL)中のN−ブロモスクシンイミド(水中で新たに再結晶化した)(237mg、1.33mmol)の溶液を滴下添加した。反応物を0℃で30分間撹拌し、次いでDCM及び飽和NaHCO3(水溶液)で希釈し、相を分離した。水相をDCMでさらに2回抽出し、合わせた有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。粗製物を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(15%〜60% EtOAc/ヘキサン)によって精製して、719mg(62%収率)の表題化合物を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=606.5,rt=2.03分
ステップ2:(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−アミノ−2,6−ジメチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
窒素下の使い捨ての密封した管に、tert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[(5−アミノ−6−ブロモ−2−メチル−1−ナフチル)オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(630mg、1.04mmol)、炭酸セシウム(1.02g、3.12mmol)及びメチルボロン酸(934mg、15.6mmol)を添加した。次いで、脱気した1,4−ジオキサン(8.7mL)及び脱気した水(1.7mL)を添加し、続いて1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)鉄−パラジウムジクロリド−CH2Cl2付加物(170mg、0.21mmol)を添加した。管を密封し、反応混合物を90℃で18時間撹拌した。次いで、混合物をセライトで濾過し、EtOAc及びDCMで洗浄し、濃縮した。残渣を水とEtOAcとに分け、相を分離した。有機抽出物を飽和NaCl(水溶液)で2回洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。粗製物を、C18逆相フラッシュクロマトグラフィー(60%〜100% MeCN/10mM水性ギ酸アンモニウム、pH=3.8)によって精製した。適切な分画を合わせ、濃縮してMeCNの大部分を除去した。得られた水溶液をDCMで3回抽出し、次いで相カートリッジセパレーターに通すことによって乾燥させ、濃縮して275mg(49%収率)の表題化合物を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=541.6,rt=1.90分
ステップ3:(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((2,6−ジメチル−5−(3,3,3−トリフルオロプロピルスルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[(5−アミノ−2,6−ジメチル−1−ナフチル)オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(90mg、0.17mmol)、3,3,3−トリフルオロプロパン−1−スルホニルクロリド(42.0μL、0.33mmol)、ピリジン(202μL、2.5mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(2.0mg、0.02mmol)及びDCM(0.9mL)を使用して調製した。反応混合物を室温で18時間撹拌し、次いでDCM及び1M KHSO4(水溶液)で希釈した。相を分離し、水相をDCMで再度抽出した。合わせた有機相を、相カートリッジセパレーターに通すことによって乾燥させ、濃縮した。粗製物を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(0〜60% EtOAc/DCM)によって精製して、107mg(92%収率)の表題化合物を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=701.4,rt=1.97分
ステップ4:(S)−N−(2,6−ジメチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)−3,3,3−トリフルオロプロパン−1−スルホンアミド
tert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[[2,6−ジメチル−5−(3,3,3−トリフルオロプロピルスルホニルアミノ)−1−ナフチル]オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(107mg、0.15mmol)、1,4−ジオキサン(0.5mL)及び塩酸(ジオキサン中4N、1.2mL、4.84mmol)を使用し、一般手順Bに従って調製した。反応混合物を室温で40分間撹拌し、次いでEt2Oで希釈し、得られた固体を濾過によって回収し、Et2Oで洗浄した。回収した固体を水及びMeCNに溶解し、凍結乾燥させて76mg(78%収率)の318を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=601.2,rt=1.46分;1H NMR(400MHz,d6−dmso)δ9.75(s,1H),8.89(bs,2H),8.67(s,1H),8.47(dd,J=5.2,0.6Hz,1H),8.06(dd,J=4.8,1.9Hz,1H),8.01(d,J=8.7Hz,1H),7.67−7.51(m,4H),7.37(d,J=8.8Hz,1H),7.27(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),4.28(s,1H),3.21(d,J=12.5Hz,1H),3.01−2.72(m,4H),2.49(s,3H),2.20(s,3H),2.12−1.98(m,1H),1.98−1.85(m,1H),1.85−1.71(m,1H),1.71−1.52(m,1H)
実施例319 (S)−3−((2,6−ジメチル−5−((3−(2−((S)−ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)アミノ)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−オール 319
ステップ1:(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((2,6−ジメチル−5−(((S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル)アミノ)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[(5−アミノ−2,6−ジメチル−1−ナフチル)オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(90mg、0.17mmol)、(2S)−2−(トリフルオロメチル)オキシラン(37mg、0.33mmol)及び酢酸(0.9mL)を使用して調製した。室温で18時間後、反応混合物を50℃で撹拌した。20時間後、酢酸を真空中で蒸発させ、次いで残渣をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3(水溶液)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。粗製物を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(0〜60% EtOAc/DCM)によって精製して、50mg(46%収率)の表題化合物を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=653.7,rt=2.03分
ステップ2:(S)−3−((2,6−ジメチル−5−((3−(2−((S)−ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)アミノ)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−オール
tert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[[2,6−ジメチル−5−[[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−プロピル]アミノ]−1−ナフチル]オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(50mg、0.08mmol)、1,4−ジオキサン(0.5mL)及び塩酸(ジオキサン中4N、0.6mL、2.4mmol)を使用して調製した。反応混合物を室温で40分間撹拌し、次いでEt2Oで希釈し、得られた固体を濾過によって回収し、Et2Oで洗浄した。次いで、固体を水及びMeCNに溶解し、凍結乾燥させて42mg(93%収率)の319を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=553.3,rt=1.44分:1H NMR(400MHz,d6−dmso)δ9.05(bs,2H),8.74(bs,1H),8.48(d,J=5.3Hz,1H),8.11−7.99(m,2H),7.81−7.52(m,2H),7.44(d,J=8.8Hz,1H),7.34−7.14(m,4H),4.45−4.16(m,3H),3.49−3.34(m,2H),3.31−3.11(m,2H),2.98−2.77(m,2H),2.40(s,3H),2.18(s,3H),2.08−1.98(m,1H),1.98−1.85(m,1H),1.85−1.70(m,1H),1.70−1.55(m,1H)
実施例321 (S)−1,1,1−トリフルオロ−3−((6−メチル−5−((3−(2−(((3S,5R)−5−メチルピペリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)アミノ)プロパン−2−オール 321
ステップ1:(3R,5S)−ベンジル3−メチル−5−((4−(2−((2−メチル−5−(((S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル)アミノ)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
ベンジル(3S,5R)−3−[[4−[2−[(5−アミノ−2−メチル−1−ナフチル)オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]−5−メチル−ピペリジン−1−カルボキシレート(100mg、0.17mmol)、(2S)−2−(トリフルオロメチル)オキシラン(0.03mL、0.35mmol)及び酢酸(0.87mL)を使用して調製した。室温で16時間後、次いで混合物を55℃に5.5時間加熱した。次いで酢酸を真空中で蒸発させ、残渣をEtOAc及び飽和NaHCO3(水溶液)で希釈し、相を分離し、有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。残渣を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(0〜25% EtOAc/DCM)によって精製して、55mg(46%収率)の表題化合物を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=687.4,rt=2.03分
ステップ2:(S)−1,1,1−トリフルオロ−3−((6−メチル−5−((3−(2−(((3S,5R)−5−メチルピペリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)アミノ)プロパン−2−オール
ベンジル(3R,5S)−3−メチル−5−[[4−[2−[[2−メチル−5−[[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−プロピル]アミノ]−1−ナフチル]オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(55mg、0.08mmol)、ギ酸アンモニウム(50mg、0.8mmol)、パラジウム(17mg、活性炭素上の10%w/w)及びiPrOH(1.6mL)を使用して調製し、60℃で加熱した。1時間後、反応混合物をセライトで濾過し、MeOH及びDCMで洗浄し、濾液を蒸発させた。得られた残渣を、飽和NaHCO3(水溶液)及びEtOAcで希釈し、相を分離し、有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。得られた残渣を1,4−ジオキサン(0.5mL)に溶解し、塩酸(ジオキサン中4N、1.0mL、4.0mmol)を添加した。室温で10分後、反応混合物をEt2Oで希釈し、得られた固体を濾過によって回収し、Et2Oで洗浄した。次いで固体を水に溶解し、凍結乾燥させて33mg(70%収率)の321を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=553.4,rt=1.47分;1H NMR(400MHz,d6−dmso)δ9.04(s,2H),8.71(s,1H),8.46(d,J=5.2Hz,1H),8.06−7.99(m,2H),7.62−7.51(m,2H),7.38(d,J=8.8Hz,1H),7.27−7.17(m,2H),6.87(d,J=8.4Hz,1H),6.49(d,J=7.5Hz,1H),6.69−6.20(m,1H),4.39−4.27(m,2H),3.57(dd,J=13.6,3.7Hz,1H),3.53−3.43(m,1H),3.36(dd,J=13.9,7.5Hz,1H),3.20(d,J=11.7Hz,1H),2.62(dd,J=23.7,12.9Hz,1H),2.47−2.42(m,1H),2.19(s,3H),2.11−2.02(m,1H),1.96(s,1H),1.28(q,J=12.1Hz,1H),0.94(d,J=6.6Hz,3H)
実施例322 N−(2−フルオロ−5−((3−(2−(((3S,5S)−5−フルオロピペリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)−6−メチルナフタレン−1−イル)−3,3−ジメチルブタンアミド 322
ステップ1:トランス−tert−ブチル3−((4−(2−((5−アミノ−6−フルオロ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−5−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート
DCM(2.8mL)中の2−フルオロ−6−メチル−5−[[3−(2−メチルスルファニルピリミジン−4−イル)−2−ピリジル]オキシ]ナフタレン−1−アミン(275mg、0.70mmol)の溶液に、窒素下で3−クロロ過安息香酸(163mgの純度約78%の試薬、0.74mmol)を添加した。反応物を室温で45分間撹拌し、次いでDCM及び飽和NaHCO3(水溶液)で希釈し、相を分離した。有機抽出物を、飽和NaHCO3(水溶液)で再度洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させて286mg(100%収率)のスルホキシド2−フルオロ−6−メチル−5−((3−(2−(メチルスルフィニル)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−アミンを得て、これをさらに精製することなく使用した。
使い捨ての密封した管の中で、2−フルオロ−6−メチル−5−[[3−(2−メチルスルフィニルピリミジン−4−イル)−2−ピリジル]オキシ]ナフタレン−1−アミン(285mg、0.70mmol)及びトランス−tert−ブチル3−アミノ−5−フルオロ−ピペリジン−1−カルボキシレート(198mg、0.91mmol)を、1,4−ジオキサン(2.3mL)中で合わせた。次いでトリエチルアミン(0.49mL、3.49mmol)を添加し、バイアルを密封し、混合物を120℃の油浴に入れた。3日後、さらなる分量のトランス−tert−ブチル3−アミノ−5−フルオロ−ピペリジン−1−カルボキシレート(40mg、0.18mmol)を添加し、120℃で加熱し続けた。16時間後、さらなる分量のトランス−tert−ブチル3−アミノ−5−フルオロ−ピペリジン−1−カルボキシレート(40mg、0.18mmol)を添加し、反応物を120℃でさらに16時間撹拌した。次いで反応混合物をEtOAc及び1M KHSO4(水溶液)で希釈し、相を分離し、有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。得られた残渣を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(0〜50% EtOAc/DCM)によって精製して、210mg(54%収率)の表題化合物を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=563.3,rt=1.82分
ステップ2:トランス−tert−ブチル3−((4−(2−((5−(3,3−ジメチルブタンアミド)−6−フルオロ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−5−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート
トランス−tert−ブチル3−((4−(2−((5−アミノ−6−フルオロ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−5−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート(105mg、0.19mmol)、tert−ブチルアセチルクロリド(0.05mL、0.37mmol)、ピリジン(0.23mL、2.8mmol)及びDCM(0.62mL)を使用し、一般手順Cに従って調製した。反応混合物を室温で16時間撹拌し、次いでDCM及び1M KHSO4(水溶液)で希釈し、相を分離し、有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。得られた残渣を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(0〜45% EtOAc/DCM)によって精製して、61mg(50%収率)の表題化合物を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=661.4,rt=1.91分
ステップ4:トランス−tert−ブチル3−((4−(2−((5−(3,3−ジメチルブタンアミド)−6−フルオロ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−5−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート(異性体−1)及びトランス−tert−ブチル3−((4−(2−((5−(3,3−ジメチルブタンアミド)−6−フルオロ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−5−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート(異性体−2)
トランス−tert−ブチル3−((4−(2−((5−(3,3−ジメチルブタンアミド)−6−フルオロ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−5−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート(61mg、0.09mmol)を、キラル順相半分取精製に供して(条件:Chiralpak IA、5uM、20×250mm、15mL/分 8:6:86 EtOH:DCM:ヘキサン)、2つのトランスピペリジンエナンチオマーを得た。トランス−tert−ブチル3−((4−(2−((5−(3,3−ジメチルブタンアミド)−6−フルオロ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−5−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート(異性体−1)、21mg(17%収率)、92% ee、LCMS(ESI)[M+H]+=661.4,rt=1.91分;トランス−tert−ブチル3−((4−(2−((5−(3,3−ジメチルブタンアミド)−6−フルオロ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−5−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート(異性体−2)、20mg(16%収率)、ee未決定、LCMS(ESI)[M+H]+=661.4,rt=1.91分
ステップ5:N−(2−フルオロ−5−((3−(2−(((3S,5S)−5−フルオロピペリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)−6−メチルナフタレン−1−イル)−3,3−ジメチルブタンアミド(異性体−1)
トランス−tert−ブチル3−((4−(2−((5−(3,3−ジメチルブタンアミド)−6−フルオロ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−5−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート(異性体−1)(20mg、0.03mmol)、塩酸(ジオキサン中4N、1mL、4mmol)及び1,4−ジオキサン(0.5mL)を使用し、一般手順Bに従って調製した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いでEt2Oで希釈し、得られた固体を濾過によって回収し、Et2Oで洗浄した。次いで固体を水に溶解し、凍結乾燥させて17mg(92%収率)の322を白色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=561.3,rt=1.45分;1H NMR(400MHz,d6−DMSO)δ9.81(s,1H),9.62(d,J=9.7Hz,1H),9.42−8.95(m,1H),8.69(s,1H),8.48(d,J=5.2Hz,1H),8.05(dd,J=4.8,1.9Hz,1H),7.77(d,J=8.7Hz,1H),7.62(dd,J=9.2,4.7Hz,3H),7.56(d,J=8.8Hz,1H),7.38(t,J=9.4Hz,1H),7.27(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),5.23(d,J=45.1Hz,1H),4.51(s,1H),3.54−3.40(m,2H),3.22(dt,J=41.0,12.1Hz,1H),2.81(q,J=10.5Hz,1H),2.34(s,3H),2.18(s,3H),1.92(dt,J=42.8,12.4Hz,1H),1.09(s,9H)
実施例323 4−(2−((2−メチル−5−(((2−メチルチアゾール−4−イル)メチル)アミノ)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−N−((3S,5R)−5−メチルピペリジン−3−イル)ピリミジン−2−アミン 323
ステップ1:(3R,5S)−ベンジル3−メチル−5−((4−(2−((2−メチル−5−(((2−メチルチアゾール−4−イル)メチル)アミノ)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
ベンジル(5R)−3−[[4−[2−[(5−アミノ−2−メチル−1−ナフチル)オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]−5−メチル−ピペリジン−1−カルボキシレート(100mg、0.17mmol)、4−(クロロメチル)−2−メチル−チアゾールヒドロクロリド(0.01mL、0.30mmol)、炭酸セシウム(228mg、0.70mmol)、ヨウ化テトラブチルアンモニウム(6mg、0.02mmol)及びDMF(1.2mL)を使用し、一般手順Gに従って調製し、50℃で加熱した。3日後、反応物をEtOAc及び飽和NaHCO3(水溶液)で希釈し、相を分離し、有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。得られた残渣を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(0〜5% MeOH/DCM)によって精製して、44mg(37%収率)の表題化合物を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=686.4;rt=2.04分
ステップ2:4−(2−((2−メチル−5−(((2−メチルチアゾール−4−イル)メチル)アミノ)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−N−((3S,5R)−5−メチルピペリジン−3−イル)ピリミジン−2−アミン
(3R,5S)−ベンジル3−メチル−5−((4−(2−((2−メチル−5−(((2−メチルチアゾール−4−イル)メチル)アミノ)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(44mg、0.06mmol)を含有するフラスコに、DCM(0.54mL)、MeCN(0.54mL)、ジメチルスルフィド(0.3mL、4.1mmol)及びボロントリフルオリドジエチルエーテラート(0.1mL、0.8mmol)をその順に添加した。室温で3時間後、混合物をEtOAc及び飽和NaHCO3(水溶液)で希釈した。相を分離し、有機相を飽和NaCl(水溶液)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、C18逆相フラッシュクロマトグラフィー(20〜50% MeCN/10mM水性ギ酸アンモニウム、pH=3.8)によって精製した。適切な分画を合わせ、濃縮してMeCNを除去し、EtOAcで抽出し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。得られた残渣を1,4−ジオキサン(0.2mL)に溶解し、塩酸(ジオキサン中4N、0.6mL、2.4mmol)を添加した。室温で10分後、反応物をEt2Oで希釈し、得られた固体を濾過によって回収し、Et2Oで洗浄した。次いで固体を水に溶解し、凍結乾燥させて26mg(68%収率)の323を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=552.6,rt=1.46分;1H NMR(400MHz,d6−DMSO)δ9.44−8.93(m,2H),8.77(s,1H),8.47(d,J=5.3Hz,1H),8.09(d,J=8.7Hz,1H),8.04(dd,J=4.8,1.9Hz,1H),7.61(s,2H),7.38(d,J=8.8Hz,1H),7.26(s,1H),7.24(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),7.14−7.07(m,1H),6.83(d,J=8.4Hz,1H),6.44(d,J=7.7Hz,1H),4.53(s,2H),3.54−3.42(m,1H),3.19(d,J=11.5Hz,1H),2.68−2.67(m,1H),2.66(s,3H),2.61(d,J=11.5Hz,1H),2.58−2.53(m,1H),2.46−2.41(m,1H),2.19(s,3H),2.06(d,J=12.2Hz,1H),1.99(s,1H),1.28(q,J=12.1Hz,1H),0.94(d,J=6.5Hz,3H)
実施例324 4−[2−[[5−(ジメチルスルファモイルアミノ)−6−フルオロ−2−メチル−1−ナフチル]オキシ]−3−ピリジル]−2−[[(3S)−3−ピペリジル]アミノ]ピリミジン 324
ステップ1:(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−((N,N−ジメチルスルファモイル)アミノ)−6−フルオロ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[(5−アミノ−6−フルオロ−2−メチル−1−ナフチル)オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(30mg、0.05mmol)、DCE(0.5mL)、ピリジン(0.06mL、0.80mmol)、DMAP(6.5mg、0.05mmol)及びジメチルスルファモイルクロリド(0.06mL、0.53mmol)を使用し、一般手順Aに従って調製した。反応混合物を室温で16時間撹拌し、次いでDCM(10mL)で希釈し、0.5M HClで洗浄した。有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。粗材料を、分取TLC(2:1 EtOAc/ヘキサン)によって精製した。産生物を含有するバンドを掻き取り、EtOAcを添加し、懸濁液を10分間撹拌した後、セライトで濾過し、溶媒を除去して17mg(48%収率)の表題化合物を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=652.6,rt=1.89分
ステップ2:4−[2−[[5−(ジメチルスルファモイルアミノ)−6−フルオロ−2−メチル−1−ナフチル]オキシ]−3−ピリジル]−2−[[(3S)−3−ピペリジル]アミノ]ピリミジン
(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−((N,N−ジメチルスルファモイル)アミノ)−6−フルオロ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(17mg、0.03mmol)、1,4−ジオキサン(0.5mL)及び塩酸(ジオキサン中4N、0.5mL、2mmol)を使用し、一般手順Bに従って調製した。反応物を室温で2時間撹拌し、次いでMTBE(4mL)を添加し、沈殿物を濾過し、MTBEで濯いだ後、水及びMeCNに溶解し、凍結乾燥させて14mg(91%収率)の324を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=552.2,rt=1.34分;1H NMR(400MHz,D2O)δ8.33(d,J=6.5Hz,1H),8.20(d,J=5.8Hz,1H),8.00(d,J=8.7Hz,1H),7.83(dd,J=5.0,1.9Hz,1H),7.65(dd,J=9.3,5.2Hz,1H),7.50(dd,J=12.7,7.3Hz,2H),7.14(ddd、J=17.2,10.7,6.4Hz,2H),4.22(s,1H),3.43(d,J=9.0Hz,1H),3.20(d,J=13.0Hz,1H),3.04−2.88(m,4H),2.74(s,6H),2.07(s,3H),2.06−2.00(m,1H),1.91(d,J=5.6Hz,1H),1.65(dd,J=24.4,15.5Hz,2H)
実施例325 4−[2−[[5−(ジメチルスルファモイルアミノ)−6−フルオロ−2−メチル−1−ナフチル]オキシ]−3−ピリジル]−2−[[(3S,5R)−5−メチル−3−ピペリジル]アミノ]ピリミジン 325
ステップ1:ベンジル(3S,5R)−3−[[4−[2−[[5−(ジメチルスルファモイルアミノ)−6−フルオロ−2−メチル−1−ナフチル]オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]−5−メチル−ピペリジン−1−カルボキシレート
ベンジル(3S,5R)−3−[[4−[2−[(5−アミノ−6−フルオロ−2−メチル−1−ナフチル)オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]−5−メチル−ピペリジン−1−カルボキシレート(100mg、0.17mmol)、DCE(2mL)、ピリジン(1mL)、ジメチルスルファモイルクロリド(0.25mL、1.69mmol)及びDMAP(3mg、0.02mmol)を使用して調製し、50℃で加熱した。22時間後、反応混合物をDCM(75mL)で希釈し、飽和NaHCO3(水溶液)(25mL)、次いでH2O(10mL)、次いで飽和NaCl(水溶液)(10mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗製物を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(0〜100% EtOAc/ヘキサン)によって精製して、43mg(36%収率)の表題化合物をオレンジ色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=700.4,rt=1.94分
ステップ2:4−[2−[[5−(ジメチルスルファモイルアミノ)−6−フルオロ−2−メチル−1−ナフチル]オキシ]−3−ピリジル]−2−[[(3S,5R)−5−メチル−3−ピペリジル]アミノ]ピリミジン
ベンジル(3S,5R)−3−[[4−[2−[[5−(ジメチルスルファモイルアミノ)−6−フルオロ−2−メチル−1−ナフチル]オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]−5−メチル−ピペリジン−1−カルボキシレート(44mg、0.06mmol)を、DCM(0.5mL)及びMeCN(0.5mL)の混合物に溶解した。この溶液に、ジメチルスルフィド(0.28mL、3.8mmol)を添加し、続いてボロントリフルオリドジエチルエーテラート(0.24mL、1.89mmol)を添加し、混合物を室温で撹拌した。1時間後、さらなる分量のボロントリフルオリドジエチルエーテラート(0.11mL、0.87mmol)を添加し、反応物を再度1時間撹拌した後、EtOAc(50mL)で希釈し、飽和NaHCO3(水溶液)(2×10mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。得られた粗材料を、C18逆相フラッシュクロマトグラフィー(20〜100% MeCN/10mM水性ギ酸アンモニウム、pH=3.8)によって精製した。適切な分画を合わせ、凍結乾燥させて7mg(19%収率)の325を白色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=566.3,rt=1.38分;1H NMR(400MHz,d6−DMSO)δ8.50(br.s.,1H),8.41(d,J=5.2Hz,1H),8.33(s,1H),8.10(d,J=8.7Hz,1H),8.06(dd,J=4.8,2.0Hz,1H),7.67(s,1H),7.60(d,J=8.8Hz,1H),7.47−7.36(m,2H),7.27(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),7.20(d,J=8.1Hz,1H),3.93(br.s.,1H),2.88(d,J=10Hz,1H),2.78(s,6H),2.31−2.21(m,1H),2.19(s,3H),2.10−1.94(m,2H),1.65−1.51(m,1H),1.18−0.99(m,1H),0.85−0.75(m,3H)
実施例326 4−(2−((2−メチル−5−(((S)−3,3,3−トリフルオロ−2−メトキシプロピル)アミノ)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−N−((S)−ピペリジン−3−イル)ピリミジン−2−アミン 326
ステップ1:(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((2−メチル−5−(((S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル)アミノ)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[(5−アミノ−2−メチル−1−ナフチル)オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(100mg、0.19mmol)、(2S)−2−(トリフルオロメチル)オキシラン(64mg、0.57mmol)及び酢酸(0.3mL)を使用し、一般手順Fに従って調製した。反応物を75℃で2時間撹拌し、次いで酢酸を真空中で蒸発させた。残渣を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(0〜100% EtOAc/DCM)によって精製して、86mg(71%収率)の表題化合物を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=639.6,rt=1.99分
ステップ2:(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((2−メチル−5−(((S)−3,3,3−トリフルオロ−2−メトキシプロピル)アミノ)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
DMF(0.5mL)中のtert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[[2−メチル−5−[[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−プロピル]アミノ]−1−ナフチル]オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(84mg、0.13mmol)の溶液に、炭酸セシウム(216mg、0.66mmol)及びヨウ化メチル(37mg、0.26mmol)を添加した。反応物を70℃で30分間撹拌し、次いで反応物を水(10mL)でクエンチし、EtOAc(30mL)を添加した。相を分離し、有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。粗製物を、分取HPLC−MSによって精製した(14分 60〜80% MeCN/10mM pH:3.8 NH4CO2H(水溶液)、XBridge BEH C18 OBD分取カラム、130Å、5μm、30mm×50mm)。適切な分画を合わせ、凍結乾燥させて12mg(10%収率)の表題化合物を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=653.7,rt=2.15分;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.64(s,1H),8.37(d,J=5.2Hz,2H),8.05(dd,J=4.8,2.0Hz,1H),7.70(dd,J=15.6,6.9Hz,2H),7.30−7.19(m,2H),7.09(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),6.58(d,J=7.3Hz,1H),4.78(s,1H),4.17−4.05(m,2H),3.95−3.84(m,1H),3.71(dd,J=13.6,4.3Hz,2H),3.60(s,3H),3.49−3.39(m,2H),2.28(s,3H),1.78(s,3H),1.71−1.59(m,2H)
ステップ3:4−(2−((2−メチル−5−(((S)−3,3,3−トリフルオロ−2−メトキシプロピル)アミノ)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−N−((S)−ピペリジン−3−イル)ピリミジン−2−アミン
tert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[[2−メチル−5−[[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−メトキシ−プロピル]アミノ]−1−ナフチル]オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(22mg、0.03mmol)、1,4−ジオキサン(0.2mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、0.2mL、0.8mmol)を使用し、一般手順Bに従って調製した。反応物を室温で1時間撹拌し、次いでMTBE(5mL)を添加し、得られた沈殿物を濾過し、MTBEで濯いだ後、水及びMeCNに溶解し、凍結乾燥させて17mg(85%収率)の326を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=553.5,rt=1.55分;1H NMR(400MHz,D2O)δ8.44(s,1H),8.14(d,J=6.3Hz,1H),7.85(dd,J=5.0,1.9Hz,1H),7.78(d,J=8.7Hz,1H),7.69(s,1H),7.36(d,J=8.9Hz,1H),7.14(dd,J=7.7,5.0Hz,2H),7.09(d,J=8.5Hz,1H),6.70(d,J=7.4Hz,1H),4.30(s,1H),4.06(s,1H),3.62(dd,J=14.3,3.2Hz,1H),3.43(d,J=8.6Hz,1H),3.40(s,3H),3.20(d,J=13.7Hz,1H),2.95(dd,J=25.3,12.5Hz,2H),2.08(s,3H),1.89(s,1H),1.66(dd,J=21.6,11.9Hz,2H)
実施例327 N−(2−F−6−メチル−5−((3−(2−(((3S,4R)−4−メチルピペリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)プロパン−1−スルホンアミド 327
ステップ1:トランス−tert−ブチル3−アミノ−4−メチルピペリジン−1−カルボキシレート
DCM(3.5mL)中のトランス−4−メチルピペリジン−3−アミン(200mg、1.75mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0.29mL、2.1mmol)、続いてジ−tert−ブチルジカルボネート(382mg、1.75mmol)を添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌し、次いで反応物をDCM及び飽和NaHCO3(水溶液)で希釈し、相を分離し、有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。残渣を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(0〜20% MeOH/DCM)によって精製して、140mg(43%収率)の表題化合物を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=215.4,rt=1.00分;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.91(s,1H),3.85(dd,J=13.3,2.5Hz,1H),2.99(dd,J=13.2,2.4Hz,1H),2.92−2.75(m,2H),1.72(dqd,J=13.4,6.6,3.3Hz,1H),1.47−1.44(m,10H),1.43−1.36(m,1H),0.96(d,J=6.9Hz,3H)
ステップ2:トランス−tert−ブチル3−((4−(2−((5−アミノ−6−フルオロ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−4−メチルピペリジン−1−カルボキシレート
使い捨ての密封した管の中で、2−フルオロ−6−メチル−5−[[3−(2−メチルスルフィニルピリミジン−4−イル)−2−ピリジル]オキシ]ナフタレン−1−アミン(225mg、0.55mmol)及びトランス−tert−ブチル3−アミノ−4−メチルピペリジン−1−カルボキシレート(154mg、0.72mmol)を、1,4−ジオキサン(2.8mL)中で合わせた。次いでトリエチルアミン(0.38mL、2.75mmol)を添加し、バイアルを密封し、混合物を120℃の油浴に入れた。3日後、反応物をEtOAc及び1M KHSO4(水溶液)で希釈し、相を分離した。有機抽出物を1M KHSO4(水溶液)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。残渣を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(0〜50% EtOAc/DCM)によって精製して、190mg(62%収率)の表題化合物を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=559.2,rt=1.93分
ステップ3:トランス−tert−ブチル3−((4−(2−((6−フルオロ−2−メチル−5−(プロピルスルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−4−メチルピペリジン−1−カルボキシレート
トランス−tert−ブチル3−((4−(2−((5−アミノ−6−フルオロ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−4−メチルピペリジン−1−カルボキシレート(95mg、0.17mmol)、DCM(0.57mL)、1−プロパンスルホニルクロリド(0.04mL、0.34mmol)、ピリジン(0.21mL、2.55mmol)及びDMAP(1結晶)を使用して調製した。反応混合物を室温で16時間撹拌し、次いでDCMで希釈し、飽和NaHCO3(水溶液)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させた。残渣を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(0〜50% EtOAc/DCM)によって精製して、75mg(66%収率)の表題化合物を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=665.3,rt=1.94
ステップ4:トランス−tert−ブチル3−((4−(2−((6−フルオロ−2−メチル−5−(プロピルスルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−4−メチルピペリジン−1−カルボキシレート(異性体−1)及びトランス−tert−ブチル3−((4−(2−((6−フルオロ−2−メチル−5−(プロピルスルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−4−メチルピペリジン−1−カルボキシレート(異性体−2)
トランス−tert−ブチル3−((4−(2−((6−フルオロ−2−メチル−5−(プロピルスルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−4−メチルピペリジン−1−カルボキシレート(75mg、0.11mmol)を、キラル順相半分取精製に供して(条件:Chiralpak IA、5uM、20×250mm、15mL/分 12:88 EtOH:ヘキサン、7.5mg/注入)、2つのトランスピペリジンエナンチオマーを得た。トランス−tert−ブチル3−((4−(2−((6−フルオロ−2−メチル−5−(プロピルスルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−4−メチルピペリジン−1−カルボキシレート(異性体−1)、24mg(21%収率)、>97.7% ee、LCMS(ESI)[M+H]+=665.3,rt=1.94分;トランス−tert−ブチル3−((4−(2−((6−フルオロ−2−メチル−5−(プロピルスルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−4−メチルピペリジン−1−カルボキシレート(異性体−2)、18mg(16%収率)、94.8% ee、LCMS(ESI)[M+H]+=665.3,rt=1.94分
ステップ5:N−(2−フルオロ−6−メチル−5−((3−(2−(((3S,4R)−4−メチルピペリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)プロパン−1−スルホンアミド
トランス−tert−ブチル3−((4−(2−((6−フルオロ−2−メチル−5−(プロピルスルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−4−メチルピペリジン−1−カルボキシレート(異性体−1)(18mg、0.03mmol)、1,4−ジオキサン(0.5mL)、塩酸(ジオキサン中4N、1mL、4mmol)を使用し、一般手順Bに従って調製した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いでEt2Oで希釈し、得られた固体を濾過によって回収し、Et2Oで洗浄した。次いで固体を水に溶解し、凍結乾燥させて15mg(93%収率)の327を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=565.2,rt=1.43分;1H NMR(400MHz,d6−DMSO)δ9.70(s,1H),8.98(d,J=8.6Hz,1H),8.63(s,1H),8.56(d,J=6.4Hz,1H),8.49(d,J=5.2Hz,1H),8.10−8.04(m,2H),7.78−7.69(m,1H),7.63(d,J=8.8Hz,1H),7.56(d,J=5.2Hz,1H),7.46(t,J=9.5Hz,1H),7.39(d,J=8.4Hz,1H),7.30(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),4.53(s,1H),3.33(d,J=10.5Hz,1H),3.22−3.10(m,4H),3.03−2.88(m,1H),2.19(s,3H),2.17−2.08(m,1H),1.91−1.81(m,2H),1.81−1.65(m,2H),1.02(t,J=7.4Hz,3H),0.97(d,J=6.9Hz,3H)
実施例328 トランス−N−(2−フルオロ−5−((3−(2−(((3S,5S)−5−フルオロピペリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)−6−メチルナフタレン−1−イル)プロパン−1−スルホンアミド 328
ステップ1:トランス−tert−ブチル3−フルオロ−5−((4−(2−((6−フルオロ−2−メチル−5−(プロピルスルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
トランス−tert−ブチル3−((4−(2−((5−アミノ−6−フルオロ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−5−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート(105mg、0.19mmol)、DCM(0.62mL)、1−プロパンスルホニルクロリド(0.04mL、0.37mmol)、ピリジン(0.23mL、2.8mmol)及びDMAP(1結晶)を使用して調製した。反応混合物を室温で16時間撹拌し、DCMで希釈し、1N KHSO4(水溶液)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(0〜50% EtOAc/DCM)によって精製して、81mg(65%収率)の表題化合物を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=669.2,rt=1.83分
ステップ2:tert−ブチル(3S,5S)−3−フルオロ−5−((4−(2−((6−フルオロ−2−メチル−5−(プロピルスルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(異性体−1)及びtert−ブチル(3R,5S)−3−フルオロ−5−((4−(2−((6−フルオロ−2−メチル−5−(プロピルスルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(異性体−2)
ステップ1からのエナンチオマーの混合物を、キラル順相半分取精製に供して(条件:Chiralpak IA、5uM、30×25mm、12ML/分、6:12:82 MeOH:EtOH:ヘキサン、4〜12mg/注入)、2つのトランスピペリジンエナンチオマーを得た。(異性体−1)23mg(18%収率)、95.4% ee、LCMS(ESI)[M+H]+=669.2,rt=1.83分;(異性体−2)36mg(29%収率)、96.9% ee、LCMS(ESI)[M+H]+=669.2,rt=1.83分。絶対立体化学の割り当ては薄弱であり、追加の特性化データを対象に修正することができる。
ステップ3:N−(2−フルオロ−5−((3−(2−(((3S,5S)−5−フルオロピペリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)−6−メチルナフタレン−1−イル)プロパン−1−スルホンアミド(異性体−1)
tert−ブチル(3S,5S)−3−フルオロ−5−((4−(2−((6−フルオロ−2−メチル−5−(プロピルスルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(異性体−1)(23mg、0.03mmol)、1,4−ジオキサン(0.5mL)及び塩酸(ジオキサン中4N、1mL、4mmol)を使用し、一般手順Bに従って調製した。反応混合物を室温で1.5時間撹拌し、次いでEt2Oで希釈し、得られた固体を濾過によって回収し、Et2Oで洗浄した。次いで固体を水に溶解し、凍結乾燥させて20mg(99%収率)の328を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=569.2,rt=1.38分;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.70(s,1H),9.56(d,J=10.8Hz,1H),9.23(s,1H),8.71(s,1H),8.49(d,J=5.2Hz,1H),8.12−8.03(m,2H),7.71(dd,J=9.3,5.1Hz,1H),7.68−7.56(m,3H),7.45(t,J=9.5Hz,1H),7.29(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),5.25(d,J=44.3Hz,1H),4.51(s,1H),3.57−3.42(m,2H),3.37−3.23(m,1H),3.20−3.12(m,2H),2.90−2.77(m,1H),2.43−2.29(m,1H),2.19(s,3H),2.06−1.90(m,1H),1.89−1.80(m,2H),1.02(t,J=7.4Hz,3H)
実施例329 (S)−3−((6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)アミノ)プロパンニトリル 329
ステップ1:(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−((2−シアノエチル)アミノ)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[(5−アミノ−2−メチル−1−ナフチル)オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(100mg、0.19mmol)を1,4−ジオキサン(2mL)に懸濁し、この懸濁液に、アクリロニトリル(0.06mL、0.95mmol)、続いてMeOH中40%の水酸化ベンジルトリメチルアンモニウム溶液(96mg、0.57mmol)を添加した。反応物を80℃で20分間撹拌し、次いでさらなる分量のアクリロニトリル(0.06mL、0.95mmol)及びMeOH中40%の水酸化ベンジルトリメチルアンモニウム溶液(96mg、0.57mmol)を添加し、この溶液を再度80℃で20分間撹拌した。さらなる分量のアクリロニトリル(0.06mL、0,95mmol)及びMeOH中40%の水酸化ベンジルトリメチルアンモニウム溶液(96mg、0.57mmol)を添加し、反応物を80℃で30分間撹拌した後、反応物をEtOAcで希釈し、透明な溶液をデカントした。粗製物を短いシリカゲルパッドで濾過し、このパッドをEtOAcで洗浄し、濾液を濃縮した。粗製物を、分取HPLC−MSによって精製した(14分 50〜70% MeCN/10mM pH:10 NH4CO3H(水溶液)、XBridge BEH C18 OBD分取カラム、130Å、5μm、30mm×50mm)。適切な分画を合わせ、MeCNの大部分を真空中で除去し、凍結乾燥させて16mg(14%収率)の表題化合物を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=580.6,rt=1.91分
ステップ2:(S)−3−((6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)アミノ)プロパンニトリル
tert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[[5−(2−シアノエチルアミノ)−2−メチル−1−ナフチル]オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(27mg、0.05mmol)、1,4−ジオキサン(1mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、1mL、4mmol)を使用し、一般手順Bに従って調製した。反応物を室温で15分間撹拌し、次いでMTBE(10mL)で希釈し、懸濁液を濾過し、固体をMTBEで洗浄した後、水及びMeCNに溶解し、凍結乾燥させて21mg(87%収率)の329を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=480.2,rt=1.50分;1H NMR(400MHz,D2O)δ8.38(s,1H),8.18(d,J=6.0Hz,1H),7.84(dd,J=5.0,1.9Hz,1H),7.78(d,J=8.7Hz,1H),7.61(s,1H),7.35(d,J=8.8Hz,1H),7.19−7.11(m,2H),7.06(d,J=8.6Hz,1H),6.64(d,J=7.6Hz,1H),4.26(s,1H),3.55(t,J=6.5Hz,2H),3.42(d,J=7.8Hz,1H),3.17(s,1H),2.95(dd,J=25.1,12.1Hz,2H),2.76(t,J=6.5Hz,2H),2.12−2.00(m,4H),1.90(s,1H),1.63(d,J=9.8Hz,2H)
実施例330 4−(2−((2−メチル−5−(((1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)メチル)アミノ)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−N−((3S,5R)−5−メチルピペリジン−3−イル)ピリミジン−2−アミン 330
ステップ1:(3R,5S)−ベンジル3−メチル−5−((4−(2−((2−メチル−5−(((1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)メチル)アミノ)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
バイアルに、ベンジル(3S,5R)−3−[[4−[2−[(5−アミノ−2−メチル−1−ナフチル)オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]−5−メチル−ピペリジン−1−カルボキシレート(100mg、0.19mmol)、DCE(1.9mL)、1−メチルピラゾール−3−カルボアルデヒド(0.04mL、0.38mmol)、酢酸(0.05mL、0.95mmol)、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム(35.2mg、0.57mmol)を添加した。55℃で15分後、反応物をDCMで希釈し、飽和NaHCO3(水溶液)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。残渣を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(0〜3.5% MeOH/DCM)によって精製して、93mg(73%収率)の表題化合物を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=669.4,rt=1.94分
ステップ2:4−(2−((2−メチル−5−(((1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)メチル)アミノ)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−N−((3S,5R)−5−メチルピペリジン−3−イル)ピリミジン−2−アミン
DCM(0.7mL)及びMeCN(0.7mL)中の(3R,5S)−ベンジル3−メチル−5−((4−(2−((2−メチル−5−(((1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)メチル)アミノ)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(93mg、0.14mmol)の溶液に、ジメチルスルフィド(0.65mL、8.85mmol)、続いてボロントリフルオリドジエチルエーテラート(0.22mL、1.71mmol)を添加し、混合物を室温で撹拌した。5時間後、混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3(水溶液)、次いで飽和NaCl(水溶液)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をジオキサン(0.5mL)に溶解し、塩酸(ジオキサン中4N、1mL、4mmol)を添加した。室温で10分後、反応混合物をEt2Oで希釈し、得られた固体を濾過によって回収し、Et2Oで洗浄した。次いで、回収した固体を水に溶解し、凍結乾燥させて70mg(88%収率)の330を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=535.2,rt=1.36分;1H NMR(400MHz,d6−DMSO)δ9.50−8.95(m,2H),8.78(s,1H),8.47(d,J=5.3Hz,1H),8.04(dd,J=5.4,2.4Hz,2H),7.82−7.59(m,2H),7.57(d,J=2.1Hz,1H),7.37(d,J=8.8Hz,1H),7.24(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),7.17−7.09(m,1H),6.85(d,J=8.4Hz,1H),6.55(d,J=7.6Hz,1H),6.16(d,J=2.2Hz,1H),4.39(s,2H),3.79(s,3H),3.57−3.42(m,1H),3.19(d,J=11.2Hz,1H),2.62(dd,J=22.6,12.1Hz,1H),2.45(t,J=9.9Hz,1H),2.19(s,3H),2.07(d,J=13.3Hz,1H),1.99(s,1H),1.34−1.21(m,1H),0.94(d,J=6.5Hz,3H)
実施例331 (R)−3−エチル−1−(6−メチル−5−((3−(2−(((3S,5R)−5−メチルピペリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ピロリジン−2−オン 331
ステップ1:4−(2−((5−ブロモ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−2−(メチルチオ)ピリミジン
MeCN(14.2mL)中の6−メチル−5−[[3−(2−メチルスルファニルピリミジン−4−イル)−2−ピリジル]オキシ]ナフタレン−1−アミン(800mg、2.14mmol)の溶液に、臭化銅(I)(460mg、3.2mmol)、続いてtert−亜硝酸ブチル(0.51mL、4.27mmol)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌し、次いで水及び濃縮NH4OH(水溶液)で希釈し、続いてEtOAcで抽出した。有機抽出物を水及び濃縮NH4OH(水溶液)の混合物で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。残渣を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(100% DCM)によって精製して、350mg(37%収率)の表題化合物を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=438.0、444.0,rt=2.22分
ステップ2:4−(2−((5−ブロモ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−2−(メチルスルフィニル)ピリミジン
DCM(2.7mL)中の4−[2−[(5−ブロモ−2−メチル−1−ナフチル)オキシ]−3−ピリジル]−2−メチルスルファニル−ピリミジン(350mg、0.8mmol)に、窒素下で3−クロロ過安息香酸(186mgの純度約78%の試薬、0.84mmol)を添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌し、次いでDCMで希釈し、飽和NaHCO3(水溶液)で2回洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させて362mg(100%収率)の表題化合物を得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。LCMS(ESI)[M+H]+=454.0、456.0,rt=1.72分
ステップ3:(3S,5R)−ベンジル3−((4−(2−((5−ブロモ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−5−メチルピペリジン−1−カルボキシレート
1,4−ジオキサン(2.6mL)中の4−[2−[(5−ブロモ−2−メチル−1−ナフチル)オキシ]−3−ピリジル]−2−メチルスルフィニル−ピリミジン(360mg、0.79mmol)の溶液に、ベンジル(3S,5R)−3−アミノ−5−メチル−ピペリジン−1−カルボキシレートヒドロクロリド(293mg、1.03mmol)、続いてトリエチルアミン(0.55mL、3.96mmol)を添加した。反応混合物を120℃で16時間撹拌し、EtOAcで希釈し、次いで飽和NaHCO3(水溶液)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。残渣を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(0〜40% EtOAc/DCM)によって精製して、359mg(71%収率)を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=638.3、640.2,rt=2.31分
ステップ4:(3S,5R)−ベンジル3−((4−(2−((5−(3−エチル−2−オキソピロリジン−1−イル)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−5−メチルピペリジン−1−カルボキシレート
(3S,5R)−ベンジル3−((4−(2−((5−ブロモ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−5−メチルピペリジン−1−カルボキシレート(150mg、0.23mmol)、3−エチルピロリジン−2−オン(0.10mL、0.94mmol)、CuI(42mg、0.23mmol)、トランス−N,N′−ジメチルシクロヘキシルジアミン(0.07mL、0.47mmol)及び炭酸セシウム(228mg、0.70mmol)を反応管に添加し、続いてトルエン(2.3mL)を添加した。この溶液を窒素で脱気し、110℃で16時間加熱した後、EtOAcで希釈し、飽和NaHCO3(水溶液)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。残渣を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(0〜50% EtOAc/DCM)によって精製して、140mg(88%収率)の表題化合物を2つの異性体の混合物として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=671.4,rt=2.03分
ステップ5:ベンジル(3S,5R)−3−((4−(2−((5−((R)−3−エチル−2−オキソピロリジン−1−イル)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−5−メチルピペリジン−1−カルボキシレート(異性体−1)及びベンジル(3S,5R)−3−((4−(2−((5−((S)−3−エチル−2−オキソピロリジン−1−イル)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−5−メチルピペリジン−1−カルボキシレート(異性体−2)
(3S,5R)−ベンジル3−((4−(2−((5−((3−エチル−2−オキソピロリジン−1−イル)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−5−メチルピペリジン−1−カルボキシレートを、ジアステレオマーの混合物(140mg、0.209mmol)として、キラル順相半分取精製に供して(条件:Chiralpak IA、5uM、20×250mm、18:82 EtOH:ヘキサン、12 et 15mL/分、5〜10mg/注入)、ピロリジノン3位においてエナンチオマー性の2つの立体異性体を得た。(異性体−1)53mg(39%収率)、98.6% ee、LCMS(ESI)[M+H]+=671.4,rt=2.03分;(異性体−2)52mg(38%収率)、96% ee、LCMS(ESI)[M+H]+=671.4,rt=2.03分
ステップ6:(R)−3−エチル−1−(6−メチル−5−((3−(2−(((3S,5R)−5−メチルピペリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ピロリジン−2−オン
ベンジル(3S,5R)−3−((4−(2−((5−((R)−3−エチル−2−オキソピロリジン−1−イル)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−5−メチルピペリジン−1−カルボキシレート(異性体−1)(52mg、0.08mmol)、iPrOH(1.55mL)、ギ酸アンモニウム(49mg、0.78mmol)、パラジウム(16mg、活性炭素上の10重量%)を使用し、一般手順Hに従って調製し、55℃で加熱した。1時間後、反応物をセライト上で濾過し、MeOH及びDCMで洗浄し、濾液を蒸発させた。得られた残渣を飽和NaHCO3(水溶液)とEtOAcとに分け、相を分離した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させた。残渣を1,4−ジオキサン(0.2mL)に溶解し、塩酸(ジオキサン中4N、1mL、4mmol)を添加した。室温で10分後、反応物をEt2Oで希釈し、得られた固体を濾過によって回収し、Et2Oで洗浄した。次いで固体を水に溶解し、凍結乾燥させて29mg(65%収率)の331を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=537.2,rt=1.44分;1H NMR(400MHz,d6−DMSO)δ9.24−8.84(m,2H),8.82−8.64(m,1H),8.47(d,J=5.2Hz,1H),8.08(dd,J=4.8,1.9Hz,1H),7.64(d,J=8.4Hz,1H),7.62−7.44(m,5H),7.41(dd,J=7.3,1.1Hz,1H),7.28(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),4.30(s,1H),3.77(d,J=44.8Hz,1H),3.20(d,J=11.0Hz,1H),2.73−2.55(m,2H),2.49−2.36(m,2H),2.22(s,3H),2.11−1.78(m,4H),1.63−1.46(m,1H),1.27(q,J=12.0Hz,1H),1.03(t,J=7.4Hz,3H),0.93(d,J=6.2Hz,3H)。ラクタムの絶対立体化学は、細胞の効力に基づいて割り当てられた。
実施例332 (S)−3−エチル−1−(6−メチル−5−((3−(2−(((3S,5R)−5−メチルピペリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ピロリジン−2−オン 332
ベンジル(3S,5R)−3−((4−(2−((5−((S)−3−エチル−2−オキソピロリジン−1−イル)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−5−メチルピペリジン−1−カルボキシレート(異性体−2)(53mg、0.08mmol)、iPrOH(1.55mL)、ギ酸アンモニウム(49mg、0.78mmol)、パラジウム(16mg、活性炭素上の10重量%)を使用し、一般手順Hに従って調製し、55℃で加熱した。1時間後、反応物をセライト上で濾過し、MeOH及びDCMで洗浄し、濾液を蒸発させた。得られた残渣を飽和NaHCO
3(水溶液)とEtOAcとに分け、相を分離し、有機相を乾燥させ(Na
2SO
4)、真空中で濃縮した。残渣を1,4−ジオキサン(0.2mL)に溶解し、塩酸(ジオキサン中4N、1mL、4mmol)を添加した。室温で10分後、反応混合物をEt
2Oで希釈し、得られた固体を濾過によって回収し、Et
2Oで洗浄した。次いで固体を水に溶解し、凍結乾燥させて30mg(67%収率)の332を得た。LCMS(ESI)[M+H]
+=537.3,rt=1.44分;
1H NMR(400MHz,d6−dmso)δ9.33−8.89(m,2H),8.76(s,1H),8.47(d,J=5.2Hz,1H),8.08(dd,J=4.8,1.9Hz,1H),7.68−7.44(m,6H),7.41(dd,J=7.3,1.1Hz,1H),7.28(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),4.32(s,1H),3.77(d,J=45.9Hz,1H),3.20(d,J=12.3Hz,1H),2.72−2.55(m,2H),2.46−2.35(m,2H),2.22(s,3H),2.11−1.78(m,4H),1.62−1.47(m,1H),1.28(q,J=11.9Hz,1H),1.03(t,J=7.4Hz,3H),0.93(d,J=6.0Hz,3H)。ラクタムの絶対立体化学は、細胞の効力に基づいて割り当てられた。
実施例333 (S)−1−フルオロ−3−((6−メチル−5−((3−(2−(((S)−ピペリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)アミノ)プロパン−2−オール 333
ステップ1:(3S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−((3−フルオロ−2−ヒドロキシプロピル)アミノ)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−アミノ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(150mg、0.280mmol)、エピフルオロヒドリン(33mg、0.43mmol)及び酢酸(1mL)を使用して調製した。16時間後、混合物を真空中で濃縮し、粗製物をH2Oで希釈し、EtOAcで抽出した。有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。そのようにして得られた材料を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(0〜85% EtOAc/DCM)によって精製して、93mg(54%収率)の表題化合物を2つの異性体の混合物として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=603.2,rt=1.82分
ステップ2:tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((5−(((S)−3−フルオロ−2−ヒドロキシプロピル)アミノ)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(異性体−1)及びtert−ブチル(S)−3−((4−(2−((5−(((R)−3−フルオロ−2−ヒドロキシプロピル)アミノ)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(異性体−2)
ステップ1からのジアステレオマーを、キラル半分取SFC精製に供して(条件:IB 10×250mm、5μm Isocratic 40% MeOH、10mL/分 100Bar、カラム温度:35℃、実行時間(分):9.00)、アルコール位においてエナンチオマー性の2つの立体異性体を得た。(異性体−1)27mg(25%収率)、rt=5.34、LCMS(ESI)[M+H]+=603.3,rt=1.82分;(異性体−2)27mg(25%収率)、97.7% ee,rt=6.76、LCMS(ESI)[M+H]+=603.4,rt=1.82分
ステップ3:(S)−1−フルオロ−3−((6−メチル−5−((3−(2−(((S)−ピペリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)アミノ)プロパン−2−オール
tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((5−(((S)−3−フルオロ−2−ヒドロキシプロピル)アミノ)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(異性体−1)(19mg、0.032mmol)、1,4−ジオキサン(1mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、1mL、4mmol)を使用して調製した。3時間後、混合物を真空中で濃縮し、得られた残渣をEtOAcで粉砕し、固体を濾別した。回収した固体をH2O及びMeCNに溶解し、凍結乾燥させて16mg(94%収率)の333を得た。333及び334の立体化学の割り当ては、ランダムに割り当てられ、後で決定されてもよい。LCMS(ESI)[M+H]+=503.1,rt=1.22分;1H NMR(400MHz,d6−dmso)δ9.23(s,1H),9.07(s,1H),8.75(s,1H),8.49(d,J=5.0Hz,1H),8.12−7.98(m,2H),7.73(s,1H),7.63(s,1H),7.38(d,J=8.8Hz,1H),7.25(dd,J=7.5,4.8Hz,1H),7.19(t,J=8.0Hz,1H),6.88(d,J=8.3Hz,1H),6.56(d,J=7.7Hz,1H),4.60−4.48(m,1H),4.46−4.33(m,1H),4.14−4.00(m,2H),3.50−3.39(m,1H),3.33(dd,J=13.0,5.9Hz,1H),3.26−3.13(m,2H),2.95−2.75(m,2H),2.19(s,3H),2.09−1.86(m,2H),1.87−1.55(m,2H)
実施例334 (R)−1−フルオロ−3−((6−メチル−5−((3−(2−(((S)−ピペリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)アミノ)プロパン−2−オール 334
実施例333の手順に従い、tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((5−(((R)−3−フルオロ−2−ヒドロキシプロピル)アミノ)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(異性体−2)を、1,4−ジオキサン及び塩酸(ジオキサン中4M)で脱保護して334を得た。LCMS(ESI)[M+H]
+=503.1,rt=1.22分;
1H NMR(400MHz,d
6−DMSO)δ9.23(s,1H),9.07(s,1H),8.75(s,1H),8.49(d,J=5.0Hz,1H),8.12−7.98(m,2H),7.73(s,1H),7.63(s,1H),7.38(d,J=8.8Hz,1H),7.25(dd,J=7.5,4.8Hz,1H),7.19(t,J=8.0Hz,1H),6.88(d,J=8.3Hz,1H),6.56(d,J=7.7Hz,1H),4.60−4.48(m,1H),4.46−4.33(m,1H),4.14−4.00(m,2H),3.50−3.39(m,1H),3.33(dd,J=13.0,5.9Hz,1H),3.26−3.13(m,2H),2.95−2.75(m,2H),2.19(s,3H),2.09−1.86(m,2H),1.87−1.55(m,2H)
実施例335 (S)−1−(2−フルオロ−6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ピロリジン−2−オン 335
ステップ1:(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−ブロモ−6−フルオロ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
MeCN(7.3mL)中のtert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[(5−アミノ−6−フルオロ−2−メチル−1−ナフチル)オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(1000mg、1.84mmol)の溶液に、臭化銅(I)(922mg、6.43mmol)、続いてtert−亜硝酸ブチル(0.33mL、2.75mmol)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌し、次いで水及び濃縮NH4OH(水溶液)で希釈し、EtOAcで抽出した。有機抽出物を水及び濃縮NH4OH(水溶液)の混合物で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。残渣を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(100% DCM、次いで0〜20% EtOAc/DCM)によって精製して、265mg(17%収率)の表題化合物を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=608.2、610.2,rt=2.28分
ステップ2:(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((6−フルオロ−2−メチル−5−(2−オキソピロリジン−1−イル)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
反応管に、tert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[(5−ブロモ−6−フルオロ−2−メチル−1−ナフチル)オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(25mg、0.04mmol)、CuI(7.4mg、0.04mmol)、トランス−N,N′−ジメチルシクロヘキシルジアミン(0.01mL、0.08mmol)、炭酸セシウム(40mg、0.12mmol)及び2−ピロリジノン(0.01mL、0.16mmol)をその順に充填した。次いでトルエン(0.41mL)を添加し、この溶液を窒素で脱気し、110℃で16時間加熱した。反応物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3(水溶液)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。残渣を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(0〜100% EtOAc/DCM)によって精製して、23mg(91%収率)を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=613.3,rt=1.83分
ステップ3:(S)−1−(2−フルオロ−6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ピロリジン−2−オン
(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((6−フルオロ−2−メチル−5−(2−オキソピロリジン−1−イル)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(23mg、0.04mmol)、1,4−ジオキサン(0.5mL)、塩酸(ジオキサン中4N、1mL、4mmol)を使用し、一般手順Bに従って調製した。反応混合物を室温で1.5時間撹拌し、次いでEt2Oで希釈し、得られた固体を濾過によって回収し、Et2Oで洗浄した。次いで固体を水に溶解し、凍結乾燥させて18mg(86%収率)の335を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=513.3,rt=1.29分;1H NMR(400MHz,d6−DMSO)δ9.18−8.84(m,1H),8.78−8.59(m,1H),8.48(d,J=5.2Hz,1H),8.09(dd,J=4.4,1.5Hz,1H),7.76(dd,J=9.4,5.2Hz,1H),7.68(d,J=8.7Hz,1H),7.63−7.53(m,3H),7.48(t,J=9.5Hz,1H),7.29(dd,J=7.6,4.8Hz,2H),4.29(s,1H),3.82−3.75(m,2H),3.43(d,J=8.9Hz,1H),3.20(d,J=11.8Hz,1H),2.92−2.76(m,2H),2.68−2.52(m,2H),2.43−2.23(m,2H),2.20(s,3H),2.02(dd,J=12.8,4.2Hz,1H),1.92(dt,J=13.2,3.9Hz,2H),1.83−1.57(m,1H)
実施例337 (S)−N−(6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)シクロプロパンカルボキシアミドヒドロクロリド 337
ステップ1:tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((5−(シクロプロパンカルボキシアミド)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
乾燥ジクロロメタン(5mL)中のtert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[(5−アミノ−2−メチル−1−ナフチル)オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(100mg、0.19mmol)及びピリジン(0.20mL、0.57mmol)の溶液に、シクロプロパンカルボニルクロリド(0.03mL、0.29mmol)を0℃で添加した。添加が完了した後、混合物を25℃で4時間撹拌した。メタノールを添加し、混合物を濃縮して、112mg(99%収率)の表題化合物を黄色の固体として得た。LC−MS(ESI):[M+H]+=595
ステップ2:(S)−N−(6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)シクロプロパンカルボキシアミドヒドロクロリド
tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((5−(シクロペンタンカルボキシアミド)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(112mg、0.19mmol)、DCM(3mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、3mL、12mmol)を使用し、一般手順Bに従った。残渣を分取HPLCによって精製して、62mg(58%収率)の337を赤色の固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=495;1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ8.65(d,J=6.9Hz,1H),8.56(s,1H),8.46(d,J=5.2Hz,1H),8.00−7.99(m,1H),7.94(d,J=4.3Hz,1H),7.69(d,J=5.3Hz,1H),7.66(t,J=7.7Hz,2H),7.52(d,J=8.7Hz,1H),7.39(t,J=8.0Hz,1H),7.23(q,J=4.9Hz,1H),4.38−4.35(m,1H),3.61(dd,J=11.6,2.5Hz,1H),3.07−3.00(m,2H),2.29(s,3H),2.29(s,3H),2.22−2.19(m,1H),2.14−2.00(m,2H),1.93−1.76(m,2H),1.05−0.93(m,4H)
実施例338 (S)−2,2−ジクロロ−N−(6−メチル−5−(3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イルオキシ)ナフタレン−1−イル)アセトアミド 338
ステップ1:(S)−tert−ブチル3−(4−(2−(5−(2,2−ジクロロアセトアミド)−2−メチルナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[(5−アミノ−2−メチル−1−ナフチル)オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(50mg、0.095mmol)、HATU(72mg、0.19mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(36mg、0.29mmol)及びジクロロ酢酸(50mg、0.38mmol)を使用し、一般手順Cに従った。ワークアップ後に得られた産生物を、さらに精製することなくステップ2で使用した。LCMS(ESI)[M+H]+=637.2
ステップ2:(S)−2,2−ジクロロ−N−(6−メチル−5−(3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イルオキシ)ナフタレン−1−イル)アセトアミド
DCM(6mL)中のステップ1からの粗製物(S)−tert−ブチル3−(4−(2−(5−(2,2−ジクロロアセトアミド)−2−メチルナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)ピペリジン−1−カルボキシレートに、トリフルオロ酢酸(1mL)を添加した。混合物を濃縮し、残渣を分取HPLCによって精製して、23.6mg(46%収率)の338を白色の固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=537.1;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.67(s,1H),8.49(s,1H),8.41(d,J=5.1Hz,1H),8.03(dd,J=4.8,2.0Hz,1H),7.85(d,J=8.7Hz,1H),7.64−7.56(m,3H),7.49−7.43(m,2H),7.27(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),7.12(d,J=8.0Hz,1H),6.87(s,1H),3.89(s,1H),3.13−3.08(m,1H),2.80(d,J=12.3Hz,1H),2.23(s,3H),1.92(s,1H),1.67−1.61(m,1H),1.51−1.42(m,2H)
実施例339 (S)−N−(6−メチル−5−((3−(2−(((S)−ピペリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)スピロ[2.3]ヘキサン−1−カルボキシアミド 339
ステップ1:tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((2−メチル−5−((S)−スピロ[2.3]ヘキサン−1−カルボキシアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
DMF(1mL)中のtert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[(5−アミノ−2−メチル−1−ナフチル)オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(100mg、0.19mmol)及びスピロ[2.3]ヘキサン−2−カルボン酸(35.9mg、0.28mmol)、DIPEA(0.10mL、0.57mmol)及びHATU(147.4mg、0.38mmol)を使用し、一般手順Cに従って、室温で一晩撹拌した。粗材料を、0〜5% MeOH/DCMで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー(12gカラム)によって精製して、73mg(60.5%収率)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=635
ステップ2:(S)−N−(6−メチル−5−((3−(2−(((S)−ピペリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)スピロ[2.3]ヘキサン−1−カルボキシアミド
tert−ブチル(3S)−3−((4−(2−((2−メチル−5−(スピロ[2.3]ヘキサン−1−カルボキシアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(73mg、0.12mmol)を使用し、一般手順Bに従った。粗製物を、逆相HPLC、キラルSFCを介して精製し、凍結乾燥させて22mg(35.5%収率)の339(異性体−1)をオフホワイトの固体として得た。339及び340の立体化学の割り当ては、ランダムに割り当てられ、後で決定されてもよい。LCMS(ESI)[M+H]+=535;tR=1.139分;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.07(s,1H),8.52−8.47(m,1H),8.41(d,J=5.1Hz,1H),8.02(dd,J=4.8,2.0Hz,1H),7.99(d,J=8.7Hz,1H),7.67(d,J=7.1Hz,1H),7.53(d,J=8.8Hz,1H),7.49(d,J=8.7Hz,2H),7.44(d,J=5.1Hz,1H),7.39(dd,J=8.4,7.4Hz,1H),7.25(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),7.11(d,J=8.0Hz,1H),3.88(s,1H),3.09(d,J=11.4Hz,1H),2.78(d,J=12.4Hz,1H),2.47−2.37(m,3H),2.30−1.98(m,6H),1.96−1.89(m,1H),1.69−1.61(m,1H),1.55−1.38(m,2H),1.12(dd,J=5.4,4.1Hz,1H),1.04−0.95(m,1H)
実施例340 (R)−N−(6−メチル−5−((3−(2−(((S)−ピペリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)スピロ[2.3]ヘキサン−1−カルボキシアミド 340
実施例339の手順に従い、tert−ブチル(3S)−3−((4−(2−((2−メチル−5−(スピロ[2.3]ヘキサン−1−カルボキシアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレートを一般手順Bによって脱保護して、340を異性体−2として、22mg(35.7%収率)をオフホワイトの固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]
+=535;t
R=1.491分;
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ10.07(s,1H),8.49(d,J=7.5Hz,1H),8.41(d,J=5.1Hz,1H),8.02(dd,J=4.8,2.0Hz,1H),7.99(d,J=8.7Hz,1H),7.67(d,J=7.3Hz,1H),7.53(d,J=8.7Hz,1H),7.49(d,J=8.2Hz,1H),7.44(d,J=5.1Hz,1H),7.39(dd,J=8.4,7.5Hz,1H),7.25(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),7.11(d,J=8.0Hz,1H),3.88(s,1H),3.09(d,J=11.5Hz,1H),2.79(d,J=12.3Hz,1H),2.47−2.40(m,3H),2.30−1.99(m,6H),1.95−1.89(m,1H),1.67−1.60(m,1H),1.55−1.39(m,2H),1.12(dd,J=5.4,4.1Hz,1H),1.03−0.98(m,1H)
実施例341 4−(2−((5−(((2,2−ジフルオロシクロプロピル)メチル)アミノ)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−N−(S)−ピペリジン−3−イル)ピリミジン−2−アミン 341
ステップ1:tert−ブチル(3S)−3−((4−(2−((5−(((2,2−ジフルオロシクロプロピル)メチル)アミノ)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[(5−アミノ−2−メチル−1−ナフチル)オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(150mg、0.28mmol)及び1−ブロモメチル−2,2−ジフルオロシクロプロパン(154mg、0.85mmol)を使用し、一般手順Eに従った。粗材料を、0〜5% MeOH/DCMで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー(12gカラム)によって精製して、79mg(45%収率)の表題化合物を茶色の油として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=617
ステップ2:4−(2−((5−(((2,2−ジフルオロシクロプロピル)メチル)アミノ)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−N−((S)−ピペリジン−3−イル)ピリミジン−2−アミン
tert−ブチル(3S)−3−((4−(2−((5−(((2−ジフルオロシクロプロピル)メチル)アミノ)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(79mg、0.13mmol)を使用し、一般手順Bに従った。粗製物を、逆相HPLCを介して精製し、凍結乾燥させて36mg(54%収率)のラセミ341をオフホワイトの固体として得るために36mg(54%収率)を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=517;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.48(s,1H),8.40(d,J=5.1Hz,1H),8.06−7.96(m,2H),7.43(d,J=5.1Hz,1H),7.36(d,J=8.7Hz,1H),7.26−7.16(m,2H),7.10(d,J=8.0Hz,1H),6.89(d,J=8.4Hz,1H),6.55−6.49(m,1H),6.46(t,J=5.7Hz,1H),3.88(s,1H),3.44−3.35(m,1H),3.09(d,J=11.8Hz,1H),2.79(d,J=12.3Hz,1H),2.48−2.39(m,3H),2.21−2.11(m,3H),1.96−1.88(m,1H),1.68−1.54(m,2H),1.52−1.32(m,2H)
実施例342 4−(2−((5−((((R)−2,2−ジフルオロシクロプロピル)メチル)アミノ)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−N−((S)−ピペリジン−3−イル)ピリミジン−2−アミン 342
ステップ1:tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((5−((((S)−2,2−ジフルオロシクロプロピル)メチル)アミノ)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[(5−アミノ−2−メチル−1−ナフチル)オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(400mg、0.76mmol)、2−(ブロモメチル)−1,1−ジフルオロ−シクロプロパン(259.7mg、1.52mmol)を使用し、実施例341及び一般手順Eに従った。粗材料を、0〜5% MeOH/DCMで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー、24gカラムによって精製して、325mg(69.4%収率)の表題化合物を茶色のガムとして得た。LCMS(ESI)[M+H]+=617 エナンチオマーをキラルSFCによって分離して、87.3mgの異性体−1(tR=1.512分)をオフホワイトの固体として、及び98.3mgの異性体−2(tR=1.780分)をオフホワイトの固体として得た。
ステップ2:4−(2−((5−((((R)−2,2−ジフルオロシクロプロピル)メチル)アミノ)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−N−((S)−ピペリジン−3−イル)ピリミジン−2−アミン
tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((5−(2−((((S)−2,2−ジフルオロシクロプロピル)メチル)アミノ)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(異性体−1、87mg、0.14mmol)を使用し、一般手順Bに従った。粗製物を凍結乾燥させて、78mg(100%収率)の342を淡茶色の固体として得た。342及び343の立体化学の割り当ては、ランダムに割り当てられ、後で決定されてもよい。LCMS(ESI)[M+H]+=517;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.88−8.70(m,2H),8.65−8.54(m,1H),8.47(d,J=5.2Hz,1H),8.06−8.01(m,2H),7.57(d,J=5.2Hz,1H),7.51(d,J=7.4Hz,1H),7.37(d,J=8.7Hz,1H),7.24(dd,J=7.5,4.8Hz,1H),7.19(dd,J=8.4,7.7Hz,1H),6.86(d,J=8.3Hz,1H),6.56−6.46(m,1H),4.31−4.20(m,1H),3.33−3.27(m,1H),3.25−3.18(m,1H),2.92−2.80(m,2H),2.19(s,3H),2.18−2.12(m,1H),2.07−1.97(m,1H),1.96−1.90(m,1H),1.79−1.56(m,2H),1.40−1.32(m,1H)
実施例343 4−(2−((5−((((S)−2,2−ジフルオロシクロプロピル)メチル)アミノ)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−N−((S)−ピペリジン−3−イル)ピリミジン−2−アミン 343
実施例342及び343、ならびに一般手順Bに従い、tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((5−((((S)−2,2−ジフルオロシクロプロピル)メチル)アミノ)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(異性体−2、98mg、0.16mmol)。粗製物を凍結乾燥させて、88mg(94%収率)の343を淡茶色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=517;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.81−8.66(m,3H),8.47(d,J=5.2Hz,1H),8.06−8.02(m,2H),7.57(d,J=5.2Hz,1H),7.49(d,J=7.4Hz,1H),7.37(d,J=8.7Hz,1H),7.24(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),7.19(dd,J=8.4,7.7Hz,1H),6.86(d,J=8.4Hz,1H),6.55−6.48(m,1H),4.30−4.20(m,1H),3.25−3.18(m,2H),2.93−2.79(m,2H),2.19(s,3H),2.18−2.12(m,1H),2.05−1.98(m,1H),1.96−1.90(m,1H),1.79−1.54(m,2H),1.41−1.31(m,1H)
実施例344 (S)−4−(2−((2−メチル−5−((4,4,4−トリフルオロブチル)アミノ)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−N−(ピペリジン−3−イル)ピリミジン−2−アミン 344
ステップ1:tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((2−メチル−5−((4,4,4−トリフルオロブチル)アミノ)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[(5−アミノ−2−メチル−1−ナフチル)オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(200mg、0.38mmol)及び1−ブロモ−4,4,4−トリフルオロブタン(148mg、0.76mmol)を使用し、一般手順Eに従った。粗材料を、0〜5% MeOH/DCMで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー(12gカラム)によって精製して、141mg(58.3%収率)の表題化合物を茶色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=637
ステップ2:(S)−4−(2−((2−メチル−5−((4,4,4−トリフルオロブチル)アミノ)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−N−(ピペリジン−3−イル)ピリミジン−2−アミン
tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((2−メチル−5−((4,4,4−トリフルオロブチル)アミノ)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(141mg、0.22mmol)を使用し、一般手順Bに従った。粗製物を、逆相HPLCを介して精製し、凍結乾燥させて68.7mg(58%収率)の344をオフホワイトの固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=537;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.48(d,J=7.5Hz,1H),8.39(d,J=5.1Hz,1H),8.01(dd,J=4.8,2.0Hz,2H),7.43(d,J=5.1Hz,1H),7.35(d,J=8.7Hz,1H),7.23(dd,J=7.5,4.8Hz,1H),7.21−7.14(m,1H),7.09(d,J=8.0Hz,1H),6.86(d,J=8.4Hz,1H),6.47(dd,J=7.8,1.0Hz,1H),6.28(t,J=5.5Hz,1H),3.87(s,1H),3.29−3.24(m,2H),3.09(d,J=11.8Hz,1H),2.82−2.74(m,1H),2.46−2.37(m,4H),2.18(s,3H),1.95−1.86(m,3H),1.67−1.60(m,1H),1.54−1.38(m,2H)
実施例345 (S)−4−(2−((5−(((2−エチルチアゾール−4−イル)メチル)アミノ)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−N−(ピペリジン−3−イル)ピリミジン−2−アミン 345
ステップ1:tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((5−(((2−エチルチアゾール−4−イル)メチル)アミノ)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[(5−アミノ−2−メチル−1−ナフチル)オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(200mg、0.38mmol)及び4−(クロロメチル)−2−エチル−1,3−チアゾールヒドロクロリド(150.5mg、0.76mmol)を使用し、一般手順Eに従った。粗製物を、逆相HPLCを介して精製して、48.6mg(19.7%収率)の表題化合物を茶色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=652
ステップ2:(S)−4−(2−((5−(((2−エチルチアゾール−4−イル)メチル)アミノ)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−N−(ピペリジン−3−イル)ピリミジン−2−アミン
tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((5−(((2−エチルチアゾール−4−イル)メチル)アミノ)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(48.6mg、0.07mmol)を使用し、一般手順Bに従った。粗製物を凍結乾燥させて、44mg(100%収率)の345を黄色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=552;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.91−8.75(m,2H),8.65−8.51(m,2H),8.46(d,J=5.2Hz,1H),8.09(d,J=8.7Hz,1H),8.04(dd,J=4.8,2.0Hz,1H),7.57(d,J=5.2Hz,1H),7.51(d,J=7.4Hz,1H),7.38(d,J=8.7Hz,1H),7.26−7.21(m,2H),7.11(dd,J=8.4,7.7Hz,1H),6.82(d,J=8.3Hz,1H),6.43(dd,J=7.8,1.0Hz,1H),4.53(s,2H),4.32−4.19(m,1H),3.24−3.15(m,1H),2.97(q,J=7.5Hz,2H),2.92−2.79(m,2H),2.19(s,3H),2.06−1.98(m,1H),1.96−1.88(m,1H),1.80−1.59(m,2H),1.32−1.27(m,3H)
実施例346 (S)−4−(2−((2−メチル−5−(((5−メチルチアゾール−4−イル)メチル)アミノ)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−N−(ピペリジン−3−イル)ピリミジン−2−アミン 346
ステップ1:tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((2−メチル−5−(((5−メチルチアゾール−4−イル)メチル)アミノ)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[(5−アミノ−2−メチル−1−ナフチル)オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(200mg、0.38mmol)及び4−(クロロメチル)−5−メチル−1,3−チアゾールヒドロクロリド(139.8mg、0.76mmol)を使用し、一般手順Eに従った。粗材料を、0〜5% MeOH/DCMで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー(12gカラム)によって精製して、57.4mg(23.7%収率)の表題化合物を茶色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=638
ステップ2:(S)−4−(2−((2−メチル−5−(((5−メチルチアゾール−4−イル)メチル)アミノ)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−N−(ピペリジン−3−イル)ピリミジン−2−アミン
tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((2−メチル−5−(((5−メチルチアゾール−4−イル)メチル)アミノ)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(57.4mg、0.09mmol)を使用し、一般手順Bに従った。粗製物を凍結乾燥させて、50mg(96.7%収率)の346を茶色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=538;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.43−9.09(m,2H),8.93(d,J=3.2Hz,1H),8.81−8.67(m,1H),8.49(d,J=5.4Hz,1H),8.11−8.01(m,2H),7.64(s,1H),7.38(d,J=8.7Hz,1H),7.25(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),7.15(t,J=8.0Hz,1H),6.89(d,J=8.4Hz,1H),6.62(d,J=7.9Hz,1H),4.54(s,2H),4.44−4.28(m,1H),3.23−3.16(m,1H),2.93−2.79(m,3H),2.19(s,3H),2.06−1.99(m,1H),1.97−1.88(m,1H),1.85−1.73(m,1H),1.71−1.59(m,1H)
実施例347 (S)−2,2−ジメチル−4−((6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)アミノ)ブタンニトリル 347
ステップ1:tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((5−((3−シアノ−3−メチルブチル)アミノ)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[(5−アミノ−2−メチル−1−ナフチル)オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(200mg、0.38mmol)、2,2−ジメチル−4−オキソ−ブタンニトリル(84.4mg、0.76mmol)、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(47.7mg、0.76mmol)、EtOH(4mL)及び触媒量のAcOHを使用し、一般手順Eに従った。粗製物を、逆相HPLCを介して精製して、92.6mg(39%収率)の表題化合物を茶色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=622
ステップ2:(S)−2,2−ジメチル−4−((6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)アミノ)ブタンニトリル
tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((5−((3−シアノ−3−メチルブチル)アミノ)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(92.6mg、0.15mmol)を使用し、一般手順Bに従った。粗製物を凍結乾燥させて、36.8mg(47.4%収率)の347をオフホワイトの固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=522;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.52−8.46(m,1H),8.40(d,J=5.1Hz,1H),8.03−7.96(m,2H),7.44(d,J=5.1Hz,1H),7.34(d,J=8.7Hz,1H),7.25−7.16(m,2H),7.11(d,J=8.0Hz,1H),6.87(d,J=8.4Hz,1H),6.51−6.45(m,1H),6.30(t,J=5.5Hz,1H),3.97−3.84(m,1H),3.41−3.35(m,2H),3.14−3.07(m,1H),2.85−2.77(m,1H),2.48−2.41(m,2H),2.18(s,3H),2.01−1.90(m,3H),1.69−1.62(m,1H),1.54−1.42(m,2H),1.41(s,6H)
実施例348 (S)−4−(2−((2−メチル−5−((3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−N−(ピペリジン−3−イル)ピリミジン−2−アミン 348
ステップ1:tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((2−メチル−5−((3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[(5−アミノ−2−メチル−1−ナフチル)オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(200mg、0.38mmol)及び3−ブロモ−1,1,1−トリフルオロプロパン(134.4mg、0.76mmol)を使用し、一般手順Eに従った。粗製物を、逆相HPLCを介して精製して、36mg(15.2%収率)の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=623
ステップ2:(S)−4−(2−((2−メチル−5−((3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−N−(ピペリジン−3−イル)ピリミジン−2−アミン
tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((2−メチル−5−((3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(36mg、0.06mmol)を使用し、一般手順Bに従った。粗製物を凍結乾燥させて、34mg(100%収率)の348を茶色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=523;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.81(d,J=27.1Hz,2H),8.58(s,2H),8.47(d,J=5.2Hz,1H),8.04(dd,J=4.8,2.0Hz,1H),7.98(d,J=8.7Hz,1H),7.57(d,J=5.2Hz,1H),7.51(d,J=7.4Hz,1H),7.38(d,J=8.7Hz,1H),7.24(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),7.22−7.17(m,1H),6.88(d,J=8.4Hz,1H),6.51−6.46(m,1H),4.27(s,1H),3.25−3.17(m,2H),2.93−2.80(m,2H),2.76−2.64(m,3H),2.19(s,3H),2.06−1.98(m,1H),1.97−1.88(m,1H),1.80−1.58(m,2H)
実施例349 (S)−4−(2−((5−(イソブチルアミノ)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−N−(ピペリジン−3−イル)ピリミジン−2−アミン
ステップ1:tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((5−(イソブチルアミノ)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[(5−アミノ−2−メチル−1−ナフチル)オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(200mg、0.38mmol)、イソブチルアルデヒド(82.1mg、1.14mmol)、水素化ホウ素ナトリウム(43.1mg、1.14mmol)、触媒AcOH及びEtOH(4mL)を使用し、一般手順Eに従った。粗製物を、逆相HPLCを介して精製して、33.4mg(15.1%収率)の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=583
ステップ2:(S)−4−(2−((5−(イソブチルアミノ)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−N−(ピペリジン−3−イル)ピリミジン−2−アミン
tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((5−(イソブチルアミノ)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(33.4mg、0.06mmol)を使用し、一般手順Bに従った。粗製物を凍結乾燥させて、33mg(100%収率)の349を茶色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=483;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.72(d,J=26.7Hz,4H),8.47(d,J=5.2Hz,1H),8.07(d,J=8.7Hz,1H),8.03(dd,J=4.8,2.0Hz,1H),7.57(d,J=5.2Hz,1H),7.49(d,J=7.4Hz,1H),7.34(d,J=8.7Hz,1H),7.24(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),7.15(t,J=8.0Hz,1H),6.79(d,J=8.3Hz,1H),6.42(d,J=7.7Hz,1H),4.25(s,1H),3.25−3.18(m,1H),3.02(d,J=6.9Hz,2H),2.92−2.78(m,3H),2.18(s,3H),2.07−1.99(m,2H),1.96−1.89(m,1H),1.80−1.59(m,2H),0.98(d,J=6.6Hz,6H)
実施例350 (S)−N−(2−フルオロ−6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)−2,2−ジメチルプロパン−1−スルホンアミド 350
ステップ1:tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((5−((2,2−ジメチルプロピル)スルホンアミド)−6−フルオロ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[(5−アミノ−6−フルオロ−2−メチル−1−ナフチル)オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(200mg、0.37mmol)及び2,2−ジメチルプロパン−1−スルホニルクロリド(191.9mg、1.10mmol)を使用し、一般手順Aに従った。粗製物を、逆相HPLCを介して精製して、20.8mg(8.3%収率)の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]
+=679
ステップ2:(S)−N−(2−フルオロ−6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)−2,2−ジメチルプロパン−1−スルホンアミド
tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((5−((2,2−ジメチルプロピル)スルホンアミド)−6−フルオロ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(20.8mg、0.03mmol)を使用し、一般手順Bに従った。粗製物を凍結乾燥させて、16.2mg(86%収率)の350をオフホワイトの固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=579;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.67(s,1H),8.75−8.54(m,4H),8.47(d,J=5.2Hz,1H),8.10−8.04(m,2H),7.71(dd,J=9.3,5.1Hz,1H),7.62(d,J=8.8Hz,1H),7.56(d,J=5.2Hz,1H),7.52−7.47(m,1H),7.44(d,J=9.4Hz,1H),7.29(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),4.24(s,1H),3.26−3.22(m,2H),3.21(s,2H),2.93−2.82(m,2H),2.19(s,3H),2.05−1.98(m,1H),1.96−1.88(m,1H),1.79−1.55(m,2H),1.12(s,9H)
実施例351 4−(2−((2−メチル−5−((((S)−テトラヒドロフラン−3−イル)メチル)アミノ)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−N−((S)−ピペリジン−3−イル)ピリミジン−2−アミン 351
ステップ1:tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((2−メチル−5−((((S)−テトラヒドロフラン−3−イル)メチル)アミノ)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[(5−アミノ−2−メチル−1−ナフチル)オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(200mg、0.38mmol)及び3−(ブロモメチル)テトラヒドロフラン(395mg、2.28mmol)を使用し、一般手順Eに従った。粗材料を、0〜5% MeOH/DCMで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー(12gカラム)によって精製して、150mg(64.6%収率)の表題化合物を茶色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=610 エナンチオマーをキラルSFCによって分離して、39mgの異性体−1(tR=0.849分)をオフホワイトの固体として、及び39.7mgの異性体−2(tR=1.104分)をオフホワイトの固体として得た。
ステップ2:4−(2−((2−メチル−5−((((S)−テトラヒドロフラン−3−イル)メチル)アミノ)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−N−((S)−ピペリジン−3−イル)ピリミジン−2−アミン
tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((2−メチル−5−((((S)−テトラヒドロフラン−3−イル)メチル)アミノ)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(異性体−1、39mg、0.06mmol)を使用し、一般手順Bに従った。粗製物を凍結乾燥させて、33mg(94.3%収率)の351をオフホワイトの固体として得た。351及び352の立体化学の割り当ては、ランダムに割り当てられ、後で決定されてもよい。LCMS(ESI)[M+H]+=510;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.99−8.80(m,2H),8.60(s,2H),8.47(d,J=5.2Hz,1H),8.07−8.01(m,2H),7.58(d,J=5.4Hz,1H),7.54(d,J=7.6Hz,1H),7.35(d,J=8.7Hz,1H),7.24(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),7.17(t,J=8.0Hz,1H),6.83(d,J=8.4Hz,1H),6.50(d,J=7.7Hz,1H),4.30(s,1H),3.57(s,2H),3.46−3.41(m,1H),3.24−3.16(m,3H),2.92−2.80(m,2H),2.74−2.64(m,1H),2.19(s,3H),2.10−1.99(m,2H),1.97−1.88(m,1H),1.81−1.59(m,3H)
実施例352 4−(2−((2−メチル−5−((((R)−テトラヒドロフラン−3−イル)メチル)アミノ)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−N−((S)−ピペリジン−3−イル)ピリミジン−2−アミン 352
実施例351及び一般手順Bに従い、tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((2−メチル−5−((((R)−テトラヒドロフラン−3−イル)メチル)アミノ)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(異性体−2、39.7mg、0.06mmol)。粗製物を凍結乾燥させて、33.1mg(94.3%収率)の352をオフホワイトの固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]
+=510;
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ9.04−8.55(m,4H),8.47(d,J=5.3Hz,1H),8.07−8.02(m,2H),7.62−7.53(m,2H),7.36(d,J=8.7Hz,1H),7.24(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),7.17(dd,J=8.4,7.7Hz,1H),6.84(d,J=8.4Hz,1H),6.50(d,J=7.7Hz,1H),4.31(s,1H),3.57(s,2H),3.46−3.42(m,1H),3.19(d,J=7.2Hz,3H),2.92−2.79(m,2H),2.74−2.65(m,1H),2.19(s,3H),2.07−1.99(m,2H),1.95−1.88(m,1H),1.82−1.57(m,3H)
実施例353 (S)−4−(2−((2−メチル−5−(ピリジン−2−イル)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−N−(ピペリジン−3−イル)ピリミジン−2−アミン 353
ステップ1:(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((2−メチル−5−(ピリジン−2−イル)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
トルエン(5mL)中のtert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[(5−ヨード−2−メチル−1−ナフチル)オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(50mg、0.08mmol)の溶液に、2−(トリブチルスタンニル)ピリジン(35mg、0.09mmol)及びテトラキス[トリフェニルホスフィン]パラジウム(0)(9mg、0.01mmol)を添加し、混合物を120℃で12時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル(50mL)に溶解し、H2O(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣を分取HPLC(移動相:A:水(0.05%NH4OH)、B:ACN)によって精製して、35mg(76%収率)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+Na]+=611.1
ステップ2:(S)−4−(2−((2−メチル−5−(ピリジン−2−イル)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−N−(ピペリジン−3−イル)ピリミジン−2−アミン
酢酸エチル(1mL)中のtert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[[2−メチル−5−(2−ピリジル)−1−ナフチル]オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(35mg、0.06mmol)を使用し、一般手順Bに従って、塩酸(酢酸エチル中4M、0.15mL、0.59mmol)を添加し、20℃で1時間撹拌した。残渣を分取HPLC(移動相:A:水(0.05% NH4OH)B:ACN)によって精製して、9mg(39%収率)の353を黄色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=489.2;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.39−9.10(m,1H),8.94(d,J=4.8Hz,1H),8.54−8.42(m,2H),8.14−8.03(m,2H),7.96−7.83(m,2H),7.73−7.69(m,3H),7.66−7.59(m,2H),7.55(d,J=8.8Hz,1H),7.30−7.27(m,1H),4.46−4.26(m,1H),3.45−3.29(m,1H),3.25−3.10(m,1H),2.90−2.76(m,2H),2.22(s,3H),2.09−1.97(m,1H),1.96−1.85(m,1H),1.84−1.70(m,1H),1.69−1.55(m,1H)
実施例354 3−メチル−1−(6−メチル−5−((3−(2−((S)−ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ピペリジン−2−オン 354
ステップ1:(3S)−tert−ブチル3−((4−(2−((2−メチル−5−(3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された100mLの3首丸底フラスコに、tert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[(5−ヨード−2−メチル−1−ナフチル)オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(120mg、0.19mmol)、1,4−ジオキサン(2mL)、ヨウ化銅(I)(4mg、0.02mmol)、炭酸カリウム(78mg、0.56mmol)、3−メチルピペリジン−2−オン(21mg、0.19mmol)及びN,N’−ジメチル−1,2−エタンジアミン(3.3mg、0.04mmol)を入れ、混合物を窒素雰囲気でパージし、110℃で12時間撹拌した。冷却した後、混合物を濾過し、濃縮し、酢酸エチル(60mL)に溶解し、H2O(50mL×2)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮し、分取TLC(石油エーテル中の50%酢酸エチル、Rf=0.3)によって精製して、100mg(85%収率)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=623.3
ステップ2:3−メチル−1−(6−メチル−5−((3−(2−((S)−ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ピペリジン−2−オン
(3S)−tert−ブチル3−((4−(2−((2−メチル−5−(3−メチル−2−オキソピペリジン−1−イル)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(60mg、0.098mmol)、ジクロロメタン(2mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、0.32mL、1.28mmol)を使用し、一般手順Bに従った。残渣を分取HPLC(移動相:A:水(0.05% HCl)、B:ACN)によって精製して、27mg(54%収率)の354を白色の固体として、及び2つのラクタム異性体の混合物として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=523.3;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.50(s,1H),8.40(d,J=4.4Hz,1H),8.07(s,1H),7.61(d,J=8.6Hz,1H),7.54−7.49(m,1H),7.48−7.42(m,1H),7.48−7.42(m,1H),7.36(d,J=7.6Hz,1H),7.29−7.24(m,1H),7.14(d,J=8.4Hz,1H),3.88(m,1H),3.75−3.64(m,1H),3.60(m,1H),3.07(m,2H),2.78(d,J=12.8Hz,1H),2.38(s,2H),2.21(s,3H),2.08(m,2H),1.91(m,1H),1.82−1.68(m,2H),1.64(m,1H),1.50−1.38(m,2H),1.30−1.19(m,3H)
実施例355 (S)−3−エチル−1−(6−メチル−5−((3−(2−(((S)−ピペリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ピロリジン−2−オン 355
実施例266のステップ1におけるSFC上の第2ピークからのtert−ブチル(S)−3−((4−(2−((5−((S)−3−エチル−2−オキソピロリジン−1−イル)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(30mg、0.05mmol)、ジクロロメタン(2mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、0.32mL、1.28mmol)を使用し、実施例266、一般手順Bに従った。残渣を分取HPLC(移動相:A:水(0.05% HCl)、B:ACN)によって精製して、11mg(40%収率)の355を白色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]
+=523.3;
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ8.47(s,1H),8.39(d,J=5.2Hz,1H),8.05−8.00(m,1H),7.65(d,J=7.2Hz,1H),7.59−7.53(m,1H),7.51−7.44(m,2H),7.42(d,J=5.2Hz,1H),7.40−7.37(m,1H),7.27−7.22(m,1H),7.13(d,J=7.6Hz,1H),3.91−3.64(m,3H),3.06(s,1H),2.77(m,1H),2.64−2.58(m,1H),2.41(m,3H),2.20(s,3H),2.02−1.87(m,2H),1.86−1.77(m,1H),1.61(m,1H),1.57−1.35(m,3H),1.01(t,J=7.2Hz,3H)
実施例356 4−エチル−1−(6−メチル−5−((3−(2−((S)−ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ピロリジン−2−オン 356
ステップ1:(3S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−(4−エチル−2−オキソピロリジン−1−イル)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
1,4−ジオキサン(2mL)中の(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−ヨード−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(100mg、0.16mmol)の溶液に、4−エチル−2−ピロリジノン(21mg、0.19mmol)、ヨウ化銅(I)(3mg、0.02mmol)、N,N’−ジメチル−1,2−エタンジアミン(2.8mg、0.03mmol)及び炭酸カリウム(65mg、0.47mmol)を添加した。混合物を110℃で16時間撹拌し、濃縮し、酢酸エチル(50mL)に溶解し、H2O(30mL)及びブライン(30mL)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮し、分取TLC(石油エーテル中の50%酢酸エチル、Rf=0.2)によって精製して、70mg(72%収率)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=623.3
ステップ2:(3S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−(4−エチル−2−オキソピロリジン−1−イル)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
(3S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−(4−エチル−2−オキソピロリジン−1−イル)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(70mg、0.11mmol)を、キラルSFC(MG−II、C2 250mm×30mm、10μm、0.1% NH3H2O、EtOH、55% 80mL/分)によって分離して、
ピーク1:(3S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−(4−エチル−2−オキソピロリジン−1−イル)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(30mg、43%収率)を白色の固体として、LCMS(ESI)[M+H]+=623.3
ピーク2:(3S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−(4−エチル−2−オキソピロリジン−1−イル)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(30mg、43%収率)を白色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=623.3
ステップ3:4−エチル−1−(6−メチル−5−((3−(2−((S)−ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ピロリジン−2−オン
ステップ2におけるSFC上の第1ピーク、ピーク1として溶出するジアステレオマー(30mg、0.05mmol)を、一般手順Bによって酢酸エチル(0.5mL)及びHCl(酢酸エチル中4M、0.5mL、2mmol)中で脱保護した。残渣を分取HPLC(移動相:A:水(0.05% NH4OH)、B:ACN)によって精製して、精製されたジアステレオマー(4.3mg、27%収率)を白色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=523.1;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.55−8.44(m,1H),8.41(d,J=4.8Hz,1H),8.06(d,J=4.8Hz,1H),7.71−7.60(m,2H),7.53−7.37(m,4H),7.30−7.22(m,1H),7.16(d,J=8.0Hz,1H),3.99−3.77(m,2H),3.58−3.48(m,1H),3.15−3.04(m,1H),2.85−2.77(m,1H),2.75−2.64(m,2H),2.45−2.26(m,3H),2.22(s,3H),1.97−1.88(m,1H),1.71−1.56(m,3H),1.55−1.35(m,2H),0.96(t,J=7.2Hz,3H)
酢酸エチル(0.5mL)中の(3S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−(4−エチル−2−オキソピロリジン−1−イル)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(30mg、0.05mmol)(ステップ2におけるSFC上の第2ピーク)を使用し、一般手順Bに従って、塩酸(酢酸エチル中4M、0.5mL、2mmol)を添加した。残渣を分取HPLC(移動相:A:水(0.05% NH4OH)、B:ACN)によって精製して、356(3.4mg、13%収率)を白色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=523.1;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.55−8.44(m,1H),8.39(d,J=4.8Hz,1H),8.04(d,J=3.2Hz,1H),7.69−7.58(m,2H),7.53−7.36(m,4H),7.26−7.23(m,1H),7.15(d,J=8.0Hz,1H),3.97−3.78(m,2H),3.58−3.47(m,1H),3.14−3.04(m,1H),2.83−2.75(m,1H),2.73−2.62(m,2H),2.44−2.24(m,3H),2.20(s,3H),1.98−1.85(m,1H),1.68−1.54(m,3H),1.52−1.35(m,2H),0.95(t,J=7.2Hz,3H)
実施例357 5−エチル−1−(6−メチル−5−((3−(2−((S)−ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ピロリジン−2−オン 357
ステップ1:(3S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−(2−エチル−5−オキソピロリジン−1−イル)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
1,4−ジオキサン(2mL)中の(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−ヨード−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(100mg、0.16mmol)の溶液に、5−エチルピロリジン−2−オン(35.5mg、0.31mmol)、ヨウ化銅(I)(1.5mg、0.01mmol)、N1,N1,N2,N2−テトラメチルエタン−1,2−ジアミン(1.82mg、0.02mmol)及び炭酸カリウム(65mg、0.47mmol)を添加した。混合物を110℃で3日間撹拌して濃縮し、残渣を酢酸エチル(30mL)に溶解し、H2O(25mL×2)、ブライン(25mL)で洗浄した。次いで有機相を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、分取TLC(石油エーテル中の50%酢酸エチル、Rf=0.1)によって精製して、35mg(24%収率)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=623.3
ステップ2:(3S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−(2−エチル−5−オキソピロリジン−1−イル)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
(3S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−(2−エチル−5−オキソピロリジン−1−イル)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(35mg、0.06mmol)を、キラルSFC(MG−II、C2 250mm×30mm、10μm、0.1% NH3H2O、EtOH、55% 80mL/分)によって分離して、
ピーク1:(3S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−(2−エチル−5−オキソピロリジン−1−イル)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(18mg、51%収率)を白色の固体として、LCMS(ESI)[M+H]+=623.3及び
ピーク2:(3S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−(2−エチル−5−オキソピロリジン−1−イル)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(14mg、40%収率)を白色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=623.3
ステップ3:5−エチル−1−(6−メチル−5−((3−(2−((S)−ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ピロリジン−2−オン
酢酸エチル(0.5mL)中の(3S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−(2−エチル−5−オキソピロリジン−1−イル)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(18mg、0.03mmol)(ステップ2におけるSFC上の第1ピーク)を使用し、一般手順Bに従って、塩酸(酢酸エチル中4M、0.5mL、2mmol)を添加した。残渣を分取HPLC(移動相:A:水(0.05% HCl)、B:ACN)によって精製して、357(9.7mg、59%収率)を白色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=523.2;1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.09−8.02(m,2H),8.47(d,J=5.2Hz,1H),8.15−8.05(m,1H),7.74−7.39(m,6H),7.30−7.27(m,1H),4.47−3.83(m,2H),3.24−3.12(m,1H),2.90−2.77(m,2H),2.64−2.54(m,3H),2.21(s,3H),2.08−1.56(m,6H),1.46−1.28(m,2H),0.84−0.65(m,3H)
ステップ2におけるSFC上の第2ピーク、ピーク2として溶出するジアステレオマー(14mg、0.02mmol)を、一般手順Bによって酢酸エチル(0.5mL)及び塩酸(酢酸エチル中4M、0.5mL、2mmol)中で脱保護した。残渣を分取HPLC(移動相:A:水(0.05% HCl)B:ACN)によって精製して、精製ジアステレオマー(5.6mg、44%収率)を白色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=523.2;1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.97−8.72(m,2H),8.46(d,J=5.2Hz,1H),8.14−8.05(m,1H),7.72−7.41(m,6H),7.34−7.24(m,1H),4.41−4.10(m,1H),4.05−3.80(m,1H),3.26−3.14(m,1H),2.93−2.80(m,2H),2.64−2.55(m,3H),2.21(s,3H),2.07−1.56(m,6H),1.45−1.28(m,2H),0.87−0.63(m,3H)
実施例358:(S)−4−(2−((5−((1,4−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−N−(ピペリジン−3−イル)ピリミジン−2−アミン 358
ステップ1:(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−((1,4−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
1,4−ジオキサン(2mL)中のtert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[(5−アミノ−2−メチル−1−ナフチル)オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(150mg、0.28mmol)の溶液に、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)3,6−ジメトキシ−2′,4′,6′−トリイソプロピル−1、1′−ビフェニル(31mg、0.06mmol)、[2−(2−アミノフェニル)フェニル]−メチルスルホニルオキシ−パラジウム、ジシクロヘキシル−[3,6−ジメトキシ−2−(2,4,6−トリイソプロピルフェニル)フェニル]ホスファン(26mg、0.03mmol)、2−メチルプロパン−2−オレエート、水素化ナトリウム(69mg、0.71mmol)及び3−ブロモ−1,4−ジメチル−ピラゾール(50mg、0.28mmol)を添加した。混合物を120℃(MW)で1時間、窒素雰囲気下で撹拌した。この溶液を濃縮し、分取TLC(石油エーテル中の50%酢酸エチル、Rf=0.4)によって精製して、100mg(57%収率)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=621.2
ステップ2:(S)−4−(2−((5−((1,4−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−N−(ピペリジン−3−イル)ピリミジン−2−アミン
(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−((1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(100mg、0.16mmol)、ジクロロメタン(5mL)及び塩酸(酢酸エチル中4M、2mL、8mmol)を使用し、一般手順Bに従った。残渣を分取HPLC(移動相:A:水(0.05% HCl)、B:ACN)によって精製して、30mg(35%収率)の358を黄色の固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=521.1;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.90(s,1H),9.44(s,1H),8.98(s,1H),8.74−8.43(m,2H),8.23−8.05(m,2H),7.97−7.79(m,1H),7.60(s,1H),7.44(d,J=8.8Hz,1H),7.29(dd,J=4.8,7.6Hz,1H),7.25−7.17(m,1H),7.09(d,J=8.0Hz,1H),6.80(d,J=7.6Hz,1H),4.61(s,1H),3.75(s,3H),3.42(s,1H),3.18(s,1H),2.87(d,J=9.2Hz,2H),2.21(s,3H),2.10−2.00(m,1H),1.98−1.82(m,5H),1.70(s,1H)
実施例359 (S)−4−(2−((6−フルオロ−2−メチル−5−((1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−N−(ピペリジン−3−イル)ピリミジン−2−アミン 359
ステップ1:N−(5−(ベンジルオキシ)−6−クロロ−2−フルオロナフタレン−1−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−アミン
1,4−ジオキサン(4mL)中の1−ベンジルオキシ−5−ブロモ−2−クロロ−6−フルオロ−ナフタレン(200mg、0.55mmol)の溶液に、1−メチル−1H−ピラゾール−3−アミン(58.4mg、0.6mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(50.1mg、0.05mmol)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(63.3mg、0.11mmol)及び炭酸セシウム(534.7mg、1.64mmol)を添加した。混合物を110℃で12時間、窒素雰囲気下で加熱した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮し、残渣を分取TLC(石油エーテル中の25%酢酸エチル、Rf=0.6)によって精製して、120mg(58%収率)の表題化合物を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.92−7.89(m,1H),7.77(d,J=9.2Hz,1H),7.59(d,J=6.8Hz,2H),7.48−7.36(m,4H),7.32(t,J=9.2Hz,1H),7.11(d,J=2.2Hz,1H),6.00(s,1H),5.36(d,J=2.4Hz,1H),5.16(s,2H),3.78(s,3H)
ステップ2:N−(5−(ベンジルオキシ)−2−フルオロ−6−メチルナフタレン−1−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−アミン
1,4−ジオキサン(2mL)中のN−(5−ベンジルオキシ−6−クロロ−2−フルオロ−1−ナフチル)−1−メチル−ピラゾール−3−アミン(90mg、0.24mmol)の溶液に、トリメチルボロキシン(118.4mg、0.94mmol)、ジクロロ[1,3−ビス(2,6−ジ−3−ペンチルフェニル)イミダゾール−2−イリデン](3−クロロピリジル)パラジウム(ii)(16.1mg、0.020mmol)及び炭酸カリウム(97.7mg、0.71mmol)を添加した。混合物を窒素雰囲気でパージし、100℃に12時間、窒素雰囲気下で加熱した。冷却した後、混合物を濾過し、濾液を酢酸エチル(40mL)で希釈し、H2O(20mL×2)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて濾過し、濾液を分取TLC(石油エーテル中の15%酢酸エチル、Rf=0.6)によって精製して、50mg(59%収率)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=362.0;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.93−7.90(m,1H),7.75(d,J=8.8Hz,1H),7.56(d,J=7.2Hz,2H),7.47−7.38(m,3H),7.34−7.29(m,2H),7.10(s,1H),6.01(s,1H),5.36(s,1H),5.01(s,2H),3.79(s,3H),2.45(s,3H)
ステップ3:6−フルオロ−2−メチル−5−((1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)ナフタレン−1−オール
酢酸エチル(2mL)中のN−(5−ベンジルオキシ−2−フルオロ−6−メチル−1−ナフチル)−1−メチル−ピラゾール−3−アミン(50mg、0.14mmol)の溶液に、10%湿潤Pd/C(14.7mg)を添加し、26℃で1時間、水素バルーン(15Psi)下で撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して30mg(80%収率)の表題化合物を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.98−7.94(m,1H),7.54(d,J=8.4Hz,1H),7.22(d,J=8.8Hz,1H),7.08(d,J=2.2Hz,1H),6.00−5.91(m,1H),5.39−5.32(m,1H),3.78(s,3H),2.39(s,3H)
ステップ4:(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((6−フルオロ−2−メチル−5−((1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
1−メチル−2−ピロリジノン(1mL)中の6−フルオロ−2−メチル−5−[(1−メチルピラゾール−3−イル)アミノ]ナフタレン−1−オール(30mg、0.11mmol)及びtert−ブチル(3S)−3−[[4−(2−フルオロ−3−ピリジル)ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(49.6mg、0.13mmol)の溶液に、炭酸セシウム(90.1mg、0.28mmol)を添加し、120℃で1時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を酢酸エチル(20mL)で希釈し、H2O(20mL×2)で洗浄した。有機相を真空中で濃縮し無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、分取TLC(ジクロロメタン中の9%メタノール、Rf=8)によって精製して、34mg(49%収率)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=625.1
ステップ5:(S)−4−(2−((6−フルオロ−2−メチル−5−((1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−N−(ピペリジン−3−イル)ピリミジン−2−アミン
酢酸エチル(1mL)中の(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((6−フルオロ−2−メチル−5−((1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(51mg、0.08mmol)を使用し、一般手順Bに従って、塩酸(酢酸エチル中4M、0.2mL、0.8mmol)を添加し、25℃で1時間撹拌した。残渣を分取HPLC(移動相:A:水(0.05%TFA)B:ACN)によって精製して、36.4mg(79%収率)の359を黄色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=525.2;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.70−9.45(m,1H),9.35−9.18(m,1H),8.98−8.75(m,1H),8.52(d,J=5.2Hz,1H),8.16−8.07(m,1H),7.91(d,J=8.8Hz,1H),7.81−7.62(m,1H),7.56(d,J=2.4Hz,1H),7.53−7.46(m,2H),7.42−7.35(m,1H),7.31−7.28(m,1H),5.60(d,J=2.4Hz,1H),4.60−4.35(m,1H),3.65(s,3H),3.50−3.37(m,1H),3.27−3.15(m,1H),2.94−2.78(m,2H),2.19(s,3H),2.09−1.99(m,1H),1.97−1.87(m,1H),1.87−1.74(m,1H),1.73−1.55(m,1H)
実施例360 (S)−4−(2−((5−((4−フルオロ−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−N−(ピペリジン−3−イル)ピリミジン−2−アミン 360
ステップ1:3−ブロモ−4−フルオロ−1−メチル−1H−ピラゾール
アセトニトリル(10mL)中の3−ブロモ−1−メチル−1H−ピラゾール(650mg、4.04mmol)の溶液に、1−クロロメチル−4−フルオロ−1,4−ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンビス(テトラフルオロホウ酸塩)(2.15g、6.06mmol)を添加した。混合物を室温で72時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、残渣を酢酸エチル(20mL)に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム(20mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、フラッシュシリカクロマトグラフィー(溶媒勾配:石油エーテル中の0〜2%酢酸エチル)を介して精製して、150mg粗製物の表題化合物を白色の固体として得た。
ステップ2:(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−((4−フルオロ−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
無水1,4−ジオキサン(3mL)中の3−ブロモ−4−フルオロ−1−メチル−1H−ピラゾール(100mg、0.56mmol)及び(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−アミノ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレートの溶液に、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)3,6−ジメトキシ−2′,4′,6′−トリイソプロピル−1,1′−ビフェニル(41mg、0.08mmol)、[2−(2−アミノフェニル)フェニル]−メチルスルホニルオキシ−パラジウム、ジシクロヘキシル−[3,6−ジメトキシ−2−(2,4,6−トリイソプロピルフェニル)フェニル]ホスファン(34mg、0.04mmol)及びtert−ブトキシドナトリウム(91mg、0.95mmol)を添加した。混合物を窒素雰囲気で2分間パージし、120℃で1時間、マイクロウェーブ条件下で加熱した。室温に冷却した後、混合物を濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、フラッシュシリカクロマトグラフィー(溶媒勾配:石油エーテル中の0〜50%酢酸エチル)を介して精製して、50mg(21%収率)の360を黄色の油として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=625.4
ステップ3:(S)−4−(2−((5−((4−フルオロ−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−N−(ピペリジン−3−イル)ピリミジン−2−アミン
(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−((4−フルオロ−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(50mg、0.08mmol)、酢酸エチル(1mL)及び塩酸(酢酸エチル中4M、0.5mL、2mmol)を使用し、一般手順Bに従った。残渣を分取HPLC(移動相:A:水(0.05% HCl)B:ACN)によって精製して、28mg(67%収率)の表題化合物をオレンジ色の固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=525.1;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.62(s,1H),9.31(s,1H),8.87(s,1H),8.52(d,J=5.6Hz,1H),8.21(d,J=8.4Hz,1H),8.10−8.05(m,1H),7.88(d,J=4.4Hz,1H),7.79−7.55(m,1H),7.43(d,J=8.4Hz,1H),7.28−7.25(m,1H),7.21−7.15(m,1H),7.04(d,J=8.4Hz,1H),6.79(d,J=7.6Hz,1H),4.52−4.48(m,1H),3.75(s,3H),3.46−3.40(m,1H),3.26−3.11(m,1H),2.94−2.76(m,2H),2.21(s,3H),2.06−2.00(m,1H),1.97−1.60(m,3H)
実施例361 N−(6−メチル−5−((3−(2−(((3S,5R)−5−メチルピペリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)プロパン−1−スルホンアミド 361
ステップ1:(3S,5R)−ベンジル3−アミノ−5−メチルピペリジン−1−カルボキシレートヒドロクロリド
tert−ブチル((3S,5R)−5−メチルピペリジン−3−イル)カルバメート(1000mg、4.67mmol)をTHF(10mL)及びH2O(10mL)に溶解し、0℃に冷却した。次いで重炭酸ナトリウム(15.7g、18.7mmol)を添加し、続いてクロロギ酸ベンジル(876mg、0.73mL、5.13mmol)を滴下添加した。次いで、混合物を冷却浴中で一晩撹拌し、室温までゆっくり温めた。16時間後、混合物をEtOAc(75mL)及びH2O(25mL)で希釈し、相を分離した。有機抽出物を、飽和NaHCO3(水溶液)(10mL)、次いで飽和NaCl(水溶液)(10mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、20% EtOAc/ヘキサン(100mL)を使用してセライトで蓋をした1″×1″Siプラグで濾過して、洗浄/溶出した。濾液を真空中で濃縮して、(3S,5R)−ベンジル3−(tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−5−メチルピペリジン−1−カルボキシレート(1560mg、95%収率)を十分な純度の白色の固体として得て、さらに精製することなく次のステップで直接使用した。LCMS(ESI)[M+H]+=349.3,rt=1.80分;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46−7.29(m,5H),5.27−5.01(m,2H),4.48−4.25(m,2H),4.22−3.95(m,2H),3.65−3.42(m,1H),2.46−2.13(m,2H),2.13−1.98(m,1H),1.76−1.61(m,1H),1.43(s,9H),0.90(d,J=6.6Hz,3H)
上記で調製された(3S,5R)−ベンジル3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−5−メチルピペリジン−1−カルボキシレート(1560mg、4.48mmol)を、EtOAc(15mL)に溶解し、次いでこれにジオキサン(5.0mL、20.0mmol)中の4N HClを添加し、混合物を室温で撹拌した。2時間後、LCMSは約50%の変換を示す。次いで、さらなる分量のジオキサン中4N HClを添加し(5.0mL、20.0mmol)、室温でさらに4時間撹拌した後、LCMSは、完全な脱保護を示す。混合物を真空中で濃縮して、白色の固体を得て、これをEtOAc(10mL)に懸濁した。固体を濾別し、EtOAc(5×5mL)で洗浄し、乾燥させて1.36g(106%収率)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=249.3,rt=1.16分;1H NMR(400MHz,d6−DMSO)δ8.36−8.10(m,3H),7.49−7.20(m,5H),5.08(s,2H),4.30(dd,J=12.7,3.7Hz,1H),3.95(d,J=10.2Hz,1H),3.18−2.94(m,1H),2.81−2.55(m,1H),2.47−2.16(m,1H),2.02(d,J=12.4Hz,1H),1.70−1.45(m,1H),1.12(q,J=12.1Hz,1H),0.88(d,J=6.5Hz,3H)
ステップ2:N−(6−メチル−5−((3−(2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)プロパン−1−スルホンアミド
6−メチル−5−((3−(2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−アミン(400mg、1.07mmol)、ピリジン(1mL)、DCM(3mL)及び1−プロパンスルホニルクロリド(381mg、2.67mmol)を使用して調製した。3日後、混合物をDCM(30mL)で希釈し、1M HCl(30mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮して603mg(117%収率)の表題化合物を茶色の固体として得て、この粗製物をさらに精製することなく次のステップで使用した。LCMS(ESI)[M+H]+=481.3,rt=1.89分
ステップ3:N−(6−メチル−5−((3−(2−(メチルスルフィニル)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)プロパン−1−スルホンアミド
N−(6−メチル−5−((3−(2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)プロパン−1−スルホンアミド(517mg、1.08mmol)をDCM(5mL)に溶解し、次いでこれに3−クロロ過安息香酸(241mgの純度77%の試薬、1.08mmol)を添加し、この混合物を室温で撹拌した。90分後、混合物をDCM(75mL)で希釈し、飽和NaHCO3(水溶液)(2×25mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮して534mg(100%収率)の表題化合物を茶色の蝋として得て、この粗製物をさらに精製することなく次のステップで使用した。LCMS(ESI)[M+H]+=497.4,rt=1.44分
ステップ4:(3R,5S)−ベンジル3−メチル−5−((4−(2−((2−メチル−5−(プロピルスルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
N−(6−メチル−5−((3−(2−(メチルスルフィニル)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)プロパン−1−スルホンアミド(240mg、0.480mmol)及び(3S,5R)−ベンジル3−アミノ−5−メチルピペリジン−1−カルボキシレートヒドロクロリド(151mg、0.530mmol)を、1,4−ジオキサン(2mL)中で合わせた。次いで、トリエチルアミン(244mg、0.34mL、2.42mmol)を添加し、フラスコを密封して115℃の油浴に入れた。16時間後、混合物をEtOAc(30mL)で希釈し、H2O(10mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗製物を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(0〜100% EtOAc/DCM)によって精製して、175mg(53%収率)の表題化合物を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=681.7,rt=1.98分
ステップ5:N−(6−メチル−5−((3−(2−(((3S,5R)−5−メチルピペリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)プロパン−1−スルホンアミド
(3R,5S)−ベンジル3−メチル−5−((4−(2−((2−メチル−5−(プロピルスルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(175mg、0.240mmol)をiPrOH(1mL)に溶解し、この溶液を、MeOH(6mL)中の10% Pd/C(200mg)及びギ酸アンモニウム(452mg、7.17mmol)の混合物に添加した。得られた混合物を室温で20分間撹拌し、この時点でLCMSは、完全な脱保護を示した。混合物を、MeOHを使用してセライトで濾過して洗浄/溶出し、濾液を真空中で濃縮した。粗残渣をDMSO/H2Oに溶解し、逆相分取HPLCによって精製した(14分 20〜40% MeCN/10mM pH:3.8NH4CO2H(水溶液)、XBridge BEH C18 OBD 分取カラム、130Å、5μm、30mm×50mm)。適切な分画を合わせ、MeCNを回転蒸発装置上で除去し、得られた水溶液を飽和NaHCO3(水溶液)(10mL)で希釈し、EtOAc(2×100mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。そのようにして得られた残渣を、1,4−ジオキサン(5mL)に溶解し、ジオキサン(0.4mL、1.6mmol)中の4N HClで処理して、沈殿物を精製した。混合物をMTBE(10mL)で希釈し、固体を濾別し、MTBEで洗浄して乾燥させた。次いで、固体をMeCN/H2Oに溶解し、凍結乾燥させて42mg(30%収率)の361を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=547.5,rt=1.39分;1H NMR(400MHz,D2O)δ8.35(s,1H),8.06(d,J=6.0Hz,1H),7.93(d,J=8.8Hz,1H),7.80(dd,J=5.0,1.8Hz,1H),7.50(s,2H),7.40(d,J=8.9Hz,1H),7.29(d,J=7.3Hz,1H),7.18−7.09(m,2H),4.24(s,1H),3.51(d,J=8.7Hz,1H),3.17(d,J=10.3Hz,1H),3.11−3.05(m,2H),2.68(dd,J=16.4,7.5Hz,1H),2.42(t,J=12.5Hz,1H),2.03(s,3H),1.66(dq,J=15.0,7.5Hz,2H),1.16(q,J=12.3Hz,1H),0.79(t,J=7.5Hz,3H),0.71(s,3H)
実施例362 (S)−2,2,2−トリフルオロ−N−(2−フルオロ−6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)エタンスルホンアミド 362
ステップ1:(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((6−フルオロ−2−メチル−5−(2,2,2−トリフルオロエチルスルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例275からの(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−アミノ−6−フルオロ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(50mg、0.090mmol)、ピリジン(109mg、1.38mmol)、DCM(0.3mL)及び2,2,2−トリフルオロエタンスルホニルクロリド(34mg、0.18mmol)を使用して調製した。16時間後、混合物をDCMで希釈し、飽和NaHCO3(水溶液)で希釈し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮して表題化合物及びビス−スルホニル化した表題化合物の混合物を得た。粗残渣をTHF(1mL)に溶解し、次いでこれにフッ化テトラブチルアンモニウム(0.5mLのTHF中の1M溶液)を添加し、混合物を室温で撹拌した。2.5時間後、混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3(水溶液)、次いで飽和NaCl(水溶液)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗製物を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(0〜40% EtOAc/DCM)によって精製して、24mg(38%収率)の表題化合物を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=691.6,rt=1.94分
ステップ2:(S)−2,2,2−トリフルオロ−N−(2−フルオロ−6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)エタンスルホンアミド
(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((6−フルオロ−2−メチル−5−(2,2,2−トリフルオロエチルスルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(24mg、0.035mmol)、1,4−ジオキサン(0.1mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、0.7mL、2.8mmol)を使用し、一般手順Bに従って調製した。15分後、混合物をEt2Oで希釈し、固体を濾別し、Et2Oで洗浄した後、H2O及びMeCNに溶解し、凍結乾燥させて20mg(94%収率)の362を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=591.4,rt=1.41分;1H NMR(400MHz,d6−dmso)δ10.45(s,1H),9.22−8.87(m,2H),8.71(br.s,1H),8.48(d,J=5.2Hz,1H),8.08(dd,J=4.8,1.9Hz,1H),8.02(d,J=8.7Hz,1H),7.76(dd,J=9.3,5.2Hz,1H),7.65(d,J=8.8Hz,1H),7.59(br.s,2H),7.48(t,J=9.4Hz,1H),7.29(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),4.58(q,J=9.7Hz,2H),4.30(bs,1H),3.50−3.36(m,1H),3.20(d,J=12.5Hz,1H),2.98−2.76(m,2H),2.20(s,3H),2.05−1.83(m,2H),1.83−1.55(m,2H)
実施例363 (S)−2−シアノ−2−メチル−N−(6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)プロパンアミド 363
ステップ1:(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−(2−シアノ−2−メチルプロパンアミド)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
DMF(2mL)中の(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−アミノ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(150mg、0.280mmol)、トリエチルアミン(144mg、0.198mL、1.42mmol)、HATU(325mg、0.854mmol)及び2−シアノ−2−メチルプロパン酸(97mg、0.85mmol)を使用して調製した。22時間後、混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、H2O(10mL)、次いで飽和NaHCO3(水溶液)(10mL)で洗浄し、続いて50%飽和NaCl(水溶液)(4×10mL)で洗浄した。有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(0〜100% EtOAc/ヘキサン)によって精製して、111mg(63%収率)の表題化合物を透明な蝋として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=622.4,rt=1.85分
ステップ2:(S)−2−シアノ−2−メチル−N−(6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)プロパンアミド
(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−(2−シアノ−2−メチルプロパンアミド)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(111mg、0.180mmol)、1,4−ジオキサン(1mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、2.77mL、11.1mmol)を使用して調製した。16時間後、得られた固体を濾別し、1,4−ジオキサン、次いでEt2Oで洗浄し、乾燥させた。次いで、回収した固体をH2Oに溶解し、凍結乾燥させて84mg(84%収率)の363を黄色/オレンジ色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=522.2,rt=1.30分;1H NMR(400MHz,d6−DMSO)[HODシグナル下に隠れた1つのCHシグナル]δ10.35(s,1H),9.54(brs,1H),9.28(s,1H),9.22−8.68(m,1H),8.51(d,J=5.5Hz,1H),8.09(d,J=3.2Hz,2H),7.73(d,J=8.6Hz,2H),7.61(d,J=8.3Hz,1H),7.54(d,J=8.8Hz,1H),7.49−7.42(m,1H),7.39(d,J=7.0Hz,1H),7.29(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),3.43(d,J=7.9Hz,1H),3.19(d,J=11.2Hz,1H),2.93−2.78(m,2H),2.22(s,3H),2.03(d,J=9.5Hz,1H),1.97−1.86(m,1H),1.78(s,7H),1.71−1.55(m,1H)
実施例364 (S)−2−シクロヘキシル−N−(2−フルオロ−6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)アセトアミド 364
ステップ1:(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−(2−シクロヘキシルアセトアミド)−6−フルオロ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
2−シクロヘキシル酢酸(33mg、0.23mmol)をDCM(1mL)及びDMF(5μL)に溶解し、0℃に冷却した。次いで、オキサリルクロリド(26mg、0.017mL、0.20mmol)を添加し、混合物を30分間撹拌した後、実施例275からの(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−アミノ−6−フルオロ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(50mg、0.092mmol)及びピリジン(109mg、0.111mL、1.38mmol)を添加した。1時間後、混合物をEtOAc及びH2Oで希釈し、相を分離した。有機抽出物を飽和NaHCO3(水溶液)、次いで飽和NaCl(水溶液)、次いで飽和NH4Cl(水溶液)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(0〜100% EtOAc/DCM)によって精製して、39mg(64%収率)の表題化合物を黄色の油として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=669.3,rt=2.06分
ステップ2:(S)−2−シクロヘキシル−N−(2−フルオロ−6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)アセトアミド
(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−(2−シクロヘキシルアセトアミド)−6−フルオロ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(39mg、0.058mmol)、1,4−ジオキサン(1mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、0.9mL、3.6mmol)を使用して調製した。4時間後、得られた固体を濾別し、1,4−ジオキサン、次いでEt2Oで洗浄し、乾燥させた。回収した固体をH2O及びMeCNに溶解し、凍結乾燥させて33mg(94%収率)の364を薄黄色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=569.2,rt=1.54分;1H NMR(400MHz,d6−dmso)δ9.87(s,1H),8.97(s,2H),8.48(d,J=5.1Hz,2H),8.07(d,J=4.5Hz,1H),7.75(d,J=8.6Hz,1H),7.68−7.52(m,4H),7.40(t,J=9.3Hz,1H),7.32−7.24(m,1H),4.30(s,1H),3.43(d,J=8.8Hz,1H),3.20(d,J=11.6Hz,1H),2.92−2.76(m,2H),2.36(d,J=6.7Hz,2H),2.19(s,3H),2.01(d,J=10.4Hz,1H),1.91(d,J=14.2Hz,1H),1.80(d,J=12.3Hz,4H),1.72(d,J=12.7Hz,2H),1.65(d,J=9.4Hz,2H),1.33−1.13(m,3H),1.06(q,J=11.3Hz,2H)
実施例365 (S)−N−(2−フルオロ−6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)−1−メチルシクロプロパンカルボキシアミド 365
ステップ1:(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((6−フルオロ−2−メチル−5−(1−メチルシクロプロパンカルボキシアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例275からの(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−アミノ−6−フルオロ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(50mg、0.090mmol)、DCM(1mL)、ピリジン(0.11mL、1.4mmol)及び1−メチルシクロプロパンカルボニルクロリドを使用して調製した(DCM(1mL)で希釈した1−メチルシクロプロパンカルボン酸(28mg、0.28mmol)から原位置で調製し、0℃に冷却し、オキサリルクロリド(0.022mL、0.260mmol)を添加し、続いて2滴のDFMを添加し、30分間撹拌した)。混合物を室温で撹拌し、2時間後、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣を酢酸エチルで希釈し、1M HCl、次いで飽和重炭酸ナトリウム水溶液、次いでブラインで洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗製物を、C18逆相フラッシュクロマトグラフィー(0〜70% %MeCN/10mM水性ギ酸アンモニウム、pH3.8)によって精製した。適切な分画を合わせ、真空中で濃縮して28mg(49%収率)の表題化合物を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=627.1,rt=1.88分
ステップ2:(S)−N−(2−フルオロ−6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)−1−メチルシクロプロパンカルボキシアミド
(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((6−フルオロ−2−メチル−5−(1−メチルシクロプロパンカルボキシアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(28mg、0.040mmol)、1,4−ジオキサン(1mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、1mL、4mmol)を使用して調製した。3時間後、混合物を真空中で濃縮し、残渣をEtOAcで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、次いでブラインで2回洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。そのようにして得られた粗材料を、C18逆相フラッシュクロマトグラフィー(40〜90% %MeCN/10mM水性ギ酸アンモニウム、pH3.8)によって精製した。適切な分画を合わせて凍結乾燥させ、得られた固体を塩酸(1,4−ジオキサン中4M)で処理した。30分後、混合物を真空中で濃縮し、真空ポンプ上で乾燥させ、MeCN/水の混合物に溶解し、凍結乾燥させて8mg(32%収率)の365を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=527.1,rt=1.35分;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.40(s,1H),9.02(s,1H),8.92(s,1H),8.70(s,1H),8.48(d,J=5.2Hz,1H),8.07(dd,J=4.7,1.7Hz,1H),7.70(d,J=8.7Hz,1H),7.65(dd,J=9.2,5.1Hz,1H),7.61−7.54(m,J=8.6Hz,3H),7.41(t,J=9.3Hz,1H),7.28(dd,J=7.5,4.8Hz,1H),4.27(s,1H),3.59−3.49(m,1H),3.28−3.12(m,1H),2.94−2.75(m,2H),2.19(s,3H),2.01(d,J=9.7Hz,1H),1.91(d,J=14.3Hz,1H),1.83−1.56(m,2H),1.51(s,3H),1.17−1.12(m,2H),0.75−0.71(m,2H)
実施例366 2−シクロヘキシル−N−(2−フルオロ−6−メチル−5−((3−(2−(((3S,5R)−5−メチルピペリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)アセトアミド 266
ステップ1:(3S,5R)−ベンジル3−((4−(2−((5−(2−シクロヘキシルアセトアミド)−6−フルオロ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−5−メチルピペリジン−1−カルボキシレート
(3S,5R)−ベンジル3−((4−(2−((5−アミノ−6−フルオロ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−5−メチルピペリジン−1−カルボキシレート(50mg、0.080mmol)、1,2−ジクロロエタン(0.5mL)、ピリジン(0.070mL、0.84mmol)及び2−シクロヘキシルアセチルクロリド(20mg、0,13mmol)を使用して調製した。30分後、混合物をDCMで希釈し、シリカゲルを添加して、混合物を真空中で濃縮した。シリカゲル上の粗製物を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(0%〜100% EtOAc/ヘキサン)によって精製して、39mg(64%収率)の表題化合物を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=717.7,rt=2.12分
ステップ2:2−シクロヘキシル−N−(2−フルオロ−6−メチル−5−((3−(2−(((3S,5R)−5−メチルピペリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)アセトアミド
(3S,5R)−ベンジル3−((4−(2−((5−(2−シクロヘキシルアセトアミド)−6−フルオロ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−5−メチルピペリジン−1−カルボキシレート(39mg、0.054mmol)、メタノール(1mL)、ギ酸アンモニウム(103mg、1.63mmol)及びパラジウム(炭上の10%、20mg、0.019mmol)を使用して調製した。反応物を室温で30分間撹拌し、セライトで濾過し、濾過ケークをEtOAc及びMeOHで洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、水(10mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(2mL)及びEtOHc(20mL)を添加した。相を分離し、水相をEtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。そのようにして得られた残渣を、1,4−ジオキサン(1mL)に溶解し、HCl(ジオキサン中4M、0.2mL、0.8mmol)を添加して、産生物を沈殿させた。MTBE(10mL)を添加し、固体をフリット漏斗で濾過することによって回収した。回収した固体を水及びMeCNに溶解し、凍結乾燥させて19mg(60%収率)の366を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=583.6,rt=1.58分;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.84(s,1H),8.99(s,2H),8.46(d,J=5.1Hz,1H),8.05(s,1H),7.73(d,J=8.1Hz,1H),7.65−7.49(m,4H),7.39(d,J=9.1Hz,1H),7.26(s,1H),3.22−3.15(m,1H),2.34(d,J=6.7Hz,2H),2.17(s,3H),1.84(t,J=69.0Hz,9H),1.19(dd,J=47.9,35.8Hz,7H),0.92(s,3H)
実施例367 N−(2−フルオロ−6−メチル−5−((3−(2−(((3S,5R)−5−メチルピペリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)プロパン−1−スルホンアミド 367
ステップ1:(3S,5R)−ベンジル3−((4−(2−((6−フルオロ−2−メチル−5−(プロピルスルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−5−メチルピペリジン−1−カルボキシレート
(3S,5R)−ベンジル3−((4−(2−((5−アミノ−6−フルオロ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−5−メチルピペリジン−1−カルボキシレート(50mg、0.080mmol)、1,2−ジクロロエタン(0.5mL)、ピリジン(0.10mL、1.3mmol)、DMAP(1.0mg、0.010mmol)及び1−プロパンスルホニルクロリド(24mg、0.17mmol)を使用して調製した。16時間後、混合物をDCMで希釈し、シリカゲルを添加して、混合物を真空中で濃縮した。シリカゲル上の粗製物を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(0%〜100% EtOAc/ヘキサン)によって精製して、35mg(59%収率)の表題化合物を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=699.6,rt=1.99分
ステップ2:N−(2−フルオロ−6−メチル−5−((3−(2−(((3S,5R)−5−メチルピペリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)プロパン−1−スルホンアミド
(3S,5R)−ベンジル3−((4−(2−((6−フルオロ−2−メチル−5−(プロピルスルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−5−メチルピペリジン−1−カルボキシレート(35mg、0.050mmol)、イソプロパノール(0.5mL)、パラジウム(炭上の10%、20mg、0.019mmol)及びギ酸アンモニウム(95mg、1.5mmol)を使用して調製した。反応物を60℃で30分間撹拌し、セライトで濾過し、濾過ケークをEtOAc及びMeOHで洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、水(10mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(2mL)及びEtOHc(20mL)を添加した。相を分離し、水相をEtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。そのようにして得られた残渣を、1,4−ジオキサン(1mL)に溶解し、HCl(ジオキサン中4M、0.2mL、0.8mmol)を添加して、産生物を沈殿させた。MTBE(10mL)を添加し、固体を濾過によって回収し、H2O及びMeCNに溶解し、凍結乾燥させて12mg(42%収率)の367を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=565.5,rt=1.41分;1H NMR(400MHz,dmso)δ9.67(s,1H),8.82(s,2H),8.45(d,J=5.2Hz,1H),8.07−8.02(m,2H),7.69(dd,J=9.2,5.1Hz,1H),7.61(d,J=8.8Hz,1H),7.51(d,J=7.8Hz,2H),7.43(t,J=9.5Hz,1H),7.27(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),3.19−3.11(m,3H),2.17(s,3H),2.04(d,J=11.0Hz,1H),1.96−1.78(m,3H),1.25(d,J=12.4Hz,1H),1.01(t,J=7.4Hz,3H),0.92(s,3H)
実施例368 1−メチル−N−(6−メチル−5−((3−(2−(((3S,5R)−5−メチルピペリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)シクロプロパンカルボキシアミド 368
ステップ1:(3R,5S)−ベンジル3−メチル−5−((4−(2−((2−メチル−5−(1−メチルシクロプロパンカルボキシアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
(3S,5R)−ベンジル3−((4−(2−((5−アミノ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−5−メチルピペリジン−1−カルボキシレート(60mg、0.10mmol)、DCM(0.5mL)、ピリジン(0.12mL、1.5mmol)及びDCM中の1−メチルシクロプロパンカルボニルクロリドの溶液を使用して調製し(DCM(0.5mL)で希釈した1−メチルシクロプロパンカルボン酸(29mg、0.29mmol)から原位置で調製し、0℃に冷却した後、オキサリルクロリド(0.024mL、0.270mmol)及び2滴のDMFを添加し、30分間撹拌した)を使用して調製した。16時間後、別の分量のDCM中の1−メチルシクロプロパンカルボニルクロリド溶液(DCM(0.5mL)で希釈した1−メチルシクロプロパンカルボン酸(29mg、0.29mmol)から原位置で調製し、0℃に冷却した後、オキサリルクロリド(0.024mL、0.270mmol)及び2滴のDMFを添加し、30分間撹拌した)を添加し、混合物を24時間撹拌した後、DCMで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムの溶液を添加し、相を分離した。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗製物を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(0〜45% EtOAc/DCM)によって精製して、35mg(54%収率)の表題化合物を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=657.4,rt=1.96分
ステップ2:1−メチル−N−(6−メチル−5−((3−(2−(((3S,5R)−5−メチルピペリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)シクロプロパンカルボキシアミド
(3R,5S)−ベンジル3−メチル−5−((4−(2−((2−メチル−5−(1−メチルシクロプロパンカルボキシアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(35mg、0.050mmol)、イソプロパノール(1mL)、パラジウム(炭上の10%、35mg、0.033mmol)及びギ酸アンモニウム(101mg、1.6mmol)を使用して調製した。反応物を60℃で30分間撹拌し、セライトで濾過し、濾過ケークをEtOAc及びMeOHで洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、水(10mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(2mL)及びEtOHc(20mL)を添加した。相を分離し、水相をEtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、1,4−ジオキサン(1mL)に溶解し、HCl(ジオキサン中4M、0.2mL、0.8mmol)を添加して、産生物を沈殿させた。MTBE(10mL)を添加し、固体を濾過によって回収し、H2O及びMeCNに溶解し、凍結乾燥させて20mg(72%収率)の368を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=523.5,rt=1.38分;1H NMR(400MHz,dmso)δ9.48(s,1H),8.85(s,2H),8.46(d,J=5.2Hz,1H),8.04(dd,J=4.8,2.0Hz,1H),7.70(d,J=8.8Hz,1H),7.50(dd,J=13.1,8.2Hz,4H),7.41−7.34(m,2H),7.25(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),3.21(s,1H),2.20(s,3H),2.03(s,1H),1.98−1.81(m,1H),1.51(s,3H),1.26(d,J=12.3Hz,1H),1.13(d,J=2.7Hz,2H),0.92(d,J=6.5Hz,3H),0.68(d,J=2.8Hz,2H)
実施例369 N−(2−フルオロ−6−メチル−5−((3−(2−(((3S,5R)−5−メチルピペリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)−2−メチルプロパン−1−スルホンアミド 369
ステップ1:(3S,5R)−ベンジル3−((4−(2−((6−フルオロ−2−メチル−5−(2−メチルプロピルスルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−5−メチルピペリジン−1−カルボキシレート
(3S,5R)−ベンジル3−((4−(2−((5−アミノ−6−フルオロ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−5−メチルピペリジン−1−カルボキシレート(50mg、0.080mmol)、1,2−ジクロロエタン(1mL)、ピリジン(0.1mL、1.3mmol)、DMAP(1mg、0.01mmol)及び2−メチルプロパン−1−スルホニルクロリド(66mg、0.42mmol)を使用して調製した。5日後、混合物を真空中で濃縮し、シリカゲル上の分取薄層クロマトグラフィー(66% MTBE/ヘキサン、MeOHを使用して、産生物をシリカから除去する)によって直接精製して、32mg(53%収率)の表題化合物を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=713.7,rt=2.05分
ステップ2:1−N−(2−フルオロ−6−メチル−5−((3−(2−(((3S,5R)−5−メチルピペリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)−2−メチルプロパン−1−スルホンアミド
(3S,5R)−ベンジル3−((4−(2−((6−フルオロ−2−メチル−5−(2−メチルプロピルスルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−5−メチルピペリジン−1−カルボキシレート(32mg、0.040mmol)、イソプロパノール(0.5mL)、パラジウム(炭上の10%、30mg、0.028mmol)及びギ酸アンモニウム(85mg、1.3mmol)を使用して調製した。反応物を60℃で60分間撹拌し、セライトで濾過し、濾過ケークをEtOAc及びMeOHで洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、水(10mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(2mL)及びEtOHc(20mL)を添加した。相を分離し、水相をEtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。そのようにして得られた残渣を、1,4−ジオキサン(1mL)に溶解し、HCl(ジオキサン中4M、0.2mL、0.8mmol)を添加して、産生物を沈殿させた。MTBE(10mL)を添加し、固体を濾過によって回収し、H2O及びMeCNに溶解し、凍結乾燥させて20mg(77%収率)の369を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=579.5,rt=1.46分;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.69(s,1H),9.17−8.91(m,2H),8.80−8.61(m,1H),8.47(d,J=5.2Hz,1H),8.14−8.01(m,2H),7.71(dd,J=9.2,5.1,1H),7.63(d,J=8.8Hz,1H),7.59−7.51(m,2H),7.46(t,J=9.4Hz,1H),7.29(dd,J=7.5,4.8Hz,1H),4.39−4.19(m,1H),2.19(s,3H),2.06(d,J=12.6Hz,1H),2.01−1.89(m,1H),1.35−1.20(m,1H),1.07(d,J=6.7Hz,6H),0.92(d,J=5.2Hz,3H)
実施例370 (S)−N−(2−クロロ−6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)プロパン−1−スルホンアミド
ステップ1:(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−アミノ−6−クロロ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
酸化銅(I)(71mg、0.50mmol)及びL−プロリン(114mg、0.99mmol)をエタノール(1mL)中に懸濁し、それに(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−アミノ−6−ブロモ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(100mg、0.170mmol)及びテトラメチルアンモニウムクロリド(181mg、1.65mmol)を添加し、混合物を密封した管内の110℃浴に入れた。4時間後、反応混合物を酢酸エチル(20mL)及び水(5mL)で希釈した。混合物をセライトで濾過し、相を分離した。シリカゲルを有機抽出物に添加し、溶媒を真空中で除去した。シリカゲル上の粗製物を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(0%〜100% EtOAc/ヘキサン)によって精製して、43mg(46%収率)の表題化合物を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=561.1,rt=1.98分
ステップ2:(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((6−クロロ−2−メチル−5−(プロピルスルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−アミノ−6−クロロ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(30mg、0.050mmol)、1,2−ジクロロエタン(0.5mL)、ピリジン(0.06mL、0.8mmol)、DMAP(0.7mg、0.01mmol)及び1−プロパンスルホニルクロリド(30mg、0.21mmol)を使用して調製した。5日後、混合物を真空中で濃縮し、シリカゲル上の分取薄層クロマトグラフィー(66% MTBE/ヘキサン、MeOHを使用して、産生物をシリカから除去する)によって直接精製して、12mg(34%収率)の表題化合物を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=667.6,rt=1.97分
ステップ3:(S)−N−(2−クロロ−6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)プロパン−1−スルホンアミド
(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((6−フルオロ−2−メチル−5−(プロピルスルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(12mg、0.020mmol)、1,4−ジオキサン(0.5mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、1mL、4mmol)を使用して調製した。16時間後、混合物をMTBEで希釈し、固体を濾過によって回収し、次いでH2O及びMeCNに溶解し、凍結乾燥させて6.5mg(60%収率)の370を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=567.5,rt=1.40分;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.76(s,1H),8.82−8.58(m,3H),8.46(d,J=5.2Hz,1H),8.14−8.04(m,2H),7.63(t,J=8.2Hz,2H),7.52(dd,J=18.0,8.3Hz,2H),7.28(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),3.28−3.23(m,3H),2.90−2.80(m,1H),2.18(s,3H),1.88(s,4H),1.75−1.58(m,2H),1.02(t,J=7.4Hz,3H)
実施例371 (S)−4−(2−((6−フルオロ−2−メチル−5−(((2−メチルチアゾール−4−イル)メチル)アミノ)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−N−(ピペリジン−3−イル)ピリミジン−2−アミン 371
ステップ1:(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((6−フルオロ−2−メチル−5−(((2−メチルチアゾール−4−イル)メチル)アミノ)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例275からの(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−アミノ−6−フルオロ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(65mg、0.12mmol)、炭酸セシウム(130mg、0.40mmol)、4−(クロロメチル)−2−メチル−チアゾール(26mg、0.14mmol)及びDMF(0.9mL)を使用して調製し、混合物を50℃で撹拌した。16時間後、ヨウ化テトラブチルアンモニウム(4.4mg、0.010mmol)を添加し、50℃で撹拌し続けた。24時間後、さらなる分量の4−(クロロメチル)−2−メチル−チアゾール(26mg、0.14mmol)及び炭酸セシウム(130mg、0.400mmol)を添加し、50℃で撹拌し続けた。72時間後、混合物を室温に冷却し、EtOAc及び水に溶解した。相を分離し、有機相を水、次いでブライン、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。そのようにして得られた粗製物を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(0〜100% EtOAc/DCM)によって精製して、19mg(24%収率)の表題化合物を薄黄色の油として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=656.3,rt=2.01分
ステップ2:(S)−4−(2−((6−フルオロ−2−メチル−5−(((2−メチルチアゾール−4−イル)メチル)アミノ)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−N−(ピペリジン−3−イル)ピリミジン−2−アミン
(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((6−フルオロ−2−メチル−5−(((2−メチルチアゾール−4−イル)メチル)アミノ)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(18mg、0.030mmol)、EtOAc(1mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、0.6mL、2.4mmol)を使用して調製した。15分後、得られた固体を濾過によって回収し、DCMで洗浄し、次いでH2Oに溶解し、凍結乾燥させて15mg(92%収率)の371をオレンジ色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=556.2,rt=1.42分;1H NMR(400MHz,dmso)[HODシグナル下のNHピーク]δ9.27(brs,1H),9.07(s,1H),8.74(brs,1H),8.46(d,J=5.3Hz,1H),8.13(d,J=8.8Hz,1H),8.05(dd,J=4.6,1.6Hz,1H),7.74(brs,1H),7.59(s,1H),7.44(d,J=8.8Hz,1H),7.24(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),7.21−7.11(m,2H),7.01(dd,J=9.2,4.5Hz,1H),4.60(s,2H),4.32(s,1H),3.40(d,J=9.7Hz,1H),3.17(d,J=12.3Hz,1H),2.90−2.72(m,2H),2.61(s,3H),2.15(s,3H),1.99(d,J=9.0Hz,1H),1.89(d,J=14.2Hz,1H),1.75(q,J=11.7Hz,1H),1.61(q,J=10.8Hz,1H)
実施例372 (1S)−2−メチル−N−(6−メチル−5−((3−(2−(((S)−ピペリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)シクロペンタン−1−カルボキシアミド 372
ステップ1:2−メチル−N−(6−メチル−5−((3−(2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)シクロペンタンカルボキシアミド
6−メチル−5−((3−(2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−アミン(260mg、0.690mmol)及び2−メチルシクロペンタンカルボン酸(98mg、0.76mmol)、DMF(2mL)、HATU(317mg、0.830mmol)及びトリエチルアミン(0.29mL、2.1mmol)を使用して調製し、混合物を室温で3日間撹拌した。混合物をEtOAc(75mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(10mL)、次いで50%ブライン(4×10mL)で洗浄し、不溶性の固体を濾別して58mgの表題化合物を白色の固体として得た。残りの有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗製物を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(0〜100% EA/ヘキサン)によって精製して、さらに90mgの表題化合物を白色の固体として得た。この材料を前に得られた固体と合わせて、148mg(44%収率)の表題化合物を白色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=485.1,rt=1.96分
ステップ2:2−メチル−N−(6−メチル−5−((3−(2−(メチルスルフィニル)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)シクロペンタンカルボキシアミド
DCM(15mL)中の2−メチル−N−(6−メチル−5−((3−(2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)シクロペンタンカルボキシアミド(148mg、0.310mmol)の溶液に、3−クロロ過安息香酸(68mgの純度約78%の試薬、0.31mmol)を添加し、混合物を室温で撹拌した。1時間後、混合物をDCM(75mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(25mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮して74mg(48%収率)の表題化合物をオレンジ色の蝋として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=501.2,rt=1.56分
ステップ3:(3S)−tert−ブチル3−((4−(2−((2−メチル−5−(2−メチルシクロペンタンカルボキシアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
2−メチル−N−(6−メチル−5−((3−(2−(メチルスルフィニル)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)シクロペンタンカルボキシアミド(74mg、0.15mmol)及び(S)−(+)−3−アミノ−1−boc−ピペリジン(44mg、0.22mmol)を、1,4−ジオキサン(2mL)中で合わせた。次いで、トリエチルアミン(0.06mL、0.44mmol)を添加し、混合物を密封して120℃の油浴に一晩入れた。16時間後、さらなる分量の(S)−(+)−3−アミノ−1−boc−ピペリジン(62mg、0.30mmol)及びトリエチルアミン(0.1mL、0.75mmol)を1,4−ジオキサン(2mL)に添加し、密封して120℃で加熱し続けた。20時間後、混合物を室温に冷却し、EtOAc(75mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(25mL)、H2O(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗製物を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(0〜100% EtOAc/ヘキサン)によって精製して、80mg(85%収率)の表題化合物を黄色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=637.3,rt=2.01分
ステップ4:tert−ブチル(3S)−3−((4−(2−((2−メチル−5−((1S)−2−メチルシクロペンタン−1−カルボキシアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(異性体−1)及びtert−ブチル(3S)−3−((4−(2−((2−メチル−5−((1R)−2−メチルシクロペンタン−1−カルボキシアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(異性体−2)
ステップ3からの立体異性体の混合物(80mg、0.13mmol)を、キラル順相半分取精製に供して(条件:Chiralpak IB、5uM、20×250mm、2:12:86 EtOH:DCM:ヘキサン+0.1%エチレンジアミン、2mg/注入)、シクロペンタン環に関してエナンチオマー性の2つの立体異性体を得た。(異性体−1)74mg(92%収率、残渣エチレンジアミンを含有する)、ee=>99%、rt=11.4分、(ESI)[M+H]+=637.4,rt=2.01分;(異性体−2)57mg(71%収率、残渣エチレンジアミンを含有する)、ee=>95%,rt=12.5分、MS(ESI)[M+H]+=637.4,rt=2.01分
ステップ5:(1S)−2−メチル−N−(6−メチル−5−((3−(2−(((S)−ピペリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)シクロペンタン−1−カルボキシアミド(異性体−1)
(3S)−tert−ブチル3−((4−(2−((2−メチル−5−(2−メチルシクロペンタンカルボキシアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(異性体−1)(74mg、0.12mmol)、EtOAc(3mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、1mL、4mmol)を使用して調製した。18時間後、混合物を真空中で濃縮し、粗固体をEtOAc(3×3mL)、次いでMeCN(3×3mL)で洗浄した。次いで、固体産生物を音波処理し、真空中MeCN(3×3mL)で濃縮し、次いでH2O及びMeCNに溶解し、凍結乾燥させた。得られた産生物を、C18逆相フラッシュクロマトグラフィー(20〜100% MeCN/pH=3.8、10mM水性ギ酸アンモニウム)によって精製した。適切な分画を合わせて凍結乾燥させ、次いで酢酸エチル(2mL)に溶解し、塩酸(ジオキサン中4M、1mL、4mmol)を添加した。20分後、揮発物を真空中で除去し、残渣をEtOAc(3×3mL)で、次いでMeCN(3×3mL)で洗浄した。次いで、残渣を音波処理し、真空中MeCN(3×3mL)で濃縮し、得られた固体を水及びMeCNに溶解し、凍結乾燥させて、8mg(12%収率)の372をジアステレオマーの混合物として、及びふわふわした白色の固体として得た。372及び373の立体化学の割り当ては、ランダムに割り当てられ、後で決定されてもよい。LCMS(ESI)[M+H]+=537.2,rt=1.45分;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.94(s,1H),8.91−8.71(m,2H),8.68−8.54(m,1H),8.48(d,J=5.2Hz,1H),8.05(d,J=4.6Hz,1H),7.89(d,J=8.7Hz,1H),7.69−7.46(m,5H),7.45−7.36(m,1H),7.27(dd,J=7.5,4.8Hz,1H),4.37−4.18(m,1H),3.29−3.13(m,2H),2.97−2.77(m,2H),2.21(s,3H),2.20−2.11(m,1H),2.07−1.98(m,2H),1.97−1.79(m,3H),1.78−1.56(m,4H),1.32−1.20(m,2H),1.12(d,J=6.5Hz,3H)
実施例373 (1R)−2−メチル−N−(6−メチル−5−((3−(2−(((S)−ピペリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)シクロペンタン−1−カルボキシアミド 373
(3S)−tert−ブチル3−((4−(2−((2−メチル−5−(2−メチルシクロペンタンカルボキシアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(異性体−2)(57mg、0.090mmol)、EtOAc(3mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、1mL、4mmol)を使用し、実施例372に従って調製した。18時間後、混合物を真空中で濃縮し、粗固体をEtOAc(3×3mL)、次いでMeCN(3×3mL)で洗浄した。次いで、固体産生物を音波処理し、真空中MeCN(3×3mL)で濃縮し、次いでH
2O及びMeCNに溶解し、凍結乾燥させた。得られた産生物を、C18逆相フラッシュクロマトグラフィー(20〜100% MeCN/pH=3.8、10mM水性ギ酸アンモニウム)によって精製した。適切な分画を合わせて凍結乾燥させ、次いで酢酸エチル(2mL)に溶解し、塩酸(ジオキサン中4M、1mL、4mmol)を添加した。20分後、揮発物を真空中で除去し、残渣を酢酸エチル(3×3mL)で、次いでMeCN(3×3mL)で洗浄した。次いで、残渣を音波処理し、真空中MeCN(3×3mL)で濃縮し、得られた固体を水及びMeCNに溶解し、凍結乾燥させて、10mg(19%収率)の表題化合物をふわふわした白色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]
+=537.2,rt=1.47分;
1H NMR(400MHz,dmso)δ9.93(s,1H),8.87−8.52(m,3H),8.48(d,J=5.2Hz,1H),8.06(d,J=1.7Hz,1H),7.88(d,J=8.7Hz,1H),7.67−7.44(m,5H),7.44−7.34(m,1H),7.27(dd,J=7.5,4.8Hz,1H),4.38−4.12(m,1H),3.30−3.11(m,2H),2.99−2.79(m,2H),2.21(s,3H),2.19−2.10(m,1H),2.08−1.97(m,2H),1.97−1.79(m,3H),1.78−1.59(m,4H),1.32−1.19(m,2H),1.12(d,J=6.5Hz,3H)
実施例374 N−(2−フルオロ−6−メチル−5−((3−(2−(((3S,5R)−5−メチルピペリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)−3,3−ジメチルブタンアミド 374
ステップ1:(3S,5R)−ベンジル3−((4−(2−((5−(3,3−ジメチルブタンアミド)−6−フルオロ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−5−メチルピペリジン−1−カルボキシレート
(3S,5R)−ベンジル3−((4−(2−((5−アミノ−6−フルオロ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−5−メチルピペリジン−1−カルボキシレート(50mg、0.080mmol)、DCM(2mL)、ピリジン(1mL)及びtert−ブチルアセチルクロリド(17mg、0.13mmol)を使用して調製した。16時間後、さらなる分量のtert−ブチルアセチルクロリド(34mg、0.26mmol)を添加した。さらに6時間後、さらなる分量のtert−ブチルアセチルクロリド(34mg、0.26mmol)を添加した。合計40時間後、混合物をDCM(50mL)で希釈し、飽和NaHCO3(水溶液)(10mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮して60mg(103%収率)の表題化合物をオレンジ色の蝋として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=691.4,rt=2.04分
ステップ2:N−(2−フルオロ−6−メチル−5−((3−(2−(((3S,5R)−5−メチルピペリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)−3,3−ジメチルブタンアミド
(3S,5R)−ベンジル3−((4−(2−((5−(3,3−ジメチルブタンアミド)−6−フルオロ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−5−メチルピペリジン−1−カルボキシレート(60mg、0.087mmol)、イソプロパノール(2mL)、炭上のパラジウム(37mg、10% w/w湿潤、0.035mmol)及びギ酸アンモニウム(329mg、5.21mmol)を使用して調製した。反応バイアルに蓋をし、60℃の油浴に入れた。2時間後、混合物を室温に冷却し、N2でパージした後、40mL MeOHを使用して洗浄/溶出するセライトで濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を、10% w/w Pd/C(60mg、0.057mmol)、イソプロパノール(1mL)及びギ酸アンモニウム(329mg、5.21mmol)を使用し、上記の反応条件に再度供した。90分後、混合物を室温に冷却し、窒素でパージした後、40mL MeOHを使用して洗浄/溶出するセライトで濾過し、真空中で濃縮した。そのようにして得られた粗材料を、C18逆相フラッシュクロマトグラフィー(20〜100% MeCN/pH=3.8 10mM水性ギ酸アンモニウム)によって精製した。適切な分画を合わせ、飽和NaHCO3(水溶液)(50mL)で処理し、水相をEtOAc(2×50mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。そのようにして得られた産生物を、EtOAc(2mL)に溶解し、塩酸(1,4−ジオキサン中4M、1mL、4mmol)で処理し、30分間室温で撹拌した。次いで、揮発物を回転蒸発装置上で除去し、固体残渣をEtOAc(3×3mL)、次いでMeCN(3×3mL)で洗浄した。次いで、残渣を音波処理し、真空中MeCN(3×3mL)で濃縮し、得られた固体を水及びMeCNに溶解し、凍結乾燥させて、9mg(17%収率)の374をふわふわした白色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=557.3,rt=1.50分;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.79(s,1H),8.88−8.56(m,3H),8.47(d,J=5.1Hz,1H),8.07(dd,J=4.7,1.8Hz,1H),7.78(d,J=8.7Hz,1H),7.64(dd,J=9.2,4.9Hz,1H),7.61−7.49(m,3H),7.40(t,J=9.4Hz,1H),7.28(dd,J=7.5,4.8Hz,1H),4.38−4.12(m,1H),3.23−3.12(m,2H),2.62(d,J=11.3Hz,1H),2.36(s,2H),2.19(s,3H),2.07(d,J=13.9Hz,1H),2.01−1.83(m,1H),1.28(dd,J=23.6,11.3Hz,2H),1.11(s,9H),0.94(d,J=5.7Hz,3H)
実施例375 2,2,2−トリフルオロ−N−(2−フルオロ−6−メチル−5−((3−(2−(((3S,5R)−5−メチルピペリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)エタンスルホンアミド 375
ステップ1:(3S,5R)−ベンジル3−((4−(2−((6−フルオロ−2−メチル−5−(2,2,2−トリフルオロエチルスルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−5−メチルピペリジン−1−カルボキシレート
(3S,5R)−ベンジル3−((4−(2−((5−アミノ−6−フルオロ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−5−メチルピペリジン−1−カルボキシレート(59mg、0.10mmol)、DCM(1mL)を使用して調製し、0℃に冷却し、2,2,2−トリフルオロエチルスルホニルクロリド(22mg、0.12mmol)及びピリジン(0.12mL、1.5mmol)を添加した。60分後、混合物を水及び酢酸エチルで希釈し、分液漏斗に移した。相を分離し、有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、次いでブライン、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮乾固させた。粗製物を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(0〜100% EtOAc/DCM)によって精製して、56mg(76%収率)の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=739.3,rt=1.98分
ステップ2:2,2,2−トリフルオロ−N−(2−フルオロ−6−メチル−5−((3−(2−(((3S,5R)−5−メチルピペリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)エタンスルホンアミド
(3S,5R)−ベンジル3−((4−(2−((6−フルオロ−2−メチル−5−(2,2,2−トリフルオロエチルスルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−5−メチルピペリジン−1−カルボキシレート(56mg、0.080mmol)、イソプロパノール(1mL)、ギ酸アンモニウム(260mg、4.12mmol)及びパラジウム(炭上の10%、27mg、0.025mmol)を使用して調製した。反応物を60℃で16時間撹拌し、セライトで濾過し、濾過ケークをDCM及びMeOHで洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、粗製物を逆相分取HPLC−MSによって精製した(14分 40〜60% MeCN/10mM pH:3.8水性ギ酸アンモニウム、XBridge BEH C18 OBD分取カラム、130オングストローム、5μm、30mm×50mm)。適切な分画を合わせ、MeCNを回転蒸発装置上で部分的に除去し、フラスコを冷凍し、凍結乾燥させた。得られた産生物をDCMに溶解し、濾過した後、塩酸(1,4−ジオキサン中4M、0.1mL、0.4mmol)で処理し、得られた固体を濾過によって回収し、DCMで洗浄し、水に溶解し、凍結乾燥させて18mg(37%収率)の375を白色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=605.1,rt=1.46分;1H NMR(400MHz,dmso)δ10.43(s,1H),8.97(brs,2H),8.64(brm,1H),8.47(d,J=5.2Hz,1H),8.07(dd,J=4.8,1.9Hz,1H),8.02(d,J=8.7Hz,1H),7.76(dd,J=9.3,5.2Hz,1H),7.65(d,J=8.8Hz,1H),7.55(d,J=4.7Hz,1H),7.52(d,J=7.8Hz,1H),7.48(t,J=9.4Hz,1H),7.29(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),4.57(q,J=9.7Hz,2H),4.27(s,1H),3.53−3.47(m,1H),3.20(d,J=10.9Hz,1H),2.61(q,J=11.3Hz,1H),2.45(q,J=12.2Hz,1H),2.20(s,3H),2.06(d,J=12.4Hz,1H),1.95(s,1H),1.27(q,J=11.9Hz,1H),0.93(d,J=5.7Hz,3H)
実施例376 (S)−N−(2,6−ジメチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)−2−メチルプロパン−1−スルホンアミド 376
ステップ1(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((2,6−ジメチル−5−(2−メチルプロピルスルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[(5−アミノ−2,6−ジメチル−1−ナフチル)オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(90mg、0.17mmol)、2−メチルプロパン−1−スルホニルクロリド(43μL、0.33mmol)、ピリジン(202μL、2.5mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(2mg、0.02mmol)及びDCM(0.83mL)を使用して調製した。16時間後、さらなる分量の2−メチルプロパン−1−スルホニルクロリド(22μL、0.16mmol)を添加した。室温で20時間後、混合物をDCMで希釈し、飽和NaHCO3(水溶液)、次いでブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。粗製物を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(0〜60% EtOAc/DCM)によって精製して、40mg(36%収率)の表題化合物を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=661.6,rt=2.00分
ステップ2:(S)−N−(2,6−ジメチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)−2−メチルプロパン−1−スルホンアミド
tert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[[5−(イソブチルスルホニルアミノ)−2,6−ジメチル−1−ナフチル]オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(39mg、0.06mmol)、1,4−ジオキサン(0.5mL)及び塩酸(ジオキサン中4N、0.47mL、1.9mmol)を使用して調製した。反応混合物を室温で40分間撹拌し、次いでEt2Oで希釈し、得られた固体を濾過によって回収し、Et2Oで洗浄した。次いで、固体を水及びMeCNに溶解し、凍結乾燥させて30mg(86%収率)の376を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=561.8,rt=1.45分;1H NMR(400MHz,d6−dmso)δ9.39(s,1H),8.89(bs,2H),8.64(bs,1H),8.47(d,J=5.2Hz,1H),8.15−8.00(m,2H),7.66−7.47(m,4H),7.35(d,J=8.8Hz,1H),7.27(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),4.27(s,1H),3.21(d,J=12.0Hz,1H),3.11(d,J=6.4Hz,2H),2.96−2.74(m,2H),2.48(s,3H),2.32−2.20(m,1H),2.19(s,3H),2.08−1.85(m,2H),1.84−1.53(m,2H),1.07(d,J=6.7Hz,6H)
実施例377 (S)−1,1,1−トリフルオロ−3−((2−フルオロ−6−メチル−5−((3−(2−((S)−ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)アミノ)プロパン−2−オール 377
ステップ1:(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((6−フルオロ−2−メチル−5−(((S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル)アミノ)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[(5−アミノ−6−フルオロ−2−メチル−1−ナフチル)オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(75mg、0.14mmol)、酢酸(0.5mL)及び(2S)−2−(トリフルオロメチル)オキシラン(77mg、0.69mmol)を使用し、一般手順Fに従って調製した。反応物をマイクロウェーブバイアルに入れて蓋をし、70℃で3時間加熱した。次いで、反応物をMeOHで希釈し、揮発物を真空中で除去した。得られた残渣を、分取HPLC−MSによって精製した(14分 50〜70% MeCN/10mM pH:3.8 NH4CO2H(水溶液)、XBridge BEH C18 OBD分取カラム、130Å、5μm、30mm×50mm)。適切な分画を合わせ、凍結乾燥させて37mg(41%収率)の表題化合物を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=657.4,rt=2.02分
ステップ2:(S)−1,1,1−トリフルオロ−3−((2−フルオロ−6−メチル−5−((3−(2−((S)−ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)アミノ)プロパン−2−オール
(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((6−フルオロ−2−メチル−5−(((S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル)アミノ)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(37mg、0.06mmol)、1,4−ジオキサン(0.5mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、0.5mL、2mmol)を使用し、一般手順Bに従って調製した。懸濁液を室温で1時間撹拌し、次いでMTBE(5mL)を添加し、沈殿物を濾過し、MTBEで濯いだ後、水及びMeCNに溶解し、凍結乾燥させて29mg(87%収率)の377を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=557.5,rt=1.45分;1H NMR(400MHz,D2O)δ8.44(s,1H),8.18(d,J=5.8Hz,1H),7.86(d,J=8.0Hz,2H),7.67(s,1H),7.43(d,J=8.8Hz,1H),7.32(dd,J=9.3,4.9Hz,1H),7.20−7.14(m,1H),7.09(t,J=10.1Hz,1H),4.31(s,1H),4.06(s,1H),3.60(d,J=14.1Hz,1H),3.46(d,J=11.4Hz,1H),3.33(dd,J=14.0,9.8Hz,1H),3.22(d,J=12.2Hz,1H),2.07(s,3H),1.91(s,1H),1.78−1.53(m,2H)
実施例378 N−(2−フルオロ−6−メチル−5−((3−(2−(((3S,5R)−5−メチルピペリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)−1−フェニルメタンスルホンアミド 378
ステップ1:(3S,5R)−ベンジル3−((4−(2−((6−フルオロ−2−メチル−5−(フェニルメチルスルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−5−メチルピペリジン−1−カルボキシレート
(3S,5R)−ベンジル3−((4−(2−((5−アミノ−6−フルオロ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−5−メチルピペリジン−1−カルボキシレート(520mg、0.877mmol)、ピリジン(1mL)、DCM(5mL)及びフェニルメタンスルホニルクロリド(251mg、1.31mmol)を使用して調製した。5時間後、混合物を真空中で濃縮した。次いで、粗反応混合物を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(0〜40% MTBE/DCM)によって精製して、375mg(57%収率)の表題化合物を黄色の泡沫として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=747.5,rt=2.07分
ステップ2:N−(2−フルオロ−6−メチル−5−((3−(2−(((3S,5R)−5−メチルピペリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)−1−フェニルメタンスルホンアミド
DCM(0.4mL)及びMeCN(0.4mL)中の(3S,5R)−ベンジル3−((4−(2−((6−フルオロ−2−メチル−5−(フェニルメチルスルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−5−メチルピペリジン−1−カルボキシレート(51mg、0.07mmol)の溶液に、ジメチルスルフィド(0.5mL、6.8mmol)、続いてボロントリフルオリドジエチルエーテラート(0.43mL、3.41mmol)を添加した。室温で5時間後、混合物をEtOAc(30mL)で希釈し、飽和NaHCO3(水溶液)(20mL)、次いで飽和NaCl(水溶液)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を1,4−ジオキサン(4mL)に溶解し、この溶液に塩酸(ジオキサン中4M、1mL、4mmol)を撹拌しながら添加した。懸濁液を室温で10分間撹拌し、次いで沈殿物を濾過し、1,4−ジオキサンで洗浄し、H2Oに溶解し、凍結乾燥させて29mg(65%収率)の378を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=613.5,rt=1.51分;1H NMR(400MHz,D2O)δ8.25(s,1H),8.02(s,1H),7.73(d,J=7.6Hz,2H),7.47(s,1H),7.29(s,2H),7.17(s,5H),7.06(s,1H),6.92(s,1H),4.38(s,1H),4.17−4.06(m,1H),3.58(s,2H),3.46(d,J=20.8Hz,1H),3.14(s,1H),2.59(s,1H),2.39(t,J=12.7Hz,1H),1.90(s,3H),1.76−1.64(m,1H),1.08(d,J=12.5Hz,1H),0.69(s,3H)
実施例379 (S)−N−(2−フルオロ−6−メチル−5−((3−(2−(((S)−ピペリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)スピロ[2.2]ペンタン−1−カルボキシアミド 379
ステップ1:(3S)−tert−ブチル3−((4−(2−((6−フルオロ−2−メチル−5−(スピロ[2.2]ペンタン−1−カルボキシアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
DCE(0.50mL)中のスピロ[2.2]ペンタン−2−カルボン酸(93mg、0.83mmol)の溶液に、DMF(1μL、0.01mmol)、続いてオキサリルクロリド(0.07mL、0.83mmol)を添加した。混合物を室温で20分間撹拌し、その後にDCE(0.50mL)中のtert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[(5−アミノ−6−フルオロ−2−メチル−1−ナフチル)オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(150mg、0.280mmol)及びトリエチルアミン(139mg、1.38mmol)の事前に撹拌した溶液に添加した。室温で30分後、反応物をDCMで希釈し、真空中で濃縮し、粗製物をシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(20〜90% EtOAc/ヘキサン)によって精製して、102mgの表題化合物を立体異性体として得た(58%収率)。LCMS(ESI)[M+H]+=639.7,rt=1.91分
ステップ2:tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((6−フルオロ−2−メチル−5−((S)−スピロ[2.2]ペンタン−1−カルボキシアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(異性体−1)及びtert−ブチル(S)−3−((4−(2−((6−フルオロ−2−メチル−5−((R)−スピロ[2.2]ペンタン−1−カルボキシアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(異性体−2)
ステップ1からの立体異性体を、キラル順相半分取精製に供して(条件:Chiralpak IB、5uM、20×250mm、5:5:90 MeOH:DCM:ヘキサン、5.7mg/注入)、スピロ[2.2]ペンタン−1−カルボキシアミド位においてエナンチオマー性の2つの立体異性体を得た。(異性体−1)37mg(36%収率)、白色の固体、rt=31.5分、LCMS(ESI)[M+H]+=639.7,rt=1.91分;(異性体−2)35mg(34%収率)、白色の固体、rt=35.9分、LCMS(ESI)[M+H]+=639.7,rt=1.91分
ステップ3:(S)−N−(2−フルオロ−6−メチル−5−((3−(2−(((S)−ピペリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)スピロ[2.2]ペンタン−1−カルボキシアミド(異性体−1)
(3S)−tert−ブチル3−((4−(2−((6−フルオロ−2−メチル−5−(スピロ[2.2]ペンタン−1−カルボキシアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(異性体−1)(37mg、0.058mmol)、1,4−ジオキサン(1mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、1mL、4mmol)を使用して調製した。室温で30分後、懸濁液をMTBE(15mL)で希釈し、沈殿物を濾過し、MTBEで洗浄した。沈殿物をMeCN及び水に溶解し、凍結乾燥させて、28mg(84%収率)の379をふわふわした淡黄色の固体として得た。379及び380の立体化学の割り当ては、ランダムに割り当てられ、後で決定されてもよい。LCMS(ESI)[M+H]+=539.5,rt=1.38分;1H NMR(400MHz,D2O)δ8.42(s,1H),8.18(d,J=6.2Hz,1H),7.84(d,J=4.9Hz,1H),7.61(d,J=8.4Hz,3H),7.40(d,J=8.7Hz,1H),7.15(dd,J=10.8,8.2Hz,2H),4.28(s,1H),3.41(s,1H),3.18(s,1H),2.95(dd,J=23.4,11.4Hz,2H),2.24(s,1H),2.05(s,3H),1.89(s,1H),1.64(s,2H),1.44(s,2H),0.89(d,J=28.2Hz,4H)
実施例380 (R)−N−(2−フルオロ−6−メチル−5−((3−(2−(((S)−ピペリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)スピロ[2.2]ペンタン−1−カルボキシアミド 380
tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((6−フルオロ−2−メチル−5−((R)−スピロ[2.2]ペンタン−1−カルボキシアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(異性体−2)(35mg、0.055mmol)、1,4−ジオキサン(1mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、1mL、4mmol)を使用し、実施例279に従って調製した。室温で30分後、懸濁液をMTBE(15mL)で希釈し、沈殿物を濾過し、MTBEで洗浄した。沈殿物をMeCN及び水に溶解し、凍結乾燥させて26mg(82%収率)の380を得た。LCMS(ESI)[M+H]
+=539.5,rt=1.37分;
1H NMR(400MHz,D
2O)δ8.43(s,1H),8.17(d,J=6.2Hz,1H),7.85(d,J=3.5Hz,1H),7.62(d,J=8.3Hz,3H),7.41(d,J=8.8Hz,1H),7.22−7.02(m,2H),4.30(s,1H),3.43(d,J=10.4Hz,1H),3.20(d,J=13.0Hz,1H),2.95(dd,J=23.9,11.7Hz,2H),2.27−2.20(m,1H),2.05(s,3H),1.89(s,1H),1.65(t,J=10.2Hz,2H),1.45(d,J=4.6Hz,2H),0.99−0.80(m,4H)
実施例381 抗3−((6−メチル−5−((3−(2−(((S)−ピペリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)アミノ)ブタン−2−オール
ステップ1:tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((5−(((2R,3R)−3−ヒドロキシブタン−2−イル)アミノ)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
蓋をしたマイクロウェーブバイアル中で、tert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[(5−アミノ−2−メチル−1−ナフチル)オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(150mg、0.280mmol)及び酢酸(1mL)中のトランス−2,3−エポキシブタン(0.03mL、0.340mmol)の混合物を室温で16時間撹拌し、次いで60℃で3日間撹拌した。次いで、酢酸を気流下で除去し、産生物をシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(40%〜100% EtOAc/ヘキサン)によって精製して、64mg(37%収率)の表題化合物を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=599.6,rt=1.85分
ステップ2:抗3−((6−メチル−5−((3−(2−(((S)−ピペリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)アミノ)ブタン−2−オール
EtOAc(2mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、1mL、4mmol)に溶解した(3S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−抗((3−ヒドロキシブタン−2−イル)アミノ)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(64mg、0.11mmol)を添加し、室温で撹拌した。16時間後、反応物を真空中で濃縮し、産生物をC18逆相フラッシュクロマトグラフィー(0〜100% MeCN/10mM水性ギ酸アンモニウム、pH=3.8)によって精製した。適切な分画を合わせ、凍結乾燥させて5mg(10%収率)の381を褐色の固体として得た。381の立体化学の割り当ては、ランダムに割り当てられ、後で決定されてもよい。LCMS(ESI)[M+H]+=499.2,rt=1.33分;1H NMR(400MHz,d6−dmso)δ8.56−8.45(m,1H),8.41(d,J=5.1Hz,1H),8.33(s,1H),8.04−7.97(m,2H),7.45(d,J=5.1Hz,1H),7.34(d,J=8.7Hz,1H),7.27−7.12(m,3H),6.81(d,J=8.1Hz,1H),6.48(d,J=7.8Hz,1H),5.64(d,J=8.5Hz,1H),4.75(s,1H),4.01−3.89(m,1H),3.89−3.81(m,1H),3.55−3.46(m,2H),3.19−3.12(m,2H),2.86(d,J=12.5Hz,1H),2.18(s,3H),1.99−1.87(m,1H),1.74−1.64(m,1H),1.58−1.42(m,2H),1.18(d,J=6.3Hz,3H),1.15(d,J=6.3Hz,3H)
実施例382 2−メチル−3−((6−メチル−5−((3−(2−((S)−ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)アミノ)プロパンニトリル 382
ステップ1:(3S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−((2−シアノプロピル)アミノ)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
DMF(4mL)中のtert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[(5−アミノ−2−メチル−1−ナフチル)オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(500mg、0.950mmol)の溶液に、メタクリロニトリル(0.4mL、4.8mmol)を添加し、続いてMeOH中の水酸化ベンジルトリメチルアンモニウム40%(480mg、2.85mmol)を添加した。反応物を80℃で20分間撹拌し、次いでEtOAc(100mL)で希釈し、水(30mL)で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。得られた粗材料を、C18逆相フラッシュクロマトグラフィー(0〜100% MeCN/10mM水性ギ酸アンモニウム、pH3.8)によって精製した。適切な分画を合わせ、濃縮してMeCNを除去した。次いでこの水性混合物に、飽和Na2CO3(水溶液)(2mL)を添加し、産生物をEtOAc(50mL)で抽出し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮して230mg(41%収率)の表題化合物を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=594.4,rt=1.95分
ステップ2:2−メチル−3−((6−メチル−5−((3−(2−((S)−ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)アミノ)プロパンニトリル
(3S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−((2−シアノプロピル)アミノ)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(21mg、0.035mmol)、1,4−ジオキサン(0.5mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、0.5mL、2mmol)を使用して調製した。10分後、混合物をMTBEで速やかに希釈し、固体を濾別し、MTBEで洗浄した後、H2O及びMeCNに溶解し、凍結乾燥させて15mg(80%収率)の382を赤色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=494.4,rt=1.4分;1H NMR(400MHz,D2O)δ8.45(s,1H),8.13(d,J=6.4Hz,1H),7.86(dd,J=5.0,1.9Hz,1H),7.80(d,J=8.7Hz,1H),7.71(s,1H),7.35(d,J=8.8Hz,1H),7.15(dd,J=7.7,5.0Hz,2H),7.03(s,1H),6.62(d,J=8.0Hz,1H),4.31(s,1H),3.47(dd,J=24.4,15.5Hz,3H),3.16(dd,J=16.4,9.2Hz,2H),2.95(dd,J=25.2,12.7Hz,2H),2.08(s,3H),1.91(s,1H),1.67(d,J=10.4Hz,2H),1.24(d,J=7.1Hz,3H) アミノニトリルの立体化学は、ランダムに割り当てられた。
実施例383 抗2−((6−メチル−5−((3−(2−((S)−ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)アミノ)シクロペンタノール
ステップ1:(3S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−トランス−((2−ヒドロキシシクロペンチル)アミノ)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
蓋をしたマイクロウェーブバイアル中で、tert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[(5−アミノ−2−メチル−1−ナフチル)オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(200mg、0.380mmol)及び酢酸(0.5mL)中の1,2−エポキシシクロペンタン(40mg、0.48mmol)の混合物を70℃で一晩撹拌し、次いで室温で3日間撹拌した。次いで、酢酸を真空中で除去し、産生物をシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(0〜20% EtOAc/DCM)によって精製して、95mg(41%収率)の表題化合物を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=611.3,rt=1.91分
ステップ2:抗2−((6−メチル−5−((3−(2−((S)−ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)アミノ)シクロペンタノール
(3S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−トランス−((2−ヒドロキシシクロペンチル)アミノ)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(20mg、0.03mmol)、1,4−ジオキサン(1mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、0.5mL、2mmol)を使用して調製した。3時間後、揮発物を真空中で蒸発させ、残渣をMeCNで粉砕した。沈殿物を濾過し、MeCN及びH2Oに溶解し、凍結乾燥させて18mg(99%収率)の383を得た。383の立体化学の割り当ては、ランダムに割り当てられ、後で決定されてもよい。LCMS(ESI)[M+H]+=511.2,rt=1.34分;1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.72(d,J=6.8Hz,1H),8.46(d,J=5.5Hz,1H),8.01(dd,J=4.9,1.9Hz,1H),7.99(d,J=8.8Hz,1H),7.79(d,J=5.5Hz,1H),7.58(d,J=8.7Hz,1H),7.54−7.47(m,1H),7.39(t,J=8.0Hz,1H),7.26(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.24−7.18(m,1H),4.42(s,1H),4.31(dd,J=11.8,5.8Hz,1H),3.84(dd,J=12.7,7.0Hz,1H),3.64(dd,J=12.2,3.4Hz,1H),3.42−3.32(m,1H),3.12−2.99(m,2H),2.28(s,3H),2.25−2.04(m,4H),2.00−1.75(m,5H),1.75−1.62(m,1H)
実施例384 トランス−2−((6−メチル−5−((3−(2−((S)−ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)アミノ)シクロヘキサノール 384
ステップ1:(3S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−トランス−((2−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
蓋をしたマイクロウェーブバイアル中で、tert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[(5−アミノ−2−メチル−1−ナフチル)オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(200mg、0.380mmol)及び酢酸(0.5mL)中のシクロヘキセンオキシド(48mg、0.49mmol)の混合物を70℃で一晩撹拌し、次いで室温で3日間撹拌した。次いで酢酸を真空中で除去し、産生物をC18逆相フラッシュクロマトグラフィー(0〜100% MeCN/10mM水性ギ酸アンモニウム、pH=3.8)によって精製した。適切な分画を合わせ、溶媒を真空中で除去して115mg(49%収率)の表題化合物を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=625.4,rt=2.00分
ステップ2:トランス−2−((6−メチル−5−((3−(2−((S)−ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)アミノ)シクロヘキサノール
(3S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−((2−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(21mg、0.03mmol)、1,4−ジオキサン(1mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、0.5mL、2mmol)を使用して調製した。3時間後、揮発物を真空中で蒸発させ、残渣をMeCNで粉砕した。沈殿物を濾過し、MeCN及びH2Oに溶解し、凍結乾燥させて19mg(99%収率)の384を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=525.3,rt=1.42分;1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.69(d,J=6.5Hz,1H),8.45(d,J=5.3Hz,1H),8.07(d,J=8.8Hz,1H),7.98(dd,J=4.9,1.9Hz,1H),7.70(d,J=5.3Hz,1H),7.68−7.55(m,2H),7.42(t,J=8.0Hz,1H),7.33−7.27(m,1H),7.24(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),4.43−4.31(m,1H),3.76(td,J=10.1,4.5Hz,1H),3.63(dd,J=12.0,3.7Hz,1H),3.43−3.32(m,2H),3.09−2.97(m,2H),2.29(s,3H),2.25−2.06(m,3H),2.05−1.70(m,5H),1.51−1.36(m,3H),1.33−1.15(m,1H)
実施例385 (S)−N−(5−((5−クロロ−3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)−6−メチルナフタレン−1−イル)プロパン−1−スルホンアミド 385
ステップ1:4−(5−ブロモ−2−フルオロピリジン−3−イル)−2−クロロピリミジン
2,4−ジクロロピリミジン(13.6g、91.0mmol)、炭酸カリウム(6.92g、50.0mmol)及び1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウムジクロリド(0.84g、1.14mmol)を、水(15mL)及び1,4−ジオキサン(45mL)の混合物に懸濁した。次いでこれに、(5−ブロモ−2−フルオロ−3−ピリジル)ボロン酸(1.7g、7.5mmol)を添加し、混合物を窒素で脱気した後、90℃で撹拌した。20分後、さらなる分量の(5−ブロモ−2−フルオロ−3−ピリジル)ボロン酸(1.7g、7.5mmol)を添加し、さらに20分後、別の分量の(5−ブロモ−2−フルオロ−3−ピリジル)ボロン酸(1.7g、7.5mmol)を添加した。20分後、混合物をEtOAc(400mL)、水(300mL)及びブライン(50mL)で希釈し、懸濁液をセライトで濾過し、分離した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、溶媒を真空中で除去した。残渣をトルエンに溶解し、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(0〜5% EtOAc/DCM)によって精製した。適切な分画を合わせ、減圧下で蒸留によってさらに精製して、4.8g(73%収率)の表題化合物を結晶性の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=288.0,rt=1.68分
ステップ2:(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−アミノ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)−5−ブロモピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
4−(5−ブロモ−2−フルオロ−3−ピリジル)−2−クロロ−ピリミジン(500mg、1.73mmol)を含有するフラスコに、(S)−(+)−3−アミノ−1−boc−ピペリジン(347mg、1.73mmol)、炭酸セシウム(1000mg、3.05mmol)及びDMSO(7.5mL)を添加した。混合物を120℃に加熱し、30分後、混合物を室温に冷却して、(S)−tert−ブチル3−((4−(5−ブロモ−2−フルオロピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレートの粗混合物を得て、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。
上記で得られた(S)−tert−ブチル3−((4−(5−ブロモ−2−フルオロピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレートの粗溶液を含有するフラスコに、5−アミノ−2−メチル−ナフタレン−1−オールヒドロクロリド(363mg、1.73mmol)及び炭酸セシウム(1134mg、3.46mmol)を添加した。混合物を120℃に1時間加熱し、次いで室温に冷却し、混合物を、C18逆相フラッシュクロマトグラフィー(50〜90% MeCN/10mM水性ギ酸アンモニウム、pH=3.8)によって直接精製した。適切な分画を合わせ、MeCNを真空中で除去した後、凍結乾燥させて290mg(28%収率)の表題化合物を茶色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=605.4、607.4,rt=2.06分
ステップ4:(S)−tert−ブチル3−((4−(5−ブロモ−2−((2−メチル−5−(プロピルスルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−アミノ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)−5−ブロモピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(26mg、0.040mmol)を含有するフラスコに、DCM(0.50mL)、ピリジン(0.05mL、0.64mmol)及び1−プロパンスルホニルクロリド(0.01mL、0.090mmol)を添加した。混合物を室温で72時間撹拌し、次いでこの反応物に、水(2mL)及びEtOAc(50mL)を添加し、混合物を飽和NH4Cl(水溶液)(20mL)を含有する抽出漏斗に移した。有機相を分離し、ブライン、次いで飽和NaHCO3(水溶液)(20mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)で洗浄し、濾過し、濃縮した。粗混合物を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(0〜80% EtOAc/DCM)によって精製して、20mg(66%収率)の表題化合物を無色の油として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=711.3、713.3,rt=2.06分
ステップ5:(S)−tert−ブチル3−((4−(5−クロロ−2−((2−メチル−5−(プロピルスルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
CuI(14.5mg、0.100mmol)及びL−プロリン(23mg、0.20mmol)を、エタノール(0.50mL)に懸濁した。この溶液に、(S)−tert−ブチル3−((4−(5−ブロモ−2−((2−メチル−5−(プロピルスルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(24mg、0.030mmol)及びテトラブチルアンモニウムクロリド水和物(100mg、0.340mmol)を添加し、混合物を密封した110℃の油浴に入れた。16時間後、粗混合物を、C18逆相フラッシュクロマトグラフィー(0%〜100% MeCN/10mM水性ギ酸アンモニウム、pH=3.8)によって直接精製した。適切な分画を合わせ、凍結乾燥させて10mg(44%収率)の表題化合物を薄黄色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=667.6,rt=2.07分
ステップ6:(S)−N−(5−((5−クロロ−3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)−6−メチルナフタレン−1−イル)プロパン−1−スルホンアミド
(S)−tert−ブチル3−((4−(5−クロロ−2−((2−メチル−5−(プロピルスルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(10mg、0.015mmol)、1,4−ジオキサン(1mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、0.5mL、2mmol)を使用して調製した。4時間後、懸濁液を濾過し、沈殿物をMeCN及びH2Oに溶解し、凍結乾燥させて7mg(78%収率)の385を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=567.5,rt=1.47分;1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.78(d,J=2.6Hz,1H),8.54(d,J=6.6Hz,1H),8.15(t,J=6.2Hz,2H),8.12(d,J=6.5Hz,1H),7.63(d,J=8.5Hz,1H),7.55(d,J=8.5Hz,2H),7.41(dd,J=8.4,7.6Hz,1H),4.68(brs,1H),3.68(dd,J=12.3,3.7Hz,1H),3.40(dt,J=7.8,3.3Hz,1H),3.18(d,J=10.4Hz,1H),3.15−3.04(m,3H),2.28(s+m,4H),2.20−2.10(m,1H),2.03−1.95(m,1H),1.94−1.81(m,3H),1.03(t,J=7.5Hz,3H)
実施例386 (S)−N−(2−フルオロ−6−メチル−5−((3−(2−(((S)−ピペリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)スピロ[2.3]ヘキサン−1−カルボキシアミド 386
ステップ1:(3S)−tert−ブチル3−((4−(2−((6−フルオロ−2−メチル−5−(スピロ[2.3]ヘキサン−1−カルボキシアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
DCE(0.50mL)中のスピロ[2.3]ヘキサン−2−カルボン酸(104mg、0.830mmol)の溶液に、DMF(2μL、0.02mmol)を添加し、続いてオキサリルクロリド(0.07mL、0.83mmol)を添加した。反応物を室温で20分間撹拌し、次いでDCE(0.50mL)中のtert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[(5−アミノ−6−フルオロ−2−メチル−1−ナフチル)オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(150mg、0.280mmol)及びトリエチルアミン(139mg、1.38mmol)の事前に撹拌した溶液に添加した。混合物を1時間撹拌し、次いでシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(20〜90% EtOAc/ヘキサン)によって直接精製して、92mg(51%収率)の表題化合物を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=653.7,rt=1.99分
ステップ2:tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((6−フルオロ−2−メチル−5−((S)−スピロ[2.3]ヘキサン−1−カルボキシアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(異性体−1)及びtert−ブチル(S)−3−((4−(2−((6−フルオロ−2−メチル−5−((R)−スピロ[2.3]ヘキサン−1−カルボキシアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(異性体−2)
ステップ1からの立体異性体を、キラル順相半分取精製に供して(条件:Chiralpak IB、5uM、20×250mm、5:5:90 MeOH:DCM:ヘキサン、5〜12mg/注入)、スピロ[2.3]ヘキサン−1位においてエナンチオマー性の2つの立体異性体を得た。(異性体−1)30mg(32%収率)、白色の固体、ee=99.4%、rt=23.4分、LCMS(ESI)[M+H]+=653.7,rt=1.99分;(異性体−2)33mg(36%収率)、白色の固体、ee=98.0%、rt=27.9分、LCMS(ESI)[M+H]+=653.7,rt=1.99分
ステップ3:(S)−N−(2−フルオロ−6−メチル−5−((3−(2−(((S)−ピペリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)スピロ[2.3]ヘキサン−1−カルボキシアミド(異性体−1)
tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((6−フルオロ−2−メチル−5−((S)−スピロ[2.3]ヘキサン−1−カルボキシアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(異性体−1)(30mg、0.051mmol)、1,4−ジオキサン(1mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、1mL、4mmol)を使用して調製した。30分後、懸濁液をMTBE(15mL)で希釈し、沈殿物を濾過し、MTBEで洗浄した。次いで回収した固体をMeCN及び水に溶解し、凍結乾燥させて26mg(96%収率)の386をふわふわした淡黄色の固体として得た。386及び387の立体化学の割り当ては、ランダムに割り当てられ、後で決定されてもよい。LCMS(ESI)[M+H]+=553.5,rt=1.48分;1H NMR(400MHz,D2O)δ8.38(S,1H),8.19(d,J=6.1Hz,1H),7.84(S,1H),7.68(d,J=8.5Hz,1H),7.62(s,2H),7.42(d,J=8.8Hz,1H),7.14(dd,J=19.8,8.8Hz,2H),4.26(s,1H),3.41(s,1H),3.18(s,1H),2.94(dd,J=22.9,11.5Hz,2H),2.19(s,1H),2.08−1.84(m,12H),1.64(s,2H),1.14−1.01(m,2H)
実施例387 (R)−N−(2−フルオロ−6−メチル−5−((3−(2−(((S)−ピペリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)スピロ[2.3]ヘキサン−1−カルボキシアミド 387
tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((6−フルオロ−2−メチル−5−((R)−スピロ[2.3]ヘキサン−1−カルボキシアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(異性体−2)(33mg、0.051mmol)、1,4−ジオキサン(1mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、1mL、4mmol)を使用し、実施例386に従って調製した。30分後、懸濁液をMTBE(15mL)で希釈し、沈殿物を濾過し、MTBEで洗浄した。次いで回収した固体をMeCN及び水に溶解し、凍結乾燥させて22mg(74%収率)の387をふわふわした淡黄色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]
+=553.6,rt=1.48分;
1H NMR(400MHz,D
2O)δ8.37(s,1H),8.20(d,J=6.0Hz,1H),7.84(d,J=3.0Hz,1H),7.69(d,J=8.7Hz,1H),7.61(s,2H),7.42(d,J=8.6Hz,1H),7.16(dd,J=7.7,5.0Hz,2H),4.26(s,1H),3.40(s,1H),3.17(s,1H),2.94(d,J=11.8Hz,2H),2.19(s,1H),2.08−1.85(m,11H),1.64(s,2H),1.08(d,J=27.1Hz,2H)
実施例388 (S)−N−(2−フルオロ−6−メチル−5−((3−(2−(((3S,5R)−5−メチルピペリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)スピロ[2.2]ペンタン−1−カルボキシアミド 388
ステップ1:(3S,5R)−ベンジル3−((4−(2−((6−フルオロ−2−メチル−5−(スピロ[2.2]ペンタン−1−カルボキシアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−5−メチルピペリジン−1−カルボキシレート
DCE(0.50mL)中のスピロ[2.2]ペンタン−2−カルボン酸(85mg、0.76mmol)の溶液に、DMF(2μL、0.02mmol)を添加し、続いてオキサリルクロリド(0.07mL、0.83mmol)を添加した。反応物を室温で20分間撹拌し、次いでDCE(0.50mL)中のベンジル(3S,5R)−3−[[4−[2−[(5−アミノ−6−フルオロ−2−メチル−1−ナフチル)オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(150mg、0.250mmol)及びトリエチルアミン(128mg、1.27mmol)の事前に撹拌した溶液に添加した。混合物を室温で1時間撹拌し、次いでシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(20〜90% EtOAc/ヘキサン)によって直接精製して、105mg(61%収率)の表題化合物を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=687.4,rt=1.96分
ステップ2:ベンジル(3S,5R)−3−((4−(2−((6−フルオロ−2−メチル−5−((S)−スピロ[2.2]ペンタン−1−カルボキシアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−5−メチルピペリジン−1−カルボキシレート(異性体−1)及びベンジル(3S,5R)−3−((4−(2−((6−フルオロ−2−メチル−5−((R)−スピロ[2.2]ペンタン−1−カルボキシアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−5−メチルピペリジン−1−カルボキシレート(異性体−2)
(3S,5R)−ベンジル3−((4−(2−((6−フルオロ−2−メチル−5−(スピロ[2.2]ペンタン−1−カルボキシアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−5−メチルピペリジン−1−カルボキシレート(105mg、0.153mmol)を、キラル順相半分取精製に供して(条件:Chiralpak IB、5uM、20×250mm、6:6:88 MeOH:DCM:ヘキサン、10mg/注入)、スピロ[2.2]ペンタン−1位においてエナンチオマー性の2つの立体異性体を得た。(異性体−1)31mg(29%収率)、白色の固体、ee=97.8%、rt=2.3分、LCMS(ESI)[M+H]+=653.7,rt=1.99分;及び(異性体−2)33mg(31%収率)、白色の固体、ee=98.0%,rt=23.8分;LCMS(ESI)[M+H]+=687.4,rt=1.96分
ステップ3:(S)−N−(2−フルオロ−6−メチル−5−((3−(2−(((3S,5R)−5−メチルピペリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)スピロ[2.2]ペンタン−1−カルボキシアミド(異性体−1)
(3S,5R)−3−((4−(2−((6−フルオロ−2−メチル−5−((S)−スピロ[2.2]ペンタン−1−カルボキシアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−5−メチルピペリジン−1−カルボキシレート(異性体−1)(30mg、0.051mmol)、Pd/C(60mg、炭上の10%)、ギ酸アンモニウム(300mg、4.8mmol)を使用して調製した。混合物を60℃で1時間撹拌し、次いでセライトのパッドで濾過し、EtOAc及びMeOHで洗浄し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をEtOAc(30mL)に溶解し、5% Na2CO3(水溶液)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を1,4−ジオキサン(2mL)に溶解し、塩酸(ジオキサン中4M、0.1mL、0.4mmol)を添加した。懸濁液を室温で10分間撹拌し、次いでMTBE(15mL)で希釈し、沈殿物を濾過し、MTBEで洗浄した。回収した固体をMeCN及び水に溶解し、凍結乾燥させて25mg(89%収率)の388をふわふわした淡黄色の固体として得た。388及び389の立体化学の割り当ては、ランダムに割り当てられ、後で決定されてもよい。LCMS(ESI)[M+H]+=553.5,rt=1.42分;1H NMR(400MHz,D2O)δ8.39−8.28(m,1H),8.20(d,J=5.9Hz,1H),7.83(s,1H),7.62(d,J=8.8Hz,2H),7.55(s,1H),7.41(d,J=8.5Hz,1H),7.15(t,J=6.3Hz,2H),4.28−4.15(m,1H),3.56−3.47(m,1H),3.22−3.13(m,1H),2.67(s,1H),2.45(d,J=12.6Hz,1H),2.23(s,1H),2.05(s,4H),1.90−1.62(m,1H),1.44(d,J=4.7Hz,2H),1.16(s,1H),0.89(d,J=26.5Hz,4H),0.74(s,3H)
実施例389 (R)−N−(2−フルオロ−6−メチル−5−((3−(2−(((3S,5R)−5−メチルピペリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)スピロ[2.2]ペンタン−1−カルボキシアミド 389
(3S,5R)−3−((4−(2−((6−フルオロ−2−メチル−5−((R)−スピロ[2.2]ペンタン−1−カルボキシアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−5−メチルピペリジン−1−カルボキシレート(異性体−2)(33mg、0.051mmol)、Pd/C(60mg、炭上の10%)及びギ酸アンモニウム(300mg、4.8mmol)を使用して実施例388に従って調製した。混合物を60℃で1時間撹拌し、次いでセライトのパッドで濾過し、EtOAc及びMeOHで洗浄し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をEtOAc(30mL)に溶解し、5% Na
2CO
3(水溶液)で洗浄し、乾燥させ(MgSO
4)、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を1,4−ジオキサン(2mL)に溶解し、塩酸(ジオキサン中4M、0.1mL、0.4mmol)を添加した。懸濁液を室温で10分間撹拌し、次いでMTBE(15mL)で希釈し、沈殿物を濾過し、MTBEで洗浄した。回収した固体をMeCN及び水に溶解し、凍結乾燥させて19mg(64%収率)の389をふわふわした淡黄色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]
+=553.5,rt=1.42分;
1H NMR(400MHz,D
2O)δ8.37(s,1H),8.18(d,J=6.1Hz,1H),7.83(s,1H),7.61(d,J=8.2Hz,3H),7.40(d,J=8.5Hz,1H),7.20−7.09(m,2H),4.33−4.18(m,1H),3.49(s,2H),3.16(s,1H),2.67(s,1H),2.43(s,1H),2.23(s,1H),2.05(s,4H),1.88−1.63(m,1H),1.44(d,J=4.7Hz,2H),1.20(s,2H),0.89(d,J=26.4Hz,4H),0.74(s,3H)
実施例390 4−((6−メチル−5−((3−(2−((S)−ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)アミノ)ブタン−2−オール
ステップ1:(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((2−メチル−5−((3−オキソブチル)アミノ)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
メタノール(1.4mL)中のtert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[(5−アミノ−2−メチル−1−ナフチル)オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(140mg、0.270mmol)の懸濁液に、but−3−en−2−オン(65μL、0.80mmol)を添加し、続いてトリルアミン(111μL、0.800mmol)を添加した。混合物を室温で18時間撹拌し、次いでさらなる分量のbut−3−en−2−オン(32μL、0.40mmol)を添加し、室温で撹拌し続けた。18時間後、混合物を水(20mL)及びDCM(30mL)で希釈した。相を分離し、水相をDCM(2×30mL)で抽出し、有機相を合わせて乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗製物を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(0〜60% EtOAc/DCM)によって精製して、102mg(64%収率)の表題化合物を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=597.6,rt=1.94分
ステップ2:(3S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−((3−ヒドロキシブチル)アミノ)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
THF(0.45mL)及びメタノール(0.45mL)中のtert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[[2−メチル−5−(3−オキソブチルアミノ)−1−ナフチル]オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(156mg、0.260mmol)の溶液に、0℃で水素化ホウ素ナトリウム(34mg、0.91mmol)を添加した。反応物を0℃で30分間撹拌し、次いでDCM(20mL)及び水(20mL)で希釈し、相を分離した。水相をDCM(3×20mL)でさらに抽出し、有機抽出物を合わせ、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗製物を、C18逆相フラッシュクロマトグラフィー(0〜100% MeCN/10mM水性ギ酸アンモニウム、pH3.8)によって精製して、89mg(57%収率)の表題化合物を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=599.7,rt=1.89分
ステップ3:4−((6−メチル−5−((3−(2−((S)−ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)アミノ)ブタン−2−オール
(3S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−((3−ヒドロキシブチル)アミノ)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(7mg、0.01mmol)、1,4−ジオキサン(0.05mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、0.1mL、0.4mmol)を使用して調製した。40分後、混合物をEt2Oで希釈し、固体を濾別し、Et2Oで洗浄した後、H2O及びMeCNに溶解し、凍結乾燥させて2.5mg(40%収率)のジアステレオマー混合物390を赤色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=499.5,rt=1.29分;1H NMR(400MHz,d6−DMSO)δ8.86(bs,2H),8.52(bs,1H),8.47(d,J=5.2Hz,1H),8.04(dd,J=4.8,2.0Hz,1H),7.99(d,J=8.7Hz,1H),7.57(dd,J=12.5,5.3Hz,2H),7.37(d,J=8.7Hz,1H),7.34−7.12(m,2H),6.89(d,J=6.9Hz,1H),6.71−6.40(m,1H),4.27(s,1H),3.44(d,J=10.1Hz,1H),3.37−3.13(m,3H),2.99−2.74(m,2H),2.19(s,3H),2.12−1.86(m,2H),1.86−1.53(m,4H),1.13(d,J=6.2Hz,3H)
実施例391 (S)−N−(2−フルオロ−6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)−1−(2−フルオロフェニル)メタンスルホンアミド 391
ステップ1:(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((6−フルオロ−5−((2−フルオロフェニル)メチルスルホンアミド)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例275からの(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−アミノ−6−フルオロ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(60mg、0.11mmol)、ピリジン(0.13mL、1.65mmol)、DCM(0.4mL)及び(2−フルオロフェニル)メタンスルホニルクロリド(0.03mL、0.220mmol)を使用して調製した。室温で一晩撹拌した後、反応物をDCMで希釈し、1N KHSO4(水溶液)(10mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過して蒸発させた。粗製物を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(0〜50% EtOAc/DCM)によって精製して、57mg(72%収率)の表題化合物を固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=717.6,rt=2.00分
ステップ2:(S)−N−(2−フルオロ−6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)−1−(2−フルオロフェニル)メタンスルホンアミド
(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((6−フルオロ−5−((2−フルオロフェニル)メチルスルホンアミド)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(55mg、0.08mmol)、1,4−ジオキサン(0.5mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、1mL、4mmol)を使用して調製した。90分後、懸濁液をEt2O(15mL)で希釈し、沈殿物を濾過し、Et2Oで洗浄した。沈殿物をMeCN及び水に溶解し、凍結乾燥させて49mg(98%収率)の391をふわふわした淡黄色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=617.3,rt=1.48分;1H NMR(400MHz,d6−dmso)δ9.99(s,1H),9.20−8.91(m,2H),8.71(s,1H),8.48(d,J=5.2Hz,1H),8.09(dd,J=4.8,1.9Hz,1H),8.02(d,J=8.7Hz,1H),7.74(dd,J=9.3,5.1Hz,1H),7.64−7.41(m,6H),7.27(ddd、J=16.1,8.1,3.0Hz,3H),4.63(s,2H),4.29(s,1H),3.43(d,J=9.8Hz,1H),3.20(d,J=12.4Hz,1H),2.94−2.75(m,2H),2.19(s,3H),2.02(d,J=10.9Hz,1H),1.96−1.87(m,1H),1.82−1.70(m,1H),1.68−1.57(m,1H)
実施例392 (S)−N−(2−フルオロ−6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)−1−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)メタンスルホンアミド 392
ステップ1:(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((6−フルオロ−2−メチル−5−((2−(トリフルオロメチル)フェニル)メチルスルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例275からの(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−アミノ−6−フルオロ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(60mg、0.110mmol)、ピリジン(0.13mL、1.65mmol)、DCM(0.4mL)及び(2−フルオロフェニル)メタンスルホニルクロリド(0.03mL、0.22mmol)を使用して調製した。室温で2.5時間撹拌した後、反応物をDCMで希釈し、1N KHSO4(水溶液)(10mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過して蒸発させた。粗製物を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(0〜50% EtOAc/DCM)によって精製して、50mg(84%収率)の表題化合物を固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=767.6,rt=2.06分
ステップ2:(S)−N−(2−フルオロ−6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)−1−(2−フルオロフェニル)メタンスルホンアミド
(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((6−フルオロ−2−メチル−5−((2−(トリフルオロメチル)フェニル)メチルスルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(58mg、0.08mmol)、1,4−ジオキサン(0.5mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、1mL、4mmol)を使用して調製した。90分後、懸濁液をEt2O(15mL)で希釈し、沈殿物を濾過し、Et2Oで洗浄した。沈殿物をMeCN及び水に溶解し、凍結乾燥させて40mg(74%収率)の392をふわふわした淡黄色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=667.4,rt=1.55分;1H NMR(400MHz,d6−dmso)δ10.13(s,1H),8.97−8.73(m,2H),8.72−8.52(m,1H),8.48(d,J=5.2Hz,1H),8.09(dd,J=4.8,2.0Hz,1H),8.03(d,J=8.7Hz,1H),7.80(d,J=7.8Hz,1H),7.78−7.70(m,3H),7.66−7.47(m,5H),7.30(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),4.81(s,2H),4.26(s,1H),3.38−3.29(m,1H),3.21(d,J=12.3Hz,1H),2.96−2.77(m,2H),2.19(s,3H),2.01(d,J=13.2Hz,1H),1.97−1.86(m,1H),1.81−1.56(m,2H)
実施例393 (S)−N−(2−フルオロ−6−メチル−5−((3−(2−((S)−ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)−2−メトキシプロパン−1−スルホンアミドヒドロクロリド(異性体−1)
ステップ1:(3S)−tert−ブチル3−((4−(2−((6−フルオロ−5−(2−メトキシプロピルスルホンアミド)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例275からの(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−アミノ−6−フルオロ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(250mg、0.46mmol)、ピリジン(0.38mL)、CH2Cl2(2.5mL)及び2−メトキシプロパン−1−スルホニルクロリド(158mg、0.92mmol)を使用し、一般手順Aに従った。18時間後、さらなる分量の2−メトキシプロパン−1−スルホニルクロリド(158mg、0.92mmol)を添加し、一晩撹拌した。さらに20時間後、混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、1M HCl(2×10mL)、次いで飽和NaHCO3水溶液(10mL)、次いで飽和NaCl水溶液(10mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗製物を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(50% EtOAc/ヘキサン)によって精製して、182mg(58%収率)の表題化合物を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=681.2
ステップ2:(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((6−フルオロ−5−((S)−2−メトキシプロピルスルホンアミド)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(異性体−1)及び(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((6−フルオロ−5−((R)−2−メトキシプロピルスルホンアミド)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(異性体−2)
ステップ1からの立体異性体を、キラルSFC精製に供して(条件:40℃でChiralpak IC、5μm、10×250mm、10mL/分、40% MeOH、150バール、20分/注入)、2−メトキシプロパン位においてエナンチオマー性の2つの立体異性体を得た。異性体−1:(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((6−フルオロ−5−((S)−2−メトキシプロピルスルホンアミド)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート、50mg(28%収率)、LCMS(ESI)[M+H]+=681.3;及び異性体−2:(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((6−フルオロ−5−((R)−2−メトキシプロピルスルホンアミド)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート、61mg(34%収率)、LCMS(ESI)[M+H]+=681.3
ステップ2:(S)−N−(2−フルオロ−6−メチル−5−((3−(2−((S)−ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)−2−メトキシプロパン−1−スルホンアミドヒドロクロリド393
(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((6−フルオロ−5−((S)−2−メトキシプロピルスルホンアミド)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(異性体−1)(51mg、0.070mmol)、1,4−ジオキサン(1.0mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、0.5mL、2.0mmol)を使用し、一般手順Bに従って調製した。4時間後、混合物を真空中で濃縮し、MeCNに懸濁し、上澄み液を除去し、濯ぎを2回繰り返した。残渣をH2O及びMeCN(アセトニトリル)に溶解し、凍結乾燥させて35mg(76%収率)の393を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=581.1;1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.73(s,1H),8.47(d,J=5.0Hz,1H),8.20(d,J=8.7Hz,1H),8.05(d,J=4.0Hz,1H),7.83(s,1H),7.77(dd,J=8.6,5.1Hz,1H),7.58(d,J=8.7Hz,1H),7.33(t,J=9.1Hz,1H),7.30−7.24(m,1H),4.46(s,1H),3.97(h,J=6.2Hz,1H),3.68−3.60(m,1H),3.53(dd,J=14.2,6.3Hz,1H),3.37(s,3H),3.35−3.32(m,2H),3.14−3.00(m,2H),2.25(s,3H),2.24−2.18(m,1H),2.15−2.06(m,1H),1.99−1.75(m,2H),1.33(d,J=6.2Hz,3H) メトキシ基の絶対立体化学は、ランダムに割り当てられた。
実施例394 (R)−N−(2−フルオロ−6−メチル−5−((3−(2−((S)−ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)−2−メトキシプロパン−1−スルホンアミドヒドロクロリド(異性体−2)
ステップ1:(R)−N−(2−フルオロ−6−メチル−5−((3−(2−((S)−ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)−2−メトキシプロパン−1−スルホンアミドヒドロクロリド 394
(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((6−フルオロ−5−((R)−2−メトキシプロピルスルホンアミド)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(異性体−2)(61mg、0.090mmol)、1,4−ジオキサン(1.0mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、0.5mL、2.0mmol)を使用し、一般手順Bに従って調製した。4時間後、混合物を真空中で濃縮し、MeCNに懸濁し、上澄み液を除去し、濯ぎを2回繰り返した。残渣をH2O及びMeCNに溶解し、凍結乾燥させて44mg(80%収率)の394を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=581.1;1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.74(s,1H),8.47(d,J=5.8Hz,1H),8.20(d,J=8.8Hz,1H),8.05(dd,J=4.7,1.8Hz,1H),7.84(s,1H),7.77(dd,J=9.3,5.0Hz,1H),7.59(d,J=8.8Hz,1H),7.33(t,J=9.5Hz,1H),7.28(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),4.47(s,1H),4.03−3.91(m,1H),3.64(dd,J=12.3,3.4Hz,1H),3.53(dd,J=14.3,6.3Hz,1H),3.37(s,3H),3.36−3.32(m,2H),3.15−3.01(m,2H),2.25(s,3H),2.25−2.18(m,1H),2.16−2.07(m,1H),1.99−1.77(m,2H),1.33(d,J=6.3Hz,3H) メトキシ基の絶対立体化学は、ランダムに割り当てられた。
実施例395 (1R,2R)−2−((6−メチル−5−((3−(2−((S)−ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)アミノ)シクロペンタノールヒドロクロリド(異性体−1)
ステップ1:tert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[[5−[(2−ヒドロキシシクロペンチル)アミノ]−2−メチル−1−ナフチル]オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[(5−アミノ−2−メチル−1−ナフチル)オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(200mg、0.38mmol)、1,2−エポキシシクロペンタン(40mg、0.48mmol)、AcOH(0.5mL)を使用し、一般手順Fに従って調製し、反応物を70℃で一晩撹拌した。粗反応物を真空中で濃縮し、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(0〜100% EtOAc/CH2Cl2)によって精製して、95mg(41%収率)の表題化合物を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=610.75
ステップ2:(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−(((1R,2R)−2−ヒドロキシシクロペンチル)アミノ)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(異性体−1)及び(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−(((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロペンチル)アミノ)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(異性体−2)
ステップ1からの立体異性体を、キラル順相半分取精製に供して(条件:Chiralpak IB、5uM、20×250mm、5:5:90 MeOH:DCM:ヘキサン、5mg/注入)、トランス−シクロペンチル位においてエナンチオマー性の2つの立体異性体を得た。異性体−1:(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−(((1R,2R)−2−ヒドロキシシクロペンチル)アミノ)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート、26mg(40%収率)、白色の固体、ee=99%;LCMS(ESI)[M+H]+=611.4;及び異性体−2:(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−(((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロペンチル)アミノ)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート、26mg(40%収率)、白色の固体、ee=99%、LCMS(ESI)[M+H]+=611.4
ステップ3:(1R,2R)−2−((6−メチル−5−((3−(2−((S)−ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)アミノ)シクロペンタノールヒドロクロリド(異性体−1)395
(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−(((1R,2R)−2−ヒドロキシシクロペンチル)アミノ)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(26mg、0.04mmol)、1,4−ジオキサン(1mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、0.5mL、2.0mmol)を使用し、一般手順Bに従って調製した。3時間後、混合物をEt2Oで希釈し、得られた固体を濾過によって回収し、次いでH2O及びMeCNに溶解し、凍結乾燥させて21mg(90%収率)の395を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=511.2;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)8.72(d,J=7.0Hz,1H),8.46(d,J=5.6Hz,1H),8.01(dd,J=4.8,1.9Hz,1H),7.99(d,J=8.8Hz,1H),7.79(d,J=5.3Hz,1H),7.57(d,J=8.7Hz,1H),7.50(d,J=8.0Hz,1H),7.39(t,J=8.0Hz,1H),7.26(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.21(d,J=7.0Hz,1H),4.49−4.35(m,1H),4.31(dd,J=11.9,5.8Hz,1H),3.84(dd,J=12.6,6.7Hz,1H),3.63(dd,J=16.4,7.7Hz,1H),3.40−3.33(m,1H),3.12−3.00(m,2H),2.28(s,3H),2.25−2.04(m,4H),2.00−1.75(m,5H),1.76−1.62(m,1H) アルコールの絶対立体化学は、ランダムに割り当てられた。
実施例396 (1S,2S)−2−((6−メチル−5−((3−(2−((S)−ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)アミノ)シクロペンタノールヒドロクロリド(異性体−2)
(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−(((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロペンチル)アミノ)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(26mg、0.04mmol)、1,4−ジオキサン(1mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、0.5mL、2.0mmol)を使用し、一般手順Bに従って調製した。3時間後、混合物をEt
2Oで希釈し、得られた固体を濾過によって回収し、次いでH
2O及びMeCNに溶解し、凍結乾燥させて21mg(90%収率)の396を得た。LCMS(ESI)[M+H]
+=511.2;
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)8.72(d,J=7.0Hz,1H),8.46(d,J=5.6Hz,1H),8.01(dd,J=4.8,1.9Hz,1H),7.99(d,J=8.8Hz,1H),7.79(d,J=5.3Hz,1H),7.57(d,J=8.7Hz,1H),7.50(d,J=8.0Hz,1H),7.39(t,J=8.0Hz,1H),7.26(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),7.21(d,J=7.0Hz,1H),4.49−4.35(m,1H),4.31(dd,J=11.9,5.8Hz,1H),3.84(dd,J=12.6,6.7Hz,1H),3.63(dd,J=16.4,7.7Hz,1H),3.40−3.33(m,1H),3.12−3.00(m,2H),2.28(s,3H),2.25−2.04(m,4H),2.00−1.75(m,5H),1.76−1.62(m,1H) アルコールの絶対立体化学は、ランダムに割り当てられた。
実施例397 (S)−N−(2−フルオロ−6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ブタン−1−スルホンアミドヒドロクロリド
ステップ1:(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−(ブチルスルホンアミド)−6−フルオロ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例275からの(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−アミノ−6−フルオロ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(75mg、0.14mmol)、ピリジン(0.17mL)、CH2Cl2(0.8mL)、4−ジメチルアミノピリジン(1.7mg、0.01mmol)及びブタン−1−スルホニルクロリド(43mg、0.28mmol)を使用し、一般手順Aに従った。18時間後、さらなる分量のブタン−1−スルホニルクロリド(43mg、0.28mmol)を添加し、さらに18時間後、混合物をCH2Cl2(50mL)で希釈し、1M KHSO4(10mL)で洗浄し、相カートリッジセパレーターに通すことによって乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製物を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(0〜50% EtOAc/CH2Cl2)によって精製して、42mg(46%収率)の表題化合物を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=665.5
ステップ2:(S)−N−(2−フルオロ−6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ブタン−1−スルホンアミドヒドロクロリド397
(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−(ブチルスルホンアミド)−6−フルオロ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(42mg、0.06mmol)、1,4−ジオキサン(0.2mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、0.49mL、2.0mmol)を使用し、一般手順Bに従って調製した。45分後、混合物をEt2Oで希釈し、得られた固体を濾過によって回収し、次いでH2O及びMeCNに溶解し、凍結乾燥させて34mg(90%収率)の397を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=565.5;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.68(s,1H),8.85(bs,2H),8.63(s,1H),8.47(d,J=5.2Hz,1H),8.12−8.03(m,2H),7.71(dd,J=9.3,5.2Hz,1H),7.62(t,J=8.9Hz,1H),7.60−7.50(m,2H),7.45(t,J=9.5Hz,1H),7.29(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),4.28(s,1H),3.47−3.36(m,1H),3.27−3.11(m,3H),2.94−2.76(m,2H),2.19(s,3H),2.07−1.96(m,1H),1.97−1.87(m,1H),1.87−1.55(m,4H),1.51−1.38(m,2H),0.92(t,J=7.4Hz,3H)
実施例398 (S)−3,3−ジフルオロ−N−(2−フルオロ−6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)プロパン−1−スルホンアミドヒドロクロリド
ステップ1:(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−(3,3−ジフルオロプロピルスルホンアミド)−6−フルオロ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例275からの(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−アミノ−6−フルオロ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(60mg、0.11mmol)、ピリジン(0.13mL)、CH2Cl2(0.37mL)、4−ジメチルアミノピリジン(1.2mg、0.01mmol)及び3,3−ジフルオロプロパン−1−スルホニルクロリド(39mg、0.22mmol)を使用し、一般手順Aに従った。18時間後、混合物をCH2Cl2(50mL)で希釈し、1M KHSO4(10mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗製物を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(0〜50% EtOAc/CH2Cl2)によって精製して、30mg(40%収率)の表題化合物を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=687.3
ステップ2:(S)−3,3−ジフルオロ−N−(2−フルオロ−6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)プロパン−1−スルホンアミドヒドロクロリド398
(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−(3,3−ジフルオロプロピルスルホンアミド)−6−フルオロ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(30mg、0.04mmol)、1,4−ジオキサン(0.5mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、1.0mL、4.0mmol)を使用し、一般手順Bに従って調製した。45分後、混合物をEt2Oで希釈し、得られた固体を濾過によって回収し、次いでH2O及びMeCNに溶解し、凍結乾燥させて26mg(94%収率)の398を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=587.3;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.99(d,J=2.4Hz,1H),9.03−8.75(m,2H),8.72−8.54(m,1H),8.48(d,J=5.2Hz,1H),8.08(dd,J=4.8,2.0Hz,1H),8.05(d,J=8.7Hz,1H),7.74(dd,J=9.3,5.2Hz,1H),7.65(d,J=8.8Hz,1H),7.59−7.51(m,2H),7.48(t,J=9.5Hz,1H),7.29(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),6.28(tt,J=56.4,4.1Hz,1H),4.26(s,1H),3.37−3.31(m,4H),3.21(d,J=11.5Hz,1H),2.96−2.77(m,2H),2.47−2.34(m,2H),2.20(s,3H),2.01(d,J=9.2Hz,1H),1.92(d,J=15.0Hz,1H),1.80−1.56(m,1H)
実施例399 (S)−2−シクロプロピル−N−(2−フルオロ−6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)エタンスルホンアミドヒドロクロリド
ステップ1:(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−(2−シクロプロピルエチルスルホンアミド)−6−フルオロ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例275からの(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−アミノ−6−フルオロ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(75mg、0.14mmol)、ピリジン(0.17mL)、CH2Cl2(0.8mL)、4−ジメチルアミノピリジン(1.7mg、0.01mmol)及び2−シクロプロピルエタンスルホニルクロリド(46mg、0.28mmol)を使用し、一般手順Aに従った。18時間後、さらなる分量の2−シクロプロピルエタンスルホニルクロリド(46mg、0.28mmol)を添加し、さらに18時間後、混合物をCH2Cl2(50mL)で希釈し、1M KHSO4(10mL)で洗浄し、相カートリッジセパレーターに通すことによって乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製物を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(0〜50% EtOAc/CH2Cl2)によって精製して、51mg(55%収率)の表題化合物を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=677.3
ステップ2:(S)−2−シクロプロピル−N−(2−フルオロ−6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)エタンスルホンアミドヒドロクロリド399
(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−(2−シクロプロピルスルホンアミド)−6−フルオロ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(51mg、0.08mmol)、1,4−ジオキサン(0.3mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、0.6mL、2.4mmol)を使用し、一般手順Bに従って調製した。1時間後、混合物をEt2Oで希釈し、得られた固体を濾過によって回収し、次いでH2O及びMeCNに溶解し、凍結乾燥させて40mg(85%収率)の399を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=577.1;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.72(s,1H),8.93(bs,3H),8.71(s,1H),8.48(d,J=5.2Hz,1H),8.11−8.04(m,2H),7.72(dd,J=9.4,5.2Hz,1H),7.69−7.52(m,4H),7.46(t,J=9.5Hz,1H),7.29(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),4.28(s,1H),3.52−3.35(m,1H),3.34−3.13(m,4H),2.82(d,J=9.8Hz,2H),2.19(s,3H),2.07−1.84(m,2H),1.82−1.54(m,4H),0.95−0.80(m,1H),0.49−0.42(m,2H),0.16−0.10(m,2H)
実施例400 (S)−1−シクロブチル−N−(2−フルオロ−6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)メタンスルホンアミドヒドロクロリド
ステップ1:(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−(シクロブチルメチルスルホンアミド)−6−フルオロ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例275からの(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−アミノ−6−フルオロ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(150mg、0.28mmol)、ピリジン(0.67mL)、CH2Cl2(0.8mL)及びシクロブチルメタンスルホニルクロリド(139mg、0.83mmol)を使用し、一般手順Aに従った。18時間後、混合物を真空中で濃縮し、粗製物を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(0〜50% EtOAc/CH2Cl2)によって精製して、110mg(59%収率)の表題化合物を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=677.5
ステップ2:(S)−1−シクロブチル−N−(2−フルオロ−6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)メタンスルホンアミドヒドロクロリド400
(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−(シクロブチルメチルスルホンアミド)−6−フルオロ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(95mg、0.14mmol)、1,4−ジオキサン(2.0mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、2mL、8mmol)を使用し、一般手順Bに従って調製した。1時間後、得られた固体を濾過によって回収し、MTBE及び1,4−ジオキサンで洗浄した。次いで、固体をH2O及びMeCNに溶解し、凍結乾燥させて62mg(72%収率)の400を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=577.1;1H NMR(400MHz,D2O)δ8.35(s,1H),8.03(d,J=6.0Hz,1H),7.86(d,J=8.7Hz,1H),7.76(d,J=3.2Hz,1H),7.46(s,2H),7.35(d,J=8.7Hz,1H),7.08(dd,J=7.5,5.0Hz,1H),6.92(s,1H),4.21(s,1H),3.41(d,J=9.2Hz,1H),3.20(t,J=10.1Hz,3H),2.81−3.00(m,2H),2.74−2.56(m,1H),1.92(d,J=14.8Hz,8H),1.71−1.51(m,6H)
実施例401 N−[2−フルオロ−6−メチル−5−[[3−[2−[[(3S,5S)−5−メチル−3−ピペリジル]アミノ]ピリミジン−4−イル]−2−ピリジル]オキシ]−1−ナフチル]−2−メチル−プロパン−1−スルホンアミドヒドロクロリド
ステップ1:(3S,5S)−ベンジル3−((4−(2−((5−アミノ−6−フルオロ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−5−メチルピペリジン−1−カルボキシレート
1,4−ジオキサン(3mL)中のベンジル(3S,5S)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−5−メチル−ピペリジン−1−カルボキシレート(812mg、2.33mmol)の溶液に、ジオキサン中の4M HCl(3mL、98mmol)を添加した。2時間後、MTBE(15mL)を添加し、得られた固体を回収して、(3S,5S)−ベンジル3−アミノ−5−メチルピペリジン−1−カルボキシレートヒドロクロリド(490mg、74%収率)を得た。
1,4−ジオキサン(2mL)中の実施例431からの粗製物2−フルオロ−6−メチル−5−((3−(2−(メチルスルフィニル)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−アミン(272mg、0.95mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0.26mL、193mg、1.91mmol)及び(3S,5S)−ベンジル3−アミノ−5−メチルピペリジン−1−カルボキシレートヒドロクロリド(272mg、0.95mmol)を添加した。混合物を、115℃の油浴中で一晩撹拌した。18時間後、混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、H2O(10mL)で洗浄した。有機抽出物を真空中でシリカゲル上に吸着させ、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(0%〜100% EtOAc/ヘキサン)によって精製して、248mg(66%収率)の表題化合物を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=593.5
ステップ2:ベンジル(3S,5S)−3−[[4−[2−[[6−フルオロ−5−(イソブチルスルホニルアミノ)−2−メチル−1−ナフチル]オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]−5−メチル−ピペリジン−1−カルボキシレート
DCM(0.8mL)中のベンジル(3S,5S)−3−[[4−[2−[(5−アミノ−6−フルオロ−2−メチル−1−ナフチル)オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]−5−メチル−ピペリジン−1−カルボキシレート(100mg、0.17mmol)の溶液に、ピリジン(409uL、5.06mmol)及び2−メチルプロパン−1−スルホニルクロリド(79mg、0.51mmol)を添加した。反応混合物を室温で2日間撹拌した。粗反応物を真空中で濃縮し、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(0〜100% EtOAc/CH2Cl2)によって精製して、79mg(66%)の表題化合物を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=712.83
ステップ3:N−[2−フルオロ−6−メチル−5−[[3−[2−[[(3S,5S)−5−メチル−3−ピペリジル]アミノ]ピリミジン−4−イル]−2−ピリジル]オキシ]−1−ナフチル]−2−メチル−プロパン−1−スルホンアミドヒドロクロリド401
Pd/C(炭中10%)(150mg)及びギ酸アンモニウム(700mg、11mmol)を、メタノール(5mL)に懸濁した。この混合物に、IPA/MeOH(2mL/1mL)溶液中のベンジル(3S,5S)−3−[[4−[2−[[6−フルオロ−5−(イソブチルスルホニルアミノ)−2−メチル−1−ナフチル]オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]−5−メチル−ピペリジン−1−カルボキシレート(79mg、0.11mmol)を添加した。反応物を、室温で20分間撹拌した。この反応混合物を、セライトのパッドを通して濾過し、次いでEtOAc及びMeOHで洗浄した。溶媒を真空中で除去し、EtOAc/H2O(30mL/20mL)を残渣に添加した。この混合物に、Na2CO3(飽和、2mL)を添加した。相を分離し、有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をジオキサン/MTBE(0.5mL/5mL)に溶解した。撹拌した溶液に、HCl(100μL、ジオキサン中4M)を添加した。沈殿物を濾過し、MeCN/H2O(2mL/2mL)に再度溶解した。凍結乾燥によって、46mg(67%収率)の401を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=579.4;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)8.30(d,J=7.5Hz,1H),8.19(d,J=5.9Hz,1H),7.94(d,J=8.7Hz,1H),7.80(dd,J=5.0,1.8Hz,1H),7.62(s,1H),7.52(d,J=5.8Hz,1H),7.44(d,J=8.7Hz,1H),7.12(dd,J=7.6,5.1Hz,2H),4.29(s,1H),3.54(d,J=12.2Hz,1H),3.15(t,J=12.5Hz,3H),3.05(s,1H),2.56(s,1H),2.13(dt,J=13.6,6.6Hz,2H),2.03(s,3H),1.93(d,J=14.7Hz,1H),1.50(s,1H),0.90(d,J=6.7Hz,6H),0.83(d,J=6.7Hz,3H)
実施例402 (S)−N−(2−フルオロ−6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)−1−(チアゾール−4−イル)メタンスルホンアミドヒドロクロリド
ステップ1:(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((6−フルオロ−2−メチル−5−(チアゾール−4−イルメチルスルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例275からの(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−アミノ−6−フルオロ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(80mg、0.15mmol)、ピリジン(0.18mL)、CH2Cl2(0.8mL)及びチアゾール−4−イルメタンスルホニルクロリド(70mg、0.35mmol)を使用し、一般手順Aに従った。18時間後、混合物をCH2Cl2(50mL)で希釈し、1M KHSO4(10mL)で洗浄し、相カートリッジセパレーター上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製物を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(0〜50% EtOAc/CH2Cl2)によって精製して、62mg(60%収率)の表題化合物を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=706.3
ステップ2:(S)−N−(2−フルオロ−6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)−1−(チアゾール−4−イル)メタンスルホンアミドヒドロクロリド402
(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((6−フルオロ−2−メチル−5−(チアゾール−4−イルメチルスルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(62mg、0.09mmol)、1,4−ジオキサン(0.3mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、1mL、4mmol)を使用し、一般手順Bに従って調製した。45分後、混合物をEt2Oで希釈した。得られた固体を濾過によって回収し、H2O及びMeCNに溶解し、凍結乾燥させて53mg(93%収率)の402を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=606.2;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.87(s,1H),9.14(d,J=2.0Hz,1H),8.90(bs,2H),8.77−8.55(m,1H),8.48(dd,J=5.2,0.9Hz,1H),8.08(dd,J=5.7,2.8Hz,2H),7.81(d,J=2.0Hz,1H),7.73(dd,J=9.2,5.1Hz,1H),7.66−7.53(m,3H),7.48(t,J=9.4Hz,1H),7.29(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),4.77(s,2H),4.43−4.15(m,1H),3.21(d,J=12.2Hz,2H),2.95−2.76(m,2H),2.19(s,3H),2.06−1.72(m,2H),1.71−1.55(m,2H)
実施例403 N−[2−フルオロ−6−メチル−5−[[3−[2−[[(3S)−3−ピペリジル]アミノ]ピリミジン−4−イル]−2−ピリジル]オキシ]−1−ナフチル]−1,3−ベンゾジオキソール−5−スルホンアミド
ステップ1:tert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[[5−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルスルホニルアミノ)−6−フルオロ−2−メチル−1−ナフチル]オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
手順A:2ドラム圧力キャップリリーフバイアルに、tert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[(5−アミノ−6−フルオロ−2−メチル−1−ナフチル)オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(50mg、0.09mmol)、1,2ジクロロエタン(1.0mL)、DMAP(1mg)、トリエチルアミン(0.1mL)及び1,3−ベンゾジオキソール−5−スルホニルクロリド(34mg、0.18mmol)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌し、次いで濃縮して表題化合物を得た。LCMS[M+H]+=728.8,rt=1.29分
ステップ2:N−[2−フルオロ−6−メチル−5−[[3−[2−[[(3S)−3−ピペリジル]アミノ]ピリミジン−4−イル]−2−ピリジル]オキシ]−1−ナフチル]−1,3−ベンゾジオキソール−5−スルホンアミド
手順B:tert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[[5−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルスルホニルアミノ)−6−フルオロ−2−メチル−1−ナフチル]オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(粗残渣)を、メタノール(1.4mL)に溶解した。その後に、塩酸(ジオキサン中4N、0.25mL、1.0mmol)を添加した。反応物を室温で4時間撹拌した。溶液を濃縮し、DMF(1mL)に溶解し、分取HPLC(塩基性、20〜60%ACN)によって精製して、N−[2−フルオロ−6−メチル−5−[[3−[2−[[(3S)−3−ピペリジル]アミノ]ピリミジン−4−イル]−2−ピリジル]オキシ]−1−ナフチル]−1,3−ベンゾジオキソール−5−スルホンアミド(7.5mg、9.4%)を得た。LCMS[M+H]+=628.7,rt=3.88分;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.51(s,1H),8.42(d,J=5.1Hz,1H),8.30(s,1H),8.05(m,1H),7.92(d,J=8.7Hz,1H),7.56−7.40(m,3H),7.36−7.09(m,6H),6.97(m,1H),6.62(s,1H),6.14(s,2H),3.99(s,2H),2.92(m,1H),2.64−2.52(m,1H),2.16(s,3H),1.94(m,1H),1.72(m,1H),1.57−1.43(m,2H)
実施例405 (S)−1−シクロプロピル−N−(2−フルオロ−6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)メタンスルホンアミドヒドロクロリド
ステップ1:(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−(シクロプロピルメチルスルホンアミド)−6−フルオロ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例275からの(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−アミノ−6−フルオロ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(400mg、0.68mmol)、ピリジン(2.0mL)、CH2Cl2(4.0mL)及びシクロブチルメタンスルホニルクロリド(260mg、1.68mmol)を使用し、一般手順Aに従った。室温で16時間後、混合物を55℃の油浴に一晩入れた。18時間後、混合物をCH2Cl2(50mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(10mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮して400mg(89%収率)の表題化合物を得て、これを次のステップで直接使用した。LCMS(ESI)[M+H]+=663.3
ステップ2:(S)−1−シクロプロピル−N−(2−フルオロ−6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)メタンスルホンアミドヒドロクロリド405
(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−(シクロプロピルメチルスルホンアミド)−6−フルオロ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(400mg、0.60mmol)、EtOAc(10mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、4.0mL、16mmol)を使用し、一般手順Bに従って調製した。16時間後、混合物を真空中で濃縮し、粗残渣を逆相分取HPLCによって精製した(14分 30〜50% MeCN/10mM pH:3.8NH4CO2H(水溶液)、XBridge BEH C18 OBD 分取カラム、130Å、5μm、30mm×50mm)。適切な分画を合わせ、真空中で濃縮した。得られた残渣を、EtOAc(50mL)と飽和重炭酸ナトリウム水溶液(10mL)とに分けた。次いで相を分離した。有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。そのようにして得られた材料をEtOAc(2mL)に溶解し、ジオキサン(1mL、4mmol)中の4N HClで処理し、室温で撹拌した。30分後、混合物を真空中で濃縮し、得られた固体をEtOAc(3×3mL)、次いでMeCN(3×3mL)で洗浄し、H2O及びMeCNに溶解し、凍結乾燥させて22mg(5%収率)の405を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=563.2;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.68(s,1H),8.88−8.56(m,3H),8.47(d,J=5.2Hz,1H),8.13−8.01(m,2H),7.70(dd,J=9.2,5.1Hz,1H),7.63(d,J=8.8Hz,1H),7.56(d,J=5.1Hz,1H),7.52(d,J=7.4Hz,1H),7.44(t,J=9.5Hz,1H),7.29(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),4.36−4.12(m,1H),3.25−3.10(m,4H),2.97−2.75(m,2H),2.19(s,3H),2.08−1.87(m,2H),1.81−1.54(m,2H),1.30−1.18(m,1H),0.70−0.56(m,2H),0.48−0.35(m,2H)
実施例406 (S)−3−フルオロ−N−(2−フルオロ−6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)プロパン−1−スルホンアミドヒドロクロリド
ステップ1:(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((6−フルオロ−5−(3−フルオロプロピルスルホンアミド)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例275からの(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−アミノ−6−フルオロ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(75mg、0.14mmol)、ピリジン(0.17mL)、CH2Cl2(0.8mL)及び3−フルオロプロパン−1−スルホニルクロリド(53mg、0.33mmol)を使用し、一般手順Aに従った。16時間後、さらなる分量の3−フルオロプロパン−1−スルホニルクロリド(53mg、0.33mmol)を添加し、さらに室温で16時間後、混合物を50℃の油浴に入れた。16時間後、混合物をC18逆相フラッシュクロマトグラフィー(40〜80% MeCN/10mM水性ギ酸アンモニウム、pH=3.8)によって直接精製した。適切な分画を合わせ、凍結乾燥させて22mgの材料を得て、これをシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(0〜100% EtOAc/CH2Cl2)によってさらに精製して、15mg(16%収率)の表題化合物を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=669.2
ステップ2:(S)−3−フルオロ−N−(2−フルオロ−6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)プロパン−1−スルホンアミドヒドロクロリド406
(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((6−フルオロ−5−(3−フルオロプロピルスルホンアミド)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(15mg、0.02mmol)、EtOAc(1.0mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、0.32mL、1.3mmol)を使用し、一般手順Bに従って調製した。60分後、得られた固体を濾過によって回収し、CH2Cl2で洗浄し、次いでH2O及びMeCNに溶解し、凍結乾燥させて10mg(74%収率)の406を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=569.2;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)[HODシグナル下の1つのCH]δ9.85(s,1H),9.06−8.50(brm,3H),8.47(d,J=5.2Hz,1H),8.11−8.03(m,2H),7.72(dd,J=9.3,5.1Hz,1H),7.64(d,J=8.8Hz,1H),7.60−7.51(m,J=7.0Hz,2H),7.47(t,J=9.5Hz,1H),7.29(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),4.60(dt,J=47.1,5.9Hz,2H),4.26(s,1H),3.33−3.28(m,2H),3.21(d,J=12.2Hz,1H),2.93−2.77(m,2H),2.29−2.22(m,1H),2.21−2.14(m,4H),2.06−1.96(m,J=8.8Hz,1H),1.97−1.86(m,1H),1.81−1.69(m,1H),1.69−1.56(m,1H)
実施例407 (S)−4,4,4−トリフルオロ−N−(6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ブタ−2−エンアミド
ステップ1:tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((2−メチル−5−(4,4,4−トリフルオロブタ−2−エンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[(5−アミノ−2−メチル−1−ナフチル)オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(200mg、0.38mmol)、4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−ブタン酸(90.1mg、0.57mmol)、HATU(294.7mg、0.76mmol)、DIPEA(0.20mL、1.14mmol)及びDMF(2mL)を使用し、一般手順Cに従った。粗製物を、逆相HPLCを介して精製して、75.6mg(30.7%収率)の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=649
ステップ2:(S)−4,4,4−トリフルオロ−N−(6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ブタ−2−エンアミド
tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((2−メチル−5−(4,4,4−トリフルオロブタ−2−エンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(75.6mg、0.12mmol)を使用し、一般手順Bに従って、38mg(63.9%収率)の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=549;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.55(s,1H),8.50(s,1H),8.42(d,J=5.1Hz,1H),8.04(dd,J=4.8,2.0Hz,1H),7.99(d,J=8.7Hz,1H),7.85−7.76(m,1H),7.56(t,J=8.5Hz,2H),7.51−7.41(m,2H),7.34−7.22(m,2H),7.17(d,J=7.9Hz,1H),7.07−6.94(m,1H),3.93(s,1H),3.14(d,J=10.7Hz,1H),2.85(d,J=11.9Hz,1H),2.23(s,3H),1.97−1.90(m,1H),1.72−1.64(m,1H),1.56−1.42(m,2H)
実施例408 1−(6−メチル−5−((3−(2−(((S)−ピペリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ピロリジン−3−オール(異性体−1及び異性体−2)
ステップ1:tert−ブチル(3S)−3−((4−(2−((5−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
トルエン(6mL)中のtert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[(5−アミノ−2−メチル−1−ナフチル)オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(600mg、1.13mmol)、1,4−ジブロモ−2−ブタノール(0.26mL、2.28mmol)、ヨウ化カリウム(398mg、2.28mmol)及びDIPEA(0.39mL、2.28mmol)の混合物を、90℃で一晩加熱した。それを水で希釈し、iPrOAc(2×20mL)で抽出し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、0〜5% MeOH/DCMで溶出するシリカフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、472mg(69.6%収率)の表題化合物を茶色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=597。170mgのラセミをキラルSFCに供して、69mgの異性体−1(tR=0.965分)及び70mgの異性体−2(tR=1.536分)を得た。
ステップ2:1−(6−メチル−5−((3−(2−(((S)−ピペリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ピロリジン−3−オール
異性体−1
tert−ブチル(3S)−3−((4−(2−((5−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(異性体−1、69mg、0.12mmol)を使用し、一般手順Bに従った。産生物を凍結乾燥させて、63mg(100%収率)の表題化合物を黄色の固体、HCl塩として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=497;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.90−8.74(m,2H),8.59(s,2H),8.47(d,J=5.2Hz,1H),8.09−8.00(m,2H),7.58(d,J=5.2Hz,1H),7.52(d,J=7.5Hz,1H),7.39(d,J=8.8Hz,1H),7.29−7.22(m,2H),7.17(d,J=8.3Hz,1H),6.91(d,J=7.6Hz,1H),4.43(dq,J=5.6,2.9Hz,1H),4.27(s,1H),3.31(s,1H),3.21(d,J=11.6Hz,3H),2.84(d,J=12.8Hz,2H),2.20(s,3H),2.06−1.97(m,1H),1.95−1.85(m,2H),1.80−1.58(m,2H) アルコールの立体化学は、ランダムに割り当てられた。
異性体−2
tert−ブチル(3S)−3−((4−(2−((5−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(異性体−2、70mg、0.12mmol)を使用し、一般手順Bに従った。産生物を凍結乾燥させて、63mg(100%収率)の表題化合物を黄色の固体、HCl塩として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=497;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.82(s,2H),8.60(s,2H),8.47(d,J=5.2Hz,1H),8.09−8.01(m,2H),7.58(d,J=5.2Hz,1H),7.53(d,J=7.5Hz,1H),7.39(d,J=8.8Hz,1H),7.30−7.22(m,2H),7.17(d,J=8.4Hz,1H),6.92(d,J=7.4Hz,1H),4.44(dp,J=5.9,3.0Hz,1H),4.27(s,1H),3.34(d,J=17.3Hz,1H),3.21(d,J=11.7Hz,3H),2.93−2.78(m,2H),2.20(s,4H),2.07−1.98(m,1H),1.97−1.84(m,2H),1.80−1.57(m,2H) アルコールの立体化学は、ランダムに割り当てられた。
実施例409 N−(2−フルオロ−6−メチル−5−((3−(2−(((S)−ピペリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)−2−メチルブタン−1−スルホンアミド
ステップ1:tert−ブチル(3S)−3−((4−(2−((6−フルオロ−2−メチル−5−((2−メチルブチル)スルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
ピリジン(2mL)中のtert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[(5−アミノ−6−フルオロ−2−メチル−1−ナフチル)オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(200mg、0.36mmol)及び2−メチルブタン−1−スルホニルクロリド(198mg、1.11mmol)を使用し、一般手順Aに従った。粗製物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、67mg(26.9%収率)の表題化合物をオフホワイトの固体として、及びスルホンアミドの2位における立体異性体の混合物として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=679
ステップ2:N−(2−フルオロ−6−メチル−5−((3−(2−(((S)−ピペリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)−2−メチルブタン−1−スルホンアミド
tert−ブチル(3S)−3−((4−(2−((6−フルオロ−2−メチル−5−((2−メチルブチル)スルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(67mg、0.10mmol)を使用し、一般手順Bに従った。産生物を凍結乾燥させて、59mg(97.2%収率)の表題化合物をオフホワイトの固体、HCl塩として、及びスルホンアミドの2位における立体異性体の混合物として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=579;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.68(s,1H),8.80(s,2H),8.60(s,2H),8.47(d,J=5.2Hz,1H),8.10−8.03(m,2H),7.71(dd,J=9.3,5.1Hz,1H),7.63(d,J=8.8Hz,1H),7.56(d,J=5.2Hz,1H),7.52(d,J=7.5Hz,1H),7.46(t,J=9.5Hz,1H),7.29(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),4.27(s,1H),3.22(dd,J=14.2,5.0Hz,2H),3.06(dd,J=14.1,7.6Hz,1H),2.84(d,J=12.4Hz,2H),2.20(s,3H),2.13−1.97(m,2H),1.97−1.86(m,1H),1.80−1.59(m,2H),1.57−1.48(m,1H),1.32(dt,J=13.4,7.4Hz,1H),1.07(d,J=6.7Hz,3H),0.88(t,J=7.4Hz,3H)
実施例410 4−[2−[[5−[[ベンジル(メチル)スルファモイル]アミノ]−6−フルオロ−2−メチル−1−ナフチル]オキシ]−3−ピリジル]−2−[[(3S)−3−ピペリジル]アミノ]ピリミジンヒドロクロリド
ステップ1:tert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[[5−[[ベンジル(メチル)スルファモイル]アミノ]−6−フルオロ−2−メチル−1−ナフチル]オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
DCM(25mL)中のスルフリルクロリド(2.04mL、25.2mmol)の溶液を、0℃に冷却した。この溶液に、DCM(10mL)中のN−メチルベンジルアミン(0.65mL、5.04mmol)及びトリエチルアミン(1.05mL、7.56mmol)を2分間にわたって添加した。反応物を0℃で15分間撹拌し、次いで水の添加によってクエンチした。有機層を分離し、5mLの1N塩酸で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮して1.1g(99%収率)のN−ベンジル−N−メチル−スルファモイルクロリドを得て、これをさらに精製することなくそのまま使用した。上記で調製された実施例275からの(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−アミノ−6−フルオロ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(90mg、0.17mmol)、ピリジン(1mL)及びN−ベンジル−N−メチル−スルファモイルクロリド(100mg、0.46mmol)を、一般手順Aに従って反応させた。室温で16時間後、少量の所望の化合物のみが観察された。4−ジメチルアミノピリジン(20mg、0.17mmol)を混合物に添加し、反応物を55℃で72時間撹拌した。混合物をC18逆相フラッシュクロマトグラフィー(40〜80% MeCN/10mMギ酸アンモニウム、pH=3.8)によって直接精製した。適切な分画を合わせ、凍結乾燥させて40mg(33%収率)の表題化合物を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=728.4
ステップ3:4−[2−[[5−[[ベンジル(メチル)スルファモイル]アミノ]−6−フルオロ−2−メチル−1−ナフチル]オキシ]−3−ピリジル]−2−[[(3S)−3−ピペリジル]アミノ]ピリミジンヒドロクロリド410
tert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[[5−[[ベンジル(メチル)スルファモイル]アミノ]−6−フルオロ−2−メチル−1−ナフチル]オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(40mg、0.055mmol)、EtOAc(1mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、0.71mL、2.85mmol)を使用し、一般手順Bに従って調製した。60分後、混合物を濾過した。回収した固体をDCMで洗浄し、次いでH2Oに溶解し、凍結乾燥させて34mg(93%収率)の410を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=628.2;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.70(s,1H),9.07(brs,1H),8.98(s,1H),8.70(brs,1H),8.48(d,J=5.2Hz,1H),8.14(d,J=8.8Hz,1H),8.08(dd,J=4.8,1.9Hz,1H),7.73(dd,J=9.3,5.1Hz,1H),7.64(d,J=8.8Hz,1H),7.59(d,J=4.3Hz,2H),7.46(t,J=9.4Hz,1H),7.38−7.32(m,2H),7.32−7.24(m,4H),4.27(s,3H),3.20(d,J=12.7Hz,1H),2.93−2.76(m,2H),2.71(s,3H),2.20(s,3H),2.02(d,J=9.4Hz,1H),1.96−1.85(m,1H),1.83−1.68(m,1H),1.63(q,J=10.4Hz,1H)HODシグナル下の1CH
実施例411 (S)−N−(2−フルオロ−6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)−1−(2−メチルチアゾール−4−イル)メタンスルホンアミドヒドロクロリド
ステップ1:(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((6−フルオロ−2−メチル−5−((2−メチルチアゾール−4−イル)メチルスルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例275からの(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−アミノ−6−フルオロ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(75mg、0.14mmol)、ピリジン(0.17mL)、CH2Cl2(0.8mL)、4−ジメチルアミノピリジン(1.7mg、0.01mmol)及び(2−メチルチアゾール−4−イル)メタンスルホニルクロリド(58mg、0.28mmol)を使用し、一般手順Aに従った。18時間後、混合物をCH2Cl2(50mL)で希釈し、1M KHSO4(10mL)で洗浄し、相カートリッジセパレーターに通すことによって乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製物を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(10〜60% EtOAc/DCM)によって精製して、45mg(45%収率)の表題化合物を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=720.4
ステップ2:(S)−N−(2−フルオロ−6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)−1−(2−メチルチアゾール−4−イル)メタンスルホンアミドヒドロクロリド411
(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((6−フルオロ−2−メチル−5−((2−メチルチアゾール−4−イル)メチルスルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(51mg、0.07mmol)、1,4−ジオキサン(0.3mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、0.91mL、3.64mmol)を使用し、一般手順Bに従って調製した。45分後、混合物をEt2Oで希釈し、得られた固体を濾過によって回収し、次いでH2O及びMeCNに溶解し、凍結乾燥させて44mg(95%収率)の411を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=620.1;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.86(s,1H),8.97(bs,2H),8.72(s,1H),8.49(d,J=5.3Hz,1H),8.14−8.05(m,2H),7.73(dd,J=9.3,5.2Hz,1H),7.69−7.54(m,4H),7.48(t,J=9.4Hz,1H),7.29(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),4.66(s,2H),4.31(bs,1H),3.51−3.34(m,1H),3.27−3.11(m,1H),2.96−2.71(m,2H),2.66(s,3H),2.20(s,J=14.9Hz,3H),2.08−1.86(m,2H),1.85−1.56(m,2H)
実施例412 (S)−N−(2−フルオロ−6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)−1−(5−メチルイソキサゾール−3−イル)メタンスルホンアミドヒドロクロリド
ステップ1:(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((6−フルオロ−2−メチル−5−((5−メチルイソキサゾール−3−イル)メチルスルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例275からの(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−アミノ−6−フルオロ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(75mg、0.14mmol)、ピリジン(0.17mL)、CH2Cl2(0.8mL)、4−ジメチルアミノピリジン(1.7mg、0.01mmol)及び(5−メチルイソキサゾール−3−イル)メタンスルホニルクロリド(54mg、0.28mmol)を使用し、一般手順Aに従った。18時間後、混合物をCH2Cl2(50mL)で希釈し、1M KHSO4(10mL)で洗浄し、相カートリッジセパレーターに通すことによって乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製物を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(0〜50% EtOAc/DCM)によって精製して、42mg(43%収率)の表題化合物を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=704.3
ステップ2:(S)−N−(2−フルオロ−6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)−1−(5−メチルイソキサゾール−3−イル)メタンスルホンアミドヒドロクロリド412
(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((6−フルオロ−2−メチル−5−((5−メチルイソキサゾール−3−イル)メチルスルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(42mg、0.06mmol)、1,4−ジオキサン(0.3mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、0.8mL、3.2mmol)を使用し、一般手順Bに従って調製した。90分後、混合物をEt2Oで希釈した。得られた固体を濾過によって回収し、次いでH2O及びMeCNに溶解し、凍結乾燥させて33mg(87%収率)の412を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=604.1;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.06(s,1H),8.87(bs,2H),8.68(s,1H),8.48(d,J=5.2Hz,1H),8.12−7.99(m,2H),7.74(dd,J=9.3,5.1Hz,1H),7.63(d,J=8.8Hz,1H),7.57(s,2H),7.48(t,J=9.4Hz,1H),7.29(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),6.36(d,J=0.9Hz,1H),4.65(s,2H),3.52−3.35(m,1H),3.21(d,J=11.7Hz,1H),2.96−2.74(m,2H),2.43(d,J=0.9Hz,3H),2.20(s,3H),2.09−1.84(m,2H),1.85−1.52(m,2H)
実施例413 1−シクロブチリデン−N−[2−フルオロ−6−メチル−5−[[3−[2−[[(3S)−3−ピペリジル]アミノ]ピリミジン−4−イル]−2−ピリジル]オキシ]−1−ナフチル]メタンスルホンアミドヒドロクロリド
ステップ1:tert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[[5−(シクロブチリデンメチルスルホニルアミノ)−6−フルオロ−2−メチル−1−ナフチル]オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例275からの(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−アミノ−6−フルオロ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(120mg、0.22mmol)、ピリジン(1.0mL)、4−ジメチルアミノピリジン(27mg、0.22mmol)及び(1−フルオロシクロブチル)メタンスルホニルクロリド(100mg、0.54mmol)を使用し、一般手順Aに従った。混合物を、50℃で30分間、次いで室温で16時間撹拌した。10滴のNaHCO3の飽和水溶液を添加し、混合物をC18逆相フラッシュクロマトグラフィー(40〜80% MeCN/10mM水性ギ酸アンモニウム、pH=3.8)によって直接精製した。適切な分画を合わせ、凍結乾燥させて105mg(70%収率)の表題化合物を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=675.3
ステップ2:1−シクロブチリデン−N−[2−フルオロ−6−メチル−5−[[3−[2−[[(3S)−3−ピペリジル]アミノ]ピリミジン−4−イル]−2−ピリジル]オキシ]−1−ナフチル]メタンスルホンアミドヒドロクロリド413
tert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[[5−(シクロブチリデンメチルスルホニルアミノ)−6−フルオロ−2−メチル−1−ナフチル]オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(105mg、0.16mmol)、EtOAc(1mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、1.03mL、4.12mmol)を使用し、一般手順Bに従って調製した。60分後、混合物を濾過した。回収した固体をDCMで洗浄し、次いでH2Oに溶解し、凍結乾燥させて88mg(93%収率)の413を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=575.1;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.72(s,1H),9.38(brs,1H),9.16(s,1H),8.78(brs,1H),8.49(d,J=5.4Hz,1H),8.10−8.02(m,2H),7.70(dd,J=9.3,5.1Hz,2H),7.61(d,J=8.8Hz,2H),7.45(t,J=9.4Hz,1H),7.28(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),6.30−6.12(m,1H),4.34(brs,1H),3.42(d,J=9.9Hz,1H),3.19(d,J=12.4Hz,1H),2.90−2.78(m,2H),2.75(t,J=7.8Hz,2H),2.59(t,J=6.9Hz,2H),2.19(s,3H),2.05−1.96(m,1H),1.96−1.85(m,1H),1.81(qn,J=7.8Hz,3H),1.63(q,J=10.9Hz,1H)
実施例414 (R)−2−メチル−3−((6−メチル−5−((3−(2−((S)−ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)アミノ)プロパンニトリルヒドロクロリド(異性体−1)
ステップ1:tert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[[5−(2−シアノプロピルアミノ)−2−メチル−1−ナフチル]オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[(5−アミノ−2−メチル−1−ナフチル)オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(500mg、0.95mmol)をDMF(4mL)に溶解し、この懸濁液に、メタクリロニトリル(0.4mL、4.75mmol)、続いてMeOH中40%の水酸化ベンジルトリメチルアンモニウム溶液(479mg、2.85mmol)を添加した。反応物を80℃で20分間撹拌し、反応液をEtOAc(200mL)で希釈した。有機層を水(30mL)で洗浄した。有機層を分離し、MgSO4上で乾燥させた。粗製物をDMSOに溶解し、C18逆相フラッシュクロマトグラフィー(0〜100% MeCN/H2O)によって精製した。適切な分画を合わせ、真空中で除去した。次いで、飽和Na2CO3(2mL)を水性混合物に添加し、産生物をEtOAc(50mL)で抽出し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を、C18によるフラッシュカラムクロマトグラフィー(0〜100% MeCN/水)によって精製して、208mg(36%収率)の表題化合物を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=594.4
ステップ2:(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−(((R)−2−シアノプロピル)アミノ)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(異性体−1)及び(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−(((S)−2−シアノプロピル)アミノ)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(異性体−2)
ステップ1からの立体異性体の混合物を、キラル順相半分取精製に供して(条件:Chiralpak IB、5uM、20×250mm、5:5:90 MeOH:EtOH:ヘキサン、5mg/注入)、シアノ位においてエナンチオマー性の2つの立体異性体を得た。異性体−1:(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−(((R)−2−シアノプロピル)アミノ)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート、68mg(32%収率)、白色の固体、ee=96.5%;LCMS(ESI)[M+H]+=594.4;及び異性体−2:(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−(((S)−2−シアノプロピル)アミノ)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート、71mg(34%収率)、白色の固体、ee=96.9%、LCMS(ESI)[M+H]+=594.4
ステップ3:(R)−2−メチル−3−((6−メチル−5−((3−(2−((S)−ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)アミノ)プロパンニトリルヒドロクロリド(異性体−1)414
(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−(((R)−2−シアノプロピル)アミノ)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(68mg、0.11mmol)、1,4−ジオキサン(1mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、1.0mL、4.0mmol)を使用し、一般手順Bに従って調製した。10分後、混合物をEt2Oで希釈し、得られた固体を濾過によって回収し、次いでH2O及びMeCNに溶解し、凍結乾燥させて55mg(90%収率)の414を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=494.1;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)8.42(s,1H),8.05(s,1H),7.83(dd,J=5.0,1.9Hz,1H),7.76(d,J=8.8Hz,1H),7.65(s,1H),7.31(d,J=8.9Hz,1H),7.11(dd,J=7.7,5.0Hz,1H),6.98(s,2H),6.57(s,1H),4.28(s,1H),3.41(qd,J=13.6,7.2Hz,3H),3.17(s,1H),3.09(dd,J=14.7,7.1Hz,1H),3.00−2.80(m,2H),2.04(s,3H),2.03−1.96(m,1H),1.87(s,1H),1.64(dd,J=21.4,11.9Hz,2H),1.20(d,J=7.1Hz,3H) プロパンニトリルの絶対立体化学は、ランダムに割り当てられた。
実施例415 (S)−2−メチル−3−((6−メチル−5−((3−(2−((S)−ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)アミノ)プロパンニトリルヒドロクロリド(異性体−2)
(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−(((S)−2−シアノプロピル)アミノ)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(68mg、0.11mmol)、1,4−ジオキサン(1mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、1.0mL、4.0mmol)を使用し、一般手順Bに従って調製した。10分後、混合物をEt
2Oで希釈し、得られた固体を濾過によって回収し、次いでH
2O及びMeCNに溶解し、凍結乾燥させて57mg(93%収率)の415を得た。LCMS(ESI)[M+H]
+=494.4;
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)8.42(s,1H),8.05(s,1H),7.83(dd,J=5.0,1.9Hz,1H),7.76(d,J=8.8Hz,1H),7.65(s,1H),7.31(d,J=8.9Hz,1H),7.11(dd,J=7.7,5.0Hz,1H),6.98(s,2H),6.57(s,1H),4.28(s,1H),3.41(qd,J=13.6,7.2Hz,3H),3.17(s,1H),3.09(dd,J=14.7,7.1Hz,1H),3.00−2.80(m,2H),2.04(s,3H),2.03−1.96(m,1H),1.87(s,1H),1.64(dd,J=21.4,11.9Hz,2H),1.20(d,J=7.1Hz,3H) プロパンニトリルの絶対立体化学は、ランダムに割り当てられた。
実施例416 N−(2−フルオロ−6−メチル−5−((3−(2−((S)−ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)−1−((S)−テトラヒドロフラン−2−イル)メタンスルホンアミドヒドロクロリド(異性体−1)
ステップ1:(3S)−tert−ブチル3−((4−(2−((6−フルオロ−2−メチル−5−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチルスルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例275からの(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−アミノ−6−フルオロ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(170mg、0.31mmol)、ピリジン(378μL、4.68mmol)、DCM(1.6mL)、4−ジメチルアミノピリジン(3.8mg、0.03mmol)及びテトラヒドロフラン−2−イルメタンスルホニルクロリド(115mg、0.62mmol)を使用し、一般手順Aに従った。18時間後、混合物をCH2Cl2で希釈し、1M KHSO4で洗浄し、相カートリッジセパレーターに通すことによって乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製物を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(0〜50% EtOAc/CH2Cl2)によって精製して、144mg(67%収率)の表題化合物を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=693.6
ステップ2:(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((6−フルオロ−2−メチル−5−(((S)−テトラヒドロフラン−2−イル)メチルスルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(異性体−1)及び(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((6−フルオロ−2−メチル−5−(((R)−テトラヒドロフラン−2−イル)メチルスルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(異性体−2)
ステップ1からの立体異性体を、キラルSFC精製に供して(ChiralPak IC(250mm×10mm、5μm);IPA 60%;流量(mL/分):15、150バール、40℃)、テトラヒドロフラン位においてエナンチオマー性の2つの立体異性体を得た。異性体−1:(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((6−フルオロ−2−メチル−5−(((S)−テトラヒドロフラン−2−イル)メチルスルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート、45mg(21%収率)、ee=98.0%;及び異性体−2:(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((6−フルオロ−2−メチル−5−(((R)−テトラヒドロフラン−2−イル)メチルスルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート、45mg(21%収率)、ee=99.6%
ステップ3:N−(2−フルオロ−6−メチル−5−((3−(2−((S)−ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)−1−((S)−テトラヒドロフラン−2−イル)メタンスルホンアミドヒドロクロリド(異性体−1)
(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((6−フルオロ−2−メチル−5−(((S)−テトラヒドロフラン−2−イル)メチルスルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(43mg、0.06mmol)、1,4−ジオキサン(0.3mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、0.8mL、3.2mmol)を使用し、一般手順Bに従って調製した。90分後、混合物をEt2Oで希釈し、得られた固体を濾過によって回収し、次いでH2O及びMeCNに溶解し、凍結乾燥させて34mg(87%収率)の416を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=593.5;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.77(s,1H),8.91(bs,2H),8.70(s,1H),8.48(d,J=5.2Hz,1H),8.13−8.02(m,2H),7.72(dd,J=9.2,5.1Hz,1H),7.63(d,J=8.8Hz,1H),7.57(bs,2H),7.46(t,J=9.5Hz,1H),7.29(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),4.39−4.22(m,2H),3.84−3.73(m,1H),3.66(td,J=7.7,6.2Hz,1H),3.53−3.33(m,3H),3.20(d,J=11.5Hz,1H),2.96−2.74(m,2H),2.19(s,3H),2.11(ddd、J=14.9,12.1,7.2Hz,1H),2.06−1.96(m,1H),1.96−1.55(m,6H) テトラヒドロフランの絶対立体化学は、ランダムに割り当てられた。
実施例417 N−(2−フルオロ−6−メチル−5−((3−(2−((S)−ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)−1−((R)−テトラヒドロフラン−2−イル)メタンスルホンアミドヒドロクロリド(異性体−2)
(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((6−フルオロ−2−メチル−5−(((R)−テトラヒドロフラン−2−イル)メチルスルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(41mg、0.06mmol)、1,4−ジオキサン(0.3mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、0.8mL、3.2mmol)を使用し、一般手順Bに従って調製した。90分後、混合物をEt
2Oで希釈し、得られた固体を濾過によって回収し、次いでH
2O及びMeCNに溶解し、凍結乾燥させて31.6mg(85%収率)の417を得た。LCMS(ESI)[M+H]
+=593.5;
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ9.77(s,1H),8.83(bs,2H),8.68(s,1H),8.47(d,J=5.2Hz,1H),8.13−8.01(m,2H),7.71(dd,J=9.3,5.2Hz,1H),7.63(d,J=8.8Hz,1H),7.60−7.52(m,2H),7.46(t,J=9.5Hz,1H),7.29(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),4.39−4.19(m,2H),3.79(dd,J=14.0,7.6Hz,1H),3.66(td,J=7.7,6.2Hz,1H),3.50−3.32(m,3H),3.20(d,J=12.5Hz,1H),2.97−2.75(m,2H),2.19(s,3H),2.17−2.05(m,1H),2.05−1.97(m,1H),1.97−1.51(m,6H) テトラヒドロフランの絶対立体化学は、ランダムに割り当てられた。
実施例418 N−(2−フルオロ−5−((3−(2−(((3S,5S)−5−フルオロピペリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)−6−メチルナフタレン−1−イル)−1−フェニルメタンスルホンアミドヒドロクロリド(異性体−2)
ステップ1:tert−ブチル3−[[4−[2−[[5−(ベンジルスルホニルアミノ)−6−フルオロ−2−メチル−1−ナフチル]オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]−5−フルオロ−ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例322からのtert−ブチル3−[[4−[2−[(5−アミノ−6−フルオロ−2−メチル−1−ナフチル)オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]−5−フルオロ−ピペリジン−1−カルボキシレート(175mg、0.31mmol)、ピリジン(0.38mL、4.7mmol)、DCM(1mL)、4−ジメチルアミノピリジン(3.8mg、0.03mmol)及びフェニルメタンスルホニルクロリド(0.03mL、0.62mmol)を使用し、一般手順Aに従った。18時間後、混合物をCH2Cl2で希釈し、1M KHSO4で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製物を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(0〜50% EtOAc/CH2Cl2)によって精製して、85mg(38%収率)の表題化合物を得た。
ステップ2:(3R,5R)−tert−ブチル3−フルオロ−5−((4−(2−((6−フルオロ−2−メチル−5−(フェニルメチルスルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(異性体1)及び(3S,5S)−tert−ブチル3−フルオロ−5−((4−(2−((6−フルオロ−2−メチル−5−(フェニルメチルスルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(異性体2)
ステップ1からの立体異性体を、キラルSFC精製に供して(Lux Cellulose−4(250mm×10mm、5μm);MeOH 50%;流量10mL/分、150バール、40℃)、2つのトランスピペリジンエナンチオマーを得た。異性体−1:(3R,5R)−tert−ブチル3−フルオロ−5−((4−(2−((6−フルオロ−2−メチル−5−(フェニルメチルスルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート、28mg、ee=99.4%;異性体−2:(3S,5S)−tert−ブチル3−フルオロ−5−((4−(2−((6−フルオロ−2−メチル−5−(フェニルメチルスルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート、30mg、ee=98.2%
ステップ3:N−(2−フルオロ−5−((3−(2−(((3S,5S)−5−フルオロピペリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)−6−メチルナフタレン−1−イル)−1−フェニルメタンスルホンアミドヒドロクロリド(異性体−2)
(3S,5S)−tert−ブチル−3−フルオロ−5−((4−(2−((6−フルオロ−2−メチル−5−(フェニルメチルスルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(30mg、0.39mmol)、1,4−ジオキサン(0.5mL)及びジオキサン中の4M HCl(1mL)を使用し、一般手順Bに従って調製した。2時間後、混合物をEt2Oで希釈し、得られた固体を濾過によって回収し、H2O及びMeCNに溶解し、凍結乾燥させて22.5mg(88%収率)の418を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=617.5;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.80(s,1H),9.60(d,J=9.6Hz,1H),9.24(s,1H),8.73(s,1H),8.50(d,J=5.2Hz,1H),8.09(dd,J=4.8,1.9Hz,1H),7.99(d,J=8.7Hz,1H),7.73(dd,J=9.3,5.1Hz,1H),7.65(d,J=7.8Hz,1H),7.60(d,J=8.8Hz,2H),7.50(d,J=9.5Hz,1H),7.48−7.44(m,2H),7.44−7.37(m,3H),7.30(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),5.25(d,J=45.2Hz,1H),4.56(s,2H),4.51(s,1H),3.58−3.40(m,2H),3.37−3.13(m,1H),2.83(q,J=11.0Hz,1H),2.43−2.30(m,1H),2.19(s,3H),1.93(dt,J=44.3,13.1Hz,1H) フルオロピペリジンの絶対立体化学は、細胞の効力に基づいて割り当てられた。
実施例419 (S)−N−(2−フルオロ−6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)−1−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)メタンスルホンアミドヒドロクロリド
ステップ1:(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((6−フルオロ−2−メチル−5−((4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)メチルスルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例275からの(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−アミノ−6−フルオロ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(70mg、0.13mmol)、ピリジン(0.16mL)、CH2Cl2(0.43mL)及び(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)メタンスルホニルクロリド(71mg、0.26mmol)を使用し、一般手順Aに従った。18時間後、混合物をCH2Cl2(50mL)で希釈し、1M KHSO4(10mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗製物を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(0〜50% EtOAc/DCM)によって精製して、32mg(31%収率)の表題化合物を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=783.6
ステップ2:(S)−N−(2−フルオロ−6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)−1−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)メタンスルホンアミドヒドロクロリド419
(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((6−フルオロ−2−メチル−5−((4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)メチルスルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(32mg、0.04mmol)、1,4−ジオキサン(0.5mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、1.0mL、4.0mmol)を使用し、一般手順Bに従って調製した。1時間後、混合物をEt2Oで希釈し、得られた固体を濾過によって回収し、次いでH2O及びMeCNに溶解し、凍結乾燥させて24mg(82%収率)の419を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=683.5;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.83(s,1H),9.00−8.76(m,2H),8.73−8.53(m,1H),8.48(d,J=5.2Hz,1H),8.08(dd,J=4.8,2.0Hz,1H),7.98(d,J=8.8Hz,1H),7.73(dd,J=9.3,5.1Hz,1H),7.60(d,J=8.7Hz,3H),7.55(dd,J=8.7,6.7Hz,2H),7.49(t,J=9.5Hz,1H),7.42(d,J=7.9Hz,2H),7.29(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),4.63(s,2H),4.27(s,1H),3.44(d,J=12.3Hz,1H),3.21(d,J=12.4Hz,1H),2.92−2.76(m,2H),2.19(s,3H),2.04−1.97(m,1H),1.98−1.86(m,1H),1.82−1.56(m,2H)
実施例420 4−[2−[[6−フルオロ−2−メチル−5−[[メチル(プロピル)スルファモイル]アミノ]−1−ナフチル]オキシ]−3−ピリジル]−2−[[(3S)−3−ピペリジル]アミノ]ピリミジンヒドロクロリド
ステップ1:tert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[[6−フルオロ−2−メチル−5−[[メチル(プロピル)スルファモイル]アミノ]−1−ナフチル]オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
MeCN(0.22mL)中のtert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[[6−フルオロ−2−メチル−5−[(2−オキソオキサゾリジン−3−イル)スルホニルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(30mg、0.04mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0.02mL、0.13mmol)、続いてN−メチル−N−プロピルアミン(0.005mL、0.05mmol)を添加した。反応混合物を85℃で16時間撹拌し、この時点で別の分量のN−メチル−N−プロピルアミン(0.005mL、0.05mmol)を添加し、反応混合物を85℃で72時間撹拌した。混合物をCH2Cl2で希釈し、1m KHSO4で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗製物を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(0〜50% EtOAc/CH2Cl2)によって精製して、12mg(41%収率)の表題化合物を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=680.5
ステップ2:4−[2−[[6−フルオロ−2−メチル−5−[[メチル(プロピル)スルファモイル]アミノ]−1−ナフチル]オキシ]−3−ピリジル]−2−[[(3S)−3−ピペリジル]アミノ]ピリミジンヒドロクロリド420
tert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[[6−フルオロ−2−メチル−5−[[メチル(プロピル)スルファモイル]アミノ]−1−ナフチル]オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(12mg、0.02mmol)、1,4−ジオキサン(0.5mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、1.0mL、4.0mmol)を使用し、一般手順Bに従って調製した。1時間後、混合物をEt2Oで希釈し、固体を回収し、Et2Oで洗浄し、H2Oに溶解し、凍結乾燥させて9.4mg(86%収率)の420を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=580.5;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.46(s,1H),9.04−8.75(m,2H),8.65(s,1H),8.47(d,J=5.2Hz,1H),8.14−8.05(m,2H),7.69(dd,J=9.3,4.9Hz,1H),7.62(d,J=8.8Hz,1H),7.55(t,J=7.4Hz,2H),7.43(t,J=9.5Hz,1H),7.29(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),4.25(s,1H),3.44(d,J=10.3Hz,1H),3.21(d,J=12.0Hz,1H),3.09−2.98(m,2H),2.96−2.82(m,2H),2.80(s,3H),2.19(s,J=9.2Hz,3H),2.01(d,J=9.4Hz,1H),1.91(d,J=15.0Hz,1H),1.81−1.54(m,2H),1.55−1.43(m,2H),0.80(t,J=7.4Hz,3H)
実施例421 4−[2−[[5−[[エチル(メチル)スルファモイル]アミノ]−6−フルオロ−2−メチル−1−ナフチル]オキシ]−3−ピリジル]−2−[[(3S)−3−ピペリジル]アミノ]ピリミジンヒドロクロリド
ステップ1:N−エチル−N−メチル−スルファモイルクロリド
CH2Cl2(3.6mL)中のスルフリルクロリド(0.35mL、4.3mmol)の溶液に、0℃でN−エチルメチルアミン(0.092mL、1.1mmol)、続いてトリエチルアミン(0.3mL、2.1mmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応物をCH2Cl2及び1N HClで希釈し、CH2Cl2で抽出し、乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させた。得られた残渣を次のステップに直接使用した。
ステップ2:tert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[[5−[[エチル(メチル)スルファモイル]アミノ]−6−フルオロ−2−メチル−1−ナフチル]オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
ピリジン(1mL、12mmol)中の実施例275からのtert−ブチル(3S)−3[[4−[2−[(5−アミノ−6−フルオロ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(75mg、0.14mmol)の溶液に、N−エチル−N−メチル−スルファモイルクロリド(163mg、1.03mmol)及びDMAP(5mg、0.01mmol)を添加した。反応混合物を50℃で2分間撹拌し、真空中で濃縮した。粗製物を、C18逆相フラッシュクロマトグラフィー(45〜75% MeCN/10mM水性ギ酸アンモニウム、pH=3.8)によって精製した。適切な分画を合わせ、凍結乾燥させて22mg(24%収率)の表題化合物を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=664.6
ステップ3:4−[2−[[5−[[エチル(メチル)スルファモイル]アミノ]−6−フルオロ−2−メチル−1−ナフチル]オキシ]−3−ピリジル]−2−[[(3S)−3−ピペリジル]アミノ]ピリミジンヒドロクロリド421
tert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[[5−[[エチル(メチル)スルファモイル]アミノ]−6−フルオロ−2−メチル−1−ナフチル]オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(22mg、0.03mmol)、1,4−ジオキサン(0.5mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、1.0mL、4.0mmol)を使用し、一般手順Bに従って調製した。1時間後、混合物をEt2Oで希釈し、固体を回収し、Et2Oで洗浄し、H2Oに溶解し、凍結乾燥させて17mg(86%収率)の421を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=566.5;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.47(s,1H),9.18−8.80(m,2H),8.67(s,1H),8.47(d,J=5.2Hz,1H),8.11−8.06(m,2H),7.69(dd,J=9.4,5.0Hz,1H),7.62(d,J=8.8Hz,1H),7.57(d,J=6.7Hz,2H),7.43(t,J=9.4Hz,1H),7.29(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),4.27(s,1H),3.43(d,J=12.5Hz,1H),3.20(d,J=11.5Hz,1H),3.14(q,J=7.1Hz,2H),2.94−2.82(m,2H),2.80(s,J=6.5Hz,3H),2.19(s,3H),2.01(d,J=11.0Hz,1H),1.96−1.84(m,1H),1.74(q,J=12.3Hz,1H),1.62(dd,J=21.8,11.5Hz,1H),1.06(t,J=7.1Hz,3H)
実施例422 (R)−3−メチル−2−(((6−メチル−5−((3−(2−(((S)−ピペリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)アミノ)メチル)ブタンニトリル
ステップ1:tert−ブチル(3S)−3−((4−(2−((5−((2−シアノ−3−メチルブチル)アミノ)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[(5−アミノ−2−メチル−1−ナフチル)オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(200mg、0.38mmol)、2−ホルミル−3−メチル−ブタンニトリル(126.6mg、1.14mmol)、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(71.60mg、1.14mmol)、EtOH(4mL)中の触媒AcOHを使用し、一般手順Eに従った。水性ワークアップ後、LCMSは、中間体イミンが主要産生物であることを示した。混合物をEtOH(4mL)に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム(43.10mg、1.14mmol)により室温で3時間処理した。それを水で希釈し、iPrOAc(2×10mL)で抽出し、MgSO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製物を逆相HPLC、続いてキラルSFCを介して精製して、(異性体−1、tR=1.447分)27.8mg(11.8%収率)の表題化合物を茶色の固体として、(異性体−2、tR=1.636分)27mg(11.4%収率)を茶色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=622
ステップ2:3−メチル−2−(((6−メチル−5−((3−(2−(((S)−ピペリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)アミノ)メチル)ブタンニトリル422
tert−ブチル(3S)−3−((4−(2−((5−((2−シアノ−3−メチルブチル)アミノ)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(異性体−1、27.8mg、0.04mmol)を使用し、一般手順Bに従った。産生物を凍結乾燥させて、22.9mg(91.8%収率)の表題化合物を茶色の固体、HCl塩として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=522;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.99−8.82(m,2H),8.61(s,2H),8.47(d,J=5.3Hz,1H),8.07−8.00(m,2H),7.56(dd,J=17.6,6.3Hz,2H),7.39(d,J=8.7Hz,1H),7.25(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),7.19(t,J=8.0Hz,1H),6.88(d,J=8.4Hz,1H),6.55(d,J=7.7Hz,1H),4.28(s,1H),3.49−3.42(m,2H),3.25−3.16(m,2H),2.92−2.79(m,3H),2.19(s,3H),2.11−1.98(m,2H),1.97−1.87(m,1H),1.82−1.58(m,2H),1.06(dd,J=6.7,3.1Hz,6H) ニトリルの絶対立体化学は、ランダムに割り当てられた。
実施例423 (S)−3−メチル−2−(((6−メチル−5−((3−(2−(((S)−ピペリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)アミノ)メチル)ブタンニトリル
tert−ブチル(3S)−3−((4−(2−((5−((2−シアノ−3−メチルブチル)アミノ)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(異性体−1、27mg、0.04mmol)を使用し、一般手順Bに従った。産生物を凍結乾燥させて、22.9mg(91.8%収率)の423を茶色の固体、HCl塩として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=522;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.98−8.81(m,2H),8.60(s,2H),8.47(d,J=5.2Hz,1H),8.07−8.00(m,2H),7.61−7.52(m,2H),7.39(d,J=8.7Hz,1H),7.25(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),7.19(dd,J=8.4,7.6Hz,1H),6.88(d,J=8.4Hz,1H),6.54(d,J=7.7Hz,1H),4.30(d,J=19.5Hz,1H),3.55−3.51(m,1H),3.50−3.40(m,2H),3.25−3.16(m,2H),2.91−2.78(m,2H),2.19(s,3H),2.11−1.99(m,2H),1.96−1.88(m,1H),1.80−1.58(m,2H),1.06(dd,J=6.7,3.1Hz,6H) ニトリルの絶対立体化学は、ランダムに割り当てられた。
実施例424 (S)−N−(5−((5−メトキシ−3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)−6−メチルナフタレン−1−イル)プロパン−1−スルホンアミドヒドロクロリド424
ステップ1:tert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[(5−アミノ−2−メチル−1−ナフチル)オキシ]−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例385からのtert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[(5−アミノ−2−メチル−1−ナフチル)オキシ]−5−ブロモ−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(50mg、0.08mmol)を含有するフラスコに、ビス(ピナコラート)ジボロン(25mg、0.10mmol)、酢酸カリウム(0.02mL、0.33mmol)、1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウムジクロリド(6.13mg、0.01mmol)及び1,4−ジオキサン(1mL)を添加した。窒素を混合物により発泡させ、次いで85℃に16時間加熱した。次いで、追加のビス(ピナコラート)ジボロン(25mg、0.10mmol)及び酢酸カリウム(0.02mL、0.33mmol)を添加し、加熱を5時間続けた。室温に冷却した後、混合物をEtOAc(20mL)で希釈し、ブラインで洗浄した。相を分離し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(0〜100% EtOAc/CH2Cl2)によって精製して、40mg(74%収率)の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=653.3
ステップ2:tert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[(5−アミノ−2−メチル−1−ナフチル)オキシ]−5−ヒドロキシ−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[(5−アミノ−2−メチル−1−ナフチル)オキシ]−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(40mg、0.06mmol)を含有するフラスコに、過酸化水素(0.06mL、0.61mmol、水中30%)を添加し、25℃で1時間撹拌した。粗製物をEtOAc(20mL)及び水(10mL)で希釈した。相を分離し、有機相を亜硫酸ナトリウム(水中の10%溶液)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物を、C18逆相フラッシュクロマトグラフィー(30〜90% MeCN/10mM水性ギ酸アンモニウム、pH3.8)によって精製して、10mg(31%収率)の表題化合物を薄黄色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=543.2
ステップ3:(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−アミノ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)−5−メトキシピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
ヨードメタン(3.9mg、0.028mmol)を含有するフラスコに、Cs2CO3(6.0mg、0.018mmol)、DMF(0.10mL)及びtert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[(5−アミノ−2−メチル−1−ナフチル)オキシ]−5−ヒドロキシ−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(5mg、0.009mmol)を添加し、混合物を室温で撹拌した。1時間後、混合物をC18逆相フラッシュクロマトグラフィー(30〜70% MeCN/10mM水性ギ酸アンモニウム、pH3.8)によって精製した。適切な分画を合わせ、凍結乾燥させて5mg(97%収率)の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=557.2
ステップ4:(S)−tert−ブチル3−((4−(5−メトキシ−2−((2−メチル−5−(プロピルスルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−アミノ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)−5−メトキシピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(5mg、0.009mmol)、ピリジン(0.10mL)及びプロパン−1−スルホニルクロリド(6.4mg、0.044mmol)を使用し、一般手順Aに従った。2時間後、粗混合物をC18逆相フラッシュクロマトグラフィー(40〜80% MeCN/10mM水性ギ酸アンモニウム、pH=3.8)によって直接精製した。適切な分画を合わせ、凍結乾燥させて5mg(84%収率)の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=663.2
ステップ5:(S)−N−(5−((5−メトキシ−3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)−6−メチルナフタレン−1−イル)プロパン−1−スルホンアミドヒドロクロリド424
(S)−tert−ブチル3−((4−(5−メトキシ−2−((2−メチル−5−(プロピルスルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(5mg、0.008mmol)、EtOAc(1mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、0.61mL、2.4mmol)を使用し、一般手順Bに従って調製した。1時間後、得られた固体を濾過によって回収し、次いでH2O及びMeCNに溶解し、凍結乾燥させて3mg(66%収率)の424を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=563.1;1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.51(d,J=6.5Hz,1H),8.35(d,J=3.1Hz,1H),8.14(d,J=8.7Hz,2H),7.83(d,J=3.0Hz,1H),7.63(d,J=8.5Hz,1H),7.57−7.52(m,2H),7.39(dd,J=8.4,7.6Hz,1H),4.61(brs,1H),3.91(s,3H),3.68(dd,J=12.5,3.7Hz,1H),3.38(dt,J=12.6,3.6Hz,1H),3.18(d,J=11.2Hz,1H),3.15−3.04(m,3H),2.28(s,4H),2.20−2.08(m,1H),2.01−1.79(m,4H),1.03(t,J=7.5Hz,3H) 4NHをCD3ODと交換する。
実施例425 (S)−1−(3−シアノフェニル)−N−(2−フルオロ−6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)メタンスルホンアミドヒドロクロリド
ステップ1:(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−((3−シアノフェニル)メチルスルホンアミド)−6−フルオロ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例275からの(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−アミノ−6−フルオロ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(60mg、0.11mmol)、ピリジン(0.09mL)、CH2Cl2(1.5mL)及び(3−シアノフェニル)メタンスルホニルクロリド(48mg、0.22mmol)を使用し、一般手順Aに従った。18時間後、混合物を真空中で濃縮した。残渣をEtOAc(50mL)で希釈し、1M HCl(2×10mL)、次いで飽和NaHCO3水溶液(10mL)、次いで飽和NaCl水溶液(10mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗製物を、C18逆相フラッシュクロマトグラフィー(0%〜70% MeCN/10mM水性ギ酸アンモニウム、pH=3.8)によって精製した。適切な分画を合わせ、凍結乾燥させて54mg(68%収率)の表題化合物を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=724.3
ステップ2:(S)−1−(3−シアノフェニル)−N−(2−フルオロ−6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)メタンスルホンアミドヒドロクロリド425
(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−((3−シアノフェニル)メチルスルホンアミド)−6−フルオロ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(54mg、0.07mmol)、1,4−ジオキサン(1.0mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、0.5mL、2.0mmol)を使用し、一般手順Bに従って調製した。3時間後、混合物をMTBEで希釈し、得られた固体を濾過によって回収し、次いでH2O及びMeCNに溶解し、凍結乾燥させて41mg(83%収率)の425を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=624.1;1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.70(d,J=7.0Hz,1H),8.47(d,J=5.5Hz,1H),8.10(d,J=8.8Hz,1H),8.04(dd,J=4.8,1.9Hz,1H),7.88−7.72(m,5H),7.61−7.54(m,2H),7.37(t,J=9.5Hz,1H),7.27(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),4.66(s,2H),4.48−4.33(m,1H),3.68−3.60(m,1H),3.40−3.32(m,1H),3.11−3.01(m,2H),2.25(s,3H),2.24−2.17(m,1H),2.17−2.07(m,1H),1.98−1.74(m,2H)
実施例426 (S)−1−(4−シアノフェニル)−N−(2−フルオロ−6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)メタンスルホンアミドヒドロクロリド
ステップ1:(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−((4−シアノフェニル)メチルスルホンアミド)−6−フルオロ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例275からの(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−アミノ−6−フルオロ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(60mg、0.11mmol)、ピリジン(0.09mL)、CH2Cl2(1.5mL)及び(4−シアノフェニル)メタンスルホニルクロリド(48mg、0.22mmol)を使用し、一般手順Aに従った。18時間後、混合物を真空中で濃縮した。残渣をEtOAc(50mL)で希釈し、1M HCl(2×10mL)、次いで飽和NaHCO3水溶液(10mL)、次いで飽和NaCl水溶液(10mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗製物を、C18逆相フラッシュクロマトグラフィー(0%〜60% MeCN/10mM水性重炭酸アンモニウム、pH=10)によって精製した。適切な分画を合わせ、凍結乾燥させて47mg(59%収率)の表題化合物を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=724.3
ステップ2:(S)−1−(4−シアノフェニル)−N−(2−フルオロ−6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)メタンスルホンアミドヒドロクロリド426
(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−((4−シアノフェニル)メチルスルホンアミド)−6−フルオロ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(47mg、0.06mmol)、1,4−ジオキサン(1.0mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、0.5mL、2.0mmol)を使用し、一般手順Bに従って調製した。3時間後、混合物をMTBEで希釈し、得られた固体を濾過によって回収し、次いでH2O及びMeCNに溶解し、凍結乾燥させて32mg(75%収率)の426を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=624.1;1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.71(d,J=5.4Hz,1H),8.47(d,J=5.5Hz,1H),8.10(d,J=8.8Hz,1H),8.04(dd,J=4.8,1.9Hz,1H),7.82−7.73(m,4H),7.70−7.65(m,2H),7.57(d,J=8.8Hz,1H),7.36(t,J=9.5Hz,1H),7.27(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),4.67(s,2H),4.48−4.34(m,1H),3.63(dd,J=12.3,3.7Hz,1H),3.40−3.33(m,1H),3.12−3.00(m,2H),2.25(s,3H),2.24−2.17(m,1H),2.17−2.07(m,1H),1.98−1.75(m,2H)
実施例427 4−[2−[[6−フルオロ−2−メチル−5−[[メチル(2,2,2−トリフルオロエチル)スルファモイル]アミノ]−1−ナフチル]オキシ]−3−ピリジル]−2−[[(3S)−3−ピペリジル]アミノ]ピリミジンヒドロクロリド
ステップ1:tert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[[6−フルオロ−2−メチル−5−[(2−オキソオキサゾリジン−3−イル)スルホニルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
CH2Cl2(0.70mL)中のクロロスルホニルイソシアネート(0.12mL、1.38mmol)の溶液に、0℃で2−ブロモエタノール(0.1mL、1.38mmol)を添加した。反応混合物を0℃で1時間撹拌した。次いでこの反応混合物に、実施例275からのtert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[(5−アミノ−6−フルオロ−2−メチル−1−ナフチル)オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(500mg、0.92mmol)及びトリエチルアミン(0.4mL、2.85mmol)を添加した。反応混合物を室温に加温し、一晩撹拌した。次いで、混合物をCH2Cl2(10mL)及び1N HCl(5mL)で希釈し、相を分離した。水相をDCM(10mL)で再度抽出し、合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(0〜100% EtOAc/CH2Cl2)によって精製して、469mg(74%収率)の表題化合物を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=694.4
ステップ2:tert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[[6−フルオロ−2−メチル−5−[[メチル(2,2,2−トリフルオロエチル)スルファモイル]アミノ]−1−ナフチル]オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
MeCN(0.40mL)中のtert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[[6−フルオロ−2−メチル−5−[(2−オキソオキサゾリジン−3−イル)スルホニルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(75mg、0.1mol)の溶液に、トリエチルアミン(0.08mL、0.54mmol)、続いて2,2,2−トリフルオロ−N−メチル−N−エタンアミンヒドロクロリド(65mL、0.43mmol)を添加した。反応混合物を、85℃で一晩撹拌した。18時間後、揮発物を蒸発させ、反応物をEtOAc(20mL)及び1N KHSO4(10mL)で希釈し、相を分離した。水相をEtOAc(20mL)で再度抽出し、合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(0〜4% MeOH/CH2Cl2)によって精製して、37mg(78%収率)の表題化合物を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=720.5
ステップ3:4−[2−[[6−フルオロ−2−メチル−5−[[メチル(2,2,2−トリフルオロエチル)スルファモイル]アミノ]−1−ナフチル]オキシ]−3−ピリジル]−2−[[(3S)−3−ピペリジル]アミノ]ピリミジンヒドロクロリド427
tert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[[6−フルオロ−2−メチル−5−[[メチル(2,2,2−トリフルオロエチル)スルファモイル]アミノ]−1−ナフチル]オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(37mg、0.05mmol)、1,4−ジオキサン(0.2mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、0.49mL、2.0mmol)を使用し、一般手順Bに従って調製した。45分後、混合物をEt2Oで希釈し、得られた固体を濾過によって回収し、次いでH2O及びMeCNに溶解し、凍結乾燥させて31mg(90%収率)の427を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=620.4;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)9.94(s,1H),9.14−8.84(m,2H),8.70(s,1H),8.47(d,J=5.2Hz,1H),8.08(dd,J=4.8,2.0Hz,1H),8.05(d,J=8.8Hz,1H),7.73(dd,J=9.3,5.2Hz,1H),7.64(d,J=8.8Hz,1H),7.57(d,J=7.2Hz,2H),7.45(t,J=9.5Hz,1H),7.29(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),4.27(s,1H),4.02−3.85(m,2H),3.43(d,J=11.3Hz,1H),3.20(d,J=12.4Hz,1H),3.00(s,3H),2.94−2.76(m,2H),2.19(s,J=10.7Hz,3H),2.02(d,J=12.0Hz,1H),1.91(d,J=14.3Hz,1H),1.82−1.68(m,1H),1.62(dd,J=20.6,10.2Hz,1H)
実施例428 N−[2−フルオロ−6−メチル−5−[[3−[2−[[(3S)−3−ピペリジル]アミノ]ピリミジン−4−イル]−2−ピリジル]オキシ]−1−ナフチル]ピロリジン−1−スルホンアミドヒドロクロリド
ステップ1:tert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[[6−フルオロ−2−メチル−5−(ピロリジン−1−イルスルホンイルアミノ)−1−ナフチル]オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
ピリジン(1.3mL)中の実施例275からの(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−アミノ−6−フルオロ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(100mg、0.18mol)の溶液に、ピリジン−1−スルホニルクロリド(155mg、0.92mmol)及びDMAP(2mg、0.02mmol)を添加し、反応混合物を55℃で一晩撹拌した。16時間後、揮発物を蒸発させ、反応物をEtOAc(20mL)で希釈し、1N KHSO4で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(0〜4% MeOH/CH2Cl2)によって精製して、25mg(21%収率)の表題化合物を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=678.5
ステップ2:N−[2−フルオロ−6−メチル−5−[[3−[2−[[(3S)−3−ピペリジル]アミノ]ピリミジン−4−イル]−2−ピリジル]オキシ]−1−ナフチル]ピロリジン−1−スルホンアミドヒドロクロリド428
tert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[[6−フルオロ−2−メチル−5−(ピロリジン−1−イルスルホニルアミノ)−1−ナフチル]オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(25mg、0.04mmol)、1,4−ジオキサン(0.5mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、1.0mL、4.0mmol)を使用し、一般手順Bに従って調製した。1時間後、混合物をEt2Oで希釈し、得られた固体を濾過によって回収し、次いでH2O及びMeCNに溶解し、凍結乾燥させて18mg(81%収率)の428を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=578.4;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)9.51(d,J=6.2Hz,1H),9.09−8.82(m,2H),8.68(s,1H),8.47(d,J=5.2Hz,1H),8.11−8.06(m,2H),7.69(dd,J=9.3,5.1Hz,1H),7.62(d,J=8.8Hz,1H),7.60−7.50(m,2H),7.43(t,J=9.4Hz,1H),7.29(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),4.27(s,1H),3.43(d,J=10.7Hz,1H),3.31−3.14(m,5H),2.94−2.75(m,2H),2.19(s,3H),2.01(d,J=9.0Hz,1H),1.96−1.83(m,5H),1.82−1.68(m,1H),1.69−1.56(m,1H)
実施例429 (S)−N−(2−フルオロ−6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)−1−(3−メトキシフェニル)メタンスルホンアミドヒドロクロリド
ステップ1:(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((6−フルオロ−5−((3−メトキシフェニル)メチルスルホンアミド)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例275からの(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−アミノ−6−フルオロ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(75mg、0.14mmol)、ピリジン(0.17mL)、CH2Cl2(0.8mL)、4−ジメチルアミノピリジン(1.7mg、0.01mmol)及び(3−メトキシフェニル)メタンスルホニルクロリド(61mg、0.28mmol)を使用し、一般手順Aに従った。2.5時間後、混合物をCH2Cl2(50mL)で希釈し、1M KHSO4(10mL)で洗浄し、相カートリッジセパレーターに通すことによって乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製物を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(10〜60% EtOAc/DCM)によって精製して、46mg(46%収率)の表題化合物を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=729.3
ステップ2:(S)−N−(2−フルオロ−6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)−1−(3−メトキシフェニル)メタンスルホンアミドヒドロクロリド429
(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((6−フルオロ−5−((3−メトキシフェニル)メチルスルホンアミド)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(46mg、0.06mmol)、1,4−ジオキサン(0.3mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、0.8mL、3.2mmol)を使用し、一般手順Bに従って調製した。60分後、混合物をEt2Oで希釈し、得られた固体を濾過によって回収し、次いでH2O及びMeCNに溶解し、凍結乾燥させて40mg(95%収率)の429を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=629.2;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.79(s,1H),8.83(bs,2H),8.65(s,1H),8.48(d,J=5.2Hz,1H),8.09(dd,J=4.8,2.0Hz,1H),8.00(d,J=8.7Hz,1H),7.73(dd,J=9.3,5.0Hz,1H),7.60(d,J=8.9Hz,1H),7.58−7.53(m,2H),7.49(t,J=9.5Hz,1H),7.38−7.22(m,2H),7.08−6.99(m,2H),7.01−6.91(m,1H),4.53(s,2H),4.27(s,1H),3.75(s,3H),3.44(d,J=12.8Hz,1H),3.21(d,J=12.5Hz,1H),2.97−2.75(m,2H),2.19(s,3H),2.09−1.97(m,1H),1.97−1.84(m,1H),1.83−1.54(m,2H)
実施例430 4−[2−[[5−(3−メトキシプロピルアミノ)−2−メチル−1−ナフチル]オキシ]−3−ピリジル]−N−[(3S)−3−ピペリジル]ピリミジン−2−アミンヒドロクロリド
ステップ1:tert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[[5−(3−メトキシプロピルアミノ)−2−メチル−1−ナフチル]オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[(5−アミノ−2−メチル−1−ナフチル)オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(75mg、0.14mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.040mL、0.23mmol)、DMF(0.4mL)及び1−ブロモ−3−メトキシプロパン(33mg、0.21mmol)を使用し、一般手順Gに従った。混合物を60℃で一晩撹拌した。18時間後、さらなる分量の1−ブロモ−3−メトキシプロパン(33mg、0.21mmol)を添加した。反応を60℃でさらに2日間遂行した。次いで反応混合物をEtOAcで希釈し、1M KHSO4、水、次いで飽和NaClで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗製物を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(10〜70% EtOAc/DCM)によって精製して、43mg(50%収率)の表題化合物を得た。LCMS(ESI)[M+H]=599.3
ステップ2:4−[2−[[5−(3−メトキシプロピルアミノ)−2−メチル−1−ナフチル]オキシ]−3−ピリジル]−N−[(3S)−3−ピペリジル]ピリミジン−2−アミンヒドロクロリド 430
tert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[[5−(3−メトキシプロピルアミノ)−2−メチル−1−ナフチル]オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(43mg、0.072mmol)、1,4−ジオキサン(0.3mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、0.92mL、3.69mmol)を使用し、一般手順Bに従って調製した。1時間後、混合物をEt2Oで希釈し、得られた固体を濾過によって回収し、Et2Oで洗浄し、H2O及びMeCNに溶解し、凍結乾燥させて34.5mg(90%収率)の430を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=499.2;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.53−8.95(m,1H),8.78(s,1H),8.49(d,J=5.4Hz,1H),8.04(d,J=8.6Hz,2H),7.96−7.51(m,2H),7.43(d,J=8.6Hz,1H),7.26(dd,J=7.6,4.8Hz,2H),7.05(s,1H),6.76(s,1H),4.37(s,1H),3.52−3.38(m,3H),3.35−3.27(m,2H),3.26(s,3H),3.20(d,J=12.1Hz,1H),2.95−2.74(m,2H),2.20(s,3H),2.09−1.87(m,4H),1.86−1.51(m,2H)
実施例431 N−[2−フルオロ−6−メチル−5−[[3−[2−[[(3S,5R)−5−メチル−3−ピペリジル]アミノ]ピリミジン−4−イル]−2−ピリジル]オキシ]−1−ナフチル]−2−メトキシ−エタンスルホンアミドヒドロクロリド
ステップ1:2−フルオロ−6−メチル−5−((3−(2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−アミン
(6−メチル−5−((3−(2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−アミン(13.4mmol、5000mg、1.0当量)を、EtOH(35.0mL)及びNMP(35.0mL)に溶解した。次いで、トリエチルアミン(26.7mmol、3.72mL、2.0当量)を添加し、続いてSelectfluor(33.4mmol、11.8g、2.50当量)を1時間にわたって少量ずつ添加し、混合物を室温で撹拌した。16時間後、EtOHの大部分を蒸発させ(加熱なし)、混合物をEtOAc(75mL)及び1M KHSO4(水溶液)(200mL)で希釈し、相を分離した。水層をEtOAc(75mL)で再度抽出した。合わせた有機抽出物をH2O(100mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗材料を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(30分にわたって0〜15% EtOAc/CH2Cl2勾配)によって精製して、1.52g(29%収率)の表題化合物を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=393.3 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.73(dd,J=7.6,2.0Hz,1H),8.60(d,J=5.3Hz,1H),8.10(d,J=4.9Hz,1H),8.09(dd,J=4.7,1.9Hz,1H),7.67(d,J=8.6Hz,1H),7.42(d,J=8.7Hz,1H),7.16−7.11(m,3H),4.15(s,2H),2.68(s,3H),2.26(s,3H)
ステップ2:(3S,5R)−ベンジル3−((4−(2−((5−アミノ−6−フルオロ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−5−メチルピペリジン−1−カルボキシレート
2−フルオロ−6−メチル−5−((3−(2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−アミン(1.02mmol、400mg、1.0当量)を、1,2−ジクロロエタン(2.0mL)に溶解した。次いでこの混合物に、1,2−ジクロロエタン(1.0mL)中のmCPBA(1.02mmol、225mgの純度約78%の試薬、1.0当量)の溶液を添加し、混合物を室温で撹拌した。5分後、LCMSは、完全な変換を示し、混合物をCH2Cl2(20mL)で希釈し、飽和NaHCO3(水溶液)(10mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮して、粗製物2−フルオロ−6−メチル−5−((3−(2−(メチルスルフィニル)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−アミン(416mg、99%収率)をオレンジ色の油として得て、これをさらに精製することなくそのまま使用した。
上記で調製された粗製物2−フルオロ−6−メチル−5−((3−(2−(メチルスルフィニル)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−アミン(1.02mmol、416mg、1.0当量)を、1,4−ジオキサン(6.0mL)に溶解した。次いでこの溶液に、トリエチルアミン(3.06mmol、309mg、0.42mL、3.0当量)を添加し、続いて(3S,5R)−ベンジル3−アミノ−5−メチルピペリジン−1−カルボキシレートヒドロクロリド(1.53mmol、435mg、1.5当量)を添加し、混合物を密封して115℃の油浴に一晩入れた。16時間後、混合物を室温に冷却し、EtOAc(10mL)及びH2O(5mL)で希釈し、相を分離した。次いでこの有機抽出物に、シリカゲルを添加し、揮発物を回転蒸発装置上で除去して粗反応混合物を吸着させた。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(0〜100% EtOAc/ヘキサン)を行って、405mg(67%収率)の表題化合物を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=593.6
ステップ3:ベンジル(3S,5R)−3−[[4−[2−[[6−フルオロ−5−(2−メトキシエチルスルホニルアミノ)−2−メチル−1−ナフチル]オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]−5−メチル−ピペリジン−1−カルボキシレート
ベンジル(3S,5R)−3−[[4−[2−[(5−アミノ−6−フルオロ−2−メチル−1−ナフチル)オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]−5−メチル−ピペリジン−1−カルボキシレート(75mg、0.13mmol)、ピリジン(0.15mL、1.90mmol)、CH2Cl2(1.0mL)及び2−メトキシエタンスルホニルクロリド(0.21mL、0.25mmol)を使用し、一般手順Aに従った。混合物を、室温で一晩撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、トルエンで共蒸発させた。残渣を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(35% EtOAc/DCM)によって精製して、モノ−スルホニル化産生物及びビス−スルホニル化産生物の分離不可能な混合物を得た。この混合物をTHF(1mL)に溶解し、THF(1mL)中のTBAFの1M溶液で処理した。混合物を室温で10分間撹拌し、次いでTHFを真空中で除去した。残渣をDCMに溶解し、DCM中の50% EtOAcで溶出するシリカパッドに通した。揮発物を真空中で蒸発させて、49mg(54%収率)の表題化合物を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=715.5
ステップ4:N−[2−フルオロ−6−メチル−5−[[3−[2−[[(3S,5R)−5−メチル−3−ピペリジル]アミノ]ピリミジン−4−イル]−2−ピリジル]オキシ]−1−ナフチル]−2−メトキシ−エタンスルホンアミドヒドロクロリド 431
MeOH(1mL)中のベンジル(3S,5R)−3−[[4−[2−[[6−フルオロ−5−(2−メトキシエチルスルホニルアミノ)−2−メチル−1−ナフチル]オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]−5−メチル−ピペリジン−1−カルボキシレート(49mg、0.069mmol)及びPd/C 10%(50mg)を使用し、一般手順Hに従って調製した。得られた懸濁液を0℃に冷却し、ギ酸アンモニウム(432mg、6.86mmol)を30分間にわたってゆっくりと添加した。反応をLCMSにより監視した。完了したとき、この反応物を、セライトのパッドを通して濾過し、その後にEtOAc及びMeOHで洗浄した。揮発物を真空中で蒸発させ、残渣をEtOAc(100mL)及びH2O(50mL)の混合物に懸濁した。この混合物に、Na2CO3(10mL)の飽和水溶液を添加した。有機層を分離し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。産生物を、ジオキサン(1mL)及びMTBE(5mL)の混合物に溶解した。この溶液に、HCl(0.1mL、ジオキサン中4M)を添加した。このスラリー混合物を室温で10分間撹拌し、溶媒を真空中で除去した。残渣をH2O及びMeCNに溶解し、凍結乾燥させて24mg(57%収率)の431を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=581.1;1H NMR(400MHz,D2O)δ8.23(s,1H),8.10(d,J=5.4Hz,1H),7.89(d,J=8.4Hz,1H),7.77(s,1H),7.55(s,1H),7.44−7.30(m,2H),7.08(dd,J=16.5,9.1Hz,2H),4.13(s,1H),3.77(t,J=5.7Hz,2H),3.57−3.37(m,3H),3.19(s,4H),2.61(s,1H),2.40(t,J=12.7Hz,1H),2.00(s,1H),1.97(s,3H),1.83−1.62(m,1H),1.11(d,J=12.8Hz,1H),0.70(s,3H)
実施例432 3,3,3−トリフルオロ−N−(2−フルオロ−5−((3−(2−(((3S,5S)−5−フルオロピペリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)−6−メチルナフタレン−1−イル)プロパン−1−スルホンアミドヒドロクロリド
ステップ1:tert−ブチルトランス−3−フルオロ−5−[[4−[2−[[6−フルオロ−2−メチル−5−(3,3,3−トリフルオロプロピルスルホニルアミノ)−1−ナフチル]オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例322からのtert−ブチルトランス−3−[[4−[2−[(5−アミノ−6−フルオロ−2−メチル−1−ナフチル)オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]−5−フルオロ−ピペリジン−1−カルボキシレート(250mg、0.44mmol)、ピリジン(0.54mL)、CH2Cl2(1.4mL)、4−ジメチルアミノピリジン(5mg)及び3,3,3−トリフルオロプロパン−1−スルホニルクロリド(174mg、0.88mmol)を使用し、一般手順Aに従った。18時間後、混合物をCH2Cl2(50mL)で希釈し、1M KHSO4(10mL)で洗浄し、相カートリッジセパレーターに通すことによって乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製物を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(10〜50% EtOAc/CH2Cl2)によって精製して、108mg(32%収率)の表題化合物を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=723.4
ステップ2:(3R,5R)−tert−ブチル3−フルオロ−5−((4−(2−((6−フルオロ−2−メチル−5−(3,3,3−トリフルオロプロピルスルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート及び(3S,5S)−tert−ブチル3−フルオロ−5−((4−(2−((6−フルオロ−2−メチル−5−(3,3,3−トリフルオロプロピルスルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
ステップ1からの立体異性体を、キラルSFC精製に供して(条件:Lux Cellulose−4、10×250mm、5μm、Isocratic 20% MeOH、10mL/分、150バール)、2つのトランスピペリジンエナンチオマーを得た。異性体−1:(3R,5R)−tert−ブチル3−フルオロ−5−((4−(2−((6−フルオロ−2−メチル−5−(3,3,3−トリフルオロプロピルスルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート、40mg(37%収率)、白色の固体、ee=98.8%、LCMS(ESI)[M+H]+=723.4;及び異性体−2:(3S,5S)−tert−ブチル3−フルオロ−5−((4−(2−((6−フルオロ−2−メチル−5−(3,3,3−トリフルオロプロピルスルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート、40mg(37%収率)、白色の固体、ee=95.4%、LCMS(ESI)[M+H]+=723.4
ステップ3:3,3,3−トリフルオロ−N−(2−フルオロ−5−((3−(2−(((3S,5S)−5−フルオロピペリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)−6−メチルナフタレン−1−イル)プロパン−1−スルホンアミドヒドロクロリド(異性体−2)
(3S,5S)−tert−ブチル3−フルオロ−5−((4−(2−((6−フルオロ−2−メチル−5−(3,3,3−トリフルオロプロピルスルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(40mg、0.06mmol)、1,4−ジオキサン(0.5mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、1mL、4.0mmol)を使用し、一般手順Bに従って調製した。1時間後、混合物をEt2Oで希釈し、得られた固体を濾過によって回収し、次いでH2O及びMeCNに溶解し、凍結乾燥させて28mg(76%収率)の432を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=623.3;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.12(s,1H),9.63(d,J=10.3Hz,1H),9.24(s,1H),8.72(s,1H),8.49(d,J=5.2Hz,1H),8.08(dd,J=4.8,1.9Hz,1H),8.05(d,J=8.7Hz,1H),7.75(dd,J=9.3,5.2Hz,1H),7.69−7.55(m,3H),7.48(t,J=9.5Hz,1H),7.30(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),5.24(d,J=45.6Hz,1H),4.52(s,1H),3.58−3.41(m,4H),3.24(dt,J=24.3,12.5Hz,1H),3.00−2.74(m,3H),2.42−2.29(m,1H),2.20(s,3H),1.93(dt,J=25.7,13.4Hz,1H) 絶対立体化学は、細胞アッセイにおける効力に基づいて割り当てられた。
実施例433 (S)−1−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−N−(2−フルオロ−6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)メタンスルホンアミド
ステップ1:(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−((3,3−ジフルオロシクロブチル)メチルスルホンアミド)−6−フルオロ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例275からの(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−アミノ−6−フルオロ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(100mg、0.18mmol)、ピリジン(0.45mL)、CH2Cl2(0.5mL)及び(3,3−ジフルオロシクロブチル)メタンスルホニルクロリド(94mg、0.46mmol)を使用し、一般手順Aに従った。3日後、混合物をCH2Cl2(50mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(10mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗製物を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(0〜50% EtOAc/CH2Cl2)によって精製して、79mg(60%収率)の表題化合物を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=713.1
ステップ2:(S)−1−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−N−(2−フルオロ−6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)メタンスルホンアミド 433
(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−((3,3−ジフルオロシクロブチル)メチルスルホンアミド)−6−フルオロ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(79mg、0.11mmol)、EtOAc(4mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、3.0mL、12mmol)を使用し、一般手順Bに従って調製した。4時間後、混合物を真空中で濃縮し、C18逆相フラッシュクロマトグラフィー(10〜70% MeCN/10mM水性ギ酸アンモニウム、pH=3.8)によって精製した。適切な分画を合わせ、凍結乾燥させて25mg(37%収率)の433を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=613.1;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.60−8.47(m,1H),8.42(d,J=5.1Hz,1H),8.30(s,1H),8.12−8.01(m,2H),7.68−7.52(m,2H),7.46(d,J=5.1Hz,1H),7.40(t,J=9.5Hz,1H),7.27(dd,J=7.4,5.1Hz,2H),4.08−3.90(m,1H),3.48−3.38(m,5H),3.23−3.15(m,2H),2.91(d,J=11.7Hz,1H),2.83−2.69(m,2H),2.61−2.55(m,2H),2.19(s,3H),1.99−1.89(m,1H),1.77−1.66(m,1H),1.59−1.45(m,2H)
実施例434 (S)−1−(2−シアノフェニル)−N−(2−フルオロ−6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)メタンスルホンアミドヒドロクロリド
ステップ1:(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−((2−シアノフェニル)メチルスルホンアミド)−6−フルオロ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例275からの(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−アミノ−6−フルオロ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(80mg、0.15mmol)、ピリジン(0.5mL)、CH2Cl2(1.0mL)及び(2−シアノフェニル)メタンスルホニルクロリド(79mg、0.37mmol)を使用し、一般手順Aに従った。16時間後、混合物をCH2Cl2(50mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(10mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗製物を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(0〜50% EtOAc/CH2Cl2)によって精製して、36mg(34%収率)の表題化合物を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=724.2
ステップ2:(S)−1−(2−シアノフェニル)−N−(2−フルオロ−6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)メタンスルホンアミドヒドロクロリド 434
(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−((2−シアノフェニル)メチルスルホンアミド)−6−フルオロ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(36mg、0.05mmol)、EtOAc(2mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、1.0mL、4.0mmol)を使用し、一般手順Bに従って調製した。18時間後、混合物を真空中で濃縮し、粗残渣をEtOAc(3×3mL)、次いでMeCN(3×3mL)で洗浄し、H2O及びMeCNに溶解し、凍結乾燥させて22mg(67%収率)の434を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=624.1;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.19(s,1H),8.76−8.52(m,3H),8.48(d,J=5.2Hz,1H),8.09(dd,J=4.8,1.9Hz,1H),8.02(d,J=8.7Hz,1H),7.93(d,J=7.1Hz,1H),7.82−7.72(m,2H),7.71−7.43(m,6H),7.30(dd,J=7.5,4.8Hz,1H),4.80(s,2H),4.33−4.16(m,1H),3.22(d,J=11.9Hz,2H),2.96−2.77(m,2H),2.19(s,3H),2.07−1.88(m,2H),1.80−1.57(m,2H)
実施例435 (S)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−N−(6−メチル−5−((3−(2−(((S)−ピペリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ブタンアミド
ステップ1:tert−ブチル(3S)−3−((4−(2−((2−メチル−5−(4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシブタンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
DMF(1mL)中のtert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[(5−アミノ−2−メチル−1−ナフチル)オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(100mg、0.19mmol)、4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−ブタン酸(45.0mg、0.28mmol)、HOBt(52.37mg、0.38mmol)、EDC HCl(72.81mg、0.38mmol)を使用し、一般手順Cに従った。粗製物を、逆相HPLC、続いてキラルSFCを介して精製して、19.5mg(15.3%収率)の表題化合物(異性体−1、tR=1.084分)をオフホワイトの固体として、LCMS(ESI)[M+H]+=667、及び19.7mg(15.3%収率)の表題化合物(異性体−2、tR=1.309分)をオフホワイトの固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=667
ステップ2:4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−N−(6−メチル−5−((3−(2−(((S)−ピペリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ブタンアミド
tert−ブチル(3S)−3−((4−(2−((2−メチル−5−(4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシブタンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(異性体−1、19.5mg、0.03mmol)を使用し、一般手順Bに従った。産生物を凍結乾燥させて、17mg(96.4%収率)の表題化合物を黄色の固体、HCl塩として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=567;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.14(s,1H),9.03−8.80(m,2H),8.73−8.54(m,2H),8.48(d,J=5.2Hz,1H),8.06(dd,J=4.8,2.0Hz,1H),7.96(d,J=8.7Hz,1H),7.65−7.57(m,2H),7.57−7.49(m,3H),7.42(dd,J=8.5,7.3Hz,1H),7.27(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),4.55−4.46(m,1H),4.34−4.23(m,1H),3.49−3.41(m,2H),3.26−3.14(m,1H),2.91−2.78(m,4H),2.22(s,3H),2.06−1.97(m,1H),1.96−1.89(m,1H),1.82−1.59(m,2H) アルコールの絶対立体化学は、ランダムに割り当てられた。
実施例436 (R)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−N−(6−メチル−5−((3−(2−(((S)−ピペリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ブタンアミド
tert−ブチル(3S)−3−((4−(2−((2−メチル−5−(4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシブタンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(異性体−1、19.7mg、0.03mmol)を使用し、一般手順Bに従った。産生物を凍結乾燥させて、17mg(96.4%収率)の表題化合物を黄色の固体、HCl塩として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=567;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.15(s,1H),9.07−8.85(m,2H),8.74−8.53(m,2H),8.48(d,J=5.2Hz,1H),8.06(dd,J=4.8,1.9Hz,1H),7.96(d,J=8.7Hz,1H),7.65−7.55(m,3H),7.52(d,J=8.8Hz,2H),7.42(t,J=7.9Hz,1H),7.27(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),4.55−4.47(m,1H),4.34−4.24(m,1H),3.48−3.41(m,2H),3.21(d,J=12.4Hz,1H),2.84(qd,J=15.1,6.7Hz,4H),2.22(s,3H),2.07−1.98(m,1H),1.96−1.87(m,1H),1.81−1.56(m,2H) アルコールの絶対立体化学は、ランダムに割り当てられた。
実施例437 (S)−1−(3−クロロ−2−メトキシフェニル)−N−(2−フルオロ−6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)メタンスルホンアミドヒドロクロリド
ステップ1:(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−((3−クロロ−2−メトキシフェニル)メチルスルホンアミド)−6−フルオロ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例275からの(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−アミノ−6−フルオロ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(50mg、0.09mmol)、ピリジン(0.11mL)、CHCl3(0.65mL)、4−ジメチルアミノピリジン(1.1mg、0.01mmol)及び(3−クロロ−2−メトキシフェニル)メタンスルホニルクロリド(35mg、0.14mmol)を使用し、一般手順Aに従った。6日後、混合物をCH2Cl2(50mL)で希釈し、1M KHSO4(10mL)で洗浄し、相カートリッジセパレーターで濾過することによって乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製物を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(0〜60% EtOAc/CH2Cl2)によって精製して、32mg(46%収率)の表題化合物を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=763.2
ステップ2:(S)−1−(3−クロロ−2−メトキシフェニル)−N−(2−フルオロ−6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)メタンスルホンアミドヒドロクロリド 437
(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−((3−クロロ−2−メトキシフェニル)メチルスルホンアミド)−6−フルオロ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(32mg、0.04mmol)、1,4−ジオキサン(0.22mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、0.5mL、2.0mmol)を使用し、一般手順Bに従って調製した。90分後、混合物をEt2Oで希釈し、固体を回収し、Et2Oで洗浄し、H2O及びMeCNに溶解し、凍結乾燥させて28mg(94%収率)の437を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=663.4;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.92(s,1H),8.99−8.58(m,3H),8.48(d,J=5.2Hz,1H),8.09(dd,J=4.8,2.0Hz,1H),8.01(d,J=8.7Hz,1H),7.73(dd,J=9.4,5.1Hz,1H),7.61(d,J=8.8Hz,1H),7.59−7.44(m,3H),7.44−7.38(m,2H),7.30(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),7.16−7.05(m,1H),4.60(s,2H),4.25(s,1H),3.79(s,J=3.9Hz,3H),3.48−3.39(m,2H),3.21(d,J=12.5Hz,1H),2.93−2.77(m,2H),2.19(s,3H),2.07−1.96(m,1H),1.96−1.87(m,1H),1.81−1.57(m,2H)
実施例438 (S)−1−(4−(ジフルオロメチル)フェニル)−N−(2−フルオロ−6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)メタンスルホンアミドヒドロクロリド
ステップ1:(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−((4−(ジフルオロメチル)フェニル)メチルスルホンアミド)−6−フルオロ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例275からの(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−アミノ−6−フルオロ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(75mg、0.14mmol)、ピリジン(0.17mL)、CH2Cl2(0.8mL)、4−ジメチルアミノピリジン(1.7mg、0.01mmol)及び(4−(ジフルオロメチル)フェニル)メタンスルホニルクロリド(50mg、0.21mmol)を使用し、一般手順Aに従った。16時間後、混合物をCH2Cl2(50mL)で希釈し、1M KHSO4(10mL)で洗浄し、相カートリッジセパレーターで濾過することによって乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製物を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(10〜60% EtOAc/CH2Cl2)によって精製して、52mg(50%収率)の表題化合物を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=749.3
ステップ2:(S)−1−(4−(ジフルオロメチル)フェニル)−N−(2−フルオロ−6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)メタンスルホンアミドヒドロクロリド 438
(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−((4−(ジフルオロメチル)フェニル)メチルスルホンアミド)−6−フルオロ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(51mg、0.07mmol)、1,4−ジオキサン(0.2mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、0.9mL、3.6mmol)を使用し、一般手順Bに従って調製した。90分後、混合物をEt2Oで希釈し、固体を回収し、Et2Oで洗浄し、H2O及びMeCNに溶解し、凍結乾燥させて35mg(74%収率)の438を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=649.3;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.85(s,1H),8.79(bs,2H),8.48(d,J=5.2Hz,1H),8.09(dd,J=4.8,2.0Hz,1H),7.98(d,J=8.7Hz,1H),7.73(dd,J=9.4,5.1Hz,1H),7.61(s,4H),7.60−7.46(m,4H),7.30(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),7.07(t,J=55.9Hz,1H),4.65(s,2H),4.26(s,1H),3.50−3.38(m,1H),3.21(d,J=11.3Hz,1H),2.95−2.76(m,2H),2.19(s,3H),2.08−1.96(m,1H),1.97−1.86(m,1H),1.82−1.53(m,2H)
実施例439 (S)−2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−N−(2−フルオロ−6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)プロパン−1−スルホンアミドヒドロクロリド
ステップ1:(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((6−フルオロ−2−メチル−5−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピルスルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例275からの(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−アミノ−6−フルオロ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(75mg、0.14mmol)、ピリジン(0.17mL)、CH2Cl2(0.8mL)、4−ジメチルアミノピリジン(1.7mg、0.01mmol)及び2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロパン−1−スルホニルクロリド(32mg、0.14mmol)を使用し、一般手順Aに従った。1時間後、混合物をCH2Cl2(50mL)で希釈し、1M KHSO4(10mL)で洗浄し、相カートリッジセパレーターで濾過することによって乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製物を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(10〜60% EtOAc/CH2Cl2)によって精製して、62mg(61%収率)の表題化合物を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=741.2
ステップ2:(S)−2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−N−(2−フルオロ−6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)プロパン−1−スルホンアミドヒドロクロリド 439
(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((6−フルオロ−2−メチル−5−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピルスルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(62mg、0.08mmol)、1,4−ジオキサン(0.2mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、0.9mL、3.6mmol)を使用し、一般手順Bに従って調製した。60分後、混合物をEt2Oで希釈し、固体を回収し、Et2Oで洗浄し、H2O及びMeCNに溶解し、凍結乾燥させて47mg(82%収率)の439を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=641.3;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.50(s,1H),8.96(bs,2H),8.71(bs,1H),8.48(d,J=5.2Hz,1H),8.08(dd,J=4.8,1.9Hz,1H),8.02(d,J=8.7Hz,1H),7.77(dd,J=9.3,5.2Hz,1H),7.66(d,J=8.8Hz,1H),7.64−7.54(m,2H),7.49(t,J=9.5Hz,1H),7.29(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),4.51(t,J=17.0Hz,2H),3.51−3.35(m,1H),3.20(d,J=11.7Hz,1H),2.94−2.75(m,2H),2.20(s,3H),2.06−1.97(m,1H),1.97−1.86(m,1H),1.83−1.53(m,2H)
実施例440 4−[2−[[5−[[シクロプロピル(メチル)スルファモイル]アミノ]−6−フルオロ−2−メチル−1−ナフチル]オキシ]−3−ピリジル]−2−[[(3S)−3−ピペリジル]アミノ]ピリミジンヒドロクロリド
ステップ1:tert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[[5−[[シクロプロピル(メチル)スルファモイル]アミノ]−6−フルオロ−2−メチル−1−ナフチル]オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例427からのMeCN(0.43mL)中のtert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[[6−フルオロ−2−メチル−5−[(2−オキソオキサゾリジン−3−イル)スルホニルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(75mg、0.11mmol)の溶液に、Et3N(0.075mL、0.54mmol)及びN−メチルシクロプロパンアミン(0.036mL、0.43mmol)を添加した。反応混合物を85℃で撹拌し、追加の分量のN−メチルシクロプロパンアミンを、変換が85%に達するまで添加した。揮発物を真空中で蒸発させた。1N KHSO4で希釈した残渣を、EtOAcで2回抽出し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(2〜7% MeOH/(90% ヘキサン:DCM))によって精製して、17mg(23%収率)の表題化合物を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=678.5
ステップ2:4−[2−[[5−[[シクロプロピル(メチル)スルファモイル]アミノ]−6−フルオロ−2−メチル−1−ナフチル]オキシ]−3−ピリジル]−2−[[(3S)−3−ピペリジル]アミノ]ピリミジンヒドロクロリド 440
tert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[[5−[[シクロプロピル(メチル)スルファモイル]アミノ]−6−フルオロ−2−メチル−1−ナフチル]オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(17mg、0.025mmol)、1,4−ジオキサン(0.5mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、1.0mL、4.0mmol)を使用し、一般手順Bに従って調製した。1時間後、混合物をEt2Oで希釈し、得られた固体を濾過によって回収し、Et2Oで洗浄し、H2O及びMeCNに溶解し、凍結乾燥させて16mg(106%収率)の440を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=578.4;1H 1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.59(s,1H),8.94−8.73(m,2H),8.71−8.55(m,1H),8.47(d,J=5.2Hz,1H),8.12−8.09(m,1H),8.09−8.07(m,1H),7.70(dd,J=9.3,5.0Hz,1H),7.63(d,J=8.8Hz,1H),7.56(d,J=5.1Hz,1H),7.53(d,J=7.4Hz,1H),7.43(t,J=9.4Hz,1H),7.29(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),4.26(s,1H),3.47−3.38(m,1H),3.21(d,J=11.9Hz,1H),2.93−2.77(m,5H),2.58−2.51(m,1H),2.19(s,3H),2.01(d,J=9.0Hz,1H),1.91(d,J=14.5Hz,1H),1.80−1.56(m,2H),0.69−0.56(m,4H)
実施例441 4−[2−[[6−フルオロ−2−メチル−5−[[メチル(3,3,3−トリフルオロプロピル)スルファモイル]アミノ]−1−ナフチル]オキシ]−3−ピリジル]−2−[[(3S)−3−ピペリジル]アミノ]ピリミジンヒドロクロリド
ステップ1:tert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[[6−フルオロ−2−メチル−5−[[メチル(3,3,3−トリフルオロプロピル)スルファモイル]アミノ]−1−ナフチル]オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例427からのMeCN(0.43mL)中のtert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[[6−フルオロ−2−メチル−5−[(2−オキソオキサゾリジン−3−イル)スルホニルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(75mg、0.11mmol)の溶液に、Et3N(0.075mL、0.54mmol)及び3,3,3−トリフルオロ−N−メチル−プロパン−1−アミン(55mg、0.43mmol)を添加した。反応混合物を85℃で一晩撹拌した。18時間後、揮発物を真空中で蒸発させた。1N KHSO4で希釈した残渣を、EtOAcで2回抽出し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗製物を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(2〜7% MeOH/(75% ヘキサン:DCM))によって精製して、37mg(46%収率)の表題化合物を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=734.5
ステップ2:4−[2−[[6−フルオロ−2−メチル−5−[[メチル(3,3,3−トリフルオロプロピル)スルファモイル]アミノ]−1−ナフチル]オキシ]−3−ピリジル]−2−[[(3S)−3−ピペリジル]アミノ]ピリミジンヒドロクロリド 441
tert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[[6−フルオロ−2−メチル−5−[[メチル(3,3,3−トリフルオロプロピル)スルファモイル]アミノ]−1−ナフチル]オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(37mg、0.05mmol)、1,4−ジオキサン(0.5mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、1mL、4.0mmol)を使用し、一般手順Bに従って調製した。1時間後、混合物をEt2Oで希釈し、得られた固体を濾過によって回収し、Et2Oで洗浄し、H2O及びMeCNに溶解し、凍結乾燥させて27mg(78%収率)の441を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=634.4;1;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.67(s,1H),9.04−8.75(m,2H),8.74−8.57(m,1H),8.47(d,J=5.2Hz,1H),8.10−8.05(m,2H),7.71(dd,J=9.3,5.2Hz,1H),7.64(d,J=8.8Hz,1H),7.60−7.51(m,2H),7.44(t,J=9.5Hz,1H),7.29(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),4.26(s,1H),3.44(d,J=14.9Hz,1H),3.40−3.32(m,2H),3.21(d,J=12.8Hz,1H),2.95−2.77(m,5H),2.65−2.53(m,2H),2.19(s,3H),2.01(d,J=12.5Hz,1H),1.91(d,J=14.6Hz,1H),1.80−1.56(m,2H)
実施例442 (S)−3,3−ジフルオロ−N−(2−フルオロ−6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ブタン−1−スルホンアミドヒドロクロリド
ステップ1:(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−(3,3−ジフルオロブチルスルホンアミド)−6−フルオロ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例275からの(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−アミノ−6−フルオロ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(100mg、0.18mmol)、ピリジン(0.8mL)及び3,3−ジフルオロブタン−1−スルホニルクロリド(53mg、0.28mmol)を使用し、一般手順Aに従った。72時間後、混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(0.1mL)で中和し、粗製物をC18逆相フラッシュクロマトグラフィー(30〜70% MeCN/10mM水性重炭酸アンモニウム、pH=10)によって直接精製した。適切な分画を合わせ、凍結乾燥させて60mg(46%収率)の表題化合物を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=701.2
ステップ2:(S)−3,3−ジフルオロ−N−(2−フルオロ−6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ブタン−1−スルホンアミドヒドロクロリド 442
(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−(3,3−ジフルオロブチルスルホンアミド)−6−フルオロ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(60mg、0.09mmol)、EtOAc(1.0mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、1.0mL、4.0mmol)を使用し、一般手順Bに従って調製した。3時間後、得られた固体を濾過によって回収し、CH2Cl2で洗浄し、H2O及びMeCNに溶解し、凍結乾燥させて45mg(82%収率)の442を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=601.1;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.95(s,1H),9.16(s,1H),9.02(s,1H),8.71(s,1H),8.46(d,J=5.3Hz,1H),8.06(dd,J=4.8,1.9Hz,1H),8.03(d,J=8.7Hz,1H),7.72(dd,J=9.3,5.2Hz,1H),7.63(d,J=8.8Hz,2H),7.57(s,1H),7.46(t,J=9.5Hz,1H),7.27(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),4.29(s,1H),3.41(d,J=9.6Hz,1H),3.37−3.27(m,2H),3.18(d,J=12.4Hz,1H),2.90−2.71(m,2H),2.55−2.40(m,2H、DMSOシグナル下),2.18(s,3H),2.04−1.94(m,1H),1.94−1.83(m,1H),1.83−1.55(m,5H)
実施例443 (S)−1−(ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)−N−(2−フルオロ−6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)メタンスルホンアミドヒドロクロリド
ステップ1:(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−(ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イルメチルスルホンアミド)−6−フルオロ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例275からの(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−アミノ−6−フルオロ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(100mg、0.18mmol)、ピリジン(1.0mL)、CH2Cl2(1.0mL)及びベンゾ[d]イソキサゾール−3−イルメタンスルホニルクロリド(64mg、0.28mmol)を使用し、一般手順Aに従った。2時間後、混合物をCH2Cl2(50mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(10mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗製物を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(0〜50% EtOAc/CH2Cl2)によって精製して、108mg(79%収率)の表題化合物を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=740.2
ステップ2:(S)−1−(ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)−N−(2−フルオロ−6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)メタンスルホンアミドヒドロクロリド 443
(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−(ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イルメチルスルホンアミド)−6−フルオロ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(108mg、0.15mmol)、EtOAc(2mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、2.0mL、8.0mmol)を使用し、一般手順Bに従って調製した。90分後、混合物を真空中で濃縮し、粗残渣をEtOAc(3×3mL)、次いでMeCN(3×3mL)で洗浄し、H2O及びMeCNに溶解し、凍結乾燥させて88mg(88%収率)の443を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=640.2;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.19(s,1H),8.88−8.58(m,3H),8.48(d,J=5.2Hz,1H),8.14−8.05(m,2H),7.98(d,J=8.0Hz,1H),7.82(d,J=8.5Hz,1H),7.79−7.67(m,2H),7.63(d,J=8.8Hz,1H),7.59−7.40(m,4H),7.30(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),5.17(s,2H),4.35−4.15(m,1H),3.45−3.38(m,1H),3.22(d,J=11.6Hz,1H),2.94−2.76(m,3H),2.19(s,3H),2.07−1.87(m,2H),1.80−1.54(m,2H)
実施例444 2,2,2−トリフルオロ−N−(2−フルオロ−5−((3−(2−(((3S,5S)−5−フルオロピペリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)−6−メチルナフタレン−1−イル)エタンスルホンアミドヒドロクロリド
ステップ1:tert−ブチルトランス−3−フルオロ−5−[[4−[2−[[6−フルオロ−2−メチル−5−(2,2,2−トリフルオロエチルスルホニルアミノ)−1−ナフチル]オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例322からのtert−ブチルトランス−3−[[4−[2−[(5−アミノ−6−フルオロ−2−メチル−1−ナフチル)オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]−5−フルオロ−ピペリジン−1−カルボキシレート(175mg、0.31mmol)、ピリジン(0.38mL)、CH2Cl2(1.5mL)、4−ジメチルアミノピリジン(5mg)及び2,2,2−トリフルオロエタンスルホニルクロリド(113mg、0.62mmol)を使用し、一般手順Aに従った。3時間後、混合物をCH2Cl2(50mL)で希釈し、1M KHSO4(10mL)で洗浄し、相カートリッジセパレーターに通すことによって乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製物を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(10〜50% EtOAc/CH2Cl2)によって精製して、102mg(46%収率)の表題化合物を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=709.4
ステップ2:(3R,5R)−tert−ブチル3−フルオロ−5−((4−(2−((6−フルオロ−2−メチル−5−(2,2,2−トリフルオロエチルスルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート及び(3S,5S)−tert−ブチル3−フルオロ−5−((4−(2−((6−フルオロ−2−メチル−5−(2,2,2−トリフルオロエチルスルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
ステップ1からの立体異性体を、キラルSFC精製に供して(条件:ID、10×250mm、5um、30% IPA、10mL/分、100バール)、2つのトランスピペリジンエナンチオマーを得た。異性体−1:(3R,5R)−tert−ブチル3−フルオロ−5−((4−(2−((6−フルオロ−2−メチル−5−(2,2,2−トリフルオロエチルスルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート、26mg(25%収率)、白色の固体、ee=99%、LCMS(ESI)[M+H]+=709.4;及び異性体−2:(3S,5S)−tert−ブチル3−フルオロ−5−((4−(2−((6−フルオロ−2−メチル−5−(2,2,2−トリフルオロエチルスルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート、32mg(30%収率)、白色の固体、ee=99%、LCMS(ESI)[M+H]+=709.4
ステップ3:2,2,2−トリフルオロ−N−(2−フルオロ−5−((3−(2−(((3S,5S)−5−フルオロピペリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)−6−メチルナフタレン−1−イル)エタンスルホンアミドヒドロクロリド(異性体−2)
(3S,5S)−tert−ブチル3−フルオロ−5−((4−(2−((6−フルオロ−2−メチル−5−(2,2,2−トリフルオロエチルスルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(32mg、0.04mmol)、1,4−ジオキサン(0.5mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、1mL、4.0mmol)を使用し、一般手順Bに従って調製した。1時間後、混合物をEt2Oで希釈し、得られた固体を濾過によって回収し、次いでH2O及びMeCNに溶解し、凍結乾燥させて23mg(80%収率)の444を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=609.3;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.44(s,1H),9.47(d,J=10.0Hz,1H),9.20(s,1H),8.71(s,1H),8.49(d,J=5.2Hz,1H),8.08(dd,J=4.8,1.9Hz,1H),8.02(d,J=8.8Hz,1H),7.76(dd,J=9.3,5.2Hz,1H),7.68−7.56(m,3H),7.48(t,J=9.4Hz,1H),7.30(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),5.25(d,J=45.7Hz,1H),4.67−4.42(m,3H),3.48−3.44(m,2H),3.38−3.12(m,1H),2.83(q,J=10.5Hz,1H),2.43−2.30(m,1H),2.20(s,3H),1.93(dt,J=43.6,12.5Hz,1H) フルオロピペリジンの絶対立体化学は、細胞アッセイにおける効力に基づいて割り当てられた。
実施例445 4−(2−((5−(((S)−2−エトキシ−3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−N−(S)−ピペリジン−3−イル)ピリミジン−2−アミンヒドロクロリド
ステップ1:(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((2−メチル−5−(((S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル)アミノ)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−アミノ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(100mg、0.19mmol)、酢酸(0.5mL)及び(2S)−2−(トリフルオロメチル)オキシラン(0.02mL、0.23mmol)を使用し、一般手順Fに従って調製した。2時間後、混合物を真空中で濃縮した。粗製物を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(0〜100% EtOAc/CH2Cl2)によって精製して、75mg(62%収率)の表題化合物を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=639.5
ステップ2:(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−(((S)−2−エトキシ−3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
DMF(2mL)中のtert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[[2−メチル−5−[[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−プロピル]アミノ]−1−ナフチル]オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(75mg、0.12mmol)の溶液に、炭酸セシウム(115mg、0.35mmol)、続いてヨードエタン(0.01mL、0.18mmol)を添加し、混合物を70℃で45分間撹拌した。次いで反応混合物を水(10mL)に注ぎ、得られた固体を濾過によって回収し、EtOAc(20mL)に溶解し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製物を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(40〜100% EtOAc/ヘキサン)によって精製して、58mg(74%収率)の表題化合物を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=667.3
ステップ3:4−(2−((5−(((S)−2−エトキシ−3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−N−((S)−ピペリジン−3−イル)ピリミジン−2−アミンヒドロクロリド 445
(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−(((S)−2−エトキシ−3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(58mg、0.09mmol)、1,4−ジオキサン(1mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、1mL)を使用し、一般手順Bに従って調製した。1時間後、混合物をMTBEで希釈し、得られた固体を濾過によって回収し、次いでH2O及びMeCNに溶解し、凍結乾燥させて17mg(32%収率)の445を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=567.4;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.50−8.99(m,2H),8.47(d,J=5.3Hz,1H),8.10−8.00(m,2H),7.66(s,2H),7.37(d,J=8.7Hz,1H),7.29−7.14(m,2H),6.87(d,J=8.4Hz,1H),6.51(d,J=7.4Hz,1H),4.30(s,1H),4.27(s,1H),3.66(dd,J=32.5,13.0Hz,2H),3.42(dd,J=13.8,7.9Hz,2H),3.16(s,1H),2.81(d,J=9.8Hz,2H),2.00(s,1H),1.88(s,1H),1.79(s,1H),1.64(s,1H),1.05(s,3H)
実施例446 (1R,2R)−2−((6−メチル−5−((3−(2−((S)−ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)アミノ)シクロヘキサノールヒドロクロリド(異性体−1) 446
ステップ1:(3S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−((2−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
酢酸(0.50mL)中の(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−アミノ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(200mg、0.38mmol)及びシクロヘキセンオキシド(48mg、0.49mmol)を使用し、一般手順Fに従って調製した。混合物を、密封したマイクロウェーブバイアル中70℃で3日間撹拌した。AcOHを真空中で蒸発させた。粗製物を、C18逆相フラッシュクロマトグラフィー(0〜65% MeCN/10mM水性ギ酸アンモニウム、pH=3.8)によって精製した。適切な分画を合わせ、真空中で濃縮して115mg(48%収率)の表題化合物を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=625.4
ステップ2:(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−(((1R,2R)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(異性体−1)及び(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−(((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(異性体−2)
ステップ1からの立体異性体を、キラル順相半分取精製に供して(条件:Chiralpak IA、5uM、20×250mm、15mL/分、3:7:90 MeOH:DCM:ヘキサン、0.5〜2.6mg/注入)、2−アミノシクロヘキサノールにおいてエナンチオマー性の2つの立体異性体を得た。異性体−1:(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−(((1R,2R)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート、36mg(40%収率)、LCMS(ESI)[M+H]+=625.3;及び異性体−2:(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−(((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート、38mg(42%収率)、LCMS(ESI)[M+H]+=625.3
ステップ3:(1R,2R)−2−((6−メチル−5−((3−(2−((S)−ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)アミノ)シクロヘキサノールヒドロクロリド(異性体−1) 446
(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−(((1R,2R)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(異性体−1)(36mg、0.060mmol)、1,4−ジオキサン(1mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、0.5mL、2mmol)を使用し、一般手順Bに従って調製した。3時間後、懸濁液をMTBEで希釈し、沈殿物を濾過し、MTBEで洗浄した。次いで、回収した固体をMeCN及び水に溶解し、凍結乾燥させて32mg(99%収率)の446を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=525.2;1H NMR(400MHz,D2O)δ9.53(s,1H),9.29(s,1H),8.83(s,1H),8.49(d,J=5.3Hz,1H),8.16−8.03(m,2H),7.79(s,1H),7.70−7.60(m,1H),7.58(d,J=8.7Hz,1H),7.52−7.33(m,3H),7.28(dd,J=7.5,4.9Hz,1H),4.17−4.02(m,1H),3.85−3.71(m,1H),3.48−3.33(m,1H),3.30−3.12(m,2H),2.94−2.74(m,2H),2.22(s,3H),2.08−1.97(m,2H),1.96−1.71(m,3H),1.68−1.43(m,4H),1.42−1.01(m,3H) アルコールの絶対立体化学は、ランダムに割り当てられた。
実施例447 (1S,2S)−2−((6−メチル−5−((3−(2−((S)−ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)アミノ)シクロヘキサノールヒドロクロリド(異性体−2)
(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−(((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(異性体−2)(38mg、0.061mmol)、1,4−ジオキサン(1mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、0.5mL、2mmol)を使用し、一般手順Bに従って調製した。3時間後、懸濁液をMTBEで希釈し、沈殿物を濾過し、MTBEで洗浄した。次いで、回収した固体をMeCN及び水に溶解し、凍結乾燥させて33mg(97%収率)の447を得た。LCMS(ESI)[M+H]
+=525.2;
1H NMR(400MHz,D
2O)δ9.44(s,1H),9.22(s,1H),8.81(s,1H),8.48(d,J=5.3Hz,1H),8.14−8.01(m,2H),7.72(s,1H),7.62(s,1H),7.56(d,J=8.7Hz,1H),7.48−7.36(m,2H),7.31(s,1H),7.28(dd,J=7.5,4.8Hz,1H),3.83−3.64(m,2H),3.49−3.34(m,1H),3.30−3.12(m,2H),2.94−2.74(m,2H),2.21(s,3H),2.07−1.97(m,2H),1.95−1.73(m,3H),1.71−1.56(m,3H),1.49(s,1H),1.41−1.05(m,3H) アルコールの絶対立体化学は、ランダムに割り当てられた。
実施例448 1−(4−クロロ−1−メチル−ピラゾール−3−イル)−N−[2−フルオロ−6−メチル−5−[[3−[2−[[(3S)−3−ピペリジル]アミノ]ピリミジン−4−イル]−2−ピリジル]オキシ]−1−ナフチル]メタンスルホンアミドヒドロクロリド
ステップ1:S−[(1−メチルピラゾール−3−イル)メチル]エタンチオエート
DMF(5.7mL)中の3−(クロロメチル)−1−メチル−ピラゾール(300mg、2.3mmol)の溶液に、チオ酢酸カリウム(180mg、1.58mmol)及び炭酸セシウム(482mg、1.47mmol)を添加し、混合物を室温で3時間撹拌した。反応物をEtOAc(80mL)及び水(25mL)に注ぎ、相を分離した後、有機相をブライン(2×25mL)で2回洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して淡赤色の油を得た。粗製物を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(10%〜70% EtOAc/ヘキサン)によって精製して、329mg(84%収率)の表題化合物を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=171.0
ステップ2:(4−クロロ−1−メチル−ピラゾール−3−イル)メタンスルホニルクロリド
MeCN(0.9mL)中の2M HCl(0.11mL、0.22mmol)の溶液に、N−クロロスクシンイミド(102mg、0.76mmol)を添加した。溶解後、混合物を0℃に冷却し、MeCN(0.9mL)中のS−[(1−メチルピラゾール−3−イル)メチル]エタンチオエート(75mg、0.44mmol)の溶液を、窒素下で2分間にわたって添加した。得られた混合物を0℃で20分間撹拌した。反応混合物をEt2Oに注ぎ、次いで12%のブライン溶液で洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して76mg(75%収率)の表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46(s,1H),4.93(s,2H),3.94(s,3H)
ステップ3:tert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[[5−[(4−クロロ−1−メチル−ピラゾール−3−イル)メチルスルホニルアミノ]−6−フルオロ−2−メチル−1−ナフチル]オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
ピリジン(0.17mL)中の実施例275からのtert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[(5−アミノ−6−フルオロ−2−メチル−1−ナフチル)オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(75mg、0.14mmol)、CH2Cl2(0.8mL)、4−ジメチルアミノピリジン(1.7mg、0.01mmol)及び(4−クロロ−1−メチル−ピラゾール−3−イル)メタンスルホニルクロリド(63mg、0.28mmol)を使用し、一般手順Aに従って調製した。2時間後、混合物をCH2Cl2で希釈し、1M KHSO4で洗浄し、相カートリッジセパレーターに通すことによって乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製物を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(10〜60% EtOAc/CH2Cl2)によって精製して、84mg(83%収率)の表題化合物を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=737.3
ステップ4:1−(4−クロロ−1−メチル−ピラゾール−3−イル)−N−[2−フルオロ−6−メチル−5−[[3−[2−[[(3S)−3−ピペリジル]アミノ]ピリミジン−4−イル]−2−ピリジル]オキシ]−1−ナフチル]メタンスルホンアミドヒドロクロリド 448
tert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[[5−[[エチル(メチル)スルファモイル]アミノ]−6−フルオロ−2−メチル−1−ナフチル]オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(82mg、0.11mmol)、1,4−ジオキサン(0.3mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、0.9mL、3.6mmol)を使用し、一般手順Bに従って調製した。90分後、混合物をEt2Oで希釈し、固体を回収し、Et2Oで洗浄し、H2O及びMeCNに溶解し、凍結乾燥させて57mg(77%収率)の448を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=637.1;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.94(s,1H),8.94(bs,2H),8.70(s,1H),8.48(d,J=5.2Hz,1H),8.16−8.05(m,2H),7.99(s,1H),7.73(dd,J=9.3,5.1Hz,1H),7.68−7.54(m,3H),7.48(t,J=9.5Hz,1H),7.29(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),4.51(s,2H),4.29(s,1H),3.83(s,3H),3.44(d,J=12.8Hz,1H),3.20(d,J=11.6Hz,1H),2.95−2.75(m,2H),2.20(s,3H),2.07−1.85(m,2H),1.85−1.49(m,2H)
実施例449 N−[2−フルオロ−6−メチル−5−[[3−[2−[[(3S)−3−ピペリジル]アミノ]ピリミジン−4−イル]−2−ピリジル]オキシ]−1−ナフチル]−1−(1−メチルピラゾール−3−イル)メタンスルホンアミドヒドロクロリド
ステップ1:(1−メチルピラゾール−3−イル)メタンスルホニルクロリド
MeCN(3.1mL)中の2M HCl(0.29mL、0.59mmol)の溶液に、N−クロロスクシンイミド(423mg、3.1mmol)を添加した。混合物を0℃に冷却し、MeCN(1.5mL)中のS−[(1−メチルピラゾール−3−イル)メチル]エタンチオエート(200mg、1.17mmol)の溶液をゆっくり添加した。10分後、水及びEt2Oを添加し、相を分離し、有機相を12%のブライン溶液で洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(15〜70% EtOAc/ヘキサン)によって精製して、表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42(d,J=2.3Hz,1H),6.50(d,J=2.3Hz,1H),4.94(s,2H),3.95(s,3H)
ステップ2:tert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[[6−フルオロ−2−メチル−5−[(1−メチルピラゾール−3−イル)メチルスルホニルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
ピリジン(0.17mL)中の実施例275からのtert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[(5−アミノ−6−フルオロ−2−メチル−1−ナフチル)オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(75mg、0.14mmol)、CH2Cl2(0.8mL)、4−ジメチルアミノピリジン(1.7mg、0.01mmol)及び(1−メチルピラゾール−3−イル)メタンスルホニルクロリド(40mg、0.21mmol)を使用し、一般手順Aに従って調製した。16時間後、別の分量の(1−メチルピラゾール−3−イル)メタンスルホニルクロリド(21mg、0.11mmol)、さらに5時間撹拌を続けた。次いで、混合物をCH2Cl2で希釈し、1M KHSO4で洗浄し、相カートリッジセパレーターに通すことによって乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製物を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(15〜70% EtOAc/CH2Cl2)、続いてC18逆相フラッシュクロマトグラフィー(45〜100% MeCN/10mM水性ギ酸アンモニウム、pH=3.8)によって精製した。適切な分画を合わせ、濃縮してMeCN及び水の大部分を除去し、次いで飽和NaHCO3水溶液及びDCMを添加し、有機相を抽出し、相カートリッジセパレーターに通すことによって乾燥させ、濃縮して42mg(44%収率)の表題化合物を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=703.3
ステップ3:N−[2−フルオロ−6−メチル−5−[[3−[2−[[(3S)−3−ピペリジル]アミノ]ピリミジン−4−イル]−2−ピリジル]オキシ]−1−ナフチル]−1−(1−メチルピラゾール−3−イル)メタンスルホンアミドヒドロクロリド 449
tert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[[6−フルオロ−2−メチル−5−[(1−メチルピラゾール−3−イル)メチルスルホニルアミノ)−1−ナフチル]オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(42mg、0.060mmol)、1,4−ジオキサン(0.3mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、0.54mL、2.1mmol)を使用し、一般手順Bに従って調製した。90分後、混合物をEt2Oで希釈し、固体を回収し、Et2Oで洗浄し、H2O及びMeCNに溶解し、凍結乾燥させて32mg(83%収率)の449を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=603.2;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.77(s,1H),9.03−8.53(m,1H),8.48(d,J=5.2Hz,1H),8.16−7.96(m,2H),7.72(dd,J=9.4,5.2Hz,1H),7.68(d,J=2.2Hz,1H),7.61(d,J=8.8Hz,1H),7.59−7.51(m,2H),7.47(t,J=9.5Hz,1H),7.29(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),6.31(d,J=2.2Hz,1H),4.49(s,2H),4.37−4.18(m,1H),3.83(s,3H),3.21(d,J=13.4Hz,2H),2.96−2.77(m,2H),2.19(s,3H),2.07−1.86(m,2H),1.82−1.55(m,2H)
実施例450 (S)−N−(2−フルオロ−6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)−3−メトキシプロパン−1−スルホンアミドヒドロクロリド
ステップ1:(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((6−フルオロ−5−(3−メトキシプロピルスルホンアミド)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例275からの(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−アミノ−6−フルオロ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(90mg、0.17mmol)、ピリジン(0.2mL)、CH2Cl2(0.55mL)、4−ジメチルアミノピリジン(5mg、0.02mmol)及び3−メトキシプロパン−1−スルホニルクロリド(57mg、0.33mmol)を使用し、一般手順Aに従った。16時間後、混合物をCH2Cl2(50mL)で希釈し、1M KHSO4(10mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗製物を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(0〜50% EtOAc/CH2Cl2)によって精製して、70mg(62%収率)の表題化合物を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=681.4
ステップ2:(S)−N−(2−フルオロ−6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)−3−メトキシプロパン−1−スルホンアミドヒドロクロリド 450
(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((6−フルオロ−5−(3−メトキシプロピルスルホンアミド)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(70mg、0.10mmol)、1,4−ジオキサン(0.5mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、1.0mL、4.0mmol)を使用し、一般手順Bに従って調製した。60分後、混合物をEt2Oで希釈し、固体を回収し、Et2Oで洗浄し、H2O及びMeCNに溶解し、凍結乾燥させて55mg(87%収率)の450を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=581.4;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.77(s,1H),9.19−8.85(m,2H),8.71(s,1H),8.48(d,J=5.2Hz,1H),8.08(dd,J=4.8,2.0Hz,1H),8.06(d,J=8.7Hz,1H),7.72(dd,J=9.2,5.2Hz,1H),7.67−7.55(m,3H),7.46(t,J=9.4Hz,1H),7.29(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),4.35−4.18(m,1H),3.48−3.39(m,3H),3.27−3.15(m,6H),2.94−2.77(m,2H),2.19(s,3H),2.11−1.97(m,3H),1.96−1.85(m,1H),1.83−1.56(m,2H)
実施例451 (S)−3,3,3−トリフルオロ−N−(6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)プロパン−1−スルホンアミド
ステップ1:tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((2−メチル−5−((3,3,3−トリフルオロプロピル)スルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
ピリジン(2mL)中のtert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[(5−アミノ−1−ナフチル)オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(150mg、0.29mmol)、3,3,3−トリフルオロプロパン−1−スルホニルクロリド(115.0mg、0.58mmol)を使用し、一般手順Aに従った。粗製物を、逆相HPLCを介して精製して、120mg(60.9%収率)の表題化合物を茶色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=673
ステップ2:(S)−3,3,3−トリフルオロ−N−(6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)プロパン−1−スルホンアミド
tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((2−メチル−5−((3,3,3−トリフルオロプロピル)スルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(120mg、0.18mmol)を使用し、一般手順Bに従った。産生物を凍結乾燥させて、109mg(100%収率)の表題化合物を灰色がかった固体、HCl塩として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=573;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.17(s,1H),8.98−8.80(m,2H),8.62(s,2H),8.45(d,J=5.2Hz,1H),8.19−8.10(m,2H),7.80−7.73(m,1H),7.65(dd,J=8.6,7.5Hz,1H),7.60−7.45(m,4H),7.39(dd,J=7.6,1.0Hz,1H),7.32(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),4.33−4.20(m,1H),3.42−3.37(m,4H),3.20(d,J=12.4Hz,1H),2.92−2.76(m,3H),2.04−1.96(m,1H),1.95−1.85(m,1H),1.80−1.56(m,2H)
実施例452 (S)−1−フェニル−N−(5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)メタンスルホンアミド
ステップ1:tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((5−((フェニルメチル)スルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
ピリジン(1.5mL)中のtert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[(5−アミノ−1−ナフチル)オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(150mg、0.29mmol)、フェニルメタンスルホニルクロリド(111.6mg、0.58mmol)を使用し、一般手順Aに従った。粗製物を、逆相HPLCを介して精製して、105mg(53.8%収率)の表題化合物を茶色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=667
ステップ2:(S)−1−フェニル−N−(5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)メタンスルホンアミド
tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((5−((フェニルメチル)スルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(105mg、0.16mmol)を使用し、一般手順Bに従った。産生物を凍結乾燥させて、91.3mg(96%収率)の表題化合物を茶色の固体、HCl塩として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=567;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.94(s,1H),9.00−8.80(m,2H),8.64(s,1H),8.46(d,J=5.2Hz,1H),8.15−8.08(m,2H),7.71(dt,J=8.1,1.1Hz,1H),7.64−7.55(m,2H),7.54−7.43(m,3H),7.41−7.28(m,7H),4.56(s,2H),4.29(d,J=24.9Hz,1H),3.43(d,J=12.0Hz,1H),3.20(d,J=12.0Hz,1H),2.92−2.77(m,2H),2.04−1.96(m,1H),1.95−1.86(m,1H),1.80−1.56(m,2H)
実施例453 (S)−N−(2−フルオロ−6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)−1−(1−フルオロシクロプロピル)メタンスルホンアミドヒドロクロリド
ステップ1:(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((6−フルオロ−5−((1−フルオロシクロプロピル)メチルスルホンアミド)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例275からの(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−アミノ−6−フルオロ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(90mg、0.17mmol)、ピリジン(0.2mL)、CH2Cl2(0.55mL)、4−ジメチルアミノピリジン(5mg、0.02mmol)及び3−メトキシプロパン−1−スルホニルクロリド(57mg、0.33mmol)を使用し、一般手順Aに従った。16時間後、混合物をCH2Cl2(50mL)で希釈し、1M KHSO4(10mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗製物を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(5〜55% EtOAc/CH2Cl2)によって精製して、57mg(51%収率)の表題化合物を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=681.4
ステップ2:(S)−N−(2−フルオロ−6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)−1−(1−フルオロシクロプロピル)メタンスルホンアミドヒドロクロリド 453
(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((6−フルオロ−5−((1−フルオロシクロプロピル)メチルスルホンアミド)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(55mg、0.08mmol)、1,4−ジオキサン(0.5mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、1.0mL、4.0mmol)を使用し、一般手順Bに従って調製した。2時間後、混合物をEt2Oで希釈し、固体を回収し、Et2Oで洗浄し、H2O及びMeCNに溶解し、凍結乾燥させて42mg(84%収率)の453を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=581.4;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.88(s,1H),9.12−8.83(m,2H),8.69(s,1H),8.47(d,J=5.2Hz,1H),8.07(dd,J=5.5,2.4Hz,2H),7.71(dd,J=9.2,5.2Hz,1H),7.64(d,J=8.7Hz,1H),7.56(d,J=7.3Hz,2H),7.46(t,J=9.5Hz,1H),7.29(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),4.26(s,1H),3.83(d,J=21.4Hz,2H),3.43(d,J=9.0Hz,1H),3.20(d,J=11.4Hz,1H),2.93−2.75(m,2H),2.19(s,3H),2.01(dd,J=12.6,2.9Hz,1H),1.96−1.85(m,1H),1.74(dd,J=22.4,11.0Hz,1H),1.62(q,J=10.9Hz,1H),1.14(dt,J=14.1,6.9Hz,2H),0.95(q,J=8.1Hz,2H)
実施例454 3,3,3−トリフルオロ−N−(2−フルオロ−6−メチル−5−((3−(2−((S)−ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)−2−メチルプロパン−1−スルホンアミドヒドロクロリド(異性体−1)
ステップ1:S−(3,3,3−トリフルオロ−2−メチル−プロピル)エタンチオエート
DMF(10mL)中の(3,3,3−トリフルオロ−2−メチル−プロピル)メタンスルホネート(482mg、2.34mmol)の溶液に、炭酸セシウム(2.30g、7.01mmol)を添加した。混合物を室温で5分間撹拌し、次いでチオ酢酸(494uL、7.01mmol)を添加した。反応混合物を48時間撹拌し、水(50mL)に注ぎ、Et2O(100mL)で抽出した。エーテル層をブラインで2回洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して386mg(89%収率)の表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.25(dd,J=13.9,4.6Hz,1H),2.81(dd,J=13.9,8.9Hz,1H),2.47−2.36(m,1H),2.36(s,3H),1.17(d,J=7.0Hz,3H)
ステップ2:3,3,3−トリフルオロ−2−メチルプロパン−1−スルホニルクロリド
MeCN(3.5mL)中の2M HCl(0.47mL、0.94mmol)の0℃の溶液に、N−クロロスクシンイミド(1.00g、7.52mmol)を添加し、続いてMeCN(3.5mL)中のS−(3,3,3−トリフルオロ−2−メチル−プロピル)エタンチオエート(350mg、1.88mmol)の溶液を窒素下で5分間にわたって添加した。得られた混合物を0℃で30分間、次いで室温に高めて30分間撹拌した。反応混合物をEt2Oに注ぎ、次いで12%のブライン溶液で洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(0〜100% EtOAc/ヘキサン)によって精製して、146mg(37%収率)の表題化合物を透明な液体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.04(dd,J=14.4,2.4Hz,1H),3.63(dd,J=14.4,9.7Hz,1H),3.12−3.00(m,1H),1.49−1.45(m,3H)
ステップ3:(3S)−tert−ブチル3−((4−(2−((6−フルオロ−2−メチル−5−(3,3,3−トリフルオロ−2−メチルプロピルスルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例275からの(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−アミノ−6−フルオロ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(150.mg、0.28mmol)、ピリジン(0.67mL、8.26mmol)、DCM(1mL)及び3,3,3−トリフルオロ−2−メチルプロパン−1−スルホニルクロリド(145mg、0.69mmol)を使用し、一般手順Aに従った。18時間後、混合物を真空中で濃縮し、トルエンで共蒸発させた。粗製物を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(0〜50% EtOAc/CH2Cl2)によって精製して、110mg(56%収率)の表題化合物を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=719.5
ステップ4:(3S)−tert−ブチル3−((4−(2−((6−フルオロ−2−メチル−5−(3,3,3−トリフルオロ−2−メチルプロピルスルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(異性体1)及び(3S)−tert−ブチル3−((4−(2−((6−フルオロ−2−メチル−5−(3,3,3−トリフルオロ−2−メチルプロピルスルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(異性体2)
ステップ3からの立体異性体を、キラルSFC精製に供して(IA(250mm×10mm、5μm);IPA 20%;流量(ml/分):10、100バール、35℃)、2−メチルプロパン位においてエナンチオマー性の2つの立体異性体を得た。異性体−1:(3S)−tert−ブチル3−((4−(2−((6−フルオロ−2−メチル−5−(3,3,3−トリフルオロ−2−メチルプロピルスルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート、25mg(13%収率)、ee=99.8%、rt=20.4分;及び異性体−2:(3S)−tert−ブチル3−((4−(2−((6−フルオロ−2−メチル−5−(3,3,3−トリフルオロ−2−メチルプロピルスルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート、25mg(13%収率)、ee=99.6%、rt=23.1分
ステップ5:3,3,3−トリフルオロ−N−(2−フルオロ−6−メチル−5−((3−(2−((S)−ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)−2−メチルプロパン−1−スルホンアミドヒドロクロリド(異性体1)454
(3S)−tert−ブチル3−((4−(2−((6−フルオロ−2−メチル−5−(3,3,3−トリフルオロ−2−メチルプロピスルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(異性体−1)(25mg、0.03mmol)、1,4−ジオキサン(0.3mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、(0.35mL、1.4mmol)を使用し、一般手順Bに従って調製した。90分後、混合物をEt2Oで希釈し、得られた固体を濾過によって回収し、次いでH2O及びMeCNに溶解し、凍結乾燥させて20mg(87%収率)の454を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=619.1;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.11(s,1H),9.08−8.56(m,3H),8.47(d,J=5.2Hz,1H),8.08(dd,J=4.8,1.9Hz,1H),8.04(d,J=8.7Hz,1H),7.74(dd,J=9.3,5.2Hz,1H),7.66(d,J=8.8Hz,1H),7.62−7.53(m,2H),7.48(t,J=9.5Hz,1H),7.29(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),3.59−3.32(m,3H),3.21(d,J=12.3Hz,1H),3.17−3.01(m,1H),3.00−2.72(m,2H),2.20(s,3H),2.08−1.83(m,2H),1.83−1.51(m,2H),1.35(d,J=6.9Hz,3H)
実施例455 3,3,3−トリフルオロ−N−(2−フルオロ−6−メチル−5−((3−(2−((S)−ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)−2−メチルプロパン−1−スルホンアミドヒドロクロリド(異性体−2)
(3S)−tert−ブチル3−((4−(2−((6−フルオロ−2−メチル−5−(3,3,3−トリフルオロ−2−メチルプロピスルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(異性体−2)(25mg、0.03mmol)、1,4−ジオキサン(0.3mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、(0.35mL、1.4mmol)を使用し、一般手順Bに従って調製した。90分後、混合物をEt
2Oで希釈し、得られた固体を濾過によって回収し、次いでH
2O及びMeCNに溶解し、凍結乾燥させて20mg(87%収率)の455を得た。LCMS(ESI)[M+H]
+=619.1;
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ10.11(s,1H),9.15−8.57(m,3H),8.47(d,J=5.2Hz,1H),8.08(dd,J=4.8,1.9Hz,1H),8.04(d,J=8.7Hz,1H),7.74(dd,J=9.3,5.2Hz,1H),7.66(d,J=8.8Hz,1H),7.60−7.52(m,2H),7.48(t,J=9.5Hz,1H),7.29(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),3.56−3.34(m,3H),3.20(d,J=12.3Hz,1H),3.15−3.00(m,1H),2.97−2.75(m,2H),2.20(s,3H),2.07−1.86(m,2H),1.82−1.55(m,2H),1.35(d,J=6.9Hz,3H)
実施例456 (S)−2,2−ジフルオロ−N−(2−フルオロ−6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ブタン−1−スルホンアミドヒドロクロリド
ステップ1:(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−(2,2−ジフルオロブチルスルホンアミド)−6−フルオロ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート及び(S,Z)−tert−ブチル3−((4−(2−((6−フルオロ−5−(2−フルオロブタ−1−エン−1−イルスルホンアミド)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例275からの(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−アミノ−6−フルオロ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(90mg、0.17mmol)、ピリジン(0.2mL)、CH2Cl2(0.55mL)、4−ジメチルアミノピリジン(5mg、0.02mmol)及び2,2−ジフルオロブタン−1−スルホニルクロリド(64mg、0.33mmol)を使用し、一般手順Aに従った。16時間後、混合物をCH2Cl2(50mL)で希釈し、1M KHSO4(10mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗製物を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(0〜40% EtOAc/CH2Cl2)によって精製して、2つの表題化合物の混合物を得た。この混合物を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中の3〜6% MeOH/10% CH2Cl2)によってさらに精製して、59mg(51%収率)の(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−(2,2−ジフルオロブチルスルホンアミド)−6−フルオロ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(LCMS(ESI)[M+H]+=701.5)及び17mg(15%収率)の(S,Z)−tert−ブチル3−((4−(2−((6−フルオロ−5−(2−フルオロブタ−1−エン−1−イルスルホンアミド)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(LCMS(ESI)[M+H]+=681.4)を得た。
ステップ2:(S)−2,2−ジフルオロ−N−(2−フルオロ−6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ブタン−1−スルホンアミドヒドロクロリド 456
(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−(2,2−ジフルオロブチルスルホンアミド)−6−フルオロ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(59mg、0.08mmol)、1,4−ジオキサン(0.5mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、1.0mL、4.0mmol)を使用し、一般手順Bに従って調製した。2時間後、混合物をEt2Oで希釈し、固体を回収し、Et2Oで洗浄し、H2O及びMeCNに溶解し、凍結乾燥させて49mg(91%収率)の456を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=601.3;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.12(s,1H),9.06−8.79(m,2H),8.69(s,1H),8.48(d,J=5.2Hz,1H),8.08(dd,J=4.8,2.0Hz,1H),8.04(d,J=8.7Hz,1H),7.74(dd,J=9.3,5.1Hz,1H),7.65(d,J=8.8Hz,1H),7.56(d,J=7.3Hz,2H),7.48(t,J=9.5Hz,1H),7.29(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),4.26(s,1H),4.02(t,J=13.9Hz,2H),3.44(d,J=9.8Hz,1H),3.21(d,J=12.6Hz,1H),2.93−2.77(m,2H),2.20(s,3H),2.11(ddd、J=25.2,10.3,7.5Hz,2H),2.02(d,J=13.1Hz,1H),1.91(d,J=14.8Hz,1H),1.83−1.56(m,2H),0.98(t,J=7.5Hz,3H)
実施例457 (S,Z)−2−フルオロ−N−(2−フルオロ−6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ブタ−1−エン−1−スルホンアミドヒドロクロリド
ステップ1:(S,Z)−2−フルオロ−N−(2−フルオロ−6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ブタ−1−エン−1−スルホンアミドヒドロクロリド 457
実施例456で調製された(S,Z)−tert−ブチル3−((4−(2−((6−フルオロ−5−(2−フルオロブタ−1−エン−1−イルスルホンアミド)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(17mg、0.02mmol)、1,4−ジオキサン(0.5mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、1.0mL、4.0mmol)を使用し、一般手順Bに従って調製した。90分後、混合物をEt2Oで希釈し、固体を回収し、Et2Oで洗浄し、H2O及びMeCNに溶解し、凍結乾燥させて13mg(84%収率)の457を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=581.3;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.06(s,1H),9.06−8.75(m,2H),8.66(s,1H),8.45(d,J=5.2Hz,1H),8.05(dd,J=4.8,2.0Hz,1H),8.01(d,J=8.7Hz,1H),7.69(dd,J=9.3,5.1Hz,1H),7.59(d,J=8.8Hz,1H),7.53(d,J=7.4Hz,2H),7.42(t,J=9.4Hz,1H),7.27(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),6.23(d,J=33.0Hz,1H),4.24(s,1H),3.41(d,J=12.1Hz,1H),3.18(d,J=12.5Hz,1H),2.92−2.73(m,2H),2.31(dq,J=15.0,7.4Hz,2H),2.16(s,3H),1.99(d,J=9.7Hz,1H),1.94−1.84(m,1H),1.76−1.52(m,2H),1.00(t,J=7.5Hz,3H)
実施例458 N−[2−フルオロ−6−メチル−5−[[3−[2−[[(3S)−3−ピペリジル]アミノ]ピリミジン−4−イル]−2−ピリジル]オキシ]−1−ナフチル]−1−メチル−インドール−4−スルホンアミド
ステップ1:tert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[[6−フルオロ−2−メチル−5−[(1−メチルインドール−4−イル)スルホニルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[[6−フルオロ−2−メチル−5−[(4−フェニルフェニル)スルホニルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(50mg、0.09mmol)、1,2−ジクロロエタン(1.0mL)、DMAP(1結晶)、トリエチルアミン(0.1mL)及び1−メチル−1H−インドール−4−スルホニルクロリド(44mg、0.18mmol)を使用し、手順Aに従って調製した。反応混合物を室温で16時間撹拌し、次いで濃縮してステップ2に移行した。LCMS(2分間にわたって水中5〜95%アセトニトリル+0.1%水酸化アンモニウム)[M+H]+=738.7,rt=1.62分
ステップ2:N−[2−フルオロ−6−メチル−5−[[3−[2−[[(3S)−3−ピペリジル]アミノ]ピリミジン−4−イル]−2−ピリジル]オキシ]−1−ナフチル]−1−メチル−インドール−4−スルホンアミド
tert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[[6−フルオロ−2−メチル−5−[(1−メチルインドール−4−イル)スルホニルアミノ)−1−ナフチル]オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(粗残渣)、メタノール(1.4mL)及び塩酸(ジオキサン中4N、0.25mL、1.0mmol)を使用し、一般手順Bに従って調製した。反応物を室温で4時間撹拌した。溶液を濃縮し、DMF(1mL)に溶解し、分取HPLC(塩基性、20〜60%ACN)によって精製して、N−[2−フルオロ−6−メチル−5−[[3−[2−[[(3S)−3−ピペリジル]アミノ]ピリミジン−4−イル]−2−ピリジル]オキシ]−1−ナフチル]−1−メチル−インドール−4−スルホンアミド(8.5mg、12.7%収率)を得た。LCMS(10分間にわたって水中2〜98%アセトニトリル+0.1%ギ酸)[M+H]+=638.7,rt=3.99分;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.49(s,1H),8.45−8.38(m,1H),8.05(m,1H),7.72(m,2H),7.45(m,3H),7.40−7.08(m,7H),6.70(d,J=3.1Hz,1H),3.86(s,3H),3.21−3.07(m,2H),2.83(m,1H),2.55(s,1H),2.13(s,3H),1.91(m,1H),1.66(s,1H),1.56−1.38(m,2H)
実施例459 (S)−1−シクロプロピル−2−((6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)アミノ)エタノンヒドロクロリド
ステップ1:tert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[[5−[(2−シクロプロピル−2−オキソ−エチル)アミノ]−2−メチル−1−ナフチル]オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
DMF(5mL)中のtert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[(5−アミノ−2−メチル−1−ナフチル)オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(527mg、1.0mmol)の溶液に、2−ブロモ−1−シクロプロピル−エタノン(500mg、3.1mmol)を添加し、続いて炭酸カリウム(276mg、2.0mmol)を添加した。混合物を25℃で4時間撹拌した。ギ酸アンモニウム(126mg、2mmol)を添加して反応物をクエンチし、粗製物を、C18逆相フラッシュクロマトグラフィー(50〜85% MeCN/10mM水性ギ酸アンモニウム、pH=3.8)によって直接精製した。適切な分画を合わせ、凍結乾燥させて415mg(68%収率)の表題化合物を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=609.2
ステップ2:(S)−1−シクロプロピル−2−((6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)アミノ)エタノンヒドロクロリド 459
tert−ブチル(3S)−[[4−[2−[[5−[[(2−シクロプロピル−2−オキソ−エチル)アミノ]−2−メチル−1−ナフチル]オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(35mg、0.06mmol)、1,4−ジオキサン(0.5mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、1.0mL、4.0mmol)を使用し、一般手順Bに従って調製した。1時間後、混合物をEt2Oで希釈し、得られた固体を濾過によって回収し、次いでH2O及びMeCNに溶解し、凍結乾燥させて26mg(83%収率)の459を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=509.1;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)9.22(s,1H),9.05(s,1H),8.72(s,1H),8.46(d,J=5.3Hz,1H),8.03(dd,J=4.8,1.9Hz,1H),7.98(d,J=8.7Hz,1H),7.70(s,1H),7.61(s,1H),7.37(d,J=8.8Hz,1H),7.23(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),7.15−7.10(m,1H),6.83(d,J=8.4Hz,1H),6.20(d,J=7.3Hz,1H),4.23(s,4H),3.41(d,J=10.1Hz,1H),3.17(d,J=11.7Hz,1H),2.90−2.74(m,2H),2.28−2.21(m,1H),2.17(s,3H),2.00(d,J=9.3Hz,1H),1.90(dd,J=13.8,5.2Hz,1H),1.75(d,J=11.8Hz,1H),1.67−1.55(m,1H),0.87(ddd、J=7.7,6.2,3.3Hz,4H)
実施例460 4−[2−[[5−(2,3−ジフルオロプロピルアミノ)−2−メチル−1−ナフチル]オキシ]−3−ピリジル]−N−[(3S)−3−ピペリジル]ピリミジン−2−アミンヒドロクロリド
ステップ1:tert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[[5−[(3,4−ジメトキシフェニル)メチルアミノ]−2−メチル−1−ナフチル]オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
DCM(2.5mL)中のtert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[(5−アミノ−2−メチル−1−ナフチル)オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(300mg、0.57mmol)及び3,4−ジメトキシベンズアルデヒド(189mg、1.14mmol)の混合物に、酢酸(0.06mL、1.05mmol)、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(180mg、0.86mmol)を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。16時間後、さらなる分量のトリアセトキシ水素化ホウ素(180mg、0.86mmol)及びAcOH(0.06mmol)を添加した。反応を室温で3時間遂行した。
次いで反応混合物をH2Oで希釈し、EtOAcで2回抽出し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗材料を、C18逆相フラッシュクロマトグラフィー(0〜70% MeCN/10mM水性ギ酸アンモニウム、pH=3.8)によって精製した。適切な分画を合わせ、凍結乾燥させて280mg(72%収率)の表題化合物を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=677.3
ステップ2:tert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[[5−[(3,4−ジメトキシフェニル)メチル−(3−フルオロ−2−ヒドロキシ−プロピル)アミノ]−2−メチル−1−ナフチル]オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[[5−[(3,4−ジメトキシフェニル)メチルアミノ]−2−メチル−1−ナフチル]オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(270mg、0.40mmol)、エピフルオロヒドリン(0.05mL、0.70mmol)及び酢酸(1mL)を使用し、一般手順Fに従った。反応物を50℃で3日間撹拌した。AcOHを真空中で蒸発させた。粗材料を、C18逆相フラッシュクロマトグラフィー(0〜65% MeCN/10mM水性ギ酸アンモニウム、pH=3.8)によって精製した。適切な分画を合わせ、凍結乾燥させて119mg(40%収率)の表題化合物を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=753.3
ステップ3:tert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[[5−[(2,3−ジフルオロプロピル−[(3,4−ジメトキシフェニル)メチル]アミノ]−2−メチル−1−ナフチル]オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
DCM(2.5mL)中のtert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[[5−[(3,4−ジメトキシフェニル)メチル−(3−フルオロ−2−ヒドロキシ−プロピル)アミノ]−2−メチル−1−ナフチル]オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(125mg、0.17mmol)の溶液に、Deoxofluor(0.046mL、0.25mmol)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌し、次いでDCMで希釈し、飽和NaHCO3水溶液、次いで飽和NaCl水溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗製物を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(5% EtOAc/DCM)によって精製して、52mg(41%収率)の表題化合物を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=755.3
ステップ4:4−[2−[[5−(2,3−ジフルオロプロピルアミノ)−2−メチル−1−ナフチル]オキシ]−3−ピリジル]−N−[(3S)−3−ピペリジル]ピリミジン−2−アミンヒドロクロリド 460
DCM(2mL)中のtert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[[5−[2,3−ジフルオロプロピル−[(3,4−ジメトキシフェニル)メチル]アミノ]−2−メチル−1−ナフチル]オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(50mg、0.066mmol)の溶液に、TFA(0.5mL、6.49mmol)を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。18時間後、揮発物を真空中で蒸発させた。粗材料を、C18逆相フラッシュクロマトグラフィー(0〜50% MeCN/10mM水性ギ酸アンモニウム、pH=3.8)によって直接精製した。適切な分画を合わせた。得られた残渣(9mg、0.017mmol)をジオキサン(1mL)に溶解し、ジオキサン中の4M HCl溶液(0.25mL,1.0mmol)を添加した。得られた溶液を室温で1時間撹拌し、次いでMTBEで希釈した。固体を濾過し、ACN/H2Oの混合物に溶解し、凍結乾燥させて8mg(22%収率)の460をジアステレオ異性体の混合物として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=505.1 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.76(brs,1H),8.51−8.42(m,1H),8.07(s,1H),7.97−7.90(m,2H),7.41(dd,J=8.7,3.8Hz,1H),7.32−7.18(m,2H),7.07(d,J=8.2Hz,1H),6.71(d,J=7.8Hz,1H),4.85−4.41(m,4H),3.71−3.60(m,3H),3.37(d,J=12.8Hz,1H),3.16−2.98(m,2H),2.26(s,3H),2.25−2.08(m,2H),2.01−1.76(m,2H)
実施例461 3−メチル−1−((6−メチル−5−((3−(2−((S)−ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)アミノ)ブタン−2−オール(異性体−1)
ステップ1:tert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[[5−[(2−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル)アミノ]−2−メチル−1−ナフチル]オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[(5−アミノ−2−メチル−1−ナフチル)オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(175mg、0.33mmol)、2−イソプロピルオキシラン(0.05mL、0.44mmol)及びAcOH(0.5mL)を使用し、一般手順Fに従って調製した。反応物を、70℃で一晩撹拌した。粗反応物を真空中で濃縮し、C18逆相フラッシュクロマトグラフィー(0〜65% MeCN/10mM水性ギ酸アンモニウム、pH3.8)によって精製して、72mg(35%収率)の表題化合物を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=613.3
ステップ2:(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−(((R)−2−ヒドロキシ−3−メチルブチル)アミノ)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(異性体−1)及び(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−(((S)−2−ヒドロキシ−3−メチルブチル)アミノ)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(異性体−2)
ステップ1からの立体異性体の混合物を、キラル順相半分取精製に供して(条件:Chiralpak IB、5uM、20×250mm、9:9:82 MeOH:EtOH:ヘキサン、2.5〜12mg/注入)、アルコール位においてエナンチオマー性の2つの立体異性体を得た。異性体−1:(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−(((R)−2−ヒドロキシ−3−メチルブチル)アミノ)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート、50mg(38%収率)、白色の固体、ee=99%、LCMS(ESI)[M+H]+=613.3;及び異性体−2:(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−(((S)−2−ヒドロキシ−3−メチルブチル)アミノ)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート、64mg(49%収率)、白色の固体、ee=99%、LCMS(ESI)[M+H]+=613.3
ステップ3:(R)−3−メチル−1−((6−メチル−5−((3−(2−((S)−ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)アミノ)ブタン−2−オールヒドロクロリド(異性体−1) 461
(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−(((R)−2−ヒドロキシ−3−メチルブチル)アミノ)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(64mg、0.1mmol)、1,4−ジオキサン(1mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、0.5mL、2.0mmol)を使用し、一般手順Bに従って調製した。4時間後、混合物をEt2Oで希釈し、得られた固体を濾過によって回収し、次いでH2O及びMeCNに溶解し、凍結乾燥させて45mg(78%収率)の461を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=513.2;1H NMR(400MHz,CD3OD)8.83(s,1H),8.49(d,J=5.6Hz,1H),8.08−7.99(m,2H),7.93(s,1H),7.83(d,J=8.3Hz,1H),7.71(d,J=8.8Hz,1H),7.60(d,J=7.2Hz,1H),7.55−7.47(m,1H),7.32(dd,J=7.3,4.9Hz,1H),4.55(s,1H),3.77−3.70(m,1H),3.70−3.60(m,2H),3.44(d,J=11.3Hz,1H),3.42−3.33(m,1H),3.15−3.01(m,2H),2.31(s,3H),2.28−2.19(m,1H),2.18−2.07(m,1H),2.03−1.80(m,2H),1.77(dt,J=13.2,6.6Hz,1H),0.98(dd,J=21.9,6.8Hz,6H)。アルコールの絶対立体化学は、ランダムに割り当てられた。
実施例462 3−メチル−1−((6−メチル−5−((3−(2−((S)−ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)アミノ)ブタン−2−オールヒドロクロリド(異性体−2)
(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−(((S)−2−ヒドロキシ−3−メチルブチル)アミノ)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(50mg、0.08mmol)、1,4−ジオキサン(1mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、0.5mL、2.0mmol)を使用し、一般手順Bに従って調製した。4時間後、混合物をEt
2Oで希釈し、得られた固体を濾過によって回収し、次いでH
2O及びMeCNに溶解し、凍結乾燥させて38mg(85%収率)の462を得た。LCMS(ESI)[M+H]
+=513.2;
1H NMR(400MHz,CD
3OD)8.83(s,1H),8.49(d,J=5.6Hz,1H),8.08−7.99(m,2H),7.93(s,1H),7.83(d,J=8.3Hz,1H),7.71(d,J=8.8Hz,1H),7.60(d,J=7.2Hz,1H),7.55−7.47(m,1H),7.32(dd,J=7.3,4.9Hz,1H),4.55(s,1H),3.77−3.70(m,1H),3.70−3.60(m,2H),3.44(d,J=11.3Hz,1H),3.42−3.33(m,1H),3.15−3.01(m,2H),2.31(s,3H),2.28−2.19(m,1H),2.18−2.07(m,1H),2.03−1.80(m,2H),1.77(dt,J=13.2,6.6Hz,1H),0.98(dd,J=21.9,6.8Hz,6H)。アルコールの絶対立体化学は、ランダムに割り当てられた。
実施例463 N−(2−フルオロ−5−((3−(2−(((3R,5R)−5−フルオロピペリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)−6−メチルナフタレン−1−イル)−1−(2−フルオロフェニル)メタンスルホンアミドヒドロクロリド(異性体−1)
ステップ1:tert−ブチルトランス−3−フルオロ−5−[[4−[2−[[6−フルオロ−5−[(2−フルオロフェニル)メチルスルホニルアミノ]−2−メチル−1−ナフチル]オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例322からのtert−ブチルトランス−3−[[4−[2−[(5−アミノ−6−フルオロ−2−メチル−1−ナフチル)オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]−5−フルオロ−ピペリジン−1−カルボキシレート(250mg、0.44mmol)、ピリジン(0.54mL)、CH
2Cl
2(1.4mL)及び(2−フルオロフェニル)メタンスルホニルクロリド(185mg、0.89mmol)を使用し、一般手順Aに従った。18時間後、混合物をCH
2Cl
2(50mL)で希釈し、1M KHSO
4(10mL)で洗浄し、相カートリッジセパレーターに通すことによって乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製物を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(10〜50% EtOAc/CH
2Cl
2)によって精製して、190mg(58%収率)の表題化合物を得た。LCMS(ESI)[M+H]
+=735.5
ステップ2:(3R,5R)−tert−ブチル3−フルオロ−5−((4−(2−((6−フルオロ−5−((2−フルオロフェニル)メチルスルホンアミド)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(異性体−1)及び(3S,5S)−tert−ブチル3−フルオロ−5−((4−(2−((6−フルオロ−5−((2−フルオロフェニル)メチルスルホンアミド)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(異性体−2)
ステップ1からの立体異性体を、キラルSFC精製に供して(条件:Lux Cellulose−4、10×250mm、5μm、Isocratic 60% MeOH、10mL/分、150バール)、2つのトランスピペリジンエナンチオマーを得た。異性体−1:(3R,5R)−tert−ブチル3−フルオロ−5−((4−(2−((6−フルオロ−5−((2−フルオロフェニル)メチルスルホンアミド)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート、70mg(37%収率)、白色の固体、ee=99%、LCMS(ESI)[M+H]
+=735.5;及び異性体−2:(3S,5S)−tert−ブチル3−フルオロ−5−((4−(2−((6−フルオロ−5−((2−フルオロフェニル)メチルスルホンアミド)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート,65mg(34%収率)、白色の固体、ee=99%、LCMS(ESI)[M+H]
+=735.5
ステップ3:N−(2−フルオロ−5−((3−(2−(((3R,5R)−5−フルオロピペリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)−6−メチルナフタレン−1−イル)−1−(2−フルオロフェニル)メタンスルホンアミドヒドロクロリド(異性体−1) 463
(3R,5R)−tert−ブチル3−フルオロ−5−((4−(2−((6−フルオロ−5−((2−フルオロフェニル)メチルスルホンアミド)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(70mg、0.10mmol)、1,4−ジオキサン(0.5mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、1mL、4.0mmol)を使用し、一般手順Bに従って調製した。2時間後、混合物をEt
2Oで希釈し、得られた固体を濾過によって回収し、次いでH
2O及びMeCNに溶解し、凍結乾燥させて49mg(76%収率)の463を得た。LCMS(ESI)[M+H]
+=635.4;
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ9.99(s,1H),9.44(d,J=12.6Hz,1H),9.19(s,1H),8.79−8.59(m,1H),8.49(d,J=5.2Hz,1H),8.10(dd,J=4.8,1.9Hz,1H),8.01(d,J=8.7Hz,1H),7.74(dd,J=9.3,5.1Hz,1H),7.63(t,J=9.0Hz,3H),7.55−7.42(m,3H),7.33−7.23(m,3H),5.25(d,J=44.9Hz,1H),4.63(s,2H),4.51(s,1H),3.58−3.44(m,2H),3.25(dt,J=24.5,12.0Hz,1H),2.83(q,J=11.0Hz,1H),2.43−2.34(m,1H),2.19(s,3H),1.93(dt,J=24.8,13.0Hz,1H) 絶対立体化学は、細胞アッセイにおける効力に基づいて割り当てられた。
実施例464 N−(2−フルオロ−5−((3−(2−(((3S,5S)−5−フルオロピペリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)−6−メチルナフタレン−1−イル)−1−(2−フルオロフェニル)メタンスルホンアミドヒドロクロリド(異性体−2)
(3S,5S)−tert−ブチル3−フルオロ−5−((4−(2−((6−フルオロ−5−((2−フルオロフェニル)メチルスルホンアミド)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(65mg、0.09mmol)、1,4−ジオキサン(0.5mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、1mL、4.0mmol)を使用し、一般手順Bに従って調製した。2時間後、混合物をEt
2Oで希釈し、得られた固体を濾過によって回収し、次いでH
2O及びMeCNに溶解し、凍結乾燥させて49mg(82%収率)の464を得た。LCMS(ESI)[M+H]
+=635.4;
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ10.00(s,1H),9.53(d,J=11.3Hz,1H),9.22(s,1H),8.72(s,1H),8.49(d,J=5.2Hz,1H),8.10(dd,J=4.8,1.9Hz,1H),8.02(d,J=8.8Hz,1H),7.74(dd,J=9.3,5.1Hz,1H),7.63(dd,J=10.6,8.4Hz,3H),7.55−7.41(m,3H),7.32−7.23(m,3H),5.25(d,J=45.6Hz,1H),4.63(s,2H),4.52(s,1H),3.50(dd,J=25.7,14.3Hz,2H),3.25(dt,J=24.9,12.2Hz,1H),2.91−2.77(m,1H),2.44−2.34(m,1H),2.19(s,3H),1.93(dt,J=24.5,12.6Hz,1H) 絶対立体化学は、細胞アッセイにおける効力に基づいて割り当てられた。
実施例466 (S)−1−シクロペンチル−N−(−2−フルオロ−6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)メタンスルホンアミド 466
ステップ1:tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((5−((シクロペンチルメチル)スルホンアミド)−6−フルオロ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[[5−アミノ−6−フルオロ−2−メチル−1−ナフチル)オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(50mg、0.09mmol)、1,2−ジクロロエタン(1.0mL)、DMAP(1結晶)、トリエチルアミン(0.1mL)及びシクロペンチルメタンスルホニルクロリド(33mg、0.18mmol)を使用し、手順Aに従って調製した。反応混合物を室温で16時間撹拌し、次いで濃縮してステップ2に移行した。LCMS(2分間にわたって水中5〜95%アセトニトリル+0.1%水酸化アンモニウム)[M+H]+=591.7
ステップ2:(S)−1−シクロペンチル−N−(−2−フルオロ−6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)メタンスルホンアミド 466
tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((5−((シクロペンチルメチル)スルホンアミド)−6−フルオロ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(粗残渣)、メタノール(1.4mL)及び塩酸(ジオキサン中4N、0.25mL、1.0mmol)を使用し、一般手順Bに従って調製した。反応物を室温で4時間撹拌した。溶液を濃縮し、DMF(1mL)に溶解し、分取HPLCによって精製して2.6mgの466を得た。LCMS(10分間にわたって水中の2〜98%アセトニトリル+0.1%ギ酸)[M+H]+=591.2;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.50(brs,1H),8.42−8.38(m,1H),8.15−7.93(m,2H),7.68(dd,J=9.2,5.0Hz,1H),7.60(d,J=8.8Hz,1H),7.50−7.39(m,2H),7.27(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),7.15(d,J=7.9Hz,1H),3.92(brs,1H),3.21(d,J=6.8Hz,2H),3.09−3.20(m,2H),2.80−2.87(m,1H),2.42−2.30(m,1H),2.20(s,3H),2.00−1.75(m,3H),1.72−1.40(m,9H),1.26−1.37(m,2H)
実施例467 1−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)−N−(2−フルオロ−6−メチル−5−((3−(2−((S)−ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)メタンスルホンアミドヒドロクロリド
ステップ1:S−((2,2−ジフルオロシクロプロピル)メチル)エタンチオエート
DMF(10mL)中の(2,2−ジフルオロシクロプロピル)メチルメタンスルホネート(861mg、4.62mmol)の溶液に、炭酸セシウム(4.55g、13.9mmol)を添加した。混合物を室温で15分間撹拌し、次いでチオ酢酸(977.8uL、13.9mmol)を添加した。反応混合物を2時間撹拌し、水(50mL)に注ぎ、Et2O(100mL)で抽出した。エーテル層をブラインで2回洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して712mg(93%収率)の表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.06(dddd,J=14.2,7.8,2.7,1.0Hz,1H),2.95−2.88(m,1H),2.36(s,3H),1.90−1.72(m,1H),1.54−1.40(m,1H),1.14−1.04(m,1H)
ステップ2:(2,2−ジフルオロシクロプロピル)メタンスルホニルクロリド
MeCN(3.5mL)中の2M HCl(0.45mL、0.90mmol)の0℃の混合物に、N−クロロスクシンイミド(964mg、7.22mmol)を添加し、続いてMeCN(3.5mL)中のS−[(2,2−ジフルオロシクロプロピル)メチル]エタンチオエート(300mg、1.81mmol)を窒素下で5分間にわたって添加した。得られた混合物を0℃で30分間撹拌した。反応混合物をEt2Oに注ぎ、次いで12%のブライン溶液で洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製物を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(0〜100% EtOAc/ヘキサン)によって精製して、245mg(71%収率)の表題化合物を透明な液体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.97(dd,J=14.6,6.3Hz,1H),3.62(dddd,J=14.6,8.6,2.0,1.1Hz,1H),2.28−2.10(m,1H),1.85(tdd,J=11.3,8.6,5.8Hz,1H),1.61−1.50(m,1H)
ステップ3:(3S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−((2,2−ジフルオロシクロプロピル)メチルスルホンアミド)−6−フルオロ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例275からの(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−アミノ−6−フルオロ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(250mg、0.46mmol)、ピリジン(1.11mL、13.8mmol)、DCM(1mL)及び2,2−ジフルオロシクロプロピル)メタンスルホニルクロリド(175mg、0.92mmol)を使用し、一般手順Aに従った。18時間後、混合物を真空中で濃縮し、トルエンで共蒸発させた。粗製物を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(0〜50% EtOAc/CH2Cl2)によって精製して、210mg(65%収率)の表題化合物を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=699.5
ステップ4:1−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)−N−(2−フルオロ−6−メチル−5−((3−(2−((S)−ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)メタンスルホンアミドヒドロクロリド 467
tert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[[5−[(2,2−ジフルオロシクロプロピル)メチルスルホニルアミノ]−6−フルオロ−2−メチル−1−ナフチル]オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(63mg、0.09mmol)、1,4−ジオキサン(2mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、2mL、8mmol)を使用し、一般手順Bに従って調製した。1時間後、混合物をMTBEで希釈し、得られた固体を濾過によって回収し、次いでH2O及びMeCNに溶解し、凍結乾燥させて49mg(85%収率)の467をジアステレオ異性体の混合物として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=599.3 1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.01(s,1H),9.40−9.17(m,2H),8.78(s,br,1H),8.47(d,J=5.4Hz,1H),8.06(dd,J=10.8,6.0Hz,2H),7.81(s,1H),7.72(dd,J=9.3,5.1Hz,1H),7.63(d,J=8.8Hz,2H),7.45(t,J=9.5Hz,1H),7.28(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),4.36(s,1H),3.39(m,3H),3.16(m,1H),2.92−2.74(m,2H),2.18(s,3H),2.17−2.08(m,1H),1.99(s,1H),1.94−1.68(m,3H),1.68−1.45(m,2H)
実施例468 N−(2−フルオロ−5−((3−(2−(((3S,5S)−5−フルオロピペリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)−6−メチルナフタレン−1−イル)−1−(5−メチルイソキサゾール−3−イル)メタンスルホンアミドヒドロクロリド
ステップ1:tert−ブチルトランス−3−フルオロ−5−[[4−[2−[[6−フルオロ−2−メチル−5−[(5−メチルイソキサゾール−3−イル)メチルスルホニルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例322からのtert−ブチルトランス−3−[[4−[2−[(5−アミノ−6−フルオロ−2−メチル−1−ナフチル)オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]−5−フルオロ−ピペリジン−1−カルボキシレート(250mg、0.44mmol)、ピリジン(0.54mL)、CH2Cl2(1.4mL)及び(5−メチルイソキサゾール−3−イル)メタンスルホニルクロリド(0.12mL、0.89mmol)を使用し、一般手順Aに従った。18時間後、混合物をCH2Cl2(50mL)で希釈し、1M KHSO4(10mL)で洗浄し、相カートリッジセパレーターに通すことによって乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製物を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(10〜50% EtOAc/CH2Cl2)によって精製して、155mg(48%収率)の表題化合物を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=722.5
ステップ2:(3R,5R)−tert−ブチル3−フルオロ−5−((4−(2−((6−フルオロ−2−メチル−5−((5−メチルイソキサゾール−3−イル)メチルスルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(異性体1)及び(3S,5S)−tert−ブチル3−フルオロ−5−((4−(2−((6−フルオロ−2−メチル−5−((5−メチルイソキサゾール−3−イル)メチルスルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(異性体−2)
ステップ1からの立体異性体を、キラルSFC精製に供して(条件:Lux Cellulose−3、10×250mm、5um、Isocratic 20% MeOH、10mL/分、150バール)、2つのトランスピペリジンエナンチオマーを得た。異性体−1:(3R,5R)−tert−ブチル3−フルオロ−5−((4−(2−((6−フルオロ−2−メチル−5−((5−メチルイソキサゾール−3−イル)メチルスルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート、75mg(48%収率)、白色の固体、ee=99.2%、LCMS(ESI)[M+H]+=722.5;及び異性体−2:(3S,5S)−tert−ブチル3−フルオロ−5−((4−(2−((6−フルオロ−2−メチル−5−((5−メチルイソキサゾール−3−イル)メチルスルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート、68mg(44%収率)、白色の固体、ee=98.9%、LCMS(ESI)[M+H]+=722.5
ステップ3:N−(2−フルオロ−5−((3−(2−(((3S,5S)−5−フルオロピペリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)−6−メチルナフタレン−1−イル)−1−(5−メチルイソキサゾール−3−イル)メタンスルホンアミドヒドロクロリド(異性体−2)
(3S,5S)−tert−ブチル3−フルオロ−5−((4−(2−((6−フルオロ−2−メチル−5−((5−メチルイソキサゾール−3−イル)メチルスルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(68mg、0.094mmol)、1,4−ジオキサン(0.5mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、1mL、4.0mmol)を使用し、一般手順Bに従って調製した。2時間後、混合物をEt2Oで希釈し、得られた固体を濾過によって回収し、次いでH2O及びMeCNに溶解し、凍結乾燥させて49mg(79%収率)の468を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=622.3;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.08(s,1H),9.63(d,J=9.6Hz,1H),9.26(s,1H),8.86−8.60(m,1H),8.49(d,J=5.2Hz,1H),8.09(dd,J=4.8,1.9Hz,1H),8.05(d,J=8.7Hz,1H),7.74(dd,J=9.3,5.1Hz,1H),7.69−7.56(m,3H),7.48(t,J=9.4Hz,1H),7.30(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),6.36(d,J=0.9Hz,1H),5.25(d,J=44.8Hz,1H),4.65(s,2H),4.52(s,1H),3.49(dd,J=22.6,15.2Hz,2H),3.24(dt,J=24.7,12.8Hz,1H),2.83(q,J=10.9Hz,1H),2.43(d,J=0.8Hz,3H),2.41−2.31(m,1H),2.20(s,3H),1.93(dt,J=23.9,13.2Hz,1H) フルオロピペリジンの絶対立体化学は、細胞アッセイにおける効力に基づいて割り当てられた。
実施例469 (S)−1,1,1−トリフルオロ−3−((5−((3−(2−(((3S,5S)−5−フルオロピペリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)−6−メチルナフタレン−1−イル)アミノ)プロパン−2−オールヒドロクロリド
ステップ1:tert−ブチル3−((4−(2−((5−アミノ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−5−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート
1,4−ジオキサン(0.5mL)中の6−メチル−5−((3−(2−(メチルスルフィニル)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−アミン(550mg、1.41mmol)の溶液に、トランス−tert−ブチル3−アミノ−5−フルオロ−ピペリジン−1−カルボキシレート(400mg、1.83mmol)及びトリエチルアミン(0.78mL、570mg、5.63mmol)を添加し、混合物を120℃の油浴に入れた。6日後、混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(10〜55% EtOAc/DCM)によって精製して、305mg(40%収率)の表題化合物を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=545.4
ステップ2:tert−ブチル3−フルオロ−5−((4−(2−((2−メチル−5−(((S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル)アミノ)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
酢酸(0.57mL)中のtert−ブチル3−[[4−[2−[(5−アミノ−2−メチル−1−ナフチル)オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]−5−フルオロ−ピペリジン−1−カルボキシレート(155mg、0.28mmol)及び(2S)−2−(トリフルオロメチル)オキシラン(0.033mL、0.43mmol)を使用し、室温で72時間撹拌しながら一般手順Fに従って調製した。次いで酢酸を真空中で除去し、残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、相を分離した。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を乾燥させ、蒸発させた。粗製物を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(5〜45% EtOAc/DCM)によって精製して、110mg(60%収率)の表題化合物を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=657.5
ステップ3:(3R,5R)−tert−ブチル3−フルオロ−5−((4−(2−((2−メチル−5−(((S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル)アミノ)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(異性体−1)及び(3S,5S)−tert−ブチル3−フルオロ−5−((4−(2−((2−メチル−5−(((S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル)アミノ)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(異性体−2)
ステップ1からの立体異性体を、キラルSFC精製に供して(条件:40℃でLux Cellulose−3、10×250mm、5um、25% MeOH、10mL/分、150バール、9分/注入)、2つのトランスピペリジンエナンチオマーを得た。異性体−1:(3R,5R)−tert−ブチル3−フルオロ−5−((4−(2−((2−メチル−5−(((S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル)アミノ)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート、50mg(47%収率)、ee=99.3%、rt=4.08分、LCMS(ESI)[M+H]+=657.5;及び異性体−2:(3S,5S)−tert−ブチル3−フルオロ−5−((4−(2−((2−メチル−5−(((S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル)アミノ)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート、41mg(37%収率)、ee=99.4%、rt=6.34分、LCMS(ESI)[M+H]+=657.5
ステップ4:(S)−1,1,1−トリフルオロ−3−((5−((3−(2−(((3S,5S)−5−フルオロピペリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)−6−メチルナフタレン−1−イル)アミノ)プロパン−2−オールヒドロクロリド(異性体−2)
(3S,5S)−tert−ブチル3−フルオロ−5−((4−(2−((2−メチル−5−(((S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル)アミノ)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(異性体−2)(41mg、0.060mmol)、1,4−ジオキサン(0.5mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、1mL、4mmol)を使用し、一般手順Bに従って調製した。2時間後、混合物をEt2Oで希釈し、固体を濾過し、エーテルで洗浄した。固体をH2Oで溶解し、凍結乾燥させて37mg(100%収率)の469を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=557.3;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.56(d,J=11.7Hz,1H),9.36−9.00(m,1H),8.82−8.53(m,1H),8.49(d,J=5.2Hz,1H),8.07−8.04(m,1H),8.02(d,J=9.8Hz,1H),7.71−7.52(m,2H),7.38(d,J=8.8Hz,1H),7.25(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),7.20(t,J=8.0Hz,1H),6.86(d,J=8.4Hz,1H),6.49(s,1H),6.49(d,J=7.6Hz,1H),5.25(d,J=46.3Hz,1H),4.52(s,1H),4.38−4.26(m,1H),3.61−3.42(m,3H),3.41−3.13(m,2H),2.93−2.76(m,1H),2.42−2.31(m,2H),2.19(s,3H),1.93(dt,J=24.2,12.4Hz,1H) フルオロピペリジンの絶対立体化学は、細胞アッセイにおける効力に基づいて割り当てられた。
実施例470 1−((R)−2,2−ジフルオロシクロブチル)−N−(2−フルオロ−6−メチル−5−((3−(2−((S)−ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)メタンスルホンアミドヒドロクロリド(異性体1)
ステップ1:(3S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−((2,2−ジフルオロシクロブチル)メチルスルホンアミド)−6−フルオロ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例275からのtert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[(5−アミノ−6−フルオロ−2−メチル−1−ナフチル)オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(200mg、0.37mmol)、ピリジン(0.89mL、11.0mmol)、DCM(1mL)及び(2,2−ジフルオロシクロブチル)メタンスルホニルクロリド(188mg、0.92mmol)を使用し、一般手順Aに従った。18時間後、混合物を真空中で濃縮し、トルエンで共蒸発させた。粗製物を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(0〜50% EtOAc/CH2Cl2)によって精製して、148mg(56%収率)の表題化合物を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=713.3
ステップ2:(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−(((R)−2,2−ジフルオロシクロブチル)メチルスルホンアミド)−6−フルオロ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(異性体−1)及び(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−(((S)−2,2−ジフルオロシクロブチル)メチルスルホンアミド)−6−フルオロ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(異性体−2)
ステップ1からの立体異性体を、キラル順相半分取精製に供して(条件:Chiralpak IB、5uM、20×250mm、15mL/分、5:5:90 MeOH:EtOH:ヘキサン、5〜10mg/注入)、2,2−ジフルオロシクロブチル位においてエナンチオマー性の2つの立体異性体を得た。異性体1:(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−(((R)−2,2−ジフルオロシクロブチル)メチルスルホンアミド)−6−フルオロ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(62mg、24%収率);及び異性体−2:(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−(((S)−2,2−ジフルオロシクロブチル)メチルスルホンアミド)−6−フルオロ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(62mg、24%収率)
ステップ3:1−((R)−2,2−ジフルオロシクロブチル)−N−(2−フルオロ−6−メチル−5−((3−(2−((S)−ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)メタンスルホンアミドヒドロクロリド(異性体1) 470
(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−(((R)−2,2−ジフルオロシクロブチル)メチルスルホンアミド)−6−フルオロ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(62mg、0.09mmol)、1,4−ジオキサン(1mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、1mL)を使用し、一般手順Bに従って調製した。1時間後、混合物をMTBEで希釈し、得られた固体を濾過によって回収し、次いでH2O及びMeCNに溶解し、凍結乾燥させて47mg(83%収率)の470を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=613.3;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.93(s,1H),8.80(s,2H),8.46(d,J=5.2Hz,1H),8.10−7.99(m,2H),7.71(dd,J=9.3,5.1Hz,1H),7.62(d,J=8.9Hz,1H),7.53(d,J=7.0Hz,2H),7.46(t,J=9.5Hz,1H),7.27(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),3.43(m,5H),3.17(s,1H),2.82(m,2H),2.59(m,1H),2.18(s,3H),1.97(m,3H),1.71−1.62(m,3H) シクロブタンにおける絶対立体化学は、ランダムに割り当てられた。
実施例471 1−((S)−2,2−ジフルオロシクロブチル)−N−(2−フルオロ−6−メチル−5−((3−(2−((S)−ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)メタンスルホンアミドヒドロクロリド(異性体−2)
実施例275からの(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−(((S)−2,2−ジフルオロシクロブチル)メチルスルホンアミド)−6−フルオロ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(62mg、0.09mmol)、1,4−ジオキサン(1mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、1mL)を使用し、一般手順Bに従って調製した。1時間後、混合物をMTBEで希釈し、得られた固体を濾過によって回収し、次いでH
2O及びMeCNに溶解し、凍結乾燥させて43mg(76%収率)の471を得た。LCMS(ESI)[M+H]
+=613.3;
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.94(s,1H),8.96(s,2H),8.46(d,J=5.2Hz,1H),8.12−7.95(m,2H),7.71(dd,J=9.3,5.1Hz,1H),7.67−7.51(m,3H),7.46(t,J=9.5Hz,1H),7.27(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),3.43(m,4H),3.16(m,1H),2.81(m,2H),2.67−2.51(m,1H),2.18(s,3H),2.04(m,2H),1.87(s,1H),1.64(m,3H)。シクロブタンにおける絶対立体化学は、ランダムに割り当てられた。
実施例472 3,3−ジフルオロ−N−(2−フルオロ−6−メチル−5−((3−(2−(((3S,5R)−5−メチルピペリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)プロパン−1−スルホンアミド
ステップ1:ベンジル(3S,5R)−3−((4−(2−((5−((3,3−ジフルオロプロピル)スルホンアミド)−6−フルオロ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−5−メチルピペリジン−1−カルボキシレート
ピリジン(1.5mL)中のベンジル(3S,5R)−3−[[4−[2−[(5−アミノ−6−フルオロ−2−メチル−1−ナフチル)オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]−5−メチル−ピペリジン−1−カルボキシレート(150mg、0.25mmol)、3,3−ジフルオロプロパン−1−スルホニルクロリド(90.39mg、0.51mmol)を使用し、一般手順Aに従った。粗製物を、逆相HPLCを介して精製して、17mg(9.1%収率)の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=735
ステップ2:3,3−ジフルオロ−N−(2−フルオロ−6−メチル−5−((3−(2−(((3S,5R)−5−メチルピペリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)プロパン−1−スルホンアミド
2−プロパノール(1mL)中のベンジル(3S,5R)−3−[[4−[2−[[5−(3,3−ジフルオロプロピルスルホニルアミノ)−6−フルオロ−2−メチル−1−ナフチル]オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]−5−メチル−ピペリジン−1−カルボキシレート(17mg、0.02mmol)、10% Pd/C(18mg)及びギ酸アンモニウム(43.76mg、0.69mmol)の混合物を、60℃で3時間加熱した。それをセライトで濾過し、MeOH(2×1mL)、iPrOAc(2×1mL)で洗浄し、真空中で濃縮し、高真空下で乾燥させて11mg(79.1%収率)の474をオフホワイトの固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=601;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.47(s,1H),8.39(d,J=5.1Hz,1H),8.21(d,J=8.7Hz,1H),8.04(dd,J=4.8,2.0Hz,1H),7.43(d,J=5.1Hz,1H),7.36(d,J=8.7Hz,1H),7.26−7.16(m,3H),7.12(d,J=8.0Hz,1H),6.25(tt,J=57.1,4.4Hz,1H),4.33(d,J=4.2Hz,1H),3.96−3.83(m,1H),3.82−3.72(m,1H),3.22−3.16(m,1H),3.03−2.92(m,2H),2.89−2.82(m,1H),2.38−2.26(m,2H),2.22(t,J=11.1Hz,1H),2.16(s,3H),2.05−1.95(m,2H),1.58(qd,J=10.7,8.5,4.6Hz,1H),1.04(d,J=6.1Hz,5H),0.82(d,J=6.6Hz,3H)
実施例473 N−(2−フルオロ−6−メチル−5−((3−(2−((S)−ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)−1−((R)−スピロ[2.2]ペンタン−1−イル)メタンスルホンアミドヒドロクロリド(異性体−1)
ステップ1:(3S)−tert−ブチル3−((4−(2−((6−フルオロ−2−メチル−5−(スピロ[2.2]ペンタン−1−イルメチルスルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例275からのtert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[(5−アミノ−6−フルオロ−2−メチル−1−ナフチル)オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(250mg、0.46mmol)、ピリジン(1.1mL、13.8mmol)、DCM(1mL)及びスピロ[2.2]ペンタン−2−イルメタンスルホニルクロリド(0.21mL、0.92mmol)を使用し、一般手順Aに従った。72時間後、混合物を真空中で濃縮し、トルエンで共蒸発させた。粗製物を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(添加物としてTEAを含む0〜100% EtOAc/ヘキサン)によって精製して、98mg(31%収率)の表題化合物を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=689.5
ステップ2:(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((6−フルオロ−2−メチル−5−((R)−スピロ[2.2]ペンタン−1−イルメチルスルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(異性体−1)及び(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((6−フルオロ−2−メチル−5−((S)−スピロ[2.2]ペンタン−1−イルメチルスルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(異性体−2)
ステップ1からの立体異性体を、キラルSFC精製に供して(AS(250mm×10mm、5μm);25%の1:1 MeCN+EtOH、流量(ml/分):10、100バール、35℃)、スピロ[2.2]ペンタン−1位においてエナンチオマー性の2つの立体異性体を得た。異性体−1:(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((6−フルオロ−2−メチル−5−((R)−スピロ[2.2]ペンタン−1−イルメチルスルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(29mg、21%収率)、ee=99.5%;異性体−2:(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((6−フルオロ−2−メチル−5−((S)−スピロ[2.2]ペンタン−1−イルメチルスルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(27mg、20%収率)、ee=98.5%
ステップ3:N−(2−フルオロ−6−メチル−5−((3−(2−((S)−ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)−1−((R)−スピロ[2.2]ペンタン−1−イル)メタンスルホンアミドヒドロクロリド(異性体1) 473
(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((6−フルオロ−2−メチル−5−((R)−スピロ[2.2]ペンタン−1−イルメチルスルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(29mg、0.04mmol)、1,4−ジオキサン(1mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、1mL)を使用し、一般手順Bに従って調製した。1時間後、混合物をMTBEで希釈し、得られた固体を濾過によって回収し、次いでH2O及びMeCNに溶解し、凍結乾燥させて23mg(87%収率)の473を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=589.2;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.74(s,1H),9.01(s,1H),8.96(s,1H),8.48(d,J=5.2Hz,1H),8.12−8.01(m,2H),7.71(dd,J=9.3,5.1Hz,1H),7.63(d,J=8.8Hz,1H),7.59(s,1H),7.45(t,J=9.5Hz,1H),7.29(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),3.49−3.38(m,1H),3.27−3.15(m,3H),2.92−2.75(m,2H),2.19(s,3H),2.07−1.97(m,1H),1.96−1.87(m,1H),1.83−1.69(m,1H),1.68−1.53(m,2H),1.15(dd,J=7.9,4.3Hz,1H),0.96−0.88(m,1H),0.88−0.77(m,3H),0.72−0.63(m,1H)。スルホンアミドの絶対立体化学は、ランダムに割り当てられた。
実施例474 N−(2−フルオロ−6−メチル−5−((3−(2−((S)−ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)−1−((S)−スピロ[2.2]ペンタン−1−イル)メタンスルホンアミドヒドロクロリド(異性体−2)
(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((6−フルオロ−2−メチル−5−((S)−スピロ[2.2]ペンタン−1−イルメチルスルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(27mg、0.04mmol)、1,4−ジオキサン(1mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、1mL)を使用し、一般手順Bに従って調製した。1時間後、混合物をMTBEで希釈し、得られた固体を濾過によって回収し、次いでH
2O及びMeCNに溶解し、凍結乾燥させて19mg(77%収率)の474を得た。LCMS(ESI)[M+H]
+=589.2,1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ9.71(s,1H),8.99(s,2H),8.45(d,J=5.3Hz,1H),8.05(dd,J=10.4,5.4Hz,2H),7.72−7.53(m,4H),7.43(t,J=9.5Hz,1H),7.26(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),4.29(s,1H),3.39(s,1H),3.19(dd,J=16.3,9.5Hz,3H),2.80(s,2H),1.97(s,1H),1.86(s,1H),1.78−1.52(m,3H),1.12(dd,J=7.7,4.4Hz,1H),0.92−0.76(m,4H),0.65(s,1H)。スルホンアミドの絶対立体化学は、ランダムに割り当てられた。
実施例475 (S)−1,1−ジフルオロ−3−((6−メチル−5−((3−(2−((S)−ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)アミノ)プロパン−2−オールヒドロクロリド(異性体−1)
ステップ1:(3S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−((3,3−ジフルオロ−2−ヒドロキシプロピル)アミノ)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[(5−アミノ−2−メチル−1−ナフチル)オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(280mg、0.53mmol)、酢酸(0.5mL)及び2−(ジフルオロメチル)オキシラン(56mg、0.62mmol)を使用し、一般手順Fに従って調製した。室温で48時間後、混合物を真空中で濃縮した。粗製物を、C18逆相フラッシュクロマトグラフィー(0〜65% MeCN/10mM水性ギ酸アンモニウム、pH3.8)によって精製して、139mg(42%収率)の表題化合物を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=621.2
ステップ2:(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−(((S)−3,3−ジフルオロ−2−ヒドロキシプロピル)アミノ)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(異性体1)及び(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−(((R)−3,3−ジフルオロ−2−ヒドロキシプロピル)アミノ)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(異性体2)
ステップ1からの立体異性体を、キラル順相半分取精製に供して(条件:Chiralpak IB、5uM、20×250mm、6:6:88 MeOH:EtOH:ヘキサン、12〜16mg/注入)、アルコール位においてエナンチオマー性の2つの立体異性体を得た。異性体1:(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−(((S)−3,3−ジフルオロ−2−ヒドロキシプロピル)アミノ)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート、46mg(35%収率)、ee=99.6%、LCMS(ESI)[M+H]+=621.2;及び異性体2:(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−(((R)−3,3−ジフルオロ−2−ヒドロキシプロピル)アミノ)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート、50mg(38%)収率、ee=98.0%、LCMS(ESI)[M+H]+=621.2
ステップ3:(S)−1,1−ジフルオロ−3−((6−メチル−5−((3−(2−((S)−ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)アミノ)プロパン−2−オールヒドロクロリド(異性体−1) 475
(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−(((S)−3,3−ジフルオロ−2−ヒドロキシプロピル)アミノ)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(46mg、0,07mmol)、1,4−ジオキサン(1mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、0.5mL、2.0mmol)を使用し、一般手順Bに従って調製した。3時間後、混合物を真空中で濃縮し、残渣をMeCNで粉砕し、得られた固体を濾過によって回収し、次いでH2O及びMeCNに溶解し、凍結乾燥させて38mg(92%収率)の表題化合物475を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=521.0 1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.23(s,1H),9.07(s,1H),8.76(s,1H),8.48(d,J=5.3Hz,1H),8.10−7.98(m,2H),7.69(s,1H),7.62(s,1H),7.38(d,J=8.5Hz,1H),7.29−7.07(m,3H),6.87(d,J=8.4Hz,1H),6.51(d,J=7.7Hz,1H),6.03(td,J=55.3,2.9Hz,1H),4.46−4.18(m,1H),4.12−3.95(m,1H),3.51−3.34(m,2H),3.32−3.11(m,2H),2.94−2.75(m,2H),2.19(s,3H),2.07−1.86(m,2H),1.84−1.55(m,2H)。アミノアルコールの絶対立体化学は、細胞アッセイにおける効力に基づいて割り当てられた。
実施例476 (R)−1,1−ジフルオロ−3−((6−メチル−5−((3−(2−((S)−ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)アミノ)プロパン−2−オールヒドロクロリド(異性体−2)
(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−(((R)−3,3−ジフルオロ−2−ヒドロキシプロピル)アミノ)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(50mg、0.08mmol)、1,4−ジオキサン(1mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、0.5mL、2.0mmol)を使用し、一般手順Bに従って調製した。3時間後、混合物を真空中で濃縮し、残渣をMeCNで粉砕し、得られた固体を濾過によって回収し、次いでH
2O及びMeCNに溶解し、凍結乾燥させて38mg(92%収率)の表題化合物476を得た。LCMS(ESI)[M+H]
+=521.0;
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ9.32(s,1H),9.13(s,1H),8.75(s,1H),8.49(d,J=5.4Hz,1H),8.12−7.98(m,2H),7.78(s,1H),7.64(s,1H),7.38(d,J=8.9Hz,1H),7.30−7.10(m,3H),6.87(d,J=8.4Hz,1H),6.51(d,J=7.7Hz,1H),6.04(td,J=55.3,2.9Hz,1H),4.49−4.18(m,1H),4.13−3.96(m,1H),3.50−3.36(m,2H),3.32−3.12(m,2H),2.94−2.76(m,2H),2.19(s,3H),2.07−1.85(m,2H),1.85−1.54(m,2H)。アミノアルコールの絶対立体化学は、細胞アッセイにおける効力に基づいて割り当てられた。
実施例477 N−(2−フルオロ−6−メチル−5−((3−(2−(((3S,5R)−5−メチルピペリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)−1−(2−フルオロフェニル)メタンスルホンアミド
ステップ1:ベンジル(3S,5R)−3−((4−(2−((6−フルオロ−5−(((2−フルオロフェニル)メチル)スルホンアミド)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−5−メチルピペリジン−1−カルボキシレート
ピリジン(1.5mL)中のベンジル(3S,5R)−3−[[4−[2−[(5−アミノ−6−フルオロ−2−メチル−1−ナフチル)オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]−5−メチル−ピペリジン−1−カルボキシレート(150mg、0.25mmol)、(2−フルオロフェニル)メタンスルホニルクロリド(105.6mg、0.51mmol)を使用し、一般手順Aに従った。粗製物を、逆相HPLCを介して精製して、30mg(15.5%収率)の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=765
ステップ2:N−(2−フルオロ−6−メチル−5−((3−(2−(((3S,5R)−5−メチルピペリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)−1−(2−フルオロフェニル)メタンスルホンアミド
2−プロパノール(1mL)中のベンジル(3S,5R)−3−[[4−[2−[[6−フルオロ−5−[(2−フルオロフェニル)メチルスルホニルアミノ]−2−メチル−1−ナフチル]オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]−5−メチル−ピペリジン−1−カルボキシレート(30mg、0.04mmol)の混合物に、10% Pd/C(30mg)、続いてギ酸アンモニウム(74.20mg、1.18mmol)を添加し、反応混合物を60℃で3時間加熱した。混合物をセライトで濾過し、IPA及びMeOHで洗浄し、真空中で濃縮した。それをジオキサン(1mL)中に溶解し、4N HCl/ジオキサン(1mL)で15分間処理し、真空中で濃縮した。粗製物を、逆相HPLCを介して精製して、0.9mg(3.6%収率)の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=631;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.96(s,1H),9.12−9.01(m,2H),8.78−8.65(m,2H),8.47(d,J=5.2Hz,1H),8.09(dd,J=4.8,2.0Hz,1H),8.02(d,J=8.7Hz,1H),7.74(dd,J=9.4,5.1Hz,1H),7.61(d,J=8.8Hz,1H),7.58−7.41(m,5H),7.32−7.23(m,3H),4.63(s,2H),4.31(s,1H),4.11(qd,J=7.1,4.2Hz,1H),3.50(s,1H),3.20(d,J=11.9Hz,1H),2.62(d,J=11.6Hz,1H),2.46(d,J=3.7Hz,1H),2.20(s,3H),2.11−2.03(m,1H),1.99(d,J=19.8Hz,1H),1.77−1.61(m,1H),1.33−1.19(m,2H),0.93(d,J=6.6Hz,3H)
実施例478 (S)−3,3,3−トリフルオロ−N−(3−メチル−4−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)プロパン−1−スルホンアミド 478
ステップ1:tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((2−メチル−4−((3,3,3−トリフルオロプロピル)スルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
クロロホルム(2.00mL)中のtert−ブチル(S)−3−((4−(2−((4−アミノ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(180mg、334μmol)及びN−メチルモルホリン(100μL)の混合物に、3,3,3−トリフルオロプロパン−1−スルホニルクロリド(66mg、334μmol)を0℃で少量ずつ添加した。混合物を30℃で2時間撹拌した。LCMSは、反応が完了したことを示した。混合物を濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製して、139mgの表題化合物を黄色の固体として得た。
ステップ2:(S)−3,3,3−トリフルオロ−N−(3−メチル−4−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)プロパン−1−スルホンアミド 478
EtOAc(5mL)中のtert−ブチル(S)−3−((4−(2−((2−メチル−4−((3,3,3−トリフルオロプロピル)スルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(137mg、0.199mmol)の溶液に、HCl/EtOAc(5mL)を18℃で1時間添加した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製して、2−クロロ−N−[2−フルオロ−3−メチル−4−[[3−[2−[[(3S)−3−ピペリジル]アミノ]ピリミジン−4−イル]−2−ピリジル]オキシ]−1−ナフチル]ベンゼンスルホンアミド(32.4mg、26%収率)を黄色の固体として、及びHCl塩として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=587.2;1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.90(brs,1H),8.51(d,J=6.6Hz,1H),8.26(d,J=8.4Hz,1H),8.16(brd,J=3.3Hz,2H),7.74(d,J=8.4Hz,1H),7.61−7.55(m,2H),7.51−7.45(m,1H),7.35(dd,J=7.5,4.6,Hz,1H),4.68(brs,1H),3.69(brd,J=10.4Hz,1H),3.45−3.36(m,3H),3.18−3.04(m,2H),2.82−2.70(m,2H),2.29(s,4H),2.19−2.10(m,1H),2.04−1.82(m,2H)
実施例479 N−[6−メチル−5−[[3−[2−[[(3S,5R)−5−メチル−3−ピペリジル]アミノ]ピリミジン−4−イル]−2−ピリジル]オキシ]−1−ナフチル]−1−フェニル−メタンスルホンアミド
ステップ1:ベンジル(3S,5R)−3−[[4−[2−[(5−アミノ−2−メチル−1−ナフチル)オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]−5−メチル−ピペリジン−1−カルボキシレート
DMSO(3mL)中の6−メチル−5−[[3−(2−メチルスルフィニルピリミジン−4−イル)−2−ピリジル]オキシ]ナフタレン−1−アミン(200mg、0.512mmol)及びベンジル(3S,5R)−3−アミノ−5−メチル−ピペリジン−1−カルボキシレート(190.8mg、0.768mmol)の溶液に、CsF(77.8mg、0.512mmol)及びDIPEA(264mg、2.05mmol、357.84μL)を添加した。混合物を115℃で12時間撹拌した。反応混合物を分取TLCによって精製して、150mgの表題の粗製物を黄色の固体として得た。
ステップ2:ベンジル(3R,5S)−3−メチル−5−((4−(2−((2−メチル−5−((フェニルメチル)スルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
ピリジン(1.00mL)中のベンジル(3S,5R)−3−[[4−[2−[(5−アミノ−2−メチル−1−ナフチル)オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]−5−メチル−ピペリジン−1−カルボキシレート(65mg、113μmol)の溶液に、フェニルメタンスルホニルクロリド(21.6mg、113μmol)を添加した。混合物を15℃で0.5時間撹拌した。LCMSは、完全な変換を示さなかった。別の0.5当量のフェニルメタンスルホニルクロリドを混合物に添加した。混合物を15℃でさらに1時間撹拌した。LCMSは、完全な変換を示さなかった。別の0.5当量のフェニルメタンスルホニルクロリドを混合物に添加した。混合物を15℃で1時間撹拌した。混合物を水(2mL)に注ぎ、EtOAc(2mL)で抽出した。有機層を分離し、濃縮して80mgの粗製物の表題化合物を黄色の固体として得た。
ステップ3:N−[6−メチル−5−[[3−[2−[[(3S,5R)−5−メチル−3−ピペリジル]アミノ]ピリミジン−4−イル]−2−ピリジル]オキシ]−1−ナフチル]−1−フェニル−メタンスルホンアミド
ベンジル(3R,5S)−3−メチル−5−((4−(2−((2−メチル−5−((フェニルメチル)スルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(80mg、110μmol)に、HBr/HOAc(2.00mL)及びHBr(400μL)を添加した。混合物を45℃で0.5時間撹拌した。混合物を濃縮し、次いで分取HPLCによって精製して、49mg(70%収率)の表題化合物を黄色の固体として、及びHCl塩として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=595.2;1H NMR(400MHz,CD3OD)δ=9.12−9.10(m,1H),8.92(brs,1H),8.49(d,J=6.6Hz,1H),8.15(brd,J=3.5Hz,2H),8.02(d,J=8.8Hz,1H),7.60(d,J=8.6Hz,1H),7.53−7.44(m,2H),7.41−7.26(m,7H),4.72(brs,1H),4.47(s,2H),3.76(brd,J=11.2Hz,1H),3.38(brd,J=9.9Hz,1H),2.92(t,J=11.9Hz,1H),2.67(t,J=12.3Hz,1H),2.28(s,4H),2.12(brs,1H),1.61−1.41(m,1H),1.07(d,J=6.4Hz,3H)
実施例480 (S)−N−(2−フルオロ−3−メチル−4−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)−1−フェニルメタンスルホンアミド 480
ステップ1:tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((4−アミノ−3−フルオロ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
NMP(2mL)/EtOH(2mL)中のtert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[(4−アミノ−2−メチル−1−ナフチル)オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(300mg、570μmol)及びトリエチルアミン(158μL、1.14mmol)の混合物に、Selectfluor(504.5mg、1.42mmol)を少量ずつ添加した。混合物を15℃で12時間撹拌した。この反応を7回並行して行った。LCMSは、反応が完了したことを示した。H2O(15mL)を混合物に添加し、混合物を濾過した。濾過ケークを乾燥させ、シリカゲルクロマトグラフィー(PE/EtOAc=10/1、5/1、3/1、1/1)によって精製して、650mg(30%収率)の表題化合物を黒茶色の固体として得た。
ステップ2:tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((3−フルオロ−2−メチル−4−((フェニルメチル)スルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
ピリジン(5mL)中のtert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[(4−アミノ−3−フルオロ−2−メチル−1−ナフチル)オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(205mg、377μmol)の溶液に、ベンゼンスルホニルクロリド(167mg、943μmol)を0℃で添加した。混合物を18℃で4時間撹拌した。LCMSは、反応が完了したことを示した。残渣を水(10mL)に注いだ。水相を酢酸エチル(10mL*2)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を分取TLC(シリカ、石油エーテル:酢酸エチル=1:1)によって精製して、150mg(57%収率)の表題化合物を淡黄色の固体として得た。
ステップ3:(S)−N−(2−フルオロ−3−メチル−4−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)−1−フェニルメタンスルホンアミド 480
EtOAc(5mL)中のtert−ブチル(S)−3−((4−(2−((3−フルオロ−2−メチル−4−((フェニルメチル)スルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(201mg、0.287mmol)の溶液に、HCl/EtOAc(5mL)を18℃で1時間添加した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製して、102mg(56%収率)の表題化合物を黄色の固体として、及びHCl塩として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=599.1;1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.87(brs,1H),8.51(d,J=6.6Hz,1H),8.26(d,J=8.8Hz,1H),8.16(brs,1H),8.07(brs,1H),7.70(d,J=8.6Hz,1H),7.56(t,J=7.9Hz,1H),7.50(brd,J=4.6Hz,2H),7.43(brd,J=7.7Hz,1H),7.38(brs,4H),4.59(s,3H),3.67(brd,J=13.5Hz,1H),3.39(brd,J=12.6Hz,1H),3.02−3.17(m,2H),2.28(s,3H),2.23−2.26(m,1H),2.12(brs,1H),1.80−2.01(m,2H)
実施例481 3,3,3−トリフルオロ−N−(6−メチル−5−((3−(2−(((3S,5R)−5−メチルピペリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)プロパン−1−スルホンアミド 481
ステップ1:tert−ブチル(3R,5S)−3−メチル−5−((4−(2−((2−メチル−5−((3,3,3−トリフルオロプロピル)スルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
CHCl3(3.00mL)中のベンジル(3S,5R)−3−[[4−[2−[(5−アミノ−2−メチル−1−ナフチル)オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]−5−メチル−ピペリジン−1−カルボキシレート(100mg、174μmol)に、NMM(96μL、870μmol)及び3,3,3−トリフルオロプロパン−1−スルホニルクロリド(34.2mg、174μmol)を添加した。混合物を15℃で0.5時間撹拌した。HPLCは、反応が順調であったことを示した。混合物を水(5mL)に注ぎ、EtOAc(5mL)で抽出した。有機層を分離し、濃縮して125mgの粗製物の表題化合物を黄色の固体として得た。
ステップ2:3,3,3−トリフルオロ−N−(6−メチル−5−((3−(2−(((3S,5R)−5−メチルピペリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)プロパン−1−スルホンアミド 481
tert−ブチル(3R,5S)−3−メチル−5−((4−(2−((2−メチル−5−((3,3,3−トリフルオロプロピル)スルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(96.7mg、138μmol)に、HBr/HOAc(2.00mL)及びHBr(400μL)を添加した。混合物を45℃で0.5時間撹拌した。混合物を濃縮し、次いで分取HPLCによって精製して、73mg(83%収率)の表題化合物を黄色の固体として、及びHCl塩として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=601.2;1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.91(brs,1H),8.49(d,J=6.6Hz,1H),8.14(brd,J=8.2Hz,3H),7.67(d,J=8.4Hz,1H),7.61−7.50(m,2H),7.46−7.39(m,1H),7.34(dd,J=7.6,5.0Hz,1H),4.71(brs,1H),3.75(brdd,J=12.1,3.3Hz,1H),3.44−3.34(m,3H),2.92(t,J=11.9Hz,1H),2.82−2.56(m,3H),2.36−2.25(m,4H),2.19−1.98(m,1H),1.51(q,J=12.3Hz,1H),1.07(d,J=6.6Hz,3H)
実施例482 (S)−3,3,3−トリフルオロ−N−(2−フルオロ−3−メチル−4−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)プロパン−1−スルホンアミド
ステップ1:tert−ブチル(S)−3−((4−(2−((3−フルオロ−2−メチル−4−((3,3,3−トリフルオロプロピル)スルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
CHCl3(2mL)中のtert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[(4−アミノ−3−フルオロ−2−メチル−1−ナフチル)オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(180mg、331μmol)及びNMM(109μL)の混合物に、3,3,3−トリフルオロプロパン−1−スルホニルクロリド(65mg、331μmol)を少量ずつ0℃で添加した。混合物を30℃で2時間撹拌した。LCMSは、反応が完了したことを示した。混合物を真空中で濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製して、tert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[[3−フルオロ−2−メチル−4−(3,3,3−トリフルオロプロピルスルホニルアミノ)−1−ナフチル]オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(139mg、43%収率)を黄色の固体として得た。
ステップ2:(S)−3,3,3−トリフルオロ−N−(2−フルオロ−3−メチル−4−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)プロパン−1−スルホンアミド 482
EtOAc(5mL)中のtert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[[3−フルオロ−2−メチル−4−(3,3,3−トリフルオロプロピルスルホニルアミノ)−1−ナフチル]オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(184mg、261μmol)の溶液に、HCl/EtOAc(5mL)を18℃で1時間添加した。反応混合物を真空中で濃縮し、分取HPLCによって精製して、47mgの表題化合物(28%収率)を黄色の固体として、及びHCl塩として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=605.1;1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.84(brs,1H),8.52(d,J=6.2Hz,1H),8.34(d,J=8.6Hz,1H),8.16(brs,1H),8.01(brs,1H),7.73(d,J=8.4Hz,1H),7.63(t,J=7.8Hz,1H),7.43−7.50(m,1H),7.38(brd,J=6.0Hz,1H),4.59(brs,1H),3.69(brd,J=12.23Hz,1H),3.49−3.58(m,2H),3.42(bs,1H),3.03−3.20(m,2H),2.84−2.98(m,2H),2.28(s,4H),2.11−2.21(m,1H),1.83−2.01(m,2H)
実施例483 N−(4−((3−(2−(((1r,4r)−4−アミノシクロヘキシル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)−2−フルオロ−3−メチルナフタレン−1−イル)−3,3,3−トリフルオロプロパン−1−スルホンアミド 483
ステップ1:tert−ブチル((1r,4r)−4−((4−(2−((4−アミノ−3−フルオロ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバメート
NMP(5mL)/EtOH(5mL)中のtert−ブチル((1r,4r)−4−((4−(2−((4−アミノ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバメート(562mg、1.039mmol)及びTEA(288μL、2.078mmol)の混合物に、selectfluor(970mg、2.73mmol)を少量ずつ添加した。混合物を15℃で12時間撹拌した。LCMSは、反応が完了したことを示した。H2Oを混合物に添加し、混合物を濾過した。残渣を乾燥させ、シリカゲルクロマトグラフィー(PE/EtOAc=10/1、5/1、3/1、1/1)によって精製して、180mg(31%収率)の表題化合物を黒茶色の固体として得た。
ステップ2:tert−ブチル((1r,4r)−4−((4−(2−((3−フルオロ−2−メチル−4−((3,3,3−トリフルオロプロピル)スルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバメート
CHCl3(2mL)中のtert−ブチル((1r,4r)−4−((4−(2−((4−アミノ−3−フルオロ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ]ピリジン−3−イル]ピリミジン−2−イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバメート(180mg、322μmol)及びNMM(109μL、992μmol)の混合物に、3,3,3−トリフルオロプロパン−1−スルホニルクロリド(63.3mg、322μmol)を少量ずつ0℃で添加した。混合物を30℃で2時間撹拌した。LCMSは、反応が完了したことを示した。混合物を真空中で濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製して、140mgの表題化合物(68%収率)を茶色の固体として得た。
ステップ3:N−(4−((3−(2−(((1r,4r)−4−アミノシクロヘキシル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)−2−フルオロ−3−メチルナフタレン−1−イル)−3,3,3−トリフルオロプロパン−1−スルホンアミド 483
EtOAc(5mL)中のtert−ブチル((1r,4r)−4−((4−(2−((3−フルオロ−2−メチル−4−((3,3,3−トリフルオロプロピル)スルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバメート(139mg、194μmol)の溶液に、HCl/EtOAc(5mL)を18℃で1時間添加した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製して、表題化合物(33mg、26%収率)を黄色の固体として、及びHCl塩として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=619.2;1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.73(brd,J=7.5Hz,1H),8.44(brd,J=6.4Hz,1H),8.34(d,J=8.6Hz,1H),8.17(brs,1H),7.95(brd,J=6.1Hz,1H),7.76(brd,J=8.9Hz,1H),7.63(brt,J=7.6Hz,1H),7.44−7.51(m,1H),7.34−7.40(m,1H),4.16(brs,1H),3.47−3.61(m,2H),3.20(brs,1H),2.83−2.98(m,2H),2.28(s,5H),2.16(brs,2H),1.47−1.71(m,4H)
実施例484 1−(4−シアノフェニル)−N−(2−フルオロ−5−((3−(2−(((3S,5S)−5−フルオロピペリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)−6−メチルナフタレン−1−イル)メタンスルホンアミドヒドロクロリド
ステップ1:tert−ブチル3−((4−(2−((5−((4−シアノフェニル)メチルスルホンアミド)−6−フルオロ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−5−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート
実施例322からのtert−ブチルトランス−3−[[4−[2−[(5−アミノ−6−フルオロ−2−メチル−1−ナフチル)オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]−5−フルオロ−ピペリジン−1−カルボキシレート(250mg、0.44mmol)、ピリジン(0.54mL)、CH2Cl2(1.5mL)及び(4−シアノフェニル)メタンスルホニルクロリド(192mg、0.89mmol)を使用し、一般手順Aに従った。18時間後、混合物を真空中で濃縮し、粗製物を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(0〜50% EtOAc/CH2Cl2)によって精製して、210mg(64%収率)の表題化合物を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=742.4
ステップ2:(3R,5R)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−((4−シアノフェニル)メチルスルホンアミド)−6−フルオロ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−5−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート(異性体−1)及び(3S,5S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−((4−シアノフェニル)メチルスルホンアミド)−6−フルオロ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−5−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート(異性体−2)
ステップ1からの立体異性体を、キラルSFC精製に供して(条件:Lux Cellulose−4、10×250mm、5um、Isocratic 50% MeOH、10mL/分、150バール)、2つのトランスピペリジンエナンチオマーを得た。異性体−1:(3R,5R)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−((4−シアノフェニル)メチルスルホンアミド)−6−フルオロ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−5−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート、98mg(47%収率)、ee=99.7%;及び異性体−2:(3S,5S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−((4−シアノフェニル)メチルスルホンアミド)−6−フルオロ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−5−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート、98mg(47%収率)、ee=98.8%
ステップ3:1−(4−シアノフェニル)−N−(2−フルオロ−5−((3−(2−(((3S,5S)−5−フルオロピペリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)−6−メチルナフタレン−1−イル)メタンスルホンアミドヒドロクロリド(異性体−2)
(3S,5S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−((4−シアノフェニル)メチルスルホンアミド)−6−フルオロ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−5−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート(96mg、0.13mmol)、1,4−ジオキサン(1.5mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、2mL、8.0mmol)を使用し、一般手順Bに従って調製した。1時間後、混合物をMTBEで希釈し、得られた固体を濾過によって回収し、次いでH2O及びMeCNに溶解し、凍結乾燥させて83mg(94%収率)の484を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=642.2;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.93(s,1H),9.79(s,1H),8.73(br,1H),8.48(d,J=5.2Hz,1H),8.07(d,J=3.0Hz,1H),7.96(d,J=8.7Hz,1H),7.88(d,J=8.3Hz,2H),7.67(ddd、J=32.9,16.9,7.0Hz,6H),7.47(t,J=9.5Hz,1H),7.28(dd,J=7.5,4.8Hz,1H),5.22(d,J=46.5Hz,1H),4.70(s,2H),4.50(s,1H),3.48(s,2H),3.22(d,J=41.1Hz,1H),2.81(d,J=10.4Hz,1H),2.34(s,1H),2.17(s,3H),1.92(dt,J=44.5,12.0,Hz,1H) フルオロピペリジンの絶対立体化学は、細胞アッセイにおける効力に基づいて割り当てられた。
実施例485 3,3−ジフルオロ−N−[2−フルオロ−6−メチル−5−[[3−[2−[[(3S,5R)−5−メチル−3−ピペリジル]アミノ]ピリミジン−4−イル]−2−ピリジル]オキシ]−1−ナフチル]ブタン−1−スルホンアミドヒドロクロリド
ステップ1:ベンジル(3S,5R)−3−[[4−[2−[[5−(3,3−ジフルオロブチルスルホニルアミノ)−6−フルオロ−2−メチル−1−ナフチル]オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]−5−メチル−ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例431からのベンジル(3S,5R)−3−[[4−[2−[(5−アミノ−6−フルオロ−2−メチル−1−ナフチル)オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]−5−メチル−ピペリジン−1−カルボキシレート(80mg、0.13mmol)、ピリジン(0.33mL)及び3,3−ジフルオロブタン−1−スルホニルクロリド(39mg、0.20mmol)を使用し、一般手順Aに従った。16時間後、粗混合物をMeOH(10mL)で希釈し、揮発物を真空中で除去した。粗製物を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲルをTEAで事前に処理した。45〜100% EtOAc/ヘキサン)によって精製して、73mg(72%収率)の表題化合物を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=749.3
ステップ2:3,3−ジフルオロ−N−[2−フルオロ−6−メチル−5−[[3−[2−[[(3S,5R)−5−メチル−3−ピペリジル]アミノ]ピリミジン−4−イル]−2−ピリジル]オキシ]−1−ナフチル]ブタン−1−スルホンアミドヒドロクロリド 485
ベンジル(3S,5R)−3−[[4−[2−[[5−(3,3−ジフルオロブチルスルホニルアミノ)−6−フルオロ−2−メチル−1−ナフチル]オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]−5−メチル−ピペリジン−1−カルボキシレート(73mg、0.10mmol)、ギ酸アンモニウム(185mg、2.9mmol)、Pd/C(炭上の10%、30mg)及びIPA(2.0mL)を使用し、一般手順Hに従って調製した。80℃で30分後、反応物をセライトのパッドで濾過し、MeOHで洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、EtOAc(5mL)及び水(3mL)及びNa2CO3(飽和、0.5mL)の混合物に溶解した。有機層を分離し、水層をEtOAc(5mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を1,4−ジオキサン(2mL)に溶解し、この溶液に、HCl(ジオキサン中4M、100uL)及びMTBE(5mL)を撹拌しながら添加した。懸濁液を濾過し、沈殿物をMTBEで洗浄して、凍結乾燥後に25mg(39%)の485を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=615.2;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)9.96(s,1H),8.95(m,br,2H),8.45(d,J=5.2Hz,1H),8.07−8.00(m,2H),7.72(dd,J=9.2,5.0Hz,1H),7.63(d,J=8.8Hz,1H),7.54(d,J=7.6Hz,2H),7.46(t,J=9.5Hz,1H),7.27(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),4.35−4.15(m,1H),3.33(d,J=8.7Hz,2H),3.18(d,J=11.3Hz,1H),2.66−2.54(m,1H),2.18(s,3H),2.08−1.86(m,2H),1.69(t,J=19.1Hz,3H),1.26(t,J=12.2Hz,1H),0.86(br,3H)
実施例486 2,2−ジフルオロ−N−[2−フルオロ−6−メチル−5−[[3−[2−[[(3S,5R)−5−メチル−3−ピペリジル]アミノ]ピリミジン−4−イル]−2−ピリジル]オキシ]−1−ナフチル]ブタン−1−スルホンアミドヒドロクロリド
ステップ1:ベンジル(3S,5R)−3−[[4−[2−[[5−(2,2−ジフルオロブチルスルホニルアミノ)−6−フルオロ−2−メチル−1−ナフチル]オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]−5−メチル−ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例431からのベンジル(3S,5R)−3−[[4−[2−[(5−アミノ−6−フルオロ−2−メチル−1−ナフチル)オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]−5−メチル−ピペリジン−1−カルボキシレート(80mg、0.13mmol)、ピリジン(0.33mL)及び2,2−ジフルオロブタン−1−スルホニルクロリド(41mg、0.21mmol)を使用し、一般手順Aに従った。16時間後、粗混合物をMeOH(10mL)で希釈し、揮発物を真空中で除去した。粗製物を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲルをTEAで事前に処理した。45〜100% EtOAc/ヘキサン)によって精製して、56mg(52%収率)の表題化合物を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=749.4
ステップ2:2,2−ジフルオロ−N−[2−フルオロ−6−メチル−5−[[3−[2−[[(3S,5R)−5−メチル−3−ピペリジル]アミノ]ピリミジン−4−イル]−2−ピリジル]オキシ]−1−ナフチル]ブタン−1−スルホンアミドヒドロクロリド 486
ベンジル(3S,5R)−3−[[4−[2−[[5−(3,3−ジフルオロブチルスルホニルアミノ)−6−フルオロ−2−メチル−1−ナフチル]オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]−5−メチル−ピペリジン−1−カルボキシレート(56mg、0.07mmol)、ギ酸アンモニウム(141mg、2.9mmol)、Pd/C(炭上の10%、30mg)及びIPA(2.0mL)を使用し、一般手順Hに従って調製した。80℃で30分後、反応物をセライトのパッドで濾過し、MeOHで洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、EtOAc(5mL)及び水(3mL)及びNa2CO3(飽和、0.5ml)の混合物に溶解した。有機層を分離し、水層をEtOAc(5mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を1,4−ジオキサン(2mL)に溶解し、この溶液に、HCl(ジオキサン中4M、100uL)及びMTBE(5mL)を撹拌しながら添加した。懸濁液を濾過し、沈殿物をMTBEで洗浄して、凍結乾燥後に27mg(55%収率)の486を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=615.2;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)10.11(s,1H),9.05−8.85(m,3H),8.45(d,J=5.2Hz,1H),8.10−7.98(m,2H),7.72(dd,J=9.3,5.1Hz,1H),7.63(d,J=8.8Hz,1H),7.53(d,J=7.4Hz,2H),7.46(t,J=9.5Hz,1H),7.27(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),4.26(s,br,1H),4.00(t,J=14.0Hz,2H),3.17(s,1H),2.18(s,3H),2.14−2.00(m,3H),1.89(s,1H),1.24(d,J=12.3Hz,1H),0.94(m,6H)
実施例487 N−(2−フルオロ−6−メチル−5−((3−(2−(((3S,5R)−5−メチルピペリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)−1−(1−フルオロシクロプロピル)メタンスルホンアミドヒドロクロリド
ステップ1:(3S,5R)−ベンジル3−((4−(2−((6−フルオロ−5−((1−フルオロシクロプロピル)メチルスルホンアミド)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−5−メチルピペリジン−1−カルボキシレート
実施例431からのベンジル(3S,5R)−3−[[4−[2−[(5−アミノ−6−フルオロ−2−メチル−1−ナフチル)オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]−5−メチル−ピペリジン−1−カルボキシレート(85mg、0.14mmol)、ピリジン(0.35mL、4.3mmol)、DCM(0.5mL)及び(1−フルオロシクロプロピル)メタンスルホニルクロリド(37mg、0.21mmol)を使用し、一般手順Aに従った。18時間後、混合物を真空中で濃縮し、MeOHで共蒸発させた。粗製物を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(0〜50% EtOAc/CH2Cl2)によって精製して、68mg(65%収率)の表題化合物を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=729.4
ステップ2:N−(2−フルオロ−6−メチル−5−((3−(2−(((3S,5R)−5−メチルピペリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)−1−(1−フルオロシクロプロピル)メタンスルホンアミドヒドロクロリド 487
(3S,5R)−ベンジル3−((4−(2−((6−フルオロ−5−((1−フルオロシクロプロピル)メチルスルホンアミド)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−5−メチルピペリジン−1−カルボキシレート(68mg、0.09mmol)を含有するフラスコに、DCM(0.3mL)、MeCN(0.3mL)、ジメチルスルフィド(0.27mL、3.73mmol)及びボロントリフルオリドジエチルエーテラート(0.24mL、1.87mmol)をその順に添加した。1時間後、混合物を酢酸エチルに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加した。相を分離し、有機相をブラインで洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をジオキサン(2mL)に溶解し、次いで塩酸(ジオキサン中4M(0.2mL)を添加した。10分後、反応物をジオキサン(2mL)で希釈し、得られた固体を濾過によって回収し、次いでH2O及びMeCNに溶解し、凍結乾燥させて42mg(71%収率)の487を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=595.2;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.87(s,1H),9.08(m,br,2H),8.45(d,J=5.2Hz,1H),8.06(dd,J=5.0,2.1Hz,3H),7.70(dd,J=9.2,5.1Hz,1H),7.62(d,J=8.8Hz,1H),7.56(d,J=7.5Hz,2H),7.50−7.40(m,2H),7.27(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),3.81(d,J=21.4Hz,2H),3.47(s,1H),3.18(d,J=11.0Hz,1H),2.62(d,J=22.7Hz,1H),2.18(s,3H),2.01(t,J=22.5Hz,3H),1.73−1.51(m,1H),1.31−1.08(m,4H),0.93(d,J=6.6Hz,5H)
実施例488 (S)−1−シクロプロピル−2−((6−メチル−5−((3−(2−((S)−ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)アミノ)エタノールヒドロクロリド(異性体−1)
ステップ1:(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−((2−シクロプロピル−2−オキソエチル)アミノ)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
フラスコに、tert−ブチル(3S)−3−[[4−[2−[(5−アミノ−2−メチル−1−ナフチル)オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(527mg、1.0mmol)、2−ブロモ−1−シクロプロピル−エタノン(500mg、3.07mmol)、DMF(5mL)及び炭酸カリウム(277mg、2.0mmol)をその順に添加した。混合物を25℃で4時間撹拌し、次いで10mM水性ギ酸アンモニウム(0.12mL、1.2mmol)を添加して反応物をクエンチした。粗混合物をC18逆相フラッシュクロマトグラフィー(50〜85% MeCN/10mM水性ギ酸アンモニウム、pH=3.8)によって直接精製した。適切な分画を合わせ、凍結乾燥させて415mg(46%収率)の表題化合物をオレンジ色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=609.2
ステップ2:(3S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−((2−シクロプロピル−2−ヒドロキシエチル)アミノ)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−((2−シクロプロピル−2−オキソエチル)アミノ)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(363mg、0.60mmol)を含有するフラスコに、THF(5mL)、水(1mL)、続いて水素化ホウ素ナトリウム(345mg、9.12mmol)を室温で少量ずつ添加した。30分後、飽和塩化アンモニウム水溶液(10mL)をゆっくり添加し、次いでEtOAc(50mL)で希釈し、相を分離した。有機相を飽和塩化アンモニウム水溶液(10mL)、次いでブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。MeOH(50mL)を添加し、溶液を1時間還流した後、濃縮乾固させた。粗製物を、C18逆相フラッシュクロマトグラフィー(40〜90% MeCN/10mM水性ギ酸アンモニウム、pH3.8)によって精製した。適切な分画を合わせ、凍結乾燥させて169mg(46%収率)の表題化合物を薄黄色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=611.3
ステップ3:(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−(((S)−2−シクロプロピル−2−ヒドロキシエチル)アミノ)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(異性体1)及び(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−(((R)−2−シクロプロピル−2−ヒドロキシエチル)アミノ)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(異性体2)
ステップ2からの立体異性体を、キラルSFC精製に供して(IB(250mm×10mm、5μm);IPA 40%;流量(ml/分):10、100バール、35℃)、アルコール位においてエナンチオマー性の2つの立体異性体を得た。異性体−1:(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−(((S)−2−シクロプロピル−2−ヒドロキシエチル)アミノ)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート、80mg(48%)、ee=99.1%、LCMS(ESI)[M+H]+=611.2;及び異性体−2:(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−(((R)−2−シクロプロピル−2−ヒドロキシエチル)アミノ)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート、80mg(48%)、ee=99.7%、LCMS(ESI)[M+H]+=611.2
ステップ4:(S)−1−シクロプロピル−2−((6−メチル−5−((3−(2−((S)−ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)アミノ)エタノールヒドロクロリド(異性体1) 488
(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−(((S)−2−シクロプロピル−2−ヒドロキシエチル)アミノ)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(80mg、0.13mmol)、EtOAc(1mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、1mL、4.0mmol)を使用し、一般手順Bに従って調製した。1時間後、得られた固体を濾過によって回収し、次いでH2O及びMeCNに溶解し、凍結乾燥させて65mg(91%収率)の488を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=511.2;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.56(s,1H),9.26(s,1H),8.86(s,1H),8.51(d,J=5.4Hz,1H),8.11(s,1H),8.10−8.00(m,2H),7.73(s,1H),7.59(s,1H),7.47(d,J=8.8Hz,2H),7.33−7.22(m,2H),7.14(d,J=7.6Hz,1H),6.93(s,1H),4.36(brm,1H),3.51−3.32(m,3H),3.27(dd,J=11.5,7.5Hz,1H),3.19(d,J=11.4Hz,1H),2.92−2.76(m,2H),2.20(s,3H),2.03(d,J=9.6Hz,1H),1.96−1.87(m,1H),1.80(s,1H),1.66(s,1H),1.00−0.89(m,1H),0.44−0.36(m,2H),0.35−0.29(m,1H),0.29−0.22(m,1H) アミノアルコールの絶対立体化学は、ランダムに割り当てられた。
実施例489 (R)−1−シクロプロピル−2−((6−メチル−5−((3−(2−((S)−ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)アミノ)エタノールヒドロクロリド(異性体−2)
(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−(((R)−2−シクロプロピル−2−ヒドロキシエチル)アミノ)−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(80mg、0.13mmol)、EtOAc(1mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、1mL、4.0mmol)を使用し、一般手順Bに従って調製した。1時間後、得られた固体を濾過によって回収し、次いでH
2O及びMeCNに溶解した。凍結乾燥によって、67mg(93%収率)の表題化合物489を得た。LCMS(ESI)[M+H]
+=511.2;
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ9.80(s,1H),9.40(s,1H),8.94(s,1H),8.54(s,1H),8.43(s,1H),8.10(d,J=8.6Hz,2H),7.82(s,1H),7.61(s,1H),7.53(d,J=8.7Hz,2H),7.39−7.25(m,3H),7.19(s,1H),4.70−4.11(m,1H),3.54−3.36(m,3H),3.36−3.24(m,1H),3.18(s,1H),2.94−2.75(m,2H),2.21(s,3H),2.04(d,J=9.4Hz,1H),1.90(s,1H),1.85(s,1H),1.68(s,1H),1.00−0.86(m,1H),0.40(d,J=8.3Hz,2H),0.38−0.30(m,1H),0.28−0.22(m,1H)。アミノアルコールの絶対立体化学は、ランダムに割り当てられた。
実施例490 N−(2−フルオロ−5−((3−(2−(((3S,5S)−5−フルオロピペリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)−6−メチルナフタレン−1−イル)−1−(2−メチルチアゾール−4−イル)メタンスルホンアミドヒドロクロリド 490
ステップ1:tert−ブチル3−フルオロ−5−[[4−[2−[[6−フルオロ−2−メチル−5−[(2−メチルチアゾール−4−イル)メチルスルホニルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例322からのtert−ブチルトランス−3−[[4−[2−[(5−アミノ−6−フルオロ−2−メチル−1−ナフチル)オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]−5−フルオロ−ピペリジン−1−カルボキシレート(250mg、0.44mmol)、ピリジン(0.54mL)、CH2Cl2(1.5mL)及び(2−メチルチアゾール−4−イル)メタンスルホニルクロリド(0.12mL、0.89mmol)を使用し、一般手順Aに従った。18時間後、混合物をCH2Cl2(50mL)で希釈し、1M KHSO4(10mL)で洗浄し、相カートリッジセパレーターに通すことによって乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製物を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(0〜50% EtOAc/CH2Cl2)によって精製して、220mg(67%収率)の表題化合物を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=738.5
ステップ2:(3S,5S)−tert−ブチル3−フルオロ−5−[[4−[2−[[6−フルオロ−2−メチル−5−[(2−メチルチアゾール−4−イル)メチルスルホニルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(異性体−1)及び(3R,5R)−tert−ブチル3−フルオロ−5−[[4−[2−[[6−フルオロ−2−メチル−5−[(2−メチルチアゾール−4−イル)メチルスルホニルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(異性体−2)
ステップ1からの立体異性体を、キラルSFC精製に供して(条件:IA、10×250mm、5um、Isocratic 40% IPA、10mL/分、100バール)、2つのトランスピペリジンエナンチオマーを得た。異性体−1):(3S,5S)−tert−ブチル3−フルオロ−5−[[4−[2−[[6−フルオロ−2−メチル−5−[(2−メチルチアゾール−4−イル)メチルスルホニルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート、70mg(32%収率)、白色の固体、ee=99%;LCMS(ESI)[M+H]+=738.5;及び異性体−2:(3R,5R)−tert−ブチル3−フルオロ−5−[[4−[2−[[6−フルオロ−2−メチル−5−[(2−メチルチアゾール−4−イル)メチルスルホニルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート、70mg(32%収率)、白色の固体、ee=99%、LCMS(ESI)[M+H]+=738.5
ステップ3:N−(2−フルオロ−5−((3−(2−(((3S,5S)−5−フルオロピペリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)−6−メチルナフタレン−1−イル)−1−(2−メチルチアゾール−4−イル)メタンスルホンアミドヒドロクロリド 490
(3S,5S)tert−ブチル3−フルオロ−5−[[4−[2−[[6−フルオロ−2−メチル−5−[(2−メチルチアゾール−4−イル)メチルスルホニルアミノ)−1−ナフチル]オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(70mg、0.095mmol)、1,4−ジオキサン(2.0mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、1.5mL、6.0mmol)を使用し、一般手順Bに従って調製した。2時間後、混合物をEt2Oで希釈し、得られた固体を濾過によって回収し、次いでH2O及びMeCNに溶解し、凍結乾燥させて63mg(99%収率)の490を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=638.1;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.87(s,1H),9.55(d,J=11.9Hz,1H),9.25(s,1H),8.72(s,1H),8.50(d,J=5.2Hz,1H),8.09(dd,J=5.6,2.7Hz,2H),7.73(dd,J=9.3,5.0Hz,1H),7.67(d,J=7.8Hz,1H),7.62(d,J=8.8Hz,2H),7.56(s,1H),7.48(t,J=9.4Hz,1H),7.30(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),5.25(d,J=45.7Hz,1H),4.66(s,2H),4.61−4.56(m,1H),3.50(dd,J=25.5,13.2Hz,2H),3.25(dt,J=24.5,12.8Hz,1H),2.89−2.77(m,1H),2.66(s,3H),2.42−2.29(m,1H),2.19(s,3H),1.93(dt,J=44.3,13.1Hz,1H)。フルオロピペリジンの絶対立体化学は、細胞アッセイにおける効力に基づいて割り当てられた。
実施例491 N−(2−フルオロ−5−((3−(2−(((3R,5R)−5−フルオロピペリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)−6−メチルナフタレン−1−イル)−1−(2−メチルチアゾール−4−イル)メタンスルホンアミドヒドロクロリド(異性体−2) 491
(3R,5R)−tert−ブチル3−フルオロ−5−[[4−[2−[[6−フルオロ−2−メチル−5−[(2−メチルチアゾール−4−イル)メチルスルホニルアミノ)−1−ナフチル]オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(70mg、0.095mmol)、1,4−ジオキサン(2.0mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、1.5mL、6.0mmol)を使用し、一般手順Bに従って調製した。2時間後、混合物をEt
2Oで希釈し、得られた固体を濾過によって回収し、次いでH
2O及びMeCNに溶解し、凍結乾燥させて69mg(100%収率)の491を得た。LCMS(ESI)[M+H]
+=638.2;
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ9.85(s,1H),9.60(d,J=10.0Hz,1H),9.24(s,1H),8.71(s,1H),8.48(d,J=5.2Hz,1H),8.07(dd,J=5.6,2.7Hz,2H),7.71(dd,J=9.3,5.1Hz,1H),7.66(d,J=6.9Hz,1H),7.60(d,J=8.8Hz,2H),7.54(s,1H),7.46(t,J=9.4Hz,1H),7.28(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),5.23(d,J=45.5Hz,1H),4.64(s,2H),4.50(s,1H),3.59−3.38(m,2H),3.22(dt,J=40.6,12.1Hz,1H),2.87−2.74(m,1H),2.64(s,3H),2.41−2.29(m,1H),2.18(s,3H),1.91(dt,J=24.5,13.0Hz,1H)。フルオロピペリジンの絶対立体化学は、細胞アッセイにおける効力に基づいて割り当てられた。
実施例492 (3R,5R)−N−(5−フルオロ−3−ピペリジル)−4−[2−[[2−メチル−5−[[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−メトキシ−プロピル]アミノ]−1−ナフチル]オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−アミンヒドロクロリド(異性体−1)
ステップ1:tert−ブチル3−フルオロ−5−[[4−[2−[[2−メチル−5−[[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−プロピル]アミノ]−1−ナフチル]オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例469からのtert−ブチルトランス−3−[[4−[2−[(5−アミノ−6−フルオロ−2−メチル−1−ナフチル)オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]−5−フルオロ−ピペリジン−1−カルボキシレート(305mg、0.56mmol)、(2S)−2−(トリフルオロメチル)オキシラン(0.07mL、0.84mmol)、AcOH(0.5mL)を使用し、一般手順Fに従って調製し、反応物を室温で2日間撹拌した。粗製物を真空中で濃縮し、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(0〜50% EtOAc/CH2Cl2)によって精製して、200mg(65%収率)の表題化合物を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=656.3
ステップ2:(3R,5R)−tert−ブチル3−フルオロ−5−((4−(2−((6−フルオロ−2−メチル−5−(((S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル)アミノ)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(異性体−1)及び(3R,5R)−tert−ブチル3−フルオロ−5−((4−(2−((6−フルオロ−2−メチル−5−(((S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル)アミノ)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(異性体−2)
ステップ1からの立体異性体を、キラルSFC精製に供して(条件:Lux Cellulose−3、10×250mm、5um、Isocratic 25% MeOH、10mL/分、150バール)、2つのトランスピペリジンエナンチオマーを得た。異性体−1:(3R,5R)−tert−ブチル3−フルオロ−5−((4−(2−((6−フルオロ−2−メチル−5−(((S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル)アミノ)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート、78mg(39%収率)、白色の固体、ee=99%、LCMS(ESI)[M+H]+=656.3;及び異性体−2:(3R,5R)−tert−ブチル3−フルオロ−5−((4−(2−((6−フルオロ−2−メチル−5−(((S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル)アミノ)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート、78mg(39%収率)、白色の固体、ee=99%、LCMS(ESI)[M+H]+=656.3
ステップ3:(3R,5R)−tert−ブチル3−フルオロ−5−((4−(2−((6−フルオロ−2−メチル−5−(((S)−3,3,3−トリフルオロ−2−メトキシプロピル)アミノ)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(異性体−1)
DMF(1mL)中の(3R,5R)−tert−ブチル3−フルオロ−5−((4−(2−((6−フルオロ−2−メチル−5−(((S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル)アミノ)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(79mg、0.12mmol)の溶液に、炭酸セシウム(118mg、0.36mmol)、続いてヨードメタン(0.01mL、0.18mmol)を添加した。反応物を75℃で30分間撹拌し、次いで水(15mL)で希釈し、得られた沈殿物を濾過によって回収した。固体をEtOAc(20mL)に溶解し、Na2SO4上で乾燥させた。乾燥試薬を濾別し、溶媒を真空中で除去して74mg(91%収率)の表題化合物を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=671.3
ステップ4:(3R,5R)−N−(5−フルオロ−3−ピペリジル)−4−[2−[[2−メチル−5−[[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−メトキシ−ピロピル]アミノ]−1−ナフチル]オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−アミンヒドロクロリド(異性体−1) 492
(3R,5R)−tert−ブチル3−フルオロ−5−((4−(2−((6−フルオロ−2−メチル−5−(((S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル)アミノ)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(73mg、0.11mmol)、1,4−ジオキサン(1.0mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、1.0mL、4.0mmol)を使用し、一般手順Bに従って調製した。1時間後、混合物をEt2Oで希釈し、得られた固体を濾過によって回収し、次いでH2O及びMeCNに溶解し、凍結乾燥させて63mg(95%収率)の492を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=571.2;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.81(d,J=12.0Hz,1H),8.66−8.78(m,2H),8.47(d,J=5.3Hz,1H),8.03(t,J=6.7Hz,2H),7.66(s,2H),7.38(d,J=8.8Hz,1H),7.28−7.17(m,2H),6.87(d,J=8.4Hz,1H),6.51(d,J=7.3Hz,1H),5.23(d,J=45.4Hz,1H),4.52(s,1H),4.20(s,1H),3.60−3.41(m,7H),3.22(d,J=40.4Hz,1H),2.81(d,J=11.3Hz,1H),2.35(s,1H),2.17(s,3H),1.93(dt,J=44.1,12.0Hz,1H)。フルオロピペリジンの絶対立体化学は、細胞アッセイにおける効力に基づいて割り当てられた。
実施例493 (3S,5S)−N−(5−フルオロ−3−ピペリジル)−4−[2−[[2−メチル−5−[[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−メトキシ−プロピル]アミノ]−1−ナフチル]オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−アミンヒドロクロリド(異性体−2)
ステップ1:(3S,5S)−tert−ブチル3−フルオロ−5−((4−(2−((6−フルオロ−2−メチル−5−(((S)−3,3,3−トリフルオロ−2−メトキシプロピル)アミノ)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(異性体−2)
DMF(1mL)中の(3S,5S)−tert−ブチル3−フルオロ−5−((4−(2−((6−フルオロ−2−メチル−5−(((S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル)アミノ)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(79mg、0.12mmol)の溶液に、炭酸セシウム(118mg、0.36mmol)、続いてヨードメタン(0.01mL、0.18mmol)を添加した。反応物を75℃で30分間撹拌し、次いで水(15mL)で希釈し、得られた沈殿物を濾過によって回収した。固体をEtOAc(20mL)に溶解し、Na2SO4上で乾燥させた。乾燥試薬を濾過し、溶媒を真空中で除去して72mg(90%収率)の表題化合物を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=671.3
ステップ2:(3S,5S)−N−(5−フルオロ−3−ピペリジル)−4−[2−[[2−メチル−5−[[(2S)−3,3,3−トリフルオロ−2−メトキシ−プロピル]アミノ]−1−ナフチル]オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−アミンヒドロクロリド(異性体−2) 493
(3S,5S)−tert−ブチル3−フルオロ−5−((4−(2−((6−フルオロ−2−メチル−5−(((S)−3,3,3−トリフルオロ−2−メトキシプロピル)アミノ)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(72mg、0.11mmol)、1,4−ジオキサン(1.0mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、1.0mL、4.0mmol)を使用し、一般手順Bに従って調製した。1時間後、混合物をEt2Oで希釈した。得られた固体を濾過によって回収し、次いでH2O及びMeCNに溶解し、凍結乾燥させて63mg(97%収率)の493を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=571.2;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ1H NMR(400MHz,DMSO−d6)9.81(d,J=12.0Hz,1H),8.80−8.65(m,2H),8.47(d,J=5.3Hz,1H),8.03(t,J=6.7Hz,2H),7.66(s,2H),7.38(d,J=8.8Hz,1H),7.28−7.17(m,2H),6.87(d,J=8.4Hz,1H),6.51(d,J=7.3Hz,1H),5.23(d,J=45.4Hz,1H),4.52(s,1H),4.20(s,1H),3.60−3.41(m,7H),3.22(d,J=40.4Hz,1H),2.81(d,J=11.3Hz,1H),2.35(s,1H),2.17(s,3H),1.93(dt,J=44.1,12.0Hz,1H)。フルオロピペリジンの絶対立体化学は、細胞アッセイにおける効力に基づいて割り当てられた。
実施例494 (S)−N−(2−フルオロ−6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)−1−(ピリジン−2−イル)メタンスルホンアミドヒドロクロリド
ステップ1:(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((6−フルオロ−2−メチル−5−(ピリジン−2−イルメチルスルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例275からの(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−アミノ−6−フルオロ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(100mg、0.18mmol)、ピリジン(0.44mL、5.5mmol)、DCM(1mL)及び2−ピリジルメタンスルホニルクロリド(105mg、0.55mmol)を使用し、一般手順Aに従った。18時間後、さらなる分量の2−ピリジルメタンスルホニルクロリド(210mg、1.1mmol)を添加し、室温で3日間撹拌した。混合物をCH2Cl2で希釈し、1M HClで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。産生物を、分取TLC(DCM中の1.5% MeOH、添加物としてTEA)によって精製した。適切なバンドを除去し、DCM/MeOH(10:1)で30分間抽出した。懸濁液を濾過し、溶媒を真空中で除去して30mg(23%収率)の表題化合物を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=700.3
ステップ2:(S)−N−(2−フルオロ−6−メチル−5−((3−(2−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)−1−(ピリジン−2−イル)メタンスルホンアミドヒドロクロリド
(S)−tert−ブチル3−((4−(2−((6−フルオロ−2−メチル−5−(ピリジン−2−イルメチルスルホンアミド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(30mg、0.04mmol)、1,4−ジオキサン(1mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、1mL、4mmol)を使用し、一般手順Bに従って調製した。30時間後、混合物をMTBEで希釈し、得られた固体を濾過によって回収し、H2O及びMeCNに溶解し、凍結乾燥させて25mg(92%収率)の表題化合物494を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=600.2;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.06(s,1H),9.08−8.90(m,2H),8.67(d,J=3.9Hz,1H),8.47(d,J=5.3Hz,1H),8.07(dd,J=5.6,3.7Hz,2H),8.01(s,1H),7.73−7.46(m,7H),7.30−7.26(m,1H),4.80(s,2H),4.40−4.05(m,1H),3.40(s,1H),3.17(s,1H),2.82(s,2H),2.22−2.14(m,4H),2.05−1.96(m,1H),1.96−1.85(m,1H),1.79−1.58(m,2H)
実施例495 2,2−ジフルオロ−N−(2−フルオロ−5−((3−(2−(((3R,5R)−5−フルオロピペリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)−6−メチルナフタレン−1−イル)ブタン−1−スルホンアミドヒドロクロリド(異性体−1) 495
ステップ1:tert−ブチル3−((4−(2−((5−(2,2−ジフルオロブチルスルホンアミド)−6−フルオロ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−5−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート
実施例322からのtert−ブチル3−((4−(2−((5−アミノ−6−フルオロ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−5−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート(200mg、0.36mmol)、ピリジン(0.86mL、10.7mmol)、DCM(0.5mL)及び2,2−ジフルオロブタン−1−スルホニルクロリド(103mg、0.53mmol)を使用し、一般手順Aに従った。18時間後、混合物を真空中で濃縮し、トルエンで共蒸発させた。粗製物を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(0〜50% EtOAc/CH2Cl2)によって精製して、123mg(48%収率)の表題化合物を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=719.2
ステップ2:(3R,5R)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−(2,2−ジフルオロブチルスルホンアミド)−6−フルオロ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−5−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート(異性体−1)及び(3S,5S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−(2,2−ジフルオロブチルスルホンアミド)−6−フルオロ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−5−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート(異性体−2)
ステップ1からの立体異性体を、キラルSFC精製に供して(Lux Cellulose−4(250mm×10mm、5μm);MeOH 35%;流量(mL/分):10、150バール、40℃)、2つのトランスピペリジンエナンチオマーを得た。異性体−1:(3R,5R)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−(2,2−ジフルオロブチルスルホンアミド)−6−フルオロ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−5−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート、42mg(35%収率)、ee=99.6%;異性体−2:(3S,5S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−(2,2−ジフルオロブチルスルホンアミド)−6−フルオロ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−5−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート、39mg(32%収率)、ee=99.0%
ステップ3:2,2−ジフルオロ−N−(2−フルオロ−5−((3−(2−(((3R,5R)−5−フルオロピペリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)−6−メチルナフタレン−1−イル)ブタン−1−スルホンアミドヒドロクロリド(異性体−1) 495
(3R,5R)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−(2,2−ジフルオロブチルスルホンアミド)−6−フルオロ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−5−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート(42mg、0.06mmol)、1,4−ジオキサン(1mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、1mL、4mmol)を使用し、一般手順Bに従って調製した。1時間後、混合物をMTBEで希釈し、得られた固体を濾過によって回収し、次いでH2O及びMeCNに溶解し、凍結乾燥させて35mg(91%収率)の495を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=619.1;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.11(s,1H),9.50(s,1H),8.47(d,J=5.2Hz,1H),8.08−7.99(m,2H),7.72(dd,J=9.4,5.1Hz,1H),7.62(dd,J=8.3,4.4Hz,2H),7.45(t,J=9.5Hz,1H),7.28−7.22(m,1H),5.23(d,J=44.9Hz,1H),4.50(s,1H),4.00(t,J=14.0Hz,2H),2.81(d,J=9.3Hz,1H),2.31(s,1H),2.18(s,3H),2.09(td,J=17.7,7.5Hz,2H),0.96(t,J=7.5Hz,3H)。フルオロピペリジンの絶対立体化学は、細胞アッセイにおける効力に基づいて割り当てられた。
実施例496 2,2−ジフルオロ−N−(2−フルオロ−5−((3−(2−(((3S,5S)−5−フルオロピペリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)−6−メチルナフタレン−1−イル)ブタン−1−スルホンアミドヒドロクロリド(異性体−2) 496
3S,5S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−(2,2−ジフルオロブチルスルホンアミド)−6−フルオロ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−5−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート(39mg、0.05mmol)、1,4−ジオキサン(1mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、1mL、4mmol)を使用し、一般手順Bに従って調製した。1時間後、混合物をMTBEで希釈し、得られた固体を濾過によって回収し、H
2O及びMeCNに溶解し、凍結乾燥させて34mg(95%収率)の表題化合物496を得た。LCMS(ESI)[M+H]
+=619.1;
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ10.11(s,1H),9.52(s,1H),8.47(d,J=5.2Hz,1H),8.09−7.97(m,2H),7.72(dd,J=9.3,5.1Hz,1H),7.65−7.61(m,2H),7.45(t,J=9.4Hz,1H),7.29−7.25(m,1H),5.23(d,J=43.8Hz,1H),4.50(s,1H),4.00(t,J=14.0Hz,2H),3.32−3.15(m,1H),2.81(d,J=8.9Hz,1H),2.31(s,1H),2.18(s,3H),2.14−1.96(m,2H),0.96(t,J=7.5Hz,3H)。フルオロピペリジンの絶対立体化学は、細胞アッセイにおける効力に基づいて割り当てられた。
実施例497 3,3−ジフルオロ−N−(2−フルオロ−5−((3−(2−(((3R,5R)−5−フルオロピペリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)−6−メチルナフタレン−1−イル)ブタン−1−スルホンアミドヒドロクロリド(異性体−1)
ステップ1:tert−ブチルトランス−3−[[4−[2−[[5−(3,3−ジフルオロブチルスルホニルアミノ)−6−フルオロ−2−メチル−1−ナフチル]オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]−5−フルオロ−ピペリジン−1−カルボキシレート
実施例322からのtert−ブチルトランス−3−[[4−[2−[(5−アミノ−6−フルオロ−2−メチル−1−ナフチル)オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]−5−フルオロ−ピペリジン−1−カルボキシレート(200mg、0.36mmol)、ピリジン(0.86mL)、CH2Cl2(0.5mL)及び3,3−ジフルオロブタン−1−スルホニルクロリド(103mg、0.53mmol)を使用し、一般手順Aに従った。18時間後、混合物をトルエン(10mL)で希釈し、真空中で濃縮した。粗製物を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(0〜50% EtOAc/CH2Cl2)によって精製して、132mg(51%収率)の表題化合物を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=719.2
ステップ2:(3R,5R)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−(3,3−ジフルオロブチルスルホンアミド)−6−フルオロ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−5−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート(異性体−1)及び(3S,5S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−(3,3−ジフルオロブチルスルホンアミド)−6−フルオロ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−5−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート(異性体−2)
ステップ1からの立体異性体を、キラルSFC精製に供して(条件:Lux Cellulose−4、10×250mm、5um、Isocratic 30% MeOH、10mL/分、150バール)、2つのトランスピペリジンエナンチオマーを得た。異性体−1:(3R,5R)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−(3,3−ジフルオロブチルスルホンアミド)−6−フルオロ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−5−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート、48mg(35%収率)、白色の固体、ee=98.8%;LCMS(ESI)[M+H]+=719.2;及び異性体−2:(3S,5S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−(3,3−ジフルオロブチルスルホンアミド)−6−フルオロ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−5−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート、46mg(36%収率)、白色の固体、ee=98.9%、LCMS(ESI)[M+H]+=719.2
ステップ3:3,3−ジフルオロ−N−(2−フルオロ−5−((3−(2−(((3R,5R)−5−フルオロピペリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)−6−メチルナフタレン−1−イル)ブタン−1−スルホンアミドヒドロクロリド(異性体−1) 497
(3R,5R)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−(3,3−ジフルオロブチルスルホンアミド)−6−フルオロ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−5−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート(46mg、0.064mmol)、1,4−ジオキサン(1.0mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、1mL、4.0mmol)を使用し、一般手順Bに従って調製した。1時間後、混合物をEt2Oで希釈し、得られた固体を濾過によって回収し、次いでH2O及びMeCNに溶解し、凍結乾燥させて39mg(93%収率)の497を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=619.1;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.96(s,1H),9.65(d,J=16.0Hz,1H),9.34−8.60(m,br,1H),8.47(d,J=5.2Hz,1H),8.08−8.01(m,2H),7.72(dd,J=9.4,5.3Hz,1H),7.63(d,J=8.8Hz,3H),7.45(t,J=9.5Hz,1H),7.28(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),5.22(d,J=45.8Hz,1H),3.49−3.21(m,5H),2.81(q,J=10.9Hz,1H),2.34(m,1H),2.18(s,3H),2.04−1.80(m,1H),1.69(t,J=19.1Hz,3H)。フルオロピペリジンの絶対立体化学は、細胞アッセイにおける効力に基づいて割り当てられた。
実施例498 3,3−ジフルオロ−N−(2−フルオロ−5−((3−(2−(((3S,5S)−5−フルオロピペリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピリジン−2−イル)オキシ)−6−メチルナフタレン−1−イル)ブタン−1−スルホンアミドヒドロクロリド(異性体−2)
(3S,5S)−tert−ブチル3−((4−(2−((5−(3,3−ジフルオロブチルスルホンアミド)−6−フルオロ−2−メチルナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−5−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート(48mg、0.067mmol)、1,4−ジオキサン(1.0mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、1mL、4.0mmol)を使用し、一般手順Bに従って調製した。1時間後、混合物をEt
2Oで希釈した。得られた固体を濾過によって回収し、次いでH
2O及びMeCNに溶解し、凍結乾燥させて42mg(96%収率)の498を得た。LCMS(ESI)[M+H]
+=619.1;
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ9.96(s,1H),9.65(d,J=16.0Hz,1H),9.34−8.60(m,1H),8.47(d,J=5.2Hz,1H),8.08−8.01(m,2H),7.72(dd,J=9.4,5.3Hz,1H),7.63(d,J=8.8Hz,3H),7.45(t,J=9.5Hz,1H),7.28(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),5.22(d,J=45.8Hz,1H),3.49−3.21(m,5H),2.81(q,J=10.9Hz,1H),2.34(m,1H),2.18(s,3H),2.04−1.80(m,1H),1.69(t,J=19.1Hz,3H)
実施例499 (3R,5R)−4−[2−[[6−フルオロ−2−メチル−5−[[メチル(2,2,2−トリフルオロエチル)スルファモイル]アミノ]−1−ナフチル]オキシ]−3−ピリジル]−2−[(5−フルオロ−3−ピペリジル)アミノ]ピリミジンヒドロクロリド(異性体−1)
ステップ1:tert−ブチル3−フルオロ−5−[[4−[2−[[6−フルオロ−2−メチル−5−[(2−オキソオキサゾリジン−3−イル)スルホニルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
DCM(0.7mL)中のクロロスルホニルイソシアネート(0.07mL、0.80mmol)の0℃の溶液に、2−ブロモエタノール(0.06mL、0.80mmol)を添加した。反応混合物を0℃で1時間撹拌した。この反応混合物に、実施例322からのtert−ブチル3−[[4−[2−[(5−アミノ−6−フルオロ−2−メチル−1−ナフチル)オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]−5−フルオロ−ピペリジン−1−カルボキシレート(300mg、0.53mmol)及びトリエチルアミン(0.23mL、1.65mmol)を添加した。反応混合物を室温まで温まるように18時間放置した。反応物をDCM(10mL)及び1N HCl(5mL)で希釈し、DCM(10mL)で抽出し、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー(0〜8% MeOH/CH2Cl2)によって精製して、260mg(69%収率)の表題化合物を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=712.2
ステップ2:tert−ブチル3−フルオロ−5−((4−(2−((6−フルオロ−2−メチル−5−((N−メチル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)スルファモイル)アミノ)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
MeCN(1mL)中のtert−ブチル3−フルオロ−5−[[4−[2−[[6−フルオロ−2−メチル−5−[(2−オキソオキサゾリジン−3−イル)スルホニルアミノ]−1−ナフチル]オキシ]−3−ピリジル]ピリミジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(260mg、0.37mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0.25mL、1.83mmol)、続いて2,2,2−トリフルオロ−N−メチル−エタンアミンヒドロクロリド(218mg、1.46mmol)を添加した。反応混合物を85℃で18時間撹拌した。揮発物を蒸発させ、反応物をEtOAc(20mL)及び1N KHSO4(10mL)で希釈し、EtOAc(20mL)で抽出し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー(30〜100% EtOAc/ヘキサン)によって精製して、156mg(58%収率)の表題化合物を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=738.2
ステップ3(3R,5R)−tert−ブチル3−フルオロ−5−((4−(2−((6−フルオロ−2−メチル−5−((N−メチル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)スルファモイル)アミノ)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(異性体1)及び(3S,5S)−tert−ブチル3−フルオロ−5−((4−(2−((6−フルオロ−2−メチル−5−((N−メチル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)スルファモイル)アミノ)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(異性体2)
ステップ2からの立体異性体を、キラルSFC精製に供して(Lux Cellulose−3(250mm×10mm、5μm);MeOH 12%;流量(ml/分):10、150バール、40℃)、2つのトランスピペリジンエナンチオマーを得た。異性体−1:(3R,5R)−tert−ブチル3−フルオロ−5−((4−(2−((6−フルオロ−2−メチル−5−((N−メチル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)スルファモイル)アミノ)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート、58mg(45%収率)、ee=99.0%;及び異性体−2:(3S,5S)−tert−ブチル3−フルオロ−5−((4−(2−((6−フルオロ−2−メチル−5−((N−メチル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)スルファモイル)アミノ)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート、59mg(45%収率)、ee=99.6%
ステップ4:(3R,5R)−4−[2−[[6−フルオロ−2−メチル−5−[[メチル(2,2,2−トリフルオロエチル)スルファモイル]アミノ]−1−ナフチル]オキシ]−3−ピリジル]−2−[(5−フルオロ−3−ピペリジル)アミノ]ピリミジンヒドロクロリド(異性体−1) 499
(3R,5R)−tert−ブチル3−フルオロ−5−((4−(2−((6−フルオロ−2−メチル−5−((N−メチル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)スルファモイル)アミノ)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(56mg、0.08mmol)、1,4−ジオキサン(1mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、1mL、4mmol)を使用し、一般手順Bに従って調製した。1時間後、混合物をMTBEで希釈し、得られた固体を濾過によって回収し、次いでH2O及びMeCNに溶解し、凍結乾燥させて49mg(96%収率)の499を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=638.0;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.92(s,2H),9.58(s,2H),9.29−8.63(m,3H),8.47(d,J=5.2Hz,2H),8.05(dd,J=12.0,6.8Hz,4H),7.71(dd,J=9.2,5.1Hz,2H),7.62(d,J=8.7Hz,6H),7.42(t,J=9.4Hz,2H),7.28(dd,J=7.6,4.8Hz,2H),5.23(d,J=45.4Hz,2H),4.50(s,2H),3.94−3.86(m,4H),3.49(s,4H),3.17(s,2H),2.98(s,6H),2.81(d,J=10.2Hz,2H),2.31(s,2H),2.17(s,6H),1.91(d,J=44.0Hz,1H)。フルオロピペリジンの絶対立体化学は、細胞アッセイにおける効力に基づいて割り当てられた。
実施例500 (3S,5S)−4−[2−[[6−フルオロ−2−メチル−5−[[メチル(2,2,2−トリフルオロエチル)スルファモイル]アミノ]−1−ナフチル]オキシ]−3−ピリジル]−2−[(5−フルオロ−3−ピペリジル)アミノ]ピリミジンヒドロクロリド(異性体−2)
(3S,5S)−tert−ブチル3−フルオロ−5−((4−(2−((6−フルオロ−2−メチル−5−((N−メチル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)スルファモイル)アミノ)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(56mg、0.08mmol)、1,4−ジオキサン(1mL)及び塩酸(ジオキサン中4M、1mL、4mmol)を使用し、一般手順Bに従って調製した。1時間後、混合物をMTBEで希釈した。得られた固体を濾過によって回収し、次いでH
2O及びMeCNに溶解し、凍結乾燥させて48mg(94%収率)の500を得た。LCMS(ESI)[M+H]
+=638.0;
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δ9.92(s,2H),9.58(s,2H),9.29−8.63(m,3H),8.47(d,J=5.2Hz,2H),8.05(dd,J=12.0,6.8Hz,4H),7.71(dd,J=9.2,5.1Hz,2H),7.62(d,J=8.7Hz,6H),7.42(t,J=9.4Hz,2H),7.28(dd,J=7.6,4.8Hz,2H),5.23(d,J=45.4Hz,2H),4.50(s,2H),3.94−3.86(m,4H),3.49(s,4H),3.17(s,2H),2.98(s,6H),2.81(d,J=10.2Hz,2H),2.31(s,2H),2.17(s,6H),1.91(d,J=44.0Hz,1H)。フルオロピペリジンの絶対立体化学は、細胞アッセイにおける効力に基づいて割り当てられた。
生物学的実施例
実施例901:IRE1α TR−FRET競合結合アッセイ
IRE1αのキナーゼドメインに結合する化合物の親和性を決定するために、時間分解蛍光共鳴エネルギー移動(TR−FRET)競合アッセイを使用した。キナーゼ及びRNaseドメイン(KR、AA G547−L977、D688N)を含有するHisタグ付きIRE1αキナーゼ死構築物は、Sf9昆虫細胞中で発現した。精製したタンパク質(最終濃度0.006μMマイクロモル)を、抗His Europium標識抗体(Life Technologies PV5596、最終濃度0.002μMマイクロモル)を用いて4℃で1時間、1× TR−FRETアッセイ緩衝液(50mM HEPES、pH7.5、10mM MgCl2、0.083mM Brij 35、1mM DTT及び0.1%ウシγグロブリン)中で事前にインキュベートした後、試験化合物を添加した。ATP競合阻害剤(Kinase Tracer 236、Life Technologies PV5592)に基づく蛍光標識プローブを、最終濃度0.1μM(マイクロモル)まで添加した。反応を、384ウェル白色ProxiPlates(Perkin Elmer 6008289)の中で、最終量20μL(マイクロリットル)中、室温で1時間実行した。IRE1タンパク質αへのトレーサーの結合は、TRFレーザーオプション及びLANCE/Delfia Dual/Bias D400/D630ミラーを備えたEnvision器具(PerkinElmer)(励起347nm、第1の発光665nm、第2の発光615nm)中で検出された。
表1の例示的な化合物番号101〜392ならびに表2の番号393〜491及び493〜500は、100nM未満のIC50で結合アッセイにおいて活性を有していた。
実施例902:IRE1α RNase活性アッセイ
IRE1αのRNase活性の阻害剤を、ミニXBP−1ステムループRNAをIRE1α RNase活性の基質として使用し、蛍光(Forster)共鳴エネルギー移動(FRET)によって評価した。5′−カルボキシフルオレセイン(FAM)−及び3′−Black Hole Quencher(BHQ)標識XBP1単一ステムループミニ基質オリゴヌクレオチド、TAQMAN(登録商標)(Roche Molecular Systems)プローブ(Kutyavin et al(2000)Nucleic Acids Research,.28(2):655−661)を、IRE1αによって切断する。オリゴヌクレオチドが無傷である場合、蛍光シグナルをBHQによってクエンチする。切断時、蛍光はもはやクエンチされず、定量することができる。
リンカー、キナーゼ及びRNaseドメイン(LKR、AA Q470−L977)に対応するIRE1α構築物は、Sf9昆虫細胞中で発現した。全ての試薬の調製及び手順は、RNaseを含まない条件下で行う。試験化合物及び精製した酵素を、384ウェル白色ProxiPlate(Perkin Elmer 6008289)の中で、RNaseアッセイ緩衝液(20mM HEPES、pH7.5、50mM KAc、1mM MgAc、1mM DTT及び0.05% Triton(登録商標) X−100)中で合わせた。RNA基質(最終アッセイ量20μL、マイクロリットル)の添加時に、プレートをFlexstation 3器具(Molecular Devices)に入れ、動的蛍光を2分間隔で読み取った(励起485、発光535)。最初の50分を使用し、反応を速度を使用して、RNase活性及び試験化合物の阻害を計算した。
表1の例示的な化合物番号101〜152、154〜215、217〜222、224〜238、240〜249、251〜256、258〜352及び345〜392及び表2の番号393〜500は、10μmol(マイクロモル)未満のIC50でIRE1α RNase活性アッセイにおいて活性を有していた。
実施例903:IRE1αリボヌクレアーゼルシフェラーゼレポーターアッセイ
pBABE.puro HA−2xXBP1delta DBDホタルルシフェラーゼレポーターを発現するHEK293細胞(Mendez et al.,(2015)“Endoplasmic reticulum stress−independent activation of unfolded protein response kinases by a small molecule ATP−mimic”,eLife;4:e05434)を、L−グルタミン、10%ウシ胎仔血清、100単位/mLのペニシリン及び100μg/mL(マイクログラム/ミリリットル)のストレプトマイシン、加えて選択圧を維持するための2μg/mlのピューロマイシンを含有するDMEM高グルコース培地中で培養した。IRE1を刺激し、内因性RNase活性を活性化すると、26ntイントロンがXBP1から除去され、これがフレームシフトをもたらし、ルシフェラーゼの転写を可能にする。
ピューロマイシンなしに、384ウェル透明底の白色組織培養プレート(Corning 3707)中10,000/ウェル、25μL量で細胞を播種した。翌朝、試験化合物を添加し、37℃で1時間インキュベートした後、細胞を最終濃度50μM(マイクロモル)のタプシガルジンでさらに5時間刺激した。室温に平衡させた後、25μL(マイクロリットル)のOne−Glo(登録商標)ルシフェラーゼ検出試薬(Promegaカタログ番号E6120)を添加し、プレートを密封し、5分間振とうさせて細胞を溶解した後、Envision器具(PerkinElmer)を使用し、蛍光検出によってルシフェラーゼを定量した。
表1の例示的な化合物番号101〜392及び表2の番号393〜500は、表1及び2に示されるようなIC50値でXBP1s−LUCレポーターアッセイにおいて活性を有していた。
さらなる実施形態
本明細書に記載される主題の特定の実施形態は、以下のとおりである。
1.式Iから選択される化合物、
及びその立体異性体、互変異性体または薬学的に許容される塩であって、式中、
R
1が、C
3〜C
12シクロアルキル、C
3〜C
12ヘテロシクリル、C
1〜C
12ヘテロアリール、C
6〜C
20アリール、−(C
1〜C
6アルキルジイル)−(C
3〜C
12シクロアルキル)及び−(C
1〜C
6アルキルジイル)−(C
3〜C
12ヘテロシクリル)から選択され、
R
2が、H、F、Cl、−CN、−OCH
3、−OCH
2CH
3及びC
1〜C
6アルキルから選択され、
R
3及びR
4が、独立して、H、−CN、C
3〜C
12シクロアルキル、C
3〜C
12ヘテロシクリル、C
1〜C
12ヘテロアリール、C
6〜C
20アリール、−O−(C
1〜C
12ヘテロアリール)、−O−(C
1〜C
6アルキルジイル)−(C
6〜C
20アリール)、−NR
8R
9、−NR
8C(O)R
9、−NR
8C(O)R
9、−NR
8C(O)OR
9、−NR
8C(O)NHR
9、−NR
8SO
2−(C
1〜C
6アルキル)、−NR
8SO
2−(C
1〜C
6アルケニル)、−NR
8SO
2−(C
1〜C
12ヘテロアリール)、−NR
8SO
2−(C
1〜C
6アルキルジイル)−(C
3〜C
12シクロアルキル、−NR
8SO
2−(C
1〜C
6アルキルジイル)−(C
3〜C
12ヘテロシクリル)、−NR
8SO
2−(C
1〜C
6アルキルジイル)−(C
1〜C
12ヘテロアリール)、−NR
8SO
2−(C
1〜C
6アルキルジイル)−(C
6〜C
20アリール)、−NR
8SO
2NR
8R
9及び−SO
2NR
8R
9から選択され、
R
5及びR
7が、独立して、H、F、Cl、−CN、−CH
2OH、−C(O)NH
2、−OH、−OCH
3、−OCH
2CH
3及びC
1〜C
6アルキルから選択され、
R
6が、独立して、H、F、Cl、Br、I、−CN、−NO
2及びC
1〜C
6アルキルから選択され、
R
8が、独立して、H及びC
1〜C
6アルキルから選択され、
R
9が、独立して、C
1〜C
6アルキル、C
2〜C
6アルケニル、C
3〜C
12シクロアルキル、C
3〜C
12ヘテロシクリル、C
1〜C
12ヘテロアリール、C
6〜C
20アリール、−(C
1〜C
6アルキルジイル)−(C
3〜C
12シクロアルキル)、−(C
1〜C
6アルキルジイル)−(C
3〜C
12ヘテロシクリル)、−(C
1〜C
6アルキルジイル)−(C
1〜C
6ヘテロアリール)、−(C
1〜C
6アルキルジイル)−(C
6〜C
20アリール)及び−(C
1〜C
6アルキルジイル)−O−(C
6〜C
20アリール)から選択され、
nが、0、1、2または3であり、
シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、アルキル、アルキルジイル及びアルケニルが、任意にかつ独立して、F、Cl、Br、I、−CN、−CH
3、−CH
2CH
3、−CH
2CH
2CH
3、−CH(CH
3)
2、−CH
2CH(CH
3)
2、−CH(CH
3)CH
2CH
3、−CH
2C(CH
3)
3、−CH
2OH、−CH
2OCH
3、−CH
2CH
2OH、−C(CH
3)
2OH、−CH(OH)CH(CH
3)
2、−C(CH
3)
2CH
2OH、−CH
2CH
2CH
2OH、−CH
2CH
2C(CH
3)
2OH、−CH
2CH
2OCH
3、−CH
2CH
(CH
3)OCH
3、−CH
2CH
2CH
2OCH
3、−CH
2CH
2C(CH
3)
2OCH
3、−CH
2CH
2SO
2CH
3、−CH
2OP(O)(OH)
2、−CH
2F、−CHF
2、−CH
2NH
2、−CH
2NHSO
2CH
3、−CH
2NHCH
3、−CH
2N(CH
3)
2、−CF
3、−CH
2CF
3、−CH
2CHF
2、−CH
2CH
2CHF
2、−CH
2CH
2CF
3、−CH(CH
3)CN、−C(CH
3)
2CN、−CH
2CN、−CO
2H、−COCH
3、−CO
2CH
3、−CO
2C(CH
3)
3、−COCH(OH)CH
3、−CONH
2、−CONHCH
3、−CONHCH
2CH
3、−CONHCH(CH
3)
2、−CON(CH
3)
2、−C(CH
3)
2CONH
2、−NH
2、−NHCH
3、−N(CH
3)
2、−N(CH
3)CH
2CH
3、−NHCOCH
3、−N(CH
3)COCH
3、−NHS(O)
2CH
3、−N(CH
3)C(CH
3)
2CONH
2、−N(CH
3)CH
2CH
2S(O)
2CH
3、−NO
2、=O、−OH、−OCH
3、−OCH
2CH
3、−OCH
2CH
2OCH
3、−OCH
2CH
2OH、−OCH
2CH
2N(CH
3)
2、−OP(O)(OH)
2、−S(O)
2N(CH
3)
2、−SCH
3、−S(O)
2CH
3、−S(O)
3H、シクロプロピル、シクロプロピルアミド、シクロブチル、オキセタニル、アゼチジニル、1−メチルアゼチジン−3−イル)オキシ、N−メチル−N−オキセタン−3−イルアミノ、アゼチジン−1−イルメチル、ベンジルオキシフェニル、ピロリジン−1−イル、ピロリジン−1−イル−メタノン、フェニル、ピペラジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、モルホリノメチル、モルホリノ−メタノン、及びモルホリノから選択される1つ以上の基で置換される、前記式Iから選択される化合物、及びその立体異性体、互変異性体または薬学的に許容される塩。
2.式Iaを有し、
式中、R
10が、H、F、−CH
3及び−NH
2から選択される、実施形態1に記載の化合物。
3.式Ib:
を有する、実施形態2に記載の化合物。
4.式Icを有し、
式中、R
11が、C
1〜C
6アルキル、C
1〜C
6アルケニル、C
1〜C
12ヘテロアリール、(C
1〜C
6アルキルジイル)−(C
3〜C
12ヘテロシクリル)、(C
1〜C
6アルキルジイル)−(C
1〜C
12ヘテロアリール)、(C
1〜C
6アルキルジイル)−(C
6〜C
20アリール)、NR
7−(C
1〜C
12ヘテロアリール)、NR
7−(C
1〜C
6アルキル)及びNR
7−(C
1〜C
6アルキルジイル)−(C
6〜C
20アリール)から選択される、実施形態1に記載の化合物。
5.R
11が、ベンジル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロブチルメチル、シクロペンタニル、シクロペンタニルメチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、ピリジル、ピリジルメチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニルメチル及びテトラヒドロピラニル、テトラヒドロピラニルメチル、チアゾリル及びチアゾリルメチルから選択され、任意にかつ独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、−CH
3、−CH
2CH
3、−CH
2OH、及び−CNから選択される1つの基で置換される、実施形態4に記載の化合物。
6.R
11が、−CH
3、−CH
2CH
3、−CH
=CH
2、−CH
2CH
2CH
3、−CH(CH
3)
2、−CH
2CH(CH
3)
2、−CH(CH
3)CH
2CH
3、−CH
2C(CH
3)
3、−CH
2CHF
2、−CH
2CH
2CHF
2、−CH
2CF
3、−CH
2CH
2CF
3、−CH
2CH
2OCH
3、−CH
2CH
2CH
2OCH
3、−CH
2CH
(CH
3)OCH
3、−CH
2F、−CH
2Cl、−CH
2Br、−CH
2CN、−NH
2、−NHCH
3、−N(CH
3)
2及び−N(CH
3)CH
2CH
3から選択される、実施形態4に記載の化合物。
7.式Id:
を有する、実施形態4に記載の化合物。
8.式Ie:
を有する、実施形態7に記載の化合物。
9.式If:
を有する、実施形態8に記載の化合物。
10.R
5が、Fである、実施形態9に記載の化合物。
11.R
1が、C
3〜C
12シクロアルキルまたはC
3〜C
12ヘテロシクリルである、実施形態1に記載の化合物。
12.R
1が、シクロヘキシルまたはピペリジニルであり、任意に、F、−CH
3及び−NH
2から選択される1つ以上の基で置換される、実施形態11に記載の化合物。
13.R
2が、−CH
3である、実施形態1に記載の化合物。
14.R
3が、−NR
6R
7、−NR
6C(O)R
7、−NR
6C(O)R
7、−NR
6C(O)OR
7、−NR
6C(O)NR
6、−NR
6SO
2−(C
1〜C
6アルキル)、−NR
6SO
2−(C
1〜C
6アルケニル)、−NR
6SO
2−(C
1〜C
12ヘテロアリール)、−NR
6SO
2−(C
1〜C
6アルキルジイル)−(C
3〜C
12ヘテロシクリル)、−NR
6SO
2−(C
1〜C
6アルキルジイル)−(C
1〜C
12ヘテロアリール)、−NR
6SO
2−(C
1〜C
6アルキルジイル)−(C
6〜C
20アリール)、−NR
6SO
2NR
6−(C
1〜C
12ヘテロアリール)、−NR
6SO
2NR
6−(C
1〜C
6アルキル)及び−NR
6SO
2NR
6−(C
1〜C
6アルキルジイル)−(C
6〜C
20アリール)から選択される、実施形態1に記載の化合物。
15.R
6が、Hである、実施形態14に記載の化合物。
16.R
4が、−NR
6R
7、−NR
6C(O)R
7、−NR
6C(O)R
7、−NR
6C(O)OR
7、−NR
6C(O)NR
6、−NR
6SO
2−(C
1〜C
6アルキル)、−NR
6SO
2−(C
1〜C
6アルケニル)、−NR
6SO
2−(C
1〜C
12ヘテロアリール)、−NR
6SO
2−(C
1〜C
6アルキルジイル)−(C
3〜C
12ヘテロシクリル)、−NR
6SO
2−(C
1〜C
6アルキルジイル)−(C
1〜C
12ヘテロアリール)、−NR
6SO
2−(C
1〜C
6アルキルジイル)−(C
6〜C
20アリール)、−NR
6SO
2NR
6−(C
1〜C
12ヘテロアリール)、−NR
6SO
2NR
6−(C
1〜C
6アルキル)及び−NR
6SO
2NR
6−(C
1〜C
6アルキルジイル)−(C
6〜C
20アリール)から選択される、実施形態1に記載の化合物。
17.R
6が、Hである、実施形態16に記載の化合物。
18.表1から選択される、実施形態1に記載の化合物。
19.表2から選択される、実施形態1に記載の化合物。
20.実施形態1〜19のいずれかに記載の化合物、及び薬学的に許容される担体、流動促進剤、希釈剤または賦形剤で構成される、薬学的組成物。
21.実施形態1〜19のいずれかに記載の化合物を、薬学的に許容される担体、流動促進剤、希釈剤または賦形剤と組み合わせることを含む、薬学的組成物を作製するためのプロセス。
22.治療有効量の実施形態20に記載の薬学的組成物を、IRE1関連疾患または病態を有する患者に投与することを含む、患者におけるIRE1関連疾患または障害を治療する方法。
23.前記IRE1関連疾患または障害が、扁平上皮細胞癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌(「NSCLC」)、肺の腺癌及び肺の扁平上皮癌、腹膜の癌、肝細胞癌、胃癌、消化管癌、膵臓癌、膠芽腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、肝細胞癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌または子宮癌、唾液腺癌、腎臓癌(kidney cancer)または腎臓癌(renal cancer)、前立腺癌、外陰部癌、甲状腺癌、肝癌、肛門癌、陰茎癌、ならびに頭頸部癌から選択されるがんである、実施形態22に記載の方法。
24.前記IRE1関連疾患または障害が、リンパ腫、リンパ球性白血病、骨髄腫、急性及び慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、ならびに骨髄増殖性疾患から選択される血液学的悪性腫瘍である、実施形態22に記載の方法。
25.前記がんが、多発性骨髄腫である、実施形態24に記載の方法。
26.抗炎症剤、免疫調節剤、化学療法剤、アポトーシス増強剤、ニューロトロフィック因子、心血管疾患の治療剤、肝疾患の治療剤、抗ウイルス剤、血液障害の治療剤、糖尿病の治療剤及び免疫不全障害の治療剤から選択される追加の治療剤を投与することをさらに含む、実施形態22に記載の方法。
27.前記追加の治療剤が、プロテアソーム阻害剤である、実施形態26に記載の方法。
28.前記プロテアソーム阻害剤が、カルフィルゾミブ、レナリドミド及びボルテゾミブから選択される、実施形態27に記載の方法。
29.IRE1により媒介される病態を治療するためのキットであって、
a)実施形態20に記載の薬学的組成物と、
b)使用説明書と、
を含む、前記キット。