JP5913292B2 - 代謝を調節する組成物および方法 - Google Patents
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Description
本出願は、2010年5月14日に出願された米国仮特許出願第61/334,991号明細書、2010年8月4日に出願された米国仮特許出願第61/370,745号明細書、2010年8月22日に出願された米国仮特許出願第61/375,863号明細書、2011年3月24日に出願された米国仮特許出願第61/467,376号明細書、および2011年3月24日に出願された米国仮特許出願第61/467,321号明細書の優先権を主張する。これらの各特許出願の内容は、参照によってその内容全体を本明細書に組み込む。
この研究は、国立衛生研究所からの補助金番号K08CA128972(Bradner);K08HL105678−01(Brown)によって支援された。米国政府は、本発明に一定の権利を有する。
「脂肪生成」は、脂肪細胞数の増大を意味する。脂肪生成は、典型的に脂肪細胞の過形成(数の増大)を伴う。脂肪細胞の肥大は、過剰なトリグリセリド蓄積の結果としての既存の脂肪細胞のサイズ増大である。肥大は、エネルギー摂取量がエネルギー消費量を上回る場合に起きる。過形成は、脂肪組織内における、前駆細胞からの新たな脂肪細胞の形成に起因する。典型的に、過形成は前脂肪細胞の増殖と、それらの脂肪細胞への分化を伴う。
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代謝症候群は、同時に発生して、心疾患、脳卒中、および糖尿病を含む重篤な疾患に対する患者のリスクを増大させる、心疾患および糖尿病危険因子の一団である。一実施形態では、代謝症候群の基準としては、ウエスト回りの増大(腹部肥満)、トリグリセリド上昇、高密度リポタンパクコレステロール(HDL−C)低下、血圧上昇、および/または空腹時グルコース上昇が挙げられる。特に、150mg/dL以上のトリグリセリドレベル;男性では40mg/dL未満、女性では50mg/dL未満の高密度リポタンパク(HDL)コレステロール;130/85mmHg以上の血圧レベル;または100mg/dL以上の空腹時グルコース。大多数のアメリカ人では、女性では35インチ以上、男性では40インチ以上のウエスト回りは、異常な増大と見なされる。列挙された基準の少なくとも3つに異常なレベルを有する個人は、代謝症候群を有すると見なされる。多くの医師は、代謝症候群が、おそらくはインシュリン抵抗性に付随すると考えている。代謝症候群は、アテローム硬化性心血管疾患のリスクを1.5〜3倍に増大させ、II型糖尿病のリスクを3〜5倍に上昇させる。これは26パーセントを超える成人に、または5千万人を超えるアメリカ人に影響を及ぼす。
遺伝子制御は、基本的に、可逆的な高分子の非共有結合アセンブリーによって支配される。RNAポリメラーゼへの情報伝達は、クロマチンの翻訳後修飾状態を解釈できるアセンブリー要素によって空間的に制御される、より高次のタンパク質複合体を必要とする。エピジェネティックなリーダーは、ヒストンタンパク質またはDNAの共有結合修飾を認識する、1つまたは複数の進化的に保存されたエフェクターモジュールをそれぞれが保有する、構造的に多様なタンパク質である。ヒストン尾部上のリジン残基(Kac)のε−N−アセチル化は、オープンクロマチン構造および転写活性化と関連付けられている3。アセチルリジンのコンテクスト特異的分子認識は、主にブロモドメインによって媒介される。
本発明は、BETファミリーメンバーの第1のブロモドメイン(例えばBRD2、BRD3、BRD4)のapo結晶構造の結合ポケット中に結合する化合物(例えばJQ1および本明細書で記述される式の化合物)を提供する。本発明は、このような化合物、ならびに本明細書に記載される方法の技術分野で公知のその他のBRD2、BRD3、およびBRD4阻害剤の使用を提供する。このような化合物は、例えば参照によって本明細書に援用する、国際公開第2009084693号パンフレットおよび対応する米国特許第2010286127号明細書に記載される。理論による拘束は望まないが、これらの化合物は、特に脂肪生成、脂肪細胞分化、および脂肪細胞の生物学的活性の有害な側面(例えば、過剰な脂肪合成、過剰な脂肪蓄積/脂肪細胞肥大、脂肪細胞炎症、臓器線維症を抑制するのに効果的であってもよい。1つのアプローチでは、代謝症候群、肥満症、II型糖尿病、インシュリン抵抗性、および望ましくない代謝の変更または脂肪蓄積によって特徴付けられる関連障害を治療するために有用な化合物は、ブロモドメイン構造結合ポケットに結合することが予測される化合物を同定する、分子ドッキングプログラムを使用して選択される。特定の実施形態では、本発明の化合物は、BETファミリーメンバー(例えばBRD2、BRD3、BRD4、BRDT)の生物学的活性を少なくとも10%、25%、50%、75%、または100%妨げ、阻害し、または妨害し、または低下させて、および/または例えばブロモドメインapo結合ポケット中の結合部位に結合することにより、このようなタンパク質の細胞内局在化を妨害し得る。
式中、
XはNまたはCR5であり;
R5は、それぞれが任意選択的に置換される、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;
RBは、それぞれが任意選択的に置換される、H、アルキル、ヒドロキシラルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、または−COO−R3であり;
環Aはアリールまたはヘテロアリールであり;
各RAは独立して、それぞれが任意選択的に置換される、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;または任意の2つのRAはそれにそれぞれが付着する原子と一緒に融合アリールまたはヘテロアリール基を形成し得て;
Rは、それぞれが任意選択的に置換される、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;
R1は−(CH2)n−L(式中、nは0〜3であり、LはHである)、−COO−R3、−CO−R3、−CO−N(R3R4)、−S(O)2−R3、−S(O)2−N(R3R4)、N(R3R4)、N(R4)C(O)R3、任意選択的に置換されるアリール、または任意選択的に置換されるヘテロアリールであり;
R2はH、D(重水素)、ハロゲン、または任意選択的に置換されるアルキルであり;
各R3は独立して、
(i)H、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリール;
(ii)ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル;
(iii)O、S、またはNから選択される、0、1、2、または3個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、−C1〜C8アルキル、−C2〜C8アルケニルまたは−C2〜C8アルキニル;それぞれが任意選択的に置換されていてもよい、−C3〜C12シクロアルキル、置換−C3〜C12シクロアルキル、−C3〜C12シクロアルケニル、または置換−C3〜C12シクロアルケニル;および
(iv)NH2、N=CR4R6
からなる群から選択され;
各R4は独立して、それぞれが任意選択的に置換される、H、アルキル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;またはR3およびR4はそれにそれらが付着する窒素原子と一緒になって4〜10員環を形成し;
R6は、それぞれが任意選択的に置換される、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;またはR4およびR6はそれにそれらが付着する炭素原子と一緒になって4〜10員環を形成し;
mは0、1、2、または3であるが;
ただし
(a)環Aがチエニルであり、XがNであり、Rがフェニルまたは置換フェニルであり、R2がHであり、RBがメチルであり、R1が−(CH2)n−L(式中、nは1であり、Lは−CO−N(R3R4)である)であれば、次にR3およびR4はそれにそれらが付着する窒素原子と一緒にならずモルホリノ環を形成せず;
(b)環Aがチエニルであり、XがNであり、Rが置換フェニルであり、R2がHであり、RBがメチルであり、R1が−(CH2)n−L(式中、nは1であり、Lは−CO−N(R3R4)である)であり、R3でR4の一方がHであれば、次にR3およびR4の他方はメチル、ヒドロキシエチル、アルコキシ、フェニル、置換フェニル、ピリジルまたは置換ピリジルでなく;
(c)環Aがチエニルであり、XがNであり、Rが置換フェニルであり、R2がHであり、RBがメチルであり、R1が−(CH2)n−L(式中、nは1であり、Lは−COO−R3である)であれば、次にR3はメチルでもエチルでもない
化合物、またはその塩、溶媒和化合物または水和物を提供する。
式中、
XはNまたはCR5であり;
R5は、それぞれが任意選択的に置換される、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;
RBは、それぞれが任意選択的に置換される、H、アルキル、ヒドロキシラルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、または−COO−R3であり;
各RAは独立して、それぞれが任意選択的に置換される、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;または任意の2つのRAはそれにそれぞれが付着する原子と一緒に融合アリールまたはヘテロアリール基を形成し得て;
Rは、それぞれが任意選択的に置換される、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;
R’1はH、−COO−R3、−CO−R3、任意選択的に置換されるアリール、または任意選択的に置換されるヘテロアリールであり;
各R3は独立して、
(i)H、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール;
(ii)ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル;
(iii)O、S、またはNから選択される、0、1、2、または3個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、−C1〜C8アルキル、−C2〜C8アルケニルまたは−C2〜C8アルキニル;それぞれが任意選択的に置換されていてもよい、−C3〜C12シクロアルキル、置換−C3〜C12シクロアルキル、−C3〜C12シクロアルケニル、または置換−C3〜C12シクロアルケニルからなる群から選択され;
mは0、1、2、または3であるが;
ただしR’1が−COO−R3であり、XがNであり、Rが置換フェニルであり、RBがメチルであれば、次にR3はメチルでもエチルでもない
化合物、またはその塩、溶媒和化合物または水和物を提供する。
式中、
XはNまたはCR5であり;
R5は、それぞれが任意選択的に置換される、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;
RBは、それぞれが任意選択的に置換される、H、アルキル、ヒドロキシラルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、または−COO−R3であり;
環Aはアリールまたはヘテロアリールであり;
各RAは独立して、それぞれが任意選択的に置換される、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;または任意の2つのRAはそれにそれぞれが付着する原子と一緒に融合アリールまたはヘテロアリール基を形成し得て;
Rは、それぞれが任意選択的に置換される、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;
各R3は独立して、
(i)H、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリール;
(ii)ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル;
(iii)O、S、またはNから選択される、0、1、2、または3個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、−C1〜C8アルキル、−C2〜C8アルケニルまたは−C2〜C8アルキニル;それぞれが任意選択的に置換されていてもよい、−C3〜C12シクロアルキル、置換−C3〜C12シクロアルキル、−C3〜C12シクロアルケニル、または置換−C3〜C12シクロアルケニル;および
(iv)NH2、N=CR4R6
からなる群から選択され;
各R4は独立して、それぞれが任意選択的に置換される、H、アルキル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;またはR3およびR4はそれにそれらが付着する窒素原子と一緒になって4〜10員環を形成し;
R6は、それぞれが任意選択的に置換される、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;またはR4およびR6はそれにそれらが付着する炭素原子と一緒になって4〜10員環を形成し;
mは0、1、2、または3であるが;
ただし
(a)環Aがチエニルであり、XがNであり、Rがフェニルまたは置換フェニルであり、RBがメチルであれば、次にR3およびR4はそれにそれらが付着する窒素原子と一緒にならずモルホリノ環を形成せず;
(b)環Aがチエニルであり、XがNであり、Rが置換フェニルであり、R2がHであり、RBがメチルであり、R3およびR4の一方がHであれば、次にR3およびR4の他方はメチル、ヒドロキシエチル、アルコキシ、フェニル、置換フェニル、ピリジルまたは置換ピリジルでない、および
化合物、またはその塩、溶媒和化合物または水和物を提供する。
式中、
XはNまたはCR5であり;
R5は、それぞれが任意選択的に置換される、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;
RBは、それぞれが任意選択的に置換される、H、アルキル、ヒドロキシラルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、または−COO−R3であり;
環Aはアリールまたはヘテロアリールであり;
各RAは独立して、それぞれが任意選択的に置換される、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;または任意の2つのRAはそれにそれぞれが付着する原子と一緒に融合アリールまたはヘテロアリール基を形成し得て;
R1は−(CH2)n−L(式中、nは0〜3であり、LはHである)、−COO−R3、−CO−R3、−CO−N(R3R4)、−S(O)2−R3、−S(O)2−N(R3R4)、N(R3R4)、N(R4)C(O)R3、任意選択的に置換されるアリール、または任意選択的に置換されるヘテロアリールであり;
R2はH、D、ハロゲン、または任意選択的に置換されるアルキルであり;
各R3は独立して、
(i)H、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリール;
(ii)ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル;
(iii)O、S、またはNから選択される、0、1、2、または3個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、−C1〜C8アルキル、−C2〜C8アルケニルまたは−C2〜C8アルキニル;それぞれが任意選択的に置換されていてもよい、−C3〜C12シクロアルキル、置換−C3〜C12シクロアルキル、−C3〜C12シクロアルケニル、または置換−C3〜C12シクロアルケニル;および
(iv)NH2、N=CR4R6
からなる群から選択され;
各R4は独立して、それぞれが任意選択的に置換される、H、アルキル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;またはR3およびR4はそれにそれらが付着する窒素原子と一緒になって4〜10員環を形成し;
R6は、それぞれが任意選択的に置換される、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;またはR4およびR6はそれにそれらが付着する炭素原子と一緒になって4〜10員環を形成し;
mは0、1、2、または3であるが;
ただし
(a)環Aがチエニルであり、XがNであり、R2がHであり、RBがメチルであり、R1が−(CH2)n−L(式中、nは0であり、Lは−CO−N(R3R4)である)であれば、次にR3およびR4はそれにそれらが付着する窒素原子と一緒にならずモルホリノ環を形成せず;
(b)環Aがチエニルであり、XがNであり、R2がHであり、RBがメチルであり、R1が−(CH2)n−L(式中、nは0であり、Lは−CO−N(R3R4)である)であれば、R3およびR4の一方はHであり、次にR3およびR4の他方はメチル、ヒドロキシエチル、アルコキシ、フェニル、置換フェニル、ピリジルまたは置換ピリジルでなく;
(c)環Aがチエニルであり、XがNであり、R2がHであり、RBがメチルであり、R1が−(CH2)n−L(式中、nは0であり、Lは−COO−R3である)であれば、次にR3はメチルでもエチルでもない
化合物、またはその塩、溶媒和化合物または水和物を提供する。
によって表される化合物、またはその塩、溶媒和化合物または水和物である。
またはその塩、溶媒和化合物または水和物である。
または
によって表される化合物、またはその塩、溶媒和化合物または水和物である。
または
によって表される化合物、またはその塩、溶媒和化合物または水和物である。
のいずれか1つによって表される化合物、またはその塩、溶媒和化合物または水和物を提供する。
のいずれか1つによって表される化合物、またはその塩、溶媒和化合物または水和物を提供する。
のいずれか1つによって表される化合物、またはその塩、溶媒和化合物または水和物を提供する。
の構造の1つによって表され、またはその塩、溶媒和化合物または水和物であり得る。
によって表され、またはその塩、溶媒和化合物または水和物である。
によって表され、またはその塩、溶媒和化合物または水和物である。
によって表され、またはその塩、溶媒和化合物または水和物である。
(式中、R、R1、およびR2およびRBは式(I)中と同じ意味を有し;YはO、N、S、またはCR5であり、R5は式(I)中と同じ意味を有し;nは0または1であり;式(VII)中の破線の円は芳香族または非芳香族環を示す)、またはその塩、溶媒和化合物または水和物を提供する。
によって表され、またはその塩、溶媒和化合物、または水和物である。
および
からなる群から選択される化合物、またはその塩、溶媒和化合物または水和物である。
に記載の化合物、またはその塩、溶媒和化合物または水和物が挙げられる。
スキーム1
スキーム2
スキーム3
アミドは、例えば対応するカルボン酸またはエステルの調製と、それに続く標準条件を使用した適切なアミンでのアミド化によって、調製し得る。特定の実施形態では、アミドは、末端末端窒素含有環(例えばピリジル、ピペリジル、ピペラジニル、イミダゾリル(N−メチル−イミダゾリルを含む)、モルホリニルなどとの二炭素「リンカー」を提供する。例示的なアミド構造としては、
が挙げられる。
式中、
R’1はC1〜C4アルキルであり;
R’2は水素、ハロゲン、またはハロゲン原子またはヒドロキシル基で任意選択的に置換されるC1〜C4アルキルであり;
R’3はハロゲン原子、任意選択的にハロゲン原子によって置換されるフェニル、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、またはシアノ;−NR5−(CH2)m−R6(式中、R5は水素原子またはC1〜C4アルキルであり、mは0〜4の整数であり、R6は任意選択的にハロゲン原子によって置換されるフェニルまたはピリジルである);または−NR7−CO−−(CH2)n−R8(式中、R7は水素原子またはC1〜C4アルキルであり、nは0〜2の整数であり、R8は任意選択的にハロゲン原子によって置換されるフェニルまたはピリジルである)であり;
R’4は−(CH2)a−CO−NH−R9(式中、aは1〜4の整数であり、R9は、C1〜C4アルキルである);C1〜C4ヒドロキシアルキル;C1〜C4アルコキシ;または任意選択的にC1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、アミノまたはヒドロキシル基または−(CH2)b−COOR10(式中、bは1〜4の整数であり、R10はC1〜C4アルキルである)によって置換されるフェニルまたはピリジルである。
本発明の阻害核酸分子は、BETタンパク質または核酸分子(例えば、Brd2、Brd3、Brd4)の発現を阻害するオリゴヌクレオチドである。このようなオリゴヌクレオチドとしては、BETポリペプチド(例えば、アンチセンス分子、siRNA、shRNA)をコードする核酸分子に結合する、一本鎖および二本鎖核酸分子(例えば、DNA、RNAおよびそのアナログ)、ならびにBETポリペプチド(例えば、Brd2、Brd3、Brd4)に直接結合して、その生物学的活性を調節する核酸分子(例えばアプタマー)が挙げられる。
本発明のアンチセンスBET配列を含む、触媒RNA分子またはリボザイムを使用して、生体内でBET核酸分子の発現を阻害し得る。リボザイム配列のアンチセンスRNA内への包含は、それらにRNA切断活性をもたらし、それによってコンストラクトの活性を増大させる。標的RNA特異的リボザイムのデザインおよび使用は、そのそれぞれを参照によって援用する、Haseloff et al.,Nature 334:585−591.1988、および米国特許出願公開第2003/0003469A1号明細書に記載される。
短い21〜25本のヌクレオチド二本鎖RNAが、遺伝子発現を下方制御するのに効果的である(参照によって本明細書に援用する、Zamore et al.,Cell 101:25−33;Elbashir et al.,Nature 411:494−498,2001)。McCaffrey et al.(Nature 418:38−39.2002)によって、生体内で、哺乳類におけるsirNAアプローチの治療有効性が実証された。
裸の阻害核酸分子またはそのアナログは、哺乳類細胞内に入って対象の遺伝子発現を阻害できる。それでもなお、オリゴヌクレオチドまたはその他の核酸塩基オリゴマーの細胞への送達を助ける製剤を利用することが、望ましいことがある。(例えば、そのそれぞれを参照によって本明細書に援用する米国特許第5,656,611号明細書、米国特許第5,753,613号明細書、米国特許第5,785,992号明細書、米国特許第6,120,798号明細書、米国特許第6,221,959号明細書、米国特許第6,346,613号明細書、および米国特許第6,353,055号明細書を参照されたい)。
上述したように、本発明は、ブロモドメイン結合ポケットに結合して、脂肪生成、脂肪細胞分化、および脂肪細胞の生物学的活性(例えば、脂肪合成、脂肪蓄積を阻害する、JQ1を含む化合物、ならびにその他の置換化合物の特定例を提供する。しかし本発明は、それに限定されない。本発明は、脂肪生成、脂肪細胞分化、および脂肪細胞の生物学的活性(例えば、脂肪合成、脂肪蓄積を抑制できる作用物質(核酸、ペプチド、小分子阻害剤、および模倣剤を含む)を同定する単純な手段をさらに提供する。このような化合物はまた、代謝症候群、肥満症、II型糖尿病、インシュリン抵抗性、および望ましくない代謝の変更または脂肪蓄積によって特徴付けられる関連障害を治療または予防するのに有用であることが予測される。
特定の実施形態では、BETファミリーメンバー拮抗薬(例えばブロモドメインと特異的に結合して活性を低下させる作用物質)は、天然物または合成(または半合成)抽出物の大きなライブラリーから、または化学物質ライブラリーまたはポリペプチドまたは核酸ライブラリーから、当該技術分野で公知の方法に従って同定される。創薬研究開発分野の当業者は、試験抽出物または化合物の正確な起源が、本発明のスクリーニング手順に重要でないことを理解する。スクリーニングで使用される作用物質としては、代謝症候群、肥満症、II型糖尿病、または望ましくない代謝の変更または脂肪蓄積によって特徴付けられるその他の障害を治療する治療薬として知られるものが挙げられる。代案としては、本明細書に記載される方法を使用して、実質的にいくつもの未知の化学物質の抽出物または化合物をスクリーニングし得る。このような抽出物または化合物例としては、植物ベース、真菌ベース、原核生物ベースまたは動物ベースの抽出物、発酵ブロス、および合成化合物、ならびに既存ポリペプチドの修飾が挙げられるが、これに限定されるものではない。
別の実施形態では、本明細書に記載される方法を使用して、薬理効果を有することが発見された作用物質(例えばJQ1または本明細書に記述される式の化合物)は、薬剤として、または例えば合理的薬物設計による既存化合物の構造的修飾の情報として有用である。このような方法は、代謝症候群、肥満症、II型糖尿病、インシュリン抵抗性、および望ましくない代謝の変更または脂肪蓄積によって特徴付けられる関連障害に対して効果がある作用物質をスクリーニングするのに有用である。
代謝症候群、肥満症、II型糖尿病、インシュリン抵抗性、および望ましくない代謝の変更または脂肪蓄積によって特徴付けられる関連障害を治療するための化合物の投与は、その他の構成要素との組み合わせで、代謝症候群、肥満症、II型糖尿病、インシュリン抵抗性、および望ましくない代謝の変更または脂肪蓄積によって特徴付けられる関連障害を改善し、低下させ、または安定化するのに効果的な治療薬濃度をもたらす、任意の適切な手段によってもよい。化合物は、任意の適切なキャリア物質中に任意の適切な量で含有されてもよく、通常、組成物総重量の1〜95重量%の量で存在する。組成物は、非経口(例えば皮下、静脈内、筋肉内、または腹腔内)投与経路に適した剤形で提供されてもよい。医薬組成物は、従来の製薬慣行に従って調合してもよい(例えば、Remington:The Science and Practice of Pharmacy(20th ed.),ed.A.R.Gennaro,Lippincott Williams & Wilkins,2000およびEncyclopedia of Pharmaceutical Technology,eds.J.Swarbrick and J.C.Boylan,1988−1999,Marcel Dekker,New Yorkを参照されたい)。特定の一実施形態では、本発明の作用物質は、脂肪細胞または肝臓に直接投与される。本発明の化合物を肝臓に投与する一手段は、門脈または肝動脈を介する。本発明の化合物を対象組織に投与する別の手段は、デバイスまたは固体担体(ステントまたはグラフトなど)への付着による。
医薬組成物は、投薬形態または製剤での注射、輸液または移植(皮下、静脈内に、筋肉内、腹腔内、など)によって、または従来の無毒の薬学的に許容可能なキャリアおよびアジュバントを含有する適切な送達デバイスまたはインプラントを介して、非経口的に投与してもよい。このような組成物の処方および調製は、製剤処方当業者に周知である。処方は、前出のRemington:The Science and Practice of Pharmacyにある。
放出制御非経口組成物は、水性懸濁液、微小球、マイクロカプセル、磁性微小球、油剤、油懸濁液、またはエマルションの形態であってもよい。代案としては、活性薬剤は、生体適合性キャリア、リポソーム、ナノ粒子、インプラント、または輸液用器具に組み込まれてもよい。
経口使用のための製剤としては、無毒の薬学的に許容可能な賦形剤との混合物中の活性成分を含有する錠剤が挙げられる。このような製剤は、当業者に知られている。賦形剤は例えば、不活性希釈剤または増量剤(例えばスクロース、ソルビトール、糖、マンニトール、微結晶セルロース、ジャガイモデンプンを含むデンプン類、炭酸カルシウム、塩化ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、またはリン酸ナトリウム);顆粒化剤および崩壊剤(例えば、微結晶セルロースを含むセルロース誘導体、ジャガイモデンプンを含むデンプン、クロスカルメロースナトリウム、アルギン酸塩、またはアルギン酸);結合剤(例えば、スクロース、グルコース、ソルビトール、アカシア、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、デンプン、α化デンプン、微結晶セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、またはポリエチレングリコール);および平滑剤、流動促進剤、および粘着防止剤(例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、シリカ、水素化植物油、または滑石)であってもよい。その他の薬学的に許容可能な賦形剤は、着色剤、着香剤、可塑剤、湿潤剤、緩衝剤などであり得る。
経口使用のための放出制御組成物は、例えば、活性物質の溶出および/または拡散を制御することで、活性治療薬を放出するように構築されてもよい。溶出または拡散放出制御は、錠剤、カプセル、ペレットの適切なコーティングによって、または化合物の顆粒製剤によって、または化合物を適切なマトリックスに組み込むことによって達成し得る。放出制御コーティングとしては、上述の1つまたは複数のコーティング物質および/または、例えば、シェラック、蜜蝋、グリコワックス、水素化ヒマシ油、カルナウバ蝋、ステアリルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、ジステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリン、エチルセルロース、アクリル樹脂、dl−ポリ乳酸、酢酸酪酸セルロース、ポリ塩化ビニル、ポリ酢酸ビニル、ビニルピロリドン、ポリエチレン、ポリメタクリレート、メタクリル酸メチル、2-ヒドロキシメタクリレート、メタクリレートハイドロゲル、1,3ブチレングリコール、エチレングリコールメタクリレート、および/またはポリエチレングリコールが挙げられる。放出制御マトリックス製剤中では、マトリックス材は、例えば、水和メチルセルロース、カルナウバ蝋およびステアリルアルコール、カルボポル934、シリコーン、トリステアリン酸グリセリル、アクリル酸メチル−メタクリル酸メチル、ポリ塩化ビニル、ポリエチレン、および/またはハロゲン化フルオロカーボンもまた含んでもよい。
任意選択的に、代謝症候群、肥満症、II型糖尿病、インシュリン抵抗性、および望ましくない代謝の変更または脂肪蓄積によって特徴付けられる関連障害を治療するための治療薬は、代謝症候群、インシュリン抵抗性、II型糖尿病または肥満症を治療するための任意のその他の標準治療法と組み合わせて投与され;このような方法は当業者に知られており、Remington’s Pharmaceutical Sciences by E.W.Martinに記載される。所望ならば、本発明の作用物質(例えば、JQ1、本明細書に記述される式の化合物、およびその誘導体)は、代謝症候群、肥満症、II型糖尿病、インシュリン抵抗性、および望ましくない代謝の変更または脂肪蓄積によって特徴付けられる関連障害の治療に有用な任意の従来の治療薬と組み合わせて投与される。これらの作用物質は、抗糖尿病薬(スルホニルウレア、経口血糖降下薬、PPAR作動薬または拮抗薬など)、心臓脈管薬(降圧剤、抗狭心症薬など)、および抗炎症性薬剤(コルチコステロイド、HDAC阻害剤、TNF−α調節因子など)を含み得る。
本組成物は、代謝症候群、肥満症、II型糖尿病、インシュリン抵抗性、および望ましくない代謝の変更または脂肪蓄積によって特徴付けられる関連障害を改善するために使用される、キットまたは医薬品システムに組み立ててもよい。本発明のこの態様に従ったキットまたは医薬品システムは、その中に、バイアル、チューブ、アンプル、ボトルなどの1つまたは複数の収容手段を厳重に密封して有する、箱、カートン、筒などの運搬手段を含んでなる。本発明のキットまたは医薬品システムは、本発明の作用物質を使用するための付属使用説明もまた含んでなってもよい。
本発明の化合物は、本明細書の説明を考慮して、本明細書に記載される方法によって、および/または当業者に知られている方法に従って、合成し得る。
上に示すスキームに従って、化合物JQ1を調製した。
N,N−ジメチルホルムアミド(1.5ml、1.0M)中の9−フルオレニルメトキシカルボニル−アスパラギン酸β−tert−ブチルエステル[Fmoc−Asp(Ot−Bu)−OH](864mg、2.1mmol、2.10等量)の溶液に、(2−(6−クロロ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルアミニウムヘキサフルオロホスファート(HCTU)(827mg、2.0mmol、2.00等量)、およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.72ml、4.0mmol、4.00等量)を逐次添加した。次に混合物を23℃で5分間撹拌した。次にS2(266mg、1.0mmol、1等量)を固体として添加した。反応混合物を23℃で撹拌した。16時間後、酢酸エチル(20ml)および鹹水(20ml)を添加した。2層が分離し、水層を酢酸エチル(2×20ml)で抽出した。合わせた有機層を鹹水(30ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(Combiflash RF system、40グラムのシリカゲル、勾配0〜100%酢酸エチル−ヘキサン)によって精製し、S3(625mg、90%)を褐色油として得た。
23℃のDMF溶液(4.0ml、0.22M)中の20%ピペリジンに、化合物S3(560mg、0.85mmol、1等量)を溶解した。30分後、酢酸エチル(20ml)および鹹水(20ml)を反応混合物に添加した。2層が分離し、水層を酢酸エチル(2×20ml)で抽出した。合わせた有機層を鹹水(3×25ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(Combiflash RF system、24グラムのシリカゲル、勾配0〜100%酢酸エチル−ヘキサン)によって精製し、遊離アミンS4(370mg、90%)を黄色固体として得た。エナンチオマ純度は75%に下がった(AS−Hカラムを使用して、Berger超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)により測定された)。
アミノケトン(S4)(280mg、0.63mmol)を10%酢酸エタノール溶液(21ml、0.03M)に溶解した。反応混合物を85℃に加熱した。30分後、全ての溶剤を減圧下で除去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(Combiflash RF system、12グラムのシリカゲル、勾配0〜100%酢酸エチル−ヘキサン)によって精製し、化合物S5(241mg、95%)を白色固体として得た。S5のエナンチオマ純度は67%であった(AS−Hカラムを使用して、Berger超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)により測定された)。
ジグリム(1.25ml、0.4M)中のS5(210mg、0.5mmol、1等量)溶液に、五硫化リン(222mg、1.0mmol、2.00等量)、炭酸水素ナトリウム(168mg、2.0mmol、4.00等量)を逐次添加した。反応混合物を90℃に加熱した。16時間後、鹹水(20ml)および酢酸エチル(35ml)を添加した。2層が分離し、水層を酢酸エチル(3×30ml)で抽出した。合わせた有機層を鹹水(2x15ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(Combiflash RF system、24グラムシリカゲル、勾配0〜100%酢酸エチル−ヘキサン)によって精製し、回収されたS5(73mg、34%)と共に、S6(141mg、65%)を褐色固体として得た。
0℃のTHF(2.6ml、0.14M)中のS6(158mg、0.36mmol、1等量)溶液に、ヒドラジン(0.015ml、0.45mmol、1.25等量)を添加した。反応混合物を23℃に加温して、23℃で1時間撹拌した。全ての溶剤を減圧下で除去した。得られたヒドラジンを精製なしで直接使用した。次にヒドラジンをオルト酢酸トリメチルとトルエンの2:3混合物(6ml、0.06M)に溶解した。反応混合物を120℃に加熱した。2時間後、全ての溶剤を減圧下で除去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(Combiflash RF system、4gのシリカゲル、勾配0〜100%酢酸エチル−ヘキサン)によって精製し、JQ1(140mg、2段階で85%)を白色固体として得た。反応条件は、不斉中心をさらにエピマー化して、ラセミ体JQ1がもたらされた。(AS−Hカラムを用いて、Berger超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)により測定された)。
N,N−ジメチルホルムアミド(1.0ml、1.0M)中の9−フルオレニルメトキシカルボニル−アスパラギン酸β−tert−ブチルエステル[Fmoc−Asp(Ot−Bu)−OH](411mg、1.00mmol、1.0等量)溶液に、(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシル)トリピロリジノホスホニウム(PyBOP)(494mg、0.95mmol、0.95等量)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.50ml、2.8mmol、2.75等量)を逐次した。次に混合物を23℃で5分間撹拌した。次にS2(266mg、1.0mmol、1等量)を固体として添加した。反応混合物を23℃で撹拌した。4時間後、酢酸エチル(20ml)および鹹水(20ml)を添加した。2層が分離し、水層を酢酸エチル(2×20ml)で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(Combiflash RF system、40グラムのシリカゲル、勾配0〜100%酢酸エチル−ヘキサン)によって精製し、S3(452mg,72%)を褐色油として得た。
23℃のDMF溶液(2.2ml、0.22M)中の20%ピペリジンに、化合物S3(310mg、0.47mmol、1等量)を溶解した。30分後、酢酸エチル(20ml)および鹹水(20ml)を反応混合物に添加した。2層が分離し、水層を酢酸エチル(2×20ml)で抽出した。合わせた有機層を鹹水(3×25ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(Combiflash RF system、24グラムのシリカゲル、勾配0〜100%酢酸エチル−ヘキサン)によって精製し、遊離アミンS4(184mg、90%)を黄色固体として得た。エナンチオマ純度は、91%であった。(AS−Hカラムを使用して、Berger超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)によりチェックした)。
アミノケトン(S4)(184mg、0.42mmol)をトルエン(10ml、0.04M)に溶解した。シリカゲル(300mg)を添加して、反応混合物を90℃に加熱した。3時間後、反応混合物を23℃に冷却した。シリカゲルを濾過して、酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液を濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(Combiflash RF system、12グラムのシリカゲル、勾配0〜100%酢酸エチル−ヘキサン)によって精製し、化合物S5(168mg、95%)を白色固体として得た。エナンチオマ純度は90%であった(AS−Hカラムを使用して、Berger超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)により測定された)。
−78℃のTHF(1.8ml、0.15M)中のS5(114mg、0.27mmol、1等量)溶液に、カリウムtert−ブトキシド(THF中の1.0M溶液、0.3ml、0.30mmol、1.10等量)を添加した。反応混合物を−10℃に加温して、23℃で30分間撹拌した。反応混合物を−78℃に冷却した。クロロリン酸ジエチル(0.047ml、0.32mmol、1.20等量)を反応混合物に添加した22。得られた混合物を−10℃で45分間加温した。酢酸ヒドラジド(30mg、0.40mmol、1.50等量)を反応混合物に添加した。反応混合物を23℃で撹拌した。1時間後、90℃に加熱された反応混合物に、1−ブタノール(2.25ml)を添加した。1時間後、全ての溶剤を減圧下で除去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(Combiflash system、4gシリカゲル、勾配0〜100%酢酸エチル−ヘキサン)で精製し、(+)−JQ1(114mg、92%)を白色固体として90%のエナンチオマ純度で得た(AS−Hカラム、85%ヘキサン−メタノール、210nm、tR(R−鏡像異性体)=1.59分、tR(S−鏡像異性体)=3.67分を使用して、Berger超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)によって測定した)。キラル分取HPLC(OD−Hカラムを使用したAgilent高圧液体クロマトグラフィー)によって生成物をさらに精製し、99%ee以上でS鏡像異性体を得た。
1HNMR(600MHz,CDCl3,25℃)δ7.39(d,J=8.4Hz,2H),7.31(d,J=8.4Hz,2H),4.54(t,J=6.6MHz,1H),3.54−3.52(m,2H),2.66(s,3H),2.39(s,3H),1.67(s,3H),1.48(s,9H).
13CNMR(150MHz,CDCl3,25℃)δ171.0,163.8,155.7,150.0,136.9,131.1,130.9,130.6,130.3,128.9,81.2,54.1,38.1,28.4,14.6,13.5,12.1.
HRMS(ESI)計算値C21H24ClN2O3S[M+H]+:457.1460,実測値457.1451m/z.
TLC(EtOAc)、Rf:0.32(UV)
[α]22 D=+75(c0.5、CHCl3)
スキームS3で図示されるようにして、追加的な本発明の化合物を調製した。
実施例1:BETタンパク質ファミリーメンバーの阻害は、脂肪生成をブロックする
3T3L1細胞は、大型脂肪滴を含有する脂肪細胞に分化し得る、特徴のはっきりした細胞型である。この実験では、BETファミリータンパク質の化学阻害剤JQ(図1、上部パネル)または阻害剤の不活性バージョン(図1、下部パネル)の増大する濃度の存在下で、3T3L1細胞を分化させた。細胞を8日間にわたり分化させた。最終日に、細胞中の脂質蓄積を染色するオイルレッドOで、細胞を染色した。図1に示されるように、JQ(S)鏡像異性体での処理が用量依存様式で脂肪生成を阻害したのに対し、不活性JQ(R)鏡像異性体は脂質生成に影響を及ぼさなかった。BETタンパク質の阻害は、細胞中の赤色染色の損失による測定で、脂質蓄積を顕著に低下させ、この影響は投与依存性であった。
BETタンパク質ファミリーの化学阻害剤(500nMのJQ)の存在下または不在下で、3T3L1細胞を分化させた。分化の最初の4日間に、脂肪細胞分化中で機能する2つの重要なタンパク質、C/EBPαおよびPPARγの遺伝子発現レベルを測定した。図2Aおよび2Bに示されるように、BETタンパク質の阻害は、C/EBPαおよびPPARγ発現の誘導を顕著にブロックした。
Ob/obマウスは、通常マウス固形飼料で体重が迅速に増加する、十分に確立されたマウス肥満症モデルである。5週齢のOb/obマウスをビヒクル(対照)またはBETタンパク質ファミリー阻害剤(JQ)で、14日間にわたって処理した。図3A〜3Cに示されるように、50mg/kgJQでの処理は、ob/obマウスにおける体重増加をブロックした。JQ処理はまた、図3Dおよび3Eにそれぞれ示されるように、食物摂取量と飼料効率を穏やかに阻害した。BETタンパク質ファミリー阻害剤による飼料効率の低下は、食物摂取量が体重の差異を説明できないことを示す。理論による拘束は望まないが、おそらく不一致は、JQで処理されたob/obマウスが、未処理ob/obマウスと比較して飼料を代謝する様式の差異に起因する。
5週齢のOb/obマウスをビヒクル(対照)、またはBETタンパク質ファミリーの化学阻害剤(JQ)のどちらかで、およそ2週間処理した。処置に続いてマウスを安楽死させ、臓器を採取して秤量した。肝臓および皮下脂肪重量を測定した。図4Aおよび4Bに示されるように、BETタンパク質ファミリー阻害剤で処理されたマウス群は、肝臓(図4A)および皮下脂肪体重(図4B)の統計的に有意な低下を実証した。これに加えて、臓器採取に続いて、肝臓を薄片してH&Eで染色した。ビヒクル処理マウスでは、細胞中の豊富な大型白色滴液によって実証されるように、肝臓内に著しい脂肪滴が存在した(図5)。この所見は、肝臓脂肪症または脂肪肝に一致する。対照的に、BETタンパク質阻害剤で処理したマウスは、2週間の処理に続いて肝臓脂肪症の完全なブロックを明らかにした。JQ処理マウスの肝臓の組織学は、形態学的に正常であり、肝臓内の脂質蓄積の完全な不在を明らかにした。これは、JQでの処理が、肝臓脂肪症を逆転できたことを示す。
5週齢Ob/obマウスを2週間にわたりBETタンパク質ファミリー阻害剤で処理した。処理に続いて臓器を採取し、肝臓RNAを単離して遺伝子発現プロフィールを測定した。肝臓内の脂肪蓄積の制御において機能する、遺伝子パネルの発現レベルを測定した。肝臓内の脂肪蓄積低下を実証する組織学と一致して、BETタンパク質ファミリーの阻害は、ステロール調節結合タンパク質(「SREBP」)(図6A)、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体2(「PPARg2」)(図6B)、脂肪酸シンターゼ(「FAS」)(図6C)、アセチルCoAカルボキシラーゼβ(「ACCβ」)(図6D)、ステアロイルCoAデサチュラーゼ1(「SCD1」)(図6E)、およびジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ1(「DGAT」)(図6F)の発現を顕著に低下させた。
8週齢のC57Bl/6オスマウスに、標準固形飼料を8週間与えた。これらのマウスにはまた、毎日1回腹腔内注射投与される50mg/kgのブロモドメイン阻害剤JQ1、またはビヒクル対照による処理も開始した。図7A〜7Cに示されるように、8週間の処理後、JQ1処理マウスは精巣上体脂肪組織重量(図7B)の顕著な低下を実証した一方で、全体的体重(図7A)および皮下脂肪組織(図7C)は、ビヒクル処理動物と同様であった。
8週齢のC57Bl/6オスマウスに、60%kcalの脂肪を含有する高脂肪食を開始した。これらのマウスにはまた、毎日1回腹腔内注射投与される50mg/kgのブロモドメイン阻害剤JQ1、またはビヒクル対照による処理も開始した。体重を毎週測定した。図8に示されるように、ビヒクル処理マウスは、この8週間の食餌チャレンジ(dietary challenge)間に、10グラム近く体重が増加した;しかし、JQ1での処理はこの体重増加をブロックし、JQ1処理マウスは太らなかった。体重曲線は、処理の3週間後に統計的に有意に分かれた(*p<.05)。
8週齢のC57Bl/6オスマウスに、60%kcalの脂肪を含有する高脂肪食を開始した。これらのマウスにはまた、毎日1回腹腔内注射投与される50mg/kgのブロモドメイン阻害剤JQ1、またはビヒクル対照による処理も開始した。体重を毎週測定した。次にインシュリン耐性試験によって、マウスをインシュリン抵抗性の程度について調べた。7週間の高脂肪食と、同時のJQ1またはビヒクル処理後、マウスを4時間絶食させて、次に腹腔内注射によってインシュリン(0.5U/kg)を単回ボーラス投与した。インシュリン注射に続いて、示される時点で血糖を測定した。図9Aに示されるように、ビヒクル処理マウスは、出発レベルへの血糖の迅速な復帰によって示されるように、インシュリン抵抗性を実証した。対照的に、JQ処理マウスは、インシュリン注射の2時間後まで、血糖の持続性の低下を示し、インシュリンへの応答亢進と、血糖クリアランスを実証した(図9A)。図9Bに示されるように、血糖変化の曲線下面積は、この2時間経過中のグルコースの統計的に有意な低下を明らかにした(p<.05)。
前述の説明から、本明細書に記載される発明に変更および修正を加えて、様々な用途と条件に適合させてもよいことは明らかである。このような実施形態もまた、以下の請求項の範囲内である。
Claims (14)
- ブロモドメインおよびエキストラ末端(BET)タンパク質を阻害する作用物質を含んでなる、脂肪生成の阻害、代謝症候群の治療、肥満もしくは体重増加の治療、肝臓脂肪症の治療、皮下脂肪もしくは内臓脂肪の低減、食物摂取量の抑制もしくは代謝の増大、またはインシュリン抵抗性に対する保護のための医薬組成物であって、該作用物質は、以下の構造式:
のいずれか1つで表される化合物またはその塩、溶媒和物もしくは水和物である、医薬組成物。 - 前記作用物質が、脂肪細胞の分化、増殖、または肥大を抑制する、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記作用物質が、脂肪酸合成、脂質生成、または脂肪滴蓄積を低減させる、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記作用物質が、腹部肥満、アテローム発生性異脂肪血症、血圧上昇、インシュリン抵抗性、またはII型糖尿病を低減させる、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記作用物質が、以下の構造式
で表されるか、またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項1〜4いずれかに記載の医薬組成物。 - 前記作用物質が、C/EBPαおよび/またはPPARγポリペプチドまたはポリヌクレオチドのレベルを低下させる、請求項1〜4のいずれかに記載の医薬組成物。
- 前記作用物質が、ステロール調節結合タンパク質(SREBP)、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体2(PPARg2)、脂肪酸シンターゼ(FAS)、アセチルCoAカルボキシラーゼβ、ステアロイルCoAデサチュラーゼ1(SCD1)、およびジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ1(DGAT)のレベルを低下させる、請求項1〜4のいずれかに記載の医薬組成物。
- 前記作用物質が局所的にまたは全身的に投与される、請求項1〜7のいずれかに記載の医薬組成物。
- 脂肪生成の阻害、代謝症候群の治療、肥満もしくは体重増加の治療、肝臓脂肪症の治療、皮下脂肪もしくは内臓脂肪の低減、食物摂取量の抑制もしくは代謝の増大、またはインシュリン抵抗性に対する保護のためのキットであって、
請求項1に規定される作用物質、および
その使用のための指示書
を含んでなる、キット。 - 前記作用物質が、以下の構造式
で表されるか、またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項9に記載のキット。 - 前記作用物質が、以下の構造式:
で表される化合物または上記のいずれかの薬学的に許容可能な塩からなる群より選択される、請求項1〜4、6〜8いずれか1項に記載の組成物。 - 前記作用物質が、以下の構造式:
で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩からなる群より選択される、請求項11に記載の組成物。 - 脂肪生成の治療、代謝症候群の治療、肥満または体重増加の治療または予防、肥満または体重増加の治療または予防、肝臓脂肪症の治療、皮下脂肪または内臓脂肪の低減、食物摂取量の抑制または代謝の増大、およびインシュリン抵抗性に対する保護が、Brd4タンパク質の結合活性の阻害を含む、請求項1〜8、11〜12いずれか1項に記載の組成物。
- 前記化合物が、薬学的に許容可能な賦形剤と組み合わせて投与される、請求項1〜8、11〜13いずれか1項に記載の医薬組成物。
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