TW201427981A - Ｂｅｔ蛋白抑制性二氫吡啶并吡□酮 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於BET蛋白抑制性，尤其BRD4抑制性通式(I)之二氫吡啶并吡□酮，□其中A、X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及n具有說明書中指定之含義；用於製備本發明化合物之中間物；包含本發明化合物之醫藥組合物；及其在過度增生性病症之情況下，尤其在贅生性病症之情況下的預防及治療用途。本發明進一步關於BET蛋白抑制劑在病毒感染、神經退化性病症、發炎疾病、動脈粥樣硬化病症及雄性生育力控制中之用途。

Description

BET蛋白抑制性二氫吡啶并吡 酮
本發明係關於BET蛋白抑制性、尤其BRD4抑制性二氫吡啶并吡酮，用於製備本發明化合物之中間物，包含本發明化合物之醫藥組合物，及其在過度增生性病症之情況下、尤其在贅生性病症之情況下的預防及治療用途。本發明進一步關於BET蛋白抑制劑在病毒感染、神經退化性病症、發炎疾病、動脈粥樣硬化病症及雄性生育力控制中之用途。
人類BET家族(溴結構域及額外的C末端結構域家族)具有四個成員(BRD2、BRD3、BRD4及BRDT)，含兩個相關溴結構域及一個額外末端結構域(Wu及Chiang,J.Biol.Chem.,2007,282：13141-13145)。溴結構域為識別乙醯化離胺酸殘基之蛋白質區。該等乙醯化離胺酸常常在組蛋白(例如組蛋白H3或組蛋白H4)N末端處發現且為開放染色質結構及活性基因轉錄之特徵(Kuo及Allis,Bioessays,1998,20：615-626)。此外，溴結構域可識別其他乙醯化蛋白。舉例而言，BRD4結合於RelA，產生NF-κB刺激及炎性基因之轉錄活性(Huang等人，Mol.Cell.Biol.,2009,29：1375-1387)。BRD4亦結合於細胞週期素T1且形成對於轉錄延長重要的活性複合物(Schröder等人，J.Biol.Chem.,2012,287：1090-1099)。BRD2、BRD3及BRD4之額外末端結構域與染色質調節及基因表現調控所涉及的若干蛋白質相互作用(Rahman等人，Mol.Cell.Biol.,2011,31：2641-2652)。
在機制方面，BET蛋白在細胞生長及細胞週期中起重要作用。其 與有絲分裂染色體相關，表明在表觀遺傳記憶(epigenetic memory)方面之作用(Dey等人，Mol.Biol.Cell,2009,20：4899-4909；Yang等人，Mol.Cell.Biol.,2008,28：967-976)。已證明BRD4牽涉於基因轉錄之有絲分裂後再活化中(Zhao等人，Nat.Cell.Biol.,2011,13：1295-1304)。BRD4為轉錄延長所必需的且募集由CDK9及細胞週期素T1組成之延長複合物P-TEFb，使RNA聚合酶II活化(Yang等人，Mol.Cell,2005,19：535-545；Schröder等人，J.Biol.Chem.,2012,287：1090-1099)。因此，刺激細胞增殖所涉及之基因的表現，例如c-Myc、細胞週期素D1及極光蛋白(aurora)B(You等人，Mol.Cell.Biol.,2009,29：5094-5103；Zuber等人，Nature,2011,doi：10.1038)。BRD2牽涉於雄激素受體目標基因之調控中(Draker等人，PLOS Genetics,2012,8,e1003047)。BRD2及BRD3結合於過乙醯化染色質區中之轉錄基因且由RNA聚合酶II促進轉錄(LeRoy等人，Mol.Cell,2008,30：51-60)。
阻斷各種細胞株中BRD4之基因表現或抑制與乙醯化組蛋白之相互作用導致G1停滯(Mochizuki等人，J.Biol.Chem.,2008,283：9040-9048；Mertz等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA,2011,108：16669-16674)。亦已展示BRD4結合於在G1期活化之若干基因(例如細胞週期素D1及D2)之啟動子區(Mochizuki等人，J.Biol.Chem.,2008,283：9040-9048)。此外，已證明在BRD4抑制後c-Myc(細胞增殖之必需因子)之表現得以抑制(Dawson等人，Nature,2011,478：529-533；Delmore等人，Cell,2011,146：1-14；Mertz等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA,2011,108：16669-16674)。亦已證明雄激素調控基因之表現及BRD2與對應調控區之結合得以抑制(Draker等人，PLOS Genetics,2012,8,e1003047)。
BRD2及BRD4基因剔除小鼠早在胚胎發生時死亡(Gyuris等人，Biochim.Biophys.Acta,2009,1789：413-421；Houzelstein等人，Mol.Cell.Biol.,2002,22：3794-3802)。異型接合BRD4小鼠具有多種可歸結 於細胞增殖減少之生長缺陷(Houzelstein等人，Mol.Cell.Biol.,2002,22：3794-3802)。
BET蛋白在多種腫瘤類型中起重要作用。BET蛋白BRD3或BRD4與NUT(一種僅在睾丸中正常表現之蛋白質)之間的融合產生侵襲形式之鱗狀細胞癌，稱為NUT中線癌(French,Cancer Genet.Cytogenet.,2010,203：16-20)。融合蛋白防止細胞分化且促進增殖(Yan等人，J.Biol.Chem.,2011,286：27663-27675)。由其衍生之活體內模型的生長受BRD4抑制劑抑制(Filippakopoulos等人，Nature,2010,468：1067-1073)。在急性骨髓白血病細胞株(AML)中對治療目標之篩選展示BRD4在此腫瘤中起重要作用(Zuber等人，Nature,2011,478,524-528)。BRD4表現減少導致細胞週期之選擇性停滯及細胞凋亡。使用BRD4抑制劑治療防止AML異種移植物活體內增殖。使用BRD4抑制劑之其他實驗展示BRD4與多種血液腫瘤有關，例如多發性骨髓瘤(Delmore等人，Cell,2011,146,904-917)及伯基特淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)(Mertz等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA,2011,108,16669-16674)。在實體腫瘤(例如肺癌)中，BRD4亦起重要作用(Lockwood等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA,2012,109,19408-19413)。已在多發性骨髓瘤中偵測到BRD4表現升高，且亦已在患有多發性骨髓瘤之患者中發現BRD4基因之擴增(Delmore等人，Cell,2011,146,904-917)。在原發性乳房腫瘤中偵測到含BRD4基因之DNA區的擴增(Kadota等人，Cancer Res,2009,69：7357-7365)。對於BRD2，亦存在與在腫瘤中之作用有關的資料。在B細胞中選擇性過度表現BRD2之轉殖基因小鼠發展成B細胞淋巴瘤及白血病(Greenwall等人，Blood,2005,103：1475-1484)。
BET蛋白亦牽涉於病毒感染中。BRD4結合於多種乳頭狀瘤病毒之E2蛋白且對於該等病毒在潛伏感染細胞中之存活為重要的(Wu等人，Genes Dev.,2006,20：2383-2396；Vosa等人，J.Virol.,2006,80：8909- 8919)。導致卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)之疱疹病毒亦與多種BET蛋白相互作用，此舉對於疾病存活為重要的(Viejo-Borbolla等人，J.Virol.,2005,79：13618-13629；You等人，J.Virol.,2006,80：8909-8919)。經由結合於P-TEFb，BRD4亦在HIV-1複製中起重要作用(Bisgrove等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA,2007,104：13690-13695)。使用BRD4抑制劑治療引起對T細胞中休眠的不可治療之HIV-1病毒儲存庫(reservoir)之刺激(Banerjee等人，J.Leukoc.Biol.,2012,92,1147-1154)。此再活化可使用於AIDS治療之新治療方法得以實現(Zinchenko等人，J.Leukoc.Biol.,2012,92,1127-1129)。亦已報導BRD4在多瘤病毒之DNA複製中之關鍵作用(Wang等人，PLoS Pathog.,2012,8,doi：10.1371)。
BET蛋白另外牽涉於發炎過程中。BRD2減效對偶基因小鼠顯示脂肪組織中之發炎減少(Wang等人，Biochem.J.,2009,425：71-83)。在BRD2缺陷小鼠中白色脂肪組織中巨噬細胞之浸潤亦減少(Wang等人，Biochem.J.,2009,425：71-83)。亦已展示BRD4調控發炎中所涉及之許多基因。在LPS刺激之巨噬細胞中，BRD4抑制劑阻礙炎性基因(例如IL-1或IL-6)表現(Nicodeme等人，Nature,2010,468：1119-1123)。
BET蛋白亦牽涉於ApoA1基因之調控中(Mirguet等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.,2012,22：2963-2967)。對應蛋白質為高密度脂蛋白(HDL)之一部分，在動脈粥樣硬化中起重要作用(Smith,Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.,2010,30：151-155)。經由刺激ApoA1表現，BET蛋白抑制劑可增加膽固醇HDL之濃度且因此可能適用於治療動脈粥樣硬化(Mirguet等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.,2012,22：2963-2967)。
BET蛋白BRDT經由調控在減數分裂期間及之後重要的若干基因的表現而在精子生成中發揮必不可少的作用(Shang等人，Development,2007,134：3507-3515；Matzuk等人，Cell,2012,150：673-684)。此外， BRDT牽涉於染色質之減數分裂後組構中(Dhar等人，J.Biol.Chem.,2012,287：6387-6405)。小鼠活體內實驗展示，使用亦抑制BRDT之BET抑制劑治療導致精子產生減少及不育(Matzuk等人，Cell,2012,150：673-684)。
所有該等研究展示，BET蛋白在多種病變中且亦在雄性生育力中發揮必不可少的作用。因此，可能需要找到阻礙BET蛋白與乙醯化蛋白(詳言之乙醯化組蛋白-H4肽)之間的相互作用的有效的選擇性抑制劑。此等新穎抑制劑亦應具有合適藥物動力學特性，允許在活體內(亦即在患者中)抑制此等相互作用。
現已發現經取代之二氫吡啶并吡酮具有所需特性，亦即顯示BET蛋白(詳言之BRD4蛋白)抑制作用。本發明之化合物因此為在過度增生性病症之情況下、尤其在贅生性病症之情況下用於預防及治療用途之有價值的活性化合物。此外，本發明之化合物可用於病毒感染之情況、神經退化性病症之情況、發炎病症之情況、動脈粥樣硬化病症之情況及雄性生育力控制。
習知技術
在習知技術評定中所應用之命名法(來源於Advanced Chemical Development,Inc.之命名法軟體ACD Name batch，12.01版)由以下各圖來說明：
基於化學結構，迄今僅已描述極少類型之BRD4抑制劑(Chun-Wa Chung等人，Progress in Medicinal Chemistry 2012,51,1-55)。
最先公開之BRD4抑制劑為二氮呯。舉例而言，苯基噻吩并三唑并-1,4-二氮呯(4-苯基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯)描述於WO2009/084693中(Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation)及WO2011/143669(Dana Farber Cancer Institute)中之化合物JQ1。由苯并部分置換噻吩并部分亦產生活性抑制劑(J.Med.Chem.2011,54,3827-3838；E.Nicodeme等人，Nature 2010,468,1119)。其他4-苯基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯及具有替代環作為融合搭配物而非苯并部分之相關化合物一般性主張或明確描述在WO2012/075456(Constellation Pharmaceuticals)中。
氮呯作為BRD-4抑制劑近來已描述於WO2012/075383(Constellation Pharmaceuticals)中。此申請案係關於6-取代之4H-異噁 唑并[5,4-d][2]苯并氮呯及4H-異噁唑并[3,4-d][2]苯并氮呯，包括在位置6處具有視情況經取代之苯基的彼等化合物，且亦關於具有替代雜環融合搭配物而非苯并部分之類似物，例如噻吩并氮呯或吡啶并氮呯。所描述之BRD4抑制劑之另一結構類別為7-異噁唑并喹啉及相關喹啉酮衍生物(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 22(2012)2963-2967)。WO2011/054845(GlaxoSmithKline)描述作為BRD4抑制劑之其他苯并二氮呯。
相比之下，本發明之化合物為經取代之3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮衍生物，其在結構上以各種方式與上文所論述之BRD4抑制劑之化學型不同。由於顯著的結構差異，已不能假定此處所主張之化合物亦具有BRD4抑制作用。因此，令人驚訝的是本發明之化合物儘管具有相當大的結構差異但仍具有良好的抑制作用。
一些文獻包括在結構上類似但針對完全不同的作用機制且在一些情況下亦針對其他適應症之化合物。二氫吡啶并吡酮及相關雙環系統已描述於一系列專利申請案中。
WO 2010/085570(Takeda Pharmaceutical Company)描述聚ADP核糖聚合酶(PARP)之抑制劑，其衍生自一系列雙環及三環骨架，且包括3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮衍生物，作為用於治療多種疾病之藥劑。其中所揭示之例示性化合物例如在二氫吡啶并吡酮骨架之吡啶并部分處的取代類型及位置方面不同於本發明之化合物。
WO 2006/005510(Boehringer Ingelheim)描述作為PLK-1抑制劑用於治療過度增生性病症之1,4-二氫吡啶并[3,4-b]吡-3(2H)-酮衍生物。該公開案中所揭示之物質在吡啶并氮之位置上不同於本發明之化合物。
WO 2008/117061(Sterix Ltd)描述作為類固醇硫酸酯酶之抑制劑，尤其用於抑制腫瘤生長之許多雙環化學型。
US 2006/0019961(P.E.Mahaney等人)描述作為雌激素受體調節劑用於治療多種發炎病症、心血管病症及自體免疫病症之經取代之3,4-二氫喹喏啉-2(1H)-酮衍生物。
WO 2006/050054、WO 2007/134169及US 2009/0264384(Nuada LLC)描述作為腫瘤壞死因子α(TN-α)之抑制劑的一系列雙環化學型及尤其用於治療發炎病症之磷酸二酯酶之各種同功異型物。
WO 2012/088314(Agios Pharmaceuticals)揭示作為丙酮酸激酶M2之調節劑的一系列雙環化學型。
WO 2003/020722及WO 2004/076454(Boehringer Ingelheim)揭示作為特異性細胞週期激酶之抑制劑用於過度增生性病症療法之7,8-二氫喋啶-6(5H)-酮。
WO 2006/018182(Boehringer Ingelheim)描述7,8-二氫喋啶-6(5H)-酮尤其與各種細胞抑制劑組合用於腫瘤病症療法之醫藥製劑。
WO 2006/018185(Boehringer Ingelheim)描述7,8-二氫喋啶-6(5H)-酮用於各種腫瘤病症療法之用途。
WO 2011/101369(Boehringer Ingelheim)、WO 2011/113293(Jiangsu Hengrui Medicine)、WO 2009/141575(Chroma Therapeutics)、WO 2009/071480(Nerviano Medical Sciences)以及WO 2006/021378、WO 2006/021379及WO 2006/021548(同樣Boehringer Ingelheim)揭示作為PLK-1抑制劑用於治療過度增生性病症之其他7,8-二氫喋啶-6(5H)-酮衍生物。
US 6,369,057描述作為抗病毒活性化合物之各種喹喏啉及喹喏啉酮衍生物；EP 0657166及EP 728481描述該等化合物與具有抗病毒作用之核苷或蛋白酶抑制劑之組合。
WO 2007/022638(Methylgene Inc.)相當概括地揭示若干化學型之HDAC抑制劑，但所揭示之實例化合物的結構明顯不同於本發明之化 合物。
WO 1999/050254(Pfizer)描述作為絲胺酸蛋白酶抑制劑用於抗血栓形成療法之一系列雙環化學型，但此等化合物在取代基類型及位置方面明顯不同於本發明之化合物。
一些在C-6處經芳族胺基取代之3,4-二氫喹喏啉-2(1H)-酮衍生物，其中苯基又經對醯胺基取代(對應於2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹喏啉衍生物)由化學文摘(Chemical Abstracts)作為「化學庫」物質進行索引，無參考文獻[參見4-{[(3R)-4-環戊基-3-乙基-1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹喏啉-6-基]胺基}-3-甲氧基-N-[2-甲基-1-(吡咯啶-1-基)丙-2-基]苯甲醯胺，CAS登記號1026451-60-4；N-(1-苯甲基哌啶-4-基)-4-{[(3R)-4-環戊基-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹喏啉-6-基]胺基}-3-甲氧基苯甲醯胺，CAS登記號1026961-36-3；4-{[(3R)-4-環己基-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹喏啉-6-基]胺基}-N-[1-(二甲基胺基)-2-甲基丙-2-基]-3-甲氧基苯甲醯胺，CAS登記號1025882-57-8]。迄今尚未描述此等化合物之治療性用途。
儘管如此，仍極需要用於病症、詳言之過度增生性病症且尤其贅生性病症之預防及療法的選擇性活性化合物。
現已發現通式(I)之化合物，
其中A表示-NH-或-O-， X表示-N-，n表示0或1，R1表示-C(=O)NR8R9或表示-S(=O)2NR8R9，或表示噁唑啉-2-基，其可視情況經相同或不同C1-C3烷基取代基單取代或二取代，R2表示氫、鹵素、氰基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、鹵基-C1-C4烷基-、C1-C4烷氧基-、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基-、鹵基-C1-C4烷氧基-、C1-C4-烷硫基-、鹵基-C1-C4-烷硫基-或-NR10R11，R3表示鹵素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基-、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基-、三氟甲基-或氰基，且可連接於芳族系統中任一仍未經佔據之位置，R4表示甲基或乙基，R5表示氫或C1-C3烷基，R6表示氫或C1-C3烷基，或R5及R6一起表示C2-C5伸烷基，R7表示C1-C6烷基、C3-C8環烷基、4員至8員雜環烷基、苯基或苯基-C1-C3烷基，其中C1-C6烷基可視情況經由氟、側氧基、氰基、羥基、C1-C3烷氧基-及-NR10R11組成之群中之相同或不同取代基單取代、二取代或三取代，且其中苯基可分別視情況經由鹵素、氰基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基-、鹵基-C1-C4烷基-及鹵基-C1-C4烷氧基-組成之群中之相同或不同取代基單取代、二取代或三取代，且其中4員至8員雜環烷基可視情況經由側氧基、氟、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基-、C1-C4烷基羰基-及C1-C4烷氧基羰基-組成之群 中之相同或不同取代基單取代或二取代，R8表示C1-C6烷基，其可視情況經選自由以下組成之群中之相同或不同取代基單取代、二取代或三取代：羥基、側氧基、氟、氰基、C1-C4烷氧基-、鹵基-C1-C4烷氧基-、-NR10R11、C3-C8環烷基、C4-C8環烯基、4員至8員雜環烷基、4員至8員雜環烯基、C5-C11螺環烷基、C5-C11雜螺環烷基、橋聯C6-C12環烷基、橋聯C6-C12雜環烷基、C6-C12雙環烷基、C6-C12雜雙環烷基、苯基或5員至6員雜芳基，其中C3-C8環烷基、C4-C8環烯基、4員至8員雜環烷基、4員至8員雜環烯基、C5-C11螺環烷基、C5-C11雜螺環烷基、橋聯C6-C12環烷基、橋聯C6-C12雜環烷基、C6-C12雙環烷基、C6-C12雜雙環烷基可分別視情況經側氧基、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基羰基-單取代，且其中苯基及5員至6員雜芳基可視情況經由鹵素、氰基、三氟甲基-、C1-C3烷基及C1-C3烷氧基-組成之群中之相同或不同取代基單取代或二取代，或表示C3-C6烯基或C3-C6炔基，或表示C3-C8環烷基、C4-C8環烯基、C5-C11螺環烷基-、橋聯C6-C12環烷基-或C6-C12雙環烷基-，其可視情況經由羥基、側氧基、氰基、氟、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、三氟甲基-、-NR10R11及4員至8員雜環烷基組成之群中之相同或不同取代基單取代或二取代，或表示4員至8員雜環烷基、4員至8員雜環烯基、C5-C11雜螺環烷基、橋聯C6-C12雜環烷基或C6-C12雜雙環烷基，其可視情況經由羥基、側氧基、氰基、氟、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基-、三氟甲基-、-NR10R11、C1-C4烷基羰基-及C1-C4烷氧基羰基-組成之群中之相同或不同取代基單取代或二取代，或表示氫，R9表示氫或C1-C3烷基， 或R8及R9與其所連接之氮原子一起表示4員至8員雜環烷基、4員至8員雜環烯基、C5-C11雜螺環烷基、橋聯C6-C12雜環烷基或C6-C12雜雙環烷基，其可視情況經由羥基、側氧基、氰基、氟、C1-C3烷基、C3-C6環烷基、C1-C3烷氧基-、三氟甲基-、-NR10R11、C1-C4烷基羰基-或C1-C4烷氧基羰基-組成之群中之相同或不同取代基單取代或二取代，R10及R11彼此獨立地表示氫或表示C1-C6烷基，其視情況經由羥基、側氧基及氟組成之群中之相同或不同取代基單取代、二取代或三取代，或表示C1-C4烷基羰基-或C1-C4烷氧基羰基-，或R10及R11與其所連接之氮原子一起表示4員至8員雜環烷基，其可視情況經由羥基、側氧基、氰基、氟、C1-C3烷基、鹵基-C1-C4烷基-、C3-C6環烷基-、C3-C6環烷基-C1-C3烷基-、苯甲基或C1-C4烷氧基羰基-組成之群中之相同或不同取代基單取代或二取代，及其非對映異構體、外消旋物、多晶型物及生理學上可接受之鹽令人驚訝地抑制BRD4與乙醯化組蛋白4肽之間的相互作用，且因此抑制癌症及腫瘤細胞之生長。
較佳為彼等通式(I)之化合物，其中A表示-NH-，X表示-N-，n表示0或1，R1表示-C(=O)NR8R9或表示-S(=O)2NR8R9，R2表示氫、氟、氯、氰基、C1-C3烷基、氟-C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、氟-C1-C3烷氧基-、C1-C3烷硫基-或氟-C1-C3烷硫基-，R3表示氟、氯、甲氧基-、乙氧基-或氰基且可連接於芳族系統中 任一仍未經佔據之位置，R4表示甲基或乙基，R5表示C1-C3烷基，R6表示氫，R7表示C2-C6烷基、C3-C7環烷基、4員至8員雜環烷基、苯基或苯基-C1-C3烷基，其中C2-C6烷基可視情況經由氟、C1-C3烷氧基-及-NR10R11組成之群中之相同或不同取代基單取代、二取代或三取代，且其中苯基可分別視情況經由氟、氯、溴、氰基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基-及三氟甲基-組成之群中之相同或不同取代基單取代、二取代或三取代，且其中4員至8員雜環烷基可視情況經由側氧基、氟、C1-C4烷基、C1-C4烷基羰基-及C1-C4烷氧基羰基-組成之群中之相同或不同取代基單取代或二取代，R8表示C1-C6烷基，其可視情況經由羥基、側氧基、氟、氰基、C1-C3烷氧基、氟-C1-C3烷氧基、-NR10R11、4員至8員雜環烷基、苯基或5員至6員雜芳基組成之群中之相同或不同取代基單取代、二取代或三取代，其中4員至8員雜環烷基可視情況經側氧基、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基羰基-單取代，且其中苯基及5員至6員雜芳基可視情況經由氟、氯、氰基、三氟甲基-、甲基及甲氧基-組成之群中之相同或不同取代基單取代或二取代，或表示C3-C8環烷基，其可視情況經由羥基、側氧基、氰基、氟、-NR10R11及4員至8員雜環烷基組成之群中之相同或不同取代基單取代或二取代， 或表示4員至8員雜環烷基、C6-C8雜螺環烷基、橋聯C6-C10雜環烷基或C6-C10雜雙環烷基，其可視情況經由羥基、側氧基、氰基、氟、C1-C3烷基、-NR10R11、C1-C4烷基羰基-及C1-C4烷氧基羰基-組成之群中之相同或不同取代基單取代或二取代，R9表示氫或C1-C3烷基，或R8及R9與其所連接之氮原子一起表示4員至8員雜環烷基、C6-C8雜螺環烷基、橋聯C6-C10雜環烷基或C6-C10雜雙環烷基，其可視情況經由側氧基、氰基、氟、C1-C3烷基、C3-C6環烷基、-NR10R11、C1-C4烷基羰基-及C1-C4烷氧基羰基-組成之群中之相同或不同取代基單取代或二取代，R10及R11彼此獨立地表示氫或表示C1-C4烷基，其視情況經由羥基、側氧基及氟組成之群中之相同或不同取代基單取代、二取代或三取代，或表示C1-C4烷基羰基-或C1-C4烷氧基羰基-，或R10及R11與其所連接之氮原子一起表示4員至7員雜環烷基，其可視情況經由羥基、側氧基、氰基、氟、C1-C3烷基、氟-C1-C3烷基-、C3-C6環烷基-、C3-C6環烷基甲基-、苯甲基及C1-C4烷氧基羰基-組成之群中之相同或不同取代基單取代或二取代，及其非對映異構體、外消旋物、多晶型物及生理學上可接受之鹽。
尤其較佳為彼等通式I之化合物，其中A表示-NH-，X表示-N-，n表示0或1， R1表示-C(=O)NR8R9或表示-S(=O)2NR8R9，R2表示氫、氟、氯、甲基、乙基、甲氧基-或乙氧基-，R3表示甲氧基-且可連接於芳族系統中任一仍未經佔據之位置，R4表示甲基，R5表示甲基或乙基，R6表示氫，R7表示C2-C5烷基、C3-C7環烷基、5員至6員雜環烷基、苯基或苯基-C1-C3烷基，其中C2-C5烷基可視情況經C1-C3烷氧基單取代，且其中5員至6員雜環烷基可視情況經C1-C4烷氧基羰基-單取代，R8表示C1-C4烷基，其可視情況經-NR10R11、4員至8員雜環烷基、苯基或5員至6員雜芳基單取代，其中4員至8員雜環烷基可視情況經側氧基、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基羰基-單取代，且其中苯基及5員至6員雜芳基可視情況經由氟、氯、氰基、三氟甲基-、甲基及甲氧基-組成之群中之相同或不同取代基單取代或二取代，或表示C3-C8環烷基，其可視情況經由羥基、側氧基、-NR10R11及5員至6員雜環烷基組成之群中之相同或不同取代基單取代或二取代，或表示4員至8員雜環烷基，其可視情況經由側氧基、C1-C3烷基、-NR10R11、C1-C4烷基羰基-及C1-C4烷氧基羰基-組成之群中之相同或不同取代基單取代或二取代，R9表示氫或甲基，或R8及R9與其所連接之氮原子一起表示5員至6員雜環烷基或C6-C8 雜螺環烷基，其可視情況經由側氧基、氟、C1-C3烷基、C3-C5環烷基、-NR10R11、C1-C4烷基羰基-及C1-C4烷氧基羰基-組成之群中之相同或不同取代基單取代或二取代，R10及R11彼此獨立地表示氫、C1-C4烷基或表示C1-C4烷氧基羰基-，或R10及R11與其所連接之氮原子一起表示5員至6員雜環烷基，其可視情況經由側氧基、氟、C1-C3烷基、氟-C1-C3烷基-、C3-C5環烷基-、C3-C5環烷基甲基-及C1-C4烷氧基羰基-組成之群中之相同或不同取代基單取代或二取代，及其非對映異構體、外消旋物、多晶型物及生理學上可接受之鹽。
極其較佳為彼等通式I之化合物，其中A表示-NH-，X表示-N-，n表示0或1，R1表示-C(=O)NR8R9或表示-S(=O)2NR8R9，R2表示氫、氟、甲基或甲氧基-，R3表示甲氧基-且可連接於芳族系統中任一仍未經佔據之位置，R4表示甲基，R5表示甲基或乙基，R6表示氫，R7表示C2-C4烷基、C5-C7環烷基、吡咯啶基、哌啶基、四氫哌喃基、苯基或苯甲基，其中C2-C4烷基可視情況經甲氧基-單取代，且其中吡咯啶基及哌啶基可視情況經甲氧羰基、乙氧羰基或第三丁氧羰基-單取代， R8表示C1-C2烷基，其可視情況經N,N-二甲基胺基-、N-乙基-N-甲基胺基-、N,N-二乙基胺基-、吡咯啶基、哌啶基、哌基、嗎啉基、苯基或吡啶基單取代，其中吡咯啶基、哌啶基、哌基及嗎啉基可視情況經甲基、乙基或第三丁氧羰基-單取代，且其中苯基及吡啶基可視情況經氟、氯、甲基或甲氧基-單取代，或表示C5-C6環烷基，其可視情況經羥基、側氧基、-NR10R11、吡咯啶基、哌啶基、哌基、嗎啉基單取代，或表示氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、吡咯啶基、四氫呋喃基或哌啶基，其可視情況經甲基、乙基或乙醯基-單取代，R9表示氫或甲基，或R8及R9與其所連接之氮原子一起表示吡咯啶基、哌啶基、哌基、嗎啉基、1-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基-或2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基-，其可視情況經由側氧基、氟、C1-C3烷基、環丙基、哌啶-1-基及第三丁氧羰基-組成之群中之相同或不同取代基單取代或二取代，R10及R11彼此獨立地表示氫、C1-C3烷基或第三丁氧羰基-，或R10及R11與其所連接之氮原子一起表示吡咯啶基、哌啶基、哌基或嗎啉基，其可視情況經由氟、2,2,2-三氟乙基-、環丙基、環丙基甲基-及第三丁氧羰基-組成之群中之相同或不同取代基單取代或二取代，及其非對映異構體、外消旋物、多晶型物及生理學上可接受之鹽。
異常較佳為彼等通式(I)之化合物，其中 A表示-NH-，X表示-N-，n表示0或1，R1表示-C(=O)NR8R9或表示-S(=O)2NR8R9，R2表示氫、氟、甲基或甲氧基-，R3表示甲氧基-且可連接於芳族系統中任一仍未經佔據之位置，R4表示甲基，R5表示甲基，R6表示氫，R7表示異丙基、2-甲氧基乙基-、C5-C7環烷基、四氫哌喃-4-基、哌啶-4-基、苯基或苯甲基，其中哌啶-4-基可視情況在其氮原子處經第三丁氧羰基-單取代，R8表示以下基團中之一者： R9表示氫或甲基，或R8及R9與其所連接之氮原子一起表示以下基團中之一者： 及其非對映異構體、外消旋物、多晶型物及生理學上可接受之鹽。
在定義中，「*」指示分別與-C(=O)NR8R9及-S(=O)2NR8R9中氮原子之連接點。
在定義中，「**」指示與R1中所存在之羰基或磺醯基之連接點。
此外所關注之化合物亦包括彼等通式(I)之化合物，其中A表示-NH-或-O-，X表示-N-，R1表示選自以下之基團：a)-C(=O)NR8R9，b)-S(=O)2NR8R9，c)噁唑啉-2-基，視情況經一或兩個C1-C3烷基取代，R2表示氫、鹵素、氰基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、鹵基-C1-C4烷基-、C1-C4烷氧基-、鹵基-C1-C4烷氧基-、C1-C4烷硫基-、鹵基-C1-C4烷硫基-或-NR10R11，R3表示鹵素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基-、三氟甲基-或氰基，且可連接於芳族系統中任一仍未經佔據之位置，R4表示甲基或乙基，R5表示氫或C1-C3烷基， R6表示氫或C1-C3烷基，或R5及R6與其所連接之碳原子一起表示C3-C6環烷基，R7表示C1-C6烷基、C3-C8環烷基、4員至8員雜環烷基或苯基-C1-C3烷基，其中苯基可視情況經由鹵素、氰基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基-、鹵基-C1-C4烷基-及鹵基-C1-C4烷氧基-組成之群中之相同或不同取代基單取代、二取代或三取代，R8表示C1-C6烷基，其可視情況且彼此獨立地經羥基、側氧基、氟、氰基、C1-C4烷氧基-、鹵基-C1-C4烷氧基-、-NR10R11、4員至8員雜環烷基、4員至8員雜環烯基、C5-C11雜螺環烷基、橋聯C6-C12雜環烷基、C6-C12雜雙環烷基、苯基或5員至6員雜芳基單取代、二取代或三取代，其中4員至8員雜環烷基、4員至8員雜環烯基、C5-C11雜螺環烷基、橋聯C6-C12雜環烷基、C6-C12雜雙環烷基可各視情況含有一或多個其他雜原子且可視情況經側氧基單取代，且其中苯基及5員至6員雜芳基可視情況經鹵素、氰基、三氟甲基-、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基-單取代或二取代，或表示C3-C6烯基或C3-C6炔基，或表示C3-C8環烷基或C4-C8環烯基，其可視情況經羥基、側氧基、氰基、氟、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基-、三氟甲基-、-NR10R11或4員至8員雜環烷基單取代或二取代，或表示4員至8員雜環烷基、4員至8員雜環烯基、C5-C11雜螺環烷基、橋聯C6-C12雜環烷基或C6-C12雜雙環烷基，其中所提及之基團可各視情況含有一或多個其他雜原子且其中所提及之基團可視情況經羥基、側氧基、氰基、氟、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、三氟甲基-或- NR10R11單取代或二取代，或表示氫，R9表示氫或C1-C3烷基，或R8及R9與其所連接之氮原子一起表示4員至8員雜環烷基、4員至8員雜環烯基、C5-C11雜螺環烷基、橋聯C6-C12雜環烷基或C6-C12雜雙環烷基，其中所提及之基團可各視情況含有一或多個其他雜原子且其中所提及之基團可視情況經羥基、側氧基、氰基、氟、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基-、三氟甲基-或-NR10R11單取代或二取代，n表示0或1，R10及R11彼此獨立地表示氫或C1-C6烷基，其視情況經羥基、側氧基或氟取代，或R10及R11與其所連接之氮原子一起表示4員至8員雜環烷基，其可視情況含有一或多個其他雜原子且可視情況經由羥基、側氧基、氰基、氟、C1-C3烷基、C3-C6環烷基、環丙基甲基-、苯甲基及C1-C4烷氧基羰基-組成之群中之相同或不同取代基單取代或二取代，及其非對映異構體、外消旋物、多晶型物及生理學上可接受之鹽。
在此等化合物中，較佳為彼等通式(I)之化合物，其中A表示-NH-，X表示-N-，R1表示選自以下之基團：a)-C(=O)NR8R9，b)-S(=O)2NR8R9，c)噁唑啉-2-基，視情況經一或兩個C1-C3烷基取代， R2表示氫、氟、氯、氰基、C1-C3烷基、氟-C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、氟-C1-C3烷氧基-、C1-C3烷硫基-或氟-C1-C3烷硫基-，R3表示氟、氯或氰基且可連接於芳族系統中任一仍未經佔據之位置，R4表示甲基或乙基，R5表示C1-C3烷基，R6表示氫，R7表示C2-C5烷基、C3-C6環烷基、4員至8員雜環烷基或苯基-C1-C3烷基，其中苯基可視情況經由氟、氯、溴、氰基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基-及三氟甲基-組成之群中之相同或不同取代基單取代或二取代，R8表示C1-C6烷基，其可視情況且彼此獨立地經羥基、側氧基、氟、氰基、C1-C3烷氧基-、氟-C1-C3烷氧基-、-NR10R11、4員至8員雜環烷基、苯基或5員至6員雜芳基單取代、二取代或三取代，其中4員至8員雜環烷基可視情況含有一或多個其他雜原子且可視情況經側氧基單取代，或表示C3-C6環烷基，其可視情況經羥基、側氧基、氰基、氟、-NR10R11及4員至8員雜環烷基單取代或二取代，或表示4員至8員雜環烷基、C6-C8雜螺環烷基、橋聯C6-C10雜環烷基或C6-C10雜雙環烷基，其中所提及之基團可各視情況含有一或多個其他雜原子且其中所提及之基團可視情況經羥基、側氧基、氰基、氟、C1-C3烷基或-NR10R11單取代或二取代，R9表示氫或C1-C3烷基，或R8及R9與其所連接之氮原子一起表示4員或8員雜環烷基、C6-C8雜螺環烷基、橋聯C6-C10雜環烷基或C6-C10雜雙環烷基，其中所提及 之基團可視情況含有一或多個其他雜原子且其中所提及之基團可視情況經側氧基或C1-C3烷基單取代，n表示0或1，R10及R11彼此獨立地表示氫或C1-C4烷基，其視情況經羥基、側氧基或氟取代，或R10及R11與其所連接之氮原子一起表示4員至7員雜環烷基，其可視情況含有一或多個其他雜原子且可視情況經由羥基、氰基、氟、C1-C3烷基、環丙基、環丙基甲基-、苯甲基或C1-C4烷氧基羰基-組成之群中之相同或不同取代基單取代或二取代，及其非對映異構體、外消旋物、多晶型物及生理學上可接受之鹽。
在此等化合物中，尤其較佳為彼等通式I之化合物，其中A表示-NH-，X表示-N-，R1表示選自以下之基團：a)-C(=O)NR8R9，b)-S(=O)2NR8R9，R2表示氫、氟、氯、甲氧基-或乙氧基-，R4表示甲基，R5表示甲基或乙基，R6表示氫，R7表示C3-C5烷基、C3-C6環烷基、5員至6員雜環烷基或苯基-C1-C3烷基，R8表示C1-C4烷基或表示C3-C6環烷基，其可視情況經-NR10R11或4員至8員雜環烷基單取代， 或表示4員至8員雜環烷基，其中C3-C6環烷基或4-8員雜環烷基可視情況經側氧基單取代，且其中4-8員雜環烷基可視情況含有一或多個其他雜原子，R9表示氫或甲基或R8及R9與其所連接之氮原子一起表示5員或6員雜環烷基或C6-C8雜螺環烷基，其中所提及之基團可視情況含有一或多個其他雜原子且其中所提及之基團可視情況經側氧基或C1-C3烷基單取代，n表示0，且R10及R11彼此獨立地表示氫或表示C1-C4烷基，或R10及R11與其所連接之氮原子一起表示5員或6員雜環烷基，其可視情況含有另一雜原子且可視情況經C1-C3烷基、環丙基、環丙基甲基-、苯甲基或第三丁氧羰基-單取代，及其非對映異構體、外消旋物、多晶型物及生理學上可接受之鹽。
在此等化合物中，特別較佳為彼等通式I之化合物，其中A表示-NH-，X表示-N-，R1表示選自以下之基團：a)-C(=O)NR8R9，b)-S(=O)2NR8R9，R2表示氫或甲氧基-，R4表示甲基，R5表示甲基，R6表示氫，R7表示異丙基、環戊基、環己基、四氫哌喃-4-基或苯甲基， R8表示 R9表示氫或甲基，或R8及R9與其所連接之氮原子一起表示 且n表示0，及其非對映異構體、外消旋物、多晶型物及生理學上可接受之鹽。
在此等化合物中，此外特別較佳為彼等通式I之化合物，其中A表示-NH-，X表示-N-，R1表示選自以下之基團：a)-C(=O)NR8R9，b)-S(=O)2NR8R9，R2表示氫或甲氧基-，R4表示甲基， R5表示甲基，R6表示氫，R7表示異丙基、環戊基、環己基或四氫哌喃-4-基，R8表示 R9表示氫或甲基或R8及R9與其所連接之氮原子一起表示 且n表示0，及其非對映異構體、外消旋物、多晶型物及生理學上可接受之鹽。
在定義中，「*」指示分別與-C(=O)NR8R9及-S(=O)2NR8R9中氮原子之連接點。
在定義中，「**」指示與R1中所存在之羰基或磺醯基之連接點。
此外亦關注彼等通式I之化合物，其中A表示-NH-或-O-，X表示-N-，R1表示選自以下之基團：a)-C(=O)NR8R9， b)-S(=O)2NR8R9，c)噁唑啉-2-基，視情況經一或兩個C1-C3烷基取代，R2表示氫、鹵素、氰基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、鹵基-C1-C4烷基-、C1-C4烷氧基-、鹵基-C1-C4烷氧基-、C1-C4烷硫基-、鹵基-C1-C4烷硫基-或-NR10R11，R3表示鹵素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基-、三氟甲基-或氰基，且可連接於芳族系統中任一仍未經佔據之位置，R4表示甲基或乙基，R5表示C1-C3烷基，R6表示氫或C1-C3烷基，或R5及R6與其所連接之碳原子一起表示C3-C6環烷基，R7表示C1-C6烷基、C3-C8環烷基或苯基-C1-C3烷基-，其中苯基可視情況經由鹵素、氰基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基-、鹵基-C1-C4烷基-及鹵基-C1-C4烷氧基-組成之群中之相同或不同取代基單取代、二取代或三取代，R8表示C1-C6烷基，其可視情況且彼此獨立地經羥基、側氧基、氟、氰基、C1-C4烷氧基-、鹵基-C1-C4烷氧基-、-NR10R11、4員至8員雜環烷基、4員至8員雜環烯基、C5-C11雜螺環烷基、橋聯C6-C12雜環烷基、C6-C12雜雙環烷基、苯基或5員至6員雜芳基單取代、二取代或三取代，其中4員至8員雜環烷基、4員至8員雜環烯基、C5-C11雜螺環烷基、橋聯C6-C12雜環烷基、C6-C12雜雙環烷基可各視情況含有一或多個其他雜原子且可視情況經側氧基單取代，且其中苯基及5員至6員雜芳基可視情況經鹵素、氰基、三氟甲基-、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基-單取代或二取代， 或表示C3-C6烯基或C3-C6炔基，或表示C3-C8環烷基或C4-C8環烯基，其可視情況經羥基、側氧基、氰基、氟、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基-、三氟甲基-或-NR10R11單取代或二取代，或表示4員至8員雜環烷基、4員至8員雜環烯基、C5-C11雜螺環烷基、橋聯C6-C12雜環烷基或C6-C12雜雙環烷基，其中所提及之基團可各視情況含有一或多個其他雜原子且其中所提及之基團可視情況經羥基、側氧基、氰基、氟、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基-、三氟甲基-或-NR10R11單取代或二取代，R9表示氫或C1-C3烷基，或R8及R9與其所連接之氮原子一起表示4員至8員雜環烷基、4員至8員雜環烯基、C5-C11雜螺環烷基、橋聯C6-C12雜環烷基或C6-C12雜雙環烷基，其中所提及之基團可各視情況含有一或多個其他雜原子且其中所提及之基團可視情況經羥基、側氧基、氰基、氟、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基-、三氟甲基-或-NR10R11單取代或二取代，n表示0或1，R10及R11彼此獨立地表示氫或C1-C3烷基，其視情況經羥基、側氧基或氟取代，或R10及R11與其所連接之氮原子一起表示4-8員雜環烷基，其可視情況含有一或多個其他雜原子且可視情況帶有一或兩個彼此獨立地選自由羥基、側氧基、氰基、氟及C1-C3烷基組成之群中之取代基，及其非對映異構體、外消旋物、多晶型物及生理學上可接受之鹽。
在此等化合物中，此外所關注之化合物為彼等通式I之化合物， 其中A表示-NH-或-O-，X表示-N-，R1表示選自以下之基團：a)-C(=O)NR8R9，b)-S(=O)2NR8R9，c)噁唑啉-2-基，視情況經一或兩個C1-C3烷基取代，R2表示氫、氟、氯、氰基、C1-C3烷基、氟-C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、氟-C1-C3烷氧基-、C1-C3烷硫基-或氟-C1-C3烷硫基-，R3表示氟、氯或氰基且可連接於芳族系統中任一仍未經佔據之位置，R4表示甲基或乙基，R5表示C1-C3烷基，R6表示氫，R7表示C2-C5烷基、C3-C6環烷基或苯基-C1-C3烷基-，其中苯基可視情況經由氟、氯、溴、氰基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基-及三氟甲基-組成之群中之相同或不同取代基單取代或二取代，R8表示C1-C6烷基，其可視情況且彼此獨立地經羥基、側氧基、氟、氰基、C1-C3烷氧基-、氟-C1-C3烷氧基-、-NR10R11、4員至8員雜環烷基、苯基或5員至6員雜芳基單取代、二取代或三取代，其中4員至8員雜環烷基可視情況含有一或多個其他雜原子且可視情況經側氧基單取代，或表示C3-C6環烷基，其可視情況經羥基、側氧基、氰基、氟或-NR10R11單取代或二取代，或表示4員至8員雜環烷基、C6-C8雜螺環烷基、橋聯C6-C10雜環烷基或C6-C10雜雙環烷基，其中所提及之基團可各視情況含有一或多 個其他雜原子且其中所提及之基團可視情況經羥基、側氧基、氰基、氟、C1-C3烷基或-NR10R11單取代或二取代，R9表示氫或C1-C3烷基，或R8及R9與其所連接之氮原子一起表示4員或8員雜環烷基、C6-C8雜螺環烷基、橋聯C6-C10雜環烷基或C6-C10雜雙環烷基，其中所提及之基團可視情況含有一或多個其他雜原子且其中所提及之基團可視情況經側氧基或C1-C3烷基單取代，n表示0或1，R10及R11彼此獨立地表示氫或C1-C3烷基，其視情況經羥基、側氧基或氟取代，或R10及R11與其所連接之氮原子一起表示4-7員雜環烷基，其可視情況含有一或多個其他雜原子且可視情況帶有一或兩個彼此獨立地選自由羥基、氰基、氟及C1-C3烷基組成之群中之取代基，及其非對映異構體、外消旋物、多晶型物及生理學上可接受之鹽。
在此等化合物中，此外尤其受關注之化合物亦包括彼等通式I之化合物，其中A表示-NH-或-O-，X表示-N-，R1表示選自以下之基團：a)-C(=O)NR8R9，b)-S(=O)2NR8R9，R2表示氫、氟、氯、甲氧基-或乙氧基-，R4表示甲基， R5表示甲基或乙基，R6表示氫，R7表示C3-C5烷基、C3-C6環烷基或苯基-C1-C3烷基-，R8表示C1-C4烷基，其可視情況經-NR10R11或4員至8員雜環烷基單取代，或表示C3-C6環烷基，或表示4員至8員雜環烷基，其中C3-C6環烷基或4-8員雜環烷基可視情況經側氧基單取代，且其中4-8員雜環烷基可視情況含有一或多個其他雜原子，R9表示氫或甲基或R8及R9與其所連接之氮原子一起表示5員或6員雜環烷基或C6-C8雜螺環烷基，其中所提及之基團可視情況含有一或多個其他雜原子且其中所提及之基團可視情況經側氧基或C1-C3烷基單取代，n表示0，且R10及R11彼此獨立地表示氫、甲基或乙基，及其非對映異構體、外消旋物、多晶型物及生理學上可接受之鹽。
在此等化合物中，此外更受關注之化合物為彼等通式I之化合物，其中A表示-NH-或-O-，X表示-N-，R1表示選自以下之基團：a)-C(=O)NR8R9，b)-S(=O)2NR8R9，R2表示氫或甲氧基-，R4表示甲基，R5表示甲基，R6表示氫， R7表示異丙基、環戊基、環己基或苯甲基，R8表示 R9表示氫或甲基，或R8及R9與其所連接之氮原子一起表示 且n表示0，及其非對映異構體、外消旋物、多晶型物及生理學上可接受之鹽。
在此等化合物中，此外尤其受關注之化合物為彼等通式I之化合物，其中A表示-NH-，X表示-N-，R1表示選自以下之基團：a)-C(=O)NR8R9， b)-S(=O)2NR8R9，R2表示氫或甲氧基-，R4表示甲基，R5表示甲基，R6表示氫，R7表示異丙基、環戊基、環己基或苯甲基，R8表示 R9表示氫或甲基或R8及R9與其所連接之氮原子一起表示 且n表示0，及其非對映異構體、外消旋物、多晶型物及生理學上可接受之鹽。
在此等化合物中，此外同樣尤其較佳之化合物為通式I之化合物，其中 A表示-O-，X表示-N-，R1表示選自以下之基團：a)-C(=O)NR8R9，b)-S(=O)2NR8R9，R2表示氫或甲氧基-，R4表示甲基，R5表示甲基，R6表示氫，R7表示異丙基、環戊基、環己基或苯甲基，R8表示 R9表示氫或甲基或R8及R9與其所連接之氮原子一起表示 且n表示0， 及其非對映異構體、外消旋物、多晶型物及生理學上可接受之鹽。
在定義中，「*」指示分別與-C(=O)NR8R9及-S(=O)2NR8R9中氮原子之連接點。
在定義中，「**」指示與R1中所存在之羰基或磺醯基之連接點。
另外較佳為彼等通式(I)之化合物，其中A表示-NH-。
較佳為彼等通式(I)之化合物，其中R1表示-C(=O)NR8R9。
較佳為彼等通式(I)之化合物，其中R1表示-S(=O)2NR8R9。
較佳為彼等通式(I)之化合物，其中R2表示氫、氟、氯、氰基、C1-C3烷基、氟-C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-或氟-C1-C3烷氧基-。
較佳為彼等通式(I)之化合物，其中R2表示氫、氟、氯、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基-。
較佳為彼等通式(I)之化合物，其中R2表示氫、氟、氯、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基-，且其中n表示數字0。
較佳為彼等通式(I)之化合物，其中R2表示氫、氟、氯、甲基或甲氧基-。
較佳為彼等通式(I)之化合物，其中R2表示氫、氟、氯、甲基或甲氧基-，且其中n表示數字0。
較佳為彼等通式(I)之化合物，其中R2表示C1-C3烷氧基-。
較佳為彼等通式(I)之化合物，其中R2表示C1-C3烷基。
較佳為彼等通式(I)之化合物，其中R2表示乙氧基-。
較佳為彼等通式(I)之化合物，其中R2表示氟。
較佳為彼等通式(I)之化合物，其中R2表示氯。
尤其較佳為彼等通式(I)之化合物，其中R2表示甲氧基-。
尤其較佳為彼等通式(I)之化合物，其中R2表示甲基。
尤其較佳為彼等通式(I)之化合物，其中R2表示氫。
尤其較佳為彼等通式(I)之化合物，其中R2表示甲氧基-且其中n表示數字0。
尤其較佳為彼等通式(I)之化合物，其中R2表示甲基且其中n表示數字0。
尤其較佳為彼等通式(I)之化合物，其中R2表示氫且其中n表示數字0。
尤其較佳為彼等通式(I)之化合物，其中R2表示氫、氟、甲基或甲氧基-，R4及R5各表示甲基，R6表示氫且其中n表示數字0。
尤其較佳為彼等通式(I)之化合物，其中R2表示氫、甲基或甲氧基-，R4及R5各表示甲基，R6表示氫且其中n表示數字0。
尤其較佳為彼等通式(I)之化合物，其中R2表示甲氧基-，R4及R5各表示甲基，R6表示氫且其中n表示數字0。
尤其較佳為彼等通式(I)之化合物，其中R2表示甲基，R4及R5各表示甲基，R6表示氫且其中n表示數字0。
尤其較佳為彼等通式(I)之化合物，其中R2表示氫，R4及R5各表示甲基，R6表示氫且其中n表示數字0。
較佳為彼等通式(I)之化合物，其中R3表示C1-C3烷氧基-。
較佳為彼等通式(I)之化合物，其中R3表示甲氧基-。
較佳為彼等通式(I)之化合物，其中R4表示甲基或乙基。
較佳為彼等通式(I)之化合物，其中R4表示乙基。
尤其較佳為彼等通式(I)之化合物，其中R4表示甲基。
尤其較佳為彼等通式(I)之化合物，其中R4及R5各表示甲基。
尤其較佳為彼等通式(I)之化合物，其中R4及R5各表示甲基且其中n表示數字0。
尤其較佳為彼等通式(I)之化合物，其中R4表示甲基且R6表示氫。
尤其較佳為彼等通式(I)之化合物，其中R4及R5各表示甲基且R6表示氫。
尤其較佳為彼等通式(I)之化合物，其中R4及R5各表示甲基，R6表示氫且其中n表示數字0。
較佳為彼等通式(I)之化合物，其中R5表示甲基或乙基。
較佳為彼等通式(I)之化合物，其中R5表示乙基。
尤其較佳為彼等通式(I)之化合物，其中R5表示甲基。
尤其較佳為彼等通式(I)之化合物，其中R5表示甲基且R6表示氫。
較佳為彼等通式(I)之化合物，其中R6表示氫。
較佳為彼等通式(I)之化合物，其中R7表示C3-C5烷基、C3-C6環烷基、5員至6員雜環烷基或苯基-C1-C3烷基-。
較佳為彼等通式(I)之化合物，其中R7表示C3-C5烷基。
較佳為彼等通式(I)之化合物，其中R7表示C3-C6環烷基。
較佳為彼等通式(I)之化合物，其中R7表示5員至6員雜環烷基。
較佳為彼等通式(I)之化合物，其中R7表示苯基-C1-C3烷基-。
較佳為彼等通式(I)之化合物，其中R7表示C2-C5烷基、C3-C7環烷基、5員至6員雜環烷基、苯基或苯基-C1-C3烷基-其中C2-C5烷基可視情況經C1-C3烷氧基單取代，且其中5員至6員雜環烷基可視情況經C1-C4烷氧基羰基-單取代。
較佳為彼等通式(I)之化合物，其中R7表示C2-C5烷基，其中C2-C5烷基可視情況經C1-C3烷氧基-單取代。
較佳為彼等通式(I)之化合物，其中R7表示C3-C7環烷基。
較佳為彼等通式(I)之化合物，其中R7表示5員至6員雜環烷基，其中5員至6員雜環烷基可視情況經C1-C4烷氧基羰基-單取代。
較佳為彼等通式(I)之化合物，其中R7表示苯基。
較佳為彼等通式(I)之化合物，其中R7表示C2-C4烷基、C5-C7環烷基、吡咯啶基、哌啶基、四氫哌喃基、苯基或苯甲基，其中C2-C4烷基可視情況經甲氧基-單取代，且其中吡咯啶基及哌啶基可視情況經甲氧羰基、乙氧羰基或第三丁氧羰基-單取代。
較佳為彼等通式(I)之化合物，其中R7表示C2-C4烷基，其中C2-C4烷基可視情況經甲氧基-單取代。
較佳為彼等通式(I)之化合物，其中R7表示C5-C7環烷基。
較佳為彼等通式(I)之化合物，其中R7表示吡咯啶基、哌啶基或四氫哌喃基，其中吡咯啶基及哌啶基可視情況經甲氧羰基、乙氧羰基或第三丁氧羰基-單取代。
較佳為彼等通式(I)之化合物，其中R7表示吡咯啶基、哌啶基或四氫哌喃基，其中吡咯啶基及哌啶基可視情況經第三丁氧羰基-單取代。
較佳為彼等通式(I)之化合物，其中R7表示吡咯啶基或哌啶基，其中吡咯啶基及哌啶基可視情況經甲氧羰基、乙氧羰基或第三丁氧羰基-單取代。
較佳為彼等通式(I)之化合物，其中R7表示吡咯啶基或哌啶基，其中吡咯啶基及哌啶基可視情況經第三丁氧羰基-單取代。
較佳為彼等通式(I)之化合物，其中R7表示四氫哌喃基。
較佳為彼等通式(I)之化合物，其中R7表示苯基或苯甲基。
較佳為彼等通式(I)之化合物，其中R7表示苯基。
較佳為彼等通式(I)之化合物，其中R7表示苯甲基。
較佳為彼等通式(I)之化合物，其中R7表示異丙基、環戊基、環己基、四氫哌喃-4-基或苯甲基。
尤其較佳為彼等通式(I)之化合物，其中R7表示異丙基、環戊基、環己基或四氫哌喃-4-基。
尤其較佳為彼等通式(I)之化合物，其中R7表示異丙基。
尤其較佳為彼等通式(I)之化合物，其中R7表示2-甲氧基乙基。
尤其較佳為彼等通式(I)之化合物，其中R7表示環戊基。
尤其較佳為彼等通式(I)之化合物，其中R7表示環己基。
尤其較佳為彼等通式(I)之化合物，其中R7表示環庚基。
尤其較佳為彼等通式(I)之化合物，其中R7表示四氫哌喃-4-基。
尤其較佳為彼等通式(I)之化合物，其中R7表示哌啶-4-基，其中哌啶-4-基可視情況在其氮原子處經甲氧羰基、乙氧羰基或第三丁氧羰基-單取代。
尤其較佳為彼等通式(I)之化合物，其中R7表示哌啶-4-基，其中哌啶-4-基可視情況在其氮原子處經第三丁氧羰基-單取代。
較佳為彼等通式(I)之化合物，其中R8表示C1-C4烷基，其可視情況經-NR10R11、4員至8員雜環烷基、苯基或5員至6員雜芳基單取代，其中4員至8員雜環烷基可視情況經側氧基、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基羰基-單取代，且其中苯基及5員至6員雜芳基可視情況經由氟、氯、氰基、三氟甲基-、甲基或甲氧基-組成之群中之相同或不同取代基單取代或二取代，或表示C3-C8環烷基，其可視情況經由羥基、側氧基、-NR10R11及5員至6員雜環烷基組成之群中之相同或不同取代基單取代或二取代，或表示4員至8員雜環烷基，其可視情況經由側氧基、C1-C3烷基、-NR10R11、C1-C4烷基羰基-及C1-C4烷氧基羰基-組成之群中之相同或不同取代基單取代或二取代。
較佳為彼等通式(I)之化合物，其中R8表示C1-C4烷基，其可視情況經-NR10R11、4員至8員雜環烷基、苯基或5員至6員雜芳基單取代，其中4員至8員雜環烷基可視情況經側氧基、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基羰基-單取代，且其中苯基及5員至6員雜芳基可視情況經由氟、氯、氰基、三氟甲基-、甲基及甲氧基-組成之群中之相同及不同取代基單取代及二取代。
較佳為彼等通式(I)之化合物，其中R8表示C3-C8環烷基，其可視情況經由羥基、側氧基、-NR10R11及5員至6員雜環烷基組成之群中之相同或不同取代基單取代或二取代。
較佳為彼等通式(I)之化合物，其中R8表示4員至8員雜環烷基，其可視情況經由側氧基、C1-C3烷基、-NR10R11、C1-C4烷基羰基-及C1-C4烷氧基羰基-組成之群中之相同或不同取代基單取代或二取代。
較佳為彼等通式(I)之化合物，其中R8表示C1-C4烷基或表示C3-C6環烷基，其可視情況經-NR10R11或4員至8員雜環烷基單取代，或表示4員至8員雜環烷基，其中C3-C6環烷基或4-8員雜環烷基可視情況經側氧基單取代，且其中4-8員雜環烷基可視情況含有一或多個其他雜原子。
較佳為彼等通式(I)之化合物，其中R8表示C1-C4烷基，其可視情況經-NR10R11或4-8員雜環烷基單取代，4-8員雜環烷基可視情況含有一或多個其他雜原子且可視情況經側氧基取代。
較佳為彼等通式(I)之化合物，其中R8表示C3-C6環烷基，其可視情況經-NR10R11或側氧基單取代。
較佳為彼等通式(I)之化合物，其中R8表示C3-C6環烷基，其可視情況經-NR10R11單取代。
較佳為彼等通式(I)之化合物，其中R8表示C3-C6環烷基，其可視 情況經側氧基單取代。
較佳為彼等通式(I)之化合物，其中R8表示C3-C6環烷基。
較佳為彼等通式(I)之化合物，其中R8表示4員至8員雜環烷基，其可視情況含有一或多個其他雜原子且可視情況經側氧基單取代。
較佳為彼等通式(I)之化合物，其中R8表示4員至7員雜環烷基，其可視情況含有一或多個其他雜原子且可視情況經側氧基單取代。
較佳為彼等通式(I)之化合物，其中R8表示5員至6員雜環烷基，其可視情況含有一或多個其他雜原子且可視情況經側氧基單取代。
較佳為彼等通式(I)之化合物，其中R8表示C6-C8雜螺環烷基，其可視情況含有一或多個其他雜原子且可視情況經側氧基單取代。
較佳為彼等通式(I)之化合物，其中R8表示C6-C10雜雙環烷基，其可視情況含有一或多個其他雜原子且可視情況經側氧基單取代。
較佳為彼等通式(I)之化合物，其中R8表示橋聯C6-C10雜環烷基，其可視情況含有一或多個其他雜原子且可視情況經側氧基單取代。
較佳為彼等通式(I)之化合物，其中R8表示C1-C2烷基，其可視情況經N,N-二甲基胺基-、N-乙基-N-甲基胺基-、N,N-二乙基胺基-、吡咯啶基、哌啶基、哌基、嗎啉基、苯基或吡啶基單取代，其中吡咯啶基、哌啶基、哌基及嗎啉基可視情況經甲基、乙基或第三丁氧羰基-單取代，且其中苯基及吡啶基可視情況經氟、氯、甲基或甲氧基-單取代，或表示C5-C6環烷基，其可視情況經羥基、側氧基、-NR10R11、吡咯啶基、哌啶基、哌基、嗎啉基單取代，或表示氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、吡咯啶基、四氫呋喃基或哌啶基，其可視情況經甲基、乙基或乙醯基-單取代。
較佳為彼等通式(I)之化合物，其中R8表示C1-C2烷基，其可視情 況經N,N-二甲基胺基-、N-乙基-N-甲基胺基-、N,N-二乙基胺基-、吡咯啶基、哌啶基、-哌基、嗎啉基、苯基或吡啶基單取代，其中吡咯啶基、哌啶基、哌基及嗎啉基可視情況經甲基、乙基或第三丁氧羰基-單取代，且其中苯基及吡啶基可視情況經氟、氯、甲基或甲氧基單取代。
較佳為彼等通式(I)之化合物，其中R8表示C1-C2烷基，其可視情況經N,N-二甲基胺基-、哌基、嗎啉基、苯基或吡啶基單取代，其中哌基及嗎啉基可視情況經甲基或第三丁氧羰基-單取代。
較佳為彼等通式(I)之化合物，其中R8表示C5-C6環烷基，其可視情況經羥基、側氧基、-NR10R11、吡咯啶基、哌啶基、哌基、嗎啉基單取代。
較佳為彼等通式(I)之化合物，其中R8表示氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、吡咯啶基、四氫呋喃基或哌啶基，其可視情況經甲基、乙基或乙醯基-單取代。
尤其較佳為彼等通式(I)之化合物，其中R8表示選自以下之基團：
其中「*」指示分別與-C(=O)NR8R9及-S(=O)2NR8R9中氮原子之 連接點。
尤其較佳為彼等通式(I)之化合物，其中R8表示選自以下之基團：
其中「*」指示分別與-C(=O)NR8R9及-S(=O)2NR8R9中氮原子之連接點。
尤其較佳為彼等通式(I)之化合物，其中R8表示選自以下之基團：
其中「*」指示分別與-C(=O)NR8R9及-S(=O)2NR8R9中氮原子之連接點。
尤其較佳為彼等通式(I)之化合物，其中R8表示以下基團中之一者：
其中「*」指示分別與-C(=O)NR8R9及-S(=O)2NR8R9中氮原子之連接點。
較佳為彼等通式(I)之化合物，其中R9表示氫或甲基。
較佳為彼等通式(I)之化合物，其中R9表示氫。
較佳為彼等通式(I)之化合物，其中R9表示甲基。
較佳為彼等通式(I)之化合物，其中R8及R9與其所連接之氮原子一起表示5員至6員雜環烷基或C6-C8雜螺環烷基，其可視情況經由側 氧基、氟、C1-C3烷基、C3-C5環烷基、-NR10R11、C1-C4烷基羰基-及C1-C4烷氧基羰基-組成之群中之相同或不同取代基單取代或二取代。
較佳為彼等通式(I)之化合物，其中R8及R9與其所連接之氮原子一起表示5員至6員雜環烷基，其可視情況經由側氧基、氟、C1-C3烷基、C3-C5環烷基、-NR10R11、C1-C4烷基羰基-及C1-C4烷氧基羰基-組成之群中之相同或不同取代基單取代或二取代。
較佳為彼等通式(I)之化合物，其中R8及R9與其所連接之氮原子一起表示C6-C8雜螺環烷基，其可視情況經由側氧基、氟、C1-C3烷基、C3-C5環烷基、-NR10R11、C1-C4烷基羰基-及C1-C4烷氧基羰基-組成之群中之相同或不同取代基單取代或二取代。
較佳為彼等通式(I)之化合物，其中R8及R9與其所連接之氮原子一起表示吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、1-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基-或2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基-，其可視情況經由側氧基、氟、C1-C3烷基、環丙基、哌啶-1-基及第三丁氧羰基-組成之群中之相同或不同取代基單取代或二取代。
較佳為彼等通式(I)之化合物，其中R8及R9與其所連接之氮原子一起表示4員至7員雜環烷基，其可視情況含有一或多個其他雜原子且可視情況經側氧基或C1-C3烷基單取代。
較佳為彼等通式(I)之化合物，其中R8及R9與其所連接之氮原子一起表示5員或6員雜環烷基，其可視情況含有一或多個其他雜原子且可視情況經側氧基或C1-C3烷基單取代。
較佳為彼等通式(I)之化合物，其中NR8R9表示6員至8員雜螺環烷基，其可視情況含有一或多個其他雜原子且可視情況經側氧基或C1-C3烷基單取代。
尤其較佳為彼等通式(I)之化合物，其中R8及R9與其所連接之氮原子一起表示選自以下之基團： 其中「**」指示與R1中所存在之羰基或磺醯基之連接點。
尤其較佳為彼等通式(I)之化合物，其中R8及R9與其所連接之氮原子一起表示選自以下之基團： 其中「**」指示與R1中所存在之羰基或磺醯基之連接點。
尤其較佳為彼等通式(I)之化合物，其中R8及R9與其所連接之氮原子一起表示以下基團 其中「**」指示與R1中所存在之羰基或磺醯基之連接點。
尤其較佳為彼等通式(I)之化合物，其中R8表示以下基團中之一者：
其中「**」指示與R1中所存在之羰基或磺醯基之連接點。
較佳為彼等通式(I)之化合物，其中n表示數字0。
較佳為彼等通式(I)之化合物，其中n表示數字1。
較佳為彼等通式(I)之化合物，其中R10及R11彼此獨立地表示氫或 C1-C4烷基，其視情況經羥基或氟取代。
較佳為彼等通式(I)之化合物，其中R10及R11彼此獨立地表示氫或C1-C3烷基，其視情況經羥基或氟取代。
較佳為彼等通式(I)之化合物，其中R10及R11彼此獨立地表示氫或表示C1-C4烷基，其視情況經由羥基、側氧基及氟組成之群中之相同或不同取代基單取代、二取代或三取代，
或表示C1-C4烷基羰基-或C1-C4烷氧基羰基-。
較佳為彼等通式(I)之化合物，其中R10及R11彼此獨立地表示氫或表示C1-C4烷基，其視情況經由羥基、側氧基及氟組成之群中之相同或不同取代基單取代、二取代或三取代。
較佳為彼等通式(I)之化合物，其中R10及R11彼此獨立地表示氫或表示C1-C4烷基羰基-或C1-C4烷氧基羰基-。
較佳為彼等通式(I)之化合物，其中R10及R11彼此獨立地表示氫、C1-C4烷基或表示C1-C4烷氧基羰基-。
較佳為彼等通式(I)之化合物，其中R10及R11彼此獨立地表示氫或C1-C4烷基。
較佳為彼等通式(I)之化合物，其中R10及R11彼此獨立地表示氫或C1-C4烷氧基羰基-。
較佳為彼等通式(I)之化合物，其中R10及R11彼此獨立地表示氫、C1-C3烷基或第三丁氧羰基-。
較佳為彼等通式(I)之化合物，其中R10及R11彼此獨立地表示氫或C1-C3烷基。
較佳為彼等通式(I)之化合物，其中R10及R11彼此獨立地表示氫或第三丁氧羰基-。
尤其較佳為彼等通式(I)之化合物，其中R10表示氫或C1-C4烷基。
尤其較佳為彼等通式(I)之化合物，其中R11表示氫或C1-C4烷基。
尤其較佳為彼等通式(I)之化合物，其中R10表示氫、甲基或乙基。
尤其較佳為彼等通式(I)之化合物，其中R11表示氫、甲基或乙基。
較佳為彼等通式(I)之化合物，其中R10表示C1-C4烷氧基羰基-且R11表示氫。
尤其較佳為彼等通式(I)之化合物，其中R10及R11彼此獨立地表示氫、C1-C3烷基或第三丁氧羰基-。
較佳為彼等通式(I)之化合物，其中R10表示C1-C4烷基且R11表示氫。
較佳為彼等通式(I)之化合物，其中R10表示C1-C2烷基且R11表示氫。
較佳為彼等通式(I)之化合物，其中R10表示甲基且R11表示氫。
較佳為彼等通式(I)之化合物，其中R10表示第三丁氧羰基-且R11表示氫。
較佳為彼等通式(I)之化合物，其中R10表示C1-C3烷基且R11表示C1-C3烷基。
尤其較佳為彼等通式(I)之化合物，其中R10表示C1-C2烷基且R11表示C1-C2烷基。
尤其較佳為彼等通式(I)之化合物，其中R10表示甲基且R11表示甲基。
較佳為彼等通式(I)之化合物，其中R10及R11與其所連接之氮原子一起表示4員至7員雜環烷基，其可視情況經由羥基、側氧基、氰基、氟、C1-C3烷基、氟-C1-C3烷基-、C3-C6環烷基、C3-C6環烷基甲基-、苯甲基及C1-C4烷氧基羰基-組成之群中之相同或不同取代基單取代或二取代。
較佳為彼等通式(I)之化合物，其中R10及R11與其所連接之氮原子一起表示4員至7員雜環烷基，其可視情況含有一或多個其他雜原子且可視情況經由羥基、氰基、氟、C1-C3烷基、環丙基、環丙基甲基-、苯甲基或C1-C4烷氧基羰基-組成之群中之相同或不同取代基單取代或二取代。
較佳為彼等通式(I)之化合物，其中R10及R11與其所連接之氮原子一起表示4員至7員雜環烷基，其可視情況含有一或多個其他雜原子且可視情況帶有一或兩個彼此獨立地選自由羥基、側氧基、氰基、氟及C1-C3烷基組成之群中之取代基。
較佳為彼等通式(I)之化合物，其中R10及R11與其所連接之氮原子一起表示5員至6員雜環烷基，其可視情況經由側氧基、氟、C1-C3烷基、氟-C1-C3烷基-、C3-C5環烷基、C3-C5環烷基甲基-及C1-C4烷氧基羰基-組成之群中之相同或不同取代基單取代或二取代。
尤其較佳為彼等通式(I)之化合物，其中R10及R11與其所連接之氮原子一起表示5員至6員雜環烷基，其可視情況經C1-C3烷基、環丙基、環丙基甲基-、苯甲基或第三丁氧羰基-單取代。
尤其較佳為彼等通式(I)之化合物，其中R10及R11與其所連接之氮原子一起表示吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉基，其可視情況經由氟、2,2,2-三氟乙基-、環丙基、環丙基甲基-及第三丁氧羰基-組成之群中之相同或不同取代基單取代或二取代。
基團之特定組合或較佳組合中指定之具體基團定義與所指定基團之特定組合無關，亦按需要由其他組合之基團定義置換。
極其較佳為上述較佳範圍中之兩者或兩者以上之組合。
極其較佳為以下通式(I)之化合物：4-{[(3R)-4-環戊基-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲醯胺； 4-{[(3R)-1,3-二甲基-2-側氧基-4-(丙-2-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲醯胺；4-{[(3R)-1,3-二甲基-2-側氧基-4-(丙-2-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-3-甲氧基-N-[2-(嗎啉-4-基)乙基]苯甲醯胺；4-{2-[(4-{[(3R)-1,3-二甲基-2-側氧基-4-(丙-2-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-3-甲氧基苯甲醯基)胺基]乙基}哌甲酸1-第三丁酯；N-[2-(二甲基胺基)乙基]-4-{[(3R)-1,3-二甲基-2-側氧基-4-(丙-2-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-3-甲氧基苯甲醯胺；N-環戊基-4-{[(3R)-1,3-二甲基-2-側氧基-4-(丙-2-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-3-甲氧基苯甲醯胺；(3R)-4-環戊基-6-({4-[(1,1-二氧離子基-1-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)羰基]苯基}胺基)-1,3-二甲基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮；(3R)-6-({4-[(1,1-二氧離子基-1-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)羰基]-2-甲氧基苯基}胺基)-4-異丙基-1,3-二甲基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮；(3R)-6-({4-[(1,1-二氧離子基-1-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)羰基]苯基}胺基)-4-異丙基-1,3-二甲基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮；(3R)-4-環戊基-6-({4-[(1,1-二氧離子基-1-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)羰基]-2-甲氧基苯基}胺基)-1,3-二甲基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮；4-{[(3R)-4-環戊基-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲醯胺；4-{[(3R)-4-環己基-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3- b]吡-6-基]胺基}-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲醯胺；4-{[(3R)-1,3-二甲基-2-側氧基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲醯胺；N-{反-4-[4-(環丙基甲基)哌-1-基]環己基}-4-{[(3R)-1,3-二甲基-2-側氧基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-3-甲氧基苯甲醯胺；N-{反-4-[4-(環丙基甲基)哌-1-基]環己基}-4-{[(3R)-1,3-二甲基-2-側氧基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}苯磺醯胺；(3R)-1,3-二甲基-6-[(4-{[4-(丙-2-基)哌-1-基]磺醯基}苯基)胺基]-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮；4-{[(3R)-4-環己基-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-N,N-二甲基苯磺醯胺；(3R)-1,3-二甲基-6-{[4-(嗎啉-4-基磺醯基)苯基]胺基}-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮；4-{[(3R)-1,3-二甲基-2-側氧基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-N-[2-(吡啶-3-基)乙基]苯磺醯胺；(3R)-1,3-二甲基-6-({4-[(4-甲基哌-1-基)磺醯基]苯基}胺基)-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮；(3R)-6-({2-氟-4-[(4-甲基哌-1-基)磺醯基]苯基}胺基)-1,3-二甲基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮；4-{[(3R)-1,3-二甲基-2-側氧基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯磺醯胺；4-{[(3R)-1,3-二甲基-2-側氧基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-N-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]苯磺醯 胺；N-[2-(二甲基胺基)乙基]-4-{[(3R)-1,3-二甲基-2-側氧基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}苯磺醯胺；4-{[(3R)-1,3-二甲基-2-側氧基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-N-(吡啶-2-基甲基)苯磺醯胺；(3R)-6-({3-甲氧基-4-[(4-甲基哌-1-基)磺醯基]苯基}胺基)-1,3-二甲基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮；4-{[(3R)-1,3-二甲基-2-側氧基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-N,N-二甲基苯磺醯胺；(3R)-4-環己基-6-[(2-甲氧基-4-{[4-(丙-2-基)哌-1-基]羰基}苯基)胺基]-1,3-二甲基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮；(3R)-4-環己基-6-({4-[(1,1-二氧離子基-1-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)羰基]苯基}胺基)-1,3-二甲基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮；4-{[(3R)-4-環己基-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-N-(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)苯甲醯胺；(3R)-4-環己基-1,3-二甲基-6-[(4-{[4-(丙-2-基)哌-1-基]羰基}苯基)胺基]-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮；(3R)-4-環庚基-6-{[2-甲氧基-4-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基羰基)苯基]胺基}-1,3-二甲基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮；(3R)-4-環庚基-6-({4-[(1,1-二氧離子基-1-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)羰基]苯基}胺基)-1,3-二甲基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮；4-{[(3R)-4-苯甲基-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-N-{反-4-[4-(環丙基甲基)哌-1-基]環己基}-3-甲氧基苯甲醯胺； 4-{[(3R)-1,3-二甲基-2-側氧基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-N-(吡啶-2-基甲基)苯甲醯胺；(3R)-1,3-二甲基-6-({2-甲基-4-[(4-甲基哌-1-基)羰基]苯基}胺基)-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮；N-{反-4-[4-(環丙基甲基)哌-1-基]環己基}-4-{[(3R)-1,3-二甲基-2-側氧基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-3-甲基苯甲醯胺；4-{[(3R)-1,3-二甲基-2-側氧基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-3-甲氧基-N-(4-側氧基環己基)苯甲醯胺；N-(1-乙醯基哌啶-4-基)-4-{[(3R)-4-環己基-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-3-甲氧基苯甲醯胺；(3R)-4-環庚基-6-[(2-甲氧基-4-{[4-(丙-2-基)哌-1-基]羰基}苯基)胺基]-1,3-二甲基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮；(3R)-4-苯甲基-1,3-二甲基-6-{[4-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基羰基)苯基]胺基}-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮；4-{[(3R)-4-苯甲基-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-N-(4-羥基環己基)苯甲醯胺；(3R)-4-苯甲基-6-({4-[(4-氟哌啶-1-基)羰基]-2-甲氧基苯基}胺基)-1,3-二甲基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮；4-{[(3R)-4-環庚基-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-N-{反-4-[4-(環丙基甲基)哌-1-基]環己基}苯甲醯胺；(3R)-6-({2-甲氧基-4-[(4-甲基哌-1-基)羰基]苯基}胺基)-1,3-二甲基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮；N-[2-(二甲基胺基)乙基]-4-{[(3R)-1,3-二甲基-2-側氧基-4-(四氫- 2H-哌喃-4-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-3-甲氧基苯甲醯胺；4-{[(3R)-1,3-二甲基-2-側氧基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-3-甲氧基-N-(吡啶-2-基甲基)苯甲醯胺；N-[2-(二甲基胺基)乙基]-4-{[(3R)-1,3-二甲基-2-側氧基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}苯甲醯胺；4-{[(3R)-1,3-二甲基-2-側氧基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-N-[2-(吡啶-3-基)乙基]苯甲醯胺；4-{[(3R)-1,3-二甲基-2-側氧基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-N-(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)苯甲醯胺；4-{[(3R)-1,3-二甲基-2-側氧基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-N-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]苯甲醯胺；N-[4-(4,4-二氟哌啶-1-基)環己基]-4-{[(3R)-1,3-二甲基-2-側氧基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}苯甲醯胺；(3R)-6-{[4-(1,4'-聯哌啶-1'-基羰基)-2-甲氧基苯基]胺基}-1,3-二甲基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮；4-{[(3R)-1,3-二甲基-2-側氧基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-3-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲醯胺；4-{[(3R)-1,3-二甲基-2-側氧基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-3-甲氧基-N-(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)苯甲醯胺； (3R)-1,3-二甲基-6-({4-[(4-甲基哌-1-基)羰基]苯基}胺基)-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮；N-{反-4-[4-(環丙基甲基)哌-1-基]環己基}-4-{[(3R)-1,3-二甲基-2-側氧基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}苯甲醯胺；4-{[(3R)-1,3-二甲基-2-側氧基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲醯胺；{反-4-[(4-{[(3R)-1,3-二甲基-2-側氧基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-3-甲氧基苯甲醯基)胺基]環己基}胺基甲酸第三丁酯；4-{[(3R)-1,3-二甲基-2-側氧基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-N-(4-羥基環己基)-3-甲氧基苯甲醯胺；4-{[(3R)-1,3-二甲基-2-側氧基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-3-甲氧基-N-[2-(吡啶-3-基)乙基]苯甲醯胺；N-[4-(4,4-二氟哌啶-1-基)環己基]-4-{[(3R)-1,3-二甲基-2-側氧基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-3-甲氧基苯甲醯胺；N-[2-(二甲基胺基)乙基]-4-{[(3R)-1,3-二甲基-2-側氧基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-3-甲基苯甲醯胺；4-{[(3R)-1,3-二甲基-2-側氧基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-3-甲氧基-N-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]苯甲醯胺；(3R)-6-({反-4-[(4-環丙基哌-1-基)羰基]-2-甲氧基苯基}胺基)- 1,3-二甲基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮；4-{[(3R)-4-環己基-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-N-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]苯甲醯胺；4-{[(3R)-4-環己基-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-3-甲氧基-N-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]苯甲醯胺；4-{[(3R)-4-環己基-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-N-{反-4-[4-(環丙基甲基)哌-1-基]環己基}苯甲醯胺；(3R)-4-環己基-1,3-二甲基-6-{[4-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基羰基)苯基]胺基}-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮；4-{[(3R)-4-環己基-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-N-{反-4-[4-(環丙基甲基)哌-1-基]環己基}-3-甲氧基苯甲醯胺；4-{[(3R)-4-環己基-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-N-[4-(4,4-二氟哌啶-1-基)環己基]苯甲醯胺；4-{[(3R)-4-環己基-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-3-甲氧基-N-(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)苯甲醯胺；(3R)-4-環己基-6-{[2-甲氧基-4-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基羰基)苯基]胺基}-1,3-二甲基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮；(3R)-4-環己基-6-({4-[(1,1-二氧離子基-1-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)羰基]-2-甲氧基苯基}胺基)-1,3-二甲基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮；(3R)-4-苯甲基-6-({4-[(1,1-二氧離子基-1-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)羰基]苯基}胺基)-1,3-二甲基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮； 4-(4-{[(3R)-4-苯甲基-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}苯甲醯基)哌-1-甲酸第三丁酯；N-(1-乙醯基哌啶-4-基)-4-{[(3R)-4-苯甲基-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-3-甲氧基苯甲醯胺；N-(1-乙醯基哌啶-4-基)-4-{[(3R)-4-苯甲基-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}苯甲醯胺；4-{[(3R)-4-苯甲基-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-N-(4-羥基環己基)-3-甲氧基苯甲醯胺；(3R)-4-苯甲基-6-[(2-甲氧基-4-{[4-(丙-2-基)哌-1-基]羰基}苯基)胺基]-1,3-二甲基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮；4-{[(3R)-4-苯甲基-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-N-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]苯甲醯胺；4-{[(3R)-4-苯甲基-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-3-甲氧基-N-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]苯甲醯胺；(3R)-4-苯甲基-6-{[2-甲氧基-4-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基羰基)苯基]胺基}-1,3-二甲基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮；(3R)-4-環庚基-6-({4-[(1,1-二氧離子基-1-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)羰基]-2-甲氧基苯基}胺基)-1,3-二甲基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮；4-{[(3R)-4-環庚基-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-N-(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)苯甲醯胺；N-(1-乙醯基哌啶-4-基)-4-{[(3R)-4-環庚基-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}苯甲醯胺；4-{[(3R)-4-環庚基-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-3-甲氧基-N-(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)苯甲醯胺；N-(1-乙醯基哌啶-4-基)-4-{[(3R)-4-環庚基-1,3-二甲基-2-側氧基- 1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-3-甲氧基苯甲醯胺；4-{[(3R)-4-環庚基-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-N-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]苯甲醯胺；4-{[(3R)-4-環庚基-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-N-(4-羥基環己基)苯甲醯胺；4-{[(3R)-4-環庚基-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-3-甲氧基-N-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]苯甲醯胺；(3R)-4-環庚基-1,3-二甲基-6-[(4-{[4-(丙-2-基)哌-1-基]羰基}苯基)胺基]-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮；(3R)-4-環庚基-1,3-二甲基-6-{[4-(2-氧雜-6-氮雜螺[3,3]庚-6-基羰基)苯基]胺基}-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮；4-{[(3R)-4-苯甲基-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-N,N-二甲基苯磺醯胺；4-{[(3R)-4-環庚基-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-N,N-二甲基苯磺醯胺；N-{反-4-[4-(環丙基甲基)哌-1-基]環己基}-4-{[(3R)-1,3-二甲基-2-側氧基-4-(丙-2-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}苯甲醯胺；4-{[(3R)-1,3-二甲基-2-側氧基-4-(丙-2-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-N-(4-羥基環己基)-3-甲氧基苯甲醯胺；4-{[(3R)-1,3-二甲基-2-側氧基-4-(丙-2-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲醯胺；(3R)-1,3-二甲基-6-({4-[(4-甲基哌-1-基)磺醯基]苯基}胺基)-4-(丙-2-基)-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮；4-{[(3R)-1,3-二甲基-2-側氧基-4-(丙-2-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-N,N-二甲基苯磺醯胺； (3R)-1,3-二甲基-6-{[4-(嗎啉-4-基磺醯基)苯基]胺基}-4-(丙-2-基)-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮；(3R)-4-環戊基-1,3-二甲基-6-[(4-{[4-(丙-2-基)哌-1-基]磺醯基}苯基)胺基]-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮；4-{[(3R)-4-環戊基-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-N,N-二甲基苯磺醯胺；4-{[4-(2-甲氧基乙基)-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲醯胺；N-{反-4-[4-(環丙基甲基)哌-1-基]環己基}-4-{[4-(2-甲氧基乙基)-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}苯甲醯胺；4-[(3R)-6-{[4-(二甲基胺磺醯基)苯基]胺基}-1,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-基]哌啶-1-碳酸第三丁酯；4-[(1,3-二甲基-2-側氧基-4-苯基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基)胺基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯磺醯胺；4-{[(3R)-1,3-二甲基-2-側氧基-4-苯基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯磺醯胺；4-{[(3R)-4-苯甲基-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-N-{反-4-[4-(環丙基甲基)哌-1-基]環己基}苯磺醯胺；4-{[(3R)-1,3-二甲基-2-側氧基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯磺醯胺；N-{反-4-[4-(環丙基甲基)哌-1-基]環己基}-4-{[(3R)-1,3-二甲基-2-側氧基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-3-甲氧基苯磺醯胺及 (3R)-6-({2-甲氧基-4-[(4-甲基哌-1-基)磺醯基]苯基}胺基)-1,3-二甲基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮，及其非對映異構體、外消旋物、多晶型物及生理學上可接受之鹽。
定義：
C1-C6烷基理解為意指直鏈或分支鏈飽和一價烴基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基、異丁基、第二丁基、第三丁基、異戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基。
較佳地，C1-C6烷基理解為意指C1-C4烷基、C2-C4烷基或C2-C5烷基，尤其較佳C1-C3烷基或甲基、乙基、丙基或異丙基。
C2-C5伸烷基理解為意指直鏈或分支鏈飽和二價烴基，例如伸乙基、伸丙基、伸丁基、伸戊基、伸異丙基、伸異丁基、伸第二丁基、伸第三丁基、伸異戊基、2-甲基伸丁基、1-甲基伸丁基、1-乙基伸丙基、1,2-二甲基伸丙基、伸新戊基或1,1-二甲基伸丙基。
C2-C6烯基理解為意指具有一或兩個C=C雙鍵之直鏈或分支鏈一價烴基，例如乙烯基、(E)-丙-2-烯基、(Z)-丙-2-烯基、烯丙基(丙-1-烯基)、丙二烯基、丁烯-1-基或丁-1,3-二烯基。較佳為C3-C6烯基或C2-C4烯基，尤其較佳為乙烯基及烯丙基。
C2-C6炔基理解為意指具有一個C≡C參鍵之直鏈或分支鏈一價烴基，例如乙炔基、炔丙基(丙-1-炔基)或丁炔-1-基。較佳為C3-C6炔基或C2-C4炔基，尤其較佳為乙炔基及炔丙基。
C1-C4烷氧基理解為意指直鏈或分支鏈飽和烷基醚基-O-烷基，例 如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基或第三丁氧基。
較佳地，C1-C4烷氧基理解為意指C1-C3烷氧基-，尤其較佳為甲氧基或乙氧基。
C1-C4烷硫基理解為意指直鏈或分支鏈飽和烷基硫醚基-S-烷基，例如甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基或第三丁硫基。
較佳地，C1-C4烷硫基理解為意指C1-C3烷硫基-，尤其較佳為甲硫基或乙硫基。
雜原子理解為意指-O-、NH-、=N-或-S-，包括其氧化形式-S(=O)-及-S(=O)2-及衍生自-S(=O)2-之亞碸亞胺(sulphoximine)-S(=O)(=NH)-。雜原子-NH-可視情況經C1-C3烷基、C1-C3烷基羰基-、C1-C4烷氧基羰基-或-S(=O)2-C1-C3烷基取代。上述亞碸亞胺之=NH可視情況經C1-C3烷基、C1-C3烷基羰基-、C1-C4烷氧基羰基-取代。
較佳為氧或氮原子。
側氧基或側氧基取代基理解為意指雙鍵氧原子=O。側氧基可鍵結於合適價數之原子，例如飽和碳原子或硫。
較佳為鍵結於碳形成羰基。
此外較佳為兩個雙鍵連接氧原子鍵結於硫形成磺醯基-(S=O)2-。
鹵素理解為意指氟、氯、溴或碘。
氟、氯、溴或碘作為苯環上視情況存在之取代基可位於鄰位、間位或對位。較佳為氟或氯。
較佳位置為間位或對位。
鹵基-C1-C4烷基理解為意指具有至少一個鹵素取代基、較佳具有至少一個氟取代基之C1-C4烷基。
較佳為氟-C1-C3烷基，例如二氟甲基-、三氟甲基-、2,2,2-三氟乙基-或五氟乙基-。
尤其較佳為全氟化烷基，諸如三氟甲基-或五氟乙基-。
苯基-C1-C3烷基理解為意指經由視情況經取代之苯基及C1-C3烷基組成之基團，且其經由C1-C3烷基連接於分子之其餘部分。較佳為苯甲基。
C3-C6環烷基-C1-C3烷基理解為意指由如下所定義之C3-C6環烷基及C1-C3烷基組成之基團，且其經由C1-C3烷基連接於分子之其餘部分。較佳為C3-C6環烷基甲基-，尤其較佳為環丙基甲基-。
鹵基-C1-C4烷氧基理解為意指具有至少一個鹵素取代基、較佳具有至少一個氟取代基之C1-C4烷氧基。
較佳為氟-C1-C3烷氧基，例如二氟甲氧基、三氟甲氧基或2,2,2-三氟乙氧基。
鹵基-C1-C4烷硫基理解為意指具有至少一個鹵素取代基、較佳具有至少一個氟取代基之C1-C4烷硫基。
較佳為氟-C1-C3烷硫基，尤其三氟甲硫基-。
C1-C4烷基羰基理解為意指C1-C4烷基-C(=O)基團。較佳為乙醯基或丙醯基。
C1-C4烷基羰基理解為意指C1-C4烷基-C(=O)基團。較佳為甲氧羰基、乙氧羰基或第三丁氧羰基。
C1-C4烷氧基-C1-C4烷基理解為意指經C1-C4烷氧基-取代之C1-C4烷基，例如甲氧基甲基-、甲氧基乙基-、乙氧基甲基-及乙氧基乙基-。
芳基理解為意指由碳原子形成且具有3、5或7個共軛雙鍵之不飽和完全共軛系統，例如苯基、萘基或菲基。較佳為苯基。
雜芳基理解為意指具有芳族共軛環系統且含有至少一個且至多五個如上文所定義之雜原子的環系統。此等環系統可具有5、6或7個環原子，或在融合或苯并融合環系統之情況下，5員及6員環系統、5員及5員環系統、或6員及6員環系統之組合。可提及之實例為諸如以下環系統：吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、噻 吩基、噁唑基、噻唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡基、三基、噁基、吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、異喹啉基、口辛啉基、喹唑啉基、喹喏啉基、咪唑并吡啶基或苯并噁基。
較佳為5員至6員單環雜芳基，例如吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡基、三基。
C3-C6環烯基、C3-C8環烯基及C5-C8環烯基理解為意指僅由碳原子形成且分別具有3至6、3至8及5至8個原子之單環飽和環系統。實例為環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基。
C4-C6環烯基、C4-C8環烯基及C5-C8環烯基理解為意指僅由碳原子形成且分別具有4至6、4至8及5至8個原子之單環、單或多不飽和非芳族環系統。實例為環丁烯-1-基、環戊烯-1-基、環己烯-2-基、環己烯-1-基或環辛-2,5-二烯基。
雜環烷基理解為意指具有1至3個任意組合之如上文所定義之雜原子之4員至8員單環飽和環系統。較佳為4員至7員雜環烷基，尤其較佳為5員至6員雜環烷基。可提及之實例為吡咯啶基、哌啶基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、氮雜環庚烷基、嗎啉基、硫嗎啉基或哌基。
雜環烯基理解為意指具有1至3個任意組合之如上文所定義之雜原子之4員至8員單環、單或多不飽和非芳族環系統。較佳為4員至7員雜環烷基，尤其較佳為5員至6員雜環烷基。可提及之實例為4H-哌喃基、2H-哌喃基、2,5-二氫-1H-吡咯基、[1,3]間二氧雜環戊烯基、4H-[1,3,4]噻二基、2,5-二氫呋喃基、2,3-二氫呋喃基、2,5-二氫噻吩基、2,3-二氫噻吩基、4,5-二氫噁唑基或4H-[1,4]噻基。
C5-C11螺環烷基或具有1-4個碳原子經任意組合之如上文所定義之雜原子置換的C5-C11雜螺環烷基理解為意指共用一個共同原子的兩個飽和環系統之融合體。實例為螺[2.2]戊基、螺[2.3]己基、氮雜螺[2.3]己基、螺[3.3]庚基、氮雜螺[3.3]庚基、氧氮雜螺[3.3]庚基、硫氮雜螺[3.3]庚基、氧雜螺[3.3]庚基、氧氮雜螺[5.3]壬基、氧氮雜螺[4.3]辛基、氧氮雜螺[5.5]十一烷基、二氮雜螺[3.3]庚基、硫氮雜螺[3.3]庚基、硫氮雜螺[4.3]辛基、氮雜螺[5.5]癸基，及其他同系螺[3.4]、螺[4.4]、螺[5.5]、螺[6.6]、螺[2.4]、螺[2.5]、螺[2.6]、螺[3.5]、螺[3.6]、螺[4.5]、螺[4.6]及螺[5.6]系統，包括根據定義由雜原子修飾之變化形式。較佳為C6-C8雜螺環烷基。
C6-C12雙環烷基或具有1-4個碳原子經任意組合之如上文所定義之雜原子置換的C6-C12雜雙環烷基理解為意指共用兩個直接相鄰原子之兩個飽和環系統的融合體。實例為雙環[2.2.0]己基、雙環[3.3.0]辛基、雙環[4.4.0]癸基、雙環[5.4.0]十一烷基、雙環[3.2.0]庚基、雙環[4.2.0]辛基、雙環[5.2.0]壬基、雙環[6.2.0]癸基、雙環[4.3.0]壬基、雙環[5.3.0]癸基、雙環[6.3.0]十一烷基及雙環[5.4.0]十一烷基，包括由雜原子修飾之變化形式，例如氮雜雙環[3.3.0]辛基、氮雜雙環[4.3.0]壬基、二氮雜雙環[4.3.0]壬基、氧氮雜雙環[4.3.0]壬基、硫氮雜雙環[4.3.0]壬基或氮雜雙環[4.4.0]癸基，及根據定義之其他可能組合。較佳為C6-C10雜雙環烷基。
橋聯C6-C12環系統，諸如橋聯C6-C12環烷基或橋聯C6-C12雜環烷基，理解為意指共用兩個不直接相鄰之原子之至少兩個飽和環的融合體。此可產生橋聯碳環(橋聯環烷基)或具有1-4個碳原子經任意組合之如上文所定義之雜原子置換的橋聯雜環(橋聯雜環烷基)。實例為雙環[2.2.1]庚基、氮雜雙環[2.2.1]庚基、氧氮雜雙環[2.2.1]庚基、硫氮雜雙環[2.2.1]庚基、二氮雜雙環[2.2.1]庚基、雙環[2.2.2]辛基、氮雜雙 環[2.2.2]辛基、二氮雜雙環[2.2.2]辛基、氧氮雜雙環[2.2.2]辛基、硫氮雜雙環[2.2.2]辛基、雙環[3.2.1]辛基、氮雜雙環[3.2.1]辛基、二氮雜雙環[3.2.1]辛基、氧氮雜雙環[3.2.1]辛基、硫氮雜雙環[3.2.1]辛基、雙環[3.3.1]壬基、氮雜雙環[3.3.1]壬基、二氮雜雙環[3.3.1]壬基、氧氮雜雙環[3.3.1]壬基、硫氮雜雙環[3.3.1]壬基、雙環[4.2.1]壬基、氮雜雙環[4.2.1]壬基、二氮雜雙環[4.2.1]壬基、氧氮雜雙環[4.2.1]壬基、硫氮雜雙環[4.2.1]壬基、雙環[3.3.2]癸基、氮雜雙環[3.3.2]癸基、二氮雜雙環[3.3.2]癸基、氧氮雜雙環[3.3.2]癸基、硫氮雜雙環[3.3.2]癸基或氮雜雙環[4.2.2]癸基及根據定義之其他可能組合。較佳為橋聯C6-C10雜環烷基。
本發明之化合物為通式(I)之化合物及其鹽、溶劑合物及其鹽之溶劑合物、下文指定各式之由通式(I)涵蓋的化合物及其鹽、溶劑合物及其鹽之溶劑合物、及由通式(I)涵蓋且在下文中指定為實施例之化合物及其鹽、溶劑合物及其鹽之溶劑合物，只要由通式(I)涵蓋且在下文中指定之化合物不已為鹽、溶劑合物及該等鹽之溶劑合物。
本發明同樣視為涵蓋本發明之化合物之鹽的用途。
在本發明之情形中，較佳鹽為本發明之化合物之生理學上可接受之鹽。然而，亦包括本身不適用於醫藥應用，但可用於例如本發明之化合物之分離或純化的鹽。
本發明之化合物之生理學上可接受之鹽包括無機酸、羧酸及磺酸之酸加成鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、苯磺酸鹽、萘二磺酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丙酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、蘋果酸鹽、檸檬酸鹽、反丁烯二酸鹽、順丁烯二酸鹽及苯甲酸鹽。
本發明進一步提供本發明之化合物的所有可能的結晶及多晶型形式，其中多晶型物可以所有濃度範圍內之單個多晶型物或複數個多 晶型物之混合物形式存在。
本發明亦關於包含本發明之化合物連同至少一種或一種以上其他活性成分之藥劑，尤其用於贅生性病症之預防及/或療法。
在本發明之情形中，溶劑合物係指在固態或液態下藉由與溶劑分子配位形成複合物之彼等形式之本發明之化合物。水合物為溶劑合物之一種具體形式，其中與水配位。在本發明之情形中，較佳溶劑合物為水合物。
視結構而定，本發明之化合物可以不同立體異構形式，亦即以組態異構體形式或(若適當)亦以構形異構體形式存在。本發明之化合物可在R5及R6所連接之碳原子(C-3)處具有不對稱中心。其可因此採用純對映異構體、外消旋物形式，或當式(I)中所述之一或多個取代基含有另一不對稱元素(例如對掌性碳原子)時，採用非對映異構體或其混合物形式。本發明因此亦涵蓋非對映異構體及其相應混合物。純立體異構體可採用已知方式自該等混合物中分離；層析方法較佳用於此，詳言之對掌性或非對掌性相之HPLC層析。
一般而言，本發明之對映異構體不同程度地抑制目標蛋白質且在所研究之癌細胞株中具有不同活性。活性較大的對映異構體為較佳的，其中由鍵結於R5及R6之碳原子表示之不對稱中心常常具有(R)組態。
本發明進一步提供(3R)組態之本發明化合物與其(3S)對映異構體之對映異構體混合物，尤其對應外消旋物及(3R)形式佔優勢之對映異構體混合物。
當本發明之化合物可以互變異構形式存在時，本發明涵蓋所有互變異構形式。
本發明亦涵蓋本發明化合物之所有合適同位素變化形式。本發明化合物之同位素變化形式此處理解為意指本發明化合物內之至少一 個原子已換成具有相同原子序數，但原子質量與一般或主要存在於自然界中之原子質量不同之另一原子的化合物。可併入本發明化合物中之同位素的實例為氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴及碘之同位素，諸如2H(氘)、3H(氚)、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129I及131I。本發明化合物之特定同位素變化形式，尤其已併入一或多個放射性同位素之彼等化合物可有益於例如檢驗作用機制或體內活性化合物分佈；由於較簡易的可製備性及可偵測性，尤其用3H或14C同位素標記之化合物適合於此目的。此外，同位素(例如氘)之併入可由於化合物較大的代謝穩定性而產生特定治療優勢，例如體內半衰期延長或所需有效劑量減小；因此，在一些情況下，本發明化合物之該等修飾亦可構成本發明之一個較佳實施例。本發明化合物之同位素變化形式可藉由熟習此項技術者已知的方法製備，例如藉由如下所述之方法及實施例中再現之說明，藉由使用其中特定試劑及/或起始化合物之相應同位素修飾。
本發明之化合物可全身及/或局部地起作用。為此，其可以合適方式，例如藉由經口、非經腸、經肺、經鼻、舌下、經舌、頰內、經直腸、表皮、經皮、經結膜、經耳途徑或以植入物或血管內支架形式投與。
本發明之化合物可以適於此等投藥途徑之投與形式投與。
適於口服之投與形式為能夠迅速釋放本發明化合物之所有投與形式。此處，本發明之化合物可以結晶、非晶形及/或溶解形式存在，例如錠劑(未包衣或包衣錠劑，例如包覆有控制本發明之化合物釋放的腸溶、緩慢溶解或不可溶的包衣)、在口腔中迅速分解之錠劑、膜劑/粉片劑、膜劑/凍乾劑、膠囊(例如硬明膠膠囊或軟明膠膠囊)、糖衣錠劑、顆粒、丸粒、散劑、乳液、懸浮液、氣霧劑或溶液。
非經腸投藥可繞過吸收步驟(例如靜脈內、動脈內、心臟內、脊柱內或腰椎內)或包括吸收(例如肌肉內、皮下、皮內、經皮或腹膜內)。適於非經腸投藥之投與形式包括呈溶液、懸浮液、乳液、凍乾劑或無菌粉末形式之用於注射及輸注之製劑。
適於其他投藥途徑之投與形式為例如用於吸入之醫藥形式(包括粉末吸入器、霧化器)、滴鼻劑、溶液或噴霧；用於經舌、舌下或頰內投與之錠劑、膜劑/粉片劑或膠囊、栓劑、用於耳朵或眼睛之製劑、陰道膠囊、水性懸浮液(洗劑、搖動混合物)、親脂性懸浮液、軟膏、乳霜、經皮治療系統(例如貼片)、乳劑、糊劑、泡沫劑、敷粉、植入物或血管內支架。
本發明之化合物可轉化為上述投與形式。其可依熟習此項技術者本身已知之方式，藉由與惰性無毒的醫藥學上合適之助劑混合來達成。此等助劑包括載劑(例如微晶纖維素、乳糖、甘露糖醇)、溶劑(例如液態聚乙二醇)、乳化劑及分散或濕潤劑(例如十二烷基硫酸鈉、聚氧脫水山梨糖醇油酸酯)、黏合劑(例如聚乙烯吡咯啶酮)、合成及天然聚合物(例如白蛋白)、穩定劑(例如抗氧化劑，例如抗壞血酸)、染料(例如無機顏料，諸如氧化鐵)及調味劑及/或矯味劑。
本發明進一步提供包含本發明之化合物，通常連同一或多種惰性無毒的醫藥學上合適之助劑的藥物，及其用於上述目的之用途。
本發明化合物可依本身已知方式，使用醫藥調配中慣用之助劑，將活性成分轉化為所需投與形式，調配得到醫藥製劑。
所用助劑可為例如載劑物質、填充劑、崩解劑、黏合劑、保濕劑、滑動劑、吸收劑及吸附劑、稀釋劑、溶劑、共溶劑、乳化劑、增溶劑、矯味劑、著色劑、防腐劑、穩定劑、濕潤劑、用於修改滲透壓之鹽或緩衝劑。應參考Remington's Pharmaceutical Science，第15版.Mack Publishing Company,East Pennsylvania(1980)。
醫藥調配物可呈固體形式，例如呈錠劑、包衣錠劑、丸劑、栓劑、膠囊、經皮系統形式；或呈半固體形式，例如呈軟膏、乳霜、凝膠、栓劑、乳液形式；或呈液體形式，例如呈溶液、酊劑、懸浮液或乳液形式。
用於本發明之情形的助劑可例如為鹽、醣(單醣、二醣、三醣、寡醣及/或多醣)、蛋白質、胺基酸、肽、脂肪、蠟、油、烴及其衍生物，且該等助劑可具有天然來源或為合成或部分合成的。
適用於經口或口服投與之形式尤其為錠劑、包衣錠劑、膠囊、丸劑、散劑、顆粒、片劑、懸浮液、乳液或溶液。
適用於非經腸投藥之形式尤其為懸浮液、乳液且特別為溶液。
本發明之化合物適用於過度增生性病症，例如牛皮癬、瘢痕瘤及其他影響皮膚之增生的預防及/或療法，且適用於良性前列腺增生(BPH)、實體腫瘤及血液腫瘤之預防及/或療法。
根據本發明可治療之實體腫瘤為例如乳房、呼吸道、腦、生殖器官、胃腸道、泌尿生殖道、眼、肝臟、皮膚、頭頸部、甲狀腺、副甲狀腺、骨骼及結締組織之腫瘤以及此等腫瘤之轉移。
可治療之血液腫瘤為例如多發性骨髓瘤、淋巴瘤或白血病。
可治療之乳房腫瘤為例如具有陽性激素受體狀態之乳腺癌、具有陰性激素受體狀態之乳腺癌、Her2陽性乳腺癌、激素受體及Her2陰性乳腺癌、BRCA相關乳腺癌及炎性乳腺癌。
可治療之呼吸道腫瘤為例如非小細胞支氣管癌及小細胞支氣管癌。
可治療之腦瘤為例如神經膠質瘤、神經膠母細胞瘤、星形細胞瘤、腦膜瘤及神經管胚細胞瘤。
可治療之雄性生殖器官腫瘤為例如前列腺癌、惡性附睾腫瘤、惡性睾丸腫瘤及陰莖癌。
可治療之雌性生殖器官腫瘤為例如子宮內膜癌、宮頸癌、卵巢癌、陰道癌及陰戶癌。
可治療之胃腸道腫瘤為例如結腸直腸癌、肛門癌、胃癌、胰臟癌、食道癌、膽囊癌、小腸癌、唾液腺癌、神經內分泌腫瘤及胃腸基質腫瘤。
可治療之泌尿生殖道腫瘤為例如膀胱癌、腎細胞癌、腎盂癌及泌尿道癌。
可治療之眼腫瘤為例如視網膜母細胞瘤及眼內黑色素瘤。
可治療之肝臟腫瘤為例如肝細胞癌及膽管細胞癌。
可治療之皮膚腫瘤為例如惡性黑色素瘤、基底細胞癌、脊髓瘤、卡波西氏肉瘤及梅克爾細胞癌(Merkel cell carcinoma)。
可治療之頭頸部腫瘤為例如喉癌及咽癌及口腔癌。
可治療之肉瘤為例如軟組織肉瘤及骨肉瘤。
可治療之淋巴瘤為例如非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma)、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma)、皮膚淋巴瘤、中樞神經系統淋巴瘤及AIDS相關淋巴瘤。
可治療之白血病為例如急性骨髓白血病、慢性骨髓白血病、急性淋巴細胞白血病、慢性淋巴細胞白血病及毛細胞白血病。
適宜地，本發明之化合物可用於以下疾病之預防及/或療法：白血病，尤其急性骨髓白血病；前列腺癌，尤其雄激素受體陽性前列腺癌；宮頸癌；乳腺癌，尤其激素受體陰性、激素受體陽性或BRCA相關乳腺癌；胰臟癌；腎細胞癌；肝細胞癌；黑色素瘤及其他皮膚腫瘤；非小細胞支氣管癌；子宮內膜癌及結腸直腸癌。
尤其適宜地，本發明之化合物可用於以下疾病之預防及/或療法：白血病，尤其急性骨髓白血病；前列腺癌，尤其雄激素受體陽性前列腺癌；乳腺癌，尤其雌激素受體α-陰性乳腺癌；黑色素瘤或多發 性骨髓瘤。
本發明之化合物亦適用於良性過度增生性疾病(例如子宮內膜異位、平滑肌瘤及良性前列腺增生)之預防及/或療法。
本發明之化合物亦適用於全身性發炎疾病(尤其LPS誘發內毒素性休克及/或細菌誘發敗血症)之預防及/或療法。
本發明之化合物亦適用於發炎或自體免疫病症之預防及/或療法，例如：- 與發炎性、過敏性及/或增生性過程相關之肺病：任何病因之慢性阻塞性肺病，尤其支氣管哮喘；不同病因之支氣管炎；所有形式之限制性肺病，尤其過敏性肺泡炎；所有形式之肺水腫，尤其中毒性肺水腫；類肉瘤病及肉芽腫病，尤其伯克氏病(Boeck's disease)，- 與發炎性、過敏性及/或增生性過程相關之風濕性病症/自體免疫病症/關節病症：所有形式之風濕性病症，尤其類風濕性關節炎、急性風濕熱、風濕性多肌痛；反應性關節炎；其他病因之發炎性軟組織病症；退化性關節病症(關節病)情況下之關節炎症狀；創傷性關節炎；任何病因之膠原病，例如全身性紅斑狼瘡症、硬皮病、多發性肌炎、皮肌炎、修格蘭氏症候群(Sjögren's syndrome)、斯蒂爾氏症候群(Still's syndrome)、費爾提氏症候群(Felty's syndrome)，- 與發炎性及/或增生性過程相關之過敏症：所有形式之過敏性反應，例如血管性水腫、花粉熱、昆蟲咬傷、對藥劑、血液衍生物、造影劑等之過敏性反應、過敏性休克、蕁麻疹、接觸性皮炎，- 血管發炎(脈管炎)：結節性全動脈炎、顳動脈炎、結節性紅斑，- 與發炎性、過敏性及/或增生性過程相關之皮膚學病症：異位性皮膚炎；牛皮癬；毛髮紅糠疹；由不同病原(例如輻射、化學試劑、灼傷等)觸發之紅斑病症；大皰皮膚病；苔蘚樣病症；瘙癢；脂 溢性濕疹；紅斑痤瘡；尋常天疱瘡；多形滲出性紅斑；龜頭炎；外陰炎；脫髮，諸如斑形脫髮；皮膚T-細胞淋巴瘤，- 與發炎性、過敏性及/或增生性過程相關之腎臟病症：腎病症候群；所有腎炎，- 與發炎性、過敏性及/或增生性過程相關之肝臟病症：急性肝臟解體；不同病因(例如病毒、毒性、藥劑誘發)之急性肝炎；慢性侵襲性及/或慢性間歇性肝炎，- 與發炎性、過敏性及/或增生性過程相關之胃腸病症：局部性腸炎(克羅恩氏病(Crohn's disease))；潰瘍性結腸炎；胃炎；回流性食道炎；其他病因之腸胃炎，例如固有口炎性腹瀉，- 與發炎性、過敏性及/或增生性過程相關之直腸病症：肛門濕疹；裂傷；痔；特發性直腸炎，- 與發炎性、過敏性及/或增生性過程相關之眼病：過敏性角膜炎、葡萄膜炎、虹膜炎；結膜炎；瞼炎；視神經炎；脈絡膜炎；交感性眼炎，- 與發炎性、過敏性及/或增生性過程相關之耳鼻喉區病症：過敏性鼻炎、花粉熱；外耳炎，例如由接觸性皮炎、感染等引起；中耳炎，- 與發炎性、過敏性及/或增生性過程相關之神經性病症：腦水腫，尤其腫瘤相關腦水腫；多發性硬化症；急性腦脊髓炎；腦膜炎；各種形式之癲癇發作，例如韋斯特氏症候群(West's syndrome)，- 與發炎性、過敏性及/或增生性過程相關之血液病症：先天性溶血性貧血症；特發性血小板減少症，- 與發炎性、過敏性及/或增生性過程相關之贅生性病症：急性淋巴細胞白血病；惡性淋巴瘤；淋巴肉芽腫病；淋巴肉瘤；廣泛轉移，尤其在乳腺癌、支氣管癌及前列腺癌情況下， - 與發炎性、過敏性及/或增生性過程相關之內分泌病症：內分泌性眶病；甲狀腺危症；德奎爾甲狀腺炎(de Quervain's thyroiditis)；橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto's thyroiditis)；巴塞多氏病(Basedow's disease)，- 器官及組織移植，移植物抗宿主病，- 嚴重狀態之休克，例如過敏性休克，全身性發炎反應症候群(SIRS)，- 以下情況下之替代療法：先天性原發性腎機能不全，例如先天性腎上腺生殖症候群；後天性原發性腎機能不全，例如阿狄森氏病(Addison's disease)、自體免疫腎上腺炎，例如感染後、腫瘤、轉移等；先天性繼發性腎機能不全，例如先天性垂體低能症；後天性繼發性腎機能不全，例如感染後、腫瘤等，- 與發炎性、過敏性及/或增生性過程相關之嘔吐，例如在細胞生長抑制劑誘發之嘔吐情況下與5-HT3拮抗劑組合，- 發炎性病因之疼痛，例如腰痛。
本發明之化合物亦適用於治療病毒病症，例如由乳頭狀瘤病毒、疱疹病毒、埃-巴二氏病毒(Epstein-Barr viruses)、B型或C型肝炎病毒及人類免疫缺乏病毒所引起之感染。
本發明之化合物亦適用於治療動脈粥樣硬化、血脂異常、高膽固醇血症、高甘油三酯血症、周邊血管病症、心血管病症、心絞痛、局部缺血、中風、心肌梗塞、血管成形再狹窄、高血壓、血栓症、肥胖症、內毒素血症。
本發明之化合物亦適用於治療神經退化性疾病，例如多發性硬化症、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)及帕金森氏病(Parkinson's disease)。
此等病症在人類中充分表徵，但亦存在於其他哺乳動物中。
本發明進一步提供本發明之化合物作為藥劑，詳言之用於贅生性病症之預防及/或療法之用途。
本發明進一步提供本發明之化合物用於以下疾病之預防及/或療法之用途：白血病，尤其急性骨髓白血病；前列腺癌，尤其雄激素受體陽性前列腺癌；宮頸癌；乳腺癌，尤其激素受體陰性、激素受體陽性或BRCA相關乳腺癌；胰臟癌；腎細胞癌；肝細胞癌；黑色素瘤及其他皮膚腫瘤；非小細胞支氣管癌；子宮內膜癌及結腸直腸癌。
本發明此外提供本發明之化合物用於以下疾病之預防及/或療法之用途：白血病，尤其急性骨髓白血病；前列腺癌，尤其雄激素受體陽性前列腺癌；乳腺癌，尤其雌激素受體α-陰性乳腺癌；黑色素瘤或多發性骨髓瘤。
本發明此外提供本發明之化合物用於製造藥劑之用途。
本發明此外提供本發明之化合物用於製造供贅生性病症之預防及/或療法用之藥劑之用途。
本申請案此外提供本發明之化合物用於製造供以下疾病之預防及/或療法用之藥劑之用途：白血病，尤其急性骨髓白血病；前列腺癌，尤其雄激素受體陽性前列腺癌；宮頸癌；乳腺癌，尤其激素受體陰性、激素受體陽性或BRCA相關乳腺癌；胰臟癌；腎細胞癌；肝細胞癌；黑色素瘤及其他皮膚腫瘤；非小細胞支氣管癌；子宮內膜癌及結腸直腸癌。
本發明此外提供本發明之化合物用於製造供以下疾病之預防及/或療法用之藥劑之用途：白血病，尤其急性骨髓白血病；前列腺癌，尤其雄激素受體陽性前列腺癌；乳腺癌，尤其雌激素受體α-陰性乳腺癌；黑色素瘤或多發性骨髓瘤。
本發明此外提供本發明之化合物用於贅生性病症之預防及/或療法之用途。
本發明此外提供本發明之化合物用於以下疾病之預防及/或療法之用途：白血病，尤其急性骨髓白血病；前列腺癌，尤其雄激素受體陽性前列腺癌；宮頸癌；乳腺癌，尤其激素受體陰性、激素受體陽性或BRCA相關乳腺癌；胰臟癌；腎細胞癌；肝細胞癌；黑色素瘤及其他皮膚腫瘤；非小細胞支氣管癌；子宮內膜癌及結腸直腸癌。
本發明此外提供本發明之化合物用於以下疾病之預防及/或療法之用途：白血病，尤其急性骨髓白血病；前列腺癌，尤其雄激素受體陽性前列腺癌；乳腺癌，尤其雌激素受體α-陰性乳腺癌；黑色素瘤或多發性骨髓瘤。
本發明此外提供包含一種本發明之化合物用於以下疾病之預防及/或療法之呈錠劑形式的醫藥調配物：白血病，尤其急性骨髓白血病；前列腺癌，尤其雄激素受體陽性前列腺癌；宮頸癌；乳腺癌，尤其激素受體陰性、激素受體陽性或BRCA相關乳腺癌；胰臟癌；腎細胞癌；肝細胞癌；黑色素瘤及其他皮膚腫瘤；非小細胞支氣管癌；子宮內膜癌及結腸直腸癌。
本申請案此外提供包含一種本發明之化合物用於以下疾病之預防及/或療法之呈錠劑形式的醫藥調配物：白血病，尤其急性骨髓白血病；前列腺癌，尤其雄激素受體陽性前列腺癌；乳腺癌，尤其雌激素受體α-陰性乳腺癌；黑色素瘤或多發性骨髓瘤。
本發明此外提供本發明之化合物用於治療與增生性過程相關之病症之用途。
本發明進一步提供本發明之化合物用於治療良性增生、發炎病症、自體免疫病症、敗血症、病毒感染、血管病症及神經退化性病症之用途。
本發明之化合物可單獨或(若需要)與一或多種其他藥理學活性物質組合使用，其限制條件為此組合不產生不合需要及不可接受的副作 用。本發明因此進一步提供包含本發明之化合物及一或多種其他活性成分之藥劑，尤其用於上述病症之預防及/或療法。
舉例而言，本發明之化合物可與已知抗過度增生性、細胞生長抑制性或細胞毒性化學及生物物質組合用於治療癌症。本發明之化合物與常用於癌症治療之其他物質、或與放射療法之組合尤其適當。
合適組合活性成分之說明性但非詳盡清單如下：乙酸阿比特龍(abiraterone acetate)、阿博拉杉(abraxane)、阿考比芬(acolbifene)、阿克替姆(Actimmune)、放線菌素D(actinomycin D)(更生黴素(dactinomycin))、阿法替尼(afatinib)、阿菲尼塔克(affinitak)、癌伏妥(Afinitor)、阿地介白素(aldesleukin)、阿侖膦酸(alendronic acid)、α-干擾素(alfaferone)、亞利崔托寧(alitretinoin)、別嘌醇(allopurinol)、別嘌醇鈉(Aloprim)、阿羅希(Aloxi)、阿法拉丁(alpharadin)、六甲密胺(altretamine)、胺魯米特(aminoglutethimide)、胺基蝶呤(aminopterin)、胺磷汀(amifostine)、胺柔比星(amrubicin)、安吖啶(amsacrine)、阿那曲唑(anastrozole)、安美特(anzmet)、阿帕替尼(apatinib)、安然愛斯普(Aranesp)、阿格拉濱(arglabin)、三氧化二砷、依西美坦(Aromasin)、阿佐昔芬(arzoxifen)、阿索瑞尼(asoprisnil)、L-天冬醯胺酶、阿他美坦(atamestane)、阿曲生坦(atrasentane)、阿瓦斯汀(avastin)、阿西替尼(axitinib)、5-氮胞苷、硫唑嘌呤(azathioprine)、BCG或Tice BCG、苯達莫司汀(bendamustine)、貝他定(bestatin)、乙酸倍他米松(beta-methasone acetate)、倍他米松磷酸鈉(betamethasone sodium phosphate)、貝瑟羅汀(bexarotene)、比卡魯胺(bicalutamide)、硫酸博來黴素(bleomycin sulphate)、溴尿苷(broxuridine)、硼替佐米(bortezomib)、博舒替尼(bosutinib)、白消安(busulfan)、卡巴利他索(cabazitaxel)、降鈣素(calcitonin)、坎帕斯(campath)、喜樹鹼(camptothecin)、卡培他濱 (capecitabine)、卡鉑(carboplatin)、卡非佐米(carfilzomib)、卡莫司汀(carmustine)、康士得(casodex)、CCI-779、CDC-501、西地尼布(cediranib)、西菲松(cefesone)、西樂葆(celebrex)、西莫白介素(celmoleukin)、柔紅黴素(cerubidine)、西地尼布(cediranib)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、順鉑(cisplatin)、克拉屈濱(cladribine)、氯膦酸(clodronic acid)、氯法拉濱(clofarabine)、天冬醯胺酶(colaspase)、科里沙(corixa)、克雷斯托(crisnatol)、克唑替尼(crizotinib)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、乙酸環丙孕酮(cyproterone acetate)、阿糖胞苷(cytarabine)、達卡巴嗪(dacarbazine)、放線菌素(dactinomycin)、達沙替尼(dasatinib)、道諾黴素(daunorubicin)、道諾西姆(DaunoXome)、地卡特隆(Decadron)、磷酸地卡特隆(Decadron Phosphate)、地西他濱(decitabine)、地加瑞克(degarelix)、得來斯托(delestrogen)、地尼白介素(denileukin diftitox)、得普美卓(depomedrol)、地洛瑞林(deslorelin)、右雷佐生(dexrazoxane)、二乙基己烯雌酚(diethylstilbestrol)、泰複肯(diflucan)、2',2'-二氟去氧胞嘧啶核苷、DN-101、多西他賽(docetaxel)、脫氧氟尿苷(doxifluridine)、阿黴素(doxorubicin)(阿德力黴素(Adriamycin))、屈大麻酚(dronabinol)、dSLIM、度他雄胺(dutasteride)、DW-166HC、艾杜卡林(edotecarin)、依氟鳥胺酸(eflornithine)、埃立蓋得(Eligard)、埃立泰克(Elitek)、埃棱斯(Ellence)、埃曼得(Emend)、恩雜魯胺(enzalutamide)、表柔比星(epirubicin)、阿法依泊汀(epoetin-alfa)(怡潑津(Epogen))、埃博黴素(epothilone)及其衍生物、依鉑(eptaplatin)、爾加密索(ergamisol)、埃羅替尼(erlotinib)、赤式-羥基壬基腺嘌呤、雌二醇(estrace)、雌甾二醇(oestradiol)、雌莫司汀磷酸鈉(oestramustine sodium phosphate)、乙炔雌二醇(ethinyloestradiol)、益護爾(Ethyol)、依替膦酸(etidronic acid)、凡畢複(etopophos)、依託泊苷(etoposide)、依維莫司 (everolimus)、依喜替康(exatecan)、依西美坦(exemestane)、法屈唑(fadrozole)、法斯通(farston)、芬維A胺(fenretinide)、非格司亭(filgrastim)、非那雄安(finasteride)、夫立格司亭(fligrastim)、氮尿苷(floxuridine)、氟康唑(fluconazole)、氟達拉濱(fludarabine)、單磷酸5-氟脫氧尿苷、5-氟尿嘧啶(5-FU)、氟羥甲基睾酮(fluoxymesterone)、氟他胺(flutamide)、夫羅汀(folotin)、福美司坦(formestane)、福斯特濱(fosteabine)、福莫司汀(fotemustine)、氟維司群(fulvestrant)、伽瑪蓋得(Gammagard)、吉非替尼(gefitinib)、吉西他濱(gemcitabine)、吉妥單抗(gemtuzumab)、格列衛(Gleevec)、格立德(Gliadel)、戈舍瑞林(goserelin)、棉酚(gossypol)、鹽酸格拉司瓊(granisetrone hydrochloride)、六甲三聚氰胺、二鹽酸組胺(histamine dihydrochloride)、組胺瑞林(histrelin)、鈥-166-DOTPM、癌康定(hycamtin)、氫可通(hydrocortone)、赤式-羥基壬基腺嘌呤、羥基脲(hydroxyurea)、己酸羥孕酮(hydroxyprogesterone caproate)、伊班膦酸(ibandronic acid)、替伊莫單抗(ibritumomab tiuxetan)、伊達比星(idarubicin)、異環磷醯胺(ifosfamide)、伊馬替尼(imatinib)、伊尼帕瑞(iniparib)、干擾素-α、干擾素-α-2、干擾素-α-2α、干擾素-α-2β、干擾素-α-n1、干擾素-α-n3、干擾素-β、干擾素-γ-1α、介白素-2、甘樂能(intronA)、易瑞沙(iressa)、伊立替康(irinotecan)、伊沙匹隆(ixabepilone)、匙孔螺血氰蛋白(keyhole limpet haemocyanin)、康泉(kytril)、蘭瑞肽(lanreotide)、拉帕替尼(lapatinib)、拉索昔芬(lasofoxifene)、來那度胺(lenalidomide)、硫酸香菇多糖(lentinan sulphate)、來他替尼(lestaurtinib)、來曲唑(letrozole)、甲醯四氫葉酸(leucovorin)、亮丙立德(leuprolide)、乙酸亮丙立德(leuprolide acetate)、左旋咪唑(levamisole)、左亞葉酸鈣鹽(levofolic acid calcium salt)、左旋甲狀腺素(levothroid)、左旋甲狀腺素(levoxyl)、立博拉 (Libra)、脂質體MTP-PE、洛莫司汀(lomustine)、洛那法尼(lonafarnib)、氯尼達明(lonidamine)、屈大麻酚(marinol)、二氯甲基二乙胺(mechlorethamine)、甲鈷胺(mecobalamine)、乙酸甲羥孕酮(medroxyprogesterone acetate)、乙酸甲地孕酮(megestrol acetate)、美法侖(melphalan)、米那斯特(Menest)、6-巰基嘌呤、美司鈉(mesna)、甲胺喋呤(methotrexate)、美特威西(metvix)、米替福新(miltefosine)、米諾環素(minocycline)、密諾膦酸鹽(minodronate)、米普西芬(miproxifen)、絲裂黴素C(mitomycin C)、米托坦(mitotan)、米托蒽醌(mitoxantrone)、莫得瑞那(modrenal)、MS-209、MX-6、邁賽特(myocet)、那法瑞林(nafarelin)、奈達鉑(nedaplatin)、奈拉濱(nelarabine)、奈莫柔比星(nemorubicin)、新伐司他(neovastat)、來那替尼(neratinib)、紐拉斯塔(neulasta)、紐密伽(neumega)、優保津(neupogen)、尼洛替尼(nilotimib)、尼魯胺(nilutamide)、尼莫司汀(nimustine)、洛拉曲塞(nolatrexed)、諾瓦得士(nolvadex)、NSC-631570、奧巴克拉(obatoclax)、奧利默森(oblimersen)、OCT-43、奧曲肽(octreotide)、奧拉帕尼(olaparib)、鹽酸昂丹司瓊(ondansetron hydrochloride)、Onco-TCS、奧拉瑞得(Orapred)、奧斯德姆(osidem)、奧賽力鉑(oxaliplatin)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、帕米膦酸二鈉(pamidronate disodium)、帕唑帕尼(pazopanib)、培地瑞得(pediapred)、培門冬酶(pegaspargase)、珮格西施(pegasys)、培美曲塞(pemetrexed)、噴司他丁(pentostatin)、N-磷酸乙醯基-L-天冬胺酸酯、畢西巴尼(picibanil)、鹽酸毛果芸香鹼(pilocarpine hydrochloride)、吡柔比星(pirarubicin)、普樂沙福(plerixafor)、普卡黴素(plicamycin)、PN-401、卟吩姆鈉(porfimer sodium)、潑尼莫司汀(prednimustine)、潑尼松龍(prednisolone)、強的松(prednisone)、普雷馬林(Premarin)、丙卡巴肼(procarbazine)、普羅克瑞(Procrit)、QS-21、誇西浮 (quazepam)、R-1589、雷洛昔芬(raloxifene)、雷替曲賽(raltitrexed)、豹蛙酶(ranpirnas)、RDEA119、利比(Rebif)、瑞戈非尼(regorafenib)、13-順-視黃酸、依替膦酸錸-186、利妥昔單抗(rituximab)、羅擾素-A(roferon-A)、羅米地辛(romidepsin)、羅莫肽(romurtide)、盧佐替尼(ruxolitinib)、薩拉根(salagen)、沙利黴素(salinomycin)、善得定(sandostatin)、沙格司亭(sargramostim)、撒塔鉑(satraplatin)、塞嗎替尼(semaxatinib)、司莫司汀(semustine)、西奧骨化醇(seocalcitol)、斯普留賽-T(sipuleucel-T)、西佐喃(sizofiran)、索布佐生(sobuzoxan)、甲強龍(Solu-Medrol)、索拉非尼(sorafenib)、鏈佐星(streptozocin)、氯化鍶-89、舒尼替尼(sunitinib)、辛斯羅得(Synthroid)、T-138067、他莫昔芬(tamoxifen)、坦洛新(tamsulosin)、它賽瓦(Tarceva)、他索那明(tasonermin)、他斯托內酯(tastolactone)、他普雷新(Taxoprexin)、泰索帝(Taxoter)、替西白介素(teceleukin)、替莫唑胺(temozolomide)、西羅莫司(temsirolimus)、替尼泊苷(teniposide)、丙酸睾酮(testosterone propionate)、甲睾酮(Testred)、沙力度胺(thalidomide)、胸腺素α-1(thymosin alpha-1)、硫鳥嘌呤(thioguanine)、塞替派(thiotepa)、促甲狀腺激素(thyrotropin)、噻唑呋林(tiazorufin)、替魯膦酸(tiludronic acid)、替吡法尼(tipifarnib)、替拉紮明(tirapazamine)、TLK-286、托西尼布(toceranib)、拓朴替康(topotecan)、托瑞米芬(toremifen)、托西莫單抗(tositumomab)、曲妥珠單抗(tastuzumab)、特蘇凡(teosulfan)、反式MID-107R、維甲酸(tretinoin)、屈瑞克沙(Trexall)、三甲基三聚氰胺、三甲曲沙(trimetrexate)、乙酸曲普瑞林(triptorelin acetate)、雙羥萘酸曲普瑞林(triptorelin pamoate)、曲洛磷胺(trofosfamide)、UFT、尿苷、伐柔比星(valrubicin)、伐司撲達(valspodar)、範得它尼(vandetanib)、伐普肽(vapreotide)、凡塔藍尼(vatalanib)、威羅菲尼(vemurafinib)、維替泊 芬(verte-porfin)、維司力農(vesnarinone)、長春鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)、長春地辛(vindesine)、長春福名(vinflumine)、長春瑞賓(vinorelbine)、維如利金(virulizin)、維莫德吉(vismodegib)、希羅達(Xeloda)、Z-100、辛卡德(Zinecard)、淨司他丁斯酯(zinostatin stimalamer)、樞複寧(zofran)、唑來膦酸(zoledronic acid)。
更特定言之，本發明之化合物可與抗體，例如阿柏西普(aflibercept)、阿倫單抗(alemtuzumab)、貝伐株單抗(bevacizumab)、班圖西姆單抗(brentuximumab)、卡托莫西單抗(catumaxomab)、西妥昔單抗(cetuximab)、德尼單抗(denosumab)、依決洛單抗(edrecolomab)、吉妥單抗(gemtuzumab)、替伊莫單抗(ibritumomab)、伊披力默單抗(ipilimumab)、奧法木單抗(ofatumumab)、盤尼圖單抗(panitumumab)、帕妥珠單抗(pertuzumab)、利妥昔單抗、托西莫單抗(tositumumab)或曲妥珠單抗(trastuzumab)組合，且亦與重組蛋白組合。
更特定言之，本發明之化合物可與針對血管生成之治療劑組合使用，例如貝伐株單抗、阿西替尼、瑞戈非尼、西地尼布、索拉非尼、舒尼替尼、來那度胺或沙力度胺。
與抗激素藥及類固醇新陳代謝酶抑制劑之組合由於其有利的副作用概況而尤其合適。
與P-TEFb及/或CDK9抑制劑之組合由於可能的協同效應而同樣尤其合適。
通常，使用本發明之化合物與其他細胞生長抑制性或細胞毒性活性劑之組合可尋求以下目標：˙與使用個別活性化合物治療相比，減緩腫瘤生長、減小其尺寸或甚至完全消除腫瘤之功效改良；˙可使用與在單一療法之情況下相比在較低劑量下使用之化學 治療法；˙與個別投與相比，可實現具有較少副作用之耐受性較高之療法；˙可治療較廣範圍之腫瘤；˙達到較高的療法反應速率；˙與當今標準療法相比，患者存活時間較長。
此外，本發明之化合物亦可與放射療法及/或手術介入結合使用。
本發明化合物之製備：
在本說明書中：NMR信號以其各別之明顯多重性或其組合報導。在此上下文中，s=單峰，d=二重峰，t=三重峰，q=四重峰，qi=五重峰，sp=七重峰，m=多重峰，b=寬信號。具有組合多重性之信號報導為例如dd=雙二重峰。
ACN 乙腈
sel. 所選
Ex 實例
(+)-BINAP (R)-(+)-2,2'-雙(二苯膦基)-1,1'-聯萘
(+)-BINAP 2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘(外消旋)
Boc 第三丁氧羰基
Cbz 卡馬西平
CDCl3 氘代氯仿
CHAPS 3-{二甲基[3-(4-{5,9,16-三羥基-2,15-二甲基四環-[8.7.0.02,7.011,15]十七烷-14-基}戊醯胺基)丙基]-銨基}丙烷-1-磺酸鹽
DAD 二極體陣列偵測器
dba 二亞苄基丙酮
DCC 二環己基碳化二亞胺
DMF N,N-二甲基甲醯胺
DMSO-d6 氘化二甲亞碸
DMSO 二甲亞碸
EA 乙酸乙酯
Fmoc 茀基甲氧基羰基
HATU 六氟磷酸(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲
HBTU 六氟磷酸O-苯并三唑-N,N,N',N'-四甲
KOtBu 第三丁醇鉀
KHMDS 雙(三甲基矽烷基)胺基鉀
LCMS 與質譜分析偶聯之液相層析
LiHMDS 雙(三甲基矽烷基)胺基鋰
PyBOB 六氟磷酸(苯并三唑-1-基)氧基三吡咯啶基鏻
RP-HPLC 逆相高壓液相層析
RT 室溫
THF 四氫呋喃
T3P 2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷2,4,6-三氧化物
TFA 三氟乙酸
TBTU 氟硼酸(苯并三唑-1-基氧基)雙二甲基胺基甲基鎓
UPLC 超高效能層析
Xanthphos 4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃
本發明之通式(I)之化合物之製備的概述：
流程1中所示之本發明之式(Ia)及(Ib)之化合物可經由下文中所述 之合成途徑製備。指定式表示通式(I)之不同部分，其中A、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9及n各如針對通式(I)所定義。在式(Ia)之化合物中，基團-C(=O)NR8R9位於R1之位置；在式(Ib)之化合物中，基團-S(=O)2NR8R9位於R1之位置。
除下文中所論述之合成順序之外，亦可根據熟習此項技術者的有機化學常識採用其他合成途徑合成本發明之通式(I)之化合物。後續流程中所示之合成步驟的順序不具約束力，且下文所示之各種流程的合成步驟可視情況組合成新順序。此外，可在所示合成階段之前或之後進行取代基R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9之相互轉化。該等轉化之實例為保護基之引入或消除、官能基之還原或氧化、鹵化、金屬化、金屬催化之偶合反應、取代反應或熟習此項技術者已知的其他反應。此等反應包括引入能夠實現取代基進一步轉化之官能基的轉化。合適保護基及其引入及移除之方法為熟習此項技術者所已知(參見例如T.W.Greene及P.G.M.Wuts in：Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，Wiley 1999)。此外，可以熟習此項技術者已知的方式組合兩個或兩個以上反應步驟而無中間處理(例如所謂的「一鍋式」反應)。
下文所述之存在互相不同的取代基R5及R6之通式(I)之化合物及其前驅物為對掌性的且可以對映異構體混合物(例如外消旋物)或純對 映異構體形式存在。所提及之對映異構體混合物可藉由熟習此項技術者所熟知的分離方法，例如於對掌性固定相上之製備型HPLC，分成對映異構體。
流程2說明由簡單的吡啶衍生物，諸如3-胺基-2,6-二氯吡啶((II)，CAS號62476-56-6)，構造式(V)之醯胺。關於由(II)製備式(III)之化合物，可使用許多由式(IIa)之疊氮基羧酸製備醯胺之方法，其中R5及R6如針對通式(I)所定義。因此，可使用熟習此項技術者已知的偶合試劑，諸如TBTU、HATU或DCC。所用疊氮基羧酸與諸如亞硫醯氯、氧氯化磷或乙二醯氯之無機酸氯反應，隨後添加吡啶胺亦為合適的。所需疊氮基羧酸之製備描述於文獻中(Chem Eur J(2010),16，第7572頁及以後，D.Tietze等人；J Org Chem(2010),75，第6532頁及以後，Katritzky等人)。羧酸疊氮化物必須極小心地處理，因為其可分解引起爆炸。同樣，應省去引入疊氮化物所需之試劑的儲存。此等態樣在Katritzky等人中加以論述。
為還原(III)中之疊氮基產生式(IV)之胺，可根據Staudinger(Tetrahedron(2012),68，第697頁及以後，Laschat等人)進行與三烷基膦或三芳基膦之反應。合適膦之實例為三甲基膦。胺(IV)可以游離鹼形式或適宜以鹽形式(例如鹽酸鹽形式)分離。為此，式(IV)之粗物質胺溶解於非極性溶劑(例如乙醚)中且藉由添加酸(例如氯化氫)以鹽形式沈澱。進一步轉化成引入如針對通式(I)所定義之基團R7之式(V)之化合物可較佳經由熟習此項技術者已知的還原胺化而進行(關於代表性程序，參見例如US2010/105906 A1)。此處，呈游離鹼或鹽形式之一級胺(IV)就地與適於引入R7之醛或酮反應產生亞胺，接著藉由添加合適還原劑(諸如三乙醯氧基硼氫化鈉)將後者轉化成式(V)之二級胺。
獲得式(IV)之化合物的替代途徑描述於流程3中。為此，使氮原子保護之式(IIb)之胺基酸，其中R5及R6如針對通式(I)中所定義且其中PG表示諸如Boc、Cbz或Fmoc之保護基，與合適胺基吡啶衍生物，例如3-胺基-2,6-二氯吡啶((II)，CAS號62476-56-6)反應。此處，使用熟習此項技術者已知的偶合試劑，諸如TBTU、HATU或DCC。羧酸轉化為其醯胺一般性描述於諸如「Compendium of Organic Synthetic Methods」，卷I-VI(Wiley Interscience)或「The Practice of Peptide Synthesis」,Bodansky(Springer Verlag)之參考書。式(IIb)之化合物為熟習此項技術者所已知且可市面上購得。所得式(IIIa)之化合物接著藉由合適方法移除在胺處之保護基PG而轉化為式(IV)之化合物。許多適用於此目的之方法為已知的；此等方法可見於標準參考文獻(參見例如T.W.Greene及P.G.M.Wuts in：Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，Wiley 1999)。
如流程4中所示，式(V)之二級胺可藉由環化轉化為式(VI)之二氫吡啶并吡酮。為此，式(V)之化合物可在合適鹼(例如三烷基胺，諸如三乙胺或N,N-二異丙基乙基胺)存在下，在高溫下反應(亦參見WO2010/96426 A2，實例16)。隨後烷基化得到化合物(VII)可藉由與R4-LG在諸如氫化鈉之合適鹼存在下，在熟習此項技術者已知的條件下反應來實現，其中R4如通式(I)中所定義且LG為離去基，較佳為碘離子。所得式(VII)之化合物進一步反應成酯衍生物(VIII)可藉由與式(VIIa)之化合物在根據Buchwald及Hartwig之鈀催化偶合反應中反應來進行，其中A、R2、R3及n如通式I中所定義且其中RE表示C1-C6烷基(參見例如J.Organomet.Chem.(1999),576，第125頁及以後)。此處合適之鈀來源的實例為乙酸鈀(II)或鈀-dba錯合物，例如Pd2(dba)3(CAS號51364-51-3及52409-22-0)。轉化高度取決於所用配位體。以此方式，例如藉由使用(+)-BINAP或xanthphos獲得實驗部分給出的實例(亦參看US2006/009457 A1)。
通式(Ia)之羧醯胺之製備可根據流程5藉助於熟習此項技術者已知的方法水解相應式(VIII)之酯得到對應式(IX)之羧酸來實現。此等 反應較佳使用諸如氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀之鹼金屬氫氧化物在醇水溶液中，若適當添加諸如四氫呋喃之環醚進行。
以此方式獲得之羧酸(IX)可藉由例如與實施例中指定的通常可市面上購得之式R8R9NH之胺反應，在另外藉由熟習此項技術者一般已知的方法活化下轉化為本發明之通式(Ia)之羧醯胺，其中R8及R9如針對通式(I)所定義。此處應提及之可能方法包括在添加合適鹼下使用TBTU、HATU、HBTU、PyBOB或T3P。羧酸轉化為其醯胺一般性描述於諸如「Compendium of Organic Synthetic Methods」，卷I-VI(Wiley Interscience)或「The Practice of Peptide Synthesis」,Bodansky(Springer Verlag)之參考書。
上述反應途徑允許在順序開始時使用式(IIa)之對映異構性純的疊氮基羧酸或式(IIb)之對映異構性純的氮保護胺基酸的情況下，極大抑制在連接於R5及R6之碳原子處之立體生成位點的差向異構作用或外消旋作用。
可根據流程6實現在R1位置具有磺醯胺基之本發明之式(Ib)之化合物的製備。在此上下文中，式(VII)之化合物可以與流程4中關於(VII)至(VIII)之轉化所論述的類似方式，直接與式(X)之化合物在根據Buchwald及Hartwig之鈀催化偶合反應中反應，得到本發明之式(Ib)之化合物，其中A、R2、R3、R8、R9及n各如通式(I)中所定義。
式(VIa)之中間物之製備描述於流程7中，其中根據通式(I)之定義，R7為視情況經取代之苯基。
3-胺基-2,6-二氯吡啶((II)，CAS號62476-56-6)與式(XI)之化合物反應，其中R5及R6如針對通式(I)所定義，且其中LG及LG'各彼此獨立地為離去基，較佳為氯或溴，例如2-溴丙醯基溴(CAS 563-76-8)。此舉係藉由在熟習此項技術者已知的條件下，在諸如二氯甲烷或THF之合適溶劑下及在添加諸如三乙胺、二異丙基乙胺或吡啶之鹼下轉化而進行。鹼亦可用作溶劑。由此得到式(XII)之化合物。此等中間物(XII)與式R7-NH2之苯胺反應，得到式(XIII)之化合物，其中根據通式(I)之定義，R7為視情況經取代之苯基。此反應可在諸如甲苯或乙腈之各種溶劑中且在添加諸如碳酸鉀、二異丙基乙胺或三乙胺之鹼下，在高溫下進行(Org.Lett.(2008),10,S.2905及以後，S.P.Marsden等人)。式(VIa)之二氫吡啶并吡酮(其中根據通式(I)之定義，R7為視情況經取代之苯基)藉由在諸如三乙胺、二異丙基乙胺或碳酸鉀之合適鹼存在下，在高溫下在諸如N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮或二甲亞碸之溶劑中環化式(XIII)之化合物而獲得(在此方面，亦參見WO2010/96426 A2，實例16)。由此等式(VIa)之中間物，可根據流程4、5及6製備本發明之對應式(I)化合物，其中根據通 式(I)之定義，R7為視情況經取代之苯基。若R5及R6彼此不同，由此得到呈外消旋物形式之式(I)化合物。此等式(I)化合物可藉由熟習此項技術者所熟知的分離方法，例如於對掌性固定相上之製備型HPLC，分成對映異構體。
本發明同樣提供通式(VIII)之化合物之中間物，
其中A、R2、R3、R4、R5、R6、R7及n各如通式(I)中所定義且RE表示C1-C6烷基，其可較佳用於製備本發明之通式(I)之化合物。
本發明此外提供通式(IX)之化合物之中間物，
其中A、R2、R3、R4、R5、R6、R7及n各如通式(I)中所定義，且其可同樣較佳用於製備本發明之通式(I)之化合物。
用於製備本發明之化合物的尤其有價值的中間物為以下化合物：4-{[(3R)-4-環戊基-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-3-甲氧基苯甲酸甲酯；4-{[(3R)-4-環己基-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-3-甲氧基苯甲酸甲酯；4-{[(3R)-1,3-二甲基-2-側氧基-4-(丙-2-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-3-甲氧基苯甲酸甲酯；4-{[(3R)-4-環戊基-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}苯甲酸甲酯；4-{[(3R)-4-異丙基-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}苯甲酸甲酯；4-{[(3R)-1,3-二甲基-2-側氧基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-3-甲氧基苯甲酸甲酯；4-{[(3R)-4-環己基-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}苯甲酸甲酯；4-{[(3R)-1,3-二甲基-2-側氧基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}苯甲酸甲酯；4-{[(3R)-1,3-二甲基-2-側氧基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-3-甲基苯甲酸甲酯；4-{[(3R)-4-環庚基-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-3-甲氧基苯甲酸甲酯；4-{[(3R)-4-環庚基-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}苯甲酸甲酯； 4-{[(3R)-4-苯甲基-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-3-甲氧基苯甲酸甲酯；4-{[(3R)-4-苯甲基-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}苯甲酸甲酯；4-{[4-(2-甲氧基乙基)-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}苯甲酸乙酯；4-{[(3R)-4-環戊基-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-3-甲氧基苯甲酸；4-{[(3R)-4-環己基-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-3-甲氧基苯甲酸；4-{[(3R)-1,3-二甲基-2-側氧基-4-(丙-2-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-3-甲氧基苯甲酸；4-{[(3R)-4-環戊基-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}苯甲酸；4-{[(3R)-4-異丙基-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}苯甲酸；4-{[(3R)-1,3-二甲基-2-側氧基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-3-甲氧基苯甲酸；4-{[(3R)-4-環己基-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}苯甲酸；4-{[(3R)-1,3-二甲基-2-側氧基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}苯甲酸；4-{[(3R)-1,3-二甲基-2-側氧基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-3-甲基苯甲酸；4-{[(3R)-4-環庚基-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-3-甲氧基苯甲酸； 4-{[(3R)-4-環庚基-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}苯甲酸；4-{[(3R)-4-苯甲基-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-3-甲氧基苯甲酸；4-{[(3R)-4-苯甲基-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}苯甲酸及4-{[4-(2-甲氧基乙基)-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}苯甲酸。
實施例
以下實例說明本發明之化合物的製備，而未將本發明侷限於此等實例。
首先，描述中間物之製備，該等中間物較佳最終用於製備本發明之化合物。
IUPAC名稱是藉助於Advanced Chemical Development,Inc.之命名法軟體ACD Name batch 12.01版來創建，且若需要例如針對德語命名法加以修改。
中間物之製備 中間物1： (2R)-2-疊氮基-N-(2,6-二氯吡啶-3-基)丙醯胺
在-10℃下，將5.02ml亞硫醯氯逐滴添加至6.6g(2R)-2-疊氮基丙酸(Chem.Eur.J.(2010),16，第7572-7578頁)於250ml N,N-二甲基乙醯胺中之溶液中。在-10℃下攪拌混合物30分鐘，接著添加10.6g 3-胺基-2,6-二氯吡啶(CAS 2013-03-13)。使混合物緩慢升溫至室溫且再攪拌3小時。添加水，且用乙酸乙酯萃取反應溶液三次。經合併之有機 相用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且減壓濃縮。藉由矽膠層析(己烷/乙酸乙酯梯度)純化殘餘物。由此獲得10.6g(2R)-2-疊氮基-N-(2,6-二氯吡啶-3-基)丙醯胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.47(d,3H)；4.27(q,1H)；7.61(d,1H)；8.22(d,1H)；10.08(bs,1H)。
中間物2： N-(2,6-二氯吡啶-3-基)-D-丙胺醯胺鹽酸鹽
在氬氣及室溫下，緩慢添加50ml三甲基膦溶液(1M於THF中)至10.0g中間物1於150ml THF中之溶液中。在室溫下攪拌混合物14小時，接著添加水。接著將反應物蒸發至乾且將殘餘物溶解於水中。用二氯甲烷萃取水溶液兩次且經硫酸鈉乾燥經合併之有機相並蒸發至乾。將殘餘物溶解於乙醚中，且添加HCl(於乙醚中之溶液)。藉由抽吸濾出所得晶體且於乾燥箱中減壓乾燥。由此獲得11.4g N-(2,6-二氯吡啶-3-基)-D-丙胺醯胺鹽酸鹽。該產物足夠純以便可用於進一步反應。
中間物2之替代製備：在0℃下，將886ml T3P(於乙酸乙酯中)之50%濃溶液緩慢添加至50g 3-胺基-2,6-二氯吡啶(CAS 2013-03-13)及56.3g D-Boc-丙胺酸於400ml吡啶中之溶液中。使混合物在0℃下再攪拌4小時及在室溫下攪拌16小時。添加混合物至冰-水中，且小心地添加碳酸鉀直至溶液為鹼性。用乙酸乙酯萃取反應物且用飽和氯化鈉溶液洗滌有機相，經硫酸鈉乾燥且蒸發至乾。由此獲得73g{(2R)-1-[(2,6-二氯吡啶-3-基)胺基]-1-側氧基丙-2-基}胺基甲酸第三丁酯。將其溶解於370ml二噁烷 中，且在室溫下添加89ml濃鹽酸。在室溫下攪拌混合物90分鐘，添加1000ml乙酸乙酯且使用氫氧化鈉調節pH值至鹼性。傾析懸浮液，分離各相且將有機相蒸發至乾。將殘餘物溶解於乙醚中，且添加260ml 1N HCl(於乙醚中之溶液)。冷卻混合物至0℃且藉由抽吸濾出沈澱。用少量乙醚洗滌沈澱且於乾燥箱中乾燥。由此獲得45.6g N-(2,6-二氯吡啶-3-基)-D-丙胺醯胺鹽酸鹽。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.50(d,3H)；4.23(bq,1H)；7.63(d,1H)；8.15(d,1H)；8.42(bs,1H)；10.58(s,1H)。
中間物3： N2-環戊基-N1-(2,6-二氯吡啶-3-基)-D-丙胺醯胺
在0℃及氬氣氛圍下，添加23.5g三乙醯氧基硼氫化鈉至10g中間物2、4.04g環戊酮及6.06g乙酸鈉於400ml二氯甲烷中之溶液中。24小時後，將混合物小心地傾倒入飽和碳酸氫鈉溶液中，分離各相且再用二氯甲烷萃取水相一次。經硫酸鈉乾燥經合併之有機相且減壓濃縮。藉由矽膠層析(己烷/乙酸乙酯梯度)純化殘餘物。由此獲得8.4g N2-環戊基-N1-(2,6-二氯吡啶-3-基)-D-丙胺醯胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.27(d,3H)；1.31-1.41(m,2H)；1.42-1.55(m,2H)；1.59-1.73(m,3H)；1.73-1.83(m,1H)；3.06(qi,1H)；3.27(q,1H)；7.58(d,1H)；8.67(d,1H)。
中間物4： (3R)-6-氯-4-環戊基-3-甲基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡 -2(1H)-酮
在170℃浴溫下攪拌8.4g中間物3及37.8ml N,N-二異丙基乙胺於200ml THF中之溶液96小時。用水稀釋反應物且用二氯甲烷萃取三次。減壓濃縮經合併之有機相。添加甲苯，且將混合物再次蒸發至乾。藉由矽膠層析(己烷/乙酸乙酯梯度)純化殘餘物。由此獲得6.7g(3R)-6-氯-4-環戊基-3-甲基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.15(d,3H)；1.47-1.83(sm,6H)；1.84-1.98(m,2H)；4.12(q,1H)；4.19(qi,1H)；6.67(d,1H)；7.00(d,1H)；10.61(s,1H)。
中間物5： (3R)-6-氯-4-環戊基-1,3-二甲基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡 -2(1H)-酮
在0℃下，每次少量添加1.51g氫化鈉(60%於白油中)至6.7g中間物4及2.35ml碘甲烷於180ml DMF中之溶液中。在0℃下攪拌1小時後，將反應物傾倒入冰-水中且用飽和氯化銨水溶液中和。用乙酸乙酯萃取混合物三次且用水洗滌經合併之有機相，經硫酸鈉乾燥且蒸發至乾。藉由矽膠層析(己烷/乙酸乙酯2：1)純化殘餘物。由此獲得7.1g(3R)-6-氯-4-環戊基-1,3-二甲基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.11(d,3H)；1.48-1.62(m,2H)；1.63-1.82(m,4H)；1.87-1.98(m,2H)；3.23(s,3H)；4.21(qi,1H)； 4.27(q,1H)；6.78(d,1H)；7.31(d,1H)。
中間物6： 4-{[(3R)-4-環戊基-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡 -6-基]胺基}-3-甲氧基苯甲酸甲酯
在110℃下，在氬氣氛圍下攪拌1.5g中間物5、1.94g 4-胺基-3-甲氧基苯甲酸甲酯(CAS 41608-64-4)、0.24g乙酸鈀(II)、8.7g碳酸銫及0.67g(+)-BINAP於120ml甲苯中之懸浮液2.5小時。濾出反應溶液，用乙酸乙酯洗滌殘餘物且將經合併之有機相蒸發至乾。藉由RP-HPLC層析(管柱：X-Bridge C18 5μm 100×30mm，移動相：乙腈/水(0.1體積%甲酸)梯度)純化殘餘物。由此獲得1.08g 4-{[(3R)-4-環戊基-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-3-甲氧基苯甲酸甲酯。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.08(d,3H)；1.58-1.77(m,6H)；1.92-2.06(m,2H)；3.22(s,3H)；3.81(s,3H)；3.93(s,3H)；4.21(q,1H)；4.37(qi,1H)；6.65(d,1H)；7.28(d,1H)；7.45(d,1H)；7.52(dd,1H)；8.25(s,1H)；8.45(d,1H)。
中間物7： 4-{[(3R)-4-環戊基-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡 -6-基]胺基}-3-甲氧基苯甲酸
在室溫下，添加25ml 1N氫氧化鋰溶液至1.08g中間物6於8ml THF及60ml甲醇中之溶液中，且在50℃下攪拌混合物14小時。使用1N鹽酸將混合物調節至pH=7且用氯仿/甲醇(9：1)萃取兩次。經硫酸鈉乾燥經合併之有機相且在減壓下完全移除溶劑。由此獲得1.1g 4-{[(3R)-4-環戊基-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-3-甲氧基苯甲酸。
UPLC-MS：Rt=1.19min(M++1=411)
儀器：Waters Acquity UPLC-MS SQD；管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 50×2.1mm；移動相A：水+0.1體積%甲酸(99%)，移動相B：乙腈；梯度：0-1.6min 1-99% B，1.6-2.0min 99% B；流動速率0.8ml/min；溫度：60℃；注射量：2μl；DAD掃描：210-400nm。
中間物8： N2-環己基-N1-(2,6-二氯吡啶-3-基)-D-丙胺醯胺
與中間物3之製備類似，在0℃下，由含1.5g中間物2、707mg環己酮、909mg乙酸鈉及3.5g三乙醯氧基硼氫化鈉之80ml二氯甲烷製備N2-環己基-N1-(2,6-二氯吡啶-3-基)-D-丙胺醯胺。由此獲得1.3g N2-環己基-N1-(2,6-二氯吡啶-3-基)-D-丙胺醯胺作為粗產物，其未經進一步純化即可用於下一步驟。
UPLC-MS：Rt=1.49min(M++1=316,318,320)
儀器：Waters Acquity UPLC-MS SQD；管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 50×2.1mm；移動相A：水+0.1體積%甲酸(99%)，移動相B：乙腈；梯度：0-1.6min 1-99% B，1.6-2.0min 99% B；流動速率0.8ml/min；溫度：60℃；注射量：2μl；DAD掃描：210-400nm。
中間物9： (3R)-6-氯-4-環己基-3-甲基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡 -2(1H)-酮
與中間物4之合成類似，藉由在170℃浴溫下加熱含1.3g中間物8及5.59ml N,N-二異丙基乙胺之100ml DMF 120小時來製備(3R)-6-氯-4-環己基-3-甲基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮。由此獲得1.08g(3R)-6-氯-4-己基-3-甲基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ=1.14(d,3H)；1.15-1.97(5m,10H)；4.03-4.13(m,1H)；4.15(q,1H)；6.65(d,1H)；7.00(d,1H)；10.58(s,1H)。
中間物10： (3R)-6-氯-4-環己基-1,3-二甲基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡 -2(1H)-酮
與中間物5之製備類似，由含1.08g中間物9、232mg氫化鈉(60%於白油中)及0.36ml碘甲烷之50ml DMF製備(3R)-6-氯-4-環己基-1,3-二甲基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮。藉由矽膠層析(己烷/乙酸乙酯3：1)純化獲得1.06g(3R)-6-氯-4-環己基-1,3-二甲基-3,4-二氫吡 啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.10(d,3H)；1.17(tt,1H)；1.24-1.43(m,2H)；1.45-1.85(m,6H)；1.94(bd,1H)；3.22(s,3H)；4.11(tt,1H)；4.31(q,1H)；6.76(d,1H)；7.31(d,1H)。
中間物11： 4-{[(3R)-4-環己基-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡 -6-基]胺基}-3-甲氧基苯甲酸甲酯
與中間物6之製備類似，藉由在110℃下，在氬氣氛圍下攪拌含450mg中間物10、555mg 4-胺基-3-甲氧基苯甲酸甲酯、69mg乙酸鈀(II)、2.5g碳酸銫及0.19g(+)-BINAP之15ml甲苯2.5小時來製備4-{[(3R)-4-環己基-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-3-甲氧基苯甲酸甲酯。矽膠層析(己烷/乙酸乙酯梯度)獲得620mg 4-{[(3R)-4-環己基-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-3-甲氧基苯甲酸甲酯。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.08(d,3H)；1.14-1.56(m,4H)；1.58-1.74(m,3H)；1.76-1.94(m,2H)；2.09(bd,1H)；3.20(s,3H)；3.81(s,3H)；3.93(s,3H)；4.11-4.29(m,2H)；6.63(d,1H)；7.27(d,1H)；7.45(d,1H)；7.50(dd,1H)；8.31(s,1H)；8.59(d,1H)。
中間物12： 4-{[(3R)-4-環己基-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡 -6-基]胺基}-3-甲氧基苯甲酸
與中間物7之製備類似，由含620mg中間物11及14ml 1N氫氧化鋰水溶液之5ml THF及50ml甲醇製備4-{[(3R)-4-環己基-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-3-甲氧基苯甲酸。由此獲得710mg 4-{[(3R)-4-環己基-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-3-甲氧基苯甲酸，其未經進一步純化即可用於下一階段。
UPLC-MS：Rt=1.22min(M++1=425)
儀器：Waters Acquity UPLC-MS SQD；管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 50×2.1mm；移動相A：水+0.1體積%甲酸(99%)，移動相B：乙腈；梯度：0-1.6min 1-99% B，1.6-2.0min 99% B；流動速率0.8ml/min；溫度：60℃；注射量：2μl；DAD掃描：210-400nm。
中間物13： N2-(1-甲基乙基)-N1-(2,6-二氯吡啶-3-基)-D-丙胺醯胺
與中間物3之製備類似，在0℃下，由含0.5g中間物2、0.27ml丙酮、303mg乙酸鈉及1.18g三乙醯氧基硼氫化鈉之40ml二氯甲烷製備N2-(1-甲基乙基)-N1-(2,6-二氯吡啶-3-基)-D-丙胺醯胺。由此獲得420mg N2-(1-甲基乙基)-N1-(2,6-二氯吡啶-3-基)-D-丙胺醯胺。其直接用於下一階段合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.02(d,3H)；1.05(d,3H)； 1.27(d,3H)；2.77(sp,1H)；3.30(q,1H)；7.58(d,1H)；8.67(d,1H)。
中間物14： (3R)-6-氯-3-甲基-4-(丙-2-基)-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡 -2(1H)-酮
與中間物4之合成類似，藉由在170℃浴溫下加熱含420mg中間物13及2.1ml N,N-二異丙基乙胺之40ml DMF 72小時來製備(3R)-6-氯-3-甲基-4-(丙-2-基)-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮。由此獲得320mg(3R)-6-氯-3-甲基-4-(丙-2-基)-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ=1.16(d,3H)；1.24(d,3H)；1.27(d,3H)；4.16(q,1H)；4.43(sp,1H)；6.65(d,1H)；7.00(d,1H)；10.56(s,1H)。
中間物15： (3R)-6-氯-1,3-二甲基-4-(丙-2-基)-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡 -2(1H)-酮
與中間物5之製備類似，由含320mg中間物14、80mg氫化鈉(60%於白油中)及0.13ml碘甲烷之20ml DMF製備(3R)-6-氯-1,3-二甲基-4-(丙-2-基)-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮。藉由矽膠層析(己烷/乙酸乙酯2：1)純化獲得280mg(3R)-6-氯-1,3-二甲基-4-(丙-2-基)-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.12(d,3H)；1.23(d,3H)；1.27(d,3H)；3.22(s,3H)；4.32(q,1H)；4.47(sp,1H)；6.76(d,1H)； 7.31(d,1H)。
中間物16： 4-{[(3R)-1,3-二甲基-2-側氧基-4-(丙-2-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡 -6-基]胺基}-3-甲氧基苯甲酸甲酯
與中間物6之製備類似，在氬氣氛圍下由含725mg中間物15、1.04g 4-胺基-3-甲氧基苯甲酸甲酯、128mg乙酸鈀(II)、4.65g碳酸銫及356mg(+)-BINAP之40ml甲苯製備4-{[(3R)-1,3-二甲基-2-側氧基-4-(丙-2-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-3-甲氧基苯甲酸甲酯。藉由矽膠層析(己烷/乙酸乙酯梯度)純化獲得442mg 4-{[(3R)-1,3-二甲基-2-側氧基-4-(丙-2-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-3-甲氧基苯甲酸甲酯。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ=1.10(d,3H)；1.26(d,3H)；1.33(d,3H)；3.21(s,3H)；3.81(s,3H)；3.93(s,3H)；4.26(q,1H)；4.58(sp,1H)；6.62(d,1H)；7.27(d,1H)；7.44(d,1H)；7.55(dd,1H)；8.27(s,1H)；8.50(d,1H)。
中間物17： 4-{[(3R)-1,3-二甲基-2-側氧基-4-(丙-2-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡 -6-基]胺基}-3-甲氧基苯甲酸
與中間物7之製備類似，由含442mg中間物16及5.5ml 2N氫氧化鋰溶液之5ml THF及15ml甲醇製備4-{[(3R)-1,3-二甲基-2-側氧基-4-(丙-2-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-3-甲氧基苯甲酸。由此獲得407mg 4-{[(3R)-1,3-二甲基-2-側氧基-4-(丙-2-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-3-甲氧基苯甲酸，其未經進一步純化即可用於下一階段。
UPLC-MS：Rt=1.11min(M++1=385)
儀器：Waters Acquity UPLC-MS SQD；管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 50×2.1mm；移動相A：水+0.1體積%甲酸(99%)、移動相B：乙腈；梯度：0-1.6min 1-99% B，1.6-2.0min 99% B；流動速率0.8ml/min；溫度：60℃；注射量：2μl；DAD掃描：210-400nm。
中間物18： 4-{[(3R)-4-環戊基-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡 -6-基]胺基}苯甲酸甲酯
在110℃下，在氬氣氛圍下攪拌1.335g中間物5、1.443g 4-胺基苯甲酸甲酯(CAS 619-45-4)、214mg乙酸鈀(II)、7.774g碳酸銫及594mg(+)-BINAP於75ml甲苯中之懸浮液3小時。濾出反應溶液，用乙酸 乙酯洗滌殘餘物且將經合併之有機相蒸發至乾。藉由RP-HPLC層析(管柱：X-Bridge C18 5μm 100×30mm，移動相：乙腈/水(0.1體積%甲酸)梯度)純化殘餘物。由此獲得938mg 4-{[(3R)-4-環戊基-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}苯甲酸甲酯。
UPLC-MS：Rt=1.34min(M++1=395)
儀器：Waters Acquity UPLC-MS SQD；管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 50×2.1mm；移動相A：水+0.1體積%甲酸(99%)，移動相B：乙腈；梯度：0-1.6min 1-99% B，1.6-2.0min 99% B；流動速率0.8ml/min；溫度：60℃；注射量：2μl；DAD掃描：210-400nm。
中間物19： 4-{[(3R)-4-環戊基-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡 -6-基]胺基}苯甲酸
在室溫下，添加11.9ml 2N氫氧化鋰溶液至938mg中間物18於10ml THF及30ml甲醇中之溶液中，且在55℃下攪拌混合物6小時。使用1N鹽酸將混合物調節至pH=7且用乙酸乙酯萃取兩次。經硫酸鈉乾燥經合併之有機相且在減壓下完全移除溶劑。由此獲得1.09g 4-{[(3R)-4-環戊基-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}苯甲酸，其未經進一步純化即可用於下一階段。
UPLC-MS：Rt=1.10min(M++1=381)
儀器：Waters Acquity UPLC-MS SQD；管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 50×2.1mm；移動相A：水+0.1體積%甲酸(99%)，移動相B：乙腈；梯度：0-1.6min 1-99% B，1.6-2.0min 99% B；流動速 率0.8ml/min；溫度：60℃；注射量：2μl；DAD掃描：210-400nm。
中間物20： 4-{[(3R)-4-異丙基-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡 -6-基]胺基}苯甲酸甲酯
在110℃下，在氬氣氛圍下攪拌800mg中間物15、953mg 4-胺基苯甲酸甲酯、142mg乙酸鈀(II)、5.14g碳酸銫及393mg(+)-BINAP於44ml甲苯中之懸浮液3小時。濾出反應溶液，用乙酸乙酯洗滌殘餘物且將經合併之有機相蒸發至乾。藉由RP-HPLC層析(管柱：X-Bridge C18 5μm 100×30mm，移動相：乙腈/水(0.1體積%甲酸)梯度)純化殘餘物。由此獲得404mg 4-{[(3R)-4-異丙基-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}苯甲酸甲酯。
UPLC-MS：Rt=1.26min(M++1=369)
儀器：Waters Acquity UPLC-MS SQD；管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 50×2.1mm；移動相A：水+0.1體積%甲酸(99%)，移動相B：乙腈；梯度：0-1.6min 1-99% B，1.6-2.0min 99% B；流動速率0.8ml/min；溫度：60℃；注射量：2μl；DAD掃描：210-400nm。
中間物21： 4-{[(3R)-4-異丙基-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡 -6-基]胺基}苯甲酸
在室溫下，添加5.5ml 2N氫氧化鋰溶液至404mg中間物20於6ml THF及18ml甲醇中之溶液中，且在55℃下攪拌混合物6小時。使用1N鹽酸將混合物調節至pH=7且用乙酸乙酯萃取兩次。經硫酸鈉乾燥經合併之有機相且在減壓下完全移除溶劑。由此獲得427mg 4-{[(3R)-4-異丙基-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}苯甲酸，其未經進一步純化即可用於下一階段。
UPLC-MS：Rt=1.04min(M++1=355)
儀器：Waters Acquity UPLC-MS SQD；管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 50×2.1mm；移動相A：水+0.1體積%甲酸(99%)、移動相B：乙腈；梯度：0-1.6min 1-99% B，1.6-2.0min 99% B；流動速率0.8ml/min；溫度：60℃；注射量：2μl；DAD掃描：210-400nm。
中間物22： N-(2,6-二氯吡啶-3-基)-N2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-D-丙胺醯胺
與中間物3之製備類似，在0℃下，由含5g中間物2、2.4g四氫-4H-哌喃-4-酮、3g乙酸鈉及11.8g三乙醯氧基硼氫化鈉之267ml二氯甲烷製備N-(2,6-二氯吡啶-3-基)-N2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-D-丙胺醯胺。由此獲得5g N-(2,6-二氯吡啶-3-基)-N2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-D-丙胺醯胺。
較大規模反應： 在0℃下，添加12.1g乙酸鈉及47g三乙醯氧基硼氫化鈉至20g中間物2及9.6g四氫-4H-哌喃-4-酮於1.071二氯甲烷中之懸浮液中。攪拌混合物16小時，同時升溫至室溫。將反應物小心地傾倒於飽和碳酸氫鈉溶液中且攪拌。分離各相且用二氯甲烷萃取水相一次。經硫酸鈉乾燥經合併之有機相且在減壓下完全移除溶劑。藉由矽膠層析(己烷/乙酸乙酯梯度)純化殘餘物。由此獲得15g N-(2,6-二氯吡啶-3-基)-N2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-D-丙胺醯胺。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ=1.35-1.57(m,2H)；1.44(d,3H)；1.84(dq,1H)；1.95(dq,1H)；2.63-2.82(m,1H)；3.38(td,1H)；3.45(q,1H)；3.91-4.08(m,2H)；7.28(d,1H)；8.84(d,1H)。
中間物23： (3R)-6-氯-3-甲基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡 -2(1H)-酮
與中間物4之合成類似，由含5g中間物22及20.3ml N,N-二異丙基乙胺之109ml DMF在175℃浴溫下15小時後製備(3R)-6-氯-3-甲基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮。由此獲得1.9g(3R)-6-氯-3-甲基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮。
較大規模反應：將7.8g中間物22及31.7ml N,N-二異丙基乙胺於170ml DMF中之溶液分裝於4個單獨密封壓力容器中且在175℃浴溫下加熱10小時。在冷卻至室溫後，再合併溶液，用乙酸乙酯稀釋且用半飽和氯化鈉溶液 萃取三次。經硫酸鈉乾燥有機相且在減壓下完全移除溶劑。藉由矽膠層析(二氯甲烷/甲醇梯度)純化殘餘物。由此獲得4.1g(3R)-6-氯-3-甲基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ=1.32(d,3H)；1.65(d,1H)；1.82(dq,1H)；1.98(dq,1H)；2.07(d,1H)；3.57(qd,2H)；4.03-4.12(m,2H)；4.25(q,1H)；4.55(tt,1H)；6.65(d,1H)；6.92(d,1H)；8.92(s,1H)。
中間物24： (3R)-6-氯-1,3-二甲基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡 -2(1H)-酮
與中間物5之製備類似，由含4.65g中間物23、941mg氫化鈉(60%於白油中)及1.46ml碘甲烷之198ml DMF製備(3R)-6-氯-1,3-二甲基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮。在水性處理後，由此獲得4.64g(3R)-6-氯-1,3-二甲基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮。
合成更多物質：在室溫下攪拌3.2g中間物23、647mg氫化鈉(60%於白油中)及1.01ml碘甲烷於137ml DMF中之溶液16小時。將反應物傾倒入水中且用乙酸乙酯萃取三次。用飽和氯化銨溶液及半飽和氯化鈉溶液洗滌經合併之有機相且經硫酸鈉乾燥，且在減壓下完全移除溶劑。由此獲得2.8g(3R)-6-氯-1,3-二甲基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ=1.24(d,3H)；1.66(dq,1H)；1.82 (dq,1H)；1.97(qd,1H)；2.06(dq,1H)；3.32(s,3H)；3.57(tdd,2H)；4.01-4.13(m,2H)；4.32(q,1H)；4.55(tt,1H)；6.70(d,1H)；7.01(d,1H)。
中間物25： 4-{[(3R)-1,3-二甲基-2-側氧基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡 -6-基]胺基}-3-甲氧基苯甲酸甲酯
在120℃下，在氬氣氛圍下攪拌2.2g中間物24、2.56g 4-胺基-3-甲氧基苯甲酸甲酯(CAS 41608-64-4)、0.317g乙酸鈀(II)、11.5g碳酸銫及0.88g(+)-BINAP於158ml甲苯中之懸浮液5小時。添加反應溶液至水中且用乙酸乙酯萃取兩次，且用飽和氯化鈉溶液洗滌經合併之有機相，經硫酸鈉乾燥且蒸發至乾。藉由矽膠層析(己烷/乙酸乙酯梯度)純化殘餘物。由此獲得2g 4-{[(3R)-1,3-二甲基-2-側氧基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-3-甲氧基苯甲酸甲酯。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ=1.25(d,3H)；1.73(d,1H)；1.86(dq,1H)；2.02(dq,1H)；2.16(d,1H)；3.33(s,3H)；3.62(qd,2H)；3.92(s,3H)；3.99(s,3H)；4.08-4.17(m,2H)；4.33(q,1H)；4.59(tt,1H)；6.28(d,1H)；7.06(d,1H)；7.17(s,1H)；7.55(d,1H)；7.66(dd,1H)；8.37(d,1H)。
中間物26： 4-{[(3R)-1,3-二甲基-2-側氧基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,2,3,4-四氫吡 啶并[2,3-b]吡 -6-基]胺基}-3-甲氧基苯甲酸
在60℃下攪拌1.35g中間物25及30.6ml 1N氫氧化鋰水溶液於10ml THF及72ml甲醇中之溶液5小時。用水稀釋反應物且用乙酸乙酯萃取兩次。藉由添加稀鹽酸將所分離之水相調節至pH<4且用乙酸乙酯萃取三次。用半飽和氯化鈉溶液洗滌經合併之有機相且經硫酸鈉乾燥，並減壓移除溶劑。由此獲得1.18g 4-{[(3R)-1,3-二甲基-2-側氧基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-3-甲氧基苯甲酸。
UPLC-MS：Rt=1.01min(M++1=427)
儀器：Waters Acquity UPLC-MS SQD；管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 50×2.1mm；移動相A：水+0.1體積%甲酸(99%)，移動相B：乙腈；梯度：0-1.6min 1-99% B，1.6-2.0min 99% B；流動速率0.8ml/min；溫度：60℃；注射量：2μl；DAD掃描：210-400nm。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.10(d,3H)；1.62(bd,1H)；1.79(qd,1H)；1.90-2.03(m,2H)；3.21(s,3H)；3.39-3.53(m,2H)；3.92(s,3H)；3.94-4.06(m,2H)；4.25(q,1H)；4.38(tt,1H)；6.65(d,1H)；7.29(d,1H)；7.45(d,1H)；7.52(dd,1H)；8.25(s,1H)；8.48(d,1H)；12.21(bs,1H)。
中間物27： 4-硝基-N-{反-4-[4-(環丙基甲基)哌 -1-基]環己基}苯磺醯胺
在0℃下，添加3.58ml三乙胺至1.5g 4-硝基苯磺醯氯(CAS 98-74-8)及1.68g反-4-[4-(環丙基甲基)哌-1-基]環己胺(CAS 876461-31-3，與WO2012049153類似地製備)於37.5ml二氯甲烷中之溶液中，且攪拌混合物16小時，使溫度緩慢升至室溫。用二氯甲烷稀釋反應物且用水及飽和氯化鈉溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥且蒸發至乾。藉由矽膠層析(二氯甲烷/甲醇梯度)純化剩餘殘餘物。由此獲得575mg 4-硝基-N-{反-4-[4-(環丙基甲基)哌-1-基]環己基}苯磺醯胺。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ=-0.02-0.07(m,2H)；0.37-0.47(m,2H)；0.70-0.83(m,1H)；1.04-1.25(m,4H)；1.58-1.74(m,4H)；2.03-2.16(m,3H)；2.28-2.47(m,7H)；2.87-3.02(m,1H)；8.01-8.10(m,3H)；8.40(d,2H)。
中間物28： 4-胺基-N-{反-4-[4-(環丙基甲基)哌 -1-基]環己基}苯磺醯胺
在室溫下，在氫氣氛圍下震盪560mg中間物28及56mg鈀(10%於活性碳上)於13ml甲醇中之懸浮液10小時。經由矽藻土濾出混合物且 將溶液蒸發至乾。由此獲得500mg 4-胺基-N-{反-4-[4-(環丙基甲基)哌-1-基]環己基}苯磺醯胺。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ=-0.01-0.06(m,2H)；0.38-0.46(m,2H)；0.71-0.82(m,1H)；1.01-1.17(m,4H)；1.57-1.73(m,4H)；2.00-2.13(m+d,3H)；2.28-2.46(m,7H)；2.67-2.78(m,1H)；3.16(d,1H)；5.86(s,2H)；6.58(d,2H)；7.08(d,1H)；7.41(d,2H)。
中間物29： 4-{[(3R)-4-環己基-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡 -6-基]胺基}苯甲酸甲酯
與中間物6之製備類似，由含450mg中間物10、463mg 4-胺基苯甲酸甲酯、69mg乙酸鈀(II)、2.5g碳酸銫及191mg(+)-BINAP之15ml甲苯在110℃下、在氬氣氛圍下攪拌2.5小時後製備4-{[(3R)-4-環己基-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}苯甲酸甲酯。藉由矽膠層析(己烷/乙酸乙酯梯度)純化獲得400mg 4-{[(3R)-4-環己基-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}苯甲酸甲酯。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.09(d,3H)；1.15-1.32(m,1H)；1.31-1.57(m,3H)；1.57-1.78(m,3H)；1.78-1.97(m,2H)；2.06-2.19(m,1H)；3.21(s,3H)；3.79(s,3H)；4.13-4.31(m,2H)；6.30(d,1H)；7.29(d,1H)；7.73-7.86(m,4H)；9.35(s,1H)。
中間物30： 4-{[(3R)-4-環己基-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡 -6-基]胺基}苯甲酸
與中間物7之製備類似，由含400mg中間物29及9.8ml 1N氫氧化鋰水溶液之3.5ml THF及35ml甲醇製備4-{[(3R)-4-環己基-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}苯甲酸。由此獲得390mg 4-{[(3R)-4-環己基-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}苯甲酸。
UPLC-MS：Rt=1.14min(M++1=395)
儀器：Waters Acquity UPLC-MS SQD；管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 50×2.1mm；移動相A：水+0.1體積%甲酸(99%)，移動相B：乙腈；梯度：0-1.6min 1-99% B，1.6-2.0min 99% B；流動速率0.8ml/min；溫度：60℃；注射量：2μl；DAD掃描：210-400nm。
中間物31： 4-{[(3R)-1,3-二甲基-2-側氧基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-.1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡 -6-基]胺基}苯甲酸甲酯
與中間物25之製備類似，由含1.8g中間物24、1.75g 4-胺基苯甲酸甲酯、260mg乙酸鈀(II)、9.4g碳酸銫及720mg(+)-BINAP之129 ml甲苯在120℃下、在氬氣氛圍下攪拌5小時後製備4-{[(3R)-1,3-二甲基-2-側氧基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}苯甲酸甲酯。藉由矽膠層析(二氯甲烷/甲醇梯度)純化獲得1.2g 4-{[(3R)-1,3-二甲基-2-側氧基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}苯甲酸甲酯。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ=1.25(d,3H)；1.70(d,1H)；1.86(dq,1H)；2.02(dq,1H)；2.13(d,1H)；3.33(s,3H)；3.54-3.69(m,2H)；3.91(s,3H)；4.11(dt,2H)；4.33(q,1H)；4.60(bs,1H)；6.34(d,1H)；7.10(d,1H)；7.45(d,2H)；7.98(d,2H)。
中間物32： 4-{[(3R)-1,3-二甲基-2-側氧基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡 -6-基]胺基}苯甲酸
與中間物26之製備類似，由含1.15g中間物31及28ml 1N氫氧化鋰水溶液之8.8ml THF及66ml甲醇製備4-{[(3R)-1,3-二甲基-2-側氧基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}苯甲酸。由此獲得850mg 4-{[(3R)-1,3-二甲基-2-側氧基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}苯甲酸。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.10(d,3H)；1.63(bd,1H)；1.82(dq,1H)；1.92-2.05(m,2H)；3.21(s,3H)；3.48(dq,2H)；3.95-4.09(m,2H)；4.26(q,1H)；4.40(tt,1H)；6.33(d,1H)；7.30(d,1H)；7.72(d,2H)；7.80(d,2H)；9.28(s,1H)；12.31(bs,1H)。
中間物33： 4-{[(3R)-1,3-二甲基-2-側氧基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡 -6-基]胺基}-3-甲基苯甲酸甲酯
與中間物25之製備類似，由含848mg中間物24、900mg 4-胺基-3-甲基苯甲酸甲酯(CAS 18595-14-7)、122mg乙酸鈀(II)、4.4g碳酸銫及339mg(+)-BINAP之61ml甲苯在120℃下、在氬氣氛圍下攪拌4小時後製備4-{[(3R)-1,3-二甲基-2-側氧基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-3-甲基苯甲酸甲酯。藉由矽膠層析(己烷/乙酸乙酯梯度)純化獲得575mg 4-{[(3R)-1,3-二甲基-2-側氧基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-3-甲基苯甲酸甲酯。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ=1.25(d,3H)；1.68(d,1H)；1.84(dq,1H)；2.00(dq,1H)；2.08(d,1H)；2.35(s,3H)；3.32(s,3H)；3.56(t,2H)；3.90(s,3H)；4.05-4.18(m,2H)；4.31(q,1H)；4.56(t,1H)；6.22(s,1H)；6.34(d,1H)；7.06(d,1H)；7.80-7.99(m,3H)。
中間物34： 4-{[(3R)-1,3-二甲基-2-側氧基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡 -6-基]胺基}-3-甲基苯甲酸
與中間物26之製備類似，由含550mg中間物33及12.3ml 1N氫氧化鋰水溶液之3.9ml THF及29ml甲醇製備4-{[(3R)-1,3-二甲基-2-側氧基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-3-甲基苯甲酸。由此獲得440mg 4-{[(3R)-1,3-二甲基-2-側氧基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-3-甲基苯甲酸。
UPLC-MS：Rt=0.97min(M++1=411)
儀器：Waters Acquity UPLC-MS SQD；管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 50×2.1mm；移動相A：水+0.1體積%甲酸(99%)，移動相B：乙腈；梯度：0-1.6min 1-99% B，1.6-2.0min 99% B；流動速率0.8ml/min；溫度：60℃；注射量：2μl；DAD掃描：210-400nm。
中間物35： N2-環庚基-N1-(2,6-二氯吡啶-3-基)-D-丙胺醯胺
與中間物3之製備類似，在0℃下，由含1.5g中間物2、809mg環庚酮、909mg乙酸鈉及3.5g三乙醯氧基硼氫化鈉之80ml二氯甲烷製備N2-環庚基-N1-(2,6-二氯吡啶-3-基)-D-丙胺醯胺。由此獲得1.4g N2-環庚基-N1-(2,6-二氯吡啶-3-基)-D-丙胺醯胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.26(d,3H)；1.29-1.42(m,4H)；1.42-1.55(m,4H)；1.55-1.69(m,3H)；1.75-1.88(m,2H)；2.56-2.67(m,1H)；3.30(m,1H)；7.58(d,1H)；8.68(d,1H)。
中間物36： (3R)-6-氯-4-環庚基-3-甲基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡 -2(1H)-酮
與中間物4之合成類似，藉由在170℃浴溫下加熱含1.4g中間物35及5.77ml N,N-二異丙基乙胺之70ml DMF 72小時來製備(3R)-6-氯-4-環庚基-3-甲基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮。由此獲得1.18g(3R)-6-氯-4-環庚基-3-甲基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ=1.16(d,3H)；1.37-1.63(m,6H)；1.63-2.00(m,6H)；3.96-4.09(m,1H)；4.17(q,1H)；6.64(d,1H)；6.98(d,1H)；10.57(s,1H)。
中間物37： (3R)-6-氯-4-環庚基-1,3-二甲基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡 -2(1H)-酮
與中間物5之製備類似，由含1.18g中間物36、241mg氫化鈉(60%於白油中)及0.38ml碘甲烷之50ml DMF製備(3R)-6-氯-4-環庚基-1,3-二甲基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮。藉由矽膠層析(己烷/乙酸乙酯3：1)純化獲得1.11g(3R)-6-氯-4-環庚基-1,3-二甲基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ=1.13(d,3H)；1.38-1.63(m,6H)；1.63-1.84(m,4H)；1.83-2.03(m,2H)；3.21(s,3H)；4.00-4.14(m,1H)；4.32(q,1H)；6.75(d,1H)；7.29(d,1H)。
中間物38： 4-{[(3R)-4-環庚基-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡 -6-基]胺基}-3-甲氧基苯甲酸甲酯
與中間物6之製備類似，藉由在110℃下，在氬氣氛圍下攪拌含500mg中間物37、589mg 4-胺基-3-甲氧基苯甲酸甲酯、73mg乙酸鈀(II)、2.7g碳酸銫及202mg(+)-BINAP之15ml甲苯2.5小時來製備4-{[(3R)-4-環庚基-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-3-甲氧基苯甲酸甲酯。藉由矽膠層析(己烷/乙酸乙酯梯度)純化獲得540mg 4-{[(3R)-4-環庚基-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-3-甲氧基苯甲酸甲酯。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.09(d,3H)；1.39-1.81(m,10H)；1.81-2.11(m,2H)；3.20(s,3H)；3.81(s,3H)；3.93(s,3H)；4.19-4.35(m,2H)；6.63(d,1H)；7.28(d,1H)；7.45(d,1H)；7.49(dd,1H)；8.29(s,1H)；8.54(d,1H)。
中間物39： 4-{[(3R)-4-環庚基-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡 -6-基]胺基}-3-甲氧基苯甲酸
與中間物7之製備類似，由含540mg中間物38及11.9ml 1N氫氧化鋰溶液之5ml THF及40ml甲醇製備4-{[(3R)-4-環庚基-1,3-二甲基- 2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-3-甲氧基苯甲酸。由此獲得523mg 4-{[(3R)-4-環庚基-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-3-甲氧基苯甲酸。
UPLC-MS：Rt=1.27min(M++1=439)
儀器：Waters Acquity UPLC-MS SQD；管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 50×2.1mm；移動相A：水+0.1體積%甲酸(99%)，移動相B：乙腈；梯度：0-1.6min 1-99% B，1.6-2.0min 99% B；流動速率0.8ml/min；溫度：60℃；注射量：2μl；DAD掃描：210-400nm。
中間物40： 4-{[(3R)-4-環庚基-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡 -6-基]胺基}苯甲酸
與中間物6之製備類似，4-{[(3R)-4-環庚基-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}苯甲酸製備如下：以含500mg中間物37、491mg 4-胺基苯甲酸甲酯、73mg乙酸鈀(II)、2.7g碳酸銫及202mg(+)-BINAP之15ml甲苯作為起始物質，藉由在110℃下，在氬氣氛圍下攪拌2.5小時來製備標題化合物。藉由矽膠層析(己烷/乙酸乙酯梯度)純化獲得630mg 4-{[(3R)-4-環庚基-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}苯甲酸甲酯(1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.10(d,3H)；1.39-1.82(m,10H)；1.81-2.14(m,2H)；3.20(s,3H)；3.79(s,3H)；4.18-4.39(m,2H)；6.30(d,1H)；7.28(d,1H)；7.71-7.86(m,4H)；9.33(s,1H))。此與中間物7之製備類 似地與含14.9ml 1N氫氧化鋰水溶液之5ml THF及40ml甲醇反應。由此獲得609mg 4-{[(3R)-4-環庚基-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}苯甲酸。
UPLC-MS：Rt=1.19min(M++1=409)
儀器：Waters Acquity UPLC-MS SQD；管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 50×2.1mm；移動相A：水+0.1體積%甲酸(99%)，移動相B：乙腈；梯度：0-1.6min 1-99% B，1.6-2.0min 99% B；流動速率0.8ml/min；溫度：60℃；注射量：2μl；DAD掃描：210-400nm。
中間物41： N2-苯甲基-N-(2,6-二氯吡啶-3-基)-D-丙胺醯胺
與中間物3之製備類似，在0℃下，由含1.5g中間物2、765mg苯甲醛、909mg乙酸鈉及3.5g三乙醯氧基硼氫化鈉之80ml二氯甲烷製備N2-苯甲基-N-(2,6-二氯吡啶-3-基)-D-丙胺醯胺。由此獲得1.5g N2-苯甲基-N-(2,6-二氯吡啶-3-基)-D-丙胺醯胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.29(d,3H)；3.29(q,1H)；3.76(s,2H)；7.23(t,1H)；7.32(t,2H)；7.39(d,2H)；7.58(d,1H)；8.59(d,1H)。
中間物42： (3R)-4-苯甲基-6-氯-3-甲基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡 -2(1H)-酮
與中間物4之合成類似，藉由在170℃浴溫下加熱含1.4g中間物 41及5.88ml N,N-二異丙基乙胺之100ml DMF 72小時來製備(3R)-4-苯甲基-6-氯-3-甲基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮。由此獲得1.14g(3R)-4-苯甲基-6-氯-3-甲基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ=1.18(d,3H)；3.95(q,1H)；4.29(d,1H)；5.10(d,1H)；6.71(d,1H)；7.04(d,1H)；7.23-7.33(m,1H)；7.33-7.41(m,4H)；10.70(s,1H)。
中間物43： (3R)-4-苯甲基-6-氯-1,3-二甲基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡 -2(1H)-酮
與中間物5之製備類似，由含1.14g中間物42、238mg氫化鈉(60%於白油中)及0.37ml碘甲烷之50ml DMF製備(3R)-4-苯甲基-6-氯-1,3-二甲基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮。藉由矽膠層析(己烷/乙酸乙酯3：1)純化獲得1.15g(3R)-4-苯甲基-6-氯-1,3-二甲基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ=1.15(d,3H)；3.24(s,3H)；4.08(q,1H)；4.28(d,1H)；5.11(d,1H)；6.82(d,1H)；7.22-7.42(m,6H)。
中間物44： 4-{[(3R)-4-苯甲基-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡 -6-基]胺基}-3-甲氧基苯甲酸甲酯
與中間物6之製備類似，由含500mg中間物43、600mg 4-胺基-3甲氧基苯甲酸甲酯、74mg乙酸鈀(II)、2.7g碳酸銫及206mg(+)-BINAP之15ml甲苯在110℃下、在氬氣氛圍下攪拌2.5小時後製備4-{[(3R)-4-苯甲基-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-3-甲氧基苯甲酸甲酯。藉由矽膠層析(己烷/乙酸乙酯梯度)純化獲得500mg 4-{[(3R)-4-苯甲基-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-3-甲氧基苯甲酸甲酯。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.14(d,3H)；3.25(s,3H)；3.79(s,3H)；3.90(s,3H)；4.08(q,1H)；4.34(d,1H)；5.13(d,1H)；6.65(d,1H)；7.21-7.43(m,8H)；8.11(d,1H)；8.26(s,1H)。
中間物45： 4-{[(3R)-4-苯甲基-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡 -6-基]胺基}-3-甲氧基苯甲酸
與中間物7之製備類似，由含500mg中間物44及11.2ml 1N氫氧化鋰水溶液之5ml THF及50ml甲醇開始製備4-{[(3R)-4-苯甲基-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-3-甲氧基苯甲酸。由此獲得484mg 4-{[(3R)-4-苯甲基-1,3-二甲基-2-側氧基- 1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-3-甲氧基苯甲酸。
UPLC-MS：Rt=1.16min(M++1=433)
儀器：Waters Acquity UPLC-MS SQD；管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 50×2.1mm；移動相A：水+0.1體積%甲酸(99%)，移動相B：乙腈；梯度：0-1.6min 1-99% B，1.6-2.0min 99% B；流動速率0.8ml/min；溫度：60℃；注射量：2μl；DAD掃描：210-400nm。
中間物46： 4-{[(3R)-4-苯甲基-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡 -6-基]胺基}苯甲酸甲酯
與中間物6之製備類似，藉由在110℃下、在氬氣氛圍下攪拌含500mg中間物43、501mg 4-胺基苯甲酸甲酯、74mg乙酸鈀(II)、2.7g碳酸銫及206mg(+)-BINAP之15ml甲苯2.5小時來製備4-{[(3R)-4-苯甲基-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}苯甲酸甲酯。藉由矽膠層析(己烷/乙酸乙酯梯度)純化獲得500mg 4-{[(3R)-4-苯甲基-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}苯甲酸甲酯。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.15(d,3H)；3.25(s,3H)；3.77(s,3H)；4.09(q,1H)；4.37(d,1H)；5.16(d,1H)；6.33(d,1H)；7.22-7.40(m,6H)；7.52(d,2H)；7.69(d,2H)；9.26(s,1H)。
中間物47： 4-{[(3R)-4-苯甲基-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡 -6-基]胺基}苯甲酸
與中間物7之製備類似，由含500mg中間物46及12ml 1N氫氧化鋰水溶液之5ml THF及50ml甲醇製備4-{[(3R)-4-苯甲基-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}苯甲酸。由此獲得483mg 4-{[(3R)-4-苯甲基-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}苯甲酸。
UPLC-MS：Rt=1.08min(M++1=403)
儀器：Waters Acquity UPLC-MS SQD；管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 50×2.1mm；移動相A：水+0.1體積%甲酸(99%)，移動相B：乙腈；梯度：0-1.6min 1-99% B，1.6-2.0min 99% B；流動速率0.8ml/min；溫度：60℃；注射量：2μl；DAD掃描：210-400nm。
中間物48： N-(2,6-二氯吡啶-3-基)-2-側氧基丙醯胺
在0℃下，緩慢添加14.6ml亞硫醯氯至17.6g丙酮酸於150ml DMF中之溶液中。攪拌混合物15分鐘，接著添加16.3g 2,6-二氯吡啶-3-胺(CAS 62476-56-6)。混合物在室溫下保持攪拌16小時且傾倒入300ml冰-水中。濾出沈澱且用水洗滌。由此獲得9.8g N-(2,6-二氯吡啶-3-基)-2-側氧基丙醯胺。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ=2.44(s,3H)；7.65(d,1H)； 8.28(d,1H)；10.03(bs,1H)。
中間物49： N-(2,6-二氯吡啶-3-基)-N2-(2-甲氧基乙基)丙胺醯胺
在室溫下，添加2.16g三乙醯氧基硼氫化鈉至1.7g中間物48及603mg 2-甲氧基乙胺於52ml 1,2-二氯乙烷及0.42ml乙酸中之溶液中。攪拌混合物16小時。將反應物攪拌於水中且用二氯甲烷萃取。用碳酸氫鈉溶液及水洗滌有機相且經硫酸鈉乾燥，且減壓移除溶劑。由此獲得2.13g N-(2,6-二氯吡啶-3-基)-N2-(2-甲氧基乙基)丙胺醯胺。
UPLC-MS：Rt=0.62min(M++1=292/294/296)
儀器：Waters Acquity UPLC-MS SQD；管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 50×2.1mm；移動相A：水+0.1體積%甲酸(99%)，移動相B：乙腈；梯度：0-1.6min 1-99% B，1.6-2.0min 99% B；流動速率0.8ml/min；溫度：60℃；注射量：2μl；DAD掃描：210-400nm。
中間物50： 6-氯-4-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡 -2(1H)-酮
與中間物4之合成類似，藉由在170℃浴溫下加熱含2.9g中間物49及13.8ml N,N-二異丙基乙胺之5ml DMF 72小時來製備6-氯-4-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮。由此獲得1.0g 6-氯-4-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)- 酮。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ=1.21(d,3H)；3.19-3.31(m+s,4H)；3.45-3.59(m,2H)；3.99(dt,1H)；4.14(q,1H)；6.65(d,1H)；6.97(d,1H)；10.62(bs,1H)。
中間物51： 6-氯-4-(2-甲氧基乙基)-1,3-二甲基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡 -2(1H)-酮
與中間物5之製備類似，由含1.0g中間物50、256mg氫化鈉(60%於白油中)及0.37ml碘甲烷之9ml DMF製備6-氯-4-(2-甲氧基乙基)-1,3-二甲基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮。藉由矽膠層析(己烷/乙酸乙酯梯度)純化獲得730mg 6-氯-4-(2-甲氧基乙基)-1,3-二甲基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ=1.17(d,3H)；3.19-3.31(m+2s,7H)；3.45-3.60(m,2H)；4.02(dt,1H)；4.28(q,1H)；6.77(d,1H)；7.29(d,1H)。
中間物52： 4-{[4-(2-甲氧基乙基)-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡 -6-基]胺基}苯甲酸乙酯
與中間物6之製備類似，藉由在120℃下、在氬氣氛圍下攪拌含2g中間物51、2.37g 4-胺基苯甲酸乙酯、316mg乙酸鈀(II)、11.5g碳酸銫及877mg(+)-BINAP之158ml甲苯5小時來製備4-{[4-(2-甲氧基乙基)-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}苯甲酸乙酯。藉由矽膠層析(己烷/乙酸乙酯梯度)純化獲得2.3g 4-{[4-(2-甲氧基乙基)-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}苯甲酸乙酯。
UPLC-MS：Rt=1.21min(M++1=399)
儀器：Waters Acquity UPLC-MS SQD；管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 50×2.1mm；移動相A：水+0.1體積%甲酸(99%)，移動相B：乙腈；梯度：0-1.6min 1-99% B，1.6-2.0min 99% B；流動速率0.8ml/min；溫度：60℃；注射量：2μl；DAD掃描：210-400nm。
中間物53： 4-{[4-(2-甲氧基乙基)-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡 -6-基]胺基}苯甲酸
與中間物7之製備類似，由含2.3g中間物52及14.4ml 2N氫氧化鈉水溶液之109ml乙醇製備4-{[4-(2-甲氧基乙基)-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}苯甲酸。由此獲得0.9g 4-{[4-(2-甲氧基乙基)-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}苯甲酸。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6，所選信號)：δ=1.14(d,3H)；3.21 (s,3H)；3.28(s,3H)；3.53-3.67(m,2H)；4.05(dt,1H)；4.20(q,1H)；6.29(d,1H)；7.25(d,1H)；7.66(d,2H)；7.79(d,2H)；9.25(s,1H)；12.34(bs,1H)。
中間物54： 4-({(2R)-1-[(2,6-二氯吡啶-3-基)胺基]-1-側氧基丙-2-基}胺基)哌啶-1-碳酸第三丁酯
與中間物3之製備類似，在0℃下，由含2g中間物2、2.02g 1-Boc-4-哌啶-1-酮(CAS 79099-07-3)、1.21g乙酸鈉及4.7g三乙醯氧基硼氫化鈉之60ml二氯甲烷製備4-({(2R)-1-[(2,6-二氯吡啶-3-基)胺基]-1-側氧基丙-2-基}胺基)哌啶-1-碳酸第三丁酯。由此獲得4.1g 4-({(2R)-1-[(2,6-二氯吡啶-3-基)胺基]-1-側氧基丙-2-基}胺基)哌啶-1-碳酸第三丁酯，其未經進一步純化即可用於下一步驟。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.10-1.25(m,2H)；1.27(d,3H)；1.38(s,9H)；1.74(bd,1H)；1.89(bd,1H)；2.67-2.83(bs,2H)；3.39(q,1H)；3.80-3.90(m,2H)；7.58(d,1H)；8.66(d,1H)。
中間物55： 4-[(3R)-6-氯-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡 -4(1H)-基]哌啶-1-碳酸第三丁酯
與中間物4之合成類似，藉由在170℃浴溫下加熱含1.02g中間物54及3.4ml N,N-二異丙基乙胺之5ml DMF 18小時來製備4-[(3R)-6-氯-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-基]哌啶-1-碳酸第三丁酯。由此獲得577mg 4-[(3R)-6-氯-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-基]哌啶-1-碳酸第三丁酯。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ=1.14(d,3H)；1.41(s,9H)；1.53-1.62(m,1H)；1.65-1.77(m,1H)；1.82-1.93(m,2H)；2.68-2.90(bs,2H)；3.98-4.10(m,2H)；4.10-4.20(m,2H)；6.69(d,1H)；7.02(d,1H)；10.58(s,1H)。
中間物56： 4-[(3R)-6-氯-1,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡 -4(1H)-基]哌啶-1-碳酸第三丁酯
與中間物5之製備類似，由含573mg中間物55、98mg氫化鈉(60%於白油中)及0.14ml碘甲烷之6.6ml DMF製備4-[(3R)-6-氯-1,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-基]哌啶-1-碳酸第三 丁酯。藉由矽膠層析(己烷/乙酸乙酯梯度)純化獲得460mg 4-[(3R)-6-氯-1,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-基]哌啶-1-碳酸第三丁酯。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ=1.11(d,3H)；1.41(s,9H)；1.55-1.63(m,1H)；1.70(qd,1H)；1.81-1.93(m,2H)；2.71-2.91(bs,2H)；3.22(s,3H)；3.99-4.11(m,2H)；4.19(tt,1H)；4.30(q,1H)；6.80(d,1H)；7.33(d,1H)。
中間物57： 2-溴-N-(2,6-二氯吡啶-3-基)丙醯胺
在室溫下，緩慢添加20.3g 2-溴丙醯溴(CAS 563-76-8)至8.5g 3-胺基-2,6-二氯吡啶(CAS 62476-59-9)於200ml THF及12.7ml吡啶中之溶液中。使混合物在室溫下攪拌72小時。接著添加水，且用乙酸乙酯萃取混合物。經硫酸鈉乾燥有機相且蒸發至乾。藉由矽膠層析(二氯甲烷)純化殘餘物。由此獲得8.2g 2-溴-N-(2,6-二氯吡啶-3-基)丙醯胺。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ=1.76(d,3H)；4.94(q,1H)；7.60(d,1H)；8.22(d,1H)；10.17(s,1H)。
中間物58： N-(2,6-二氯吡啶-3-基)-N2-苯基丙胺醯胺
在140℃下攪拌2.7g中間物57及759mg苯胺於27ml甲苯及2.7ml二異 丙基乙胺中之溶液3小時。冷卻至室溫後，添加水且用乙酸乙酯萃取混合物。經硫酸鈉乾燥有機相且蒸發至乾。藉由矽膠層析(二氯甲烷)純化殘餘物。由此獲得3.1g N-(2,6-二氯吡啶-3-基)-N2-苯基丙胺醯胺，其足夠純以便可用於進一步反應。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ=1.44(d,3H)；4.12(qi,1H)；6.11(d,1H)；6.64(d,2H)；6.99(t,1H)；7.10(t,2H)；7.56(d,1H)；8.29(d,1H)；9.79(s,1H)。
中間物59： 6-氯-3-甲基-4-苯基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡 -2(1H)-酮
與中間物4之合成類似，藉由在170℃浴溫下加熱含1.8g中間物58及12.3ml N,N-二環己基甲胺之10ml DMF 18小時來製備6-氯-3-甲基-4-苯基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮。由此獲得350mg 6-氯-3-甲基-4-苯基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ=1.29(d,3H)；4.48(q,1H)；6.84(d,1H)；7.17(d,1H)；7.22(t,1H)；7.33(d,2H)；7.41(t,2H)；10.82(s,1H)。
中間物60： 6-氯-1,3-二甲基-4-苯基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡 -2(1H)-酮
與中間物5之製備類似，由含500mg中間物59(由2個反應獲得)、 120mg氫化鈉(60%於白油中)及0.171ml碘甲烷之9ml DMF製備6-氯-1,3-二甲基-4-苯基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮。矽膠層析(己烷/乙酸乙酯梯度)獲得380mg 6-氯-1,3-二甲基-4-苯基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ=1.29(d,3H)；3.32(s,3H)；4.60(q,1H)；6.96(d,1H)；7.21(t,1H)；7.33(d,2H)；7.41/t,2H)；7.50(d,1H)。
中間物61： 4-硝基-N-[2-(吡啶-3-基)乙基]苯磺醯胺
與中間物27之製備類似，使用含2.5ml三乙胺之26ml二氯甲烷由1.04g 4-硝基苯磺醯氯及600mg 2-(吡啶-3-基)乙胺(CAS 20173-24-4)來製備4-硝基-N-[2-(吡啶-3-基)乙基]苯磺醯胺。由此獲得730mg 4-硝基-N-[2-(吡啶-3-基)乙基]苯磺醯胺，其未經進一步純化即可用於下一步驟。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=2.71(t,2H)；3.09(t,2H)；7.26(dd,1H)；7.58(bd,1H)；7.99(d,2H)；8.10(bs,1H)；8.34-8.41(m,4H)。
中間物62： 4-胺基-N-[2-(吡啶-3-基)乙基]苯磺醯胺
與中間物28之製備類似，藉由在22ml甲醇中於93mg鈀(10%於活性碳)上用氫氣還原730mg中間物61來製備4-胺基-N-[2-(吡啶-3-基)乙基]苯磺醯胺。由此獲得600mg 4-胺基-N-[2-(吡啶-3-基)乙基]苯磺醯胺，其未經進一步純化即可用於下一步驟。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ=2.67(t,2H)；2.89(q,2H)；5.93(bs,2H)；6.59(d,2H)；7.22(t,1H)；7.28(dd,1H)；7.39(d,2H)；.58(bd,1H)；8.34-8.43(m,2H)。
中間物63： N-[2-(4-甲基哌 -1-基)乙基]-4-硝基苯磺醯胺
與中間物27之製備類似，使用含8.4ml三乙胺之87.5ml二氯甲烷，由3.5g 4-硝基苯磺醯氯及2.36g 2-(4-甲基哌-1-基)乙胺(CAS 934-98-5)製備N-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]-4-硝基苯磺醯胺。藉由矽膠層析(二氯甲烷/甲醇梯度)純化獲得4.79g N-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]-4-硝基苯磺醯胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=2.09(s,3H)；2.15-2.31(m+t,8H)；2.92(t,2H)；8.05(d,2H)；8.41(d,2H)。
中間物64： 4-胺基-N-[2-(4-甲基哌 -1-基)乙基]苯磺醯胺
與中間物28之製備類似，藉由在143ml甲醇中於474mg鈀(10%於活性碳上)上用氫氣還原4.79g中間物63來製備4-胺基-N-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]苯磺醯胺。由此獲得4.49g 4-胺基-N-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]苯磺醯胺，其未經進一步純化即可用於下一步驟。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ=2.11(s,3H)；2.17-2.32(m,10H)；2.74(q,2H)；5.90(s,2H)；6.60(d,2H)；6.88(t,1H)；7.41(d,2H)。
中間物65： 4-硝基-N-(吡啶-2-基甲基)苯磺醯胺
與中間物27之製備類似，使用含9.4ml三乙胺之98ml二氯甲烷，由3.9g 4-硝基苯磺醯氯及2g 2-(吡啶-3-基)甲胺(CAS 3731-51-9)來製備4-硝基-N-(吡啶-2-基甲基)苯磺醯胺。由此獲得1.57g 4-硝基-N-(吡啶-2-基甲基)苯磺醯胺，其未經進一步純化即可用於下一步驟。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=4.18(s,2H)；7.21(dd,1H)； 7.31(d,1H)；7.70(dt,1H)；8.00(d,2H)；8.35(d,2H)；8.38(bd,1H)；8.68(bs,1H)。
中間物66： 4-胺基-N-(吡啶-2-基甲基)苯磺醯胺
與中間物28之製備類似，藉由在49ml甲醇中於212mg鈀(10%於活性碳上)上用氫氣還原1.47g中間物65來製備4-胺基-N-(吡啶-2-基甲基)苯磺醯胺。由此獲得1.3g 4-胺基-N-(吡啶-2-基甲基)苯磺醯胺，其未經進一步純化即可用於下一步驟。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ=3.97(s,2H)；5.94(s,2H)；6.58(d,2H)；7.24(dd,1H)；7.37(d,1H)；7.42(d,2H)；7.68-7.79(m,2H)；8.43(bd,1H)。
中間物67： [4-(4,4-二氟哌啶-1-基)環己基]胺基甲酸第三丁酯，順式/反式異構體混合物
在室溫下，每次少量添加4.48g三乙醯氧基硼氫化鈉及少量乙酸至2.26g 4,4-二氟哌啶鹽酸鹽(CAS 144230-52-4)及2g(4-側氧基環己 基)胺基甲酸第三丁酯(CAS 179321-49-4)於50ml二氯甲烷及1.77ml三乙胺中之溶液中。攪拌混合物14小時，接著添加50ml甲醇。攪拌混合物1小時且用二氯甲烷稀釋。用1N氫氧化鈉水溶液、水及飽和氯化鈉溶液洗滌反應物且經硫酸鈉乾燥，且在減壓下完全移除溶劑。由此獲得3.1g呈順式/反式異構體混合物形式之[4-(4,4-二氟哌啶-1-基)環己基]胺基甲酸第三丁酯。
UPLC-MS：Rt=0.68min(M++1=319)
儀器：Waters Acquity UPLC-MS SQD；管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 50×2.1mm；移動相A：水+0.1體積%甲酸(99%)，移動相B：乙腈；梯度：0-1.6min 1-99% B，1.6-2.0min 99% B；流動速率0.8ml/min；溫度：60℃；注射量：2μl；DAD掃描：210-400nm。
中間物68： 4-(4,4-二氟哌啶-1-基)環己胺，順式/反式異構體混合物
添加11.3ml三氟乙酸至含3.1g中間物67之90ml二氯甲烷中，且在沸點下攪拌混合物5小時。接著將反應物蒸發至乾且將殘餘物溶解於乙酸乙酯中。用飽和碳酸氫鈉溶液萃取混合物。接著用二氯甲烷萃取水相三次。經硫酸鈉乾燥經合併之二氯甲烷相且在減壓下完全移除溶劑。由此獲得920mg呈順式/反式異構體混合物形式之4-(4,4-二氟哌啶-1-基)環己胺。
UPLC-MS：Rt=0.91+0.87min(M++1=219)：順式及反式異構體
儀器：Waters Acquity UPLC-MS SQD；管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 50×2.1mm；移動相A：水+0.1體積%氨，移動相B：乙 腈；梯度：0-1.6min 1-99% B，1.6-2.0min 99% B；流動速率0.8ml/min；溫度：60℃；注射量：2μl；DAD掃描：210-400nm。
中間物69： 3-甲氧基-4-硝基苯硫酚
在沸點下攪拌10g 5-氟-2-硝基苯甲醚、1.4g硫、10.1g硫化鈉九水合物及2.34g氫氧化鈉於200ml乙醇中之混合物2小時。在冷卻後，添加100ml鹽酸(10%濃度於水中)且用乙酸乙酯萃取混合物。用鹽酸(10%濃度於水中)洗滌有機相且經硫酸鈉乾燥，且在減壓下完全移除溶劑。由此獲得10.74g呈粗產物形式之標題化合物，其未經進一步純化即可在下一步驟中反應。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ=3.92(s,3H)；7.25(d,1H)；7.51(s,1H)；7.92(d,1H)。
中間物70： 3-甲氧基-4-硝基苯磺酸
在沸點下攪拌10.74g中間物69及45.6ml過氧化氫溶液(30%濃度水溶液)於91.3ml乙酸中之溶液2小時。在冷卻後，用氫氧化鈉水溶液將溶液製成鹼性且用乙酸乙酯萃取三次。將水相攪拌於冰冷的鹽酸中且將pH值調節至<7。用乙酸乙酯萃取混合物，用飽和氯化鈉溶液洗滌有機相且經硫酸鈉乾燥，且在減壓下完全移除溶劑。自乙酸乙酯/ 二氯甲烷中沈澱殘餘物且濾出。由此獲得1.45g 3-甲氧基-4-硝基苯磺酸。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ=3.93(s,3H)；7.32(dd,1H)；7.45(d,1H)；7.85(d,1H)。
中間物71： 3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-4-硝基苯磺醯胺
在沸點下攪拌800mg中間物70於1.5ml亞硫醯氯中之溶液5小時。接著在減壓下移除剩餘亞硫醯氯。由粗物質3-甲氧基-4-硝基苯磺醯氯組成之剩餘固體在室溫下與含454mg 4-胺基-1-甲基哌啶及1.45ml三乙胺之20ml二氯甲烷一起攪拌1小時。用水稀釋反應物，分離各相且用二氯甲烷萃取水相。經硫酸鈉乾燥經合併之有機相且減壓移除溶劑。藉由矽膠層析(乙酸乙酯/乙醇梯度)純化獲得500mg 3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-4-硝基苯磺醯胺。
UPLC-MS：Rt=0.65min(M++1=330)
儀器：Waters Acquity UPLC-MS SQD；管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 50×2.1mm；移動相A：水+0.1體積%甲酸，移動相B：乙腈；梯度：0-1.6min 1-99% B，1.6-2.0min 99% B；流動速率0.8ml/min；溫度：60℃；注射量：2μl；DAD掃描：210-400nm。
中間物72： 4-胺基-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-苯磺醯胺
在室溫下，在氫氣氛圍下震盪500mg中間物71及50mg鈀(10%於活性碳上)於50ml乙醇中之懸浮液4天。經由矽藻土濾出混合物且將溶液蒸發至乾。由此獲得340mg 4-胺基-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯磺醯胺。
UPLC-MS：Rt=0.48min(M++1=300)
儀器：Waters Acquity UPLC-MS SQD；管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 50×2.1mm；移動相A：水+0.1體積%甲酸，移動相B：乙腈；梯度：0-1.6min 1-99% B，1.6-2.0min 99% B；流動速率0.8ml/min；溫度：60℃；注射量：2μl；DAD掃描：210-400nm。
中間物73： 1-[(3-甲氧基-4-硝基苯基)磺醯基]-4-甲基哌
在沸點下攪拌800mg中間物70於1.5ml亞硫醯氯中之溶液5小時。接著在減壓下移除剩餘亞硫醯氯。由粗物質3-甲氧基-4-硝基苯磺醯氯組成之剩餘固體在室溫下與含400mg 1-甲基哌及1.45ml三乙胺之20ml二氯甲烷一起攪拌1小時。用水稀釋反應物，分離各相且用二氯甲烷萃取水相。經硫酸鈉乾燥經合併之有機相且減壓移除溶劑。 由此獲得1.1g呈粗產物形式之1-[(3-甲氧基-4-硝基苯基)磺醯基]-4-甲基哌，其未經進一步純化即可用於下一步驟。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=2.15(s,3H)；2.32-2.42(m,4H)；2.95-3.05(m,4H)；4.03(s,3H)；7.46(dd,1H)；7.50(d,1H)；8.12(d,1H)。
中間物74： 1-[(4-胺基-3-甲氧基苯基)磺醯基]-4-甲基哌
在室溫下，在氫氣氛圍下震盪1.1g中間物73及100mg鈀(10%於活性碳上)於50ml乙醇中之懸浮液4天。經由矽藻土濾出混合物且將溶液蒸發至乾。由此獲得580mg 1-[(4-胺基-3-甲氧基苯基)磺醯基]-4-甲基哌。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ=2.14(s,3H)；2.30-2.41(m,4H)；2.76-2.89(m,4H)；3.82(s,3H)；5.72(bs,2H)；6.72(d,1H)；6.96(d,1H)；7.07(dd,1H)。
中間物75： N-{反-4-[4-(環丙基甲基)哌 -1-基]環己基}-3-甲氧基-4-硝基苯磺醯胺
在沸點下攪拌800mg中間物70於1.5ml亞硫醯氯中之溶液5小時。接著在減壓下移除剩餘亞硫醯氯。由粗物質3-甲氧基-4-硝基苯磺醯氯組成之剩餘固體在室溫下與含943mg反-4-[4-(環丙基甲基)哌-1-基]環己胺(CAS 876461-31-3，與WO2012049153類似地製備)及1.44ml三乙胺之20ml二氯甲烷一起攪拌4小時。用水稀釋反應物，分離各相且用二氯甲烷萃取水相。經硫酸鈉乾燥經合併之有機相且減壓移除溶劑。矽膠層析(乙酸乙酯/乙醇梯度)獲得560mg N-{反-4-[4-(環丙基甲基)哌-1-基]環己基}-3-甲氧基-4-硝基苯磺醯胺。
UPLC-MS：Rt=0.74min(M++1=453)
儀器：Waters Acquity UPLC-MS SQD；管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 50×2.1mm；移動相A：水+0.1體積%甲酸，移動相B：乙腈；梯度：0-1.6min 1-99% B，1.6-2.0min 99% B；流動速率0.8ml/min；溫度：60℃；注射量：2μl；DAD掃描：210-400nm。
中間物76： 4-胺基-N-{反-4-[4-(環丙基甲基)哌 -1-基]環己基}-3-甲氧基苯磺醯胺
在室溫下，在氫氣氛圍下攪拌560mg中間物75及56mg鈀(10%於活性碳上)於50ml乙醇中之懸浮液4天。經由矽藻土濾出混合物且將溶液蒸發至乾。由此獲得460mg 4-胺基-N-{反-4-[4-(環丙基甲基)哌-1-基]環己基}-3-甲氧基苯磺醯胺。
UPLC-MS：Rt=0.56min(M++1=423)
儀器：Waters Acquity UPLC-MS SQD；管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 50×2.1mm；移動相A：水+0.1體積%甲酸，移動相B：乙腈；梯度：0-1.6min 1-99% B，1.6-2.0min 99% B；流動速率0.8ml/min；溫度：60℃；注射量：2μl；DAD掃描：210-400nm。
為製備如下所述之實施例，另外使用下表1中所示之胺，其可市面上購得或可藉由所引述之程序製備或與所引述之程序類似地製備。
本發明化合物之製備： 實例1： 4-{[(3R)-4-環戊基-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡 -6-基]胺基}-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲醯胺
在室溫下攪拌1.0g中間物7、695mg 4-胺基-1-甲基哌啶(胺編號1)、1.68g碳酸鉀及1.96g TBTU於100ml DMF中之溶液2小時。用二氯甲烷稀釋反應物且用水及飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。將有機相蒸發至 乾且藉由RP-HPLC層析(管柱：X-Bridge C18 5μm 100×30mm，移動相：乙腈/水(0.2體積%氨)梯度)純化殘餘物。由此獲得400mg 4-{[(3R)-4-環戊基-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲醯胺。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ=1.07(d,3H)；1.50-1.80(m,10H)；1.85-2.05(m,4H)；2.71-2.83(m,2H)；3.21(s,1H)；3.65-3.79(m,1H)；4.20(q,1H)；4.38(qi,1H)；6.59(d,1H)；7.27(d,1H)；7.40(dd,1H)；7.45(s,1H)；8.02(d,1H)；8.04(s,1H)；8.35(d,1H)。
實例2： 4-{[(3R)-1,3-二甲基-2-側氧基-4-(丙-2-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡 -6-基]胺基}-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲醯胺
與實例1之製備類似，由含100mg中間物17、74mg 4-胺基-1-甲基哌啶(胺編號1)、209mg TBTU及180mg碳酸鉀之3ml DMF製備4-{[(3R)-1,3-二甲基-2-側氧基-4-(丙-2-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲醯胺。藉由RP-HPLC(管柱：X-Bridge C18 5μm 100×30mm，移動相：乙腈/水(0.2體積%甲酸)梯度)純化獲得35mg 4-{[(3R)-1,3-二甲基-2-側氧基-4-(丙-2-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲醯胺。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ=1.08(d,3H)；1.25(d,3H)；1.32(d,3H)；1.59-1.73(m,2H)；1.81-1.90(m,2H)；2.45(s,3H)；3.03- 3.14(m,2H)；3.22(s,3H)；3.70(s,3H)；3.79-3.91(m,1H)；4.29(q,1H)；4.52-4.64(m,1H)；7.15(s,1H)；7.39(d,1H)；7.42-7.47(m,1H)；8.06(d,1H)；8.28(d,1H)。
實例3： 4-{[(3R)-1,3-二甲基-2-側氧基-4-(丙-2-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡 -6-基]胺基}-3-甲氧基-N-[2-(嗎啉-4-基)乙基]苯甲醯胺
與實例1之製備類似，由含100mg中間物17、84mg 2-(嗎啉-4-基)-乙胺(胺編號2)、209mg TBTU及180mg碳酸鉀之3ml DMF製備4-{[(3R)-1,3-二甲基-2-側氧基-4-(丙-2-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-3-甲氧基-N-[2-(嗎啉-4-基)乙基]苯甲醯胺。藉由RP-HPLC(管柱：X-Bridge C18 5μm 100×30mm，移動相：乙腈/水(0.2體積%甲酸)梯度)純化獲得5mg 4-{[(3R)-1,3-二甲基-2-側氧基-4-(丙-2-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-3-甲氧基-N-[2-(嗎啉-4-基)乙基]苯甲醯胺。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6，所選信號)：δ=1.10(d,3H)；1.26(d,3H)；1.34(d,3H)；2.37-2.48(m,6H)；3.21(s,3H)；3.53-3.62(m,4H)；4.26(q,1H)；4.59(sp,1H)；6.57(d,1H)；7.26(d,1H)；7.40-7.46(m,2H)；8.06(s,1H)；8.23(t,1H)；8.41(d,1H)。
實例4： 4-{2-[(4-{[(3R)-1,3-二甲基-2-側氧基-4-(丙-2-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡 -6-基]胺基}-3-甲氧基苯甲醯基)胺基]乙基}哌 甲酸1-第三 丁酯
與實例1之製備類似，由含100mg中間物17、149mg 4-(2-胺基乙基)哌-1-甲酸第三丁酯(胺編號3)、209mg TBTU及180mg碳酸鉀之3ml DMF製備4-{2-[(4-{[(3R)-1,3-二甲基-2-側氧基-4-(丙-2-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-3-甲氧基苯甲醯基)胺基]乙基}哌甲酸1-第三丁酯。藉由RP-HPLC(管柱：X-Bridge C18 5μm 100×30mm，移動相：乙腈/水(0.2體積%氨)梯度)純化獲得15mg 4-{2-[(4-{[(3R)-1,3-二甲基-2-側氧基-4-(丙-2-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-3-甲氧基苯甲醯基)胺基]乙基}哌甲酸1-第三丁酯。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6，所選信號)：δ=1.09(d,3H)；1.25(d,3H)；1.33(d,3H)；2.29-2.42(m,5H)；3.20(s,3H)；3.24-3.42(m,4H)；3.91(s,3H)；4.25(q,1H)；4.58(sp,1H)；6.57(d,1H)；7.25(d,1H)；7.39-7.47(m,2H)；8.06(s,1H)；8.23(t,1H)；8.40(d,1H)。
實例5： N-[2-(二甲基胺基)乙基]-4-{[(3R)-1,3-二甲基-2-側氧基-4-(丙-2-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡 -6-基]胺基}-3-甲氧基苯甲醯胺
與實例1之製備類似，由含100mg中間物17、60mg N,N-二甲基乙-1,2-二胺(胺編號4)、209mg TBTU及180mg碳酸鉀之3ml DMF製備N-[2-(二甲基胺基)乙基]-4-{[(3R)-1,3-二甲基-2-側氧基-4-(丙-2-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-3-甲氧基苯甲醯胺。藉由RP-HPLC(管柱：X-Bridge C18 5μm 100×30mm，移動相：乙腈/水(0.2體積%氨)梯度)純化獲得10mg N-[2-(二甲基胺基)乙基]-4-{[(3R)-1,3-二甲基-2-側氧基-4-(丙-2-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-3-甲氧基苯甲醯胺。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ=1.10(d,3H)；1.26(d,3H)；1.34(d,3H)；2.18(s,6H)；2.39(t,2H)；3.21(s,3H)；3.30-3.39(m,2H)；3.92(s,3H)；4.26(q,1H)；4.59(sp,1H)；6.56(d,1H)；7.26(d,1H)；7.41-7.46(m,2H)；8.03(s,1H)；8.18(t,1H)；8.40(d,1H)。
實例6： N-環戊基-4-{[(3R)-1,3-二甲基-2-側氧基-4-(丙-2-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡 -6-基]胺基}-3-甲氧基苯甲醯胺
與實例1之製備類似，由含100mg中間物17、55mg環戊胺(胺編 號5)、209mg TBTU及180mg碳酸鉀之3ml DMF製備N-環戊基-4-{[(3R)-1,3-二甲基-2-側氧基-4-(丙-2-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-3-甲氧基苯甲醯胺。藉由RP-HPLC(管柱：X-Bridge C18 5μm 100×30mm，移動相：乙腈/水(0.2體積%氨)梯度)純化獲得10mg N-環戊基-4-{[(3R)-1,3-二甲基-2-側氧基-4-(丙-2-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-3-甲氧基苯甲醯胺。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ=1.10(d,3H)；1.26(d,3H)；1.35(d,3H)；1.47-1.60(m,4H)；1.64-1.75(m,2H)；1.84-1.95(m,2H)；3.21(s,3H)；3.92(s,3H)；4.18-4.30(m,2H)；4.60(sp,1H)；6.56(d,1H)；7.26(d,1H)；7.43-7.48(m,2H)；8.01(s,1H)；8.03(d,1H)；8.40(d,1H)。
實例7： (3R)-4-環戊基-6-({4-[(1,1-二氧離子基-1-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)羰基]苯基}胺基)-1,3-二甲基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡 -2(1H)-酮
添加371mg TBTU至含200mg中間物19之5ml DMF中，且在室溫下震盪溶液15分鐘。添加275mg 1-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷1,1-二氧化物鹽酸鹽(胺編號6)及458μl N,N-二異丙基乙胺，且在室溫下攪拌反應混合物3小時。濃縮混合物且分兩步驟層析純化殘餘物(1.管柱：Biotage KP-Sil 10g，移動相：二氯甲烷/甲醇梯度。2.管柱：Interchim PF-15 SIHP/12g，移動相：乙腈/水(0.1%甲酸)梯度)。由此 獲得30mg(3R)-4-環戊基-6-({4-[(1,1-二氧離子基-1-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)羰基]苯基}胺基)-1,3-二甲基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ=1.08(d,3H),1.51-1.82(m,6H),1.91-2.10(m,2H),2.35-2.46(m,2H),3.21(s,3H),4.05-4.16(m,2H),4.21(q,1H),4.27-4.79(m,5H),6.32(d,1H),7.28(d,1H),7.47-7.60(m,2H),7.63-7.75(m,2H),9.19(s,1H)。
實例8： (3R)-6-({4-[(1,1-二氧離子基-1-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)羰基]-2-甲氧基苯基}胺基)-4-異丙基-1,3-二甲基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡 -2(1H)-酮
與實例7類似，由含200mg中間物17、272mg 1-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷1,1-二氧化物鹽酸鹽(胺編號6)、367mg TBTU及453μl N,N-二異丙基乙胺之5ml四氫呋喃製備(3R)-6-({4-[(1,1-二氧離子基-1-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)羰基]-2-甲氧基苯基}胺基)-4-異丙基-1,3-二甲基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮。藉由RP層析(管柱：Interchim PF-15 SIHP/12g，移動相：乙腈/水(1%甲酸)梯度)純化獲得49mg(3R)-6-({4-[(1,1-二氧離子基-1-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)羰基]-2-甲氧基苯基}胺基)-4-異丙基-1,3-二甲基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ=1.10(d,3H),1.26(d,3H),1.33(d,3H),2.36-2.48(m,2H),3.21(s,3H),3.92(s,3H),4.11(dd,2H),4.26(q,1H),4.31-4.91(m,5H),6.59(d,1H),7.18-7.30(m,3H),8.11-8.17(m,1H),8.40-8.46(m,1H)。
實例9： (3R)-6-({4-[(1,1-二氧離子基-1-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)羰基]苯基}胺基)-4-異丙基-1,3-二甲基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡 -2(1H)-酮
與實例7類似，由含142mg中間物21、209mg 1-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷1,1-二氧化物鹽酸鹽(胺編號6)、283mg TBTU及349μl N,N-二異丙基乙胺之4ml四氫呋喃製備(3R)-6-({4-[(1,1-二氧離子基-1-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)羰基]苯基}胺基)-4-異丙基-1,3-二甲基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮。藉由RP層析(管柱：Interchim PF-15 SIHP/12g，移動相：乙腈/水(1%甲酸)梯度)純化獲得52mg(3R)-6-({4-[(1,1-二氧離子基-1-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)羰基]苯基}胺基)-4-異丙基-1,3-二甲基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ=1.10(d,3H),1.27(d,3H),1.35(d,3H),2.37-2.46(m,2H),3.21(s,3H),4.05-4.16(m,2H),4.26(q,1H),4.31-4.71(m,5H),6.29(d,1H),7.27(d,1H),7.53-7.59(m,2H),7.67-7.74(m,2H),9.19(s,1H)。
實例10： (3R)-4-環戊基-6-({4-[(1,1-二氧離子基-1-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)羰基]-2-甲氧基苯基}胺基)-1,3-二甲基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡 -2(1H)-酮
與實例7類似，由含200mg中間物7、255mg 1-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷1,1-二氧化物鹽酸鹽(胺編號6)、344mg TBTU及424μl N,N-二異丙基乙胺之5ml DMF製備(3R)-4-環戊基-6-({4-[(1,1-二氧離子基-1-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)羰基]-2-甲氧基苯基}胺基)-1,3-二甲基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮。藉由RP層析(管柱：Interchim PF-15 SIHP/12g，移動相：乙腈/水(1%甲酸)梯度)純化獲得污染形式之產物。後續RP-HPLC(管柱：X-Bridge C18 5μm 100×30mm，移動相：乙腈/水(0.2體積%甲酸)梯度)獲得3.7mg(3R)-4-環戊基-6-({4-[(1,1-二氧離子基-1-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)羰基]-2-甲氧基苯基}胺基)-1,3-二甲基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ=1.08(d,3H),1.53-1.77(m,6H),1.89-2.06(m,2H),2.38-2.46(m,2H，經DMSO峰部分重疊)3.21(s,3H),3.91(s,3H),4.06-4.15(m,2H),4.20(q,1H),4.28-4.73(m,5H),6.62(s,1H),7.21(d,2H),7.27(d,1H),8.12(s,1H),8.34(s,1H)。
實例11： 4-{[(3R)-4-環戊基-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡 -6-基]胺基}-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲醯胺
與實例7類似，由含200mg中間物19、120mg 4-胺基-1-甲基哌啶(胺編號1)、371mg TBTU及275μl N,N-二異丙基乙胺之5ml DMF製備4-{[(3R)-4-環戊基-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲醯胺。RP層析(管柱：Interchim PF-15 SIHP/12g，移動相：乙腈/水(1%甲酸)梯度)獲得污染形式之產物。隨後藉由RP-HPLC(管柱：X-Bridge C18 5μm 100×30mm，移動相：乙腈/水(0.2體積%甲酸)梯度)純化獲得8mg 4-{[(3R)-4-環戊基-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲醯胺。一些產物(約50%)以加氫重組物形式存在。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ=1.08(d,3H),1.55-1.88(m,10H),2.01(m,2H),2.24-2.39(m,5H),2.97(m,2H),3.21(s,3H，經水峰重疊),3.81(d,1H),4.21(q,1H),4.35-4.49(m,1H),6.31(d,1H),7.27(d,1H),7.62-7.69(m,2H),7.71-7.78(m,2H),7.99(d,1H),9.07(s,1H)。
實例12： 4-{[(3R)-4-環己基-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡 -6-基]胺基}-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲醯胺
與實例1之製備類似，由含60mg中間物12、40mg 4-胺基-1-甲基哌啶(胺編號1)、113mg TBTU及98mg碳酸鉀之3ml DMF製備4-{[(3R)-4-環己基-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲醯胺。添加反應溶液至水中且藉由抽吸濾出沈澱形式之產物。由此獲得42mg 4-{[(3R)-4-環己基-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲醯胺。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ=1.08(d,3H)；1.13-1.29(m,1H)；1.31-1.49(m,3H)；1.49-2.00(m,12H)；2.05-2.14(m,1H)；2.16(s,3H)；2.73-2.83(m,2H)；3.20(s,3H)；3.66-3.77(m,1H)；4.14-4.29(m,2H)；6.57(d,1H)；7.25(d,1H)；7.41(dd,1H)；7.45(d,1H)；8.04(d,1H)；8.07(s,1H)；8.48(d,1H)。
實例13： 4-{[(3R)-1,3-二甲基-2-側氧基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡 -6-基]胺基}-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲醯胺
在室溫下攪拌590mg中間物26、316mg 4-胺基-1-甲基哌啶(胺編號1)、0.56ml三乙胺及789mg HATU於57ml DMF中之溶液72小時。添加混合物至半飽和氯化鈉溶液中且用乙酸乙酯萃取三次，用鹽水洗滌萃取物且經硫酸鈉乾燥，且在減壓下完全移除溶劑。藉由矽膠層析(Biotage KP-NH管柱，移動相二氯甲烷/甲醇梯度)純化殘餘物。將所得產物溶解於乙酸乙酯中且用半飽和氯化鈉溶液再洗滌三次。經硫酸鈉乾燥有機相且在減壓下完全移除溶劑。由此獲得476mg 4-{[(3R)-1,3-二甲基-2-側氧基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲醯胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.09(d,3H)；1.50-1.69(m,3H)；1.70-1.84(m,3H)；1.86-2.06(m,4H)；2.17(s,3H)；2.73-2.85(m,2H)；3.21(s,3H)；3.66-3.82(m,1H)；3.92(s,3H)；3.94-4.08(m,2H)；4.25(q,1H)；4.40(tt,1H)；6.60(d,1H)；7.28(d,1H)；7.40-7.49(m,2H)；8.03(d,1H)；8.10(s,1H)；8.41(d,1H)。
實例14： N-{反-4-[4-(環丙基甲基)哌 -1-基]環己基}-4-{[(3R)-1,3-二甲基-2-側氧基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡 -6-基]胺基}-3-甲氧基苯甲醯胺
在室溫下攪拌100mg中間物26、111mg反-4-[4-(環丙基甲基)哌-1-基]環己胺(胺編號7)、0.13ml三乙胺及134mg HATU於9.6ml DMF中之溶液72小時。添加混合物至半飽和氯化鈉溶液中且用乙酸乙酯萃取三次，用鹽水洗滌萃取物且經硫酸鈉乾燥，且在減壓下完全移除溶劑。藉由RP-HPLC(管柱：X-Bridge C18 5μm 100×30mm，移動相：乙腈/水(0.1體積%甲酸)梯度)純化殘餘物。由此獲得36mg N-{反-4-[4-(環丙基甲基)哌-1-基]環己基}-4-{[(3R)-1,3-二甲基-2-側氧基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-3-甲氧基苯甲醯胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=0.02-0.11,0.40-0.50(m,2H)；0.73-0.87(m,1H)；1.09(d,3H)；1.21-1.47(m,4H)；1.57-1.68(m,1H)；1.70-2.06(m,7H)；2.14-2.32(m+d,3H)；2.54(s,3H)；3.21(s,3H)；3.39-3.54(m,2H)；3.92(s,3H)；3.95-4.08(m,2H)；4.25(q,1H)；4.40(tt,1H)；6.60(d,1H)；7.27(d,1H)；7.39-7.48(m,2H)；7.99(d,1H)；8.10(s,1H)；8.41(d,1H)。
實例15： N-{反-4-[4-(環丙基甲基)哌 -1-基]環己基}-4-{[(3R)-1,3-二甲基-2-側氧基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡 -6-基]胺 基}苯磺醯胺
在110℃下，在氬氣氛圍下攪拌150mg中間物24、378mg 4-胺基-N-{反-4-[4-(環丙基甲基)哌-1-基]環己基}苯磺醯胺(中間物28)、22mg乙酸鈀(II)、785mg碳酸銫及60mg(+)-BINAP於10.7ml甲苯中之懸浮液11小時。濾出反應溶液，用乙酸乙酯洗滌殘餘物且將經合併之有機相蒸發至乾。藉由RP-HPLC層析(管柱：X-Bridge C18 5μm 100×30mm，移動相：乙腈/水(0.1體積%甲酸)梯度)純化殘餘物。由此獲得95mg N-{4-[4-(環丙基甲基)哌-1-基]環己基}-4-{[(3R)-1,3-二甲基-2-側氧基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}苯磺醯胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6，所選信號)：δ=0.01-0.08(m,2H)；0.38-0.48(m,2H)；0.71-0.85(m,1H)；1.04-1.2(m,7H)；1.59-1.74(m,5H)；1.80(dq,1H)；1.89-2.05(m,2H)；2.08-2.22(m+d,3H)；2.38-2.50(m,4H)；3.21(s,3H)；3.47(q,2H)；4.01(bt,2H)；4.26(q,1H)；4.38(tt,1H)；6.31(d,1H)；7.30(d,1H)；7.39(d,1H)；7.63(d,2H)；7.76(d,2H)；9.35(s,1H)。
實例16： (3R)-1,3-二甲基-6-[(4-{[4-(丙-2-基)哌 -1-基]磺醯基}苯基)胺基]-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡 -2(1H)-酮
在120℃下，在氬氣氛圍下攪拌150mg中間物24、273mg 4-{[4-(丙-2-基)哌-1-基]磺醯基}苯胺(胺編號8，與US20030225106類似地製備)、21.6mg乙酸鈀(II)、785mg碳酸銫及60mg(+)-BINAP於10.8ml甲苯中之懸浮液3小時。在冷卻至室溫後，添加混合物至水中且用乙酸乙酯萃取兩次。用飽和氯化鈉水溶液洗滌經合併之有機相且經硫酸鈉乾燥，且在減壓下完全移除溶劑。藉由RP-HPLC層析(管柱：X-Bridge C18 5μm 100×30mm，移動相：乙腈/水(0.1體積%甲酸)梯度)純化殘餘物。由此獲得65mg(3R)-1,3-二甲基-6-[(4-{[4-(丙-2-基)哌-1-基]磺醯基}苯基)胺基]-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ=1.03(d,6H)；1.24(d,3H)；1.65-1.94(m,8H)；1.94-2.14(m,2H)；3.00-3.14(m,4H)；3.32(s,3H)；3.48-3.61(m,2H)；4.05-4.16(m,2H)；4.31(q,1H)；4.50(tt,1H)；6.29(d,1H)；6.82(s,1H)；7.06(d,1H)；7.54(d,2H)；7.62(d,2H)。
實例17： 4-{[(3R)-4-環己基-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡 -6-基]胺基}-N,N-二甲基苯磺醯胺
與實例20之製備類似，在氬氣氛圍下由含160mg中間物10、218mg 4-胺基-N,N-二甲基苯磺醯胺(胺編號9)、24.5mg乙酸鈀(II)、887mg碳酸銫及68mg(+)-BINAP之3ml甲苯製備4-{[(3R)-4-環己基-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-N,N-二甲基苯磺醯胺。藉由RP-HPLC(管柱：X-Bridge C18 5μm 100×30mm，移動相：乙腈/水(0.2體積%甲酸)梯度)純化獲得105mg 4-{[(3R)-4-環己基-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-N,N-二甲基苯磺醯胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.09(d,3H)；1.16-1.28(m,1H)；1.32-1.55(m,3H)；1.60-1.77(m,3H)；1.78-1.92(m,2H)；2.07-2.15(m,1H)；2.57(s,6H)；3.21(s,3H)；4.18(tt,1H)；4.25(q,1H)；6.31(d,1H)；7.29(d,1H)；7.54(d,2H)；7.85(d,2H)；9.40(s,1H)。
實例28： (3R)-4-環己基-6-[(2-甲氧基-4-{[4-(丙-2-基)哌 -1-基]羰基}苯基)胺基]-1,3-二甲基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡 -2(1H)-酮
與實例1之製備類似，由含50mg中間物12、39mg 1-異丙基哌(胺編號16)、95mg TBTU及81mg碳酸鉀之3ml DMF製備(3R)-4-環己基-6-({4-[(4-異丙基哌-1-基)羰基]-2-甲氧基苯基}胺基)-1,3-二甲基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮。藉由RP-HPLC(管柱：X-Bridge C18 5μm 100×30mm，移動相：乙腈/水(0.2體積%氨)梯度)純化獲得30mg(3R)-4-環己基-6-({4-[(4-異丙基哌-1-基)羰基]-2-甲氧基苯基}胺基)-1,3-二甲基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=0.97(d,6H)；1.08(d,3H)；1.13-1.55(m,4H)；1.55-1.76(m,3H)；1.76-1.91(m,2H)；2.02-2.14(m,1H)；2.35-2.47(m,4H)；2.59-2.77(m,1H)；3.20(s,3H)；3.38-3.64(m,4H)；3.89(s,3H)；4.09-4.28(m,2H)；6.54(d,1H)；6.89(d,1H)；6.99(d,1H)；7.24(d,1H)；8.06(s,1H)；8.42(d,1H)。
實例29： (3R)-4-環己基-6-({4-[(1,1-二氧離子基-1-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)羰基]苯基}胺基)-1,3-二甲基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡 -2(1H)-酮
與實例1之製備類似，由含55mg中間物30、96mg 1-硫雜-6-氮雜 螺[3.3]庚烷1,1-二氧化物鹽酸鹽(胺編號6)、112mg TBTU及96mg碳酸鉀之3ml DMF製備(3R)-4-環己基-6-({4-[(1,1-二氧離子基-1-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)羰基]苯基}胺基)-1,3-二甲基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮。藉由RP-HPLC(管柱：X-Bridge C18 5μm 100×30mm，移動相：乙腈/水(0.2體積%氨)梯度)純化獲得37mg(3R)-4-環己基-6-({4-[(1,1-二氧離子基-1-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)羰基]苯基}胺基)-1,3-二甲基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.09(d,3H)；1.15-1.31(m,1H)；1.32-1.58(m,3H)；1.59-1.78(m,3H)；1.78-1.97(m,2H)；2.06-2.18(m,1H)；2.42(t,2H)；3.20(s,3H)；4.11(t,2H)；4.17-4.30(m,2H)；4.29-4.86(m,4H)；6.27(d,1H)；7.27(d,1H)；7.53(d,2H)；7.75(d,2H)；9.23(bs,1H)。
實例30： 4-{[(3R)-4-環己基-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡 -6-基]胺基}-N-(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)苯甲醯胺
與實例1之製備類似，由含55mg中間物30、57mg 1-甲基氮雜環丁烷-3-胺(胺編號17)、112mg TBTU及96mg碳酸鉀之3ml DMF製備4-{[(3R)-4-環己基-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-N-(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)苯甲醯胺。藉由RP-HPLC(管柱：X-Bridge C18 5μm 100×30mm，移動相：乙腈/水(0.2體 積%氨)梯度)純化獲得22mg 4-{[(3R)-4-環己基-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-N-(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)苯甲醯胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.08(d,3H)；1.15-1.31(m,1H)；1.31-1.54(m,3H)；1.54-1.76(m,3H)；1.77-1.95(m,2H)；2.06-2.15(m,1H)；2.24(s,3H)；2.94(t,2H)；3.19(s,3H)；3.53(t,2H)；4.15-4.28(m,2H)；4.39(q,1H)；6.26(d,1H)；7.25(d,1H)；7.67-7.77(m,4H)；8.48(d,1H)；9.13(bs,1H)。
實例31： (3R)-4-環己基-1,3-二甲基-6-[(4-{[4-(丙-2-基)哌 -1-基]羰基}苯基)胺基]-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡 -2(1H)-酮
與實例1之製備類似，由含50mg中間物30、85mg 1-異丙基哌(胺編號16)、102mg TBTU及88mg碳酸鉀之3ml DMF製備(3R)-4-環己基-6-({4-[(4-異丙基哌-1-基)羰基]苯基}胺基)-1,3-二甲基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮。藉由RP-HPLC(管柱：X-Bridge C18 5μm 100×30mm，移動相：乙腈/水(0.2體積%甲酸)梯度)純化獲得28mg(3R)-4-環己基-6-({4-[(4-異丙基哌-1-基)羰基]苯基}胺基)-1,3-二甲基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=0.95-1.14(m,9H)；1.17-1.29(m,1H)；1.32-1.56(m,3H)；1.57-1.75(m,3H)；1.78-1.94(m,2H)；2.06-2.17(m,1H)；2.55-2.81(m,5H)；3.20(s,3H)；3.39-3.74(m,4H)；4.13- 4.30(m,2H)；6.25(d,1H)；7.26(d,1H)；7.30(d,2H)；7.72(d,2H)；9.08(s,1H)。
實例32： (3R)-4-環庚基-6-{[2-甲氧基-4-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基羰基)苯基]胺基}-1,3-二甲基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡 -2(1H)-酮
與實例1之製備類似，由含50mg中間物39、36mg 2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷乙二酸鹽(2：1)(胺編號18)、101mg TBTU及87mg碳酸鉀之3ml DMF製備(3R)-4-環庚基-6-{[2-甲氧基-4-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基羰基)苯基]胺基}-1,3-二甲基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮。藉由RP-HPLC(管柱：X-Bridge C18 5μm 100×30mm，移動相：乙腈/水(0.2體積%氨)梯度)純化獲得29mg(3R)-4-環庚基-6-{[2-甲氧基-4-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基羰基)苯基]胺基}-1,3-二甲基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.09(d,3H)；1.39-1.82(m,10H)；1.82-1.97(m,1H)；1.98-2.13(m,1H)；3.20(s,3H)；3.90(s,3H)；4.10-4.37(m,4H)；4.50(bs,2H)；4.68(s,4H)；6.57(d,1H)；7.12(dd,1H)；7.18(d,1H)；7.26(d,1H)；8.13(s,1H)；8.44(d,1H)。
實例33： (3R)-4-環庚基-6-({4-[(1,1-二氧離子基-1-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)羰基]苯基}胺基)-1,3-二甲基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡 -2(1H)-酮
與實例1之製備類似，由含60mg中間物40、101mg 1-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷1,1-二氧化物鹽酸鹽(胺編號6)、118mg TBTU及102mg碳酸鉀之3ml DMF製備(3R)-4-環庚基-6-({4-[(1,1-二氧離子基-1-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)羰基]苯基}胺基)-1,3-二甲基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮。藉由RP-HPLC(管柱：X-Bridge C18 5μm100×30mm，移動相：乙腈/水(0.2體積%氨)梯度)純化獲得32mg(3R)-4-環庚基-6-({4-[(1,1-二氧離子基-1-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)羰基]苯基}胺基)-1,3-二甲基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.10(d,3H)；1.36-1.83(m,10H)；1.83-1.99(m,1H)；2.00-2.15(m,1H)；2.41(t,2H)；3.20(s,3H)；4.11(t,2H)；4.24(q,1H)；4.26-4.86(m,5H)；6.27(d,1H)；7.27(d,1H)；7.52(d,2H)；7.73(d,2H)；9.22(s,1H)。
實例34： 4-{[(3R)-4-苯甲基-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡 -6-基]胺基}-N-{反-4-[4-(環丙基甲基)哌 -1-基]環己基}-3-甲氧基苯甲醯胺
與實例1之製備類似，由含48mg中間物45、66mg 4-[4-(環丙基甲基)哌-1-基]環己胺(胺編號7)、89mg TBTU及77mg碳酸鉀之3ml DMF製備4-{[(3R)-4-苯甲基-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-N-{反-4-[4-(環丙基甲基)哌-1-基]環己基}-3-甲氧基苯甲醯胺。藉由RP-HPLC(管柱：X-Bridge C18 5μm 100×30mm，移動相：乙腈/水(0.2體積%氨)梯度)純化獲得33mg 4-{[(3R)-4-苯甲基-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-N-{反-4-[4-(環丙基甲基)哌-1-基]環己基}-3-甲氧基苯甲醯胺。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ=0.12-0.23(m,2H)；0.52-0.61(m,2H)；0.87-1.02(m,1H)；1.20-1.34(m,2H)；1.24(d,3H)；1.47(q,2H)；2.02(d,2H)；2.18(d,2H)；2.32-2.45(m,3H)；2.58-2.89(m,8H)；3.34(s,3H)；3.84-3.95(m,1H)；3.97(s,3H)；4.09(q,1H)；4.21(d,1H)；5.42(d,1H)；5.82(d,1H)；6.30(d,1H)；7.04-7.11(m,2H)；7.28-7.54(m,7H)；8.11(d,1H)。
實例35： 4-{[(3R)-1,3-二甲基-2-側氧基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡 -6-基]胺基}-N-(吡啶-2-基甲基)苯甲醯胺
與實例1之製備類似，由含100mg中間物32、55mg 1-(吡啶-2-基)甲胺(胺編號19)、143mg HATU及102mg三乙胺之10ml DMF製備4-{[(3R)-1,3-二甲基-2-側氧基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-N-(吡啶-2-基甲基)苯甲醯胺。藉由RP-HPLC(管柱：X-Bridge C18 5μm 100×30mm，移動相：乙腈/水(0.2體積%甲酸)梯度)純化獲得74mg 4-{[(3R)-1,3-二甲基-2-側氧基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-N-(吡啶-2-基甲基)苯甲醯胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.10(d,3H)；1.65(bd,1H)；1.80(dq,1H)；1.96(dq,1H)；1.04(bd,1H)；3.21(s,3H)；3.45-3.58(m,2H)；3.96-4.10(m,2H)；4.26(q,1H)；4.43(tt,1H)；4.59(d,2H)；6.31(dm,1H)；7.29(d,1H)；7.36(dd,1H)；7.40(d,1H)；7.73(d,2H)；7.81-7.90(m,3H)；8.55(dd,1H)；8.92(t,1H)；9.18(s,1H)。
實例36： (3R)-1,3-二甲基-6-({2-甲基-4-[(4-甲基哌 -1-基)羰基]苯基}胺基)-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡 -2(1H)-酮
與實例1之製備類似，由含100mg中間物34、49mg 1-甲基哌(胺編號20)、139mg HATU及98mg三乙胺之7.5ml DMF製備(3R)-1,3-二甲基-6-({2-甲基-4-[(4-甲基哌-1-基)羰基]苯基}胺基)-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮。藉由RP-HPLC(管柱：X-Bridge C18 5μm 100×30mm，移動相：乙腈/水(0.2體積%甲酸)梯度)純化獲得58mg(3R)-1,3-二甲基-6-({2-甲基-4-[(4-甲基哌-1-基)羰基]苯基}胺基)-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6，所選信號)：δ=1.08(d,3H)；2.56(bd,1H)；1.73(dq,1H)；1.83-1.97(m,2H)；2.28(s,3H)；2.34-2.46(m,3H)；3.27(t,2H)；3.38(t,2H)；3.93(dd,2H)；4.32(q,1H)；4.29(tt,1H)；6.42(dd,1H)；7.26(d,1H)；7.22(s,1H)；7.26(d,1H)；7.91(s,1H)；7.98(dd,1H)。
實例37： N-{反-4-[4-(環丙基甲基)哌 -1-基]環己基}-4-{[(3R)-1,3-二甲基-2-側氧基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡 -6-基]胺基}-3-甲基苯甲醯胺
與實例1之製備類似，由含100mg中間物34、116mg反-4-[4-(環 丙基甲基)哌-1-基]環己胺(胺編號7)、139mg HATU及98mg三乙胺之7.5ml DMF製備N-{反-4-[4-(環丙基甲基)哌-1-基]環己基}-4-{[(3R)-1,3-二甲基-2-側氧基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-3-甲基苯甲醯胺。藉由RP-HPLC(管柱：X-Bridge C18 5μm 100×30mm，移動相：乙腈/水(0.2體積%甲酸)梯度)純化獲得58mg N-{反-4-[4-(環丙基甲基)哌-1-基]環己基}-4-{[(3R)-1,3-二甲基-2-側氧基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-3-甲基苯甲醯胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6，所選信號)：δ=0.03-0.09(m,2H)；0.42-0.48(m,2H)；0.75-0.86(m,1H)；1.08(d,3H)；1.23-1.42(m,4H)；1.57(bd,1H)；1.73(dq,1H)；1.79-1.97(m,6H)；2.17(d,2H)；2.19-2.28(m,1H)；2.30(s,3H)；3.32(dt,2H)；3.40(dt,2H)；3.63-3.76(m,2H)；3.91-3.99(m,2H)；4.22(q,1H)；4.33(tt,1H)；6.44(d,1H)；7.27(d,1H)；7.60(dd,1H)；7.67(s,1H)；7.87(s,1H)；7.92(d,1H)；8.03(d,1H)。
實例38： 4-{[(3R)-1,3-二甲基-2-側氧基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡 -6-基]胺基}-3-甲氧基-N-(4-側氧基環己基)苯甲醯胺
與實例1之製備類似，由含200mg中間物26、80mg 4-胺基環己酮(胺編號21)、267mg HATU及190mg三乙胺之19ml DMF製備4- {[(3R)-1,3-二甲基-2-側氧基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-3-甲氧基-N-(4-側氧基環己基)苯甲醯胺。藉由RP-HPLC(管柱：X-Bridge C18 5μm 100×30mm，移動相：乙腈/水(0.2體積%甲酸)梯度)純化獲得36mg 4-{[(3R)-1,3-二甲基-2-側氧基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-3-甲氧基-N-(4-側氧基環己基)苯甲醯胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6，所選信號)：δ=1.09(d,3H)；1.63(bd,1H)；1.71-1.90(m,4H)；1.90-2.05(m,2H)；2.05-2.17(m,2H)；2.22-2.33(m,2H)；3.21(s,3H)；3.41-3.54(m,2H)；3.93(s,3H)；3.94-4.08(m,2H)；4.25(q,1H)；4.40(tt,1H)；6.61(m,1H)；7.28(m,1H)；7.42-7.50(m,2H)；8.08-8.16(m,2H)；8.42(d,1H)。
實例39： N-(1-乙醯基哌啶-4-基)-4-{[(3R)-4-環己基-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡 -6-基]胺基}-3-甲氧基苯甲醯胺
與實例1之製備類似，由含50mg中間物12、42mg 1-(4-胺基哌啶-1-基)乙酮(胺編號22)、95mg TBTU及81mg碳酸鉀之3ml DMF製備N-(1-乙醯基哌啶-4-基)-4-{[(3R)-4-環己基-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-3-甲氧基苯甲醯胺。藉由RP-HPLC(管柱：X-Bridge C18 5μm 100×30mm，移動相：乙腈/水(0.2體積%氨)梯度)純化獲得31mg N-(1-乙醯基哌啶-4-基)-4-{[(3R)-4- 環己基-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-3-甲氧基苯甲醯胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.08(d,3H)；1.23(t,1H)；1.30-1.58(m,5H)；1.58-1.74(m,3H)；1.74-1.94(m,4H)；2.02(s,3H)；2.09(d,1H)；2.64(t,1H)；3.13(t,1H)；3.20(s,3H)；3.84(d,1H)；3.93(s,3H)；3.96-4.12(m,1H)；4.12-4.30(m,2H)；4.38(d,1H)；6.58(d,1H)；7.26(d,1H)；7.41(dd,1H)；7.45(d,1H)；8.03-8.13(m,2H)；8.50(d,1H)。
實例40： (3R)-4-環庚基-6-[(2-甲氧基-4-{[4-(丙-2-基)哌 -1-基]羰基}苯基)胺基]-1,3-二甲基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡 -2(1H)-酮
與實例1之製備類似，由含55mg中間物39、41mg 1-異丙基哌(胺編號16)、101mg TBTU及87mg碳酸鉀之3ml DMF製備(3R)-4-環庚基-6-[(2-甲氧基-4-{[4-(丙-2-基)哌-1-基]羰基}苯基)胺基]-1,3-二甲基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮。藉由RP-HPLC(管柱：X-Bridge C18 5μm 100×30mm，移動相：乙腈/水(0.2體積%氨)梯度)純化獲得42mg(3R)-4-環庚基-6-[(2-甲氧基-4-{[4-(丙-2-基)哌-1-基]羰基}苯基)胺基]-1,3-二甲基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=0.97(d,6H)；1.09(d,3H)；1.41-1.80(m,10H)；1.89(q,1H)；1.97-2.09(m,1H)；2.38-2.48(m,4H)；2.68(qi,1H)；3.20(s,3H)；3.40-3.61(m,4H)；3.89(s,3H)；4.22 (q,1H)；4.22-4.32(m,1H)；6.52(d,1H)；6.88(dd,1H)；6.99(d,1H)；7.24(d,1H)；8.02(s,1H)；8.37(d,1H)。
實例41： (3R)-4-苯甲基-1,3-二甲基-6-{[4-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基羰基)苯基]胺基}-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡 -2(1H)-酮
與實例1之製備類似，由含55mg中間物47、36mg 2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷乙二酸鹽(2：1)(胺編號18)、100mg TBTU及86mg碳酸鉀之3ml DMF製備(3R)-4-苯甲基-1,3-二甲基-6-{[4-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基羰基)苯基]胺基}-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮。藉由RP-HPLC(管柱：X-Bridge C18 5μm 100×30mm，移動相：乙腈/水(0.2體積%氨)梯度)純化獲得17mg(3R)-4-苯甲基-1,3-二甲基-6-{[4-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基羰基)苯基]胺基}-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.15(d,3H)；3.25(s,3H)；4.08(q,1H)；4.13-4.31(m,2H)；4.35(d,1H)；4.36-4.54(m,2H)；4.68(s,4H)；5.15(d,1H)；6.30(d,1H)；7.22-7.42(m,8H)；7.46(m,2H)；9.08(s,1H)。
實例42： 4-{[(3R)-4-苯甲基-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡 -6-基]胺基}-N-(4-羥基環己基)苯甲醯胺
與實例1之製備類似，由含50mg中間物47、36mg 4-胺基環己醇(胺編號23)、100mg TBTU及86mg碳酸鉀之3ml DMF製備4-{[(3R)-4-苯甲基-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-N-(4-羥基環己基)苯甲醯胺。藉由RP-HPLC(管柱：X-Bridge C18 5μm 100×30mm，移動相：乙腈/水(0.2體積%氨)梯度)純化獲得7mg 4-{[(3R)-4-苯甲基-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-N-(4-羥基環己基)苯甲醯胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.13(d,3H)；1.15-1.42(m,4H)；1.71-1.88(m,4H)；3.23(s,3H)；3.56-3.76(m,1H)；3.99(q,1H)；4.30(d,1H)；4.55(d,1H)；5.22(d,1H)；6.30(d,1H)；7.23-7.44(m,6H)；7.53(d,2H)；7.65(d,2H)；7.84(d,1H)；9.10(s,1H)。
實例43： (3R)-4-苯甲基-6-({4-[(4-氟哌啶-1-基)羰基]-2-甲氧基苯基}胺基)-1,3-二甲基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡 -2(1H)-酮
與實例1之製備類似，由含48mg中間物45、40mg 4-氟哌啶(胺編號24)、89mg TBTU及77mg碳酸鉀之3ml DMF製備(3R)-4-苯甲基- 6-({4-[(4-氟哌啶-1-基)羰基]-2-甲氧基苯基}胺基)-1,3-二甲基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮。藉由RP-HPLC(管柱：X-Bridge C18 5μm 100×30mm，移動相：乙腈/水(0.2體積%甲酸)梯度)純化獲得29mg(3R)-4-苯甲基-6-({4-[(4-氟哌啶-1-基)羰基]-2-甲氧基苯基}胺基)-1,3-二甲基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.13(d,3H)；1.60-1.79(m,2H)；1.79-2.02(m,2H)；3.24(s,3H)；3.39-3.67(m,4H)；3.86(s,3H)；4.07(q,1H)；4.32(d,1H)；4.76-4.89(m,0.5H)；4.93-5.04(m,0.5H)；5.12(d,1H)；6.56(d,1H)；6.72(dd,1H)；6.97(d,1H)；7.19-7.40(m,6H)；7.94-8.04(m,2H)。
實例44： 4-{[(3R)-4-環庚基-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡 -6-基]胺基}-N-{反-4-[4-(環丙基甲基)哌 -1-基]環己基}苯甲醯胺
與實例1之製備類似，由含60mg中間物40、87mg反-4-[4-(環丙基甲基)哌-1-基]環己胺(胺編號7)、118mg TBTU及102mg碳酸鉀之3ml DMF製備4-{[(3R)-4-環庚基-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-N-{反-4-[4-(環丙基甲基)哌-1-基]環己基}苯甲醯胺。藉由RP-HPLC(管柱：Acquity BEH C18 1.7 50×2.1 mm，移動相：乙腈/水(0.2體積%氨)梯度)純化獲得14mg 4-{[(3R)-4-環庚基-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-N-{反-4-[4-(環丙基甲基)哌-1-基]環己基}苯甲醯胺。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ=0.13-0.22(m,2H),0.54-0.62(m,2H),0.91-1.02(m,1H),1.23(d,3H),1.24-1.34(m,2H),1.38-1.90(m,14H),1.97-2.09(m,2H),2.13-2.25(m,2H),2.33-2.48(m,3H),2.66-2.91(m,8H),3.30(s,3H),3.85-4.01(m,1H),4.32(q,1H),4.36-4.45(m,1H),5.85(d,1H),6.24(d,1H),6.52(s,1H),7.02(d,1H),7.48(d,2H),7.68(d,2H)。
實例45： (3R)-6-({2-甲氧基-4-[(4-甲基哌 -1-基)羰基]苯基}胺基)-1,3-二甲基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡 -2(1H)-酮
在室溫下攪拌590mg中間物26、277mg 1-甲基哌啶(胺編號20)、789mg HATU及560mg三乙胺於57ml DMF中之溶液72小時。添加混合物至半飽和氯化鈉溶液中且用乙酸乙酯萃取三次，用鹽水洗滌萃取物且經硫酸鈉乾燥，且在減壓下完全移除溶劑。藉由矽膠層析(Biotage KP-NH管柱，移動相二氯甲烷/甲醇梯度)純化殘餘物。將所得產物溶解於乙酸乙酯中且用半飽和氯化鈉溶液再洗滌三次。經硫酸鈉乾燥有機相且在減壓下完全移除溶劑。由此獲得503mg(3R)-6-({2-甲氧基-4-[(4-甲基哌-1-基)羰基]苯基}胺基)-1,3-二甲基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.08(d,3H)；1.61(bd,1H)；1.77(dq,1H)；1.86-2.01(m,2H)；2.20(s,3H)；2.27-2.37(m,4H)；3.20(s,3H)；3.34-3.47(m,2H)；3.47-3.58(m,4H)；3.88(s,3H)；3.91-4.04(m,2H)；4.23(q,1H)；4.35(tt,1H)；6.56(d,1H)；6.92(dd,1H)；6.99(d,1H)；7.26(d,1H)；8.07(s,1H)；8.34(d,1H)。
實例94： 4-{[(3R)-4-苯甲基-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡 6-基]胺基}-N,N-二甲基苯磺醯胺
與實例15之製備類似，由含150mg中間物43、199mg 4-胺基-N,N-二甲基苯磺醯胺(胺編號9)、22mg乙酸鈀(II)、62mg(+)-BINAP及810mg碳酸銫之3ml甲苯製備4-{[(3R)-4-苯甲基-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-N,N-二甲基苯磺醯胺。藉由RP-HPLC(管柱：Acquity BEH C18 1.7 50×2.1mm；移動相：乙腈/水(0.2體積%氨)梯度)純化獲得56mg 4-{[(3R)-4-苯甲基-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-N,N-二甲基苯磺醯胺。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ=1.16(d,3H)；2.53(s,6H)； 3.26(s,3H)；4.11(q,1H)；4.37(d,1H)；5.12(d,1H)；6.33(d,1H)；7.20-7.28(m,1H)；7.28-7.39(m,5H)；7.41(d,2H)；7.60(d,2H)；9.36(s,1H)。
實例95： 4-{[(3R)-4-環庚基-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡 -6-基]胺基}-N,N-二甲基苯磺醯胺
與實例20之製備類似，由含110mg中間物37、143mg 4-胺基-N,N-二甲基苯磺醯胺(胺編號9)、16mg乙酸鈀(II)、45mg(+)-BINAP及580mg碳酸銫之3ml甲苯製備4-{[(3R)-4-環庚基-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-N,N-二甲基苯磺醯胺。藉由RP-HPLC(管柱：Acquity BEH C18 1.7 50×2.1mm；移動相：乙腈/水(0.2體積%氨)梯度)純化獲得66mg 4-{[(3R)-4-環庚基-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-N,N-二甲基苯磺醯胺。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ=1.09(d,3H)；1.41-1.81(m,11H)；1.82-1.97(m,1H)；2.00-2.12(m,1H)；2.55(s,6H)；3.21(s,3H)；4.20-4.36(m,2H)；6.29(d,1H)；7.29(d,1H)；7.53(d,2H)；7.81(d,2H)；9.41(s,1H)。
表4：與實例1類似地或與實例15類似地由相應中間物製備以下實例：RP-HPLC方法：儀器：Waters Acquity UPLC-MS SQD；管柱：Acquity UPLC
實例104： 4-{[4-(2-甲氧基乙基)-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡 -6-基]胺基}-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲醯胺
與實例1之製備類似，由含70mg中間物53、74mg 4-胺基-1-甲基哌啶(胺編號1)、108mg HATU及77mg三乙胺之1.5ml DMF製備4-{[4-(2-甲氧基乙基)-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲醯胺。藉由RP-HPLC(管柱：X-Bridge C18 5μm 100×30mm，移動相：乙腈/水(0.2體積%氨)梯度)純化獲得50mg 4-{[4-(2-甲氧基乙基)-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲醯胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6，所選信號)：δ=1.14(d,3H)；1.57(dq,1H)；1.73(bd,1H)；1.92(dt,2H)；2.16(s,3H)；2.75(bd,2H)；3.21(s,3H)；3.28(s,3H)；3.54-3.65(m,2H)；3.65-3.77(m,1H)；4.08(dt,1H)；4.19(q,1H)；6.26(d,1H)；7.24(d,1H)；7.61(d,2H)；7.74(d,2H)；7.94(d,1H)；9.06(s,1H)。
實例105： N-{反-4-[4-(環丙基甲基)哌 -1-基]環己基}-4-{[4-(2-甲氧基乙基)-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡 -6-基]胺基}苯甲醯胺
與實例1之製備類似，由含70mg中間物53、89mg反-4-[4-(環丙基甲基)哌-1-基]環己胺(胺編號7)、108mg HATU及77mg三乙胺之1.5ml DMF製備N-{反-4-[4-(環丙基甲基)哌-1-基]環己基}-4-{[4-(2-甲氧基乙基)-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6- 基]胺基}苯甲醯胺。藉由RP-HPLC(管柱：X-Bridge C18 5μm 100×30mm，移動相：乙腈/水(0.2體積%氨)梯度)純化獲得23mg N-{反-4-[4-(環丙基甲基)哌-1-基]環己基}-4-{[4-(2-甲氧基乙基)-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}苯甲醯胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6，所選信號)：δ=0.01-0.08(m,2H)；0.40-0.48(m,2H)；0.74-0.85(m,1H)；1.14(d,3H)；1.21-1.41(m,4H)；1.77-1.92(m,4H)；2.13(d,2H)；2.14-2.24(m,1H)；3.21(s,3H)；3.28(s,3H)；2.54-3.60(m,2H)；3.60-3.75(m,1H)；4.08(dt,1H)；4.19(q,1H)；6.26(d,1H)；7.24(d,1H)；7.61(d,2H)；7.73(d,2H)；7.90(d,1H)；9.06(s,1H)。
實例106： 4-[(3R)-6-{[4-(二甲基胺磺醯基)苯基]胺基}-1,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡 -4(1H)-基]哌啶-1-碳酸第三丁酯
與實例20之製備類似，由含74mg中間物56、56mg 4-胺基-N,N-二甲基苯磺醯胺(胺編號9)、8.4mg乙酸鈀(II)、23mg(+)-BINAP及305mg碳酸銫之2ml甲苯及0.2ml二噁烷製備4-[(3R)-6-{[4-(二甲基胺磺醯基)苯基]胺基}-1,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-基]哌啶-1-碳酸第三丁酯。藉由RP-HPLC(管柱：Acquity BEH C18 1.7 50×2.1mm，移動相：乙腈/水(0.2體積%氨)梯度)純化獲得12.4mg之4-[(3R)-6-{[4-(二甲基胺磺醯基)苯基]胺基}-1,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-基]哌啶-1-碳酸第三丁酯。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ=1.07(d,3H)；1.41(s,9H)；1.49-1.84(m,3H)；2.07(bd,1H)；2.56(s,6H)；2.76-3.01(m,2H)；3.21(s,3H)；4.10(bt,2H)；4.21-4.36(m,2H)；6.33(d,1H)；7.31(d,1H)；7.59(d,2H)；7.79(d,2H)；9.42(s,1H)。
實例107： 4-[(1,3-二甲基-2-側氧基-4-苯基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡 -6-基)胺基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯磺醯胺
與實例20之製備類似，由含100mg中間物60、56mg 4-胺基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯磺醯胺(胺編號13；製備：WO2008052847，實例66，步驟a+b)、4.5mg參(二亞苄基丙酮)二鈀、8.4mg Xanthphos及161mg碳酸銫之6.6ml二噁烷製備4-[(1,3-二甲基-2-側氧基-4-苯基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基)胺基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯磺醯胺。藉由RP-HPLC(管柱：Acquity BEH C18 1.7 50×2.1mm，移動相：乙腈/水(0.2體積%氨)梯度)純化獲得50mg 4-[(1,3-二甲基-2-側氧基-4-苯基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基)胺基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯磺醯胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.27-1.39(m+s,2+3H)；1.43-1.52(m,2H)；1.77(bt,2H)；2.06(s,3H)；2.58(bd,2H)；2.69-2.81(m,1H)；3.31(s,3H)；4.57(q,1H)；6.44(d,1H)；7.29(t,1H)；7.31-7.49(m,10H)；9.31(s,1H)。
實例108： 4-{[(3R)-1,3-二甲基-2-側氧基-4-苯基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡 -6-基]胺基}-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯磺醯胺
藉由對掌性HPLC(Chiralpak IA 5μm 250×30mm，己烷/2-丙醇/二乙胺70：30：0.1(v/v))將36mg 4-[(1,3-二甲基-2-側氧基-4-苯基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基)胺基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯磺醯胺(實例107)分成對映異構體。由此獲得9.2mg 4-{[(3R)-1,3-二甲基-2-側氧基-4-苯基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯磺醯胺。
對掌性HPLC：Rt=7.44min
儀器：Waters Alliance 2695；管柱：Chiralpak IA 3μm 100×4.6mm；移動相A：己烷/2-丙醇/二乙胺70：30：0.1；流動速率1ml/min；溫度：25℃；注射量：5μl(1mg/ml乙醇/甲醇，1：1)；DAD 996掃描：280nm。
實例109： 4-{[(3R)-4-苯甲基-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡 -6-基]胺基}-N-{反-4-[4-(環丙基甲基)哌 -1-基]環己基}苯磺醯胺
在120℃下，在氬氣氛圍下攪拌100mg中間物43、260mg 4-胺基-N-{反-4-[4-(環丙基甲基)哌-1-基]環己基}苯磺醯胺(中間物28)、15mg乙酸鈀(II)、540mg碳酸銫及41mg(+)-BINAP於10ml甲苯中之懸浮液38小時。濾出反應溶液且在減壓下濃縮。藉由RP-HPLC層析(管柱：X-Bridge C18 5μm 100×30mm，移動相：乙腈/水(0.1體積%二乙胺)梯度)純化殘餘物。由此獲得20mg N-{反-4-[4-(環丙基甲基)哌-1-基]環己基}-4-{[(3R)-1,3-二甲基-2-側氧基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}苯磺醯胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=-0.02-0.06(m,2H)；0.37-0.46(m,2H)；0.69-0.83(m,1H)；1.10-1.2(m+d,7H)；1.57-1.72(m,4H)；2.00-2.13(m+d,3H)；2.28-2.45(m,8H)；2.69-2.82(m,1H)；3.25(s,3H)；4.11(q,1H)；4.38(d,1H)；5.12(d,1H)；6.31(d,1H)；7.20-7.39(m,7H)；7.48(d,2H)；7.54(d,2H)；9.26(s,1H)。
對掌性HPLC：Rt=3.28min
儀器：Waters Alliance 2695；管柱：Chiralpak IC 3μm 100×4.6mm；移動相A：己烷/甲醇/二乙胺50：50：0.1；流動速率1ml/min；溫度：25℃；注射量：5μl(1mg/ml乙醇/甲醇，1：1)；DAD 996掃描：280nm。
實例110： 4-{[(3R)-1,3-二甲基-2-側氧基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,2,3,4-四氫吡 啶并[2,3-b]吡 -6-基]胺基}-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯磺醯胺
在100℃下，在氬氣氛圍下攪拌107mg中間物24、162mg中間物72、5mg參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(CAS 51364-51-3)、177mg碳酸銫及9mg Xanthphos(CAS 161265-03-8)於7ml二噁烷中之懸浮液8小時。濾出反應溶液，添加水且用乙酸乙酯萃取混合物。用飽和氯化鈉溶液洗滌有機相且經硫酸鈉乾燥，且減壓移除溶劑。藉由RP-HPLC層析(管柱：X-Bridge C18 5μm 100×30mm，移動相：乙腈/水(0.1體積%甲酸)梯度)純化殘餘物。由此獲得37mg 4-{[(3R)-1,3-二甲基-2-側氧基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯磺醯胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.09(d,3H)；1.37/qd,1H)；1.54(bd,2H)；1.62(bd,1H)；1.72-1.89(m,3H)；1.92-2.02(m,2H)；2.09(s,3H)；2.57-2.66(m,2H)；2.81-2.92(m,1H)；3.37-3.52(m,2H)；4.00(dt,2H)；4.25(q,1H)；4.36(tt,1H)；6.64(d,1H)；7.27-7.37(m,3H)；7.44(d,1H)；8.29(s,1H)；8.49(d,1H)。
實例111： N-{反-4-[4-(環丙基甲基)哌 -1-基]環己基}-4-{[(3R)-1,3-二甲基-2-側氧基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡 -6-基]胺基}-3-甲氧基苯磺醯胺
在100℃下，在氬氣氛圍下攪拌110mg中間物24、224mg中間物76、5mg參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(CAS 51364-51-3)、173mg碳酸銫及9mg Xanthphos(CAS 161265-03-8)於7ml二噁烷中之懸浮液8小時。濾出反應溶液，添加水且用乙酸乙酯萃取混合物。用飽和氯化鈉溶液洗滌有機相且經硫酸鈉乾燥，且減壓移除溶劑。藉由RP-HPLC層析(管柱：X-Bridge C18 5μm 100×30mm，移動相：乙腈/水(0.1體積%甲酸)梯度)純化殘餘物。由此獲得58mg N-{反-4-[4-(環丙基甲基)哌-1-基]環己基}-4-{[(3R)-1,3-二甲基-2-側氧基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-3-甲氧基苯磺醯胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=0.00-0.05(m,2H)；0.38-0.45(m,2H)；0.71-0.82(m,1H)；1.04-1.20(m+d,7H)；1.59-1.72(m,5H)；1.79(qd,1H)；1.89-2.01(m,2H)；2.04-2.15(m+d,3H)；2.31-2.46(m,7H)；2.83(bs,1H)；3.22(s,3H)；3.37-3.52(m,2H)；3.92(s,3H)；3.99(dt,2H)；4.25(q,1H)；4.37(tt,1H)；6.64(d,1H)；7.27-7.35(m,3H)；7.39(d,1H)；8.28(s,1H)；8.48(d,1H)。
實例112： (3R)-6-({2-甲氧基-4-[(4-甲基哌 -1-基)磺醯基]苯基}胺基)-1,3-二甲基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡 -2(1H)-酮
在100℃下，在氬氣下攪拌103mg中間物24、142mg中間物74、5mg參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(CAS 51364-51-3)、162mg碳酸銫及8.5mg Xanthphos(CAS 161265-03-8)於6.6ml二噁烷中之懸浮液16小時，且於微波爐中在150℃下再加熱16.5小時。濾出反應溶液，添加水且用乙酸乙酯萃取混合物。用飽和氯化鈉溶液洗滌有機相且經硫酸鈉乾燥，且減壓移除溶劑。藉由RP-HPLC層析(管柱：X-Bridge C18 5μm100×30mm，移動相：乙腈/水(0.1體積%甲酸)梯度)純化殘餘物。由此獲得11.6mg(3R)-6-({2-甲氧基-4-[(4-甲基哌-1-基)磺醯基]苯基}胺基)-1,3-二甲基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.09(d,3H)；1.62(bd,1H)；1.79(qd,1H)；1.89-2.02(m,2H)；2.14(s,3H)；2.31-2.40(m,4H)；2.85-2.95(m,4H)；3.22(s,3H)；3.42(dt,1H)；3.48(dt,1H)；3.92-4.03(m+s,5H)；4.26(q,1H)；4.35(tt,1H)；6.67(d,1H)；7.25(d,1H)；7.24(dd,1H)；7.31(d,1H)；8.39(s,1H)；8.55(d,1H)。
本發明之化合物的生物學功效 蛋白質-蛋白質相互作用分析：BRD4/乙醯化肽H4結合分析 1. BRD4溴結構域1[BRD4(1)]之分析說明
為評估本申請案中所述之物質的BRD4(1)結合強度，定量其以劑量依賴性方式抑制BRD4(1)與乙醯化組蛋白H4之間之相互作用的能 力。
為此，使用時差式螢光共振能量轉移(TR-FRET)分析法，量測N末端標記His6標籤之BRD4(1)(胺基酸67-152)及合成性乙醯化組蛋白H4(Ac-H4)肽與序列GRGK(Ac)GGK(Ac)GLGK(Ac)GGAK(Ac)RHGSGSK-生物素之間的結合性。由根據Filippakopoulos等人，Cell,2012,149：214-231自行製備之重組BRD4(1)蛋白在大腸桿菌(E.coli)中表現且藉助於(Ni-NTA)親和力及(Sephadex G-75)尺寸排阻層析法純化。Ac-H4肽可購自例如Biosyntan(德國柏林)。
在分析法中，通常在同一微量滴定盤上一式兩份分析每一物質之11種不同濃度(0.1nM、0.33nM、1.1nM、3.8nM、13nM、44nM、0.15μM、0.51μM、1.7μM、5.9μM及20μM)。為此，由2mM儲備溶液於透明384孔微量滴定盤(Greiner Bio-One,Frickenhausen，德國)中連續稀釋(1：3.4)，製備100倍濃度的DMSO溶液。自此溶液取出50nl移至黑色測試盤(Greiner Bio-One,Frickenhausen，德國)中。藉由添加2μl 2.5倍濃度的BRD4(1)溶液(最終濃度通常為10nM，反應體積5μl)之水性分析緩衝液[50mM HEPES pH 7.5、50mM氯化鈉(NaCl)、0.25mM CHAPS及0.05%血清白蛋白(BSA)]至測試盤之物質中來開始測試。接著在22℃下進行10分鐘培育步驟，以便使假定之複合物在BRD4(1)與物質之間預平衡。隨後，添加3μl 1.67倍濃度的由Ac-H4肽(83.5nM)及TR-FRET偵測試劑[16.7nM抗6His-XL665及3.34nM抗生蛋白鏈菌素穴狀化合物(兩者均來自Cisbio Bioassays,Codolet,法國)，及668mM氟化鉀(KF)]組成之溶液(含於檢定緩衝液中)。
接著在黑暗中，在22℃下培育混合物一小時，接著在4℃下培育至少3小時且不隔夜。藉由量測自抗生蛋白鏈菌素-Eu穴狀化合物至反應物中存在之抗6His-XL665抗體的共振能量轉移來確定BRD4(1)/Ac-H4複合物之形成。為此，在例如Rubystar或Pherastar(兩者均來自 BMG Lab Technologies,Offenburg，德國)或Viewlux(Perkin-Elmer)之TR-FRET量測儀器中，在330-350nm下激發後量測在620nm及665nm下之螢光發射。獲取在665nm及622nm下之發射比作為所形成BRD4(1)/Ac-H4複合物之量的指標。
校正所獲得之數據(比)，其中0%抑制對應於所有試劑均存在之一組對照之量測值(通常32個數據點)的平均值。其中，使用50nl DMSO(100%)替代測試物質。100%抑制對應於除BRD4(1)以外之所有試劑均存在之一組對照之量測值(通常32個數據點)的平均值。基於4參數方程(最小值、最大值、IC50值、Hill；Y=max+(min-max)/(1+(X/IC50)Hill)藉由回歸分析測定IC50值。
2. BRD4溴結構域2[BRD4(2)]之分析說明
為評估本申請案中所述之物質的BRD4(2)結合強度，定量其以劑量依賴性方式抑制BRD4(2)與乙醯化組蛋白H4之間之相互作用的能力。
為此，使用時差式螢光共振能量轉移(TR-FRET)分析，量測N末端加His6標籤之BRD4(2)(胺基酸357-445)及合成乙醯化組蛋白H4(Ac-H4)肽與序列SGRGK(Ac)GGK(Ac)GLGK(Ac)GGAK(Ac)RHRKVLRDNGSGSK-生物素之間的結合。根據Filippakopoulos等人，Cell,2012,149：214-231自行製備之重組BRD4(2)蛋白在大腸桿菌中表現且藉助於(Ni-NTA)親和力及(Sephadex G-75)尺寸排阻層析純化。可例如自Biosyntan(Berlin，德國)購買Ac-H4肽。
在分析中，通常在同一微量滴定盤上一式兩份分析每一物質之11種不同濃度(0.1nM、0.33nM、1.1nM、3.8nM、13nM、44nM、0.15μM、0.51μM、1.7μM、5.9μM及20μM)。為此，藉由將2mM儲備溶液連續稀釋(1：3.4)於澄清384孔微量滴定盤(Greiner Bio-One,Frickenhausen，德國)中來製備100倍濃縮的DMSO溶液。由此轉移50 nl至黑色試驗盤(Greiner Bio-One,Frickenhausen，德國)中。藉由添加含2μl 2.5倍濃縮的BRD4(2)溶液(最終濃度通常為5μl反應體積100nM)之水性分析緩衝液[50mM HEPES pH 7.5、50mM氯化鈉(NaCl)；50mM氟化鉀(KF)；0.25mM CHAPS及0.05%血清白蛋白(BSA)]至測試盤之物質中來開始測試。接著在22℃下進行10分鐘培育步驟，以便使假定複合物在BRD4(2)與物質之間預平衡。隨後，添加3μl 1.67倍濃縮的由Ac-H4肽(83.5nM)及TR-FRET偵測試劑[83.5nM抗6His-XL665(Cisbio Bioassays,Codolet，法國)及12.52nM抗生蛋白鏈菌素-Eu)、(Perkin Elmer，編號W1024)]組成之溶液(於檢定緩衝液中)。
接著在黑暗中，在22℃下培育混合物一小時，接著在4℃下培育至少3小時且不隔夜。藉由量測自抗生蛋白鏈菌素-Eu螯合物至反應物中存在之抗6His-XL665抗體的共振能量轉移確定BRD4(2)/Ac-H4複合物之形成。為此，在例如Rubystar或Pherastar(兩者均來自BMG Lab Technologies,Offenburg，德國)或Viewlux(Perkin-Elmer)之TR-FRET量測儀器中，在330-350nm下激發後量測在620nm及665nm之螢光發射。獲取在665nm及622nm下之發射比作為所形成BRD4(2)/Ac-H4複合物之量的指標。
校正所獲得之數據(比)，其中0%抑制對應於所有試劑均存在之一組對照之量測值(通常32個數據點)的平均值。其中，使用50nl DMSO(100%)替代測試物質。100%抑制對應於除BRD4(2)以外之所有試劑均存在之一組對照之量測值(通常32個數據點)的平均值。基於4參數方程(最小值、最大值、IC50值、Hill；Y=max+(min-max)/(1+(X/IC50)Hill)藉由回歸分析測定IC50值。
3. 細胞分析 細胞增殖分析
根據本發明，測試物質抑制MOLM-13細胞株(Deutsche Sammlung für Mikroorganismen und Zellkulturen[German Collection of Microorganisms and Cell Cultures],ACC 554；急性骨髓白血病)之增殖的能力。藉助於alamarBlue®試劑(Invitrogen)在Victor X3 Multilabel讀取器(Perkin Elmer)中測定細胞生存力。激發波長為530nm且發射波長為590nM。
MOLM-13細胞以4000個細胞/孔之密度接種於96孔微量滴定盤上之100μl生長培養基中。在37℃下培育隔夜後，測定螢光值(CI值)。接著用各種物質稀釋液處理該等盤且在37℃下培育96小時。隨後，測定螢光值(CO值)。關於數據分析，CO值減去CI值且比較已用物質之各種稀釋液處理或僅用緩衝溶液處理之細胞之間的結果。由其計算IC50值(使細胞增殖受到50%抑制所需的物質濃度)。
4. 結果： 4.1 結合分析 表5展示BRD4(1)結合分析之結果。
表6展示BRD4(2)結合分析之結果。
4.2 細胞增殖分析 表7展示MOLM-13細胞增殖分析之結果。

Claims (20)

  1. 一種通式(I)之化合物， 其中A表示-NH-或-O-，X表示-N-，n表示0或1，R1表示-C(=O)NR8R9或表示-S(=O)2NR8R9，或表示噁唑啉-2-基，其可視情況經相同或不同C1-C3烷基取代基單取代或二取代，R2表示氫、鹵素、氰基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、鹵基-C1-C4烷基-、C1-C4烷氧基-、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基-、鹵基-C1-C4烷氧基-、C1-C4烷硫基-、鹵基-C1-C4烷硫基-或-NR10R11，R3表示鹵素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基-、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基-、三氟甲基-或氰基，且可連接於芳族系統中任一仍未經佔據之位置，R4表示甲基或乙基，R5表示氫或C1-C3烷基，R6表示氫或C1-C3烷基， 或R5及R6一起表示C2-C5伸烷基，R7表示C1-C6烷基、C3-C8環烷基、4員至8員雜環烷基、苯基或苯基-C1-C3烷基，其中C1-C6烷基可視情況經由氟、側氧基、氰基、羥基、C1-C3烷氧基-及-NR10R11組成之群中之相同或不同取代基單取代、二取代或三取代，且其中該苯基可分別視情況經由鹵素、氰基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基-、鹵基-C1-C4烷基-及鹵基-C1-C4烷氧基-組成之群中之相同或不同取代基單取代、二取代或三取代，且其中4員至8員雜環烷基可視情況經由側氧基、氟、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基-、C1-C4烷基羰基-及C1-C4烷氧基羰基-組成之群中之相同或不同取代基單取代或二取代，R8表示C1-C6烷基，其可視情況經由以下組成之群中之相同或不同取代基單取代、二取代或三取代：羥基、側氧基、氟、氰基、C1-C4烷氧基-、鹵基-C1-C4烷氧基-、-NR10R11、C3-C8環烷基、C4-C8環烯基、4員至8員雜環烷基、4員至8員雜環烯基、C5-C11螺環烷基、C5-C11雜螺環烷基、橋聯C6-C12環烷基、橋聯C6-C12雜環烷基、C6-C12雙環烷基、C6-C12雜雙環烷基、苯基或5員至6員雜芳基，其中C3-C8環烷基、C4-C8環烯基、4員至8員雜環烷基、4員至8員雜環烯基、C5-C11螺環烷基、C5-C11雜螺環烷基、橋聯C6-C12環烷基、橋聯C6-C12雜環烷基、C6-C12雙環烷基、C6-C12雜雙環烷基可分別視情況經側氧基、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基羰基-單取代， 且其中苯基及5員至6員雜芳基可視情況經由鹵素、氰基、三氟甲基-、C1-C3烷基及C1-C3烷氧基-組成之群中之相同或不同取代基單取代或二取代，或表示C3-C6烯基或C3-C6炔基，或表示C3-C8環烷基、C4-C8環烯基、C5-C11螺環烷基-、橋聯C6-C12環烷基-或C6-C12雙環烷基-，其可視情況經由羥基、側氧基、氰基、氟、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、三氟甲基-、-NR10R11及4員至8員雜環烷基組成之群中之相同或不同取代基單取代或二取代，或表示4員至8員雜環烷基、4員至8員雜環烯基、C5-C11雜螺環烷基、橋聯C6-C12雜環烷基或C6-C12雜雙環烷基，其可視情況經由羥基、側氧基、氰基、氟、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基-、三氟甲基-、-NR10R11、C1-C4烷基羰基-及C1-C4烷氧基羰基-組成之群中之相同或不同取代基單取代或二取代，或表示氫，R9表示氫或C1-C3烷基，或R8及R9與其所連接之氮原子一起表示4員至8員雜環烷基、4員至8員雜環烯基、C5-C11雜螺環烷基、橋聯C6-C12雜環烷基或C6-C12雜雙環烷基，其可視情況經由羥基、側氧基、氰基、氟、C1-C3烷基、C3-C6環烷基、C1-C3烷氧基-、三氟甲基-、-NR10R11、C1-C4烷基羰基-或C1-C4烷氧基羰基-組成之群中之相同或不同取代基單取代或二取代，R10及R11彼此獨立地表示氫或表示C1-C6烷基，其視情況經由羥基、側氧基及氟組成之群中之相同或不同取代基單取代、二取代或三取代， 或表示C1-C4烷基羰基-或C1-C4烷氧基羰基-，或R10及R11與其所連接之氮原子一起表示4員至8員雜環烷基，其可視情況經由羥基、側氧基、氰基、氟、C1-C3烷基、鹵基-C1-C4烷基-、C3-C6環烷基-、C3-C6環烷基-C1-C3烷基-、苯甲基或C1-C4烷氧基羰基-組成之群中之相同或不同取代基單取代或二取代，及其非對映異構體、外消旋物、多晶型物及生理學上可接受之鹽。
  2. 如請求項1之通式(I)之化合物，其中A表示-NH-，X表示-N-，n表示0或1，R1表示-C(=O)NR8R9或表示-S(=O)2NR8R9，R2表示氫、氟、氯、氰基、C1-C3烷基、氟-C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、氟-C1-C3烷氧基-、C1-C3烷硫基-或氟-C1-C3烷硫基-，R3表示氟、氯、甲氧基-、乙氧基-或氰基且可連接於芳族系統中任一仍未經佔據之位置，R4表示甲基或乙基，R5表示C1-C3烷基，R6表示氫，R7表示C2-C6烷基、C3-C7環烷基、4員至8員雜環烷基、苯基或苯基-C1-C3烷基，其中C2-C6烷基可視情況經由氟、C1-C3烷氧基-及-NR10R11組成之群中之相同或不同取代基單取代、二取代或三取代，且其中該苯基可分別視情況經由氟、氯、溴、氰基、C1-C3 烷基、C1-C3烷氧基-及三氟甲基-組成之群中之相同或不同取代基單取代、二取代或三取代，且其中4員至8員雜環烷基可視情況經由側氧基、氟、C1-C4烷基、C1-C4烷基羰基-及C1-C4烷氧基羰基-組成之群中之相同或不同取代基單取代或二取代，R8表示C1-C6烷基，其可視情況經由羥基、側氧基、氟、氰基、C1-C3烷氧基、氟-C1-C3烷氧基、-NR10R11、4員至8員雜環烷基、苯基及5員至6員雜芳基組成之群中之相同或不同取代基單取代、二取代或三取代，其中該4員至8員雜環烷基可視情況經側氧基、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基羰基-單取代，且其中苯基及5員至6員雜芳基可視情況經由氟、氯、氰基、三氟甲基-、甲基或甲氧基-組成之群中之相同或不同取代基單取代或二取代，或表示C3-C8環烷基，其可視情況經由羥基、側氧基、氰基、氟、-NR10R11及4員至8員雜環烷基組成之群中之相同或不同取代基單取代或二取代，或表示4員至8員雜環烷基、C6-C8雜螺環烷基、橋聯C6-C10雜環烷基或C6-C10雜雙環烷基，其可視情況經由羥基、側氧基、氰基、氟、C1-C3烷基、-NR10R11、C1-C4烷基羰基-及C1-C4烷氧基羰基-組成之群中之相同或不同取代基單取代或二取代，R9表示氫或C1-C3烷基，或R8及R9與其所連接之氮原子一起表示4員至8員雜環烷基、C6-C8雜螺環烷基、橋聯C6-C10雜環烷基或C6-C10雜雙環烷基，其可 視情況經由側氧基、氰基、氟、C1-C3烷基、C3-C6環烷基、-NR10R11、C1-C4烷基羰基-及C1-C4烷氧基羰基-組成之群中之相同或不同取代基單取代或二取代，R10及R11彼此獨立地表示氫或表示C1-C4烷基，其視情況經由羥基、側氧基及氟組成之群中之相同或不同取代基單取代、二取代或三取代，或表示C1-C4烷基羰基-或C1-C4烷氧基羰基-，或R10及R11與其所連接之氮原子一起表示4員至7員雜環烷基，其可視情況經由羥基、側氧基、氰基、氟、C1-C3烷基、氟-C1-C3烷基-、C3-C6環烷基-、C3-C6環烷基甲基-、苯甲基及C1-C4烷氧基羰基-組成之群中之相同或不同取代基單取代或二取代，及其非對映異構體、外消旋物、多晶型物及生理學上可接受之鹽。
  3. 如請求項1及2之通式I之化合物，其中A表示-NH-，X表示-N-，n表示0或1，R1表示-C(=O)NR8R9或表示-S(=O)2NR8R9，R2表示氫、氟、氯、甲基、乙基、甲氧基-或乙氧基-，R3表示甲氧基-且可連接於芳族系統中任一仍未經佔據之位置，R4表示甲基，R5表示甲基或乙基，R6表示氫，R7表示C2-C5烷基、C3-C7環烷基、5員至6員雜環烷基、苯基或 苯基-C1-C3烷基，其中C2-C5烷基可視情況經C1-C3烷氧基單取代，且其中5員至6員雜環烷基可視情況經C1-C4烷氧基羰基-單取代，R8表示C1-C4烷基，其可視情況經-NR10R11、4員至8員雜環烷基、苯基或5員至6員雜芳基單取代，其中該4員至8員雜環烷基可視情況經側氧基、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基羰基-單取代，且其中苯基及5員至6員雜芳基可視情況經由氟、氯、氰基、三氟甲基-、甲基及甲氧基-組成之群中之相同或不同取代基單取代或二取代，或表示C3-C8環烷基，其可視情況經由羥基、側氧基、-NR10R11及5員至6員雜環烷基組成之群中之相同或不同取代基單取代或二取代，或表示4員至8員雜環烷基，其可視情況經由側氧基、C1-C3烷基、-NR10R11、C1-C4烷基羰基-及C1-C4烷氧基羰基-組成之群中之相同或不同取代基單取代或二取代，R9表示氫或甲基，或R8及R9與其所連接之氮原子一起表示5員至6員雜環烷基或C6-C8雜螺環烷基，其可視情況經由側氧基、氟、C1-C3烷基、C3-C5環烷基、-NR10R11、C1-C4烷基羰基-及C1-C4烷氧基羰基-組成之群中之相同或不同取代基單取代或二取代，R10及R11彼此獨立地表示氫、C1-C4烷基或表示C1-C4烷氧基羰基-，或 R10及R11與其所連接之氮原子一起表示5員至6員雜環烷基，其可視情況經由側氧基、氟、C1-C3烷基、氟-C1-C3烷基-、C3-C5環烷基-、C3-C5環烷基甲基-及C1-C4烷氧基羰基-組成之群中之相同或不同取代基單取代或二取代，及其非對映異構體、外消旋物、多晶型物及生理學上可接受之鹽。
  4. 如請求項1至3之通式I之化合物，其中A表示-NH-，X表示-N-，n表示0或1，R1表示-C(=O)NR8R9或表示-S(=O)2NR8R9，R2表示氫、氟、甲基或甲氧基-，R3表示甲氧基-且可連接於芳族系統中任一仍未經佔據之位置，R4表示甲基，R5表示甲基或乙基，R6表示氫，R7表示C2-C4烷基、C5-C7環烷基、吡咯啶基、哌啶基、四氫哌喃基、苯基或苯甲基，其中C2-C4烷基可視情況經甲氧基-單取代，且其中吡咯啶基及哌啶基可視情況經甲氧羰基、乙氧羰基或第三丁氧羰基-單取代，R8表示C1-C2烷基，其可視情況經N,N-二甲基胺基-、N-乙基-N-甲基胺基-、N,N-二乙基胺基-、吡咯啶基、哌啶基、哌基、嗎啉基、苯基或吡啶基單取代，其中吡咯啶基、哌啶基、哌基及嗎啉基可視情況經甲 基、乙基或第三丁氧羰基-單取代，且其中苯基及吡啶基可視情況經氟、氯、甲基或甲氧基-單取代，或表示C5-C6環烷基，其可視情況經羥基、側氧基、-NR10R11、吡咯啶基、哌啶基、哌基、嗎啉基單取代，或表示氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、吡咯啶基、四氫呋喃基或哌啶基，其可視情況經甲基、乙基或乙醯基-單取代，R9表示氫或甲基，或R8及R9與其所連接之氮原子一起表示吡咯啶基、哌啶基、哌基、嗎啉基、1-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基-或2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基-，其可視情況經由側氧基、氟、C1-C3烷基、環丙基、哌啶-1-基及第三丁氧羰基-組成之群中之相同或不同取代基單取代或二取代，R10及R11彼此獨立地表示氫、C1-C3烷基或第三丁氧羰基-，或R10及R11與其所連接之氮原子一起表示吡咯啶基、哌啶基、哌基或嗎啉基，其可視情況經由氟、2,2,2-三氟乙基-、環丙基、環丙基甲基-及第三丁氧羰基-組成之群中之相同或不同取代基單取代或二取代，及其非對映異構體、外消旋物、多晶型物及生理學上可接受之鹽。
  5. 如請求項1至4之通式I之化合物，其中A表示-NH-，X表示-N-，n表示0或1， R1表示-C(=O)NR8R9或表示-S(=O)2NR8R9，R2表示氫、氟、甲基或甲氧基-，R3表示甲氧基-且可連接於芳族系統中任一仍未經佔據之位置，R4表示甲基，R5表示甲基，R6表示氫，R7表示異丙基、2-甲氧基乙基-、C5-C7環烷基、四氫哌喃-4-基、哌啶-4-基、苯基或苯甲基，其中哌啶-4-基可視情況在其氮原子處經第三丁氧羰基-單取代，R8表示以下基團中之一者： 且其中「*」分別指示與-C(=O)NR8R9及-S(=O)2NR8R9中氮原子之連接點，R9表示氫或甲基，或R8及R9與其所連接之氮原子一起表示以下基團中之一者： 且其中「**」指示與R1中所存在之羰基或磺醯基之連接點，及其非對映異構體、外消旋物、多晶型物及生理學上可接受之鹽。
  6. 如請求項1至5中任一項之通式I之化合物，4-{[(3R)-4-環戊基-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲醯胺；4-{[(3R)-1,3-二甲基-2-側氧基-4-(丙-2-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲醯胺；4-{[(3R)-1,3-二甲基-2-側氧基-4-(丙-2-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-3-甲氧基-N-[2-(嗎啉-4-基)乙基]苯甲醯胺；4-{2-[(4-{[(3R)-1,3-二甲基-2-側氧基-4-(丙-2-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-3-甲氧基苯甲醯基)胺基]乙基}哌甲酸1-第三丁酯；N-[2-(二甲基胺基)乙基]-4-{[(3R)-1,3-二甲基-2-側氧基-4-(丙-2-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-3-甲氧基苯甲醯胺； N-環戊基-4-{[(3R)-1,3-二甲基-2-側氧基-4-(丙-2-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-3-甲氧基苯甲醯胺；(3R)-4-環戊基-6-({4-[(1,1-二氧離子基-1-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)羰基]苯基}胺基)-1,3-二甲基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮；(3R)-6-({4-[(1,1-二氧離子基-1-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)羰基]-2-甲氧基苯基}胺基)-4-異丙基-1,3-二甲基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮；(3R)-6-({4-[(1,1-二氧離子基-1-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)羰基]苯基}胺基)-4-異丙基-1,3-二甲基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮；(3R)-4-環戊基-6-({4-[(1,1-二氧離子基-1-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)羰基]-2-甲氧基苯基}胺基)-1,3-二甲基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮；4-{[(3R)-4-環戊基-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲醯胺；4-{[(3R)-4-環己基-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲醯胺；4-{[(3R)-1,3-二甲基-2-側氧基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲醯胺；N-{反-4-[4-(環丙基甲基)哌-1-基]環己基}-4-{[(3R)-1,3-二甲基-2-側氧基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-3-甲氧基苯甲醯胺；N-{反-4-[4-(環丙基甲基)哌-1-基]環己基}-4-{[(3R)-1,3-二甲 基-2-側氧基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}苯磺醯胺；(3R)-1,3-二甲基-6-[(4-{[4-(丙-2-基)哌-1-基]磺醯基}苯基)胺基]-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮；4-{[(3R)-4-環己基-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-N,N-二甲基苯磺醯胺；(3R)-1,3-二甲基-6-{[4-(嗎啉-4-基磺醯基)苯基]胺基}-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮；4-{[(3R)-1,3-二甲基-2-側氧基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-N-[2-(吡啶-3-基)乙基]苯磺醯胺；(3R)-1,3-二甲基-6-({4-[(4-甲基哌-1-基)磺醯基]苯基}胺基)-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮；(3R)-6-({2-氟-4-[(4-甲基哌-1-基)磺醯基]苯基}胺基)-1,3-二甲基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮；4-{[(3R)-1,3-二甲基-2-側氧基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯磺醯胺；4-{[(3R)-1,3-二甲基-2-側氧基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-N-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]苯磺醯胺；N-[2-(二甲基胺基)乙基]-4-{[(3R)-1,3-二甲基-2-側氧基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}苯磺醯胺； 4-{[(3R)-1,3-二甲基-2-側氧基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-N-(吡啶-2-基甲基)苯磺醯胺；(3R)-6-({3-甲氧基-4-[(4-甲基哌-1-基)磺醯基]苯基}胺基)-1,3-二甲基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮；4-{[(3R)-1,3-二甲基-2-側氧基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-N,N-二甲基苯磺醯胺；(3R)-4-環己基-6-[(2-甲氧基-4-{[4-(丙-2-基)哌-1-基]羰基}苯基)胺基]-1,3-二甲基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮；(3R)-4-環己基-6-({4-[(1,1-二氧離子基-1-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)羰基]苯基}胺基)-1,3-二甲基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮；4-{[(3R)-4-環己基-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-N-(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)苯甲醯胺；(3R)-4-環己基-1,3-二甲基-6-[(4-{[4-(丙-2-基)哌-1-基]羰基}苯基)胺基]-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮；(3R)-4-環庚基-6-{[2-甲氧基-4-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基羰基)苯基]胺基}-1,3-二甲基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮；(3R)-4-環庚基-6-({4-[(1,1-二氧離子基-1-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)羰基]苯基}胺基)-1,3-二甲基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮；4-{[(3R)-4-苯甲基-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-N-{反-4-[4-(環丙基甲基)哌-1-基]環己基}-3-甲氧基苯甲醯胺； 4-{[(3R)-1,3-二甲基-2-側氧基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-N-(吡啶-2-基甲基)苯甲醯胺；(3R)-1,3-二甲基-6-({2-甲基-4-[(4-甲基哌-1-基)羰基]苯基}胺基)-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮；N-{反-4-[4-(環丙基甲基)哌-1-基]環己基}-4-{[(3R)-1,3-二甲基-2-側氧基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-3-甲基苯甲醯胺；4-{[(3R)-1,3-二甲基-2-側氧基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-3-甲氧基-N-(4-側氧基環己基)苯甲醯胺；N-(1-乙醯基哌啶-4-基)-4-{[(3R)-4-環己基-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-3-甲氧基苯甲醯胺；(3R)-4-環庚基-6-[(2-甲氧基-4-{[4-(丙-2-基)哌-1-基]羰基}苯基)胺基]-1,3-二甲基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮；(3R)-4-苯甲基-1,3-二甲基-6-{[4-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基羰基)苯基]胺基}-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮；4-{[(3R)-4-苯甲基-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-N-(4-羥基環己基)苯甲醯胺；(3R)-4-苯甲基-6-({4-[(4-氟哌啶-1-基)羰基]-2-甲氧基苯基}胺基)-1,3-二甲基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮；4-{[(3R)-4-環庚基-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-N-{反-4-[4-(環丙基甲基)哌-1-基]環己基}苯甲醯胺； (3R)-6-({2-甲氧基-4-[(4-甲基哌-1-基)羰基]苯基}胺基)-1,3-二甲基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮；N-[2-(二甲基胺基)乙基]-4-{[(3R)-1,3-二甲基-2-側氧基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-3-甲氧基苯甲醯胺；4-{[(3R)-1,3-二甲基-2-側氧基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-3-甲氧基-N-(吡啶-2-基甲基)苯甲醯胺；N-[2-(二甲基胺基)乙基]-4-{[(3R)-1,3-二甲基-.2-側氧基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}苯甲醯胺；4-{[(3R)-1,3-二甲基-2-側氧基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-N-[2-(吡啶-3-基)乙基]苯甲醯胺；4-{[(3R)-1,3-二甲基-2-側氧基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-N-(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)苯甲醯胺；4-{[(3R)-1,3-二甲基-2-側氧基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-N-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]苯甲醯胺；N-[4-(4,4-二氟哌啶-1-基)環己基]-4-{[(3R)-1,3-二甲基-2-側氧基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}苯甲醯胺；(3R)-6-{[4-(1,4'-聯哌啶-1'-基羰基)-2-甲氧基苯基]胺基}-1,3-二甲基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)- 酮；4-{[(3R)-1,3-二甲基-2-側氧基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-3-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲醯胺；4-{[(3R)-1,3-二甲基-2-側氧基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-3-甲氧基-N-(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)苯甲醯胺；(3R)-1,3-二甲基-6-({4-[(4-甲基哌-1-基)羰基]苯基}胺基)-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮；N-{反-4-[4-(環丙基甲基)哌-1-基]環己基}-4-{[(3R)-1,3-二甲基-2-側氧基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}苯甲醯胺；4-{[(3R)-1,3-二甲基-2-側氧基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲醯胺；{反-4-[(4-{[(3R)-1,3-二甲基-2-側氧基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-3-甲氧基苯甲醯基)胺基]環己基}胺基甲酸第三丁酯；4-{[(3R)-1,3-二甲基-2-側氧基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-N-(4-羥基環己基)-3-甲氧基苯甲醯胺；4-{[(3R)-1,3-二甲基-2-側氧基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-3-甲氧基-N-[2-(吡啶-3-基)乙基]苯甲醯胺；N-[4-(4,4-二氟哌啶-1-基)環己基]-4-{[(3R)-1,3-二甲基-2-側氧基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺 基}-3-甲氧基苯甲醯胺；N-[2-(二甲基胺基)乙基]-4-{[(3R)-1,3-二甲基-2-側氧基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-3-甲基苯甲醯胺；4-{[(3R)-1,3-二甲基-2-側氧基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-3-甲氧基-N-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]苯甲醯胺；(3R)-6-({反-4-[(4-環丙基哌-1-基)羰基]-2-甲氧基苯基}胺基)-1,3-二甲基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮；4-{[(3R)-4-環己基-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-N-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]苯甲醯胺；4-{[(3R)-4-環己基-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-3-甲氧基-N-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]苯甲醯胺；4-{[(3R)-4-環己基-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-N-{反-4-[4-(環丙基甲基)哌-1-基]環己基}苯甲醯胺；(3R)-4-環己基-1,3-二甲基-6-{[4-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基羰基)苯基]胺基}-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮；4-{[(3R)-4-環己基-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-N-{反-4-[4-(環丙基甲基)哌-1-基]環己基}-3-甲氧基苯甲醯胺；4-{[(3R)-4-環己基-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-N-[4-(4,4-二氟哌啶-1-基)環己基]苯甲醯胺； 4-{[(3R)-4-環己基-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-3-甲氧基-N-(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)苯甲醯胺；(3R)-4-環己基-6-{[2-甲氧基-4-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基羰基)苯基]胺基}-1,3-二甲基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮；(3R)-4-環己基-6-({4-[(1,1-二氧離子基-1-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)羰基]-2-甲氧基苯基}胺基)-1,3-二甲基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮；(3R)-4-苯甲基-6-({4-[(1,1-二氧離子基-1-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)羰基]苯基}胺基)-1,3-二甲基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮；4-(4-{[(3R)-4-苯甲基-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}苯甲醯基)哌-1-甲酸第三丁酯；N-(1-乙醯基哌啶-4-基)-4-{[(3R)-4-苯甲基-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-3-甲氧基苯甲醯胺；N-(1-乙醯基哌啶-4-基)-4-{[(3R)-4-苯甲基-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}苯甲醯胺；4-{[(3R)-4-苯甲基-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-N-(4-羥基環己基)-3-甲氧基苯甲醯胺；(3R)-4-苯甲基-6-[(2-甲氧基-4-{[4-(丙-2-基)哌-1-基]羰基}苯基)胺基]-1,3-二甲基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮；4-{[(3R)-4-苯甲基-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-N-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]苯甲醯胺；4-{[(3R)-4-苯甲基-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并 [2,3-b]吡-6-基]胺基}-3-甲氧基-N-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]苯甲醯胺；(3R)-4-苯甲基-6-{[2-甲氧基-4-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基羰基)苯基]胺基}-1,3-二甲基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮；(3R)-4-環庚基-6-({4-[(1,1-二氧離子基-1-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)羰基]-2-甲氧基苯基}胺基)-1,3-二甲基-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮；4-{[(3R)-4-環庚基-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-N-(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)苯甲醯胺；N-(1-乙醯基哌啶-4-基)-4-{[(3R)-4-環庚基-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}苯甲醯胺；4-{[(3R)-4-環庚基-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-3-甲氧基-N-(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)苯甲醯胺；N-(1-乙醯基哌啶-4-基)-4-{[(3R)-4-環庚基-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-3-甲氧基苯甲醯胺；4-{[(3R)-4-環庚基-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-N-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]苯甲醯胺；4-{[(3R)-4-環庚基-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-N-(4-羥基環己基)苯甲醯胺；4-{[(3R)-4-環庚基-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-3-甲氧基-N-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]苯甲醯胺；(3R)-4-環庚基-1,3-二甲基-6-[(4-{[4-(丙-2-基)哌-1-基]羰基} 苯基)胺基]-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮；(3R)-4-環庚基-1,3-二甲基-6-{[4-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基羰基)苯基]胺基}-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮；4-{[(3R)-4-苯甲基-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-N,N-二甲基苯磺醯胺；4-{[(3R)-4-環庚基-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-N,N-二甲基苯磺醯胺；N-{反-4-[4-(環丙基甲基)哌-1-基]環己基}-4-{[(3R)-1,3-二甲基-2-側氧基-4-(丙-2-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}苯甲醯胺；4-{[(3R)-1,3-二甲基-2-側氧基-4-(丙-2-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-N-(4-羥基環己基)-3-甲氧基苯甲醯胺；4-{[(3R)-1,3-二甲基-2-側氧基-4-(丙-2-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲醯胺；(3R)-1,3-二甲基-6-({4-[(4-甲基哌-1-基)磺醯基]苯基}胺基)-4-(丙-2-基)-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮；4-{[(3R)-1,3-二甲基-2-側氧基-4-(丙-2-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-N,N-二甲基苯磺醯胺；(3R)-1,3-二甲基-6-{[4-(嗎啉-4-基磺醯基)苯基]胺基}-4-(丙-2-基)-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮；(3R)-4-環戊基-1,3-二甲基-6-[(4-{[4-(丙-2-基)哌-1-基]磺醯基}苯基)胺基]-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮；4-{[(3R)-4-環戊基-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-N,N-二甲基苯磺醯胺；4-{[4-(2-甲氧基乙基)-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲醯胺； N-{反-4-[4-(環丙基甲基)哌-1-基]環己基}-4-{[4-(2-甲氧基乙基)-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}苯甲醯胺；4-[(3R)-6-{[4-(二甲基胺磺醯基)苯基]胺基}-1,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡-4(1H)-基]哌啶-1-碳酸第三丁酯；4-[(1,3-二甲基-2-側氧基-4-苯基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基)胺基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯磺醯胺；4-{[(3R)-1,3-二甲基-2-側氧基-4-苯基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯磺醯胺；4-{[(3R)-4-苯甲基-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-N-{反-4-[4-(環丙基甲基)哌-1-基]環己基}苯磺醯胺；4-{[(3R)-1,3-二甲基-2-側氧基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯磺醯胺；N-{反-4-[4-(環丙基甲基)哌-1-基]環己基}-4-{[(3R)-1,3-二甲基-2-側氧基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-3-甲氧基苯磺醯胺及(3R)-6-({2-甲氧基-4-[(4-甲基哌-1-基)磺醯基]苯基}胺基)-1,3-二甲基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-3,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡-2(1H)-酮，及其非對映異構體、外消旋物、多晶型物及生理學上可接受之鹽。
  7. 一種如請求項1至6中任一項之化合物的用途，其係用作藥劑。
  8. 如請求項7之用途，其係用於贅生性病症之預防及/或療法。
  9. 一種如請求項1至6中任一項之化合物的用途，其係用於製造藥 劑。
  10. 一種如請求項1至6中任一項之化合物的用途，其係用於製造供贅生性病症之預防及/或療法用之藥劑。
  11. 一種如請求項1至6中任一項之化合物的用途，其係用於過度增生性病症之預防及/或療法。
  12. 一種如請求項1至6中任一項之化合物的用途，其係用於病毒感染、神經退化性病症、發炎病症、動脈粥樣硬化病症之預防及/或療法及雄性生育力控制。
  13. 一種如請求項1至6中任一項之化合物的用途，其係用於製造供病毒感染、神經退化性病症、發炎病症、動脈粥樣硬化病症之預防及/或療法及雄性生育力控制用之藥劑。
  14. 如請求項1至6中任一項之化合物，其係與一或多種其他藥理學活性物質組合。
  15. 如請求項14之化合物組合，其係用於過度增生性病症之預防及/或療法。
  16. 如請求項14之化合物組合，其係用於贅生性病症之預防及/或療法。
  17. 如請求項14之化合物組合，其係用於病毒感染、神經退化性病症、發炎病症、動脈粥樣硬化病症之預防及/或療法及雄性生育力控制。
  18. 一種通式(VIII)之化合物， 其中A、R2、R3、R4、R5、R6、R7及n具有通式(I)中指定之含義且RE表示C1-C6烷基，其係用於製備通式(I)之化合物。
  19. 一種通式(IX)之化合物， 其中A、R2、R3、R4、R5、R6、R7及n各如通式(I)中所定義，其係用於製備通式(I)之化合物。
  20. 如請求項18或19之中間物，4-{[(3R)-4-環戊基-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-3-甲氧基苯甲酸甲酯；4-{[(3R)-4-環己基-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-3-甲氧基苯甲酸甲酯；4-{[(3R)-1,3-二甲基-2-側氧基-4-(丙-2-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-3-甲氧基苯甲酸甲酯；4-{[(3R)-4-環戊基-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}苯甲酸甲酯；4-{[(3R)-4-異丙基-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}苯甲酸甲酯；4-{[(3R)-1,3-二甲基-2-側氧基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-3-甲氧基苯甲酸甲酯；4-{[(3R)-4-環己基-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}苯甲酸甲酯；4-{[(3R)-1,3-二甲基-2-側氧基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,2,3,4- 四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}苯甲酸甲酯；4-{[(3R)-1,3-二甲基-2-側氧基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-3-甲基苯甲酸甲酯；4-{[(3R)-4-環庚基-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-3-甲氧基苯甲酸甲酯；4-{[(3R)-4-環庚基-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}苯甲酸甲酯；4-{[(3R)-4-苯甲基-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-3-甲氧基苯甲酸甲酯；4-{[(3R)-4-苯甲基-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}苯甲酸甲酯；4-{[4-(2-甲氧基乙基)-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}苯甲酸乙酯；4-{[(3R)-4-環戊基-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-3-甲氧基苯甲酸；4-{[(3R)-4-環己基-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-3-甲氧基苯甲酸；4-{[(3R)-1,3-二甲基-2-側氧基-4-(丙-2-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-3-甲氧基苯甲酸；4-{[(3R)-4-環戊基-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}苯甲酸；4-{[(3R)-4-異丙基-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}苯甲酸；4-{[(3R)-1,3-二甲基-2-側氧基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-3-甲氧基苯甲酸；4-{[(3R)-4-環己基-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并 [2,3-b]吡-6-基]胺基}苯甲酸；4-{[(3R)-1,3-二甲基-2-側氧基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}苯甲酸；4-{[(3R)-1,3-二甲基-2-側氧基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-3-甲基苯甲酸；4-{[(3R)-4-環庚基-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-3-甲氧基苯甲酸；4-{[(3R)-4-環庚基-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}苯甲酸；4-{[(3R)-4-苯甲基-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}-3-甲氧基苯甲酸；4-{[(3R)-4-苯甲基-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}苯甲酸及4-{[4-(2-甲氧基乙基)-1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡-6-基]胺基}苯甲酸。
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