JP2010523682A - 癌及び他の疾患の治療に有用なカルボリン誘導体の投与 - Google Patents
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Abstract
【選択図】なし
Description
本出願は、2007年4月13日に出願された米国仮出願第60/911,612号の有益性を主張するものである。
適用せず。
本発明は、VEGFの発現を転写後阻害するための化合物及び方法の使用に関する。
異常血管形成は、悪性腫瘍、虚血、炎症及び免疫障害を含む多くの疾患の病原において重要な役割を果たす(Carmelietの文献、Nat. Med., 9(6): 653-60 (2003)、Ferraraの文献、Semin. Oncol., 29 (6 Suppl 16): 10-4 (2002))。これらの障害の最も良く知られているものは、癌、滲出性黄斑変性及び糖尿病性網膜炎(DR)であり、それらの最後の2つは、米国における失明の主たる原因である(Witmerらの文献、Prog. Retinal and Eye Res., 22(1): 1-29 (2003)、Clarkらの文献、Nat. Rev. Drug Discovery, 2: 448-459 (2003))。過去10年間の間に、血管形成の分子的基礎の理解が大幅に深まった。VEGF、FGF-2、PDGF、IGF-1、TGF、TNF-α及びG-CSFなどの、血管形成を刺激する多くのサイトカイン及び成長因子が特定された(Ferraraらの文献、Nat. Med., 5(12): 1359-64 (1999), Kerbelらの文献、Nat. Rev. Cancer, 2(10): 727-39 (2002)、Rofstadらの文献、Cancer Res., 60(17): 4932-8 (2000))。これらの成長因子の中でも、血管内皮成長因子(VEGF)は、血管形成において中心的役割を果たす(Ferrara, Semin. Oncol., 29(6 Suppl 16): 10-4 (2002))。
(1)VEGF/VEGFR相互作用に対して特定の抗体、可溶性VEGF受容体又はアプタマーオリゴを使用することによるVEGF活性の中和(Kimらの文献、Nature, 362: 841-844 (1993)、Linらの文献、Cell Growth Differ., 9(l): 49-58 (1998)、Borgstromらの文献、Prostate, 35: 1-10 (1998)、Zhuらの文献、Invest. New Drugs, 17: 195-212 (1999)、Millauerらの文献、Nature, 367: 576-579 (1994)、Asanoらの文献、Jpn. J. Cancer Res., 90(l): 93-100 (1999)、Brekkenらの文献、Cancer Res., 60(18): 5117-24 (2000));(2)特定の小分子チロシンキナーゼ阻害薬によるVEGFR媒介シグナル伝達の阻害(Fongらの文献、Cancer Res., 59: 99-106 (1999)、Wedgeらの文献、Cancer Res., 60(4): 970-5 (2000)、Lairdらの文献、Cancer Res., 60(15): 4152-60 (2000));及び(3)アンチセンス、siRNA又はリボザイムを使用することによるVEGF/VEGFR発現の阻害(Reichらの文献、Mol. Vis. 30;9: 210-6 (2003)、Parryらの文献、Nucleic Acids Res., 27: 2569-2577 (1999)、Ellisらの文献、Surgery, 120: 871-878 (1996)、Filleurらの文献、Cancer Res., 63(14): 3919-22 (2003));を含む。これらの手法のすべてがインビボで血管形成の有意な阻害を示すが、それらはいずれも限界がある。例えば、治療タンパク質(抗体及び可溶性受容体)又はオリゴ(アンチセンス、siRNA及びリボザイム)は、通常、非経口投与を必要とし、製造コストが高い透過性の低い大分子である。慢性の眼血管新生を治療するために、複数注射は、網膜剥離及び処理関連感染などの合併症の可能性により非実用的であり得る。さらに、チロシンキナーゼ阻害薬は、特異性が限定される可能性がある。VEGFは、本質的に、正常な眼及び他の組織において低レベルで発現されるため、特に、その多くが高血圧症にもかかっているAMD及びRDの患者に対して、抗体又はチロシンキナーゼ阻害薬を全身に投与することによってVEGF機能を完全に抑制することは危険であり得る(Gilesらの文献、Cancer, 97(8): 1920-8 (2003)、Sugimotoらの文献、J. Biol. Chem., 278(15): 12605-8 (2003)、Bergslandらの文献、米国臨床腫瘍学第36回年次総会)(American Society of Clinical Oncology 36th Annual Meeting)、20-23 May, 2000、米国Louisiana(LA、ルイジアナ)州New Orleans、Abstract 939)、DeVoreらの文献、米国臨床腫瘍学第36回年次総会)(American Society of Clinical Oncology 36th Annual Meeting)、20-23 May, 2000、米国Louisiana(LA、ルイジアナ)州New Orleans、Abstract 1896)。
本発明は、VEGFの発現を転写後阻害するための化合物及び方法の使用に関する。
血管形成のための主要因子である血管内皮成長因子(VEGF)の異常上方制御は、癌、糖尿病性網膜炎、リウマチ様関節炎、乾癬、アテローム硬化症、慢性炎症、他の慢性炎症関連疾患及び障害、肥満又は滲出性黄斑変性などのVEGF媒介障害の病因の重要な誘因である。本発明によれば、VEGFの発現を転写後阻害する化合物が特定され、それらの使用方法が提供された。本発明の化合物は、VEGF発現の阻害のためのナノモル又はナノモル未満の活性を有する。
本発明の一態様において、式(V)の化合物は、VEGF生成の阻害、血管形成の阻害及び/又はVEGF媒介障害の治療に有用であることが実証される。一部の実施態様において、本発明の化合物は、VEGF生成を特異的に阻害し、他の実施態様において、本発明の化合物は、VEGF発現、並びにFGF-2などの他の血管形成因子の発現を阻害する。この点において、パン血管形成阻害薬は、腫瘍成長を阻害する方法に好適であり、VEGF特異的阻害薬は、眼VEGF媒介血管新生障害の治療に好適であり得る(Eyetech Study Groupらの文献、22(2): 143-52 (2002))。
Xは、水素;1つ以上のハロゲンで任意に置換されたC1〜C6アルキル;ヒドロキシル基;ハロゲン;C6〜C10アリール基で任意に置換されたC1〜C5アルコキシであり;
Aは、CH又はNであり;
Bは、A又はBの少なくとも一方がNであり、AがNである場合はBがCHであることを条件として、CH又はNであり;
R1は、ヒドロキシル基;アルキルチオ基、5〜10員ヘテロアリール、少なくとも1つの独立に選択されたR0基で任意に置換されたC6〜C10アリール基で任意に置換されたC1〜C8アルキル基;C2〜C8アルケニル基;C2〜C8アルキニル基;3〜12員複素環基(複素環基は、少なくとも1つの独立に選択されたハロゲン、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、アセトアミノ、チオ又はアルキルチオ基で任意に置換されている);5〜12員ヘテロアリール基(ヘテロアリール基は、少なくとも1つの独立に選択されたハロゲン、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、アセトアミノ、チオ又はアルキルチオ基で任意に置換されている);或いは少なくとも1つの独立に選択されたR0基で任意に置換されたC6〜C10アリール基であり;
Rcは、水素;アミノ(アミノは、少なくとも1つの独立に選択されたC1〜C6アルキル又はC6〜C10アリール基で任意に置換されている);C6〜C10アリール(アリールは、少なくとも1つの独立に選択されたハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ又はC1〜C6アルキル基で任意に置換されている);-C(O)-Rn;5〜6員複素環(複素環は、-C(O)-Rn基で任意に置換されている);5〜6員ヘテロアリール;チアゾールアミノ基;C1〜C8アルキル基(アルキル基は、ハロゲン、C1〜C4アルコキシ、フェニルオキシ、C6〜C10アリール、-C(O)-Rn、-O-C(O)-Rn、ヒドロキシル、又は-C(O)O-Rn基で任意に置換されたアミノ基で任意に置換されている)であり;
Reは、水素;C1〜C6アルキル基(アルキル基は、少なくとも1つの独立に選択されたハロゲン又はアルコキシ基で任意に置換されている);或いはC6〜C10アリール基(アリール基は、少なくとも1つの独立に選択されたハロゲン又はアルコキシ基で任意に置換されている)であり;
Rnは、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、アミノ又はC1〜C6アルキル基であり;
R3は、水素又は-C(O)-Rgであり;
Rgは、ヒドロキシル基;アミノ基(アミノは、C6〜C10シクロアルキル基又は5〜10員ヘテロアリール基で任意に置換されている);或いは5〜10員複素環基(複素環基は、-C(O)-Rn基で任意に置換されている)である。
Xは、水素;1つ以上のハロゲンで任意に置換されたC1〜C6アルキル;ヒドロキシル基;ハロゲン;C6〜C10アリール基で任意に置換されたC1〜C5アルコキシであり;
ただし、XがC1〜C5アルコキシであり、R2が-C(O)O-Rdであり、RdがC1〜C4アルキルである場合は、R1は、非置換のC1〜C8アルキル以外であり;
Aは、CH又はNであり;
Bは、A又はBの少なくとも一方がNであり、AがNである場合はBがCHであることを条件として、CH又はNであり;
ただし、R1が非置換のフェニルである場合は、Xは水素以外であり;
Raは、水素;C2〜C8アルケニル;-C(O)O-Rb基;-C(O)-NH-Rb;C1〜C8アルキルであり、アルキル基は、少なくとも1つの独立に選択されたヒドロキシル、ハロゲン、C1〜C4アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アセトアミド、-C(O)-Rb、-C(O)O-Rb、C6〜C10アリール、3〜12員複素環又は5〜12ヘテロアリール基で任意に置換されており、さらに、アルキルアミノは、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、又はC1〜C4アルキルで任意に置換された5〜12員ヘテロアリールで任意に置換されており、さらに、アセトアミドは、C1〜C4アルコキシ、スルホニル又はアルキルスルホニルで任意に置換されており、さらに、複素環基は、ヒドロキシル基、-C(O)-Rn、-C(O)O-Rn又はオキソ基で任意に置換されたC1からC4アルキルで任意に置換されており;
ただし、R2、R3及びXが水素である場合は、R1は、フルオレニル、置換カルバゾリル又はフェニル以外であり、フェニルは、任意に、ハロゲン、ニトロ又は置換アミノで一置換されており、或いはC1〜C4アルコキシで二置換及び三置換されており;
ただし、R2が、-C(O)-Rc、-C(O)O-Rd、-C(O)-NH(Rd)又は-C(S)-NH(Rd)であり、Rcが、任意に置換されたフェニルで置換されたC1〜C8アルキルであり、Rdが、任意に置換されたフェニル、シクロヘキシル、又は任意に置換されたフェニル若しくは-C(O)O-Rnで任意に置換されたC1〜C8アルキルであり、R3及びXが水素である場合は、R1は、非置換のベンゾ[1,3]ジオキソリル又は任意に置換されたフェニル以外(フェニルは、クロロ及びメトキシで任意に二置換されている。)であり;
Rfは、少なくとも1つの独立に選択されたハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、シアノ、C6〜C10アリール又は-C(O)-Rn基で任意に置換されているC1〜C6アルキル基であり、アルコキシ基は、少なくとも1つのC1〜C4アルコキシ基で任意に置換されていてもよく、アリール基は、少なくとも1つの独立に選択されたハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、シアノ又はC1〜C6アルキル基で任意に置換されていてもよく;
R3は、水素又は-C(O)-Rgであり;
Rgは、ヒドロキシル基;アミノ基(アミノは、C6〜C10シクロアルキル基又は5〜10員ヘテロアリール基で任意に置換されている);或いは5〜10員複素環基(複素環基は、-C(O)-Rn基で任意に置換されている)であり;
ただし、R3が-C(O)-Rgであり、Rgがヒドロキシルであり、R2及びXが水素である場合は、R1は、非置換のC1〜C8アルキル、非置換のフェニル又は(4-メトキシ)フェニル以外であり;
ただし、R3が-C(O)-Rgであり、Rgがヒドロキシルであり、R2がtert-ブトキシカルボニルである場合は、R1は、C1〜C8アルキル又はベンジルで任意に置換されたインドール以外であり;
ただし、R3が-C(O)-Rgであり、Rgが、ベンゾチアゾリルで置換されたアミノであり、R2が水素又はtert-ブトキシカルボニルである場合は、R1は、シクロヘキシル以外である。
Xは、1つ以上のハロゲンで置換されたC1〜C6アルキル;ヒドロキシル基;ハロゲン;C6〜C10アリール基で置換されたC1〜C5アルコキシであり、
Aは、CH又はNであり;
Bは、A又はBの少なくとも一方がNであり、AがNである場合はBがCHであることを条件として、CH又はNであり;
Rcは、水素;アミノ(アミノは、少なくとも1つの独立に選択されたC1〜C6アルキル又はC6〜C10アリール基で任意に置換されている);C6〜C10アリール(アリールは、少なくとも1つの独立に選択されたハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ又はC1〜C6アルキル基で任意に置換されている);-C(O)-Rn;5〜6員複素環(複素環は、-C(O)-Rn基で任意に置換されている);5〜6員ヘテロアリール;チアゾールアミノ基;C1〜C8アルキル基(アルキル基は、ハロゲン、C1〜C4アルコキシ、フェニルオキシ、C6〜C10アリール、-C(O)-Rn、-O-C(O)-Rn、ヒドロキシル、又は-C(O)O-Rn基で任意に置換されたアミノ基で任意に置換されている)であり;
Rfは、少なくとも1つの独立に選択されたハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、シアノ、C6〜C10アリール又は-C(O)-Rn基で任意に置換されているC1〜C6アルキル基であり、アルコキシ基は、少なくとも1つのC1〜C4アルコキシ基で任意に置換されていてもよく、アリール基は、少なくとも1つの独立に選択されたハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、シアノ又はC1〜C6アルキル基で任意に置換されていてもよく;
Rnは、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、アミノ又はC1〜C6アルキル基であり;
R3は、水素又は-C(O)-Rgであり;
Rgは、5〜10員複素環基であり、複素環基は、-C(O)-Rn基で任意に置換されている。
X1は、水素;1つ以上のハロゲン置換基で任意に置換されたC1〜C6アルキル;ヒドロキシル;ハロゲン;又はアリールで任意に置換されたC1〜C5アルコキシであり;
X2は、水素又はC1〜C6アルコキシであり;
X3は、水素又はC1〜C6アルキルであり;
Aは、CH又はNであり;
Bは、A又はBの少なくとも一方がNであり、他方がCHであることを条件として、CH又はNであり;
Rcは、水素;アリール(アリールは、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C6アルキル、アリール又は-C(O)-Rnから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている);5〜6員複素環(複素環は、-C(O)-Rnで任意に置換されている);5〜6員ヘテロアリール;チアゾール-アミノ;C1〜C8アルキル(C1〜C8アルキルは、ハロゲン、C1〜C4アルコキシ、フェニルオキシ、アリール、5〜6員ヘテロアリール、-C(O)-Rn、-C(O)O-Rn、-OC(O)-Rn、ヒドロキシル又はアミノから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、C1〜C4アルコキシは、C1〜C4アルコキシで任意にさらに置換されており、アミノは、-C(O)O-Rnで任意にさらに置換されている)であり;
Rfは、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、シアノ、アリール又は-C(O)-Rnから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されているC1〜C6アルキルであり、C1〜C4アルコキシは、C1〜C4アルコキシで任意に置換されていてもよく、アリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、シアノ又はC1〜C6アルキルから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されていてもよく;
R3は、水素;ヒドロキシで任意に置換されたC1〜C6アルキル;C1〜C4アルコキシで任意に置換されたアリール;又は-C(O)-Rgであり;
Rgは、ヒドロキシル又はアミノ(アミノは、C3〜14シクロアルキル又は5〜10員ヘテロアリールで任意に置換されており、ヘテロアリールは、C1〜C4アルキルで任意に置換されている);或いは5〜10員複素環(複素環は、-C(O)-Rnで任意に置換されている)である。
X1は、水素;1つ以上のハロゲン置換基で任意に置換されたC1〜C6アルキル;ヒドロキシル;ハロゲン;又はアリールで任意に置換されたC1〜C5アルコキシであり;
ただし、X1がC1〜C5アルコキシであり、R2が-C(O)O-Rdであり、RdがC1〜C4アルキルである場合は、R1は、非置換のC1〜C8アルキル以外であり;
X2は、水素又はC1〜C6アルコキシであり;
X3は、水素又はC1〜C6アルキルであり;
Aは、CH又はNであり;
Bは、A又はBの少なくとも一方がNであり、他方がCHであることを条件として、CH又はNであり;
ただし、R1が非置換のフェニルである場合は、X1は、水素以外であり;
ただし、R2、R3、X1、X2及びX3が水素である場合は、R1は、フルオレニル、置換カルバゾリル又はフェニル以外であり、フェニルは、任意に、ハロゲン、ニトロ又は置換アミノで一置換されており、或いはC1〜C4アルコキシで二置換及び三置換されており;
ただし、R2が、-C(O)-Rc、-C(O)O-Rd、-C(O)-NH(Rd)又は-C(S)-NH(Rd)であり、Rcが、任意に置換されたフェニルで置換されたC1〜C8アルキルであり、Rdが、任意に置換されたフェニル、シクロヘキシル、又は任意に置換されたフェニル若しくは-C(O)O-Rnで任意に置換されたC1〜C8アルキルであり、R3、X1、X2及びX3が水素である場合は、R1は、非置換のベンゾ[1,3]ジオキソリル又は任意に置換されたフェニル以外(フェニルは、クロロ及びメトキシで任意に二置換されている。)であり;
Rfは、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、シアノ、アリール又は-C(O)-Rnから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されたC1〜C6アルキルであり、C1〜C4アルコキシは、C1〜C4アルコキシで任意に置換されていてもよく、アリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、シアノ又はC1〜C6アルキルから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されていてもよく;
Rnは、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、アミノ、又はC1〜C4アルコキシで任意にさらに置換されているC1〜C4アルコキシで任意にさらに置換されたC1〜C4アルコキシで任意に置換されたC1〜C6アルキルであり;
Rgは、ヒドロキシル又はアミノ(アミノは、C3〜14シクロアルキル又は5〜10員ヘテロアリールで任意に置換されており、ヘテロアリールは、C1〜C4アルキルで任意に置換されている);或いは5〜10員複素環(複素環は、-C(O)-Rnで任意に置換されている)であり;
ただし、R3が-C(O)-Rgであり、Rgがヒドロキシルであり、R2、X1、X2及びX3が水素である場合は、R1は、非置換のC1〜C8アルキル、非置換のフェニル又は(4-メトキシ)フェニル以外であり;
ただし、R3が-C(O)-Rgであり、Rgがヒドロキシルであり、R2がtert-ブトキシカルボニルである場合は、R1は、C1〜C8アルキル又はベンジルで任意に置換されたインドール以外であり;
ただし、R3が-C(O)-Rgであり、Rgが、ベンゾチアゾリルで置換されたアミノであり、R2が水素又はtert-ブトキシカルボニルである場合は、R1は、シクロヘキシル以外である。
Xは、水素;C1〜C6アルキル;ヒドロキシル;ハロゲン;又はアリールで任意に置換されたC1〜C5アルコキシであり;
ただし、XがC1〜C5アルコキシであり、R2が-C(O)O-Rdであり、RdがC1〜C4アルキルである場合は、R1は、非置換のC1〜C8アルキル以外であり;
R1は、ヒドロキシル基;C1〜C8アルキル(C1〜C8アルキルは、C1〜C4アルキルチオ又はアリールで任意に置換されており、アリールは、R0から独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている);C2〜C8アルケニル;C3〜14シクロアルキル;3〜12員複素環(複素環は、ハロゲン又はオキソから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている);5〜12員ヘテロアリール(ヘテロアリールは、ハロゲン、オキソ、C1〜C4アルキルアミノ、アセトアミノ又はC1〜C4アルキルチオから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている);或いはアリール(アリールは、R0から独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている)から選択される1つの置換基であり;
ただし、R1が非置換のフェニルである場合は、Xは、水素以外であり;
ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ又は5〜12員ヘテロアリールで任意に置換されており、さらに、複素環は、オキソ、又はヒドロキシ、C1〜C4アルキルアミノ、-C(O)-Rf若しくは-C(O)O-Rfで任意に置換されたC1〜C4アルキルで任意に置換されており;
ただし、R2、R3、X1、X2及びX3が水素である場合は、R1は、フルオレニル、置換カルバゾリル又はフェニル以外であり、フェニルは、任意に、ハロゲン、ニトロ又は置換アミノで一置換されており、或いはC1〜C4アルコキシで二置換及び三置換されており;
ただし、R2が、-C(O)-Rc、-C(O)O-Rd、-C(O)-NH(Rd)又は-C(S)-NH(Rd)であり、Rcが、任意に置換されたフェニルで置換されたC1〜C8アルキルであり、Rdが、任意に置換されたフェニル、シクロヘキシル、又は任意に置換されたフェニル若しくは-C(O)O-Rnで任意に置換されたC1〜C8アルキルであり、R3、X1、X2及びX3が水素である場合は、R1は、非置換のベンゾ[1,3]ジオキソリル、又は任意に置換されたフェニル以外(フェニルは、クロロ及びメトキシで任意に二置換されている。)であり;
Rcは、アリール(アリールは、ハロゲン又はアリールから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている);5〜6員複素環(複素環は、-C(O)-Rnで任意に置換されている);5〜6員ヘテロアリール;C1〜C8アルキル(C1〜C8アルキルは、ハロゲン、C1〜C4アルコキシ、フェニルオキシ、アリール、5〜6員ヘテロアリール、-C(O)O-Rn、-OC(O)-Rn又はアミノから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、C1〜C4アルコキシは、C1〜C4アルコキシで任意にさらに置換されており、アミノは、-C(O)O-Rnで任意にさらに置換されている)であり;
Reは、水素;C1〜C6アルキル、C3〜14シクロアルキル又はアリールであり、C1〜C6アルキルは、アリールで任意に置換されており、それぞれのアリールは、1つ以上のハロゲン置換基で任意に置換されており;
Rfは、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、シアノ、アリール又は-C(O)-Rnから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されたC1〜C6アルキルであり、C1〜C4アルコキシは、C1〜C4アルコキシで任意に置換されていてもよく、アリールは、ハロゲン、シアノ又はC1〜C6アルキルから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されていてもよく;
R3は、水素;ヒドロキシで任意に置換されたC1〜C6アルキル;C1〜C4アルコキシで任意に置換されたアリール;又は-C(O)-Rgであり;
Rgは、ヒドロキシル又はアミノ(アミノは、C3〜14シクロアルキル又は5〜10員ヘテロアリールで任意に置換されており、ヘテロアリールは、C1〜C4アルキルで任意に置換されている);或いは5〜10員複素環(複素環は、-C(O)-Rnで任意に置換されている)であり;
ただし、R3が-C(O)-Rgであり、Rgがヒドロキシルであり、R2、X1、X2及びX3が水素である場合は、R1は、非置換のC1〜C8アルキル、非置換のフェニル又は(4-メトキシ)フェニル以外であり;
ただし、R3が-C(O)-Rgであり、Rgがヒドロキシルであり、R2がtert-ブトキシカルボニルである場合は、R1は、C1〜C8アルキル又はベンジルで任意に置換されたインドール以外であり;
ただし、R3が-C(O)-Rgであり、Rgが、ベンゾチアゾリルで置換されたアミノであり、R2が水素又はtert-ブトキシカルボニルである場合は、R1は、シクロヘキシル以外である)を含む。
Xは、水素;C1〜C6アルキル;ヒドロキシル;ハロゲン;又はフェニルで任意に置換されたC1〜C5アルコキシであり;
ただし、XがC1〜C5アルコキシであり、R2が-C(O)O-Rdであり、RdがC1〜C4アルキルである場合は、R1は、非置換のC1〜C8アルキル以外であり;
R1は、ヒドロキシル;C1〜C8アルキル(C1〜C8アルキルは、C1〜C4アルキルチオ又はアリールで任意に置換されており、アリールは、R0から独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている);C2〜C8アルケニル;シクロヘクス-3-エニル;ハロゲンで任意に置換されたベンゾ[1,3]ジオキソリル;オキソで任意に置換された4Hクロメニル;ジヒドロ-ベンゾフラニル、テトラヒドロフラニル、フラニル、チアゾリル、ピリミジニル、インドリル(フラニル、チアゾリル、ピリミジニル及びインドリルの各々は、ハロゲン、オキソ、C1〜C4アルキルアミノ、アセトアミノ又はC1〜C4アルキルチオから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている);或いはフェニル(フェニルは、R0から独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている)から選択される1つの置換基であり;
ただし、R1が非置換のフェニルである場合は、Xは、水素以外であり;
、-C(O)-Rc、-C(O)O-Rd、-C(O)-N(RdRd)、-C(S)-N(RdRd)、-C(S)-O-Re、-SO2-Re、-C(NRe)-S-Re、-C(S)-S-Rf又は-C(O)-C(O)O-Rfであり;
ただし、R2、R3、Xが水素である場合は、R1は、フルオレニル、置換カルバゾリル又はフェニル以外であり、フェニルは、任意に、ハロゲン、ニトロ又は置換アミノで一置換されており、或いはC1〜C4アルコキシで二置換及び三置換されており;
ただし、R2が、-C(O)-Rc、-C(O)O-Rd、-C(O)-NH(Rd)又は-C(S)-NH(Rd)であり、Rcが、任意に置換されたフェニルで置換されたC1〜C8アルキルであり、Rdが、任意に置換されたフェニル、シクロヘキシル、又は任意に置換されたフェニル若しくは-C(O)O-Rnで任意に置換されたC1〜C8アルキルであり、R3及びXが水素である場合は、R1は、非置換のベンゾ[1,3]ジオキソリル又は任意に置換されたフェニル以外であり、フェニルは、クロロ及びメトキシで任意に二置換されており;
Rfは、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、シアノ、フェニル又は-C(O)-Rnから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されたC1〜C6アルキルであり、C1〜C4アルコキシは、C1〜C4アルコキシで任意に置換されていてもよく、フェニルは、ハロゲン、シアノ又はC1〜C6アルキルから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されていてもよく;
Rgは、ヒドロキシル又はアミノ(アミノは、シクロヘキシル又はチアゾリルで任意に置換されており、チアゾリルは、C1〜C4アルキルで任意に置換されている);或いはピペラジニル(ピペラジニルは、-C(O)-Rnで任意に置換されている)であり;
ただし、R3が-C(O)-Rgであり、Rgがヒドロキシルであり、R2、及びXが水素である場合は、R1は、非置換のC1〜C8アルキル、非置換のフェニル又は(4-メトキシ)フェニル以外であり;
ただし、R3が-C(O)-Rgであり、Rgがヒドロキシルであり、R2がtert-ブトキシカルボニルである場合は、R1は、C1〜C8アルキル又はベンジルで任意に置換されたインドール以外であり;
ただし、R3が-C(O)-Rgであり、Rgが、ベンゾチアゾリルで置換されたアミノであり、R2が水素又はtert-ブトキシカルボニルである場合は、R1は、シクロヘキシル以外であり;すべての他の変数は先述の通りである)を含む。
Xは、式(V)に関して以上に記載されている通りであり;
R2は、式(V)に関して以上に記載されている通りであり;
R0は、式(V)に関して以上に記載されている通りであり;
mは、1、2又は3であり;
nは、0、1、2又は3である。
Xは、水素;ヒドロキシル基;ハロゲン: C1〜C4アルキル;アリール基で任意に置換されたC1〜C5アルコキシであり;
ただし、XがC1〜C5アルコキシであり、R2が-C(O)O-Rdであり、RdがC1〜C4アルキルである場合は、R1は、非置換のC1〜C8アルキル以外であり;
ただし、R1が非置換のフェニルである場合は、Xは、水素以外であり;
R0は、ハロゲン;1つ以上のハロゲン基で任意に置換されたC1〜C6アルキル;シアノ基;ニトロ基;アミノ基;アミノアルキル基;アセトアミド基;イミダゾール基;又はORaであり;
Raは、水素;複素環基又はアリール基で任意に置換されたC1〜C6アルキル;又は-C(O)O-Rbであり;
Rbは、C1〜C4アルキル基であり;
ただし、R2及びXが水素である場合は、R1は、フルオレニル、置換カルバゾリル又はフェニル以外であり、フェニルは、ハロゲン、ニトロ又は置換アミノで一置換されており、或いはC1〜C4アルコキシで二置換及び三置換されており;
ただし、R2が、-C(O)-Rc、-C(O)O-Rd、-C(O)-NH(Rd)又は-C(S)-NH(Rd)であり、Rcが、フェニルで任意に置換されたC1〜C8アルキルであり、Rdが、任意に置換されたフェニル、シクロヘキシル、又は任意に置換されたフェニル若しくは-C(O)O-Rnで任意に置換されたC1〜C8アルキルであり、Xが水素である場合は、R1は、非置換のベンゾ[1,3]ジオキソリル又は任意に置換されたフェニル以外(フェニルは、クロロ及びメトキシで任意に二置換されている。)であり;
Rdは、水素;ベンジル基;ハロゲン又はアルコキシ基で任意に置換されたC1〜C8アルキル基;少なくとも1つのハロゲン、C1〜C5アルキル、-C(O)ORe又はOReで任意に置換されたアリール基であり;
Reは、水素;少なくとも1つのハロゲン又はアルコキシ基で任意に置換されたC1〜C6アルキル基;又はアリール基である。
本発明の範囲内の化合物を当該技術分野で知られている任意の方法で製造することができる。前記化合物の実施態様は、それぞれその全体が参照により、且つすべての目的で本明細書に組み込まれている2007年4月13日に出願された米国特許出願第11/735,069号明細書、2005年4月18日に出願された米国特許出願第11/107,783号明細書(2006年4月17日に出願された対応する国際出願PCT/US2006/014547号パンフレットを有する)及び2005年3月15日に出願された米国特許出願第11/079,420号明細書(2005年3月15日に出願された対応する国際出願PCT/US2005/008481号パンフレットを有する)に既に開示されているように調製された。
本発明の一態様において、VEGFの発現を転写後阻害することを必要とする対象におけるVEGFの発現を転写後阻害するための方法であって、(i)式(V)の1つ以上の化合物又はその1つ以上の医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、多形体、ラセミ体若しくは立体異性体の治療有効量、或いは(ii)1つ以上の医薬として許容し得る賦形剤、及び式(V)の1つ以上の化合物又はその1つ以上の医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、多形体、ラセミ体若しくは立体異性体の治療有効量を含む医薬組成物を該対象に1日1回、2回又は3回経口投与することによってVEGF mRNA翻訳を阻害することを含む、前記方法に有用である式(V)の化合物が提供される。
本明細書に記載されている化合物のインビボ代謝生成物も本発明の範囲内に含まれる。例えば、当該生成物は、主に酵素プロセスによる投与化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化及びエステル化等に起因し得る。よって、本発明は、本発明の化合物と哺乳動物の組織又は哺乳動物とを該化合物の代謝生成物を生成するのに十分な時間にわたって接触させることを含む方法によって製造される化合物を含む。当該生成物は、典型的には、本発明の放射標識(例えばC14又はH3)化合物を製造し、それを検知可能な投与量(例えば約0.5mg/kgを超える量)でラット、マウス、モルモット、サル又はヒトなどの哺乳動物に投与し、代謝が生じるのに十分な時間(典型的には約30秒から30時間)を与え、その変換生成物を尿、血液又は他の生体サンプルから単離することによって同定される。これらの生成物は、標識されているため、容易に単離される(その他は、代謝物質中で生存するエピトープを結合することが可能な抗体を使用することによって単離される)。代謝物質構造は、従来の方法で、例えばMS又はNMR分析によって確認される。概して、代謝物質の分析を当業者に良く知られている従来の薬物代謝試験と同様にして実施することができる。変換生成物は、他にインビボで見いだされなければ、それらがそれ自体生物活性を有していなくても、本発明の化合物の治療的投与のための診断アッセイに有用である。
本発明の化合物をストレートに投与することが可能であるが、該化合物を医薬組成物として処方するのが好ましいこともある。そこで、本発明のさらに別の実施態様において、本発明の方法に有用な医薬組成物が提供される。本発明の医薬組成物を特定の投与方式及び剤形に応じて、担体、溶媒、安定剤、補助剤、希釈剤等の医薬として許容し得る賦形剤を用いて処方することができる。該医薬組成物は、一般には、生理的に適合するpHを達成するように処方されるべきであり、製剤及び投与経路に応じて、約3のpHから約11のpH、好ましくは約pH3から約pH7の範囲であってよい。代替的な実施態様において、pHを約pH5.0から約pH8.0の範囲に合わせて調整することが好適であり得る。
単一剤形、又は治療を必要とする患者に対する同時又は逐次投与を目的とした個別剤形において本発明の化合物と、化合物を含む癌の治療に有用な1つ以上の他の活性成分又は活性薬とを組み合わせることも可能である。逐次投与する場合は、該組合せを2回以上の投与で投与することができる。代替的な実施態様において、本発明の1つ以上の化合物及び1つ以上のさらなる活性成分を異なる経路によって投与することが可能である。
(経口投与化合物の血漿濃度及び食物の影響)
正常な健康状態のヒト協力者のグループ(1グループ当たり6人)に本発明の化合物の単一経口投与量(0.03、1.10、0.30、1.00又は3.00mg/kg)を投与する。投与後の指定時間に、静脈血のサンプルを協力者から採取し、液体クロマトグラフィー及びタンデム型質量分析(LC-MS/MS)を用いて各サンプルにおける化合物の血漿濃度を測定する。平均血漿濃度を値の標準偏差とともに時間に対してプロットする。図1を参照されたい。最大濃度(Cmax);最大濃度(Tmax)の時間及び所定の時間に対する曲線下面積(AUC)(例えば、最初の24時間にわたるAUC、AUC0-24)を含む薬物動態パラメータをデータから計算する。提示の誤差は、±標準偏差として示される。
本発明の経口投与化合物の血漿濃度に対する食物の影響を評価するために、6人の男性及び6人の女性の12人の健康なヒト協力者のグループを採用する。評価の第1の週にわたって、協力者を摂食グループ及び空腹グループの2つのグループの1つに無作為に割り当てる。化合物投与(1mg/kg)の直前に、摂食グループに高脂肪高カロリー食を与えるのに対して、空腹グループには化合物の投与前に食餌を与えなかった。化合物投与後の複数の時間に、静脈血のサンプルを協力者から採取し、液体クロマトグラフィー及びタンデム型質量分析(LC-MS/MS)を用いて各サンプルにおける化合物の血漿濃度を測定する。実験の第2の週において、摂食グループが空腹グループになり、空腹グループが摂食グループになるようにグループを交替させる。平均血漿濃度を値の標準偏差とともに時間に対してプロットした図2にそれらのデータを示す。
(1日2回投与した場合の複数の日数にわたる血漿濃度)
(パートA-マウスによる試験)
本発明の化合物をマウス線維肉腫モデルで試験する。手短に述べると、HT1080繊維肉腫異種移植片を有するヌードマウスを1〜10mg/kg(化合物mg/体重kg)の範囲の本発明の化合物で18日間にわたって1日1回又は1日2回処理する。18日間の処理後に、腫瘍及び血漿VEGFレベルをELISAによって測定する。1〜10mg/kgの範囲の本発明の化合物で1日1回又は2回処理すると、対象値と比較して平均腫瘍VEGF濃度が85%超低下し、血漿VEGFレベルが95%以上低下する。
4匹の雄のビーグルに漸増投与量の本発明の化合物を与える。試験の1、4、8及び12日目に、各動物にそれぞれ単一投与量の媒体(n=1)及び30mg/kg、60mg/kg又は120mg/kg(それぞれn=1)の試験化合物を与える。本発明の1つ以上の化合物に加えて、表面活性賦形剤、トリグリセリド及びステアリン酸のエステルを経口投与カプセルに含む脂質系製剤で化合物を1日1回経口投与する。
正常な健康状態のヒト協力者のグループ(1グループ当たり8人、薬物が与えられる3人の男性及び3人の女性、各投与レベルにおいて性別毎に1つの偽薬、合計24人)に本発明の経口投与量(0.03、0.60又は1.20mg/kg)を7日間にわたって1日2回投与する。生命徴候(拍数及び血圧を含む)並びに尿分析用サンプルを基線において回収し、試験の間繰り返す。第1の投与量の投与前に静脈血のサンプルを協力者から採取する。また、静脈血のサンプルを1日目及び7日目の複数の時間に、試験の2日目から6日目の朝及び晩の投与前、次いで化合物の最終投与物の投与後6、12、24及び36時間目に、そして試験の14日目及び21日目に1回採取する。液体クロマトグラフィー及びタンデム型質量分析(LC-MS/MS)を用いて、各サンプルにおける化合物の血漿濃度を測定する。頭痛、目眩、吐気、嘔吐及び胃部不快感を含む副作用が認められるが、高血圧症又はタンパク尿症の発生などの重大な投与量を制限する又は確定的な薬物関連事象は認められない。すべての副作用は、可逆性であり、副作用と投与量の相関性は存在しない。化合物の平均血漿濃度を試験1日目及び7日目に対する値の標準偏差とともに時間に対してプロットする。図3を参照されたい。Cmax、Tmax及びAUCを含む薬物動態パラメータをデータから計算し、実施例2のように示す。
(1日3回投与した場合の複数の日数にわたる血漿濃度)
正常な健康状態のヒト協力者のグループ(1グループ当たり8人)に1.6mg/kgの経口投与量の本発明の化合物を7日間にわたって1日3回投与する。静脈血のサンプルを第1の投与量の投与前に協力者から採取する。静脈血のサンプルを1日目及び7日目の複数の時間に、試験の2日目から6日目の朝及び晩の投与前、次いで化合物の最終投与物の投与後6、12、24及び36時間目に、そして試験の14日目及び21日目に1回採取する。液体クロマトグラフィー及びタンデム型質量分析(LC-MS/MS)を用いて、各サンプルにおける化合物の血漿及び/又は血清濃度を測定する。頭痛、目眩、吐気、嘔吐及び胃部不快感を含む副作用が認められるが、高血圧症又はタンパク尿症の発生などの重大な投与量を制限する又は確定的な薬物関連事象は認められない。加えて、出血、凝血、高血圧症又はタンパク尿症は認められない。すべての副作用は、可逆性であり、副作用と投与量の相関性は存在しない。平均血漿濃度を値の標準偏差とともに時間に対してプロットする。図4を参照されたい。
(ヒトアロマターゼが形質移入されたMCF-7細胞を利用した異種移植モデル)
(FEMARA(登録商標)(レトロゾールのブランド)による組合せ治療)
ヒトアロマターゼ遺伝子が形質移入されたMCF-7乳癌細胞のインビボ成長に対する、単独又は組み合わせて投与されたアロマターゼ阻害薬レトロゾール及び本発明の試験化合物の相対的影響を評価した。
図5に示されるように、試験化合物単独で処理されたマウスでは、腫瘍が退行し、成長が完全に防止された。100日目に、5匹のマウスが治癒し(測定可能な腫瘍は存在せず、腫瘍サイズは50mm3以下であった)、4匹のマウスが60mm3未満の腫瘍を有していた。試験化合物で処理された1匹のマウスが、恐らくは投与災難によって31日目に死亡した。
Claims (27)
- VEGFの発現を転写後阻害することを必要とする対象に対して、VEGFの発現を転写後阻害するための医薬品を該対象に1日1回、2回又は3回経口投与することによってVEGF mRNA翻訳を阻害することを含む、該医薬品の製造における、式(V)の1つ以上の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、多形体、ラセミ体若しくは立体異性体の使用
X1は、水素;1つ以上のハロゲン置換基で任意に置換されたC1〜C6アルキル;ヒドロキシル;ハロゲン;又はアリールで任意に置換されたC1〜C5アルコキシであり;
X2は、水素又はC1〜C6アルコキシであり;
X3は、水素又はC1〜C6アルキルであり;
Aは、CH又はNであり;
Bは、A又はBの少なくとも一方がNであり、他方がCHであることを条件として、CH又はNであり;
R1は、ヒドロキシル;C1〜C8アルキル(C1〜C8アルキルは、C1〜C4アルキルチオ、5〜10員ヘテロアリール又はアリールで任意に置換されており、アリールは、R0から独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている);C2〜C8アルケニル;C2〜C8アルキニル;C3〜14シクロアルキル;3〜12員複素環(複素環は、ハロゲン、オキソ、アミノ、C1〜C4アルキルアミノ、アセトアミノ、チオ又はC1〜C4アルキルチオから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている);5〜12員ヘテロアリール(ヘテロアリールは、ハロゲン、オキソ、アミノ、C1〜C4アルキルアミノ、アセトアミノ又はC1〜C4アルキルチオから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている);或いはアリール(アリールは、R0から独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている)から選択される1つの置換基であり;
R0は、ハロゲン;シアノ;ニトロ;C1〜C6アルキル又は3〜10員複素環で置換されたスルホニル;アミノ(アミノは、C1〜C6アルキル、-C(O)-Rb、-C(O)O-Rb、C1〜C4アルキルスルホニル又は3〜10員複素環で任意に一置換又は二置換されており、複素環は、オキソ又は-C(O)O-Rfで任意に置換されている);5〜6員複素環;5〜6員ヘテロアリール;C1〜C6アルキル(C1〜C6アルキルは、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ又は3〜12員複素環から独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、アミノ及び複素環は、C1〜C4アルキル又はC1〜C4アセチルから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、C1〜C4アルキルは、C1〜C4アルコキシ、アミノ、C1〜C4アルキルアミノ、又は5〜10員複素環から独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている);-C(O)-Rb;-C(O)O-Re;又は-ORaから選択される1、2、3、4又は5つの置換基であり;
Raは、水素;C2〜C8アルケニル;-C(O)-Rb;-C(O)O-Rb;-C(O)-NH-Rb;又はC1〜C8アルキルであり、C1〜C8アルキルは、ヒドロキシル、ハロゲン、C1〜C4アルコキシ、アミノ、C1〜C4アルキルアミノ、アセトアミノ、-OC(O)-Rb、-C(O)-Rb、-C(O)O-Rb、アリール、3〜12員複素環又は5〜12ヘテロアリールから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており;さらに、C1〜C4アルコキシは、-C(O)-Rb、-C(O)O-Rbで任意に置換されており、或いはC1〜C4アルコキシで任意にさらに置換されており;さらに、アミノは、-C(O)-Rb、-C(O)O-Rb、C1〜C4アルキルスルホニル又は5〜12員ヘテロアリールで任意に置換されており、ヘテロアリールは、C1〜C4アルキルで任意に置換されており;さらに、C1〜C4アルキルアミノは、C1〜C4アルキルにおいてヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ又は5〜12員ヘテロアリールで任意に置換されており、ヘテロアリールは、C1〜C4アルキルで任意に置換されており;さらに、アセトアミドは、C1〜C4アルコキシ又はC1〜C4アルキルスルホニルで任意に置換されており;さらにアリールは、C1〜C4アルキルで任意に置換された5〜12員ヘテロアリールで任意に置換されており;さらに複素環は、オキソ、又はヒドロキシル、アミノ、C1〜C4アルキルアミノ、-C(O)-Rf、-C(O)O-Rf若しくはオキソで任意に置換されたC1〜C4アルキルで任意に置換されており;
Rbは、ヒドロキシル;C1〜C6アルキル、C1〜C4アルコキシ、オキソ又は-C(O)O-Rfから選択される1つ以上の置換基で任意に置換された3〜12員複素環で任意に置換されたアミノ;C1〜C4アルキルアミノ(C1〜C4アルキルアミノは、C1〜C4アルキルにおいてヒドロキシル、アミノ、C1〜C4アルキルアミノ、C1〜C4アルコキシ、5〜12員ヘテロアリール、C1〜C6アルキル、C1〜C4アルコキシ、オキソ、-C(O)O-Rn、又はC1〜C4アルキルで任意に置換された5〜12員ヘテロアリールから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換された3〜12員複素環で任意に置換されている);C2〜C8アルケニル;C2〜C8アルキニル;アリール(アリールは、ハロゲン又はC1〜C4アルコキシから選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている);5〜12員ヘテロアリール;3〜12員複素環(複素環は、アセトアミノ、-C(O)O-Rn、5〜6員複素環、C3〜14シクロアルキル又はC1〜C6アルキルから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、C1〜C6アルキルは、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、アミノ又はC1〜C4アルキルアミノから独立して選択される1つ以上の置換基で任意にさらに置換されている);或いはC1〜C8アルキル(C1〜C8アルキルは、C1〜C4アルコキシ、アリール、アミノ、C1〜C4アルキルアミノ、-C(O)O-Rn、-NH-C(O)O-Rf、又は3〜12員複素環から独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、複素環は、C1〜C6アルキル、オキソ又は-C(O)O-Rnから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている)であり;
R2は、水素、ヒドロキシル、5〜10員ヘテロアリール、C1〜C8アルキル(C1〜C8アルキルは、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、3〜10員複素環、5〜10員ヘテロアリール又はアリールで任意に置換されている)、-C(O)-Rc、-C(O)O-Rd、-C(O)-N(RdRd)、-C(S)-N(RdRd)、-C(S)-O-Re、-SO2-Re、-C(NRe)-S-Re、-C(S)-S-Rf又は-C(O)-C(O)O-Rfであり;
Rcは、水素;アリール(アリールは、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C6アルキル、アリール又は-C(O)-Rnから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている);5〜6員複素環(複素環は、-C(O)-Rnで任意に置換されている);5〜6員ヘテロアリール;チアゾール-アミノ;C1〜C8アルキル(C1〜C8アルキルは、ハロゲン、C1〜C4アルコキシ、フェニルオキシ、アリール、5〜6員ヘテロアリール、-C(O)-Rn、-C(O)O-Rn、-OC(O)-Rn、ヒドロキシル又はアミノから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、C1〜C4アルコキシは、C1〜C4アルコキシで任意にさらに置換されており、アミノは、-C(O)O-Rnで任意にさらに置換されている)であり;
Rdは、独立に、水素;C2〜C8アルケニル;C2〜C8アルキニル;アリール(アリールは、ハロゲン、ニトロ、C1〜C6アルキル、ハロアルキル、-C(O)O-Re又は-OReから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている);5〜6員ヘテロアリール(ヘテロアリールは、C1〜C6アルキル又はハロアルキルで任意に置換されている);C3〜14シクロアルキル(C3〜14シクロアルキルは、ハロゲン、C1〜C4アルキル又はC1〜C4アルコキシから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている);或いはC1〜C8アルキル(C1〜C8アルキルは、ハロゲン、C1〜C4アルコキシ、フェニルオキシ、アリール、5〜6員ヘテロアリール、-C(O)-Rn、-O-C(O)-Rn又はヒドロキシルから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、アリールは、ハロゲン又はハロアルキルから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている)であり;
Reは、水素;C1〜C6アルキル、C3〜14シクロアルキル又はアリールであり、C1〜C6アルキルは、ハロゲン、C1〜C4アルコキシ又はアリールから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、それぞれのアリールは、ハロゲン又はC1〜C4アルコキシから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており;
Rfは、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、シアノ、アリール又は-C(O)-Rnから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されたC1〜C6アルキルであり、C1〜C4アルコキシは、C1〜C4アルコキシで任意に置換されていてもよく、アリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、シアノ又はC1〜C6アルキルから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されていてもよく;
Rnは、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、アミノ、又はC1〜C4アルコキシで任意にさらに置換されているC1〜C4アルコキシで任意にさらに置換されたC1〜C4アルコキシで任意に置換されたC1〜C6アルキルであり;
R3は、水素;ヒドロキシで任意に置換されたC1〜C6アルキル;C1〜C4アルコキシで任意に置換されたアリール;又は-C(O)-Rgであり;及び、
Rgは、ヒドロキシル又はアミノ(アミノは、C3〜14シクロアルキル又は5〜10員ヘテロアリールで任意に置換されており、ヘテロアリールは、C1〜C4アルキルで任意に置換されている);或いは5〜10員複素環(複素環は、-C(O)-Rnで任意に置換されている)である)。 - 式(V)の化合物が、以下のものを含む、請求項1記載の使用(式中、
X1は、水素;1つ以上のハロゲン置換基で任意に置換されたC1〜C6アルキル;ヒドロキシル;ハロゲン;又はアリールで任意に置換されたC1〜C5アルコキシであり;
ただし、X1がC1〜C5アルコキシであり、R2が-C(O)O-Rdであり、RdがC1〜C4アルキルである場合は、R1は、非置換のC1〜C8アルキル以外であり;
X2は、水素又はC1〜C6アルコキシであり;
X3は、水素又はC1〜C6アルキルであり;
Aは、CH又はNであり;
Bは、A又はBの少なくとも一方がNであり、他方がCHであることを条件として、CH又はNであり;
R1は、ヒドロキシル;C1〜C8アルキル(C1〜C8アルキルは、C1〜C4アルキルチオ、5〜10員ヘテロアリール又はアリールで任意に置換されており、アリールは、R0から独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている);C2〜C8アルケニル;C2〜C8アルキニル;C3〜14シクロアルキル;3〜12員複素環(複素環は、ハロゲン、オキソ、アミノ、C1〜C4アルキルアミノ、アセトアミノ、チオ又はC1〜C4アルキルチオから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている);5〜12員ヘテロアリール(ヘテロアリールは、ハロゲン、オキソ、アミノ、C1〜C4アルキルアミノ、アセトアミノ又はC1〜C4アルキルチオから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている);或いはアリール(アリールは、R0から独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている)から選択される1つの置換基であり;
ただし、R1が非置換のフェニルである場合は、X1は、水素以外であり;
R0は、ハロゲン;シアノ;ニトロ;C1〜C6アルキル又は3〜10員複素環で置換されたスルホニル;アミノ(アミノは、C1〜C6アルキル、-C(O)-Rb、-C(O)O-Rb、C1〜C4アルキルスルホニル又は3〜10員複素環で任意に一置換又は二置換されており、複素環は、オキソ又は-C(O)O-Rfで任意に置換されている);5〜6員複素環;5〜6員ヘテロアリール;C1〜C6アルキル(C1〜C6アルキルは、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ又は3〜12員複素環から独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、アミノ及び複素環は、C1〜C4アルキル又はC1〜C4アセチルから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、C1〜C4アルキルは、C1〜C4アルコキシ、アミノ、C1〜C4アルキルアミノ、又は5〜10員複素環から独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている);-C(O)-Rb;-C(O)O-Re;又は-ORaから選択される1、2、3、4又は5つの置換基であり;
Raは、水素;C2〜C8アルケニル;-C(O)-Rb;-C(O)O-Rb;-C(O)-NH-Rb;又はC1〜C8アルキルであり、C1〜C8アルキルは、ヒドロキシル、ハロゲン、C1〜C4アルコキシ、アミノ、C1〜C4アルキルアミノ、アセトアミノ、-OC(O)-Rb、-C(O)-Rb、-C(O)O-Rb、アリール、3〜12員複素環又は5〜12ヘテロアリールから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており;さらに、C1〜C4アルコキシは、-C(O)-Rb、-C(O)O-Rbで任意に置換されており、或いはC1〜C4アルコキシで任意にさらに置換されており;さらに、アミノは、-C(O)-Rb、-C(O)O-Rb、C1〜C4アルキルスルホニル又は5〜12員ヘテロアリールで任意に置換されており、ヘテロアリールは、C1〜C4アルキルで任意に置換されており;さらに、C1〜C4アルキルアミノは、C1〜C4アルキルにおいてヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ又は5〜12員ヘテロアリールで任意に置換されており、ヘテロアリールは、C1〜C4アルキルで任意に置換されており;さらに、アセトアミドは、C1〜C4アルコキシ又はC1〜C4アルキルスルホニルで任意に置換されており;さらにアリールは、C1〜C4アルキルで任意に置換された5〜12員ヘテロアリールで任意に置換されており;さらに複素環は、オキソ、又はヒドロキシル、アミノ、C1〜C4アルキルアミノ、-C(O)-Rf、-C(O)O-Rf若しくはオキソで任意に置換されたC1〜C4アルキルで任意に置換されており;
Rbは、ヒドロキシル;C1〜C6アルキル、C1〜C4アルコキシ、オキソ又は-C(O)O-Rfから選択される1つ以上の置換基で任意に置換された3〜12員複素環で任意に置換されたアミノ;C1〜C4アルキルアミノ(C1〜C4アルキルアミノは、C1〜C4アルキルにおいてヒドロキシル、アミノ、C1〜C4アルキルアミノ、C1〜C4アルコキシ、5〜12員ヘテロアリール、C1〜C6アルキル、C1〜C4アルコキシ、オキソ、-C(O)O-Rn、又はC1〜C4アルキルで任意に置換された5〜12員ヘテロアリールから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換された3〜12員複素環で任意に置換されている);C2〜C8アルケニル;C2〜C8アルキニル;アリール(アリールは、ハロゲン又はC1〜C4アルコキシから選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている);5〜12員ヘテロアリール;3〜12員複素環(複素環は、アセトアミノ、-C(O)O-Rn、5〜6員複素環、C3〜14シクロアルキル又はC1〜C6アルキルから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、C1〜C6アルキルは、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、アミノ又はC1〜C4アルキルアミノから独立に選択される1つ以上の置換基で任意にさらに置換されている);或いはC1〜C8アルキル(C1〜C8アルキルは、C1〜C4アルコキシ、アリール、アミノ、C1〜C4アルキルアミノ、-C(O)O-Rn、-NH-C(O)O-Rf、又は3〜12員複素環から独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、複素環は、C1〜C6アルキル、オキソ又は-C(O)O-Rnから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている)であり;
R2は、水素、ヒドロキシル、5〜10員ヘテロアリール、C1〜C8アルキル(C1〜C8アルキルは、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、3〜10員複素環、5〜10員ヘテロアリール又はアリールで任意に置換されている)、-C(O)-Rc、-C(O)O-Rd、-C(O)-N(RdRd)、-C(S)-N(RdRd)、-C(S)-O-Re、-SO2-Re、-C(NRe)-S-Re、-C(S)-S-Rf又は-C(O)-C(O)O-Rfであり;
ただし、R2、R3、X1、X2及びX3が水素である場合は、R1は、フルオレニル、置換カルバゾリル又はフェニル以外であり、フェニルは、任意に、ハロゲン、ニトロ又は置換アミノで一置換されており、或いはC1〜C4アルコキシで二置換及び三置換されており;
ただし、R2が、-C(O)-Rc、-C(O)O-Rd、-C(O)-NH(Rd)又は-C(S)-NH(Rd)であり、Rcが、任意に置換されたフェニルで置換されたC1〜C8アルキルであり、Rdが、任意に置換されたフェニル、シクロヘキシル、又は任意に置換されたフェニル若しくは-C(O)O-Rnで任意に置換されたC1〜C8アルキルであり、R3、X1、X2及びX3が水素である場合は、R1は、非置換のベンゾ[1,3]ジオキソリル又は任意に置換されたフェニル以外であり、フェニルは、クロロ及びメトキシで任意に二置換されており;
Rcは、水素;アリール(アリールは、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C6アルキル、アリール又は-C(O)-Rnから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている);5〜6員複素環(複素環は、-C(O)-Rnで任意に置換されている);5〜6員ヘテロアリール;チアゾール-アミノ;C1〜C8アルキル(C1〜C8アルキルは、ハロゲン、C1〜C4アルコキシ、フェニルオキシ、アリール、5〜6員ヘテロアリール、-C(O)-Rn、-C(O)O-Rn、-OC(O)-Rn、ヒドロキシル又はアミノから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、C1〜C4アルコキシは、C1〜C4アルコキシで任意にさらに置換されており、アミノは、-C(O)O-Rnで任意にさらに置換されている)であり;
Rdは、独立に、水素;C2〜C8アルケニル;C2〜C8アルキニル;アリール(アリールは、ハロゲン、ニトロ、C1〜C6アルキル、ハロアルキル、-C(O)O-Re又は-OReから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている);5〜6員ヘテロアリール(ヘテロアリールは、C1〜C6アルキル又はハロアルキルで任意に置換されている);C3〜14シクロアルキル(C3〜14シクロアルキルは、ハロゲン、C1〜C4アルキル又はC1〜C4アルコキシから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている);或いはC1〜C8アルキル(C1〜C8アルキルは、ハロゲン、C1〜C4アルコキシ、フェニルオキシ、アリール、5〜6員ヘテロアリール、-C(O)-Rn、-O-C(O)-Rn又はヒドロキシルから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、アリールは、ハロゲン又はハロアルキルから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている)であり;
Reは、水素;C1〜C6アルキル、C3〜14シクロアルキル又はアリールであり、C1〜C6アルキルは、ハロゲン、C1〜C4アルコキシ又はアリールから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、それぞれのアリールは、ハロゲン又はC1〜C4アルコキシから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており;
Rfは、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、シアノ、アリール又は-C(O)-Rnから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されたC1〜C6アルキルであり、C1〜C4アルコキシは、C1〜C4アルコキシで任意に置換されていてもよく、アリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、シアノ又はC1〜C6アルキルから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されていてもよく;
Rnは、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、アミノ、又はC1〜C4アルコキシで任意にさらに置換されているC1〜C4アルコキシで任意にさらに置換されたC1〜C4アルコキシで任意に置換されたC1〜C6アルキルであり;
R3は、水素;ヒドロキシで任意に置換されたC1〜C6アルキル;C1〜C4アルコキシで任意に置換されたアリール;又は-C(O)-Rgであり;及び、
Rgは、ヒドロキシル又はアミノ(アミノは、C3〜14シクロアルキル又は5〜10員ヘテロアリールで任意に置換されており、ヘテロアリールは、C1〜C4アルキルで任意に置換されている);或いは5〜10員複素環(複素環は、-C(O)-Rnで任意に置換されている)であり;
ただし、R3が-C(O)-Rgであり、Rgがヒドロキシルであり、R2、X1、X2及びX3が水素である場合は、R1は、非置換のC1〜C8アルキル、非置換のフェニル又は(4-メトキシ)フェニル以外であり;
ただし、R3が-C(O)-Rgであり、Rgがヒドロキシルであり、R2がtert-ブトキシカルボニルである場合は、R1は、C1〜C8アルキル又はベンジルで任意に置換されたインドール以外であり;
ただし、R3が-C(O)-Rgであり、Rgが、ベンゾチアゾリルで置換されたアミノであり、R2が水素又はtert-ブトキシカルボニルである場合は、R1は、シクロヘキシル以外である)。 - 式(V)の化合物が、以下のものを含む、請求項1記載の使用(式中、
Xは、水素;C1〜C6アルキル;ヒドロキシル;ハロゲン;又はアリールで任意に置換されたC1〜C5アルコキシであり;
ただし、XがC1〜C5アルコキシであり、R2が-C(O)O-Rdであり、RdがC1〜C4アルキルである場合は、R1は、非置換のC1〜C8アルキル以外であり;
R1は、ヒドロキシル;C1〜C8アルキル(C1〜C8アルキルは、C1〜C4アルキルチオ又はアリールで任意に置換されており、アリールは、R0から独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている);C2〜C8アルケニル;C3〜14シクロアルキル;3〜12員複素環(複素環は、ハロゲン又はオキソから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている);5〜12員ヘテロアリール(ヘテロアリールは、ハロゲン、オキソ、C1〜C4アルキルアミノ、アセトアミノ又はC1〜C4アルキルチオから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている);或いはアリール(アリールは、R0から独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている)から選択される1つの置換基であり;
ただし、R1が非置換のフェニルである場合は、Xは、水素以外であり;
R0は、ハロゲン;シアノ;ニトロ;C1〜C6アルキル又は3〜10員複素環で置換されたスルホニル;アミノ(アミノは、C1〜C6アルキル、-C(O)-Rb、-C(O)O-Rb又は3〜10員複素環で任意に一置換又は二置換されており、複素環は、-C(O)O-Rfで任意に置換されている);C1〜C6アルキル(C1〜C6アルキルは、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ又は3〜12員複素環から独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、アミノ及び複素環は、C1〜C4アルキルで任意に置換されており、C1〜C4アルキルは、C1〜C4アルコキシ又は5〜10員複素環で任意に置換されている);-C(O)-Rb;-C(O)O-Re;又は-ORaから選択される1、2又は3つの置換基であり;
Raは、水素;C2〜C8アルケニル;-C(O)-Rb;-C(O)O-Rb;又はC1〜C8アルキルであり、C1〜C8アルキルは、ヒドロキシル、ハロゲン、C1〜C4アルコキシ、アミノ、C1〜C4アルキルアミノ、-OC(O)-Rb、アリール、3〜12員複素環又は5〜12ヘテロアリールから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており;さらに、C1〜C4アルコキシは、C1〜C4アルコキシで任意にさらに置換されており;さらに、アミノは、-C(O)-Rb、-C(O)O-Rb、C1〜C4アルキルスルホニル又は5〜12員ヘテロアリールで任意に置換されており、ヘテロアリールは、C1〜C4アルキルで任意に置換されており;さらに、C1〜C4アルキルアミノは、C1〜C4アルキルにおいてヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ又は5〜12員ヘテロアリールで任意に置換されており、さらに、複素環は、オキソ、又はヒドロキシル、C1〜C4アルキルアミノ、-C(O)-Rf若しくは-C(O)O-Rfで任意に置換されたC1〜C4アルキルで任意に置換されており;
Rbは、複素環が-C(O)O-Rfで任意に置換された3〜12員複素環で任意に置換されたアミノ;C1〜C4アルキルアミノ(C1〜C4アルキルアミノは、C1〜C4アルキルにおいてヒドロキシル、C1〜C4アルキルアミノ、C1〜C4アルコキシ、5〜12員ヘテロアリール、C1〜C6アルキル又はオキソから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換された3〜12員複素環で任意に置換されている);C2〜C8アルケニル;アリール(アリールは、ハロゲン又はC1〜C4アルコキシから選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている);5〜12員ヘテロアリール;3〜12員複素環(複素環は、アセトアミノ、-C(O)O-Rn、5〜6員複素環、C3〜14シクロアルキル又はC1〜C6アルキルから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、C1〜C6アルキルは、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、アミノ又はC1〜C4アルキルアミノから独立に選択される1つ以上の置換基で任意にさらに置換されている);或いはC1〜C8アルキル(C1〜C8アルキルは、C1〜C4アルコキシ、アリール、アミノ、C1〜C4アルキルアミノ、-C(O)O-Rn、-NH-C(O)O-Rf、又は3〜12員複素環から独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、複素環は、1つ以上のオキソ置換基で任意に置換されている)であり;
R2は、水素、ヒドロキシル、5〜10員ヘテロアリール、C1〜C8アルキル(C1〜C8アルキルは、3〜10員複素環、5〜10員ヘテロアリール又はアリールで任意に置換されている)、-C(O)-Rc、-C(O)O-Rd、-C(O)-N(RdRd)、-C(S)-N(RdRd)、-C(S)-O-Re、-SO2-Re、-C(NRe)-S-Re、-C(S)-S-Rf又は-C(O)-C(O)O-Rfであり;
ただし、R2、R3、X1、X2及びX3が水素である場合は、R1は、フルオレニル、置換カルバゾリル又はフェニル以外であり、フェニルは、任意に、ハロゲン、ニトロ又は置換アミノで一置換されており、或いはC1〜C4アルコキシで二置換及び三置換されており;
ただし、R2が、-C(O)-Rc、-C(O)O-Rd、-C(O)-NH(Rd)又は-C(S)-NH(Rd)であり、Rcが、任意に置換されたフェニルで置換されたC1〜C8アルキルであり、Rdが、任意に置換されたフェニル、シクロヘキシル、又は任意に置換されたフェニル若しくは-C(O)O-Rnで任意に置換されたC1〜C8アルキルであり、R3、X1、X2及びX3が水素である場合は、R1は、非置換のベンゾ[1,3]ジオキソリル又は任意に置換されたフェニル以外であり、フェニルは、クロロ及びメトキシで任意に二置換されており;
Rcは、アリール(アリールは、ハロゲン又はアリールから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている);5〜6員複素環(複素環は、-C(O)-Rnで任意に置換されている);5〜6員ヘテロアリール;C1〜C8アルキル(C1〜C8アルキルは、ハロゲン、C1〜C4アルコキシ、フェニルオキシ、アリール、5〜6員ヘテロアリール、-C(O)O-Rn、-OC(O)-Rn又はアミノから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、C1〜C4アルコキシは、C1〜C4アルコキシで任意にさらに置換されており、アミノは、-C(O)O-Rnで任意にさらに置換されている)であり;
Rdは、独立に、水素;C2〜C8アルケニル;C2〜C8アルキニル;アリール(アリールは、ハロゲン、ニトロ、C1〜C6アルキル、ハロアルキル、-C(O)O-Re又は-OReから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている);5〜6員ヘテロアリール(ヘテロアリールは、C1〜C6アルキルで任意に置換されている);C3〜14シクロアルキル(C3〜14シクロアルキルは、1つ以上のC1〜C4アルキル置換基で任意に置換されている);或いはC1〜C8アルキル(C1〜C8アルキルは、ハロゲン、C1〜C4アルコキシ、アリール又は5〜6員ヘテロアリールから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている)であり;
Reは、水素;C1〜C6アルキル、C3〜14シクロアルキル又はアリールであり、C1〜C6アルキルは、アリールで任意に置換されており、それぞれのアリールは、1つ以上のハロゲン置換基で任意に置換されており;
Rfは、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、シアノ、アリール又は-C(O)-Rnから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されたC1〜C6アルキルであり、C1〜C4アルコキシは、C1〜C4アルコキシで任意に置換されていてもよく、アリールは、ハロゲン、シアノ又はC1〜C6アルキルから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されていてもよく;
Rnは、C1〜C4アルコキシ、アミノ又はC1〜C6アルキルであり;
R3は、水素;ヒドロキシで任意に置換されたC1〜C6アルキル;C1〜C4アルコキシで任意に置換されたアリール;又は-C(O)-Rgであり;及び、
Rgは、ヒドロキシル又はアミノ(アミノは、C3〜14シクロアルキル又は5〜10員ヘテロアリールで任意に置換されており、ヘテロアリールは、C1〜C4アルキルで任意に置換されている);或いは5〜10員複素環(複素環は、-C(O)-Rnで任意に置換されている)であり;
ただし、R3が-C(O)-Rgであり、Rgがヒドロキシルであり、R2、X1、X2及びX3が水素である場合は、R1は、非置換のC1〜C8アルキル、非置換のフェニル又は(4-メトキシ)フェニル以外であり;
ただし、R3が-C(O)-Rgであり、Rgがヒドロキシルであり、R2がtert-ブトキシカルボニルである場合は、R1は、C1〜C8アルキル又はベンジルで任意に置換されたインドール以外であり;
ただし、R3が-C(O)-Rgであり、Rgが、ベンゾチアゾリルで置換されたアミノであり、R2が水素又はtert-ブトキシカルボニルである場合は、R1は、シクロヘキシル以外である)。 - 式(V)の化合物が、以下のものを含む、請求項1記載の使用(式中、
Xは、水素;C1〜C6アルキル;ヒドロキシル;ハロゲン;又はフェニルで任意に置換されたC1〜C5アルコキシであり;
ただし、XがC1〜C5アルコキシであり、R2が-C(O)O-Rdであり、RdがC1〜C4アルキルである場合は、R1は、非置換のC1〜C8アルキル以外であり;
R1は、ヒドロキシル;C1〜C8アルキル(C1〜C8アルキルは、C1〜C4アルキルチオ又はアリールで任意に置換されており、アリールは、R0から独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている);C2〜C8アルケニル;シクロヘクス-3-エニル;ハロゲンで任意に置換されたベンゾ[1,3]ジオキソリル;オキソで任意に置換された4H-クロメニル;ジヒドロ-ベンゾフラニル、テトラヒドロフラニル、フラニル、チアゾリル、ピリミジニル、インドリル(フラニル、チアゾリル、ピリミジニル及びインドリルの各々は、ハロゲン、オキソ、C1〜C4アルキルアミノ、アセトアミノ又はC1〜C4アルキルチオから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている);或いはフェニル(フェニルは、R0から独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている)から選択される1つの置換基であり;
ただし、R1が非置換のフェニルである場合は、Xは、水素以外であり;
R0は、ハロゲン;シアノ;ニトロ;C1〜C6アルキル又はモルホリニルで置換されたスルホニル;アミノ(アミノは、C1〜C6アルキル、-C(O)-Rb、-C(O)O-Rb、ピペリジニル又はテトラヒドロ-2H-ピラニルで任意に一置換又は二置換されており、ピペリジニルは、-C(O)O-Rfで任意に置換されている);C1〜C6アルキル(C1〜C6アルキルは、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ又はピペラジニルから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、アミノ及びピペラジニルは、C1〜C4アルキルで任意に置換されており、C1〜C4アルキルは、C1〜C4アルコキシ又はモルホリニルで任意に置換されている);-C(O)-Rb;-C(O)O-Re;又は-ORaから選択される1、2又は3つの置換基であり;
Raは、水素;C2〜C8アルケニル;-C(O)-Rb;-C(O)O-Rb;又はC1〜C8アルキルであり、C1〜C8アルキルは、ヒドロキシル、ハロゲン、C1〜C4アルコキシ、アミノ、C1〜C4アルキルアミノ、-OC(O)-Rb、フェニル、オキシラニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ジオキソリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル又はトリアゾリルから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており;さらに、C1〜C4アルコキシは、C1〜C4アルコキシで任意にさらに置換されており;さらに、アミノは、-C(O)-Rb、-C(O)O-Rb、C1〜C4アルキルスルホニル、チアゾリル又はピリジニルで任意に置換されており、チアゾリルは、C1〜C4アルキルで任意に置換されており;さらに、C1〜C4アルキルアミノは、C1〜C4アルキルにおいてヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ又はイミダゾリルで任意に置換されており、イミダゾリルは、C1〜C4アルキルで任意に置換されており;ジオキソリジニルは、オキソで任意に置換されており;ピロリジニル、ピペリジニル及びピペラジニルの各々は、C1〜C4アルキルで任意に置換されており、C1〜C4アルキルは、ヒドロキシル、C1〜C4アルキルアミノ、-C(O)-Rf若しくは-C(O)O-Rfで任意に置換されており;
Rbは、ピペリジニルで任意に置換されたアミノ(ピペリジニルは、-C(O)O-Rfで任意に置換されている);C1〜C4アルキルアミノ(C1〜C4アルキルアミノは、C1〜C4アルキルにおいてヒドロキシル、C1〜C4アルキルアミノ、C1〜C4アルコキシ、イミダゾリルで任意に置換されている);ピリジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ジオキソリジニル又はモルホリニル(ピロリジニル及びジオキソリジニルの各々は、C1〜C6アルキル又はオキソから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている);C2〜C8アルケニル;フェニル(フェニルは、1つ以上のハロゲン置換基で任意に置換されている);フラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、1,4-ジアゼパニル(ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及び1,4-ジアゼパニルの各々は、アセトアミノ、-C(O)O-Rn、ピロリジニル、ピペリジニル、シクロヘキシル又はC1〜C6アルキルから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、C1〜C6アルキルは、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、アミノ又はC1〜C4アルキルアミノから独立に選択される1つ以上の置換基で任意にさらに置換されている);或いはC1〜C8アルキル(C1〜C8アルキルは、C1〜C4アルコキシ、アリール、アミノ、C1〜C4アルキルアミノ、-C(O)O-Rn、-NH-C(O)O-Rf、モルホリニル、又はイミダゾリル部がオキソで置換されたヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-d]イミダゾリルから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている)であり;
R2は、水素、ヒドロキシル、ピラリジニル、ピリミジニル、C1〜C8アルキル(C1〜C8アルキルは、1,3-ジオキサニル、フラニル又はフェニルで任意に置換されている)、-C(O)-Rc、-C(O)O-Rd、-C(O)-N(RdRd)、-C(S)-N(RdRd)、-C(S)-O-Re、-SO2-Re、-C(NRe)-S-Re、-C(S)-S-Rf又は-C(O)-C(O)O-Rfであり;
ただし、R2、R3、Xが水素である場合は、R1は、フルオレニル、置換カルバゾリル又はフェニル以外であり、フェニルは、任意に、ハロゲン、ニトロ又は置換アミノで一置換されており、或いはC1〜C4アルコキシで二置換及び三置換されており;
ただし、R2が、-C(O)-Rc、-C(O)O-Rd、-C(O)-NH(Rd)又は-C(S)-NH(Rd)であり、Rcが、任意に置換されたフェニルで置換されたC1〜C8アルキルであり、Rdが、任意に置換されたフェニル、シクロヘキシル、又は任意に置換されたフェニル若しくは-C(O)O-Rnで任意に置換されたC1〜C8アルキルであり、R3及びXが水素である場合は、R1は、非置換のベンゾ[1,3]ジオキソリル又は任意に置換されたフェニル以外であり、フェニルは、クロロ及びメトキシで任意に二置換されており;
Rcは、フェニル(フェニルは、ハロゲン又はフェニルから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている);モルホリニル、ピロリジニル又はピペラジニル(ピロリジニル及びピペラジニルの各々は、-C(O)-Rnで任意に置換されている);5〜6員ヘテロヘテロアリール;C1〜C8アルキル(C1〜C8アルキルは、ハロゲン、C1〜C4アルコキシ、フェニルオキシ、フェニル、チエニル、-C(O)O-Rn、-OC(O)-Rn又はアミノから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており、C1〜C4アルコキシは、C1〜C4アルコキシで任意にさらに置換されており、アミノは、-C(O)O-Rnで任意にさらに置換されている)であり;
Rdは、独立に、水素;C2〜C8アルケニル;C2〜C8アルキニル;フェニル(フェニルは、ハロゲン、ニトロ、C1〜C6アルキル、ハロアルキル、-C(O)O-Re又は-OReから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている);イミダゾリル又はチアゾリル(チアゾリルは、C1〜C6アルキルで任意に置換されている);シクロヘキシル(シクロヘキシルは、1つ以上のC1〜C4アルキル置換基で任意に置換されている);或いはC1〜C8アルキル(C1〜C8アルキルは、ハロゲン、C1〜C4アルコキシ、フェニル又はイミダゾリルから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されている)であり;
Reは、水素;C1〜C6アルキル、シクロヘキシル又はフェニルであり、C1〜C6アルキルは、フェニルで任意に置換されており、それぞれのフェニルは、1つ以上のハロゲン置換基で任意に置換されており;
Rfは、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、シアノ、フェニル又は-C(O)-Rnから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されたC1〜C6アルキルであり、C1〜C4アルコキシは、C1〜C4アルコキシで任意に置換されていてもよく、フェニルは、ハロゲン、シアノ又はC1〜C6アルキルから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されていてもよく;
R3は、水素;ヒドロキシで任意に置換されたC1〜C6アルキル;C1〜C4アルコキシで任意に置換されたフェニル;又は-C(O)-Rgであり;
Rgは、ヒドロキシル又はアミノ(アミノは、シクロヘキシル又はチアゾリルで任意に置換されており、チアゾリルは、C1〜C4アルキルで任意に置換されている);或いはピペラジニル(ピペラジニルは、-C(O)-Rnで任意に置換されている)であり;
ただし、R3が-C(O)-Rgであり、Rgがヒドロキシルであり、R2及びXが水素である場合は、R1は、非置換のC1〜C8アルキル、非置換のフェニル又は(4-メトキシ)フェニル以外であり;
ただし、R3が-C(O)-Rgであり、Rgがヒドロキシルであり、R2がtert-ブトキシカルボニルである場合は、R1は、C1〜C8アルキル又はベンジルで任意に置換されたインドール以外であり;
ただし、R3が-C(O)-Rgであり、Rgが、ベンゾチアゾリルで置換されたアミノであり、R2が水素又はtert-ブトキシカルボニルである場合は、R1は、シクロヘキシル以外であり;すべての他の変数は先述の通りである)。 - VEGF mRNA翻訳の阻害が、血漿及び固形腫瘍VEGFレベルを低下させ、血管周囲隔離VEGFを減少させ、異常血管透過性を低下させ、又は血管形成を阻害することによってVEGF媒介障害又は固形腫瘍癌を治療する、請求項1記載の使用。
- 前記VEGF媒介障害が、癌、糖尿病性網膜炎、滲出性黄斑変性、リウマチ様関節炎、乾癬、アテローム硬化症、慢性炎症、他の慢性炎症関連疾患及び障害又は肥満から選択される、請求項5記載の使用。
- 前記癌が、小児固形腫瘍、ユーイング肉腫、ウィルムス腫瘍、神経芽細胞腫、神経線維腫、上皮の癌、悪性黒色腫、子宮頸癌、結腸癌、肺癌、腎癌、乳癌又は胸肉腫から選択される、請求項6記載の使用。
- 治療有効量が、約0.01mg/kg/日から約20mg/kg/日、又は約0.015mg/kg/日から約10mg/kg/日、又は約0.02mg/kg/日から約10mg/kg/日、又は約0.025mg/kg/日から約10mg/kg/日、又は約0.03mg/kg/日から約10mg/kg/日の範囲であり、該量は、対象の体重に応じて1日1回、2回又は3回経口投与される、請求項1記載の使用。
- 前記治療有効量が、1日1回の投与後の約3から約24時間の期間にわたる約0.01μg/mLを超える濃度、約0.05μg/mLを超える濃度、約0.10μg/mLを超える濃度、約0.15μg/mLを超える濃度、約0.20μg/mLを超える濃度、約0.25μg/mLを超える濃度、又は約0.30μg/mLを超える濃度から選択される血漿濃度を与える、請求項8記載の使用。
- 前記期間が、1日2回の投与の後の約3から約12時間である、請求項9記載の使用。
- 前記期間が、1日3回の投与の後の約3から約8時間である、請求項9記載の使用。
- 前記血漿濃度が、1日1回、2回又は3回の投与の後の約0.01μg/mLから約100μg/mL、約0.05μg/mLから約50μg/mL、又は約0.05μg/mLから約10μg/mLの範囲である、請求項9、10又は11のいずれか1項記載の使用。
- 前記対象に対する1日1回、2回又は3回の投与が、該対象が空腹時、又は摂食時に生じる、請求項1記載の使用。
- 摂食対象のCmaxが、空腹対象のCmaxより、約5%超から約10%、約5%超から約20%、約10%超から約20%、約15%超から約20%、約15%超から約30%、約20%超から約40%又は約20%超から約50%の範囲で大きくてよい、請求項13記載の使用。
- 前記対象が、高血圧症又はタンパク尿症を有し、或いは卒中にかかるリスクを有し、1日1回、2回又は3回の前記化合物の治療有効量の前記投与が、タンパク尿症又は高血圧症の実質的な発生をもたらさない、請求項1記載の使用。
- 前記化合物が、癌の治療に有用な1つ以上のさらなる薬剤と組み合わせて任意に投与される、請求項15記載の使用。
- 前記薬剤が、パクリタキセル、フルオロウラシル、タモキシフェン、ドキソルビシン、アロマシン、エクセミスタン、タキソール、5-フルオロウラシル、レトロゾール、CPT-11、チロシンキナーゼ阻害薬、COX-2阻害薬、サリドマイド、ゲムシタビン、スクアラミン、エンドスタチン、アンギオスタチン、AE-941、レナリドミド、メジ-522、2-メトキシエストラジオール、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンA4リン酸塩、SU6668、SU11248、BMS-275291、COL-3、シレンギチド、IMC-1121B、バタラニブ、LY317615、VEGFトラップ、ZD6474、ハロフギノン、臭化水素酸塩、セレコキシブ、インターフェロンアルファ、インターロイキン-12及びベバシズマブからなる群から選択される、請求項16記載の使用。
- 正常なレベルを20mmHg超上回る(拡張期)又は150mmHg/100mmHgを超える(収縮期/拡張期)再発性、持続性又は症候性血圧上昇をもたらす前記薬剤が、血圧を低下させる少なくとも1つの薬剤と共投与される、請求項17記載の使用。
- 前記対象の尿中タンパク質を上昇させる、又はタンパク尿症のグレードをグレード1タンパク尿症からグレード2タンパク尿症に上昇させる前記薬剤が、尿中タンパク質を減少させる少なくとも1つの薬剤と共投与される、請求項15記載の使用。
- 前記式(V)の1つ以上の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、多形体、ラセミ体若しくは立体異性体が、
エチル6-クロロ-1-(4-メトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-カルボキシレート、
エチル6-ブロモ-1-(4-クロロフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-カルボキシレート、
エチル6-クロロ-1-(2,3-ジフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-カルボキシレート、
エチル6-ブロモ-1-(4-イソプロピルフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-カルボキシレート、
エチル6-ブロモ-1-p-トリル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-カルボキシレート、
4-クロロフェニル6-クロロ-1-(4-メトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-カルボキシレート、
エチル6-クロロ-1-(4-クロロフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-カルボキシレート、
2-クロロエチル6-クロロ-1-(4-シアノフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-カルボキシレート、
p-トリル6-クロロ-1-(4-メトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-カルボキシレート、
エチル6-クロロ-1-(4-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-カルボキシレート、
6-ブロモ-1-(4-イソプロピルフェニル)-2-(ピリミジン-2-イル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール、
6-ブロモ-1-(4-クロロフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-オール、
1-(6-ブロモ-1-(4-イソプロピルフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-イル)エタノン、
6-ブロモ-1-(4-イソプロピルフェニル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール、
6-ブロモ-1-(3-クロロフェニル)-N-シクロヘキシル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-カルボキサミド、
1-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-6-クロロ-2-(ピリミジン-2-イル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール、
6-ブロモ-1-(4-メトキシフェニル)-2-(ピリミジン-2-イル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール、
2-フルオロエチル6-クロロ-1-(4-イソプロピルフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-カルボキシレート、
4-クロロフェニル6-クロロ-1-(4-(2-モルホリノエトキシ)フェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-カルボキシレート、
(S)-4-メトキシフェニル6-ブロモ-1-(4-クロロフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-カルボキシレート、
4-クロロフェニル6-ブロモ-1-(4-メトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-カルボキシレート、
エチル6-クロロ-1-(4-(2-(チアゾール-2-イルアミノ)エトキシ)フェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-カルボキシレート、
エチル6-クロロ-1-(4-(2-(5-メチルチアゾール-2-イルアミノ)エトキシ)フェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-カルボキシレート、
エチル6-クロロ-1-(4-(2-(ピリジン-4-イルアミノ)エトキシ)フェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-カルボキシレート、
イソブチル6-クロロ-1-(4-(2-(チアゾール-2-イルアミノ)エトキシ)フェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-カルボキシレート、
イソブチル6-クロロ-1-(4-(2-(5-メチルチアゾール-2-イルアミノ)エトキシ)フェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-カルボキシレート、
イソブチル6-クロロ-1-(4-(2-(ピリジン-4-イルアミノ)エトキシ)フェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-カルボキシレート、
2-メトキシエチル6-クロロ-1-(4-(2-(チアゾール-2-イルアミノ)エトキシ)フェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-カルボキシレート、
2-メトキシエチル6-クロロ-1-(4-(2-(5-メチルチアゾール-2-イルアミノ)エトキシ)フェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-カルボキシレート、
2-メトキシエチル6-クロロ-1-(4-(2-(ピリジン-4-イルアミノ)エトキシ)フェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-カルボキシレート、
4-フルオロフェニル6-クロロ-1-(4-(2-(チアゾール-2-イルアミノ)エトキシ)フェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-カルボキシレート、
4-フルオロフェニル6-クロロ-1-(4-(2-(5-メチルチアゾール-2-イルアミノ)エトキシ)フェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-カルボキシレート、
4-クロロフェニル6-クロロ-1-(4-(2-(チアゾール-2-イルアミノ)エトキシ)フェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-カルボキシレート、
4-クロロフェニル6-クロロ-1-(4-(2-(5-メチルチアゾール-2-イルアミノ)エトキシ)フェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-カルボキシレート、及び
4-クロロフェニル6-クロロ-1-(4-(2-(ピリジン-3-イルアミノ)エトキシ)フェニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-2(9H)-カルボキシレート
からなる群から選択される、請求項1記載の使用。 - 前記化合物が、実質的に純粋な鏡像異性体として存在する、請求項1から21のいずれか一項記載の使用。
- 前記実質的に純粋な鏡像異性体が、前記化合物の1位のキラル炭素における(S)鏡像異性体として存在する、請求項22記載の使用。
- 前記実質的に純粋な鏡像異性体が、90%以上の量、92%以上の量、95%以上の量、98%以上の量、99%以上の量又は100%に等しい量で存在する、請求項22又は23記載の使用。
- 前記化合物又はその医薬品の治療有効量の投与を必要とする対象に対して該化合物又はその医薬品の治療有効量を1日1回、2回又は3回経口投与するための説明書を有するキットをさらに含む、請求項1記載の使用。
- 前記医薬品が、前記化合物の治療有効量及び1つ以上の医薬として許容し得る賦形剤を有する医薬組成物をさらに含む、請求項1記載の使用。
- 前記医薬組成物が、前記化合物の治療有効量並びに表面活性賦形剤、トリグリセリド及びステアリン酸のエステルを含む脂質系経口投与製剤である、請求項26記載の使用。
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