ES2635003T3 - Dihidroquinoxalinonas y dihidropiridopirazinonas modificadas inhibidoras de proteína BET - Google Patents

Dihidroquinoxalinonas y dihidropiridopirazinonas modificadas inhibidoras de proteína BET Download PDF

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Abstract

Compuestos de fórmula general (I)**Fórmula** en la que A representa -NH-, -N(alquil C1-C3)- o -O-, X representa -N- o -CH-, n representa 0, 1 o 2, R1 representa un grupo -C(>=O)NR7R8 o -S(>=O)2NR7R8, o representa heteroarilo monocíclico de 5 miembros, que eventualmente puede estar mono-, di- o trisustituido, de manera igual o distinta con halógeno, ciano, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, halo-alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, halo-alcoxi C1-C4, alquiltio C1-C4, halo-alquiltio C1-C4, -NR9R10, -C(>=O)OR11, -C(>=O)N9R10, -C(>=O)R11, -S(>=O)2R11, -S(>=O)2NR9R10, R2 representa hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-C3, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, halo-alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, halo-alcoxi C1-C4, alquiltio C1-C4 o halo-alquiltio C1-C4, y en el caso de que n represente 2, R2 puede ser igual o distinto, o R1 y R2 juntos representan un grupo *-S(>=O)2-NR8-CH2-**, *-S(>=O)2-NR8-CH2-CH2-**, *-C(>=O)-NR8-CH2-** o *- C(>=O)-NR8-CH2-CH2-**, en donde "*" significa el punto de enlace de R1 al anillo de fenilo contenido en la fórmula (I), y en donde "**" significa un átomo de carbono de este anillo de fenilo adyacente a este punto de enlace, R3 representa metilo o etilo, R4 representa hidrógeno o alquilo C1-C3, R5 representa hidrógeno o alquilo C1-C3, o R4 y R5 junto con el átomo de carbono al que están unidos representan cicloalquileno C3-C6, R6 representa alquilo C1-C6, que eventualmente puede estar monosustituido con alcoxi C1-C3, fenilo, cicloalquilo C3-C8 o heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros, en donde fenilo por su parte eventualmente puede estar mono-, di- o trisustituido, de manera igual o distinta con: halógeno, ciano, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, alcoxi C1-C4, halo-alquilo C1-C4, halo-alcoxi C1- C4, y en donde cicloalquilo C3-C8 y heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros por su parte eventualmente pueden estar mono- o disustituidos, de manera igual o distinta con alquilo C1-C3, o representa cicloalquilo C3-C8 o heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros, que eventualmente pueden estar mono- o disustituidos, de manera igual o distinta con alquilo C1-C3 o alcoxicarbonilo C1-C4, o representa fenilo, que eventualmente puede estar mono- o disustituido, de manera igual o distinta con halógeno, alquilo C1-C3 o heterocicloalquilo de 4-8 miembros, en donde el heterocicloalquilo de 4-8 miembros por su parte eventualmente puede estar mono- o disustituido, de manera igual o distinta con alquilo C1-C3 o alcoxicarbonilo C1-C4, R7 representa hidrógeno, o representa alquilo C1-C6, que eventualmente puede estar mono-, di- o trisustituido, de manera igual o distinta con: hidroxi, oxo, flúor, ciano, alcoxi C1-C4, halo-alcoxi C1-C4, -NR9R10, cicloalquilo C3-C8, cicloalquenilo C4-C8, heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros, heterocicloalquenilo de 4 a 8 miembros, espirocicloalquilo C5-C11, heteroespirocicloalquilo C5-C11, cicloalquilo C6-C12 puenteado, heterocicloalquilo C6-C12 puenteado, bicicloalquilo C6-C12, heterobicicloalquilo C6-C12, fenilo, heteroarilo de 5 a 6 miembros, en donde cicloalquilo C3-C8, cicloalquenilo C4-C8, heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros, heterocicloalquenilo de 4 a 8 miembros, espirocicloalquilo C5-C11, heteroespirocicloalquilo C5-C11, cicloalquilo C6-C12 puenteado, heterocicloalquilo C6-C12 puenteado, bicicloalquilo C6-C12, heterobicicloalquilo C6-C12 por su parte eventualmente pueden estar mono- o disustituidos, de manera igual o distinta con: hidroxi, flúor, oxo, ciano, alquilo C1-C3, fluoro- alquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C6, ciclopropilmetilo, alquilcarbonilo C1-C3, alcoxicarbonilo C1-C4 o -NR9R10, y en donde fenilo y heteroarilo de 5 a 6 miembros eventualmente pueden estar mono- o disustituidos, de manera igual o distinta con: halógeno, ciano, trifluorometilo, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, o representa alquenilo C3-C6 o alquinilo C3-C6, o representa cicloalquilo C3-C8, cicloalquenilo C4-C8, espirocicloalquilo C5-C11, cicloalquilo C6-C12 puenteado o bicicloalquilo C6-C12, que eventualmente pueden estar mono- o disustituidos, de manera igual o distinta con: hidroxi, oxo, ciano, flúor, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, trifluorometilo, -NR9R10, o representa heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros, heterocicloalquenilo de 4 a 8 miembros, heteroespirocicloalquilo C5-C11, heterocicloalquilo C6-C12 puenteado o heterobicicloalquilo C6-C12, que eventualmente pueden estar mono- o disustituidos, de manera igual o distinta con: hidroxi, flúor, oxo, ciano, alquilo C1-C3, fluoro-alquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C6, ciclopropilmetilo, alquilcarbonilo C1-C3, alcoxicarbonilo C1-C4 o -NR9R10, R8 representa hidrógeno o representa alquilo C1-C3 eventualmente mono- o disustituido, de manera igual o distinta con hidroxi, oxo o alcoxi C1-C3, o representa fluoro-alquilo C1-C3, o R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos representan heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros, heterocicloalquenilo de 4 a 8 miembros, heteroespirocicloalquilo C5-C11, heterocicloalquilo C6-C12 puenteado o heterobicicloalquilo C6-C12, que eventualmente pueden estar mono- o disustituidos, de manera igual o distinta con: hidroxi, flúor, oxo, ciano, alquilo C1-C3, fluoro-alquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C6, ciclopropilmetilo, alquilcarbonilo C1-C3, alcoxicarbonilo C1-C4 o -NR9R10, R9 y R10 independientemente entre sí representan hidrógeno o representan alquilo C1-C3, fluoro-alquilo C1-C3 eventualmente mono- o disustituidos, de manera igual o distinta con hidroxi, oxo, alcoxi C1-C3 o representan heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros, en el que el heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros por su parte eventualmente puede estar mono- o disustituido, de manera igual o distinta con alquilo C1-C3, o R9 y R10 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos representan heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros, que eventualmente puede estar mono- o disustituido, de manera igual o distinta con: hidroxi, flúor, oxo, ciano, alquilo C1-C3, fluoro-alquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C6, ciclopropilmetilo, alquilcarbonilo C1-C3 o alcoxicarbonilo C1- C4, R11 representa alquilo C1-C6 o fenil-alquilo C1-C3, así como sus diastereómeros, racematos, polimorfos y sales fisiológicamente compatibles.

Description

imagen1
DESCRIPCIÓN
Dihidroquinoxalinonas y dihidropiridopirazinonas modificadas inhibidoras de proteína BET
La presente invención se refiere a dihidroquinoxalinonas y dihidropiridopirazinonas inhibidoras de la proteína BET, en particular inhibidoras de BRD4, a productos intermedios para la preparación de los compuestos de acuerdo con la
5 invención, a agentes farmacéuticos que contienen los compuestos de acuerdo con la invención así como a su uso profiláctico y terapéutico en enfermedades hiperproliferativas, en particular en enfermedades tumorales. Además, esta invención se refiere al uso de inhibidores de la proteína BET en infecciones virales, en enfermedades neurodegenerativas, en enfermedades inflamatorias, en enfermedades ateroescleróticas y en el control de la fertilidad masculina.
10 La familia BET humana (bromodomain and extra C-terminal domain family) tiene cuatro miembros (BRD2, BRD3, BRD4 y BRDT), que contienen dos bromodominios relacionados y un dominio extraterminal (Wu y Chiang, J. Biol. Chem., 2007, 282:13141-13145). Los bromodominios son regiones de proteínas que reconocen restos de lisina acetilados. Tales lisinas acetiladas se encuentran con frecuencia en el extremo N-terminal de histonas (por ejemplo histona 3 o histona 4) y son características de una estructura de cromatina abierta y transcripción génica activa (Kuo
15 y Allis, Bioessays, 1998, 20:615-626). Los distintos patrones de acetilación, que se reconocen mediante proteínas BET en histonas, se sometieron a estudio detalladamente (Umehara y col., J. Biol. Chem., 2010, 285:7610-7618; Filippakopoulos y col., Cell, 2012, 149:214-231). Adicionalmente, los bromodominios pueden reconocer otras proteínas acetiladas. Por ejemplo se une BRD4 a RelA, lo que conduce a la estimulación de NF-κB y actividad transcripcional de genes inflamatorios (Huang y col., Mol. Cell. Biol., 2009, 29:1375-1387; Zhang y col., J. Biol.
20 Chem., 2012, 287: 28840-28851; Zou y col., Oncogene, 2013, doi:10.1038/onc.2013.179). BRD4 se une también a una ciclina T1 y forma un complejo activo, que es importante para la elongación de la transcripción (Schröder y col.,
J. Biol. Chem., 2012, 287:1090-1099). El dominio extraterminal de BRD2, BRD3 y BRD4 interactúa con varias proteínas que tienen un papel en la modulación de cromatina y la regulación de la expresión génica (Rahman y col., Mol. Cell. Biol., 2011, 31:2641-2652).
25 Mecanísticamente, las proteínas BET desempeñan un importante papel en el crecimiento celular y en el ciclo celular.Éstas están asociadas con cromosomas mitóticos, lo que sugiere un papel en la memoria epigenética (Dey y col., Mol. Biol. Cell, 2009, 20:4899-4909; Yang y col., Mol. Cell. Biol., 2008, 28:967-976). Se detectó un papel de BRD4 en la reactivación post-mitótica de la transcripción génica (Zhao y col., Nat. Cell. Biol., 2011, 13:1295-1304). BRD4 es esencial para la elongación de la transcripción y recluye el complejo de elongación P-TEFb, que está constituido
30 por CDK9 y ciclina T1, lo que conduce a la activación de la ARN polimerasa II (Yang y col., Mol. Cell, 2005, 19:535545; Schröder y col., J. Biol. Chem., 2012, 287:1090-1099). Como consecuencia se estimula la expresión de genes que están implicados en la proliferación celular, tal como por ejemplo c-Myc, ciclina D1 y Aurora B (You y col., Mol. Cell. Biol., 2009, 29:5094-5103; Zuber y col., Nature, 2011, doi:10.1038). BRD2 participa en la regulación de genes diana del receptor de andrógenos (Draker y col., PLOS Genetics, 2012, 8, e1003047). BRD2 y BRD3 se unen a
35 genes transcritos en regiones de cromatina hiperacetiladas y promueven la transcripción mediante ARN polimerasa II (LeRoy y col., Mol. Cell, 2008, 30:51-60). La desactivación de BRD4 o la inhibición de la interacción con histonas acetiladas en diversas líneas celulares conduce a una detención de G1 (Mochizuki y col., J. Biol. Chem., 2008, 283:9040-9048; Mertz y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2011, 108:16669-16674). Se demostró también que BRD4 se une a regiones de promotor de varios
40 genes que se activan en la fase G1 tal como por ejemplo ciclina D1 y D2 (Mochizuki y col., J. Biol. Chem., 2008, 283:9040-9048). Adicionalmente se detectó una inhibición de la expresión de c-Myc, un factor esencial en la proliferación células, tras la inhibición de BRD4 (Dawson y col., Nature, 2011, 478:529-533; Delmore y col., Cell, 2011, 146:1-14; Mertz y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2011, 108:16669-16674). Se detectó también una inhibición de la expresión de genes regulados por andrógenos y una unión de BRD2 a las correspondientes regiones
45 reguladoras (Draker y col., PLOS Genetics, 2012, 8, e1003047). Los ratones deficientes en BRD2 y BRD4 mueren de manera temprana durante la embriogénesis (Gyuris y col., Biochim. Biophys. Acta, 2009, 1789:413-421; Houzelstein y col., Mol. Cell. Biol., 2002, 22:3794-3802). Los ratones BRD4 heterocigóticos tienen distintos defectos de crecimiento, que pueden atribuirse a una reducida proliferación celular (Houzelstein y col., Mol. Cell. Biol., 2002, 22:3794-3802). Las proteínas BET desempeñan un importante
50 papel en distintos tipos de tumores. La fusión entre las proteínas BET BRD3 o BRD4 y NUT, una proteína que se expresa normalmente sólo en el testículo, conduce a una forma agresiva del carcinoma de epitelio laminar, denominado carcinoma de línea media -NUT (French, Cancer Genet. Cytogenet., 2010, 203:16-20). La proteína de fusión impide la diferenciación celular y promueve la proliferación (Yan y col., J. Biol. Chem., 2011, 286:2766327675, Grayson y col., 2013, doi:10-1038/onc.2013.126). El crecimiento de modelos in vivo derivados de esto se
55 inhibe por un inhibidor de BRD4 (Filippakopoulos y col., Nature, 2010, 468:1067-1073). Una selección de dianas terapéuticas en una línea celular de leucemia mieloide aguda (LMA) mostró que BRD4 desempeña un importante papel en este tumor (Zuber y col., Nature, 2011, 478, 524-528). La reducción de la expresión de BRD4 conduce a una detención selectiva del ciclo celular y a la apoptosis. El tratamiento con un inhibidor de BRD4 impide la proliferación de un xenotrasplante de LMA in vivo. Otros ensayos con un inhibidor de BRD4 muestran que BRD4
60 desempeña un papel en distintos tumores hematológicos, tal como por ejemplo mieloma múltiple (Delmore y col., Cell, 2011, 146, 904-917) y linfoma de Burkitt (Mertz y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2011, 108, 16669-16674). También en tumores sólidos, como por ejemplo cáncer de pulmón desempeña BRD4 un importante papel (Lockwood y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2012, 109, 19408-19413). Una elevada expresión de BRD4 se detectó en el mieloma múltiple, y también una amplificación del gen BRD4 se detectó en pacientes con mieloma múltiple (Delmore y col., Cell, 2011, 146, 904-917). Una amplificación de la región de ADN que contiene el gen BRD4 se detectó en tumores de mama primarios (Kadota y col., Cancer Res, 2009, 69:7357-7365). También para BRD2 existen datos con respecto a su papel en tumores. Un ratón transgénico que expresa altamente BRD2 de manera
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5 selectiva en células B desarrolla linfoma de células B y leucemias (Greenwall y col., Blood, 2005, 103:1475-1484). Las proteínas BET toman parte también en infecciones virales. BRD4 se une a la proteína E2 de distintos virus de papiloma y es importante para la supervivencia de los virus en células infectadas de manera latente (Wu y col., Genes Dev., 2006, 20:2383-2396; Vosa y col., J. Virol., 2006, 80:8909-8919). También el virus Herpes, que es responsable del sarcoma de Kaposi, interactúa con distintas proteínas BET, lo que es importante para la estabilidad
10 de la enfermedad (Viejo-Borbolla y col., J. Virol., 2005, 79:13618-13629; You y col., J. Virol., 2006, 80:8909-8919). Mediante unión a P-TEFb, BRD4 desempeña también un papel importante en la replicación de VIH-1 (Bisgrove y col., Proc. Natl Acad. Sei. USA, 2007, 104:13690-13695). El tratamiento con un inhibidor de BRD4 conduce a una estimulación de los depósitos en reposo, no tratables de virus VIH-1 en células T (Banerjee y col., J. Leukoc. Biol., 2012, 92, 1147-1154). Esta reactivación podría permitir nuevas vías de terapia para el tratamiento del SIDA
15 (Zinchenko y col., J. Leukoc. Biol., 2012, 92, 1127-1129). También se informó sobre un papel crítico de BRD4 en la replicación de ADN de virus de polioma (Wang y col., PLoS Pathog., 2012, 8, doi:10.1371). Las proteínas BET toman parte adicionalmente en procesos de inflamación. Los ratones hipomorfos en BRD2 muestran una inflamación reducida en el tejido graso (Wang y col., Biochem. J., 2009, 425:71-83). También la infiltración de macrófagos en tejido graso blanco está reducida en ratones deficientes en BRD2 (Wang y col.,
20 Biochem. J., 2009, 425:71-83). Se demostró también que BRD4 regula una serie de genes que están implicados en la inflamación. En macrófagos estimulados con LPS, un inhibidor de BRD4 impide la expresión de genes inflamatorios, tal como por ejemplo IL-1 o IL-6 (Nicodeme y col., Nature, 2010, 468:1119-1123). Las proteínas BET están implicadas también en la regulación del gen ApoA1 (Mirguet el al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2012, 22:2963-2967). La correspondiente proteína es componente de la lipoproteína de densidad más alta
25 (HDL), que desempeña un importante papel en la ateroesclerosis (Smith, Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2010, 30:151-155). Mediante la estimulación de la expresión de ApoA1, los inhibidores de la proteína BET pueden elevar las concentraciones de colesterol HDL y por consiguiente pueden ser potencialmente útiles para el tratamiento de ateroesclerosis (Mirguet y col., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2012, 22:2963-2967). La proteína BET BRDT desempeña un papel esencial en la espermatogénesis mediante la regulación de la
30 expresión de varios genes que son importantes durante y tras la meiosis (Shang y col., Development, 2007, 134:3507-3515; Matzuk y col., Cell, 2012, 150:673-684).
Además, BRDT está implicada en la organización de la cromatina post-meiótica (Dhar y col., J. Biol. Chem., 2012, 287:6387-6405). Ciertos ensayos in vivo en el ratón muestran que el tratamiento con un inhibidor de BET, que también inhibe BRDT, conduce a una reducción de la producción de espermatozoides e infertilidad (Matzuk y col.,
35 Cell, 2012, 150:673-684).
Todos estos estudios muestran que las proteínas BET desempeñan un papel esencial en diversas patologías y también en la fertilidad masculina. Por tanto sería deseable encontrar inhibidores potentes y selectivos que impidieran la interacción entre las proteínas BET y proteínas acetiladas. Estos nuevos inhibidores debían tener también propiedades farmacocinéticas adecuadas que permitieran inhibir in vivo, o sea en el paciente estas
40 interacciones.
Se encontró ahora que dihidroquinoxalinonas y piridopirazinonas sustituidas presentan las propiedades deseadas, es decir muestran una acción inhibidora de BET, en particular una acción inhibidora de BRD4. Los compuestos de acuerdo con la invención representan por consiguiente principios activos valiosos para su uso profiláctico y terapéutico en enfermedades híper-proliferativas, en particular en enfermedades tumorales. Además pueden usarse
45 los compuestos de acuerdo con la invención en infecciones virales, en enfermedades neurodegenerativas, en enfermedades inflamatorias, en enfermedades ateroscleróticas y en el control de la fertilidad masculina
Estado de la técnica
La nomenclatura empleada en la consideración del estado de la técnica (derivada del software de nomenclatura ACD Name batch, versión 12.01, de Advanced Chemical Development, Inc.) se ilustra mediante las siguientes
50 figuras: Con respecto a la estructura química se han descrito hasta ahora sólo muy pocos tipos de inhibidores de BRD4 (Chun-Wa Chung y col., Progress in Medicinal Chemistry 2012, 51, 1-55). Los primeros inhibidores de BRD4 publicados fueron diazepinas. Así se describen por ejemplo fenil-tieno-triazolo1,4-diazepinas (4-fenil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepinas) en el documento WO2009/084693 (Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation) y como compuesto JQ1 en el documento WO2011/143669 (Dana Farber Cancer Institute).
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imagen4
La sustitución de la unidad tieno por una unidad benzo conduce también a inhibidores activos (J. Med. Chem. 2011,
10 54, 3827 -3838; E. Nicodeme y col., Nature 2010, 468, 1119). Otras 4-fenil-6H-tieno[3,2-f]1[1,2,4]triazolo[4,3a][1,4]diazepinas y compuestos relacionados con anillos alternativos como asociado de fusión en lugar de la unidad benzo se dirigen genéricamente o se describen de manera explicita en el documento WO2012/075456 (Constellation Pharmaceuticals). Las azepinas como inhibidores de BRD-4 se describen en el documento WO2012/075383 (Constellation
15 Pharmaceuticals). Esta solicitud se refiere a 4H-isoxazolo[5,4-d][2]benzazepinas y 4H-isoxazolo[3,4d][2]benzazepinas 6-sustituidas incluyendo aquellos compuestos que presentan fenilo sustituido opcionalmente en la posición 6 y también análogos con asociados de fusión heterocíclicos alternativos en lugar de la unidad benzo, tal como por ejemplo tieno-o piridoazepinas. Como otra clase estructural de inhibidores de BRD4 se describen 7isoxazoloquinolinas y sus derivados de quinolona relacionados (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 22 (2012)
20 2963-2967). En el documento WO2011/054845 (GlaxoSmithKline) se describen otras benzodiacepinas como inhibidores de BRD4.
En el caso de los compuestos de acuerdo con la invención se trata por el contrario de derivados de 3,4dihidroquinoxalin-2(1H)-ona así como derivados de 3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona sustituidos, que se diferencian estructuralmente en forma múltiple de los quimiotipos anteriormente discutidos de inhibidores de BRD4. Debido a las diferencias estructurales esenciales no pudo partirse de que los compuestos reivindicados en el presente documento fueran también de acción inhibidora de BRD4. Por tanto es sorprendente que los compuestos de acuerdo con la invención presenten a pesar de las diferencias estructurales una buena acción inhibidora.
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5 Algunos documentos incluyen compuestos estructuralmente similares, sin embargo que apuntan a mecanismos de acción completamente distintos y parcialmente también a indicaciones distintas. Las dihidroquinoxalinonas y dihidropiridopirazinonas, así como sistemas bicíclicos relacionados se han descrito en una serie de solicitudes de patentes.
El documento WO 2010/085570 (Takeda Pharmaceutical Company) describe inhibidores de la poli-ADP-ribosa
10 polimerasa (PARP), que se derivan de una serie de estructuras bi-y tricíclicas, y que incluyen derivados de 3,4dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona, como fármaco para el tratamiento de distintas enfermedades. Los compuestos de ejemplo divulgados en este documento se diferencian de los compuestos de acuerdo con la invención por ejemplo mediante el tipo y la posición de la sustitución en la parte pirido de la estructura de dihidropiridopirazinona.
El documento WO 2006/005510 (Boehringer Ingelheim) describe derivados de 1,4-dihidropirido[3,4-b]pirazin-3(2H)
15 ona como inhibidores de PLK-1 para el tratamiento de enfermedades híper-proliferativas. La posición del nitrógeno de pirido diferencia las sustancias divulgadas en este documento de los compuestos de acuerdo con la invención. Las sustancias reivindicadas están caracterizadas por un grupo anilínico que está unido por medio de -NH-a C-7 de la estructura de dihidropiridopirazinona, y por su parte está sustituido en la posición para con una carboxamida.
El documento WO 2008/117061 (Sterix Ltd) describe una serie de quimiotipos bicíclicos, entre éstos derivados de
20 3,4-dihidroquinoxalin-2(1H)-ona, como inhibidores de la esteroide-sulfatasa, entre otras cosas para su uso para la inhibición del crecimiento de tumores. Las sustancias reivindicadas en la solicitud mencionada se diferencian de las sustancias divulgadas en la invención que se encuentra en el presente documento por ejemplo por la sustitución en N-1.
El documento US 2006/0019961 (P. E. Mahaney y col.) describe derivados de 3,4-dihidroquinoxalin-2(1H)-ona
25 sustituidos como moduladores del receptor de estrógenos para el tratamiento de diversas enfermedades inflamatorias, cardiovasculares, así como autoinmunitarias. Las sustancias de ejemplo divulgadas en esta solicitud presentan en C-6 sólo pequeños sustituyentes (como halógeno o metilo), por el contrario en N-4 un sustituyente que presenta obligatoriamente un compuesto aromático hidroxilado, de manera que se diferencian las sustancias de los compuestos de la invención que se encuentra en el presente documento.
30 Los documentos WO 2006/050054, WO 2007/134169 y US 2009/0264384 (Nuada LLC) describen una serie de quimiotipos bicíclicos, entre éstos derivados de 3,4-dihidroquinoxalin-2(1H)-ona, como inhibidores del factor alfa de necrosis tumoral (TNF-) así como distintas isoformas de la fosfodiesterasa para el tratamiento entre otras cosas de enfermedades inflamatorias. N-1 está sustituido, en las estructuras reivindicadas, por un grupo que está caracterizado, por ejemplo, por una carboxamida o un grupo terminal derivado del ácido borónico, que se diferencian
35 de los compuestos de la invención que se encuentra en el presente documento.
Los documentos WO 2003/020722 y WO 2004/076454 (Boehringer Ingelheim) divulgan 7,8-dihidropteridin-6(5H)onas como inhibidor de cinasas de ciclo celular específico para la terapia de enfermedades híper-proliferativas.
El documento WO 2006/018182 (Boehringer Ingelheim) describe preparaciones farmacéuticas de 7,8-dihidropteridin6(5H)-onas en combinación entre otras cosas con distintos agentes citostático para la terapia de enfermedades
40 tumorales.
El documento WO 2006/018185 (Boehringer Ingelheim) describe el uso de 7,8-dihidropteridin-6(5H)-onas para la terapia de distintas enfermedades tumorales.
Los documentos WO 2011/101369 (Boehringer Ingelheim), WO 2011/113293 (Jiangsu Engreí Medicine), WO 2009/141575 (Chroma Therapeutics) WO 2009/071480 (Nerviano Medical Sciences), así como WO 2006/021378,
45 WO 2006/021379 y WO 2006/021548 (igualmente (Boehringer Ingelheim) divulgan otros derivados de 7,8dihidropteridin-6(5H)-ona como inhibidor de PLK-1 para el tratamiento de enfermedades híper-proliferativas.
El documento US 6.369.057 describe distintos derivados de quinoxalina y quinoxalinona como principios activos antivirales; los documentos EP 0657166 y EP 728481 describen combinaciones de tales compuestos con nucleósidos o inhibidores de proteasa con acción antiviral.
50 El documento WO 2007/022638 (metilgene Inc.) divulga muy generalmente inhibidores HDAC de varios quimiotipos, entre otros derivados de dihidroquinoxalinona, sin embargo se diferencian las estructuras de los compuestos de ejemplo divulgados claramente de los compuestos de la presente invención.
El documento WO 1999/050254 (Pfizer) describe entre otras cosas quinoxalinonas y dihidroquinoxalinonas como inhibidor de serinaproteasas para la terapia antitrombótica, sin embargo se diferencian estos compuestos claramente
55 por el tipo y la posición de los sustituyentes de los compuestos de acuerdo con la invención.
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Algunos derivados de 3,4-dihidroquinoxalin-2(1H)-ona sustituidos en C-6 con un grupo amino aromático, cuyo grupo fenilo por su parte está sustituido con un grupo amido en posición para, (que corresponden a derivados de 2-oxo1,2,3,4-tetrahidroquinoxalina) están indexados por Chemical Abstracts como sustancias de “Chemical Library” sin referencia bibliográfica [véase 4-{[(3R)-4-ciclopentil-3-etil-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-6-il]amino}-3
5 metoxi-N-[2-metil-1-(pirrolidin-1-il)propan-2-il]benzamida, n.º de registro CAS 1026451-60-4, N-(1-bencilpiperidin-4il)-4-{[(3R)-4-ciclopentil-1,3-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-6-il]amino}-3-metoxibenzamida, n.º de registro CAS 1026961-36-3, 4-{[(3R)-4-ciclohexil-1,3-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-6-il]amino}-N-[1(dimetilamino)-2-metilpropan-2-il]-3-metoxibenzamida, n.º de registro CAS 1025882-57-8]. Una aplicación terapéutica no se ha descrito hasta ahora para estos compuestos.
10 No obstante existe ahora como antes una gran necesidad de compuestos eficaces para la profilaxis y la terapia de enfermedades, en particular de enfermedades hiperproliferativas, y muy especialmente de enfermedades tumorales.
Se encontró ahora que los compuestos de fórmula general (I)
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en la que
15 A representa -NH-, -N(alquil C1-C3)-o -O-, X representa -N-o -CH-, n representa 0, 1 o 2, R1 representa un grupo -C(=O)NR7R8 o -S(=O)2NR7R8,
o
20 representa heteroarilo monocíclico de 5 miembros, que eventualmente puede estar mono-, di-o trisustituido, de manera igual o distinta con halógeno, ciano, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, halo-alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, halo-alcoxi C1-C4, alquiltio C1-C4, halo-alquiltio C1-C4, -NR9R10, -C(=O)OR11, -C(=O)N9R10, -C(=O)R11, -S(=O)2R11, -S(=O)2NR9R10,
R2 representa hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-C3, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, halo-alquilo C1-C4,
25 alcoxi C1-C4, halo-alcoxi C1-C4, alquiltio C1-C4 o halo-alquiltio C1-C4, y en el caso de que n represente 2, puede ser R2 igual o distinto, o
R1 y R2 juntos representan un grupo *-S(=O)2-NR8-CH2-**, *-S(=O)2-NR8-CH2-CH2-**, *-C(=O)-NR8-CH2-** o *C(=O)-NR8-CH2-CH2-**, en el que “*” significa el punto de enlace de R1 al anillo de fenilo contenido en la 30 fórmula (I), y en el que “**” significa un átomo de carbono de este anillo de fenilo adyacente a este punto de
enlace, R3 representa metilo o etilo R4 representa hidrógeno o alquilo C1-C3, R5 representa hidrógeno o alquilo C1-C3,
35 o R4 y R5 junto con el átomo de carbono al que están unidos representan cicloalquileno C3-C6, R6 representa alquilo C1-C6, que eventualmente puede estar monosustituido con alcoxi C1-C3, fenilo,
cicloalquilo C3-C8, o heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros, en el que fenilo por su parte eventualmente puede estar mono-, di-o trisustituido, de manera igual o distinta
40 con: halógeno, ciano, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, alcoxi C1-C4, halo-alquilo C1-C4, haloalcoxi C1-C4, y en el que cicloalquilo C3-C8 y heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros por su parte eventualmente puede estar mono-o disustituido, de manera igual o distinta con alquilo C1-C3,
o representa cicloalquilo C3-C8 o heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros, que eventualmente pueden estar
45 mono-o disustituidos, de manera igual o distinta con alquilo C1-C3 o alcoxicarbonilo C1-C4, o representa fenilo, que eventualmente puede estar mono-o disustituido, de manera igual o distinta con halógeno, alquilo C1-C3 o heterocicloalquilo de 4-8 miembros,
en el que el heterocicloalquilo de 4-8 miembros por su parte eventualmente puede estar mono-o disustituido, de manera igual o distinta con alquilo C1-C3 o alcoxicarbonilo C1-C4,
R7 representa hidrógeno, o
5 representa alquilo C1-C6, que eventualmente puede estar mono-, di-o trisustituido, de manera igual o distinta con: hidroxi, oxo, flúor, ciano, alcoxi C1-C4, halo-alcoxi C1-C4, -NR9R10, cicloalquilo C3-C8, cicloalquenilo C4-C8, heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros, heterocicloalquenilo de 4 a 8 miembros, espirocicloalquilo C5-C11, heteroespirocicloalquilo C5-C11, cicloalquilo C6-C12 puenteado, heterocicloalquilo C6-C12 puenteado, bicicloalquilo C6-C12, heterobicicloalquilo C6-C12, fenilo, heteroarilo de 5 a 6 miembros,
10 en el que cicloalquilo C3-C8, cicloalquenilo C4-C8, heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros, heterocicloalquenilo de 4 a 8 miembros, espirocicloalquilo C5-C11, heteroespirocicloalquilo C5-C11, cicloalquilo C6-C12 puenteado, heterocicloalquilo C6-C12 puenteado, bicicloalquilo C6-C12, heterobicicloalquilo C6-C12 por su parte eventualmente pueden estar mono-o disustituidos, de manera igual o distinta con: hidroxi, flúor, oxo, ciano, alquilo C1-C3, fluoro-alquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C6, ciclopropilmetilo, alquilcarbonilo C1-C3, alcoxicarbonilo
15 C1-C4 o -NR9R10, y en el que fenilo y heteroarilo de 5 a 6 miembros eventualmente pueden estar mono-o disustituidos, de manera igual o distinta con: halógeno, ciano, trifluorometilo, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3,
o representa alquenilo C3-C6 o alquinilo C3-C6,
20 o representa cicloalquilo C3-C8, cicloalquenilo C4-C8, espirocicloalquilo C5-C11, cicloalquilo C6-C12 puenteado o bicicloalquilo C6-C12, que eventualmente pueden estar mono-o disustituidos, de manera igual o distinta con: hidroxi, oxo, ciano, flúor, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, trifluorometilo, -NR9R10, o
25 representa heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros, heterocicloalquenilo de 4 a 8 miembros, heteroespirocicloalquilo C5-C11, heterocicloalquilo C6-C12 puenteado o heterobicicloalquilo C6-C12, que eventualmente pueden estar mono-o disustituidos, de manera igual o distinta con: hidroxi, flúor, oxo, ciano, alquilo C1-C3, fluoro-alquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C6, ciclopropilmetilo, alquilcarbonilo C1-C3, alcoxicarbonilo C1-C4 o -NR9R10,
30 R8 representa hidrógeno o representa alquilo C1-C3 eventualmente mono-o disustituido, de manera igual o distinta con hidroxi, oxo o alcoxi C1-C3, o representa fluoro-alquilo C1-C3, o R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos representan heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros, heterocicloalquenilo de 4 a 8 miembros, heteroespirocicloalquilo C5-C11, heterocicloalquilo C6-C12 puenteado
35 o heterobicicloalquilo C6-C12, que eventualmente pueden estar mono-o disustituidos, de manera igual o distinta con: hidroxi, flúor, oxo, ciano, alquilo C1-C3, fluoro-alquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C6, ciclopropilmetilo, alquilcarbonilo C1-C3, alcoxicarbonilo C1-C4 o -NR9R10, R9 y R10 independientemente entre sí representan hidrógeno o representan alquilo C1-C3, fluoro-alquilo C1-C3 eventualmente mono-o disustituidos, de manera igual o distinta con hidroxi, oxo, alcoxi C1-C3, o representa
40 heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros, en el que el heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros por su parte eventualmente puede estar mono-o disustituido, de manera igual o distinta con alquilo C1-C3,
o
R9 y R10 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos representan heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros, que
45 eventualmente puede estar mono-o disustituido, de manera igual o distinta con: hidroxi, flúor, oxo, ciano, alquilo C1-C3, fluoro-alquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C6, ciclopropilmetilo, alquilcarbonilo C1-C3 o alcoxicarbonilo C1-C4,
R11
representa alquilo C1-C6 o fenil-alquilo C1-C3,
así como sus diastereómeros, racematos, polimorfos y sales fisiológicamente compatibles, sorprendentemente
50 inhiben la interacción entre proteínas BET, en particular BRD4, y un péptido de histona 4 acetilado y por consiguiente impiden el crecimiento de células cancerígenas.
Se prefieren aquellos compuestos de fórmula general (I),
en la que
A representa -NH-o -N(alquil C1-C3)-,
55 X representa -N-o -CH-, n representa 0, 1 o 2, R1 representa un grupo -C(=O)NR7R8 o -S(=O)2NR7R8, o
imagen8
representa oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo o tiadiazolilo, que eventualmente pueden estar mono-o disustituidos, de manera igual o distinta con halógeno, ciano, alquilo C1-C3, trifluorometilo, alcoxi C1-C3, trifluorometoxi o -NR9R10,
R2 representa hidrógeno, flúor, cloro, ciano, metilo, metoxi, etilo o etoxi, y en el caso de que n represente 2, 5 puede ser R2 igual o distinto, o
R1 y R2 juntos representan un grupo *-S(=O)2-NR8-CH2-** o *-C(=O)-NR8-CH2-**, en el que “*” significa el punto de enlace de R1 al anillo de fenilo contenido en la fórmula (I), y en el que “**” significa un átomo de carbono de este anillo de fenilo adyacente a este punto de enlace,
R3 representa metilo o etilo, R4 representa hidrógeno, metilo o etilo, R5 representa hidrógeno, metilo o etilo, R6 representa alquilo C2-C5,
o representa metilo o etilo, que está monosustituido con alcoxi C1-C3, fenilo o heterocicloalquilo de 4 a 8 15 miembros,
en el que fenilo por su parte eventualmente puede estar mono-, di-o trisustituido, de manera igual o distinta con: flúor, cloro, bromo, ciano, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, y en el que el heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros por su parte eventualmente puede estar mono-o disustituido, de manera igual o distinta con metilo,
o representa cicloalquilo C3-C8 o heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros, que eventualmente pueden estar mono-o disustituidos, de manera igual o distinta con alquilo C1-C3 o alcoxicarbonilo C1-C4, o representa fenilo, que eventualmente puede estar mono-o disustituido, de manera igual o distinta con flúor,
25 cloro, metilo o heterocicloalquilo de 6 miembros,
en el que el heterocicloalquilo de 6 miembros por su parte eventualmente puede estar monosustituido con metilo o terc-butoxicarbonilo,
R7 representa hidrógeno, o representa alquilo C1-C6, que eventualmente puede estar mono-, di-o trisustituido, de manera igual o distinta con: hidroxi, oxo, flúor, ciano, alcoxi C1-C3, fluoro-alcoxi C1-C3, -NR9R10, heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros, fenilo, heteroarilo de 5 a 6 miembros, en el que el heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros por su parte eventualmente puede estar monosustituido con: hidroxi, oxo, alquilo C1-C3, fluoro-alquilo C1-C3, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, acetilo o terc
35 butoxicarbonilo,
o representa cicloalquilo C3-C6, que eventualmente puede estar mono-o disustituido, de manera igual o distinta con: hidroxi, oxo, ciano, flúor, -NR9R10, o representa heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros, heteroespirocicloalquilo C6-C8, heterocicloalquilo C6-C10 puenteado o heterobicicloalquilo C6-C10, que eventualmente pueden estar mono-o disustituidos, de manera igual o distinta con: hidroxi, oxo, alquilo C1-C3, fluoro-alquilo C1-C3, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, acetilo o terc-butoxicarbonilo,
R8 representa hidrógeno o alquilo C1-C3, 45 o
R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos representan heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros-, heteroespirocicloalquilo C6-C8, heterocicloalquilo C6-C10 puenteado o heterobicicloalquilo C6-C10, que eventualmente pueden estar mono-o disustituidos, de manera igual o distinta con: hidroxi, flúor, oxo, alquilo C1-C3, fluoro-alquilo C1-C3, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, acetilo o terc-butoxicarbonilo,
R9 y R10 independientemente entre sí representan hidrógeno o representan alquilo C1-C3 eventualmente monosustituido con hidroxi u oxo o representan trifluorometilo, o representan heterocicloalquilo de 6 miembros,
en el que el heterocicloalquilo de 6 miembros por su parte eventualmente puede estar mono-o disustituido, de manera igual o distinta con alquilo C1-C3,
55 o
R9 y R10 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos representan heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, que eventualmente puede estar mono-o disustituido, de manera igual o distinta con: hidroxi, flúor, oxo, alquilo C1-C3, fluoro-alquilo C1-C3, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, acetilo o terc-butoxicarbonilo,
así como sus diastereómeros, racematos, polimorfos y sales fisiológicamente compatibles.
Se prefieren especialmente aquellos compuestos de fórmula general (I),
en la que
A representa -NH-o -N(metil)-, X representa -N-o -CH-, 5 n representa 0 o 1,
R1 representa un grupo -C(=O)NR7R8 o -S(=O)2NR7R8, o representa oxazolilo u oxadiazolilo, que eventualmente pueden estar mono-o disustituidos, de manera igual
o distinta con alquilo C1-C3, 10 R2 representa hidrógeno, flúor, cloro, metilo o metoxi, o
R1 y R2 juntos representan un grupo *-S(=O)2-NR8-CH2-**, en el que “*” significa el punto de enlace de R1 al anillo de fenilo contenido en la fórmula (I), y en el que “**” significa un átomo de carbono de este anillo de fenilo adyacente a este punto de enlace,
R3 representa metilo,
15 R4 representa metilo o etilo, R5 representa hidrógeno, R6 representa alquilo C3-C5 o representa 2-metoxietilo,
o representa metilo, que está monosustituido con fenilo o heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros,
20 en el que fenilo por su parte eventualmente puede estar mono-o disustituido, de manera igual o distinta con: flúor, cloro, ciano, metilo, metoxi, y en el que el heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros por su parte eventualmente puede estar monosustituido con metilo, o
25 representa cicloalquilo C3-C8 o representa heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, que eventualmente pueden estar mono-o disustituidos, de manera igual o distinta con alquilo C1-C3 o alcoxicarbonilo C1-C4, o representa fenilo, que eventualmente puede estar mono-o disustituido, de manera igual o distinta con flúor, cloro, metilo o N-terc-butoxicarbonilpiperazinilo,
30 R7 representa hidrógeno, o representa alquilo C1-C4, que eventualmente puede estar monosustituido con -NR9R10 o heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros,
en el que el heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros por su parte eventualmente puede estar monosustituido 35 con: oxo, alquilo C1-C3, fluoro-alquilo C1-C3, ciclopropilo o ciclopropilmetilo,
o representa cicloalquilo C3-C6, que eventualmente puede estar monosustituido con hidroxi, fluoro o -NR9R10, o representa heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros, que eventualmente puede estar mono-o disustituido, de
40 manera igual o distinta con: oxo, alquilo C1-C3, fluoro-alquilo C1-C3, ciclopropilo o ciclopropilmetilo, R8 representa hidrógeno, metilo o etilo, o R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos representan heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros o heteroespirocicloalquilo C6-C8, que eventualmente pueden estar mono-o disustituidos, de manera igual o 45 distinta con: flúor, oxo, alquilo C1-C3, fluoro-alquilo C1-C3, ciclopropilo o ciclopropilmetilo,
R9 y R10 independientemente entre sí representan hidrógeno o representan alquilo C1-C3 eventualmente monosustituido con hidroxi u oxo, trifluorometilo, o representan N-metilpiperidinilo, o
R9 y R10 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos representan heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, que 50 eventualmente puede estar mono-o disustituido, de manera igual o distinta con: flúor, oxo, alquilo C1-C3, fluoro-alquilo C1-C3, ciclopropilo o ciclopropilmetilo,
así como sus diastereómeros, racematos, polimorfos y sales fisiológicamente compatibles.
Se prefieren especialmente además aquellos compuestos de fórmula general (I), en la que
A representa -NH-o -N(metil)-,
55 X representa -N-, n representa 0 o 1, R1 representa un grupo -C(=O)NR7R8 o -S(=O)2NR7R8,
o representa oxazolilo u oxadiazolilo, que eventualmente pueden estar mono-o disustituidos, de manera igual
o distinta con alquilo C1-C3, R2 representa hidrógeno, flúor, cloro, metilo o metoxi, o R1 y R2 juntos representan un grupo *-S(=O)2-NR8-CH2-**, en el que “*” significa el punto de enlace de R1 al anillo
de fenilo contenido en la fórmula (I), y en el que “**” significa un átomo de carbono de este anillo de fenilo
5 adyacente a este punto de enlace, R3 representa metilo, R4 representa metilo o etilo, R5 representa hidrógeno, R6 representa alquilo C3-C5 o representa 2-metoxietilo,
o representa metilo, que está monosustituido con fenilo o heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros,
en el que fenilo por su parte eventualmente puede estar mono-o disustituido, de manera igual o distinta con: flúor, cloro, ciano, metilo, metoxi, y en el que el heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros por su parte eventualmente puede estar monosustituido
15 con metilo, o representa cicloalquilo C3-C8 o representa heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, que eventualmente pueden estar mono-o di-sustituidos, de manera igual o distinta con alquilo C1-C3 o alcoxicarbonilo C1-C4, o representa fenilo, que eventualmente puede estar mono-o disustituido, de manera igual o distinta con flúor, cloro, metilo o N-terc-butoxicarbonilpiperazinilo,
R7 representa hidrógeno, o representa alquilo C1-C4, que eventualmente puede estar monosustituido con -NR9R10 o heterocicloalquilo
25 de 4 a 8 miembros,
en el que el heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros por su parte eventualmente puede estar monosustituido con: oxo, alquilo C1-C3, fluoro-alquilo C1-C3, ciclopropilo o ciclopropilmetilo,
o representa cicloalquilo C3-C6, que eventualmente puede estar monosustituido con hidroxi, fluoro o -NR9R10, o representa heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros, que eventualmente puede estar mono-o disustituido, de manera igual o distinta con: oxo, alquilo C1-C3, fluoro-alquilo C1-C3, ciclopropilo o ciclopropilmetilo,
R8 representa hidrógeno, metilo o etilo, o
35 R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos representan heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros o heteroespirocicloalquilo C6-C8, que eventualmente pueden estar mono-o disustituidos, de manera igual o distinta con: flúor, oxo, alquilo C1-C3, fluoro-alquilo C1-C3, ciclopropilo o ciclopropilmetilo,
R9 y R10 independientemente entre sí representan hidrógeno o representan alquilo C1-C3 eventualmente monosustituido con hidroxi u oxo, trifluorometilo, o representan N-metilpiperidinilo, o
R9 y R10 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos representan heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, que eventualmente puede estar mono-o disustituido, de manera igual o distinta con: flúor, oxo, alquilo C1-C3, fluoro-alquilo C1-C3, ciclopropilo o ciclopropilmetilo,
así como sus diastereómeros, racematos, polimorfos y sales fisiológicamente compatibles.
45 Se prefieren especialmente además aquellos compuestos de fórmula general (I), en la que
A representa -NH-o -N(metil)-, X representa -CH-, n representa 0 o 1, R1 representa un grupo -C(=O)NR7R8 o -S(=O)2NR7R8,
o representa oxazolilo u oxadiazolilo, que eventualmente pueden estar mono-o disustituidos, de manera igual
o distinta con alquilo C1-C3, R2 representa hidrógeno, flúor, cloro, metilo o metoxi, o R1 y R2 juntos representan un grupo *-S(=O)2-NR8-CH2-**, en el que “*” significa el punto de enlace de R1 al anillo
55 de fenilo contenido en la fórmula (I), y en el que “**” significa un átomo de carbono de este anillo de fenilo
adyacente a este punto de enlace, R3 representa metilo, R4 representa metilo o etilo, R5 representa hidrógeno, R6 representa alquilo C3-C5 o representa 2-metoxietilo,
o representa metilo, que está monosustituido con fenilo o heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros,
imagen9
en el que fenilo por su parte eventualmente puede estar mono-o disustituido, de manera igual o distinta con: flúor, cloro, ciano, metilo, metoxi, y en el que el heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros por su parte eventualmente puede estar monosustituido
5 con metilo, o representa cicloalquilo C3-C8 o representa heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, que eventualmente pueden estar mono-o disustituidos, de manera igual o distinta con alquilo C1-C3 o alcoxicarbonilo C1-C4,
o 10 representa fenilo, que eventualmente puede estar mono-o disustituido, de manera igual o distinta con flúor, cloro, metilo o N-terc-butoxicarbonilpiperazinilo,
R7 representa hidrógeno, o representa alquilo C1-C4, que eventualmente puede estar monosustituido con -NR9R10 o heterocicloalquilo
15 de 4 a 8 miembros,
en el que el heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros por su parte eventualmente puede estar monosustituido con: oxo, alquilo C1-C3, fluoro-alquilo C1-C3, ciclopropilo o ciclopropilmetilo,
o representa cicloalquilo C3-C6, que eventualmente puede estar monosustituido con hidroxi, fluoro o -NR9R10,
20 o representa heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros, que eventualmente puede estar mono-o disustituido, de manera igual o distinta con: oxo, alquilo C1-C3, fluoro-alquilo C1-C3, ciclopropilo o ciclopropilmetilo,
R8 representa hidrógeno, metilo o etilo, o
25 R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos representan heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros o heteroespirocicloalquilo C6-C8, que eventualmente pueden estar mono-o di-sustituidos, de manera igual o distinta con: flúor, oxo, alquilo C1-C3, fluoro-alquilo C1-C3, ciclopropilo o ciclopropilmetilo,
R9 y R10 independientemente entre sí representan hidrógeno o representan alquilo C1-C3 eventualmente monosustituido con hidroxi u oxo, trifluorometilo, o representan N-metilpiperidinilo, 30 o
R9 y R10 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos representan heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, que eventualmente puede estar mono-o disustituido, de manera igual o distinta con: flúor, oxo, alquilo C1-C3, fluoro-alquilo C1-C3, ciclopropilo o ciclopropilmetilo,
así como sus diastereómeros, racematos, polimorfos y sales fisiológicamente compatibles.
35 Se prefieren muy especialmente aquellos compuestos de fórmula general (I), en la que
A representa -NH-o -N(metil)-, X representa -N-o -CH-, n representa 0 o 1,
40 R1 representa un grupo -C(=O)NR7R8 o -S(=O)2NR7R8, o representa oxazolilo u oxadiazolilo, que eventualmente pueden estar mono-o disustituidos con metilo,
R2 representa hidrógeno, metilo o metoxi, o R1 y R2 juntos representan un grupo *-S(=O)2-NH-CH2-**, en el que “*” significa el punto de enlace de R1 al anillo de 45 fenilo contenido en la fórmula (I), y en el que “**” significa un átomo de carbono de este anillo de fenilo
adyacente a este punto de enlace, R3 representa metilo, R4 representa metilo, R5 representa hidrógeno,
50 R6 representa isopropilo, isobutilo o 2-metoxietilo, o representa bencilo, cuya parte fenilo eventualmente puede estar mono-o disustituida, de manera igual o distinta con: flúor, metoxi, o
55 representa cicloalquilo C5-C7, que eventualmente puede estar mono-o disustituido con metilo, o representa tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo o piperidinilo, en el que piperidinilo eventualmente puede estar monosustituido con metilo o terc-butoxicarbonilo,
o 60 representa fenilo, que eventualmente puede estar monosustituido con flúor, metilo o N-terc
butoxicarbonilpiperazinilo,
R7 representa hidrógeno,
o
representa alquilo C1-C3, que eventualmente puede estar monosustituido con -NR9R10 o N-metilpiperidinilo,
5o
representa ciclopropilo, o representa ciclohexilo,
en el que ciclohexilo eventualmente puede estar monosustituido con hidroxi o -NR9R10,
o representa heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, que eventualmente puede estar monosustituido con 10 metilo, R8 representa hidrógeno, metilo o etilo, o
R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos representan heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, que eventualmente puede estar mono-o disustituido con flúor, o que eventualmente puede estar monosustituido 15 con metilo, isopropilo, 2,2,2-trifluoroetilo o ciclopropilmetilo, o representan 6-azaespiro[3.3]heptilo o
representan 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptilo, R9 y R10 independientemente entre sí representan hidrógeno, alquilo C1-C3 o representan N-metilpiperidinilo, o R9 y R10 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos representan heterocicloalquilo de 6 miembros, que 20 eventualmente puede estar mono-o disustituido con flúor, o que eventualmente puede estar monosustituido con metilo, 2,2,2-trifluoroetilo, ciclopropilo o ciclopropilmetilo,
así como sus diastereómeros, racematos, polimorfos y sales fisiológicamente compatibles.
Sumamente se prefieren aquellos compuestos de fórmula general (I),
en la que
25 A representa -NH-o -N(metil)-,
X representa -N-o -CH-,
n representa 0 o 1,
R1 representa un grupo -C(=O)NR7R8 o -S(=O)2NR7R8,
o representa
imagen10
en el que “*” significa el punto de enlace al resto de la molécula, R2 representa hidrógeno, metilo o metoxi, o R1 y R2 junto con el anillo de fenilo al que están unidos representa
imagen11
35
en el que “*” significa el punto de enlace al resto de la molécula, R3 representa metilo, R4 representa metilo, R5 representa hidrógeno,
40 R6 representa isopropilo, isobutilo, 2-metoxietilo, bencilo, 4-metoxibencilo, 2,6-difluorobencilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, tetrahidropiran-4-ilo, fenilo, 3-metilfenilo o 4-fluorofenilo,
o representa en los que “*” en cada caso significa el punto de enlace al resto de la molécula, R7 representa hidrógeno, metilo, etilo, isopropilo o ciclopropilo, o representa
imagen12
imagen13
10
R8 en los que “*” en cada caso significa el punto de enlace al resto de la molécula, representa hidrógeno, metilo o etilo,
o
R7 y R8
junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos representan
imagen14
imagen15
en los que “*” en cada caso significa el punto de enlace al resto de la molécula, así como sus diastereómeros, racematos, polimorfos y sales fisiológicamente compatibles.
imagen16
Igualmente son interesantes aquellos compuestos de fórmula general I, en la que
alquilcarbonilo C1-C3, alcoxicarbonilo C1-C4 o -NR9R10
A
representa -NH-o -O-,
X
representa -N-o -CH-,
5
n R1 representa 0, 1 o 2, representa un grupo -C(=O)NR7R8 o -S(=O)2NR7R8,
o
representa heteroarilo monocíclico de 5 miembros, que eventualmente puede estar mono-, di-o
10
R2 trisustituido, de manera igual o distinta con halógeno, ciano, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, halo-alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, halo-alcoxi C1-C4, alquiltio C1-C4, halo-alquiltio C1-C4, -NR9R10, -C(=O)OR11, -C(=O)N9R10, -C(=O)R11, -S(=O)2R11, -S(=O)2NR9R10, representa hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-C3, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, halo-alquilo C1-C4,
15
R3 R4 R5 alcoxi C1-C4, halo-alcoxi C1-C4, alquiltio C1-C4 o halo-alquiltio-C1-C4, y en el caso de que n represente 2, puede ser R2 igual o distinto, representa metilo o etilo, representa hidrógeno o alquilo C1-C3, representa hidrógeno o alquilo C1-C3,
o
R4 y R5 R6
junto con el átomo de carbono al que están unidos representan cicloalquileno C3-C6, representa alquilo C1-C6, que eventualmente puede estar monosustituido con fenilo, cicloalquilo C3-C8, o
20
heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros, en el que fenilo por su parte eventualmente puede estar mono-, di-o
trisustituido, de manera igual o distinta con: halógeno, ciano, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4,
alcoxi C1-C4, halo-alquilo C1-C4, halo-alcoxi C1-C4,
y
en el que cicloalquilo C3-C8 y heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros por su parte eventualmente pueden estar
25
mono-o disustituidos, de manera igual o distinta con alquilo C1-C3,
o
representa cicloalquilo C3-C8 o heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros, que eventualmente puede estar mono
30
R7 o disustituido, de manera igual o distinta con alquilo C1-C3, representa alquilo C1-C6, que eventualmente puede estar mono-, di-o trisustituido, de manera igual o distinta con: hidroxi, oxo, flúor, ciano, alcoxi C1-C4, halo-alcoxi C1-C4, -NR9R10, cicloalquilo C3-C8,
cicloalquenilo C4-C8, heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros, heterocicloalquenilo de 4 a 8 miembros,
espirocicloalquilo C5-C11, heteroespirocicloalquilo C5-C11, cicloalquilo C6-C12 puenteado, heterocicloalquilo
C6-C12 puenteado, bicicloalquilo C6-C12, heterobicicloalquilo C6-C12, fenilo, heteroarilo de 5 a 6 miembros,
y en el que cicloalquilo C3-C8, cicloalquenilo C4-C8, heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros,
35
heterocicloalquenilo de 4 a 8 miembros, espirocicloalquilo C5-C11, heteroespirocicloalquilo C5-C11,
cicloalquilo C6-C12 puenteado, heterocicloalquilo C6-C12 puenteado, bicicloalquilo C6-C12, heterobicicloalquilo
C6-C12 eventualmente pueden estar mono-o disustituidos, de manera igual o distinta con: hidroxi, flúor, oxo,
ciano, alquilo C1-C3, fluoro-alquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C6, ciclopropilmetilo, alquilcarbonilo C1-C3, alcoxicarbonilo C1-C4 o -NR9R10,
40
y
en el que fenilo y heteroarilo de 5 a 6 miembros eventualmente pueden estar mono-o disustituidos, de
manera igual o distinta con: halógeno, ciano, trifluorometilo, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3,
o representa alquenilo C3-C6 o alquinilo C3-C6,
o representa cicloalquilo C3-C8, cicloalquenilo C4-C8, espirocicloalquilo C5-C11, cicloalquilo C6-C12 puenteado
45
o bicicloalquilo C6-C12, que eventualmente pueden estar mono-o disustituidos, de manera igual o distinta con: hidroxi, oxo, ciano, flúor, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, trifluorometilo, -NR9R10, o representa
heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros, heterocicloalquenilo de 4 a 8 miembros, heteroespirocicloalquilo C5-
C11, heterocicloalquilo C6-C12 puenteado o heterobicicloalquilo C6-C12, que eventualmente pueden estar
50
R8 mono-o disustituidos, de manera igual o distinta con: hidroxi, flúor, oxo, ciano, alquilo C1-C3, fluoro-alquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C6, ciclopropilmetilo, alquilcarbonilo C1-C3, alcoxicarbonilo C1-C4 o -NR9R10, representa hidrógeno o representa alquilo C1-C3 eventualmente mono-o disustituido, de manera igual o
distinta con hidroxi, oxo o alcoxi C1-C3, o representa fluoro-alquilo C1-C3,
o
R7 y R8
junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos representan heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros,
55
heterocicloalquenilo de 4 a 8 miembros, heteroespirocicloalquilo C5-C11, heterocicloalquilo C6-C12 puenteado
o heterobicicloalquilo C6-C12, que eventualmente pueden estar mono-o disustituidos, de manera igual o
distinta con: hidroxi, flúor, oxo, ciano, alquilo C1-C3, fluoro-alquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C6, ciclopropilmetilo,
, R9 y R10 independientemente entre sí representan hidrógeno o representan alquilo C1-C3 eventualmente mono-o 60 disustituido, de manera igual o distinta con hidroxi, oxo, alcoxi C1-C3, o representa fluoro-alquilo C1-C3, o
R9 y R10 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos representan heterocicloalquilo de 4-8 miembros, que eventualmente puede estar mono-o disustituido, de manera igual o distinta con: hidroxi, flúor, oxo, ciano, alquilo C1-C3, fluoro-alquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C6, ciclopropilmetilo, alquilcarbonilo C1-C3 o
65 alcoxicarbonilo C1-C4 y
R11
representa alquilo C1-C6 o fenil-alquilo C1-C3,
así como sus diastereómeros, racematos, polimorfos y sales fisiológicamente compatibles, que sorprendentemente inhiben la interacción entre proteínas BET, en particular BRD4, y un péptido de histona 4 acetilado y por consiguiente impiden el crecimiento de células cancerígenas.
5 Preferentemente son interesantes aquellos compuestos de fórmula general (I), en la que
A representa -NH-, X representa -N-o -CH-, n representa 0, 1 o 2,
10 R1 representa un grupo -C(=O)NR7R8 o -S(=O)2NR7R8, o representa oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo o tiadiazolilo, que eventualmente pueden estar mono-o disustituidos, de manera igual o distinta con halógeno, ciano, alquilo C1-C3, trifluorometilo, alcoxi C1-C3, trifluorometoxi o -NR9R10,
15 R2 representa hidrógeno, flúor, cloro, ciano, metoxi o etoxi, y en el caso de que n represente 2, puede ser R2
igual o distinto, R3 representa metilo o etilo, R4 representa hidrógeno, metilo o etilo, R5 representa hidrógeno, metilo o etilo,
20 R6 representa alquilo C2-C5 no sustituido, o representa metilo o etilo, que está monosustituido con fenilo o heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros, en el que fenilo por su parte eventualmente puede estar mono-o disustituido, de manera igual o distinta con: flúor, cloro, bromo, ciano, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, trifluorometilo,
25 y en el que heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros por su parte eventualmente puede estar mono-o disustituido con metilo, o representa cicloalquilo C3-C6 o heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros, que eventualmente pueden estar mono-o disustituidos con metilo,
30 R7 representa alquilo C1-C6, que eventualmente puede estar mono-, di-o trisustituido, de manera igual o distinta con: hidroxi, oxo, flúor, ciano, alcoxi C1-C3, fluoro-alcoxi C1-C3, -NR9R10, heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros, fenilo, heteroarilo de 5 a 6 miembros, y en el que el heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros eventualmente puede estar monosustituido con: hidroxi, oxo, alquilo C1-C3, fluoro-alquilo C1-C3, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, acetilo o terc-butoxicarbonilo,
35 o representa cicloalquilo C3-C6, que eventualmente puede estar mono-o disustituido, de manera igual o distinta con: hidroxi, oxo, ciano, flúor, -NR9R10, o representa heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros, heteroespirocicloalquilo C6-C8, heterocicloalquilo C6-C10 puenteado o heterobicicloalquilo C6-C10, que eventualmente pueden estar mono-o disustituidos, de manera igual o distinta con: hidroxi, oxo, alquilo C1-C3, fluoro-alquilo C1-C3, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, acetilo o terc-butoxicarbonilo,
40 R8 representa hidrógeno o alquilo C1-C3, o
R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos representan heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros, heteroespirocicloalquilo C6-C8, heterocicloalquilo C6-C10 puenteado o heterobicicloalquilo C6-C10, que eventualmente pueden estar mono-o disustituidos, de manera igual o distinta con: hidroxi, oxo, alquilo
45 C1-C3, fluoro-alquilo C1-C3, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, acetilo o terc-butoxicarbonilo, R9 y R10 independientemente entre sí representan hidrógeno o representan alquilo C1-C3 eventualmente monosustituido con hidroxi u oxo o representan trifluorometilo, o R9 y R10 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos representan heterocicloalquilo de 4-7 miembros, que eventualmente puede estar mono-o disustituido, de manera igual o distinta con: hidroxi, oxo, alquilo C1-C3, 50 fluoro-alquilo C1-C3, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, acetilo o terc-butoxicarbonilo,
así como sus diastereómeros, racematos, polimorfos y sales fisiológicamente compatibles.
Son de interés especialmente preferente también aquellos compuestos de fórmula general (I), en la que
A representa -NH-, X representa -N-o -CH-,
55 n representa 0 o 1, R1 representa un grupo -C(=O)NR7R8 o -S(=O)2NR7R8, R2 representa flúor, cloro o metoxi, R3 representa metilo, R4 representa metilo o etilo,
60 R5 representa hidrógeno, R6 representa alquilo C3-C5 no sustituido,
o representa metilo, que está monosustituido con fenilo o heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, en el que fenilo por su parte eventualmente puede estar mono-o disustituido, de manera igual o distinta con: flúor, cloro, ciano, metilo, metoxi, y
5 en el que heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros por su parte eventualmente puede estar monosustituido con metilo, o representa cicloalquilo C3-C6, o representa heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros,
R7 representa alquilo C1-C4, que eventualmente puede estar monosustituido con -NR9R10 o heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros, en el que el heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros eventualmente puede estar monosustituido con: oxo, alquilo C1-C3, fluoro-alquilo C1-C3, ciclopropilo o ciclopropilmetilo,
o representa cicloalquilo C3-C6, que eventualmente puede estar monosustituido con hidroxi, fluoro o -NR9R10, 15 o representa heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros, que eventualmente puede estar mono-o disustituido, de manera igual o distinta con: oxo, alquilo C1-C3, fluoro-alquilo C1-C3, ciclopropilo o ciclopropilmetilo, R8 representa hidrógeno o metilo, o
R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos representan heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros o heteroespirocicloalquilo C6-C8, que eventualmente pueden estar mono-o disustituidos, de manera igual o distinta con: oxo, alquilo C1-C3, fluoro-alquilo C1-C3, ciclopropilo o ciclopropilmetilo,
R9 y R10 independientemente entre sí representan hidrógeno o representan alquilo C1-C3 eventualmente monosustituido con hidroxi u oxo o representan trifluorometilo, o
25 R9 y R10 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos representan heterocicloalquilo de 4-7 miembros, que eventualmente puede estar mono-o disustituido, de manera igual o distinta con: oxo, alquilo C1-C3, fluoroalquilo C1-C3, ciclopropilo o ciclopropilmetilo,
así como sus diastereómeros, racematos, polimorfos y sales fisiológicamente compatibles.
De interés especialmente preferente son además también aquellos compuestos de fórmula general (I), en la que
A representa -NH-, X representa -N-, n representa 0 o 1, R1 representa un grupo -C(=O)NR7R8 o -S(=O)2NR7R8,
35 R2 representa flúor, cloro o metoxi, R3 representa metilo, R4 representa metilo o etilo, R5 representa hidrógeno, R6 representa alquilo C3-C5 no sustituido,
o representa metilo, que está monosustituido con fenilo o heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, en el que fenilo por su parte eventualmente puede estar mono-o disustituido, de manera igual o distinta con: flúor, cloro, ciano, metilo, metoxi, y en el que heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros por su parte eventualmente puede estar monosustituido con
45 metilo, o representa cicloalquilo C3-C6, o heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros,
R7 representa alquilo C1-C4, que eventualmente puede estar monosustituido con-NR9R10 o heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros, en el que el heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros eventualmente puede estar monosustituida con: oxo, alquilo C1-C3, fluoro-alquilo C1-C3, ciclopropilo o ciclopropilmetilo,
o representa cicloalquilo C3-C6, que eventualmente puede estar monosustituido con hidroxi, fluoro o -NR9R10,
o representa heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros, que eventualmente puede estar mono-o disustituido, de 55 manera igual o distinta con: oxo, alquilo C1-C3, fluoro-alquilo C1-C3, ciclopropilo o ciclopropilmetilo, R8 representa hidrógeno o metil, o
R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos representan heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros o heteroespirocicloalquilo C6-C8, que eventualmente pueden estar mono-o disustituidos, de manera igual o distinta con: oxo, alquilo C1-C3, fluoro-alquilo C1-C3, ciclopropilo o ciclopropilmetilo,
R9 y R10 independientemente entre sí representan hidrógeno o representan alquilo C1-C3 eventualmente monosustituido con hidroxi u oxo o representan trifluorometilo, o
R9 y R10 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos representan heterocicloalquilo de 4-7 miembros, que eventualmente puede estar mono-o disustituido, de manera igual o distinta con: oxo, alquilo C1-C3, fluoroalquilo C1-C3, ciclopropilo o ciclopropilmetilo,
así como sus diastereómeros, racematos, polimorfos y sales fisiológicamente compatibles.
5 De interés especialmente preferente son además también aquellos compuestos de fórmula general (I), en la que
A representa -NH-, X representa -CH-, n representa 0 o 1,
10 R1 representa un grupo -C(=O)NR7R8 o -S(=O)2NR7R8, R2 representa flúor, cloro o metoxi, R3 representa metilo, R4 representa metilo o etilo, R5 representa hidrógeno,
15 R6 representa alquilo C3-C5 no sustituido, o representa metilo, que está monosustituido con fenilo o heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, en el que fenilo por su parte eventualmente puede estar mono-o disustituido, de manera igual o distinta con: flúor, cloro, ciano, metilo, metoxi, y
20 en el que heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros por su parte eventualmente puede estar monosustituido con metilo, o representa cicloalquilo C3-C6, o heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros,
R7 representa alquilo C1-C4, que eventualmente puede estar monosustituido con-NR9R10 o heterocicloalquilo
25 de 4 a 8 miembros, en el que el heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros eventualmente puede estar monosustituido con: oxo, alquilo C1-C3, fluoro-alquilo C1-C3, ciclopropilo o ciclopropilmetilo,
o representa cicloalquilo C3-C6, que eventualmente puede estar monosustituido con hidroxi, fluoro o -NR9R10, 30 o representa heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros, que eventualmente puede estar mono-o disustituido, de manera igual o distinta con: oxo, alquilo C1-C3, fluoro-alquilo C1-C3, ciclopropilo o ciclopropilmetilo, R8 representa hidrógeno o metilo, o R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos representan heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros o 35 heteroespirocicloalquilo C6-C8, que eventualmente pueden estar mono-o disustituidos, de manera igual o distinta con: oxo, alquilo C1-C3, fluoro-alquilo C1-C3, ciclopropilo o ciclopropilmetilo,
R9 y R10 independientemente entre sí representan hidrógeno o representan alquilo C1-C3 eventualmente monosustituido con hidroxi u oxo o representan trifluorometilo, o
40 R9 y R10 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos representan heterocicloalquilo de 4-7 miembros, que eventualmente puede estar mono-o disustituido, de manera igual o distinta con: oxo, alquilo C1-C3, fluoroalquilo C1-C3, ciclopropilo o ciclopropilmetilo,
así como sus diastereómeros, racematos, polimorfos y sales fisiológicamente compatibles.
De interés muy especialmente preferente son aquellos compuestos de fórmula general (I), en la que
45 A representa -NH-, X representa -N-o -CH-, n representa 0 o 1, R1 representa un grupo -C(=O)NR7R8 o -S(=O)2NR7R8, R2 representa metoxi,
50 R3 representa metilo, R4 representa metilo, R5 representa hidrógeno, R6 representa isopropilo,
o
55 representa bencilo, cuya parte fenilo eventualmente puede estar mono-o disustituida, de manera igual o distinta con: flúor, cloro, metoxi, o representa ciclopentilo o ciclohexilo, o
60 representa tetrahidrofuranilo o tetrahidropiranilo, R7 representa alquilo C1-C3, que eventualmente puede estar monosustituido con -NR9R10, o representa cicloalquilo C5-C6, que eventualmente puede estar monosustituido con -NR9R10, o representa heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, que eventualmente puede estar monosustituido con metilo,
imagen17
R8 representa hidrógeno o metilo, 5o R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos representan heterocicloalquilo de 6 miembros, que eventualmente puede estar monosustituido con metilo, R9 y R10 independientemente entre sí representan hidrógeno o representan alquilo C1-C3, o 10 R9 y R10 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos representan heterocicloalquilo de 6 miembros, que eventualmente puede estar monosustituido con metilo, 2,2,2-trifluoroetilo o ciclopropilmetilo,
así como sus diastereómeros, racematos, polimorfos y sales fisiológicamente compatibles.
De interés sumamente preferente son también aquellos compuestos de fórmula general (I), en la que
A representa -NH-,
15 X representa -N-o -CH-, n representa 0 o 1, R1 representa un grupo -C(=O)NR7R8 o -S(=O)2NR7R8, R2 representa metoxi, R3 representa metilo,
20 R4 representa metilo, R5 representa hidrógeno, R6 representa 4-metoxibencilo, 2,6-difluorobencilo, ciclopentilo o tetrahidropiran-4-ilo, R7 representa
imagen18
25
R8 en los que “*” en cada caso significa el punto de enlace al resto de la molécula, y representa hidrógeno o metilo,
o
R7 y R8
junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos representan
imagen19
30 en los que “*” en cada caso significa el punto de enlace al resto de la molécula, así como sus diastereómeros, racematos, polimorfos y sales fisiológicamente compatibles. Se prefieren compuestos de fórmula general (I), en los que A representa -NH-. Se prefieren compuestos de fórmula general (I), en los que A representa -O-. Se prefieren compuestos de fórmula general (I), en los que A representa -NH-o representa -N(alquil C1-C3)-. 35 Se prefieren compuestos de fórmula general (I), en los que A representa -N(alquil C1-C3)-. Se prefieren especialmente compuestos de fórmula general (I), en los que A representa -NH-o representa -N(metil)-. Se prefieren especialmente compuestos de fórmula general (I), en los que A representa -N(metil)-. Se prefieren compuestos de fórmula general (I), en los que X representa -N-. Se prefieren compuestos de fórmula general (I), en los que X representa -CH-. 40 Se prefieren compuestos de fórmula general (I), en los que n representa el número 0 o el número 1.
imagen20
Se prefieren compuestos de fórmula general (I), en los que n representa el número 0.
Se prefieren compuestos de fórmula general (I), en los que n representa el número 1.
Se prefieren compuestos de fórmula general (I), en los que R1 representa -C(=O)NR7R8.
Se prefieren compuestos de fórmula general (I), en los que R1 representa -S(=O)2NR7R8.
5 Se prefieren compuestos de fórmula general (I), en los que R1 representa hetarilo monocíclico de 5 miembros, que eventualmente puede estar mono-, di-o trisustituido, de manera igual o distinta con halógeno, ciano, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, halo-alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, halo-alcoxi C1-C4, alquiltio C1-C4, halo-alquiltio C1-C4, -NR9R10), -C(=O)OR11, -C(=O)N9R10, -C(=O)R11, -S(=O)2R11,-S(=O)2NR9R10.
Se prefieren compuestos de fórmula general (I), en los que R1 representa oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo o
10 tiadiazolilo, que eventualmente pueden estar mono-o disustituidos, de manera igual o distinta con halógeno, ciano, alquilo C1-C3, trifluorometilo, alcoxi C1-C3, trifluorometoxi o -NR9R10.
Se prefieren compuestos de fórmula general (I), en los que R1 representa un grupo -C(=O)NR7R8 o -S(=O)2NR7R8, o representa oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo o tiadiazolilo, que eventualmente pueden estar mono-o disustituidos, de manera igual o distinta con halógeno, ciano, alquilo C1-C3, trifluorometilo, alcoxi C1-C3, trifluorometoxi o -NR9R10.
15 Se prefieren compuestos de fórmula general (I), en los que R1 representa oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo o tiadiazolilo, que eventualmente pueden estar mono-o disustituidos, de manera igual o distinta con halógeno, ciano, alquilo C1-C3, trifluorometilo, alcoxi C1-C3, trifluorometoxi o -NR9R10.
Se prefieren especialmente compuestos de fórmula general (I), en los que R1 representa un grupo -C(=O)NR7R8 o S(=O)2NR7R8, o
20 representa oxazolilo u oxadiazolilo, que eventualmente pueden estar mono-o disustituidos, de manera igual o distinta con alquilo C1-C3.
Se prefieren especialmente compuestos de fórmula general (I), en los que R1 representa oxazolilo u oxadiazolilo, que eventualmente pueden estar mono-o disustituidos, de manera igual o distinta con alquilo C1-C3.
Se prefieren muy especialmente compuestos de fórmula general (I), en los que R1 representa un grupo -C(=O)NR7R8
25 o -S(=O)2NR7R8, o representa oxazolilo u oxadiazolilo, que eventualmente pueden estar mono-o disustituidos con metilo.
Se prefieren muy especialmente compuestos de fórmula general (I), en los que R1 representa oxazolilo u oxadiazolilo, que eventualmente pueden estar mono-o disustituidos con metilo.
Se prefieren sumamente compuestos de fórmula general (I), en los que R1 representa un grupo -C(=O)NR7R8 o 30 S(=O)2NR7R8, o representa
imagen21
en el que “*” significa el punto de enlace al resto de la molécula. Se prefieren sumamente compuestos de fórmula general (I), en los que R1 representa
imagen22
35 en el que “*” significa el punto de enlace al resto de la molécula.
Se prefieren compuestos de fórmula general (I), en los que R2 representa hidrógeno, flúor, cloro, ciano, metilo, metoxi, etilo o etoxi. Se prefieren compuestos de fórmula general (I), en los que R2 representa alcoxi C1-C3. Se prefieren compuestos de fórmula general (I), en los que R2 representa etoxi.
40 Se prefieren compuestos de fórmula general (I), en los que R2 representa fluoro. Se prefieren compuestos de fórmula general (I), en los que R2 representa cloro. Se prefieren especialmente compuestos de fórmula general (I), en los que R2 representa hidrógeno, flúor, cloro, metilo o metoxi.
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Se prefieren especialmente compuestos de fórmula general (I), en los que R2 representa hidrógeno, metilo o metoxi.
Se prefieren especialmente compuestos de fórmula general (I), en los que R2 representa metoxi.
Se prefieren especialmente compuestos de fórmula general (I), en los que R2 representa metilo.
5 Se prefieren especialmente compuestos de fórmula general (I), en los que R2 representa hidrógeno.
Se prefieren compuestos de fórmula general (I), en los que R1 y R2 juntos representan un grupo *-S(=O)2-NR8-CH2-** o *-C(=O)-NR8-CH2-**, en el que “*” significa el punto de enlace de R1 al anillo de fenilo contenido en la fórmula (I), y en el que “**” significa un átomo de carbono de este anillo de fenilo adyacente a este punto de enlace.
Se prefieren especialmente compuestos de fórmula general (I), en los que R1 y R2 juntos representan un grupo *10 S(=O)2-NR8-CH2-**, en el que “*” significa el punto de enlace de R1 al anillo de fenilo contenido en la fórmula (I), y en el que “**” significa un átomo de carbono de este anillo de fenilo adyacente a este punto de enlace.
Se prefieren muy especialmente compuestos de fórmula general (I), en los que R1 y R2 juntos representan un grupo *-S(=O)2-NH-CH2-**, en el que “*” significa el punto de enlace de R1 al anillo de fenilo contenido en la fórmula (I), y en el que “**” significa un átomo de carbono de este anillo de fenilo adyacente a este punto de enlace.
15 Se prefieren especialmente compuestos de fórmula general (I), en los que R1 representa un grupo -C(=O)NR7R8 o S(=O)2NR7R8, o representa oxazolilo u oxadiazolilo, que eventualmente pueden estar mono-o disustituidos, de manera igual o distinta con alquilo C1-C3,
20 y en los que R2 representa hidrógeno, flúor, cloro, metilo o metoxi,
o en los que R1 y R2 juntos representan un grupo *-S(=O)2-NR8-CH2-**, en el que “*” significa el punto de enlace de R1 al anillo de fenilo contenido en la fórmula (I), y en el que “**” significa un átomo de carbono de este anillo de fenilo adyacente a este punto de enlace.
Se prefieren muy especialmente compuestos de fórmula general (I), en los que R1 representa un grupo -C(=O)NR7R8
25 o -S(=O)2NR7R8, o representa oxazolilo u oxadiazolilo, que eventualmente pueden estar mono-o disustituidos, de manera igual o distinta con metilo, y en los que R2 representa hidrógeno, metilo o metoxi,
30 o en los que R1 y R2 juntos representan un grupo *-S(=O)2-NH-CH2-**, en el que “*” significa el punto de enlace de R1 al anillo de fenilo contenido en la fórmula (I), y en el que “**”significa un átomo de carbono de este anillo de fenilo adyacente a este punto de enlace.
Se prefieren sumamente compuestos de fórmula general (I), en los que R1 representa un grupo -C(=O)NR7R8 o S(=O)2NR7R8, 35 o
o representa
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en el que “*” significa el punto de enlace al resto de la molécula, y en los que R2 representa hidrógeno, metilo o metoxi, 40 o en los que R1 y R2 junto con el anillo de fenilo al que están unidos representa
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en el que “*” significa el punto de enlace al resto de la molécula. Se prefieren compuestos de fórmula general (I), en los que R3 representa metilo o etilo.
imagen26
Se prefieren compuestos de fórmula general (I), en los que R3 representa etilo.
Se prefieren especialmente compuestos de fórmula general (I), en los que R3 representa metilo.
Se prefieren compuestos de fórmula general (I), en los que R4 representa hidrógeno, metilo o etilo.
Se prefieren compuestos de fórmula general (I), en los que R4 representa metilo o etilo.
5 Se prefieren compuestos de fórmula general (I), en los que R4 representa etilo.
Se prefieren especialmente compuestos de fórmula general (I), en los que R4 representa metilo.
Se prefieren compuestos de fórmula general (I), en los que R4 representa etilo y R5 representa hidrógeno.
Se prefieren compuestos de fórmula general (I), en los que cada sustituyente de R4 y R5 representa metilo y uno representa hidrógeno, de modo que con respecto al estereocentro formado por R4, R5 y el átomo de carbono unido a 10 R4 y R5 da como resultado un racemato.
Se prefieren especialmente compuestos de fórmula general (I), en los que cada sustituyente de R4 y R5 representa metilo y uno representa hidrógeno, de modo que con respecto al estereocentro formado por R4, R5 y el átomo de carbono unido a R4 y R5 da como resultado una mezcla de isómeros, en la que predomina la forma (R).
Se prefieren especialmente compuestos de fórmula general (I), en los que R4 representa metilo y R5 representa 15 hidrógeno.
Se prefieren compuestos de fórmula general (I), en los que R6 representa alquilo C3-C5 no sustituido, o representa metilo, que está monosustituido con fenilo o heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, en el que fenilo por su parte eventualmente puede estar mono-o disustituido, de manera igual o distinta con: flúor,
20 cloro, ciano, metilo, metoxi, y en el que heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros por su parte eventualmente puede estar monosustituido con metilo, o representa cicloalquilo C3-C6, o representa heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros.
25 Se prefieren compuestos de fórmula general (I), en los que R6 representa alquilo C3-C5 no sustituido.
Se prefieren compuestos de fórmula general (I), en los que R6 representa metilo, que está monosustituido con fenilo, en el que fenilo por su parte eventualmente puede estar mono-o disustituido, de manera igual o distinta con: flúor, cloro, ciano, metilo, metoxi.
Se prefieren compuestos de fórmula general (I), en los que R6 representa metilo, que está monosustituido con 30 heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, en el que heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros por su parte eventualmente puede estar monosustituido con metilo.
Se prefieren compuestos de fórmula general (I), en los que R6 representa cicloalquilo C3-C6.
Se prefieren compuestos de fórmula general (I), en los que R6 representa heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros.
Se prefieren además compuestos de fórmula general (I), en los que R6 representa alquilo C2-C5, o
35 representa metilo o etilo, que está monosustituido con alcoxi C1-C3, fenilo o heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros, en el que fenilo por su parte eventualmente puede estar mono-, di-o trisustituido, de manera igual o distinta con: flúor, cloro, bromo, ciano, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, y en el que el heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros por su parte eventualmente puede estar mono-o disustituido, de manera igual o distinta con metilo, o
40 representa cicloalquilo C3-C8 o heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros, que eventualmente pueden estar mono-o disustituidos, de manera igual o distinta con alquilo C1-C3 o alcoxicarbonilo C1-C4, o representa fenilo, que eventualmente puede estar mono-o disustituido, de manera igual o distinta con flúor, cloro, metilo o heterocicloalquilo de 6 miembros,
45 en el que el heterocicloalquilo de 6 miembros por su parte eventualmente puede estar monosustituido con metilo
o terc-butoxicarbonilo,
Se prefieren compuestos de fórmula general (I), en los que R6 representa alquilo C2-C5, o representa metilo o etilo, que está monosustituido con alcoxi C1-C3, fenilo o heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros,
en el que fenilo por su parte eventualmente puede estar mono-, di-o trisustituido, de manera igual o distinta con: 50 flúor, cloro, bromo, ciano, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, y en el que el heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros por su parte eventualmente puede estar mono-o disustituido, de manera igual o distinta con metilo.
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Se prefieren compuestos de fórmula general (I), en los que R6 representa alquilo C2-C5.
Se prefieren compuestos de fórmula general (I), en los que R6 representa metilo o etilo, que está monosustituido con alcoxi C1-C3, fenilo o heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros,
5 en el que fenilo por su parte eventualmente puede estar mono-, di-o trisustituido, de manera igual o distinta con: flúor, cloro, bromo, ciano, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, y en el que el heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros por su parte eventualmente puede estar mono-o disustituido, de manera igual o distinta con metilo.
Se prefieren compuestos de fórmula general (I), en los que R6 representa cicloalquilo C3-C8 o heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros, que eventualmente pueden estar mono-o disustituidos, de manera igual o distinta con alquilo C1-C3 o 10 alcoxicarbonilo C1-C4.
Se prefieren compuestos de fórmula general (I), en los que R6 representa fenilo, que eventualmente puede estar mono-o disustituido, de manera igual o distinta con flúor, cloro, metilo o heterocicloalquilo de 6 miembros, en el que el heterocicloalquilo de 6 miembros por su parte eventualmente puede estar monosustituido con metilo o terc-butoxicarbonilo.
15 Se prefieren especialmente compuestos de fórmula general (I), en los que R6 representa bencilo, cuya parte fenilo eventualmente puede estar mono-o disustituido, de manera igual o distinta con: flúor, cloro, metoxi.
Se prefieren especialmente compuestos de fórmula general (I), en los que R6 representa ciclopentilo o ciclohexilo.
Se prefieren especialmente compuestos de fórmula general (I), en los que R6 representa tetrahidrofuranilo o tetrahidropiranilo.
20 Se prefieren especialmente además compuestos de fórmula general (I), en los que R6 representa alquilo C3-C5 o representa 2-metoxietilo,
o representa metilo, que está monosustituido con fenilo o heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros,
en el que fenilo por su parte eventualmente puede estar mono-o disustituido, de manera igual o distinta con: flúor, cloro, ciano, metilo, metoxi, y en el que el heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros por su parte eventualmente 25 puede estar monosustituido con metilo,
o representa cicloalquilo C3-C8 o representa heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, que eventualmente pueden estar mono-o disustituidos, de manera igual o distinta con alquilo C1-C3 o alcoxicarbonilo C1-C4,
o representa fenilo, que eventualmente puede estar mono-o disustituido, de manera igual o distinta con flúor, cloro, metilo o N-terc-butoxicarbonilpiperazinilo.
30 Se prefieren especialmente compuestos de fórmula general (I), en los que R6 representa alquilo C3-C5 o representa 2-metoxietilo,
o representa metilo, que está monosustituido con fenilo o heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros,
en el que fenilo por su parte eventualmente puede estar mono-o disustituido, de manera igual o distinta con: flúor, cloro, ciano, metilo, metoxi, y en el que el heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros por su parte eventualmente 35 puede estar monosustituido con metilo.
Se prefieren especialmente compuestos de fórmula general (I), en los que R6 representa alquilo C3-C5 o representa 2-metoxietilo.
Se prefieren especialmente compuestos de fórmula general (I), en los que R6 representa metilo, que está monosustituido con fenilo o heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros,
40 en el que fenilo por su parte eventualmente puede estar mono-o disustituido, de manera igual o distinta con: flúor, cloro, ciano, metilo, metoxi, y en el que el heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros por su parte eventualmente puede estar monosustituido con metilo.
Se prefieren especialmente compuestos de fórmula general (I), en los que R6 representa cicloalquilo C3-C8 o representa heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, que eventualmente pueden estar mono-o disustituidos, de manera 45 igual o distinta con alquilo C1-C3 o alcoxicarbonilo C1-C4.
Se prefieren especialmente compuestos de fórmula general (I), en los que R6 representa fenilo, que eventualmente puede estar mono-o disustituido, de manera igual o distinta con flúor, cloro, metilo o N-tercbutoxicarbonilpiperazinilo.
Se prefieren muy especialmente compuestos de fórmula general (I), en los que R6 representa isopropilo, isobutilo o 50 2-metoxietilo, o
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representa bencilo, cuya parte fenilo eventualmente puede estar mono-o disustituida, de manera igual o distinta con: flúor, metoxi, o representa cicloalquilo C5-C7, que eventualmente puede estar mono-o disustituido con metilo, o representa tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo o piperidinilo,
5 en el que piperidinilo eventualmente puede estar monosustituido con metil-o terc-butoxicarbonilo, o
representa fenilo, que eventualmente puede estar monosustituido con flúor, metilo o N-tercbutoxicarbonilpiperazinilo.
Se prefieren muy especialmente compuestos de fórmula general (I), en los que R6 representa isopropilo, isobutilo o 2-metoxietilo, o
10 representa bencilo, cuya parte fenilo eventualmente puede estar mono-o disustituida, de manera igual o distinta con: flúor, metoxi.
Se prefieren muy especialmente compuestos de fórmula general (I), en los que R6 representa isopropilo, isobutilo o 2-metoxietilo.
Se prefieren muy especialmente compuestos de fórmula general (I), en los que R6 representa bencilo, cuya parte 15 fenilo eventualmente puede estar mono-o disustituida, de manera igual o distinta con: flúor, metoxi.
Se prefieren muy especialmente compuestos de fórmula general (I), en los que R6 representa tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo o piperidinilo,
en el que piperidinilo eventualmente puede estar monosustituido con metilo o terc-butoxicarbonilo.
Se prefieren muy especialmente compuestos de fórmula general (I), en los que R6 representa fenilo, que 20 eventualmente puede estar monosustituido con flúor, metilo o N-terc-butoxicarbonilpiperazinilo.
Se prefieren sumamente compuestos de fórmula general (I), en los que R6 representa isopropilo, isobutilo o 2metoxietilo, bencilo, 4-metoxibencilo, 2,6-difluorobencilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, tetrahidropiran-4-ilo, fenilo, 3-metilfenilo o 4-fluorofenilo,
o representa
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en los que “*” en cada caso significa el punto de enlace al resto de la molécula.
Se prefieren compuestos de fórmula general (I), en los que R7 representa alquilo C1-C4, que eventualmente puede estar monosustituido con -NR9R10 o heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros, en el que el heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros eventualmente puede estar monosustituido con: oxo, alquilo C1-C3,
30 fluoro-alquilo C1-C3, ciclopropilo o ciclopropilmetilo,
o representa cicloalquilo C3-C6, que eventualmente puede estar monosustituido con hidroxi, fluoro o -NR9R10,
o representa heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros, que eventualmente puede estar mono-o disustituido, de manera igual o distinta con: oxo, alquilo C1-C3, fluoro-alquilo C1-C3, ciclopropilo o ciclopropilmetilo.
Se prefieren compuestos de fórmula general (I), en los que R7 representa alquilo C1-C4, que eventualmente puede
35 estar monosustituido con -NR9R10 o heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros, en el que el heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros eventualmente puede estar monosustituido con: oxo, alquilo C1-C3, fluoro-alquilo C1-C3, ciclopropilo o ciclopropilmetilo.
Se prefieren compuestos de fórmula general (I), en los que R7 representa cicloalquilo C3-C6, que eventualmente puede estar monosustituido con hidroxi, fluoro o -NR9R10.
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Se prefieren compuestos de fórmula general (I), en los que R7 representa heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros, que eventualmente puede estar mono-o disustituido, de manera igual o distinta con: oxo, alquilo C1-C3, fluoro-alquilo C1-C3, ciclopropilo o ciclopropilmetilo. Se prefieren además compuestos de fórmula general (I), en los que R7 representa hidrógeno, o representa alquilo C1-C6, que eventualmente puede estar mono-, di-o trisustituido, de manera igual o
5 distinta con: hidroxi, oxo, flúor, ciano, alcoxi C1-C3, fluoro-alcoxi C1-C3, -NR9R10, heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros, fenilo, heteroarilo de 5 a 6 miembros,
en el que el heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros por su parte eventualmente puede estar monosustituido con: hidroxi, oxo, alquilo C1-C3, fluoro-alquilo C1-C3, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, acetilo o terc-butoxicarbonilo,
o representa cicloalquilo C3-C6, que eventualmente puede estar mono-o disustituido, de manera igual o distinta con: 10 hidroxi, oxo, ciano, flúor, -NR9R10,
o representa heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros, heteroespirocicloalquilo C6-C8, heterocicloalquilo C6-C10 puenteado o heterobicicloalquilo C6-C10, que eventualmente pueden estar mono-o disustituidos, de manera igual o distinta con: hidroxi, oxo, alquilo C1-C3, fluoro-alquilo C1-C3, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, acetilo o tercbutoxicarbonilo.
15 Se prefieren compuestos de fórmula general (I), en los que R7 representa hidrógeno.
Se prefieren compuestos de fórmula general (I), en los que R7 representa alquilo C1-C6, que eventualmente puede estar mono-, di-o trisustituido, de manera igual o distinta con: hidroxi, oxo, flúor, ciano, alcoxi C1-C3, fluoro-alcoxi C1-C3, -NR9R10, heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros, fenilo, heteroarilo de 5 a 6 miembros,
en el que el heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros por su parte eventualmente puede estar monosustituido con: 20 hidroxi, oxo, alquilo C1-C3, fluoro-alquilo C1-C3, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, acetilo o terc-butoxicarbonilo.
Se prefieren compuestos de fórmula general (I), en los que R7 representa cicloalquilo C3-C6, que eventualmente puede estar mono-o disustituido, de manera igual o distinta con: hidroxi, oxo, ciano, flúor, -NR9R10.
Se prefieren compuestos de fórmula general (I), en los que R7 representa heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros, heteroespirocicloalquilo C6-C8, heterocicloalquilo C6-C10 puenteado o heterobicicloalquilo C6-C10, que eventualmente 25 pueden estar mono-o disustituidos, de manera igual o distinta con: hidroxi, oxo, alquilo C1-C3, fluoro-alquilo C1-C3, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, acetilo o terc-butoxicarbonilo.
Se prefieren especialmente compuestos de fórmula general (I), en los que R7 representa alquilo C1-C3, que eventualmente puede estar monosustituido con -NR9R10, o representa cicloalquilo C5-C6, que eventualmente puede estar monosustituido con -NR9R10, o representa heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, que eventualmente puede
30 estar monosustituido con metilo.
Se prefieren especialmente compuestos de fórmula general (I), en los que R7 representa alquilo C1-C3, que eventualmente puede estar monosustituido con -NR9R10.
Se prefieren especialmente compuestos de fórmula general (I), en los que R7 representa cicloalquilo C5-C6, que eventualmente puede estar monosustituido con -NR9R10.
35 Se prefieren especialmente compuestos de fórmula general (I), en los que R7 representa heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, que eventualmente puede estar monosustituido con metilo.
Se prefieren especialmente además compuestos de fórmula general (I), en los que R7 representa hidrógeno,
o representa alquilo C1-C4, que eventualmente puede estar monosustituido con -NR9R10 o heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros,
40 en el que el heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros por su parte eventualmente puede estar monosustituido con: oxo, alquilo C1-C3, fluoro-alquilo C1-C3, ciclopropilo o ciclopropilmetilo,
o representa cicloalquilo C3-C6, que eventualmente puede estar monosustituido con hidroxi, fluoro o -NR9R10,
o representa heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros, que eventualmente puede estar mono-o disustituido, de manera igual o distinta con: oxo, alquilo C1-C3, fluoro-alquilo C1-C3, ciclopropilo o ciclopropilmetilo.
45 Se prefieren especialmente compuestos de fórmula general (I), en los que R7 representa alquilo C1-C4, que eventualmente puede estar monosustituido con -NR9R10 o heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros,
en el que el heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros por su parte eventualmente puede estar monosustituido con: oxo, alquilo C1-C3, fluoro-alquilo C1-C3, ciclopropilo o ciclopropilmetilo.
Se prefieren especialmente compuestos de fórmula general (I), en los que R7 representa cicloalquilo C3-C6, que 50 eventualmente puede estar monosustituido con hidroxi, fluoro o -NR9R10.
Se prefieren especialmente compuestos de fórmula general (I), en los que R7 representa heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros, que eventualmente puede estar mono-o disustituido, de manera igual o distinta con: oxo, alquilo C1-C3, fluoro-alquilo C1-C3, ciclopropilo o ciclopropilmetilo.
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Se prefieren muy especialmente compuestos de fórmula general (I), en los que R7 representa
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5 en los que “*” en cada caso significa el punto de enlace al resto de la molécula. Se prefieren muy especialmente además compuestos de fórmula general (I), en los que R7 representa hidrógeno,
o representa alquilo C1-C3, que eventualmente puede estar monosustituido con -NR9R10 o N-metilpiperidinilo,
o representa ciclopropilo, o representa ciclohexilo, 10 en el que ciclohexilo eventualmente puede estar monosustituido con hidroxi o -NR9R10,
o representa heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, que eventualmente puede estar monosustituido con metilo.
Se prefieren muy especialmente compuestos de fórmula general (I), en los que R7 representa alquilo C1-C3, que eventualmente puede estar monosustituido con -NR9R10 o N-metilpiperidinilo. Se prefieren muy especialmente compuestos de fórmula general (I), en los que R7 representa ciclopropilo, o
15 representa ciclohexilo, en el que ciclohexilo eventualmente puede estar monosustituido con hidroxi o -NR9R10.
Se prefieren muy especialmente además compuestos de fórmula general (I), en los que R7 representa heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, que eventualmente puede estar monosustituido con metilo. Se prefieren sumamente además compuestos de fórmula general (I), en los que R7 representa hidrógeno, metilo,
20 etilo, isopropilo o ciclopropilo,
o representa en los que “*” en cada caso significa el punto de enlace al resto de la molécula.
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Se prefieren compuestos de fórmula general (I), en los que R8 representa hidrógeno o metilo.
Se prefieren compuestos de fórmula general (I), en los que R8 representa hidrógeno, metilo o etilo.
Se prefieren compuestos de fórmula general (I), en los que R8 representa hidrógeno.
5 Se prefieren compuestos de fórmula general (I), en los que R8 representa metilo.
Se prefieren compuestos de fórmula general (I), en los que R8 representa etilo.
Se prefieren compuestos de fórmula general (I), en los que R7 y R8, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos representan heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros, heteroespirocicloalquilo C6-C8, heterocicloalquilo C6-C10 puenteado o heterobicicloalquilo C6-C10,
10 que eventualmente pueden estar mono-o disustituidos, de manera igual o distinta con: hidroxi, oxo, alquilo C1-C3, fluoro-alquilo C1-C3, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, acetilo o terc-butoxicarbonilo.
Se prefieren además compuestos de fórmula general (I), en los que R7 y R8, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos representan heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros, heteroespirocicloalquilo C6-C8, heterocicloalquilo C6-C10 puenteado o heterobicicloalquilo C6-C10,
15 que eventualmente pueden estar mono-o disustituidos, de manera igual o distinta con: hidroxi, flúor, oxo, alquilo C1-C3, fluoro-alquilo C1-C3, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, acetilo o terc-butoxicarbonilo.
Se prefieren compuestos de fórmula general (I), en los que R7 y R8, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, representan heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros, que eventualmente puede estar mono-o disustituido, de manera igual o distinta con: hidroxi, oxo, alquilo C1-C3,
20 fluoro-alquilo C1-C3, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, acetilo o terc-butoxicarbonilo.
Se prefieren especialmente compuestos de fórmula general (I), en los que R7 y R8, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos representan heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros o heteroespirocicloalquilo C6-C8, que eventualmente pueden estar mono-o disustituidos, de manera igual o distinta con: oxo, alquilo C1-C3, fluoro-alquilo C1-C3, ciclopropilo o ciclopropilmetilo.
25 Se prefieren especialmente compuestos de fórmula general (I), en los que R7 y R8, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos representan heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros, que eventualmente puede estar mono-o disustituido, de manera igual o distinta con: oxo, alquilo C1-C3, fluoro-alquilo C1-C3, ciclopropilo o ciclopropilmetilo.
Se prefieren especialmente además compuestos de fórmula general (I), en los que R7 y R8, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos representan heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros o heteroespirocicloalquilo C6-C8, que
30 eventualmente pueden estar mono-o disustituidos, de manera igual o distinta con: flúor, oxo, alquilo C1-C3, fluoroalquilo C1-C3, ciclopropilo o ciclopropilmetilo.
Se prefieren muy especialmente compuestos de fórmula general (I), en los que R7 y R8, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos representan heterocicloalquilo de 6 miembros, que eventualmente puede estar monosustituido con metilo.
35 Adicionalmente se prefieren muy especialmente compuestos de fórmula general (I), en los que R7 y R8, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos representan
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en los que “*” en cada caso significa el punto de enlace al resto de la molécula.
Se prefieren muy especialmente además compuestos de fórmula general (I), en los que R7 y R8, junto con el átomo
40 de nitrógeno al que están unidos representan heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, que eventualmente puede estar mono-o disustituido con flúor, o que eventualmente puede estar monosustituido con metilo, isopropilo, 2,2,2trifluoroetilo o ciclopropilmetilo,
o representan 6-azaespiro[3.3]heptilo o representan 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptilo.
Se prefieren sumamente compuestos de fórmula general (I), en los que R7 y R8, junto con el átomo de nitrógeno al 45 que están unidos representan
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en los que “*” en cada caso significa el punto de enlace al resto de la molécula.
Se prefieren además compuestos de fórmula general (I), en los que R7 representa hidrógeno, o representa alquilo
5 C1-C6, que eventualmente puede estar mono-, di-o trisustituido, de manera igual o distinta con: hidroxi, oxo, flúor, ciano, alcoxi C1-C3, fluoro-alcoxi C1-C3, -NR9R10, heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros, fenilo, heteroarilo de 5 a 6 miembros,
en el que el heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros por su parte eventualmente puede estar monosustituido con: hidroxi, oxo, alquilo C1-C3, fluoro-alquilo C1-C3, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, acetilo o terc-butoxicarbonilo,
10 o representa cicloalquilo C3-C6, que eventualmente puede estar mono-o disustituido, de manera igual o distinta con: hidroxi, oxo, ciano, flúor, -NR9R10,
o representa heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros, heteroespirocicloalquilo C6-C8, heterocicloalquilo C6-C10 puenteado o heterobicicloalquilo C6-C10, que eventualmente pueden estar mono-o disustituidos, de manera igual o distinta con: hidroxi, oxo, alquilo C1-C3, fluoro-alquilo C1-C3, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, acetilo o terc
15 butoxicarbonilo, y en los que R8 representa hidrógeno o alquilo C1-C3,
o en los que R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos representan heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros, heteroespirocicloalquilo C6-C8, heterocicloalquilo C6-C10 puenteado o heterobicicloalquilo C6-C10, que eventualmente pueden estar mono-o disustituidos, de manera igual o distinta con: hidroxi, flúor, oxo, alquilo C1
20 C3, fluoro-alquilo C1-C3, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, acetilo o terc-butoxicarbonilo.
Se prefieren especialmente compuestos de fórmula general (I), en los que R7 representa hidrógeno, o representa alquilo C1-C4, que eventualmente puede estar monosustituido con -NR9R10 o heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros,
en el que el heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros por su parte eventualmente puede estar monosustituido con: oxo, alquilo C1-C3, fluoro-alquilo C1-C3, ciclopropilo o ciclopropilmetilo,
25 o representa cicloalquilo C3-C6, que eventualmente puede estar monosustituido con hidroxi, fluoro o -NR9R10,
o representa heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros, que eventualmente puede estar mono-o disustituido, de manera igual o distinta con: oxo, alquilo C1-C3, fluoro-alquilo C1-C3, ciclopropilo o ciclopropilmetilo, y en los que R8 representa hidrógeno, metilo o etilo,
o en los que R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos representan heterocicloalquilo de 4 a 6 30 miembros o heteroespirocicloalquilo C6-C8, que eventualmente pueden estar mono-o disustituidos, de manera igual
o distinta con: flúor, oxo, alquilo C1-C3, fluoro-alquilo C1-C3, ciclopropilo o ciclopropilmetilo.
Se prefieren muy especialmente compuestos de fórmula general (I), en los que R7 (representa hidrógeno, o representa alquilo C1-C3, que eventualmente puede estar monosustituido con -NR9R10 o N-metilpiperidinilo,
o representa ciclopropilo, o representa ciclohexilo,
35 en el que ciclohexilo eventualmente puede estar monosustituido con hidroxi o -NR9R10,
o representa heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, que eventualmente puede estar monosustituido con metilo, y en los que R8 representa hidrógeno, metilo o etilo,
o en los que R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos representan heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, que eventualmente puede estar mono-o disustituido con flúor, o que eventualmente puede estar
40 monosustituido con metilo, isopropilo, 2,2,2-trifluoroetilo o ciclopropilmetilo, o representan 6-azaespiro[3.3]heptilo o representan 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptilo.
Se prefieren compuestos de fórmula general (I), en los que R9 y R10 independientemente entre sí representan hidrógeno o representan alquilo C1-C3 eventualmente monosustituido con hidroxi u oxo o representan trifluorometilo.
Se prefieren además compuestos de fórmula general (I), en los que R9 y R10 independientemente entre sí
45 representan hidrógeno o representan alquilo C1-C3 eventualmente monosustituido con hidroxi u oxo o representan trifluorometilo, o representan heterocicloalquilo de 6 miembros,
en el que el heterocicloalquilo de 6 miembros por su parte eventualmente puede estar mono-o disustituido, de manera igual o distinta con alquilo C1-C3.
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Se prefieren especialmente compuestos de fórmula general (I), en los que R9 y R10 independientemente entre sí representan hidrógeno o representan alquilo C1-C3.
Se prefieren especialmente compuestos de fórmula general (I), en los que R9 y R10 independientemente entre sí representan alquilo C1-C3.
5 Se prefieren especialmente compuestos de fórmula general (I), en los que R9 y R10 en cada caso representan metilo.
Se prefieren especialmente además compuestos de fórmula general (I), en los que R9 y R10 independientemente entre sí representan hidrógeno o representan alquilo C1-C3 eventualmente monosustituido con hidroxi u oxo, trifluorometilo, o representan N-metilpiperidinilo.
Se prefieren especialmente compuestos de fórmula general (I), en los que R9 representa alquilo C1-C3 10 eventualmente monosustituido con hidroxi u oxo, trifluorometilo, o representa N-metilpiperidinilo, y en los que R10 representa hidrógeno.
Se prefieren muy especialmente compuestos de fórmula general (I), en los que R9 y R10 independientemente entre sí representan hidrógeno, alquilo C1-C3 o representan N-metilpiperidinilo.
Se prefieren muy especialmente compuestos de fórmula general (I), en los que R9 representa alquilo C1-C3 o 15 representa N-metilpiperidinilo, y en los que R10 representa hidrógeno.
Se prefieren compuestos de fórmula general (I), en los que R9 y R10, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos representan heterocicloalquilo de 4-7 miembros, que eventualmente puede estar mono-o disustituido, de manera igual o distinta con: oxo, alquilo C1-C3, fluoro-alquilo C1-C3, ciclopropilo o ciclopropilmetilo.
Se prefieren además compuestos de fórmula general (I), en los que R9 y R10, junto con el átomo de nitrógeno al que
20 están unidos representan heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, que eventualmente puede estar mono-o disustituido, de manera igual o distinta con: hidroxi, flúor, oxo, alquilo C1-C3, fluoro-alquilo C1-C3, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, acetilo o terc-butoxicarbonilo.
Se prefieren especialmente compuestos de fórmula general (I), en los que R9 y R10, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos representan heterocicloalquilo de 6 miembros, que eventualmente puede estar monosustituido 25 con metilo, 2,2,2-trifluoroetilo o ciclopropilmetilo.
Se prefieren especialmente además compuestos de fórmula general (I), en los que R9 y R10, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos representan heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, que eventualmente puede estar mono-o disustituido, de manera igual o distinta con: flúor, oxo, alquilo C1-C3, fluoro-alquilo C1-C3, ciclopropilo o ciclopropilmetilo.
30 Se prefieren especialmente compuestos de fórmula general (I), en los que R9 y R10, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos representan N-ciclopropilmetilpiperazinilo.
Se prefieren muy especialmente compuestos de fórmula general (I), en los que R9 y R10, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos representan heterocicloalquilo de 6 miembros, que eventualmente puede estar mono
o disustituido con flúor, o que eventualmente puede estar monosustituido con metilo, 2,2,2-trifluoroetilo, ciclopropilo o 35 ciclopropilmetilo.
Se prefieren compuestos de fórmula general (I), en los que R9 y R10 independientemente entre sí representan hidrógeno o representan alquilo C1-C3 eventualmente monosustituido con hidroxi u oxo o representan trifluorometilo,
o representan heterocicloalquilo de 6 miembros,
en el que el heterocicloalquilo de 6 miembros por su parte eventualmente puede estar mono-o disustituido, de 40 manera igual o distinta con alquilo C1-C3,
o en los que R9 y R10 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos representan heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, que eventualmente puede estar mono-o disustituido, de manera igual o distinta con: hidroxi, flúor, oxo, alquilo C1-C3, fluoro-alquilo C1-C3, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, acetilo o terc-butoxicarbonilo.
Se prefieren especialmente compuestos de fórmula general (I), en los que R9 y R10 independientemente entre sí 45 representan hidrógeno o representan alquilo C1-C3 eventualmente monosustituido con hidroxi u oxo, trifluorometilo, o representan N-metilpiperidinilo,
o en los que R9 y R10 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos representan heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, que eventualmente puede estar mono-o disustituido, de manera igual o distinta con: flúor, oxo, alquilo C1-C3, fluoro-alquilo C1-C3, ciclopropilo o ciclopropilmetilo.
50 Se prefieren muy especialmente compuestos de fórmula general (I), en los que R9 y R10 independientemente entre sí representan hidrógeno, alquilo C1-C3 o representan N-metilpiperidinilo,
o en los que R9 y R10 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos representan heterocicloalquilo de 6 miembros, que eventualmente puede estar mono-o disustituido con flúor, o que eventualmente puede estar monosustituido con metilo, 2,2,2-trifluoroetilo, ciclopropilo o ciclopropilmetilo.
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Se prefieren especialmente compuestos de fórmula general (I), en los que A representa -NH-o -N(metil)-, n representa 0 o 1, R2 representa hidrógeno, metilo o metoxi, R3 representa metilo, R4 representa metilo y R5 representa hidrógeno.
Se prefieren especialmente compuestos de fórmula general (I), en los que A representa -NH-o -N(metil)-, X representa -N-, n representa 0 o 1, R2 representa hidrógeno, metilo o metoxi, R3 representa metilo, R4 representa metilo y R5 representa hidrógeno.
Se prefieren especialmente compuestos de fórmula general (I), en los que A representa -NH-o -N(metil)-, X representa -CH-, n representa 0 o 1, R2 representa hidrógeno, metilo o metoxi, R3 representa metilo, R4 representa metilo y R5 representa hidrógeno.
Las definiciones de restos indicadas en particular en las respectivas combinaciones o bien combinaciones preferentes de restos se sustituyen, independientemente de las respectivas combinaciones de restos indicadas, de manera discrecional también por definiciones de restos de otra combinación.
Se prefieren muy especialmente combinaciones de dos o varios de los intervalos de preferencia mencionados anteriormente.
Se prefieren muy especialmente los siguientes compuestos de fórmula general (I):
(3R)-4-ciclopentil-1,3-dimetil-6-({3-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}amino)-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin2(1H)-ona;
3-{[(3R)-4-ciclopentil-1,3-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}-N-(1-metilpiperidin-4il)benzamida;
3-{[(3R)-4-ciclopentil-1,3-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}-N-(1-metilazetidin-3il)benzamida;
3-{[(3R)-4-ciclopentil-1,3-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}-N-[2(dimetilamino)etil]benzamida;
3-{[(3R)-4-ciclopentil-1,3-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}-N-{trans-4-[4(ciclopropilmetil)piperazin-1-il]ciclohexil}benzamida;
3-{[(3R)-1,3-dimetil-2-oxo-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]-pirazin-6-il]amino}-N,Ndimetilbencenosulfonamida;
3-{[(3R)-1,3-dimetil-2-oxo-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-6-il]-amino} -N,Ndimetilbencenosulfonamida;
(3R)-1,3-dimetil-6-{[3-(morfolin-4-ilsulfonil)fenil]amino}-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,4-dihidroquinoxalin-2(1H)ona;
(3R)-1,3-dimetil-6-{[3-(morfolin-4-ilsulfonil)fenil]amino}-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin2(1H)-ona;
3-{[(3R)-4-(4-metoxibencil)-1,3-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-6-il]amino-N,Ndimetilbencenosulfonamida;
(3R)-4-(4-metoxibencil)-1,3-dietil-6-{[3-(morfolin-4-ilsulfonil)fenil]amino}-3,4-dihidroquinoxalin-2(1H)-ona;
(3R)-1,3-dimetil-6-({3-[(4-metilpiperazin-1-il)sulfonil]fenil}amino)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,4-dihidropirido[2,3b]pirazin-2(1H)-ona;
3-{[(3R)-1,3-dimetil-2-oxo-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]-pirazin-6-il]amino}-N-(1metilpiperidin-4-il)benzamida;
N-{trans-4-[4-(ciclopropilmetil)piperazin-1-il]ciclohexil}-3-{[(3R)-1,3-dimetil-2-oxo-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}benzamida;
(3R)-1,3-dimetil-6-({3-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}amino)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,4-dihidropirido[2,3b]pirazin-2(1H)-ona;
3-{[(3R)-1,3-dimetil-2-oxo-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]-pirazin-6-il]amino}-4-metoxi-N(1-metilpiperidin-4-il)benzamida;
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(3R)-6-({2-metoxi-5-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}amino)-1,3-dimetil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,4dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
N-{trans-4-[4-(ciclopropilmetil)piperazin-1-il]ciclohexil}-3-{[(3R)-1,3-dimetil-2-oxo-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}-4-metoxibenzamida;
5 N-[2-(dimetilamino)etil]-3-{[(3R)-1,3-dimetil-2-oxo-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin6-il]amino}-4-metoxibenzamida;
3-{[(3R)-1,3-dimetil-2-oxo-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]-pirazin-6-il]amino}-N-(1metilpiperidin-4-il)bencenosulfonamida;
N-[2-(dimetilamino)etil]-3-{[(3R)-1,3-dimetil-2-oxo-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin10 6-il]amino}bencenosulfonamida;
N-{trans-4-[4-(ciclopropilmetil)piperazin-1-il]ciclohexil}-3-{[4-(2,6-difluorobencil)-1,3-dimetil-2-oxo-1,2,3,4tetrahidroquinoxalin-6-il]amino}benzamida;
3-{[(3R)-1,3-dimetil-2-oxo-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}-Netilbencenosulfonamida;
15 (3R)-1,3-dimetil-4-(1-metilpiperidin-4-il)-6-{[3-(pirrolidin-1-ilsulfonil)fenil]amino}-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin2(1H)-ona;
(3R)-6-{[2-metoxi-5-(morfolin-4-ilsulfonil)fenil]amino}-1,3-dimetil-4-(1-metilpiperidin-4-il)-3,4-dihidropirido[2,3b]pirazin-2(1H)-ona;
N-ciclopropil-3-{[(3R)-1,3-dimetil-2-oxo-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-620 il]amino}bencenosulfonamida;
(3R)-1,3-dimetil-6-{[3-(pirrolidin-1-ilsulfonil)fenil]amino}-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin2(1H)-ona;
(3R)-6-{{[2-metoxi-5-(morfolin-4-ilsulfonil)fenil]amino}-1,3-dimetil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,4-dihidropirido[2,3b]pirazin-2(1H)-ona;
25 (3R)-6-({3-[(3,3-difluoroazetidin-1-il)sulfonil]fenil}amino)-1,3-dimetil-4-(1-metilpiperidin-4-il)-3,4-dihidropirido[2,3b]pirazin-2(1H)-ona;
(3R)-6-{[2-metoxi-5-(2-oxa-6-azaespiro[3.3]hept-6-ilsulfonil)fenil]amino}-1,3-dimetil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,4dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
(3R)-6-({3-[(3,3-difluoroazetidin-1-il)sulfonil]fenil}amino)-1,3-dimetil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,430 dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
3-{[(3R)-1,3-dimetil-2-oxo-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}-N,Ndietilbencenosulfonamida;
3-{[(3R)-4-bencil-1,3-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}-N-(1-metilpiperidin-4il)bencenosulfonamida;
35 N-{trans-4-[4-(ciclopropilmetil)piperazin-1-il]ciclohexil}-3-}[(3R)-4-isopropil-1,3-dimetil-2-oxo-1,2,3,4tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}bencenosulfonamida;
N-{trans-4-[4-(ciclopropilmetil)piperazin-1-il]ciclohexil}-3-{[(3R)-1,3-dimetil-2-oxo-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}bencenosulfonamida;
N-{trans-4-[4-(ciclopropilmetil)piperazin-1-il]ciclohexil}-3-{[(3S)-1,3-dimetil-2-oxo-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)40 1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}bencenosulfonamida;
(3R)-1,3-dimetil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-6-[(3-{[4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-il]sulfonil}fenil)amino]-3,4dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
3-{[(3R)-4-bencil-1,3-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}-N-{trans-4-[4-(ciclopropilmetil)piperazin-1-il]ciclohexil}bencenosulfonamida;
45 3-{[(3R)-1,3-dimetil-2-oxo-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}-Nmetilbencenosulfonamida;
(3R)-6-({2-metoxi-5-[(4-metilpiperazin-1-il)sulfonil]fenil}amino)-1,3-dimetil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,4
imagen42
dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
3-{[(3R)-1,3-dimetil-4-(1-metilpiperidin-4-il)-2-oxo-1,2,3,4-tetra-hidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}-N,Ndimetilbencenosulfonamida; 3-{[(3R)-1,3-dimetil-2-oxo-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}-N
5 isopropilbencenosulfonamida;
(3R)-4-isopropil-1,3-dimetil-6-({3-[(4-metilpiperazin-1-il)sulfonil]fenil}amino)-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1H)ona; 3-{[(3R)-1,3-dimetil-2-oxo-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}-N-[(1
metilpiperidin-4-il)metil]bencenosulfonamida;
10 N-{trans-4-[4-(ciclopropilmetil)piperazin-1-il]ciclohexil}-3-{[(3R)-4-isobutil-1,3-dimetil-2-oxo-1,2,3,4tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}bencenosulfonamida; (3R)-6-({2-metoxi-5-[(4-metilpiperazin-1-il)sulfonil]fenil}amino)-1,3-dimetil-4-(1-metilpiperidin-4-il)-3,4
dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; (3R)-1,3-dimetil-4-(1-metilpiperidin-4-il)-6-[3-(morfolin-4-ilsulfonil)fenil]amino}-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1H)
15 ona;
3-{[(3R)-4-cicloheptil-1,3-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}-N-(1-metil-piperidin-4il)benzol-sulfonamida; 4-(2-metoxietil)-1,3-dimetil-6-{[3-(morfolin-4-ilsulfonil)fenil]amino}-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; (3R)-1,3-dimetil-6-({3-[(4-metilpiperazin-1-il)sulfonil]fenil}amino)-4-(1-metilpiperidin-4-il)-3,4-dihidropirido[2,3
20 b]pirazin-2(1H)-ona;
3-{[(3R)-4-isopropil-1,3-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}-N-(1-metilpiperidin-4il)bencenosulfonamida; 4-[(3R)-6-{[3-({trans-4-[4-(ciclopropil-metil)piperazin-1-il]ciclohexil}sulfamoil) fenil]amino}-1,3-dimetil-2-oxo-2,3
dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1H)-il]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo;
25 4-(2-metoxietil)-1,3-dimetil-6-({3-[(4-metilpiperazin-1-il)sulfonil]fenil}amino)-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1H)ona; 3-{[(3R)-1,3-dimetil-2-oxo-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il](metil)amino}-N,N
dimetil-bencenosulfonamida; N-[2-(dimetilamino)etil]-3-{[(3R)-4-isopropil-1,3-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6
30 il]amino}bencenosulfonamida;
(3R)-6-[(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,2-benzotiazol-6-il)amino]-1,3-dimetil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,4dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 4-[(3R)-1,3-dimetil-6-({3-[(1-metilpiperidin-4-il)sulfamoil]fenil}amino)-2-oxo-2,3-dihidro-pirido[2,3-b]pirazin-4(1H)
il]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo;
35 3-{[(3R)-1,3-dimetil-2-oxo-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6il]amino}bencenosulfonamida; 4-[(3R)-6-[(3-{[2-(dimetilamino)etil]sulfamoil}fenil)amino]-1,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1H)
il]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo; 4-[(3R)-6-{[3-(2-azaespiro[3.3]hept-2-ilsulfonil)fenil]amino}-1,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1H)
40 il]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo;
4-[(3R)-6-{[3-(dimetilsulfamoil)fenil]amino}-1,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1H)-il]piperidin-1carboxilato de terc-butilo; 4-[(3R)-1,3-dimetil-6-({3-[(4-metilpiperazin-1-il)sulfonil]fenil}amino)-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1H)
il]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo;
45 5-{[(3R)-1,3-dimetil-2-oxo-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}-2metilbencenosulfonamida; 1,3-dimetil-4-(3-metilfenil)-6-{[3-(morfolin-4-ilsulfonil)fenil]amino}-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
imagen43
3-{[1,3-dimetil-4-(3-metilfenil)-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}-N-(1-metilpiperidin-4il)bencenosulfonamida; 4-[(3R)-1,3-dimetil-2-oxo-6-[(3-{[4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-il]sulfonil}fenil)amino]-2,3-dihidropirido[2,3
5 b]pirazin-4(1H)-il]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo;
4-{4-[1,3-dimetil-6-({3-[(4-metilpiperazin-1-il)sulfonil]fenil}amino)-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1H)il]fenil}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo; 4-[(2R)-7-{[3-(dimetilsulfamoil)fenil]amino}-2,4-dimetil-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-1(2H)-il]piperidin-1-carboxilato
de terc-butilo;
10 3-{[(3R)-4-bencil-1,3-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-6-il]amino}-N,N-dimetilbencenosulfonamida; 4-[(2R)-7-{[3-(dimetilsulfamoil)fenil](metil)amino}-2,4-dimetil-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-1(2H)-il]piperidin-1carboxilato de terc-butilo; (3R)-1,3-dimetil-6-({3-[(4-metilpiperazin-1-il)sulfonil]fenil}amino)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,4-dihidroquinoxalin
2(1H)-ona;
15 3-{[(3R)-4-bencil-1,3-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}-N-{trans-4-[4-(ciclopropilmetil)piperazin-1-il]ciclohexil}benzamida; 3-{[(3R)-4-bencil-1,3-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}-N-(1-metilpiperidin-4
il)benzamida; 3-{[(3R)-4-bencil-1,3-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}-N-[2-(4-metilpiperazin-1
20 il)etil]benzamida;
(3R)-4-bencil-1,3-dimetil-6-({3-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}amino)-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1H)ona; (3R)-4-bencil-6-({3-[(4-isopropilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}amino)-1,3-dimetil-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1H)
ona;
25 (3R)-4-isopropil-1,3-dimetil-6-({3-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}amino)-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1H)ona; 4-[(3R)-1,3-dimetil-6-({3-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}amino)-2-oxo-2,3-dihidro-pirido[2,3-b]pirazin-4(1H)
il]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo; N-{trans-4-[4-(ciclopropilmetil)piperazin-1-il]ciclohexil}-3-{[(3R)-4-isopropil-1,3-dimetil-2-oxo-1,2,3,4
30 tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}benzamida;
3-{[(3R)-1,3-dimetil-2-oxo-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}-N-{4-[(1metilpiperidin-4-il)amino]ciclohexil}benzamida; 5-{[(3R)-1,3-dimetil-2-oxo-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}-2-metoxi-N
(1-metilpiperidin-4-il)benzamida;
35 N-{trans-4-[4-(ciclopropilmetil)piperazin-1-il]ciclohexil}-5-{[(3R)-1,3-dimetil-2-oxo-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}-2-metoxibenzamida; (3R)-6-({4-metoxi-3-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}amino)-1,3-dimetil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,4
dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 3-{[(3R)-4-ciclohexil-1,3-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}-N-[2-(4-metilpiperazin-1
40 il)etil]benzamida;
(3R)-4-ciclohexil-6-(3-[(4-isopropilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}amino)-1,3-dimetil-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin2(1H)-ona; 3-{[(3R)-4-ciclohexil-1,3-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}-N-(4
hidroxiciclohexil)benzamida;
45 N-{trans-4-[4-(ciclopropilmetil)piperazin-1-il]ciclohexil}-3-{[(3R)-1,3-dimetil-2-oxo-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}-4-metoxibenzamida; (3R)-6-[(3-{[4-(ciclopropilmetil)piperazin-1-il]carbonil}fenil)amino]-4-isopropil-1,3)-dimetil-3,4-dihidropirido[2,3
imagen44
b]pirazin-2(1H)-ona; N-[4-(4,4-difluoropiperidin-1-il)ciclohexil]-5-{[(3R)-1,3-dimetil-2-oxo-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}-2-metoxi-benzamida;
5 N-[cis-4-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)ciclohexil]-3-{[(3R)-1,3-dimetil-2-oxo-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,2,3,4
tetrahidro-pirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}-4-metoxi-benzamida; N-{trans-4-[4-(ciclopropilmetil)piperazin-1-il]ciclohexil}-3-{[(3R)-1,3-dimetil-2-oxo-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}-2-metoxibenzamida;
(3R)-6-({2-metoxi-3-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}amino)-1,3-dimetil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,4
10 dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; N-{trans-4-[4-(ciclopropilmetil)piperazin-1-il]ciclohexil}-3-{[(3R)-4-(4-fluorofenil)-1,3-dimetil-2-oxo-1,2,3,4tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}benzamida;
3-{[(3R)-4-isopropil-1,3-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}-N-(1-metilpiperidin-4il)benzamida;
15 3-{[(3R)-4-ciclohexil-1,3-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}-N-(1-metilpiperidin-4
il)benzamida; 3-{[(3R)-4-(4,4-dimetilciclohexil)-1,3-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}-N-(1metilpiperidin-4-il)benzamida;
N-[2-(dimetilamino)etil]-3-{[(3R)-4-isopropil-1,3-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6
20 il]amino}benzamida; 3-{[4-(2-metoxietil)-1,3-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}-N-(1-metilpiperidin-4il)benzamida;
3-{[(3R)-4-ciclohexil-1,3-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}-N-{trans-4-[4(ciclopropilmetil)piperazin-1-il]ciclohexil}benzamida;
25 4-[(3R)-1,3-dimetil-6-({3-[(1-metilpiperidin-4-il)carbamoil]fenil}amino)-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1H)
il]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo; N-{trans-4-[4-(ciclopropilmetil)piperazin-1-il]ciclohexil}-3-{[(3R)-4-(2-metoxietil)-1,3-dimetil-2-oxo-1,2,3,4tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}benzamida;
4-[(3R)-6-{[3-({trans-4-[4-(ciclopropil-metil)piperazin-1-il]ciclohexil}carbamoil)fenil]amino}-1,3-dimetil-2-oxo-2,3
30 dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1H)-il]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo; 3-{[(3R)-1,3-dimetil-2-oxo-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}-2-metoxi-N(1-metil-piperidin-4-il)benzamida;
3-[(1,3-dimetil-2-oxo-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il)amino]-N-(1-metilpiperidin-4-il)benzamida; 4-[(2R)-7-{[3-(dimetilcarbamoil)fenil]amino}-2,4-dimetil-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-1(2H)-il]piperidin-1-carboxilato
35 de terc-butilo;
(3R)-1,3-dimetil-6-({3-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}amino)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,4-dihidroquinoxalin2(1H)-ona; 3-{[(3R)-4-bencil-1,3-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-6-il]amino}-N,N-dimetilbenzamida; N-{trans-4-[4-(ciclopropilmetil)piperazin-1-il]ciclohexil}-3-{[(3R)-1,3-dimetil-2-oxo-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)
40 1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-6-il]amino}benzamida;
3-{[(3R)-1,3-dimetil-2-oxo-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-6-il]amino}-N-(1-metilpiperidin-4il)benzamida; 3-[(4-bencil-1,3-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-6-il)(metil)amino]-N,N-dimetilbencenosulfonamida; (3R)-4-(2-metoxietil)-1,3-dimetil-6-{[3-(morfolin-4-ilsulfonil) fenil]amino}-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
45 (3S)-4-(2-metoxietil)-1,3-dimetil-6-{[3-(morfolin-4-ilsulfonil)fenil]amino}-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; (3R)-4-(2-metoxietil)-1,3-dimetil-6-({3-[(4-metilpiperazin-1-il)sulfonil]fenil}amino)-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin2(1H)-ona; (3R)-4-(4-fluorofenil)-1,3-dimetil-6-{[3-(morfolin-4-ilsulfonil)fenil]amino}-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 3-{[(3R)-4-(4-fluorofenil)-1,3-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}-N-(1-metilpiperidin-4
imagen45
5 il)benzamida; 3-{[(3S)-4-(4-fluorofenil)-1,3-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}-N-(1-metilpiperidin-4il)benzamida;
(3R)-4-(2-metoxietil)-1,3-dimetil-6-({3-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}amino)-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin2(1H)-ona;
10 (3S)-4-(2-metoxietil)-1,3-dimetil-6-({3-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}amino)-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin
2(1H)-ona; 3-{[(3R)-4-(2-metoxi-etil)-1,3-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}-N-(1-metilpiperidin-4il)benzamida;
3-{[(3S)-4-(2-metoxi-etil)-1,3-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}-N-(1-metilpiperidin-4
15 il)benzamida; 3-{[(3R)-1,3-dimetil-2-oxo-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}-N-(1-metilpiperidin-4il)benzamida;
(3R)-6-{[3-(2-azaespiro[3.3]hept-2-ilsulfonil)fenil]amino}-1,3-dimetil-4-(piperidin-4-il)-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin2(1H)-ona;
20 3-{[(3R)-1,3-dimetil-2-oxo-4-(piperidin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}-N,N
dimetilbencenosulfonamida; 3-{[(3R)-1,3-dimetil-2-oxo-4-(piperidin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}-N-(1-metilpiperidin-4il)bencenosulfonamida;
(3R)-1,3-dimetil-6-({3-[(4-metilpiperazin-1-il)sulfonil]fenil}amino)-4-(piperidin-4-il)-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin
25 2(1H)-ona; (3R)-1,3-dimetil-4-(piperidin-4-il)-6-[(3-{[4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-il]sulfonil}fenil)amino]-3,4dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
N-{trans-4-[4-(ciclopropilmetil)piperazin-1-il]ciclohexil}-3-{[(3R)-1,3-dimetil-2-oxo-4-(piperidin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}bencenosulfonamida;
30 N-[2-(dimetilamino)etil]-3-{[(3R)-1,3-dimetil-2-oxo-4-(piperidin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6
il]amino}bencenosulfonamida; 3-{[(3R)-1,3-dimetil-2-oxo-4-(piperidin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidro-quinoxalin-6-il]amino}-N,N-dimetilbencenosulfonamida;
(3R)-1,3-dimetil-6-({3-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}amino)-4-(piperidin-4-il)-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin
35 2(1H)-ona; N-{trans-4-[4-(ciclopropilmetil)piperazin-1-il]ciclohexil}-3-{[(3R)-1,3-dimetil-2-oxo-4-(piperidin-4-il)-1,2,3,4tetrahidro-pirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}benzamida;
3-{[(3R)-1,3-dimetil-2-oxo-4-(piperidin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}-N-(1-metilpiperidin-4il)benzamida;
40 3-{[(3R)-1,3-dimetil-2-oxo-4-(piperidin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidro-quinoxalin-6-il]amino}-N,N-dimetilbenzamida; (3R)-1,3-dimetil-6-{[3-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil]amino}-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,4-dihidropirido[2,3b]pirazin-2(1H)-ona;
4-(4-fluorofenil)-1,3-dimetil-6-{[3-(morfolin-4-ilsulfonil)fenil]amino}-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 3-{[4-(4-fluorofenil)-1,3-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}-N-(1-metilpiperidin-4
45 il)benzamida y
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4-(2-metoxietil)-1,3-dimetil-6-({3-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}amino)-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1H)ona.
Definiciones:
Por alquilo C1-C6, o bien un grupo alquilo C1-C6 ha de entenderse un resto de hidrocarburo lineal o ramificado,
5 saturado, monovalente, tal como por ejemplo un resto metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, iso-propilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, iso-pentilo, 2-metilbutilo, 1-metilbutilo, 1-etilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, neo-pentilo, 1,1dimetilpropilo, 4-metilpentilo, 3-metilpentilo, 2-metilpentilo, 1-metilpentilo, 2-etilbutilo, 1-etilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 1,1-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo o 1,2-dimetilbutilo. Preferentemente ha de entenderse por alquilo C1-C6 o bien un grupo alquilo C1-C6 alquilo C1-C4 o alquilo C2-C5, de
10 manera especialmente preferente alquilo C1-C3 o un resto metilo, etilo, propilo o isopropilo.
Por alquenilo C2-C6, o bien un grupo alquenilo C2-C6 ha de entenderse un resto de hidrocarburo lineal o ramificado, monovalente con uno o dos dobles enlaces C=C, tal como por ejemplo un resto etenilo, (E)-prop-2-enilo, (Z)-prop-2enilo, alilo (prop-1-enilo), alenilo, buten-1-ilo o buta-1,3-dienilo. Se prefieren alquenilo C3-C6 y alquenilo C2-C4; se prefieren especialmente etenilo y alilo.
15 Por alquinilo C2-C6, o bien un grupo alquinilo C2-C6 ha de entenderse un resto de hidrocarburo lineal o ramificado, monovalente con un enlace triple C≡C, tal como por ejemplo un resto etinilo, propargilo (prop-1-inilo) o butin-1-ilo. Se prefieren alquinilo C3-C6 y alquinilo C2-C4; se prefieren especialmente etinilo y propargilo.
Por alcoxi C1-C4, o bien un grupo alcoxi C1-C4 ha de entenderse un resto alquiléter lineal o ramificado, saturado -Oalquilo, tal como por ejemplo un resto metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi o terc-butoxi. 20 Preferentemente ha de entenderse por alcoxi C1-C4, o bien un grupo alcoxi C1-C4 alcoxi C1-C3, de manera especialmente preferente un resto metoxi o etoxi.
Por alquiltio C1-C4, o bien un grupo alquiltio C1-C4 ha de entenderse un resto alquiltio lineal o ramificado, saturado S-alquilo, tal como por ejemplo un resto metiltio, etiltio, n-propiltio, isopropiltio o terc-butiltio. Preferentemente ha de entenderse por alquiltio C1-C4, o bien un grupos alquiltio C1-C4 alquiltio C1-C3, de manera
25 especialmente preferente un resto metiltio o etiltio.
Por un heteroátomo ha de entenderse -O-, NH-, =N-o -S-. El heteroátomo -NH-puede estar eventualmente sustituido por alquilo C1-C3, alquil-C1-C3-carbonilo, alcoxi-C1-C4-carbonilo, o -S(=O)2-alquilo C1-C3. Se prefieren un átomo de oxígeno o un átomo de nitrógeno.
Por oxo, o bien un sustituyente oxo ha de entenderse un átomo de oxígeno unido de manera doble =O. Oxo puede
30 estar unido a átomos de valencia adecuada, por ejemplo a un átomo de carbono saturado o a azufre. Se prefiere la unión a carbono con formación de un grupo carbonilo -C(=O)-. Se prefiere además la unión de dos átomos de oxígeno unidos de manera doble a un átomo de azufre con formación de un grupo sulfonilo -S(=O)2-.
Por halógeno ha de entenderse flúor, cloro bromo o yodo.
Por un resto halo-alquilo C1-C4 o bien halo-alquilo C1-C4 ha de entenderse un resto alquilo C1-C4 sustituido con al
35 menos un sustituyente halógeno, preferentemente con al menos un sustituyente flúor. Se prefieren restos fluoro-alquilo C1-C3, por ejemplo difluorometilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo o pentafluoroetilo, Se prefieren especialmente restos alquilo perfluorados tales como trifluorometilo o pentafluoroetilo.
Por fenil-alquilo C1-C3 ha de entenderse un grupo que está compuesto de un resto fenilo eventualmente sustituido y 40 un grupo alquilo C1-C3, y que está unido a través del grupo alquilo C1-C3 al resto de la molécula.
Por un resto halo-alcoxi C1-C4 o bien halo-alcoxi C1-C4 ha de entenderse un resto alcoxi C1-C4, sustituido con al menos un sustituyente halógeno, preferentemente con al menos un sustituyente flúor. Se prefieren restos fluoro-alcoxi C1-C3, por ejemplo difluorometoxi, trifluorometoxi o 2,2,2-trifluoroetoxi.
Por un resto halo-alquiltio C1-C4 o bien halo-alquiltio C1-C4 ha de entenderse un resto alquiltio C1-C4 sustituido con al 45 menos un sustituyente halógeno, preferentemente con al menos un sustituyente flúor. Se prefieren restos fluoro-alquiltio C1-C3, en particular trifluorometiltio.
Por un resto alquil-C1-C4-carbonilo ha de entenderse un grupo alquil C1-C4-C(=O). Se prefiere alquilcarbonilo C1-C3, de manera especialmente preferente acetilo o propanoílo.
Por un resto alcoxi-C1-C4-carbonilo ha de entenderse un grupo alcoxi C1-C4-C(=O). Se prefiere metoxicarbonilo, 50 etoxicarbonilo, o terc-butoxicarbonilo.
Por un resto alcoxi-C1-C4-alquilo C1-C4 ha de entenderse un resto alquilo C1-C4 sustituido con alcoxi C1-C4, tal como por ejemplo metoximetilo, metoxietilo, etoximetilo y etoxietilo.
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Por arilo ha de entenderse un sistema completamente conjugado insaturado constituido por átomos de carbono, que dispone de 3, 5 o 7 dobles enlaces conjugados, tal como por ejemplo fenilo, naftilo o fenantrilo. Se prefiere fenilo.
Por heteroarilo ha de entenderse sistemas de anillo que disponen de un sistema de anillo conjugado de manera aromática así como que contienen al menos uno y hasta cinco heteroátomos tal como se ha definido anteriormente. 5 Estos sistemas de anillo pueden disponer de 5, 6 o 7 átomos de anillo, o en el caso de sistemas de anillo condensados o bien benzocondensados disponen también de una combinación de sistemas de anillo de 5 y 6 miembros, sistemas de anillo de 5 y 5 miembros o también de sistemas de anillo de 6 y 6 miembros. Como ejemplo se mencionan sistemas de anillo tal como pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, oxazinilo, indolilo,
10 bencimidazolilo, indazolilo, benzotriazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzofurilo, benzotienilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinnolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, imidazopiridinilo o también benzoxazinilo. Se prefiere heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros, por ejemplo pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo.
15 Por cicloalquilo C3-C6, cicloalquilo C3-C8, o bien cicloalquilo C5-C8 ha de entenderse un sistema de anillo monocíclico, constituido exclusivamente por átomos de carbono, saturado con 3 a 6, de 3 a 8 átomos, o bien de 5 a 8 átomos. Ejemplos son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo. Por cicloalquileno, por ejemplo cicloalquileno C3-C6, ha de entenderse un resto cicloalquilo bivalente; se prefieren aquellos sistemas de cicloalquileno C3-C6, en los que los dos enlaces parten del mismo átomo de carbono de anillo.
20 Por cicloalquenilo C4-C6, cicloalquenilo C4-C8, o bien cicloalquenilo C5-C8 ha de entenderse un sistema de anillo monocíclico, constituido exclusivamente por átomos de carbono, mono-o poliinsaturado, no aromático con 3 a 6, de 3 a 8 átomos, o bien de 5 a 8 átomos. Ejemplos son ciclobuten-1-ilo, ciclopenten-1-ilo, ciclohexen-2-ilo, ciclohexen-1ilo o cicloocta-2,5-dienilo.
Por heterocicloalquilo ha de entenderse un sistema de anillo de 4 a 8 miembros monocíclico, saturado, que dispone
25 de 1 a 3 heteroátomos tal como se ha definido anteriormente, en combinación discrecional. Se prefieren grupos heterocicloalquilo de 4-7 miembros, se prefieren especialmente grupos heterocicloalquilo de 5-6 miembros. A modo de ejemplo pueden mencionarse pirrolidinilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, oxetanilo, azetidinilo, azepanilo, morfolinilo, tiomorfolinilo o piperazinilo.
Por heterocicloalquenilo ha de entenderse un sistema de anillo de 4 a 8 miembros monocíclico, mono-o
30 poliinsaturado, no aromático que dispone de 1 a 3 heteroátomos tal como se ha definido anteriormente, en cualquier combinación. Se prefieren grupos heterocicloalquenilo de 4-7 miembros, se prefieren especialmente grupos heterocicloalquenilo de 5-6 miembros. A modo de ejemplo pueden mencionarse 4H-piranilo, 2H-piranilo, 2,5-dihidro1H-pirrolilo, [1,3]dioxolilo, 4H-[1,3,4]tiadiazinilo, 2,5-dihidrofuranilo, 2,3-dihidrofuranilo, 2,5-dihidrotiofenilo, 2,3dihidrotiofenilo, 4,5-dihidrooxazolilo, o 4H-[1,4]tiazinilo.
35 Por espirocicloalquilo C5-C11 o bien heteroespirocicloalquilo C5-C11 con una sustitución de 1-4 átomos de carbono por heteroátomos tal como se ha definido anteriormente en cualquier combinación, ha de entenderse una fusión de dos sistemas de anillo saturados que comparten un átomo en común. Ejemplos son espiro[2.2]pentilo, espiro[2.3]hexilo, azaespiro[2.3]hexilo, espiro[3.3]heptilo, azaespiro[3.3]heptilo, oxaazaespiro[3.3]heptilo, tiaazaespiro[3.3]heptilo, oxaespiro[3.3]heptilo, oxazaespiro[5.3]nonilo, oxazaespiro[4.3]octilo,
40 oxazaespiro[5.5]undecilo, diazaespiro[3.3]heptilo, tiazaespiro[3.3]heptilo, tiazaespiro[4.3]octilo, azaespiro[5.5]decilo, así como los otros sistemas homólogos de espiro[3.4], espiro[4.4], espiro[5.5], espiro[6.6], espiro[2.4], espiro[2.5], espiro[2.6], espiro[3.5], espiro[3.6], espiro[4.5], espiro[4.6] y espiro[5.6] incluyendo las variantes modificadas por heteroátomos de acuerdo con la definición. Se prefiere heteroespirocicloalquilo C6-C8.
Por bicicloalquilo C6-C12 o bien heterobicicloalquilo C6-C12 con una sustitución de 1-4 átomos de carbono por
45 heteroátomos tal como se ha definido anteriormente en cualquier combinación, ha de entenderse una fusión de dos sistemas de anillo saturados que comparten dos átomos directamente adyacentes en común. Ejemplos son biciclo[2.2.0]hexilo, biciclo[3.3.0]octilo, biciclo[4.4.0]decilo, biciclo[5.4.0]undecilo, biciclo[3.2.0]heptilo, biciclo[4.2.0]octilo, biciclo[5.2.0]nonilo, biciclo[6.2.0]decilo, biciclo[4.3.0]nonilo, biciclo[5.3.0]decilo, biciclo[6.3.0]undecilo y biciclo[5.4.0]undecilo, incluyendo las variantes modificadas por heteroátomos tales como por
50 ejemplo azabiciclo[3.3.0]octilo, azabiciclo[4.3.0]nonilo, diazabiciclo[4.3.0]nonilo, oxazabiciclo[4.3.0]nonilo, tiazabiciclo[4.3.0]nonilo o azabiciclo[4.4.0]decilo así como las otras combinaciones posibles de acuerdo con la definición. Se prefiere heterobicicloalquilo C6-C10.
Por un sistema de anillo C6-C12 puenteado tal como cicloalquilo C6-C12 puenteado o heterocicloalquilo C6-C12 puenteado ha de entenderse una fusión de al menos dos anillos saturados que comparten 2 átomos que no son
55 directamente adyacentes uno con respecto a otro. A este respecto puede producirse tanto un carbociclo puenteado (cicloalquilo puenteado) como también un heterociclo puenteado (heterocicloalquilo puenteado) con una sustitución de 1-4 átomos de carbono por heteroátomos tal como se ha definido anteriormente en cualquier combinación. Ejemplos son biciclo[2.2.1]heptilo, azabiciclo[2.2.1]heptilo, oxazabiciclo[2.2.1]heptilo, tiazabiciclo[2.2.1]heptilo, diazabiciclo[2.2.1]heptilo, biciclo[2.2.2]octilo, azabiciclo[2.2.2]octilo, diazabiciclo[2.2.2]octilo, oxazabiciclo[2.2.2]octilo,
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tiazabiciclo[2.2.2]octilo, biciclo[3.2.1]octilo, azabiciclo[3.2.1]octilo, diazabiciclo[3.2.1]octilo, oxazabiciclo[3.2.1]octilo, tiazabiciclo[3.2.1]octilo, biciclo[3.3.1]nonilo, azabiciclo[3.3.1]nonilo, diazabiciclo[3.3.1]nonilo, oxazabiciclo[3.3.1]nonilo, tiazabiciclo[3.3.1]nonilo, biciclo[4.2.1]nonilo, azabiciclo[4.2.1]nonilo, diazabiciclo[4.2.1]nonilo, oxazabiciclo[4.2.1]nonilo, tiazabiciclo[4.2.1]nonilo, biciclo[3.3.2]decilo,
5 azabiciclo[3.3.2]decilo, diazabiciclo[3.3.2]decilo, oxazabiciclo[3.3.2]decilo, tiazabiciclo[3.3.2]decilo o azabiciclo[4.2.2]decilo así como las otras combinaciones posibles de acuerdo con la definición. Se prefiere heterocicloalquilo C6-C10 puenteado.
Los compuestos de acuerdo con la invención son los compuestos de fórmula general (I) y sus sales, solvatos y solvatos de las sales, los compuestos comprendidos por la fórmula general (I) de las fórmulas mencionadas a
10 continuación y sus sales, solvatos y solvatos de las sales así como los compuestos mencionados a continuación como ejemplos de realización, comprendidos por la fórmula general (I) y sus sales, solvatos y solvatos de la sales, en tanto que en caso de los compuestos mencionados a continuación, comprendidos por la fórmula general (I) no se trate ya de sales, solvatos y solvatos de las sales.
Igualmente como comprendido por la presente invención puede considerarse el uso de las sales de los compuestos 15 de acuerdo con la invención.
Como sales se prefieren en el contexto de la presente invención sales fisiológicamente inocuas de los compuestos de acuerdo con la invención. Están comprendidas sin embargo también sales que no son adecuadas por sí mismas para las aplicaciones farmacéuticas, sin embargo por ejemplo pueden usarse para el aislamiento o la purificación de los compuestos de acuerdo con la invención.
20 Las sales fisiológicamente inocuas de los compuestos de acuerdo con la invención comprenden sales de adición de ácido de ácidos minerales, ácidos carboxílicos y ácidos sulfónicos, por ejemplo sales del ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido naftalenodisulfónico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico y ácido benzoico.
25 Otro objeto de la presente invención son todas las formas cristalinas y polimorfas posibles de los compuestos de acuerdo con la invención, pudiéndose encontrar los polimorfos o bien como polimorfos individuales o como mezcla de varios polimorfos en todos los intervalos de concentración.
La presente invención se refiere también a fármacos que contienen los compuestos de acuerdo con la invención junto con al menos uno o varios principios activos adicionales, en particular para la profilaxis y/o la terapia de
30 enfermedades tumorales.
Como solvatos se denominan, en el contexto de la invención, aquellas formas de los compuestos de acuerdo con la invención que forman un complejo en estado sólido o líquido mediante coordinación con moléculas de disolvente. Los hidratos son una forma especial de los solvatos, en los que se realiza la coordinación con agua. Como solvatos se prefieren, en el contexto de la presente invención, hidratos.
35 Los compuestos de acuerdo con la invención pueden existir dependiendo de su estructura en distintas formas estereoisoméricas, es decir en forma de isómeros de configuración o eventualmente también como isómeros de conformación. Los compuestos de acuerdo con la invención pueden presentar en el átomo de carbono al que están unidos R4 y R5, un centro de asimetría. Éstos pueden existir por tanto como enantiómeros puros, racematos sin embargo también como diastereómeros o sus mezclas, cuando uno o varios de los sustituyentes descritos en la
40 fórmula (I) contiene otro elemento de asimetría, por ejemplo un átomo de carbono quiral. La presente invención comprende, por tanto, también los diastereómeros y sus respectivas mezclas. De tales mezclas pueden aislarse los estereoisómeros puros de manera conocida; preferentemente, para esto se usan procedimientos cromatográficos, en particular la cromatografía HPLC en fase aquiral o quiral.
Por regla general, los enantiómeros de acuerdo con la invención inhiben con distinta intensidad la diana y son
45 activos de manera distinta en las líneas de células de cáncer sometidas a estudio. Se prefiere el enantiómero más activo, que con frecuencia es aquel en el que el centro de asimetría representado por el átomo de carbono unido a R4 y R5 está configurado (R).
Siempre que los compuestos de acuerdo con la invención puedan aparecer en formas tautoméricas, la presente invención comprende todas las formas tautoméricas.
50 La presente invención también comprende todas las variantes isotópicas adecuadas de los compuestos de acuerdo con la invención. Por una variante isotópica de un compuesto de acuerdo con la invención se entiende a este respecto un compuesto en el que al menos un átomo dentro del compuesto de acuerdo con la invención está intercambiado por otro átomo del mismo número atómico, pero con una masa atómica distinta a la masa atómica habitual o predominantemente presente en la naturaleza. Ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en un
55 compuesto de acuerdo con la invención son aquellos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor, cloro, bromo y yodo, tales como 2H (deuterio), 3H (tritio), 11C, 13C, 14C, 15N, 17O, 180, 32P, 33P, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 36Cl, 82Br, 123I, 124I, 129I y 131I. Determinadas variantes isotópicas de un compuesto de acuerdo con la invención, tal como en particular aquellas en las que están incorporados uno o varios isótopos radiactivos, pueden ser de utilidad, por ejemplo, para la investigación del mecanismo de acción o la distribución de principio activo en el organismo; debido a la capacidad de preparación y de detección comparativamente fácil, para esto son en particular adecuados compuestos marcados con isótopos 3H o 14C. Además, la incorporación de isótopos como, por ejemplo,
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5 de deuterio, puede conducir a determinadas ventajas terapéuticas como consecuencia de una mayor estabilidad metabólica del compuesto como, por ejemplo, a una prolongación de la semivida en el organismo o a una reducción de la dosis activa necesaria; por tanto, tales modificaciones de los compuestos de acuerdo con la invención también pueden representar eventualmente una forma de realización preferente de la presente invención. Las variantes isotópicas de los compuestos de acuerdo con la invención pueden prepararse según los procedimientos conocidos por el experto, así por ejemplo según los procedimientos descritos más adelante y las instrucciones reflejadas en los ejemplos de realización, usándose las modificaciones isotópicas correspondientes de los reactivos y/o compuestos de partida respectivos.
Los compuestos de acuerdo con la invención pueden actuar sistémica y/o localmente. Para este fin pueden administrarse de manera adecuada, tal como por ejemplo por vía oral, parenteral, pulmonar, nasal, sublingual,
15 lingual, bucal, rectal, dérmica, transdérmica, conjuntival, ótica o como implante o endoprótesis vascular. Para estas vías de administración, los compuestos de acuerdo con la invención pueden administrarse en formas de administración adecuadas.
Para la administración oral son adecuadas formas de administración que suministran los compuestos de acuerdo con la invención de manera rápida y/o modificada, que actúan de acuerdo con el estado de la técnica, que contienen los compuestos de acuerdo con la invención en forma cristalina y/o amorfa y/o disuelta, tales como por ejemplo comprimidos (comprimidos recubiertos o no recubiertos, por ejemplo con recubrimientos resistentes a los jugos gástricos o que se disuelven de manera retardada o insolubles, que controlan la liberación del compuesto de acuerdo con la invención), comprimidos que se disgregan rápidamente en la cavidad bucal o películas/obleas, películas/liofilizados, cápsulas (por ejemplo cápsulas de gelatina duras o blandas), grajeas, gránulos, microgránulos,
25 polvo, emulsiones, suspensiones, aerosoles o soluciones.
La administración parenteral puede efectuarse evitando una etapa de absorción (por ejemplo por vía intravenosa, intraarterial, intracardiaca, intraespinal o intralumbar) o insertando una absorción (por ejemplo por vía intramuscular, subcutánea, intracutánea, percutánea o intraperitoneal). Para la administración parenteral son adecuadas como formas de administración entre otras cosas preparaciones para inyección e infusión en forma de soluciones, suspensiones, emulsiones, liofilizados o polvos estériles.
Para las otras vías de administración son adecuadas por ejemplo formas farmacéuticas para inhalación (entre otros inhaladores de polvo, nebulizadores), pulverizaciones, soluciones o gotas nasales; comprimidos que van a administrarse por vía lingual, sublingual o bucal, películas/obleas o cápsulas, supositorios, preparaciones óticas u oftálmicas, cápsulas vaginales, suspensiones acuosas (lociones, mezclas para agitar), suspensiones lipófilas,
35 pomadas, cremas, sistemas terapéuticos transdérmicos (tal como por ejemplo parches), leche, pastas, espumas, polvos dispersables, implantes o endoprótesis vasculares.
Los compuestos de acuerdo con la invención pueden transformarse en las formas de administración mencionadas. Esto puede efectuarse de manera en sí conocida mediante mezclado con coadyuvantes inertes, no tóxicos, farmacéuticamente adecuados. A estos coadyuvantes pertenecen entre otros vehículos (por ejemplo celulosa microcristalina, lactosa, manitol), disolventes (por ejemplo polietilenglicoles líquidos), emulsionantes y agentes dispersantes o humectantes (por ejemplo dodecilsulfato de sodio, oleato de polioxisorbitano), aglutinantes (por ejemplo polivinilpirrolidona), polímeros sintéticos y naturales (por ejemplo albúmina), estabilizadores (por ejemplo antioxidantes tales como por ejemplo ácido ascórbico), colorantes (por ejemplo pigmentos inorgánicos tales como por ejemplo óxidos de hierro) y agentes correctores del sabor y/u olor.
45 Otro objeto de la presente invención son fármacos que contienen los compuestos de acuerdo con la invención, habitualmente junto con uno o varios coadyuvantes inertes, no tóxicos, farmacéuticamente adecuados, así como su uso para los fines mencionados anteriormente.
La formulación de los compuestos de acuerdo con la invención para dar preparados farmacéuticos se realiza de manera en sí conocida, transformándose el o los principios activos con los coadyuvantes habituales en la galénica en la forma de administración deseada.
Como coadyuvantes pueden usarse a este respecto por ejemplo sustancias de soporte, cargas, agentes disgregantes, aglutinantes, agentes de mantenimiento de la humedad, agentes deslizantes, agentes de absorción y adsorción, diluyentes, disolventes, cosolventes, emulsionantes, solubilizadores, agentes correctores del sabor, colorantes, conservantes, estabilizadores, agentes humectantes, sales para la modificación de la presión osmótica o
55 tampón. A este respecto ha de indicarse Remington's Pharmaceutical Science, 15ª ed. Mack Publishing Company, East Pennsylvania (1980).
Las formulaciones farmacéuticas pueden encontrarse en forma sólida, por ejemplo como comprimidos, grageas, píldoras, supositorios, cápsulas, sistemas transdérmicos o en forma semisólida, por ejemplo como pomadas, cremas, geles, supositorios, emulsiones o en forma líquida, por ejemplo como soluciones, tinturas, suspensiones o emulsiones.
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Los coadyuvantes en el sentido de la invención pueden ser por ejemplo sales, sacáridos (mono-, di-, tri-, oligo-y/o polisacáridos), proteínas, aminoácidos, péptidos, grasas, ceras, aceites, hidrocarburos así como sus derivados, 5 pudiendo ser los coadyuvantes de origen natural o pudiéndose obtener de manera sintética o de manera parcialmente sintética.
Para la administración oral o peroral se tienen en cuenta en particular comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras, polvos, granulados, pastillas, suspensiones, emulsiones o soluciones. Para la administración parenteral se tienen en cuenta en particular suspensiones, emulsiones y sobre todo
10 soluciones.
Los compuestos de acuerdo con la invención son adecuados para la profilaxis y/o la terapia de enfermedades hiperproliferativas tales como por ejemplo psoriasis, queloides y otras hiperplasias que afectan a la piel, hiperplasia de próstata benigna (BPH), tumores sólidos y tumores hematológicos.
Como tumores sólidos pueden tratarse de acuerdo con la invención por ejemplo tumores de mama, del tracto
15 respiratorio, del cerebro, de los órganos reproductivos, del tracto gastrointestinal, del tracto genitourinario, del ojo, del hígado, de la piel, de cabeza y cuello, de la glándula tiroides, de la glándula paratiroides, de hueso así como del tejido conjuntivo y las metástasis de estos tumores.
Como tumores hematológicos pueden tratarse por ejemplo mielomas múltiples, linfomas o leucemias.
Como tumores de mama pueden tratarse por ejemplo carcinomas de mama con estado positivo de receptores de
20 hormonas, carcinomas de mama con estado negativo de receptores de hormonas, carcinomas de mama positivos para Her-2, carcinomas de mama negativos para receptores de hormonas y Her-2, carcinomas de mama asociados a BRCA y carcinoma de mama inflamatorio.
Como tumores del tracto respiratorio pueden tratarse por ejemplo carcinomas bronquiales de células no pequeñas y carcinomas bronquiales de células pequeñas.
25 Como tumores del cerebro pueden tratarse por ejemplo gliomas, glioblastomas, astrocitomas, meningiomas y meduloblastomas.
Como tumores de los órganos reproductores masculinos pueden tratarse por ejemplo carcinomas de próstata, tumores malignos de epidídimo, tumores malignos testiculares y carcinomas de pene.
Como tumores de los órganos reproductores femeninos pueden tratarse por ejemplo carcinomas de endometrio, 30 carcinomas de cérvix, carcinomas de ovario, carcinomas vaginales y carcinomas vulvares.
Como tumores del tracto gastrointestinal pueden tratarse por ejemplo carcinomas colorrectales, carcinomas anales, carcinomas gástricos, carcinomas pancreáticos, carcinomas esofágicos, carcinomas de vesícula biliar, carcinomas de intestino delgado, carcinomas de glándulas salivales, tumores neuroendocrinos y tumores del estroma gastrointestinal.
35 Como tumores del tracto genitourinario pueden tratarse por ejemplo carcinomas de vejiga, carcinomas de células renales y carcinomas de la pelvis renal y de las vías urinarias de eliminación.
Como tumores del ojo pueden tratarse por ejemplo retinoblastomas y melanomas intraoculares.
Como tumores del hígado pueden tratarse por ejemplo carcinomas hepatocelulares y carcinomas colangiocelulares.
Como tumores de la piel pueden tratarse por ejemplo melanomas malignos, basaliomas, espinaliomas, sarcomas de 40 Kaposi y carcinomas de células de Merkel.
Como tumores de la cabeza y cuello pueden tratarse por ejemplo carcinomas de laringe y carcinomas de la faringe y de la cavidad bucal.
Como sarcomas pueden tratarse por ejemplo sarcomas del tejido blando y osteosarcomas.
Como linfomas pueden tratarse por ejemplo linfomas de no Hodgkin, linfomas de Hodgkin, linfomas cutáneos, 45 linfomas del sistema nervioso central y linfomas asociados a SIDA.
Como leucemias pueden tratarse por ejemplo leucemias mieloides agudas, leucemias mieloides crónicas, leucemias linfáticas agudas, leucemias linfáticas crónicas y leucemias de células pilosas.
Ventajosamente pueden usarse los compuestos de acuerdo con la invención para la profilaxis y/o la terapia de leucemias, en particular leucemias mieloides agudas, carcinomas de próstata, en particular carcinomas de próstata 50 positivos para receptores de andrógenos, carcinomas del cérvix, carcinomas de mama, en particular de carcinomas
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de mama negativos para receptores de hormonas, positivos para receptores de hormonas o asociados a BRCA, carcinomas de páncreas, carcinomas de células renales, carcinomas hepatocelulares, melanomas y otros tumores de la piel, carcinomas bronquiales de células no pequeñas, carcinomas de endometrio y carcinomas colorrectales.
De manera especialmente ventajosa pueden usarse los compuestos de acuerdo con la invención para la profilaxis
5 y/o la terapia de leucemias, en particular leucemias mieloides agudas, carcinomas de próstata, en particular carcinomas de próstata positivos para receptores de andrógenos, carcinomas de mama, en particular carcinomas de mama negativos para receptor de estrógeno-alfa, melanomas o mielomas múltiples.
Los compuestos de acuerdo con la invención son adecuados también para la profilaxis y/o la terapia de enfermedades hiperproliferativas benignas tales como por ejemplo endometriosis, leiomioma y hiperplasia de
10 próstata benigna.
Los compuestos de acuerdo con la invención son adecuados también para la profilaxis y/o la terapia de enfermedades inflamatorias sistémicas, en particular choque endotóxico inducido por LPS y/o septicemia inducida por bacterias.
Los compuestos de acuerdo con la invención son adecuados también para la profilaxis y/o la terapia de 15 enfermedades inflamatorias o autoinmunitarias tales como por ejemplo:
-enfermedades pulmonares, que van acompañadas de procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos: enfermedades pulmonares obstructivas de manera crónica de cualquier génesis, sobre todo asma bronquial; bronquitis de distinta génesis; todas las formas de las enfermedades pulmonares restrictivas, sobre todo alveolitis alérgica; todas las formas de edema pulmonar, sobre todo edema pulmonar tóxico;
20 sarcoidosis y granulomatosis, en particular enfermedad de Boeck
-enfermedades reumáticas/enfermedades autoinmunitarias/enfermedades de articulaciones, que van acompañadas de procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos: todas las formas de enfermedades reumáticas, en particular artritis reumatoide, fiebre reumática aguda, polimialgia reumática; artritis reactiva; enfermedades inflamatorias del tejido blando de otra génesis; síntomas artríticos en enfermedades de
25 articulaciones degenerativas (artrosis); artritis traumáticas; colagenosis de cualquier génesis, por ejemplo lupus sistémico eritematoso, esclerodermia, polimiositis, dermatomiositis, síndrome de Sjögren, síndrome de Still, síndrome de Felty
-alergias, que van acompañadas de procesos inflamatorios y/o proliferativos: todas las formas de reacciones alérgicas, por ejemplo edema de Quincke, fiebre del heno, picadura de insecto, reacciones alérgicas a 30 fármacos, derivados de sangre, medios de contraste etc., choque anafiláctico, urticaria, dermatitis de
contacto
-inflamaciones vasculares (vasculitis): panarteritis nodosa, arteritis temporal, eritema nodoso
-enfermedades dermatológicas, que van acompañadas de procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos: dermatitis atópica; psoriasis; pitiriasis rubra pilaris; enfermedades eritematosas,
35 desencadenas por distintas noxas, por ejemplo radiación, productos químicos, quemaduras etc.; dermatosis bullosa; enfermedades del grupo liquenoide; pruritus; eczema seborreico; rosácea; pénfigo vulgar; eritema exudativo multiforme; balanitis; vulvitis; caída del cabello tal como alopecia areata; linfomas de células T cutáneos
-enfermedades renales, que van acompañadas de procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos: 40 síndrome nefrótico; todas las nefritis
-enfermedades hepáticas, que van acompañadas de procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos: disgregación de hepatocitos aguda; hepatitis aguda de distinta génesis, por ejemplo viral, tóxica, inducida por fármacos; hepatitis agresiva crónica y/o hepatitis intermitente crónica
-enfermedades gastrointestinales, que van acompañadas de procesos inflamatorios, alérgicos y/o 45 proliferativos: enteritis regional (enfermedad de Crohn); colitis ulcerosa; gastritis; esofagitis por reflujo; gastroenteritis de otra génesis, por ejemplo esprue endémico
-enfermedades proctológicas, que van acompañadas de procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos: eczema anal; fisuras; hemorroides; proctitis idiopática
-enfermedades oculares, que van acompañadas de procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos: 50 queratitis alérgica, uveitis, iritis; conjuntivitis; blefaritis; neuritis óptica; clorioditis; oftalmia simpática
-enfermedades de la zona cuello-nariz-oído, que van acompañadas de procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos: rinitis alérgica, fiebre del heno; otitis externa, por ejemplo condicionada por dermatitis de contacto, infección etc.; otitis media
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-enfermedades neurológicas, que van acompañadas de procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos: edema cerebral, sobre todo edema cerebral causado por tumor; esclerosis múltiple; encefalomielitis aguda; meningitis; distintas formas de ataques espasmódicos, por ejemplo espasmos de BNS
-enfermedades de la sangre, que van acompañadas de procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos: 5 anemia hemolítica adquirida; trombocitopenia idiopática
-enfermedades tumorales, que van acompañadas de procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos: leucemias linfáticas agudas; linfomas malignos; linfogranulomatosis; linfosarcomas; metástasis extendida, sobre todo en caso de carcinoma de mama, bronquial y de próstata
-enfermedades endocrinas, que van acompañadas de procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos: 10 orbitopatía endocrina; crisis tirotóxica; tireoditis de Quervain; tiroiditis de Hashimoto; enfermedad de Basedow
-trasplantes de órganos y tejidos, enfermedad de injerto-contra-huésped
-estados de choque graves, por ejemplo choque anafiláctico, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS)
15 -terapia de sustitución en: insuficiencia adrenal primaria congénita, por ejemplo síndrome adrenogenital congénito; insuficiencia adrenal primaria adquirida, por ejemplo enfermedad de Addison, adrenalitis autoinmunitaria, tras infección, tumores, metástasis, etc.; insuficiencia adrenal secundaria congénita, por ejemplo hipopituitarismo congénito; insuficiencia adrenal secundaria adquirida, por ejemplo tras infección, tumores, etc.
20 -emésis, que van acompañados de procesos inflamatorios, alérgicos y/o proliferativos, por ejemplo en combinación con un antagonista de 5-HT3 en caso de vómitos condicionados por citostáticos
-dolor en caso de génesis inflamatoria, por ejemplo lumbago
Los compuestos de acuerdo con la invención son adecuados también para el tratamiento de enfermedades virales, tales como por ejemplo infecciones que se originan por virus de papiloma, virus herpes, virus Epstein-Barr, virus de
25 hepatitis B o C, y virus de inmunodeficiencia humana.
Los compuestos de acuerdo con la invención son adecuados también para el tratamiento de ateroesclerosis, dislipidemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, enfermedades vasculares periféricas, enfermedades cardiovasculares, angina de pecho, isquemia, apoplejía, infarto de miocardio, restenosis angioplástica, hipertensión, trombosis, obesidad, endotoxemia.
30 Los compuestos de acuerdo con la invención son adecuados también para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas tales como por ejemplo esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Parkinson.
Estas enfermedades están bien caracterizadas en el ser humano, sin embargo existen también en otros animales mamíferos.
35 Otro objeto de la presente solicitud son los compuestos de acuerdo con la invención para su uso como fármaco, en particular para la profilaxis y/o la terapia de enfermedades tumorales.
Otro objeto de la presente solicitud son los compuestos de acuerdo con la invención para la profilaxis y/o la terapia de leucemias, en particular leucemias mieloides agudas, carcinomas de próstata, en particular carcinomas de próstata positivos para receptores de andrógenos, carcinomas de cérvix, carcinomas de mama, en particular de
40 carcinomas de mama negativos para receptores de hormonas, positivos para receptores de hormonas o asociados a BRCA, carcinomas de páncreas, carcinomas de células renales, carcinomas hepatocelulares, melanomas y otros tumores de la piel, carcinomas bronquiales de células no pequeñas, carcinomas de endometrio y carcinomas colorrectales.
Otro objeto de la presente solicitud son los compuestos de acuerdo con la invención para la profilaxis y/o la terapia
45 de leucemias, en particular leucemias mieloides agudas, carcinomas de próstata, en particular carcinomas de próstata positivos para receptores de andrógenos, carcinomas de mama, en particular carcinomas de mama negativos para receptor de estrógeno-alfa, melanomas o mielomas múltiples.
Otro objeto de la invención es el uso de los compuestos de acuerdo con la invención para la preparación de un fármaco.
50 Otro objeto de la presente solicitud es el uso de los compuestos de acuerdo con la invención para la preparación de un fármaco para la profilaxis y/o la terapia de enfermedades tumorales.
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Otro objeto de la presente solicitud es el uso de los compuestos de acuerdo con la invención para la preparación de un fármaco para la profilaxis y/o la terapia de leucemias, en particular leucemias mieloides agudas, carcinomas de próstata, en particular carcinomas de próstata positivos para receptores de andrógenos, carcinomas de cérvix, carcinomas de mama, en particular de carcinomas de mama negativos para receptores de hormonas, positivos para
5 receptores de hormonas o asociados a BRCA, carcinomas de páncreas, carcinomas de células renales, carcinomas hepatocelulares, melanomas y otros tumores de la piel, carcinomas bronquiales de células no pequeñas, carcinomas de endometrio y carcinomas colorrectales.
Otro objeto de la presente solicitud es el uso de los compuestos de acuerdo con la invención para la preparación de un fármaco para la profilaxis y/o la terapia de leucemias, en particular leucemias mieloides agudas, carcinomas de
10 próstata, en particular carcinomas de próstata positivos para receptores de andrógenos, carcinomas de mama, en particular carcinomas de mama negativos para receptor de estrógeno-alfa, melanomas o mielomas múltiples.
Otro objeto de la presente solicitud es el uso de los compuestos de acuerdo con la invención para la profilaxis y/o la terapia de enfermedades tumorales.
Otro objeto de la presente solicitud es el uso de los compuestos de acuerdo con la invención para la profilaxis y/o la
15 terapia de leucemias, en particular leucemias mieloides agudas, carcinomas de próstata, en particular carcinomas de próstata positivos para receptores de andrógenos, carcinomas de cérvix, carcinomas de mama, en particular de carcinomas de mama negativos para receptores de hormonas, positivos para receptores de hormonas o asociados a BRCA, carcinomas de páncreas, carcinomas de células renales, carcinomas hepatocelulares, melanomas y otros tumores de la piel, carcinomas bronquiales de células no pequeñas, carcinomas de endometrio y carcinomas
20 colorrectales.
Otro objeto de la presente solicitud es el uso de los compuestos de acuerdo con la invención para la profilaxis y/o la terapia de leucemias, en particular leucemias mieloides agudas, carcinomas de próstata, en particular carcinomas de próstata positivos para receptores de andrógenos, carcinomas de mama, en particular carcinomas de mama negativos para receptor de estrógeno-alfa, melanomas o mielomas múltiples.
25 Otro objeto de la presente solicitud son formulaciones farmacéuticas en forma de comprimidos que contienen uno de los compuestos de acuerdo con la invención para la profilaxis y/o la terapia de leucemias, en particular leucemias mieloides agudas, carcinomas de próstata, en particular carcinomas de próstata positivos para receptores de andrógenos, carcinomas de cérvix, carcinomas de mama, en particular de carcinomas de mama negativos para receptores de hormonas, positivos para receptores de hormonas o asociados a BRCA, carcinomas de páncreas,
30 carcinomas de células renales, carcinomas hepatocelulares, melanomas y otros tumores de la piel, carcinomas bronquiales de células no pequeñas, carcinomas de endometrio y carcinomas colorrectales.
Otro objeto de la presente solicitud son formulaciones farmacéuticas en forma de comprimidos que contienen uno de los compuestos de acuerdo con la invención para la profilaxis y/o la terapia de leucemias, en particular leucemias mieloides agudas, carcinomas de próstata, en particular carcinomas de próstata positivos para receptores de
35 andrógenos, carcinomas de mama, en particular carcinomas de mama negativos para receptor de estrógeno-alfa, melanomas o mielomas múltiples.
Otro objeto de la invención es el uso de los compuestos de acuerdo con la invención para el tratamiento de enfermedades que van acompañadas de procesos proliferativos.
Otro objeto de la invención es el uso de los compuestos de acuerdo con la invención para el tratamiento de
40 hiperplasias benignas, enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunitarias, septicemia, infecciones virales, enfermedades vasculares y enfermedades neurodegenerativas.
Los compuestos de acuerdo con la invención pueden usarse solos o en caso necesario en combinación con una o con varias otras sustancias de acción farmacológica, siempre que esta combinación no conduzca a efectos secundarios indeseados e inaceptables. Otro objeto de la presente invención son por tanto fármacos, que contienen
45 uno de los compuestos de acuerdo con la invención y uno o varios otros principios activos, en particular para la profilaxis y/o la terapia de las enfermedades mencionadas anteriormente.
Por ejemplo, los compuestos de acuerdo con la invención pueden combinarse con sustancias anti-hiperproliferativas, citostáticas o citotóxicas químicas y biológicas para el tratamiento de enfermedades cancerígenas. Se indica especialmente la combinación de los compuestos de acuerdo con la invención con otras sustancias habituales para
50 la terapia contra el cáncer o también con la radioterapia.
Como principios activos de combinación adecuados pueden mencionarse a modo de ejemplo, sin que esta lista fuera concluyente:
acetato de abiraterona, abraxane, acolbifen, actimmun, actinomicina D (dactinomicina), afatinib, affinitak, afinitor, aldesleucina, ácido alendrónico, alfaferona, alitretinoína, alopurinol, aloprim, aloxi, alfaradina, altretamina, 55 aminoglutetimida, aminopterina, amifostina, amrubicina, amsacrina, anastrozol, anzmet, apatinib, aranesp, arglabina, trióxido de arsénico, aromasina, arzoxifeno, asoprisnilo, L-asparaginasa, atamestan, atrasentan,
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avastina, axitinib, 5-azacitidina, azatioprina, BCG o tice-BCG, bendamustina, bestatina, acetato de betametasona, fosfato sódico de betametasona, bexaroteno, bicalutamida, sulfato de bleomicina, broxuridina, bortezomib, bosutinib, busulfan, cabazitaxel, calcitonina, campath, camptotecina, capecitabina, carboplatino, carfilzomib, carmustina, casodex, CCI-779, CDC-501, cediranib, cefesona, celebrex, celmoleucina, cerubidina, 5 cediranib, cloroambucilo, cisplatino, cladribina, ácido clodrónico, clofarabina, colaspasa, copanlisib, corixa, crisnatol, crizotinib, ciclofosfamida, acetato de ciproterona, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, dasatinib, daunorubicina, DaunoXome, decadron, fosfato de decadron, decitabina, degarelix, delestrógeno, denileucina, diftitox, depomedrol, deslorelina, dexrazoxan, dietilestilbestrol, diflucan, 2',2'-difluorodesoxicitidina, DN-101, docetaxel, doxifluridina, doxorubicina (adriamicina), dronabinol, dSLIM, dutasterida, DW-166HC, edotecarina, eflornitina, eligard, elitek, Ellence, emend, enzalutamida, epirubicina, epoyetina-alfa, epogen, epotilon y sus derivados, eptaplatin, ergamisol, erlotinib, eritro-hidroxinoniladenina, estrace, estradiol, fosfato sódico de estramustina, etinilestradiol, etiol, ácido etidrónico, etopofos, etoposid, everolimus, exatecan, exemestan, fadrozol, farston, fenretinida, filgrastim, finasterida, fligrastim, floxuridina, fluconazol, fludarabina, monofosfato de 5-fluorodesoxiuridina, 5-fluorouracilo (5-FU), fluoximesterona, flutamida, folotina, formestan, fosteabina, 15 fotemustina, fulvestrant, gammagard, gefitinib, gemcitabina, gemtuzumab, gleevec, gliadel, goserelina, gossipol, clorhidrato de granisetrón, hexametilmelamina, diclorhidrato de histamina, histrelina, holmium-166-DOTPM, hicamtina, hidrocortona, eritro-hidroxinoniladenina, hidroxiurea, caproato de hidroxiprogesterona, ácido ibandrónico, ibritumomab tiuxetano, idarubicina, ifosfamida, imatinib, iniparib, interferón-alfa, interferón-alfa-2, interferón-alfa-2α, interferón-alfa-2β, interferón-alfa-n1, interferón-alfa-n3, interferón-beta, interferón-gamma-1α, interleucina-2, intron A, iressa, irinotecan, ixabepilon, hemocianina de lapa californiana, kitril, lanreotid, lapatinib, lasofoxifeno, lenalidomida, sulfato de lentinan, lestaurtinib, letrozol, leucovorina, leuprolida, acetato de leuprolida, levamisol, sal de calcio de ácido levofólico, levotroid, levoxilo, libra, MTP-PE liposomal, lomustina, lonafarnib, lonidamina, marinol, mecloretamina, mecobalamina, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, melfalan, menest, 6-mercaptopurina, mesna, metotrexato, metvix, miltefosina, minociclina, minodronato, 25 miproxifeno, mitomicina C, mitotan, mitoxantrona, modrenal, MS-209, MX-6, miocet, nafarelina, nedaplatino, nelarabina, nemorubicina, neovastat, neratinib, neulasta, neumega, neupogen, nilotimib, nilutamida, nimustina, nolatrexed, nolvadex, NSC-631570, obatoclax, oblimersen, OCT-43, octreotid, olaparib, clorhidrato de ondansetrona, Onko-TCS, orapred, osidem, oxaliplatino, paclitaxel, pamidronato disódico, pazopanib, pediapred, pegaspargasa, Pegasys, pemetrexed, pentostatina, N-fosfono-acetil-L-aspartato, picibanilo, clorhidrato de pilocarpina, pirarubicina, plerixafor, plicamicina, PN-401, porfimer sódico, prednimustina, prednisolona, prednisona, premarina, procarbazina, procrit, QS-21, quazepam, R-1589, raloxifeno, raltitrexed, ranpirnas, RDEA119, rebif, regorafenib, ácido 13-cis-retínico, etidronato de renio-186, rituximab, roferon-A, romidepsina, romurtid, ruxolitinib, salagen, salinomicina, sandostatina, sargramostim, satraplatino, semaxatinib, semustina, seocalcitol, Sipuleucel-T, sizofiran, sobuzoxano, Solu-Medrol, sorafenib, estreptozocina, cloruro de estroncio-89,
35 sunitinib, Synthroid, T-138067, tamoxifeno, tamsulosina, tarceva, tasonermina, tastolactona, taxoprexina, taxoter, teceleucina, temozolomida, temsirolimus, teniposid, propionato de testosterona, testred, talidomida, timosin-alfa1, tioguanina, tiotepa, tirotropina, tiazorufina, ácido tiludrónico, tipifarnib, tirapazamina, TLK-286, toceranib, topotecan, toremifeno, tositumomab, tastuzumab, teosulfan, TransMID-107R, tretinoína, trexall, trimetilmelamina, trimetrexato, acetato de triptorelina, pamoato de triptorelina, trofosfamida, UFT, uridina, valrubicina, valspodar, vandetanib, vapreotida, vatalanib, vemurafinib, verteporfina, vesnarinona, vinblastina, vincristina, vindesina, vinflumina, vinorelbina, virulizina, vismodegib, xeloda, Z-100, zinecard, zinostatina-Stimalamer, zofran, ácido zoledrónico.
En particular pueden combinarse los compuestos de acuerdo con la invención con anticuerpos, tales como por ejemplo aflibercept, alemtuzumab, bevacizumab, brentuximumab, catumaxomab, cetuximab, denosumab,
45 edrecolomab, gemtuzumab, ibritumomab, ipilimumab, ofatumumab, panitumumab, pertuzumab, rituximab, tositumumab o trastuzumab así como con proteínas recombinantes.
En particular pueden usarse los compuestos de acuerdo con la invención en combinación con terapias dirigidas contra la angiogénesis, como por ejemplo bevacizumab, axitinib, regorafenib, cediranib, sorafenib, sunitinib, lenalidomida, copanlisib o talidomida.
Las combinaciones con antihormonas e inhibidores enzimáticos metabólicos esteroidales son especialmente adecuadas debido a su perfil de efectos secundarios favorable.
Las combinaciones con inhibidores de P-TEFb y CDK9 son también especialmente adecuadas debido a los efectos sinérgicos posibles.
Generalmente, con la combinación de los compuestos de acuerdo con la invención con otros agentes de acción 55 citostática o citotóxica pueden perseguirse los siguientes objetivos:
 una actividad mejorada en la ralentización del crecimiento de un tumor, en la reducción de su tamaño o incluso en su eliminación completa en comparación con un tratamiento con un principio activo individual;
 la posibilidad de usar los antineoplásicos usados en dosificación más baja que en la monoterapia;
 la posibilidad de una terapia compatible con pocos efectos secundarios en comparación con la administración
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individual;
 la posibilidad para el tratamiento de un espectro más amplio de enfermedades tumorales;
 la obtención de una tasa de reacción más alta con respecto a la terapia;
 un tiempo de supervivencia más largo de los pacientes en comparación con la terapia estándar actual.
5 Además pueden usarse los compuestos de acuerdo con la invención también en unión con una radioterapia y/o una intervención quirúrgica.
Preparación de los compuestos de acuerdo con la invención:
En la presente descripción significan:
Las señales de RMN se indican con su multiplicidad en cada caso distinguible o sus combinaciones. A este respecto 10 significa s = singulete, d = doblete, t = triplete, c = cuarteto, qi = quinteto, sp = septeto, m = multiplete, a = señal ancha. Las señales con multiplicidad combinada se indican por ejemplo como dd = doblete de dobletes.
CDCl3 cloroformo deuterado dba dibencilidenacetona DMA N,N-dimetilacetamida
15 DMF N,N-dimetilformamida DMSO-d6 dimetilsulfóxido deuterado DMSO dimetilsulfóxido HATU hexafluorofosfato de (7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio RP-HPLC cromatografía de líquidos de alta presión de fase inversa
20 TA temperatura ambiente THF tetrahidrofurano HBTU hexafluorofosfato de O-benzotriazol-N,N,N',N'-tetrametiluronio PyBOB hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-il)-oxitripirrolidinofosfonio T3P 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosforinan-2,4,6-trióxido
25 LC-MS cromatografía de líquidos acoplada con espectrometría de masas CHAPS 3-{dimetil[3-(4-{5,9,16-trihidroxi-2,15-dimetiltetraciclo[8.7.0.02.7.011,15]heptadecan-14
il}pentanoamido)propil]-azaniumil}propano-1-sulfonato (+)-BINAP (R)-(+)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (±)-BINAP 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (racémico)
30 TBTU fluoroborato de (benzotriazol-1-iloxi)bisdimetilaminometilio DCC diciclohexilcarbodiimida Xanthphos (9,9-dimetil-9H-xanten-4,5-diil)bis(difenilfosfano)
Descripción general de la preparación de los compuestos de acuerdo con la invención de fórmula general I
35 Los compuestos de fórmulas (Ia), (Ib), (Ic) y (Id) de acuerdo con la invención mostrados en el esquema 1 pueden prepararse a través de vías de síntesis que se describen a continuación. Las fórmulas mencionadas representan distintas cantidades parciales de la fórmula general (I), en las que A, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 y n se definen tal como para la fórmula general (I). En compuestos de fórmula (Ia) del tipo de las dihidropiridopirazinonas se encuentra -N-en lugar de X y un grupo -C(=O)NR7R8 se encuentra en lugar de R1; en compuestos de fórmula (Ib) del tipo de
40 las dihidroquinoxalinonas se encuentra -CH-en lugar de X y un grupo -C(=O)NR7R8 se encuentra en lugar de R1; en compuestos de fórmula (Ic) se define X como para la fórmula general (I) y un grupo -S(=O)2NR7R8 se encuentra en lugar de R1, y en compuestos (Id) finalmente se encuentra HetAr, que significa heteroarilo monocíclico de 5 miembros, como se define en la fórmula (I) para R1, en lugar de R1.
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Adicionalmente a las secuencias de síntesis discutidas a continuación, de manera correspondiente a los conocimientos generales del experto en la química orgánica, pueden abrirse también otras vías de síntesis para la síntesis de compuestos de fórmula general (I) de acuerdo con la invención. El orden de las etapas de síntesis 5 mostradas en los siguientes esquemas no es obligatorio, y etapas de síntesis de diversos de los esquemas mostrados a continuación pueden combinarse eventualmente para dar nuevas secuencias. Adicionalmente pueden realizarse interconversiones de los sustituyentes R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 antes o tras las etapas de síntesis mostradas. Ejemplos de tales conversiones son la introducción o separación de grupos protectores, reducción u oxidación de grupos funcionales, halogenación, metalización, reacciones de acoplamiento catalizadas con metal, 10 reacciones de sustitución u otras conversiones conocidas por el experto. Estas reacciones incluyen conversiones que introducen un grupo funcional que permite otra transformación de sustituyentes. El experto conoce grupos protectores adecuados así como procedimientos para su introducción y separación (véase por ejemplo T.W. Greene y P.G.M. Wuts en: Protective Groups in Organic Synthesis, 3ª edición, Wiley 1999). Además es posible la agrupación de dos o varias etapas de reacción sin procesamiento mientras tanto de una manera conocida para el experto (por
15 ejemplo en las denominadas reacciones “de un solo recipiente”).
El esquema 2 ilustra la construcción de amidas de fórmula (V) a partir de derivados sencillos de piridina de fórmula (II), en los que los grupos RHal pueden ser iguales o distintos y en cada caso representan halógeno, preferentemente fluoro o cloro, tal como por ejemplo 3-amino-2,6-dicloropiridina (n.º CAS 62476-56-6) o 3-amino-2,6-difluoropiridina (n.º CAS 108118-69-0). Para la preparación de (III) a partir de (II) puede usarse una pluralidad de procedimientos 20 para la preparación de amidas partiendo de los ácidos azido-carboxílicos de fórmula (IIa), en los que R4 y R5 se definen como para la fórmula general (I). Así pueden usarse reactivos de acoplamiento conocidos para el experto tales como TBTU, HATU, T3P o DCC. Igualmente es adecuada la reacción de los ácidos azido-carboxílicos que se usan con un cloruro de ácido inorgánico tal como cloruro de tionilo, oxicloruro de fósforo o cloruro de oxalilo y posterior adición de la piridinamina. La preparación de los ácidos azido-carboxílicos necesarios se ha descrito en la 25 bibliografía (Chem Eur J (2010), 16, p 7572 y siguientes, D. Tietze y col.; J Org Chem (2010), 75, p 6532 y siguientes, Katritzky y col.). la manipulación de los ácidos azido-carboxílicos ha de realizarse con máximo cuidado, dado que éstos pueden descomponerse a modo de explosión. También debía prescindirse del almacenamiento de los reactivos necesarios para la introducción de azida. Estos aspectos se discuten en Katritzky y col.. Para la reducción del grupo azido en (III), que conduce a aminas de fórmula (IV), puede realizarse la reacción con trialquil-o 30 triarilfosfinas según Staudinger (Tetrahedron (2012), 68, p 697 y siguientes, Laschat y col.). Es adecuada por ejemplo trimetilfosfina. El aislamiento de las aminas (IV) puede realizarse como base libre o, ventajosamente, en forma de sal, por ejemplo como clorhidrato. Para ello se disuelve la amina bruta de fórmula (IV) en un disolvente apolar, por ejemplo dietiléter, y mediante adición de un ácido, por ejemplo de ácido clorhídrico, precipita como sal. La conversión adicional para dar compuestos de fórmula (V) con introducción del resto R6, que se define como para
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la fórmula general (I), puede realizarse preferentemente mediante la aminación reductora conocida por el experto (para instrucciones representativas véase por ejemplo el documento US2010/105906 A1). A este respecto se hace reaccionar la amina primaria (IV), como base libre o en forma de sal, con un aldehído o una cetona adecuados para la introducción de R6  para dar una imina y ésta se transforma a continuación mediante adición de un agente reductor adecuado como triacetoxiborohidruro de sodio en la amina secundaria de fórmula (V).
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Como alternativa pueden prepararse productos intermedios de fórmula (IV), como base libre o en forma de sal, mediante reacción de derivados sencillos de piridina de fórmula (II), en los que los grupos RHal pueden ser iguales o distintos y en cada caso representan halógeno, preferentemente fluoro o cloro, tal como por ejemplo 3-amino-2,610 dicloropiridina (n.º CAS 62476-56-6) o 3-amino-2,6-difluoropiridina (n.º CAS 108118-69-0), con un correspondiente aminoácido N-protegido de fórmula (IIb), en la que R4 y R5 se define como para la fórmula general (I), y en la que SG representa un grupo protector adecuado SG, como por ejemplo BOC, Fmoc o Cbz (esquema 3). Los aminoácidos Nprotegidos habitualmente pueden obtenerse comercialmente. Pueden usarse reactivos de acoplamiento conocidos para el experto como TBTU, HATU, T3P o DCC. Igualmente es adecuada la reacción del aminoácido N-protegido de
15 fórmula (IIb) que se usa con un cloruro de ácido inorgánico tal como cloruro de tionilo, oxicloruro de fósforo o cloruro de oxalilo y posterior adición de la piridinamina. A este respecto se obtienen compuestos de acuerdo con la fórmula (VI), que pueden hacerse reaccionar según el procedimiento conocido para el experto para la separación de grupos protectores para dar compuestos de fórmula (IV).
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20 Tal como se muestra en el esquema 4, pueden convertirse las aminas secundarias de fórmula (V) mediante ciclación para dar dihidropiridopirazinonas de fórmula (VII). Para ello pueden hacerse reaccionar compuestos de fórmula (V) en presencia de una base adecuada con temperatura elevada (véase para ello también el documento WO2010/9642 A2, ejemplo 16). La alquilación posterior para dar compuestos (VIII) puede realizarse mediante reacción con R3-LG, en el que R3 se define como en la fórmula general (I) y LG representa un grupo saliente, preferentemente yoduro, en
25 presencia de una base adecuada como hidruro de sodio, según condiciones conocidas para el experto. La reacción adicional de los compuestos de fórmula (VIII) resultantes para dar los derivados de éster (IX) puede realizarse mediante reacción con compuestos de fórmula (VIIIa), en los que A, R2 y n se definen como en la fórmula general I, y en los que RE representa alquilo C1-C6, en una reacción de acoplamiento catalizada por paladio según Buchwald y Hartwig (véase por ejemplo J. Organomet. Chem. (1999), 576, página 125 y siguientes). Como fuente de paladio son adecuados en este caso por ejemplo acetato de paladio o complejos de paladio-(dba), tal como por ejemplo Pd2 3 (n.º CAS 51364-51-3 o bien 52409-22-0). La conversión depende a este respecto mucho de los ligandos usados. Los ejemplos expuestos en la parte experimental pueden obtenerse así por ejemplo mediante el uso de (+)-BINAP (véase también el documento US2006/009457 A1).
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La preparación de carboxamidas de fórmula general (Ia) puede realizarse de manera correspondiente al esquema 5 por medio de hidrólisis de los respectivos ésteres de fórmula (IX) para dar los correspondientes ácidos carboxílicos de fórmula (X) según procedimientos conocidos para el experto. Estas reacciones pueden realizarse preferentemente usando hidróxidos alcalinos tal como hidróxido de litio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio en
10 soluciones alcohólicas acuosas.
Los ácidos carboxílicos (X) así obtenidos pueden convertirse en las carboxamidas de fórmula general (Ia) de acuerdo con la invención mediante reacción con las aminas, que pueden obtenerse por regla general comercialmente, de fórmula R7R8NH, en las que R7 y R8 se definen como para la fórmula general (I), con activación adicional con un procedimiento, como se conoce éste generalmente por el experto. Como posibles procedimientos
15 se mencionan en el presente documento el uso de HATU, HBTU, PyBOB o T3P con adición de una base adecuada. La transformación de los ácidos carboxílicos en sus amidas se describen en general en libros de referencia como “Compendium of Organic Synthetic Methods”, tomo I-VI (Wiley Interscience) o “The Practice of Peptide Synthesis”, Bodansky (Springer Verlag).
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20 Las dihidroquinoxalinonas de fórmula (Ib) pueden obtenerse tal como se describe en el esquema 6. Para ello pueden hacerse reaccionar derivados adecuados de orto-fluoronitrobenceno, tal como por ejemplo 4-bromo-2fluoronitrobenceno ((XI); n.º CAS 321-23-3) mediante sustitución ipso nucleófila con aminoácidos de estructura (XIa), en los que R4 y R5 se definen como para la fórmula general (I), para dar compuestos de la estructura (XII). Mediante reducción selectiva del grupo nitro con un agente reductor adecuado y posterior procesamiento en medio ácido se
25 obtienen directamente los compuestos bicíclicos de fórmula (XIII). Como agentes reductores adecuados pueden usarse por ejemplo ditionitos alcalinos (J Heterocyclic Chem. (1992), 29, P1859-61, Shafiee y col.), o cloruro de estaño(II) (J. Org. Chem. (1983), 48, página 2515 y siguientes, Xing y col.). Toda la serie de reacción de reducción y ciclación se ha descrito igualmente (documento WO2010/116270 A1, L.1.b). Para la preparación de los compuestos
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(XIV) sustituidos en el nitrógeno básico, en los que R6 se define como en la fórmula general (I), pueden hacerse reaccionar los compuestos de fórmula (XIII) con aldehídos o cetonas adecuados para la introducción de R6 así como
5 un agente reductor de acuerdo con una aminación reductora conocida por el experto. En este caso, por ejemplo el uso de un alquil-o arilsilano, por ejemplo fenilsilano, eventualmente en combinación con dicloruro de dibutilestaño, como agente reductor es un procedimiento conocido por el experto que proporciona los productos intermedios (XIV) en rendimientos suficientes (Bioorg. Med. Chem. Lett. (2009), 19, página 688 y siguientes; D. V. Smil y col.).
La conversión adicional en los compuestos de acuerdo con la invención de acuerdo con la fórmula (Ib) a través de
10 los productos intermedios (XV), (XVI), y (XVII) puede realizarse en condiciones comparables, tal como se describen en los esquemas 4 y 5 para la conversión de los productos intermedios de fórmula (VII) en los compuestos de acuerdo con la invención de acuerdo con la fórmula (Ia) a través de las productos intermedios (VIII), (IX) y (X).
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Como alternativa pueden prepararse estructuras de fórmula (XIV) también como se describen en el esquema 7. A
15 este respecto lleva el éster de aminoácido (XVIII) ya el resto R6 de acuerdo con la fórmula (I). Para la preparación de los ésteres de aminoácido (XVIII) se hace reaccionar el éster de aminoácido (XIb) no sustituido en el nitrógeno con un aldehído o cetona adecuados para la introducción de R6 in situ para dar una imina y ésta se transforma a continuación mediante adición de un agente reductor adecuado como triacetoxiborhidruro de sodio para dar la amina secundaria de fórmula (XVIII). Esta reacción se realiza en condiciones conocidas para el experto de la aminación
20 reductora (para instrucciones representativas véase por ejemplo el documento US2010/105906 A1).
La reacción adicional con derivados adecuados de orto-fluoronitrobenceno, tal como por ejemplo 4-bromo-2fluoronitrobenceno ((XI); n.º CAS 321-23-3) mediante sustitución ipso nucleófila con los ésteres de aminoácido de fórmula (XVIII) sustituidos en R6, en los que R4, R5 y R6 se definen como para la fórmula general (I), conduce a compuestos de la estructura (XIX), en los que RE representa alquilo C1-C6. Mediante reducción selectiva del grupo 25 nitro con un agente reductor adecuado y posterior procesamiento en medio ácido se obtienen directamente los compuestos bicíclicos de fórmula (XIV). Como agentes reductores adecuados pueden usarse por ejemplo ditionitos alcalinos (J Heterocyclic Chem. (1992), 29, P1859-61, Shafiee y col.), cloruro de estaño(II) (J. Org. Chem. (1983), 48, página 2515 y siguientes, Xing y col.), o polvo de hierro en presencia de un ácido adecuado, por ejemplo ácido clorhídrico, ácido acético o solución acuosa de cloruro de amonio. Toda la serie de reacción de reducción y ciclación
30 se realiza de manera análoga a las instrucciones bibliográficas (documento WO2010/116270 A1, L.1.b), eventualmente con sustitución del ditionito de sodio descrito como agente reductor en solución acuosa de carbonato de potasio por polvo de hierro en una mezcla de metanol y ácido acético glacial.
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La preparación de productos intermedios de fórmula (VIIa), en los que R6' representa fenilo eventualmente sustituido de acuerdo con la definición para R6 en la fórmula general (I), se describe en el esquema 8.
Se hace reaccionar 3-amino-2,6-dicloropiridina ((IIc), n.º CAS 62476-56-6) con compuestos de fórmula (XX), en los
5 que R4 y R5 se definen como para la fórmula general (I), y en los que LG y LG' independientemente entre sí en cada caso representan un grupo saliente, preferentemente cloro o bromo, como por ejemplo bromuro de 2bromopropionilo (CAS 563-76-8). A este respecto se hace reaccionar en las condiciones conocidas para el experto con un disolvente adecuado como diclorometano o THF y con adición de una base como trietilamina, di-isopropiletilamina o piridina. La base puede usarse también como disolvente. A este respecto se obtienen compuestos
10 de fórmula (XXI). Estos productos intermedios (XXI) se hacen reaccionar con anilinas de fórmula R6'-NH2, en las que R6' representa fenilo eventualmente sustituido de acuerdo con la definición para R6 en la fórmula general (I), para dar compuestos de fórmula (XXII). Esta reacción puede realizarse mediante conversión en distintos disolventes tal como tolueno o acetonitrilo y con adición de una base como por ejemplo carbonato de potasio, di-iso-propiletilamina o trietilamina a temperatura elevada (Org. Lett. (2008), 10, página 2905 y siguientes, S. P. Marsden y col.). Las
15 dihidropiridopirazinonas de fórmula (VIIa), en la que R6' representa fenilo eventualmente sustituido de acuerdo con la definición para R6 en la fórmula general (I), se obtienen mediante ciclación de los compuestos de fórmula (XXII) en presencia de una base adecuada tal como por ejemplo trietilamina, di-iso-propiletilamina o carbonato de potasio con temperatura elevada en disolventes tales como por ejemplo N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, Nmetilpirrolidona o también dimetilsulfóxido (véase para ello también el documento WO2010/96426 A2, ejemplo 16). A
20 partir de estos productos intermedios de fórmula (VIIa) pueden prepararse de acuerdo con los esquemas 4 y 5 los correspondientes compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la invención, en los que X representa -N-y R6' representa fenilo eventualmente sustituido de acuerdo con la definición para R6 en la fórmula general (I). A este respecto se obtienen los mencionados compuestos de fórmula (I) como racematos, siempre que R4 y R5 sean distintos uno de otro. Éstos pueden separarse en los enantiómeros, eventualmente con los procedimientos de
25 separación familiares para el experto, por ejemplo HPLC preparativa en una fase estacionaria quiral.
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La preparación de los compuestos de acuerdo con la invención de acuerdo con la fórmula (Ic) con un grupo sulfonamida en lugar de R1 puede realizarse de acuerdo con el esquema 9. A este respecto pueden hacerse reaccionar compuestos de fórmula (VIII) (para derivados de dihidropiridopirazinona) o bien compuestos de fórmula 5 (XV) (para derivados de dihidroquinoxalinona) de manera análoga tal como se discute en el esquema 4 para la conversión de (VIII) en (IX), con compuestos de fórmula (XXIII), en los que A, R2, R7, R8 y n se definen como en la fórmula general (I), en una reacción de acoplamiento catalizada por paladio según Buchwald y Hartwig directamente para dar los compuestos de fórmula (Ic) de acuerdo con la invención. Los compuestos de fórmula (XXIII) pueden obtenerse comercialmente o pueden prepararse por medio de procedimientos conocidos para el experto (por
10 ejemplo J. Med. Chem. (1996), 39, página 904 y siguientes, T. R. Jones y col.).
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De manera análoga puede usarse este procedimiento, tal como se muestra en el esquema 10, también como procedimiento alternativo para la preparación de carboxamidas de fórmulas generales (Ia) y (Ib), sustituyéndose los productos intermedios de sulfonamida (XXIII) mediante las carboxamidas análogas (XXIIIa), en las que A, R2, R7, R8
15 y n se definen como en la fórmula general (I).
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Además pueden obtenerse de manera igualmente análoga a partir de los productos intermedios halogenados (VIII) y
(XV) mediante reacción con compuestos de fórmula (XXIIIb), en las que A, R2 y n se definen como en la fórmula general (I), y en los que HetAr representa heteroarilo monocíclico de 5 miembros, tal como se define en la fórmula (I) para R1, los compuestos de fórmula (Id) de acuerdo con la invención, tal como se muestra en el esquema 11:
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Los compuestos de fórmula (XXIIIb) pueden comprarse en muchos casos o bien los conoce el experto. Los
compuestos de fórmula (Id) de acuerdo con la invención son además accesibles, haciéndose reaccionar, tal como se
muestra en el esquema 12, productos intermedios de fórmula (XXIV), que pueden prepararse con los procedimientos 10 descritos anteriormente y en los que A, X, R2, R3, R4, R5, R6 y n se definen como en la fórmula general (I), y en los
que RHal representa un halógeno, preferentemente bromo o yodo, en un acoplamiento de Suzuki familiar para el
experto con un ácido borónico heteroaromático o un correspondiente éster de ácido borónico, en el que HetAr
representa heteroarilo monocíclico de 5 miembros, como se define en la fórmula (I) para R1, y R representa
hidrógeno o alquilo C1-C4, o -B(OR)2  
Co. KGaA, Weinheim, ISBN 3-527-30991-8, y la bibliografía citada en el mismo).
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Además pueden construirse los compuestos de acuerdo con la invención de fórmula (Id) también a partir de los productos intermedios de éster mostrados en los esquemas 5 y 6 de fórmulas (IX) y (XVI) así como ácidos carboxílicos de fórmulas (X) y (XVII) de manera conocida para el experto, por ejemplo via reacción directa de un 5 éster con hidroxiamidinas tal como se describe en la bibliografía (Tetrahedron Lett. (2006), 47, p4271-4, W. Du y col.). Según este procedimiento pueden hacerse reaccionar tanto hidroxiamidinas sustituidas de manera alifática como también hidroxiamidinas sustituidas de manera aromática. Otros heterociclos pueden prepararse a modo de ejemplo partiendo de ácidos carboxílicos de fórmula (X) y (XVII), que se hacen reaccionar en primer lugar con alquil
o aril-hidrazidas usando procedimientos conocidos para el experto (véase también el esquema 5) para dar bis-acil
10 hidrazidas y a continuación usando reactivos conocidos para el experto para la separación de agua, tal como por ejemplo oxicloruro de fósforo, cloruro de tionilo, cloruro de ácido p-toluenosulfónico o reactivo de Burgess. De esta manera son accesibles por ejemplo 1,3,4-oxadiazoles (J. Med. Chem. (2005), 48, página 4068 y siguientes Garcia y col.).
Los modos de reacción descritos permiten que con el uso de un ácido azidocarboxílico de fórmula (IIa)
15 enantioméricamente puro o bien de aminoácidos de fórmula (IIb) o (XIa) enantioméricamente puros, o bien de los correspondientes ésteres de fórmula (XIb), al inicio de la secuencia pueda suprimirse en gran parte una epimerización o racemización del centro estereogénico en el átomo de carbono, que está unido a R4 y R5.
Igualmente son objeto de la presente invención los productos intermedios de los compuestos de fórmulas generales
(IX) y (XVI),
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en los que A, R2, R3, R4, R5, R6 y n tienen los significados indicados en la fórmula general (I) y RE representa alquilo C1-C6, que pueden usarse preferentemente para la preparación de los compuestos de acuerdo con la invención de fórmula general (I).
Se prefieren aquellos productos intermedios de fórmulas generales (IX) y (XVI), en los que RE representa metilo o 25 etilo.
Otro objeto de la presente invención son también los productos intermedios de los compuestos de fórmulas generales (X) y (XVII),
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en los que A, R2, R3, R4, R5, R6 y n tienen los significados indicados en la fórmula general (I), que pueden usarse preferentemente para la preparación de los compuestos de acuerdo con la invención de fórmula general (I).
Ejemplos de realización
5 Los siguientes ejemplos explican la preparación de los compuestos de acuerdo con la invención, sin limitar la invención a estos ejemplos.
En primer lugar se describe la preparación de los productos intermedios, que finalmente se usan preferentemente para la preparación de los compuestos de acuerdo con la invención.
Los nombres IUPAC se generaron con ayuda del software de nomenclatura ACD Name batch, versión 12.01, de
10 Advanced Chemical Development, Inc., y en caso necesario se adaptaron, por ejemplo, a la nomenclatura de habla alemana.
Estequiometría de formas de sal
Cuando en el caso de los productos intermedios de síntesis y ejemplos de realización de la invención descritos a continuación, un compuesto se presenta en forma de una sal de la correspondiente base o ácido, entonces no se
15 conoce por regla general la composición estequiométrica exacta de una sal de este tipo, tal como se obtuvo según el respectivo procedimiento de preparación y/o de purificación. Siempre que no se especifique de manera más exacta, ha de entenderse por tanto las adiciones de nombres y fórmulas estructurales tales como por ejemplo “clorhidrato”, “trifluoroacetato”, “sal de sodio” o “x HCl”, “x CF3COOH”, “x Na+” en tales sales no de manera estequiométrica, sino que tienen únicamente carácter descriptivo con respecto a los componentes formadores de sal contenidos.
20 De manera análoga se aplica lo mismo para el caso de que se obtuvieran los productos intermedios de síntesis o ejemplos de realización o sales de los mismos según los procedimientos de preparación y/o purificación descritos en forma de solvatos, tales como por ejemplo hidratos, cuya composición estequiométrica (siempre de modo definido) no se conoce.
Preparación de los productos intermedios
25 Producto intermedio 1:
(2R)-2-Azido-N-(2,6-dicloropiridin-3-il)propanamida
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Una solución de 6,6 g de ácido (2R)-2-azidopropanoico (Chem. Eur. J. (2010), 16, pág. 7572 -7578) en 250 ml de dimetilacetamida se mezcló gota a gota a -10 ºC con 5,02 ml de cloruro de tionilo. Se agitó durante 30 minutos a -10
30 ºC y entonces se añadieron 10,6 g de 3-amino-2,6-dicloropiridina (que puede obtenerse comercialmente; n.º CAS 62476-56-6). Se calentó lentamente hasta TA y se agitó durante aún otras 3 horas. La solución de reacción se mezcló con agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y solución saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (gradiente de hexano / acetato de etilo). Se obtuvieron 10,6 g de
35 (2R)-2-azido-N-(2,6-dicloropiridin-3-il)propanamida. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,47 (d, 3H); 4,27 (c, 1H); 7,61 (d, 1H); 8,22 (d, 1H); 10,08 (s a, 1H).
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Producto intermedio 2: Clorhidrato de N-(2,6-dicloropiridin-3-il)-D-alaninamida
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Bajo argón se mezcló una solución de 10,0 g de producto intermedio 1 en 150 ml de THF a TA lentamente con 50 ml
5 de una solución de trimetilfosfina (1 M en THF). Se agitó durante 14 horas a TA y entonces se mezcló con agua. La mezcla de reacción se concentró completamente a vacío y el residuo se suspendió en agua. La solución acuosa se extrajo dos veces con diclorometano, las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron completamente a vacío. El residuo se suspendió en dietiléter y se mezcló con una solución de cloruro de hidrógeno en dietiléter (1 M). El producto cristalizado producido a este respecto se separó por filtración con
10 succión y se secó en un armario de secado a vacío. Se obtuvieron 11,4 g de clorhidrato de N-(2,6-dicloropiridin-3-il)D-alaninamida. El producto se hizo reaccionar posteriormente sin purificación adicional.1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,50 (d, 3H); 4,23 (c a, 1H); 7,63 (d, 1H); 8,15 (d, 1H); 8,42 s a, 3H); 10,58 (s, 1H).
Producto intermedio 3:
15 N2-Ciclopentil-N-(2,6-dicloropiridin-3-il)-D-alaninamida
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Bajo argón se mezcló una solución de 10 g de producto intermedio 2, 4,04 g de ciclopentanona y 6,06 g de acetato de sodio en 400 ml de diclorometano a 0 ºC con 23,5 g de triacetoxiborohidruro de sodio. Tras 24 horas se vertió la mezcla de reacción cuidadosamente sobre solución de hidrogenocarbonato de sodio, se separaron las fases y se
20 extrajo la fase acuosa con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (gradiente de hexano / acetato de etilo). Se obtuvieron 8,4 g de N2-ciclopentil-N-(2,6-dicloropiridin-3-il)-D-alaninamida. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,27 (d, 3H); 1,31-1,41 (m, 2H); 1,42-1,55 (m, 2H); 1,59-1,73 (m, 3H); 1,73-1,83 (m, 1H); 3,06 (qi, 1H); 3,27 (c, 1H); 7,58 (d, 1H); 8,67 (d, 1H).
25 Producto intermedio 4:
(3R)-6-Cloro-4-ciclopentil-3-metil-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona
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Una solución de 8,4 g de producto intermedio 3 y 37,8 ml de N,N-diisopropiletilamina en 200 ml de DMF se agitó durante 96 horas a 170 ºC de temperatura del baño. Tras el enfriamiento se diluyó la mezcla de reacción con agua y
30 se extrajo tres veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se concentraron a vacío. Se mezcló con tolueno y otra vez se concentró completamente a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (gradiente de hexano / acetato de etilo). Se obtuvieron 6,7 g de (3R)-6-cloro-4-ciclopentil-3-metil-3,4dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,15 (d, 3H); 1,47-1,83 (sm, 6H); 1,84-1,98 (m, 2H); 4,12 (c, 1H); 4,19 (qi, 1H);
35 6,67 (d, 1H); 7,00 (d, 1H); 10,61 (s, 1H).
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Producto intermedio 5: (3R)-6-Cloro-4-ciclopentil-1,3-dimetil-3,4-dihidropirido[2,3-b H)-ona
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Una solución de 6,7 g de producto intermedio 4 y 2,35 ml de yoduro de metilo en 180 ml de DMF se mezcló a 0 ºC
5 en porciones con 1,51 g de hidruro de sodio (60 % en aceite blanco). Tras agitar durante una hora a 0 ºC se vertió la mezcla de reacción en agua helada y se neutralizó con solución acuosa saturada de cloruro de amonio. La mezcla de reacción se extrajo tres veces con acetato de etilo, las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron completamente a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (hexano / acetato de etilo 2:1). Se obtuvieron 7,1 g de (3R)-6-cloro-4-ciclopentil-1,3
10 dimetil-3,4-dihidro-pirido[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,11 (d, 3H); 1,48-1,62 (m, 2H); 1,63-1,82 (m, 4H); 1,87-1,98 (m, 2H); 3,23 (s, 3H); 4,21 (qi, 1H); 4,27 (c, 1H); 6,78 (d, 1H); 7,31 (d, 1H).
Producto intermedio 6:
3-{[(3R)-4-Ciclopentil-1,3-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]-amino}benzoato de metilo
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Una suspensión de 900 mg de producto intermedio 5, 923 mg de 3-aminobenzoato de metilo (CAS 4518-10-9), 137 mg de acetato de paladio, 4,98 g de carbonato de cesio y 380 mg de (+)-BINAP en 68 ml de tolueno se agitó durante 3,5 horas bajo argón a 110 ºC. La solución de reacción se separó por filtración, el residuo se lavó posteriormente con acetato de etilo y la fase orgánica combinada se concentró completamente a vacío. El residuo se purificó mediante
20 cromatografía en gel de sílice (gradiente de hexano / acetato de etilo). Se obtuvieron 850 mg de 3-{[(3R)-4ciclopentil-1,3-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}benzoato de metilo. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ = 1,22 (d, 3H); 1,57-1,85 (m, 6H); 1,99-2,14 (m, 2H); 3,31 (s, 3H); 3,92 (s, 3H); 4,29 (c, 1H); 4,51 (qi, 1H); 6,25 (d, 1H); 6,32 (s, 1H); 7,01 (d, 1H); 7,35 (t, 1H); 7,54 (d, 1H); 7,63 (d, 1H); 8,09 (s, 1H).
Producto intermedio 7:
25 Ácido 3-{[(3R)-4-ciclopentil-1,3-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]-amino}benzoico
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Una solución de 820 mg de producto intermedio 6 en 6,5 ml de THF y 49 ml de metanol se mezcló a TA con 21 ml de solución 1 N de hidróxido de litio y se agitó a 60 ºC durante 5,5 horas. Se añadió a agua y se extrajo con acetato de etilo. Las fase acuosa se ajustó con ácido clorhídrico hasta pH<3 y se extrajo con acetato de etilo tres veces. Las
30 fases orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio y se separó el disolvente completamente a vacío. Se obtuvieron 820 mg de ácido 3-{[(3R)-4-ciclopentil-1,3-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}benzoico.1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,06 (d, 3H); 1,45-1,75 (m, 6H); 1,92-2,09 (m, 2H); 3,20 (s, 3H); 4,19 (c, 1H); 4,54 (qi, 1H); 6,24 (d, 1H); 7,25 (d, 1H); 7,31 (t, 1H); 7,39 (d, 1H); 7,64 (dd, 1H); 8,47 (s, 1H); 8,98 (s, 1H); 12,65 (s a,
35 1H).
imagen82
Producto intermedio 8: N-(2,6-Dicloropiridin-3-il)-N2 H-piran-4-il)-D-alaninamida
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En analogía a la preparación del producto intermedio 3 se preparó N-(2,6-dicloropiridin-3-il)-N2-(tetrahidro-2H-piran
5 4-il)-D-alaninamida partiendo de 8 g de producto intermedio 2, 3,85 mg de tetrahidro-2H-piran-4-ona, 4,81 g de acetato de sodio y 18,8 g de triacetoxiborohidruro de sodio en 426 ml de diclorometano a 0 ºC. Se obtuvieron 8,7 g de N-(2,6-dicloropiridin-3-il)-N2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-D-alaninamida. Esto se usó como producto bruto en la síntesis del producto intermedio 9.
Mezcla de reacción aumentada:
10 Una suspensión de 20 g de producto intermedio 2 y 9,6 g de tetrahidro-4H-piran-4-ona en 1,07 l de diclorometano se mezcló a 0 ºC con 12,1 g de acetato de sodio y 47 g de triacetoxiborohidruro de sodio. Se agitó durante 16 horas con calentamiento hasta TA. La mezcla de reacción se vertió cuidadosamente en solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se agitó. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo una vez con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se separó el disolvente
15 completamente a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (gradiente de hexano / acetato de etilo). Se obtuvieron 15 g de N-(2,6-dicloropiridin-3-il)-N2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-D-alaninamida. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ = 1,37-1,55 (m+d, 5H); 1,81-1,89 (m, 1H); 1,91-1,99 (m, 1H); 2,67-2,76 (m, 1H); 3,38 (dt, 2H); 3,45 (c, 1H); 3,95-4,05 (m, 2H); 7,29 (d, 1H); 8,85 (d, 1H); 10,33 (s, 1H).
Producto intermedio 9:
20 (3R)-6-Cloro-3-metil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona
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En analogía a la síntesis del producto intermedio 4 se preparó partiendo de 5 g de producto intermedio 8 y 40 ml de N,N-diisopropiletilamina en 242 ml de DMF tras 45 horas a 170 ºC de temperatura del baño (3R)-6-cloro-3-metil-4(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1H-ona. Se obtuvieron 2,33 g.
25 Mezcla de reacción aumentada:
Una solución de 7,8 g de producto intermedio 8 y 31,7 ml de N,N-diisopropiletilamina en 170 ml de DMF se distribuyó en 4 recipientes a presión individuales, cerrados y se calentó durante 10 horas a 175 ºC de temperatura del baño. Las soluciones se combinaron de nuevo tras enfriar hasta TA, se diluyeron con acetato de etilo y se extrajeron tres veces con solución semisaturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se secó sobre
30 sulfato de sodio y se separó el disolvente completamente a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (gradiente de diclorometano / metanol). Se obtuvieron 4,1 g de (3R)-6-cloro-3-metil-4-(tetrahidro2H-piran-4-il)-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): δ = 1,32 (d, 3H); 1,60-1,70 (m, 1H); 1,74-1,90 (m, 1H); 1,90-2,02 (m, 1H); 2,12-2,22 (m, 1H); 3,50-3,65 (m, 2H); 4,02-4,14 (m, 2H); 4,25 (c, 1H); 4,56 (tt, 1H); 6,65 (d, 1H); 6,91 (d, 1H); 8,68 (s, 1H).
35
imagen85
Producto intermedio 10: (3R)-6-Cloro-1,3-dimetil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona
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En analogía a la preparación del producto intermedio 5 se preparó (3R)-6-cloro-1,3-dimetil-4-(tetrahidro-2H-piran-4
5 il)-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona partiendo de 2,3 g de producto intermedio 9, 465 mg de hidruro de sodio (60 % en aceite blanco) y 0,73 ml de yoduro de metilo en 98 ml de DMF. Tras cromatografía en gel de sílice (gradiente de diclorometano / metanol) se obtuvieron 2,3 g de (3R)-6-cloro-1,3-dimetil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,4dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona.
Mezcla de reacción aumentada:
10 Una solución de 3,2 g de producto intermedio 9, 647 mg de hidruro de sodio (60 % en aceite blanco) y 1,01 ml de yoduro de metilo en 137 ml de DMF se agitó durante 16 horas a TA. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución saturada de cloruro de amonio y solución semisaturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio y se separó el disolvente completamente a vacío. Se obtuvieron 2,8 g de (3R)-6-cloro-1,3-dimetil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,4
15 dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona. Este compuesto presentaba por regla general una pureza enantiomérica de >90 % de ee, sin embargo pudo purificarse aún posteriormente mediante HPLC preparativa quiral.1H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ = 1,23 (d, 3H); 1,62-1,69 (m, 1H); 1,81 (dc, 1H); 1,96 (dc, 1H); 2,02-2,09 (m, 1H); 3,31 (s, 1H); 3,51-3,62 (m, 2H); 4,02-4,10 (m, 2H); 4,31 (c, 1H); 4,54 (tt, 1H); 6,70 (d, 1H); 7,00 (d, 1H).
Instrumento: Agilent Prep 1200; columna: Chiralpak IC 5 µm 250x30 mm; eluyente hexano / 2-propanol 70:30 (v/v); 20 velocidad de flujo 35 ml/min; temperatura: 25 ºC; detector: DAD 996 scan: 280 nm. Tr = 12,3-13,8 min
Producto intermedio 11:
N-(5-Bromo-2-nitrofenil)-D-alanina
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Una solución de 13,57 g de 4-bromo-2-fluoronitrobenceno, 5,49 g de D-alanina y 10,66 g de carbonato de potasio en
25 150 ml de etanol y 60 ml de agua se calentó durante 6 horas a reflujo. Tras enfriar hasta temperatura ambiente se ajustó de manera ácida la mezcla de reacción mediante adición de ácido clorhídrico 1 M y el producto producido se separó por filtración como precipitado. Se obtuvieron 17,36 g de N-(5-bromo-2-nitrofenil)-D-alanina. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ = 1,46 (d, 3H); 4,52-4,62 (m, 1H); 6,89 (dd, 1H); 7,22 (d, 1H); 8,01 (d, 1H); 8,38 (d, 1H).
30 Producto intermedio 12:
(3R)-6-Bromo-3-metil-3,4-dihidroquinoxalin-2(1H)-ona
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Una solución de 5,19 g de producto intermedio 11 y 4,96 g de carbonato de potasio en 150 ml de agua se mezcló con una solución de 9,37 g de ditionito de sodio en 50 ml de agua a TA durante 30 minutos gota a gota. Tras otros
35 30 minutos a TA se ajustó de manera ácida la mezcla de reacción mediante adición de ácido clorhídrico 2 M y se agitó aún brevemente. Se neutralizó con carbonato de potasio y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró completamente a vacío. Se obtuvieron 1,88 g de (3R)-6-bromo-3-metil3,4-dihidroquinoxalin-2(1H)-ona. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ = 1,47 (d, 3H); 3,90 (s a, 1H); 4,03 (c, 1H); 6,62 (d, 1H); 6,82 (d, 1H); 6,87 (dd, 1H);
40 8,68 (s a, 1H).
imagen89
Producto intermedio 13: (3R)-6-Bromo-3-metil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,4-dihidroquinoxalin-2(1H)-ona
imagen90
Una solución de 1,54 g de producto intermedio 12, 1,9 g de tetrahidro-4H-piran-4-ona, 2,1 g de fenilsilano y 1,94 g
5  R)-6-bromo-3-metil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,4-dihidroquinoxalin-2(1H-ona. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ = 1,18 (d, 3H); 1,62-1,71 (m, 1H); 1,78-2,00 (m, 3H); 3,41-3,56 (m, 2H); 3,62 (tt, 1H); 4,00-4,17 (m, 3H); 6,71 (d, 1H); 6,94 (dd, 1H); 6,98 (d, 1H); 9,50 (s, 1H).
10 Producto intermedio 14:
(3R)-6-Bromo-1,3-dimetil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,4-dihidroquinoxalin-2(1H)-ona
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En analogía a la preparación del producto intermedio 5 se preparó (3R)-6-bromo-1,3-dimetil-4-(tetrahidro-2H-piran-4il)-3,4-dihidroquinoxalin-2(1H-ona partiendo de 1,97 g de producto intermedio 13, 363 mg de hidruro de sodio (60 %
15 en aceite blanco) y 0,57 ml de yoduro de metilo en 35 ml de DMF. Tras cromatografía en gel de sílice (gradiente de hexano / acetato de etilo) se obtuvieron 1,54 g de (3R)-6-bromo-1,3-dimetil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,4dihidroquinoxalin-2(1H-ona. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ = 1,10 (d, 3H); 1,62-1,73 (m, 1H); 1,74-2,00 (m, 3H); 3,35 (s, 3H); 3,41-3,57 (m, 2H); 3,61 (tt, 1H); 4,00-4,20 (m, 3H); 6,81 (d, 1H); 6,97 (d, 1H); 7,01 (dd, 1H).
20 Producto intermedio 15:
(3R)-6-Bromo-4-(4-metoxibencil)-3-metil-3,4-dihidroquinoxalin-2(1H-ona
imagen92
Una solución de 1,54 g de producto intermedio 12, 2,59 g de 4-metoxibenzaldehído, 2,06 g de fenilsilano y 1,93 g de dicloruro de dibutilestaño en 40 ml de THF se agitó durante 96 horas a TA. La solución se concentró completamente
25 a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (gradiente de hexano / acetato de etilo). Se obtuvieron 2,06 g de (3R)-6-bromo-4-(4-metoxibencil)-3-metil-3,4-dihidroquinoxalin-2(1H)-ona. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ = 1,18 (d, 3H); 3,82 (s, 3H); 3,90 (c, 1H); 4,09 (d, 1H); 4,51 (d, 1H); 6,65 (d, 1H); 6,856,95 (m, 4H); 7,24 (d, 2H); 9,00 (s a, 1H).
imagen93
Producto intermedio 16: (3R)-6-Bromo-4-(4-metoxibencil)-1,3-dimetil-3,4-dihidroquinoxalin-2(1H)-ona
imagen94
En analogía a la preparación de productos intermedios 5 se preparó (3R)-6-bromo-4-(4-metoxibencil)-1,3-dimetil-3,4
5 dihidroquinoxalin-2(1H)-ona partiendo de 2,03 g de producto intermedio 15, 337 mg de hidruro de sodio (60% en aceite blanco) y 0,52 ml de yoduro de metilo en 35 ml de DMF. Tras cromatografía en gel de sílice (gradiente de hexano / acetato de etilo) se obtuvieron 1,34 g de (3R)-6-bromo-4-(4-metoxibenzoil)-1,3-dimetil-3,4dihidroquinoxalin-2(1H)-ona. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ = 0,99 (d, 3H); 3,26 (s, 3H); 3,74 (s, 3H); 3,90 (c, 1H); 4,15 (d, 1H); 4,50 (d, 1H); 6,88
10 (s a, 1H); 6,91 (d, 2H); 6,96-7,01 (m, 2H); 7,27 (d, 2H).
Producto intermedio 17:
3-{[(3R)-1,3-Dimetil-2-oxo-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]-pirazin-6il]amino}benzoato de metilo
imagen95
15 En analogía a la preparación del producto intermedio 6 se preparó 3-{[(3R)-1,3-dimetil-2-oxo-4-(tetrahidro-2H-piran4-il)-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}benzoato de metilo partiendo de 1 g de producto intermedio 10 y 971 mg de 3-aminobenzoato de metilo. Tras cromatografía en gel de sílice (gradiente de hexano / acetato de etilo) se obtuvieron 280 mg de 3-{[(3R)-1,3-dimetil-2-oxo-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6il]amino}-benzoato de metilo. Esta reacción se realizó dos veces.
20 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ = 1,25 (d, 3H); 1,68 (d a, 1H); 1,82 (dc, 1H); 1,99 (dc, 1H); 2,05-2,15 (m, 1H); 3,32 (s, 3H); 3,50-3,65 (m, 2H); 3,92 (s, 3H); 4,01-4,13 (m, 2H); 4,31 (c, 1H); 4,59 (s a, 1H); 6,26 (d, 1H); 6,32 (s a, 1H); 7,06 (d a, 1H); 7,37 (t, 1H); 7,58 (d, 1H); 7,66 (s a, 1H); 8,05 (s, 1H).
Producto intermedio 18:
Ácido 3-{[(3R)-1,3-dimetil-2-oxo-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]-pirazin-625 il]amino}benzoico
imagen96
En analogía a la preparación del producto intermedio 7 se preparó ácido 3-{[(3R)-1,3-dimetil-2-oxo-4-(tetrahidro-2Hpiran-4-il)-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}benzoico partiendo de 500 mg de 3-{[(3R)-1,3-dimetil-2oxo-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}benzoato de metilo (preparado tal
30 como se describe en producto intermedio 17) y 277 mg de hidróxido de litio. Se obtuvieron 370 mg de ácido 3-{[(3R)1,3-dimetil-2-oxo-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}benzoico.1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,08 (d, 3H); 1,53-1,63 (m, 1H); 1,72 (dc, 1H); 1,87 (dc, 1H); 1,89-1,99 (m, 1H); 3,21 (s, 3H); 3,44 (dt, 1H); 3,52 (dt, 1H); 3,86-3,97 (m, 2H); 4,23 (c, 1H); 4,51 (tt, 1H); 6,25 (d, 1H); 7,27 (d, 1H); 7,33 (t, 1H); 7,41 (d, 1H); 7,74 (d a, 1H); 8,29 (t, 1H); 9,01 (s, 1H); 12,79 (s a, 1H).
imagen97
Producto intermedio 19:
3-{[(3R)-1,3-Dimetil-2-oxo-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3- ]-pirazin-6-il]amino}-4metoxibenzoato de metilo
imagen98
5 En analogía a la preparación del producto intermedio 6 se preparó 3-{[(3R)-1,3-dimetil-2-oxo-4-(tetrahidro-2H-piran4-il)-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}-4-metoxibenzoato de metilo partiendo de 1 g de producto intermedio 10 y 1,16 g de 3-amino-4-metoxibenzoato de metilo (CAS 24812-90-6). Tras cromatografía en gel de sílice (gradiente de hexano / acetato de etilo) se obtuvieron 950 mg de 3-{[(3R)-1,3-dimetil-2-oxo-4-(tetrahidro-2Hpiran-4-il)-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}-4-metoxibenzoato de metilo.
10 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ = 1,23 (d, 3H); 1,62-1,72 (m, 1H); 1,79 (dc, 1H); 1,94 (dc, 1H); 2,07-2,14 (m, 1H); 3,32 (s, 3H); 3,57 (dt, 1H); 3,63 (dt, 1H); 3,89 (s, 3H); 3,97 (s, 3H); 3,97-4,06 (m, 2H); 4,31 (c, 1H); 4,71 (tt, 1H); 6,26 (d, 1H); 6,76 (s, 1H); 6,90 (d, 1H); 7,06 (d, 1H); 7,63 (dd, 1H); 8,74 (d, 1H).
Producto intermedio 20:
Ácido 3-{[(3R)-1,3-dimetil-2-oxo-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]-pirazin-6-il]amino}15 4-metoxibenzoico
imagen99
En analogía a la preparación del producto intermedio 7 se preparó ácido 3-{[(3R)-1,3-dimetil-2-oxo-4-(tetrahidro-2Hpiran-4-il)-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}-4-metoxibenzoico partiendo de 930 mg de producto intermedio 19 y 480 mg de hidróxido de litio. Se obtuvieron 520 mg de 3-{[(3R)-1,3-dimetil-2-oxo-4-(tetrahidro-2H
20 piran-4-il)-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]-pirazin-6-il]amino}-4-metoxibenzoico. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ = 1,31 (d, 3H); 1,64-1,72 (m, 1H); 1,84 (dc, 1H); 1,98 (dc, 1H); 2,25-2,33 (m, 1H); 3,34 (s, 3H); 3,69 (dt, 1H); 3,88 (dt, 1H); 3,99 (s, 3H); 3,99-4,14 (m, 2H); 4,36 (c, 1H); 4,94-5,05 (m, 1H); 6,33 (d, 1H); 7,01 (d, 1H); 7,24 (d, 1H); 7,92 (d, 1H); 8,26 (s a, 1H).
Producto intermedio 21:
25 Éster metílico de N-(2,6-difluoroobencil)alanina
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Una solución de 2,9 g de 2,6-difluorobenzaldehído, 3,35 g de clorhidrato de éster metílico de D-alanina y 3,3 ml de trietilamina en 100 ml de diclorometano se mezcló a TA con 8,5 g de triacetoxiborohidruro de sodio. Se agitó durante 30 minutos y se mezcló entonces lentamente con 2,3 ml de ácido acético glacial. Se agitó durante la noche y se
30 mezcló entonces con solución de hidrogenocarbonato de sodio. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio y el disolvente se separó a vacío. Se obtuvieron 4,7 g de éster metílico de N-(2,6-difluoroobencil)alanina.
UPLC-EM: instrumento: Waters Acquity UPLC-MS SQD; columna: Acquity UPLC BEH C18 1,7 50x2,1 mm; eluyente
A: agua + 0, 1 % en vol. de ácido fórmico (99 %), eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0-1,6 min 1-99 % de B, 1,6-2,0
min 99 % de B; flujo 0,8 ml/min; temperatura: 60 ºC; inyección: 2 µl; DAD scan: 210-400 nm 35 Tr = 0,53 min.
imagen101
Producto intermedio 22: 6-Bromo-4-(2,6-difluorobencil)-3-metil-3,4-dihidroquinoxalin-2(1H)-ona
imagen102
Una mezcla de 2,3 g de éster metílico de N 
5 fluoronitrobenceno y 1,53 g de carbonato de potasio en 20 ml de etanol y 8 ml de agua se agitó durante 6 horas a 100 ºC. Se agitó durante otras 72 horas a TA y entonces se diluyó con agua. Se añadió ácido clorhídrico 1 N, hasta que el pH de la mezcla era < 7. El precipitado producido se separó por filtración con succión. La reacción se repitió en igual escala y se obtuvieron juntos 4,7 g de N-(5-bromo-2-nitrofenil)-N-(2,6-difluorobencil)alanina. De esto se mezclaron 2,2 g en 12 ml de metanol y 12 ml de ácido acético glacial con 1,04 g de hierro en polvo y se agitó
10 durante 2 horas a 105 ºC. Esta reacción se repitió con otros 2,4 g de N-(5-bromo-2-nitrofenil)-N-(2,6difluorobencil)alanina y 1,13 g de hierro en polvo. Tras completar la reacción se combinaron ambas mezclas de reacción. Se filtró, al filtrado se añadió solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se concentró a vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (gradiente de diclorometano / metanol). Se obtuvieron 970 mg de 6-bromo-4-(2,6-difluorobencil)-3-metil-3,4
15 dihidroquinoxalin-2(1H)-ona. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ = 1,07 (d, 3H); 3,73 (d, 1H); 4,31 (s, 1 H); 4,26 (s, 1 H); 4,69 (s, 1 H); 4,64 (s, 1 H); 6,72 (d, 1H); 6,88 (dd, 1H); 7,03 (d, 1H); 7,09 -7,22 (m, 2H); 7,36 -7,52 (m, 1H); 10,51 (s, 1H).
Producto intermedio 23:
6-Bromo-4-(2,6-difluorobencil)-1,3-dimetil-3,4-dihidroquinoxalin-2(1H)-ona
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20
En analogía a la preparación del producto intermedio 5 se preparó 6-bromo-4-(2,6-difluorobencil)-1,3-dimetil-3,4dihidroquinoxalin-2(1H)-ona partiendo de 970 mg de producto intermedio 22, 170 mg de hidruro de sodio (60 % en aceite blanco) y 0,24 ml de yoduro de metilo en 15 ml de DMF. Tras procesamiento extractivo se obtuvieron 1,15 g de (3R)-6-bromo-4-(4-metoxibencil)-1,3-dimetil-3,4-dihidroquinoxalin-2(1H)-ona como producto bruto.
25 UPLC-MS: instrumento: Waters Acquity UPLC-MS SQD; columna: Acquity UPLC BEH C18 1,7 50x2,1 mm; eluyente
A: agua + 0, 1 % en vol. de ácido fórmico (99 %), eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0-1,6 min 1-99 % de B, 1,6-2,0 min 99 % de B; flujo 0,8 ml/min; temperatura: 60 ºC; inyección: 2 µl; DAD scan: 210-400 nm Rt = 1,36 min.
Producto intermedio 24:
30 3-{[4-(2,6-Difluorobencil)-1,3-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-6-il]amino}-benzoato de etilo
imagen104
En analogía a la preparación del producto intermedio 6 se preparó 3-{[4-(2,6-difluorobencil)-1,3-dimetil-2-oxo-1,2,3,4tetrahidroquinoxalin-6-il]amino}benzoato de etilo partiendo de 182 mg de producto intermedio 23 y 148 mg de 3aminobenzoato de etilo. Tras cromatografía en gel de sílice (gradiente de hexano / acetato de etilo) se obtuvieron 60
35 mg de 3-{[4-(2,6-difluorobencil)-1,3-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-6-il]amino}benzoato de etilo.
UPLC-EM: instrumento: Waters Acquity UPLC-MS SQD; columna: Acquity UPLC BEH C18 1,7 50x2,1 mm; eluyente A: agua + 0, 1 % en vol. de ácido fórmico (99 %), eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0-1,6 min 1-99 % de B, 1,6-2,0 min 99 % de B; flujo 0,8 ml/min; temperatura: 60 ºC; inyección: 2 µl; DAD scan: 210-400 nm Rt = 1,38 min.
imagen105
Producto intermedio 25: Ácido 3-{[4-(2,6-difluorobencil)-1,3-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-6-il]amino}-benzoico
imagen106
En analogía a la preparación del producto intermedio 7 se preparó ácido 3-{[4-(2,6-difluorobencil)-1,3-dimetil-2-oxo1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-6-il]amino}benzoico partiendo de 60 mg de producto intermedio 24 y 26 mg de hidróxido de sodio. Se obtuvieron 40 mg de ácido 3-{[4-(2,6-difluorobencil)-1,3-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-6
10 il]amino}benzoico.
UPLC-EM: instrumento: Waters Acquity UPLC-MS SQD; columna: Acquity UPLC BEH C18 1,7 50x2,1 mm; eluyente
A: agua + 0, 1 % en vol. de ácido fórmico (99 %), eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0-1,6 min 1-99 % de B, 1,6-2,0 min 99 % de B; flujo 0,8 ml/min; temperatura: 60 ºC; inyección: 2 µl; DAD scan: 210-400 nm Tr = 1,12 min.
Producto intermedio 26:
15 N2-Ciclohexil-N-(2,6-dicloropiridin-3-il)-D-alaninamida
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En analogía a la preparación del producto intermedio 3 se preparó N2-ciclohexil-N-(2,6-dicloropiridin-3-il)-Dalaninamida partiendo de 1,5 g de producto intermedio 2, 707 mg de ciclohexanona, 909 mg de acetato de sodio y 3,5 g de triacetoxiborohidruro de sodio en 80 ml de diclorometano a 0 ºC. Se obtuvieron 1,3 g de N2-ciclohexil-N
20 (2,6-dicloropiridin-3-il)-D-alaninamida como producto en bruto, que pudo usarse en la siguiente etapa sin purificación adicional.
UPLC-EM: instrumento: Waters Acquity UPLC-MS SQD; columna: Acquity UPLC BEH C18 1,7 50x2,1 mm; eluyente
A: agua + 0, 1 % en vol. de ácido fórmico (99%), eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0-1,6 min 1-99 % de B, 1,6-2,0
min 99 % de B; flujo 0,8 ml/min; temperatura: 60 ºC; inyección: 2 µl; DAD scan: 210-400 nm. 25 Rt = 1,49 min (M++1 = 316, 318, 320)
Producto intermedio 27:
(3R)-6-Cloro-4-ciclohexil-3-metil-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona
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En analogía a la síntesis del producto intermedio 4 se preparó (3R)-6-cloro-4-ciclohexil-3-metil-3,4-dihidropirido[2,3
30 b]pirazin-2(1H)-ona partiendo de 1,3 g de producto intermedio 26 y 5,59 ml de N,N-diisopropiletilamina en 100 ml de DMF mediante calentamiento durante 120 horas a 170 ºC de temperatura del baño. Se obtuvieron 1,08 g de (3R)-6cloro-4-ciclohexil-3-metil-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona.1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1,14 (d, 3H); 1,15-1,97 (5m, 10H); 4,03-4,13 (m, 1H); 4,15 (c, 1H); 6,65 (d, 1H); 7,00 (d, 1H); 10,58 (s, 1H).
35
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Producto intermedio 28:
(3R)-6-Cloro-4-ciclohexil-1,3-dimetil-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona
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En analogía a la preparación del producto intermedio 5 se preparó (3R)-6-cloro-4-ciclohexil-1,3-dimetil-3,4
5 dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona partiendo de 1,08 g de producto intermedio 27, 232 mg de hidruro de sodio (60 % en aceite blanco) y 0,36 ml de yoduro de metilo en 50 ml de DMF. Tras purificación mediante cromatografía en gel de sílice (hexano / acetato de etilo 3:1) se obtuvieron 1,06 g de (3R)-6-cloro-4-ciclohexil-1,3-dimetil-3,4dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona.1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,10 (d, 3H); 1,17 (tt, 1H); 1,24-1,43 (m, 2H); 1,45-1,85 (m, 6H); 1,94 (d a, 1H);
10 3,22 (s, 3H); 4,11 (tt, 1H); 4,31 (c, 1H); 6,76 (d, 1H); 7,31 (d, 1H).
Producto intermedio 29:
3-{[(3 )-4-Ciclohexil-1,3-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}benzoato de metilo
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En analogía a la preparación del producto intermedio 6 se preparó 3-{[(3R)-4-ciclohexil-1,3-dimetil-2-oxo-1,2,3,4
15 tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}benzoato de metilo partiendo de 1,5 g de producto intermedio 28 y 1,57 g de 3-aminobenzoato de metilo. Tras cromatografía en gel de sílice (gradiente de hexano / acetato de etilo hasta el 50 % de proporción de acetato de etilo) se obtuvieron 2 g de 3-{[(3R)-4-ciclohexil-1,3-dimetil-2-oxo-1,2,3,4tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}benzoato de metilo.
UPLC-EM: instrumento: Waters Acquity UPLC-MS SQD; columna: Acquity UPLC BEH C18 1,7 50x2,1 mm; eluyente
20 A: agua + 0, 1 % en vol. de ácido fórmico (99%), eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0-1,6 min 1-99 % de B, 1,6-2,0 min 99 % de B; flujo 0,8 ml/min; temperatura: 60 ºC; inyección: 2 µl; DAD scan: 210-400 nm Rt = 1,40 min.
Producto intermedio 30:
Ácido 3-{[(3R)-4-ciclohexil-1,3-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}benzoico
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25
En analogía a la preparación del producto intermedio 7 se preparó ácido 3-{[(3R)-4-ciclohexil-1,3-dimetil-2-oxo1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}benzoico partiendo de 2,0 g de producto intermedio 29 y 0,98 g de hidróxido de sodio. Se obtuvieron 1,78 g de ácido 3-{[(3R)-4-ciclohexil-1,3-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3b]pirazin-6-il]amino}benzoico.
30 UPLC-EM: instrumento: Waters Acquity UPLC-MS SQD; columna: Acquity UPLC BEH C18 1,7 50x2,1 mm; eluyente
A: agua + 0, 1 % en vol. de ácido fórmico (99%), eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0-1,6 min 1-99 % de B, 1,6-2,0 min 99 % de B; flujo 0,8 ml/min; temperatura: 60 ºC; inyección: 2 µl; DAD scan: 210-400 nm Rt = 1,18 min.
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Producto intermedio 31:
N2-(1-Metiletil)-N-(2,6-dicloropiridin-3-il)-D-alaninamida
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En analogía a la preparación del producto intermedio 3 se preparó N2-(1-metiletil)-N1-(2,6-dicloropiridin-3-il)-D
5 alaninamida partiendo de 0,5 g de producto intermedio 2, 0,27 ml de acetona, 303 mg de acetato de sodio y 1,18 g de triacetoxiborohidruro de sodio en 40 ml de diclorometano a 0 ºC. Se obtuvieron 420 mg de  2-(1-metiletil)-N-(2,6dicloropiridin-3-il)-D-alaninamida. Esto se usó directamente en la síntesis de la siguiente etapa.1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,02 (d, 3H); 1,05 (d, 3H); 1,27 (d, 3H); 2,77 (sp, 1H); 3,30 (c, 1H); 7,58 (d, 1H); 8,67 (d, 1H).
10 Producto intermedio 32:
(3R)-6-Cloro-3-metil-4-(propan-2-il)-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona
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En analogía a la síntesis del producto intermedio 4 se preparó (3R)-6-cloro-3-metil-4-(propan-2-il)-3,4dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona partiendo de 420 mg de producto intermedio 31 y 2,1 ml de N,N
15 diisopropiletilamina en 40 ml de DMF mediante calentamiento durante 72 horas a 170 ºC de temperatura del baño. Se obtuvieron 320 mg de (3R)-6-cloro-3-metil-4-(propan-2-il)-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1,16 (d, 3H); 1,24 (d, 3H); 1,27 (d, 3H); 4,16 (c, 1H); 4,43 (sp, 1H); 6,65 (d, 1H); 7,00 (d, 1H); 10,56 (s, 1H).
Producto intermedio 33:
20 (3R)-6-Cloro-1,3-dimetil-4-(propan-2-il)-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona
imagen116
En analogía a la preparación del producto intermedio 5 se preparó (3R)-6-cloro-1,3-dimetil-4-(propan-2-il)-3,4dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona partiendo de 320 mg de producto intermedio 32, 80 mg de hidruro de sodio (60 % en aceite blanco) y 0,13 ml de yoduro de metilo en 20 ml de DMF. Tras purificación mediante cromatografía en gel
25 de sílice (hexano / acetato de etilo 2:1) se obtuvieron 280 mg de (3R)-6-cloro-1,3-dimetil-4-(propan-2-il)-3,4dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona.1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,12 (d, 3H); 1,23 (d, 3H); 1,27 (d, 3H); 3,22 (s, 3H); 4,32 (c, 1H); 4,47 (sp, 1H); 6,76 (d, 1H); 7,31 (d, 1H).
imagen117
Producto intermedio 34:
3-{[(3R)-1,3-Dimetil-2-oxo-4-(propan-2-il)-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}benzoato de metilo
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En analogía a la preparación del producto intermedio 6 se preparó 3-{[(3R)-1,3-dimetil-2-oxo-4-(propan-2-il)-1,2,3,4
5 tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}benzoato de metilo partiendo de 1,1 g de producto intermedio 33 y 1,24 g de 3-aminobenzoato de metilo. Tras cromatografía en gel de sílice (gradiente de hexano / acetato de etilo hasta el 50 % de proporción de acetato de etilo) se obtuvieron 1,1 g de 3-{[(3 )-1,3-dimetil-2-oxo-4-(propan-2-il)-1,2,3,4tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}benzoato de metilo 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ = 1,25 (d, 3H); 1,30 (d, 3H); 1,36 (d, 3H); 3,31 (s, 3H); 3,92 (s, 3H); 4,32 (c, 1H); 4,77 (sept, 1H); 6,22 (d, 1H); 6,33 (s a, 1H); 7,02 (d, 1H); 7,35 (t,
10 1H); 7,50-7,56 (m, 1H); 7,64 (d a, 1H); 8,17 (s a, 1H).
Producto intermedio 35:
Ácido 3-{[(3R)-1,3-dimetil-2-oxo-4-(propan-2-il)-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}benzoico
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Una solución de 1,1 g de producto intermedio 34 en 9 ml de THF y 67 ml de metanol se mezcló a TA con 281 ml de
15 solución 1 N de hidróxido de litio y se agitó a 60 ºC durante 4 horas. Se ajustó con ácido clorhídrico 1 N hasta pH = 7 y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se separó el disolvente completamente a vacío. Se obtuvieron 1,78 g de ácido 3-{[(3R)-1,3-dimetil-2-oxo-4-(propan-2-il)1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}benzoico.1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,09 (d, 3H); 1,23 (d, 3H); 1,30 (d, 3H); 3,20 (s, 3H); 4,24 (c, 1H)M; 4,75 (sept,
20 1H); 6,22 (d, 1H); 7,24 (d, 1H); 7,31 8t, 1H); 7,38 (d a, 1H); 7,64 (d a, 1H); 8,58 (t, 1H); 8,99 (s, 1H); 12,73 (s a, 1H).
Producto intermedio 36:
N2-Cicloheptil-N-(2,6-dicloropiridin-3-il)-D-alaninamida
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En analogía a la preparación del producto intermedio 3 se preparó N2-cicloheptil-N-(2,6-dicloropiridin-3-il)-D
25 alaninamida partiendo de 1,5 g de producto intermedio 2, 809 mg de cicloheptanona, 909 mg de acetato de sodio y 3,5 g de triacetoxiborohidruro de sodio en 80 ml de diclorometano a 0 ºC. Se obtuvieron 1,4 g de N2-cicloheptil-N(2,6-dicloropiridin-3-il)-D-alaninamida.1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,26 (d, 3H); 1,29-1,42 (m, 4H); 1,42-1,55 (m, 4H); 1,55-1,69 (m, 3H); 1,75-1,88 (m, 2H); 2,56-2,67 (m, 1H); 3,30 (m, 1H); 7,58 (d, 1H); 8,68 (d, 1H).
30
imagen121
Producto intermedio 37:
(3R)-6-Cloro-4-cicloheptil-3-metil-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona
imagen122
En analogía a la síntesis del producto intermedio 4 se preparó (3R)-6-cloro-4-cicloheptil-3-metil-3,4-dihidropirido[2,3
5 b]pirazin-2(1H)-ona partiendo de 1,4 g de producto intermedio 36 y 5,77 ml de N,N-diisopropiletilamina en 70 ml de DMF mediante calentamiento durante 72 horas a 170 ºC de temperatura del baño. Se obtuvieron 1,18 g de (3R cloro-4-cicloheptil-3-metil-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona.1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1,16 (d, 3H); 1,37-1,63 (m, 6H); 1,63-2,00 (m, 6H); 3,96-4,09 (m, 1H); 4,17 (c, 1H); 6,64 (d, 1H); 6,98 (d, 1H); 10,57 (s, 1H).
10 Producto intermedio 38:
(3R)-6-Cloro-4-cicloheptil-1-1,3-dimetil-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona
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En analogía a la preparación del producto intermedio 5 se preparó (3R)-6-cloro-4-cicloheptil-1,3-dimetil-3,4dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona partiendo de 1,18 g de productos intermedios 37, 241 mg de hidruro de sodio
15 (60 % en aceite blanco) y 0,38 ml de yoduro de metilo en 50 ml de DMF. Tras purificación mediante cromatografía en gel de sílice (hexano / acetato de etilo 3:1) se obtuvieron 1,11 g de (3R)-6-cloro-4-cicloheptil-1,3-dimetil-3,4dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona.1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1,13 (d, 3H); 1,38-1,63 (m, 6H); 1,63-1,84 (m, 4H); 1,83-2,03 (m, 2H); 3,21 (s, 3H); 4,00-4,14 (m, 1H); 4,32 (c, 1H); 6,75 (d, 1H); 7,29 (d, 1H).
20 Producto intermedio 39:
N2-Bencil-N-(2,6-dicloropiridin-3-il)-D-alaninamida
imagen124
En analogía a la preparación del producto intermedio 3 se preparó N2-bencil-N-(2,6-dicloropiridin-3-il)-D-alaninamida partiendo de 1,5 g de producto intermedio 2, 765 mg de benzaldehído, 909 mg de acetato de sodio y 3,5 g de
25 triacetoxiborohidruro de sodio en 80 ml de diclorometano a 0 ºC. Se obtuvieron 1,5 g de N2-bencil-N-(2,6dicloropiridin-3-il)-D-alaninamida.1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,29 (d, 3H); 3,29 (c, 1H); 3,76 (s, 2H); 7,23 (t, 1H); 7,32 (t, 2H); 7,39 (d, 2H); 7,58 (d, 1H); 8,59 (d, 1H).
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Producto intermedio 40:
(3R)-4-Bencil-6-cloro-3-metil-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona
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En analogía a la síntesis del producto intermedio 4 se preparó (3R)-4-bencil-6-cloro-3-metil-3,4-dihidropirido[2,3
5 b]pirazin-2(1H)-ona partiendo de 1,4 g de producto intermedio 39 y 5,88 ml de N,N-diisopropiletilamina en 100 ml de DMF mediante calentamiento durante 72 horas a 170 ºC de temperatura del baño. Se obtuvieron 1,14 g de (3R)-4-bencil-6-cloro-3-metil-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona.1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1,18 (d, 3H); 3,95 (c, 1H); 4,29 (d, 1H); 5,10 (d, 1H); 6,71 (d, 1H); 7,04 (d, 1H); 7,23-7,33 (m, 1H); 7,33-7,41 (m, 4H); 10,70 (s, 1H).
10 Producto intermedio 41:
(3R)-4-Bencil-6-cloro-1,3-dimetil-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona
imagen127
En analogía a la preparación del producto intermedio 5 se preparó (3R)-4-bencil-6-cloro-1,3-dimetil-3,4dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona partiendo de 1,14 g de producto intermedio 40, 238 mg de hidruro de sodio (60
15 % en aceite blanco) y 0,37 ml de yoduro de metilo en 50 ml de DMF. Tras purificación mediante cromatografía en gel de sílice (hexano / acetato de etilo 3:1) se obtuvieron 1,15 g de (3R)-4-bencil-6-cloro-1,3-dimetil-3,4-dihidropirido[2,3b]pirazin-2(1H)-ona. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1,15 (d, 3H); 3,24 (s, 3H); 4,08 (c, 1H); 4,28 (d, 1H); 5,11 (d, 1H); 6,82 (d, 1H); 7,22-7,42 (m, 6H).
20 Producto intermedio 42:
 R)-4-Bencil-1,3-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}benzoato de metilo
imagen128
Una suspensión de 900 mg de producto intermedio 41, 857 mg de 3-aminobenzoato de metilo (CAS 4518-10-9), 64 mg de acetato de paladio(II), 2,77 g de carbonato de cesio y 176 mg de (+)-BINAP en 63,4 ml de tolueno se agitó
25 durante 14 horas bajo una atmósfera de argón a 120 ºC. La solución de reacción se añadió a agua, se extrajo dos veces con acetato de etilo, las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y el disolvente se separó a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (gradiente de diclorometano / metanol hasta el 1 % de proporción de metanol). Se obtuvieron 920 mg de 3-{[(3R)-4-bencil-1,3-dimetil-2-oxo-1,2,3,4tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}benzoato de metilo.
30 1H-RMN: (300 MHz, 25ºC, DMSO-d6): δ = 1,12 (d, 3H); 3,23 (s, 3H); 3,67 (s, 3H); 3,95 (c, 1H); 4,28 (d, 1H); 5,33 (d, 1H); 6,27 (d, 1H); 7,22-7,42 (m, 8H); 7,63 (d a, 1H); 8,50 (t, 1H); 9,09 (s, 1H).
imagen129
Producto intermedio 43:
Ácido 3-{[(3R)-4-bencil-1,3-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}benzoico
imagen130
Una solución de 900 mg de producto intermedio 42 en 6,8 ml de THF y 51 ml de metanol se mezcló a TA con 22 ml
5 de solución 1 N de hidróxido de litio y se agitó a 60 ºC durante 2 horas. Se ajustó con ácido clorhídrico 1 N hasta pH = 7 y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se separó el disolvente completamente a vacío. Se obtuvieron 770 mg de ácido 3-{[(3R)-4-bencil-1,3-dimetil-2-oxo1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}benzoico.1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,12 (d, 3H); 3,23 (s, 3H); 3,98 (c, 1H); 4,27 (d, 1H); 5,31 (d, 1H); 6,27 (d, 1H);
10 7,18-7,40 (m, 8H); 7,67 (d a, 1H); 8,34 (t, 1H); 9,01 (s, 1H); 12,50 (s a, 1H).
Producto intermedio 44:
N-(2,6-Dicloropiridin-3-il)-2-oxopropanamida
imagen131
Una solución de 17,6 g de ácido pirúvico en 150 ml de DMF se mezcló lentamente a 0 ºC con 14,6 ml de cloruro de
15 tionilo. Se agitó durante 15 minutos y entonces se añadieron 16,3 g de 2,6-dicloropiridin-3-amina (CAS 62476-56-6). Se dejo agitar durante 16 horas a TA y se vertió en 300 ml de agua helada. El precipitado se separó por filtración y se lavó con agua. Se obtuvieron 9,8 g de N-(2,6-dicloropiridin-3-il)-2-oxopropanamida. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2,44 (s, 3H); 7,65 (d, 1H); 8,28 (d, 1H); 10,03 (s a, 1H).
Producto intermedio 45:
20 N-(2,6-Dicloropiridin-3-il)-N2-(2-metoxietil)alaninamida
imagen132
Una solución de 1,7 g de producto intermedio 44 y 603 mg de 2-metoxietilamina en 52 ml de 1,2-dicloroetano y 0,42 ml de ácido acético se mezcló a TA con 2,16 g de triacetoxiborohidruro de sodio. Se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se introdujo mezclando en agua y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se lavó con
25 solución de hidrogenocarbonato de sodio y agua, se secó sobre sulfato de sodio y el disolvente se separó a vacío. Se obtuvieron 2,13 g de N N2-(2-metoxietil)alaninamida.
UPLC-EM: instrumento: Waters Acquity UPLC-MS SQD; columna: Acquity UPLC BEH C18 1,7 50x2,1 mm; eluyente
A: agua + 0, 1 % en vol. de ácido fórmico (99%), eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0-1,6 min 1-99 % de B, 1,6-2,0
min 99 % de B; flujo 0,8 ml/min; temperatura: 60 ºC; inyección: 2 µl; DAD scan: 210-400 nm. 30 Rt = 0,62 min (M++1 = 292/294/296)
imagen133
Producto intermedio 46:
6-Cloro-4-(2-metoxietil)-3-metil-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona
imagen134
En analogía a la síntesis del producto intermedio 4 se preparó 6-cloro-4-(2-metoxietil)-3-metil-3,4-dihidropirido[2,3
5 b]pirazin-2(1H)-ona partiendo de 2,9 g de producto intermedio 45 y 13,8 ml de N,N-diisopropiletilamina en 5 ml de DMF mediante calentamiento durante 72 horas a 170 ºC de temperatura del baño. Se obtuvieron 1,0 g de 6-cloro-4(2-metoxietil)-3-metil-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona.1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1,21 (d, 3H); 3,19-3,31 (m+s, 4H); 3,45-3,59 (m, 2H); 3,99 (dt, 1H); 4,14 (c, 1H); 6,65 (d, 1H); 6,97 (d, 1H); 10,62 (s a, 1H).
10 Producto intermedio 47:
6-Cloro-4-(2-metoxietil)-1,3-dimetil-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona
imagen135
En analogía a la preparación del producto intermedio 5 se preparó 6-cloro-4-(2-metoxietil)-1,3-dimetil-3,4dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona partiendo de 1,0 g de producto intermedio 46, 256 mg de hidruro de sodio (60 %
15 en aceite blanco) y 0,37 ml de yoduro de metilo en 9 ml de DMF. Tras purificación mediante cromatografía en gel de sílice (gradiente de hexano / acetato de etilo) se obtuvieron 730 mg de 6-cloro-4-(2-metoxietil)-1,3-dimetil-3,4dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona.1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1,17 (d, 3H); 3,19-3,31 (m+2s, 7H); 3,45-3,60 (m, 2H); 4,02 (dt, 1H); 4,28 (c, 1H); 6,77 (d, 1H); 7,29 (d, 1H).
20 Producto intermedio 48:
3-{[4-(2-Metoxietil)-1,3-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}benzoato de metilo
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Una suspensión de 1,6 g de producto intermedio 47, 1,7 g de 3-aminobenzoato de metilo (CAS 4518-10-9), 127 mg de acetato de paladio(II), 5,5 g de carbonato de cesio y 351 mg de (+)-BINAP en 126 ml de tolueno se agitó durante
25 14 horas bajo una atmósfera de argón a 120 ºC. La solución de reacción se añadió a agua, se extrajo dos veces con acetato de etilo, las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y el disolvente se separó a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (gradiente de hexano / acetato de etilo hasta el 100 % de proporción de acetato de etilo). Se obtuvieron 1,5 g de 3-{[4-(2-metoxietil)-1,3-dimetil-2-oxo-1,2,3,4tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}benzoato de metilo.
30 1H-RMN: (300 MHz, 25ºC, DMSO-d6): δ = 1,13 (d, 3H); 3,21 (s, 3H); 3,24 (s, 3H); 3,59 (t, 2H); 3,84 (s, 3H); 4,11-4,24 (m, 2H); 6,22 (d, 1H); 7,23 (d, 1H); 7,34 8t, 1H); 7,40 (d, 1H); 7,71 (d, 1H); 8,46 (t, 1H); 9,05 (s, 1H).
imagen137
Producto intermedio 49:
Ácido 3-{[4-(2-metoxietil)-1,3-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}benzoico
imagen138
Una solución de 1,5 g de producto intermedio 48 en 12 ml de THF y 92 ml de metanol se mezcló a TA con 39 ml de
5 solución 1 N de hidróxido de litio y se agitó a 60 ºC durante 2 horas. Se ajustó con ácido clorhídrico 1 N hasta pH = 7 y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se separó el disolvente completamente a vacío. Se obtuvieron 1,3 mg de ácido 3-{[4-(2-metoxietil)-1,3-dimetil-2-oxo1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}benzoico.1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1,13 (d, 3H); 3,21 (s, 3H); 3,24 (s, 3H); 3,24-3,31 (m, 1H); 3,54-3,64 (m, 2H);
10 4,11-4,22 (m, 2H); 6,21 (d, 1H); 7,23 (d, 1H); 7,31 (t, 1H); 7,39 (d, 1H); 7,71 (d, 1H); 8,38 (t, 1H); 8,99 (s, 1H); 12,61 (s a, 1H).
Producto intermedio 50:
4-({(2R)-1-[(2,6-Dicloropiridin-3-il)amino]-1-oxopropan-2-il}amino)piperidin-1-carbonato de terc-butilo
imagen139
15 En analogía a la preparación del producto intermedio 3 se preparó 4-({(2R)-1-[(2,6-dicloropiridin-3-il)amino]-1oxopropan-2-il}amino)piperidin-1-carbonato de terc-butilo partiendo de 2 g de producto intermedio 2, 2,02 g de 1Boc-4-piperidin-1-ona (CAS 79099-07-3), 1,21 g de acetato de sodio y 4,7 g de triacetoxiborohidruro de sodio en 60 ml de diclorometano a 0 ºC. Se obtuvieron 4,1 g de 4-({(2R il}amino)piperidin-1-carbonato de terc-butilo como producto en bruto, que se usó sin purificación adicional en la
20 siguiente etapa. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,10,1,25 (m, 2H); 1,27 (d, 3H); 1,38 (s, 9H); 1,74 (d a, 1H); 1,89 (d a, 1H); 2,672,83 (s a, 2H); 3,39 (c, 1H); 3,80-3,90 (m, 2H); 7,58 (d, 1H); 8,66 (d, 1H).
Producto intermedio 51:
4-[(3R)-6-Cloro-3-metil-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1H)-il]piperidin-1-carbonato de terc-butilo
imagen140
25
En analogía a la síntesis del producto intermedio 4 se preparó 4-[(3R)-6-cloro-3-metil-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3b]pirazin-4(1H)-il]piperidin-1-carbonato de terc-butilo partiendo de 1,02 g de producto intermedio 50 y 3,4 ml de N,Ndiisopropiletilamina en 5 ml de DMF mediante calentamiento durante 18 horas a 170 ºC de temperatura del baño. Se obtuvieron 577 mg de 4-[(3R)-6-cloro-3-metil-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1H)-il]piperidin-1-carbonato de
30 terc-butilo. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1,14 (d, 3H); 1,41 (s, 9H); 1,53-1,62 (m, 1H); 1,65-1,77 (m, 1H); 1,82-1,93 (m, 2H); 2,68-2,90 (s a, 2H); 3,98-4,10 (m, 2H); 4,10-4,20 (m, 2H); 6,69 (d, 1H); 7,02 (d, 1H); 10,58 (s, 1H).
imagen141
Producto intermedio 52:
4-[(3R)-6-Cloro-1,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1H)-il]piperidin-1-carbonato de terc-butilo
imagen142
En analogía a la preparación del producto intermedio 5 se preparó 4-[(3R)-6-cloro-1,3-dimetil-2-oxo-2,3
5 dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1H)-il]piperidin-1-carbonato de terc-butilo partiendo de 573 mg de producto intermedio 51, 98 mg de hidruro de sodio (60 % en aceite blanco) y 0,14 ml de yoduro de metilo en 6,6 ml de DMF. Tras purificación mediante cromatografía en gel de sílice (gradiente de hexano / acetato de etilo) se obtuvieron 460 mg de 4-[(3R)-6-cloro-1,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1H)-il]piperidin-1-carbonato de terc-butilo. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1,11 (d, 3H); 1,41 (s, 9H); 1,55-1,63 (m, 1H); 1,70 (d c, 1H); 1,81-1,93 (m, 2H);
10 2,71-2,91 (s a, 2H); 3,22 (s, 3H); 3,99-4,11 (m, 2H); 4,19 (tt, 1H); 4,30 (c, 1H); 6,80 (d, 1H); 7,33 (d, 1H).
Producto intermedio 53
4-[(3R)-6-{[3-(Etoxicarbonil)fenil]amino}-1,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1H)-il]piperidin-1carboxilato de terc-butilo
imagen143
15 Una suspensión de 209 mg de producto intermedio 52, 255 g de 3-aminobenzoato de etilo (CAS 582-33-2), 33 mg de acetato de paladio(II), 1,2 g de carbonato de cesio y 91 mg de (+)-BINAP en 6,5 ml de tolueno se agitó durante 2 horas bajo una atmósfera de argón a 120 ºC y durante 14 horas a TA. La solución de reacción se añadió a agua, se extrajo dos veces con acetato de etilo, las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y el disolvente se separó a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (gradiente de hexano /
20 acetato de etilo hasta el 60 % de proporción de acetato de etilo). Se obtuvieron 338 mg de 4-[(3R)-6-{[3(etoxicarbonil)fenil]amino}-1,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1H)-il]piperidin-1-carboxilato de tercbutilo. 1H-RMN: (300 MHz, 25ºC, DMSO-d6): δ = 1,07 (d, 3H); 1,31 (t, 3H); 1,41 (s, 9H); 1,56 (d c, 1H); 1,62 (d a, 1H); 1,74 (d c, 1H); 2,00 (d a, 1H); 2,68-2,93 (m, 2H); 3,20 (s, 3H); 3,99-4,10 (m, 2H); 4,21 (c, 1H); 4,29 (c, 1H); 4,36 (tt, 1H);
25 6,25 /d, 1H); 7,28 (d, 1H); 7,36 (t, 1H); 7,41 (d, 1H); 7,85 (d, 1H); 8,18 (t, 1H); 9,04 (s, 1H).
imagen144
Producto intermedio 54:
Ácido 3-({(3R)-4-[1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-1,3-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin6-il}amino)benzoico
imagen145
5 Una solución de 334 mg de producto intermedio 53 en 5 ml de metanol se mezcló a TA con 128 mg de hidróxido de sodio y se agitó a 50 ºC durante 2 horas. Se ajustó con ácido clorhídrico 1 N hasta pH = 7 y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se separó el disolvente completamente a vacío. Se obtuvieron 270 mg de ácido 3-({(3R)-4-[1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-1,3-dimetil-2oxo-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il}amino)benzoico.
10 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,06 (d, 3H); 1,41 (s, 9H); 1,48-1,78 (m, 3H); 1,97 (d a, 1H); 2,73-3,00 (m, 2H); 3,20 (s, 3H); 4,05 (s a, 2H); 4,20 (c, 1H); 4,46 (tt, 1H); 6,26 (d, 1H); 7,27 (d, 1H); 7,33 (t, 1H); 7,41 (d, 1H); 7,68 (d, 1H); 8,35 (s a, 1H); 9,00 (s, 1H); 12,83 (s a, 1H).
Producto intermedio 55:
N-(2,6-Dicloropiridin-3-il)-N2-(4,4-dimetilciclohexil)-D-alaninamida
imagen146
En analogía a la preparación del producto intermedio 3 se preparó  -(2,6-dicloropiridin-3-il)-N2-(4,4-dimetilciclohexil)D-alaninamida partiendo de 2,85 g de producto intermedio 2, 1,76 g de 4,4-dimetilciclohexanona (CAS 4255-62-3), 1,73 g de acetato de sodio y 6,7 g de triacetoxiborohidruro de sodio en 100 ml de diclorometano a 0 ºC. Se obtuvieron 4,0 g de N-(2,6-dicloropiridin-3-il)-N2-(4,4-dimetilciclohexil)-D-alaninamida.
20 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,82-0,89 (m, 8H); 1,09-1,18 (m, 3H); 1,20-1,39 (m, 9H); 1,52-1,63 (m, 2H); 1,691,78 (m, 1H); 2,30-2,41 (m, 1H); 3,33 (c, 1H); 7,57 (d, 1H); 8,68 (d, 1H).
Producto intermedio 56:
(3R)-6-Cloro-4-(4,4-dimetilciclohexil)-3-metil-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona
imagen147
25 En analogía a la síntesis del producto intermedio 4 se preparó (3R)-6-cloro-4-(4,4-dimetilciclohexil)-3-metil-3,4dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona partiendo de 3,96 g de producto intermedio 55 y 16 ml de N,Ndiisopropiletilamina en 20 ml de DMF mediante calentamiento durante 16 horas a 170 ºC de temperatura del baño. Se obtuvieron 2,49 mg de (3R)-6-cloro-4-(4,4-dimetilciclohexil)-3-metil-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,86 (d, 1H); 0,91 (s, 3H); 0,98 (s, 3H); 1,16 (d, 3H); 1,24 -1,35 (m, 3H); 1,36
30 1,47 (m, 3H); 1,83 (dd, 1H); 1,97 -2,11 (m, 1H); 3,81 -3,93 (m, 1H); 6,63 (d, 1H); 6,98 (d, 1H); 10,54 (s, 1H).
imagen148
Producto intermedio 57:
(3R)-6-Cloro-4-(4,4-dimetilciclohexil)-1,3-dimetil-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona
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En analogía a la preparación del producto intermedio 5 se preparó (3R)-6-cloro-4-(4,4-dimetilciclohexil)-1,3-dimetil
5 3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona partiendo de 2,49 g de producto intermedio 56, 529 mg de hidruro de sodio (60 % en aceite blanco) y 0,76 ml de yoduro de metilo en 36 ml de DMF. Tras purificación mediante cromatografía en gel de sílice (gradiente de hexano / acetato de etilo hasta el 30 % de proporción de acetato de etilo) se obtuvieron 1,3 g de (3R)-6-cloro-4-(4,4-dimetilciclohexil)-1,3-dimetil-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0,87 -0,94 (m, 3H); 0,98 (s, 3H); 1,12 (d, 3H); 1,20 -1,50 (m, 6H); 1,64 -1,73 (m,
10 1H); 1,79 (td, 1H); 3,21 (s, 3H); 3,85 -3,97 (m, 1H); 4,34 (c, 1H); 6,74 (d, 1H); 7,29 (d, 1H).
Producto intermedio 58:
N-(2,6-Dicloropiridin-3-il)-N2-(2-metilpropil)-D-alaninamida
imagen150
En analogía a la preparación del producto intermedio 3 se preparó N-(2,6-dicloropiridin-3-il)-N2-(2-metilpropil)-D
15 alaninamida partiendo de 2,92 g de producto intermedio 2, 1,24 g de isobutiraldehído, 0,67 ml de ácido acético y 7,3 g de triacetoxiborohidruro de sodio en 34 ml de diclorometano a 0 ºC. Se obtuvieron 1,22 g de  -(2,6-dicloropiridin-3il)-N2-(2-metilpropil)-D-alaninamida. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,83-0,98 (m, 6H); 1,27 (d, 3H); 1,63-1,80 (m, 1H); 2,26 (dd, 1H); 2,46 (dd, 1H); 3,23 (c, 1H); 7,59 (d, 1H); 8,66 (d, 1H).
20 Producto intermedio 59:
(3R)-6-Cloro-3-metil-4-(2-metilpropil)-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona
imagen151
En analogía a la síntesis del producto intermedio 4 se preparó (3R)-6-cloro-3-metil-4-(2-metilpropil)-3,4dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona partiendo de 800 mg de producto intermedio 58 y 3,8 ml de N,N
25 diisopropiletilamina en 10 ml de DMA mediante calentamiento durante 14 horas a 165 ºC de temperatura del baño. Se obtuvieron 1,05 g de (3R)-6-cloro-3-metil-4-(2-metilpropil)-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona como producto en bruto, que se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa.
UPLC-EM: instrumento: Waters Acquity UPLC-MS SQD; columna: Acquity UPLC BEH C18 1,7 50x2,1 mm; eluyente
A: agua + 0, 1 % en vol. de ácido fórmico (99%), eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0-1,6 min 1-99 % de B, 1,6-2,0
30 min 99 % de B; flujo 0,8 ml/min; temperatura: 60 ºC; inyección: 2 µl; DAD scan: 210-400 nm Tr = 1,19 min.
imagen152
Producto intermedio 60:
(3R)-6-Cloro-1,3-dimetil-4-(2-metilpropil)-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona
imagen153
En analogía a la preparación del producto intermedio 5 se preparó (3R)-6-cloro-1,3-dimetil-4-(2-metilpropil)-3,4
5 dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona partiendo de 1,05 g de producto intermedio 59 (producto en bruto), 181 mg de hidruro de sodio (60 % en aceite blanco) y 0,26 ml de yoduro de metilo en 10 ml de DMF. Tras purificación mediante cromatografía en gel de sílice (gradiente de diclorometano / metanol hasta el 5 % de proporción de metanol) se obtuvieron 390 mg de (3R)-6-cloro-1,3-dimetil-4-(2-metilpropil)-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0,82 (d, 3H); 0,88 (d, 3H); 1,12 (d, 3H); 1,89 -2,05 (m, 1H); 2,66 -2,77 (m, 1H);
10 3,23 (s, 3H); 3,79 (dd, 1H); 4,15 (c, 1H); 6,74 (d, 1H); 7,28 (d, 1H).
Producto intermedio 61:
N2-(1-Bencilpiperidin-4-il)-N-(2,6-dicloropiridin-3-il)-D-alaninamida
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Una solución de 10 g de producto intermedio 2 y 8,89 g de 1-bencilpiperidona (CAS 3612-20-2) en 100 ml de
15 diclorometano se mezcló a TA con 18,2 g de triacetoxiborohidruro de sodio. Tras 16 horas se vertió la mezcla de reacción cuidadosamente en solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio, se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (gradiente de heptano / acetato de etilo). Se obtuvieron 15,1 g de N2-(1-bencilpiperidin-4-il)-N-(2,6-dicloropiridin-3-il)-D-alaninamida.
20 1H RMN (400 MHz, 25ºC, CDCl3): δ = 1,17 (s a, 1H), 1,37-1,52 (m, 5H), 1,86 (d, 1H), 1,91-2,04 (m, 3H), 2,48 (s a, 1H), 2,83-2,88 (m, 2H), 3,38 (c, 1H), 3,51 (s, 2H), 7,22-7,33 (m, 6H), 8,82 (d, 1H), 10,4 (s a, 1H).
Producto intermedio 62
(3R)-4-(1-Bencilpiperidin-4-il)-6-cloro-3-metil-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona
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25  N,N-diisopropiletilamina en 277 ml de DMA se agitó durante 48 horas a 170 ºC de temperatura del baño en un recipiente cerrado de manera hermética. Tras el enfriamiento se diluyó la mezcla de reacción con agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se concentraron a vacío. Se mezcló con tolueno y otra vez se concentró completamente a vacío. El residuo se agitó en una mezcla de heptano / agua, el precipitado se separó por filtración con succión y a
30 continuación se secó con tolueno de manera destilativa. Se obtuvieron 13,8 g de (3R)-4-(1-bencilpiperidin-4-il)-6cloro-3-metil-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona.1H RMN (400 MHz, 25ºC, CDCl3): δ = 1,27 (d, 3H), 1,54-1,81 (m, 3H), 1,86-2,26 (m, 3H), 2,90-3,05 (m, 2H), 3,54 (s, 2H), 4,22-4,39 (m, 2H), 6,60 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 7,25-7,32 (m, 5H), 8,72 (s a, 1H).
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5
10
15
20
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30
Producto intermedio 63 (R)-4-(1-Bencilpiperidin-4-il)-6-cloro-1,3-dimetil-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona
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Una solución de 13,1 g de producto intermedio 62 en 131 ml de DMF se mezcló a 0 ºC en porciones con 2,08 mg de hidruro de sodio (60 % en aceite blanco). Se agitó aún durante 30 min a TA, a continuación se enfrió de nuevo hasta 0 ºC y se añadieron 2,28 ml de yoduro de metilo. Tras aprox. 10 min se añadió rápidamente bajo una atmósfera de argón a agua helada y el precipitado se separó por filtración con succión y se lavó posteriormente con heptano. Se obtuvieron 12,7 g de (R)-4-(1-bencilpiperidin-4-il)-6-cloro-1,3-dimetil-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona. 1H RMN (400 MHz, 25ºC, CDCl3): δ = 1,19 (d, 3H), 1,57-1,79 (m, 2H +H2O), 1,92 (c a, 1H), 2,04-2,22 (m, 3H), 2,96 (s a, 2H), 3,28 (s, 3H), 3,54 (s, 2H), 4,30-4,35 (m, 2H), 6,65 (d, 1H), 6,96 (d, 1H), 7,31-7,37 (m, 5H).
Producto intermedio 64:
Clorhidrato de (3R)-6-cloro-1,3-dimetil-4-(piperidin-4-il)-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona
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Una solución de 12,2 g de producto intermedio 63 y 4,46 ml de cloroformiato de 1-cloroetilo (CAS 50893-53-3) en 131 ml de 1,2-dicloretano se calentó durante 4 horas a reflujo. La mezcla de reacción se concentró completamente y se suspendió en acetato de etilo / heptano (1:1). Esta solución se filtró a través de gel de sílice y se lavó posteriormente en primer lugar con heptano, después con acetato de etilo. El residuo eluído se calentó en metanol y a continuación se concentró de nuevo. Se obtuvieron 8,2 g de clorhidrato de (3R)-6-cloro-1,3-dimetil-4-(piperidin-4il)-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona.1H RMN (400 MHz, 25ºC, DMSO-d63): δ = 1,22 (d, 3H), 1,94-2,01 (m, 1H), 2,13 (dc, 1H), 2,23-2,37 (m, 2H), 3,16 (tt, 2H), 3,30 (s, 3H), 3,43-3,53 (m, 2H), 4,28 (c, 1H), 4,39 (tt, 1H), 6,80 (d, 1H), 7,07-7,21 (m, 1H), 7,32 (a, 1H).
Producto intermedio 65
(3R)-6-Cloro-1,3-dimetil-4-(1-metilpiperidin-4-il)-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona
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Una solución de 8,2 g de producto intermedio 64 en 77,1 ml de metanol se mezcló en primer lugar a TA con 77,1 ml de solución de formaldehído (37 % en agua) y a continuación con 2,19 g de cianoborohidruro de sodio y 3,49 g de ácido acético. Se agitó durante 16 horas y entonces se mezcló con solución de hidróxido de sodio 2 N. La solución de reacción se extrajo con acetato de etilo, la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y el disolvente se separó a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (inicio con gradiente de heptano / acetato de etilo 1: 1 hasta acetato de etilo / trietilamina / metanol 92:5:3). Se obtuvieron 6,7 g de (3R)-6-cloro-1,3-dimetil-4-(1metilpiperidin-4-il)-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona.1H RMN (400 MHz, 25ºC, CDCl3): δ = 1,20 (d, 3H), 1,62-1,68 (m, 1H), 1,75 (dc, 1H), 1,95 (dc, 1H), 2,07-2,21 (m, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,94 (d, 2H), 3,29 (s, 3H), 4,2,5-4,35 (m, 2H), 6,66 (d, 1H), 6,97 (d, 1H).
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Producto intermedio 66:
2-Bromo-N-(2,6-dicloropiridin-3-il)propanamida
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Una solución de 8,5 g de 3-amino-2,6-dicloropiridina (CAS 62476-59-9) en 200 ml de THF y 12,7 ml de piridina se
5 mezcló a TA lentamente con 20,3 g de bromuro de ácido 2-bromopropiónico (CAS 563-76-8). Se dejó agitar durante 72 horas a TA. Entonces se añadió agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró completamente a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (diclorometano). Se obtuvieron 8,2 g de 2-bromo-N-(2,6-dicloropiridin-3-il)propanamida. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1,76 (d, 3H); 4,94 (c, 1H); 7,60 (d, 1H); 8,22 (d, 1H); 10,17 (s, 1H).
10 Producto intermedio 67:
N-(2,6-Dicloropiridin-3-il)-N2-fenilalaninamida
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Una solución de 2,7 g de producto intermedio 66 y 759 mg de anilina en 27 ml de tolueno y 2,7 ml de di-isopropiletilamina se agitó durante 3 horas a 140 ºC. Tras enfriar hasta TA se añadió agua y se extrajo con acetato de
15 etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró completamente a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (diclorometano). Se obtuvieron 3,1 g de N-(2,6-dicloropiridin-3-il)-N2fenilalaninamida, que tenía una pureza suficiente para la reacción posterior.1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1,44 (d, 3H); 4,12 (qi, 1H); 6,11 (d, 1H); 6,64 (d, 2H); 6,99 (t, 1H); 7,10 (t, 2H); 7,56 (d, 1H); 8,29 (d, 1H); 9,79 (s, 1H).
20 Producto intermedio 68:
6-Cloro-3-metil-4-fenil-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona
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En analogía a la síntesis del producto intermedio 4 se preparó 6-cloro-3-metil-4-fenil-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin2(1H)-ona partiendo de 1,8 g de producto intermedio 67 y 12,3 ml de N,N-diciclohexilmetilamina en 10 ml de DMF
25 mediante calentamiento durante 18 horas a 170 ºC de temperatura del baño. Se obtuvieron 350 mg de 6-cloro-3metil-4-fenil-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona.1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1,29 (d, 3H); 4,48 (c, 1H); 6,84 (d, 1H); 7,17 (d, 1H); 7,22 (t, 1H); 7,33 (d, 2H); 7,41 (t, 2H); 10,82 (s, 1H).
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Producto intermedio 69:
6-Cloro-1,3-dimetil-4-fenil-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona
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En analogía a la preparación del producto intermedio 5 se preparó 6-cloro-1,3-dimetil-4-fenil-3,4-dihidropirido[2,3
5 b]pirazin-2(1H)-ona partiendo de 500 mg de producto intermedio 68 (obtenido de dos reacciones), 120 mg de hidruro de sodio (60 % en aceite blanco) y 0,171 ml de yoduro de metilo en 9 ml de DMF. Tras cromatografía en gel de sílice (gradiente de hexano / acetato de etilo) se obtuvieron 380 mg de 6-cloro-1,3-dimetil-4-fenil-3,4-dihidropirido[2,3b]pirazin-2(1H)-ona. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1,29 (d, 3H); 3,32 (s, 3H); 4,60 (c, 1H); 6,96 (d, 1H); 7,21 (t, 1H); 7,33 (d, 2H);
10 7,41 /t, 2H); 7,50 (d, 1H).
Producto intermedio 70:
N-(2,6-Dicloropiridin-3-il)-N2-(4-fluorofenil)alaninamida
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Una solución de 2,0 g de producto intermedio 66 y 746 mg de 4-fluoroanilina en 25 ml de tolueno y 2,0 ml de di-iso
15 propiletilamina se agitó durante 5 horas a 130 ºC. Tras enfriar hasta TA se añadió agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró completamente a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (gradiente de hexano / acetato de etilo hasta el 50 % de proporción de acetato de etilo). Se obtuvieron 1,8 g de N-(2,6-dicloropiridin-3-il)-N2-(4-fluorofenil)alaninamida. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1,43 (d, 3H); 4,04-4,12 (m, 1H); 6,08 (d, 1H); 6,63 (dd, 2H); 6,95 (t, 2H); 7,57 (d,
20 1H); 8,28 (d, 1H); 9,80 (s a, 1H).
Producto intermedio 71:
6-Cloro-4-(4-fluorofenil)-3-metil-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona
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En analogía a la síntesis del producto intermedio 4 se preparó 6-cloro-4-(4-fluorofenil)-3-metil-3,4-dihidropirido[2,3
25 b]pirazin-2(1H)-ona partiendo de 1,8 g de producto intermedio 70 y 7,6 ml de N,N-di-iso-propiletilamina en 18 ml de DMA mediante calentamiento durante 48 horas a 175 ºC de temperatura del baño. Se obtuvieron 1,0 mg de 6-cloro4-(4-fluorofenil)-3-metil-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona.1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1,27 (d, 3H); 4,45 (c, 1H); 6,81 (d, 1H); 7,14 (d, 1H); 7,25 /t, 2H); 7,38 (dd, 2H); 10,8 (s a, 1H).
30
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Producto intermedio 72:
6-Cloro-4-(4-fluorofenil)-1,3-dimetil-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona
imagen169
En analogía a la preparación del producto intermedio 5 se preparó 6-cloro-4-(4-fluorofenil)-1,3-dimetil-3,4
5 dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona partiendo de 1,0 mg de producto intermedio 71, 224 mg de hidruro de sodio (60 % en aceite blanco) y 0,32 ml de yoduro de metilo en 20 ml de DMF. Tras cromatografía en gel de sílice (gradiente de diclorometano / metanol hasta el 1 % de proporción de metanol) se obtuvieron 870 mg de 6-cloro-4-(4-fluorofenil)1,3-dimetil-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona.1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1,27 (d, 3H); 3,31 (s, 3H); 4,56 (c, 1H); 6,93 (d, 1H); 7,25 (t, 2H); 7,39 (dd, 1H);
10 7,47 (d, 1H).
Producto intermedio 73:
3-{[4-(4-Fluorofenil)-1,3-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}benzoato de metilo
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Una suspensión de 225 mg de producto intermedio 73, 227 g de 3-aminobenzoato de metilo (CAS 4518-10-9), 33
15 mg de acetato de paladio(II), 1,2 g de carbonato de cesio y 92 mg de (+)-BINAP en 3 ml de tolueno se agitó durante 3 horas bajo una atmósfera de argón a 120 ºC y 56 horas a TA. La solución de reacción se añadió a agua, se extrajo dos veces con acetato de etilo, las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y el disolvente se separó a vacío. El residuo se purificó mediante RP-HPLC (Waters Autopurificationsystem SQD; columna: Waters XBrigde C18 5µ 100x30 mm; eluyente A: agua + 0, 1 % en vol. de ácido fórmico (99 %), eluyente B: acetonitrilo;
20 gradiente: 0-8,0 min 1-100 % de B, 8,0-10,0 min 100 % de B; flujo 50,0 m1/min; temperatura: TA; inyección: 2500 µl; DAD scan: 210-400 nm). Se obtuvieron 163 mg de 3-{[4-(4-fluorofenil)-1,3-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3b]pirazin-6-il]amino}benzoato de metilo.
UPLC-EM: instrumento: Waters Acquity UPLC-MS SQD; columna: Acquity UPLC BEH C18 1,7 50x2,1 mm; eluyente
A: agua + 0, 1 % en vol. de ácido fórmico (99 %), eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0-1,6 min 1-99 % de B, 1,6-2,0
25 min 99 % de B; flujo 0,8 ml/min; temperatura: 60 ºC; inyección: 2 µl; DAD scan: 210-400 nm Tr = 1,27 min.
Producto intermedio 74:
Ácido 3-{[4-(4-fluorofenil)-1,3-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}benzoico
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30 Una solución de 150 mg de producto intermedio 73 en 4 ml de THF se mezcló a TA con 0,89 ml de solución de hidróxido de sodio (2 N) y se agitó a 50 ºC durante 3 horas y a 90 ºC durante 30 min. El THF se separó completamente a vacío y la solución se ajustó con agua y ácido clorhídrico 1 N de manera ácida. El precipitado
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formado a este respecto se separó por filtración y se secó a vacío. Se obtuvieron 135 mg de ácido 3-{[4-(4fluorofenil)-1,3-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}benzoico.1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1,27 (d, 3H); 3,28 (s, 3H); 4,50 (c, 1H); 6,35 (d, 1H); 6,94 (t, 1H); 7,21 -7,30 (m, 3H); 7,34 -7,43 (m, 4H); 7,57 -7,63 (m, 1H); 7,72 (dd, 1H); 9,01 (s, 1H).
Producto intermedio 75
N-(2,6-Dicloropiridin-3-il)-N2-(3-metilfenil)-D-alaninamida
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Una solución de 1,5 g de producto intermedio 66 y 539 mg de 3-metilanilina en 20 ml de tolueno y 1,5 ml de di-isopropiletilamina se agitó durante 5 horas a 130 ºC. Tras enfriar hasta TA se añadió agua y se extrajo con acetato de
10 etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró completamente a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (gradiente de hexano / acetato de etilo hasta el 50 % de proporción de acetato de etilo). Se obtuvieron 1,6 g de N-(2,6-dicloropiridin-3-il)-N2-(3-metilfenil)-D-alaninamida. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1,43 (d, 3H); 2,18 (s, 3H); 4,03-4,16 (m, 1H); 6,01 (d, 1H); 6,40-6,50 (m, 3H); 6,98 (t, 1H); 7,57 (d, 1H); 8,28 (d, 1H), 9,80 (s a, 1H).
15 Producto intermedio 76:
6-Cloro-3-metil-4-(3-metilfenil)-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona
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Una solución de 1,6 g de producto intermedio 75 y 5,5 ml de N,N-diisopropiletilamina en 16 ml de DMA se agitó durante 72 horas a 175 ºC de temperatura del baño. Tras el enfriamiento se diluyó la mezcla de reacción con agua y
20 se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se concentraron a vacío. El residuo se mezcló agitando en diclorometano y se separó por filtración con succión. Se obtuvieron 830 mg de 6-cloro-3-metil-4-(3metilfenil)-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,29 (d, 3H); 2,32 (s, 3H); 4,44 (c, 1H); 6,83 (d, 1H); 7,04 (d, 1H); 7,10-7,18 (m, 3H); 7,28 (t, 1H); 10,8 (s a, 1H).
Producto intermedio 77:
25 6-Cloro-1,3-dimetil-4-(3-metilfenil)-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona
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Una solución de 830 mg de producto intermedio 76 y 0,27 ml de yoduro de metilo en 20 ml de DMF se mezcló a 0 ºC con 0,17 g de hidruro de sodio (60 % en aceite blanco). Tras agitar durante una hora a 0 ºC y durante 14 horas a TA se diluyó con diclorometano y se lavó tres veces con solución acuosa semisaturada de cloruro de sodio. Las fases
30 orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron completamente a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (gradiente de diclorometano / metanol hasta el 2 % de proporción de metanol). Se obtuvieron 850 mg de 6-cloro-1,3-dimetil-4-(3-metilfenil)-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona.1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,28 (d, 3H); 2,32 (s, 3H); 3,31 (s, 3H); 4,56 (c, 1H); 6,95 (d, 1H); 7,03 (d a, 1H); 7,10-7,17 (m, 2H); 7,28 (t, 1H); 7,49 (d, 1H).
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Producto intermedio 78:
5-{[(3R)-1,3-Dimetil-2-oxo-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}-2metoxibenzoato de metilo
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5 Una suspensión de 800 mg de producto intermedio 10, 931 mg de 5-amino-2-metoxibenzoato de metilo (CAS 2280267-1), 115 mg de acetato de paladio(II), 4,19 g de carbonato de cesio y 320 mg de (+)-BINAP en 57,5 ml de tolueno se agitó durante 5 horas bajo una atmósfera de argón a 120 ºC. La solución de reacción se añadió a agua, se extrajo dos veces con acetato de etilo, las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y el disolvente se separó a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (gradiente de hexano / acetato de etilo
10 hasta el 100 % de proporción de acetato de etilo). Se obtuvieron 810 mg de 5-{[(3R)-1,3-dimetil-2-oxo-4-(tetrahidro2H-piran-4-il)-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}-2-metoxibenzoato de metilo. 1H-RMN: (300 MHz, 25ºC, DMSO-d6): δ = 1,07 (d, 3H); 1,57 (d a, 1H); 1,72 (d c, 1H); 1,79-1,96 (m, 2H); 3,19 (s, 3H); 3,31-3,49 (m, 2H); 3,77 (s, 3H); 3,78 (s, 3H); 3,88-3,99 (m, 2H); 4,20 (c, 1H); 4,38 (tt, 1H); 6,16 (d, 1H); 7,04 (d, 1H); 7,23 (d, 1H); 7,69 (dd, 1H); 7,87 (d, 1H); 8,72 (s, 1H).
15 Producto intermedio 79:
Ácido 5-{[(3R)-1,3-dimetil-2-oxo-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}-2metoxibenzoico
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Una solución de 780 mg de producto intermedio 78 en 6 ml de THF y 40 ml de metanol se mezcló a TA con 17,7 ml
20 de solución 1 N de hidróxido de litio y se agitó a 60 ºC durante 7 horas. Se ajustó con ácido clorhídrico 1 N hasta pH = 7 y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se separó el disolvente completamente a vacío. Se obtuvieron 680 mg de ácido 5-{[(3R)-1,3-dimetil-2-oxo-4(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}-2-metoxibenzoico.1H-RMN: (400 MHz, 25ºC, DMSO-d6): δ = 1,06 (d, 3H); 1,55 (d a, 1H); 1,71 (d c, 1H); 1,79-1,95 (m, 2H); 3,19 (s, 3H);
25 3,38-3,52 (m, 2H); 3,47 (s, 3H); 3,87-3,97 (m, 2H); 4,20 (c, 1H); 4,44 (tt, 1H); 6,17 (d, 1H); 7,02 (d, 1H); 7,23 (d, 1H); 7,60 (dd, 1H); 7,96 (d, 1H); 8,70 (s, 1H); 12,29 (s a, 1H).
Producto intermedio 80:
3-{[(3R)-1,3-Dimetil-2-oxo-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}-2metoxibenzoato de metilo
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Una suspensión de 600 mg de producto intermedio 10, 698 mg de 3-amino-2-metoxibenzoato de metilo (CAS 512925-9), 87 mg de acetato de paladio(II), 2,5 g de carbonato de cesio y 240 mg de (+)-BINAP en 43 ml de tolueno se agitó durante 7,5 horas bajo una atmósfera de argón a 120 ºC. La solución de reacción se añadió a agua, se extrajo dos veces con acetato de etilo, las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y el disolvente se separó a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (gradiente de hexano / acetato de etilo hasta el 100 % de proporción de acetato de etilo). Se obtuvieron 325 mg de 3-{[(3R)-1,3-dimetil-2-oxo-4-(tetrahidro
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5 2H-piran-4-il)-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}-2-metoxibenzoato de metilo. 1H-RMN: (400 MHz, 25ºC, CDCl3): δ = 1,25 (d, 3H); 1,71 (d a, 1H); 1,85 (d c, 1H); 2,01 (d c, 1H); 2,12 (d a, 1H); 3,32 (s, 3H); 3,57 (t, 2H); 3,91 (s, 3H); 3,94 (s, 3H); 4,07-4,18 (m, 2H); 4,32 (c, 1H); 4,56 (tt, 1H); 6,25 (d, 1H); 6,95 (s a, 1H); 7,06 (d, 1H); 7,09 (t, 1H); 7,38 (dd, 1H); 8,43 (dd, 1H).
Producto intermedio 81:
10 Ácido 3-{[(3R)-1,3-dimetil-2-oxo-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}-2metoxibenzoico
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Una solución de 300 mg de producto intermedio 80 en 2 ml de THF y 16 ml de metanol se mezcló a TA con 6,8 ml de solución 1 N de hidróxido de litio y se agitó a 60 ºC durante 6 horas. Se ajustó con ácido clorhídrico 1 N hasta pH
15 = 7 y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se separó el disolvente completamente a vacío. Se obtuvieron 275 mg de ácido 5-{[(3R)-1,3-dimetil-2-oxo-4(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}-2-metoxibenzoico.1H-RMN: (400 MHz, 25ºC, DMSO-d6): δ = 1,09 (d, 3H); 1,60 (d a, 1H); 1,76 (d c, 1H); 1,86-2,00 (m, 2H); 3,21 (s, 3H); 3,34-3,48 (m, 2H); 3,76 (s, 3H); 3,92-4,03 (m, 2H); 4,23 (c, 1H); 4,35 (tt, 1H); 6,59 (d, 1H); 7,08 (t, 1H); 7,18 (dd, 1H);
20 7,27 (d, 1H); 8,14 (s, 1H); 8,49 (dd, 1H); 12,51 (s a, 1H).
Producto intermedio 82:
4-[4-({1-[(2,6-Dicloropiridin-3-il)amino]-1-oxopropan-2-il}amino)fenil]piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
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Una solución de 5,1 g de producto intermedio 66 y 4,75 g de 4-(4-aminofenil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
25 (CAS 170911-92-9) en 63,75 ml de tolueno y 5,96 ml de di-iso-propiletilamina se agitó durante 14 horas a 140 ºC. Tras enfriar hasta TA se añadió agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró completamente a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (gradiente de diclorometano / metanol hasta el 2 % de proporción de metanol). Se obtuvieron 7,7 g de 4-[4-({1-[(2,6dicloropiridin-3-il)amino]-1-oxopropan-2-il}amino)fenil]piperazin-1-carboxilato de terc-butilo.
30 1H-RMN: (400 MHz, 25ºC, DMSO-d6): δ = 1,37-1,45 (m, 12H); 2,82-2,90 (m, 4H); 3,37-3,46 (m, 4H); 3,95-4,05 (m, 1H); 5,75 (d, 1H); 6,59 (d, 2H); 6,79 (d, 2H); 7,56 (d, 1H); 8,35 (d, 1H); 9,76 (s, 1H).
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Producto intermedio 83:
4-{4-[6-Cloro-3-metil-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1H)-il]fenil}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
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Una solución de 7,7 g de producto intermedio 82 y 5,3 ml de N,N-diisopropiletilamina en 40 ml de DMA se agitó,
5 distribuida en 4 recipientes de vidrio cerrados herméticamente, durante 48 horas a 165 ºC de temperatura del baño. Tras el enfriamiento se diluyeron las soluciones combinadas con agua y se extrajeron con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (gradiente de diclorometano / metanol hasta el 3 % de proporción de metanol) y otra cromatografía en gel de sílice (gradiente de hexano / acetato de etilo hasta el 25 % de proporción de acetato de etilo). Se obtuvieron 5,2 g de 4-{4
10 [6-cloro-3-metil-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1H)-il]fenil}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo. 1H-RMN (400 MHz, 25ºC, DMSO-d6): δ = 1,25 (d, 3H); 1,42 (s, 9H); 3,08-3,17 (m, 4H); 3,41-3,51 (m, 4H); 4,35 (d, 1H); 6,72 (d, 1H); 6,98 (d, 2H); 7,08 (d, 1H); 7,18 (d, 2H); 10,73 (s, 1H).
Producto intermedio 84:
4-[4-(6-Cloro-1,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1H)-il)fenil]piperazin-1-carboxilato de terc15 butilo
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Una solución de 750 mg de producto intermedio 83 y 0,145 ml de yoduro de metilo en 30 ml de DMF se mezcló a 0 ºC con 0,93 g de hidruro de sodio (60 % en aceite blanco). Tras agitar durante una hora a 0 ºC y 14 horas a TA se diluyó con acetato de etilo y se lavó tres veces con solución acuosa semisaturada de cloruro de sodio. Las fases
20 orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron completamente a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (gradiente de diclorometano / metanol hasta el 2 % de proporción de metanol). Se obtuvieron 630 mg de 4-[4-(6-cloro-1,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1H)il)fenil]piperazin-1-carboxilato de terc-butilo. 1H-RMN (400 MHz, 25ºC, DMSO-d6): δ = 1,25 (d, 3H); 1,43 (s, 9H); 3,10-3,16 (m, 4H); 3,30 (s, 3H); 3,43-3,50 (m,
25 4H); 4,45 (c, 1H); 6,85 (d, 1H); 6,99 (d, 2H); 7,19 (d, 2H); 7,41 (d, 1H).
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Producto intermedio 85:
(3R)-4-Bencil-6-bromo-3-metil-3,4-dihidroquinoxalin-2(1H)-ona
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Una solución de 5 g de producto intermedio 12, 6,6 g de benzaldehído, 6,7 g de fenilsilano y 6,3 g de dicloruro de
5 dibutilestaño en 70 ml de THF se agitó durante 85 horas a TA. La solución se concentró completamente a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (gradiente de hexano / acetato de etilo hasta el 30 % de proporción de acetato de etilo). Se obtuvieron 6,14 g de (3R)-4-bencil-6-bromo-3-metil-3,4-dihidroquinoxalin-2(1H)ona. 1H-RMN (400 MHz, 25ºC, CDCl3): δ = 1,25 (d, 3H); 3,97 (c, 1H); 4,21 (d, 1H); 4,62 (d, 1H); 6,70 (d, 1H); 6,89 (d, 1H);
10 6,94 (dd, 1H); 7,32-7,44 (m, 5H); 8,98 (s a, 1H).
Producto intermedio 86:
(3R)-4-Bencil-6-bromo-1,3-dimetil-3,4-dihidroquinoxalin-2(1H)-ona
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Una solución de 6,14 g de productos intermedios 85 y 1,73 ml de yoduro de metilo en 80 ml de DMF se mezcló a 0
15 ºC con 1,11 g de hidruro de sodio (60 % en aceite blanco). Tras agitar durante una hora a 0 ºC y 30 minutos a TA se mezcló con solución saturada de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron completamente a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (gradiente de hexano / acetato de etilo hasta el 35 % de proporción de acetato de etilo). Se obtuvieron 5,9 g de (3R)-4-bencil-6-bromo-1,3-dimetil-3,4-dihidroquinoxalin-2(1 H)-ona.
20 1H-RMN (400 MHz, 25ºC, CDCl3): δ = 1,11 (d, 3H); 3,37 (s, 3H); 3,96 (c, 1H); 4,12 (d, 1H); 4,54 (d, 1H); 6,81 (d, 1H); 6,85 (d, 1H); 6,99 (dd, 1H); 7,28-7,40 (m, 5H).
Producto intermedio 87:
4-[(2R)-7-Bromo-2-metil-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-1(2H)-il]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
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25 Una solución de 3 g de producto intermedio 12, 7,4 g de 4-oxopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (CAS 79099-073), 4,2 g de fenilsilano y 3,78 g de dicloruro de dibutilestaño en 100 ml de THF se agitó durante 76 horas a TA. Tras adición de tierra de diatomeas se concentró completamente a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (gradiente de hexano / acetato de etilo hasta el 100 % de proporción de acetato de etilo) y RP-HPLC (Waters Autopurificationsystem SQD; columna: Waters XBrigde C18 5µ 100x30 mm; eluyente A: agua + 0,2 % en
30 vol. de amoníaco (32 %), eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0-8,0 min 1-100 % de B, 8,0-10,0 min 100 % de B; flujo 50,0 ml/min; temperatura: TA; inyección: 2500 µl; DAD scan: 210-400 nm). Se obtuvieron 2,4 g de 4-[(2R)-7-bromo2-metil-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-1(2H)-il]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,97 (d, 3H); 1,41 (s, 9H); 1,46-1,65 (m, 3H); 1,88 (d a, 1H); 2,70-2,98 (m, 2H); 3,67 (tt, 1H); 3,91 (c, 1H); 3,95-4,08 (m, 2H); 6,74 (d, 1H); 6,89 (dd, 1H); 7,07 (d, 1H); 10,43 (s, 1H).
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Producto intermedio 88:
4-[(2R)-7-Bromo-2,4-dimetil-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-1(2H)-il]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
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Una solución de 2,4 g de producto intermedio 87 y 0,52 ml de yoduro de metilo en 40 ml de DMF se mezcló a 0 ºC
5 con 520 mg de hidruro de sodio (60 % en aceite blanco). Tras agitar durante una hora a 0 ºC se mezcló con solución semisaturada de hidrogenocarbonato de sodio y se extrajo tres veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron completamente a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice modificado (columna: Biotage KP-NH, gradiente de hexano / acetato de etilo hasta el 30 % de proporción de acetato de etilo). Se obtuvieron 2,47 g de 4-[(2R)-7-bromo-2,4-dimetil-3-oxo-3,4
10 dihidroquinoxalin-1(2H)-il]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ = 1,11 (d, 3H); 1,48 (s, 9H); 1,57-1,74 (m, 3H); 1,98 (d a, 1H); 2,70-2,97 (m, 2H); 3,35 (s, 3H); 3,46-3,56 (m, 1H); 4,10 (c, 1H); 4,15-4,34 (m, 2H); 6,83 (d, 1H); 7,01-7,08 (m, 2H).
Producto intermedio 89:
3-{[(3R)-1,3-Dimetil-2-oxo-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-6-il]amino}benzoato de 15 metilo
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Una suspensión de 2,0 g de producto intermedio 14, 1,69 g de 3-amino-2-metoxibenzoato de metilo (CAS 5129-259), 126 mg de acetato de paladio(II), 5,48 g de carbonato de cesio y 349 mg de (+)-BINAP en 125 ml de tolueno se agitó durante 14 horas bajo una atmósfera de argón a 120 ºC. La solución de reacción se filtró a través de tierra de
20 diatomeas y el disolvente se separó a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (gradiente de hexano / acetato de etilo hasta el 100 % de proporción de acetato de etilo). Se obtuvieron 1,5 g de 3-{[(3R)-1,3dimetil-2-oxo-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-6-il]amino}benzoato de metilo. 1H-RMN: (400 MHz, 25ºC, CDCl3): δ = 1,13 (d, 3H); 1,68-1,97 (m, 4H); 3,37 (s, 3H); 3,43 (dt, 2H); 3,56 (tt, 1H); 3,90 (s, 3H); 3,99-4,10 (m, 2H); 4,10-4,19 (m, 1H); 5,74 (s a, 1H); 6,63-6,71 (m, 2H); 6,90 (d, 1H); 7,16 (dd, 1H); 7,32 /t,
25 1H); 7,55 (d, 1H); 7,73 (s a, 1H).
Producto intermedio 90:
Ácido 3-{[(3R)-1,3-dimetil-2-oxo-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-6-il]amino}benzoico
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Una solución de 300 mg de producto intermedio 89 en 2 ml de THF y 16 ml de metanol se mezcló a TA con 6,9 ml 30 de solución 1 N de hidróxido de litio y se agitó a 60 ºC durante 3 horas. Se ajustó con ácido clorhídrico 1 N hasta pH = 7 y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y
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se separó el disolvente completamente a vacío. Se obtuvieron 270 mg de ácido 3-{[(3R)-1,3-dimetil-2-oxo-4(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-6-il]amino}benzoico.1H-RMN: (300 MHz, 25ºC, DMSO-d6): δ = 0,98 (d, 3H); 1,58-1,93 (m, 4H); 3,25 (s, 3H); 3,36-3,45 (m, 2H); 3,59 (tt, 1H); 3,85-3,98 (m, 2H); 4,06 (c, 1H); 6,64 (dd, 1H); 6,72 (d, 1H); 6,99 (d, 1H); 7,15-7,23 (m, 1H); 7,27-7,36 (m, 2H); 7,67 (s a, 1H); 8,25 (s, 1H); 12,70 (s a, 1H).
Producto intermedio 91:
N-(1-Metilpiperidin-4-il)-3-nitrobencenosulfonamida
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Una solución de 3,0 g de cloruro de ácido 3-nitrobencenosulfónico (CAS 121-51-7) y 1,62 g de 1-metilpiperidin-4amina (CAS 41838-46-4) en 75 ml de diclorometano se mezcló a 0 ºC con 7,2 ml de trietilamina y se agitó durante 18 horas, elevándose la temperatura lentamente hasta TA. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con agua y solución saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron completamente a vacío. El residuo que queda se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (gradiente de diclorometano / metanol). Se obtuvieron 3,13 g del compuesto del título.1H-RMN (400MHz, 25ºC, CDCl3): δ = 1,55 -1,67 (m, 2H); 1,86 (dd, 2H); 2,11 (t, 2H); 2,30 (s, 3H); 2,79 (d, 2H); 3,25 3,34 (m, 1H); 7,77 (t, 1H); 8,25 (dt, 1H); 8,46 (ddd, 1H); 8,76 (t, 1H).
Producto intermedio 92:
3-Amino-N-(1-metilpiperidin-4-il)bencenosulfonamida
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Una suspensión de 3,5 g de producto intermedio 91 y 350 mg de paladio (10 % sobre carbón activo) en 100 ml de metanol se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a TA durante 8 horas. Se separó por filtración a través de tierra de diatomeas y la solución se concentró completamente a vacío. Se obtuvieron 2,8 g del compuesto del título.1H-RMN (300MHz, 25ºC, DMSO-d6): δ = 1,26 -1,42 (m, 2H); 1,45 -1,57 (m, 2H); 1,70 -1,83 (m, 2H); 2,05 (s, 3H); 2,58 (d a, 2H); 2,75 -2,89 (m, 1H); 5,54 (s a, 2H); 6,71 (d ad, 1H); 6,88 (d a, 1H); 6,97 (t, 1H); 7,16 (t, 1H); 7,45 (d, 1H).
Producto intermedio 93:
N-[2-(Dimetilamino)etil]-3-nitrobencenosulfonamida
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Una solución de 3,0 g de cloruro de ácido 3-nitrobencenosulfónico (CAS 121-51-7) y 1,245 g de N,N-dimetiletano1,2-diamina (CAS 108-00-9) en 75 ml de diclorometano se mezcló a 0 ºC con 7,2 ml de trietilamina y se agitó durante 19 horas, elevándose la temperatura lentamente hasta TA. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con agua y solución saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron completamente a vacío. El residuo que queda se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (gradiente de diclorometano / metanol). Se obtuvieron 3,30 g del compuesto del título.
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1H-RMN (300MHz, 25ºC, CDCl3): δ = 2,15 (s, 6H); 2,38 -2,46 (m, 2H); 3,04 -3,11 (m, 2H); 7,77 (t, 1H); 8,25 (d, 1H); 8,46 (ddd, 1H); 8,75 (t a, 1H).
Producto intermedio 94: 3-Amino-N-[2-(dimetilamino)etil]bencenosulfonamida
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5 Una suspensión de 3,3 g de producto intermedio 93 y 330 mg de paladio (10 % sobre carbón activo) en 200 ml de metanol se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a TA durante 7 horas. Se separó por filtración a través de tierra de diatomeas y la solución se concentró completamente a vacío. Se obtuvieron 2,8 g del compuesto del título como espuma amarilla.
10 1H-RMN (400MHz, 25ºC, DMSO-d6): δ = 2,05 (s, 6H); 2,22 (t, 2H); 2,78 (t, 2H); 5,53 (s a, 2H); 6,73 (ddd, 1H); 6,86 (dd, 1H); 6,97 (t, 1H); 7,17 (t, 1H); 7,20 -7,27 (m, 1H).
Producto intermedio 95:
4-[(4-Cloro-3-nitrofenil)sulfonil]morfolina
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15 Una solución de 22 g de cloruro de ácido 4-cloro-3-nitrobencenosulfónico (CAS 97-08-5) en 330 ml de diclorometano se mezcló gota a gota a -40 ºC con 18 ml de trietilamina así como 7,49 g de morfolina (CAS 110-91-8) y se agitó durante 1 hora a -40 ºC, la temperatura se elevó lentamente hasta TA. La mezcla de reacción se lavó con agua y solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró completamente a vacío. Se obtuvieron 24 g del compuesto del título como sólido amarillo.
20 1H RMN (400 MHz, 25ºC, CDCl3): δ = 3,05-3,07 (m, 4H); 3,76-3,78 (m, 4H); 7,77 (d, 1H); 7,87 (dd, 1H); 8,23 (d, 1H).
Producto intermedio 96:
4-[(4-Metoxi-3-nitrofenil)sulfonil]morfolina
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Una solución de 28 g de 4-[(4-cloro-3-nitrofenil)sulfonil]morfolina (producto intermedio 95) en 250 ml de metanol se
25 mezcló a 25 ºC con 84 ml de metóxido de sodio (solución al 30 % en metanol) y se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se mezcló con hielo, tras la descongelación a TA se filtró, se lavó con agua y se secó. Se obtuvieron 26 g del compuesto del título como sólido amarillo.1H RMN (400 MHz, 25ºC, CDCl3): δ = 3,02 (dd, 4H); 3,76 (dd, 4H); 4,06 (s, 3H); 7,23-7,25 (m, 1H); 7,91 (dd, 1H); 8,21 (d, 1H).
30
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Producto intermedio 97:
2-Metoxi-5-(morfolin-4-ilsulfonil)anilina
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Una suspensión de 1,0 g de producto intermedio 96 en 45,8 ml de etanol se agitó con 3,73 g de cloruro de estaño(II)
5 dihidratado durante 1,5 horas con reflujo. Entonces se ajustó con solución saturada de carbonato de sodio hasta pH 8, se agitó durante 1 hora, se extrajo tres veces con acetato de etilo, se lavó dos veces con solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró completamente a vacío. Se obtuvieron 790 mg del compuesto del título como sólido beige.1H RMN (400 MHz, 25ºC, DMSO-d6): δ = 2,78-2,80 (m, 4H); 3,60-3,63(m, 4H); 3,85 (s, 3H); 5,27 (s, 2H); 6,88 (dd,
10 1H); 6,96-7,00 (m, 2H).
Producto intermedio 98:
3,3-Difluoro-1-[(3-nitrofenil)sulfonil]azetidina
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Una solución de 10,27 g de cloruro de ácido 3-nitrobencenosulfónico (CAS 121-51-7) y 4,0 g de clorhidrato de 3,3
15 difluoroazetidina (CAS 288315-03-7) en 120 ml de diclorometano se mezcló a 0 ºC con 17,2 ml de trietilamina y se agitó durante 1 hora, la temperatura se elevó lentamente hasta TA. La mezcla de reacción se lavó con agua y solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio, se concentró completamente a vacío y se cristalizó en acetato de etilo caliente. Se obtuvieron 7,28 g del compuesto del título como sólido.1H-RMN (400 MHz, 25ºC, CDC13): δ = 4,27 (t, 4H); 7,83 (t, 1H); 8,19 (dt, 1H); 8,53 (ddd, 1H); 8,70 (d, 1H).
20 Producto intermedio 99:
3-[(3,3-Difluoroazetidin-1-il)sulfonil]anilina
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Una suspensión de 114 mg de producto intermedio 98 y 14 mg de paladio (5 % sobre carbón activo) en 1 ml de acetato de etilo se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a TA durante 2 horas. Se separó por filtración a través de
25 Celite y la solución se concentró completamente a vacío. Se obtuvieron 97 mg del compuestos del título bruto, que se agitó con dietiléter para dar el sólido beige. 1H RMN (400 MHz, 25ºC, DMSO-d6): δ = 4,15 (t, 4H), 5,72 (s, 2H), 6,88 (s a, 2H), 6,97 (s, 1H), 7,28 (t, 1H).
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Producto intermedio 100: 6-[(4-Metoxi-3-nitrofenil)sulfonil]-2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptano
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Una solución de 3,0 g de cloruro de ácido 4-metoxi-3-nitrobencenosulfónico (CAS 22117-79-9) en 60 ml de diclorometano se mezcló con 2,11 g de 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptano oxalato (1:2) (CAS 1045709-32-7, 115959999-1), a 0 ºC de temperatura del baño se añadieron a esto 6,45 ml de trietilamina y se agitó durante 18 horas, elevándose la temperatura lentamente hasta TA. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con agua y solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró completamente a vacío. El residuo que queda se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (gradiente de diclorometano / metanol hasta el 1 % de proporción de metanol). Se obtuvieron 1,5 g de 6-[(4-metoxi-3-nitrofenil)sulfonil]-2-oxa-6azaespiro[3.3]heptano. 1H-RMN (400MHz, 25ºC, DMSO-d6): δ = 3,92 (s, 4H); 4,03 (s, 3H); 4,45 (s, 4H); 7,59 (d, 1H); 8,05 (dd, 1H); 8,25 (d, 1H).
Producto intermedio 101:
2-Metoxi-5-(2-oxa-6-azaespiro[3.3]hept-6-ilsulfonil)anilina
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Una suspensión de 1,50 g de producto intermedio 100 y 0,15 g de paladio (10 % sobre carbón activo) en 300 ml de metanol se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a TA durante 8 horas. Se separó por filtración a través de tierra de diatomeas y la solución se concentró completamente a vacío. Se obtuvieron 1,20 g de 2-metoxi-5-(2-oxa-6azaespiro[3.3]hept-6-ilsulfonil)anilina como sólido beige. 1H-RMN (400MHz, 25ºC, DMSO-d6): δ = 3,81 (s, 4H); 3,86 (s, 3H); 4,46 (s, 4H); 5,27 (s a, 2H); 6,94 (dd, 1H); 7,00 (d, 1H); 7,04 (d, 1H).
Producto intermedio 102:
2-[(3-Nitrofenil)sulfonil]-2-azaespiro[3.3]heptano
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Una solución de 0,27 g de cloruro de ácido 3-nitrobencenosulfónico (CAS 121-51-7) y 0,17 g de 2azaespiro[3.3]heptano clorhidrato (1:1) (CAS 665-04-3) en 27 ml de diclorometano se mezcló a 0 ºC de temperatura del baño con 0,65 ml de trietilamina y se agitó durante 18 horas, elevándose la temperatura lentamente hasta TA. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con agua y solución saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron completamente a vacío. Se obtuvieron 310 mg de 2-[(3nitrofenil)sulfonil]-2-azaespiro[3.3]heptano.1H-RMN (400MHz, 25ºC, DMSO-d6): δ = 1,58 -1,67 (m, 2H); 1,85 -1,90 (m, 4H); 3,73 (s, 4H); 7,97 (t, 1H); 8,23 (dt, 1H); 8,40 (t, 1H); 8,57 (ddd, 1H).
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Producto intermedio 103: 3-(2-Azaespiro[3.3]hept-2-ilsulfonil)anilina
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Una suspensión de 0,30 g de producto intermedio 102 y 37,5 mg de paladio (10 % sobre carbón activo) en 24 ml de
5 metanol se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a TA durante 7 horas. Se separó por filtración a través de tierra de diatomeas y la solución se concentró completamente a vacío. Se obtuvieron 0,23 g de 3-(2-azaespiro[3.3]hept-2ilsulfonil)anilina como aceite amarillo.1H-RMN (400MHz, 25ºC, DMSO-d6): δ = 1,59 -1,70 (m, 2H); 1,88 (t, 4H); 3,61 (s, 4H); 5,63 (s a, 2H); 6,83 (t, 2H); 6,95 (s a, 1H); 7,26 (t, 1H).
10 Producto intermedio 104:
N-{4-[4-(Ciclopropilmetil)piperazin-1-il]ciclohexil}-3-nitrobencenosulfonamida
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Una solución de 3,0 g de cloruro de ácido 3-nitrobencenosulfónico (CAS 121-51-7) y 3,36 g de 4-[4(ciclopropilmetil)piperazin-1-il]ciclohexanamina (CAS 876461-31-3, preparada de manera análoga al documento 15 WO2012049153) en 75 ml de diclorometano se mezcló a 0 ºC con 7,17 ml de trietilamina y se agitó durante 16 horas, elevándose la temperatura lentamente hasta TA. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con agua y solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró completamente a vacío. El residuo que queda se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (gradiente de diclorometano / metanol hasta el 1 % de proporción de metanol). Se obtuvieron 1,3 mg de N-{-[4-(ciclopropilmetil)piperazin-1
20 il]ciclohexil}-3-nitrobencenosulfonamida. 1H-RMN (300MHz, 25ºC, DMSO-d6): δ = 0,01 (c, 2H); 0,35 -0,46 (m, 2H); 0,75 (t, 1H); 1,13 (t, 4H); 1,65 (d, 4H); 2,05 -2,13 (m, 4H); 2,38 (s a, 8H); 7,88 (t, 1H); 8,03 (d, 1H); 8,22 (d a, 1H); 8,45 (ddd, 1H); 8,53 (t, 1H).
Producto intermedio 105:
3-Amino-N-{cis-4-[4-(ciclopropilmetil)piperazin-1-il]ciclohexil}bencenosulfonamida
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Una suspensión de 1,30 g de producto intermedio 104 y 0,19 g de paladio (10 % sobre carbón activo) en 100 ml de
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metanol se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a TA durante 4 horas. Se separó por filtración a través de tierra de diatomeas, la solución se concentró completamente a vacío y se purificó mediante cromatografía. Se obtuvieron1,1 g de 3-amino-N-{4-[4-(ciclopropilmetil)piperazin-1-il]ciclohexil}bencenosulfonamida. Ésta se separó mediante RP-HPLC (Waters Autopurificationsystem SQD; columna: Waters XBrigde C18 5 µm 100x30 mm; eluyente A: agua + 0,
5 1 % en vol. de ácido fórmico (99 %), eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0-8,0 min 1-100 % de B, 8,0-10,0 min 100 % de B; flujo 50,0 ml/min; temperatura: TA; inyección: 2500 µl; DAD scan: 210-400 nm) en los isómeros cis/trans. Se obtuvieron 255 mg de 3-amino-N-{cis-4-[4-(ciclopropilmetil)piperazin-1-il]ciclohexil}bencenosulfonamida. 1H-RMN (500MHz, 25ºC, DMSO-d6): δ = 0,00 -0,04 (m, 2H); 0,39 -0,44 (m, 2H); 0,73 -0,80 (m, 1H); 1,06 -1,18 (m, 6H); 1,68 (d, 4H); 2,03 -2,11 (m, 3H); 2,32 -2,44 (m, 6H); 2,76 -2,87 (m, 1H); 5,51 (s, 2H); 6,72 (ddd, 1H); 6,89 (d a,
10 1H); 6,99 (t, 1H); 7,16 (t, 1H); 7,39 (d, 1H).
UPLC-MS: instrumento: Waters Acquity UPLC-MS SQD; columna: Acquity UPLC BEH C18 1,7 50x2,1 mm; eluyente
A: agua + 0,2 % en vol. de amoníaco (32 %), eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0-1,6 min 1-99 % de B, 1,6-2,0 min 99 % de B; flujo 0,8 ml/min; temperatura: 60 ºC; inyección: 2 µl; DAD scan: 210-400 nm Rt = 0,95 min.
15 Producto intermedio 106:
3-Amino-N-{trans-4-[4-(ciclopropilmetil)piperazin-1-il]ciclohexil}bencenosulfonamida
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Una suspensión de 1,30 g de producto intermedio 104 y 0,19 g de paladio (10 % sobre carbón activo) en 100 ml de metanol se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a TA durante 4 horas. Se separó por filtración a través de tierra 20 de diatomeas, la solución se concentró completamente a vacío y se purificó mediante cromatografía. Se obtuvieron 1,1 g de 3-amino-N-{4-[4-(ciclopropilmetil)piperazin-1-il]ciclohexil}bencenosulfonamida. Ésta se separó mediante RP-HPLC (Waters Autopurificationsystem SQD; columna: Waters XBrigde C18 5 µm 100x30 mm; eluyente A: agua + 0, 1 % en vol. de ácido fórmico (99 %), eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0-8,0 min 1-100 % de B, 8,0-10,0 min 100 % de B; flujo 50,0 ml/min; temperatura: TA; inyección: 2500 µl; DAD scan: 210-400 nm) en los isómeros cis/trans. Se
25 obtuvieron 40 mg de 3-amino-N-{trans-4-[4-(ciclopropilmetil)piperazin-1-il]ciclohexil}bencenosulfonamida. 1H-RMN (500MHz, 25ºC, DMSO-d6): δ = 0,00 -0,04 (m, 2H); 0,39 -0,44 (m, 2H); 0,73 -0,80 (m, 1H); 1,06 -1,18 (m, 6H); 1,68 (d, 4H); 2,03 -2,11 (m, 3H); 2,32 -2,44 (m, 6H); 2,76 -2,87 (m, 1H); 5,51 (s, 2H); 6,72 (ddd, 1H); 6,89 (d a, 1H); 6,99 (t, 1H); 7,16 (t, 1H); 7,39 (d, 1H).
UPLC-MS: instrumento: Waters Acquity UPLC-MS SQD; columna: Acquity UPLC BEH C18 1,7 50x2,1 mm; eluyente
30 A: agua + 0,2 % en vol. de amoníaco (32 %), eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0-1,6 min 1-99 % de B, 1,6-2,0 min 99 % de B; flujo 0,8 ml/min; temperatura: 60 ºC; inyección: 2 µl; DAD scan: 210-400 nm Rt = 0,92 min.
Producto intermedio 107:
1-[(3-Nitrofenil)sulfonil]-4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazina
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Una solución de 2,0 g de cloruro de ácido 3-nitrobencenosulfónico (CAS 121-51-7) y 1,59 g de 1-(2,2,2trifluoroetil)piperazina (CAS 13349-90-1) en 50 ml de diclorometano se mezcló a 0 ºC con 4,78 ml de trietilamina y se agitó durante 18 horas, elevándose la temperatura lentamente hasta TA. La mezcla de reacción se diluyó con
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diclorometano y se lavó con agua y solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró completamente a vacío. Se obtuvieron 3,1 g de 1-[(3-nitrofenil)sulfonil]-4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazina como sólido amarillo. 1H-RMN (400MHz, 25ºC, DMSO-d6): δ = 2,70 (t a, 4H); 2,96 -3,03 (m, 4H); 3,20 (c, 2H); 7,97 (t, 1H); 8,18 (dt, 1H); 8,37 (t, 1H); 8,57 (ddd, 1H).
Producto intermedio 108:
3-{[4-(2,2,2-Trifluoroetil)piperazin-1-il]sulfonil}anilina
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Una suspensión de 3,1 g de producto intermedio 107 y 0,31 g de paladio (10 % sobre carbón activo) en 200 ml de metanol se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a TA durante 7 horas. Se separó por filtración a través de tierra de diatomeas y la solución se concentró completamente a vacío. Se obtuvieron 2,8 g de 3-{[4-(2,2,2trifluoroetil)piperazin-1-il]sulfonil}anilina como sólido amarillo.1H-RMN (400MHz, 25ºC, DMSO-d6): δ = 2,64 -2,69 (m, 4H); 2,82 -2,88 (m, 4H); 3,17 (c, 2H); 5,63 (s, 2H); 6,77 (ddd, 1H); 6,83 (ddd, 1H); 6,88 (t, 1H); 7,24 (t, 1H).
Producto intermedio 109:
1-Metil-4-[(3-nitrofenil)sulfonil]piperazina
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Una solución de 3,0 g de cloruro de ácido 3-nitrobencenosulfónico (CAS 121-51-7) y 1,42 g de 1-metilpiperazina (CAS 109-01-3) en 75 ml de diclorometano se mezcló a 0 ºC con 7,2 ml de trietilamina y se agitó 19 horas, elevándose la temperatura lentamente hasta TA. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con agua y solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró completamente a vacío. El residuo que queda se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (gradiente de diclorometano / metanol hasta el 1 % de proporción de metanol). Se obtuvieron 3,55 g de 1-metil-4-[(3-nitrofenil)sulfonil]piperazina como sólido beige.1H-RMN (400MHz, 25ºC, DMSO-d6): δ = 2,13 (s, 3H); 2,32 -2,38 (m, 4H); 2,94 -3,00 (m, 4H); 7,95 (t, 1H); 8,17 (d a, 1H); 8,36 (t, 1H); 8,54 (ddd, 1H).
Producto intermedio 110:
3-[(4-Metilpiperazin-1-il)sulfonil]anilina
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Una suspensión de 3,55 g de producto intermedio 109 y 0,35 g de paladio (10 % sobre carbón activo) en 100 ml de metanol se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a TA durante 7 horas. Se separó por filtración a través de tierra de diatomeas y la solución se concentró completamente a vacío. Se obtuvieron 3,18 g de 3-[(4-metilpiperazin-1il)sulfonil]anilina como sólido beige.1H-RMN (300MHz, 25ºC, DMSO-d6): δ = 2,12 (s, 3H); 2,33 (t, 4H); 2,84 (t a, 4H); 5,63 (s, 2H); 6,76 (ddd, 1H); 6,81 (ddd, 1H); 6,88 (t a, 1H); 7,23 (t, 1H).
Producto intermedio 111:
N-[(1-Metilpiperidin-4-il)metil]-3-nitrobencenosulfonamida
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Una solución de 1,50 g de cloruro de ácido 3-nitrobencenosulfónico (CAS 121-51-7) y 0,91 g de 1-(1-metilpiperidin-4il)metanamina (CAS 7149-42-0) en 37,5 ml de diclorometano se mezcló a 0 ºC con 3,59 ml de trietilamina y se agitó durante 19 horas, elevándose la temperatura lentamente hasta TA. La mezcla de reacción se diluyó con
5 diclorometano y se lavó con agua y solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró completamente a vacío. El residuo que queda se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (gradiente de diclorometano / metanol). Se obtuvieron 1,6 g de N-[(1-metilpiperidin-4-il)metil]-3nitrobencenosulfonamida como espuma amarilla. 1H-RMN (300MHz, 25ºC, DMSO-d6): δ = 0,96 -1,11 (m, 2H); 1,18 -1,32 (m, 1H); 1,55 (d a, 2H); 1,72 (td, 2H); 2,09
10 (s, 3H); 2,66 (d, 4H); 7,89 (t, 1H); 7,98 (s a, 1H); 8,20 (dt, 1H); 8,47 (ddd, 1H); 8,49 -8,53 (m, 1H).
Producto intermedio 112:
3-Amino-N-[(1-metilpiperidin-4-il)metil]bencenosulfonamida
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Una suspensión de 1,60 g de producto intermedio 111 y 0,16 g de paladio (10 % sobre carbón activo) en 50 ml de
15 metanol se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a TA durante 7 horas. Se separó por filtración a través de tierra de diatomeas y la solución se concentró completamente a vacío. Se obtuvieron 1,40 g de 3-amino-N-[(1metilpiperidin-4-il)metil]bencenosulfonamida como espuma beige. 1H-RMN (400MHz, 25ºC, DMSO-d6): δ = 0,96 -1,09 (m, 2H); 1,26 (td, 1H); 1,56 (d, 2H); 1,68 -1,77 (m, 2H); 2,09 (s, 3H); 2,57 (t, 2H); 2,63 -2,72 (m, 2H); 5,52 (s, 2H); 6,72 (ddd, 1H); 6,83 -6,86 (m, 1H); 6,95 (t, 1H); 7,16 (t, 1H); 7,36
20 (t, 1H).
Producto intermedio 113:
(3S)-6-Cloro-1,3-dimetil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona
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En la separación de enantiómeros del producto intermedio 10 se aislaron cantidades más pequeñas de (3S)-6-cloro25 1,3-dimetil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona.
Instrumento: Waters Alliance 2695; columna: Chiralpak IC 5 m 250x30 mm, eluyente hexano / 2-propanol 70:30 (v/v); velocidad de flujo 35 ml/min temperatura: 25 ºC; DAD 996 scan: 280 nm. Tr = 15,1-16,6 min1H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ = 1,23 (d, 3H); 1,62-1,69 (m, 1H); 1,81 (dc, 1H); 1,96 (dc, 1H); 2,02-2,09 (m, 1H); 3,31 (s, 1H); 3,51-3,62 (m, 2H); 4,02-4,10 (m, 2H); 4,31 (c, 1H); 4,54 (tt, 1H); 6,70 (d, 1H); 7,00 (d, 1H).
30 Producto intermedio 114:
1-[(4-Cloro-3-nitrofenil)sulfonil]-4-metilpiperazina
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Una solución de 24 g de cloruro de ácido 4-cloro-3-nitrobencenosulfónico (CAS 109-01-3) en 360 ml de diclorometano se mezcló gota a gota a -40 ºC con 19,6 ml de trietilamina así como 10,4 ml de 1-metilpiperazina (CAS 110-91-8) y se agitó durante 1 hora a -40 ºC, la temperatura se elevó lentamente hasta TA. La mezcla de
5 reacción se lavó con agua y solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró completamente a vacío. Se obtuvieron 28 g de 1-[(4-cloro-3-nitrofenil)sulfonil]-4-metilpiperazin como sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, 25ºC, CDCl3) δ = 2,27 (s, 3H); 2,49 (t, 4H); 3,08 (s a, 4H); 7,73 (d, 1H); 7,86 (dd, 1H); 8,21 (d, 1H).
10 Producto intermedio 115:
1-[(4-Metoxi-3-nitrofenil)sulfonil]-4-metilpiperazina
imagen225
Una solución de 28 g de 1-[(4-cloro-3-nitrofenil)sulfonil]-4-metilpiperazina (producto intermedio 114) en 250 ml de metanol se mezcló a 25 ºC con 84 ml de metóxido de sodio (30 % en metanol) y se agitó durante 2 horas. La mezcla
15 de reacción se mezcló con hielo, tras la descongelación a TA se filtró, se lavó con agua y se secó. Se obtuvieron 26 g de 1-[(4-metoxi-3-nitrofenil)sulfonil]-4-metilpiperazina como sólido amarillo.1H RMN (400 MHz, 25ºC, CDCl3) δ = 2,27 (s, 3H); 2,46-2,50 (s a, 4H); 3,05 (s a, 4H); 4,04 (s, 3H); 7,21 (d, 1H); 7,91 (dd, 1H); 8,21 (d, 1H).
Producto intermedio 116:
20 2-Metoxi-5-[(4-metilpiperazin-1-il)sulfonil]anilina
imagen226
Una suspensión de 12,0 g de 1-[(4-metoxi-3-nitrofenil)sulfonil]-4-metilpiperazina (producto intermedio 115) en 100 ml de etanol y 24 ml de solución acuosa saturada de cloruro de amonio se mezcló con 10,6 g de hierro en polvo y se agitó durante 2 horas a reflujo. Entonces se añadieron otros 12,6 ml de solución acuosa saturada de cloruro de
25 amonio y se agitó durante otras 4 horas a reflujo. La solución de reacción se filtró a través de tierra de diatomeas y se lavó posteriormente con etanol y acetato de etilo. La solución se concentró a vacío y se suspendió el residuo con agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron completamente a vacío. El residuo se agitó con metanol. Se obtuvieron 4,7 g de 2metoxi-5-[(4-metilpiperazin-1-il)sulfonil]anilina como sólido amarillo.
30 1H RMN (400 MHz, 25ºC, DMSO-d6) δ = 2,14 (s, 3H); 2,36 (s a, 4H); 2,81 (s a, 4H); 3,84 (s, 3H); 5,25 (s a, 2H); 6,87 (dd, 1H); 6,95-6,98 (m, 2H).
Producto intermedio 117:
imagen227
N-{4-[(1-Metilpiperidin-4-il)amino]ciclohexil}acetamida, mezcla de isómeros cis/trans
imagen228
Una solución de 772 mg de 4-amino-1-metilpiperina (CAS 41838-46-4) y 1 g de N-(4-oxociclohexil)acetamida (CAS 27514-08-5) en 10 ml de 1,2-dicloroetano y 0,37 ml de ácido acético se mezcló a TA en porciones con 2,05 g de 5 triacetoxiborohidruro de sodio. Se agitaron durante 14 horas y después se añadió a solución de hidróxido de sodio 1
N. La mezcla de reacción se extrajo dos veces con acetato de etilo, las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio y se separó el disolvente completamente a vacío. El residuo se suspendió de nuevo en acetato de etilo y el precipitado formado se separó por filtración con succión. Se obtuvieron 3,8 g de N-{4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]ciclohexil}acetamida, mezcla de isómeros cis/trans
10 como producto en bruto, que se usó sin purificación adicional en la siguiente reacción.
UPLC-MS: instrumento: Waters Acquity UPLC-MS SQD; columna: Acquity UPLC BEH C18 1,7 50x2,1 mm; eluyente
A: agua + 0,2 % de vol. de amoníaco (32 %), eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0-1,6 min 1-99 % de B, 1,6-2,0 min 99 % de B; flujo 0,8 ml/min; temperatura: 60 ºC; inyección: 2 µl; DAD scan: 210-400 nm. Rt = 0,66 min (M++1 = 254)
15 Producto intermedio 118:
Clorhidrato de N-(1-metilpiperidin-4-il)ciclohexano-1,4-diamina, mezcla de isómeros cis/trans
imagen229
Se agitaron 3,8 g de producto intermedio 117 en 50 ml de ácido clorhídrico (al 24 % en agua) durante 16 horas a 115 ºC. La mezcla de reacción después se concentró completamente a vacío y se suspendió el residuo en 2-propanol.
20 Esta solución se calentó y se enfrió de nuevo lentamente. El precipitado producido se separó por filtración con succión. Se obtuvieron 1,9 g de clorhidrato de N-(1-metilpiperidin-4-il)ciclohexan-1,4-diamina, mezcla de isómeros cis/trans como producto en bruto, que se usó sin purificación adicional en la siguiente reacción.
UPLC-MS: instrumento: Waters Acquity UPLC-MS SQD; columna: Acquity UPLC BEH C18 1,7 50x2,1 mm; eluyente
A: agua + 0,2 % vol. de amoníaco (32 %), eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0-1,6 min 1-99 % de B, 1,6-2,0 min 99
25 % de B; flujo 0,8 ml/min; temperatura: 60 ºC; inyección: 2 µl; DAD scan: 210-400 nm. Rt = 0,66 y 0,77 min (M++1 = 212): isómero cis y trans
Producto intermedio 119:
[4-(4,4-difluoropiperidin-1-il)ciclohexil]carbamato de terc-butilo, mezcla de isómeros cis/trans
imagen230
30 Una solución de 2,26 g de clorhidrato de 4,4-difluoropiperidina (CAS 144230-52-4) y 2 g de (4oxociclohexil)carbamato de terc-butilo (CAS 179321-49-4) en 50 ml de diclorometano y 1,77 ml de trietilamina se mezcló a TA en porciones con 4,48 g de triacetoxiborohidruro de sodio y poco ácido acético.
imagen231
5
10
15
20
25
30
35
Se agitó durante 14 horas y después se mezcló con 50 ml de metanol. Se agitó durante 1 hora y se diluyó con diclorometano. La mezcla de reacción se lavó con solución de hidróxido de sodio 1 N, agua y solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio y se separó el disolvente completamente a vacío. Se obtuvieron 3,1 g de [4-(4,4-difluoropiperidin-1-il)ciclohexil]carbamato de terc-butilo como mezcla de isómeros cis/trans.
UPLC-EM: instrumento: Waters Acquity UPLC-MS SQD; columna: Acquity UPLC BEH C18 1,7 50x2,1 mm; eluyente
A: agua + 0, 1 % en vol. de ácido fórmico (99 %), eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0-1,6 min 1-99 % de B, 1,6-2,0 min 99 % de B; flujo 0,8 ml/min; temperatura: 60 ºC; inyección: 2 µl; DAD scan: 210-400 nm. Rt = 0,68 min (M++1 = 319)
Producto intermedio 120:
4-(4,4-Difluoropiperidin-1-il)ciclohexanamina, mezcla de isómeros cis/trans
imagen232
Se mezclaron 3,1 g de producto intermedio 119 en 90 ml de diclorometano con 11,3 ml de ácido trifluoroacético y se agitó durante 5 horas al calor de ebullición. La mezcla de reacción se concentró después completamente a vacío y el residuo se suspendió en acetato de etilo. Se extrajo con solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio. La fase acuosa se extrajo entonces tres veces con diclorometano. Las fases de diclorometano combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se separó el disolvente completamente a vacío. Se obtuvieron 920 mg de 4-(4,4-difluoropiperidin1-il)ciclohexanamina como mezcla de isómeros cis/trans.
UPLC-EM: instrumento: Waters Acquity UPLC-MS SQD; columna: Acquity UPLC BEH C18 1,7 50x2,1 mm; eluyente
A: agua + 0,2 % en vol. de amoníaco (32 %), eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0-1,6 min 1-99 % de B, 1,6-2,0 min 99 % de B; flujo 0,8 ml/min; temperatura: 60 ºC; inyección: 2 µl; DAD scan: 210-400 nm. Rt = 0,91+0,87 min (M++1 = 219): isómero cis y trans
Producto intermedio 121:
N-[4-(4-Ciclopropilpiperazin-1-il)ciclohexil]acetamida, mezcla de isómeros cis/trans
imagen233
Una solución de 1,25 g de diclorhidrato de 1-ciclopropilpiperazina (CAS 1392.56-79-4) y 928 mg de N-(4oxociclohexil)acetamida (CAS 27514-08-5) en 9.3 ml de 1,2-dicloroetano y 0,34 ml de ácido acético se mezcló a TA en porciones con 1,9 g de triacetoxiborohidruro de sodio. Se agitó durante 14 horas y después se añadió a solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio. La mezcla de reacción se extrajo dos veces con acetato de etilo, las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio y se separó el disolvente completamente a vacío. Se obtuvieron 600 g de N-[4-(4-ciclopropilpiperazin-1il)ciclohexil]acetamida, mezcla de isómeros  /trans como producto en bruto, que se usó sin purificación adicional en la siguiente reacción.
UPLC-EM: instrumento: Waters Acquity UPLC-MS SQD; columna: Acquity UPLC BEH C18 1,7 50x2,1 mm; eluyente
A: agua + 0,2 % en vol. de amoníaco (32 %), eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0-1,6 min 1-99 % de B, 1,6-2,0 min 99 % de B; flujo 0,8 ml/min; temperatura: 60 ºC; inyección: 2 µl; DAD scan: 210-400 nm. Rt = 0,71 y 0,74 min (M++1 = 266)
Producto intermedio 122:
Clorhidrato de 4-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)ciclohexanamina, mezcla de isómeros cis/trans
imagen234
Se agitaron 600 mg de producto intermedio 121 en 10 ml de ácido clorhídrico (al 24 % en agua) durante 13 horas a 115 ºC. La mezcla de reacción se concentró después completamente a vacío y el residuo se suspendió en 2propanol. Esta solución se calentó y se enfrió de nuevo lentamente. El precipitado producido se separó por filtración
5 con succión. Se obtuvieron 170 mg de clorhidrato de 4-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)ciclohexanamina, mezcla de isómeros cis/trans como producto en bruto, que se usó sin purificación adicional en la siguiente reacción.
UPLC-EM: instrumento: Waters Acquity UPLC-MS SQD; columna: Acquity UPLC BEH C18 1,7 50x2,1 mm; eluyente
A: agua + 0,2 % en vol. de amoníaco (32 %), eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0-1,6 min 1-99 % de B, 1,6-2,0 min
99 % de B; flujo 0,8 ml/min; temperatura: 60 ºC; inyección: 2 µl; DAD scan: 210-400 nm. 10 Rt = 0,78 min (M++1 = 224): isómero cis y trans
Producto intermedio 123:
N-(1-Metilpiperidin-4-il)-3-nitrobenzamida
imagen235
Una solución de 16,25 g de cloruro 3-nitrobenzoílo (CAS 121-90-4) en 175 ml de piridina se mezcló a TA con 10 g de
15 4-amino-1-metilpiperina (CAS 41838-46-4). Se agitó durante 1 hora, después se vertió en agua helada y se agitó durante 14 horas a TA. La solución de reacción se extrajo con acetato de etilo, la fase orgánica se lavó con solución de hidróxido de sodio 2 M y agua, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío. El residuo se suspendió de nuevo en acetato de etilo y se agitó. El residuo se separó por filtración con succión. Se obtuvieron 19,5 g de N-(1metilpiperidin-4-il)-3-nitrobenzamida.
20 UPLC-EM: instrumento: Waters Acquity UPLC-MS SQD; columna: Acquity UPLC BEH C18 1,7 50x2,1 mm; eluyente
A: agua + 0,2 % en vol. de amoníaco (32 %), eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0-1,6 min 1-99 % de B, 1,6-2,0 min 99 % de B; flujo 0,8 ml/min; temperatura: 60 ºC; inyección: 2 µl; DAD scan: 210-400 nm. Rt = 0,84 min (M++1 = 264)
Producto intermedio 124:
25 3-Amino-N-(1-metilpiperidin-4-il)benzamida
imagen236
Una suspensión de 19,5 g de producto intermedio 123 y 1,85 g de paladio (10 % sobre carbón activo) en 740 ml de etanol se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a TA durante 6 horas. Se separó por filtración a través de tierra de diatomeas y la solución se concentró completamente a vacío. Se obtuvieron 15,5 g de 3-amino-N-(1-metilpiperidin-4
30 il)benzamida. 1H RMN (400 MHz, 25ºC, DMSO-d6) δ = 1,55 (dc, 2H); 1,71 (d a, 2H); 1,91 (dt, 2H); 2,15 (s, 3); 2,74 (d a, 2H); 3,613,74 (m, 1H); 5,18 (s a, 2H); 6,66 (ddd, 1H); 6,93 (d a, 1H); 7,00 (t, 1H); 7,05 (t, 1H); 7,97 (d, 1H).
Para la preparación de los ejemplos de realización mencionados a continuación se usaron además las aminas mostradas en la siguiente tabla 1, que o bien están disponibles comercialmente o eventualmente pueden prepararse según o en analogía a las instrucciones citadas.
imagen237
Tabla 1:
Amina
Nombre N.º CAS Estructura Se describe preparación:
1
3-(pirrolidin-1-ilsulfonil)anilina 91619-384 imagen238
2
3-amino-N,N-dimetilbencenosulfonamida 6274-18-6 imagen239
3
N,N-dimetil-3(metilamino)bencenosulfonamida 86317-091 imagen240
4
2,3-dihidro-1,2-benzotiazol-6-amin-1,1dióxido 91643846-5 imagen241
5
3-aminobencenosulfonamida 98-18-0 imagen242
6
3-(morfolin-4-ilsulfonil)anilina 22184-970 imagen243
7
3-amino-N-etilbencenosulfonamida 56445-080 imagen244
imagen245
(continuación) (continuación)
Amina
Nombre N.º CAS Estructura Se describe preparación:
8
3-amino-Nciclopropilbencenosulfonamida 45943439-0 imagen246
9
3-amino-N,Ndietilbencenosulfonamida 10372-415 imagen247
10
3-amino-Nmetilbencenosulfonamida 45943440-3 imagen248
11
3-amino-Nisopropilbencenosulfonamida 11883766-4 imagen249
12
5-amino-2-metilbencenosulfonamida 6973-09-7 imagen250
13
trans-4-[4-(ciclopropilmetil)piperazin1-il]ciclohexanamina 87646131-3 imagen251 de manera análoga al documento WO2012049153
14
4-amino-1-metilpiperidina 41838-464 imagen252
15
2-(4-metilpiperazin-1-il)etanamina 934-98-5 imagen253
imagen254
Amina
Nombre N.º CAS Estructura Se describe preparación:
16
1-metilpiperazina 109-01-3 imagen255
17
1-isopropilpiperazina 4318-42-7 imagen256
18
1-ciclopropilpiperazina 20327-235 imagen257
19
N,N-dimetiletano-1,2-diamina 108-00-9 imagen258
20
Diclorhidrato de 1-metilazetidin-3amina 113963475-5 imagen259
21
3-amino-N,N-dimetilbenzamida 33322-600 imagen260
22
1-(ciclopropilmetil)piperazina 57184-255 imagen261
Los productos intermedios de fórmulas generales (IX) y (XVI), que se usan preferentemente para la preparación de los compuestos de fórmula general (I), son por ejemplo: 3-{[(3R)-4-ciclopentil-1,3-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]-amino}benzoato de metilo; 5 3-{[(3R)-1,3-dimetil-2-oxo-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]-pirazin-6-il]amino}benzoato de
metilo; 3-{[(3R)-1,3-dimetil-2-oxo-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]-pirazin-6-il]amino}-4metoxibenzoato de metilo;
3-{[4-(2,6-difluorobencil)-1,3-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-6-il]amino}benzoato de etilo;
10 3-{[(3R)-4-ciclohexil-1,3-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}benzoato de metilo; 3-{[(3R)-1,3-dimetil-2-oxo-4-(propan-2-il)-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}benzoato de metilo; 3-{[(3R)-4-bencil-1,3-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}benzoato de metilo; 3-{[4-(2-metoxietil)-1,3-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino }benzoato de metilo;
imagen262
4-[(3R)-6-{[3-(etoxicarbonil)fenil]amino}-1,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1H)-il]piperidin-1carboxilato de terc-butilo;
3-{[4-(4-fluorofenil)-1,3-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}benzoato de metilo; 5-{[(3R)-1,3-dimetil-2-oxo-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}-2metoxibenzoato de metilo;
3-{[(3R)-1,3-dimetil-2-oxo-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}-2metoxibenzoato de metilo y 3-{[(3R)-1,3-dimetil-2-oxo-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-6-il]amino}benzoato de metilo.
Estos productos intermedios de fórmulas generales (IX) y (XVI) son igualmente objeto de la presente invención. Los productos intermedios de fórmulas generales (X) y (XVII), que se usan preferentemente para la preparación de los compuestos de fórmula general (I), son por ejemplo:
ácido 3-{[(3R)-4-ciclopentil-1,3-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]-amino}benzoico;
ácido 3-{[(3R)-1,3-dimetil-2-oxo-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]-pirazin-6il]amino}benzoico; ácido 3-{[(3R)-1,3-dimetil-2-oxo-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]-pirazin-6-il]amino}-4
metoxibenzoico; ácido 3-{[4-(2,6-difluorobencil)-1,3-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-6-il]amino}-benzoico; ácido 3-1[(3R)-4-ciclohexil-1,3-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]piraz-in-6-il]amino}benzoico; ácido 3-1[(3R)-1,3-dimetil-2-oxo-4-(propan-2-il)-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}benzoico; ácido 3-{[(3R)-4-bencil-1,3-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}benzoico; ácido 3-{[4-(2-metoxietil)-1,3-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}benzoico; ácido 3-({(3R)-4-[1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-1,3-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6
il}amino)benzoico; ácido 3-{[4-(4-fluorofenil)-1,3-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}benzoico; ácido 5-{[(3R)-1,3-dimetil-2-oxo-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}-2
metoxibenzoico;
ácido 3-{[(3R)-1,3-dimetil-2-oxo-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}-2metoxibenzoico y ácido 3-{[(3R)-1,3-dimetil-2-oxo-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-6-il]amino}benzoico.
Estos productos intermedios de fórmulas generales (X) y (XVII) son igualmente objeto de la presente invención.
Preparación de los compuestos de acuerdo con la invención Ejemplos 1, instrucciones de síntesis generales A (3R)-4-Ciclopentil-1,3-dimetil-6-({3-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}amino)-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin
2(1H)-ona
imagen263
Una solución de 150 mg de producto intermedio 7, 79 mg de N-metilpiperazina (amina 16, tabla 1), 0,22 ml de trietilamina y 224 mg de HATU en 16 ml de DMF se agitó durante 16 horas a TA. La mezcla de reacción se añadió a solución semisaturada de cloruro de sodio y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas 5 combinadas se lavaron con solución saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio y el disolvente se separó a vacío. El residuo se purificó mediante RP-HPLC (Waters Autopurificationsystem SQD; columna: Waters XBrigde C18 5 µm 100x30 mm; eluyente A: agua + 0,1 % en vol. de ácido fórmico (99 %), eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0-8,0 min 1-100 % de B, 8,0-10,0 min 100 % de B; flujo 50,0 ml/min; temperatura: TA; inyección: 2500 µl; DAD scan: 210-400 nm). Se obtuvieron 70 mg de (3R)-4-ciclopentil-1,3-dimetil-6-({3-[(4-metilpiperazin-1
10 il)carbonil]fenil}amino)-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, señales seleccionadas): δ = 1,06 (d, 3H);1,48-1,77 (m, 6H); 1,89-2,02 (m, 2H); 2,19 (s, 3H); 2,22-2,42 (m, 4H); 3,20 (s, 3H); 4,29 (c, 1H); 4,42 (qi, 1H); 6,25 (d, 1H); 6,76 (d, 1H); 7,21-7,29 (m, 2H); 7,44 (d, 1H); 7,94 (s, 1H); 8,93 (s, 1H).
Ejemplo 2
15 3-{[(3R)-4-Ciclopentil-1,3-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]-amino}-N-(1-metilpiperidin-4il)benzamida
imagen264
En analogía al ejemplo 1 se preparó 3-{[(3R)-4-ciclopentil-1,3-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[2,3-b]pirazin-6il]amino}-N-(1-metilpiperidin-4-il)benzamida partiendo de 150 mg de producto intermedio 7, 90 mg de 120 metilpiperidin-4-amina (amina 14, tabla 1), 0,22 ml de trietilamina y 224 mg de HATU en 16 ml de DMF. Tras purificación en RP-HPLC (Waters Autopurificationsystem SQD; columna: Waters XBrigde C18 5 µm 100x30 mm; eluyente A: agua + 0,1 % en vol. de ácido fórmico (99 %), eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0-8,0 min 1-100 % de B, 8,0-10,0 min 100 % de B; flujo 50,0 ml/min; temperatura: TA; inyección: 2500 µl; DAD scan: 210-400 nm) se obtuvieron 100 mg de 3-{[(3R)-4-ciclopentil-1,3-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}-N-(1
25 metilpiperidin-4-il)benzamida. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,07 (d, 3H); 1,47-1,72 (m, 8H); 1,72-1,85 (m, 2H); 1,88-2,05 (m, 2H); 2,13 (t, 2H); 2,25 (s, 3H); 2,86 (d, 2H); 3,20 (s, 3H); 3,67-3,83 (m, 1H); 4,18 (c, 1H); 4,34-4,48 (m, 1H); 6,24 (m, 1H); 7,207,32 (m, 3H); 7,62-7,73 (m, 1H); 8,06 (s, 1H); 8,13 (d, 1H); 8,87 (s, 1H).
Ejemplo 3
30 3-{[(3R)]-4-Ciclopentil-1,3-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirido[2.3-b]pirazin-6-il-amino}-N-(1-metilazetidin-3il)benzamida
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En analogía al ejemplo 1 se preparó 3-{[(3R)-4-ciclopentil-1,3-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[2,3-b]pirazin-6il]amino}-N-(1-metilazetidin-3-il)benzamida partiendo de 150 mg de producto intermedio 7, 125 mg de diclorhidrato de 1-metilazetidin-3-amina (amina 20, tabla 1), 0,22 ml de trietilamina y 224 mg de HATU en 16 ml de DMF. Tras
5 purificación en RP-HPLC (Waters Autopurificationsystem SQD; columna: Waters XBrigde C18 5 µm 100x30 mm; eluyente A: agua + 0,1 % en vol. de ácido fórmico (99 %), eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0-8,0 min 1-100 % de B, 8,0-10,0 min 100 % de B; flujo 50,0 ml/min; temperatura: TA; inyección: 2500 µl; DAD scan: 210-400 nm) se obtuvieron 40 mg de 3-{[(3R)-4-ciclopentil-1,3-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}-N-(1metilazetidin-3-il)benzamida.
10 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,07 (d, 3H); 1,47-1,73 (m, 6H); 1,88-2,92 (m, 2H); 2,29 (s, 3H); 3,04 (t, 2H); 3,61 (t, 2H); 4,18 (c, 1H); 4,36-4,51 (m, 2H); 6,24 (d, 1H); 7,20-7,33 (m, 3H); 7,57-7,66 (m, 1H); 8,16 (s, 1H); 8,65 (d, 1H); 8,89 (s, 1H).
Ejemplo 4
3-{[(3R)-4-Ciclopentil-1,3-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]-amino}-N-[215 (dimetilamino)etil]benzamida
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En analogía al ejemplo 1 se preparó 3-{[(3R)-4-ciclopentil-1,3-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[2,3-b]pirazin-6il]amino}-N-[2-(dimetilamino)etil]benzamida partiendo de 150 mg de producto intermedio 7, 69 mg de N,Ndimetiletano-1,2-diamina (amina 19, tabla 1), 0,22 ml de trietilamina y 224 mg de HATU en 16 ml de DMF. Tras
20 purificación en RP-HPLC (Waters Autopurificationsystem SQD; columna: Waters XBrigde C18 5 µm 100x30 mm; eluyente A: agua + 0,1 % en vol. de ácido fórmico (99 %), eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0-8,0 min 1-100 % de B, 8,0-10,0 min 100 % de B; flujo 50,0 ml/min; temperatura: TA; inyección: 2500 µl; DAD scan: 210-400 nm) se obtuvieron 40 mg de 3-{[(3R)-4-ciclopentil-1,3-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}-N-[2(dimetilamino)etil]benzamida.
25 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, señales seleccionadas): δ = 1,07 (d, 3H); 1,47-1,73 (m, 6H); 1,89-2,06 (m, 2H); 2,23 (s, 6H); 3,2 (s, 3H); 3,35 (c, 2H); 4,18 (c, 1H); 4,46 (qi, 1H); 6,25 (d, 1H); 7,20-7,31 (m, 3H); 7,64 (d, 1H); 8,14 (s, 1H); 8,24 (t, 1H); 8,88 (s, 1H).
Ejemplo 5
3-{[(3R)-4-Ciclopentil-1,3-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3- ]pirazin-6-il]-amino}-N-{trans-4-[430 (ciclopropilmetil)piperazin-1-il]ciclohexil}benzamida
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En analogía al ejemplo 1 se preparó 3-{[(3Rb]pirazin-6il]amino}-N-{trans-4-[4-(ciclopropilmetil)piperazin-1-il]ciclohexil}benzamida partiendo de 150 mg de producto intermedio 7, 187 mg de trans-4-[4-(ciclopropilmetil)piperazin-1-il]ciclohexanamina (amina 13, tabla 1), 0,22 ml de
5 trietilamina y 224 mg de HATU en 16 ml de DMF. Tras purificación en RP-HPLC (Waters Autopurificationsystem SQD; columna: Waters XBrigde C18 5 µm 100x30 mm; eluyente A: agua + 0,1 % en vol. de ácido fórmico (99 %), eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0-8,0 min 1-100 % de B, 8,0-10,0 min 100 % de B; flujo 50,0 ml/min; temperatura: TA; inyección: 2500 µl; DAD scan: 210-400 nm) se obtuvieron 95 mg de 3-{[(3R)-4-ciclopentil-1,3-dimetil-2-oxo1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}-N-{trans-4-[4-(ciclopropilmetil)piperazin-1-il]ciclohexil}benzamida.
10 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ = 0,02-0,10 (m, 2H); 0,40-0,49 (m, 2H); 0,73-0,88 (m, 1H); 1,06 (d, 3H); 1,19-1,43 (m, 4H); 1,46-1,73 (m, 6H); 1,76-2,04 (m, 6H); 2,12-2,30 (d+m, 3H); 4,18 (c, 1H); 4,32-4,48 (m, 1H); 6,24 (d, 1H); 7,187,30 (m, 3H); 7,67 (d, 1H); 8,04 (s, 1H); 8,08 (d, 1H); 8,89 (s, 1H).
Ejemplo 6
3-{[(3R)-1,3-Dimetil-2-oxo-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]-pirazin-6-il]amino}-N,N15 dimetilbencenosulfonamida
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Una suspensión de 150 mg de producto intermedio 10, 192 mg de 3-amino-N,N-dimetilbencenosulfonamida (amina 2, tabla 1), 21 mg de acetato de paladio, 784 mg de carbonato de cesio y 60 mg de (+)-BINAP en 10,8 ml de tolueno se agitó durante 5 horas bajo argón a 120 ºC de temperatura del baño. La solución de reacción se separó por 20 filtración, el residuo se lavó posteriormente con acetato de etilo y la fase orgánica combinada se concentró completamente a vacío. El residuo se purificó mediante RP-HPLC (Waters Autopurificationsystem SQD; columna: Waters XBrigde C18 5 µm 100x30 mm; eluyente A: agua + 0,1 % en vol. de ácido fórmico (99 %), eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0-8,0 min 1-100 % de B, 8,0-10,0 min 100 % de B; flujo 50,0 ml/min; temperatura: TA; inyección: 2500 µl; DAD scan: 210-400 nm). Se obtuvieron 110 mg de 3-{[(3R)-1,3-dimetil-2-oxo-4-(tetrahidro-2H
25 piran-4-il)-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}-N,N-dimetilbencenosulfonamida. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,08 (d, 3H); 1,59 (d, 1H); 1,77 (dc, 1H); 1,83-1,98 (m, 2H); 2,61 (s, 6H); 3,21 (s, 3H); 3,51 (t, 2H); 3,94 (t, 2H); 4,24 (c, 1H); 4,41-4,52 (m, 1H); 6,28 (d, 1H); 7,15 (d, 1H); 7,30 (d, 1H); 7,48 (t, 1H); 7,81 (t, 1H); 8,10 d, 1H); 9,21 (s, 1H).
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Ejemplo 7
3-{[(3R)-1,3-Dimetil-2-oxo-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-6-il]amino}-N,Ndimetilbencenosulfonamida
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5 En analogía a la preparación del ejemplo 6 se preparó 3-{[(3R)-1,3-dimetil-2-oxo-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,2,3,4tetrahidroquinoxalin-6-il]amino}-N,N-dimetilbencenosulfonamida (amina 2, tabla 1) partiendo de 47 mg de producto intermedio 14 y 55 mg de 3-amino-N,N-dimetilbencenosulfonamida. Se obtuvieron 37 mg del compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ = 1,13 (d, 3H); 1,70 (d, 1H); 1,75-1,96 (m, 3H); 2,74 (s, 6H); 3,38 (s, 3H); 3,46 (ddt, 2H); 3,58 (tt, 1H); 4,05 (dt, 2H); 4,15 (c, 1H); 5,85 (s, 1H); 6,67-6,73 (m, 2H); 6,91 (d, 1H); 7,14 (dd, 1H); 7,23 (dd,
10 1H); 7,39 (t, 1H); 7,42 (t, 1H).
Ejemplo 8
(3R)-1,3-Dimetil-6-{[3-(morfolin-4-ilsulfonil)fenil]amino}-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,4-dihidroquinoxalin
2(1H)-ona
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15 En analogía a la preparación del ejemplo 6 se preparó (3R)-1,3-dimetil-6-{[3-(morfolin-4-il-sulfonil)fenil]amino}-4(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,4-dihidroquinoxalin-2(1H)-ona partiendo de 47 mg de producto intermedio 14 y 67 mg de 3-(morfolin-4-ilsulfonil)anilina (amina 6, tabla 1). Se obtuvieron 37 mg del compuesto del título.1 3): δ = 1,14 (d, 3H); 1,67-1,75 (m, 1H); 1,76-1,97 (m, 3H); 3,00-3,10 (m, 4H); 3,38 (s, 3H); 3,46 (ddt, 2H); 3,58 (tt, 1H); 3,72-3,81 (m, 4H); 4,05 (dt, 2H); 4,15 (c, 1H); 5,85 (s, 1H); 6,67-6,74 (m, 2H); 6,92 (d,
20 1H); 7,15 (dd, 1H); 7,20 (d, 1H); 7,36-7,44 (m, 2H).
Ejemplo 9
(3R)-1,3-Dimetil-6-{[3-(morfolin-4-ilsulfonil)fenil]amino}-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,4-dihidropirido[2,3b]pirazin-2(1H)-ona
imagen272
25 En analogía a la preparación del ejemplo 6 se preparó (3R)-1,3-dimetil-6-{[3-(morfolin-4-il-sulfonil)fenil]amino}-4(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona partiendo de 150 mg de producto intermedio 10 y 233 mg de 3-(morfolin-4-ilsulfonil)anilina (amina 6, tabla 1). Se obtuvieron 24 mg del compuesto del título.1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,08 (t, 3H); 1,60 (d a, 1H); 1,71-1,83 (m, 1H); 1,83-1,98 (m, 2H); 2,81-2,91 (m, 4H); 3,21 (s, 3H); 3,46-3,57 (m, 2H); 3,60-3,67 (m, 4H); 3,89-3,99 (m, 2H); 4,24 (c, 1H); 4,46 (tt, 1H); 6,28 (d, 1H);
30 7,14 (d, 1H); 7,30 (d, 1H); 7,50 (t, 1H); 7,80 t, 1H); 8,11 (d, 1H); 9,24 (s, 1H).
imagen273
Ejemplo 10
3-{[(3R)-4-(4-Metoxibencil)-1,3-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-6-il]amino}-N,Ndimetilbencenosulfonamida
imagen274
5 En analogía a la preparación del ejemplo 6 se preparó 3-{[(3R)-4-(4-metoxibencil)-1,3-dimetil-2-oxo-1,2,3,4tetrahidroquinoxalin-6-il]amino}-N,N-dimetilbencenosulfonamida partiendo de 50 mg de producto intermedio 16 y 53 mg de 3-amino-N,N-dimetilbencenosulfonamida (amina 2, tabla 1). Se obtuvieron 22 mg del compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ = 1,15 (d, 3H); 2,73 (s, 6H); 3,41 (s, 3H); 3,82 (s, 3H); 4,01 (c, 1H); 4,09 (d, 1H); 4,43 (d, 1H); 5,95 (s, 1H); 6,48 (d, 1H); 6,64 (dd, 1H); 6,86-6,94 (m, 3H); 6,97 (dd, 1H); 7,19 (d, 1H); 7,22-7,28 (m, 3H);
10 7,32 (t, 1H).
Ejemplo 11
(3R)-4-(4-Metoxibencil)-1,3-dimetil-6-1{[3-(morfolin-4-ilsulfonil)fenil]amino}-3,4-dihidroquinoxalin-2(1H)-ona
imagen275
En analogía a la preparación del ejemplo 6 se preparó (3R)-4-(4-metoxibencil)-1,3-dimetil-6-{[3-(morfolin-4
15 ilsulfonil)fenil]amino}-3,4-dihidroquinoxalin-2(1H)-ona partiendo de 50 mg de producto intermedio 16 y 65 mg de 3(morfolin-4-ilsulfonil)anilina (amina 6, tabla 1). Se obtuvieron 38 mg del compuesto del título.1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,00 (d, 3H); 2,83-2,90 (m, 4H); 3,28 (s, 3H); 3,59-3,65 (m, 4H); 3,75 (s, 3H); 3,91 (c, 1H); 4,17 (d, 1H); 4,39 (d, 1H); 6,50 (d, 1H); 6,59 (dd, 1H); 6,92 (d, 2H); 6,98-7,03 (m, 3H); 7,23-7,28 (m, 3H); 7,30 (t, 1H); 8,44 (s, 1H).
20 Ejemplo 12
(3R)-1,3-Dimetil-6-({3-[(4-metilpiperazin-1-il)sulfonil]fenil}amino)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,4dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona
imagen276
En analogía a la preparación del ejemplo 6 se preparó (3 )-1,3-dimetil-6-({3-[(4-metilpiperazin-1
25 il)sulfonil]fenil}amino)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona partiendo de 150 mg de producto intermedio 10 y 246 mg de 3-[(4-metilpiperazin-1-il)sulfonil]anilina (producto intermedio 110, documento US20030225106). Se obtuvieron 95 mg del compuesto del título.1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,08 (d, 3H); 2,59 (d a, 1H); 1,76 (dc, 1H); 1,89 (dc, 1H); 1,93 (d a, 1H); 2,13 (s, 3H); 2,30-2,40 (m, 4H); 2,82-2,94 (m, 4H); 3,21 (s, 1H); 3,45-3,56 (m, 2H); 3,88-3,99 (m, 2H); 4,24 (c, 1H); 4,45 (tt, 1H); 6,28 (d, 1H); 7,13 (dd, 1H); 7,30 (d, 1H); 7,49 (t, 1H); 7,80 (t, 1H); 8,09 (dd, 1H); 9,22 (s, 1H).
imagen277
Ejemplo 13
3-{[(3R)-1,3-Dimetil-2-oxo-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]-pirazin-6-il]amino}-N-(1metilpiperidin-4-il)benzamida
imagen278
5
En analogía a la preparación del ejemplo 1 se preparó 3-{[(3R)-1,3-dimetil-2-oxo-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,2,3,4tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}-N-(1-metilpiperidin-4-il)benzamida partiendo de 115 mg de producto intermedio 18 y 63 mg de 1-metilpiperidin-4-amina (amina 14, tabla 1). Se obtuvieron 80 mg del compuesto del título.1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,08 (d, 3H); 1,53-1,80 (m, 6H); 1,89 (dc, 1H); 1,94 (d a, 1H); 2,04 (t, 2H); 2,21
10 (s, 3H); 2,77-2,86 (m, 2H); 3,20 (s, 3H); 3,40 (dt, 1H); 3,48 (dt, 1H); 3,67-3,81 (m, 2H); 3,87-3,95 (m, 2H); 4,22 (c, 1H); 4,44 (tt, 1H); 6,24 (d, 1H); 7,23-7,31 (m, 3H); 7,71-7,78 (m, 1H); 7,99 (s a, 1H); 8,14 (d, 1H); 8,92 (s, 1H).
Ejemplo 14
N-{trans-4-[4-(Ciclopropilmetil)piperazin-1-il]ciclohexil}-3-{[(3R)-1,3-dimetil-2-oxo-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)
1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}benzamida
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En analogía a la preparación del ejemplo 1 se preparó N-{trans-4-[4-(ciclopropilmetil)piperazin-1-il]ciclohexil}-3{[(3R)-1,3-dimetil-2-oxo-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}benzamida partiendo de 120 mg de producto intermedio 18 y 136 mg de trans-4-[4-(ciclopropilmetil)piperazin-1il]ciclohexanamina (amina 13, tabla 1). Se obtuvieron 65 mg del compuesto del título.
20 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,03-0,09 (m, 2H); 0,41-0,48 (m, 2H); 0,75-0,86 (m, 1H); 1,08 (d, 3H); 1,22-1,42 (m, 4H); 1,54-1,63 (m, 1H); 1,71 (dc, 1H); 1,79-1,99 (m, 6H); 2,16 (d, 2H); 2,17-2,27 (m, 1H); 3,20 (s, 3H); 3,40 (dt, 1H); 3,48 (dt, 1H); 3,60-3,76 (m); 3,87-3,96 (m, 2H); 4,22 (c, 1H); 4,44 (tt, 1H); 6,24 (d, 1H); 7,22-7,31 (m, 3H); 7,75 (dt, 1H); 7,97 (s a, 1H); 8,08 (d, 1H); 8,92 (s, 1H).
Ejemplo 15
25 (3R)-1,3-Dimetil-6-({3-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}amino)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,4dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona
imagen280
En analogía a la preparación del ejemplo 1 se preparó (3R)-1,3-dimetil-6-({3-[(4-metilpiperazin-1il)carbonil]fenil}amino)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona partiendo de 120 mg de 30 producto intermedio 18 y 57 mg de 1-metilpiperazina (amina 16, tabla 1). Se obtuvieron 53 mg del compuesto del título.
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1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,08 (d, 3H); 1,53-1,62 (m, 1H); 1,76 (dc, 1H); 1,82-1,96 (m, 2H); 2,20 (s, 3H); 2,23-2,44 (m, 4H); 3,20 (s, 3H); 3,34-3,49 (m, 2H); 3,89-3,99 (m, 2H); 4,23 (c, 1H); 4,43 (tt, 1H); 6,26 (d, 1H); 6,78 (d, 1H); 7,22-7,30 (m, 3H); 7,53 (d, 1H); 7,84 (s, 1H); 8,97 (s, 1H).
Ejemplo 16
3-{[(3R)-1,3-Dimetil-2-oxo-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]-pirazin-6-il]amino}-4metoxi-N-(1-metilpiperidin-4-il)benzamida
imagen282
En analogía a la preparación del ejemplo 1 se preparó 3-{[(3R)-1,3-dimetil-2-oxo-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,2,3,4tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}-4-metoxi-N-(1-metilpiperidin-4-il)benzamida partiendo de 120 mg de
10 producto intermedio 20 y 61 mg de 4-amino-1-metilpiperidina (amina 14, tabla 1). Se obtuvieron 68 mg del compuesto del título.1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,06 (d, 3H); 1,46-1,68 (m, 4H); 1,68-1,92 (m, 4H); 2,01 (t, 2H); 2,19 (s, 3H); 2,75-2,86 (m, 2H); 3,25 (dt, 1H); 3,45 (dt, 1H); 3,67-3,87 (m); 3,89 (s, 3H); 4,29 (c, 1H); 4,44 (tt, 1H); 6,45 (d, 1H); 6,98 (d, 3H); 7,24 (d, 1H); 7,38 (dd, 1H); 7,91 (s, 1H); 8,03 (d, 1H); 8,54 (d, 1H).
15 Ejemplo 17
(3R)-6-({2-Metoxi-5-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil]amino)-1,3-dimetil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,4dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona
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En analogía a la preparación del ejemplo 1 se preparó (3R)-6-({2-metoxi-5-[(4-metilpiperazin-1
20 il)carbonil]fenil}amino)-1,3-dimetil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,4-dihidropirido[2,3- ]-pirazin-2(1H)-ona partiendo de 120 mg de producto intermedio 20 y 54 mg de 1-metilpiperazina (amina 16, tabla 1). Se obtuvieron 59 mg del compuesto del título.1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,07 (d, 3H); 1,87-1,58 (m, 1H); 1,63-1,90 (m, 3H); 2,18 (s, 3H); 2,23-2,39 (m, 4H); 3,20 (s, 3H); 3,28-3,47 (m, 2H); 3,82-3,95 (m+s, 5H); 4,22 (c, 1H); 4,43 (tt, 1H); 6,55 (d, 1H); 6,85 (dd, 1H); 6,88
25 (d, 1H); 7,26 (d, 1H); 7,97 (s, 1H); 8,44 (d, 1H).
Ejemplo 18
N-{trans-4-[4-(Ciclopropilmetil)piperazin-1-il]ciclohexil}-3-{[(3R)-1,3-dimetil-2-oxo-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}-4-metoxibenzamida
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30 En analogía a la preparación del ejemplo 1 se preparó N-{trans-4-[4-(ciclopropilmetil)piperazin-1-il]ciclohexil}-3{[(3R)-1,3-dimetil-2-oxo-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}-4metoxibenzamida partiendo de 120 mg de producto intermedio 20 y 127 mg de trans-4-[4-(ciclopropilmetil)piperazin1-il]ciclohexanamina (amina 13, tabla 1). Se obtuvieron 66 mg del compuesto del título.1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,02-0,10 (m, 2H); 0,40-0,49 (m, 2H); 0,74-0,88 (m, 1H); 1,06 (d, 3H); 1,19-1,43
35 (m, 4H); 1,46-1,68 (m, 2H); 1,71-1,94 (m, 6H); 2,12-2,29 (m+d, 3H); 3,20 (s, 3H); 3,25 (r, 1H); 3,45 (t, 1H); 3,89 (s, 3H); 4,19 (c, 1H); 4,43 (tt, 1H); 6,44 (d, 1H); 6,98 (d, 1H); 7,24 (d, 1H); 7,37 (dd, 1H); 7,90 (s, 1H); 7,98 (d, 1H); 8,53 (d, 1H).
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Ejemplo 19
N-[2-(Dimetilamino)etil]-3-{[(3R)-1,3-dimetil-2-oxo-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3b]pirazin-6-il]amino}-4-metoxibenzamida
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5 En analogía a la preparación del ejemplo 1 se preparó N-[2-(dimetilamino)etil]-3-{[(3R)-1,3-di-metil-2-oxo-4(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}-4-metoxibenzamida partiendo de 120 mg de producto intermedio 20 y 47 mg de N,N-dimetiletano-1,2-di-amina (amina 19, tabla 1). Se obtuvieron 50 mg del compuesto del título.
10 1H-RMN (400 MHz, CD3OH): δ = 1,16 (d, 3H); 1,66 (d a, 1H); 1,76 (dc, 1H); 1,89 (dc, 1H); 2,02 (d a, 1H); 2,59 (s, 6H); 2,80 (t, 2H); 3,30 (s, 3H); 3,50-3,61 (m, 3H); 3,65 (dt, 1H); 3,92 (dd, 1H); 3,96 (s, 3H); 4,27 (c, 1H); 4,67 (tt, 1H); 6,38 (d, 1H); 7,00 (d, 1H); 7,25 (d, 1H); 7,37 (dd, 1H); 8,73 (d, 1H).
Ejemplo 20
3-{[(3R)-1,3-Dimetil-2-oxo-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b-pirazin-6-il]amino}-N-(115 metilpiperidin-4-il)bencenosulfonamida
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En analogía a la preparación del ejemplo 6 se preparó 3-{[(3R)-1,3-dimetil-2-oxo-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,2,3,4tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}-N-(1-metilpiperidin-4-il)benceno-sulfonamida partiendo de 200 mg de producto intermedio 10 y 346 mg de 3-amino-N-(1-metilpiperidin-4-il)bencenosulfonamida (producto intermedio 92).
20 Se obtuvieron 75 mg del compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,08 (d, 3H); 1,34-1,47 (m, 2H); 1,51-1,62 (m, 3H); 1,75 (dc, 1H); 1,82-1,92 (m, 4H); 2,12 (s, 3H); 2,62-2,70 (m, 2H); 2,87-2,98 (m, 1H); 3,21 (s, 3H); 3,87-3,97 (m, 2H); 4,23 (c, 1H); 4,47 (tt, 1H); 6,28 (d, 1H); 7,24 (d, 1H); 7,29 (d, 1H); 7,42 (t, 1H); 7,62 (d, 1H); 7,88 (dd, 1H); 7,98 (t, 1H); 9,15 (s, 1H).
Ejemplo 21
25 N R)-1,3-dimetil-2-oxo-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3b]pirazin-6-il]amino}bencenosulfonamida
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En analogía a la preparación del ejemplo 6 se preparó N-[2-(dimetilamino)etil]-3-{[(3R)-1,3-di-metil-2-oxo-4(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3 -b]pirazin-6-il]amino}-bencenosulfonamida partiendo de 200 mg
30 de producto intermedio 10 y 312 mg de 3-amino-N-[2-(dimetil-amino)etil]bencenosulfonamida (producto intermedio 94). Se obtuvieron 20 mg del compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,08 (d, 3H); 1,52-1,63 (m, 1H); 1,75 (dc, 1H); 1,81-1,99 (m, 2H); 2,00-2,09 (m+s, 7H); 2,20-2,30 (m, 2H); 2,82 (t, 2H); 3,52 (t); 3,86-3,98 (m, 2H); 4,24 (c, 1H); 4,48 (tt, 1H); 6,27 (d, 1H); 7,22 (d, 1H); 7,29 (d, 1H); 7,43 (t, 1H); 7,91 (dd, 1H); 7,96 (t, 1H); 9,17 (s,1H).
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Ejemplo 22
N-{trans-4-[4-(Ciclopropilmetil)piperazin-1-il]ciclohexil}-3-{[4-(2,6-difluorobencil)-1,3-dimetil-2-oxo-1,2,3,4tetrahidroquinoxalin-6-il]amino}benzamida
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5 En analogía a la preparación del ejemplo 1 se preparó N-{trans-4-[4-(ciclopropilmetil)piperazin-1-il]ciclohexil}-3-{[4(2,6-difluorobencil)-1,3-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-6-il]-amino}benzamida partiendo de 40 mg de producto intermedio 25 y 44 mg de trans-4-[4-(ciclopropilmetil)-piperazin-1-il]ciclohexanamina (amina 13, tabla 1). Se obtuvieron 33 mg del compuesto del título.1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,01-0,09 (m, 2H); 0,40-0,48 (m, 2H); 0,72-0,87 (m, 1H); 1,03 (d, 3H); 1,18-1,40
10 (m, 5H); 1,73-1,90 (m, 4H); 2,08-2,20 (m+d, 3H); 3,22 (s, 3H); 3,60-3,74 (m, 1H); 3,79 (c, 1H); 4,24 (d, 1H); 4,55 (d, 1H); 6,60 (dd, 1H); 6,71 (d, 1H); 6,97 (d, 1H); 7,05 (d a, 1H); 7,08-7,28 (m, 4H); 7,39-7,52 (m, 2H); 8,09 (d, 1H); 8,17 (s, 1H).
Ejemplo 23, instrucciones de síntesis generales B
3-{[(3R)-1,3-Dimetil-2-oxo-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}-N15 etilbencenosulfonamida
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Una mezcla de 150 mg de producto intermedio 10, 144 mg de 3-amino-N-etilbencenosulfonamida (amina 7, tabla 1), 6,6 mg de tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (CAS 51364-51-3), 235 mg de carbonato de cesio y 12,3 mg de Xanthphos (CAS 161265-03-8) en 15 ml de dioxano se agitó durante 20 horas bajo una atmósfera de argón a 120
20 ºC. La mezcla de reacción se añadió a agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio y el disolvente se separó a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (gradiente de diclorometano / metanol hasta el 3 % de proporción de metanol). Se obtuvieron 50 mg de 3-{[(3R)-1,3-dimetil-2-oxo-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,2,3,4tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}-N-etilbencenosulfonamida.
25 1H-RMN (300 MHz, 25ºC, DMSO-d6): δ = 0,97 (t, 3H); 1,07 (d, 3H); 1,57 (d a, 1H); 1,90 (s a, 3H); 2,77 (ddd, 2H); 3,20 (s, 3H); 3,51 (t, 2H); 3,85 -3,98 (m, 2H); 4,23 (c, 1H); 4,47 (tt, 1H); 6,27 (d, 1H); 7,20 (d a, 1H); 7,28 (d, 1H); 7,38 -7,49 (m, 2H); 7,88 -7,97 (m, 2H); 9,16 (s, 1H).
Ejemplo 24
(3R)-1,3-Dimetil-4-(1-metilpiperidin-4-il)-6-{[3-(pirrolidin-1-ilsulfonil)fenil]amino}-3,4-dihidropirido[2,330 b]pirazin-2(1H)-ona
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Una mezcla de 200 mg de producto intermedio 65, 146 mg de 3-(pirrolidin-1-ilsulfonil)anilina (amina 1, tabla 1), 10,6 mg de 2-diciclohexilfosfino-2',6'-diisopropoxibifenilo (CAS: 787618-22-8), 17,6 mg de cloro-(2-diciclohexilfosfino-2',6'diisopropoxi-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladio (II) (CAS: 1375325-68-0) y 253 mg de carbonato de cesio en 2 ml de dioxano se agitó durante 2 horas bajo una atmósfera de argón a 130 ºC. La mezcla de reacción se diluyó
5 con agua y diclorometano y se filtró a través de un cartucho de separación de fases (Biotage Isolute® Phasen-Separator, número de producto 120-1903-B). La fase orgánica se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (gradiente de diclorometano / metanol hasta el 10 % de proporción de metanol). Se obtuvieron 180 mg de (3R)-1,3-dimetil-4-(1-metilpiperidin-4-il)-6-{[3-(pirrolidin-1-ilsulfonil)fenil]amino-3,4dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona.
10 1H-RMN (300 MHz, 25ºC, CDCl3): δ = 1,22 (d, 3H); 1,67-1,88 (m, 6H); 2,01-2,21 (m, 4H); 2,33 (s, 3H); 2,97 (d, 2H); 3,25-3,30 (m, 7H); 4,23-4,36 (m, 2H); 6,25 (d, 1H); 6,45 (s, 1H); 7,04 (d, 1H); 7,33-7,45 (m, 2H); 7,67 (s, 1H); 7,80 (d, 1H).
Ejemplo 25, instrucciones de síntesis generales C
(3R)-6-{[2-Metoxi-5-(morfolin-4-ilsulfonil)fenil]amino}-1,3-dimetil-4-(1-metilpiperidin-4-il)-3,4-dihidropirido[2,315 b]pirazin-2(1H)-ona
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Una mezcla de 200 mg de producto intermedio 65, 176 mg de producto intermedio 97, 10,6 mg de 2diciclohexilfosfino-2’,6’-diisopropoxibifenilo (CAS: 787618-22-8), 17,6 mg de cloro-(2-diciclohexilfosfino-2’,6’diisopropoxi-1,1’-bifenil)[2-(2’-amino-1,1’-bifenil)]paladio (II) (CAS: 1375325-68-0) y 253 mg de carbonato de cesio en 20 2 ml de dioxano se agitó durante 3 horas bajo una atmósfera de argón a 130 ºC. La mezcla de reacción se diluyó con agua y diclorometano y se filtró a través de un cartucho de separación de fases (Biotage Isolute® Phasen-Separator, número de producto 120-1903-B). La fase orgánica se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (gradiente de diclorometano / metanol hasta el 10 % de proporción de metanol). Se obtuvieron 85 mg de (3R)-6-{[2-metoxi-5-(morfolin-4-ilsulfonil)fenil]amino}-1,3-dimetil-4-(1-metilpiperidin-4-il)-3,4
25 dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona. 1H-RMN (400 MHz, 25ºC, CDCl3): δ = 1,19 (d, 3H); 1,60-1,79 (m, 3H); 1,93 (dc, 1H); 2,08 (d, 1H); 2,26-2,34 (m, 4H); 2,86-3,00 (m, 6H); 3,30 (s, 3H); 3,70-3,73 (m, 4H); 3,99 (s, 3H); 4,31 (c, 1H); 4,40 (tt, 1H); 6,28 (d, 1H); 6,81 (s, 1H); 6,96 (d, 1H); 7,04 (d, 1H); 7,24-7,28 (m, 1H); 8,32 (d, 1H).
Ejemplo 26
30 N-Ciclopropil-3-{[(3R)-1,3-dimetil-2-oxo-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1.2.3.4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6il]amino}bencenosulfonamida
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Una mezcla de 150 mg de producto intermedio 10, 153 mg de 3-amino-N-ciclopropilbencenosulfonamida (amina 8, tabla 1), 6,6 mg de tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (CAS 51364-51-3), 235 mg de carbonato de cesio y 12,3 mg 35 de Xanthphos (CAS 161265-03-8) en 15 ml de dioxano se agitó durante 20 horas bajo una atmósfera de argón a 120 ºC. La mezcla de reacción se añadió a agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio y el disolvente se separó a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (gradiente de diclorometano / metanol hasta el 2 % de proporción de metanol). Se obtuvieron 20 mg de  -ciclopropil-3-{[(3R)-1,3-dimetil-2-oxo-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)
40 1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}bencenosulfonamida. 1H-RMN (400 MHz, 25ºC; DMSO-d6): δ = 0,40 (d, 2H); 0,43 -0,50 (m, 2H); 1,08 (d, 3H); 1,54 -1,61 (m, 1H); 1,68 1,80 (m, 1H); 1,81 -1,90 (m, 1H); 1,90 -1,98 (m, 1H); 2,06 -2,13 (m, 1H); 3,20 (s, 3H); 3,46 -3,57 (m, 2H); 3,87 3,9.5 (m, 2H); 4,23 (c, 1H); 4,47 (tt, 1H); 6,27 (d, 1H); 7,23 (dt, 1H); 7,28 (d, 1H); 7,41 -7,47 (m, 1H); 7,80 (d, 1H); 7,96 (d, 2H); 9,16 (s, 1H).
45 Ejemplo 27
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(3R)-1,3-Dimetil-6-{[3-(pirrolidin-1-ilsulfonil)fenil]amino}-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,4-dihidropirido[2,3b]pirazin-2(1H)-ona
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Una mezcla de 150 mg de producto intermedio 10, 163 mg de 3-(pirrolidin-1-ilsulfonil)anilina (amina 1, tabla 1), 6,6 mg de tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (CAS 51364-51-3), 235 mg de carbonato de cesio y 12,3 mg de Xanthphos (CAS 161265-03-8) en 15 ml de dioxano se agitó durante 20 horas bajo una atmósfera de argón a 120 ºC. La mezcla de reacción se añadió a agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio y el disolvente se separó a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (gradiente de diclorometano / metanol hasta el 2 % de proporción de metanol). Se obtuvieron 150 mg de (3R)-1,3-dimetil-6-{[3-(pirrolidin-1-ilsulfonil)fenil]amino-4(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona.1H-RMN (400 MHz, 25ºC; DMSO-d6): δ = 1,08 (d, 3H); 1,58 (d a, 1H); 1,62-1,69 (m, 4H); 1,77 (d c, 1H); 1,83-1,98 (m, 2H); 3,10-3,18 (m, 4H); 3,21 (s, 3H); 3,47-3,57 (m, 2H); 3,89-3,98 (m, 2H); 4,24 (c, 1H); 4,47 (tt, 1H); 6,28 (d, 1H); 7,20 (d a, 1H); 7,30 (d, 1H); 7,47 (t, 1H); 7,89 (t, 1H); 8,08 (dd, 1H); 9,21 (s, 1H).
Ejemplo 28
(3R)-6-{[2-Metoxi-5-(morfolin-4-ilsulfonil)fenil]amino}-1,3-dimetil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,4dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona
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Una mezcla de 200 mg de producto intermedio 10, 202 mg de producto intermedio 97, 11 mg de 2diciclohexilfosfino-2’,6’-diisopropoxibifenilo (CAS: 787618-22-8), 18,3 mg de cloro-(2-diciclohexilfosfino-2’,6’diisopropoxi-1,1’-bifenil)[2-(2’-amino-1,1’-bifenil)]paladio (II) (CAS: 1375325-68-0) y 264 mg de carbonato de cesio en 2,3 ml de dioxano se agitó durante 1,5 horas bajo una atmósfera de argón a 130 ºC. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo tres veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y el disolvente se separó a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (gradiente de diclorometano / metanol hasta el 2 % de proporción de metanol). Se obtuvieron 40 mg de (3R)-6-{[2-metoxi-5(morfolin-4-ilsulfonil)fenil]amino}-1,3-dimetil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona.1H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ =1,21 (d, 3H); 1,60-1,67 (m, 1H); 1,77 (dc, 1H); 1,91 (dc, 1H); 1,99-2,06 (m, 1H); 2,942,97 (m, 4H); 3,31 (s, 3H); 3,63-3,75 (m, 6H); 3,96-4,02 (m, 5H); 4,30 (c, 1H); 4,65-4,73 (m, 1H); 6,29 (d, 1H); 6,85 (s, 1H); 6,97 (d, 1H); 7,07 (d, 1H); 8,42 (s, 1H).
Ejemplo 29
(3R)-6-({3-[(3,3-Difluoroazetidin-1-il)sulfonil]fenil}amino)-1,3-dimetil-4-(1-metilpiperidin-4-il)-3,4dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona
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Una mezcla de 200 mg de producto intermedio 65, 161 mg de 3-[(3,3-difluoroazetidin-1-il)sulfonil]anilina (véase producto intermedio 99), 10,6 mg de 2-diciclohexilfosfino-2’,6’-diisopropoxibifenilo (CAS: 787618-22-8), 17,6 mg de cloro-(2-diciclohexilfosfino-2’,6’-diisopropoxi-1,1’-bifenil)[2-(2’-amino-1,1’-bifenil)]paladio (II) (CAS: 1375325-68-0) y 253 mg de carbonato de cesio en 2 ml de dioxano se agitó durante 2 horas bajo una atmósfera de argón a 130 ºC. La mezcla de reacción se diluyó con agua y diclorometano y se filtró a través de un cartucho de separación de fases
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(Biotage Isolute® Phasen-Separator, número de producto 120-1903-B). La fase orgánica se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (gradiente de diclorometano / metanol hasta el 10 % de proporción de metanol). Se obtuvieron 115 mg de (3R)-6-({3-[(3,3-difluoroazetidin-1-il)sulfonil]fenil}amino)-1,3dimetil-4-(1-metilpiperidin-4-il)-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona.1H-RMN (300 MHz, CDCl3): δ = 1,23 (d, 3H); 1,58-1,90 (m, 2H); 2,01-2,23 (m, 4H); 2,32 (s, 3H); 2,96 (d, 2H); 3,31 (s, 3H); 4,14-4,21 (t, 4H); 4,24-4,35 (m, 2H); 6,24 (d, 1H); 6,48 (s, 1H); 7,04 (d, 1H); 7,37 (d, 1H); 7,49 (t, 1H); 7,75 (s, 1H); 7,82 (d, 1H).
Ejemplo 30
(3R)-6-{[2-Metoxi-5-(2-oxa-6-azaespiro[3.3]hept-6-ilsulfonil)fenil]amino-1,3-dimetil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona
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Una mezcla de 150 mg de producto intermedio 10, 205 mg de producto intermedio 101, 22 mg de tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (CAS 51364-51-3), 235 mg de carbonato de cesio y 28 mg de Xanthphos (CAS 161265-03-8) en 15 ml de dioxano se agitó durante 6 horas bajo una atmósfera de argón a 120 ºC. Entonces se añadieron de nuevo 22 mg de tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (CAS 51364-51-3) y 28 mg de Xanthphos (CAS 16126.5-03-8) y se agitó durante otras 8 horas a 120 ºC. La mezcla de reacción se añadió a agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio y el disolvente se separó a vacío. El residuo se purificó mediante RP-HPLC (Waters Autopurificationsystem SQD; columna: Waters XBrigde C18 5 µm 100x30 mm; eluyente A: agua + 0,1 % en vol. de ácido fórmico (99 %), eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0-8,0 min 1-100 % de B, 8,0-10,0 min 100 % de B; flujo 50,0 ml/min; temperatura: TA; inyección: 2500 µl; DAD scan: 210-400 nm). Se obtuvieron 105 mg de (3R)-6-{[2-metoxi-5-(2-oxa-6azaespiro[3.3]hept-6-ilsulfonil)fenil]amino}-1,3-dimetil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1H)ona. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,06 (d, 3H); 1,51 (d a, 1H); 1,68 (d c, 1H); 1,76 (d c, 1); 1,84 (d a, 1H); 3,21 (s, 3H); 3,47-3,59 (m, 2H); 3,77-3,87 (m, 6H); 3,97 (s, 3H); 4,21 (c, 1H); 4,44 (s, 4H); 4,53 (tt, 1H); 6,58 (d, 1H); 7,21 (d, 1H); 7,27-7,33 (m, 2H); 8,14 (s, 1H); 8,56 (d, 1H).
Ejemplo 31
(3R)-6-({3-[(3,3-Difluoroazetidin-1-il)sulfonil]fenil}amino)-1,3-dimetil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,4dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona
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Una mezcla de 100 mg de producto intermedio 10, 119 mg de producto intermedio 99, 14,7 mg de tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (CAS 51364-51-3), 157 mg de carbonato de cesio y 18,6 mg de Xanthphos (CAS 161265-03-8) en 15 ml de dioxano se agitó durante 8 horas bajo una atmósfera de argón a 120 ºC. Entonces se añadieron de nuevo 14,7 mg de tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (CAS 51364-51-3) y 18,6 mg de Xanthphos (CAS 161265-03-8) y se agitaron durante otras 7 horas a 120 ºC. La mezcla de reacción se añadió a agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio y el disolvente se separó a vacío. El residuo se purificó mediante RP-HPLC (Waters Autopurificationsystem SQD; columna: Waters XBrigde C18 5 µm 100x30 mm; eluyente A: agua + 0,1 % en vol. de ácido fórmico (99 %), eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0-8,0 min 1-100 % de B, 8,0-10,0 min 100 % de B; flujo 50,0 ml/min; temperatura: TA; inyección: 2500 µl; DAD scan: 210-400 nm). Se obtuvieron 19 mg de (3R)-6-({3-[(3,3difluoroazetidin-1-il)sulfonil]fenil}amino)-1,3-dimetil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1H)ona. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,08 (d, 3H); 1,58 (d a, 1H); 1,69-1,99 (m, 3H); 3,21 (s, 3H); 3,43-3,58 (m, 2H); 3,86-4,00 (m, 2H); 4,17-4,29 (m, 5H); 4,46 (tt, 1H); 6,29 (d, 1H); 7,26-7,35 (m, 2H); 7,56 (t, 1H); 7,99 (t, 1H); 8,10 (dd, 1H); 9,30 (s, 1H).
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Tabla 4: los siguientes ejemplos se prepararon de manera correspondiente a las instrucciones de síntesis generales mencionadas a partir de los respectivos productos intermedios y aminas (tabla 1):
Ejm
Estructura Nombre Producto intermedio / amina, instrucciones de síntesis generales Datos analíticos: RMN-1H
105
imagen326 4-[(2R)-7-{[3(dimetilcarbamoil)fenil]amino}-2,4dimetil-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin1(2H)-il]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo producto intermedio 88, amina 21, instrucciones de síntesis generales B (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,97 (d, 3H); 1,41 (s, 9H); 1,61 (s a, 3H); 1,85 -1,94 (m, 1H); 2,71 -2,88 (m, 2H); 2,94 (s a, 6H); 3,24 (s, 3H); 3,47 -3,58 (m, 1H); 3,95 -4,11 (m, 3H); 6,65 (dd, 1H); 6,68 (d, 1H); 6,75 (d a, 1H); 6,97 -7,01 (m, 2H); 7,03 (dd, 1H); 7,25 (t, 1H); 8,17 (s, 1H).
106
(3R)-1,3-dimetil-6-({3-[(4 producto (300 MHz, DMSO-d6):
metilpiperazin-1
intermedio 90, δ = 0,97 (d, 3H); 1,54
il)carbonil]fenil}amino)-4-(tetrahidro
amina 16, -1,88 (m, 5H); 2,18 (s,
2H-piran-4-il)-3,4-dihidroquinoxalin
instrucciones de 3H); 2,29 (s a, 4H);
2(1H)-ona
síntesis generales A 3,23 (s, 3H); 3,31 -3,44 (m, 5H); 3,83 -3,96 (m, 3H); 4,05 (c, 1H); 6,61 -6,66 (m, 1H); 6,67 (s, 1H); 6,71 (d, 1H); 6,94 -7,00 (m, 2H); 7,01 -7,07 (m, 1H); 7,19 -7,28 (m, 1H); 8,18 (s, 1H).
107
imagen327 3-{[(3R)-4-bencil-1,3-dimetil-2-oxo1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-6il]amino}-N,N-dimetilbenzamida producto intermedio 86, amina 21, instrucciones de síntesis generales C (400 MHz, CDC13): δ = 1,17 (d, 3H); 1,64 (s a, 1H); 3,00 (s a, 3H); 3,11 (s a, 3H); 3,42 (s, 3H); 4,04 (c, 1H); 4,16 (d, 1H); 4,49 (d, 1H); 6,43 (d, 1H); 6,61 (dd, 1H); 6,79 (dd, 1H); 6,86 (d, 1H); 6,89 (d, 1H); 6,95 (s, 1H); 7,13 (t, 1H); 7,30 -7,39 (m, 5H).
imagen328
(continuación)
Ejm
Estructura Nombre Producto intermedio / amina, instrucciones de síntesis generales Datos analíticos: RMN-1H
108
imagen329 N-{trans-4-[4(ciclopropilmetil)piperazin-1il]ciclohexil}-3-{[(3R)-1,3-dimetil-2oxo-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-6il]amino}benzamida producto intermedio 90, amina 13, instrucciones de síntesis generales A (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,01 -0,06 (m, 2H); 0,39 0,46 (m, 2H); 0,72 -0,83 (m, 1H); 0,97 (d, 3H); 1,19 -1,41 (m, 4H); 1,57 -1,64 (m, 1H); 1,64 -1,77 (m, 2H); 1,77 -1,90 (m, 5H); 2,12 (d, 2H); 2,14 -2,21 (m, 1H); 2,29 -2,45 (m, 4H); 3,23 (s, 3H); 3,32 -3,41 (m, 4H); 3,56 (t a, 1H); 3,62 -3,72 (m, 1H); 3,85 -3,95 (m, 2H); 4,05 (c, 1H); 6,63 (dd, 1H); 6,68 (d, 1H); 6,96 (d, 1H); 7,09 (d a, 1H); 7,20 (d a, 1H); 7,24 (t, 1H); 7,50 (s a, 1H); 8,06 (d, 1H); 8,14 (s, 1H).
109
3-{[(3R)-1,3-dimetil-2-oxo-4 producto (300 MHz, DMSO-d6): δ =
(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,2,3,4
intermedio 90, 0,97 (d, 3H); 1,60 (d, 4H);
N
amina 14, 1,67 -1,90 (m, 5H); 1,90
imagen330
(1-metilpiperidin-4-il)benzamida instrucciones de síntesis generales A 2,02 (m, 2H); 2,16 (s, 3H); 2,76 (d, 2H); 3,23 (s, 3H); 3,30 -3,42 (m, 2H); 3,65 3,76 (m, 1H); 3,90 (s a, 2H); 4,05 (c, 1H); 6,63 (dd, 1H); 6,68 (d, 1H); 6,96 (d, 1H); 7,10 (dt, 1H); 7,19 -7,29 (m, 2H); 7,51 (s a, 1H); 8,11 (d, 1H); 8,15 (s, 1H).
110
imagen331 3-[(4-bencil-1,3-dimetil-2-oxo1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-6il)(metil)amino]-N,Ndimetilbencenosulfonamida producto intermedio 86, amina 3, instrucciones de síntesis generales C (400 MHz, CHCl3): δ = 1,19 (d, 3H); 2,71 (s, 6H); 3,25 (s, 3H); 3,44 (s, 3H); 4,04 (c, 1H); 4,13 (d, 1H); 4,47 (d, 1H); 6,49 (d, 1H); 6,68 (dd, 1H); 6,87 (ddd, 1H); 6,95 (d, 1H); 7,14 (d a, 1H); 7,17 (t, 1H); 7,22 (t, 1H); 7,29 -7,36 (m, 5H).
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Tabla 5: los siguientes ejemplos se obtuvieron mediante separación de los correspondientes compuestos de ejemplo racémicos: columna; eluyente; velocidad de flujo; temperatura: 25 ºC; DAD 996 scan: 280 nm.
Ejm
Estructura Nombre N.º de ejemplo racémico Columna; eluyente; velocidad de flujo; analítica
111
(3R)-4-(2-metoxietil)-1,3- Ejemplo -Chiralpak IA 5 µm 250x20
dimetil-6-{[3-(morfolin-4
49 mm; -hexano / etanol /
ilsulfonil)fenil]amino}-3,4
dietilamina 70:30:0.1 -flujo 20
dihidropirido[2,3-b]pirazin
ml/min; -Tr = 8,8-9,9 min,
2(1H)-ona
rendimiento: 14 mg
112
(3S)-4-(2-metoxietil)-1,3- Ejemplo -Chiralpak IA 5 µm 250x20
dimetil-6-{[3-(morfolin-4
49 mm; -hexano / etanol /
ilsulfonil)fenil]amino}-3,4
dietilamina 70:30:0.1 -flujo 20
dihidropirido[2,3-b]pirazin
ml/min; -Tr = 5,2-6,7 min,
2(1H)-ona
rendimiento: 10 mg
113
(3R)-4-(2-metoxietil)-1,3- Ejemplo -Chiralpak IA 5 µm 250x30
dimetil-6-({3-[(4
53 mm; -hexano / 2-propanol /
metilpiperazin-1
dietilamina 70:30:0.1 -flujo 50
il)sulfonil]fenil}amino)-3,4
ml/min; -Tr = 7,8-11,0 min,
dihidropirido[2,3-b]pirazin
rendimiento: 55 mg
2(1H)-ona
114
(3R)-4-(4-fluorofenil)-1,3- Ejemplo -Chiralpak IA 5 µm 250x30
dimetil-6-{[3-(morfolin-4
135 mm; -hexano / 2-propanol /
ilsulfonil)fenil]amino}-3,4
dietilamina 70:30:0,1 -flujo 40
dihidropirido[2,3-b]pirazin
ml/min; -Rt = 15,2-23,5 min
2(1H)-ona
(400 MHz, 25ºC, DMSO-d6): δ = 1,29 (d, 3H); 2,75-2,84 (m, 4H); 3,30 (s, 3H); 3,57,3.65 (m, 4H); 4,52 (c, 1H); 6,38 (d, 1H); 7,01-7,10 (m, 2H); 7,26-7,32 (m, 2H); 7,36 (t, 1H); 7,38-7,44 (m, 3H); 7,84-7,88 (m, 1H); 9,26 (s, 1H). Rendimiento: 88 mg
115
imagen333 3-{[(3R)-4-(4-fluorofenil)1,3-dimetil-2-oxo-1,2,3,4tetrahidropirido[2,3b]pirazin-6-il]amino}-N-(1metilpiperidin-4il)benzamida Ejemplo 136 Chiralpak IC 5 µm 250x30 mm; -hexano / etanol / dietilamina 70:30:0,1 -flujo 50 ml/min; -Rt = 13,7-15,3 min (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,26 (d, 3H); 1,49 -1,61 (m, 2H); 1,68 -1,77 (m, 2H); 1,91 -2,02 (m, 2H); 2,17 (s, 3H); 2,73 -2,81 (m, 2H); 3,28 (s, 3H); 3,64 -3,76 (m, 1H); 4,50 (c, 1H); 6,36 (d, 1H); 6,90 (t, 1H); 7,15 (d a, 1H); 7,22 (t, 2H); 7,35 -7,41 (m, 3H); 7,44 (t, 1H); 7,58 (dd, 1H); 8,05 (d, 1H); 8,92 (s, 1H). Rendimiento: 26 mg
imagen334
(continuación) (continuación)
Ejm
Estructura Nombre N.º de ejemplo racémico Columna; eluyente; velocidad de flujo; analítica
116
imagen335 3-{[(3S-4-(4-fluorofenil)-1,3dimetil-2-oxo-1,2,3,4tetrahidropirido[2,3b]pirazin-6-il]amino}-N-(1metilpiperidin-4il)benzamida Ejemplo 136 -Chiralpak IC 5 µm 250x30 mm; -hexano / etanol / dietilamina 70:30:0,1 -flujo 50 ml/min; -Rt = 21,2-23,4 min (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,26 (d, 3H); 1,49 -1,61 (m, 2H); 1,68 -1,77 (m, 2H); 1,91 2,02 (m, 2H); 2,17 (s, 3H); 2,73 -2,81 (m, 2H); 3,28 (s, 3H); 3,64 -3,76 (m, 1H); 4,50 (c, 1H); 6,36 (d, 1H); 6,90 (t, 1H); 7,15 (d a, 1H); 7,22 (t, 2H); 7,35 -7,41 (m, 3H); 7,44 (t,
1H); 7,58 (dd, 1H); 8,05 (d, 1H); 8,92 (s, 1H). Rendimiento: 32 mg
117
(3R)-4-(2-metoxietil)-1,3- Ejemplo Chiralpak AS-H 5 µm 250x20
dimetil-6-({3-[(4
137 mm; -metanol/ etanol /
metilpiperazin-1
dietilamina 50:50:0,1 -flujo 31
il)carbonil]fenil} amino)-3,4
ml/min; -Rt = 2,5-4,25 min (400
dihidropirido[2,3-b]pirazin-
MHz, DMSO-d6): δ = 1,12 (d,
2(1H)-ona
3H); 2,18 (s, 3H); 2,21 -2,37 (m, 4H); 3,19 (s, 3H); 3,223,26 (m, 4H); 3,33-3,41 (m, 2H); 3,52 -3,63 (m, 4H); 3,97 4,08 (m, 1H); 4,12 -4,19 (m, 2H); 6,21 (d, 1H); 7,22 (d, 1H); 7,24 -7,27 (m, 1H); 7,54 (dd, 1H); 7,69 (s, 1H); 8,91 (s, 1H). Rendimiento: 6 mg
118
(3S)-4-(2-metoxietil)-1,3- Ejemplo -Chiralpak AS-H 5 µm 250x20
dimetil-6-({3-[(4
137 mm; -metanol/ etanol /
metilpiperazin-1
dietilamina 50:50:0,1 -flujo 31
il)carbonil]fenil}amino)-3,4
ml/min; -Rt = 5,2-9,0 min (400
dihidropirido[2,3-b]pirazin-
MHz, DMSO-d6): δ = 1,12 (d,
2(1H)-ona
3H); 2,18 (s, 3H); 2,21 -2,37 (m, 4H); 3,19 (s, 3H); 3,22 -3,26 (m, 4H); 3,33 -3,41 (m, 2H); 3,52 -3,63 (m, 4H); 3,97 4,08 (m, 1H); 4,12 -4,19 (m, 2H); 6,21 (d, 1H); 7,22 (d, 1H); 7,24 -7,27 (m, 1H); 7,54 (dd, 1H); 7,69(s, 1H);8,91 (s, 1H). Rendimiento: 2 mg
119
imagen336 3-{[(3R)-4-(2-metoxietil)1,3-dimetil-2-oxo-1,2,3,4tetrahidropirido[2,3b]pirazin-6-il]amino}-N-(1metil piperidin-4il)benzamida Ejemplo 98 -Chiralpak AD-H 5 µm 250x30 mm; -hexano / 2-propanol / dietilamina 70:30:0,1 -flujo 240 ml/min; -Rt = 14,5-18,0 min (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1,12 (d, 3H); 1,23 (d, 1H); 1,56 (d, 2H); 1,73 (d, 2H); 1,93 (t, 2H); 2,15 (s, 3H); 2,75 (d, 2H); 3,19 (s, 3H); 3,20 -3,22 (m, 3H); 3,55 (t, 2H); 3,63 -3,78 (m, 1H); 4,02 -4,21 (m, 3H);
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Ejm
Estructura Nombre N.º de ejemplo racémico Columna; eluyente; velocidad de flujo; analítica
6,21 (d, 1H); 7,18 -7,27 (m, 3H); 7,65 -7,72 (m, 1H); 8,04 (s a, 1H); 8,11 (d, 1H); 8,90 (s, 1H). Rendimiento: 60 mg
120
imagen338 3-{[(3S)-4-(2-metoxietil)1,3-dimetil-2-oxo-1,2,3,4tetrahidropirido[2,3b]pirazin-6-il]amino}-N-(1metilpiperidin-4il)benzamida Ejemplo 98 -Chiralpak AD-H 5 µm 250x30 mm; -hexano / 2-propanol / dietilamina 70:30:0,1 -flujo 240 ml/min; -Rt = 19,0-23,0 min (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1,12 (d, 3H); 1,23 (d, 1H); 1,56 (d, 2H); 1,73 (d, 2H); 1,93 (t, 2H); 2,15 (s, 3H); 2,75 (d, 2H); 3,19 (s, 3H); 3,20 -3,22 (m, 3H); 3,55 (t, 2H); 3,63 -3,78 (m, 1H); 4,02 -4,21 (m, 3H); 6,21 (d, 1H); 7,18 -7,27 (m, 3H); 7,65 -7,72 (m, 1H); 8,04 (s a, 1H); 8,11 (d, 1H); 8,90 (s, 1H). Rendimiento: 45 mg
121
imagen339 3-{[(3R)-1,3-dimetil-2-oxo4-fenil-1,2,3,4tetrahidropirido[2,3b]pirazin-6-il]amino}-N-(1metilpiperidin-4il)benzamida Ejemplo 104 -Chiralpak IC 5 µm 250x20 mm; -hexano / etanol / dietilamina 75:25:0,1 -flujo 31 ml/min; -Rt = 8,8-10,2 min (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1,10(s, 1H); 1,28 (d, 3H); 1,31 -1,62 (m, 3H); 1,66 -1,77 (m, 2H); 1,84 -2,04 (m, 3H); 2,14 (s, 3H); 2,69 -2,78 (m, 2H); 3,59 3,76 (m, 1H); 4,54 (c, 1H); 6,40 (d, 1H); 6,88 (t, 1H); 7,11-7,23 (m, 2H); 7,31-7,45 (m, 6H); 7,70 (dd, 1H); 8,04 (d, 1H); 8,93 (s, 1H). Rendimiento: 30 mg
Ejemplo 122, instrucciones de síntesis generales D
(3R)-6-{[3-(2-Azaespiro[3.3]hept-2-ilsulfonil)fenil]amino}-1,3-dimetil-4-(piperidin-4-il)-3,4-dihidropirido[2,3b]pirazin-2(1H)-ona
imagen340
5
Una solución de 150 mg de ejemplo 60 en 17 ml de diclorometano y 0,25 ml de ácido trifluoroacético se agitó durante 14 horas a TA. Con adición de tolueno se separó el disolvente a vacío y el residuo se purificó mediante RP-HPLC (Waters Autopurificationsystem SQD; columna: Waters XBrigde C18 5 µm 100x30 mm; eluyente A: agua + 0,1 % en vol. de ácido fórmico (99 %), eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0-8,0 min 1-100 % de B, 8,0-10,0 min 100 %
10 de B; flujo 50,0 ml/min; temperatura: TA; inyección: 2500 µl; DAD scan: 210-400 nm). Se obtuvieron 85 mg de (3R)-6-{[3-(2-azaespiro[3.3]hept-2-ilsulfonil)fenil]amino}-1,3-dimetil-4-(piperidin-4-il)-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1H)
imagen341
ona. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1,08 (d, 3H); 1,63 (c, 2H); 1,74 -2,00 (m, 6H); 2,12 (d, 1H); 3,01 (t, 3H); 3,21 (s, 3H); 3,26 -3,40 (m, 3H); 3,57 -3,70 (m, 4H); 4,16 (c, 1H); 4,52 (t a, 1H); 6,32 (d, 1H); 7,20 (d, 1H); 7,34 (d, 1H); 7,51 (t, 1H); 7,76 (dd, 1H); 8,25 (s a, 1H); 9,32 (s, 1H).
Tabla 6: los siguientes ejemplos se obtuvieron de manera correspondiente a las instrucciones de síntesis generales D a partir de los ejemplos de preparación mencionados:
Ejm
Estructura Nombre Del ejemplo Datos analíticos: RMN-1H
123
imagen342 3-{[(3R)-1,3-dimetil-2-oxo-4(piperidin-4-il)-1,2,3,4tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6il]amino}-N,N-dimetil bencenosulfonamida Ejemplo 61 (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1,07 (d, 3H); 1,48 -1,60 (m, 2H); 1,60 -1,77 (m, 1H); 1,95 (d, 1H); 2,56 -2,70 (m, 9H); 3,03 (t, 2H); 3,20 (s, 3H); 4,20 (c, 1H); 4,32 (t, 1H); 6,25 (d, 1H); 7,13 (d, 1H); 7,28 (d, 1H); 7,45 (t, 1H); 7,73 (s, 1H); 8,22 (d, 1H); 9,22 (s, 1H).
124
imagen343 3-{[(3R)-1,3-dimetil-2-oxo-4(piperidin-4-il)-1,2,3,4tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6il]amino}-N(1-metil piperidin-4il)bencenosulfonamida Ejemplo 57 (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,07 (d, 3H); 1,30 -1,42 (m, 2H); 1,47 -1,64 (m, 5H); 1,74 (d, 3H); 1,94 (d a, 1H); 2,04 (s, 3H); 2,54 -2,68 (m, 3H); 2,89 (s, 1H); 2,96 -3,07 (m, 3H); 3,20 (s, 3H); 4,19 (c, 1H); 4,30 (t a, 1H); 6,25 (d, 1H); 7,23 (d a, 1H); 7,26 (d, 1H); 7,39 (t, 1H); 7,59 -7,70 (m, 1H); 7,86 (s, 1H); 8,02 (d, 1H); 9,13 (s, 1H).
125
(3R)-1,3-dimetil-6-({3-[(4- Ejemplo 62 (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,09 (d,
metilpiperazin-1
3H); 1,55 (s a, 3H); 1,92 -2,00 (m,
il)sulfonil]fenil}amino)-4
1H); 2,14 (s, 4H); 2,34 -2,39 (m, 4H);
(piperidin-4-il)-3,4
2,63 (d, 2H); 2,89 (s a, 4H); 3,03 (s a,
dihidropirido[2,3-b]pirazin
2H); 3,21 (s, 3H); 4,21 (c, 1H); 4,33
2(1H)-ona
(tt, 1H); 6,26 (d, 1H); 7,13 (d a, 1H); 7,29 (d, 1H); 7,47 (t, 1H); 7,73 (t, 1H); 8,22 (dd, 1H); 9,23 (s, 1H).
126
(3R)-1,3-dimetil-4-(piperidin-4- Ejemplo 66 (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,10 (d,
il)-6-[(3-{[4-(2,2,2-trifluoroetil)
3H); 1,85 (d, 1H); 1,90 -2,04 (m, 1H);
piperazin-1
2,18 (d a, 1H); 2,68 (t a, 4H); 2,89 (s
il]sulfonil}fenil)amino]-3,4
a, 4H); 2,98 -3,12 (m, 2H); 3,13 -
dihidropirido[2,3-b]pirazin
3,21 (m, 2H); 3,22 -3,24 (m, 3H);
2(1H)-ona
3,33 -3,42 (m, 4H); 4,17 (c, 1H); 4,53 (tt, 1H); 6,33 (d, 1H); 7,16 (d a, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,51 (t, 1H); 7,80 (dd, 1H); 8,12 (t, 1H); 9,33 (s, 1H).
127
imagen344 N-{trans-4-[4(ciclopropilmetil)piperazin-1il]ciclohexil}-3-{[(3R)-1,3dimetil-2-oxo-4-(piperidin-4-il)1,2,3,4-tetra-hidropirido[2,3b]pirazin-6il]amino}bencenosulfonamida Ejemplo 52 (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,25 (s a, 2H); 0,56 (d, 2H); 0,83 -1,05 (m, 2H); 1,09 (d, 3H); 1,19 (s a, 4H); 1,62 -1,90 (m, 6H); 1,90 -2,08 (m, 2H); 2,09 -2,29 (m, 2H); 2,72 (s a, 2H); 2,88 (s a, 3H); 2,99 -3,30 (m, 10H); 4,15 (c, 1H); 4,57 (t a, 1H); 6,31 (d, 1H); 7,25 (d, 1H); 7,33 (d, 1H); 7,38 7,46 (m, 1H); 7,50 (d, 1H); 7,66 (d a, 1H); 8,26 -8,42 (m, 2H); 8,76 (d a, 1H); 9,25 (s, 1H).
imagen345
(continuación) (continuación)
Ejm
Estructura Nombre Del ejemplo Datos analíticos: RMN-1H
128
imagen346 N-[2-(dimetilamino)etil]-3{[(3R)-1,3-dimetil-2-oxo-4(piperidin-4-il)-1,2,3,4tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6il]amino}bencenosulfonamida Ejemplo 59 (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,09 (d, 3H); 1,50 -1,64 (m, 2H); 1,65 -1,78 (m, 1H); 1,92 -1,99 (m, 1H); 2,05 (s, 7H); 2,24 (t, 2H); 2,56 -2,70 (m, 3H); 2,82 (d, 2H); 2,97 -3,07 (m, 2H); 3,21 (s, 3H); 4,21 (c, 1H); 4,32 (t a, 1H); 6,26 (d, 1H); 7,23 (d a, 1H); 7,28 (d, 1H); 7,41 (t, 1H); 7,86 (s, 1H); 8,06 (d a, 1H); 9,16 (s, 1H).
129
imagen347 3-{[(3R)-1,3-dimetil-2-oxo-4(piperidin-4-il)-1,2,3,4tetrahidro-quinoxalin-6il]amino}-N,N-dimetilbencenosulfonamida Ejemplo 68 (600 MHz, DMSO-d6): δ = 0,98 (d, 3H); 1,47 -1,63 (m, 3H); 1,82 -1,88 (m, 1H); 2,52 (d, 2H); 2,62 (s, 6H); 2,95 -3,03 (m, 2H); 3,25 (s, 3H); 3,37 -3,45 (m, 1H); 4,04 (c, 1H); 5,75 (s, 1H); 6,67 (dd, 1H); 6,68 (s a, 1H); 7,01 (d, 1H); 7,05 (d a, 1H); 7,24 (dd, 1H); 7,32 (t, 1H); 7,43 (dd, 1H); 8,46 (s, 1H).
130
(3R)-1,3-dimetil-6-({3-[(4- Ejemplo 78 (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,09 (d,
metilpiperazin-1
3H); 1,48 -1,60 (m, 2H); 1,61 -1,74
il)carbonil]fenil}amino)-4
(m, 1H); 1,89 -1,96 (m, 1H); 2,19 (s,
(piperidin-4-il)-3,4
3H); 2,23 -2,38 (m, 4H); 2,52 -2,60
dihidropirido[2,3-b]pirazin
(m, 4H); 2,98 -3,07 (m, 2H); 3,21 (s,
2(1H)-ona
3H); 3,52 -3,69 (m, 2H); 4,16 -4,23 (m, 2H); 4,30 (tt, 1H); 6,24 (d, 1H); 6,78 (d, 1H); 7,26 (d, 2H); 7,62 (dd, 1H); 7,77 (s a, 1H); 8,96 (s, 1H).
131
imagen348 N-{trans-4-[4(ciclopropilmetil)piperazin-1il]ciclohexil}-3-{[(3R)-1,3dimetil-2-oxo-4-(piperidin-4-il)1,2,3,4-tetrahidro-pirido[2,3b]pirazin-6-il]amino}benzamida Ejemplo 102 (400 MHz, DMSO-d6): δ = -0,01 -0,07 (m, 2H); 0,39 -0,46 (m, 2H); 0,73 -0,83 (m, 1H); 1,07 (d, 3H); 1,19 -1,40 (m, 4H); 1,45 -1,57 (m, 2H); 1,68 (dd, 1H); 1,78 -1,91 (m, 4H); 1,95 (d, 1H); 2,12 (d, 2H); 2,17 (t, 1H); 2,39 (s a, 4H); 2,51 -2,64 (m, 3H); 3,00 (d, 2H); 3,19 (s, 3H); 3,21 -3,24 (m, 2H); 3,68 (s a, 1H); 4,17 (c, 1H); 4,29 (t, 1H); 6,21 (d, 1H); 7,20 -7,28 (m, 3H); 7,82 (s, 1H); 7,90 (d, 1H); 8,06 (d, 1H); 8,90 (s, 1H).
132
3-{[(3R)-1,3-dimetil-2-oxo-4- Ejemplo 100 (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1,07 (d,
(piperidin-4-il)-1,2,3,4
3H); 1,45 -1,64 (m, 4H); 1,65 -1,79
tetrahidro-pirido[2,3-b]pirazin
(m, 3H); 1,83 -2,00 (m, 3H); 2,14 (s,
6-il]amino}-N-(1-metilpiperidin
3H); 2,56 (d, 4H); 2,74 (d, 2H); 3,00
4-il)benzamida
(d, 2H); 3,19 (s, 3H); 4,17 (c, 1H); 4,29 (t a, 1H); 6,22 (d, 1H); 7,20 -7,28 (m, 3H); 7,84 (s a, 1H); 7,86 -7,94 (m, 1H); 8,12 (d, 1H); 8,93 (s, 1H).
imagen349
Ejm
Estructura Nombre Del ejemplo Datos analíticos: RMN-1H
133
imagen350 3-{[(3R)-1,3-dimetil-2-oxo-4(piperidin-4-il)-1,2,3,4tetrahidro-quinoxalin-6il]amino}-N,Ndimetilbenzamida Ejemplo 105 (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,98 (d, 3H); 1,51 -1,70 (m, 3H); 1,89 (d, 1H); 2,53 -2,63 (m, 2H); 2,94 (s a, 6H); 3,01 -3,12 (m, 2H); 3,24 (s, 3H); 3,37 -3,51 (m, 2H); 4,02 (c, 1H); 6,62 -6,68 (m, 2H); 6,75 (d a, 1H); 6,96 -7,01 (m, 2H); 7,04 (dd, 1H 7,25 (t, 1H); 8,16 (s, 1H).
Ejemplo 134:
(3R)-1,3-Dimetil-6-{[3-(5-metil-3,4-oxadiazol-2-il)fenil]amino}-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,4-dihidropirido[2,3b]pirazin-2(1H)-ona
imagen351
5
Una mezcla de 200 mg de producto intermedio 10, 225 mg de 3-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-fenilanilina (CAS 122733-40-8), 29 mg de acetato de paladio(II) (CAS 3375-31-3), 1,05 g de carbonato de cesio y 80 mg de (+)-BINAP en 14,3 ml de tolueno se agitó durante 5 horas bajo una atmósfera de argón a 120 ºC. La mezcla de reacción se añadió a agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con solución saturada de cloruro
10 de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio y el disolvente se separó a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía RP-HPLC (columna: X-Bridge C18 5 µm 100x30 mm, fase móvil: gradiente de acetonitrilo / agua (0,1 % en volumen de ácido fórmico)). Se obtuvieron 31 mg de (3R)-1,3-dimetil-6-{[3-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2il)fenil]amino}-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona.1H-RMN: (400 MHz, 25ºC, DMSO-d6): δ = 1,09 (d, 3H); 1,56-1-64 (m, 1H); 1,75 (d c, 1H); 1,89 (d c, 1H); 1,93-2,01
15 (m, 1H); 2,58 (s, 3H); 3,22 (s, 3H); 3,35 (dt, señal en parte bajo pico de agua, 1H); 3,46 (dt, 1H); 3,83-3,94 (m, 2H); 4,24 (c, 1H); 4,49 (tt, 1H); 6,28 (d, 1H); 7,30 (d, 1H); 7,38 (td, 1H); 7,43 (t, 1H); 7,80 (td, 1H); 8,27 (t, 1H); 9,11 (s, 1H).
Ejemplo 135:
4-(4-Fluorofenil)-1,3-dimetil-6-{[3-(morfolin-4-ilsulfonil)fenil]amino}-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona
imagen352
20
Una mezcla de 400 mg de producto intermedio 72, 451 mg de 3-(morfolin-4-ilsulfonil)anilina (amina 6), 17,1 mg de tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (CAS 51364-51-3), 607 mg de carbonato de cesio y 41,6 mg de Xanthphos (CAS 161265-03-8) en 3,5 ml de dioxano se agitó durante 20 horas bajo una atmósfera de argón a 120 ºC. La mezcla de reacción se añadió a agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con
25 solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio y el disolvente se separó a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía RP-HPLC (columna: X-Bridge C18 5 µm 100x30 mm, fase móvil: gradiente de acetonitrilo / agua (0,1 % en volumen de ácido fórmico)). Se obtuvieron 900 mg de 3-{[4-(4-fluorofenil)-1,3-dimetil-2oxo-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)bencenosulfonamida como producto en bruto.
30 UPLC-EM: instrumento: Waters Acquity UPLC-MS SQD; columna: Acquity UPLC BEH C18 1,7 50x2,1 mm; eluyente
imagen353
A: agua + 0,1 % en vol. de ácido fórmico (99 %), eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0-1,6 min 1-99 % de B, 1,6-2,0 min 99 % de B; flujo 0,8 ml/min; temperatura: 60 ºC; inyección: 2 µl; DAD scan: 210-400 nm. Rt = 1,22 min (M++1 = 511)
Ejemplo 136:
3-{[4-(4-Fluorofenil)1,3-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}-N-(1-metilpiperidin-4il)benzamida
imagen354
Una solución de 78 mg de producto intermedio 74, 46 mg de 4-amino-1-metilpiperidina, 0,11 ml de trietilamina y 109 mg de HATU en 3 ml de DMF se agitó durante 16 horas a TA. La mezcla de reacción se añadió a solución saturada
10 de cloruro de sodio y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio y el disolvente se separó a vacío. Se obtuvieron 200 mg de 3-{[4-(4-fluorofenil)-1,3-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}-N-(1metilpiperidin-4-il)benzamida como producto en bruto.
UPLC-EM: instrumento: Waters Acquity UPLC-MS SQD; columna: Acquity UPLC BEH C18 1,7 50x2,1 mm; eluyente
15 A: agua + 0, 1 % en vol. de ácido fórmico (99 %), eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0-1,6 min 1-99 % de B, 1,6-2,0 min 99 % de B; flujo 0,8 ml/min; temperatura: 60 ºC; inyección: 2 µl; DAD scan: 210-400 nm. Rt = 0,86 min (M++1 = 503)
Ejemplo 137:
4-(2-Metoxietil)-1,3-dimetil-6-({3-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}amino)-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin20 2(1H)-ona
imagen355
Una solución de 100 mg de producto intermedio 49, 46 mg de 1-metilpiperazina, 0,30 ml de trietilamina y 307 mg de HATU en 22 ml de DMF se agitó durante 48 horas a TA. La mezcla de reacción se añadió a solución semisaturada de cloruro de sodio y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con
25 solución saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio y el disolvente se separó a vacío. Se obtuvieron 100 mg de 4-(2-metoxietil)-1,3-dimetil-6-({3-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}amino)-3,4dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona como producto en bruto.
UPLC-EM: instrumento: Waters Acquity UPLC-MS SQD; columna: Acquity UPLC BEH C18 1,7 50x2,1 mm; eluyente
A: agua + 0,1 % en vol. de ácido fórmico (99 %), eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0-1,6 min 1-99 % de B, 1,6-2,0
30 min 99 % de B; flujo 0,8 ml/min; temperatura: 60 ºC; inyección: 2 µl; DAD scan: 210-400 nm. Rt = 0,95 min (M++1 = 453)
imagen356
Actividad biológica de los compuestos de acuerdo con la invención
Ensayo de interacción proteína-proteína: ensayo de unión de BRD4 / péptido H4 acetilado
1. Descripción del ensayo de bromodominio BRD4 1 [BRD4(1)]
Para la evaluación de la intensidad de unión a BRD4(1) de las sustancias descritas en esta solicitud se cuantificó su capacidad de inhibir dependiendo de la dosis la interacción entre BRD4(1) y histona H4 acetilada.
Para este fin se usó un ensayo de transferencia de energía por resonancia de fluorescencia con resolución temporal (TR-FRET), que midió la unión entre BRD4(1) con etiqueta de His6 N-terminal (aminoácidos 67-152) y un péptido de histona H4 acetilada sintética (Ac-H4) con secuencia GRGK(Ac)GGK(Ac)GLGK(Ac)GGAK(Ac)RHGSGSK-biotina. La proteína BRD4(1) recombinante producida en nuestra empresa según Filippakopoulos y col., Nature, 2010, 468:1119-1123 y Cell, 2012, 149:214-231 se expresó en E. coli y se purificó por medio de cromatografía de afinidad (Ni-NTA) y de exclusión por tamaño (Sephadex G-75). El péptido Ac-H4 puede adquirirse de por ejemplo Biosyntan (Berlín, Alemania).
En el ensayo se midieron normalmente 11 concentraciones distintas de cualquier sustancia (0,1 nM, 0,33 nM, 1,1 nM, 3,8 nM, 13 nM, 44 nM, 0,15 µM, 0,51 µM, 1,7 µM, 5,9 µM y 20 µM) como duplicados en la misma placa de microtitulación. Para ello se prepararon soluciones concentradas 100 veces en DMSO mediante diluciones en serie (1:3,4) de una solución madre 2 mM en una placa de microtitulación de 384 pocillos transparentes (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Alemania). A partir de esto se transfirieron 50 nl a una placa de ensayo negra (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Alemania). El ensayo se inició mediante la alimentación de 2 µl de una solución de BRD4(1) concentrada 2,5 veces (habitualmente concentración final de 10 nM en los 5 µl del volumen de reacción) en tampón de ensayo acuoso [HEPES 50 mM pH 7,5, cloruro de sodio 50 mM (NaCl), CHAPS 0,25 mM y 0,05 % de albúmina de suero bovino (BSA)] a las sustancias en la placa de ensayo. A esto le siguió una etapa de incubación de 10 minutos a 22 ºC para el equilibrado previo de supuestos complejos entre BRD4(1) y las sustancias. A continuación se añadieron 3 µl de una solución concentrada 1,67 veces (en el tampón de ensayo) que está constituida por péptido Ac-H4 (83,5 nM) y reactivos de detección de TR-FRET [Anti-6His-XL665 16,7 nM y criptato de estreptavidina 3,34 nM (ambos de Cisbio Bioassays, Codolet, Francia), así como fluoruro de potasio (KF) 668 mM].
La mezcla se incubó entonces en la oscuridad durante una hora a 22 ºC y a continuación durante al menos 3 horas y como máximo durante la noche a 4 ºC. La formación de complejos BRD4(1)/Ac-H4 se determinó mediante la medición de la transferencia de energía por resonancia desde el criptato de estreptavidina-Eu al anticuerpo anti-6His-XL665 que se encuentra en la reacción. Para ello se midieron la emisión de fluorescencia a 620 nm y 665 nm tras la excitación a 330-350 nm en un aparato medidor de TR-FRET, por ejemplo un Rubystar o Pherastar (ambos de BMG Lab Technologies, Offenburg, Alemania) o un Viewlux (Perkin-Elmer). La proporción de la emisión a 665 nm y a 622 nm (ratio) se tomó como indicador de la cantidad de los complejos BRD4(1)/Ac-H4 formados.
Los datos obtenidos (ratio) se normalizaron, correspondiendo el 0 % de inhibición al valor promedio de los valores de medición de un conjunto de controles (habitualmente 32 puntos de datos), en los que estaban contenidos todos los reactivos. A este respecto, en lugar de sustancias de ensayo se usaron 50 nl de DMSO (100 %). La inhibición del 100 % correspondía al valor promedio de los valores de medición de un conjunto de controles (habitualmente 32 puntos de datos), en los que estaban contenidos todos los reactivos excepto BRD4(1). La determinación del valor CI50 se realizó mediante análisis de regresión a base de una ecuación de 4 parámetros (mínimo, máximo, CI50, Hill; Y = Máx + (Mín -Máx) / (1 + (X/CI50)Hill)).
2. Descripción de ensayo de bromodominio BRD4 2 [BRD4(2)]
Para la evaluación de la intensidad de unión a BRD4(2) de las sustancias descritas en esta solicitud se cuantificó su capacidad de inhibir dependiendo de la dosis la interacción entre BRD4(2) y histona H4 acetilada.
Para este fin se usó un ensayo de transferencia de energía por resonancia de fluorescencia con resolución temporal (TR-FRET), que midió la unión entre BRD4(2) con etiqueta de His6 N-terminal (aminoácidos 357-445) y un péptido de histona H4 acetilada sintética (Ac-H4) con secuencia SGRGK(Ac)GGK(Ac)GLGK(Ac)GGAK(Ac)RHRKVLRDNGSGSK-biotina. La proteína BRD4(2) recombinante producida en nuestra empresa según Filippakopoulos y col., Nature, 2010, 468:1119-1123 y Cell, 2012, 149:214-231 se expresó en E. coli y se purificó por medio de cromatografía de afinidad (Ni-NTA) y de exclusión por tamaño (Sephadex G-75). El péptido Ac-H4 puede adquirirse de por ejemplo Biosyntan (Berlín, Alemania).
En el ensayo se midieron normalmente 11 concentraciones distintas de cualquier sustancia (0,1 nM, 0,33 nM, 1,1 nM, 3,8 nM, 13 nM, 44 nM, 0,15 µM, 0,51 µM, 1,7 µM, 5,9 µM y 20 µM) como duplicados en la misma placa de microtitulación. Para ello se prepararon soluciones concentradas 100 veces en DMSO mediante diluciones en serie (1:3,4) de una solución madre 2 mM en una placa de microtitulación de 384 pocillos transparentes (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Alemania). A partir de esto se transfirieron 50 nl a una placa de ensayo negra (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Alemania). El ensayo se inició mediante la alimentación de 2 µl de una solución de BRD4(2) concentrada 2,5 veces (habitualmente concentración final de 100 nM en los 5 µl del volumen de reacción) en tampón de ensayo acuoso [HEPES 50 mM pH 7,5, cloruro de sodio 50 mM (NaCl); fluoruro de potasio (KF) 50 mM; CHAPS
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5
10
15
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35
40
0,25 mM y 0,05 % de albúmina de suero bovino (BSA)] a las sustancias en la placa de ensayo. A esto le siguió una etapa de incubación de 10 minutos a 22 ºC para el equilibrado previo de supuestos complejos entre BRD4(2) y las sustancias. A continuación se añadieron 3 µl de una solución concentrada 1,67 veces (en el tampón de ensayo) que está constituida por péptido Ac-H4 (83,5 nM) y reactivos de detección de TR-FRET [Anti-6His-XL665 83,5 nM (Cisbio Bioassays, Codolet, Francia) y estreptavidina-Eu 12 52 nM), (Perkin Elmer, # W1024)] en el tampón de ensayo.
La mezcla se incubó entonces en la oscuridad durante una hora a 22 ºC y a continuación durante al menos 3 horas y como máximo durante la noche a 4 ºC. La formación de complejos BRD4(2)/Ac-H4 se determinó mediante la medición de la transferencia de energía por resonancia desde el quelato de estreptavidina-Eu al anticuerpo anti-6His-XL665 que se encuentra en la reacción. Para ello se midieron la emisión de fluorescencia a 620 nm y 665 nm tras la excitación a 330-350 nm en un aparato medidor de TR-FRET, por ejemplo un Rubystar o Pherastar (ambos de BMG Lab Technologies, Offenburg, Alemania) o un Viewlux (Perkin-Elmer). La proporción de la emisión a 665 nm y a 622 nm (ratio) se tomó como indicador de la cantidad de los complejos BRD4(2)/Ac-H4 formados.
Los datos obtenidos (ratio) se normalizaron, correspondiendo el 0 % de inhibición al valor promedio de los valores de medición de un conjunto de controles (habitualmente 32 puntos de datos), en los que estaban contenidos todos los reactivos. A este respecto, en lugar de sustancias de ensayo se usaron 50 nl de DMSO (100 %). La inhibición del 100 % correspondía al valor promedio de los valores de medición de un conjunto de controles (habitualmente 32 puntos de datos), en los que estaban contenidos todos los reactivos excepto BRD4(2). La determinación del valor CI50 se realizó mediante análisis de regresión a base de una ecuación de 4 parámetros (mínimo, máximo, CI50, Hill; Y = Máx + (Mín -Máx) / (1 + (X/CI50)Hill)).
3. Ensayo celular
Ensayo de proliferación celular
De acuerdo con la invención, se determinó la capacidad de las sustancias de inhibir la proliferación celular. La viabilidad celular se determinó por medio del reactivo alamarBlue® (Invitrogen) en un lector de multietiquetas Victor X3 (Perkin Elmer). La longitud de onda de excitación era 530 nm y la longitud de onda de emisión 590 nM. Las células MOLM-13 (DSMZ, ACC 554) se sembraron a una concentración de 4000 células/pocillo en 100 µl de medio de crecimiento (RPMI1640, 10 % de FCS) en placas de microtitulación de 96 pocillos. Las células MOLP-8 (DSMZ, ACC 569) se sembraron a una concentración de 4000 células/pocillo en 100 µl de medio de crecimiento (RPMI1640, 20 % de FCS) en placas de microtitulación de 96 pocillos. Las células B16F10 (ATCC, CRL-6475) se sembraron a una concentración de 300-500 células/pocillo en 100 µl de medio de crecimiento (DMEM con rojo de fenol, 10 % de FCS) en placas de microtitulación de 96 pocillos. Las células CHL-1 (ATCC, CRL-9446) se sembraron a una concentración de 1000 células/pocillo en 100 µl de medio de crecimiento (DMEM con glutamina, 10 % de FCS) en placas de microtitulación de 96 pocillos. Tras una incubación durante la noche a 37 ºC se determinaron los valores de fluorescencia (valores CI). Entonces se trataron las placas con distintas diluciones de sustancia (1E-5 M, 3E-6 M, 1E-6M, 3E-7 M, 1E-7 M, 3E-8 M, 1E-8 M) y se incubaron durante 96 (células MOLM-13, B16F10, CHL-1) o 120 (células MOLP-8) horas a 37 ºC. A continuación se determinaron los valores de fluorescencia (valores CO). Para el análisis de datos se restaron los valores CI de los valores CO y los resultados se compararon entre células, que se trataron con distintas diluciones de la sustancia o sólo con solución de tampón. Los valores CI50 (concentración de sustancia que es necesaria para una inhibición del 50 % de la proliferación celular) se calcularon a partir de esto.
Las sustancias se sometieron a estudio en las líneas celulares de la tabla 7, que representan a modo de ejemplo las indicaciones señaladas:
Tabla 7:
Línea celular
Fuente Indicación
MOLM-13
DSMZ Leucemia mieloide aguda
MOLP-8
DSMZ Mieloma múltiple
B16F10
ATCC Melanoma (BRAF tipo natural)
CHL-1
ATCC Melanoma (BRAF tipo natural)
imagen358
4. Resultados:
4.1 Ensayo de unión
La tabla 8 muestra los resultados del ensayo de unión a BRD4(1).
Tabla 8:
Ejemplo
CI50 [BRD4(1)] (nmol/l)
1
67
2
94
3
91
4
144
5
99
6
27
7
46
8
79
9
28
10
159
11
208
12
56
13
322
14
144
15
108
16
234
17
129
18
149
19
234
20
58
21
48
22
708
23
15
24
16
25
16
26
17
27
17
28
26
29
29
imagen359
(continuación) (continuación) (continuación) (continuación)
Ejemplo
CI50 [BRD4(1)] (nmol/l)
30
44
31
40
32
22
33
22
34
23
35
26
36
727
37
28
38
19
39
38
40
43
41
20
42
36
43
49
44
50
45
51
46
51
47
21
48
75
49
112
50
76
51
77
52
80
53
151
54
106
55
112
56
112
57
114
58
139
59
156
60
200
61
208
62
256
imagen360
Ejemplo
CI50 [BRD4(1)] (nmol/l)
63
163
64
271
65
386
66
1110
67
4380
68
433
69
496
70
749
71
232
72
62
73
77
74
87
75
118
76
143
77
144
78
151
79
193
80
196
81
210
82
218
83
218
84
268
85
314
86
322
87
351
88
382
89
399
90
430
91
439
92
452
93
466
94
467
95
475
imagen361
Ejemplo
CI50 [BRD4(1)] (nmol/l)
96
501
97
503
98
531
99
551
100
555
101
617
102
788
103
810
104
956
105
208
106
357
107
385
108
575
109
521
110
1290
111
75
112
5300
113
84
114
286
115
379
116
6750
117
489
118
18200
119
742
120
6870
121
447
122
21
123
18
124
30
125
37
126
38
127
47
128
66
imagen362
Ejemplo
CI50 [BRD4(1)] (nmol/l)
129
45
130
206
131
251
132
306
133
124
134
179
La tabla 9 muestra los resultados del ensayo de unión a BRD4(2).
Tabla 9:
Ejemplo
CI50 [BRD4(2)] (nmol/l)
1
55
2
89
3
91
4
101
5
59
6
32
7
71
8
89
9
54
10
62
11
48
12
68
13
218
14
170
15
196
16
174
17
60
18
66
19
132
20
52
21
53
22
157
imagen363
(continuación) (continuación) (continuación) (continuación)
Ejemplo
CI50 [BRD4(2)] (nmol/l)
23
39
24
55
25
56
26
31
27
40
28
53
29
64
30
58
32
39
33
76
34
125
35
69
36
4230
37
16
38
48
39
135
40
52
41
43
43
96
44
88
45
148
46
69
47
59
48
101
49
159
50
121
51
99
52
86
53
186
54
62
55
149
56
77
57
177
imagen364
Ejemplo
CI50 [BRD4(2)] (nmol/l)
58
103
59
77
60
265
61
166
62
133
63
158
64
197
65
589
66
308
67
5190
68
76
69
63
70
384
71
31,5
72
256
73
86
74
91
75
79
76
108
77
118
78
157
79
116
80
247
81
227
82
337
83
227
84
155
85
189
86
127
87
339
88
177
89
497
90
332
imagen365
Ejemplo
CI50 [BRD4(2)] (nmol/l)
91
325
92
579
93
2450
94
115
95
277
96
573
97
179
98
216
99
274
100
462
101
195
102
687
103
518
104
471
105
598
106
817
107
117
108
520
109
1120
110
320
111
115
112
57
113
189
114
143
115
706
116
>40 000
117
434
118
>40 000
119
428
120
4460
imagen366
Ejemplo
CI50 [BRD4(2)] (nmol/l)
121
430
122
94
123
62
124
46
125
44
126
86
127
90
128
137
129
97
130
178
131
188
132
252
133
990
134
191
4.2 Ensayo de proliferación celular
La tabla 10 muestra los resultados del ensayo de proliferación celular.
Tabla 10:
Ejemplo
CI50[MOLM-13] (mol/l) CI50[MOLP-8] (nmol/l) CI50[B16F10] (nmol/l) CI50[CHL-1] (nmol/l)
1
613 337 661
2
352 114 442
3
296 187 695
4
535 249 778
5
326 136 506
6
53 37 71
7
149 178
8
271 258
9
66 40 78
10
233 82 122
12
195 126 544
13
697 306 840
imagen367
(continuación)
Ejemplo
CI50[MOLM-13] (mol/l) CI50[MOLP-8] (nmol/l) CI50[B16F10] (nmol/l) CI50[CHL-1] (nmol/l)
14
343 240 809
15
511 313 1080
16
679 306 1140 346
20
175 190 556
21
237 175 626
23
47 37 44 50
24
20 11 112 13
25
18 11 43 16
26
32 24 25 31
27
41 30 60 23
28
21 18 30 14
29
64 41 230 36
30
152 96 165 80
33
16 12 157 13
34
55 20 202
35
140 23 146
37
74 65 93 53
38
20 12 190 19
39
90 91 149 63
40
98 73 314 56
41
22 17 52 21
43
196 144 537
44
253 335 944 362
45
126 67 393 81
46
45 33 135 64
47
51 25 188 20
48
240 197 586 111
49
269 163 399 153
50
213 140 727 118
51
97 58 423
52
180 133 569 147
53
565 365 1300 179

Claims (23)

  1. imagen1
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    REIVINDICACIONES
    1. Compuestos de fórmula general (I)
    imagen2
    en la que
    A representa -NH-, -N(alquil C1-C3)-o -O-, X representa -N-o -CH-, n representa 0, 1 o 2, R1 representa un grupo -C(=O)NR7R8 o -S(=O)2NR7R8, o representa heteroarilo monocíclico de 5 miembros, que eventualmente puede estar mono-, di-o trisustituido, de manera igual o distinta con halógeno, ciano, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, halo-alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, halo-alcoxi C1-C4, alquiltio C1-C4, halo-alquiltio C1-C4, -NR9R10, -C(=O)OR11, -C(=O)N9R10, -C(=O)R11, -S(=O)2R11, -S(=O)2NR9R10, R2 representa hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-C3, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, halo-alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, halo-alcoxi C1-C4, alquiltio C1-C4 o halo-alquiltio C1-C4, y en el caso de que n represente 2, R2 puede ser igual o distinto, o R1 y R2 juntos representan un grupo *-S(=O)2-NR8-CH2-**, *-S(=O)2-NR8-CH2-CH2-**, *-C(=O)-NR8-CH2-** o *C(=O)-NR8-CH2-CH2-**, en donde “*” significa el punto de enlace de R1 al anillo de fenilo contenido en la fórmula (I), y en donde “**” significa un átomo de carbono de este anillo de fenilo adyacente a este punto de enlace, R3 representa metilo o etilo, R4 representa hidrógeno o alquilo C1-C3, R5 representa hidrógeno o alquilo C1-C3, o R4 y R5 junto con el átomo de carbono al que están unidos representan cicloalquileno C3-C6, R6 representa alquilo C1-C6, que eventualmente puede estar monosustituido con alcoxi C1-C3, fenilo, cicloalquilo C3-C8 o heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros, en donde fenilo por su parte eventualmente puede estar mono-, di-o trisustituido, de manera igual o distinta con: halógeno, ciano, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, alcoxi C1-C4, halo-alquilo C1-C4, halo-alcoxi C1-C4, y en donde cicloalquilo C3-C8 y heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros por su parte eventualmente pueden estar mono-o disustituidos, de manera igual o distinta con alquilo C1-C3, o representa cicloalquilo C3-C8 o heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros, que eventualmente pueden estar mono-o disustituidos, de manera igual o distinta con alquilo C1-C3 o alcoxicarbonilo C1-C4, o representa fenilo, que eventualmente puede estar mono-o disustituido, de manera igual o distinta con halógeno, alquilo C1-C3 o heterocicloalquilo de 4-8 miembros, en donde el heterocicloalquilo de 4-8 miembros por su parte eventualmente puede estar mono-o disustituido, de manera igual o distinta con alquilo C1-C3 o alcoxicarbonilo C1-C4, R7 representa hidrógeno, o representa alquilo C1-C6, que eventualmente puede estar mono-, di-o trisustituido, de manera igual o distinta con: hidroxi, oxo, flúor, ciano, alcoxi C1-C4, halo-alcoxi C1-C4, -NR9R10, cicloalquilo C3-C8, cicloalquenilo C4-C8, heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros, heterocicloalquenilo de 4 a 8 miembros, espirocicloalquilo C5-C11, heteroespirocicloalquilo C5-C11, cicloalquilo C6-C12 puenteado, heterocicloalquilo C6-C12 puenteado, bicicloalquilo C6-C12, heterobicicloalquilo C6-C12, fenilo, heteroarilo de 5 a 6 miembros, en donde cicloalquilo C3-C8, cicloalquenilo C4-C8, heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros, heterocicloalquenilo de 4 a 8 miembros, espirocicloalquilo C5-C11, heteroespirocicloalquilo C5-C11, cicloalquilo C6-C12 puenteado, heterocicloalquilo C6-C12 puenteado, bicicloalquilo C6-C12, heterobicicloalquilo C6-C12 por su parte eventualmente pueden estar mono-o disustituidos, de manera igual o distinta con: hidroxi, flúor, oxo, ciano, alquilo C1-C3, fluoro
    imagen3
    alquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C6, ciclopropilmetilo, alquilcarbonilo C1-C3, alcoxicarbonilo C1-C4 o -NR9R10, y en donde fenilo y heteroarilo de 5 a 6 miembros eventualmente pueden estar mono-o disustituidos, de manera igual o distinta con: halógeno, ciano, trifluorometilo, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3,
    o representa alquenilo C3-C6 o alquinilo C3-C6, o representa cicloalquilo C3-C8, cicloalquenilo C4-C8, espirocicloalquilo C5-C11, cicloalquilo C6-C12 puenteado o bicicloalquilo C6-C12, que eventualmente pueden estar mono-o disustituidos, de manera igual o distinta con: hidroxi, oxo, ciano, flúor, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, trifluorometilo, -NR9R10, o representa heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros, heterocicloalquenilo de 4 a 8 miembros, heteroespirocicloalquilo C5-C11, heterocicloalquilo C6-C12 puenteado o heterobicicloalquilo C6-C12, que eventualmente pueden estar mono-o disustituidos, de manera igual o distinta con: hidroxi, flúor, oxo, ciano, alquilo C1-C3, fluoro-alquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C6, ciclopropilmetilo, alquilcarbonilo C1-C3, alcoxicarbonilo C1-C4 o -NR9R10, R8 representa hidrógeno o representa alquilo C1-C3 eventualmente mono-o disustituido, de manera igual o distinta con hidroxi, oxo o alcoxi C1-C3, o representa fluoro-alquilo C1-C3, o R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos representan heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros, heterocicloalquenilo de 4 a 8 miembros, heteroespirocicloalquilo C5-C11, heterocicloalquilo C6-C12 puenteado o heterobicicloalquilo C6-C12, que eventualmente pueden estar mono-o disustituidos, de manera igual o distinta con: hidroxi, flúor, oxo, ciano, alquilo C1-C3, fluoro-alquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C6, ciclopropilmetilo, alquilcarbonilo C1-C3, alcoxicarbonilo C1-C4 o -NR9R10, R9 y R10 independientemente entre sí representan hidrógeno o representan alquilo C1-C3, fluoro-alquilo C1-C3 eventualmente mono-o disustituidos, de manera igual o distinta con hidroxi, oxo, alcoxi C1-C3 o representan heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros, en el que el heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros por su parte eventualmente puede estar mono-o disustituido, de manera igual o distinta con alquilo C1-C3, o R9 y R10 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos representan heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros, que eventualmente puede estar mono-o disustituido, de manera igual o distinta con: hidroxi, flúor, oxo, ciano, alquilo C1-C3, fluoro-alquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C6, ciclopropilmetilo, alquilcarbonilo C1-C3 o alcoxicarbonilo C1-C4, R11 representa alquilo C1-C6 o fenil-alquilo C1-C3,
    así como sus diastereómeros, racematos, polimorfos y sales fisiológicamente compatibles.
  2. 2. Compuestos de fórmula general (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en la que
    A representa -NH-o -N(alquil C1-C3)-, X representa -N-o -CH-, n representa 0, 1 o 2, R1 representa un grupo -C(=O)NR7R8 o -S(=O)2NR7R8, o representa oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo o tiadiazolilo, que eventualmente pueden estar mono-o disustituidos, de manera igual o distinta con halógeno, ciano, alquilo C1-C3, trifluorometilo, alcoxi C1-C3, trifluorometoxi o -NR9R10, R2 representa hidrógeno, flúor, cloro, ciano, metilo, metoxi, etilo o etoxi, y en el caso de que n represente 2, R2 puede ser igual o distinto, o R1 y R2 juntos representan un grupo *-S(=O)2-NR8-CH2-** o *-C(=O)-NR8-CH2-**, en donde “*” significa el punto de enlace de R1 al anillo de fenilo contenido en la fórmula (I), y en donde “**” significa un átomo de carbono de este anillo de fenilo adyacente a este punto de enlace, R3 representa metilo o etilo, R4 representa hidrógeno, metilo o etilo, R5 representa hidrógeno, metilo o etilo, R6 representa alquilo C2-C5, o representa metilo o etilo, que está monosustituido con alcoxi C1-C3, fenilo o heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros, en donde fenilo por su parte eventualmente puede estar mono-, di-o trisustituido, de manera igual o distinta con: flúor, cloro, bromo, ciano, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, y en donde el heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros por su parte eventualmente puede estar mono-o disustituido, de manera igual o distinta con metilo, o representa cicloalquilo C3-C8 o heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros, que eventualmente pueden estar mono-o disustituidos, de manera igual o distinta con alquilo C1-C3 o alcoxicarbonilo C1-C4, o representa fenilo, que eventualmente puede estar mono-o disustituido, de manera igual o distinta con flúor, cloro, metilo o heterocicloalquilo de 6 miembros,
    imagen4
    en donde el heterocicloalquilo de 6 miembros por su parte eventualmente puede estar monosustituido con metilo
    o terc-butoxicarbonilo, R7 representa hidrógeno, o representa alquilo C1-C6, que eventualmente puede estar mono-, di-o trisustituido, de manera igual o distinta con: hidroxi, oxo, flúor, ciano, alcoxi C1-C3, fluoro-alcoxi C1-C3, -NR9R10, heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros, fenilo, heteroarilo de 5 a 6 miembros, en donde el heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros por su parte eventualmente puede estar monosustituido con: hidroxi, oxo, alquilo C1-C3, fluoro-alquilo C1-C3, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, acetilo o terc-butoxicarbonilo, o representa cicloalquilo C3-C6, que eventualmente puede estar mono-o disustituido, de manera igual o distinta con: hidroxi, oxo, ciano, flúor,-NR9R10, o representa heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros, heteroespirocicloalquilo C6-C8, heterocicloalquilo C6-C10 puenteado o heterobicicloalquilo C6-C10, que eventualmente pueden estar mono-o disustituidos, de manera igual
    o distinta con: hidroxi, oxo, alquilo C1-C3, fluoro-alquilo C1-C3, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, acetilo o tercbutoxicarbonilo, R8 representa hidrógeno o alquilo C1-C3, o R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos representan heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros, heteroespirocicloalquilo C6-C8, heterocicloalquilo C6-C10 puenteado o heterobicicloalquilo C6-C10, que eventualmente pueden estar mono-o disustituidos, de manera igual o distinta con: hidroxi, flúor, oxo, alquilo C1-C3, fluoro-alquilo C1-C3, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, acetilo o terc-butoxicarbonilo, R9 y R10 independientemente entre sí representan hidrógeno o representan alquilo C1-C3 eventualmente monosustituido con hidroxi u oxo o representan trifluorometilo, o representan heterocicloalquilo de 6 miembros, en donde el heterocicloalquilo de 6 miembros por su parte eventualmente puede estar mono-o disustituido, de manera igual o distinta con alquilo C1-C3, o R9 y R10 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos representan heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, que eventualmente puede estar mono-o disustituido, de manera igual o distinta con: hidroxi, flúor, oxo, alquilo C1-C3, fluoro-alquilo C1-C3, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, acetilo o terc-butoxicarbonilo,
    así como sus diastereómeros, racematos, polimorfos y sales fisiológicamente compatibles.
  3. 3. Compuestos de fórmula general (I) de acuerdo con las reivindicaciones 1 y 2, en la que
    A representa -NH-o -N(metil)-, X representa -N-o -CH-, n representa 0 o 1, R1 representa un grupo -C(=O)NR7R8 o -S(=O)2NR7R8, o representa oxazolilo u oxadiazolilo, que eventualmente pueden estar mono-o disustituidos, de manera igual o distinta con alquilo C1-C3, R2 representa hidrógeno, flúor, cloro, metilo o metoxi, o R1 y R2 juntos representan un grupo *-S(=O)2-NR8-CH2-**, en donde “*” significa el punto de enlace de R1 al anillo de fenilo contenido en la fórmula (I), y en donde “**” significa un átomo de carbono de este anillo de fenilo adyacente a este punto de enlace, R3 representa metilo, R4 representa metilo o etilo, R5 representa hidrógeno, R6 representa alquilo C3-C5 o representa 2-metoxietilo, o representa metilo, que está monosustituido con fenilo o heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, en donde fenilo por su parte eventualmente puede estar mono-o disustituido, de manera igual o distinta con: flúor, cloro, ciano, metilo, metoxi, y en donde el heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros por su parte eventualmente puede estar monosustituido con metilo, o representa cicloalquilo C3-C8 o representa heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, que eventualmente pueden estar mono-o disustituidos, de manera igual o distinta con alquilo C1-C3 o alcoxicarbonilo C1-C4, o representa fenilo, que eventualmente puede estar mono-o disustituido, de manera igual o distinta con flúor, cloro, metilo o N-terc-butoxicarbonilpiperazinilo, R7 representa hidrógeno, o
    imagen5
    representa alquilo C1-C4, que eventualmente puede estar monosustituido con -NR9R10 o heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros, en donde el heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros por su parte eventualmente puede estar monosustituido con: oxo, alquilo C1-C3, fluoro-alquilo C1-C3, ciclopropilo o ciclopropilmetilo, o representa cicloalquilo C3-C6, que eventualmente puede estar monosustituido con hidroxi, fluoro o -NR9R10, o representa heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros, que eventualmente puede estar mono-o disustituido, de manera igual o distinta con: oxo, alquilo C1-C3, fluoro-alquilo C1-C3, ciclopropilo o ciclopropilmetilo, R8 representa hidrógeno, metilo o etilo, o R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos representan heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros o heteroespirocicloalquilo C6-C8, que eventualmente pueden estar mono-o disustituidos, de manera igual o distinta con: flúor, oxo, alquilo C1-C3, fluoro-alquilo C1-C3, ciclopropilo o ciclopropilmetilo, R9 y R10 independientemente entre sí representan hidrógeno o representan alquilo C1-C3 eventualmente monosustituido con hidroxi u oxo, trifluorometilo, o representan N-metilpiperidinilo, o R9 y R10 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos representan heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, que eventualmente puede estar mono-o disustituido, de manera igual o distinta con: flúor, oxo, alquilo C1-C3, fluoro-alquilo C1-C3, ciclopropilo o ciclopropilmetilo,
    así como sus diastereómeros, racematos, polimorfos y sales fisiológicamente compatibles.
  4. 4. Compuestos de fórmula general (I) de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 3, en la que
    A representa -NH-o -N(metil)-, X representa -N-, n representa 0 o 1, R1 representa un grupo -C(=O)NR7R8 o -S(=O)2NR7R8, o representa oxazolilo u oxadiazolilo, que eventualmente pueden estar mono-o disustituidos, de manera igual o distinta con alquilo C1-C3, R2 representa hidrógeno, flúor, cloro, metilo o metoxi, o R1 y R2 juntos representan un grupo *-S(=O)2-NR8-CH2-**, en donde “*” significa el punto de enlace de R1 al anillo de fenilo contenido en la fórmula (I), y en donde “**” significa un átomo de carbono de este anillo de fenilo adyacente a este punto de enlace, R3 representa metilo, R4 representa metilo o etilo, R5 representa hidrógeno, R6 representa alquilo C3-C5 o representa 2-metoxietilo, o representa metilo, que está monosustituido con fenilo o heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, en donde fenilo por su parte eventualmente puede estar mono-o disustituido, de manera igual o distinta con: flúor, cloro, ciano, metilo, metoxi, y en donde el heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros por su parte eventualmente puede estar monosustituido con metilo, o representa cicloalquilo C3-C8 o representa heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, que eventualmente pueden estar mono-o disustituidos, de manera igual o distinta con alquilo C1-C3 o alcoxicarbonilo C1-C4, o representa fenilo, que eventualmente puede estar mono-o disustituido, de manera igual o distinta con flúor, cloro, metilo o N-terc-butoxicarbonilpiperazinilo, R7 representa hidrógeno, o representa alquilo C1-C4, que eventualmente puede estar monosustituido con -NR9R10 o heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros, en donde el heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros por su parte eventualmente puede estar monosustituido con: oxo, alquilo C1-C3, fluoro-alquilo C1-C3, ciclopropilo o ciclopropilmetilo, o representa cicloalquilo C3-C6, que eventualmente puede estar monosustituido con hidroxi, fluoro o -NR9R10, o representa heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros, que eventualmente puede estar mono-o disustituido, de manera igual o distinta con: oxo, alquilo C1-C3, fluoro-alquilo C1-C3, ciclopropilo o ciclopropilmetilo,
    imagen6
    R8 representa hidrógeno, metilo o etilo, o R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos representan heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros o heteroespirocicloalquilo C6-C8, que eventualmente pueden estar mono-o disustituidos, de manera igual o distinta con: flúor, oxo, alquilo C1-C3, fluoro-alquilo C1-C3, ciclopropilo o ciclopropilmetilo, R9 y R10 independientemente entre sí representan hidrógeno o representan alquilo C1-C3 eventualmente monosustituido con hidroxi u oxo, trifluorometilo, o representan N-metilpiperidinilo, o R9 y R10 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos representan heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, que eventualmente puede estar mono-o disustituido, de manera igual o distinta con: flúor, oxo, alquilo C1-C3, fluoro-alquilo C1-C3, ciclopropilo o ciclopropilmetilo,
    así como sus diastereómeros, racematos, polimorfos y sales fisiológicamente compatibles.
  5. 5. Compuestos de fórmula general (I) de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 3, en la que
    A representa -NH-o -N(metil)-, X representa -CH-, n representa 0 o 1, R1 representa un grupo -C(=O)NR7R8 o -S(=O)2NR7R8, o representa oxazolilo u oxadiazolilo, que eventualmente pueden estar mono-o disustituidos, de manera igual o distinta con alquilo C1-C3, R2 representa hidrógeno, flúor, cloro, metilo o metoxi, o R1 y R2 juntos representan un grupo *-S(=O)2-NR8-CH2-**, en donde “*” significa el punto de enlace de R1 al anillo de fenilo contenido en la fórmula (I), y en donde “**” significa un átomo de carbono de este anillo de fenilo adyacente a este punto de enlace, R3 representa metilo, R4 representa metilo o etilo, R5 representa hidrógeno, R6 representa alquilo C3-C5 o representa 2-metoxietilo, o representa metilo, que está monosustituido con fenilo o heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, en donde fenilo por su parte eventualmente puede estar mono-o disustituido, de manera igual o distinta con: flúor, cloro, ciano, metilo, metoxi, y en donde el heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros por su parte eventualmente puede estar monosustituido con metilo, o representa cicloalquilo C3-C8 o representa heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, que eventualmente pueden estar mono-o disustituidos, de manera igual o distinta con alquilo C1-C3 o alcoxicarbonilo C1-C4, o representa fenilo, que eventualmente puede estar mono-o disustituido, de manera igual o distinta con flúor, cloro, metilo o N-terc-butoxicarbonilpiperazinilo, R7 representa hidrógeno, o representa alquilo C1-C4, que eventualmente puede estar monosustituido con -NR9R10 o heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros, en donde el heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros por su parte eventualmente puede estar monosustituido con: oxo, alquilo C1-C3, fluoro-alquilo C1-C3, ciclopropilo o ciclopropilmetilo, o representa cicloalquilo C3-C6, que eventualmente puede estar monosustituido con hidroxi, fluoro o -NR9R10, o representa heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros, que eventualmente puede estar mono-o disustituido, de manera igual o distinta con: oxo, alquilo C1-C3, fluoro-alquilo C1-C3, ciclopropilo o ciclopropilmetilo, R8 representa hidrógeno, metilo o etilo, o R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos representan heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros o heteroespirocicloalquilo C6-C8, que eventualmente pueden estar mono-o disustituidos, de manera igual o distinta con: flúor, oxo, alquilo C1-C3, fluoro-alquilo C1-C3, ciclopropilo o ciclopropilmetilo, R9 y R10 independientemente entre sí representan hidrógeno o representan alquilo C1-C3 eventualmente monosustituido con hidroxi u oxo, trifluorometilo o representan N-metilpiperidinilo, o R9 y R10 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos representan heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, que eventualmente puede estar mono-o disustituido, de manera igual o distinta con: flúor, oxo, alquilo C1-C3, fluoro-alquilo C1-C3, ciclopropilo o ciclopropilmetilo,
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    5
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    25
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    55
    así como sus diastereómeros, racematos, polimorfos y sales fisiológicamente compatibles.
  6. 6. Compuestos de fórmula general (I) de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 3, en la que
    A representa -NH-o -N(metil)-, X representa -N-o -CH-, n representa 0 o 1, R1 representa un grupo -C(=O)NR7R8 o -S(=O)2NR7R8, o representa oxazolilo u oxadiazolilo, que eventualmente pueden estar mono-o disustituidos con metilo, R2 representa hidrógeno, metilo o metoxi, o R1 y R2 juntos representan un grupo *-S(=O)2-NH-CH2-**, en donde “*” significa el punto de enlace de R1 al anillo de fenilo contenido en la fórmula (I), y en donde “**” significa un átomo de carbono de este anillo de fenilo adyacente a este punto de enlace, R3 representa metilo, R4 representa metilo, R5 representa hidrógeno, R6 representa isopropilo, isobutilo o 2-metoxietilo, o representa bencilo, cuya parte fenilo eventualmente puede estar mono-o disustituida, de manera igual o distinta con: flúor, metoxi, o representa cicloalquilo C5-C7, que eventualmente puede estar mono-o disustituido con metilo, o representa tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo o piperidinilo, en donde piperidinilo eventualmente puede estar monosustituido con metilo o terc-butoxicarbonilo, o representa fenilo, que eventualmente puede estar monosustituido con flúor, metilo o N-tercbutoxicarbonilpiperazinilo, R7 representa hidrógeno, o representa alquilo C1-C3, que eventualmente puede estar monosustituido con -NR9R10 o N-metilpiperidinilo, o representa ciclopropilo, o representa ciclohexilo, en donde ciclohexilo eventualmente puede estar monosustituido con hidroxi o -NR9R10, o representa heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, que eventualmente puede estar monosustituido con metilo, R8 representa hidrógeno, metilo o etilo, o R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos representan heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, que eventualmente puede estar mono-o disustituido con flúor, o que eventualmente puede estar monosustituido con metilo, isopropilo, 2,2,2-trifluoroetilo o ciclopropilmetilo, o representan 6-azaespiro[3.3]heptilo o representan 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptilo, R9 y R10 independientemente entre sí representan hidrógeno, alquilo C1-C3 o representan N-metilpiperidinilo, o R9 y R10 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos representan heterocicloalquilo de 6 miembros, que eventualmente puede estar mono-o disustituido con flúor, o que eventualmente puede estar monosustituido con metilo, 2,2,2-trifluoroetilo, ciclopropilo o ciclopropilmetilo,
    así como sus diastereómeros, racematos, polimorfos y sales fisiológicamente compatibles.
  7. 7. Compuestos de fórmula general (I) de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 3 y 6, en la que
    A representa -NH-o -N(metil)-, X representa -N-o -CH-, n representa 0 o 1, R1 representa un grupo -C(=O)NR7R8 o -S(=O)2NR7R8, o representa
    en el que “*” significa el punto de enlace al resto de la molécula, R2 representa hidrógeno, metilo o metoxi, o
    imagen8
    imagen9
    R1 y R2 junto con el anillo de fenilo al que están unidos representan
    imagen10
    en el que “*” significa el punto de enlace al resto de la molécula, R3 representa metilo,
    5 R4 representa metilo, R5 representa hidrógeno, R6 representa isopropilo, isobutilo, 2-metoxietilo, bencilo, 4-metoxibencilo, 2,6-difluorobencilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, tetrahidropiran-4-ilo, fenilo, 3-metilfenilo o 4-fluorofenilo, o
    10 representa
    en los que “*” en cada caso significa el punto de enlace al resto de la molécula, R7 representa hidrógeno, metilo, etilo, isopropilo o ciclopropilo, o
    15 representa
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    imagen12
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    en los que “*” en cada caso significa el punto de enlace al resto de la molécula, R8 representa hidrógeno, metilo o etilo, o R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos representan
    imagen14
    en los que “*” en cada caso significa el punto de enlace al resto de la molécula,
    así como sus diastereómeros, racematos, polimorfos y sales fisiológicamente compatibles.
    10 8. Compuestos de fórmula general (I) de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 7
    (3R)-4-ciclopentil-1,3-dimetil-6-({3-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}amino)-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(H)ona; 3-{[(3R)-4-ciclopentil-1,3-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}-N-(1-metilpiperidin-4il)benzamida;
    15 3-{[(3R)-4-ciclopentil-1,3-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}-N-(1-metilazetidin-3il)benzamida; 3-{[(3R)-4-ciclopentil-1,3-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}-N-[2(dimetilamino)etil]benzamida; 3-{[(3R)-4-ciclopentil-1,3-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}-N-{trans-4-[4
    20 (ciclopropilmetil)piperazin-1-il]ciclohexil}benzamida; 3-{[(3R)-1,3-dimetil-2-oxo-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}-N,Ndimetilbencenosulfonamida; 3-{[(3R)-1,3-dimetil-2-oxo-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-6-il]amino}-N,Ndimetilbencenosulfonamida;
    25 (3R)-1,3-dimetil-6-{[3-(morfolin-4-ilsulfonil)fenil]amino}-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,4-dihidroquinoxalin-2(H)-ona; (3R)-1,3-dimetil-6-{[3-(morfolin-4-ilsulfonil)fenil]amino}-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin2(1H)-ona; 3-{[(3R)-4-(4-metoxibencil)-1,3-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-6-il]amino}-N,Ndimetilbencenosulfonamida;
    30 (3R)-4-(4-metoxibencil)-1,3-dimetil-6-{[3-(morfolin-4-ilsulfonil)fenil]amino}-3,4-dihidroquinoxalin-2(1H)-ona; (3R)-1,3-dimetil-6-({3-[(4-metilpiperazin-1-il)sulfonil]fenil}amino)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,4-dihidropirido[2,3b]pirazin-2(1H)-ona; 3-{[(3R)-1,3-dimetil-2-oxo-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}-N-(1metilpiperidin-4-il)benzamida;
    35 N-{trans-4-[4-(ciclopropilmetil)piperazin-1-il]ciclohexil}-3-{[(3R)-1,3-dimetil-2-oxo-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}benzamida; (3R)-1,3-dimetil-6-({3-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}amino)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,4-dihidropirido[2,3b]pirazin-2(1H)-ona; 3-{[(3R)-1,3-dimetil-2-oxo-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}-4-metoxi-N
    40 (1-metilpiperidin-4-il)benzamida; (3R)-6-({2-metoxi-5-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}amino)-1,3-dimetil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,4dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; N-{trans-4-[4-(ciclopropilmetil)piperazin-1-il]ciclohexil}-3-{[(3R)-1,3-dimetil-2-oxo-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}-4-metoxibenzamida;
    45 N-[2-(dimetilamino)etil]-3-{[(3R)-1,3-dimetil-2-oxo-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin6-il]amino}-4-metoxibenzamida; 3-{[(3R)-1,3-dimetil-2-oxo-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}-N-(1metilpiperidin-4-il)bencenosulfonamida; N-[2-(dimetilamino)etil]-3-{[(3R)-1,3-dimetil-2-oxo-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin
    50 6-il]amino}bencenosulfonamida; N-{trans-4-[4-(ciclopropilmetil)piperazin-1-il]ciclohexil}-3-{[4-(2,6-difluorobencil)-1,3-dimetil-2-oxo-1,2,3,4tetrahidroquinoxalin-6-il]amino}benzamida; 3-{[(3R)-1,3-dimetil-2-oxo-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}-Netilbencenosulfonamida; (3R)-1,3-dimetil-4-(1-metilpiperidin-4-il)-6-{[3-(pirrolidin-1-ilsulfonil)fenil]amino}-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin2(1H)-ona; (3R)-6-{[2-metoxi-5-(morfolin-4-ilsulfonil)fenil]amino}-1,3-dimetil-4-(1-metilpiperidin-4-il)-3,4-dihidropirido[2,3b]pirazin-2(1H)-ona; N-ciclopropil-3-{[(3R)-1,3-dimetil-2-oxo-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6il]amino}bencenosulfonamida; (3R)-1,3-dimetil-6-{[3-(pirrolidin-1-ilsulfonil)fenil]amino}-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin2(1H)-ona; (3R)-6-{[2-metoxi-5-(morfolin-4-ilsulfonil)fenil]amino}-1,3-dimetil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,4-dihidropirido[2,3b]pirazin-2(1H)-ona; (3R)-6-({3-[(3,3-difluoroazetidin-1-il)sulfonil]fenil}amino)-1,3-dimetil-4-(1-metilpiperidin-4-il)-3,4-dihidropirido[2,3b]pirazin-2(1H)-ona; (3R)-6-{[2-metoxi-5-(2-oxa-6-azaespiro[3.3]hept-6-ilsulfonil)fenil]amino}-1,3-dimetil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,4dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; (3R)-6-({3-[(3,3-difluoroazetidin-1-il)sulfonil]fenil}amino)-1,3-dimetil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,4dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 3-{[(3R)-1,3-dimetil-2-oxo-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}-N,Ndietilbencenosulfonamida; 3-{[(3R)-4-bencil-1,3-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}-N-(1-metilpiperidin-4il)bencenosulfonamida; N-{trans-4-[4-(ciclopropilmetil)piperazin-1-il]ciclohexil}-3-{[(3R)-4-isopropil-1,3-dimetil-2-oxo-1,2,3,4tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}bencenosulfonamida; N-{trans-4-[4-(ciclopropilmetil)piperazin-1-il]ciclohexil}-3-{[(3R)-1,3-dimetil-2-oxo-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}bencenosulfonamida; N-{trans-4-[4-(ciclopropilmetil)piperazin-1-il]ciclohexil}-3-{[(3S)-1,3-dimetil-2-oxo-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}bencenosulfonamida; (3R)-1,3-dimetil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-6-[(3-{[4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-il]sulfonil}fenil)amino]-3,4dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 3-{[(3R)-4-bencil-1,3-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}-N-{trans-4-[4-(ciclopropilmetil)piperazin-1-il]ciclohexil}bencenosulfonamida; 3-{[(3R)-1,3-dimetil-2-oxo-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}-Nmetilbencenosulfonamida; (3R)-6-({2-metoxi-5-[(4-metilpiperazin-1-il)sulfonil]fenil}amino)-1,3-dimetil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,4dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 3-1[(3R)-1,3-dimetil-4-(1-metilpiperidin-4-il)-2-oxo-1,2,3,4-tetra-hidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}-N,Ndimetilbencenosulfonamida; 3-{[(3R)-1,3-dimetil-2-oxo-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}-Nisopropilbencenosulfonamida; (3R)-4-isopropil-1,3-dimetil-6-({3-[(4-metilpiperazin-1-il)sulfonil]fenil}amino)-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1H)ona; 3-{[(3R)-1,3-dimetil-2-oxo-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}-N-[(1metilpiperidin-4-il)metil]bencenosulfonamida; N-{trans-4-[4-(ciclopropilmetil)piperazin-1-il]ciclohexil}-3-{[(3R)-4-isobutil-1,3-dimetil-2-oxo-1,2,3,4tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}bencenosulfonamida; (3R)-6-({2-metoxi-5-[(4-metilpiperazin-1-il)sulfonil]fenil}amino)-1,3-dimetil-4-(1-metilpiperidin-4-il)-3,4dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; (3R)-1,3-dimetil-4-(1-metilpiperidin-4-il)-6-{[3-(morfolin-4-ilsulfonil)fenil]amino}-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin2(1H)-ona; 3-{[(3R)-4-cicloheptil-1,3-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}-N-(1-metil-piperidin-4il)benceno-sulfonamida; 4-(2-metoxietil)-1,3-dimetil-6-{[3-(morfolin-4-ilsulfonil)fenil]amino}-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; (3R)-1,3-dimetil-6-({3-[(4-metilpiperazin-1-il)sulfonil]fenil}amino)-4-(1-metilpiperidin-4-il)-3,4-dihidropirido[2,3b]pirazin-2(1H)-ona; 3-{[(3R)-4-isopropil-1,3-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}-N-(1-metilpiperidin-4il)bencenosulfonamida; 4-[(3R)-6-{[3-({trans-4-[4-(ciclopropil-metil)piperazin-1-il]ciclohexil}sulfamoil)fenil]amino}-1,3-dimetil-2-oxo-2,3dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1H)-il]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo; 4-(2-metoxietil)-1,3-dimetil-6-({3-[(4-metilpiperazin-1-il)sulfonil]fenil}amino)-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1H)ona; 3-{[(3R)-1,3-dimetil-2-oxo-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il](metil)amino}-N,Ndimetil-bencenosulfonamida; N-[2-(dimetilamino)etil]-3-{[(3R)-4-isopropil-1,3-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[2,3-b]pirazin-6il]amino}bencenosulfonamida; (3R)-6-[(1,1-dioxido-2,3-dihidro-1,2-benzotiazol-6-il)amino]-1,3-dimetil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,4dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 4-[(3R)-1,3-dimetil-6-({3-[(1-metilpiperidin-4-il)sulfamoil]fenil}amino)-2-oxo-2,3-dihidro-pirido[2,3-b]pirazin-4(1H)il]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo; 3-{[(3R)-1,3-dimetil-2-oxo-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6il]amino}bencenosulfonamida; 4-[(3R)-6-[(3-{[2-(dimetilamino)etil]sulfamoil}fenil)amino]-1,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1H)il]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo; 4-[(3R)-6-{[3-(2-azaspiro[3.3]hept-2-ilsulfonil)fenil]amino}-1,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1H)il]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo; 4-[(3R)-6-{[3-(dimetilsulfamoil)fenil]amino}-1,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1H)-il]piperidin-1carboxilato de terc-butilo; 4-[(3R)-1,3-dimetil-6-({3-[(4-metilpiperazin-1-il)sulfonil]fenil}amino)-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1H)il]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo; 5-{[(3R)-1,3-dimetil-2-oxo-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}-2metilbencenosulfonamida; 1,3-dimetil-4-(3-metilfenil)-6-{[3-(morfolin-4-ilsulfonil)fenil]amino}-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 3-{[1,3-dimetil-4-(3-metilfenil)-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}-N-(1-metilpiperidin-4il)bencenosulfonamida; 4-[(3R)-1,3-dimetil-2-oxo-6-[(3-{[4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-il]sulfonil}fenil)amino]-2,3-dihidropirido[2,3b]pirazin-4(1H)-il]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo; 4-{4-[1,3-dimetil-6-({3-[(4-metilpiperazin-1-il)sulfonil]fenil}amino)-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1H)il]fenil}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo; 4-[(2R)-1-{[3-(dimetilsulfamoil)fenil]amino}-2,4-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-1(2H)-il]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo; 3-{[(3R)-4-bencil-1,3-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-6-il]amino}-N,N-dimetilbencenosulfonamida; 4-[(2R)-7-{[3-(dimetilsulfamoil)fenil](metil)amino}-2,4-dimetil-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-1(2H)-il]piperidin-1carboxilato de terc-butilo; (3R)-1,3-dimetil-6-({3-[(4-metilpiperazin-1-il)sulfonil]fenil}amino)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,4-dihidroquinoxalin2(1H)-ona; 3-{[(3R)-4-bencil-1,3-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}-N-{trans-4-[4-(ciclopropilmetil)piperazin-1-il]ciclohexil}benzamida; 3-{[(3R)-4-bencil-1,3-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}-N-(1-metilpiperidin-4il)benzamida; 3-{[(3R)-4-bencil-1,3-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}-N-[2-(4-metilpiperazin-1il)etil]benzamida; (3R)-4-bencil-1,3-dimetil-6-({3-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}amino)-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1H)ona; (3R)-4-bencil-6-({3-[(4-isopropilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}amino)-1,3-dimetil-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1H)ona; (3R)-4-isopropil-1,3-dimetil-6-({3-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}amino)-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1H)ona; 4-[(3R)-1,3-dimetil-6-({3-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}amino)-2-oxo-2,3-dihidro-pirido[2,3-b]pirazin-4(1H)il]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo; N-{trans-4-[4-(ciclopropilmetil)piperazin-1-il]ciclohexil}-3-{[(3R)-4-isopropil-1,3-dimetil-2-oxo-1,2,3,4tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino} benzamida; 3-{[(3R)-1,3-dimetil-2-oxo-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}-N-{4-[(1metilpiperidin-4-il)amino]ciclohexil}benzamida; 5-{[(3R)-1,3-dimetil-2-oxo-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}-2-metoxi-N(1-metilpiperidin-4-il)benzamida; N-{trans-4-[4-(ciclopropilmetil)piperazin-1-il]ciclohexil}-5-{[(3R)-1,3-dimetil-2-oxo-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}-2-metoxibenzamida; (3R)-6-({4-metoxi-3-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}amino)-1,3-dimetil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,4dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 3-{[(3R)-4-ciclohexil-1,3-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}-N-[2-(4-metilpiperazin-1il)etil]benzamida; (3R)-4-ciclohexil-6-({3-[(4-isopropilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}amino)-1,3-dimetil-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin2(1H)-ona; 3-{[(3R)-4-ciclohexil-1,3-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}-N-(4hidroxiciclohexil)benzamida; N-{trans-4-[4-(ciclopropilmetil)piperazin-1-il]ciclohexil}-3-{[(3R)-1,3-dimetil-2-oxo-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}-4-metoxibenzamida; (3R)-6-[(3-{[4-(ciclopropilmetil)piperazin-1-il]carbonil}fenil)amino]-4-isopropil-1,3-dimetil-3,4-dihidropirido[2,3b]pirazin-2(1H)-ona; N-[4-(4,4-difluoropiperidin-1-il)ciclohexil]-5-{[(3R)-1,3-dimetil-2-oxo-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}-2-metoxi-benzamida; N-[cis-4-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)ciclohexil]-3-{[(3R)-1,3-dimetil-2-oxo-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,2,3,4tetrahidro-pirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}-4-metoxi-benzamida; N-{trans-4-[4-(ciclopropilmetil)piperazin-1-il]ciclohexil}-3-{[(3R)-1,3-dimetil-2-oxo-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}-2-metoxibenzamida; (3R)-6-({2-metoxi-3-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}amino)-1,3-dimetil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,4dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; N-{trans-4-[4-(ciclopropilmetil)piperazin-1-il]ciclohexil}-3-{[(3R)-4-(4-fluorofenil)-1,3-dimetil-2-oxo-1,2,3,4tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}benzamida; 3-{[(3R)-4-isopropil-1,3-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}-N-(1-metilpiperidin-4il)benzamida; 3-{[(3R)-4-ciclohexil-1,3-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}-N-(1-metilpiperidin-4il)benzamida; 3-{[(3R)-4-(4,4-dimetilciclohexil)-1,3-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}-N-(1metilpiperidin-4-il)benzamida; N-[2-(dimetilamino)etil]-3-{[(3R)-4-isopropil-1,3-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6il]amino}benzamida; 3-{[4-(2-metoxietil)-1,3-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}-N-(1-metilpiperidin-4il)benzamida; 3-{[(3R)-4-ciclohexil-1,3-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}-N-{trans-4-[4(ciclopropilmetil)piperazin-1-il]ciclohexil}benzamida; 4-[(3R)-1,3-dimetil-6-({3-[(1-metilpiperidin-4-il)carbamoil]fenil}amino)-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1H)il]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo; N-{trans-4-[4-(ciclopropilmetil)piperazin-1-il]ciclohexil}-3-{[(3R)-4-(2-metoxietil)-1,3-dimetil-2-oxo-1,2,3,4tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}benzamida; 4-[(3R)-6-{[3-({trans-4-[4-(ciclopropil-metil)piperazin-1-il]ciclohexil}carbamoil)fenil]amino}-1,3-dimetil-2-oxo-2,3dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1H)-il]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo; 3-{[(3R)-1,3-dimetil-2-oxo-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}-2-metoxi-N(1-metil-piperidin-4-il)benzamida; 3-[(1,3-dimetil-2-oxo-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il)amino]-N-(1-metilpiperidin-4-il)benzamida; 4-[(2R)-7-{[3-(dimetilcarbamoil)fenil]amino}-2,4-dimetil-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-1(2H)-il]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo; (3R)-1,3-dimetil-6-({3-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}amino)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,4-dihidroquinoxalin2(1H)-ona; 3-{[(3R)-4-bencil-1,3-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-6-il]amino}-N,N-dimetilbenzamida; N-{trans-4-[4-(ciclopropilmetil)piperazin-1-il]ciclohexil}-3-{[(3R)-1,3-dimetil-2-oxo-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-6-il]amino}benzamida; 3-{[(3R)-1,3-dimetil-2-oxo-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-6-il]amino}-N-(1-metilpiperidin-4il)benzamida; 3-[(4-bencil-1,3-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-6-il)(metil)amino]-N,N-dimetilbenzamida; (3R)-4-(2-metoxietil)-1,3-dimetil-6-{[3-(morfolin-4-ilsulfonil)fenil]amino}-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; (3S)-4-(2-metoxietil)-1,3-dimetil-6-{[3-(morfolin-4-ilsulfonil)fenil]amino}-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; (3R)-4-(2-metoxietil)-1,3-dimetil-6-({3-[(4-metilpiperazin-1-il)sulfonil]fenil}amino)-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin2(1H)-ona; (3R)-4-(4-fluorofenil)-1,3-dimetil-6-{[3-(morfolin-4-ilsulfonil)fenil]amino}-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 3-{[(3R)-4-(4-fluorofenil)-1,3-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}-N-(1-metilpiperidin-4il)benzamida; 3-{[(3S)-4-(4-fluorofenil)-1,3-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}-N-1-metilpiperidin-4il)benzamida; (3R)-4-(2-metoxietil)-1,3-dimetil-6-({3-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]-fenil}amino)-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin2(1H)-ona; (3S)-4-(2-metoxietil)-1,3-dimetil-6-({3-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]-fenil}amino)-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin2(1H)-ona; 3-{[(3R)-4-(2-metoxi-etil)-1,3-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}-N-(1-metilpiperidin-4il)benzamida; 3-{[(3S)-4-(2-metoxi-etil)-1,3-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}-N-(1-metilpiperidin-4il)benzamida; 3-{[(3R)-1,3-dimetil-2-oxo-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}-N-(1-metilpiperidin-4il)benzamida; (3R)-6-{[3-(2-azaespiro[3.3]hept-2-ilsulfonil)fenil]amino}-1,3-dimetil-4-(piperidin-4-il)-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin2(1H)-ona; 3-{[(3R)-1,3-dimetil-2-oxo-4-(piperidin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}-N,Ndimetilbencenosulfonamida; 3-{[(3R)-1,3-dimetil-2-oxo-4-(piperidin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}-N-(1-metilpiperidin-4il)bencenosulfonamida; (3R)-1,3-dimetil-6-({3-[(4-metilpiperazin-1-il)sulfonil]fenil}amino)-4-(piperidin-4-il)-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin2(1H)-ona; (3R)-1,3-dimetil-4-(piperidin-4-il)-6-[(3-{[4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-il]sulfonil}fenil)amino]-3,4dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; N-{trans-4-[4-(ciclopropilmetil)piperazin-1-il]ciclohexil}-3-{[(3R)-1,3-dimetil-2-oxo-4-(piperidin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}bencenosulfonamida; N-[2-(dimetilamino)etil]-3-{[(3R)-1,3-dimetil-2-oxo-4-(piperidin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6il]amino}bencenosulfonamida; 3-{[(3R)-1,3-dimetil-2-oxo-4-(piperidin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidro-quinoxalin-6-il]amino}-N,N-dimetilbencenosulfonamida; (3R)-1,3-dimetil-6-({3-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}amino)-4-(piperidin-4-il)-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin2(1H)-ona; N-{trans-4-[4-(ciclopropilmetil)piperazin-1-il]ciclohexil}-3-{[(3R)-1,3-dimetil-2-oxo-4-(piperidin-4-il)-1,2,3,4tetrahidro-pirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}benzamida; 3-{[(3R)-1,3-dimetil-2-oxo-4-(piperidin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidro-pirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}-N-(1-metilpiperidin-4il)benzamida; 3-{[(3R)-1,3-dimetil-2-oxo-4-(piperidin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidro-quinoxalin-6-il]amino}-N,N-dimetilbenzamida; (3R)-1,3-dimetil-6-{[3-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil]amino}-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,4-dihidropirido[2,3b]pirazin-2(1H)-ona; 4-(4-fluorofenil)-1,3-dimetil-6-{[3-(morfolin-4-ilsulfonil)fenil]amino}-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 3-{[4-(4-fluorofenil)-1,3-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}-N-(1-metilpiperidin-4il)benzamida y 4-(2-metoxietil)-1,3-dimetil-6-({3-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}amino)-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1H)ona.
    imagen15
    imagen16
    imagen17
    imagen18
  8. 9.
    Compuestos de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 8 para su uso como fármacos.
  9. 10.
    Compuestos de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 8, para su uso en la profilaxis y/o la terapia de enfermedades tumorales.
  10. 11.
    Uso de los compuestos de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 8, para la preparación de un fármaco.
  11. 12.
    Uso de los compuestos de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 8, para la preparación de un fármaco para la profilaxis y/o la terapia de enfermedades tumorales.
  12. 13.
    Compuestos de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 8, para su uso en la profilaxis y/o la terapia de enfermedades hiperproliferativas.
  13. 14.
    Compuestos de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 8 para su uso en la profilaxis y/o la terapia de infecciones virales, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades inflamatorias, enfermedades ateroescleróticas y en el control de la fertilidad masculina.
  14. 15.
    Uso de los compuestos de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 8 para la preparación de un fármaco para la profilaxis y/o la terapia de infecciones virales, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades inflamatorias, enfermedades ateroescleróticas y en el control de la fertilidad masculina.
  15. 16.
    Compuestos de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 8 en combinación con una o varias sustancias farmacológicamente activas adicionales.
  16. 17.
    Compuestos de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 8 en combinación con una o varias sustancias farmacológicamente activas adicionales, para su uso en la profilaxis y/o la terapia de enfermedades hiperproliferativas.
  17. 18.
    Compuestos de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 8 en combinación con una o varias sustancias farmacológicamente activas adicionales, para su uso en la profilaxis y/o la terapia de enfermedades tumorales.
  18. 19.
    Compuestos de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 8 en combinación con una o varias sustancias farmacológicamente activas adicionales para su uso en la profilaxis y/o la terapia de infecciones virales, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades inflamatorias, enfermedades ateroescleróticas y en el control de la fertilidad masculina.
  19. 20.
    Compuestos de fórmulas generales (IX) y (XVI),
    imagen19
    en los que A, R2, R3, R4, R5, R6 y n tienen los significados indicados en la fórmula general (I) de acuerdo con la reivindicación 1 y RE representa alquilo C1-C6.
  20. 21. Compuestos de fórmulas generales (IX) y (XVI), de acuerdo con la reivindicación 20, en los que RE representa 5 metilo o etilo.
  21. 22. Compuestos de fórmulas generales (IX) y (XVI), de acuerdo con las reivindicaciones 20 y 21:
    3-{[(3R)-4-ciclopentil-1,3-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]-amino}benzoato de metilo; 3-{[(3R)-1,3-dimetil-2-oxo-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}benzoato de metilo;
    10 3-{[(3R)-1,3-dimetil-2-oxo-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}-4metoxibenzoato de metilo; 3-{[4-(2,6-difluorobencil)-1,3-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-6-il]amino}-benzoato de etilo; 3-{[(3R)-4-ciclohexil-1,3-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}benzoato de metilo; 3-{[(3R)-1,3-dimetil-2-oxo-4-(propan-2-il)-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}benzoato de metilo;
    15 3-{[(3R)-4-bencil-1,3-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}benzoato de metilo; 3-{[4-(2-metoxietil)-1,3-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}benzoato de metilo; 4-[(3R)-6-{[3-(etoxicarbonil)fenil]amino}-1,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidropirido[2,3-b]pirazin-4(1H)-il]piperidin-1carboxilato de terc-butilo; 3-{[4-(4-fluorofenil)-1,3-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}benzoato de metilo;
    20 5-{[(3R)-1,3-dimetil-2-oxo-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}-2metoxibenzoato de metilo; 3-{[(3R)-1,3-dimetil-2-oxo-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}-2metoxibenzoato de metilo y
    25 3-{[(3R)-1,3-dimetil-2-oxo-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-6-il]amino}benzoato de metilo.
  22. 23. Compuestos de fórmulas generales (X) y (XVII)
    imagen20
    en los que A, R2, R3, R4, R5, R6 y n tienen los significados indicados en la fórmula general (I) de acuerdo con la reivindicación 1.
    30 24. Compuestos de fórmulas generales (X) y (XVII), de acuerdo con la reivindicación 23:
    ácido 3-{[(3R)-4-ciclopentil-1,3-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]-amino}benzoico; ácido 3-{[(3R)-1,3-dimetil-2-oxo-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6il]amino}benzoico; ácido 3-{[(3R)-1,3-dimetil-2-oxo-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}-4
    35 metoxibenzoico; ácido 3-{[4-(2,6-difluorobencil)-1,3-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-6-il]amino}-benzoico; ácido 3-{[(3R)-4-ciclohexil-1,3-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}benzoico; ácido 3-{[(3R)-1,3-dimetil-2-oxo-4-(propan-2-il)-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}benzoico; ácido 3-{[(3R)-4-bencil-1,3-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}benzoico;
    40 ácido 3-{[4-(2-metoxietil)-1,3-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}benzoico; ácido 3-({(3R)-4-[1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-1,3-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6il}amino)benzoico; ácido 3-{[4-(4-fluorofenil)-1,3-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}benzoico; ácido 5-{[(3R)-1,3-dimetil-2-oxo-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}-2metoxibenzoico;
    imagen21
    5 ácido 3-{[(3R)-1,3-dimetil-2-oxo-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazin-6-il]amino}-2metoxibenzoico y ácido 3-{[(3R)-1,3-dimetil-2-oxo-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-6-il]amino}benzoico.
  23. 25. Uso de los compuestos de acuerdo con las reivindicaciones 20 a 24 para la preparación de los compuestos de 10 acuerdo con la invención de fórmula general (I) de acuerdo con la reivindicación 1.
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