JP6941147B2 - アリール受容体モジュレーターならびにその作製および使用方法 - Google Patents
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Description
この出願は、2014年6月27日に出願された米国仮出願第62/017,959号および2014年9月26日に出願された米国仮出願第62/056,054号(これらそれぞれの全体の内容は、参考として本明細書に援用される)の利益を主張する。
、炎症性疾患または状態は、クローン病である。ある特定の実施形態では、クローン病は、回結腸炎、回腸炎、胃十二指腸クローン病、空回腸炎、および肉芽腫性回結腸炎からなる群より選択される。ある特定の実施形態では、クローン病には、腸管線維症が含まれる。ある特定の実施形態では、クローン病は、線維性狭窄クローン病である。
Aは、
Arは、
G1は、CR4またはNであり、
G2、G3、およびG4は、それぞれ独立に、CR4 2またはNR1であり、
X1は、出現するごとに独立に、H、ハロゲン、−OH、−CN、C1〜6アルキル、C
2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルコキシ、−O−フェニル、−N(R1)2、−NO2、−C1〜6アルキレン−N(R1)2、−C(O)N(R3)2、−CO2R3、−C(O)R3、−SR3、−SO2R3、−SO3R3、または−SO2N(R3)2であり、
X2は、出現するごとに独立に、H、ハロゲン、−OH、−CN、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルコキシ、−O−フェニル、−N(R1)2、−NO2、−C1〜6アルキレン−N(R1)2、−C(O)N(R3)2、−CO2R3、−SR3、−SO2R3、−SO3R3、または−SO2N(R3)2であり、
R1は、出現するごとに独立に、HまたはC1〜6アルキルであり、
R2は、出現するごとに独立に、HまたはC1〜6アルキルであり、
R3は、出現するごとに独立に、H、C1〜6アルキル、フェニル、またはヘテロアリールからなる群より選択され、
R4は、出現するごとに独立に、H、C1〜6アルキル、およびハロゲンからなる群より選択され、
nは、出現するごとに独立に、0、1、2、または3であり、
mは、出現するごとに独立に、0、1、2、3、または4であり、
ここで、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルコキシ、または−O−フェニルの各場合は、ハロゲン、−OH、−CN、−NR’R’’ −C(O)N(R’R’’)、および−C(O)R’からなる群からそれぞれ独立に選択される1、2、または3個の置換基により任意選択で置換されていてもよく(R’およびR’’は、それぞれ独立に、H、メチル、エチル、プロピルもしくはブチルから選択され、またはR’およびR’’は、一緒になって、4〜6員の複素環を形成する)、
Aが、
は、CH2である。
X1は、存在する場合、出現するごとに独立に、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−O−C1〜6アルキレン−フェニル、C1〜6アシル、−CO2R3、−NO2、−OH、もしくは−N(R1)2であり、またはX1が2つの場合は、一緒になって、−O(CH2)2O−であってもよく、
X2は、H、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−O−C1〜6アルキレン−フェニル、および−OHからなる群より選択され、
R1は、出現するごとに独立に、HまたはC1〜6アルキルであり、
R3は、出現するごとに独立に、H、C1〜6アルキル、フェニル、またはヘテロアリールであり、
R5は、H、C1〜6アルキル、C1〜6アシル、および−CO2R3からなる群より選択され、
nは、0、1、2、または3であり、
ここで、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルコキシ、または−O−フェニルの各場合は、ハロゲン、−OH、−CN、−NR’R’’ −C(O)N(R’R’’)、および−C(O)R’からなる群からそれぞれ独立に選択される1、2、または3個の置換基により任意選択で置換されていてもよい(R’およびR’’は、それぞれ独立に、H、メチル、エチル、プロピルもしくはブチルから選択され、またはR’およびR’’は、一緒になって、4〜6員の複素環を形成する)]に関する。
Bは、
Cは、
Arは、
X1は、出現するごとに独立に、存在する場合、ハロゲン、−OH、−CN、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルコキシ、−O−フェニル、−N(R1)2、−NO2、−C1〜6アルキレン−N(R1)2、−C(O)N(R3)2、−CO2R3、−C(O)R3、−SR3、−SO2R3、−SO3R3、または−SO2N(R3)2から選択され、
X2は、出現するごとに独立に、存在する場合、ハロゲン、−OH、−CN、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルコキシ、−O−フェニル、−N(R1)2、−NO2、−C1〜6アルキレン−N(R1)2、−C(O)N(R3)2、−CO2R3、−SR3、−SO2R3、−SO3R3、または−SO2N(R3)2から選択され、
R1は、出現するごとに独立に、HまたはC1〜6アルキルであり、
R3は、出現するごとに独立に、H、C1〜6アルキル、フェニル、またはヘテロアリールであり、
R4は、H、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、−N(R1)2、−C1〜6アルキレン−N(R1)2、−C(O)N(R3)2、および−CO2R3からなる群より選択され、
nは、出現するごとに独立に、0、1、2、または3であり、
mは、出現するごとに独立に、0、1、2、3、または4であり、
ここで、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルコキシ、または−O−フェニルの各場合は、ハロゲン、−OH、−CN、−NR’R’’ −C(O)N(R’R’’)、および−C(O)R’からなる群からそれぞれ独立に選択される1、2、または3個の置換基により任意選択で置換されていてもよく(R’およびR’’は、それぞれ独立に、H、メチル、エチル、プロピルもしくはブチルから選択され、またはR’およびR’’は、一緒になって、4〜6員の複素環を形成する)、
X3は、NまたはCR4であり、
X4は、NR1、O、またはSであり、
Yは、結合、C1〜6アルキレンまたは−N(R1)−であり、
Bが、
Dは、
Arは、
X1は、存在してもよく、出現するごとに独立に、ハロゲン、−OH、−CN、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルコキシ、−O−フェニル、−N(R1)2、−NO2、−C1〜6アルキレン−N(R1)2、−C(O)N(R3)2、−CO2R3、−C(O)R3、−SR3、−SO2R3、−SO3R3、または−SO2N(R3)2から選択することができ、
X2は、存在してもよく、出現するごとに独立に、ハロゲン、−OH、−CN、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルコキシ、−O−フェニル、−N(R1)2、−NO2、−C1〜6アルキレン−N(R1)2、−C(O)N(R3)2、−CO2R3、−SR3、−SO2R3、−SO
3R3、または−SO2N(R3)2から選択することができ、
R1は、出現するごとに独立に、HまたはC1〜6アルキルであり、
R3は、出現するごとに独立に、H、C1〜6アルキル、フェニル、またはヘテロアリールであり、
nは、出現するごとに独立に、0、1、2、または3であり、
mは、出現するごとに独立に、0、1、2、3、または4であり、
ここで、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルコキシ、または−O−フェニルの各場合は、ハロゲン、−OH、−CN、−NR’R’’ −C(O)N(R’R’’)、および−C(O)R’からなる群からそれぞれ独立に選択される1、2、または3個の置換基により任意選択で置換されていてもよく(R’およびR’’は、それぞれ独立に、H、メチル、エチル、プロピルもしくはブチルから選択され、またはR’およびR’’は、一緒になって、4〜6員の複素環を形成する)、
Dが、
Eは、ヘテロシクリル、5員の複素芳香族、6員の複素芳香族、芳香族、およびC3〜6シクロアルキルからなる群より選択される環であり、ここで、環は、1、2、または3個のX2により任意選択で置換されており、
Arは、
X1は、存在する場合、出現するごとに独立に、H、ハロゲン、−OH、−CN、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルコキシ、−O−フェニル、−N(R1)2、−NO2、−C1〜6アルキレン−N(R1)2、−C(O)N(R3)2、−CO2R3、−C(O)R3、−SR3、−SO2R3、−SO3R3、または−SO2N(R3)2からなる群より選択され、
X2は、出現するごとに独立に、ハロゲン、−OH、−CN、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルコキシ、−O−フェニル、−N(R1)2、−NO2、−C1〜6アルキレン−N(R1)2、−C(O)N(R3)2、−CO2R3、−SR3、−SO2R3、−SO3R3、または−SO2N(R3)2からなる群より選択され、
Yは、結合、NR’またはC1〜6アルキレン(例えば、結合またはC1〜2アルキレン)からなる群より選択され、
R1は、出現するごとに独立に、HまたはC1〜6アルキルであり、
R3は、出現するごとに独立に、H、C1〜6アルキル、フェニル、またはヘテロアリールからなる群より選択され、
mは、出現するごとに独立に、0、1、2、3、または4であり、
ここで、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルコキシ、または−O−フェニルの各場合は、ハロゲン、−OH、−CN、−NR’R’’ −C(O)N(R’R’’)、および−C(O)R’からなる群からそれぞれ独立に選択される1、2、または3個の置換基により任意選択で置換されていてもよい(R’およびR’’は、それぞれ独立に、H、メチル、エチル、プロピルもしくはブチルから選択され、またはR’およびR’’は、一緒になって、4〜6員の複素環を形成する)]に関する。
用語「飽和された」は、本明細書で使用される場合、下記を除いて、そのように修飾された化合物または基が、炭素−炭素二重結合も炭素−炭素三重結合も有さないことを意味する。この用語は、炭素−ヘテロ原子多重結合、例えば炭素酸素二重結合または炭素窒素二重結合を排除しない。さらに、ケト−エノール互変異性またはイミン/エナミン互変異性の一部として生じ得る炭素−炭素二重結合を排除しない。
定的な例は、基−CH2−(メチレン)、−CH2CH2−、−CH2C(CH3)2CH2−、−CH2CH2CH2−、および
在(炭素数の限界値が許す限り)を排除しない。2つ以上の環が存在する場合、環は、縮合されていてもよく、または縮合されていなくてもよい。ヘテロシクリル基の非限定的な例として、アジリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、テトラヒドロピラニル、およびピラニルが挙げられる。
使用方法のさらなる例は、参照によって本明細書に組み込まれる、Handbook of Pharmaceutical Salts Properties, and Use(P. H. StahlおよびC. G. Wermuth編、Verlag Helvetica Chimica Acta、2002年)に提示されている。
基を使用してもよい。例えば、CarreiraおよびKvaerno、Classics in Stereoselective Synthesis、Wiley−VCH: Weinheim、2009年参照。
する観点から治療的であってもよい。用語「処置」は、本明細書で使用される場合、哺乳動物、特にヒトにおける疾患の任意の処置を包含し、それには、(a)疾患に対する素因を有し得るが、まだ疾患を有していると診断されていない被験体において、その疾患が生じるのを防止すること、(b)疾患を阻害すること、すなわち疾患がその重症度または範囲を増大するのを防止すること、(c)疾患を軽減すること、すなわち疾患の部分的もしくは完全な好転(amelioration)を引き起こすこと、または(d)疾患の再発を防止すること、すなわち疾患の症状の処置もしくは疾患の処置が過去に成功した後、その疾患が活性状態に戻るのを防止することが含まれる。
of tissue histology)、生化学アッセイ、画像化法、例えば磁気共鳴画像化、または他の公知の方法などを用いることによって評価することができる。例えば、処置の有効性は、本明細書に記載の化合物の投与後の、組織の炎症、腹痛、嘔吐、下痢、直腸出血、痙攣、筋痙縮、体重減少、栄養失調、発熱、貧血、または炎症状態と関連する病理全体の他の態様の変化などの状態の症状全体を分析することによって、評価され得る。
本開示は、有効量の本明細書に開示の化合物を患者に投与するステップを含む、それを必要としている患者の炎症状態を処置する方法を提供する。本明細書で企図される例示的な炎症状態には、クローン病、胃十二指腸クローン病、クローン(肉芽腫性)大腸炎、潰瘍性大腸炎、コラーゲン性大腸炎、リンパ球性大腸炎、虚血性大腸炎、空置大腸炎、ベーチェット病、顕微鏡的大腸炎、潰瘍性直腸炎、直腸S状結腸炎、空回腸炎、左側結腸炎、全大腸炎、回結腸炎、回腸炎、不確定大腸炎および好酸球性腸炎が含まれる。企図される他の炎症状態には、軟骨の炎症、骨分解、関節リウマチ、関節炎、乾癬性関節炎、過敏性肺炎、肝疾患、例えば脂肪肝、肝炎、肝臓脂肪症、および非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、線維症(例えば、腸管線維症、肺線維症、または肝線維症)、自己免疫性多腺
性症候群(autoimmune polyendocrine syndrome)、アジソン病、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン−バレー症候群、橋本脳症、乾癬、橋本甲状腺炎、若年性関節炎(例えば、若年性特発性関節炎)、紅斑性狼瘡、多発性硬化症、アルツハイマー病、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、ざ瘡、I型真性糖尿病、自己免疫性肝炎、メニエール疾患、レイノー現象、シェーグレン症候群、強直性脊椎炎、慢性疲労症候群、リウマチ性多発筋痛、変形性関節症、前立腺炎、ならびにライター症候群が含まれる。ある特定の実施形態では、患者は、哺乳動物である。ある特定の他の実施形態では、患者は、ヒトである。
γの発現または活性の完全なまたは部分的な低下を指すことができる。したがって、IFN−γを阻害するとは、IFN−γ遺伝子もしくはクロマチン状態の変化、またはIFN−γ遺伝子産物、例えば、IFN−γRNA、IFN−γタンパク質もしくはIFN−γのペプチド配列の発現を完全にもしくは部分的に低下する、遺伝子転写もしくは遺伝子アクセシビリティ()の調節因子との相互作用の変化を指すことができる。また、IFN−γを阻害するとは、それらに限定されるものではないが、IFN−γ転写、IFN−γRNAプロセシング、IFN−γタンパク質翻訳、またはIFN−γ翻訳後修飾を含めた、IFN−γ遺伝子産物の発現にとって重大なプロセスの阻害を指すことができる。さらに、IFN−γを阻害するとは、IFN−γのペプチド、IFN−γのヌクレオチド産物(例えば、IFN−γのmRNA)、およびIFN−γタンパク質を含めたIFN−γ遺伝子産物の活性の阻害を指すことができる。IFN−γ遺伝子産物の活性の阻害には、IFN−γシグナル伝達の低下、またはIFN−γと、核、小器官、細胞質、膜、および細胞外の構成成分を含めた他の細胞構成成分(例えば、タンパク質、ペプチド、DNA、RNA、脂質、またはシグナル伝達分子)との直接的もしくは間接的な相互作用の低下が含まれ得る。例えば、IFN−γ活性の阻害には、IFN−γ結合もしくはCSF1Rの活性化の阻害、またはCSF1R下流シグナル伝達作用(例えば、MAPキナーゼリン酸化またはマクロファージ増殖)の阻害が含まれ得る。
の態様では、本開示は、線維性狭窄または腸管線維症を防止、処置または低減する方法において使用するための本明細書に記載の化合物を提供する。ある特定の実施形態では、線維性狭窄または腸管線維症は、クローン病と関連する。別の実施形態では、本発明は、炎症性腸疾患の1つまたは複数の症状を軽減する方法において使用するための本明細書に記載の化合物を提供する。症状は、先に定義されている通りのものであり得る。一態様では、本発明は、それを必要としている被験体におけるIFN−γレベルを低減し、かつ/またはIFN−γを阻害する方法において使用するための本明細書に記載の化合物を提供する。IFN−γの阻害は、先に定義されている通りのものであり得る。さらなる一態様では、本発明は、被験体におけるIL−22レベルを増大する方法において使用するための本明細書に記載の化合物を提供する。このような増大は、免疫を改善もしくは強化し、または免疫防御機能をもたらすものであり得る。本発明はまた、炎症状態に罹患している患者の細胞中のIL−22産生を増大する方法において使用するための前述の化合物を提供する。炎症状態は、先に定義されている通りのものであり得る。別の態様では、本発明は、被験体におけるIL−22レベルを増大し、IFN−γレベルを低減する方法において使用するための本明細書に記載の化合物を提供する。本発明はまた、被験体の脂質過酸化を阻害する方法において使用するための本明細書に記載の化合物を提供する。本発明はまた、被験体のアリール炭化水素受容体(AhR)をモジュレートする方法において使用するための化合物を提供する。
本発明はまた、本明細書に記載の化合物を含む医薬組成物を提供する。別の態様では、本発明は、炎症状態の処置において使用するための医薬組成物を提供する。医薬組成物は、本明細書に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含み得る。本明細書で使用される場合、用語「医薬組成物」は、例えば、炎症状態を処置するために、哺乳動物、例えばヒトに投与される、薬学的に許容される担体中に特定量の治療用化合物、例えば治療有効量の治療用化合物を含有する混合物を意味する。
Sciences、第18版(Mack Publishing Company、1990年)参照。
を含むことができ、この結合剤は一般に、医薬製剤の成分を一緒に保持するように機能することができる。本発明の例示的な結合剤として、それらに限定されるものではないが、デンプン、糖、セルロースまたは改変セルロース、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ラクトース、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、エチルセルロース、糖アルコール、およびそれらの組合せを含む他のものを挙げることができる。
うな錠剤は、例えば約0.5重量%〜約60重量%のマンニトール、例えば約30重量%〜約50重量%のマンニトール、例えば約40重量%のマンニトール、および/または約20重量%〜約40重量%の微結晶性セルロース、もしくは約10重量%〜約30重量%の微結晶性セルロースを含むことができる。例えば、開示の錠剤は、約30重量%〜約60重量%、例えば約45重量%〜約65重量%、あるいは約5〜約10重量%の本明細書に記載の化合物、約30重量%〜約50重量%、あるいは約5重量%〜約15重量%のマンニトール、約5重量%〜約15重量%の微結晶性セルロース、約0重量%〜約4重量%、または約1重量%〜約7重量%のヒドロキシプロピルメチルセルロース、および約0重量%〜約4重量%、例えば約2重量%〜約4重量%デンプングリコール酸ナトリウムを含む顆粒内相を含み得る。
よび障害の処置を対象とする少なくとも1つの他の薬剤を投与するステップをさらに含むことができる。一実施形態では、企図される他の薬剤は、共投与(co−administer)され得る(例えば、逐次または同時に)。
N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)50mL中、2−ヨード−4−(トリフルオロメチル)アニリン(1)(5.00g、17.4mmol)、4−(トリエチルシリル)ブタ−3−イン−1−オール(2)(3.85g、1.2mmol)、ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)クロリド(0.64g、0.87mmol)、塩化リチウム(0.732g、17.4mmol)および炭酸ナトリウム(3.7g、34.8mmol)の混合物を、100℃で15時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製材料を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物7.00gを黄色油状物として得、その黄色油状物は、約20%の出発材料(2)を含有していた。生成物を、さらなる精製なしに次のステップで使用した。
2−(2−(トリエチルシリル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−3−イル)エタノール(3)(2.00g、5.83mmol)のテトラヒドロフラン(
THF)15mL溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム(7.0mL、THF中1M)を添加し、反応混合物を室温(rt)で72時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製材料を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物1.02g(75%)を、薄黄色油状物として得た。
2−(5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−3−イル)エタノール(4)(1.00g、4.36mmol)のTHF(10ml)溶液を、予め1時間撹拌したトリフェニルホスフィン(2.30g、8.72mmol)およびパーブロモメタン(4.40g、13.1mmol)のTHF(10mL)溶液に添加した。得られた混合物を室温で3時間撹拌した。次に、反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。粗製材料を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物0.66g(51%)を黄色油状物として得た。
DMF(10mL)中、3−(2−ブロモエチル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール(5)(0.66g、2.26mmol)およびアジ化ナトリウム(0.44g;6.8mmol)の混合物を、70℃で4時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を、ブライン、チオ硫酸ナトリウムで逐次的に洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製材料を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物0.61g(100%)を褐色油状物として得た。
メタノール(10mL)中、3−(2−アジドエチル)−5−(トリフルオロメチル)−H−インドール(6)(0.61g、2.45mmol)およびトリフェニルホスフィン(1.93g、7.41mmol)の混合物を、70℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗製材料を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物0.44g(75%)を褐色油状物として得た。
−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドール(試料2)の合成
酢酸(8ml)中、2−(5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−3−イル))エタンアミン(7)(0.40g、1.76mmol)および3,4−ジメトキシベンズアルデヒド(8)(0.322g、1.93mmol)の混合物を、80℃で24時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗製材料を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物0.16g(33%)を白色固体として得た。
2−ヨード−1H−インドール(1)(1.50g、6.17mmol)のTHF(20mL)溶液を、60%NaH(0.37g、9.25mmol)懸濁液に0℃で添加し、得られた溶液を10分間撹拌した。ヨウ化メチル(1.75g、12.3mmol)を滴下添加し、反応混合物を0℃から室温まで1時間かけてゆっくり温めた。飽和NH4Cl溶液(15mL)で反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製材料を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物1.27g(80%)を薄黄色油状物として得た。
撹拌したアクロレイン(3)(1.38g、24.7mmol)およびN−メチルアニリン(0.16g、1.48mmol)の溶液に、0℃でTFA(0.16g、1.48mmol)を滴下添加し、反応混合物を、0℃で10分間撹拌した。CH2Cl2(4mL)中2−ヨード−1−メチル−1H−インドール(2)(1.27g、4.94mmol)を添加し、反応混合物を、0℃から室温まで3時間かけてゆっくり撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタン(DCM)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製材料を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物920mg(59%)を淡黄色泡状物として得た。
3−(2−ヨード−1−メチル−1H−インドール−3−イル)プロパナール(4)(920mg、2.93mmol)および3,4,5−トリメトキシアニリン(5)(806mg、4.40mmol)のメタノール(15mL)溶液に、酢酸1滴を添加し、反応混合物を10分間撹拌した。NaCNBH3(0.46g、7.32mmol)を添加し、撹拌を16時間継続した。反応混合物を水で希釈し、DCMで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製材料を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物1.07g(74%)を、オフホワイト色の泡状物として得た。
N−(3−(2−ヨード−1−メチル−1H−インドール−3−イル))プロピル)−3,4,5−トリメトキシアニリン(6)(1.07g、2.22mmol)のトルエン(5mL)溶液に、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.1g、0.108mmol)、2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1−1’’−ビナフタレン(0.12g、0.216mmol)およびt−BuONa(0.21g、2.16mmol)を添加し、反応混合物を、100℃で2時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、粗製材料を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物280
mg(36%)を白色固体として得た。
リチウムジイソプロピルアミド(31.6mmol)のTHF50mL溶液に、−78℃で、3−ブロモチオフェン(3.0g、31mmol)(1)を添加した。1時間撹拌した後、ホルミルピペリジン(3.50g、31.6mmol)(2)を添加し、反応物を0℃に温めた。12時間後、反応混合物を、DCMと飽和NH4Clとの間で分配し、有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製材料を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物1.90g(54%)を黄色油状物として得た。
3−ブロモチオフェン−2−カルバルデヒド(3)(1.90g、0.99mmol)およびアジ化ナトリウム(3.23g、50mmol)の1,3−ジメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2(1H)−ピリミジノン(DMPU)50mL溶液を50℃に加熱し、36時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、次にDCMで抽出した。有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製材料を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物1.00g(66%)を黄色油状物として得
た。
MeOH(5mL)中、3−アジドチオフェン−2−カルバルデヒド(4)(0.80g、5.22mmol)および1−(3,4,5−トリメトキシフェニル)エタノン(5)(1.64g、7.84mmol)の混合物に、NaOH(0.62g、15.66mmol)の水(2mL)溶液を添加し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、DCMで抽出した。有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製材料を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物1.10g(61%)を黄色固体として得た。
(E)−3−(3−アジドチオフェン−2−イル)−1−(3,4,5−トリメトキシフェニル)プロパ−2−エン−1−オン(6)(1.20g、3.48mmol)のキシレン10mL溶液を、150℃で30分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗製材料を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物1.00g(91%)をオフホワイト色の固体として得た。
2−プロパノール(10mL)中、(4H−チエノ[3,2−b]ピロール−5−イル)(3,4,5−トリメトキシフェニル)メタノン(7)(0.80g;2.52mmol)および水素化ホウ素ナトリウム(480mg、12.7mmol)の混合物を、封止管中、100℃で2時間撹拌した。反応混合物を冷却し、水で希釈し、DCMで抽出した。有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗製材料を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物280mg(37%)を白色固体として得た。
6−(トリフルオロメチル)ベンゾチアゾール−2−アミン(1)(2.00g、9.17mmol)のTHF20mL溶液に、亜硝酸イソアミル(3.22g、27.5mmol)を添加した。混合物を30分間加熱還流させ、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製材料を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物860mg(46%)を黄色固体として得た。
6−(トリフルオロメチル)ベンゾ[d]チアゾール(3)(830mg、4.08mmol)およびヒドラジン一水和物(1.52g、30.6mmol)のエタノール(20mL)溶液を、1.5時間加熱還流させた。混合物を、酢酸(3mL)の水(100mL)溶液に添加し、DCMで抽出した。有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製材料を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物670mg(84%)を黄色油状物として得た。
封止管に入れた2−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ベンゼンチオール(4)(4
00mg、2.07mmol)、2−(3,4−ジメトキシフェニル)酢酸(5)およびローソン試薬(0.29g、0.72mmol)を、190℃で5分間マイクロ波加熱に供した。粗製材料を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物320mg(43%)を白色固体として得た。
n−BuOH20mL中、2−クロロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール(1)(0.40g、2.63mmol)、リン酸二水素カリウム(0.36g、2.63mmol)および3,4,5−トリメトキシアニリン(0.48g、2.63mmol)の混合物を、90℃で16時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製材料を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物0.43g(54%)をオフホワイト色の固体として得た。
tert−ブチルチオフェン−2−イルカルバメート(1)(0.50g、2.51mmol)のDCM10mL溶液に、2,2,2−トリフルオロ酢酸(1.43g、12.55mmol)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して、標題化合物約0.50gを得、それを、精製なしに次のステップで直接使用した。
氷冷した2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)酢酸(3)(0.40g、1.77mmol)のDCM10mL溶液に、塩化オキサリル(0.67g、5.30mmol)を添加した後、DMF1滴を添加した。混合物を0℃から室温に2時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して、標題化合物約0.50gを得、それを、次のステップで精製なしに使用した。
氷冷したチオフェン−2−アミン・TFA塩(2)(約0.50g、粗製物)およびジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)(0.99g、7.65mmol)のDCM10mL溶液に、2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)アセチルクロリド(4)(約0.50g、粗製物)のDCM5mL溶液を添加し、反応混合物を0℃から室温に、2時間かけて撹拌しながら温めた。反応混合物を水で希釈し、DCMで抽出した。有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製材料を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物0.25gを白色固体として得た。
本開示の化合物を開発するための出発点として、一連の1−アリール−1,2,3,4−テトラヒドロ−β−カルボリン誘導体に属する47種類の化合物の群(図1)を、IL−22の産生を増大し、IFN−γの産生を低減するそれらの能力についてin vitroで評価した(図23)。図24は、前述のいくつかの化合物に関するin vitroの結果を示している。化合物は、IFN−γの産生を低減する。特に、例えば化合物15および17は、IFN−γの産生の低減に加えて、IL−22の産生も強力に増大する。
このシリーズのすべての化合物のコンフォメーション分析を、それらの置換基の空間位置を決定し、最低エネルギーの配座異性体の中から、生理活性のあるそれらの推定上のコンフォメーションを見出すために実施した。
3人の健康な被験体から単離された末梢血単核細胞(PBMC)を、密度勾配遠心分離法(Lymphoprep;Nycomed Pharma)によってヘパリン処理した血液試料5mLから単離した。PBMCを、10%ウシ胎仔血清を補充したRPMI1640に濃度1×106個の細胞/mLで再懸濁させ、24ウェル培養プレート(Falc
on Plastic)で培養し、培地だけ、または100、200もしくは400nMのAhR結合化合物(02、04、13、15、17、または24)、ジメチルスルホキシドもしくは6−ホルミルインドロ[3,2−b]カルバゾール(Ficz、200nM)を含むもしくは含まずに、抗CD3/抗CD28(Miltenyi Biotec)抗体で刺激した。全RNAを、24時間培養した細胞から抽出した。RNAを調製するために、細胞をグアニジンチオシアネート緩衝液1mLに溶解させ、TRizol試薬(Invitrigen)を使用して、フェノール/クロロホルム抽出に付した。得られた試料を、260nmにおける吸光度によって定量化し、相補的DNA(cDNA)を、全RNA1mgから合成した。cDNAを、以下の条件を使用して増幅した。95℃で1分間の変性;IFN−γについては58℃で、β−アクチンについては60℃で30秒間アニーリング;その後72℃で30秒間の伸長。プライマー配列は、以下の通りであった。ヒトIFN−γ、フォワード(配列番号1)5’−TGGAGACCATCAAGGAAGAC−3’、リバース(配列番号2)5’−GCGTTGGACATTCAAGTCAG−3’。IL−22を、市販のTaqManプローブ(Applied Biosystems)を使用して評価した。β−アクチン(フォワード(配列番号3)5’−AAGATGACCCAGATCATGTTTGAGACC−3’、リバース(配列番号4)5’−AGCCAGTCCAGACGCAGGAT−3’)を、ハウスキーピング遺伝子として使用した。遺伝子発現を、ΔΔCtアルゴリズムを使用して算出した。
線維症のin vitroおよびin vivoモデルの両方を使用して、AhRが、下記の通り腸内のコラーゲン合成の調節因子であることを決定付けた。
患者および試料
粘膜試料を、線維性狭窄(fibrostenosing)CDを有する患者10人(年齢中央値、37歳;範囲:27〜56歳)の外科的標本から得た。これら10人の患者のうち7人に、コルチコステロイドを投与し、残りの患者に、コルチコステロイドおよびアザチオプリンを投与した。また、粘膜試料を、医学的処置に不応性の慢性疾患のために結腸切除術を受けた潰瘍性大腸炎(UC)の患者3人、および最近の再燃のために内視鏡検査を受けたUCの患者6人(年齢中央値、38歳;29〜55歳の範囲)から得た。UCの患者4人に、コルチコステロイドを投与し、残りをメサラジンで処置した。正常な対照には、過敏性腸症候群を有する患者4人、ならびに結腸がんのために結腸切除術を受けた患者6人の肉眼的および微視的に影響を受けていない領域から得た試料が含まれていた(年齢中央値、49歳;33〜68歳の範囲)。
すべての試薬を、特定されない限り、Sigma−Aldrich(Milan、イタリア)から購入した。腸管線維芽細胞を単離し、他所に記載の通り表現型的に特徴付けた。すべての実験において、継代3回目と8回目の間の線維芽細胞を使用した。AhRがコラーゲン産生を調節するかどうかを調査するために、CD患者から単離された線維芽細胞を、終夜飢餓状態にし、次に、Ficz(最終濃度、100〜400nM;Alexis、Milan、イタリア)または2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(CH223191;最終濃度10μM;Calbiochem、Nottingham、英国)、AhRアンタゴニストの存在下または非存在下、TGF−β1(TGF−β;1ng/mL;Peprotech EC、London、UK)またはTNF−α(15ng/mL;R&D Systems、Abingdon、UK)で24〜48時間刺激した。最後に、RNAを抽出するために細胞を使用し、無細胞上清を、コラーゲン含量について分析した。
トリニトロベンゼンスルホン酸(TNBS)を、45%エタノールに溶解させ、既に記載されている通り、8週齢の雌性balb/cマウスの直腸内に7週間投与した。Ficz(1μg/マウス)またはAhRアンタゴニスト(CH223191;10μg/マウス)をリン酸緩衝食塩水(PBS)に溶解させ、TNBS投与の第5週目の後、48時間ごとに腹腔内投与した。対照マウスにはPBSだけを投与した。マウスを、体重減少を含む大腸炎の徴候について週3回調査し、8週目に屠殺した。その後、組織学的検査、RNA分析およびコラーゲン分析のために組織を収集した。結腸切片を、H&Eおよびマッソントリクロームで染色して、結合性沈着を検出した。線維症を、既に報告されている通りに軽度、中程度または重度として点数化した。
RNA単離、RNAの逆転写およびリアルタイムPCRを、既に記載されている通り実施した。RNAを、TRIzol試薬を使用することによって、製造者の指示(Invitrogen、Carlsbad、CA)に従って抽出した。一定量のRNA(試料1つ当たり1μg)を、相補的DNAに逆転写し、これを、以下の条件を使用して増幅した。95℃で1分間の変性;ヒトコラーゲンI(Col1A1)、ヒトCol3A1、ヒトアルファ平滑筋アクチン(α−SMA)、およびβ−アクチンについては60℃で、ヒトAhRおよびマウスCol1A2については58℃で30秒間アニーリング、その後72℃で30秒間の伸長。プライマー配列は、以下の通りであった。ヒトCol1A1(配列番号5)5’−GGACACAGAGGTTTCAGTGG−3’、(配列番号5)3’−GGTGACTTTGGAGACACAGG−5’;Col3A1(配列番号6)5’−GGAGAATGTTGTGCAGTTTGC−3’、(配列番号6)3’−CGTTTGACGTGTTGTAAGAGG−5’;ヒトα−SMA(配列番号7)5’−TCTGGAGATGGTGTCACCCA−3’、(配列番号7)3’−ACCCACTGTGGTAGAGGTCT−5’;ヒトAhR(配列番号8)5’−GAGCACAAATCAGAGACTGG−3’、(配列番号9)5’−TGGAGGAAGCATAGAAGACC−3’;マウスCol1A2(配列番号10)5’−ACACAGTGGTATGGATGGAC−3’、(配列番号10)3’−CAGGTAGGTATGGTGACACA−5’;β−アクチン((配列番号3)5’−AAGATGACCCAGATCATGTTTGAGACC−3’、(配列番号4)5’−AGCCAGTCCAGACGCAGGAT−3’)を、ハウスキーピング遺伝子として使用した。遺伝子発現を、ΔΔCtアルゴリズムを使用して算出した。
AhRの細胞内発現、ならびにp38、Erk1/2、NF−kB/p65およびSmad2/3のリン酸化(p)形態を評価するために、細胞を、1%ホルムアルデヒドで20分間固定し、その後、1%ウシ血清アルブミン中0.5%サポニンで透過処理し、抗AhR(1:50、最終希釈;Abcam、Cambridge、UK)、抗p−p38(pT180/pY182)−PE(最終希釈1:50;BD Biosciences、San Jose、CA)、抗p−ERK1/2(pT202/pY204;pT184/pY186)−PE(最終希釈1:50;BD Biosciences)、抗p−NF−kB/p65−FITC(1:50最終希釈;eBioscience、San Diego、CA)、および抗p−Smad2/3(1:50最終希釈;Cell Signaling、Danvers、MA)で染色した。すべての実験に、適切な二次抗体およびアイソタイプ適合対照(BD Biosciences)が含まれていた。細胞を、FACS Verseflow血球計数器およびFACS Suiteソフトウェア(BD Biosciences)を使用して分析した。
全コラーゲンを、線維芽細胞を含まない上清およびマウス組織試料において、Sircolコラーゲンアッセイキット(Biocolor Ltd、Belfast、UK)によって、製造者の指示に従って測定した。
群間の差異を、スチューデントt検定を使用して比較した。
AhRの活性化は、腸管線維芽細胞によってコラーゲン産生を負に調節する
AhRのRNA転写物は、群間で有意な差異を示さなかったCDの患者、UCの患者および正常な対照の腸から単離された線維芽細胞において構成的に発現された(図25(A))。フローサイトメトリー分析は、腸管線維芽細胞のほぼ50%が、IBDおよび対照の両方においてAhRを発現したことを示した(図25(B))。AhRの活性化がコラーゲン産生を調節するかどうかを決定するために、CD患者のFSから単離された線維芽細胞を、Ficzの存在下または非存在下で、コラーゲンの公知の2種類の誘発因子であるTGF−β1またはTNF−αで24時間処理した。予想通り、TGF−β1またはTNF−αによる線維芽細胞の刺激によって、線維芽細胞活性化のマーカーであるCol1A1、Col3A1、およびα−SMAの転写物の有意な増大を誘発した(図26(A)〜26(B))。Ficzによって線維芽細胞を処理しても、Col1A1、Col3A1、およびα−SMAの基底のRNA発現は変化しなかったが、Col1A1、Col3A1、およびα−SMAのTGF−β1またはTNF−αに駆動されるRNA転写物は有意に低減した(図26(A)〜26(B))。コラーゲン発現の制御におけるAhRの役割をさらに評価するために、CD線維芽細胞を、CH223191の存在下または非存在下で、TGF−β1またはTNF−αで刺激した。CH223191は、刺激しなかった線維芽細胞のCol1A1のRNA転写物、ならびにTGF−β1またはTNF−αで刺激した線維芽細胞におけるCol1A1、Col1A3、およびα−SMAのRNA発現を、有意に増強した(図27(A)〜27(B))。線維芽細胞の培養上清におけるコラーゲンの可溶性形態の分析では、刺激しなかった細胞において、FiczコラーゲンではなくCH223191によって、コラーゲン分泌が有意に上方調節されたことが確認された(図28(A)〜28(D))。さらにFiczは、用量依存的にTGF−β1およびTNF−α誘発性コラーゲン分泌を阻害し、CH223191は、このような合成を阻害した(図28(A)〜28(D))。FiczもCH223191のいずれも、線維芽細胞の生存度または増殖を変化させなかった(データ示さず)。
p38およびERK1/2 MAPキナーゼの活性化は、TGF−β1およびTNF−αに駆動されるコラーゲン誘発に関与している。したがって、次に、コラーゲン合成のAhR媒介性制御が、この細胞内経路の変化と関連するかどうかを調査した。この目的を達成するために、フローサイトメトリーによって、これらのタンパク質のリン酸化/活性形態を認識する特異的抗体を使用して、p38およびERK1/2の活性化をモニターした。
率を変化させなかった(図29(A)〜29(B))。
これらのデータをin vivoで解釈するために、低用量のTNBSの直腸反復投与によってBalb/cマウスにおいて誘発した腸管線維症の実験モデルを使用した。AhRの活性化が、コラーゲン合成および線維症の発生を妨害するかどうかを決定するために、マウスに、TNBS投与の第5週目の後に、FiczまたはCH223191のいずれかを腹腔内投与した(図30(A)〜30(B))。この時点は、コラーゲンの沈着が、最初のTNBS投与後4週目に開始することを示す過去の研究に基づいて選択した。炎症および線維症の程度および重症度を、8週目に屠殺した動物で評価した。予想通り、TNBSの反復用量で処置したマウスは、最小限の腸管の炎症を呈したが、結腸壁の肥厚を示した。結腸切片のマッソントリクローム染色、ならびに全結腸試料を使用するコラーゲンRNAおよびタンパク質の分析では、TNBSで処置したマウスにおいて、対照と比較してコラーゲン誘発の増大が確認された。Ficzを投与したマウスは、コラーゲン発現の有意な低減を呈したが、CH223191を投与したマウスは、TNBS処置マウスと比較して、より多くのコラーゲンを生成した(図30(B)〜30(C))。
この研究によって、腸管線維症の制御におけるAhRの役割を調査した。AhRを、CD患者のFSから単離された腸管線維芽細胞、ならびにUC患者および正常な対照の腸管線維芽細胞において構成的に発現させた。FiczでCD線維芽細胞を処理してもコラーゲンの基底の発現は改変されなかったが、CH223191によってAhRを阻害するとコラーゲン産生が増大した。このことは、これらの細胞型における構成的なAhRの活性化が、コラーゲン合成を抑制するのに必須であることを示唆している。CDにおけるFS部位から単離された線維芽細胞は、コラーゲンを産生することによって線維化促進性サイトカインに応答する能力が増強される。他の系における研究では、AhRが、線維化促進性サイトカインによって活性化された細胞内経路を負に調節することが示されているので、次に、AhRの活性化が、TGF−βおよびTNF−α誘発性コラーゲン産生に関与するかどうかを評価した。CD線維芽細胞は、FiczまたはCH223191で処理した場合、異なるコラーゲン合成能を呈した。特に、Ficzは、コラーゲンRNAおよびタンパク質の発現を、用量依存的に低減したが、AhRが阻害された後、TGF−βおよびTNF−αに応答してコラーゲン産生が増強した。しかし興味深いことに、Ficzは、本発明者らの系で使用した最大用量でも、サイトカイン誘発性コラーゲン合成を完全には消失しなかったが、これにより、AhRが、コラーゲンを産生する、サイトカインに駆動される細胞内経路すべてを制御するとは限らない可能性が高まった。実際、このようなシグナルの分析では、Ficzが、それぞれTGF−βまたはTNF−αで刺激された線維芽細胞においてSmad2/3およびNF−kBの活性化に影響を及ぼさずに、p38およびERK1/2の両方の活性化を無効にしたことが明らかになった。p38およびERK1/2活性化のFicz媒介性の無効化が、サイトカインに駆動されるコラーゲン合成の60%低減によって達成された事実により、CD線維芽細胞のコラーゲン産生の制御におけるMAPキナーゼの主な役割が提唱される。これらの知見は、AhRを活性化しても腸管線維芽細胞における全体的な無応答状態が誘発されないことを示しており、これによって、おそらく、FiczまたはCH223191がこれらの細胞の増殖および生存に影響を及ぼさなかった理由の説明がつくので、TGF−βまたはTNF−αに応答してSmad2/3およびNF−kB活性化に対して及ぼすFiczおよびCH223191両方の効果の欠如は、注目すべきものである。
ウスと比較して、より強烈なコラーゲン沈着を呈した。これらの研究では、TNBS処置マウスの結腸における病理学的なコラーゲン蓄積を特徴とする時点(5週目)で、FiczおよびCH223191の両方による処置を開始した。したがって、コラーゲン産生のAhR媒介性阻害は、進行中の大腸炎の抑制に続発する可能性は低い。
本明細書に引用した特許文書および科学論文のそれぞれの開示全体は、あらゆる目的で参照によって組み込まれる。
本発明は、その必須の特徴から逸脱することなく、他の具体的な形態で具体化され得る。したがって、先の実施形態は、本明細書に記載の本発明を制限するものではなく、例示的であるとみなされるべきである。本発明の範囲は、先の説明ではなく添付の特許請求の範囲によって示され、特許請求の範囲の意味および等価な範囲内で加えられるあらゆる変更形態は、本発明の範囲に包含されるものとする。
例えば、本発明は、以下の項目を提供する。
(項目1)
式I:
による化合物または薬学的に許容されるその塩であって、式中、
Aは、
であり、
Arは、
によって表され、
G1は、CR4またはNであり、
G2、G3、およびG4は、それぞれ独立に、CR4 2またはNR1であり、
X1は、存在する場合、出現するごとに独立に、ハロゲン、−OH、−CN、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルコキシ、−O−フェニル、−N(R1)2、−NO2、−C1〜6アルキレン−N(R1)2、−C(O)N(R3)2、−CO2R3、−C(O)R3、−SR3、−SO2R3、−SO3R3、および−SO2N(R3)2からなる群より選択され、
X2は、存在する場合、出現するごとに独立に、ハロゲン、−OH、−CN、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルコキシ、−O−フェニル、−N(R1)2、−NO2、−C1〜6アルキレン−N(R1)2、−C(O)N(R3)2、−CO2R3、−SR3、−SO2R3、−SO3R3、または−SO2N(R3)2からなる群より選択され、
R1は、出現するごとに独立に、HまたはC1〜6アルキルであり、
R2は、出現するごとに独立に、HまたはC1〜6アルキルであり、
R3は、出現するごとに独立に、H、C1〜6アルキル、フェニル、またはヘテロアリールからなる群より選択され、
R4は、出現するごとに独立に、H、C1〜6アルキル、およびハロゲンからなる群より選択され、
nは、出現するごとに独立に、0、1、2、または3であり、
mは、出現するごとに独立に、0、1、2、3、または4であり、
ここで、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルコキシ、または−O−フェニルはそれぞれ、出現するごとに独立に、ハロゲン、−OH、−CN、−NR’R’’ −C(O)N(R’R’’)、および−C(O)R’からなる群からそれぞれ独立に選択される1、2、または3個の置換基により任意選択で置換されていてもよく(R’およびR’’は、それぞれ独立に、H、メチル、エチル、プロピルもしくはブチルから選択され、またはR’およびR’’は、一緒になって、4〜6員の複素環を形成する)、
Aが、
であり、G1は、CHであり、G3およびG4は、CH2であり、G2は、NR1である場合、X2は、Hではない、
化合物または薬学的に許容されるその塩。
(項目2)
G1が、Nである、項目1に記載の化合物。
(項目3)
G2が、NHである、項目1に記載の化合物。
(項目4)
G1が、CHであり、G2が、NHであり、G3およびG4が、CH2である、項目1に記載の化合物。
(項目5)
G1が、Nであり、G2、G3およびG4が、CH2である、項目1に記載の化合物。(項目6)
G1が、Nであり、G2およびG3が、CH2であり、G4が、NHである、項目1に記載の化合物。
(項目7)
G1が、Nであり、G2およびG4が、CH2であり、G3が、NHである、項目1に記載の化合物。
(項目8)
G1が、CHであり、G2およびG4が、NHであり、G3が、CH2である、項目1に記載の化合物。
(項目9)
Arが、
であり、mが、1または2である、項目1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
(項目10)
Arが、
である、項目1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
(項目11)
X1が存在し、ハロゲン、−CN、または−OMeからなる群より選択される、項目1〜10のいずれか一項に記載の化合物。
(項目12)
X1が、−OMeである、項目1〜10のいずれか一項に記載の化合物。
(項目13)
X2が存在し、H、ハロゲン、−OH、−CN、C1〜6アルコキシ、およびCF3からなる群より選択される、項目1〜12のいずれか一項に記載の化合物。
(項目14)
X2が、CF3であり、nが、1である、項目1〜12のいずれか一項に記載の化合物。
(項目15)
以下:
からなる群より選択される、項目1〜13のいずれか一項に記載の化合物。
(項目16)
式I−A:
による化合物または薬学的に許容されるその塩であって、式中、
X1は、存在する場合、出現するごとに独立に、H、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−O−C1〜6アルキレン−フェニル、C1〜6アシル、−CO2R3、−NO2、−OH、もしくは−N(R1)2からなる群より選択され、またはX1が2つの場合は、一緒になって、−O(CH2)2O−であってもよく、
X2は、H、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−O−C1〜6アルキレン−フェニル、および−OHからなる群より選択され、
R1は、出現するごとに独立に、HまたはC1〜6アルキルであり、
R3は、出現するごとに独立に、H、C1〜6アルキル、フェニル、またはヘテロアリールであり、
R5は、H、C1〜6アルキル、C1〜6アシル、および−CO2R3からなる群より選択され、
nは、0、1、2、または3であり、
ここで、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルコキシ、または−O−フェニルの各場合は、ハロゲン、−OH、−CN、−NR’R’’ −C(O)N(R’R’’)、および−C(O)R’からなる群からそれぞれ独立に選択される1、2、または3個の置換基により任意選択で置換されていてもよい(R’およびR’’は、それぞれ独立に、H、メチル、エチル、プロピルもしくはブチルから選択され、またはR’およびR’’は、一緒になって、4〜6員の複素環を形成する)、
化合物または薬学的に許容されるその塩。
(項目17)
X2が、H、−OMe、エチル、−OH、および−OCH2Phからなる群より選択される、項目16に記載の化合物。
(項目18)
R5が、H、アセチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、および−CO2CH2Phからなる群より選択される、項目16または17に記載の化合物。
(項目19)
X1が存在し、出現するごとに独立に、H、−OMe、−NO2、−CO2Me、メチル、−OC(O)Me、−OCH2Ph、−OH、−NH2、もしくはtert−ブチルであり、またはX1が2つの場合が、一緒になって、−O(CH2)2O−であってもよい、項目16〜18のいずれか一項に記載の化合物。
(項目20)
nが、3である、項目16〜19のいずれか一項に記載の化合物。
(項目21)
式II:
による化合物または薬学的に許容されるその塩であって、式中、
Bは、
であり、
Cは、
であり、
Arは、
X1は、存在する場合、出現するごとに独立に、ハロゲン、−OH、−CN、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルコキシ、−O−フェニル、−N(R1)2、−NO2、−C1〜6アルキレン−N(R1)2、−C(O)N(R3)2、−CO2R3、−C(O)R3、−SR3、−SO2R3、−SO3R3、または−SO2N(R3)2からなる群より選択され、
X2は、存在する場合、出現するごとに独立に、ハロゲン、−OH、−CN、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルコキシ、−O−フェニル、−N(R1)2、−NO2、−C1〜6アルキレン−N(R1)2、−C(O)N(R3)2、−CO2R3、−SR3、−SO2R3、−SO3R3、または−SO2N(R3)2からなる群より選択され、
R1は、出現するごとに独立に、HまたはC1〜6アルキルであり、
R3は、出現するごとに独立に、H、C1〜6アルキル、フェニル、またはヘテロアリールからなる群より選択され、
R4は、H、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、−N(R1)2、−C1〜6アルキレン−N(R1)2、−C(O)N(R3)2、および−CO2R3からなる群より選択され、
nは、出現するごとに独立に、0、1、2、または3であり、
mは、出現するごとに独立に、0、1、2、3、または4であり、
ここで、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルコキシ、または−O−フェニルの各場合は、ハロゲン、−OH、−CN、−NR’R’’ −C(O)N(R’R’’)、および−C(O)R’からなる群からそれぞれ独立に選択される1、2、または3個の置換基により任意選択で置換されていてもよく(R’およびR’’は、それぞれ独立に、H、メチル、エチル、プロピルもしくはブチルから選択され、またはR’およびR’’は、一緒になって、4〜6員の複素環を形成する)、
X3は、NまたはCR4であり、
X4は、出現するごとに独立に、NR1、O、またはSからなる群より選択され、
Yは、C1〜2アルキレンまたは−N(R1)−であり、
Bが、
であり、X4がSである場合、X2は、Hではない、
化合物または薬学的に許容されるその塩。
(項目22)
Yが、CH2またはNHである、項目21に記載の化合物。
(項目23)
R4が、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、−C1〜6アルキレン−N(R1)2、および−C(O)N(R3)2からなる群より選択される、項目21または22に記載の化合物。
(項目24)
R4が、アリルまたは
(項目25)
Arが、
であり、mが、1または2である、項目21〜24のいずれか一項に記載の化合物。
(項目26)
Arが、
である、項目21〜24のいずれか一項に記載の化合物。
(項目27)
X1が、H、ハロゲン、−CN、または−OMeである、項目21〜26のいずれか一項に記載の化合物。
(項目28)
A、BおよびLが、一緒になって、
によって表される化合物である、項目21〜27のいずれか一項に記載の化合物。
(項目29)
X2が、H、ハロゲン、−OH、−CN、C1〜6アルコキシ、およびCF3からなる群より選択される、項目21〜28のいずれか一項に記載の化合物。
(項目30)
X2が、CF3であり、nが、1である、項目21〜28のいずれか一項に記載の化合物。
(項目31)
式III:
による化合物または薬学的に許容されるその塩であって、式中、
Dは、
であり、
Arは、
によって表され、
X1は、存在する場合、出現するごとに独立に、ハロゲン、−OH、−CN、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルコキシ、−O−フェニル、−N(R1)2、−NO2、−C1〜6アルキレン−N(R1)2、−C(O)N(R3)2、−CO2R3、−C(O)R3、−SR3、−SO2R3、−SO3R3、または−SO2N(R3)2からなる群より選択され、
X2は、存在する場合、出現するごとに独立に、ハロゲン、−OH、−CN、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルコキシ、−O−フェニル、−N(R1)2、−NO2、−C1〜6アルキレン−N(R1)2、−C(O)N(R3)2、−CO2R3、−SR3、−SO2R3、−SO3R3、または−SO2N(R3)2からなる群より選択され、
R1は、出現するごとに独立に、HまたはC1〜6アルキルであり、
R3は、出現するごとに独立に、H、C1〜6アルキル、フェニル、またはヘテロアリールからなる群より選択され、
nは、出現するごとに独立に、0、1、2、または3であり、
mは、出現するごとに独立に、0、1、2、3、または4であり、
ここで、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルコキシ、または−O−フェニルの各場合は、ハロゲン、−OH、−CN、−NR’R’’ −C(O)N(R’R’’)、および−C(O)R’からなる群からそれぞれ独立に選択される1、2、または3個の置換基により任意選択で置換されていてもよく(R’およびR’’は、それぞれ独立に、H、メチル、エチル、プロピルもしくはブチルから選択され、またはR’およびR’’は、一緒になって、4〜6員の複素環を形成する)、
Dが、
である場合、X2は、Hではない、
化合物または薬学的に許容されるその塩。
(項目32)
Arが、
であり、mが、1または2である、項目31に記載の化合物。
(項目33)
Arが、
である、項目31に記載の化合物。
(項目34)
X1が、H、ハロゲン、−CN、または−OMeである、項目31〜33のいずれか一項に記載の化合物。
(項目35)
X1が、−OMeである、項目31〜33のいずれか一項に記載の化合物。
(項目36)
X2が、H、ハロゲン、−OH、−CN、C1〜6アルコキシ、およびCF3からなる群より選択される、項目31〜35のいずれか一項に記載の化合物。
(項目37)
X2が、CF3であり、nが、1である、項目31〜35のいずれか一項に記載の化合物。
(項目38)
式IV:
による化合物または薬学的に許容されるその塩であって、式中、
Eは、ヘテロシクリル、5員の複素芳香族、6員の複素芳香族、芳香族、およびC3〜6シクロアルキルからなる群より選択される環であり、ここで、前記環は、1、2、または3個のX2により任意選択で置換されており、
Arは、
によって表され、
X1は、存在する場合、出現するごとに独立に、ハロゲン、−OH、−CN、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルコキシ、−O−フェニル、−N(R1)2、−NO2、−C1〜6アルキレン−N(R1)2、−C(O)N(R3)2、−CO2R3、−C(O)R3、−SR3、−SO2R3、−SO3R3、または−SO2N(R3)2からなる群より選択され、
X2は、出現するごとに独立に、ハロゲン、−OH、−CN、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルコキシ、−O−フェニル、−N(R1)2、−NO2、−C1〜6アルキレン−N(R1)2、−C(O)N(R3)2、−CO2R3、−SR3、−SO2R3、−SO3R3、または−SO2N(R3)2からなる群より選択され、
Yは、結合、−NR1−、および−CH2−からなる群より選択され、
R1は、出現するごとに独立に、HまたはC1〜6アルキルであり、
R3は、出現するごとに独立に、H、C1〜6アルキル、フェニル、またはヘテロアリールからなる群より選択され、
mは、出現するごとに独立に、0、1、2、3、または4であり、
ここで、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルコキシ、または−O−フェニルの各場合は、ハロゲン、−OH、−CN、−NR’R’’ −C(O)N(R’R’’)、および−C(O)R’からなる群からそれぞれ独立に選択される1、2、または3個の置換基により任意選択で置換されていてもよい(R’およびR’’は、それぞれ独立に、H、メチル、エチル、プロピルもしくはブチルから選択され、またはR’およびR’’は、一緒になって、4〜6員の複素環を形成する)、
化合物または薬学的に許容されるその塩。
(項目39)
Yが、結合である、項目38に記載の化合物。
(項目40)
Arが、
であり、mが、1または2である、項目38または39に記載の化合物。
(項目41)
Arが、
である、項目38または39に記載の化合物。
(項目42)
X1が、H、ハロゲン、−CN、または−OMeである、項目38〜41のいずれか一項に記載の化合物。
(項目43)
X1が、−OMeである、項目38〜41のいずれか一項に記載の化合物。
(項目44)
X2が、H、ハロゲン、−OH、−CN、C1〜6アルコキシ、およびCF3からなる群より選択される、項目38〜43のいずれか一項に記載の化合物。
(項目45)
X2が、CF3である、項目38〜43のいずれか一項に記載の化合物。
(項目46)
項目1〜45のいずれか一項に記載の化合物、および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
(項目47)
IFN−γレベルの低減を必要としている被験体に、治療有効量の項目1〜45のいずれか一項に記載の化合物を投与するステップを含む、IFN−γレベルを低減する方法。(項目48)
IL−22レベルの増大を必要としている被験体に、治療有効量の項目1〜45のいずれか一項に記載の化合物を投与するステップを含む、IL−22レベルを増大する方法。(項目49)
IL−22レベルの増大およびIFN−γレベルの低減を必要としている被験体に、治療有効量の項目1〜45のいずれか一項に記載の化合物を投与するステップを含む、IL−22レベルを増大し、IFN−γレベルを低減する方法。
(項目50)
脂質過酸化の阻害を必要としている被験体に、治療有効量の項目1〜45のいずれか一項に記載の化合物を投与するステップを含む、脂質過酸化を阻害する方法。
(項目51)
選択的AhRモジュレーターを投与するステップを含む、アリール炭化水素受容体(AhR)をモジュレートする方法であって、前記選択的AhRモジュレーターは、項目1〜45のいずれか一項に記載の化合物である、方法。
(項目52)
炎症性疾患または状態の処置を必要としている被験体に、治療有効量の項目1〜45のいずれか一項に記載の化合物を投与するステップを含む、炎症性疾患または状態を処置する方法。
(項目53)
前記炎症性疾患または状態が、炎症性腸疾患、軟骨の炎症、骨分解、潰瘍性大腸炎、乾癬、関節炎、乾癬性関節炎、関節リウマチ、若年性関節炎、若年性関節リウマチ、自己免疫性肝炎、クローン病、紅斑性狼瘡、多発性硬化症、アルツハイマー病、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、ざ瘡、I型真性糖尿病、レイノー現象、グレーブス病、およびアジソン病からなる群より選択される、項目52に記載の方法。
(項目54)
前記炎症性疾患または状態が、クローン病、潰瘍性大腸炎、コラーゲン性大腸炎、リンパ球性大腸炎、空置大腸炎、ベーチェット病、特発性炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、限局性腸炎、痙攣性結腸、顕微鏡的大腸炎、結腸クローン病、肛門周囲疾患、リンパ球性胃炎、好酸球性腸炎、および不確定大腸炎からなる群より選択される、項目52に記載の方法。
(項目55)
前記炎症性疾患または状態が、クローン病である、項目52に記載の方法。
(項目56)
前記クローン病が、回結腸炎、回腸炎、胃十二指腸クローン病、空回腸炎、および肉芽腫性回結腸炎からなる群より選択される、項目55に記載の方法。
(項目57)
前記クローン病が、腸管線維症を含む、項目55または56に記載の方法。
(項目58)
前記クローン病が、線維性狭窄クローン病である、項目55または56に記載の方法。(項目59)
線維性狭窄または腸管線維症の防止、処置または低減を必要としている被験体に、治療有効量の項目1〜45のいずれか一項に記載の化合物を投与するステップを含む、被験体の線維性狭窄または腸管線維症を防止、処置または低減する方法。
(項目60)
前記線維性狭窄または腸管線維症が、クローン病と関連する、項目59に記載の方法。
Claims (16)
- 請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩またはその立体異性体;および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
- 治療有効量の請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩またはその立体異性体を含む、IFN−γレベルを低減させるための組成物。
- 治療有効量の請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩またはその立体異性体を含む、IL−22レベルを増大させるための組成物。
- 治療有効量の請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩またはその立体異性体を含む、IL−22レベルを増大させ、IFN−γレベルを低減させるための組成物。
- 治療有効量の請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩またはその立体異性体を含む、脂質過酸化を阻害するための組成物。
- アリール炭化水素受容体(AhR)をモジュレートするための組成物であって、前記組成物は、選択的AhRモジュレーターを含み;前記選択的AhRモジュレーターは、請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩またはその立体異性体である、組成物。
- 治療有効量の請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩またはその立体異性体を含む、炎症性疾患または状態を処置するための組成物。
- 前記炎症性疾患または状態が、炎症性腸疾患、軟骨の炎症、骨分解、潰瘍性大腸炎、乾癬、関節炎、乾癬性関節炎、関節リウマチ、若年性関節炎、若年性関節リウマチ、自己免疫性肝炎、クローン病、紅斑性狼瘡、多発性硬化症、アルツハイマー病、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、ざ瘡、I型真性糖尿病、レイノー現象、グレーブス病、およびアジソン病からなる群より選択される、請求項8に記載の組成物。
- 前記炎症性疾患または状態が、クローン病、潰瘍性大腸炎、コラーゲン性大腸炎、リンパ球性大腸炎、空置大腸炎、ベーチェット病、特発性炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、限局性腸炎、痙攣性結腸、顕微鏡的大腸炎、結腸クローン病、肛門周囲疾患、リンパ球性胃炎、好酸球性腸炎、および不確定大腸炎からなる群より選択される、請求項8に記載の組成物。
- 前記炎症性疾患または状態が、クローン病である、請求項8に記載の組成物。
- 前記クローン病が、回結腸炎、回腸炎、胃十二指腸クローン病、空回腸炎、および肉芽腫性回結腸炎からなる群より選択される、請求項11に記載の組成物。
- 前記クローン病が、腸管線維症を含む、請求項11または12に記載の組成物。
- 前記クローン病が、線維性狭窄クローン病である、請求項11または12に記載の組成物。
- 治療有効量の請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩またはその立体異性体を含む、被験体の線維性狭窄または腸管線維症を防止、処置または低減するための組成物。
- 前記線維性狭窄または腸管線維症が、クローン病と関連する、請求項15に記載の組成物。
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