ES2648876T3

ES2648876T3 - Dihidropirido[3,4-b]pirazinonas sustituidas como inhibidores duales de proteínas BET y quinasas tipo polo

Info

Publication number: ES2648876T3
Application number: ES14744029.1T
Authority: ES
Inventors: Norbert Schmees; Benjamin Bader; Bernard Haendler; Volker Schulze; Ingo Hartung; Niels Böhnke; Florian PÜHLER
Original assignee: Bayer Pharma AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 2013-07-23
Filing date: 2014-07-21
Publication date: 2018-01-08
Anticipated expiration: 2034-07-21
Also published as: WO2015011084A1; US20160272635A1; HK1221952A1; EP3027614A1; JP2016525135A; EP3027614B1; CN105555786A; CA2918813A1

Abstract

Compuestos de fórmula general (I) **Fórmula** en la que A representa -NH- u -O-, R1 representa un grupo -C(>=O)NR8R9 o -S(>=O)2NR8R9, orepresenta oxazolin-2-il-, que dado el caso puede estar sustituido una o dos veces con alquil C1-C3-, o representa heteroaril- monocíclico de miembros, que puede estar dado el caso sustituido una, dos o tres veces, de manera igual o distinta con halógeno, ciano, alquil C1-C4-, alquenil C2-C4-, alquinil C2-C4-, halo-alquil C1-C4-, alcoxi C1-C4-, halo-alcoxi C1-C4-, alquil C1-C4-tio-, halo-alquil C1-C4-tio-, -NR10R11, -C(>=O)OR12, -C(>=O)N10R11, - C(>=O)R12, -S(>=O)2R12, -S(>=O)2NR10R11, R2 representa hidrógeno, halógeno, ciano, alquil C1-C4-, alquenil C2-C4-, alquinil C2-C4-, halo-alquil C1-C4-, alcoxi C1-C4-, halo-alcoxi C1-C4-, alquil C1-C4-tio- o halo-alquil C1-C4-tio-, R3 representa halógeno, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3- o ciano, R4 representa metil- o etil-, R5 representa hidrógeno o alquil C1-C3-, R6 representa hidrógeno o alquilo C1-C3-, o R5 y R6 junto con el átomo de carbono, al que están unidos, representan cicloalquilo C3-C6, R7 representa alquil C1-C6-, que puede estar dado el caso sustituido una vez con fenil-, cicloalquil C3-C8- o heterocicloalquil- de 4 a 8 miembros, en donde fenil- puede estar a su vez dado el caso sustituido una, dos o tres veces, de manera igual o distinta con: halógeno, ciano, alquil C1-C4-, alquenil C2-C4-, alquinil C2-C4-, alcoxi C1-C4- , halo-alquil C1-C4-, halo-alcoxi C1-C4-, y en donde cicloalquil C3-C8- y heterocicloalquil- de 4 a 8 miembros pueden estar dado el caso a su vez sustituidos una o dos veces con alquil C1-C3-, o una o dos veces, con alquil C1-C3-, R8 representa alquil C1-C6-, que puede estar dado el caso sustituido una, dos, o tres veces, de manera igual o distinta con: hidroxilo, oxo, flúor, ciano, alcoxi C1-C4-, halo-alcoxi C1-C4-, -NR10R11, cicloalquil C3-C8-, cicloalquenil C4-C8-, heterocicloalquil de 4 a 8 miembros, heterocicloalquenil- de 4 a 8 miembros, espirocicloalquil C5-C11-, heteroespirocicloalquil C5-C11-, cicloalquil C6-C12- con puente, heterocicloalquil C6-C12- con puente, bicicloalquil C6-C12-, heterobicicloalquil C6-C12-, fenil- o heteroaril- de 5 a 6 miembros, en donde cicloalquil C3-C8-, cicloalquenil C4-C8-, heterocicloalquil- de 4 a 8 miembros, heterocicloalquenil- de 4 a 8 miembros, espirocicloalquil C5-C11-, heteroespirocicloalquil C5-C11-, cicloalquil C6-C12- con puente, heterocicloalquil C6-C12- con puente, bicicloalquil C6-C12-, heterobicicloalquil C6-C12- pueden estar dado el caso sustituidos una o dos veces, de manera igual o distinta con: hidroxilo, flúor, oxo, ciano, alquil C1-C3-, fluoro-alquil C1-C3-, cicloalquil C3-C6-, ciclopropilmetil-, alquil C1-C3-carbonil-, alcoxi C1-C4-carbonil- o -NR10R11, y en donde fenil- y heteroaril- de 5 a 6 miembros pueden estar dado el caso sustituidos una o dos veces, de manera igual o distinta con: halógeno, ciano, trifluorometil-, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3- o representan alquenil C3- C6- o alquinil C3-C6-, o representa fluoro-alquil C1-C3-, que puede estar dado el caso sustituido una vez con ciano o hidroxilo, o representa cicloalquil C3-C8-, cicloalquenil C4-C8-, espirocicloalquil C5-C11-, cicloalquil C6-C12- con puente o bicicloalquil C6-C12-, que pueden estar dado el caso sustituidos una o dos veces, de manera igual o distinta con: hidroxilo, oxo, ciano, flúor, alquil C1-C3, alcoxi C1-C3, trifluorometilo, -NR10R11, o representa heterocicloalquil- de 4 a 8 miembros, heterocicloalquenil- de 4 a 8 miembros, heteroespirocicloalquil C5-C11-, heterocicloalquil C6-C12- con puente o heterobicicloalquil C6-C12-, que pueden estar dado el caso sustituidos una o dos veces, de manera igual o distinta con: hidroxilo, flúor, oxo, ciano, alquil C1-C3-, fluoro-alquil C1-C3-, cicloalquil C3-C6-, ciclopropilmetil-, alquil C1-C3-carbonil-, alcoxi C1-C4-carbonil- o -NR10R11, R9 representa hidrógeno o representa alquil C1-C3- dado el caso sustituido una o dos veces, de manera igual o distinta con hidroxilo, oxo, alcoxi C1-C3-, o representa fluoro-alquil C1-C3, o R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, representan heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros, heterocicloalquenil- de 4 a 8 miembros, heteroespirocicloalquil C5-C11-, heterocicloalquil C6-C12- con puente o heterobicicloalquil C6-C12-, que pueden estar dado el caso sustituidos una o dos veces, de manera igual o distinta con: hidroxilo, flúor, oxo, ciano, alquil C1-C3-, fluoro-alquil C1-C3-, cicloalquil C3-C6-, ciclopropilmetil-, alquil C1-C5- carbonil-, alcoxi C1-C4-carbonil- o -NR10R11, 10 R10 y R11 independientemente entre sí representan hidrógeno o representan alquilo C1-C3 dado el caso sustituido una o dos veces, de manera igual o distinta con hidroxilo, oxo, alcoxi C1-C3-, o representan fluoro-alquil C1-C3-, o R10 y R11 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, representan heterocicloalquil- de 4 a 8 miembros, que puede estar dado el caso sustituido una o dos veces, de manera igual o distinta con: hidroxilo, flúor, oxo, ciano, alquil C1-C3-, fluoro-alquil C1-C3-, cicloalquil C3-C6-, ciclopropilmetil-, alquilcarbonil C1-C3- o alcoxicarbonil C1-C4-, R12 representa alquil C1-C6- o fenil-alquil C1-C3-, y n representa 0 o 1, así como sus diastereómeros, racematos, polimorfos y sales fisiológicamente compatibles.

Description

Dihidropirido[3,4-b]pirazinonas sustituidas como inhibidores duales de proteínas BET y quinasas tipo polo

La presente invención se refiere a dihidropirido[3,4-b]pirazinonas sustituidas como inhibidores duales de proteínas BET, en particular proteínas BRD4 y quinasas tipo polo, en particular proteínas Plk-1, a productos intermedios para la preparación de los compuestos de acuerdo con la invención, a agentes farmacéuticos que contienen los compuestos de acuerdo con la invención así como a su uso profiláctico y terapéutico en enfermedades hiperproliferativas, en particular en enfermedades tumorales. Además, esta invención se refiere al uso de las dihidropirido[3,4-b]pirazinonas de acuerdo con la invención en infecciones víricas, en enfermedades neurodegenerativas, en enfermedades inflamatorias, en enfermedades ateroscleróticas y en el control de la fertilidad masculina.

La familia de BET humanas (bromodomain and extra C-terminal domain family (familia de bromodominio y dominio extra-C terminal)) tiene cuatro miembros (BRD2, BRD3, BRD4 y BRDT), que contienen dos bromodominios relacionados y un dominio extra-terminal (Wu y Chiang, J. Biol. Chem., 2007, 282:13141-13145). Los bromodominios son regiones de proteína que reconocen restos lisina acetilados. Las lisinas acetiladas de este tipo se encuentran con frecuencia en el extremo N-terminal de histonas (por ejemplo, histona 3 o histona 4) y son características de una estructura de cromatina abierta y transcripción génica activa (Kuo y Allis, Bioessays, 1998, 20:615-626). Los distintos patrones de acetilación que se reconocen por las proteínas BET en histonas, se examinaron con precisión (Umehara et al., J. Biol. Chem., 2010, 285:7610-7618; Filippakopoulos et al., Cell, 2012, 149:214-231). Adicionalmente, los bromodominios pueden reconocer otras proteínas acetiladas. Por ejemplo, BRD4 se une a RelA, lo que lleva a la estimulación de NF-κB y actividad de transcripción de los genes inflamatorios (Huang et al., Mol. Cell. Biol., 2009, 29:1375-1387; Zhang et al., J. Biol. Chem., 2012, 287: 28840-28851; Zou et al., Oncogene, 2013, doi:10.1038/onc.2013.179). BRD4 se une también a ciclina T1 y forma un complejo activo que es importante para la elongación de la transcripción (Schröder et al., J. Biol. Chem., 2012, 287:1090-1099). El dominio extra-terminal de BRD2, BRD3 y BRD4 interacciona con varias proteínas que tienen un papel en la modulación de la cromatina y la regulación de la expresión génica (Rahman et al., Mol. Cell. Biol., 2011, 31:2641-2652). A nivel mecanístico, las proteínas BET desempeñan un papel importante en el crecimiento celular y en el ciclo celular. Están asociadas con cromosomas mitóticos, lo que sugiere un papel en la memoria epigenética (Dey et al., Mol. Biol. Cell, 2009, 20:4899-4909; Yang et al., Mol. Cell. Biol., 2008, 28:967-976). Se detectó un papel de BRD4 en la reactivación postmitótica de la transcripción génica (Zhao et al., Nat. Cell. Biol., 2011, 13:1295-1304). BRD4 es esencial para la elongación de la transcripción y recluta el complejo de elongación P-TEFb, que se compone de CDK9 y ciclina T1, lo que lleva a la activación de la ARN polimerasa II (Yang et al., Mol. Cell, 2005, 19:535-545; Schröder et al., J. Biol. Chem., 2012, 287:1090-1099). En consecuencia, se estimula la expresión de genes que están implicados en la proliferación celular, tales como, por ejemplo, c-Myc, ciclina D1 y Aurora B (You et al., Mol. Cell. Biol., 2009, 29:5094-5103; Zuber et al., Nature, 2011, doi:10.1038). BRD2 participa en la regulación de genes diana del receptor androgénico (Draker et al., PLOS Genetics, 2012, 8, e1003047). BRD2 y BRD3 se unen a genes transcritos en regiones de cromatina hiperacetiladas y promueven la transcripción por ARN polimerasa II (LeRoy et al., Mol. Cell, 2008, 30:51-60).

La desactivación de BRD4 o la inhibición de la interacción con histonas acetiladas en distintas líneas celulares lleva a una detención de G1 (Mochizuki et al., J. Biol. Chem., 2008, 283:9040-9048; Mertz et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2011, 108:16669-16674). Se mostró también que BRD4 se une a regiones promotoras de varios genes que se activan en la fase G1, tales como, por ejemplo, ciclina D1 y D2, (Mochizuki et al., J. Biol. Chem., 2008, 283:90409048). Adicionalmente, se detectó una inhibición de la expresión de c-Myc, un factor esencial en la proliferación celular, tras la inhibición de BRD4 (Dawson et al., Nature, 2011, 478:529-533; Delmore et al., Cell, 2011, 146:1-14; Mertz et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2011, 108:16669-16674). Se detectó también una inhibición de la expresión de genes regulados por andrógenos y una unión de BRD2 a regiones reguladoras correspondientes, (Draker et al., PLOS Genetics, 2012, 8, e1003047).

Los ratones con BRD2 y BRD4 desactivadas mueren pronto durante la enbriogénesis (Gyuris et al., Biochim. Biophys. Acta, 2009, 1789:413-421; Houzelstein et al., Mol. Cell. Biol., 2002, 22:3794-3802). Los ratones heterocigotos para BRD4 tienen distintos defectos de crecimiento que pueden atribuirse a una proliferación celular reducida (Houzelstein et al., Mol. Cell. Biol., 2002, 22:3794-3802). Las proteínas BET desempeñan un papel importante en distintos tipos de tumor. La fusión entre las proteínas BET BRD3 o BRD4 y NUT, una proteína que normalmente se expresa solo en el testículo, lleva a una forma agresiva del carcinoma de células escamosas, denominado carcinoma de la línea media con NUT (French, Cancer Genet. Cytogenet., 2010, 203:16-20). La proteína de fusión impide la diferenciación celular y promueve la proliferación (Yan et al., J. Biol. Chem., 2011, 286:27663-27675, Grayson et al., 2013, doi:10-1038/onc.2013.126). El crecimiento de modelos in vivo derivados de esto se inhibe mediante un inhibidor de BRD4 (Filippakopoulos et al., Nature, 2010, 468:1067-1073). Una selección de dianas terapéuticas en una línea celular de leucemia mieloide aguda (AML) mostró que BRD4 desempeña un papel importante en este tumor (Zuber et al., Nature, 2011, 478, 524-528). La reducción de la expresión de BRD4 lleva a una detección selectiva del ciclo celular y a la apoptosis. El tratamiento con un inhibidor de BRD4 impide la proliferación de un xenoinjerto de AML in vivo. Otros ensayos con un inhibidor de BRD4 muestran que BRD4 desempeña un papel en distintos tumores hematológicos, tales como, por ejemplo, mieloma múltiple (Delmore et al., Cell, 2011, 146, 904-917) y linfoma de Burkitt (Mertz et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2011, 108, 16669-16674).

También en tumores sólidos, tales como, por ejemplo, cáncer de pulmón, BRD4 desempeña un papel importante (Lockwood et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2012, 109, 19408-19413). Se determinó una expresión elevada de BRD4 en el mieloma múltiple, y también se determinó una amplificación del gen de BRD4 en pacientes con mieloma múltiple (Delmore et al., Cell, 2011, 146, 904-917). Una amplificación de la región de ADN que contiene el gen de BRD4, se detectó en tumores de mama primarios (Kadota et al., Cancer Res, 2009, 69:7357-7365). También para BRD2 existen datos respecto a un papel en tumores. Un ratón transgénico, que expresa por incremento BRD2 de manera selectiva en células B, desarrolla linfomas de células B y leucemias (Greenwall et al., Blood, 2005, 103:1475-1484).

Las proteínas BET participan también en infecciones víricas. BRD4 se une a la proteína das E2 de distintos virus del papiploma y es importante para la supervivencia de los virus en células infectadas de forma latente (Wu et al., Genes Dev., 2006, 20:2383-2396; Vosa et al., J. Virol., 2006, 80:8909-8919). También el virus del herpes, que es responsable del sarcoma de Kaposi, interacciona con distintas proteínas BET, lo que es importante para la resistencia a la enfermedad (Viejo-Borbolla et al., J. Virol., 2005, 79:13618-13629; You et al., J. Virol., 2006, 80:8909-8919). Mediante la unión a P-TEFb, BRD4 desempeña también un papel importante en la replicación de VIH-1 (Bisgrove et al., Proc. Natl Acad. Sci. USA, 2007, 104:13690-13695). El tratamiento con un inhibidor de BRD4 lleva a una estimulación del depósito en reposo, no tratable de virus VIH-1 en células T (Banerjee et al., J. Leukoc. Biol., 2012, 92, 1147-1154). Esta reactivación podría permitir nuevas rutas de terapia para el tratamiento del SIDA (Zinchenko et al., J. Leukoc. Biol., 2012, 92, 1127-1129). Se informó también de un papel crítico de BRD4 en la replicación del ADN del virus del polioma (Wang et al., PLoS Pathog., 2012, 8, doi:10.1371).

Las proteínas BET participan además en procesos inflamatorios. Los ratones BRD2-hipomorfos muestran una inflamación reducida en el tejido adiposo (Wang et al., Biochem. J., 2009, 425:71-83). También la infiltración de macrófagos en el tejido adiposo blanco está reducida en ratones deficientes en BRD2 (Wang et al., Biochem. J., 2009, 425:71-83). Se mostró también que BRD4 regula una serie de genes que están implicados en la inflamación. En los macrófagos estimulados por LPS, un inhibidor de BRD4 impide la expresión de genes inflamatorios, tales como, por ejemplo, IL-1 o IL-6 (Nicodeme et al., Nature, 2010, 468:1119-1123).

Las proteínas BET están también implicadas en la regulación del gen ApoA1 (Mirguet et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2012, 22:2963-2967). La proteína correspondiente es parte componente de la lipoproteína de alta densidad (HDL), que desempeña un papel importante en la aterosclerosis (Smith, Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2010, 30:151-155). Mediante la estimulación de la expresión de ApoA1, los inhibidores de proteínas BET pueden aumentar las concentraciones de colesterol HDL y, por lo tanto, son potencialmente útiles para el tratamiento de la aterosclerosis (Mirguet el al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2012, 22:2963-2967).

La proteína BET BRDT desempeña un papel esencial en la espermatogénesis mediante la regulación de la expresión de varios genes que son importantes durante y después de la meiosis (Shang et al., Development, 2007, 134:3507-3515; Matzuk et al., Cell, 2012, 150:673-684). Además, BRDT está implicada en la organización postmeiótica de la cromatina (Dhar et al., J. Biol. Chem., 2012, 287:6387-6405). Ensayos in vivo en el ratón muestran que el tratamiento con un inhibidor de BET, que inhibe también BRDT, lleva a una disminución de la producción de esperma y a infertilidad (Matzuk et al., Cell, 2012, 150:673-684).

Todos estos ensayos muestran que las proteínas BET desempeñan un papel esencial en distintas patologías y también en la fertilidad masculina. Sería por lo tanto deseable encontrar inhibidores potentes y selectivos que impidan la interacción entre las proteínas BET y proteínas acetiladas. Estos nuevos inhibidores tendrán también propiedades farmacocinéticas adecuadas, que permitan in vivo, es decir, en el paciente, inhibir estas interacciones.

Las células tumorales se caracterizan además por un proceso del ciclo celular no inhibido. Esto se basa, por un lado, en la pérdida de proteínas de control tales como RB, p16, p21, p53 etc. así como la activación de los denominados aceleradores del proceso del ciclo celular, las quinasas dependientes de ciclina (CDK). Las CDK son una proteína diana anti-tumoral reconocida en Farmacia. Además de las CDK, se describían nuevas serina/treonina quinasas reguladoras del ciclo celular, las denominadas "quinasas tipo polo", que no solo participan en la regulación del ciclo celular, sino también en la coordinación con otros procesos durante la mitosis y la citocinesis (formación del aparato del huso, separación de cromosomas). Por lo tanto, esta clase de proteínas representa un punto de ataque interesante para la intervención terapéutica de enfermedades proliferativas tales como el cáncer (Descombes y Nigg. Embo J, 17; 1328 y siguientes, 1998; Glover et al. Genes Dev 12, 3777 y siguientes, 1998).

Una alta tasa de expresión de Plk-1 se descubrió en cáncer de pulmón no microcítico (Wolf et al. Oncogene, 14, 543 y siguientes, 1997), en melanomas (Strebhardt et al. JAMA, 283, 479 y siguientes, 2000), en carcinomas de células escamosas (Knecht et al. Cancer Res, 59, 2794 y siguientes, 1999) y en carcinomas esofágicos (Tokumitsu et al. Int J Oncol 15, 687 y siguientes, 1999). Se mostró una correlación de alta tasa de expresión en pacientes con tumor con mal pronóstico para los más diversos tumores (Strebhardt et al. JAMA, 283, 479 y siguientes, 2000, Knecht et al. Cancer Res, 59, 2794 y siguientes, 1999 y Tokumitsu et al. Int J Oncol 15, 687 y siguientes, 1999).

La expresión constitutiva de Plk-1 en células NIH-3T3 llevó a una transformación maligna (proliferación elevada, crecimiento en agar blando, formación de colonias y desarrollo tumoral en ratones atímicos (Smith et al. Biochem

Biophys Res Comm, 234, 397 y siguientes, 1997).

Microinyecciones de anticuerpos anti-Plk-1 en células HeLa llevaron a una mitosis incorrecta (Lane et al.; Journal Cell Biol, 135, 1701 y siguientes, 1996).

Con un oligonucleótido antisentido de "20 meros" podía inhibirse la expresión de Plk-1 en células A549 y detenerse su capacidad de supervivencia. Así mismo pudo mostrarse un claro efecto anti-tumoral en ratones atímicos (Mundt et al., Biochem Biophys Res Comm, 269, 377 y siguientes, 2000).

La microinyección de anticuerpos anti-Plk-1 en células Hs68 humanas no inmortalizadas mostró, en comparación con las células HeLa, una fracción de células claramente mayor, que habían permanecido en una parada del crecimiento en G2 y muchos menos signos de mitosis incorrecta (Lane et al.; Journal Cell Biol, 135, 1701 y siguientes, 1996).

En contraposición al crecimiento de células tumorales, las moléculas de oligonucleótido antisentido no inhibían el crecimiento y la viabilidad de células mesangiales humanas primarias (Mundt et al., Biochem Biophys Res Comm, 269, 377 y siguientes, 2000).

En los mamíferos, se han descrito hasta el momento, además de las Plk-1, tres quinasas polo adicionales, que se inducen como respuesta mitogénica y ejercen su función en la fase G1 del ciclo celular. Son, por un lado la denominada Prk/Plk-3 (el homólogo humano de la Fnk de ratón = quinasa inducida por el factor de crecimiento de fibroblastos; Wiest et al., Genes, Chromosomes & Cancer, 32: 384 y siguientes, 2001), Snk/Plk-2 (quinasa inducida por suero, Liby et al., DNA Sequeuce, 11, 527-33, 2001) y Sak/Plk4 (Fode et al., Proc.Natl.Acad.Sci. EE.UU., 91, 6388 y siguientes; 1994).

La identidad de secuencia dentro de los dominios de Plk de la familia de polo se encuentra entre el 40 y el 60 %, de modo que, aparece en parte una interacción de los inhibidores de una quinasa con una o varias quinasas distintas de esta familia.

Existe, ahora como antes, una gran necesidad de compuestos activos para la profilaxis y terapia de enfermedades, en particular de enfermedades hiperproliferativas, y muy especialmente de enfermedades tumorales.

Sería por lo tanto deseable tener disponibles compuestos adecuados con efecto inhibidor dual, que inhiben tanto proteínas BET como proteínas Plk.

Ahora se ha descubierto ahora sorprendentemente que las piridopirazinonas sustituidas presentan las propiedades deseadas, es decir, un efecto inhibidor de BET, en particular un efecto inhibidor de BRD4 y, al mismo tiempo, un efecto inhibidor de Plk, en particular un efecto inhibidor de Plk-1.

Los compuestos de acuerdo con la invención representan por lo tanto principios activos valiosos para el uso profiláctico y terapéutico en enfermedades hiperproliferativas, en particular en enfermedades tumorales. Además, los compuestos de acuerdo con la invención pueden emplearse en infecciones víricas, en enfermedades neurodegenerativas, en enfermedades inflamatorias, en enfermedades ateroscleróticas y en el control de la fertilidad masculina.

Los compuestos de acuerdo con la invención inhiben tanto las proteínas BET como las quinasas tipo polo, en lo que se basa también su efecto por ejemplo contra el cáncer, tal como tumores sólidos y leucemia, enfermedades autoinmunitarias tales como psoriasis, alopecia, y esclerosis múltiple, mucositis y alopecia inducida por agentes quimioterápicos, enfermedades cardiovasculares, tales como estenosis, arteriosclerosis y reestenosis, enfermedades infecciosas, tales como, por ejemplo, mediante parásitos unicelulares, tales como tripanosoma, toxoplasma o plasmodio, o enfermedades nefrológicas provocadas por hongos, tales como, por ejemplo, glomerulonefritis, enfermedades neurodegenerativas crónicas, tales como la enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Parkinson, demencia por SIDA y enfermedad de Alzheimer, enfermedades neurodegenerativas agudas, tales como isquemias del cerebro y traumatismos neurológicos, infecciones víricas, tales como, por ejemplo, infecciones por Cytomegalus, herpes, hepatitis B y C, y enfermedades por VIH.

Estado de la técnica

La nomenclatura empleada considerando el estado de la técnica (derivada del software de nomenclatura ACD nombre lote, versión 12.01, de Advanced Chemical Development, Inc.) se ilustra mediante las siguientes figuras:

Con respecto a la estructura química, se han descrito hasta el momento solo muy pocos tipos de inhibidores de BRD4 (Chun-Wa Chung et al., Progress in Medicinal Chemistry 2012, 51, 1-55). Los primeros inhibidores de BRD4 publicados fueron las diazepinas. De este modo se describen por ejemplo fenil

5 tieno-triazolo-1,4-diazepinas (4-fenil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepinas) en el documento WO2009/084693 (Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation) y como compuesto JQ1 en el documento WO2011/143669 (Dana Farber Cancer Institute).

La sustitución de la unidad de tieno por una unidad benzo lleva, así mismo, a inhibidores activos (J. Med. Chem.

10 2011, 54, 3827 -3838; E. Nicodeme et al., Nature 2010, 468, 1119). Otras 4-fenil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3a][1,4]diazepinas y compuestos relacionados con anillos alternativos como componentes de fusión de la unidad de benzo se reivindican genéricamente o se describen de manera explícita en el documento WO2012/075456 (Constellation Pharmaceuticals). Las azepinas como inhibidores de BRD4 se describen en el documento WO2012/075383 (Constellation

15 Pharmaceuticals). Esta solicitud se refiere a 4H-isoxazolo[5,4-d][2]benzazepinas 6-sustituidas y 4H-isoxazolo[3,4d][2]benzazepinas, inclusive aquellos compuestos que en la posición 6 presentan fenilo opcionalmente sustituido y también análogos con componentes de fusión heterocíclicos alternativos en lugar de la unidad de benzo, tales como, por ejemplo, tieno-o piridoazepinas. Como una clase estructural distinta de inhibidores de BRD4 se describen 7

isoxazoloquinolinas y derivados de quinolona relacionados (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 22 (2012) 2963-2967). En el documento WO2011/054845 (GlaxoSmithKline) se describen otras benzodiazepinas como inhibidores de BRD4.

Algunos documentos divulgan compuestos estructuralmente similares que se describen en parte como inhibidores de quinasas del ciclo celular, por ejemplo de Plk-1, pero que en parte están dirigidos también a mecanismos de acción totalmente distintos y parcialmente también a otras indicaciones. Las dihidropiridopirazinonas así como sistemas bicíclicos relacionados se describen en una serie de solicitudes de patente.

El documento WO 2006/005510 o el documento US 2006/009457 (Boehringer Ingelheim) describen derivados de 1,4-dihidropirido[3,4-b]pirazin-3(2H)-ona como inhibidores de Plk-1 para el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas. Las sustancias reivindicadas se caracterizan por un grupo anilínico que está unido a través de NH-al C-7 de la estructura de dihidropiridopirazinona y, por su parte, está sustituido en posición para con una carboxamida. A diferencia de esto, los compuestos de la presente invención presentan una aminopiridina sustituida en el sitio del grupo anilínico mencionado anteriormente.

El documento WO 2013/071217 (OSI Pharmaceuticals) divulga especialmente 7,8-dihidropteridin-6(5H)-onas, pero también derivados de 1,4-dihidropirido[3,4-b]pirazin-3(2H)-ona como inhibidores de quinasas, en particular de RSK-1 y RSK-2, como fármaco, entre otros, para el tratamiento de distintas enfermedades cancerosas. Los compuestos divulgados en ese documento se diferencian sin embargo de los compuestos de acuerdo con la invención, entre otras cosas, por la sustitución obligatoriamente aromática en átomo de nitrógeno directamente adyacente al grupo oxo (N-5 en las dihidropteridonas, o N-4 en las dihidropirido[3,4-b]pirazinonas).

El documento WO 2010/085570 (Takeda Pharmaceutical Company) describe inhibidores de la poli-ADP-ribosapolimerasa (PARP), que se derivan de una serie de estructuras bicíclicas y tricíclicas, y que incluyen derivados de 3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona, como fármaco para el tratamiento de distintas enfermedades. Los compuestos de ejemplo divulgados en ese documento se diferencian de los compuestos de acuerdo con la invención en la posición del nitrógeno en la parte de piridina de la estructura de piridopiridazina, así como por el tipo y la posición de la sustitución allí presente.

El documento WO 2011/031965 (Gilead Sciences) describe derivados de 3-deazapteridinona (se corresponde con derivados de 1,4-dihidropirido[3,4-b]pirazin-3(2H)-ona) como moduladores de receptores de tipo toll para el tratamiento de distintas enfermedades. Las sustancias divulgadas en ese documento se diferencian de los compuestos de acuerdo con la invención, entre otras cosas, en la sustitución con amino obligatoria en C-5 así como en la ausencia de sustitución en N-4.

El documento WO 2003/020722 y el documento WO 2004/076454 (Boehringer Ingelheim) divulgan 7,8dihidropteridin-6(5H)-onas como inhibidores de quinasas del ciclo celular específicas para la terapia de enfermedades hiperproliferativas.

El documento WO 2006/018182 (Boehringer Ingelheim) describe preparaciones farmacéuticas de 7,8-dihidropteridin6(5H)-onas en combinación, entre otros, con distintos citostáticos para la terapia de enfermedades tumorales.

El documento WO 2006/018185 (Boehringer Ingelheim) describe el uso de 7,8-dihidropteridin-6(5H)-onas para la terapia de distintas enfermedades tumorales.

El documento WO 2011/101369 (Boehringer Ingelheim), el documento WO 2011/113293(Jiangsu Hengrui Medicine), el documento WO 2009/141575 (Chroma Therapeutics), el documento WO 2009/071480 (Nerviano Medical Sciences), así como el documento WO 2006/021378, El documento WO 2006/021379 y el documento WO 2006/021548 (igualmente de Boehringer Ingelheim) divulgan otros derivados de 7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona como inhibidores de Plk-1 para el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas.

El documento WO 2012/085176 (Hoffmann-La Roche AG) divulga derivados de pirazinona tricíclicos como inhibidores de quinasas Janus (JNK) para el tratamiento de distintas enfermedades.

El documento WO 2008/117061 (Sterix Ltd) describe una serie de quimiotipos bicíclicos, entre ellos derivados de 3,4-dihidroquinoxalin-2(1H)-ona, como inhibidores de la sulfatasa esteroidea, entre otros, para su uso para la inhibición del crecimiento de tumores.

El documento WO 2006/050054, el documento WO 2007/134169 y el documento US 2009/0264384 (Nuada LLC) describen una serie de quimiotipos bicíclicos, entre ellos derivados de 3,4-dihidroquinoxalin-2(1H)-ona, como inhibidores del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) así como distintas isoformas de la fosfodiesterasa para el tratamiento, entre otras, de enfermedades inflamatorias.

El documento US 2006/0019961 (P. E. Mahaney et al.) describe derivados de 3,4-dihidroquinoxalin-2(1H)-ona sustituidos como moduladores del receptor de estrógenos para el tratamiento de distintas enfermedades inflamatorias, cardiovasculares, así como autoinmunitarias.

Los compuestos de acuerdo con la invención son derivados de 1,4-dihidropirido[3,4-b]pirazin-3(2H)-ona sustituidos que se diferencian estructuralmente en forma diversa de los quimiotipos discutidos anteriormente de los inhibidores de BRD4 y Plk1. Debido a las diferencias estructurales esenciales, pero también en cuanto a las estructuras en sí, no era de suponer que los compuestos reivindicados en ese documento presenten una actividad dual, es decir, que tengan un efecto tanto inhibidor de BRD4 como inhibidor de Plk. Por lo tanto, es sorprendente que los compuestos de acuerdo con la invención, a pesar de las considerables diferencias estructurales, presenten un modo de acción dual y por lo tanto un efecto inhibidor adecuado.

Ahora se ha descubierto que los compuestos de fórmula general (I)

10: en la que

A R1: representa -NH-u -O-, representa un grupo -C(=O)NR8R9 o -S(=O)aNR8R9,

o

representa oxazolin-2-il-, que puede estar opcionalmente sustituido una o dos veces con alquil C1-C3-,

15: o

representa heteroaril-monocíclico de 5 miembros, que puede estar opcionalmente sustituido una, dos

o tres veces, de manera igual o distinta con halógeno, ciano, alquil C1-C4-, alquenil C2-C4-, alquinil C2

20: R2 C4-, halo-alquil C1-C4-, alcoxi C1-C4-, halo-alcoxi C1-C4-, alquil C1-C4-tio-, halo-alquil C1-C4-tio-, -NR10R11, -C(=O)OR12, -C(=O)N10R11, -C(=O)R12, -S(=O)2R12, -S(=O)2NR10R11, representa hidrógeno, halógeno, ciano, alquil C1-C4-, alquenil C2-C4-, alquinil C2-C4-, halo-alquil C1-C4-,

25: R3 R4 R5 R6 R5 y R6 R7 alcoxi C1-C4-, halo-alcoxi C1-C4-, alquil C1-C4-tio-o halo-alquil C1-C4-tio-, representa halógeno, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-o ciano, representa metil-o etil-, representa hidrógeno o alquil C1-C3-, representa hidrógeno o alquil C1-C3-, o junto con el átomo de carbono, al que están unidos, representan cicloalquilo C3-C6, representa alquil C1-C6-, que puede estar opcionalmente sustituido una vez con fenil-, cicloalquil C3-

C8-, o heterocicloalquil-de 4 a 8 miembros,

en donde fenil-puede estar a su vez opcionalmente sustituido una, dos o tres veces, de manera igual

30: o distinta con: halógeno, ciano, alquil C1-C4-, alquenil C2-C4-, alquinil C2-C4-, alcoxi C1-C4-, halo-alquil

C1-C4-, halo-alcoxi C1-C4-,

y

en: donde cicloalquil C3-C8 y heterocicloalquil de 4 a 8 miembros pueden estar a su vez

opcionalmente sustituidos una o dos veces con alquil C1-C3-,

35: o

representa cicloalquil C3-C8-o heterocicloalquil-de 4 a 8 miembros, que pueden estar opcionalmente

R8: sustituidos una o dos veces alquil C1-C3-, representa alquil C1-C6-, que puede estar opcionalmente sustituido una, dos, o tres veces, de manera igual o distinta con: hidroxilo, oxo, flúor, ciano, alcoxi C1-C4-, halo-alcoxi C1-C4-, -NR10R11, cicloalquil

40: C3-C8-, cicloalquenil C4-C8-, heterocicloalquil de 4 a 8 miembros, heterocicloalquenil-de 4 a 8

miembros, espirocicloalquil C5-C11-, heteroespirocicloalquil C5-C11-, cicloalquil C6-C12: con puente,

heterocicloalquil C6-C12-con puente, bicicloalquil C6-C12-, heterobicicloalquil C6-C12-, fenil-o heteroaril

de 5 a 6 miembros,

en: donde cicloalquil C3-C8-, cicloalquenil C4-C8-, heterocicloalquil de 4 a 8 miembros,

45: heterocicloalquenil-de 4 a 8 miembros, espirocicloalquil C5-C11-, heteroespirocicloalquil C5-C11-,

cicloalquil: C6-C12 con puente, heterocicloalquil C6-C12 con puente, bicicloalquil C6-C12-,

heterobicicloalquil C6-C12-pueden estar opcionalmente sustituidos una o dos veces, de manera igual o

distinta con: hidroxilo, flúor, oxo, ciano, alquil C1-C3-, fluoro-alquil ciclopropilmetil-, alquil C1-C3-carbonil-, alcoxi C1-C4-carbonil-o -NR10R11,: C1-C3-, cicloalquil C3-C6-,

50: y

en donde fenil-y heteroaril-de 5 a 6 miembros pueden estar opcionalmente sustituidos una o dos

veces, de manera igual o distinta con: halógeno, ciano, trifluorometil-, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-,

: o representa alquenil C3-C6-o alquinil C3-C6-,

: o representa fluoro-alquil C1-C3-, que puede estar opcionalmente sustituido una vez con ciano o hidroxilo,

5 o representa cicloalquil C3-C8-, cicloalquenil C4-C8-, espirocicloalquil C5-C11-, cicloalquil C6-C12-con puente o bicicloalquil C6-C12-, que pueden estar opcionalmente sustituidos una o dos veces, de manera igual o distinta con: hidroxilo, oxo, ciano, flúor, alquil C1-C3, alcoxi C1-C3, trifluorometilo, -NR10R11,

o representa heterocicloalquil-de 4 a 8 miembros, heterocicloalquenil-de 4 a 8 miembros,

heteroespirocicloalquil C5-C11-, heterocicloalquil C6-C12-con puente o heterobicicloalquil C6-C12-, que pueden estar opcionalmente sustituidos una o dos veces, de manera igual o distinta con: hidroxilo, flúor, oxo, ciano, alquil C1-C3-, fluoro-alquil C1-C3-, cicloalquil C3-C6-, ciclopropilmetil-, alquil C1-C3carbonil-, alcoxi C1-C4-carbonil-o -NR10R11,

R9 representa hidrógeno o representa alquil C1-C3-opcionalmente sustituido una o dos veces, de manera 15 igual o distinta con hidroxilo, oxo, alcoxi C1-C3-, o

o representa fluoro-alquil C1-C3, o

R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, representa heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros, heterocicloalquenil-de 4 a 8 miembros, heteroespirocicloalquil C5-C11-, heterocicloalquil C6-C12-con puente o heterobicicloalquil C6-C12-, que pueden estar opcionalmente sustituidos una o dos veces, de manera igual o distinta con:

hidroxilo, flúor, oxo, ciano, alquil C1-C3-, fluoro-alquil C1-C3-, cicloalquil C3-C6-, ciclopropilmetil-, alquil C1-C3-carbonil-, alcoxi C1-C4-carbonil-o -NR10R11, R10 y R11 representan, independientemente entre sí, hidrógeno o representan alquilo C1-C3 opcionalmente

25 sustituido una o dos veces, de manera igual o distinta, con hidroxilo, oxo, alcoxi C1-C3-, o representan fluoro-alquil C1-C3-, o

R10 y R11 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, representan heterocicloalquil-de 4 a 8 miembros, que puede estar opcionalmente sustituido una o dos veces, de manera igual o distinta con: hidroxilo, flúor, oxo, ciano, alquil C1-C3-, fluoro-alquil C1-C3-, cicloalquil C3-C6-, ciclopropilmetil-, alquilcarbonil C1C3-o alcoxicarbonil C1-C4-,

R12

representa alquil C1-C6-o fenil-alquil C1-C3-, y n representa 0 o 1,

así como sus diastereómeros, racematos, metabolitos, polimorfos y sales fisiológicamente compatibles, inhiben

35 sorprendentemente la interacción entre proteínas BET, en particular BRD4 y un péptido de histona 4 acetilado y la quinasa Plk-1 y, por lo tanto, a través de los mecanismos duales mencionados, presentan las propiedades descritas anteriormente e inhiben en particular el crecimiento de células cancerosas.

Se prefieren aquellos compuestos de fórmula general (I),

en la que

A representa -NH-, R1 representa un grupo -C(=O)NR8R9 o -S(=O)aNR8R9,

o representa oxazolin-2-il-, que puede estar opcionalmente sustituido una o dos veces con alquil C1-C3-, o

45 representa oxazolil-, tiazolil-, oxadiazolil-o tiadiazolil-, que pueden estar opcionalmente sustituidos una

o dos veces, de manera igual o distinta con halógeno, ciano, alquil C1-C3-, trifluorometil-, alcoxi C1-C3-,

trifluorometoxi-o -NR10R11, R2 representa hidrógeno, flúor, cloro, ciano, metil-, etil-, metoxi-o etoxi-, R3 representa flúor, cloro o metil-, R4 representa metil-, R5 representa hidrógeno, metil-o etil-, R6 representa hidrógeno, metil-o etil-, R7 representa alquil C3-C5-,

o

55 representa metil-o etil-, que pueden estar sustituidos una vez con fenil-o heterocicloalquil-de 4 a 8 miembros, en donde fenil-puede estar a su vez sustituido una o dos veces, de manera igual o distinta con: flúor, cloro, bromo, ciano, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, trifluorometil-, y en donde heterocicloalquil-de 4 a 8 miembros puede estar a su vez opcionalmente sustituido una o dos veces con metil-, o representa cicloalquil C3-C6-o heterocicloalquil-de 4 a 8 miembros, que pueden estar opcionalmente

sustituidos una o dos veces con metil-,

R8: representa alquil C1-C6-, que puede estar opcionalmente sustituido una, dos, o tres veces, de manera igual o distinta con: hidroxilo, oxo, flúor, ciano, alcoxi C1-C3-, fluoro-alcoxi C1-C3-, -NR10R11,

heterocicloalquil-de 4 a 8 miembros, fenil-o heteroaril-de 5 a 6 miembros,

5: en donde el heterocicloalquil-de 4 a 8 miembros puede estar opcionalmente sustituido una vez con:

hidroxilo,: oxo, alquil C1-C3-, fluoro-alquil C1-C3-, ciclopropil-, ciclopropilmetil-, acetil o terc

butoxicarbonil-,

y en donde fenil-y heteroaril-de 5 a 6 miembros pueden estar opcionalmente sustituidos una o dos

veces, de manera igual o distinta con: flúor, cloro,

ciano, trifluorometil-, metil-, metoxi-,

o representa fluoro-alquil C1-C3-,

o representa cicloalquil C3-C6-, que puede estar opcionalmente sustituido una o dos veces, de manera igual o distinta con: hidroxilo, oxo, ciano, flúor, -NR10R11,

o representa heterocicloalquil-de 4 a 8 miembros, heteroespirocicloalquil C6-C8-, heterocicloalquil C6

15: C10con puente o heterobicicloalquil C6-C10-, que pueden estar opcionalmente sustituidos una o dos

veces, de manera igual o distinta con: hidroxilo, oxo, alquil C1-C3-, fluoro-alquil C1-C3-, ciclopropil-,

R9: ciclopropilmetil-, acetil-o terc-butoxicarbonil-, representa hidrógeno o alquil C1-C3-,

o

R8 y R9: junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, representa heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros,

heteroespirocicloalquil C6-C8-, heterocicloalquil C6-C10-con puente o heterobicicloalquil C6-C10-,

que pueden estar opcionalmente sustituidos una o dos veces, de manera igual o distinta con: hidroxilo,

R10 y R11: oxo, alquil C1-C3-, fluoro-alquil C1-C3-, ciclopropil-, ciclopropilmetil-, acetil-o terc-butoxicarbonil-, independientemente entre sí representan hidrógeno o representan alquil C1-C3opcionalmente

25: R10 y R11 sustituido una vez con hidroxilo u oxo o representa trifluorometilo, o junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, representan heterocicloalquil-de 4 a 7 miembros,

que puede estar opcionalmente sustituido una o dos veces, de manera igual o distinta con: hidroxilo,

oxo, alquil C1-C3-, fluoro-alquil C1-C3-, ciclopropil-, ciclopropilmetil-, acetil-o terc-butoxicarbonil-, y

n: representa 0 o 1,

así como sus diastereómeros, racematos, polimorfos y sales fisiológicamente compatibles.

Se prefieren especialmente aquellos compuestos de fórmula general (I), en la que

A representa -NH-, R1 representa un grupo -C(=O)NR8R9 o -S(=O)aNR8R9, o

35 representa oxazolin-2-il-, que puede estar opcionalmente sustituido una o dos veces con alquil C1-C3-, R2 representa hidrógeno, metil-, etil-o metoxi-, R4 representa metil-, R5 representa metil-o etil-, R6 representa hidrógeno, R7 representa alquil C3-C5-,

o representa metil-, que está sustituido una vez con fenil-o heterocicloalquil-de 4 a 6 miembros, en donde fenil-puede estar a su vez opcionalmente sustituido una, o dos veces, de manera igual o distinta con: flúor, cloro, ciano, metil-, metoxi-,

45 y en donde heterocicloalquil-de 4 a 6 miembros puede estar a su vez opcionalmente sustituido una vez con metil-, o representa cicloalquil C3-C6-o heterocicloalquil-de 4 a 6 miembros,

R8 representa alquil C1-C4-, que puede estar opcionalmente sustituido una o dos veces con hidroxilo, alcoxi C1-C3-, -NR10R11, heterocicloalquil-de 4 a 8 miembros, fenil-o heteroaril-de 5 a 6 miembros, en donde el heterocicloalquil-de 4 a 8 miembros puede estar opcionalmente sustituido una vez con: oxo, alquil C1-C3-, fluoro-alquil C1-C3-, ciclopropil-o ciclopropilmetil-, y en donde fenil-y heteroaril-de 5 a 6 miembros pueden estar opcionalmente sustituidos una o dos

55 veces, de manera igual o distinta con: flúor, cloro, ciano, trifluorometil-, metil-o metoxi-,

o representa fluoro-alquil C1-C3-, o representa cicloalquil C3-C6-, que puede estar opcionalmente sustituido una vez con hidroxilo, flúor o -NR10R11, o representa heterocicloalquil-de 4 a 8 miembros, que puede estar opcionalmente sustituido una o dos veces, de manera igual o distinta con: oxo, alquil C1-C3-, fluoro-alquil C1-C3-, ciclopropil-o ciclopropilmetil-,

R9 representa hidrógeno o metil-, o

R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, representan heterocicloalquil-de 5 a 6 miembros, que puede estar opcionalmente sustituido una o dos veces, de manera igual o distinta con: oxo, alquil C1-C3-, fluoro-alquil C1-C3-, ciclopropil-o ciclopropilmetil-,

R10 y R11 independientemente entre sí representan hidrógeno o alquil C1-C3-, o

5 R10 y R11 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, representan heterocicloalquil-de 4 a 7 miembros, que puede estar opcionalmente sustituido una o dos veces, de manera igual o distinta con: oxo, alquil C1-C3-, fluoro-alquil C1-C3-, ciclopropil-o ciclopropilmetil-, y

n representa 0,

10 Se prefieren muy especialmente aquellos compuestos de fórmula general (I), en la que

A representa -NH-,

R1 representa un grupo -C(=O)NR8R9, o representa oxazolin-2-il-, que puede estar opcionalmente sustituido una o dos veces con alquil C1-C3-,

15 R2 representa metil-, etil-o metoxi-, R4 representa metil-, R5 representa metil-o etil-, R6 representa hidrógeno, R7 representa alquil C3-C5-,

20 o representa cicloalquil C3-C6-,

R8 representa alquil C1-C3-, que puede estar opcionalmente sustituido una vez con hidroxilo, alcoxi C1-C3, fenil-o heteroaril-de 5 a 6 miembros, en donde fenil-y heteroaril-de 5 a 6 miembros pueden estar opcionalmente sustituidos una o dos veces, de manera igual o distinta con: flúor, cloro, metil-o metoxi

25 ,

: o representa fluoro-alquil C1-C3-,

: o representa cicloalquil C3-C6-, o representa heterocicloalquil-de 4 a 8 miembros, que puede estar opcionalmente sustituido una o dos veces, de manera igual o distinta con: oxo o alquil C1-C3-,

30 R9 representa hidrógeno, n representa 0,

Se prefieren sumamente aquellos compuestos de fórmula general (I), en la que

35 A representa -NH-,

R1 representa un grupo -C(=O)NR8R9, o representa oxazolin-2-il-, que puede estar opcionalmente sustituido una o dos veces con metil-,

R2 representa metil-, etil-o metoxi-,

40 R4 representa metil-, R5 representa metil-o etil-, R6 representa hidrógeno, R7 representa ciclopentil-, R8 representa alquil C1-C4-, que puede estar opcionalmente sustituido una vez con hidroxilo, metoxi-o

45 piridinil-,

: o representa fluoro-alquil C1-C2-,

50 R9 representa hidrógeno, n representa 0,

Se prefieren aún más aquellos compuestos de fórmula general (I), en la que

A representa -NH-,

55 R1 representa un grupo -C(=O)NR8R9, o representa oxazolin-2-il-, que está sustituido dos veces con metil-,

R2 representa metil-, etil-o metoxi-,

R4 representa metil-,

R5 representa metil-o etil-,

R6 representa hidrógeno,

R7 representa ciclopentil-,

R8 representa alquil C1-C4-, que puede estar opcionalmente sustituido una vez con hidroxilo, metoxi-o piridinil-,

: o representa 2,2,2-trifluoroetil-,

: o representa ciclopropil-o ciclohexil-,

: o representa piperidinilo, azepanilo o tetrahidropiranilo, que pueden estar opcionalmente sustituidos

una o dos veces, de manera igual o distinta con: oxo o metilo,

R9 representa hidrógeno,

n representa 0,

Se prefieren compuestos de fórmula general (I), en los que A representa -NH-.

Se prefieren compuestos de fórmula general (I), en los que A representa -O-.

Se prefieren compuestos de fórmula general (I), en los que R1 representa -C(=O)NR8R9.

Se prefieren compuestos de fórmula general (I), en los que R1 representa -S(=O)aNR8R9.

Se prefieren compuestos de fórmula general (I), en los que R1 representa oxazolin-2-il-, que puede estar

opcionalmente sustituido una o dos veces, de manera igual o distinta con alquil C1-C3-, En la fórmula general (I), R1 puede representar heteroaril-monocíclico de 5 miembros, que puede estar opcionalmente sustituido una, dos o tres veces, de manera igual o distinta con halógeno, ciano, alquil C1-C4-,

alquenil C2-C4-, alquinil C2-C4-, halo-alquil C1-C4-, alcoxi C1-C4-, halo-alcoxi C1-C4-, alquil C1-C4-tio-, halo-alquil C1C4-tio-, -NR10R11, -C(=O)OR12, -C(=O)N10R11, -C(=O)R12, -S(=O)2R12, -S(=O)aNR10R11 . Se prefieren compuestos de fórmula general (I), en los que R1 representa oxazolil-, tiazolil-, oxadiazolil-o tiadiazolil-,

que pueden estar opcionalmente sustituidos una o dos veces, de manera igual o distinta con halógeno, ciano, alquil

C1-C3-, trifluorometil-, alcoxi C1-C3-, trifluorometoxi-o -NR10R11. Se prefieren compuestos de fórmula general (I), en los que R2 representa hidrógeno, flúor, cloro, ciano, metil-, etil-, metoxi-o etoxi-.

Se prefieren compuestos de fórmula general (I), en los que R2 representa hidrógeno, metil-, etil-o metoxi-.

Se prefieren compuestos de fórmula general (I), en los que R2 representa hidrógeno.

Se prefieren especialmente compuestos de fórmula general (I), en los que R2 representa metil-, etil-o metoxi-.

Se prefieren especialmente compuestos de fórmula general (I), en los que R2 representa metil-.

Se prefieren especialmente compuestos de fórmula general (I), en los que R2 representa etil-.

Se prefieren especialmente compuestos de fórmula general (I), en los que R2 representa metoxi.

Se prefieren compuestos de fórmula general (I), en los que R3 representa flúor, cloro o metil-.

Se prefieren compuestos de fórmula general (I), en los que R4 representa hidrógeno, metil-o etil-.

Se prefieren compuestos de fórmula general (I), en los que R4 representa metil-o etil-.

Se prefieren compuestos de fórmula general (I), en los que R4 representa etil-.

Se prefieren especialmente compuestos de fórmula general (I), en los que R4 representa metil-.

Se prefieren compuestos de fórmula general (I), en los que R5 representa hidrógeno, metil-o etil-.

Se prefieren compuestos de fórmula general (I), en los que R5 representa metil-o etil-.

Se prefieren compuestos de fórmula general (I), en los que R5 representa etil-.

Se prefieren compuestos de fórmula general (I), en los que R5 representa metil-.

Se prefieren compuestos de fórmula general (I), en los que en cada caso un sustituyente de R5 y R6 representa

metil-y uno representa hidrógeno, de modo que con respecto al estereocentro formado por R5, R6 y el átomo de

carbono unido a R5 y R6, resulta un racemato.

Se prefieren compuestos de fórmula general (I), en los que en cada caso un sustituyente de R5 y R5 representa metil-y uno representa hidrógeno, de modo que con respecto al estereocentro formado por R5, R6 y el átomo de carbono unido a R5 y R6, resulta una mezcla isomérica, en la que predomina la forma (R).

Se prefieren especialmente compuestos de fórmula general (I), en los que R5 representa metil-y R6 representa hidrógeno.

Se prefieren especialmente compuestos de fórmula general (I), en los que R5 representa etil-y R6 representa hidrógeno.

Se prefieren compuestos de fórmula general (I), en los que R7 representa alquil C3-C5-no sustituido, o representa metil-, que está sustituido una vez con fenil-o heterocicloalquil-de 4 a 6 miembros, en donde fenil-puede estar a su vez opcionalmente sustituido una, o dos veces, de manera igual o distinta con: flúor, cloro, ciano, metil-, metoxi-, y en donde heterocicloalquil-de 4 a 6 miembros puede estar a su vez opcionalmente sustituido una vez con metil-, o representa cicloalquil C3-C6-, o representa heterocicloalquil-de 4 a 6 miembros,

Se prefieren compuestos de fórmula general (I), en los que R7 representa alquilo C3-C5 no sustituido.

Se prefieren compuestos de fórmula general (I), en los que R7 representa alquilo C3-C5.

Se prefieren compuestos de fórmula general (I), en los que R7 representa metil-, que está sustituido una vez con fenil-, en donde fenil-puede estar a su vez opcionalmente sustituido una, o dos veces, de manera igual o distinta con: flúor, cloro, ciano, metil-, metoxi-.

Se prefieren compuestos de fórmula general (I), en los que R7 representa metil-, que está sustituido una vez con heterocicloalquil-de 4 a 6 miembros, en donde heterocicloalquil-de 4 a 6 miembros puede estar a su vez opcionalmente sustituido una vez con metil-.

Se prefieren compuestos de fórmula general (I), en los que R7 representa cicloalquil C3-C6-.

Se prefieren compuestos de fórmula general (I), en los que R7 representa heterocicloalquil-de 4 a 6 miembros.

Se prefieren especialmente compuestos de fórmula general (I), en los que R7 representa ciclopentilo,

Se prefieren compuestos de fórmula general (I), en los que R8 representa alquil C1-C4-, que puede estar opcionalmente sustituido una vez con hidroxilo, alcoxi C1-C3-, -NR10R11, heterocicloalquil-de 4 a 8 miembros, fenil-o heteroaril-de 5 a 6 miembros, en donde el heterocicloalquil-de 4 a 8 miembros puede estar opcionalmente sustituido una vez con: oxo, alquil C1-C3-, fluoro-alquil C1-C3-, ciclopropil-o ciclopropilmetil-, y en donde fenil-y heteroaril-de 5 a 6 miembros pueden estar opcionalmente sustituidos una o dos veces, de manera igual o distinta con: flúor, cloro, ciano, trifluorometil-, metil-o metoxi-,

: o representa fluoro-alquil C1-C3-,

: o representa cicloalquil C3-C6-, que puede estar opcionalmente sustituido una vez con hidroxilo, flúor o -NR10R11,

: o representa heterocicloalquil-de 4 a 8 miembros, que puede estar opcionalmente sustituido una o dos veces, de manera igual o distinta con: oxo, alquil C1-C3, fluoro-alquil C1-C3-, ciclopropil-o ciclopropilmetil-.

Se prefieren compuestos de fórmula general (I), en los que R8 representa alquil C1-C4-, que puede estar opcionalmente sustituido una vez con hidroxilo, alcoxi C1-C3-, -NR10R11, heterocicloalquil-de 4 a 8 miembros, fenil-o heteroaril-de 5 a 6 miembros, en donde el heterocicloalquil-de 4 a 8 miembros puede estar opcionalmente sustituido una vez con: oxo, alquil C1-C3-, fluoro-alquil C1-C3-, ciclopropil-o ciclopropilmetil-, y en donde fenil-y heteroaril-de 5 a 6 miembros pueden estar opcionalmente sustituidos una o dos veces, de manera igual o distinta con: flúor, cloro, ciano, trifluorometil-, metil-o metoxi-.

Se prefieren compuestos de fórmula general (I), en los que R8 representa cicloalquil C3-C6-, que puede estar opcionalmente sustituido una vez con hidroxilo, flúor o -NR10R11.

Se prefieren compuestos de fórmula general (I), en los que R8 representa heterocicloalquil-de 4 a 8 miembros, que puede estar opcionalmente sustituido una o dos veces, de manera igual o distinta con: oxo, alquil C1-C3, fluoro-alquil C1-C3-, ciclopropil-o ciclopropilmetil-.

Se prefieren especialmente compuestos de fórmula general (I), en los que R8 representa alquil C1-C3-, que puede

estar opcionalmente sustituido una vez con -NR10R11, hidroxilo, alcoxi C1-C3-, fenil-o heteroaril-de 5 a 6 miembros, en donde fenil-y heteroaril-de 5 a 6 miembros pueden estar opcionalmente sustituidos una o dos veces, de manera igual o distinta con: flúor, cloro, metil-o metoxi-,

: o representa fluoro-alquil C1-C3-,

: o representa cicloalquil C3-C6-,

: o representa heterocicloalquil-de 4 a 6 miembros, que puede estar opcionalmente sustituido una vez con: oxo o metil-.

Se prefieren especialmente compuestos de fórmula general (I), en los que R8 representa alquil C1-C3-, que puede estar opcionalmente sustituido una vez con -NR10R11, hidroxilo, alcoxi C1-C3-, fenil-o heteroaril-de 5 a 6 miembros, en donde fenil-y heteroaril-de 5 a 6 miembros pueden estar opcionalmente sustituidos una o dos veces, de manera igual o distinta con: flúor, cloro, metil-o metoxi-.

Se prefieren especialmente compuestos de fórmula general (I), en los que R8 representa fluoro-alquil C1-C3-.

Se prefieren especialmente compuestos de fórmula general (I), en los que R8 representa cicloalquil C3-C6-.

Se prefieren especialmente compuestos de fórmula general (I), en los que R8 representa heterocicloalquil-de 4 a 6 miembros, que puede estar opcionalmente sustituido una vez con: oxo o alquil C1-C3-.

Se prefieren compuestos de fórmula general (I), en los que R9 representa hidrógeno o metil-.

Se prefieren compuestos de fórmula general (I), en los que R9 representa metil-.

Se prefieren especialmente compuestos de fórmula general (I), en los que R9 representa hidrógeno.

Se prefieren compuestos de fórmula general (I), en los que R8 y R9, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, representa heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros, heteroespirocicloalquil C6-C8-, heterocicloalquil C6-C10-con puente o heterobicicloalquil C6-C10-, que pueden estar opcionalmente sustituidos una o dos veces, de manera igual o distinta con: hidroxilo, oxo, alquil C1-C3-, fluoro-alquil C1-C3-, ciclopropil-, ciclopropilmetil-, acetil-o terc-butoxicarbonil-.

Se prefieren compuestos de fórmula general (I), en los que R8 y R9, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, representan heterocicloalquil-de 4 a 8 miembros, que puede estar opcionalmente sustituido una o dos veces, de manera igual o distinta con: hidroxilo, oxo, alquil C1- C3-, fluoro-alquil C1-C3-, ciclopropil-, ciclopropilmetil-, acetil-o terc-butoxicarbonil-.

Se prefieren especialmente compuestos de fórmula general (I), en los que R8 y R9, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, representan heterocicloalquil-de 5 a 6 miembros, o heteroespirocicloalquil C6-C8-, que pueden estar opcionalmente sustituidos una o dos veces, de manera igual o distinta con: oxo, alquil C1-C3, fluoro-alquil C1- C3-, ciclopropil-o ciclopropilmetil-.

Se prefieren especialmente compuestos de fórmula general (I), en los que R8 y R9, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, representan heterocicloalquil-de 5 a 6 miembros, que puede estar opcionalmente sustituido una

o dos veces, de manera igual o distinta con: oxo, alquil C1-C3, fluoro-alquil C1-C3-, ciclopropil-o ciclopropilmetil-.

Se prefieren compuestos de fórmula general (I), en los que R10 y R11 independientemente entre sí representan hidrógeno o representan alquil C1-C3-opcionalmente sustituido una vez con hidroxilo u oxo o representa trifluorometil-.

Se prefieren especialmente compuestos de fórmula general (I), en los que R10 y R11 independientemente entre sí representan hidrógeno o alquil C1-C3-.

Se prefieren compuestos de fórmula general (I), en los que R10 y R11, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, representan heterocicloalquil-de 4 a 7 miembros, que puede estar opcionalmente sustituido una o dos veces, de manera igual o distinta con: oxo, alquil C1-C3-, fluoro-alquil C1-C3-, ciclopropil-o ciclopropilmetil-.

Se prefieren compuestos de fórmula general (I), en los que n representa el número 1.

Se prefieren compuestos de fórmula general (I), en los que n representa el número 0 o el número 1.

Se prefieren especialmente compuestos de fórmula general (I), en los que n representa el número 0.

Se prefieren especialmente compuestos de fórmula general (I), en los que n representa el número 0, y en los que A representa -NH-, R4 representa metil-, R5 representa metil-o etil-y R6 representa hidrógeno.

Las definiciones de restos indicadas en detalle en las combinaciones respectivas o combinaciones de restos preferidas se sustituyen independientemente de las combinaciones de los restos indicadas respectivas de forma discrecional también por definiciones de restos de otra combinación.

Se prefieren muy especialmente combinaciones de dos o varios de los intervalos preferidos mencionados anteriormente.

Se prefieren muy especialmente los siguientes compuestos de fórmula general (I):

6-{[1-ciclopentil-2,4-dimetil-3-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirido[3,4-b]pirazin-7-il]amino}-N-ciclopropil-5-metoxipiridin-3

carboxamida,

6-{[(2R)-1-ciclopentil-2,4-dimetil-3-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirido[3,4-b]pirazin-7-il]amino}-N-ciclopropil-5

metoxipiridin-3-carboxamida,

6-{[(2R)-1-ciclopentil-2-etil-4-metil-3-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirido[3,4-b]pirazin-7-il]amino}-N-ciclopropil-5-etilpiridin3-carboxamida,

6-[(1-ciclopentil-2-etil-1,2,3,4-tetrahidro-4-metil-3-oxopirido[3,4-b]pirazin-7-il)amino]-N-ciclopropil-5-metoxi-3

piridincarboxamida,

6-[[(2R)-1-ciclopentil-2-etil-1,2,3,4-tetrahidro-4-metil-3-oxopirido[3,4-b]pirazin-7-il)amino]-N-ciclopropil-5-metoxi-3

piridincarboxamida,

6-[(1-ciclopentil-2,4-dimetil-3-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirido[3,4-b]pirazin-7-il)amino]-5-metoxi-N-(1-metilpiperidin-4

il)piridina-3-carboxamida,

6-[[(2R)-1-ciclopentil-2-etil-1,2,3,4-tetrahidro-4-metil-3-oxopirido[3,4-b]pirazin-7-il]amino]-5-metoxi-N-(2,2,2

trifluoroetil)-3-piridincarboxamida,

6-[[(2R)-1-ciclopentil-2-etil-1,2,3,4-tetrahidro-4-metil-3-oxopirido[3,4-b]pirazin-7-il]amino]-5-metoxi-N-(2

metoxietil)-3-piridincarboxamida,

6-{[(2R)-1-ciclopentil-2-etil-4-metil-3-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirido[3,4-b]pirazin-7-il]amino}-5-etil-N-[(3R)-2

oxoazepan-3-il]piridina-3-carboxamida,

6-[[(2R)-1-ciclopentil-2-etil-1,2,3,4-tetrahidro-4-metil-3-oxopirido[3,4-b]pirazin-7-il]amino]-5-metoxi-N-(tetrahidro

2H-piran-4-il)-3-piridincarboxamida,

6-[[(2R)-1-ciclopentil-2-etil-1,2,3,4-tetrahidro-4-metil-3-oxopirido[3,4-b]pirazin-7-il]amino]-N-(2-hidroxi-1,1

dimetiletil)-5-metoxi-3-piridincarboxamida,

6-[[(2R)-1-ciclopentil-2-etil-1,2,3,4-tetrahidro-4-metil-3-oxopirido[3,4-b]pirazin-7-il]amino]-5-metoxi-N-(3

piridinilmetil)-3-piridincarboxamida,

6-{[(2R)-1-ciclopentil-2-etil-4-metil-3-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirido[3,4-b]pirazin-7-il]amino}-N-ciclopropil-5

metilpiridin-3-carboxamida,

6-[[(2R)-1-ciclopentil-2-etil-1,2,3,4-tetrahidro-4-metil-3-oxopirido[3,4-b]pirazin-7-il]amino]-5-metoxi-N-(1-metil-4

piperidinil)-3-piridincarboxamida,

6-{[(2R)-1-ciclopentil-2-etil-4-metil-3-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirido[3,4-b]pirazin-7-il]amino}-5-metilpiridin-3

carboxamida,

6-[[(2R)-1-ciclopentil-2-etil-1,2,3,4-tetrahidro-4-metil-3-oxopirido[3,4-b]pirazin-7-il]amino]-N-[(3R)-hexahidro-2-oxo1H-azepin-3-il]-5-metoxi-3-piridincarboxamida,

6-{[(2R)-1-ciclopentil-2-etil-4-metil-3-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirido[3,4-b]pirazin-7-il]amino}-5-metil-N-(tetrahidro-2H

piran-4-il)piridina-3-carboxamida,

6-[[(2R)-1-ciclopentil-2-etil-1,2,3,4-tetrahidro-4-metil-3-oxopirido[3,4-b]pirazin-7-il]amino]-5-metil-N-(1-metil-4

piperidinil)piridina-3-carboxamida,

1N-ciclopentil-7-[[5-(4,5-dihidro-4,4-dimetil-2-oxazolil)-3-metoxi-2-piridinil]amino]-(2R)-etil-4N-metil-1,4-dihidro-

pirido[3,4-b]pirazin-3(2H)-ona,

N-ciclohexil-6-[[(2R)-1-ciclopentil-2-etil-1,2,3,4-tetrahidro-4-metil-3-oxopirido[3,4-b]pirazin-7-il]amino]-5-metoxi

piridina-3-carboxamida.

Definiciones:

Por alquil C1-C6-, o un grupo alquilo C1-C6-se entiende un resto de hidrocarburo monovalente, saturado, lineal o ramificado, tal como por ejemplo un resto metilo, etil-, propilo, butilo, pentilo, hexilo, iso-propilo, iso-butilo, sec-butilo, terc-butilo, iso-pentilo, 2-metilbutilo, 1-metilbutilo, 1-etilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, neo-pentilo, 1,1-dimetilpropilo, 4

metilpentilo, 3-metilpentilo, 2-metilpentilo, 1-metilpentilo, 2-etilbutilo, 1-etilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 1,1-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo o 1,2-dimetilbutilo. Preferentemente, por alquil C1-C6-o un grupo alquilo C1-C6-se entiende alquil C1-C4-o alquil C2-C5-, de manera especialmente preferente alquil C1-C3-o un resto metilo, etil-, propilo o isopropilo.

Por alquenil C2-C4-, o un grupo alquenil C2-C4-se entiende un resto de hidrocarburo monovalente, lineal o ramificado con uno o dos dobles enlaces C=C, tal como por ejemplo un resto etenilo, (E)-prop-2-enilo, (Z)-prop-2-enilo, alil(prop-1-enilo), alenil-buten-1-ilo, o buta-1,3-dienilo. Se prefieren etenilo y alilo.

Por alquinil C2-C4-, o un grupo alquinilo C2-C4 se entiende un resto de hidrocarburo monovalente, lineal o ramificado con un triple enlace C=C, tal como por ejemplo un resto etinilo, propargilo (prop-1-inilo), o butin-1-ilo. Se prefieren etinilo y propargilo.

Por alcoxi C1-C4-, o un grupo alcoxi C1-C4 se entiende un resto alquil éter saturado, lineal o ramificado -O-alquilo, tal como por ejemplo un resto metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi o terc-butoxi. Preferentemente, por alcoxi C1-C4-o un grupo alcoxi C1-C4-, se entiende alcoxi C1-C3-, de manera especialmente preferente un resto metoxi o etoxi.

Por alquil C1-C4-tio-, o un grupo alquiltio C1-C4-se entiende un resto alquiltioéter saturado, lineal o ramificado -Salquilo, tal como por ejemplo un resto metiltio, etiltio, n-propiltio, isopropiltio, o terc-butiltio. Preferentemente, por alquiltio C1-C4-, o un grupo alquiltio C1-C4 se entiende alquiltio C1-C3-, de manera especialmente preferente un resto metiltio o etiltio.

Por un heteroátomo se entiende -O-, NH-, =N-o -S-. El heteroátomo -NH-puede estar opcionalmente sustituido con alquilo C1-C3, alquilcarbonilo C1-C3, alcoxicarbonilo C1-C4, o -S(=O)2-alquilo C1-C3. Se prefieren un átomo de oxígeno o un átomo de nitrógeno.

Por oxo, o un sustituyente oxo se entiende un átomo de oxígeno enlazado con un doble enlace =O. Oxo puede estar unido a átomos de valencia adecuada, por ejemplo a un átomo de carbono saturado o a azufre. Se prefiere el enlace a carbono con la formación de un grupo carbonilo -(C=O)-. Se prefiere además el enlace de dos átomos de carbono unidos un con doble enlace a azufre con la formación de un grupo sulfonilo -(S=O)2-.

Por halógeno se entiende flúor, cloro, bromo o yodo.

Por un resto halo-alquilo C1-C4 o halo-alquil C1-C4-se entiende un resto alquilo C1-C4, sustituido con al menos un sustituyente halógeno, preferentemente con al menos un sustituyente flúor. Se prefieren restos fluoro-alquilo C1-C3, por ejemplo difluorometil-, trifluorometil-, 2,2,2-trifluoroetil-o pentafluoroetil-. Se prefieren especialmente restos alquilo perfluorados tales como trifluorometil-o pentafluoroetil-.

Por fenil-alquil C1-C3-se entiende un grupo que está compuesto por un resto fenilo opcionalmente sustituido y un grupo alquil C1-C3-, y que está unido a través del grupo alquilo C1-C3 al resto de la molécula.

Por un resto halo-alcoxi C1-C4 o halo-alcoxi C1-C4-se entiende un resto alcoxi C1-C4, sustituido con al menos un sustituyente halógeno, preferentemente con al menos un sustituyente flúor. Se prefieren restos fluoro-alcoxi C1-C3, por ejemplo difluorometoxi-, trifluorometoxi-o 2,2,2-trifluoroetoxi-.

Por un resto halo-alquil C1-C4-tio o halo-alquil C1-C4-tio-se entiende un resto alquil C1-C4-tio sustituido con al menos un sustituyente halógeno, preferentemente con al menos un sustituyente flúor. Se prefieren restos fluoro-alquil C1-C3-tio, en particular trifluorometiltio-.

Por un resto alquil C1-C4-carbonilo se entiende un grupo alquil C1-C4-C(=O). Se prefiere acetil-o propanoil-.

Por un resto alcoxi C1-C4-carbonilo se entiende un grupo alcoxi C1-C4-C(=O). Se prefiere metoxicarbonil-, etoxicarbonil-, o terc-butoxicarbonil-.

Por un resto alcoxi C1-C4-alquilo C1-C4 se entiende un resto alquilo C1-C4 sustituido con alcoxi C1-C4-, tal como, por ejemplo, metoximetil-, metoxietil-, etoximetil-y etoxietil-.

Por arilo se entiende un sistema completamente conjugado, insaturado, formado por átomos de carbono, que dispone de 3, 5 o 7 dobles enlaces conjugados, tal como por ejemplo fenil-, naftil-o fenantril-. Se prefiere fenilo.

Por heteroaril-se entienden sistemas de anillo que disponen de un sistema de anillo conjugado de forma aromática y que contienen al menos uno y hasta cinco heteroátomos tal como se definió en lo anterior. Estos sistemas de anillo pueden disponer de 5, 6 o 7 átomos de anillo, o en el caso de sistemas de anillo condensados o benzocondensados pueden disponer también de combinaciones de sistemas de anillo de 5 y 6 miembros, sistemas de anillo de 5 y 5 miembros o también de sistemas de anillo de 6 y 6 miembros. Como ejemplo se exponen sistemas de anillo tales como pirrolil-, pirazolil-, imidazolil-, triazolil-, tetrazolil-, furanil-, tienil-, oxazolil-, tiazolil-, isoxazolil-, oxadiazolil-, tiadiazolil-, piridinil-, pirimidinil-, pirazinil-, triazinil-, oxazinil-, indolil-, benzimidazolil-, indazolil-, benzotriazolil-, benzotiazolil-, benzoxazolil-, benzofuranil-, benzotienil-, quinolinil-, isoquinolinil-, cinnolinil-, quinazolinil-, quinoxalinil-,

imidazopiridilil-o benzoxazinil-. Se prefiere heteroaril-monocíclico de 5 a 6 miembros, por ejemplo pirrolil-, pirazolil-, imidazolil-, triazolil-, tetrazolil-, furanil-, tienil-, oxazolil-, tiazolil-, isoxazolil-, oxadiazolil-, tiadiazolil-, piridinil-, pirimidinil-, pirazinil-, triazinil-.

Por cicloalquilo C3-C6, cicloalquilo C3-C8, o cicloalquilo C5-C8 se entiende un sistema de anillo saturado, monocíclico, formado exclusivamente por átomos de carbono, con 3 a 6, 3 a 8 átomos, o 5 a 8 átomos. Ejemplos son ciclopropil-, ciclobutil-, ciclopentil-, ciclohexil-, cicloheptil-o ciclooctil-.

Por cicloalquenilo C4-C6, cicloalquenilo C4-C8, o cicloalquenilo C5-C8-se entiende un sistema de anillo no aromático, monoinsaturado o poliinsaturado, monocíclico, formado exclusivamente por átomos de carbono, con 3 a 6, 3 a 8 átomos, o 5 a 8 átomos. Ejemplos son ciclobuten-1-il-, ciclopenten-1-il-, ciclohexen-2-il-, ciclohexen-1-il-o cicloocta2,5-dienil-.

Por heterocicloalquil-se entiende un sistema de anillo saturado, monocíclico, de 4 a 8 miembros, que dispone de 1 a 3 heteroátomos tal como se definió anteriormente, en cualquier combinación. Se prefieren grupos heterocicloalquilo de 4 a 7, se prefieren especialmente grupos heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros. A modo de ejemplo pueden mencionarse pirrolidinil-, piperidinil-, tetrahidrofuranil-, tetrahidropiranil-, oxetanil-, azetidinil-, azepanil-, morfolinil-, tiomorfolinil-o piperazinil-.

Por heterocicloalquenilo se entiende un sistema de anillo no aromático, monoinsaturado o poliinsaturado, monocíclico, de 4 a 8 miembros, que dispone de 1 a 3 heteroátomos tal como se definió anteriormente, en cualquier combinación. Se prefieren grupos heterocicloalquenilo de 4 a 7 miembros, se prefieren especialmente grupos heterocicloalquenilo de 5 a 6 miembros. A modo de ejemplo se mencionan 4H-piranil-, 2H-piranil-, 2,5-dihidro-1Hpirrolil-, [1,3]dioxolilo, 4H-[1,3,4]tiadiazinilo, 2,5-dihidrofuranilo, 2,3-dihidrofuranilo, 2,5-dihidrotiofenil-, 2,3dihidrotiofenil-, 4,5-dihidrooxazolil-, o 4H-[1,4]tiazinil-.

Por espirocicloalquilo C5-C11 o heteroespirocicloalquilo C5-C11 con una sustitución de 1 a 4 átomos de carbono por heteroátomos tal como se definió anteriormente en cualquier combinación, se entiende una fusión de dos sistemas de anillo saturados que comparten un átomo común. Ejemplos son espiro[2.2]pentil-, espiro[2.3]hexil-, azaespiro[2.3]hexil-, espiro[3.3]heptil-, azaespiro[3.3]heptil-, oxaazaespiro[3.3]heptil-, tiaazaespiro[3.3]heptil-, oxaespiro[3.3]heptil-, oxazaespiro[5.3]nonil-, oxazaespiro[4.3]octil-, oxazaespiro[5.5]undecil-, diazaespiro[3.3]heptil-, tiazaespiro[3.3]heptil-, tiazaespiro[4.3]octil-, azaespiro[5.5]decil-, así como los sistemas homólogos adicionales de espiro[3.4], espiro[4.4], espiro[5.5], espiro[6.6], espiro[2.4], espiro[2.5], espiro[2.6], espiro[3.5], espiro[3.6], espiro[4.5], espiro[4.6] y espiro[5.6] inclusive las variantes modificadas por heteroátomos de acuerdo con la definición. Se prefiere heteroespirocicloalquilo C6-C8.

Por bicicloalquilo C6-C12 o heterobicicloalquilo C6-C12 con una sustitución de 1 a 4 átomos de carbono por heteroátomos tal como se definió anteriormente en cualquier combinación, se entiende una fusión de dos sistemas de anillo saturados que comparten conjuntamente dos átomos directamente adyacentes. Ejemplos son biciclo[2.2.0]hexil-, biciclo[3.3.0]octil-, biciclo[4.4.0]decil-, biciclo[5.4.0]undecil-, biciclo[3.2.0]heptil-, biciclo[4.2.0]octil-, biciclo[5.2.0]nonil-, biciclo[6.2.0]decil-, biciclo[4.3.0]nonil-, biciclo[5.3.0]decil-, biciclo[6.3.0]undecil-y biciclo[5.4.0]undecil-, inclusive las variantes modificadas por heteroátomos tales como por ejemplo azabiciclo[3.3.0]octil-, azabiciclo[4.3.0]nonil-, diazabiciclo[4.3.0]nonil-, oxazabiciclo[4.3.0]nonil-, tiazabiciclo[4.3.0]nonil-o azabiciclo[4.4.0]decil-así como las combinaciones posibles adicionales de acuerdo con la definición. Se prefiere heterobicicloalquilo C6-C10.

Por un sistema de anillo C6-C12 con puente tal como cicloalquilo C6-C12 con puente o heterocicloalquilo C6-C12 con puente se entiende una fusión de al menos dos anillos saturados, que comparten dos átomos que no son directamente adyacentes entre sí. A este respecto, puede generarse tanto un carbociclo con puente (cicloalquilo con puente) como un heterociclo con puente (heterocicloalquilo con puente) con una sustitución de 1 a 4 átomos de carbono por heteroátomos tal como se definió anteriormente en cualquier combinación. Ejemplos son biciclo[2.2.1]heptil-, azabiciclo[2.2.1]heptil-, oxazabiciclo[2.2.1]heptil-, tiazabiciclo[2.2.1]heptil-, diazabiciclo[2.2.1]heptil-, biciclo[2.2.2]octil-, azabiciclo[2.2.2]octil-, diazabiciclo[2.2.2]octil-, oxazabiciclo[2.2.2]octil-, tiazabiciclo[2.2.2]octil-, biciclo[3.2.1]octil-, azabiciclo[3.2.1]octil-, diazabiciclo[3.2.1]octil-,

oxazabiciclo[3.2.1]octil-, tiazabiciclo[3.2.1]octil-, biciclo[3.3.1]nonil-, azabiciclo[3.3.1]nonil-, diazabiciclo[3.3.1]nonil-, oxazabiciclo[3.3.1]nonil-, tiazabiciclo[3.3.1]nonil-, biciclo[4.2.1]nonil-, azabiciclo[4.2.1]nonil-, diazabiciclo[4.2.1]nonil-, oxazabiciclo[4.2.1]nonil-, tiazabiciclo[4.2.1]nonil-, biciclo[3.3.2]decil-, azabiciclo[3.3.2]decil-, diazabiciclo[3.3.2]decil-, oxazabiciclo[3.3.2]decil-, tiazabiciclo[3.3.2]decil-o azabiciclo[4.2.2]decil-así como las combinaciones posibles adicionales de acuerdo con la definición. Se prefiere heterocicloalquilo C6-C10 con puente.

Compuestos de acuerdo con la invención son los compuestos de fórmula general (I) y sus sales, solvatos y solvatos de las sales, los compuestos abarcados por la fórmula general (I) de las fórmulas mencionadas a continuación y sus sales, solvatos y solvatos de las sales así como los compuestos abarcados por la fórmula general (I), mencionados a continuación como ejemplos de realización y sus sales, solvatos y solvatos de las sales, siempre que en el caso de los compuestos abarcados por la fórmula general (I), mencionados a continuación, no se trate ya de sales, solvatos y solvatos de las sales.

Así mismo, se considera abarcado por la presente invención el uso de las sales de los compuestos de acuerdo con la invención.

Como sales se prefieren en el contexto de la presente invención sales fisiológicamente inocuas de los compuestos de acuerdo con la invención. Se abarcan también sales que, en sí, no son adecuadas para aplicaciones farmacéuticas, pero que pueden usarse por ejemplo para el aislamiento o la purificación de los compuestos de acuerdo con la invención.

Las sales fisiológicamente inocuas de los compuestos de acuerdo con la invención abarcan sales de adición de ácido de ácidos minerales, ácidos carboxílicos y ácidos sulfónicos, por ejemplo sales del ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido naftalenodisulfónico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico y ácido benzoico.

Un objeto adicional de la presente invención son todas las formas cristalinas y polimorfas posibles de los compuestos de acuerdo con la invención, pudiendo encontrarse los polimorfos o bien como polimorfos individuales o bien como mezcla de varios polimorfos en todos los intervalos de concentración.

La presente invención se refiere también a fármacos que contienen los compuestos de acuerdo con la invención junto con al menos uno o varios principios activos adicionales, en particular para la profilaxis y/o terapia de enfermedades tumorales.

Se denominan solvatos en el contexto de la invención aquellas formas de los compuestos de acuerdo con la invención que, en estado sólido o líquido, forman un complejo mediante coordinación con moléculas de disolvente. Los hidratos son una forma especial de los solvatos, en los que la coordinación tiene lugar con agua. Como solvatos se prefieren en el contexto de la presente invención los hidratos.

Los compuestos de acuerdo con la invención pueden existir, en función de su estructura, en diferentes formas estereoisoméricas, es decir, en forma de isómeros configuracionales u opcionalmente también como isómeros conformacionales. Los compuestos de acuerdo con la invención pueden presentar un centro asimétrico en el átomo de carbono al que R5 y R6 están unidos. Por lo tanto, pueden encontrarse como enantiómeros puros, racematos, pero también como diastereómeros o sus mezclas, cuando uno o varios de los sustituyentes descritos en la fórmula

(I) contiene un elemento asimétrico adicional, por ejemplo un átomo de carbono quiral. La presente invención abarca por consiguiente también diastereómeros y sus mezclas respectivas. A partir de tales mezclas pueden aislarse los estereoisómeros puros de manera conocida; preferentemente se usan para ello procedimientos cromatográficos, en particular la cromatografía HPLC en fase quiral o aquiral.

Por regla general, los enantiómeros de acuerdo con la invención inhiben con diferente intensidad las proteínas diana y tienen diferente actividad en las líneas de células cancerosas examinadas. Se prefiere el enantiómero más activo, que con frecuencia es aquel en el que el centro asimétrico representado por el átomo de carbono unido a R5 y R6, tiene configuración (R).

Siempre que los compuestos de acuerdo con la invención pueden encontrarse en formas tautoméricas, la presente invención abarca todas las formas tautoméricas.

La presente invención abarca también todas las variantes isotópicas adecuadas de los compuestos de acuerdo con la invención. Por una variante isotópica de un compuesto de acuerdo con la invención se entiende en este sentido un compuesto en el que al menos un átomo dentro del compuesto de acuerdo con la invención está intercambiado por otro átomo de igual número atómico, pero con una masa atómica distinta de la masa atómica que aparece habitualmente o principalmente en la naturaleza. Ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en un compuesto de acuerdo con la invención son aquellos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor, cloro, bromo y yodo, tales como 2H (deuterio), 3H (tritio), 11C, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 32P, 33P, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 36Cl, 82Br, 123I, 124I, 129I y 131I. Determinadas variantes isotópicas de un compuesto de acuerdo con la invención, tales como en particular aquellas en las que están incorporados uno o varios isótopos radioactivos, pueden ser útiles por ejemplo para examinar el mecanismo de acción o la distribución de principio activo en el organismo; debido a la capacidad de preparación y de detección relativamente fácil, son adecuados para ello en particular compuestos marcados con isótopos 3H o 14C. Además, la incorporación de isótopos, tales como por ejemplo de deuterio, puede llevar a determinadas ventajas terapéuticas como consecuencia de una mayor estabilidad metabólica del compuesto, tal como por ejemplo una prolongación de la vida media en el organismo o una reducción de la dosis activa necesaria; tales modificaciones de los compuestos de acuerdo con la invención pueden representar por lo tanto opcionalmente también una forma de realización preferida de la presente invención. Variantes isotópicas de los compuestos de acuerdo con la invención pueden prepararse de acuerdo con el procedimiento conocido por el experto, de este modo por ejemplo de acuerdo con los procedimientos descritos más adelante y las instrucciones reproducidas en los ejemplos de realización, empleándose modificaciones isotópicas correspondientes de los reactivos y/o compuestos de partida respectivos.

Los compuestos de acuerdo con la invención pueden actuar de manera sistémica y/o localizada. Con este fin pueden aplicarse de manera adecuada, tal como por ejemplo por vía oral, parenteral, pulmonar, nasal, sublingual,

lingual, bucal, rectal, dérmica, transdérmica, conjuntiva, ótica o como implante o endoprótesis. Para estas vías de administración, los compuestos de acuerdo con la invención pueden administrarse en las formas de administración adecuadas.

Para la administración oral son adecuadas, de acuerdo con el estado de la técnica, formas de administración que funcionan rápidamente y/o emiten de manera modificada los compuestos de acuerdo con la invención, que contienen los compuestos de acuerdo con la invención en forma cristalina y/o amorfa y/o disuelta, tales como por ejemplo comprimidos (comprimidos no recubiertos o recubiertos, por ejemplo con revestimientos gastrorresistentes o de disolución retardada o insolubles, que controlan la liberación del compuesto de acuerdo con la invención), comprimidos que se descomponen rápidamente en la cavidad oral o películas/obleas, películas/liofilizados, cápsulas (por ejemplo cápsulas de gelatina dura o blanda), grageas, granulados, microgránulos, polvos, emulsiones, suspensiones, aerosoles o soluciones.

La administración parenteral puede realizarse evitando una etapa de reabsorción (por ejemplo por vía intravenosa, intraarterial, intracardiaca, intraespinal o intralumbar) o incluyendo una reabsorción (por ejemplo por vía intramuscular, subcutánea, intracutánea, percutánea o intraperitoneal). Para la administración parenteral son adecuadas como formas de administración, entre otras, preparaciones para inyección y para infusión en forma de soluciones, suspensiones, emulsiones, liofilizados o polvos estériles.

Para las otras vías de administración son adecuadas por ejemplo formas farmacéuticas para inhalación (entre otros, inhaladores de polvos, nebulizadores), gotas, soluciones, pulverizaciones nasales; comprimidos que van a administrarse por vía lingual, sublingual o bucal, películas/obleas o cápsulas, supositorios, preparaciones para los oídos o los ojos, cápsulas vaginales, suspensiones acuosas (lociones, mezclas agitadas), suspensiones lipófilas, pomadas, cremas, sistemas terapéuticos transdérmicos (tales como por ejemplo parches), leche, pastas, espumas, polvos espolvoreables, implantes o endoprótesis.

Los compuestos de acuerdo con la invención pueden convertirse en las formas de administración indicadas. Esto puede realizarse de manera en sí conocida mediante mezclado con excipientes inertes, no tóxicos, farmacéuticamente adecuados. Entre estos excipientes figuran, entre otros, vehículos (por ejemplo celulosa microcristalina, lactosa, manitol), disolventes (por ejemplo polietilenglicoles líquidos), emulsionantes y agentes de dispersión o humectantes (por ejemplo dodecilsulfato de sodio, oleato de polioxisorbitano), aglutinantes (por ejemplo polivinilpirrolidona), polímeros sintéticos y naturales (por ejemplo albúmina), estabilizadores (por ejemplo antioxidantes tales como por ejemplo ácido ascórbico), colorantes (por ejemplo pigmentos inorgánicos tales como por ejemplo óxidos de hierro) y correctores del sabor y/o del olor.

Otro objeto de la presente invención son fármacos que contienen los compuestos de acuerdo con la invención, habitualmente junto con uno o varios excipientes inertes, no tóxicos, farmacéuticamente adecuados, así como su uso para los fines mencionados anteriormente.

La formulación de los compuestos de acuerdo con la invención para dar los preparados farmacéuticos tiene lugar de manera en sí conocida, convirtiéndose el o los principios activos con los excipientes habituales en farmacia en la forma de administración deseada.

Como excipientes pueden emplearse a este respecto por ejemplo sustancias de soporte, cargas, disgregantes, aglutinantes, humectantes, lubricantes, absorbentes y adsorbentes, diluyentes, disolventes, codisolventes, emulsionantes, solubilizantes, correctores del sabor, colorantes, conservantes, estabilizantes, humectantes, sales para modificar la presión osmótica o tampones. A este respecto se remite a Remington's Pharmaceutical Science, 15ª ed. Mack Publishing Company, East Pennsilvania (1980).

Las formulaciones farmacéuticas pueden presentarse en forma sólida, por ejemplo como comprimidos, grageas, píldoras, supositorios, cápsulas, sistemas transdérmicos o en forma semisólida, por ejemplo como pomadas, cremas, geles, supositorios, emulsiones o en formalíquida, por ejemplo como soluciones, tinturas, suspensiones o emulsiones.

Los excipientes en el sentido de la invención pueden ser ejemplo sales, sacáridos (mono-, di-, tri-, oligo-, y/o polisacáridos), proteínas, aminoácidos, péptidos, grasas, ceras, aceites, hidrocarburos así como sus derivados, pudiendo ser los coadyuvantes de origen natural u obtenerse sintéticamente o de forma parcialmente sintética.

Para la administración por vía oral o peroral se consideran especialmente comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras, polvos, granulados, pastillas, suspensiones, emulsiontes o soluciones. Para la administración parenteral se consideran especialmente suspensiones, emulsiones y sobre todo soluciones.

Los compuestos de acuerdo con la invención son adecuados para la profilaxis y/o terapia de enfermedades hiperproliferativas tales como por ejemplo psoriasis, queloide y otras hiperplasias, que afectan a la piel, hiperplasias prostáticas benignas (HPB), tumores sólidos y tumores hematológicos.

Como tumores sólidos son tratables según la invención, por ejemplo, tumores de mama, de las vías respiratorias, del cerebro, de los órganos reproductores, del tracto gastrointestinal, del aparato genitourinario, del ojo, del hígado, de

la piel, de la cabeza y del cuello, de la glándula tiroides, de la glándula paratiroides, de los huesos así como del tejido conjuntivo y metástasis de estos tumores.

Como tumores hematológicos son tratables, por ejemplo, mielomas múltiples, linfomas o leucemias.

Como tumores de mama son tratables, por ejemplo carcinomas de mama con estado de los receptores hormonales positivo, carcinomas de mama con estado de los receptores hormonales negativo, carcinomas de mama positivos para Her-2, carcinomas de mama negativos para receptores hormonales y Her-2, carcinomas de mama asociados a BRCA y carcinoma de mama inflamatorio.

Como tumores de las vías respiratorias son tratables, por ejemplo carcinomas bronquiales no microcíticos y carcinomas bronquiales microcíticos.

Como tumores del cerebro son tratables, por ejemplo gliomas, glioblastomas, astrozitomas, meningiomas y meduloblastomas.

Como tumores de los órganos reproductores masculinos son tratables, por ejemplo carcinomas de próstata, tumores malignos del epidídimo, tumores testiculares malignos y carcinomas de pene.

Como tumores de los órganos reproductores femeninos son tratables, por ejemplo carcinomas de endometrio, carcinomas de cuello uterino, carcinomas de ovario, carcinomas vaginales y carcinomas vulvares.

Como tumores del tracto gastrointestinal son tratables, por ejemplo carcinomas colorrectales carcinomas anales, carcinomas de estómago, carcinomas de páncreas, carcinomas de esófago, carcinomas de la vesícula biliar, carcinomas del intestino delgado, carcinomas de las glándulas salivares, tumores neuroendocrinos y tumores del estroma gastrointestinales.

Como tumores del aparato genitourinario son tratables, por ejemplo carcinomas de la vejiga, carcinomas de células renales, y carcinomas de la pelvis renal y de las vías urinarias eferentes.

Como tumores del ojo son tratables, por ejemplo retinoblastomas y melanomas intraoculares.

Como tumores del hígado son tratables, por ejemplo carcinomas hepatocelulares y carcinomas colangiocelulares.

Como tumores de la piel son tratables, por ejemplo melanomas malignos, basaliomas, espinaliomas, sarcomas de Kaposi y carcinomas de células de Merkel.

Como tumores de cabeza y cuello son tratables, por ejemplo carcinomas de laringe y carcinomas de la faringe y de la cavidad oral.

Como sarcomas son tratables, por ejemplo sarcomas de partes blandas y osteosarcomas.

Como linfomas son tratables, por ejemplo linfomas no de Hodgkin, linfomas de Hodgkin, linfomas cutáneos, linfomas del sistema nervioso central y linfomas asociados al SIDA.

Como leucemias son tratables, por ejemplo leucemias mieloides agudas, leucemias mieloides crónicas, leucemias linfocíticas agudas, leucemias linfocíticas crónicas y leucemias de células pilosas.

Los compuestos según la invención pueden usarse ventajosamente para la profilaxis y/o terapia de leucemias, en particular leucemias mieloides agudas, carcinomas de próstata, en particular carcinomas de próstata positivos para el receptor de andrógeno, carcinomas de cuello uterino, carcinomas de mama, en particular de carcinomas de mama negativos para receptores hormonales, positivos para receptores hormonales o asociados a BRCA, carcinomas de páncreas, carcinomas de células renales, carcinomas hepatocelulares, melanomas y otros tumores de la piel, carcinomas bronquiales no microcíticos, carcinomas de endometrio y carcinomas colorrectales.

Los compuestos de acuerdo con la invención pueden usarse de manera especialmente ventajosa para la profilaxis y/o terapia de leucemias, en particular leucemias mieloides agudas, carcinomas de próstata, en particular carcinomas de próstata positivos para el receptor de andrógeno, carcinomas de mama, en particular carcinomas de mama negativos para el receptor de estrógeno alfa, melanomas o mielomas múltiples.

Los compuestos de acuerdo con la invención también son adecuados para la profilaxis y/o terapia de enfermedades hiperproliferativas benignas tales como, por ejemplo, endometriosis, leiomioma e hiperplasias prostáticas benignas.

Los compuestos de acuerdo con la invención también son adecuados para la profilaxis y/o terapia de enfermedades inflamatorias sistémicas, en particular choque endotóxico inducido por LPS y/o septicemia inducida por bacterias.

Los compuestos de acuerdo con la invención también son adecuados para la profilaxis y/o terapia de enfermedades inflamatorias o autoinmunitarias tales como, por ejemplo:

-: enfermedades pulmonares, que van acompañadas de procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos:

enfermedades pulmonares obstructivas crónicas de cualquier génesis, sobre todo asma bronquial; bronquitis de diversas génesis; todas las formas de enfermedades pulmonares restrictivas, sobre todo alveolitis alérgica; todas las formas de edema pulmonar, sobre todo edema pulmonar tóxico; sarcoidosis y granulomatosis, en particular enfermedad de Boeck

5 10: - enfermedades reumáticas / enfermedades autoinmunitarias / enfermedades de las articulaciones, que van acompañadas de procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos: todas las formas de enfermedades reumáticas, en particular artritis reumatoide, fiebre reumática aguda, polimialgia reumática; artritis reactiva; enfermedades inflamatorias de las partes blandas de otra génesis; síntomas artríticos en enfermedades degenerativas de las articulaciones (artrosis); artritis traumáticas; colagenosis de cualquier génesis, por ejemplo lupus eritematoso sistémico, esclerodermia, polimiositis, dermatomiositis, síndrome de Sjögren, síndrome de Still, síndrome de Felty

-: alergias, que van acompañadas de procesos inflamatorios y/o proliferativos: todas las formas de reacciones alérgicas, por ejemplo, edema de Quincke, fiebre del heno, picadura de insectos, reacciones alérgicas a fármacos, hemoderivados, agentes de contraste, etc., choque anafiláctico, urticaria, dermatitis por contacto

15: - inflamaciones vasculares (vasculitis): panarteritis nodosa, arteritis temporal, eritema nodoso

20: - enfermedades dermatológicas que van acompañadas de procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos: dermatitis atópica; psoriasis; pitiriasis rubra pilaris; enfermedades eritematosas, provocadas por diferentes noxas, por ejemplo radiaciones, productos químicos, quemaduras, etc.; dermatosis ampollosas; enfermedades de la categoría liquenoide; prurito; eccema seborreico; rosácea; pénfigo vulgar; eritema exudativo multiforme; balanitis; vulvitis; caída del cabello como alopecia areata; linfomas cutáneos de linfocitos T

-: enfermedades renales, que van acompañadas de procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos: síndrome nefrótico; todas las nefritis

25: - enfermedades hepáticas, que van acompañadas de procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos: descomposición aguda de células hepáticas; hepatitis agudas de diversas génesis, por ejemplo, vírica, tóxica, inducida por fármacos; hepatitis crónicamente agresivas y/o crónicamente intermitentes

-: enfermedades gastrointestinales, que van acompañadas de procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos: enteritis regional (enfermedad de Crohn); colitis ulcerosa; gastritis; esofagitis por reflujo; gastroenteritis de otras génesis, por ejemplo, celiaquía

30: - enfermedades proctológicas que van acompañadas de procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos: eccema anal; fisuras; hemorroides; proctitis idiopática

-: enfermedades oculares que van acompañadas de procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos: queratitis alérgica, uveítis, iritis; conjuntivitis; blefaritis; neuritis del nervio óptico; corioditis; oftalmia simpática

35: - enfermedades des otorrinolaringológicas que van acompañadas de procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos: rinitis alérgica, fiebre del heno; otitis externa, por ejemplo, causada por eccema de contacto, infección, etc.; otitis media

-: enfermedades neurológicas que van acompañadas de procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos: edema cerebral, sobre todo edema cerebral debido a tumor; esclerosis múltiple; encefalomielitis aguda; meningitis; distintas formas de ataques convulsivos, por ejemplo, síndrome de West

40: - enfermedades de la sangre que van acompañadas de procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos: anemia hemolítica adquirida; trombocitopenia idiopática

-: enfermedades tumorales, que van acompañadas de procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos: leucemia linfocítica aguda; linfomas malignos; linfogranulomatosis; linfosarcomas; metastatizaciones extendidas, sobre todo en carcinomas de mama, bronquiales y prostático

45: - enfermedades endocrinas que van acompañadas de procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos: orbitopatía endocrina; crisis tireotóxica; tiroiditis de Quervain; tiroiditis de Hashimoto; enfermedad de Basedow

-: trasplantes de órganos y tejidos, enfermedad de injerto frente a huésped

-: estados graves de choque, por ejemplo, choque anafiláctico, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS)

50: - terapias de sustitución en: insuficiencia suprarrenal congénita primaria, por ejemplo, síndrome adrenogenital congénito; insuficiencia suprarrenal adquirida primaria, por ejemplo, enfermedad de Addison, adrenalitis autoinmunitaria, postinfecciosa, tumores, metástasis, etc; insuficiencia suprarrenal congénita secundaria, por ejemplo, hipopituitarismo congénito; insuficiencia suprarrenal adquirida secundaria, por ejemplo, postinfecciosa,

tumores, etc.

-: emesis, que van acompañadas de procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos, por ejemplo, en combinación con un antagonista de 5-HT3 en vómitos causados por citostáticos

-: dolores en el caso de génesis inflamatoria, por ejemplo, lumbago.

Los compuestos de acuerdo con la invención también son adecuados para el tratamiento de enfermedades virales tales como, por ejemplo, infecciones causadas por los virus del papiloma, virus del herpes, virus de Epstein-Barr, virus de la hepatitis B o C y virus de la inmunodeficiencia humana.

Los compuestos de acuerdo con la invención son adecuados también para el tratamiento de aterosclerosis, dislipidemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, enfermedades vasculares periféricas, enfermedades cardiovasculares, angina de pecho, isquemia, ataque de apoplejía, infarto de miocardio, reestenosis angioplásica, hipertensión, trombosis, obesidad, endotoxemia.

Los compuestos de acuerdo con la invención también son adecuados para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas como, por ejemplo, esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Parkinson.

Estas enfermedades están bien caracterizadas en seres humanos, pero también existen en otros mamíferos.

Otro objeto de la presente solicitud son los compuestos de acuerdo con la invención para su uso como fármaco, en particular para la profilaxis y/o terapia de enfermedades tumorales.

Otro objeto de la presente solicitud son los compuestos de acuerdo con la invención para la profilaxis y/o terapia de leucemias, en particular leucemias mieloides agudas, carcinomas de próstata, en particular carcinomas de próstata positivos para el receptor de andrógeno, carcinomas de cuello uterino, carcinomas de mama, en particular de carcinomas de mama negativos para receptores hormonales, positivos para receptores hormonales o asociados a BRCA, carcinomas de páncreas, carcinomas de células renales, carcinomas hepatocelulares, melanomas y otros tumores de la piel, carcinomas bronquiales no microcíticos, carcinomas de endometrio y carcinomas colorrectales.

Otro objeto de la presente solicitud son los compuestos de acuerdo con la invención para la profilaxis y/o terapia de leucemias, en particular leucemias mieloides agudas, carcinomas de próstata, en particular carcinomas de próstata positivos para el receptor de andrógeno, carcinomas de mama, en particular carcinomas de mama negativos para el receptor de estrógeno alfa, melanomas o mielomas múltiples.

Otro objeto de la invención es el uso de los compuestos de acuerdo con la invención para la preparación de un fármaco.

Otro objeto de la presente solicitud es el uso de los compuestos de acuerdo con la invención para la preparación de un fármaco para la profilaxis y/o terapia de enfermedades tumorales.

Otro objeto de la presente solicitud es el uso de los compuestos de acuerdo con la invención para la preparación de un fármaco para la profilaxis y/o terapia de leucemias. en particular leucemias mieloides agudas, carcinomas de próstata, en particular carcinomas de próstata positivos para el receptor de andrógeno, carcinomas de cuello uterino, carcinomas de mama, en particular de carcinomas de mama negativos para receptores hormonales, positivos para receptores hormonales o asociados a BRCA, carcinomas de páncreas, carcinomas de células renales, carcinomas hepatocelulares, melanomas y otros tumores de la piel, carcinomas bronquiales no microcíticos, carcinomas de endometrio y carcinomas colorrectales.

Otro objeto de la presente solicitud es el uso de los compuestos de acuerdo con la invención para la preparación de un fármaco para la profilaxis y/o terapia de leucemias. en particular leucemias mieloides agudas, carcinomas de próstata, en particular carcinomas de próstata positivos para el receptor de andrógeno, carcinomas de mama, en particular carcinomas de mama negativos para el receptor de estrógeno alfa, melanomas o mielomas múltiples.

Otro objeto de la presente solicitud es el uso de los compuestos de acuerdo con la invención para la profilaxis y/o terapia de enfermedades tumorales.

Otro objeto de la presente solicitud es el uso de los compuestos de acuerdo con la invención para la profilaxis y/o terapia de leucemias. en particular leucemias mieloides agudas, carcinomas de próstata, en particular carcinomas de próstata positivos para el receptor de andrógeno, carcinomas de cuello uterino, carcinomas de mama, en particular de carcinomas de mama negativos para receptores hormonales, positivos para receptores hormonales o asociados a BRCA, carcinomas de páncreas, carcinomas de células renales, carcinomas hepatocelulares, melanomas y otros tumores de la piel, carcinomas bronquiales no microcíticos, carcinomas de endometrio y carcinomas colorrectales.

Otro objeto de la presente solicitud es el uso de los compuestos de acuerdo con la invención para la profilaxis y/o terapia de leucemias. en particular leucemias mieloides agudas, carcinomas de próstata, en particular carcinomas de próstata positivos para el receptor de andrógeno, carcinomas de mama, en particular carcinomas de mama negativos para el receptor de estrógeno alfa, melanomas o mielomas múltiples.

Otro objeto de la presente solicitud son formulaciones farmacéuticas en forma de comprimidos que contienen uno de los compuestos de acuerdo con la invención para la profilaxis y/o terapia de leucemias, en particular leucemias mieloides agudas, carcinomas de próstata, en particular carcinomas de próstata positivos para el receptor de andrógeno, carcinomas de cuello uterino, carcinomas de mama, en particular de carcinomas de mama negativos para receptores hormonales, positivos para receptores hormonales o asociados a BRCA, carcinomas de páncreas, carcinomas de células renales, carcinomas hepatocelulares, melanomas y otros tumores de la piel, carcinomas bronquiales no microcíticos, carcinomas de endometrio y carcinomas colorrectales.

Otro objeto de la presente solicitud son formulaciones farmacéuticas en forma de comprimidos que contienen uno de los compuestos de acuerdo con la invención para la profilaxis y/o terapia de leucemias, en particular leucemias mieloides agudas, carcinomas de próstata, en particular carcinomas de próstata positivos para el receptor de andrógeno, carcinomas de mama, en particular carcinomas de mama negativos para el receptor de estrógeno alfa, melanomas o mielomas múltiples.

Otro objeto de la invención es el uso de los compuestos de acuerdo con la invención para el tratamiento de enfermedades que van acompañadas de procesos proliferativos.

Otro objeto de la invención es el uso de los compuestos de acuerdo con la invención para el tratamiento de hiperplasias benignas, enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunitarias, septicemia, infecciones víricas, enfermedades vasculares y enfermedades neurodegenerativas.

Los compuestos de acuerdo con la invención pueden utilizarse solos o en caso de necesidad en combinación con una o varias otras sustancias farmacológicamente activas, en tanto que esta combinación no conduzca a efectos secundarios no deseados e inaceptables. Por tanto, son otro objeto de la presente invención fármacos que contienen un compuesto de acuerdo con la invención y uno o varios otros principios activos, en particular para la profilaxis y/o terapia de las enfermedades mencionadas anteriormente.

Por ejemplo, los compuestos de acuerdo con la invención pueden combinarse con sustancias antihiperproliferativas, citostáticas o citotóxicas conocidas para el tratamiento de enfermedades cancerosas. Se muestra especialmente la combinación de los compuestos de acuerdo con la invención con otras sustancias comunes para la terapia contra el cáncer o también con radioterapia.

Como principios activos de combinación adecuados son de mencionar, por ejemplo, sin que esta lista sea concluyente:

acetato de abiraterona, abraxano, acolbifeno, actimmune, actinomicina D (dactinomicina), afatinib, affinitak, afinitor, aldesleukina, ácido alendrónico, alfaferona, alitretinoína, alopurinol, aloprim, aloxi, alpharadin, altretamina, aminoglutetimida, aminopterina, amifostina, amrubicina, amsacrina, anastrozol, anzmet, apatinib, aranesp, arglabina, trióxido de arsénico, aromasina, arzoxifeno, asoprisnilo, L-asparaginasa, atamestano, atrasentano, avastina, axitinib, 5-azacitidina, azatioprina, BCG o tice-BCG, bendamustina, bestatina, acetato de beta-metasona, fosfato de sodio de betametasona, bexaroteno, bicalutamida, sulfato de bleomicina, broxuridina, bortezomib, bosunitib, busulfano, cabazitaxel, calcitonina, campath, camptotecina, capecitabina, carboplatino, carfilzomib, carmustina, casodex, CCI-779, CDC-501, cediranib, cefesona, celebrex, celmoleukina, cerubidina, cediranib, clorambucilo, cisplatino, cladribina, ácido clodrónico, clofarabina, colaspasa, corixa, crisnatol, crizotinib, ciclofosfamida, acetato de ciproterona, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, dasatinib, daunorubicina, DaunoXome, decadron, fosfato de decadron, decitabina, degarelix, delestrogen, denileukina diftitox, depomedrol, deslorelina, dexrazoxano, dietilestilbestrol, diflucan, 2',2'-difluorodesoxicitidina, DN-101, docetaxel, doxifluridina, doxorubicina (adriamicina), dronabinol, dSLIM, dutasterida, DW-166HC, edotecarina, eflornitina, eligard, elitek, ellence, emend, enzalutamida, epirubicina, epoetina-alfa, epogen, epotilona y sus derivados, eptaplatino, ergamisol, erlotinib, eritro-hidroxinoniladenina, estrace, estradiol, fosfato de sodio de estramustina, etinilestradiol, etiol, ácido etidrónico, etopofos, etopósido, everolimus, exatecano, exemestano, fadrozol, farston, fenretinida, filgrastim, finasterida, fligrastim, floxuridina, fluconazol, fludarabina, 5-fluorodesoxiuridina-monofosfato, 5fluoruracilo (5-FU), fluoximesterona, flutamida, folotyn, formestano, fosteabina, fotemustina, fulvestrant, gammagard, gefitinib, gemcitabina, gemtuzumab, gleevec, gliadel, goserelina, gosipol, clorhidrato de granisetron, hexametilmelamina, clorhidrato de histamina, histrelina, holmio-166-DOTPM, hicamtina, hidrocortona, eritrohidroxinoniladenina, hidroxiurea, caproato de hidroxiprogesterona, ácido ibandrónico, ibritumomab tiuxetano, idarubicina, ifosfamida, imatinib, iniparib, interferón alfa, interferón alfa-2, interferón alfa-2α, interferón alfa-2β, interferón alfa-n1, interferón alfa-n3, interferón beta, interferón gamma-1α, interleucina 2, intrón A, iressa, irinotecan, ixabepilona, hemocianina de lapa californiana, kytril, lanreotida, lapatinib, lasofoxifeno, lenalidomida, sulfato de lentinano, lestaurtinib, letrozol, leucovorina, leuprolida, acetato de leuprolida, levamisol, sal cálcica de ácido levofolínico, levothroid, levoxilo, libra, liposomales MTP-PE, lomustina, lonafarnib, lonidamina, marinol, mecloretamina, mecobalamina, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, melfalan, menest, 6mercaptopurina, mesna, metotrexato, metvix, miltefosina, minociclina, minodronato, miproxifeno, mitomicina C, mitotano, mitoxantrona, modrenal, MS-209, MX-6, myocet, nafarelina, nedaplatino, nelarabina, nemorubicina, neovastat, neratinib, neulasta, neumega, neupogen, nilotimib, nilutamida, nimustina, nolatrexed, nolvadex, NSC631570, obatoclax, oblimersen, OCT-43, octreotida, olaparib, clorhidrato de ondansetrón, Onko-TCS, orapred, osidem, oxaliplatino, paclitaxel, pamidronato-disodio, pazopanib, pediapred, pegaspargasa, Pegasys,

pemetrexed, pentostatina, N-fosfono-acetil-L-aspartato, picibanilo, clorhidrato de pilocarpina, pirarubicina, plerixafor, plicamicina, PN-401, porfimer-sodio, prednimustina, prednisolona, prednisona, premarina, procarbazina, procrit, QS-21, quazepam, R-1589, raloxifeno, raltitrexed, ranpirnas, RDEA119, rebif, regorafenib, ácido 13-cis-retinoico, renio-186-etidronato, rituximab, roferon-A, romidepsina, romurtida, ruxolitinib, salagen, 5 salinomicina, sandostatina, sargramostim, satraplatino, semaxatinib, semustina, seocalcitol, sipuleucel-T, sizofiran, sobuzoxano, solumedrol, sorafenib, estreptozocina, cloruro de estroncio 89, sunitinib, Synthroid, T138067, tamoxifeno, tamsulosina, tarceva, tasonermina, tastolactona, taxoprexina, taxotere, teceleukina, temozolomida, temsirolimus, tenipósido, propionato de testosterona, testred, talidomida, timosina-alfa-1, tioguanina, tiotepa, tirotropina, tiazorufina, ácido tiludrónico, tipifarnib, tirapazamina, TLK-286, toceranib,

10 topotecán, toremifeno, tositumomab, tastuzumab, teosulfan, transMID-107R, tretinoína, trexall, trimetilmelamina, trimetrexato, acetato de triptorelina, pamoato de triptorelina, trofosfamida, UFT, uridina, valrubicina, valspodar, vandetanib, vapreotida, vatalanib, vemurafinib, verteporfina, vesnarinona, vinblastina, vincristina, vindesina, vinflumina, vinorelbina, virulizina, vismodegib, xeloda, Z-100, zinecard, zinostatin-stimalamero, zofran, ácido zolendrónico

15 En particular, los compuestos de acuerdo con la invención pueden combinarse con anticuerpos tales como, por ejemplo, aflibercept, alemtuzumab, bevacizumab, brentuximumab, catumaxomab, cetuximab, denosumab, edrecolomab, gemtuzumab, ibritumomab, ipilimumab, ofatumumab, panitumumab, pertuzumab, rituximab, tositumumab, trastuzumab así como con proteínas recombinantes.

En particular, los compuestos de acuerdo con la invención pueden emplearse en combinación con terapias dirigidas 20 contra la angiogénesis tales como, por ejemplo, bevacizumab, axitinib, regorafenib, cediranib, sorafenib, sunitinib, lenalidomida o talidomida.

Las combinaciones con antihormonas e inhibidores enzimáticos metabólicos esteroideos son especialmente adecuadas debido a su favorable perfil de efectos secundarios.

Las combinaciones con inhibidores de P-TEFb y CDK9 son así mismo especialmente adecuadas debido a los 25 posibles efectos sinérgicos.

Generalmente, con la combinación de los compuestos de acuerdo con la invención con otros agentes citostática o citotóxicamente eficaces pueden perseguirse los siguientes objetivos:

• una eficacia mejorada en la ralentización del crecimiento de un tumor, en la reducción de su tamaño o incluso en su eliminación completa en comparación con un tratamiento con un único principio activo;

30 • la posibilidad de utilizar los agentes quimioterapéuticos usado en menor dosificación que en la monoterapia;

•: la posibilidad de una terapia más compatible con menos efectos secundarios en comparación con la dosis única;

•: la posibilidad para el tratamiento de un espectro más amplio de enfermedades tumorales;

•: alcanzar una mayor tasa de respuesta a la terapia;

•: un mayor tiempo de supervivencia de los pacientes en comparación con la actual terapia convencional.

35 Además, los compuestos de acuerdo con la invención también pueden utilizarse junto con radioterapia y/o una intervención quirúrgica.

Preparación de los compuestos de acuerdo con la invención:

En la presente descripción significan:

Las señales de RMN se indican con su multiplicidad detectable en cada caso o sus combinaciones. A este 40 respecto significa s = singlete, d = doblete, t = triplete, c = cuartete, qi = quintente, sp = septete, m = multiplete, a = señal ancha. Las señales con multiplicidad combinada se indican por ejemplo como dd = doblete de doblete.

CDCl3 deuterocloroformo dba dibencilidenacetona DMF N,N-dimetilformamida DMSO-d6 dimetilsulfóxido deuterado DMSO dimetilsulfóxido HATU hexafluorofosfato de (7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio RP-HPLC cromatografía de líquidos de alta presión de fase inversa TA temperatura ambiente THF tetrahidrofurano HBTU hexafluorofosfato de O-benzotriazol-N,N,N',N'-tetrametil-uronio PyBOB hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-il)-oxitripirrolidinofosfonio) T3P 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosforinan-2,4,6-trióxido CL-EM Cromatografía líquida acoplada con espectrometría de masas

CHAPS 3-{dimetil[3-(4-{5,9,16-trihidroxi-2,15-dimetiltetraciclo [8.7.0.02,7.011,15]heptadecan-14

il}pentanamido)propil]-azaniomil}propan-1-sulfonato (+)-BINAP (R)-(+)-2,2'-Bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (±)-BINAP 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (racémico) TBTU fluoroborato de (benzotriazol-1-iloxi)bisdimetilaminometilio DCC diciclohexilcarbodiimida

Descripción general de la preparación de los compuestos de acuerdo con la invención de fórmula general (I)

Los compuestos de acuerdo con la invención mostrados en el esquema 1 de fórmulas (Ia), (Ib) y (Ic) pueden prepararse a través de rutas de síntesis que se describen a continuación. Las fórmulas mencionadas representan distintas cantidades parciales de la fórmula general (I), en los que A, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 y n se definen tal como para la fórmula general (I). En las carboxamidas de fórmula (Ia), un grupo -C(=O)NR8R9 se encuentra en el sitio de R1; en las sulfonamidas de fórmula (Ib) -S(=O)aNR8R9 se encuentra en el sitio de R1, y en los compuestos (Ic), por último, HetAr, que significa heteroarilmonocíclico de 5 miembros, tal como se define en la fórmula (I) para R1, se encuentra en el sitio de R1.

Además de las secuencias de síntesis discutidas a continuación pueden, de manera correspondiente a los conocimientos generales del experto en Química Orgánica, seguirse también otras rutas de síntesis para la síntesis de compuestos de acuerdo con la invención de fórmula general (I). El orden de las etapas de síntesis que se muestran en los siguientes esquemas no es obligatorio, y las etapas de síntesis de distintos de los esquemas mostrados a continuación, pueden combinarse opcionalmente para dar nuevas secuencias. Adicionalmente, pueden llevarse a cabo interconversiones de los sustituyentes R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 antes o después de las etapas de síntesis mostradas. Ejemplos de tales conversiones son la introducción o la escisión de grupos protectores, reducción u oxidación de grupos funcionales, halogenación, metalación, reacciones de acoplamiento catalizadas con metal, reacciones de sustitución u otras conversiones conocidas por el experto. Estas reacciones incluyen conversiones que introducen un grupo funcional que permite una conversión adicional de sustituyentes. Grupos protectores adecuados así como procedimientos para su introducción y escisión son conocidos por el experto (véase por ejemplo T.W. Greene y P.G.M. Wuts en: Protective Groups in Organic Synthesis, 3ª edición, Wiley 1999). Además, es posible la agrupación de dos o más etapas de reacción sin tratamiento intermedio de manera conocida por el experto (por ejemplo en las denominadas reacciones en un solo recipiente).

El esquema 2 ilustra la formación de amidas de fórmula (V) a partir de derivados de piridina simples tales como 5amino-2,4-dicloropiridina ((II), n.º de CAS 7321-93-9). Para la preparación de (III) a partir de (II) pueden usarse múltiples procedimientos para la preparación de amidas partiendo de los ácidos azido-carboxílicos de fórmula (IIa), en las que R5 y R6 se definen tal como para la fórmula general (I) . De este modo, pueden emplearse reactivos de acoplamiento conocidos por el experto tales como TBTU, HATU o DCC. Así mismo es adecuada la conversión de los ácidos azido-carboxílicos que se emplean con un cloruro de ácido inorgánico tal como cloruro de tionilo,

oxicloruro de fósforo o cloruro de oxalilo y posterior adición de la piridinamina. La preparación de los ácidos azidocarboxílicos se describe en la bibliografía (Chem Eur J (2010), 16, p. 7572 y siguientes, D. Tietze et al.; J Org Chem (2010), 75, p. 6532 y siguientes, Katritzky et al.). La manipulación de las azidas de ácido carboxílico ha de llevarse a cabo con el mayor cuidado, dado que estas pueden descomponerse con una explosión. Igualmente, se prescindirá

5 del almacenamiento de los reactivos necesarios para la introducción de azida. Estos aspectos se discuten en Katritzky et al. Para la reducción del grupo azido en (III), que lleve a las aminas de fórmula (IV), puede llevarse a cabo la reacción con trialquil-o triarilfosfinas según Staudinger (Tetrahedron (2012), 68, p. 697 y siguientes, Laschat et al.). Es adecuada por ejemplo trimetilfosfina. El aislamiento de las aminas (IV) puede tener lugar como base libre o, de

10 manera ventajosa, en forma de sal, por ejemplo como clorhidrato. Para ello se disuelve la amina bruta de fórmula

(IV) en un disolvente no polar, por ejemplo dietil éter, y mediante la adición de un ácido, por ejemplo de cloruro de hidrógeno, precipita como sal. La conversión adicional para dar los compuestos de fórmula (V) con la introducción del resto R7, que se define tal como para la fórmula general (I), puede llevarse a cabo preferentemente mediante la aminación reductora conocida por el experto (para instrucciones representativas véase por ejemplo el documento

15 US2010/105906 A1). A este respecto, la amina primaria (IV), como base libre o en forma de sal, se convierte con un aldehído o cetona adecuado para la introducción de R7 in situ en una imina y esta se transforma a continuación mediante la adición de un agente reductor adecuado tal como acetoxiborohidruro de sodio para dar la amina secundaria de fórmula (V).

20 Un acceso alternativo a los productos intermedios de fórmula (V), en los que R5, R6 y R7 se definen tal como en la fórmula general (I), lo muestra el esquema 2a. En este, derivados de piridina simples, tales como 5-amino-2,4dicloropiridina ((II), n.º de CAS 7321-93-9) con haluros de ácido bromocarboxílico de fórmula (IIb), en los que LG representa halógeno, preferentemente cloro o bromo , R5 y R6 se definen tal como en la fórmula general (I), se hacen reaccionar de manera habitual para el experto. Las alfa-bromo-carboxamidas de fórmula (IIIa) se hacen

25 reaccionar a continuación con aminas primarias R7-NH2, en la que R7 está definido está definido tal como en la fórmula general (I), y que pueden adquirirse normalmente o son conocidas por el experto, en una reacción de sustitución nucleofílica para dar los productos intermedios de fórmula V.

Aminopiridinas de fórmula (II)

Tal como se muestra en el esquema 3, las aminas secundarias de fórmula (V) pueden convertirse mediante ciclación en dihidropiridopirazinonas de fórmula (VI) (para accesos adicionales a productos intermedios de fórmula (VI) se 5 remite también al documento US 2006/009457). Para ello pueden hacerse reaccionar compuestos de fórmula (V) en presencia de una base adecuada a temperatura elevada (véase para ello también el documento WO2010/96426 A2, Ejemplo 16). La alquilación posterior para dar los compuestos (VII) puede tener lugar mediante reacción con R4-LG, en donde R4 está definido tal como en la fórmula general (I) y LG representa un grupo saliente, preferentemente yoduro, , en presencia de una base adecuada tal como hidruro de sodio, según condiciones conocidas para el 10 experto. La reacción adicional de los compuestos resultantes de fórmula (VII) para dar los derivados de éster (VIII) puede tener lugar mediante reacción con aminopiridinas de fórmula (VIIa), en los que A, R2, R3 y n se definen tal como en la fórmula general I, y en las que RE representa alquilo C1-C6, en una reacción de acoplamiento catalizada con paladio según Buchwald y Hartwig (véase por ejemplo J. Organomet. Chem. (1999), 576, p. 125 y siguientes). Como fuente de paladio son adecuados en este caso, por ejemplo, acetato de paladio o complejos de paladio-(dba),

15 tales como por ejemplo Pd2(dba)3 (n.º de CAS 51364-51-3 o 52409-22-0). La conversión depende a este respecto considerablemente de los ligandos usados. Los ejemplos expuesto en la parte experimental pudieron obtenerse por tanto, por ejemplo, mediante el uso de (+)-BINAP (véase también el documento US2006/009457 A1). Las aminopiridinas de fórmula (VIIa) pueden en parte adquirirse o pueden prepararse con el uso de procedimientos conocidos por el experto.

La preparación de carboxamidas de fórmula general (Ia) puede tener lugar de manera correspondiente al esquema 4 por medio de hidrólisis de los ésteres respectivos de fórmula (VIII) para dar los ácidos carboxílicos correspondientes de fórmula (IX) según procedimientos conocidos para el experto. Estas reacciones pueden llevarse a cabo preferentemente con el uso de hidróxidos alcalinos tales como hidróxido de litio, hidróxido de sodio o hidróxido de

5 potasio en soluciones acuosas alcohólicas. Los ácidos carboxílicos (IX) así obtenidos pueden convertirse en las carboxamidas de fórmula general (Ia) de acuerdo con la invención mediante reacción con las aminas por lo general comercialmente disponibles, por ejemplo con las aminas, indicadas en los ejemplos de realización, fórmula R8R9NH, en las que R8 y R9 se definen tal como para la fórmula general (I) con activación adicional con un procedimiento, tal como es conocido en general por el

10 experto. Como posibles procedimientos se mencionan en este caso el uso de HATU, HBTU, PyBOB o T3P con adición de una base adecuada. La conversión de los ácidos carboxílicos en sus amidas se describe en general en libros de referencia tales como "Compendium of Organic Synthetic Methods", volumen I-VI (Wiley Interscience) o "The Practice of Peptide Synthesis", Bodansky (Springer Verlag).

15 La preparación de los compuestos de acuerdo con la invención de acuerdo con la fórmula (Ib) con un grupo sulfonamida en el sitio de R1 puede tener lugar de acuerdo con el esquema de acuerdo con el esquema 5. En este sentido, compuestos de fórmula (VII), en los que el cloro puede estar sustituido también por bromo u otro grupo saliente, pueden hacerse reaccionar de manera similar a la discutida en el esquema 3 para la reacción de (VII) para dar (VIII), con compuestos de fórmula (X), en los que A, R2, R3, R8, R9 y n se definen tal como en la fórmula general

20 (I), en una reacción de acoplamiento catalizada con paladio según Buchwald y Hartwig directamente para dar los compuestos de acuerdo con la invención de fórmula (Ib). (véase por ejemplo J. Med. Chem. (1996), 39, p. 904 y siguientes, T. R. Jones et al.). Los compuestos de fórmula (X) se encuentran comercialmente disponibles o pueden prepararse a través de procedimientos conocidos para el experto.

25 De manera análoga, este procedimiento, tal como se muestra en el esquema 6, puede usarse también como procedimiento alternativo para la preparación de carboxamidas de fórmula general (Ia), sustituyéndose los productos intermedios de sulfonamida (X) por las carboxamidas (XI) análogas, en los que A, R2, R3, R8, R9 y n se definen tal como en la fórmula general (I).

Además, de manera igualmente análoga, a partir de los productos intermedios halogenados, tales como (VII), mediante reacción con compuestos de fórmula (XII), en los que A, R2, R3 y n se definen tal como en la fórmula general (I), y en los que HetAr representa heteroaril-monocíclico de 5 miembros, tal como se define en la fórmula (I) para R1 , pueden obtenerse compuestos de acuerdo con la invención de fórmula (Ic), tal como se muestra en el esquema 7:

Los compuestos de fórmula (XII) opcionalmente se encuentran comercialmente disponibles o son conocidos por el experto. Además, puede accederse a los compuestos de acuerdo con la invención de fórmula (Ic), haciéndose 10 reaccionar, tal como se muestra en el esquema 8, productos intermedios de fórmula (XIII), que pueden prepararse con los procedimientos descritos anteriormente y en los que A, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y n se definen tal como en la fórmula general (I), y en los que RHal representa un halógeno, preferentemente bromo o yodo, en un acoplamiento de Suzuki habitual para el experto con un ácido borónico heteroaromático o un éster de ácido borónico correspondiente, en donde HetAr representa heteroaril-monocíclico de 5 miembros, tal como se define en la fórmula (I) para R1 , y R

15 representa hidrógeno o alquil C1-C4-, o -B(OR)2 representa un éster de ácido pinacolilborónico, para dar los compuestos de acuerdo con la invención de fórmula (Ic) (véase también D.G. Hall, Boronic Acids, 2005 WILEY-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim, ISBN 3-527-30991-8, y la bibliografía allí citada).

Así mismo, los compuestos de acuerdo con la invención de fórmula (Ic) pueden formarse también a partir de los productos intermedios de éster de fórmula (VIII) mostrados en el esquema 4 así como ácidos carboxílicos de fórmula

(IX) de manera conocida por el experto.

Las rutas de reacción descritas permiten que, en el caso del uso de un ácido azidocarboxílico enantioméricamente puro de fórmula (IIa), al inicio de la secuencia, pueda suprimirse en su mayor parte una epimerización o racemización del centro esterogénico en el átomo de carbono que está unido a R5 y R6.

Así mismo, son objeto de la presente invención los productos intermedios de fórmula general (VIII),

10 en la que A, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y n tienen los significados indicados en la fórmula general (I) y RE representa alquilo C1-C6, que pueden usarse preferentemente para la preparación de los compuestos de acuerdo con la invención de fórmula general (I).

Otro objeto de la presente invención son los productos intermedios de fórmula general (IX),

15 en la que A, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y n tienen los significados indicados en la fórmula general (I), que pueden usarse preferentemente para la preparación de los compuestos de acuerdo con la invención de fórmula general (I).

Ejemplos de realización

Los siguientes ejemplos explican la preparación de los compuestos de acuerdo con la invención, sin limitar la invención a estos ejemplos.

20 En primer lugar se describe la preparación de los productos intermedios que se emplean preferentemente en último lugar para la preparación de los compuestos de acuerdo con la invención.

Los nombres IUPAC se crearon con ayuda del software de nomenclatura ACD Name batch, versión 12.01, de

Advanced Chemical Development, Inc., y se adaptaron según fue necesario, por ejemplo a la nomenclatura del idioma alemán.

Estequiometría de las formas de sal:

Cuando en el caso de los productos intermedios de síntesis y ejemplos de realización de la invención descritos a continuación se especifica un compuesto en forma de una sal de la base o el ácido correspondiente, entonces la composición estequiométrica de una sal de este tipo, tal como se obtuvo según el procedimiento de preparación y/o purificación respectivo, no se conoce por regla general. Siempre que no se especifique con mayor precisión, las adiciones de nombre y fórmula estructural, tales como por ejemplo "clorhidrato", "trifluoroacetato", "sal de sodio" o "x HCl", "x CF3COOH", "x Na+", en las sales de este tipo, no han de entenderse de forma estequiométrica, sino que tienen únicamente carácter descriptivo con respecto a los componentes de formación de sal contenidos. Conforme al sentido, esto mismo es válido para el caso de que los productos intermedios de síntesis o ejemplos de realización o sales de los mismos se obtuvieran de acuerdo con los procedimientos de preparación y/o purificación en forma de solvatos, tales como por ejemplo hidratos, cuya composición estequiométrica (si se define) no sea conocida.

Preparación de los productos intermedios

Producto intermedio 1.1: 7-cloro-1-ciclopentil-2,4-dimetil-1,4-dihidropirido[3,4-b]pirazin-3(2H)-ona

A una disolución de 3 g de 7-cloro-1-ciclopentil-2-metil-1,4-dihidropirido[3,4-b]pirazin-3(2H)-ona (documento US20060009457) en 31 ml de DMF se añadieron a 0°C 700 mg de hidruro de sodio (60% en aceite blanco). a continuación se añadieron 1,1 ml de yodometano y se agitó durante 2,5 horas. Se añadió agua helada y se extrajo dos veces acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con solución saturada de cloruro de sodio y se secaron con sulfato de sodio. Después de la cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de hexano / acetato de etilo) se obtuvieron 2,53 g de 7-cloro-1-ciclopentil-2,4-dimetil-1,4-dihidropirido[3,4-b]pirazin-3(2H)-ona.1H-RMN (300 MHz, RT, DMSO-d6): δ = 1,06 (d, 3H); 1,52-1,74 (m, 6H); 1,86-2,05 (m, 2H); 3,28 (s, 3H); 4,00 (c, 1H); 4,23 (c, 1H); 6,86 (s, 1H); 7,92 (s, 1H);

Producto intermedio 1.2: Ácido 5-hidroxi-6-nitro-piridina-3-carboxílico

Se mezclaron 560 ml de ácido sulfúrico (al 96%) lentamente con 89,6 ml de ácido nítrico (al 65%), de modo que la temperatura interna nunca sube por encima de 30°C. Para ello se añadieron a temperatura ambiente 70 g de ácido 5-hidroxinicotínico (CAS 5006-66-6) en porciones y se agitó durante 14 horas. Se vertió en abundante agua helada y se separó por filtración el precipitado generado K1. El filtrado se ajustó con hidróxido de sodio a pH=3 y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con agua sodio y se secaron con sulfato de sodio. El disolvente se retiró a vacío. Se obtuvo un residuo adicional K2. Ambos precipitados se reunieron dando 43 g de ácido 5-hidroxi-6-nitro-piridina-3-carboxílico. 1H-RMN (300 MHz, RT, DMSO-d6): δ = 5,2 (s a, 1H); 8,03 (d, 1H); 8,43 (d, 1H); 12,06 (s a, 1H);

Producto intermedio 1.3: Éster metílico del ácido 5-metoxi-6-nitro-piridina-3-carboxílico

Una solución de 78 g de producto intermedio 1.2 en 780 ml de metanol y 780 ml de tolueno se mezcló a 0°C lentamente con 847 ml de (diazometil)-trimetilsilano y se agitó durante 14 horas. Se añadieron acetato de etilo y solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo dos

veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con solución saturada de cloruro de sodio y se secaron sobre sulfato de sodio. Según cromatografía sobre gel de sílice (hexano / acetato de etilo 8:2) se obtuvieron 27 g de éster metílico del ácido 5-metoxi-6-nitro-piridina-3-carboxílico. 1H-RMN (300 MHz, RT, DMSO-d6): δ = 3,95 (s, 3H); 4,06 (s, 3H); 8,27 (d, 1H); 8,59 (d, 1H);

Producto intermedio 1.4: Éster metílico del ácido 6-amino-5-metoxi-piridina-3-carboxílico

Una suspensión de 27 g de producto intermedio 1.3 y 14,2 g de polvo de hierro en 250 ml de metanol y 250 ml de ácido acético se agitó durante 14 horas a 85°C de temperatura del baño. La preparación se filtró y se concentró a vacío. El residuo se recogió en acetato de etilo y se lavó con solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio. Entonces se lavó con solución saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio. Se obtuvieron 20 g de éster metílico del ácido 6-amino-5-metoxi-piridina-3-carboxílico. 1H-RMN (300 MHz, RT, DMSO-d6): δ = 3,77 (s, 3H); 3,82 (s, 3H); 6,71 (s a, 2H); 7,30 (d, 1H); 8,17 (d, 1H);

Producto intermedio 1.5: Éster metílico del ácido 6-[(1-ciclopentil-2,4-dimetil-3-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirido[3,4b]pirazin-7-il)amino]-5-metoxipiridin-3-carboxílico

Una solución de 1 g de producto intermedio 1.1 y 1,3 g de producto intermedio 1.4 en 38 ml de tolueno se mezcló con 445 mg de BINAP y 161 mg de acetato de paladio y se agitó durante 5 minutos. A esto se añadieron 5,8 g de carbonato de cesio y se agitó durante 2,5 horas bajo argón a 110°C. La preparación se diluyó con acetato de etilo y se extrajo dos veces con agua. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío. Según cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de diclorometano / metanol) se obtuvieron 601 mg de éster metílico del ácido 6-[(1-ciclopentil-2,4-dimetil-3-oxo-1,2,3,4tetrahidropirido[3,4-b]pirazin-7-il)amino]-5-metoxipiridin-3-carboxílico.1H-RMN (300 MHz, RT, DMSO-d6): δ = 1,08 (d, 3H); 1,57-1,89 (m, 6H); 1,97-2,14 (m, 2H); 3,29 (s, 3H); 3,85 (s, 3H); 3,92 (c, 1H); 3,98 (s, 3H); 4,20 (c, 1H); 7,56 (d, 1H); 7,86 (s, 1H); 8,10 (s, 1H); 8,12 (s, 1H); 8,39 (d, 1H);

Producto intermedio 1.6: Ácido 6-[(1-ciclopentil-2,4-dimetil-3-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirido[3,4-b]pirazin-7-il)amino]-5metoxipiridin-3-carboxílico

Una solución de 601 mg de producto intermedio 1.5 en 28 ml de metanol y 9 ml de THF se mezcló con 14 ml de solución de hidróxido de litio (1 M) y se agitó durante 14 horas a temperatura ambiente. Se ajustó con ácido clorhídrico a pH=5 y se extrajo tres veces con una solución de cloroformo / metanol (9:1). Se lavó con solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío. Se obtuvieron 562 mg de ácido 6-[(1-ciclopentil-2,4-dimetil-3-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirido[3,4-b]pirazin-7-il)amino]-5-metoxipiridin-3-carboxílico.1H-RMN (300 MHz, RT, DMSO-d6): δ = 1,08 (d, 3H); 1,56-1,93 (m, 6H); 1,96-2,16 (m, 2H); 3,85-4,01 (m+s, 4H); 4,19 (c, 1H); 7,59 (d, 1H); 7,84 (s, 1H); 7,92 (s, 1H); 8,16 (s, 1H); 8,34 (d, 1H);

Producto intermedio 2.1: (2R)-2-Azido-N-(4,6-dicloropirdin-3-il)butanamida

Una solución de 4,75 g de ácido (2R)-2-azido-butírico (para la preparación véase el documento US20060009457) y 8,05 ml de cloruro de tionilo en 40 ml de diclorometano se agitó durante 2 horas a 50°C. Se concentró por completo a vacío y a 0°C una solución de 3 g de 5-amino-2,4-dicloropiridina (n.º de CAS 7321-93-9; para la preparación véase del documento US20060009457), y se añadieron gota a gota 6,5 ml de piridina en 15 ml de diclorometano. Se calentó lentamente hasta temperatura ambiente, después de aproximadamente 2 horas hasta 40°C. Se añadieron 20 ml más de piridina y se agitó durante 14 horas a 40°C. Tras la adición de agua se extrajo dos veces con diclorometano y se secó sobre sulfato de sodio. Según cromatografía sobre gel de sílice (hexano / acetato de etilo 80:20) se obtuvieron 1,37 g de (2R)-2-Azido-N-(4,6-dicloropirdin-3-il)butanamida. 1H-RMN (300 MHz, RT, DMSO-d6): δ = 1,00 (t, 3H); 1,77-1,97 (2m, 2H); 4,09 (dd, 1H); 7,93 (s, 1H); 8,62 (s, 1H); 10,21 (s, 1H);

Producto intermedio 2.2: Clorhidrato de (2R)-2-amino-N-(4,6-dicloropirdin-3-il)butanamida

Una solución de 853 mg de producto intermedio 2.1 en 12 ml de THF se mezcló a TA bajo argón con 1,2 equivalentes de una solución de trimetilfosfina (1 M en THF). Se agitó durante 14 horas a TA. Tras la adición de agua se concentró a vacío. El residuo se recogió en agua y se extrajo con diclorometano y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio. Tras la eliminación del disolvente se recogió el residuo en acetona/Et2O y se precipitó el compuesto objetivo con HCl (solución en dietil éter) como clorhidrato. Se obtuvieron 440 mg de clorhidrato de (2R)2-amino-N-(4,6-dicloropirdin-3-il)butanamida 1H-RMN (300 MHz, RT, DMSO-d6): δ = 1,00 (t, 3H); 1,85-1,98 (m, 2H); 4,13 (q a, 1H); 7,95 (s, 1H); 8,48 (s a, 3H); 8,59 (s, 1H); 10,79 (s, 1H);

Producto intermedio 2.3: (2R)-2-(Ciclopentilamino)-N-(4,6-dicloropirdin-3-il)butanamida

Una solución de 440 mg de producto intermedio 2.2, 152 mg de ciclopentanona, 254 mg de acetato de sodio y 946 mg de triacetoxiborohidruro de sodio en 20 ml de diclorometano se agitó durante 6 horas a temperatura ambiente. Se añadió en una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se separó la fase orgánica. La fase acuosa se extrajo con diclorometano, las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de sodio y se liberaron del disolvente a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano / metanol 98:2). Se obtuvieron 355 mg de (2R)-2-(ciclopentilamino)-N-(4,6-dicloropirdin-3-il)butanamida. 1H-RMN (300 MHz, RT, DMSO-d6): δ = 0,95 (t, 3H); 1,29-1,4 (m, 2H); 1,4-1,52 (m, 2H); 1,53-1,82 (m, 6H); 3,02 (qi, 1H); 3,14 (dd, 1H); 7,90 (s, 1H); 9,06 (s, 1H);

Producto intermedio 2.4: (2R)-7-cloro-1-ciclopentil-2-etil-1,4-dihidropirido[3,4-b]pirazin-3(2H)-ona

Una solución de 355 mg de producto intermedio 2.3 y 1,6 ml de di-iso-propiletilamina en 2,2 ml de DMF se agitó durante 96 horas a 155°C en un tubo de vidrio cerrado. Se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano. El disolvente se retiró a vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (hexano / acetato de etilo 75:25). Se obtuvieron 75 mg de (2R)-7-cloro-1-ciclopentil-2-etil-1,4-dihidropirido[3,4-b]pirazin-3(2H)-ona.

1H-RMN (300 MHz, RT, DMSO-d6): δ = 0,79 (t, 3H); 1,44-1,53 (m, 1H); 1,54-1,74 (m, 7H); 1,85-1,94 (m, 1H); 1,972,05 (m, 1H); 3,95 (dd, 1H); 3,99-4,06 (m, 1H); 6,77 (s, 1H); 7,60 (s, 1H); 10,73 (s, 1H);

Producto intermedio 2.5: (2R)-7-cloro-1-ciclopentil-2-etil-4-metil-1,4-dihidropirido[3,4-b]pirazin-3(2H)-ona

Variante A:

Una solución de 70 mg de producto intermedio 2.4 y 0,02 ml de yodometano en 2 ml de DMF se mezclaron a -5°C con 20 mg de hidruro de sodio (60% en aceite). Después de 2 horas a 0°C se añadió agua y se extrajo 4 veces con diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se secaron con sulfato de sodio y el disolvente se eliminó a vacío. Según cromatografía sobre gel de sílice (hexano / acetato de etilo 1:1) se obtuvieron 57 mg de (2R)-7-cloro-1ciclopentil-2-etil-4-metil-1,4-dihidropirido[3,4-b]pirazin-3(2H)-ona.

Variante B:

Se separaron 12 g de 7-cloro-1-ciclopentil-2-etil-4-metil-1,4-dihidropirido[3,4-b]pirazin-3(2H)-ona (producto intermedio 3.4) mediante HPLC quiral (Chiralpak IC 20µm 330x51 mm, hexano / etanol 90:10, 250 ml/min) en los enantiómeros. Se obtuvieron 5,2 g de (2R)-7-cloro-1-ciclopentil-2-etil-4-metil-1,4-dihidropirido[3,4-b]pirazin-3(2H)ona. 1H-RMN (300 MHz, RT, DMSO-d6): δ = 0,76 (t, 3H); 1,39-1,48 (m, 1H); 1,50-1,74 (m, 7H), 1,87-1,96 (m, 1H); 1,972,04 (m, 1H); 3,29 (s, 3H); 4,01-4,09 (m, 2H); 6,84 (s, 1H); 7,88 (s, 1H);

Producto intermedio 2.6: Éster etílico del ácido 5-bromo-6-{[(dimetilamino)metiliden]amino}piridina-3-carboxílico

10 g de éster etílico del ácido 6-amino-5-bromonicotínico (CAS 850429-51-5) se agitaron en 53 ml de 1,1-dimetoxiN,N-dimetilmetanamina durante 5 horas a temperatura ambiente. La se concentró a vacío y el residuo se cristalizó en metanol. Se obtuvieron 10,6 g de éster etílico del ácido 5-bromo-6-{[(dimetilamino)metiliden]amino}piridina-3carboxílico. 1H-RMN (300 MHz, RT, DMSO-d6): δ = 1,30 (t, 3H); 3,10 (s, 3H); 3,17 (s, 3H); 4,28 (c, 2H); 8,22 (d, 1H); 8,61 (s, 1H); 8,64 (d, 1H);

Producto intermedio 2.7: Éster etílico del ácido 6-{[(dimetilamino)metiliden]amino}-5-etenilpiridin-3-carboxílico

Una solución de 10,6 g de producto intermedio 2.6, 926 mg de trifenilfosfina, 2,479 g de paladio-dicloro-bis(trifenilfosfina), 14,2 g de eteniltrifluoroborato de potasio y 40,3 g de carbonato de cesio en 109 ml de THF y 10,9 ml de agua se calentaron durante 3,5 horas a 85°C. La preparación se diluyó con acetato de etilo y se extrajo con solución semisaturada de hidrogenocarbonato de sodio. La fase orgánica se secó con sulfato de sodio y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de hexano / acetato de etilo). Se obtuvieron 4,05 g de éster etílico del ácido 6-{[(dimetilamino)metiliden]amino}-5-etenilpiridin-3carboxílico. 1H-RMN (300 MHz, RT, DMSO-d6): δ = 1,32 (t, 3H); 3,07 (s, 3H); 3,16 (s, 3H); 4,30 (c, 2H); 5,34 (dd, 1H); 5,92 (dd, 1H); 7,20 (dd, 1H); 8,18 (d, 1H); 8,61-8,65 (m, 2H);

Producto intermedio 2.8: Éster etílico del ácido 6-amino-5-etenilpiridin-3-carboxílico

Una solución de 2.5 g de producto intermedio 2.7, 44,5 ml de ácido clorhídrico concentrado, 31,2 ml de etanol y 21,7 ml de agua se agitó durante 72 horas a temperatura ambiente. La preparación se llevó con hidróxido de sodio hasta pH=7 y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de hexano / acetato de etilo). Se obtuvieron 600 mg de éster etílico del ácido 6-amino-5-etenilpiridin-3-carboxílico. Esta preparación se llevó a cabo una segunda vez de manera análoga con 1,5 g de producto intermedio 2.7 y se obtuvieron a este respecto 400 mg de éster etílico del ácido 6-amino-5-etenilpiridin-3-carboxílico.

1H-RMN (300 MHz, RT, DMSO-d6): δ = 1,29 (t, 3H); 4,24 (c, 2H); 5,32 (dd, 1H); 5,74 (dd, 1H); 6,82 (dd, 1H); 6,89 (s, 2H); 7,97 (d, 1H); 8,46 (d, 1H);

Producto intermedio 2.9: Éster etílico del ácido 6-amino-5-etilpiridin-3-carboxílico

Una solución de 1,0 g de éster etílico del ácido 6-amino-5-etenilpiridin-3-carboxílico (preparado tal como se describió en el producto intermedio 2.8) en 161 ml de etanol se mezcló con 587 mg de paladio sobre carbón (al 10%) y se agitó durante 2 horas bajo atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente. Después se separó por filtración del catalizador y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de hexano / acetato de etilo). Se obtuvieron 984 mg de éster etílico del ácido 6-amino-5-etilpiridin-3-carboxílico.

1H-RMN (300 MHz, RT, DMSO-d6): δ = 1,13 (t, 3H); 1,28 (t, 3H); 2,41 (c, 2H); 4,22 (c, 2H); 6,65 (s, 2H); 7,65 (d, 1H); 8,39 (d, 1H);

Producto intermedio 2.10: Éster etílico del ácido 6-{[(2R)-1-ciclopentil-2-etil-4-metil-3-oxo-1,2,3,4tetrahidropirido[3,4-b]pirazin-7-il]amino}-5-etilpiridin-3-carboxílico

Una solución de 700 mg de producto intermedio 2.5, 107 mg de acetato de paladio(II), 297 mg de (R)-(+)-2,2'bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo, 3,88 g de carbonato de cesio y 925 mg de producto intermedio 2.9 en 25 ml de tolueno se agitó bajo atmósfera de argón durante 3 horas a 120°C. La preparación se diluyó con acetato de etilo, se separó por filtración del precipitado y la fase orgánica se lavó con solución saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo). Se obtuvieron 300 mg de éster etílico del ácido 6-{[(2R)-1-ciclopentil-2-etil-4-metil-3oxo-1,2,3,4-tetrahidropirido[3,4-b]pirazin-7-il]amino}-5-etilpiridin-3-carboxílico.

1H-RMN (300 MHz, RT, DMSO-d6): δ = 0,78 (t, 3H); 1,20 (t, 3H); 1,31 (t, 3H); 1,41-1,53 (m, 1H); 1,54-1,89 (2m, 7H); 1,92-2,13 (m, 2H); 2,75 (c, 2H); 3,31 (s, 3H); 3,87-4,00 (m, 1H); 4,03 (dd, 1H); 4,30 (c, 2H); 7,81 (s, 1H); 7,84 (s, 1H); 7,89 (d, 1H); 8,40 (s, 1H); 8,60 (d, 1H);

Producto intermedio 2.11: Ácido 6-{[(2R)-1-ciclopentil-2-etil-4-metil-3-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirido[3,4-b]pirazin-7il]amino}-5-etilpiridin-3-carboxílico

Una solución de 298 mg de producto intermedio 2.10 en 13,6 ml de metanol, 4,2 ml de THF y 6,6 ml de solución de hidróxido de litio (1 M) se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Con ácido clorhídrico (1 M) se ajustó a pH=5 y se extrajo con cloroformo /metanol (9:1). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró completamente a vacío. Se obtuvieron 274 mg de ácido 6-{[(2R)-1-ciclopentil-2-etil-4-metil-3-oxo-1,2,3,4tetrahidropirido[3,4-b]pirazin-7-il]amino}-5-etilpiridin-3-carboxílico.

1H-RMN (300 MHz, RT, DMSO-d6): δ = 0,77 (t, 3H); 1,20 (t, 3H); 1,40-1,56 (m, 1H); 1,56-1,91 (2m, 7H); 1,93-2,13 (m, 2H); 2,73 (c, 2H); 3,31 (s, 3H); 3,86-3,98 (m, 1H); 4,03 (dd, 1H); 7,81-7,86 (m, 2H); 7,89 (d, 1H); 8,33 (s a, 1H); 8,58 (d, 1H); 12,81 (s a, 1H);

Producto intermedio 3.1: 2-Bromo-N-(4,6-dicloro-3-piridinil)-butanamida

A una suspensión de 194 g de 5-amino-2,4-dicloropiridina (n.º de CAS 7321-93-9) y 388 g de carbonato de potasio en 3,88 l de dietil éter se añadieron gota a gota a 0°C lentamente 260 ml de bromuro de 2-bromobutanoílo. La preparación se filtró y la torta del filtro se lavó posteriormente con dietil éter. La torta del filtro se disolvió en diclorometano y la solución generada se lavó con agua y solución saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío. El residuo se mezcló con hexano, se succionó de nuevo y se secó a vacío. Se obtuvieron 150 g de 2-bromo-N-(4,6-dicloro-3-piridinil)-butanamida.

1H-RMN (300 MHz, RT, DMSO-d6): δ = 0,98 (t, 3H); 1,88-2,01 (m, 1H); 2,03-2,16 (m, 1H); 4,68 (t, 1H); 7,92 (s, 1H); 8,63 (s, 1H); 10,31 (s, 1H);

Producto intermedio 3.2: 2-(Ciclopentilamino)-N-(4,6-dicloro-3-piridinil)-butanamida

Una solución de 130 g de producto intermedio 3.1, 119 ml de N,N-di-iso-propiletilamina y 37,4 ml de ciclopentilamina en 1,3 l de tolueno se agitó durante 24 horas a una temperatura del baño de 150°C. La preparación se filtró, el sólido se lavó posteriormente con acetato de etilo y los filtrados reunidos se concentraron completamente a vacío. Se obtuvieron 138 g de 2-(ciclopentilamino)-N-(4,6-dicloro-3-piridinil)-butanamida, que contenía aún algo de tolueno.

1H-RMN (300 MHz, RT, DMSO-d6): δ = 0,95 (t, 3H); 12,9-1,83 (3m, 10H); 3,02 (qi, 1H); 3,15 (t, 1H); 7,90 (s, 1H); 9,05 (s, 1H);

Producto intermedio 3.3: 7-Cloro-1-ciclopentil-2-etil-1,4-dihidro-pirido[3,4-b]pirazin-3(2H)-ona

Una solución de 32,5 g de producto intermedio 3.2 y 53,6 ml de N,N-di-iso-propiletilamina en 195 ml de 1,3-dimetilimidazolidin-2-ona se agitó a 210°C de temperatura del baño y a este respecto se destiló lentamente la N,N-di-isopropiletilamina. Entonces se agitó durante otras 5 horas más a una temperatura del baño de 220°C. Después de enfriar, se recogió en agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con agua, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío. Según cromatografía sobre gel de sílice (hexano / acetato de etilo 8:2) se obtuvieron 20,3 g de 7-cloro-1-ciclopentil-2-etil-1,4-dihidro-pirido[3,4-b]pirazin-3(2H)-ona. 1H-RMN (300 MHz, RT, DMSO-d6): δ = 0,79 (t, 3H); 1,44-1,53 (m, 1H); 1,54-1,74 (m, 7H); 1,85-1,94 (m, 1H); 1,97

2,05 (m, 1H); 3,95 (dd, 1H); 3,99-4,06 (m, 1H); 6,77 (s, 1H); 7,60 (s, 1H); 10,73 (s, 1H); Producto intermedio 3.4: 7-Cloro-1-ciclopentil-2-etil-1,4-dihidro-4-metil-pirido[3,4-b]pirazin-3(2H)-ona

Una solución de 20,3 g de producto intermedio 3.3 y 7 ml de yodometano en 203 ml de DMF se mezclaron a -5°C con 2,69 g de hidruro de sodio (60% en aceite). Después de 0,5 horas a 0°C se añadió agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secaron con sulfato de sodio y el disolvente se eliminó a vacío. Según cromatografía sobre gel de sílice (hexano / acetato de etilo 8:2) se obtuvieron 18,1 g de 7-cloro-1-ciclopentil2-etil-4-metil-1,4-dihidropirido[3,4-b]pirazin-3(2H)-ona.1H-RMN (300 MHz, RT, DMSO-d6): δ = 0,76 (t, 3H); 1,39-1,48 (m, 1H); 1,50-1,74 (m, 7H), 1,87-1,96 (m, 1H); 1,972,04 (m, 1H); 3,29 (s, 3H); 4,01-4,09 (m, 2H); 6,84 (s, 1H); 7,88 (s, 1H);

Producto intermedio 3.5: Éster metílico del ácido 6-[(1-ciclopentil-2-etil-1,2,3,4-tetrahidro-4-metil-3-oxopirido[3,4b]pirazin-7-il)amino]-5-metoxipiridin-3-carboxílico

Una solución de 1 g de producto intermedio 3.4, 1,24 g de producto intermedio 1.4, 626 mg de acetato de paladio(II), 895 mg de (R)-(+)-2,2'-Bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo y 658 mg de terc-butilato de sodio en 60 ml de dioxano se calentó bajo atmósfera de argón durante 1 hora en un horno microondas a 110°C. La preparación se mezcló con solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se extrajo 3 veces con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de hexano / acetato de etilo). Se obtuvieron 210 mg de éster metílico del ácido 6-[(1-ciclopentil-2-etil1,2,3,4-tetrahidro-4-metil-3-oxopirido[3,4-b]pirazin-7-il)amino]-5-metoxipiridin-3-carboxílico. 1H-RMN (300 MHz, RT, DMSO-d6): δ = 0,76 (t, 3H); 1,43-1,55 (m, 1H); 1,56-1,93 (2m, 7H); 1,96-2,12 (m, 2H); 3,30 (s, 3H); 3,85 (s, 3H); 3,91-4,00 (m+s, 1+3H); 4,06 (dd, 1H); 7,56 (d, 1H); 7,82 (s, 1H); 8,07 (s, 1H); 8,10 (s, 1H); 8,39 (d, 1H);

Producto intermedio 3.6: Ácido 6-[(1-ciclopentil-2-etil-4-metil-3-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirido[3,4-b]pirazin-7-il)amino]5-etilpiridin-3-carboxílico

Una solución de 92 mg de producto intermedio 3.5 en 4,6 ml de metanol y 1,2 ml de agua se mezcló con 0,02 ml de hidróxido de sodio (5 N) y se agitó durante 14 horas a temperatura ambiente. A continuación se añadieron 0,01 ml de hidróxido de sodio (5 N) y se agitó durante 2 horas a 55°C. La preparación se ajustó con ácido clorhídrico a pH = 5-6 y se concentró fuertemente a vacío. Se recogió con metanol / cloroformo 1:8 y se separó la fase acuosa. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró completamente a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano / metanol 8:2). Se obtuvieron 55 mg de ácido 6-[(1-ciclopentil-2-etil4-metil-3-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirido[3,4-b]pirazin-7-il)amino]-5-etilpiridin-3-carboxílico.1H-RMN (300 MHz, RT, DMSO-d6): δ = 0,75 (t, 1H); 1,40-1,55 (m, 1H); 1,55-1,75 (m, 3H); 1,75-2,15 (2m, 6H); 3,29 (s, 1H); 3,86-4,00 (m+s, 1+3H); 4,04 (dd, 1H); 7,61 (s a, 1H); 7,79 (s a, 1H); 7,87 (s a, 1H); 8,12 (s a, 1H); 8,36 (s a, 1H);

Producto intermedio 4.1: Éster metílico del ácido 6-[[(2R)-1-ciclopentil-2-etil-1,2,3,4-tetrahidro-4-metil-3

oxopirido[3,4-b]pirazin-7-il]amino]-5-metoxipiridin-3-carboxílico

En analogía a la preparación del producto intermedio 3.5 se preparó el producto intermedio 4.1 a partir de 5,17 g de producto intermedio 2.5 y 6,41 g de producto intermedio 1.4. Se obtuvieron 3,2 g 6-[[(2R)-1-ciclopentil-2-etil-1,2,3,4

5 tetrahidro-4-metil-3-oxopirido[3,4-b]pirazin-7-il]amino]-5-metoxipiridin-3-carboxílico éster metílico del ácido. 1H-RMN (300 MHz, RT, DMSO-d6): δ = 0,76 (t, 3H); 1,42-1,55 (m, 1H); 1,55-1,93 (2m, 7H); 1,95-2,14 (m, 2H); 3,30 (s, 3H); 3,85 (s, 3H); 3,91-4,00 (m+s, 1+3H); 4,06 (dd, 1H); 7,56 (d, 1H); 7,83 (s, 1H); 8,07 (s, 1H); 8,10 (s, 1H); 8,39 (d, 1H);

Producto intermedio 4.2: Ácido 6-[[(2R)-1-ciclopentil-2-etil-1,2,3,4-tetrahidro-4-metil-3-oxopirido[3,4-b]pirazin-710 il]amino]-5-metoxipiridin-3-carboxílico

En analogía a la preparación del producto intermedio 3.6 se preparó el producto intermedio 4.2 a partir de 2,3 g de producto intermedio 4.1. Se obtuvieron 2,2 g de ácido 6-[[(2R)-1-ciclopentil-2-etil-1,2,3,4-tetrahidro-4-metil-3oxopirido[3,4-b]pirazin-7-il]amino]-5-metoxipiridin-3-carboxílico.

15 1H-RMN (300 MHz, RT, DMSO-d6): δ = 0,76 (t, 3H); 1,41-1,55 (m, 1H); 1,56-1,75 (m, 3H; 1..75-1,94 (m, 4H); 1,962,13 (m, 2H); 3,30 (s, 3H); 3,89-4,02 (m+s, 1+3H); 4,06 (dd, 1H); 7,56 (d, 1H); 7,82 (s, 1H); 8,05 (s a, 1H); 8,08 (s, 1H); 8,37 (d, 1H);

Producto intermedio 5.1: Éster metílico del ácido 6-amino-5-metil-piridina-3-carboxílico

20 Una solución de 2 g de 6-amino-5-metil-piridina-3-carbonitrilo (CAS 183428-91-3) en 40 ml de metanol y 18 ml de ácido sulfúrico concentrado se calentó durante 3 horas a reflujo. La preparación se añadió sobre agua helada, se ajustó a básica con hidróxido de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío. Se obtuvieron 1,95 g de éster metílico del ácido 6-amino-5-metil-piridina-3-carboxílico.

25 1H-RMN (300 MHz, RT, DMSO-d6): δ = 2,06 (s, 3H); 3,75 (s, 3H); 6,63 (s a, 2H); 7,68 (d, 1H); 8,39 (d, 1H);

Producto intermedio 5.2: Éster metílico del ácido 6-[[(2R)-1-ciclopentil-2-etil-1,2,3,4-tetrahidro-4-metil-3oxopirido[3,4-b]pirazin-7-il]amino]-5-metilpiridin-3-carboxílico

En analogía a la preparación del producto intermedio 3.5 se produjo el producto intermedio 5.2 a partir de 700 mg de 30 producto intermedio 2.5 y 791 mg de producto intermedio 5.1. Se obtuvieron 395 mg de éster metílico del ácido 6[[(2R)-1-ciclopentil-2-etil-1,2,3,4-tetrahidro-4-metil-3-oxopirido[3,4-b]pirazin-7-il]amino]-5-metilpiridin-3-carboxílico.

1H-RMN (300 MHz, RT, DMSO-d6): δ = 0,76 (t, 3H); 1,39-1,55 (m, 1H); 1,55-1,90 (2m, 7H); 1,92-2,13 (m, 2H); 2,32 (s, 3H); 3,30 (s, 3H); 3,82 (s, 3H); 3,82-3,97 (m, 1H); 4,03 (dd, 1H); 7,82 (s, 1H); 7,83 s, 1H); 7,93 (d, 1H); 8,39 (s, 1H), 8,59 (d, 1H);

Producto intermedio 5.3: Ácido 6-[[(2R)-1-ciclopentil-2-etil-1,2,3,4-tetrahidro-4-metil-3-oxopirido[3,4-b]pirazin-7il]amino]-5-metilpiridin-3-carboxílico

En analogía a la preparación del producto intermedio 3.6 se preparó el producto intermedio 5.3 a partir de 385 mg de producto intermedio 5.2. Se obtuvieron 226 mg de ácido 6-[[(2R)-1-ciclopentil-2-etil-1,2,3,4-tetrahidro-4-metil-3oxopirido[3,4-b]pirazin-7-il]amino]-5-metilpiridin-3-carboxílico. 1H-RMN (300 MHz, RT, DMSO-d6): δ = 0,77 (t, 1H); 1,45-1,88 (3m, 8H); 1,99-3,13 (m, 2H); 2,36 (s, 3H); 3,31 (s, 3H); 3,95 (qi, 1H); 4,13 (dd, 1H); 7,73 (s, 1H); 7,83 (s, 1H); 7,98 (d, 1H); 8,60 (d, 1H); 8,87 (s a, 1H);

Preparación de los compuestos de acuerdo con la invención

Ejemplo 1: 6-{[1-Ciclopentil-2,4-dimetil-3-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirido[3,4-b]pirazin-7-il]amino}-N-ciclopropil-5metoxipiridin-3-carboxamida

Una solución de 200 mg de producto intermedio 1.6, 390 mg de TBTU, 335 mg de carbonato de potasio y 0,08 ml de ciclopropilamina en 10 ml de DMF se agitaron a temperatura ambiente durante 14 horas. La preparación se diluyó con acetato de etilo y se lavó respectivamente dos veces con solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio y solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, gradiente de acetato de etilo/ metanol). Se obtuvieron 175 mg de 6-{[1ciclopentil-2,4-dimetil-3-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirido[3,4-b]pirazin-7-il]amino}-N-ciclopropil-5-metoxipiridin-3carboxamida. 1H-RMN (400 MHz, RT, DMSO-d6): δ = 0,53-0,61 (m, 2H); 0,67-0,75 (m, 2H); 1,08 (d, 3H); 1,58-1,80 (m, 6H); 1,992,15 (m, 2H); 2,77-2,88 (m, 1H); 3,29 (s, 3H); 3,68-3,99 m+s, 4H); 4,19 (c, 1H); 7,61 (d, 1H); 7,84 (s, 1H); 7,92 (s, 1H); 8,12 (s, 1H); 8,29 (d, 1H); 8,42 (d, 1H);

Ejemplo 2: 6-{[(2R)-1-ciclopentil-2,4-dimetil-3-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirido[3,4-b]pirazin-7-il]amino}-N-ciclopropil-5metoxipiridin-3-carboxamida

Se separaron 238 mg de 6-{[1-ciclopentil-2,4-dimetil-3-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirido[3,4-b]pirazin-7-il]amino}-Nciclopropil-5-metoxipiridin-3-carboxamida mediante HPLC quiral (Chiralcel OD-H 5µm 250x30 mm, hexano / etanol

90:10 + 0,1% de dietilamina (v/v), 25 ml/min) en los enantiómeros. Se obtuvieron 49 mg de 6-{[(2R)-1-ciclopentil-2,4dimetil-3-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirido[3,4-b]pirazin-7-il]amino}-N-ciclopropil-5-metoxipiridin-3-carboxamida. Rotación óptica: [αD= -125,7° +/-0,09° (c=4,2, DMSO)].

Ejemplo 3: 6-{[(2R)-1-ciclopentil-2-etil-4-metil-3-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirido[3,4-b]pirazin-7-il]amino}-N-ciclopropil-5etilpiridin-3-carboxamida

Una solución de 80 mg de producto intermedio 2.11, 121 mg de TBTU, 130 mg de carbonato de potasio y 0,32 mg

5 de ciclopropilamina en 6,4 ml de DMF se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. La preparación se diluyó con acetato de etilo y se lavó respectivamente dos veces con solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio y solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, gradiente de acetato de etilo/ metanol). Se obtuvieron 62 mg de 6-{[(2R)-1ciclopentil-2-etil-4-metil-3-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirido[3,4-b]pirazin-7-il]amino}-N-ciclopropil-5-etilpiridin-3

10 carboxamida. 1H-RMN (300 MHz, RT, DMSO-d6): δ = 0,52-0,6 (m, 2H); 0,65-0,73 (m, 2H); 0,78 (t, 3H); 1,21 (t, 3H); 1,40-1,55 (m, 1H); 1,55-1,89 (2m, 7H); 1,93-2,13 (m, 2H); 2,66-2,76 (m, 2H); 2,81 (dc, 1H); 3,30 (s, 1H); 3,85-3,97 (m, 1H); 3,994,06 (m, 1H); 7,81 (s, 1H); 7,83 (s, 1H); 1,87 (d, 1H); 8,17 (s, 1H); 8,38 (d, 1H); 8,51 (d, 1H);

Ejemplo 4: 6-[(1-ciclopentil-2-etil-1,2,3,4-tetrahidro-4-metil-3-oxopirido[3,4-b]pirazin-7-il)amino]-N-ciclopropil-515 metoxi-3-piridincarboxamida

En analogía al Ejemplo 3 se obtuvieron a partir de 50 mg de producto intermedio 3.6 y 20 mg de ciclopropilamina 42 mg de 6-[(1-ciclopentil-2-etil-1,2,3,4-tetrahidro-4-metil-3-oxopirido[3,4-b]pirazin-7-il)amino]-N-ciclopropil-5-metoxi-3piridincarboxamida.

20 1H-RMN (300 MHz, RT, DMSO-d6): δ = 0,52-0,6 (m, 2H); 0,66-0,82 (m, 5H); 1,39-1,56 (m, 1H); 1,56-1,93 (2m, 7H); 1,95-2,14 (m, 2H); 2,77-2,88 (m, 1H); 3,30 (s, 3H); 3,87-4,00 (m+s, 1+3H); 4,05 (dd, 1H); 7,61 (s, 1H); 7,81 (s, 1H); 7,90 (s, 1H); 8,09 (s, 1H); 8,29 (s, 1H); 8,43 (d, 1H);

Ejemplo 5: 6-[[(2R)-1-ciclopentil-2-etil-1,2,3,4-tetrahidro-4-metil-3-oxopirido[3,4-b]pirazin-7-il)amino]-N-ciclopropil-5metoxi-3-piridincarboxamida

En analogía al Ejemplo 3 se obtuvieron a partir de 150 mg de producto intermedio 4.2 y 49 mg de ciclopropilamina 92 mg de 6-[[(2R)-1-ciclopentil-2-etil-1,2,3,4-tetrahidro-4-metil-3-oxopirido[3,4-b]pirazin-7-il)amino]-N-ciclopropil-5metoxi-3-piridincarboxamida. 1H-RMN (300 MHz, RT, DMSO-d6): δ = 0,52-0,6 (m, 2H); 0,66-0,82 (m, 5H); 1,39-1,56 (m, 1H); 1,56-1,93 (2m, 7H);

30 1,95-2,14 (m, 2H); 2,77-2,88 (m, 1H); 3,30 (s, 3H); 3,87-4,00 (m+s, 1+3H); 4,05 (dd, 1H); 7,61 (s, 1H); 7,81 (s, 1H); 7,90 (s, 1H); 8,09 (s, 1H); 8,29 (s, 1H); 8,43 (d, 1H);

Ejemplo 6: 6-[(1-ciclopentil-2,4-dimetil-3-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirido[3,4-b]pirazin-7-il)amino]-5-metoxi-N-(1metilpiperidin-4-il)piridina-3-carboxamida

En analogía al Ejemplo 3 se obtuvieron a partir de 203 mg de producto intermedio 1.6 y 148 mg de 4-amino-1

5 metilpiperidina 87 mg de 6-[(1-ciclopentil-2,4-dimetil-3-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirido[3,4-b]pirazin-7-il)amino]-5-metoxiN-(1-metilpiperidin-4-il)piridina-3-carboxamida.1H-RMN (300 MHz, RT, DMSO-d6): δ = 1,08 (d, 3H); 1,5-2,15 (m, 12H); 2,73-2,84 (m, 2H); 3,29 (s, 3H), 3,64-3,81 (m, 1H); 3,86-4,01 (m+s, 1+3H); 4,19 (c, 1H); 7,63 (d, 1H); 7,85 (s, 1H); 7,92 (s, 1H); 8,13 (s, 1H); 8,20 (d, 1H); 8,32 (d, 1H);

10 Ejemplo 7: 6-[[(2R)-1-ciclopentil-2-etil-1,2,3,4-tetrahidro-4-metil-3-oxopirido[3,4-b]pirazin-7-il]amino]-5-metoxi-N(2,2,2-trifluoroetil)-3-piridincarboxamida

En analogía al Ejemplo 3 se obtuvieron a partir de 50 mg de producto intermedio 4.2 y 35 mg de 2,2,2trifluoroetilamina 54 mg de 6-[[(2R)-1-ciclopentil-2-etil-1,2,3,4-tetrahidro-4-metil-3-oxopirido[3,4-b]pirazin-7-il]amino]

15 5-metoxi-N-(2,2,2-trifluoroetil)-3-piridincarboxamida. 1H-RMN (300 MHz, RT, DMSO-d6): δ = 0,77 (t, 3H); 1,41-1,57 (m, 1H); 1,57-1,74 (m, 3H); 1,75-1,94 (m, 4H); 1,972,14 (m, 2H); 3,30 (s, 3H); 3,90-4,00 (m+2, 1+3H); 4,00-4,19 (m, 3H); 7,58 (d, 1H); 7,82 (s, 1H); 7,98 (s, 1H); 8,10 (s, 1H); 8,40 (d, 1H);

Ejemplo 8: 6-[[(2R)-1-ciclopentil-2-etil-1,2,3,4-tetrahidro-4-metil-3-oxopirido[3,4-b]pirazin-7-il]amino]-5-metoxi-N-(220 metoxietil)-3-piridincarboxamida

En analogía al Ejemplo 3 se obtuvieron a partir de 60 mg de producto intermedio 4.2 y 32 mg de 2-metoxietilamina 50 mg de 6-[[(2R)-1-ciclopentil-2-etil-1,2,3,4-tetrahidro-4-metil-3-oxopirido[3,4-b]pirazin-7-il]amino]-5-metoxi-N-(2metoxietil)-3-piridincarboxamida.

25 1H-RMN (300 MHz, RT, DMSO-d6): δ = 0,77 (t, 3H); 1,41-1,57 (m, 1H); 1,57-1,74 (m, 3H); 1,75-1,94 (m, 4H); 1,962,15 (m, 2H); 3,27 (s, 3H); 3,30 (s, 3H); 3,40-3,50 (m, 4H); 3,89-4,01 (m+s, 1+3H); 4,05 (dd, 1H); 7,65 (d, 1H); 7,81 (s, 1H); 7,91 (s, 1H); 8,10 (s, 1H); 8,34 (d, 1H); 8,55 (t, 1H);

Ejemplo 9: 6-{[(2R)-1-ciclopentil-2-etil-4-metil-3-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirido[3,4-b]pirazin-7-il]amino}-5-etil-N-[(3R)-2oxoazepan-3-il]piridina-3-carboxamida

En analogía al Ejemplo 3 se obtuvieron a partir de 80 mg de producto intermedio 2.11 y 72 mg de (R)-3-amino

5 azepan-2-ona 77 mg de 6-{[(2R)-1-ciclopentil-2-etil-4-metil-3-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirido[3,4-b]pirazin-7-il]amino}-5etil-N-[(3R)-2-oxoazepan-3-il]piridina-3-carboxamida. 1H-RMN (300 MHz, RT, DMSO-d6): δ = 0,78 (t, 3H); 1,15-1,33 (m, 4H); 1,40-2,15 (m, 15H); 2,74 (c, 2H); 3,03-3,16 (m, 1H); 3,17-3,26 (m, 1H); 3,31 (s, 3H); 3,93 (qi, 1H); 4,03 (dd, 1H); 4,63 (t a, 1H); 7,78-7,87 (m, 3H); 7,93 (s, 1H); 8,23 (s, 1H); 8,29 (d, 1H); 8,56 (d, 1H);

10 Ejemplo 10: 6-[[(2R)-1-ciclopentil-2-etil-1,2,3,4-tetrahidro-4-metil-3-oxopirido[3,4-b]pirazin-7-il]amino]-5-metoxi-N(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3-piridincarboxamida

En analogía al Ejemplo 3 se obtuvieron a partir de 75 mg de producto intermedio 4.2 y 89 mg de 4-amino-tetrahidro2H-pirano 56 mg de 6-[[(2R)-1-ciclopentil-2-etil-1,2,3,4-tetrahidro-4-metil-3-oxopirido[3,4-b]pirazin-7-il]amino]-5

15 metoxi-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3-piridincarboxamida. 1H-RMN (300 MHz, RT, DMSO-d6): δ = 0,77 (t, 3H); 1,40-1,72 (m, 6H); 1,72-1,92 (m, 6H); 1,96-2,14 (m, 2H); 3,30 (s, 1H); 3,39 (dt, 2H); 3,89 (dd, 2H); 3,94-4,02 (m+s, 1+3H); 4,05 (dd, 1H); 7,63 (d, 1H); 7,81 (s, 1H); 7,91 (s, 1H); 8,09 (s, 1H); 8,28 (d, 1H); 8,33 (d, 1H);

Ejemplo 11: 6-[[(2R)-1-ciclopentil-2-etil-1,2,3,4-tetrahidro-4-metil-3-oxopirido[3,4-b]pirazin-7-il]amino]-N-(2-hidroxi20 1,1-dimetiletil)-5-metoxi-3-piridincarboxamida

En analogía al Ejemplo 3 se obtuvieron a partir de 92 mg de producto intermedio 4.2 y 47 mg de 2-amino-2metilpropan-1-ol 65 mg de 6-[[(2R)-1-ciclopentil-2-etil-1,2,3,4-tetrahidro-4-metil-3-oxopirido[3,4-b]pirazin-7-il]amino]N-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)-5-metoxi-3-piridincarboxamida.

25 1H-RMN (300 MHz, RT, DMSO-d6): δ = 0,77 (t, 3H); 1,32 (s, 6H); 1,41-1,54 (m, 1H); 1,56-1,74 (m, 3H); 1,75-1,91 (m, 4H); 1,98-2,14 (m, 2H); 3,30 (s, 3H); 3,90-3,99 (m+s, 1+3H); 4,00-4,11 (m, 2H); 4,92 (s a, 1H); 7,59 (s a, 2H); 7,81 (s, 1H); 7,89 (s, 1H); 8,10 (s, 1H); 8,29 (d, 1H);

Ejemplo 12: 6-[[(2R)-1-ciclopentil-2-etil-1,2,3,4-tetrahidro-4-metil-3-oxopirido[3,4-b]pirazin-7-il]amino]-5-metoxi-N-(3piridinilmetil)-3-piridincarboxamida

En analogía al Ejemplo 3 se obtuvieron a partir de 50 mg de producto intermedio 4.2 y 31 mg de 3-piridilmetanamina

5 50 mg de 6-[[(2R)-1-ciclopentil-2-etil-1,2,3,4-tetrahidro-4-metil-3-oxopirido[3,4-b]pirazin-7-il]amino]-5-metoxi-N-(3piridinilmetil)-3-piridincarboxamida.1H-RMN (300 MHz, RT, DMSO-d6): δ = 0,76 (t, 3H); 1,40-1,53 (m, 1H); 1,53-1,77 (m, 3H); 1,77-1,92 (m, 4H); 1,952,13 (m, 2H); 3,30 (s, 3H); 3,88-4,00 (m+s, 1+3H); 4,05 (dd, 1H); 4,51 (d, 2H); 7,36 (dd, 1H); 7,67 (d, 1H); 7,73 (dt, 1H); 7,81 (s, 1H); 7,93 (s, 1H); 8,10 (s, 1H); 8,38 (d, 1H); 8,46 (dd, 1H); 8,56 (d, 1H); 9,09 (t, 1H);

10 Ejemplo 13: 6-{[(2R)-1-ciclopentil-2-etil-4-metil-3-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirido[3,4-b]pirazin-7-il]amino}-N-ciclopropil-5metilpiridin-3-carboxamida

En analogía al Ejemplo 3 se obtuvieron a partir de 38 mg de producto intermedio 5.3 y 16 mg de ciclopropilamina 23 mg de 6-{[(2R)-1-ciclopentil-2-etil-4-metil-3-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirido[3,4-b]pirazin-7-il]amino}-N-ciclopropil-5

15 metilpiridin-3-carboxamida. 1H-RMN (300 MHz, RT, DMSO-d6): δ = 0,52-0,58 (m, 2H); 0,65-0,72 (m, 2H); 0,77 (t, 3H); 1,40-1,53 (m, 1H); 1,551,71 (m, 3H); 1,72-1,88 (m, 4H); 1,94-2,12 (m, 2H); 2,30 (s, 3H); 2,77-2,86 (dqi, 1H); 3,30 (s, 3H); 3,91 (qi, 1H); 4,03 (dd, 1H); 7,81 (s, 1H); 7,83 (s, 1H); 7,88 (d, 1H); 8,19 (s, 1H); 8,35 (d, 1H); 8,50 (d, 1H);

Ejemplo 14: 6-[[(2R)-1-ciclopentil-2-etil-1,2,3,4-tetrahidro-4-metil-3-oxopirido[3,4-b]pirazin-7-il]amino]-5-metoxi-N-(120 metil-4-piperidinil)-3-piridincarboxamida

En analogía al Ejemplo 3 se obtuvieron a partir de 74 mg de producto intermedio 4.2 y 95 mg de 4-amino-1metilpiperidina 66 mg de 6-[[(2R)-1-ciclopentil-2-etil-1,2,3,4-tetrahidro-4-metil-3-oxopirido[3,4-b]pirazin-7-il]amino]-5metoxi-N-(1-metil-4-piperidinil)-3-piridincarboxamida.

25 1H-RMN (300 MHz, RT, DMSO-d6): δ = 0,77 (t, 3H); 1,40-1,74 (m, 5H); 1,74-2,13 (3m, 9H); 2,17 (s, 3H); 2,78 (s a, 2H); 3,67-3,82 (m, 1H); 3,90-4,01 (m+s, 1+3H); 4,04 (dd, 1H); 7,63 (d, 1H); 7,81 (s, 1H); 7,89 (s, 1H); 8,09 (s, 1H); 8,19 (d, 1H); 8,32 (d, 1H);

Ejemplo 15: 6-{[(2R)-1-ciclopentil-2-etil-4-metil-3-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirido[3,4-b]pirazin-7-il]amino}-5-metilpiridin3-carboxamida

En analogía al Ejemplo 3 se obtuvieron a partir de 38 mg de producto intermedio 5.3 y 36 mg de (R)-3-amino

5 azepan-2-ona 32 mg de 6-{[(2R)-1-ciclopentil-2-etil-4-metil-3-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirido[3,4-b]pirazin-7-il]amino}-5metilpiridin-3-carboxamida.1H-RMN (300 MHz, RT, DMSO-d6): δ = 0,77 (t, 3H); 1,20-1,30 (m, 1H); 1,40-1,53 (m, 1H); 1,54-1,96 (m, 12H); 1,962,13 (m, 2H); 2,33 (s, 3H); 3,04-3,14 (m, 1H); 3,22 (dt, 1H); 3,31 (s, 3H); 3,92 (qi, 1H); 4,03 (dd, 1H); 4,62 (dd, 1H); 7,80-7,87 (m, 3H); 7,93 (d, 1H); 8,23 (s, 1H); 8,24 (s, 1H); 8,55 (d, 1H);

10 Ejemplo 16: 6-[[(2R)-1-ciclopentil-2-etil-1,2,3,4-tetrahidro-4-metil-3-oxopirido[3,4-b]pirazin-7-il]amino]-N-[(3R)hexahidro-2-oxo-1H-azepin-3-il]-5-metoxi-3-piridincarboxamida

En analogía al Ejemplo 3 se obtuvieron a partir de 60 mg de producto intermedio 4.2 y 44 mg de (R)-3-aminoazepan-2-ona 23 mg de 6-[[(2R)-1-ciclopentil-2-etil-1,2,3,4-tetrahidro-4-metil-3-oxopirido[3,4-b]pirazin-7-il]amino]-N

15 [(3R)-hexahidro-2-oxo-1H-azepin-3-il]-5-metoxi-3-piridincarboxamida. 1H-RMN (300 MHz, RT, DMSO-d6): δ = 0,77 (t, 3H); 1,20-1,32 (m, 2H); 1,40-1,55 (m, 1H); 1,55-1,96 (2m, 11H); 1,962,14 (m, 2H); 3,04-3,16 (m, 1H); 3,17-3,27 (m, 1H); 3,30 (s, 3H); 3,90-4,01 (m+s, 1+3H); 4,05 (dd, 1H); 4,65 (dd, 1H); 7,66 (d, 1H); 7,77-7,85 (m, 2H); 7,92 (s, 1H); 8,11 (s, 1H); 8,33-8,40 (m, 2H);

Ejemplo 17: 6-{[(2R)-1-ciclopentil-2-etil-4-metil-3-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirido[3,4-b]pirazin-7-il]amino}-5-metil-N20 (tetrahidro-2H-piran-4-il)piridina-3-carboxamida

En analogía al Ejemplo 3 se obtuvieron a partir de 35 mg de producto intermedio 5.3 y 26 mg de 4-amino-tetrahidro2H-pirano 18 mg de 6-{[(2R)-1-ciclopentil-2-etil-4-metil-3-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirido[3,4-b]pirazin-7-il]amino}-5-metilN-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piridina-3-carboxamida.

25 1H-RMN (400 MHz, RT, DMSO-d6): δ = 0,78 (t, 3H); 1,41-1,53 (m, 1H); 1,53-1,70 (m, 5H); 1,71-1,87 (m, 6H); 1,942,12 (m, 2H); 2,32 (s, 3H); 3,31 (s, 3H); 3,38 (dt, 2H); 3,84-4,06 (m, 5H); 7,82 (s, 1H); 7,84 (s, 1H); 7,92 (d, 1H); 8,18 (s, 1H); 8,21 (d, 1H); 8,53 (d, 1H);

Ejemplo 18: 6-[[(2R)-1-ciclopentil-2-etil-1,2,3,4-tetrahidro-4-metil-3-oxopirido[3,4-b]pirazin-7-il]amino]-5-metil-N-(1metil-4-piperidinil)piridina-3-carboxamida

En analogía al Ejemplo 3 se obtuvieron a partir de 51 mg de producto intermedio 5.3 y 43 mg de 4-amino-1

5 metilpiperidina 36 mg de 6-[[(2R)-1-ciclopentil-2-etil-1,2,3,4-tetrahidro-4-metil-3-oxopirido[3,4-b]pirazin-7-il]amino]-5metil-N-(1-metil-4-piperidinil)piridina-3-carboxamida. 1H-RMN (400 MHz, RT, DMSO-d6): δ = 0,77 (t, 3H); 1,40-1,52 (m, 1H); 1,52-1,69 (m, 5H); 1,71-1,86 (m, 6H); 1,92 (dt, 2H); 1,96-2,11 (m, 2H); 2,15 (s, 3H); 2,31 (s, 3H); 2,76 (d a, 2H); 3,30 (s, 3H); 3,65-3,77 (m, 1H); 3,91 (qi, 1H); 4,04 (dd, 1H); 7,81 (s, 1H); 7,83 (s, 1H); 7,91 (d, 1H); 8,15 (d, 1H); 8,19 (s, 1H); 8,52 (d, 1H);

10 Ejemplo 19: 1N-ciclopentil-7-[[5-(4,5-dihidro-4,4-dimetil-2-oxazolil)-3-metoxi-2-piridinil]amino]-(2R)-etil-4N-metil-1,4dihidro-pirido[3,4-b]pirazin-3(2H)-ona

Una solución de 45 mg de Ejemplo 11 en 4,1 ml de THF se mezcló a 0°C con 65 mg de reactivo de Burgess y 4,1 ml de DMF. Después de 30 minutos se añadieron 66,4 mg de dihidrogenofosfato de sodio y se agitó durante 14 horas a

15 temperatura ambiente. Se agitó durante 2 horas más a 40°C y una vez más durante 18 horas a temperatura ambiente. La preparación se añadió sobre solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo / metanol. El disolvente se retiró a vacío y el residuo se recristalizó en etanol. Se obtuvieron 29 mg de 1N-ciclopentil-7-[[5-(4,5-dihidro-4,4-dimetil-2-oxazolil)-3-metoxi-2-piridinil]amino]-(2R)-etil-4N-metil-1,4-dihidro-pirido[3,4-b]pirazin-3(2H)-ona.

20 1H-RMN (400 MHz, RT, DMSO-d6): δ = 0,76 (t, 3H); 1,29 (s, 6H); 1,44-1,56 (m, 1H); 1,57-1,75 (m, 3H); 1,77-1,92 (m, 4H); 1,96-2,11 (m, 2H); 3,30 (s, 1H); 3,90-4,00 (m+s, 1+3H); 4,05 (dd, 1H); 4,10 (s, 2H); 7,49 (d, 1H); 7,81 (s, 1H); 7,97 (s, 1H); 8,08 (s, 1H); 8,21 (d, 1H);

Ejemplo 20: N-ciclohexil-6-[[(2R)-1-ciclopentil-2-etil-1,2,3,4-tetrahidro-4-metil-3-oxopirido[3,4-b]pirazin-7-il]amino]-5metoxi-piridina-3-carboxamida

En analogía al Ejemplo 3 se obtuvieron a partir de 50 mg de producto intermedio 4.2 y 35 mg de ciclohexanamina 26 mg de N-ciclohexil-6-[[(2R)-1-ciclopentil-2-etil-1,2,3,4-tetrahidro-4-metil-3-oxopirido[3,4-b]pirazin-7-il]amino]-5-metoxipiridina-3-carboxamida.1H-RMN (400 MHz, RT, DMSO-d6): δ = 0,77 (t, 3H); 1,07-1,20 (m, 1H); 1,31 (qi, 4H); 1,41-1,54 (m, 1H); 1,57-1,91

(3m, 12H); 1,97-2-13 (m, 2H); 3,30 (s, 3H); 3,78 (m, 1H); 3,91-4,00 (m+s, 1+3H); 4,04 (dd, 1H); 7,63 (d, 1H); 7,81 (s, 1H); 7,89 (s, 1H); 8,10 (s, 1H); 8,18 (d, 1H); 8,32 (d, 1H);

Eficacia biológica de los compuestos de acuerdo con la invención

Ensayo de interacción proteína-proteína: Ensayo de unión BRD4 / péptido acetilado H4

1. Descripción de ensayo bromodominio 1 de BRD4 [BRD4(1)]

Para evaluar la intensidad de la unión a BRD4(1) de las sustancias descritas en la presente solicitud se cuantificó su capacidad para inhibir, en función de la dosis, la interacción entre BRD4(1) y la histona acetilada H4

Para este fin se usó un ensayo de transferencia de energía por resonancia de fluorescencia de resolución temporal (TR-FRET) que mide la unión entre BRD4 marcada con His6 N-terminal BRD4(1) (aminoácidos 67-152, y un péptido de histona H4 acetilado sintético (Ac-H4) con la secuencia GRGK(Ac)GGK(Ac)GLGK(Ac)GGAK(Ac)RHGSGSKbiotina. La proteína BRD4(1) recombinante producida por Filippakopoulos et. al., Cell, 2012, 149: 214-231, se expresó en E. coli y se purificó mediante cromatografía de afinidad (Ni-NTA) y de exclusión molecular (Sephadex G75). El péptido Ac-H4 puede comprarse, por ejemplo, en Biosyntan (Berlín, Alemania).

En el ensayo se midieron normalmente 11 concentraciones distintas de cada sustancia (0,1 nM, 0,33 nM, 1,1 nM, 3,8 nM, 13 nM, 44 nM, 0,15 µM, 0,51 µM, 1,7 µM, 5,9 µM y 20 µM) por duplicado en la misma placa de microtitulación. Para esto se prepararon soluciones 100 veces concentradas en DMSO mediante diluciones seriadas (1:3,4) de una solución madre 2 mM en una placa de microtitulación de 384 pocillos transparente (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Alemania). Luego se transfirieron 50 nl a una placa de ensayo negra (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Alemania). El ensayo se empezó mediante la alimentación de 2 µl de una solución de BRD4(1) 2,5 veces concentrada (habitualmente de concentración final 10 nM en los 5 µl del volumen de reacción) en tampón de ensayo acuoso [HEPES 50 mM a pH 7,5, cloruro de sodio 50 mM (NaCl), CHAPS 0,25 mM y albúmina sérica (BSA) al 0,05%] a las sustancias en la placa de ensayo. A esto le siguió una etapa de incubación de 10 minutos a 22 ºC para el equilibrado previo de los supuestos complejos entre BRD4(1) y las sustancias. A continuación se añadieron 3 µl de una solución 1,67 veces concentrada (en el tampón de ensayo) constituida por el péptido Ac-H4 (83,5 nM) y reactivos de detección de TR-FRET [anti-6His-XL665 16,7 nM y estreptavidina-criptato 3,34 nM (ambos de Cisbio Bioassays, Codolet, Francia), así como fluoruro de potasio 668 mM (KF)].

La mezcla se incubó luego en oscuridad durante una hora a 22 ºC y, a continuación, durante al menos 3 horas y como máximo durante una noche a 4 ºC. La formación de complejos de BRD4(1) / Ac-H4 se determinó mediante la medición de la transferencia de energía por resonancia de la estreptavidina-criptato de Eu al anticuerpo anti-6His-XL665 que se encuentra en la reacción. Para esto se midieron la emisión de fluorescencia a 620 nm y 665 nm después de la excitación a 330-350 nm en un aparato de medición de TR-FRET, por ejemplo, Rubystar o Pherastar (ambos de BMG Lab Technologies, Offenburg, Alemania) o Viewlux (Perkin-Elmer). La relación de la emisión a 665 nm y a 622 nm (relación) se tomó como indicador de la cantidad de complejos de BRD4(1)/Ac-H4 formados.

Los datos obtenidos (relación) se normalizaron, correspondiéndose el 0 % de la inhibición con el valor medio de los valores de medición de un conjunto de controles (habitualmente 32 puntos de datos) en los que estaban contenidos todos los reactivos. A este respecto se utilizaron 50 nl de DMSO (100 %) en lugar de las sustancias de ensayo. La inhibición del 100 % se correspondió con el valor medio de los valores de medición de un conjunto de controles (normalmente 32 puntos de datos) en los que estaban contenidos todos los reactivos, excepto BRD4(1). La determinación del valor de CI50 se realizó mediante análisis de regresión basado en una ecuación de 4 parámetros (mínimo, máximo, CI50, Cima; Y = máx + (mín -máx) / (1 + (X/CI50)Cima)).

2. Ensayo enzimático de Plk-1

Para el ensayo de quinasa se usa proteína de fusión compuesta por GST y Plk (dominio de quinasa 33-345; MW 36 kDa, conc. 0,8 µg/µl) expresada en células de insecto (Hi5), purificada por cromatografía de afinidad de glutatión-Sepharose y posterior filtración en gel (Superdex 75). Alícuotas de ello se congelan en nitrógeno líquido y se almacenan a -80°C y se usan solo una vez después de la descongelación.

El ensayo usado es un ensayo de HTRF indirecto, en el que pueden emplearse los siguientes materiales y modos de proceder. Como sustrato para la reacción de quinasa se usa el péptido biotinilado Btn-Ahx-KKLNRTLSFAEPG-amida x TFA, de Biosyntan, n.º de muestra: 6178.1 (extremo C-terminal en forma amida). En este caso se trata de una secuencia artificial que no deriva de ninguna proteína conocida. 50 nl de los compuestos de ensayo disueltos en un 100% de dimetilsulfóxido (DMSO) (concentraciones finales: 0 µM y concentraciones en el intervalo de 0,001 -20 µM) se incuban previamente con 2 µl de solución de trabajo de enzima Plk-1 en tampón de trabajo [25 mM MgCl2; DTT 1 mM; Hepes 50 mM pH 7,0; NP40 al 0,01%; 1x Complete; BSA al 0,05%] durante 30 min. a continuación se inicia la reacción de quinasa mediante adición de 3 µl de solución de sustrato [adenosintrifosfato (ATP) y péptido de sustrato 1,4 µM (biotina-Ttds-KKLNRTLSFAEPG -NH2)] en tampón de trabajo, y después de 30 min, se detuvo mediante adición de una solución de parada (EDTA 100 mM.

Hepes 100 mM pH 7,5, fluoruro de potasio 800 mM, BSA al 0,12%, SA-XLent 0,4 µM (0,05 µM, de CIS bio international, Marcoule, Francia), Eu3+ Cryptate-conjugated Rabbit anti-Mouse IgG (1,5 nM; un anticuerpos IgG antiratón marcado con criptato de europio de CIS bio international, Marcoule, Francia), Anti-phospho-Serine Kinase 1 nM (un anticuerpo fosfo-específico de Upstate Biotechnology, Dundee, Escocia) , y se incubó a 4°C durante la noche. Para el ensayo con baja concentración de ATP se usan una solución de trabajo de Plk-1 1,25 ng/µl y ATP 16,7 µM, para el ensayo con alta concentración de ATP se usan una solución de trabajo de Plk-1 0,039 ng/µl y ATP 16,7 mM.

Después se determina la cantidad del péptido de sustrato fosforilado mediante medición de la transferencia de energía de resonancia desde el complejo de anticuerpo marcado con europio hasta estreptavidina-XLent. Para este fin se determina la emisión de fluorescencia a 620 nm y 665 nm tras excitación a 350 nm en un aparato de medición de HTRF, por ejemplo, Rubystar (BMG Labtechnologies, Offenburg, Alemania) o Viewlux (Perkin-Elmer), . La relación de las emisiones a 665 nm y a 620 nm se usa como medida de la cantidad del péptido de sustrato fosforilado. Los datos se normalizan (reacción enzimática sin inhibidor = 0 % de inhibición, todos los demás componentes del ensayo, pero sin enzima = 100 % de inhibición), y los valores de CI50 se calculan con una ecuación de 4 parámetros (mínimo, máximo, CI50, cima; Y = máx + (mín -máx) / (1 + (X/IC50)cima)).

4. Ensayo celular

Ensayo de proliferación celular

Coincidiendo con la invención, se determinó la capacidad de las sustancias para inhibir la proliferación de la línea celular MOLM-13 (Colección Alemana de Microorganismos y Cultivos Celulares, ACC 554). La viabilidad celular se determinó por medio del reactivo alamarBlue® (Invitrogen) en un lector Victor X3 Multilabel (Perkin Elmer). La longitud de onda de excitación fue 530 nm y la longitud de onda de emisión 590 nM.

Las células MOLM-13 se sembraron a una densidad de 4000 células/pocillo en 100 µl de medio de crecimiento sobre placas de microtitulación de 96 pocillos. Tras una incubación durante la noche a 37°C se determinaron los valores de fluorescencia (valores CI). Entonces se trataron las placas con distintas diluciones de sustancia y se incubó durante 96 horas a 37°C. A continuación se determinaron los valores de fluorescencia (valores de CO). Para los análisis de datos se restaron los valores de die CI de los valores de CO y se compararon los resultados entre células que se trataron con distintas diluciones de la sustancia o solo con solución tampón. Los valores de CI50 (concentración de sustancia que es necesaria para una inhibición del 50% de la proliferación celular).

5. Resultados:

5.1 Ensayo de unión

La Tabla 1 muestra los resultados del ensayo de unión a BRD4(1).

Tabla 1

Ejemplo: CI50 [BRD4(1)] (nmol/l)

1: 204

2: 126

3: 199

4: 450

5: 225

6: 243

7: 276

8: 333

9: 343

10: 376

11: 393

12: 424

(continuación)

Ejemplo: CI50 [BRD4(1)] (nmol/l)

13: 434

14: 458

15: 496

16: 525

17: 539

18: 649

19: 732

20: 878

5.2 Ensayo de actividad quinasa

La Tabla 2 muestra los resultados del ensayo de Plk-1 con ATP 10 µM. Tabla 2

Ejemplo: CI50 [Plk-1] (nmol/l, ATP 10 µM)

1: 15

2: 17

3: 8

5: 7

7: 11

8: 9

13: 7

14: 11

15: 13

17: 8

5.3 Ensayo de actividad quinasa

La Tabla 3 muestra los resultados del ensayo de Plk-1 con ATP 10 mM. Tabla 3

Ejemplo: CI50 [Plk-1] (nmol/l, ATP 10 mM)

3: 17

4: 31

5: 21

6: 19

7: 30

(continuación)

Ejemplo: CI50 [Plk-1] (nmol/l, ATP 10 mM)

8: 22

9: 17

10: 31

11: 57

12: 23

13: 15

14: 29

15: 22

16: 22

17: 14

18: 7

19: 99

20: 35

5.4 Ensayo de proliferación celular

La Tabla 4 muestra los resultados del ensayo de proliferación celular de MOLM-13. Tabla 4

Se determinó la capacidad de los compuestos de acuerdo con la invención para inhibir la proliferación de la línea celular MOLM-13.

Ejemplo: CI50 (MOLM-13) (nmol/l)

1: 209

2: 93

3: 61

4: 68

5: 29

6: 114

7: 80

8: 72

9: 76

10: 43

11: 74

12: 52

13: 56

(continuación)

Ejemplo: CI50 (MOLM-13) (nmol/l)

14: 32

15: 77

16: 77

17: 55

18: 42

19: 362

20: 101

LISTADO DE SECUENCIAS

<110> Bayer Pharma Aktiengesellschaft

<120> Dihidropirido[3,4-b]pirazinonas sustituidas como inhibidores duales de proteínas BET y quinasas tipo Polo 5 <130> BHC123072-listado de secuencias

<150> EP13177539.7

<151> 2013-07-23

<160> 3

<170> BiSSAP 1.3 10 <210> 1

<211> 22

<212> PRT

<213> organismos sintéticos

<220> 15 <223> péptido de histona H4 acetilada sintética (Ac-H4); acetilado en la lisina en posición 4, 7, 11 y 15

<400> 1

<210> 2

<211> 13

<212> PRT

<213> organismos sintéticos

<220>

<223> péptido biotinilado Btn-Ahx

<400> 2

<210> 3 5 <211> 13

<212> PRT

<213> organismos sintéticos

<220>

<223> péptido biotinilado Ttds 10 <400> 3

Claims

REIVINDICACIONES

1. Compuestos de fórmula general (I)

en la que

A representa -NH-u -O-, R1 representa un grupo -C(=O)NR8R9 o -S(=O)2NR8R9, o representa oxazolin-2-il-, que dado el caso puede estar sustituido una o dos veces con alquil C1-C3-, o representa heteroaril-monocíclico de 5 miembros, que puede estar dado el caso sustituido una, dos o tres veces, de manera igual o distinta con halógeno, ciano, alquil C1-C4-, alquenil C2-C4-, alquinil C2-C4-, halo-alquil C1-C4-, alcoxi C1-C4-, halo-alcoxi C1-C4-, alquil C1-C4-tio-, halo-alquil C1-C4-tio-, -NR10R11, -C(=O)OR12, -C(=O)N10R11, C(=O)R12, -S(=O)2R12, -S(=O)2NR10R11, R2 representa hidrógeno, halógeno, ciano, alquil C1-C4-, alquenil C2-C4-, alquinil C2-C4-, halo-alquil C1-C4-, alcoxi C1-C4-, halo-alcoxi C1-C4-, alquil C1-C4-tio-o halo-alquil C1-C4-tio-, R3 representa halógeno, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-o ciano, R4 representa metil-o etil-, R5 representa hidrógeno o alquil C1-C3-, R6 representa hidrógeno o alquilo C1-C3-, o R5 y R6 junto con el átomo de carbono, al que están unidos, representan cicloalquilo C3-C6, R7 representa alquil C1-C6-, que puede estar dado el caso sustituido una vez con fenil-, cicloalquil C3-C8-o heterocicloalquil-de 4 a 8 miembros, en donde fenil-puede estar a su vez dado el caso sustituido una, dos o tres veces, de manera igual o distinta con: halógeno, ciano, alquil C1-C4-, alquenil C2-C4-, alquinil C2-C4-, alcoxi C1-C4, halo-alquil C1-C4-, halo-alcoxi C1-C4-, y en donde cicloalquil C3-C8-y heterocicloalquil-de 4 a 8 miembros pueden estar dado el caso a su vez sustituidos una o dos veces con alquil C1-C3-, o representa cicloalquil C3-C8-o heterocicloalquil-de 4 a 8 miembros que pueden estar dado el caso sustituidos una o dos veces, con alquil C1-C3-, R8 representa alquil C1-C6-, que puede estar dado el caso sustituido una, dos, o tres veces, de manera igual o distinta con: hidroxilo, oxo, flúor, ciano, alcoxi C1-C4-, halo-alcoxi C1-C4-, -NR10R11, cicloalquil C3-C8-, cicloalquenil C4-C8-, heterocicloalquil de 4 a 8 miembros, heterocicloalquenil-de 4 a 8 miembros, espirocicloalquil C5-C11-, heteroespirocicloalquil C5-C11-, cicloalquil C6-C12-con puente, heterocicloalquil C6-C12-con puente, bicicloalquil C6-C12-, heterobicicloalquil C6-C12-, fenil-o heteroaril-de 5 a 6 miembros, en donde cicloalquil C3-C8-, cicloalquenil C4-C8-, heterocicloalquil-de 4 a 8 miembros, heterocicloalquenil-de 4 a 8 miembros, espirocicloalquil C5-C11-, heteroespirocicloalquil C5-C11-, cicloalquil C6-C12-con puente, heterocicloalquil C6-C12con puente, bicicloalquil C6-C12-, heterobicicloalquil C6-C12-pueden estar dado el caso sustituidos una o dos veces, de manera igual o distinta con: hidroxilo, flúor, oxo, ciano, alquil C1-C3-, fluoro-alquil C1-C3-, cicloalquil C3-C6-, ciclopropilmetil-, alquil C1-C3-carbonil-, alcoxi C1-C4-carbonil-o -NR10R11, y en donde fenil-y heteroaril-de 5 a 6 miembros pueden estar dado el caso sustituidos una o dos veces, de manera igual o distinta con: halógeno, ciano, trifluorometil-, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-o representan alquenil C3C6-o alquinil C3-C6-,

o representa fluoro-alquil C1-C3-, que puede estar dado el caso sustituido una vez con ciano o hidroxilo, o representa cicloalquil C3-C8-, cicloalquenil C4-C8-, espirocicloalquil C5-C11-, cicloalquil C6-C12-con puente o bicicloalquil C6-C12-, que pueden estar dado el caso sustituidos una o dos veces, de manera igual o distinta con: hidroxilo, oxo, ciano, flúor, alquil C1-C3, alcoxi C1-C3, trifluorometilo, -NR10R11,

o representa heterocicloalquil-de 4 a 8 miembros, heterocicloalquenil-de 4 a 8 miembros, heteroespirocicloalquil C5-C11-, heterocicloalquil C6-C12-con puente o heterobicicloalquil C6-C12-, que pueden estar dado el caso

sustituidos una o dos veces, de manera igual o distinta con: hidroxilo, flúor, oxo, ciano, alquil C1-C3-, fluoro-alquil C1-C3-, cicloalquil C3-C6-, ciclopropilmetil-, alquil C1-C3-carbonil-, alcoxi C1-C4-carbonil-o -NR10R11, R9 representa hidrógeno o representa alquil C1-C3-dado el caso sustituido una o dos veces, de manera igual o distinta con hidroxilo, oxo, alcoxi C1-C3-, o representa fluoro-alquil C1-C3, o R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, representan heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros, heterocicloalquenil-de 4 a 8 miembros, heteroespirocicloalquil C5-C11-, heterocicloalquil C6-C12-con puente o heterobicicloalquil C6-C12-, que pueden estar dado el caso sustituidos una o dos veces, de manera igual o distinta con: hidroxilo, flúor, oxo, ciano, alquil C1-C3-, fluoro-alquil C1-C3-, cicloalquil C3-C6-, ciclopropilmetil-, alquil C1-C5carbonil-, alcoxi C1-C4-carbonil-o -NR10R11, R10 y R11 independientemente entre sí representan hidrógeno o representan alquilo C1-C3 dado el caso sustituido una o dos veces, de manera igual o distinta con hidroxilo, oxo, alcoxi C1-C3-, o representan fluoro-alquil C1-C3-, o R10 y R11 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, representan heterocicloalquil-de 4 a 8 miembros, que puede estar dado el caso sustituido una o dos veces, de manera igual o distinta con: hidroxilo, flúor, oxo, ciano, alquil C1-C3-, fluoro-alquil C1-C3-, cicloalquil C3-C6-, ciclopropilmetil-, alquilcarbonil C1-C3-o alcoxicarbonil C1-C4-, R12 representa alquil C1-C6-o fenil-alquil C1-C3-, y n representa 0 o 1,

así como sus diastereómeros, racematos, polimorfos y sales fisiológicamente compatibles.
2. Compuestos de fórmula general (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en la que

A representa -NH-, R1 representa un grupo -C(=O)NR8R9 o -S(=O)2NR8R9, o representa oxazolin-2-il-, que puede estar dado el caso sustituido una o dos veces con alquil C1-C3-, o representa oxazolil-, tiazolil-, oxadiazolil-o tiadiazolil-, que pueden estar dado el caso sustituidos una o dos veces, de manera igual o distinta con halógeno, ciano, alquil C1-C3-, trifluorometil-, alcoxi C1-C3-, trifluorometoxio -NR10R11, R2 representa hidrógeno, flúor, cloro, ciano, metil-, etil-, metoxi-o etoxi-, R3 representa flúor, cloro o metil-, R4 representa metil-, R5 representa hidrógeno, metil-o etil-, R6 representa hidrógeno, metil-o etil-, R7 representa alquil C3-C5-, o representa metil-o etil-, que pueden estar sustituidos una vez con fenil-o heterocicloalquil-de 4 a 8 miembros, en donde fenil-puede estar a su vez sustituido una o dos veces, de manera igual o distinta con: flúor, cloro, bromo, ciano, alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, trifluorometil-, y en donde heterocicloalquil-de 4 a 8 miembros puede estar a su vez dado el caso sustituido una o dos veces con metil-, o representa cicloalquil C3-C6-o heterocicloalquil-de 4 a 8 miembros, que pueden estar dado el caso sustituidos una o dos veces con metil-, R8 representa alquil C1-C6-, que puede estar dado el caso sustituido una, dos, o tres veces, de manera igual o distinta con: hidroxilo, oxo, flúor, ciano, alcoxi C1-C3-, fluoro-alcoxi C1-C3-, -NR10R11, heterocicloalquil-de 4 a 8 miembros, fenil-o heteroaril-de 5 a 6 miembros, en donde el heterocicloalquil-de 4 a 8 miembros puede estar dado el caso sustituido una vez con: hidroxilo, oxo, alquil C1-C3-, fluoro-alquil C1-C3-, ciclopropil-, ciclopropilmetil-, acetil-o terc-butoxicarbonil-, y en donde fenil-y heteroaril-de 5 a 6 miembros pueden estar dado el caso sustituidos una o dos veces, de manera igual o distinta con: flúor, cloro, ciano, trifluorometil-, metil-, metoxi-, o representa fluoro-alquil C1-C3-, o representa cicloalquil C3-C6-, que puede estar dado el caso sustituido una o dos veces, de manera igual o distinta con: hidroxilo, oxo, ciano, flúor, -NR10R11,

o representa heterocicloalquil-de 4 a 8 miembros, heteroespirocicloalquil C6-C8-, heterocicloalquil C6-C10-con puente o heterobicicloalquil C6-C10-, que pueden estar dado el caso sustituidos una o dos veces, de manera igual

o distinta con: hidroxilo, oxo, alquil C1-C3-, fluoro-alquil C1-C3-, ciclopropil-, ciclopropilmetil-, acetil-o tercbutoxicarbonil-, R9 representa hidrógeno o alquil C1-C3-, o R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, representa heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros, heteroespirocicloalquil C6-C8-, heterocicloalquil C6-C10 con puente o heterocicloalquil C6-C10-con puente, que pueden estar dado el caso sustituidos una o dos veces, de manera igual o distinta con: hidroxilo, oxo, alquil C1-C3-, fluoro-alquil C1-C3-, ciclopropil-, ciclopropilmetil-, acetil-o terc-butoxicarbonil-,

R10 y R11 independientemente entre sí representan hidrógeno o representan alquil C1-C3-dado el caso sustituido una vez con hidroxilo u oxo o representan trifluorometilo, o R10 y R11 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, representan heterocicloalquil-de 4 a 7 miembros, que puede estar dado el caso sustituido una o dos veces, de manera igual o distinta con: hidroxilo, oxo, alquil C1-C3-, fluoro-alquil C1-C3-, ciclopropil-, ciclopropilmetil-, acetil-o terc-butoxicarbonil-, y n representa 0 o 1

así como sus diastereómeros, racematos, polimorfos y sales fisiológicamente compatibles.
3. Compuestos de fórmula general I de acuerdo con las reivindicaciones 1 y 2, en la que

A representa -NH-, R1 representa un grupo -C(=O)NR8R9 o -S(=O)2NR8R9, o representa oxazolin-2-il-, que puede estar dado el caso sustituido una o dos veces con alquil C1-C3-, R2 representa hidrógeno, metil-, etil-o metoxi-, R4 representa metil-, R5 representa metil-o etil-, R6 representa hidrógeno, R7 representa alquil C3-C5-, o representa metil-, que está sustituido una vez con fenil-o heterocicloalquil-de 4 a 6 miembros, en donde fenil-puede estar a su vez dado el caso sustituido una, o dos veces, de manera igual o distinta con: flúor, cloro, ciano, metil-, metoxi-, y en donde heterocicloalquil-de 4 a 6 miembros puede estar a su vez dado el caso sustituido una vez con metil-, o representa cicloalquil C3-C6-o heterocicloalquil-de 4 a 6 miembros, R8 representa alquil C1-C4-, que puede estar dado el caso sustituido una o dos veces con hidroxilo, alcoxi C1-C3-, -NR10R11, heterocicloalquil-de 4 a 8 miembros, fenil-o heteroaril-de 5 a 6 miembros, en donde el heterocicloalquil-de 4 a 8 miembros puede estar dado el caso sustituido una vez con: oxo, alquil C1-C3-, fluoroalquil C1-C3-, ciclopropil-o ciclopropilmetil-, y en donde fenil-y heteroaril-de 5 a 6 miembros pueden estar dado el caso sustituidos una o dos veces, de manera igual o distinta con: flúor, cloro, ciano, trifluorometil-, metil-o metoxi-, o representan fluoro-alquil C1-C3-,

o representa cicloalquil C3-C6-, que puede estar dado el caso sustituido una vez con hidroxilo, flúor o -NR10R11,

o representa heterocicloalquil-de 4 a 8 miembros, que puede estar dado el caso sustituido una o dos veces, de manera igual o distinta con: oxo, alquil C1-C3-, fluoro-alquil C1-C3-, ciclopropil-o ciclopropilmetil-, R9 representa hidrógeno o metil-, o R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, representan heterocicloalquil-de 5 a 6 miembros, que puede estar dado el caso sustituido una o dos veces, de manera igual o distinta con: oxo, alquil C1-C3-, fluoro-alquil C1-C3-, ciclopropil-o ciclopropilmetil-, R10 y R11 independientemente entre sí representan hidrógeno o alquil C1-C3-, o R10 y R11 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, representan heterocicloalquil-de 4 a 7 miembros, que puede estar dado el caso sustituido una o dos veces, de manera igual o distinta con: oxo, alquil C1-C3-, fluoro-alquil C1-C3-, ciclopropil-o ciclopropilmetil-, y n representa 0,

así como sus diastereómeros, racematos, polimorfos y sales fisiológicamente compatibles.
4. Compuestos de fórmula general I de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 3, en la que

A representa -NH-, R1 representa un grupo -C(=O)NR8R9, o representa oxazolin-2-il-, que puede estar dado el caso sustituido una o dos veces con alquil C1-C3-, R2 representa metil-, etil-o metoxi-, R4 representa metil-, R5 representa metil-o etil-, R6 representa hidrógeno, R7 representa alquil C3-C5-, o representa cicloalquil C3-C6-, R8 representa alquil C1-C3-, que puede estar dado el caso sustituido una vez con hidroxilo, alcoxi C1-C3-, fenil-o heteroaril-de 5 a 6 miembros, en donde fenil-y heteroaril-de 5 a 6 miembros pueden estar dado el caso

sustituidos una o dos veces, de manera igual o distinta con: flúor, cloro, metil-o metoxi-,

o representa fluoro-alquil C1-C3-,

o representa cicloalquil C3-C6-,

o representa heterocicloalquil-de 4 a 8 miembros, que puede estar dado el caso sustituido una o dos veces, de manera igual o distinta con: oxo o alquil C1-C3-, R9 representa hidrógeno, n representa 0,

así como sus diastereómeros, racematos, polimorfos y sales fisiológicamente compatibles.
5. Compuestos de fórmula general I de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 4, en la que

A representa -NH-, R1 representa un grupo -C(=O)NR8R9, o representa oxazolin-2-il-, que puede estar dado el caso sustituido una o dos veces con metil-, R2 representa metil-, etil-o metoxi-, R4 representa metil-, R5 representa metil-o etil-, R6 representa hidrógeno, R7 representa ciclopentil-, R8 representa alquil C1-C4-, que puede estar dado el caso sustituido una vez con hidroxilo, metoxi-o piridinil-,

o representa fluoro-alquil C1-C2-,

o representa cicloalquil C3-C6-,

o representa heterocicloalquil-de 4 a 8 miembros, que puede estar dado el caso sustituido una o dos veces, de manera igual o distinta con: oxo o alquil C1-C3-, R9 representa hidrógeno, n representa 0,

así como sus diastereómeros, racematos, polimorfos y sales fisiológicamente compatibles.
6. Compuestos de fórmula general I de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 5, en la que

A representa -NH-, R1 representa un grupo -C(=O)NR8R9, o representa oxazolin-2-il-, que está sustituido dos veces con metil-, R2 representa metil-, etil-o metoxi-, R4 representa metil-, R5 representa metil-o etil-, R6 representa hidrógeno, R7 representa ciclopentil-, R8 representa alquil C1-C4-, que puede estar dado el caso sustituido una vez con hidroxilo, metoxi-o piridinil-,

o representa 2,2,2-trifluoroetil-,

o representa ciclopropil-o ciclohexil-,

o representa piperidinilo, azepanilo o tetrahidropiranilo, que pueden estar dado el caso sustituidos una o dos veces, de manera igual o distinta con: oxo o metilo, R9 representa hidrógeno, n representa 0,

así como sus diastereómeros, racematos, polimorfos y sales fisiológicamente compatibles.
7. Compuestos de fórmula general I de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 6

6-{[1-ciclopentil-2,4-dimetil-3-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirido[3,4-b]pirazin-7-il]amino}-N-ciclopropil-5-metoxipiridin-3carboxamida, 6-{[(2R)-1-ciclopentil-2,4-dimetil-3-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirido[3,4-b]pirazin-7-il]amino}-N-ciclopropil-5metoxipiridin-3-carboxamida, 6-{[(2R)-1-ciclopentil-2-etil-4-metil-3-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirido[3,4-b]pirazin-7-il]amino}-N-ciclopropil-5-etilpiridin3-carboxamida, 6-[(1-ciclopentil-2-etil-1,2,3,4-tetrahidro-4-metil-3-oxopirido[3,4-b]pirazin-7-il)amino]-N-ciclopropil-5-metoxi-3piridincarboxamida, 6-[[(2R)-1-ciclopentil-2-etil-1,2,3,4-tetrahidro-4-metil-3-oxopirido[3,4-b]pirazin-7-il)amino]-N-ciclopropil-5-metoxi-3piridincarboxamida, 6-[(1-ciclopentil-2,4-dimetil-3-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirido[3,4-b]pirazin-7-il)amino]-5-metoxi-N-(1-metilpiperidin-4

il)piridin-3-carboxamida, 6-[[(2R)-1-ciclopentil-2-etil-1,2,3,4-tetrahidro-4-metil-3-oxopirido[3,4-b]pirazin-7-il]amino]-5-metoxi-N-(2,2,2trifluoroetil)-3-piridincarboxamida, 6-[[(2R)-1-ciclopentil-2-etil-1,2,3,4-tetrahidro-4-metil-3-oxopirido[3,4-b]pirazin-7-il]amino]-5-metoxi-N-(2metoxietil)-3-piridincarboxamida, 6-{[(2R)-1-ciclopentil-2-etil-4-metil-3-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirido[3,4-b]pirazin-7-il]amino}-5-etil-N-[(3R)-2oxoazepan-3-il]piridin-3-carboxamida, 6-[[(2R)-1-ciclopentil-2-etil-1,2,3,4-tetrahidro-4-metil-3-oxopirido[3,4-b]pirazin-7-il]amino]-5-metoxi-N-(tetrahidro2H-piran-4-il)-3-piridincarboxamida, 6-[[(2R)-1-ciclopentil-2-etil-1,2,3,4-tetrahidro-4-metil-3-oxopirido[3,4-b]pirazin-7-il]amino]-N-(2-hidroxi-1,1dimetiletil)-5-metoxi-3-piridincarboxamida, 6-[[(2R)-1-ciclopentil-2-etil-1,2,3,4-tetrahidro-4-metil-3-oxopirido[3,4-b]pirazin-7-il]amino]-5-metoxi-N-(3piridinilmetil)-3-piridincarboxamida, 6-{[(2R)-1-ciclopentil-2-etil-4-metil-3-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirido[3,4-b]pirazin-7-il]amino}-N-ciclopropil-5metilpiridin-3-carboxamida, 6-[[(2R)-1-ciclopentil-2-etil-1,2,3,4-tetrahidro-4-metil-3-oxopirido[3,4-b]pirazin-7-il]amino]-5-metoxi-N-(1-metil-4piperidinil)-3-piridincarboxamida, 6-{[(2R)-1-ciclopentil-2-etil-4-metil-3-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirido[3,4-b]pirazin-7-il]amino}-5-metilpiridin-3carboxamida, 6-[[(2R)-1-ciclopentil-2-etil-1,2,3,4-tetrahidro-4-metil-3-oxopirido[3,4-b]pirazin-7-il]amino]-N-[(3R)-hexahidro-2-oxo1H-azepin-3-il]-5-metoxi-3-piridincarboxamida, 6-{[(2R)-1-ciclopentil-2-etil-4-metil-3-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirido[3,4-b]pirazin-7-il]amino}-5-metil-N-(tetrahidro-2Hpiran-4-il)piridin-3-carboxamida, 6-[[(2R)-1-ciclopentil-2-etil-1,2,3,4-tetrahidro-4-metil-3-oxopirido[3,4-b]pirazin-7-il]amino]-5-metil-N-(1-metil-4piperidinil)piridin-3-carboxamida, 1N-ciclopentil-7-[[5-(4,5-dihidro-4,4-dimetil-2-oxazolil)-3-metoxi-2-piridinil]amino]-(2R)-etil-4N-metil-1,4-dihidro-pirido[3,4-b]pirazin-3(2H)-ona, N-ciclohexil-6-[[(2R)-1-ciclopentil-2-etil-1,2,3,4-tetrahidro-4-metil-3-oxopirido[3,4-b]pirazin-7-il]amino]-5-metoxipiridin-3-carboxamida.
8.

Compuestos de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 7 para su uso como fármaco.
9.

Compuestos de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 7 para su uso en la profilaxis y/o la terapia de enfermedades tumorales.
10.

Uso de los compuestos de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 7, para la preparación de un fármaco.
11.

Uso de los compuestos de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 7, para la preparación de un fármaco para la profilaxis y/o la terapia de enfermedades tumorales.
12.

Compuestos de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 7, para su uso en la profilaxis y/o la terapia de enfermedades hiperproliferativas.
13.

Compuestos de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 7, para su uso en la profilaxis y/o la terapia de infecciones víricas, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades inflamatorias, enfermedades ateroscleróticas y en el control de la fertilidad masculina.
14.

Uso de los compuestos de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 7, para la preparación de un fármaco para la profilaxis y/o la terapia de infecciones víricas, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades inflamatorias, enfermedades ateroscleróticas y en el control de la fertilidad masculina.
15.

Compuestos de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 7, en combinación con una o varias sustancias farmacológicamente activas.
16.

Compuestos de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 7, en combinación con una o varias sustancias farmacológicamente activas adicionales, para su uso en la profilaxis y/o la terapia de enfermedades hiperproliferativas.
17.

Compuestos de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 7, en combinación con una o varias sustancias farmacológicamente activas adicionales, para su uso en la profilaxis y/o la terapia de enfermedades tumorales.
18.

Compuestos de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 7, en combinación con una o varias sustancias farmacológicamente activas adicionales, para su uso en la profilaxis y/o la terapia de infecciones víricas, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades inflamatorias, enfermedades ateroscleróticas y en el control de la fertilidad masculina.
19.

Compuestos de fórmula general (VIII),

en la que A, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y n tienen los significados indicados en la fórmula general (I) y RE representa alquilo C1-C6.
20. Compuestos de fórmula general (IX)

en la que A, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y n tienen los significados indicados en la fórmula general (I).
21. Uso de los compuestos de fórmula general (VIII),

en la que A, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y n tienen los significados indicados en la fórmula general (I) y RE representa 10 alquilo C1-C6, para la preparación de los compuestos de acuerdo con la invención de fórmula general (I).
22. Uso de los compuestos de fórmula general (IX)

en la que A, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y n tienen los significados indicados en la fórmula general (I), para la preparación de los compuestos de acuerdo con la invención de fórmula general (I).