BR112021001859A2 - formas de dosagem oral biodisponíveis - Google Patents

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Abstract

FORMAS DE DOSAGEM ORAL BIODISPONÍVEIS. A invenção refere-se a composições farmacêuticas biodisponíveis tendo carga de dose aumentada e dissolução melhorada menos sujeitas a um efeito alimentar.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "FORMAS DE DOSAGEM ORAL BIODISPONÍVEIS".
CAMPO DA INVENÇÃO
[0001] Uma forma de um Composto lipofílico útil em uma composição farmacêutica e um método para formar uma dispersão sólida, tal como um intermediário seco por pulverização, com a forma do Composto são descritos. Também é descrito o uso da dispersão sólida para fornecer uma forma de dosagem oral biodisponível tendo carga de dose aumentada e dissolução melhorada menos sujeita a um efeito alimentar.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[0002] A biodisponibilidade de um agente terapêutico administrado por via oral é o grau em que o agente é absorvido no corpo humano e se torna disponível para um alvo in vivo (por exemplo, para interação ou complexidade e semelhantes) em um sítio alvo (por exemplo, em ou sobre uma célula e semelhantes). Para se tornar biodisponível, um agente terapêutico geralmente precisa ter uma certa solubilidade aquosa em relação à dose a ser administrada, portanto, seria desejável que o agente fosse mais solúvel em água (hidrófilo) do que em gordura (lipofílico). Geralmente, os agentes lipofílicos são pouco solúveis em água. Portanto, entre outros fatores, o grau de lipofilicidade do agente determina a biodisponibilidade do agente.
[0003] Como um resultado, permanece uma necessidade contínua na técnica e uma demanda contínua no mercado por composições farmacêuticas que tenham facilidade de dosagem, carga de dose aumentada e dissolução e biodisponibilidade melhoradas que são úteis para um agente particular.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0004] É incluída nesta invenção uma forma de um Composto lipofílico tendo a Fórmula (I) aqui apresentada, conhecido como (S)-6- cloro-1-(4-metoxifenil)-1,3,4,9-tetraidro-2H-pirido[3,4-b]indol-2-carboxilato de 4-clorofenila ("Composto 1").
[0005] Em um aspecto, a forma do Composto 1 está em uma forma amorfa.
[0006] Em outro aspecto, a forma do Composto 1 é uma forma cristalina.
[0007] O uso da forma do Composto 1 na preparação de uma dispersão sólida, tal como um intermediário seco por pulverização, compreendendo uma forma amorfa do Composto 1 e um polímero é descrito, em que o polímero utilizado é um polímero hidrófilo.
[0008] Em um aspecto, o polímero utilizado é polivinil pirrolidona (PVP) ou hidroxipropil metil celulose (HPMC).
[0009] Em um aspecto, a forma do Composto 1 utilizada na preparação do intermediário seco por pulverização é uma forma amorfa. Em outro aspecto, a forma do Composto 1 utilizada na preparação do intermediário é uma forma cristalina.
[0010] Também está incluído um método para a preparação de uma dispersão sólida, tal como um intermediário seco por pulverização compreendendo uma forma amorfa do Composto 1 e um polímero.
[0011] Em um aspecto, o método inclui a codissolução do Composto 1 e do polímero em um sistema de solvente para formar uma dispersão líquida com subsequente remoção do solvente.
[0012] Em um aspecto, o intermediário formado é uma dispersão sólida.
[0013] Em um aspecto, o solvente é removido através da secagem por pulverização. Em outro aspecto, a forma amorfa do Composto 1 é formada quando o intermediário seco por pulverização é obtido.
[0014] O uso do intermediário seco por pulverização em uma composição farmacêutica compreendendo o intermediário seco por pulverização em mistura íntima com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis para fornecer uma forma de dosagem oral biodisponível também é descrito.
[0015] Em outro aspecto, o intermediário é um intermediário seco por pulverização que compreende uma forma amorfa do Composto 1 e um polímero hidrófilo. Em outro aspecto, o polímero hidrófilo é PVP ou HPMC. Em outro aspecto, o PVP é polivinilpirrolidona K-30 (PVP K- 30). Em outro aspecto, o HPMC é HPMC E5.
[0016] Em um aspecto, a forma de dosagem é uma forma de dosagem sólida oral. Em outro aspecto, a forma de dosagem oral é um comprimido. Em outro aspecto, a forma de dosagem oral é uma cápsula.
[0017] O uso da forma de dosagem oral biodisponível em um regime de dosagem baseado no peso, em que o regime de dosagem mantém uma concentração plasmática alvo, também é descrito.
[0018] O uso da forma de dosagem oral biodisponível em um regime de dose fixa, em que o regime mantém uma concentração plasmática alvo, também é descrito.
[0019] A administração da forma de dosagem oral com alimentos para aumentar a biodisponibilidade também é descrita.
[0020] Consequentemente, o presente pedido fornece composições farmacêuticas tendo carga de dose aumentada e solubilidade melhorada.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[0021] A Figura 1 mostra as taxas de dissolução de formulações de mistura seca encapsuladas de intermediários secos por pulverização (SDI) em HCl 0,1 N contendo dodecil sulfato de sódio 1,5% (SDS) em função do tempo, em vários níveis de carga de dose com várias combinações de polímeros e excipientes.
[0022] A Figura 2 mostra taxas de dissolução comparativas de formulações de mistura seca encapsuladas de SDIs em HCl 0,1 N contendo SDS 1,5% em dois volumes diferentes de fluido de dissolução em função do tempo, em vários níveis de carga de dose com várias combinações de polímero e excipiente.
[0023] A Figura 3 mostra a concentração plasmática normalizada da dose em função do tempo de formulações de mistura seca encapsuladas de SDIs testados em um estudo com animal pré-clínico de farmacocinética de biodisponibilidade oral in vivo.
[0024] A Figura 4 mostra as concentrações plasmáticas normalizadas de dose de SDIs utilizados em formulações de comprimidos e cápsulas como uma função do tempo em um estudo com animal pré-clínico de farmacocinética de biodisponibilidade oral in vivo.
[0025] A Figura 5 mostra as concentrações plasmáticas normalizadas de dose de SDIs utilizados em formulações de comprimidos e cápsulas em função do tempo em animais alimentados em um estudo com animal pré-clínico de efeito alimentar de farmacocinética in vivo.
[0026] A Figura 6 mostra as concentrações plasmáticas normalizadas de dose de SDIs utilizados em formulações de comprimidos e cápsulas como uma função do tempo em animais em jejum em um estudo pré-clínico de efeito alimentar de farmacocinética in vivo.
[0027] A Figura 7 mostra as concentrações plasmáticas médias de SDIs utilizados em formulações de comprimidos e cápsulas em função do tempo em animais alimentados e em jejum em um estudo pré- clínico de efeito alimentar de farmacocinética in vivo.
[0028] A Figura 8 mostra as concentrações plasmáticas médias de uma Formulação de Cápsula Lipídica em função do tempo no Estágio 1 de um estudo clínico de efeito alimentar de farmacocinética in vivo.
[0029] A Figura 9 mostra as concentrações plasmáticas médias de uma Formulação de Cápsula Lipídica em função do tempo em um estudo clínico de efeito alimentar de farmacocinética in vivo em indivíduos alimentados e em jejum.
[0030] A Figura 10 mostra as concentrações plasmáticas médias de uma formulação de cápsula lipídica e uma formulação de comprimido de PVP em função do tempo em um estudo clínico de efeito alimentar de farmacocinética in vivo.
[0031] A Figura 11 mostra as concentrações plasmáticas médias do Composto 1 ("Cpd 1") obtidas após a administração de níveis de dose de 400 mg, 800 mg e 1000 mg da Formulação de Comprimido de PVP em função do tempo em um estudo clínico de efeito alimentar de farmacocinética in vivo.
[0032] A Figura 12 mostra as concentrações plasmáticas médias em níveis de dose de 400 mg e 1000 mg da Formulação de Comprimido de PVP como uma função do tempo em um estudo clínico de efeito alimentar de farmacocinética in vivo em indivíduos alimentados e em jejum.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[0033] É incluído nesta invenção uma forma de um composto (Composto I) tendo a Fórmula (I): .
[0034] Em um aspecto, o Composto 1 está em uma forma amorfa.
[0035] Em outro aspecto, a forma do Composto 1 é uma forma cristalina.
[0036] O uso do Composto 1 na preparação de uma dispersão sólida, tal como um intermediário seco por pulverização compreendendo uma forma amorfa do Composto 1 e um polímero, é descrito, em que o polímero utilizado é um polímero hidrófilo.
[0037] Em um aspecto, o polímero utilizado é PVP ou HPMC. Em outro aspecto, o PVP é PVP-K30. Em outro aspecto, o HPMC é HPMC E5.
[0038] Em um aspecto, a forma do Composto 1 utilizada na preparação do intermediário é uma forma amorfa. Em outro aspecto, a forma do Composto 1 utilizada na preparação do intermediário é uma forma cristalina.
[0039] Também está incluído um método para a preparação de uma dispersão sólida, compreendendo uma forma amorfa do Composto 1 e do polímero.
[0040] Em outro aspecto, o método inclui a codissolução do Composto 1 e do polímero em um sistema de solvente para formar uma dispersão líquida e, depois, a remoção do solvente.
[0041] Em outro aspecto, o intermediário formado é uma dispersão sólida.
[0042] Em outro aspecto, o solvente é removido através da secagem por pulverização. Em outro aspecto, a forma amorfa do Composto 1 que é formada como um intermediário seco por pulverização é obtida.
[0043] Em outro aspecto, o intermediário é um intermediário seco por pulverização que compreende uma forma amorfa do Composto 1 e um polímero hidrófilo. Em outro aspecto, o polímero hidrófilo é PVP ou HPMC. Em outro aspecto, o PVP é polivinilpirrolidona K-30 (PVP K- 30). Em outro aspecto, o HPMC é HPMC E5.
[0044] O uso do intermediário seco por pulverização em uma composição farmacêutica compreendendo o intermediário seco por pulverização em mistura íntima com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis para fornecer uma forma de dosagem oral biodisponível também é descrito.
[0045] Em outro aspecto, a forma de dosagem oral é um comprimido.
[0046] O uso da forma de dosagem oral biodisponível em um regime de dosagem com base no peso ou de dose fixa, em que o regime de dosagem mantém uma concentração plasmática alvo, também é descrito.
DEFINIÇÕES
[0047] Conforme utilizado nesta invenção, o termo "cocristal" refere-se a um cristal, muitas vezes um cristal de molécula grande, tendo dois ou mais componentes moleculares distintos dentro do cristal compreendendo um Composto aqui fornecido e um ou mais contraíons não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis adequados.
[0048] Como aqui utilizado, o termo "Composto 1" refere-se a um composto de Fórmula (I) aqui descrito e seus polimorfos farmaceuticamente aceitáveis ou uma forma amorfa. Em certos aspectos, os termos referem-se a um polimorfo de Fórmula (I). Em certos aspectos, os termos se referem a uma forma amorfa de Fórmula (I). Um método de preparação do Composto 1 é fornecido na Publicação do Pedido Internacional Nº. WO 2005/089764.
[0049] O Composto 1 aqui fornecido é ainda descrito na Patente U.S. 7.601.840 (tendo a Publicação do Pedido Internacional correspondente Nº. WO2005/089764), Patente U.S. 7.767.689 (tendo a Publicação do Pedido Internacional correspondente Nº. WO2006/113703), Publicação do Pedido Internacional Nº. WO2010/138758; Patente U.S. 8.076.352 (tendo a Publicação do Pedido Internacional correspondente Nº. WO2008/127715); Patente U.S. 8.076.353; Patente U.S. 8.367.694; Publicação U.S. Nº. 2010/0158858 (tendo a Publicação do Pedido Internacional correspondente Nº.
WO2008/127714); cada um dos quais é aqui incorporado por referência na sua totalidade.
Conforme usado nesta invenção, o termo "quantidade eficaz", no contexto da administração de um Composto a um indivíduo tendo uma condição aqui descrita, refere-se à quantidade de um Composto que resulta em um efeito benéfico ou terapêutico.
Nos aspectos específicos, uma "quantidade eficaz" de um Composto refere-se a uma quantidade de um Composto que é suficiente para atingir pelo menos um, dois, três, quatro ou mais dos seguintes efeitos: (i) a redução ou melhora da gravidade de um ou mais sintomas associados a uma condição aqui descrita; (ii) a redução na duração de um ou mais sintomas associados a uma condição aqui descrita; (iii) a prevenção na recorrência de um tumor ou um ou mais sintomas associados a uma condição aqui descrita; (iv) a regressão de uma condição aqui descrita e/ou um ou mais sintomas a ela associados; (v) a redução na hospitalização de um indivíduo; (vi) redução do período de tempo de internação; (vii) o aumento da sobrevivência de um indivíduo; (viii) a inibição da progressão de uma condição aqui descrita e/ou um ou mais sintomas associados com isto; (ix) o aumento ou melhora do efeito terapêutico de outra terapia; (x) uma redução na proliferação leucêmica antes da cirurgia; (xiv) erradicação, remoção ou controle da proliferação leucêmica; (xv) uma diminuição na taxa de proliferação leucêmica; (xvi) uma redução da mortalidade; (xvii) um aumento na taxa de sobrevida livre de tumor dos pacientes; (xviii) um aumento na sobrevida livre de progressão; (xix) um aumento no número de pacientes em remissão; (xx) uma diminuição da taxa de hospitalização; (xxi) o tamanho do tumor é mantido e não aumenta ou aumenta menos após a administração de uma terapia padrão, conforme medido por métodos convencionais disponíveis para uma pessoa de habilidade na técnica, tais como formação imagem por ressonância magnética (MRI), MRI intensificada por contraste dinâmico (DCE-MRI), raio x, varredura de tomografia computadorizada (CT), uma varredura de tomografia por emissão de pósitrons ou outras modalidades de formação imagem; (xxii) a prevenção do desenvolvimento ou início de uma condição aqui descrita ou um ou mais sintomas associados; (xxiii) um aumento na duração da remissão em pacientes; (xxiv) a redução no número de um ou mais sintomas associados a uma condição aqui descrita; (xxv) um aumento na sobrevida livre de sintomas de pacientes tendo uma condição aqui descrita; (xxv.i) um aumento na sobrevida livre de doença de pacientes tendo uma condição aqui descrita; (xxvi) uma diminuição na concentração de DHODH (diidroorotato desidrogenase) circulante no plasma, soro ou outros biofluidos de um indivíduo com uma condição aqui descrita; (xxvii) uma diminuição nas células tumorais circulantes (CTCs) no sangue de um indivíduo tendo uma condição aqui descrita; (xxvii.i) uma diminuição no DNA ou RNA circulante associado a células tumorais no sangue de um indivíduo com uma condição aqui descrita; (xxviii) uma diminuição na concentração de DHODH em uma amostra biológica (por exemplo, plasma, soro, urina, líquido cerebroespinhal (CSF)) ou outros biofluidos de um indivíduo tendo uma condição aqui descrita; (xxviii) uma vasculatura tumoral de prevenção após cirurgia; (xxix) melhora na função neural, por exemplo, audição, equilíbrio, zumbido ou visão; (xxx) inibição ou redução na produção patológica de DHODH; (xxxi) estabilização ou redução da inflamação peritumoral ou edema em um indivíduo; (xxxii) redução da concentração de DHODH ou outros mediadores angiogênicos ou inflamatórios (por exemplo, citocinas ou interleucinas) em amostras biológicas (por exemplo, plasma, soro, líquido cerebroespinhal, urina ou quaisquer outros biofluidos); (xxxiii) inibição ou diminuição do metabolismo tumoral ou perfusão; (xxxiv) inibição ou diminuição da angiogênese ou vascularização; (xxxv)
melhora na qualidade de vida como avaliada por métodos bem conhecidos na técnica (por exemplo, através do questionário de sintomas ou qualidade de vida). Nos aspectos específicos, uma "quantidade eficaz" de um Composto se refere a uma quantidade de um Composto especificado abaixo.
[0050] Conforme utilizado nesta invenção, o termo "humano idoso" refere-se a um ser humano de 65 anos ou mais.
[0051] Conforme aqui utilizado, o termo "humano de meia-idade" refere-se a um ser humano com idades entre 30 e 64 anos.
[0052] Conforme aqui utilizado, o termo "humano adulto" se refere a um ser humano que tem 18 anos ou mais.
[0053] Como utilizado nesta invenção, o termo "criança humana" refere-se a um ser humano que tem de 1 a 18 anos de idade.
[0054] Como utilizado nesta invenção, o termo "bebê humano" refere-se a um ser humano que tem de 1 a 3 anos de idade.
[0055] Como aqui utilizado, o termo "neném humano" se refere a um recém-nascido a um ser humano de 1 ano de idade.
[0056] Conforme aqui utilizado, o termo "polímero hidrófilo" refere- se a polímeros orgânicos de monômeros de repetição contendo grupos hidrófilos tais como grupos de hidroxila. No contexto da invenção aqui descrita, o comprimento do polímero e a viscosidade correlativa são relevantes, isto é, os polímeros com maior peso molecular tendem a ser mais viscosos. Para uso na preparação de um intermediário compreendendo a forma do Composto e um polímero, o comprimento do polímero útil é limitado pela viscosidade. Os polímeros selecionados são de baixa viscosidade e podem ter algumas propriedades tensoativas; isto é, o polímero tem a capacidade de diminuir a tensão superficial e interagir com substâncias tanto hidrofóbicas quanto hidrófilas. No presente contexto, a capacidade do polímero de ter um caráter anfifílico aprimorado pode ser aumentada pela presença de um ou mais tensoativos. Consequentemente, as propriedades do polímero selecionado, no contexto do Composto e da presença de excipientes opcionais, são equilibradas para garantir que a natureza lipofílica insolúvel em água das partículas do Composto seja superada enquanto que a agregação e a formação de fibras são evitadas.
[0057] Como aqui utilizado, o termo "condição aqui descrita" refere-se a uma leucemia mieloide aguda (AML), incluindo leucemia mielocítica aguda, leucemia mielógena aguda, leucemia granulocítica aguda e leucemia não linfocítica aguda, capaz de ser afetada pela inibição de DHODH. Também se refere a doenças inflamatórias, incluindo, mas não limitado a artrite reumatoide e esclerose múltipla. Conforme utilizado nesta invenção, os termos "indivíduo" e "paciente" são utilizados de modo trocável para se referir a um indivíduo sendo tratado para uma condição aqui descrita. Em um aspecto específico, o indivíduo é um ser humano.
[0058] Como aqui utilizado, os termos "terapias" e "terapia" podem referir-se a qualquer protocolo, método, composição, formulação e/ou agente que podem ser utilizados na prevenção, tratamento, controle ou melhora de uma condição ou distúrbio ou sintoma do mesmo (por exemplo, uma condição aqui descrita; uma condição ou sintoma ou condição associada a ela) descrita neste documento. Em certos aspectos, os termos "terapias" e "terapia" referem-se à terapia biológica, terapia de suporte e/ou outras terapias úteis no tratamento, controle, prevenção ou melhora de uma condição ou distúrbio ou um sintoma deste aqui descrito (por exemplo, um sintoma ou condição aqui descrita a ela associada; uma condição ou um sintoma ou condição aqui descrita a ela associada). Em certos aspectos, o termo "terapia" refere-se a uma terapia diferente de um Composto ou composição farmacêutica do mesmo. Em aspectos específicos, uma
"terapia adicional" e "terapias adicionais" referem-se a uma terapia diferente de um tratamento utilizando um Composto ou composição farmacêutica.
[0059] Como aqui utilizado, os termos "patológico", "doentio" ou "induzido patologicamente", no contexto da produção de DHODH aqui descrito, referem-se que à expressão induzida por transformação oncongênica de DHODH por células tumorais ou outras células no ambiente tumoral é incluída pelos termos. Em outro aspecto, a expressão de DHODH em uma condição inflamatória crônica ou traumática é incluída pelos termos. Em outro aspecto, em resposta a estímulos ambientais, as células que desregulam ou superproduzem DHODH também são incluídas pelos termos. Conforme aplicável, a expressão de DHODH sustenta a inflamação, a angiogênese e o crescimento tumoral. A inibição ou redução na produção patológica de DHODH por um Composto pode ser avaliada em cultura de células e/ou modelos animais, homogenatos de tecido tumoral, amostras de sangue, amostras de urina, CSF e semelhantes, como aqui descrito.
[0060] Conforme utilizado nesta invenção, o termo "cerca de" significa uma faixa em torno de um determinado valor em que o valor resultante é substancialmente o mesmo que o valor expressamente recitado. Em um aspecto, "cerca de" significa dentro de 25% de um determinado valor ou faixa. Por exemplo, a frase "cerca de 70% em peso" compreende pelo menos todos os valores de 52% a 88% em peso. Em outro aspecto, o termo "cerca de" significa dentro de 10% de um determinado valor ou faixa. Por exemplo, a frase "cerca de 70% em peso" compreende pelo menos todos os valores de 63% a 77% em peso. Em outro aspecto, o termo "cerca de" significa dentro de 7% de um determinado valor ou faixa. Por exemplo, a frase "cerca de 70% em peso" compreende pelo menos todos os valores de 65% a 75% em peso.
[0061] Concentrações, quantidades, porcentagens e outros valores numéricos podem ser apresentados nessa invenção em um formato de intervalo. Deve ficar entendido que esse formato de intervalo é utilizado apenas por conveniência e brevidade e deve ser interpretado de forma flexível para incluir não apenas os valores numéricos explicitamente recitados como os limites do intervalo, mas também para incluir todos os valores numéricos individuais ou subfaixas englobados dentro dessa faixa, como se cada valor numérico e subfaixa fosse explicitamente recitado.
1. FORMULAÇÕES
[0062] A biodisponibilidade de agentes terapêuticos administrados por via oral é classificada de acordo com o Biopharmaceutical Classification System (BCS), uma orientação fornecida pela U.S. Food and Drug Administration (FDA) que classifica as substâncias medicamentosas com base em sua solubilidade aquosa e permeabilidade intestinal. Este sistema permite uma estimativa do efeito que os fatores de dissolução, solubilidade e permeabilidade terão na absorção oral do fármaco. O efeito desses fatores na absorção oral de fármacos é muito importante, uma vez que 85% dos fármacos mais vendidos nos USA e na Europa são administrados por via oral. De acordo com o sistema BCS, os fármacos BCS Classe I são aqueles agentes altamente permeáveis e solúveis, sendo bem absorvidos com uma taxa de absorção geralmente superior à taxa de excreção. Os fármacos BCS Classe II são altamente permeáveis, mas possuem baixa solubilidade, com a biodisponibilidade limitada pela solubilidade aquosa ou pela taxa de dissolução ou ambas. Em alguns casos, pode ser feita uma correlação entre a biodisponibilidade in vivo e a taxa de dissolução in vitro para os agentes BCS II. Os fármacos BCS Classe III são altamente solúveis, mas possuem baixa permeabilidade. Embora um fármaco possa ser rapidamente dissolvido, a absorção pode ser inversamente limitada pela taxa de permeação. Se a formulação não alterar a permeabilidade ou o tempo de trânsito gastrointestinal (GI), então os critérios de Classe I podem ser aplicados. Os fármacos BCS Classe IV apresentam baixa permeabilidade e solubilidade, com biodisponibilidade fraca, ou não sendo bem absorvidos ou tendo absorção muito variável pela mucosa intestinal. O limite da classe BCS define um fármaco como altamente solúvel quando a maior dosagem é solúvel em menos de 250 ml de água ao longo de uma faixa de pH de 1 a 7,5 e é altamente permeável quando a extensão de absorção em seres humanos é determinada como sendo maior do que 90% de uma dose administrada, com base no equilíbrio de massa ou em comparação com uma dose de referência intravenosa. Um fármaco é considerado de ser rapidamente dissolvido quando mais de 85% da quantidade marcada da substância medicamentosa se dissolve em 30 minutos, utilizando um mecanismo USP I ou II em um volume menor do que 900 ml de solução tampão.
[0063] A solubilidade fraca e a biodisponibilidade fraca resultante de um agente BCS II torna-se um desafio significativo para o desenvolvimento farmacêutico, uma vez que os agentes pouco solúveis em água tendem a ser eliminados do trato GI antes de serem absorvidos pela circulação. Visto que os agentes BCS II se dissolvem fracamente no estômago e no trato GI, eles também tendem a mostrar uma diferença significativa em sua biodisponibilidade e concentração plasmática resultante, dependendo da presença ou ausência de alimento (geralmente aqui referido como o "efeito alimentar"), isto é, se o indivíduo está em um estado alimentado ou em jejum quando o agente é administrado por via oral.
[0064] Por exemplo, a absorção do agente pode ser significativamente maior quando o agente é administrado após uma refeição do que quando o indivíduo não se alimentou antes da administração. Sem estar limitado pela teoria, as diferentes farmacocinéticas de absorção de um estado alimentado ou em jejum podem ser atribuídas para um ou ambos a maior solubilidade do composto lipofílico na gordura ou solubilização auxiliada por sais biliares que são secretados como resultado da ingestão de alimentos. Embora este efeito farmacocinético possa ser minimizado na ausência de alimentos, a concentração plasmática resultante do agente na presença de alimentos pode levar a concentrações plasmáticas superiores às esperadas. Para um fármaco com uma janela terapêutica e de toxicidade estreita, isso não seria desejável. Por outro lado, na ausência de alimentos, a concentração plasmática terapêutica desejada pode não ser alcançada. Consequentemente, o efeito alimentar apresenta um obstáculo regulatório significativo para a aprovação do FDA para um agente BCS II e deve ser tratado no início do desenvolvimento do fármaco.
[0065] Em condições ideais, para minimizar o efeito alimentar, para manter um nível plasmático consistente e atingir um efeito terapêutico desejado, a formulação de um agente BCS II deve aumentar a solubilidade aquosa do agente lipofílico e deve minimizar o efeito alimentar. As abordagens de formulação concebidas para aumentar a solubilidade aquosa dos agentes BCS II podem envolver uma combinação de solventes ou cossolventes orgânicos farmaceuticamente aceitáveis, tensoativos e modulação das condições de pH. Embora existam exemplos de tais formulações, muitas vezes possuem algumas deficiências no que diz respeito às tolerâncias gástricas.
[0066] Da mesma forma, dependendo da capacidade da formulação em equilibrar a lipofilicidade do agente com a necessidade de hidrofilicidade, as formulações tradicionais muitas vezes podem não acomodar uma quantidade suficiente (carga de dose) do agente em uma forma de dosagem que seja conveniente para administração oral. Por exemplo, pode ser necessário que um indivíduo consuma várias unidades da forma de dosagem para obter uma concentração plasmática do agente lipofílico que forneça o efeito terapêutico desejado. As formulações com este tipo de limitação desencorajam assim a adaptação ao paciente com um regime de dosagem necessário.
[0067] Várias técnicas para aumentar a solubilidade de agentes lipofílicos, além de melhorar a formulação, incluem a identificação e a seleção de polimorfos, hidratos ou sais mais solúveis do agente.
[0068] Outras técnicas incluem o uso de redução do tamanho de partícula (isto é, micronização ou sistemas nanoparticulados) para aumentar a área de superfície molecular do sólido dissolvido em contato com o meio, acelerando assim a dissolução e o potencial de biodisponibilidade. A micronização e outras abordagens de engenharia de partículas podem incluir moagem fina da forma cristalina do agente, precipitação de uma forma muito fina do agente a partir da solução ou formação de uma partícula menor ou uma forma amorfa através da secagem por pulverização ou liofilização do agente a partir de uma solução. Certas técnicas para redução de tamanho reduzem o tamanho da partícula de ocorrência natural ou micronizada do agente em uma extensão muito maior, produzindo nanopartículas até 1000 vezes menores do que o original. Certas outras técnicas revestem o agente em pequenas partículas para formar uma dispersão.
[0069] Também existem abordagens de solubilização baseadas no uso de um sistema de solvente, em que os agentes de solubilização "arrastam" o agente BCS II para dentro da solução e aumentam a miscibilidade do agente com o meio aquoso. Estas e outras técnicas conhecidas daqueles versados na técnica podem ser combinadas com diferentes formas cristalinas do agente (por exemplo, uma forma amorfa) ou misturas eutéticas para reduzir as barreiras termodinâmicas à dissolução.
[0070] Embora essas técnicas de solubilização se concentrem na estrutura do agente, forma cristalina e tamanho de partícula, sua utilidade na produção de uma forma de dosagem oral biodisponível depende de vários fatores relacionados às interações moleculares do agente com excipientes em uma formulação farmacêutica. O efeito dos fatores relacionados ao agente sobre a utilidade dessas técnicas de solubilização requer avaliação significativa, muitas vezes mostrando que as técnicas por si só podem às vezes ser inadequadas para atingir o resultado desejado de fornecer ou melhorar a solubilidade e a carga de dose satisfatórias na formulação final ou que um resultado comprometido com a comercialização é tudo o que pode ser obtido.
[0071] Por exemplo, um problema comum que essas técnicas têm para alcançar o resultado desejado de solubilidade melhorada é que, após a formação de um agente tendo um tamanho de partícula reduzido, uma propriedade física das partículas muito pequenas é sua tendência a aglomerar-se e impedir o fluxo de pó. Embora a solubilidade do agente BCS II possa ser aumentada a partir do tamanho de partícula reduzido, a usabilidade conveniente e a prática do agente em uma forma em massa são reduzidas. No entanto, uma das muitas técnicas mais frequentemente utilizadas no campo para reduzir ou prevenir a aglomeração, o revestimento das partículas, adiciona mais uma etapa ao processo de formulação.
[0072] Um método alternativo utilizado para aumentar a área de superfície de um agente BCS II sem o uso de micronização ou nanopartículas, e assim fornecer ou melhorar a solubilidade do agente, é produzir uma dispersão sólida do agente em uma matriz polimérica solúvel em água adequada de alto peso molecular. Uma dispersão sólida contém pelo menos dois componentes: uma matriz e uma dispersão molecular de um agente ativo dentro da matriz. O agente (como partículas cristalinas ou amorfas, opcionalmente micronizadas ou nanopartículas) é uniformemente disperso dentro da matriz polimérica. Tal formulação fornece uma ponte de solubilidade entre o agente insolúvel e um meio aquoso (por exemplo, fluido GI) e melhora as propriedades de dissolução do agente quando exposto ao meio.
[0073] Sem ser limitado pela teoria, as interações moleculares entre um solvente aquoso e o agente, quando o agente está uniformemente disperso na matriz, melhoram a solubilidade do agente. Sem limitação, as dispersões sólidas podem ser fisicamente classificadas como uma mistura eutética, uma solução sólida, uma solução ou suspensão vítrea, um precipitado amorfo em um veículo vítreo ou cristalino, um complexo, uma formação complexa ou uma combinação dos diferentes sistemas. Além disso, as formas de dosagem de dispersão sólida podem ser formuladas utilizando várias técnicas bem conhecidas daqueles versados na técnica, tais como por codissolução do agente e polímero em um solvente, depois a secagem por pulverização, congelamento por pulverização, evaporação, cura ou microondas, mistura e compressão direta, mistura mecânica em uma temperatura elevada, mas sem fusão, granulação úmida, extrusão- esferonização, união por fusão, extrusão por fusão a quente, e semelhantes.
[0074] Com a escolha apropriada de um ou mais polímeros, a solubilidade tanto do agente BCS II quanto da formulação resultante pode ser significativamente aumentada. Polímeros, tais como, mas não limitados a polivinil pirrolidona (PVP), são comumente utilizados para formar uma matriz polimérica com um agente.
[0075] Um método típico de preparação de uma dispersão sólida inclui a codissolução do polímero e do agente em um solvente. Os materiais podem formar uma mistura suspensa ou insaturada ou uma mistura de matriz-solvente saturada ou supersaturada. O solvente é então removido para deixar uma mistura complexa de agente e polímero como uma matriz. Sem limitação, os métodos de remoção de solvente incluem precipitação, liofilização, secagem a vácuo ou secagem por pulverização. No entanto, a identificação de um solvente comum ou sistema de solventes que efetivamente dissolve o agente e a matriz requer uma avaliação substancial.
[0076] Por exemplo, se os requisitos químicos do polímero e do agente exigem que a quantidade de solvente utilizada para codissolvê- los forem grandes, o processo de remoção do solvente torna-se caro e impraticável. Embora os solventes adequados possam ser encontrados em um volume adequado, aqueles considerados adequados por um formulador podem ser considerados pelo FDA como tóxicos, o que os torna impraticáveis para uso farmacêutico. Alternativamente, o uso de tensoativos e agentes solubilizantes para reduzir a quantidade de solvente utilizado pode levar a uma carga insuficiente do agente na forma de dosagem e altas concentrações de tensoativos. Essas propriedades alteradas da formulação podem ser comercialmente inviáveis na melhor das hipóteses ou mal toleradas ou mesmo tóxicas na pior.
[0077] Embora a técnica de dispersão sólida tenha sido utilizada para melhorar a solubilidade de uma série de agentes BCS II comercializados para uso farmacêutico, a capacidade de implementar efetivamente a técnica foi prejudicada pela necessidade de formulações de dispersão sólida que formam uma mistura física e quimicamente estável entre a matriz polimérica e o agente quando em solução e também no estado sólido após a formação da matriz.
[0078] Por exemplo, uma matriz polimérica polar pode aumentar a dissolução, mas, quando o polímero polar é codissolvido com um agente lipofílico, os materiais podem ser inerentemente propensos à separação de fases. Essa tendência pode ser ampliada se o polímero polar também for higroscópico. O resultado em ambos os casos é a estabilidade física reduzida. Por outro lado, uma matriz estável que evita mudanças de fase do agente dentro da matriz requer baixa mobilidade molecular. O polímero que fornece baixa mobilidade molecular é geralmente de alto peso molecular, o que aumenta a dificuldade de encontrar um solvente comum tanto para o agente quanto para o polímero. Se a matriz for feita utilizando um polímero menos polar para encontrar mais facilmente um solvente comum, então a taxa de dissolução pode ser prejudicada. Além do mais, seria altamente desejável encontrar uma formulação de dispersão sólida ideal combinada com um processo de produção comercial viável.
[0079] Apesar de muitos anos de pesquisa e desenvolvimento e apesar de sua promessa teórica, a aplicação prática da abordagem de dispersão sólida tem sido limitada pela necessidade de utilizar tentativa e erro para desenvolver uma matriz específica para um agente específico, visto que a interação do agente e do polímero na formação da matriz polimérica não é cientificamente compreendida. Adicionalmente, muitos dos requisitos construídos em uma tal formulação são mutuamente incompatíveis, incluindo a baixa higroscopicidade do agente BCS II combinado com um polímero tendo alta higroscopicidade, a necessidade de dissolução rápida, enquanto mantém a estabilidade física e química de longo prazo do agente- matriz polimérica, a necessidade com relação à facilidade de fabricação comercial quando se aumenta a escala da dispersão sólida.
[0080] Por exemplo, a Publicação de Patente Internacional WO2005/084639 descreve formulações que contêm um fármaco de Classe II com baixa biodisponibilidade oral, juntamente com um polímero hidrofóbico codissolvido em um solvente comum em que a solução é formada em pequenas partículas sólidas, e dispersas em uma matriz polimérica. O aumento da biodisponibilidade ocorre por meio do aumento da cinética de dissolução devido à micronização estável e rápida liberação do polímero no trato GI.
[0081] Em outro exemplo, a Publicação de Patente dos Estados Unidos US2009/0098200 descreve dispersões sólidas compreendendo um composto bioativo fracamente solúvel disperso e caracterizado em uma matriz polimérica que pode compreender mais de um polímero.
[0082] Embora numerosos e diferentes métodos tenham sido propostos para preparar as formulações para agentes fracamente solúveis, a viabilidade de uso de qualquer uma das formulações propostas requer uma avaliação substancial para cada agente.
[0083] Consequentemente, permanece uma necessidade contínua na técnica e uma demanda contínua no mercado por composições farmacêuticas que tenham facilidade de dosagem com carga de dose aumentada e dissolução melhorada menos sujeitas ao efeito alimentar que são úteis para um agente particular.
[0084] As formulações podem ser preparadas utilizando um veículo farmaceuticamente aceitável composto de materiais que são considerados seguros e eficazes e podem ser administrados a um indivíduo sem provocar efeitos colaterais biológicos indesejáveis ou interações não desejadas.
[0085] Como aqui utilizado, o termo "veículo" refere-se a todos os componentes presentes na formulação farmacêutica diferentes do ingrediente ativo e inclui, mas não está limitado a estes, diluentes, aglutinantes, lubrificantes, desintegrantes, estabilizantes, tensoativos, corantes ou cargas.
[0086] Dispersões sólidas, tais como intermediários secos por pulverização do Composto 1 aqui fornecidos, podem ser administradas a um paciente por via oral ou parenteral na forma convencional de preparações, tais como cápsulas, microcápsulas, comprimidos,
grânulos, pó, pastilhas, pílulas, supositórios, suspensões e xaropes. As formulações adequadas podem ser preparadas por métodos comumente empregados utilizando aditivos convencionais, orgânicos ou inorgânicos, tais como um excipiente selecionado a partir de cargas ou diluentes, aglutinantes, desintegrantes, lubrificantes, agentes aromatizantes, conservantes, estabilizantes, agentes de suspensão, agentes dispersantes, tensoativos, antioxidantes ou solubilizantes.
[0087] Em um aspecto, o intermediário seco por pulverização do Composto 1 fornecido nesta invenção é administrado por via oral utilizando uma composição de forma de dosagem de cápsula, em que a cápsula contém um intermediário seco por pulverização do Composto 1 aqui fornecido com ou sem um veículo, excipiente ou veículo adicional. As cápsulas podem ser preparadas através da mistura do intermediário seco por pulverização do Composto 1 aqui fornecido com um veículo ou diluente adequado e enchimento da quantidade adequada de intermediário seco por pulverização do Composto 1 ou mistura nas cápsulas.
[0088] Em outro aspecto, são aqui fornecidas composições compreendendo uma quantidade eficaz do Composto 1 aqui fornecido e um veículo farmaceuticamente aceitável, em que um veículo farmaceuticamente aceitável pode compreender um excipiente, diluente ou uma mistura dos mesmos. As composições podem ser formuladas para conter uma dose diária, ou uma fração conveniente de uma dose diária, em uma unidade de dosagem. Em geral, a composição é preparada como um comprimido de acordo com métodos conhecidos.
[0089] Em um aspecto, a composição é uma composição farmacêutica.
[0090] A composição farmacêutica aqui descrita compreende um intermediário seco por pulverização em mistura íntima com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis para fornecer uma forma de dosagem oral biodisponível.
[0091] O intermediário seco por pulverização aqui descrito compreende uma forma amorfa do Composto 1 e um polímero.
[0092] Em um aspecto, a forma do Composto 1 utilizada para preparar o intermediário é uma forma polimórfica amorfa. A vantagem da forma amorfa reside em certas propriedades que tornam a forma modificável para uso em uma mistura seca com excipientes adicionais. As propriedades vantajosas da forma amorfa incluem um tamanho de partícula reduzido, distribuição de partícula aumentada e melhores características de fluxo, dispersão e uniformidade de conteúdo na forma de dosagem final.
[0093] Uma forma amorfa aqui descrita pode ser preparada utilizando uma variedade de métodos conhecidos daqueles versados na técnica. As técnicas para a preparação de uma forma amorfa são bem conhecidas na técnica e são aqui descritas. A secagem por pulverização foi a técnica selecionada para preparar o intermediário seco por pulverização compreendendo a forma amorfa do Composto e um polímero.
[0094] Em um aspecto, a forma do Composto 1 utilizada para preparar o intermediário seco por pulverização é uma forma cristalina. A vantagem da forma cristalina reside na fabricação mais eficiente do intermediário, em que uma dispersão líquida compreendendo a forma cristalina, o polímero e os excipientes opcionais são codissolvidos em um sistema de solvente para formar uma dispersão líquida.
[0095] O sistema de solvente utilizado pode compreender um ou mais solventes em certas relações, em que a relação de solvente fornece um processo ideal para dissolver o Composto 1 e o polímero para preparar a dispersão líquida. A mistura ideal e a relação de solventes em um sistema de solventes dependem de um equilíbrio entre a carga da dose e a quantidade e tipo de polímero utilizado, em particular o peso molecular do polímero.
[0096] Os aspectos aqui descritos incluem um ou mais solventes selecionados de THF (tetraidrofurano), MeOH (metanol), EtOH (etanol), acetona, EtOH-95 (etanol a 95% de graduação), EtOH absoluto (etanol a 99,99% de graduação), DCM (diclorometano), IPA (isopropanol), DMSO (dimetilsulfóxido), DMF (dimetilformamida), água ou suas misturas.
[0097] Um aspecto de um sistema de solvente para uso conforme descrito nesta invenção pode compreender DCM em uma mistura com pelo menos um outro solvente. Um aspecto de um sistema de solventes compreendendo DCM em uma mistura com pelo menos um outro solvente para uso como descrito nesta invenção pode compreender um sistema de solventes selecionado de DCM:acetona, DCM:DMSO, DCM:EtOH-95, DCM:EtOH absoluto, DCM:IPA, DCM:MeOH ou DCM:THF. Certos aspectos podem compreender uma mistura de solventes selecionados de DCM:DMSO ou DCM:MeOH.
[0098] A quantidade de DCM utilizada em uma mistura de sistema de solvente como aqui descrito, inclui uma quantidade de cerca de 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% ou 100%. Em um aspecto, a quantidade de DCM utilizada em uma mistura de sistema de solvente como aqui descrito, inclui uma quantidade em uma faixa de cerca de 5% a cerca de 10%, de cerca de 10% a cerca de 15%, de cerca de 15% a cerca de 20%, de cerca de 20% a cerca de 25%, de cerca de 25% a cerca de 30%, de cerca de 30% a cerca de 35%, de cerca de 35% a cerca de 40%, de cerca de 40% a cerca de 45%, de cerca de 45% a cerca de 50%, de cerca de 50% a cerca de 55%, de cerca de 55% a cerca de 60%, de cerca de 60% a cerca de 65%, de cerca de 65% a cerca de 70%, de cerca de 70% a cerca de 75%, de cerca de
75% a cerca de 80%, de cerca de 80% a cerca de 85%, de cerca de 85% a cerca de 90%, de cerca de 90% a cerca de 95% ou de cerca de 95% a cerca de 100%.
[0099] A quantidade do outro solvente utilizado em uma mistura de sistema de solvente com DCM como aqui descrito, inclui uma quantidade ao redor de 0%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% ou 95%. Em um aspecto, a quantidade do outro solvente utilizado em uma mistura de sistema de solvente com DCM conforme descrito nesta invenção, inclui uma quantidade em uma faixa de cerca de 0% a cerca de 5%, de cerca de 5% a cerca de 10%, de cerca de 10% a cerca de 15%, de cerca de 15% a cerca de 20%, de cerca de 20% a cerca de 25%, de cerca de 25% a cerca de 30%, de cerca de 30% a cerca de 35%, de cerca de 35% a cerca de 40%, de cerca de 40% a cerca de 45%, de cerca de 45% a cerca de 50%, de cerca de 50% a cerca de 55%, de cerca de 55% a cerca de 60%, de cerca de 60% a cerca de 65%, de cerca de 65% a cerca de 70%, de cerca de 70% a cerca de 75%, de cerca de 75% a cerca de 80%, de cerca de 80% a cerca de 85%, de cerca de 85% a cerca de 90% ou de cerca de 90% a cerca de 95%.
[00100] Em um aspecto, a quantidade de DCM utilizada em um sistema de solvente conforme descrito nesta invenção, inclui uma quantidade em uma faixa de cerca de 10% a cerca de 100%, uma quantidade em uma faixa de cerca de 30% a cerca de 87% ou uma quantidade em uma faixa de cerca de 50% a cerca de 86%, uma quantidade em uma faixa de cerca de 33% a cerca de 87%, uma quantidade em uma faixa de cerca de 65% a cerca de 87%.
[00101] Em um aspecto, a quantidade do outro solvente utilizado em uma mistura de sistema de solvente com DCM conforme descrito nesta invenção inclui uma quantidade em uma faixa de cerca de 0% a cerca de 100%, uma quantidade em uma faixa de cerca de 5% a cerca de 13% ou uma quantidade em uma faixa de cerca de 50% a cerca de 86%, uma quantidade em uma faixa de cerca de 33% a cerca de 87,5%, uma quantidade em uma faixa de cerca de 65% a cerca de 87,5%.
[00102] Em um aspecto, a relação da quantidade de DCM e o outro solvente utilizado em uma mistura de sistema de solvente com DCM (em que a relação é expressa como DCM:solvente), conforme aqui descrito, inclui relações para DCM:acetona, DCM:DMSO, DCM:EtOH- 95, DCM:EtOH-absoluto, DCM:IPA, DCM:MeOH ou DCM:THF.
[00103] Em um aspecto, a relação de DCM:acetona pode ser de cerca de 50:50. Em um aspecto, a relação de DCM:DMSO pode ser ao redor de 50:50, ao redor de 65:35, ao redor de 77:23, ao redor de 80:20 ou ao redor de 95:5. Em um aspecto, a relação de DCM:EtOH pode ser de cerca de 80:20. Em um aspecto, a relação de DCM:EtOH- 95 pode ser ao redor de 50:50, ao redor de 80:20, ao redor de 86:14, 87:13 ou ao redor de 87,5: 12,5. Em um aspecto, a relação de DCM:IPA pode ser de cerca de 50:50. Em um aspecto, a relação de DCM:MeOH pode ser ao redor de 50:50, ao redor de 80:20, ao redor de 86:14, ao redor de 87:13 ou ao redor de 87,5:12,5. Em um aspecto, a relação de DCM:THF pode ser de cerca de 33:67.
[00104] Outro fator no projeto de um sistema de solvente ideal inclui a quantidade e o tipo de excipientes utilizados, em particular os excipientes que afetam o caráter anfifílico do polímero e da matriz de polímero intermediária seca por pulverização correspondente, em que a interação hidrofóbica e hidrófila do polímero com o Composto 1 é finalmente afetada no ambiente gástrico.
[00105] Em um aspecto, o polímero utilizado é um polímero hidrófilo.
[00106] Um dos fatores que influenciam a liberação de fármacos a partir de matrizes hidrófilas incluem viscosidade do polímero, relação do polímero para fármaco, misturas de polímeros, pressão de compressão, espessura do comprimido, tamanho de partícula do fármaco, pH da matriz, ar aprisionado nos comprimidos, o tamanho molecular do fármaco, a geometria molecular do fármaco, a solubilidade do fármaco, a presença de excipientes ou aditivos e o modo de incorporação dessas substâncias (Patel VF, Patel NM. Statistical Evaluation of Influence of Viscosity and Content of Polymer on Dipyridamole Release From Floating Matrix Tablets: A Technical Note. AAPS PharmSciTech. 2007; 8(3): Article 69).
[00107] Em um aspecto, o polímero utilizado é selecionado de PVP.
[00108] Também está incluído um método para a preparação de uma dispersão sólida compreendendo uma forma amorfa do Composto 1 e do polímero.
[00109] A dispersão sólida pode ser fabricada utilizando qualquer um dos métodos de formação de matriz conhecidos daqueles versados na técnica, incluindo, mas não limitados a estes: evaporação de solvente, remoção de solvente, secagem por pulverização, encapsulamento de inversão de fase, emulsificação espontânea, coacervação, encapsulamento em fusão a quente, extrusão em fusão a quente, congelamento por pulverização, granulação e trituração. Entende-se que a dispersão sólida pode ser posteriormente processada em uma forma de dosagem oral utilizando qualquer uma das técnicas farmacêuticas padrão incluindo, mas não limitadas a estas, formação de comprimidos, extrusão-esferonização e revestimento em leito fluidizado para formas de dosagem multiparticuladas e enchimento de cápsulas.
[00110] Embora a fonte primária de adesividade e de prevenção da agregação seja a natureza dos polímeros que formam a matriz e os métodos de preparação sejam conhecidos por aqueles versados na técnica, uma quantidade significativa de avaliação é necessária para preparar a matriz polimérica de uma dispersão sólida compreendendo a forma amorfa do Composto 1 e um polímero.
[00111] Em um aspecto, o método inclui a codissolução do Composto 1 e do polímero em um sistema de solvente para formar uma dispersão líquida e, em seguida, remover o solvente.
[00112] Em um aspecto, o intermediário formado é uma dispersão sólida.
[00113] Em um aspecto, o método de formação da dispersão sólida nessa invenção inclui a remoção do solvente por um meio adequado, incluindo secagem por pulverização de uma solução contendo um polímero dissolvido e partículas finas dispersas do Composto 1. Outro método envolve a dissolução de um polímero e a dissolução ou suspensão de um Composto e depois diluição da solução com um grande volume de um antissolvente para o polímero e Composto 1, onde o solvente é substancialmente miscível com o antissolvente.
[00114] Em um aspecto, a solução compreende uma mistura de Composto-polímero codissolvida em um solvente mútuo e, depois, secada por pulverização para formar micropartículas. O sistema de polímero atua como uma matriz para uma dissolução mais rápida do Composto 1 devido ao aumento da área de superfície, mantendo o tamanho de partícula do Composto micronizado.
[00115] O intermediário seco por pulverização resultante (SDI) é então incorporado com excipientes farmacêuticos adequados para uso na preparação de uma forma de dosagem de comprimido ou cápsula para administração oral.
[00116] A carga de dose do Composto 1 na solução de secagem por pulverização pode variar de cerca de 1% a cerca de 90% (p/p), de cerca de 1% a cerca de 50% p/p, de 20% a cerca de 70% p/p, de 20% a cerca de 60% p/p, de 30% a cerca de 40% p/p ou de cerca de 20% a cerca de 30% p/p.
[00117] Em um aspecto, a forma amorfa do Composto 1 é formada quando o intermediário seco por pulverização é obtido.
[00118] O uso do intermediário seco por pulverização em uma composição farmacêutica compreendendo o intermediário em mistura íntima com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis para fornecer uma forma de dosagem oral biodisponível também é descrito. Excipientes
[00119] A formulação pode incluir um ou mais excipientes. Excipientes adequados incluem solventes, cossolventes, emulsificantes, plastificantes, tensoativos, espessantes, modificadores de pH, emolientes, antioxidantes e agentes quelantes, agentes umectantes e agentes de absorção de água. A formulação também pode incluir um ou mais aditivos, por exemplo, corantes, pigmentos coloridos, agentes perolizados, desodorizantes e mascaradores de odor.
[00120] Outros excipientes adequados que podem ser selecionados são conhecidos daqueles versados na técnica e incluem, mas não são limitados a estes, cargas ou diluentes (por exemplo, sacarose, amido, manitol, sorbitol, lactose, glicose, celulose, talco, fosfato de cálcio ou carbonato de cálcio e semelhantes), um aglutinante (por exemplo, celulose, carboximetilcelulose, metilcelulose, hidroximetilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, polipropilpirrolidona, polivinilpirrolidona, gelatina, goma arábica, polietilenoglicol ou amido e semelhantes), um desintegrante (por exemplo, amido glicolato de sódio, croscarmelose sódico semelhante), um lubrificante (por exemplo, estearato de magnésio, ácido silícico anidro leve, talco ou lauril sulfato de sódio e semelhantes), um agente aromatizante (por exemplo, ácido cítrico ou mentol e semelhantes), um conservante (por exemplo, benzoato de sódio, bissulfito de sódio, metilparabeno ou propilparabeno e semelhantes), um estabilizante (por exemplo, ácido cítrico, citrato de sódio ou ácido acético e semelhantes), um agente de suspensão (por exemplo, metilcelulose, polivinil pirrolidona ou estearato de alumínio e semelhantes), um agente dispersante (por exemplo, hidroxipropilmetilcelulose e semelhantes), tensoativos (por exemplo, lauril sulfato de sódio, polaxâmero, polissorbatos e semelhantes), antioxidantes (por exemplo, ácido etileno diamina tetraacético (EDTA), hidroxil tolueno butilado (BHT) e semelhantes) e solubilizantes (por exemplo, polietileno glicóis, SOLUTOL®, GELUCIRE® e semelhantes). A quantidade eficaz do Composto 1 aqui fornecida na composição farmacêutica pode estar em um nível que irá exercer o efeito desejado.
[00121] Os diluentes, também aqui referidos como "cargas", são tipicamente necessários para aumentar o volume de uma forma de dosagem sólida de modo que um tamanho prático seja fornecido para compressão de comprimidos ou formação de glóbulos e grânulos. Os diluentes adequados incluem, mas não são limitados a estes, fosfato dicálcico desidratado, sulfato de cálcio, lactose, sacarose, manitol, sorbitol, celulose, celulose microcristalina, caulim, cloreto de sódio, amido seco, amidos hidrolisados, amido pré-gelatinizado, dióxido de silicone, óxido de titânio, silicato de magnésio alumínio e açúcar em pó.
[00122] Os dispersantes incluem, entre outros, água, solução salina tamponada com fosfato (PBS), solução salina, glicose, lauril sulfato de sódio (SLS), polivinilpirrolidona (PVP), polietileno glicol (PEG) e hidroxipropilmetilcelulose (aglutinantes de HPMC são utilizados para conferir qualidades coesivas a um formulação de dosagem sólida e, assim, garantir que um comprimido, glóbulo ou grânulo permaneça intacto após a formação das formas de dosagem. Os materiais aglutinantes adequados incluem, mas não são limitados a estes, amido, amido pré-gelatinizado, gelatina, açúcares (incluindo sacarose, glicose, dextrose, lactose e sorbitol), polietileno glicol, ceras, gomas naturais e sintéticas, tais como acácia, tragacanto, alginato de sódio, celulose, incluindo hidroxipropilmetilcelulose ("HPMC"), celulose microcristalina ("MCC"), hidroxipropilcelulose, etilcelulose e veegum, e polímeros sintéticos, tais como copolímeros de ácido acrílico e ácido metacrílico, copolímeros de ácido metacrílico, copolímeros de metacrilato de metila, copolímeros de metacrilato de aminoalquila, ácido poliacrílico/ácido polimetacrílico e polivinilpirrolidona (PVP).
[00123] Lubrificantes utilizados para facilitar a fabricação de comprimidos. Exemplos de lubrificantes adequados incluem, mas não são limitados a estes, estearato de magnésio, estearato de cálcio, ácido esteárico, behenato de glicerol, polietileno glicol, talco, estearil fumarato de sódio, sílica defumada e óleo mineral.
[00124] Os desintegrantes são utilizados para facilitar a desintegração da forma de dosagem ou; "dissolução" após a administração e geralmente incluem, mas não são limitados a estes, amido, amido glicolato de sódio, carboximetil amido de sódio, carboximetilcelulose de sódio, hidroxipropil celulose, amido pré- gelatinizado, argilas, celulose, alginina, gomas ou polímeros reticulados, tais como PVP ligado (Crospovidone, POLYPLASDONE XL), croscarmelose sódica.
[00125] Os estabilizantes são utilizados para inibir ou retardar as reações de decomposição do ingrediente ativo que incluem, a título de exemplo, reações oxidativas.
[00126] Os tensoativos podem ser agentes tensoativos aniônicos, catiônicos, anfotéricos ou não iônicos. Os tensoativos aniônicos adequados incluem, mas não são limitados a estes, aqueles contendo íons de carboxilato, sulfonato e sulfato. Exemplos de tensoativos aniônicos incluem sódio, potássio, amônio de sulfonatos de alquila e sulfonatos de alquil arila de cadeia longa, tais como dodecilbenzeno sulfonato de sódio; sulfossuccinatos de dialquila sódico tais como dodecilbenzeno sulfonato de sódio; dialquil sulfossuccinatos de sódio, tais como bis-(2 etiltioxil)-sulfosuccinato de sódio, e sulfatos de alquila tais como lauril sulfato de sódio.
[00127] Os tensoativos catiônicos incluem, mas não são limitados a estes, compostos de amônio quaternário tais como cloreto de benzalcônio, cloreto de benzetônio, brometo de cetrimônio, cloreto de estearil dimetilbenzil amônio, polioxietileno e amina de coco. Exemplos de tensoativos não iônicos incluem monoestearato de etileno glicol, miristato de propileno glicol, monoestearato de glicerila, estearato de glicerila, poligliceril-4-oleato, acilato de sorbitano, acilato de sacarose, laurato de PEG-150, monolaurato de PEG-400, monolaurato de polioxietileno, polissorbatos, octilfeniléter de polioxietileno, éter cetílico PEG-1000, éter tridecílico de polioxietileno, éter butílico de polipropileno glicol, I Poloxamer 401, estearoil monoisopropanolamida e amida de sebo hidrogenada de polioxietileno. Exemplos de tensoativos anfotéricos incluem N-dodecil-p-alanina de sódio, N-lauril- iminodipropionato de sódio, miristoanfoacetato, lauril betaína e lauril sulfobetaína.
[00128] Se desejável, os comprimidos, glóbulos, grânulos ou partículas também podem conter uma pequena quantidade de substâncias auxiliares não tóxicas tais como agentes umectantes ou emulsificantes, corantes, agentes tamponantes de pH ou conservantes.
[00129] A formulação pode estar na forma de um comprimido, cápsula, comprimido de dissolução rápida, comprimido carregado, dispositivo osmótico, pasta fluida, dispersão ou suspensão. Em um aspecto preferido, a formulação é uma formulação de dosagem oral sólida, tal como um comprimido, composição multiparticulada ou cápsula.
[00130] O Composto 1 pode ser administrado em uma formulação em que um intermediário seco por pulverização compreendendo o Composto 1 na forma amorfa e um polímero hidrófilo, tal como PVP, está em uma mistura com um ou mais veículos, excipientes ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis. As formulações farmacêuticas podem ser produzidas utilizando procedimentos padrão conhecidos daqueles versados na técnica. Liberação Imediata
[00131] Em um aspecto, a composição é incluída em uma formulação de liberação imediata. De preferência, o Composto 1 está na forma de micropartículas de intermediários secos por pulverização compreendendo uma forma amorfa do Composto 1 e um polímero. As micropartículas são estabilizadas contra a agregação pelo polímero; portanto, qualquer uma das formas de dosagem oral padrão em comprimido ou cápsula pode ser utilizada. As micropartículas podem ainda ser formuladas em comprimidos, pastas fluidas ou dispersões para administração oral ou colocadas em cápsulas, tais como cápsulas de gelatina.
[00132] A matriz de polímero do intermediário seco por pulverização é de preferência porosa, ou de outro modo permite a pronta dissolução do Composto 1 nos fluidos do trato gastrointestinal. Isso permite a rápida dissolução do Composto 1 sem redução na área de partícula efetiva através da aglomeração de partículas não dissolvidas. Uma matriz que é bioaderente aumenta ainda mais a absorção, tendendo a reter as partículas no estômago ou no intestino superior enquanto que o Composto é absorvido. Liberação Controlada
[00133] As composições farmacêuticas de liberação retardada/liberação prolongada podem ser obtidas tornando complexo o SDI com uma resina de troca iônica farmaceuticamente aceitável e revestindo tais complexos. O SDI é revestido com uma substância que atuará como uma barreira para controlar a difusão do Composto 1 de seu complexo central dentro dos fluidos gastrointestinais. Opcionalmente, o SDI é revestido com uma película de polímero que é insolúvel no ambiente ácido do estômago e solúvel no ambiente básico do trato GI inferior, a fim de obter uma forma de dosagem final que libera menos de 10% da carga de dose dentro do estômago.
[00134] Exemplos de materiais de revestimento de liberação controlada adequados incluem, mas não são limitados a estes, polímeros de celulose tais como acetato ftalato de celulose, hidroxipropil celulose, hidroxipropil metilcelulose, ftalato de hidroxipropil metilcelulose e acetato succinato de hidroxipropil metilcelulose; acetato ftalato de polivinila, polissacarídeos, polímeros e copolímeros de ácido acrílico ou uma resina metacrílica.
[00135] Adicionalmente, o material de revestimento pode conter veículos convencionais; tais como plastificantes, pigmentos, corantes, deslizantes, agentes de estabilização, formadores de poros e tensoativos.
[00136] Consequentemente, a taxa de liberação pode ser alterada através di revestimento de um comprimido com açúcares, polímeros entéricos ou gelatina para alterar a dissolução do comprimido. A dissolução prematura do comprimido na boca pode ser evitada através do revestimento com polímeros hidrófilos, tais como HPMC (de um grau que possui um comprimento de polímero aumentado e maior viscosidade) ou gelatina, resultando na dissolução no estômago.
[00137] A composição também pode ser projetada para estender o período de tempo para a liberação através do aumento da relação de Composto 1 para veículo, com liberação prolongada para cerca de 80% ao redor de 90 minutos (in vitro). Acredita-se que a concentração relativa aumentada do Composto possui o efeito de aumentar o tamanho do domínio do fármaco eficaz dentro de uma matriz polimérica. O aumento do tamanho do domínio do fármaco resulta em uma dissolução mais lenta do fármaco. No caso de uma matriz polimérica contendo certos tipos de polímeros hidrófilos, o polímero atuará como um material mucoaderente e aumentará o tempo de retenção do fármaco no trato gastrointestinal. O aumento das taxas de dissolução do fármaco combinado com as propriedades mucoaderentes da matriz polimérica resulta em (1) aumento da absorção do fármaco e (2) redução nas diferenças encontradas nos estados de alimentação e jejum para fármacos BCS Classe II.
[00138] As formulações de dosagem oral aqui descritas podem ser utilizadas para tratar uma variedade de doenças e distúrbios. Estas formulações possuem biodisponibilidade melhorada sobre as formulações que não contêm os polímeros bioaderentes. As formulações são projetadas para facilitar a difusão do fármaco no tecido intestinal. As formulações podem ser projetadas para liberar o fármaco de forma lenta, rápida ou gradual (pulsátil).
[00139] Consequentemente, o presente pedido fornece composições farmacêuticas tendo carga de dose aumentada e solubilidade melhorada não sujeitas ao efeito de alimentos.
MÉTODOS DE USO
[00140] Também incluídos nesta invenção estão os métodos para o tratamento de condições aqui descritas. Em um aspecto, os métodos para tratar uma condição aqui descrita envolvem a administração do Composto 1, como uma terapia de agente único, a um paciente com sua necessidade. Em um aspecto específico, é aqui apresentado um método para o tratamento de uma condição aqui descrita, compreendendo a administração a um paciente com sua necessidade de uma quantidade eficaz do Composto 1, como um agente único. Em outro aspecto, é apresentado nessa invenção um método para o tratamento de uma condição aqui descrita, compreendendo a administração a um paciente com sua necessidade de uma composição farmacêutica que compreende o Composto 1, como o único ingrediente ativo, e um excipiente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
[00141] Em outro aspecto, os métodos para tratar uma condição aqui descrita envolvem a administração do Composto 1 em combinação com outra terapia a um paciente com sua necessidade. Tais métodos podem envolver a administração do Composto 1 antes, simultaneamente ou subsequente à administração da terapia adicional. Em certos aspectos, tais métodos possuem um efeito aditivo ou sinérgico. Em um aspecto específico, é apresentado nesta invenção um método para o tratamento de uma condição aqui descrita, compreendendo a administração a um paciente com sua necessidade de uma quantidade eficaz de Composto 1 e uma quantidade eficaz de outra terapia.
[00142] Nos aspectos específicos, qualquer condição que seja passível de inibição da produção de DHODH pode ser tratada de acordo com os métodos aqui fornecidos. Em outro aspecto específico, a condição tratada de acordo com os métodos fornecidos nesta invenção é uma leucemia selecionada do grupo que consiste em uma leucemia aguda ou crônica, em que a leucemia aguda é selecionada de leucemia linfocítica aguda, leucemias mielocíticas agudas tais como leucemias mieloblástica, promielocítica mielomonocíticas, monocíticas, eritroleucemia ou síndrome miclodisplásica; e, em que a leucemia crônica é selecionada de leucemia micocítica crônica (granulocítica), leucemia linfocítica crônica, leucemia de células pilosas; ou policitemia vera; e similares. Dosagem e Administração
[00143] De acordo com os métodos para tratamento de uma condição aqui descrita, um Composto ou uma composição farmacêutica do mesmo pode ser administrado a um indivíduo com sua necessidade por uma variedade de vias em quantidades que resultam em um efeito benéfico ou terapêutico. O Composto 1 ou uma composição farmacêutica do mesmo pode ser administrado por via oral a um indivíduo com sua necessidade de acordo com os métodos para o tratamento de uma condição aqui descrita. A administração oral do Composto 1 ou de uma composição farmacêutica do mesmo pode facilitar os indivíduos com necessidade de tal tratamento em conformidade com um regime para tomar o Composto ou a composição farmacêutica. Assim, em um aspecto específico, o Composto 1 ou sua composição farmacêutica é administrado por via oral a um indivíduo com sua necessidade.
[00144] As composições farmacêuticas ou formas do Composto 1 aqui fornecidas podem ser administradas por via oral, com ou sem alimento ou água.
[00145] Outras vias de administração incluem, mas não são limitadas a estas, intravenosa, intradérmica, intratecal, intramuscular, subcutânea, intranasal, inalação, transdérmica, tópica, transmucosa, intracraniana, intratumoral, epidural e intrassinovial. Em um aspecto, o Composto 1 ou uma composição farmacêutica do mesmo é administrado sistemicamente (por exemplo, por via parenteral) a um indivíduo com sua necessidade. Em outro aspecto, o Composto 1 ou uma composição farmacêutica do mesmo é administrado localmente (por exemplo, por via intratumoral) a um indivíduo com sua necessidade. Em um aspecto, o Composto 1 ou uma composição farmacêutica do mesmo é administrado por meio de uma via que permite que o Composto atravesse a barreira hematoencefálica (por exemplo, por via oral).
[00146] De acordo com os métodos para tratar uma condição aqui descrita que envolve a administração do Composto 1 em combinação com uma ou mais terapias adicionais, o Composto e uma ou mais terapias adicionais podem ser administrados pela mesma via ou uma via diferente de administração.
[00147] A dosagem e a frequência de administração do Composto 1 ou de uma composição farmacêutica do mesmo é administrada a um indivíduo com sua necessidade de acordo com os métodos para o tratamento de uma condição aqui descrita serão eficazes enquanto minimizam quaisquer efeitos colaterais. A dosagem e a frequência de administração exatas do Composto 1 ou de uma composição farmacêutica do mesmo podem ser determinadas por um médico, à luz de fatores relacionados ao indivíduo que requer tratamento. Os fatores que podem ser levados em consideração incluem a gravidade do estado doentio, saúde geral do indivíduo, idade, peso e sexo do indivíduo, dieta, tempo e frequência de administração, combinações de fármacos, sensibilidades de reação e tolerância/resposta à terapia. A dosagem e a frequência de administração do Composto 1 ou uma composição farmacêutica do mesmo podem ser ajustadas ao longo do tempo para fornecer níveis suficientes do Composto ou para manter o efeito desejado.
[00148] Em certos aspectos, o Composto 1 ou uma composição farmacêutica do mesmo é administrado a um indivíduo de acordo com os métodos para o tratamento de uma condição aqui descrita uma vez por dia, duas vezes por dia, três vezes por dia ou quatro vezes por dia. Em alguns aspectos, o Composto 1 ou uma composição farmacêutica do mesmo é administrado a um indivíduo de acordo com os métodos para o tratamento de uma condição aqui descrita uma, duas, três vezes ou quatro vezes a cada dois dias (isto é, em dias alternados), uma vez, duas vezes, três vezes ou quatro vezes a cada dois dias, uma vez a cada três dias, uma vez, duas vezes, três vezes ou quatro vezes a cada quatro dias, uma vez, duas vezes, três vezes ou quatro vezes a cada 5 dias, uma vez, duas vezes, três vezes ou quatro vezes por semana, uma vez, duas vezes, três vezes ou quatro vezes a cada duas semanas, uma vez, duas vezes, três vezes ou quatro vezes a cada três semanas, uma vez, duas vezes, três vezes ou quatro vezes a cada quatro semanas, uma vez, duas vezes, três vezes ou quatro vezes a cada 5 semanas, uma vez, duas vezes, três vezes ou quatro vezes a cada 6 semanas, uma vez, duas vezes, três vezes ou quatro vezes a cada 7 semanas ou uma vez, duas vezes, três vezes ou quatro vezes a cada 8 semanas. Nos aspectos particulares, o Composto 1 ou uma composição farmacêutica do mesmo é administrado a um indivíduo de acordo com os métodos para o tratamento de uma condição aqui descrita em ciclos, em que o Composto ou a composição farmacêutica é administrado durante um período de tempo, seguido por um período de repouso (isto é, o Composto ou a composição farmacêutica não é administrado durante um período de tempo).
[00149] Em certos aspectos, o Composto 1 ou uma composição farmacêutica do mesmo é administrado a um indivíduo com sua necessidade de acordo com os métodos para o tratamento de uma neoplasia aqui fornecida em uma dosagem e uma frequência de administração que atinge um ou mais dos seguintes: (i) diminui a produção e/ou concentração de DHODH ou outros mediadores angiogênicos ou inflamatórios ou uma mudança no fluxo sanguíneo ou metabolismo tumoral, ou inflamação peritumoral ou edema de um indivíduo com uma condição aqui descrita ou um modelo animal com um tumor humano pré-estabelecido; (ii) diminui a concentração de um, dois, três ou mais, ou todos os seguintes de um indivíduo com uma neoplasia ou um modelo animal com um tumor humano pré- estabelecido: DHODH; (iii) reduz ou melhora a gravidade do neoplasma e/ou um ou mais sintomas associados a ele em um indivíduo com o neoplasma; (iv) reduz o número de sintomas e / ou a duração de um ou mais sintomas associados à neoplasia em um indivíduo com a neoplasia; (v) previne o início, progressão ou recorrência de um ou mais sintomas associados ao neoplasma em um indivíduo com o neoplasma ou um modelo animal com um tumor humano pré-estabelecido; (vi) reduz o tamanho do tumor em um indivíduo com o neoplasma ou em um modelo animal com um tumor humano pré-estabelecido; (vii) reduz a angiogênese associada a uma neoplasia maligna em um indivíduo ou modelo animal com um tumor humano pré-estabelecido; e/ou (vii) aumenta ou melhora o efeito terapêutico de outra terapia em um indivíduo com o neoplasma ou um modelo animal com um tumor humano pré-estabelecido.
[00150] Em certos aspectos, o Composto 1 ou uma composição farmacêutica do mesmo é administrado a um indivíduo com sua necessidade de acordo com os métodos para o tratamento de uma condição neoplásica ou não neoplásica aqui fornecida em uma dosagem e uma frequência de administração que resulta em um ou mais dos seguintes: (i) uma diminuição no número de células tumorais circulantes (CTCs) no sangue de um indivíduo com uma condição neoplásica ou não neoplásica ou um modelo animal com um tumor humano pré-estabelecido; (ii) uma diminuição no DNA ou RNA circulante associado a células tumorais no sangue de um indivíduo tendo uma condição; (iii) sobrevivência de pacientes com uma condição neoplásica ou não neoplásica durante cerca de 6 meses ou mais, cerca de 7 meses ou mais, cerca de 8 meses ou mais, cerca de 9 meses ou mais ou cerca de 12 meses ou mais; (iv) regressão de um tumor associado a uma condição neoplásica e/ou inibição da progressão de um tumor associado a uma condição neoplásica em um indivíduo com uma condição neoplásica ou um modelo animal com um tumor humano pré-estabelecido; (v) redução no crescimento de uma neoplasia e/ou diminuição no tamanho do tumor (por exemplo, volume, área de corte transversal ou diâmetro) de tumores associados à neoplasia em um indivíduo com uma neoplasia ou um modelo animal com um tumor humano pré-estabelecido; (vi) o tamanho de um tumor associado a uma neoplasia é mantido e/ou o tumor não aumenta ou aumenta em menos do que o aumento de um tumor semelhante em um indivíduo com uma neoplasia ou um modelo animal com um tumor humano pré-estabelecido após a administração de uma terapia padrão medida por métodos convencionais disponíveis para uma pessoa de habilidade na técnica, tais como exame retal digital, ultrassom (por exemplo, ultrassom transretal), varredura de CT, varredura PET, DCE- MRI e MRI; (vii) redução na formação de um tumor associado a um neoplasma em um indivíduo com o neoplasma ou um modelo animal com um tumor humano pré-estabelecido; (viii) a erradicação, remoção ou controle de tumores primários, regionais e/ou metastáticos associados a uma neoplasia em um indivíduo com a neoplasia ou um modelo animal com um tumor humano pré-estabelecido; (ix) uma diminuição no número ou tamanho das metástases associadas a uma neoplasia maligna em um indivíduo com a neoplasia ou um modelo animal com um tumor humano pré-estabelecido; (x) uma redução ou inibição da recorrência de um tumor; (xi) uma redução no edema ou inflamação associada a um tumor; (xii) uma inibição ou redução na vascularização do tumor; (xiii) uma redução da angiogênese patológica; e/ou (x) redução no crescimento de um tumor ou neoplasia pré-estabelecido e/ou diminuição no tamanho do tumor (por exemplo, volume, área de corte transversal ou diâmetro) de um tumor pré- estabelecido em um indivíduo com um tumor maligno ou um modelo animal com um tumor humano pré-estabelecido.
[00151] Em certos aspectos, o Composto 1 ou uma composição farmacêutica do mesmo é administrado a um indivíduo com sua necessidade de acordo com os métodos para o tratamento de uma condição não neoplásica aqui fornecida em uma dosagem e uma frequência de administração que atinge um ou mais dos seguintes: (i) diminui a produção ou concentração de DHODH ou outros mediadores angiogênicos ou inflamatórios; (ii) diminui a concentração de um, dois, três ou mais, ou todos os seguintes de um indivíduo com uma condição não neoplásica ou um modelo animal: DHODH; (iii) reduz ou melhora a gravidade da condição não neoplásica e/ou um ou mais sintomas associados a ela em um indivíduo com a condição não neoplásica; (iv) reduz o número de sintomas e/ou a duração de um ou mais sintomas associados à condição não neoplásica em um indivíduo com a condição não neoplásica; (v) previne o início, progressão ou recorrência de um ou mais sintomas associados à condição não neoplásica em um indivíduo com a condição não neoplásica; (vi) reduz a inflamação associada à condição não neoplásica; (vii) reduz a angiogênese patológica associada à condição não neoplásica em um indivíduo ou modelo animal; e/ou (viii) aumenta ou melhora o efeito terapêutico de outra terapia em um indivíduo com a condição não neoplásica ou um modelo animal.
[00152] Em um aspecto, um método para tratar uma condição aqui descrita envolve a administração de uma dosagem unitária do Composto 1 ou uma composição farmacêutica do mesmo. A dosagem pode ser administrada tão frequentemente quanto determinado eficaz (por exemplo, uma, duas ou três vezes por dia, em dias alternados, uma ou duas vezes por semana, quinzenal ou mensal). Em certos aspectos, um método para tratar uma condição aqui descrita envolve a administração a um indivíduo com sua necessidade de uma dose unitária do Composto 1 ou uma composição farmacêutica do mesmo que varia de cerca de 0,1 miligrama (mg) a cerca de 30000 mg, de cerca de 1 mg a cerca de 10000 mg, de cerca de 5 mg a cerca de
1000 mg, de cerca de 10 mg a cerca de 500 mg, de cerca de 100 mg a cerca de 500 mg, de cerca de 150 mg a cerca de 500 mg, de cerca de 150 mg a cerca de 8000 mg, de cerca de 250 mg a cerca de 8000 mg, de cerca de 300 mg a cerca de 8000 mg ou de cerca de 500 mg a cerca de 8000 mg, ou qualquer faixa entre os dois. Em alguns aspectos, um método para tratar uma condição descrita nesta invenção envolve a administração a um indivíduo com sua necessidade de uma dose unitária de um Composto ou uma composição farmacêutica do mesmo ao redor de 15 mg, 16, mg, 17 mg, 18 mg, 19 mg, 20 mg, 21, mg, 22 mg, 23 mg, 24 mg, 25 mg, 26 mg, 27 mg, 28 mg, 29 mg, 30 mg ou 40 mg. Em certos aspectos, um método para tratar uma condição aqui descrita envolve a administração a um indivíduo com sua necessidade de uma dose unitária do Composto 1 ou uma composição farmacêutica do mesmo ao redor de 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 110 mg, 120 mg, 125 mg, 130 mg, 140 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg, 500 mg, 550 mg, 600 mg, 650 mg, 700 mg, 750 mg, 800 mg, 850 mg, 900 mg, 1000 mg, 1600 mg, 3200 mg, 4000 mg, 4500 mg, 5000 mg, 5500 mg, 6000 mg, 7000 mg, 7500 mg, 8000 mg e semelhantes.
[00153] Em alguns aspectos, um método para tratar uma condição aqui descrita envolve a administração a um indivíduo com sua necessidade de uma dose unitária do Composto 1 ou uma composição farmacêutica do mesmo de pelo menos ao redor de 0,1 mg, 1 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 110 mg, 120 mg, 125 mg, 130 mg, 140 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg, 500 mg, 550 mg, 600 mg, 650 mg, 700 mg, 750 mg, 800 mg, 850 mg, 900 mg, 1000 mg, 1600 mg, 3200 mg, 4000 mg, 4500 mg, 5000 mg, 5500 mg, 6000 mg, 7000 mg, 7500 mg, 8000 mg e semelhantes. Em certos aspectos,
um método para tratar uma condição aqui descrita envolve a administração a um indivíduo com sua necessidade de uma dose unitária do Composto 1 ou uma composição farmacêutica do mesmo de menos do que cerca de 35 mg, menos do que cerca de 40 mg, menos do que cerca de 45 mg, menos do que cerca de 50 mg, menos do que cerca de 60 mg, menos do que cerca de 70 mg ou menos do que cerca de 80 mg.
[00154] Nos aspectos específicos, um método para tratar uma condição descrita nesta invenção envolve a administração a um indivíduo com sua necessidade de uma dose unitária do Composto 1 ou uma composição farmacêutica do mesmo de cerca de 20 mg a cerca de 500 mg, cerca de 40 mg a cerca de 500 mg, cerca de 40 mg a cerca de 200 mg, cerca de 40 mg a cerca de 150 mg, cerca de 75 mg a cerca de 500 mg, cerca de 75 mg a cerca de 450 mg, cerca de 75 mg a cerca de 400 mg, cerca de 75 mg a cerca de 350 mg, cerca de 75 mg a cerca de 300 mg, cerca de 75 mg a cerca de 250 mg, cerca de 75 mg a cerca de 200 mg, cerca de 100 mg a cerca de 200 mg ou qualquer faixa no intervalo. Em outros aspectos específicos, um método para tratar uma condição aqui descrita envolve a administração a um indivíduo com sua necessidade de uma dose unitária do Composto 1 ou uma composição farmacêutica do mesmo ao redor de 20 mg, 35 mg, 40 mg, 50 mg, 60 mg, 75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg ou 300 mg. Em alguns aspectos, um método para tratar uma condição descrita nesta invenção envolve a administração a um indivíduo com sua necessidade de uma dose unitária de um Composto ou uma composição farmacêutica do mesmo ao redor de 350 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 700 mg, 800 mg, 900 mg, 1000 mg, 1600 mg, 3200 mg, 4000 mg, 4500 mg, 5000 mg, 5500 mg, 6000 mg, 7000 mg, 7500 mg, 8000 mg e semelhantes. Em alguns aspectos, uma dose unitária de um Composto ou uma composição farmacêutica do mesmo é administrada a um indivíduo uma vez por dia, duas vezes por dia, três vezes por dia; uma vez, duas vezes ou três vezes a cada dois dias (isto é, em dias alternados); uma vez, duas vezes, três vezes a cada dois dias; uma vez, duas vezes, três vezes a cada três dias; uma vez, duas vezes, três vezes a cada quatro dias; uma vez, duas vezes, três vezes a cada cinco dias; uma vez, duas vezes, três vezes uma vez por semana, quinzenal ou mensalmente, e a dosagem pode ser administrada por via oral.
[00155] Em certos aspectos, um método para tratar uma condição aqui descrita envolve a administração oral a um indivíduo com sua necessidade de uma dose unitária de um Composto 1 ou uma composição farmacêutica do mesmo que varia de cerca de 20 mg a cerca de 500 mg por dia. Em alguns aspectos, um método para tratar uma condição aqui descrita envolve a administração oral a um indivíduo com sua necessidade de uma dose unitária do Composto 1 ou uma composição farmacêutica do mesmo que varia de cerca de 80 mg a cerca de 500 mg por dia, cerca de 100 mg a cerca de 500 mg por dia, cerca de 80 mg a cerca de 400 mg por dia, cerca de 80 mg a cerca de 300 mg por dia, cerca de 80 mg a cerca de 200 mg por dia, cerca de 200 mg a cerca de 300 mg por dia, cerca de 200 mg a cerca de 400 mg por dia, cerca de 200 mg a cerca de 500 mg por dia, ou qualquer faixa no intervalo.
[00156] Em um aspecto específico, um método para tratar uma condição aqui descrita envolve a administração oral de uma dose unitária ao redor de 200 mg do Composto 1 ou uma composição farmacêutica do mesmo uma vez por dia. Em outro aspecto específico, um método para tratar uma condição aqui descrita envolve a administração oral a um indivíduo com sua necessidade de uma dose unitária de cerca de 100 mg do Composto 1 ou uma composição farmacêutica do mesmo duas vezes por dia. Em outro aspecto específico, um método para tratar uma condição aqui descrita envolve a administração oral de uma dose unitária de cerca de 50 mg do Composto 1 ou uma composição farmacêutica do mesmo quatro vezes por dia. Nos aspectos específicos, um método para o tratamento de uma condição aqui descrita envolve a administração oral a um indivíduo com sua necessidade de uma dose unitária de cerca de 100 mg a cerca de 250 mg, cerca de 150 mg a cerca de 250 mg, cerca de 175 mg a cerca de 250 mg, cerca de 200 mg a cerca de 250 mg ou cerca de 200 mg a cerca de 225 mg de Composto 1 ou uma composição farmacêutica do mesmo duas vezes por dia.
[00157] Em alguns aspectos, um método para tratar uma condição aqui descrita envolve a administração de uma dosagem do Composto 1 ou uma composição farmacêutica do mesmo que é expressa como mg por metro quadrado (mg/m2). O mg/m2 para um Composto pode ser determinado, por exemplo, através da multiplicação de um fator de conversão para um animal por uma dose animal em mg por quilograma (mg/kg) para obter a dose em mg/m2 para equivalente de dose humana. Para submissões reguladoras, o FDA pode recomendar os seguintes fatores de conversão: Camundongo = 3, Hamster = 4,1, Rato = 6, Porquinho da Índia = 7,7. (baseado em Freireich et al., Cancer Chemother. Rep. 50(4):219-244 (1966)). A altura e o peso de um ser humano podem ser utilizados para calcular a área de superfície do corpo humano aplicando a Fórmula de Boyd de Área de Superfície Corporal. Nos aspectos específicos, um método para o tratamento de uma condição aqui descrita envolve a administração a um indivíduo com sua necessidade de uma quantidade de um Composto ou uma composição farmacêutica do mesmo na faixa de cerca de 0,1 mg/m2 a cerca de 1000 mg/m2, ou qualquer faixa no intervalo.
[00158] Outras doses exemplares não limitativas do Composto 1 ou uma composição farmacêutica que podem ser utilizadas nos métodos para tratar uma condição aqui descrita incluem quantidades de mg por kg de indivíduo ou peso da amostra. Em certos aspectos, um método para tratar uma condição aqui descrita envolve a administração a um indivíduo com sua necessidade de uma dosagem do Composto 1 ou uma composição farmacêutica do mesmo que varia de cerca de 0,001 mg/kg a cerca de 500 mg/kg, de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 500 mg/kg, de cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 500 mg/kg, de cerca de 1 mg/kg a cerca de 500 mg/kg, de cerca de 10 mg/kg a cerca de 500 mg/kg, de cerca de 100 mg a cerca de 500 mg/kg, de cerca de 150 mg/kg a cerca de 500 mg/kg, de cerca de 250 mg/kg a cerca de 500 mg/kg ou de cerca de 300 mg/kg a cerca de 500 mg/kg. Em alguns aspectos, um método para tratar uma condição aqui descrita envolve a administração a um indivíduo com sua necessidade de uma dosagem do Composto 1 ou uma composição farmacêutica do mesmo que varia de cerca de 0,001 mg/kg a cerca de 100 mg/kg, de cerca de 0,001 mg/kg a cerca de 50 mg/kg, de cerca de 0,001 mg/kg a cerca de 25 mg/kg, de cerca de 0,001 mg/kg a cerca de 10 mg/kg, de cerca de 0,001 mg/kg a cerca de 5 mg/kg; de cerca de 0,001 mg/kg a cerca de 1 mg/kg; ou de cerca de 0,001 mg/kg a cerca de 0,01 mg/kg. De acordo com estes aspectos, a dosagem pode ser administrada uma vez, duas vezes, três vezes por dia, em dias alternados, ou uma ou duas vezes por semana e a dosagem pode ser administrada por via oral.
[00159] Em certos aspectos, um método para tratar uma condição aqui descrita envolve a administração a um indivíduo com sua necessidade de uma dosagem do Composto 1 ou uma composição farmacêutica do mesmo que varia de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 100 mg/kg, de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 50 mg/kg, de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 25 mg/kg, de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de
10 mg/kg, de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 5 mg/kg, de cerca de 0,01 mg a cerca de 1 mg/kg ou de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 0,1 mg/kg. Em alguns aspectos, um método para tratar uma condição aqui descrita envolve a administração a um indivíduo com sua necessidade de uma dosagem do Composto 1 ou uma composição farmacêutica do mesmo que varia de cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 100 mg/kg, de cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 50 mg/kg, de cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 25 mg/kg, de cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 10 mg/kg, de cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 5 mg/kg, de cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 4 mg/kg; de cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 3 mg/kg; de cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 2 mg/kg; de cerca de 0,1 mg a cerca de 1,5 mg/kg, de cerca de 0,1 mg a cerca de 1,2 mg/kg, de cerca de 0,1 mg a cerca de 1 mg/kg ou de cerca de 0,5 mg/kg a cerca de 1,5 mg/kg. De acordo com estes aspectos, a dosagem pode ser administrada uma vez, duas vezes, três vezes por dia, em dias alternados, ou uma ou duas vezes por semana e a dosagem pode ser administrada por via oral.
[00160] Nos aspectos específicos, um método para tratar uma condição aqui descrita envolve a administração oral a um indivíduo com sua necessidade de uma dosagem do Composto 1 ou uma composição farmacêutica do mesmo de cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 5 mg/kg, cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 4 mg/kg, cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 3 mg/kg, cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 2 mg/kg, cerca de 0,5 mg/kg a cerca de 2 mg/kg ou cerca de 1 mg/kg a cerca de 1,5 mg/kg é administrado duas vezes por dia. Em certos aspectos, um método para tratar uma condição aqui descrita envolve a administração oral a um indivíduo com sua necessidade de uma dosagem do Composto 1 ou uma composição farmacêutica do mesmo ao redor de 0,1 mg/kg, ao redor de 0,2 mg/kg, ao redor de 0,3 mg/kg, ao redor de 0,4 mg/kg, ao redor de 0,5 mg/kg, ao redor de 0,6 mg/kg, ao redor de 0,7 mg/kg, ao redor de 0,8 mg/kg, ao redor de 0,9 mg/kg ou ao redor de 1 mg/kg duas vezes por dia. Em certos aspectos específicos, um método para tratar uma condição aqui descrita envolve a administração oral a um indivíduo com sua necessidade de uma dosagem do Composto 1 ou uma composição farmacêutica do mesmo ao redor de 1,1 mg/kg, ao redor de 1,2 mg/kg, ao redor de 1,3 mg/kg, ao redor de 1,4 mg/kg, ao redor de 1,5 mg/kg, ao redor de 1,6 mg/kg, ao redor de 1,7 mg/kg, ao redor de 1,8 mg/kg, ao redor de 1,9 mg/kg ou ao redor de 2 mg/kg duas vezes por dia.
[00161] Nos aspectos específicos, um método para tratar uma condição aqui descrita envolve a administração a um indivíduo com sua necessidade do Composto 1 ou uma composição farmacêutica do mesmo em uma dosagem que atinge uma concentração plasmática alvo do Composto em um indivíduo com a condição neoplásica ou não neoplásica ou um modelo animal (por exemplo, um modelo animal com um tumor humano pré-estabelecido). Em um aspecto particular, um método para tratar uma condição aqui descrita envolve a administração a um indivíduo com sua necessidade do Composto 1 ou uma composição farmacêutica do mesmo em uma dosagem que atinge uma concentração plasmática do Composto variando de aproximadamente 0,001 μg/ml a aproximadamente 100 mg/ml, aproximadamente 0,01 μg/ml a aproximadamente 100 mg/ml, aproximadamente 0,01 μg/ml a aproximadamente 10 mg/ml, aproximadamente 0,1 μg/ml a aproximadamente 10 mg/ml, aproximadamente 0,1 μg/ml a aproximadamente 500 μg/ml, aproximadamente 0,1 μg/ml a aproximadamente 200 μg/ml, aproximadamente 0,1 μg/ml a aproximadamente 100 μg/ml, ou aproximadamente 0,1 μg/ml a aproximadamente 75 μg/ml em um indivíduo com a condição neoplásica ou não neoplásica ou um modelo animal (por exemplo, um modelo animal com um tumor humano pré-
estabelecido). Nos aspectos específicos, um método para tratar uma condição aqui descrita envolve a administração a um indivíduo com sua necessidade do Composto 1 ou de uma composição farmacêutica do mesmo em uma dosagem que atinge uma concentração plasmática do Composto variando de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 50 μg/ml, aproximadamente 0,1 μg/ml a aproximadamente 25 μg/ml, aproximadamente 0,1 μg/ml a aproximadamente 20 μg/ml ou aproximadamente 5 μg/ml a aproximadamente 10 μg/ml em um indivíduo com a condição neoplásica ou não neoplásica ou uma modelo animal (por exemplo, um modelo animal com um tumor humano pré-estabelecido). Para atingir tais concentrações plasmáticas, o Composto 1 ou uma composição farmacêutica do mesmo pode ser administrado em doses que variam de 0,001 μg a
100.000 mg, dependendo da via de administração. Em certos aspectos, as doses subsequentes do Composto 1 podem ser ajustadas consequentemente com base nas concentrações plasmáticas do Composto alcançadas com as doses iniciais do Composto ou composição farmacêutica do mesmo administradas ao indivíduo.
[00162] Nos aspectos específicos, um método para tratar uma condição descrita nesta invenção envolve a administração a um indivíduo com sua necessidade do Composto 1 ou uma composição farmacêutica do mesmo em uma dosagem que atinge uma concentração plasmática alvo de DHODH em um indivíduo com a condição neoplásica ou não neoplásica ou um modelo animal (por exemplo, um modelo animal com um tumor humano pré-estabelecido). Em um aspecto particular, um método para tratar uma condição aqui descrita envolve a administração a um indivíduo com sua necessidade do Composto 1 ou uma composição farmacêutica do mesmo em uma dosagem que atinge uma concentração plasmática de DHODH variando de aproximadamente 0,1 pg/ml a aproximadamente 100 mg/ml, aproximadamente 0,1 pg/ml a aproximadamente 1 mg/ml, aproximadamente 0,1 pg/ml a aproximadamente 500 μg/ml, aproximadamente 0,1 pg/ml a aproximadamente 500 μg/ml, aproximadamente 0,1 pg/ml a aproximadamente 100 μg/ml ou aproximadamente 4 pg/ml a aproximadamente 10 μg/ml em um indivíduo com uma condição descrita ou um modelo animal (por exemplo, um modelo animal com um tumor humano pré-estabelecido). Para atingir tais concentrações plasmáticas, o Composto 1 ou uma composição farmacêutica do mesmo pode ser administrado em doses que variam de 0,1 pg a 100.000 mg, dependendo da via de administração. Em certos aspectos, as doses subsequentes do Composto 1 ou uma composição farmacêutica do mesmo podem ser ajustadas de acordo com as concentrações plasmáticas de DHODH alcançadas com as doses iniciais do Composto ou composição farmacêutica do mesmo administradas ao indivíduo.
[00163] Nos aspectos particulares, um método para tratar uma condição aqui descrita envolve a administração a um indivíduo com sua necessidade do Composto 1 ou uma composição farmacêutica do mesmo em uma dosagem que atinge as relações de concentração de tecido para plasma desejadas do Composto conforme determinado, por exemplo, por quaisquer técnicas de formação imagem conhecidas na técnica tais como autorradiografia de corpo inteiro, em um indivíduo com a condição neoplásica ou não neoplásica ou um modelo animal (tal como um modelo animal com um tumor humano pré-estabelecido).
[00164] Em alguns aspectos, um método para tratar uma condição aqui descrita envolve a administração a um indivíduo com sua necessidade de uma ou mais doses de uma quantidade eficaz do Composto 1 ou de uma composição farmacêutica, em que a quantidade eficaz pode ou não ser a mesma para cada dose. Nos aspectos particulares, uma primeira dose do Composto 1 ou uma composição farmacêutica do mesmo é administrada a um indivíduo com sua necessidade durante um primeiro período de tempo e, subsequentemente, uma segunda dose do Composto 1 é administrada ao indivíduo durante um segundo período de tempo. A primeira dose pode ser maior do que a segunda dose, ou a primeira dose pode ser menor do que a segunda dose. Uma terceira dose do Composto 1 também pode ser administrada a um indivíduo com sua necessidade durante um terceiro período de tempo.
[00165] Em alguns aspectos, as quantidades de dosagem aqui descritas referem-se às quantidades totais administradas; isto é, se mais de um Composto for administrado, então, em alguns aspectos, as dosagens correspondem à quantidade total administrada. Em um aspecto específico, as composições orais contêm cerca de 5% a cerca de 95% de um Composto em peso.
[00166] O período de tempo em que um indivíduo com sua necessidade é administrado com o Composto 1 ou uma composição farmacêutica de acordo com os métodos para tratar uma condição aqui descritos será o período de tempo que é determinado como eficaz. Em certos aspectos, um método para tratar uma condição aqui descrita envolve a administração do Composto 1 ou uma composição farmacêutica do mesmo durante um período de tempo até que a gravidade e/ou a quantidade de um ou mais sintomas associados com a condição neoplásica ou não neoplásica diminua.
[00167] Em alguns aspectos, um método para tratar uma condição aqui descrita envolve a administração do Composto 1 ou de uma composição farmacêutica do mesmo durante até 48 semanas. Em outros aspectos, um método para tratar uma condição aqui descrita envolve a administração do Composto 1 ou de uma composição farmacêutica do mesmo durante até 4 semanas, 8 semanas, 12 semanas, 16 semanas, 20 semanas, 24 semanas, 26 semanas (0,5 ano), 52 semanas (1 ano), 78 semanas (1,5 ano), 104 semanas (2 anos) ou 130 semanas (2,5 anos) ou mais. Em certos aspectos, um método para tratar uma condição aqui descrita envolve a administração do Composto 1 ou de uma composição farmacêutica do mesmo durante um período de tempo indefinido. Em alguns aspectos, um método para tratar uma condição aqui descrita envolve a administração do Composto 1 ou uma composição farmacêutica do mesmo durante um período de tempo seguido por um período de repouso (isto é, um período em que o Composto não é administrado) antes que a administração do Composto ou da composição farmacêutica do mesmo seja resumida. Nos aspectos específicos, um método para tratar uma condição aqui descrita envolve a administração de um Composto ou composição farmacêutica do mesmo em ciclos, por exemplo, ciclos de 1 semana, ciclos de 2 semanas, ciclos de 3 semanas, ciclos de 4 semanas, ciclos de 5 semanas, ciclos de 6 semanas, ciclos de 8 semanas, ciclos de 9 semanas, ciclos de 10 semanas, ciclos de 11 semanas ou ciclos de 12 semanas. Em tais ciclos, o Composto 1 ou uma composição farmacêutica do mesmo pode ser administrado uma vez, duas vezes, três vezes ou quatro vezes ao dia. Em aspectos particulares, um método para tratar uma condição da próstata aqui apresentada envolve a administração do Composto 1 ou de uma composição farmacêutica do mesmo duas vezes ao dia em ciclos de 4 semanas.
[00168] Nos aspectos específicos, o período de tempo da administração do Composto 1 ou da composição farmacêutica do mesmo pode ser ditado por um ou mais parâmetros de monitoramento de biomarcadores, por exemplo, concentração de DHODH ou outros mediadores angiogênicos ou inflamatórios (por exemplo, citocinas ou interleucinas tais como IL-6 ou IL-8); tamanho do tumor, fluxo sanguíneo ou metabolismo; inflamação ou edema peritumoral. Em aspectos particulares, o período de tempo da administração do Composto 1 ou composição farmacêutica do mesmo pode ser ajustado com base em um ou mais parâmetros de monitoramento, por exemplo, concentração de DHODH ou outros mediadores angiogênicos ou inflamatórios (por exemplo, citocinas ou interleucinas tais como IL-6 ou IL-8); tamanho do tumor, fluxo sanguíneo ou metabolismo; e/ou inflamação ou edema peritumoral.
[00169] Em certos aspectos, de acordo com os métodos para o tratamento de uma condição aqui descrita, o Composto 1 ou uma composição farmacêutica do mesmo é administrado a um indivíduo com sua necessidade antes, simultaneamente ou após uma refeição (por exemplo, café da manhã, almoço ou jantar). Nos aspectos específicos, de acordo com os métodos para o tratamento de uma condição aqui descrita, o Composto 1 ou uma composição farmacêutica do mesmo é administrado a um indivíduo com sua necessidade pela manhã (por exemplo, entre 5 horas e 12 horas). Em certos aspectos, de acordo com os métodos para o tratamento de uma condição aqui descrita, o Composto 1 ou uma composição farmacêutica do mesmo é administrado a um indivíduo com sua necessidade ao meio-dia (isto é, às 12 horas). Nos aspectos particulares, de acordo com os métodos para o tratamento de uma condição aqui descrita, o Composto 1 ou uma composição farmacêutica do mesmo é administrado a um indivíduo com sua necessidade no período da tarde (por exemplo, entre 12 horas e 17 horas), à noite (por exemplo, entre 17 horas e hora de dormir) e/ou antes da hora de dormir.
[00170] Nos aspectos específicos, uma dose do Composto 1 ou uma composição farmacêutica do mesmo é administrada a um indivíduo uma vez por dia, duas vezes por dia, três vezes por dia; uma vez, duas vezes, três vezes a cada dois dias (isto é, em dias alternados); uma vez, duas vezes, três vezes a cada dois dias; uma vez, duas vezes, três vezes a cada três dias; uma vez, duas vezes, três vezes a cada quatro dias; uma vez, duas vezes, três vezes a cada cinco dias; uma vez, duas vezes, três vezes por semana, quinzenal ou mensalmente. Terapia Combinada
[00171] São aqui apresentadas terapias combinadas para o tratamento de uma condição aqui descrita que envolve a administração do Composto 1 em combinação com uma ou mais terapias adicionais a um indivíduo com sua necessidade. Em um aspecto específico, são apresentadas nessa invenção terapias combinadas para o tratamento de uma condição aqui descrita que envolve a administração de uma quantidade eficaz do Composto em combinação com uma quantidade eficaz de outra terapia a um indivíduo com sua necessidade.
[00172] Como aqui utilizado, o termo "em combinação" refere-se, no contexto da administração de um Composto, à administração de um Composto antes, simultaneamente ou subsequente à administração de uma ou mais terapias adicionais (por exemplo, agentes, cirurgia ou radiação) para uso no tratamento de uma condição aqui descrita. O uso do termo "em combinação" não restringe a ordem em que um ou mais Compostos e uma ou mais terapias adicionais são administrados a um indivíduo. Em aspectos específicos, o intervalo de tempo entre a administração de um Composto e a administração de uma ou mais terapias adicionais pode ser ao redor de 1 a 5 minutos, 1 a 30 minutos, 30 minutos a 60 minutos, uma hora, uma a duas horas, duas a 6 horas, duas a 12 horas, 12 a 24 horas, 1 a 2 dias, 2 dias, 3 dias, 4 dias, 5 dias, 6 dias, 7 dias, uma semana, duas semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas,
8 semanas, 9 semanas, 10 semanas, 15 semanas, 20 semanas, 26 semanas, 52 semanas, 11 a 15 semanas, 15 a 20 semanas, 20 a 30 semanas, 30 a 40 semanas, 40 a 50 semanas, 1 mês, 2 meses, 3 meses, 4 meses, 5 meses, 6 meses, 7 meses, 8 meses, 9 meses, 10 meses, 11 meses, 12 meses, 1 ano, 2 anos, ou qualquer período de tempo no intervalo. Em certas modalidades, um Composto e uma ou mais terapias adicionais são administrados em menos de 1 dia, 1 semana, duas semanas, 3 semanas, 4 semanas, um mês, 2 meses, 3 meses, 6 meses, 1 ano, 2 anos ou 5 anos separadamente.
[00173] Em alguns aspectos, as terapias combinadas fornecidas nesta invenção envolvem a administração do Composto 1 diariamente e a administração de uma ou mais terapias adicionais uma vez por semana, uma vez a cada duas semanas, uma vez a cada 3 semanas, uma vez a cada 4 semanas, uma vez a cada mês, uma vez a cada 2 meses (por exemplo, aproximadamente 8 semanas), uma vez a cada 3 meses (por exemplo, aproximadamente 12 semanas) ou uma vez a cada 4 meses (por exemplo, aproximadamente 16 semanas). Em certos aspectos, o Composto 1 e uma ou mais terapias adicionais são administrados ciclicamente a um indivíduo. A terapia cíclica envolve a administração do Composto durante um período de tempo, seguido pela administração de uma ou mais terapias adicionais durante um período de tempo e repetição desta administração sequencial. Em certos aspectos, a terapia cíclica também pode incluir um período de descanso em que o Composto ou a terapia adicional não é administrada durante um período de tempo (por exemplo, 2 dias, 3 dias, 4 dias, 5 dias, 6 dias, 7 dias, uma semana, duas semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 10 semanas, 20 semanas, 1 mês, 2 meses, 3 meses, 4 meses, 5 meses, 6 meses, 7 meses, 8 meses, 9 meses, 10 meses, 11 meses, 12 meses, 2 anos ou 3 anos). Em um aspecto, o número de ciclos administrados é de 1 a 12 ciclos, de 2 a 10 ciclos ou de 2 a 8 ciclos.
[00174] Em alguns aspectos, os métodos para tratar uma condição aqui descrita compreendem a administração do Composto 1 como um único agente durante um período de tempo antes da administração do Composto em combinação com uma terapia adicional. Em certos aspectos, os métodos para tratar uma condição aqui descrita compreendem a administração de uma terapia adicional isoladamente durante um período de tempo antes da administração do Composto 1 em combinação com a terapia adicional.
[00175] Em alguns aspectos, a administração do Composto 1 e uma ou mais terapias adicionais de acordo com os métodos aqui apresentados possui um efeito aditivo em relação à administração do Composto ou dita uma ou mais terapias adicionais isoladamente. Em alguns aspectos, a administração de um Composto e uma ou mais terapias adicionais de acordo com os métodos aqui apresentados possui um efeito sinérgico em relação à administração do Composto ou dita uma ou mais terapias adicionais isoladamente.
[00176] Como aqui utilizado, o termo "sinérgico" refere-se ao efeito da administração de um Composto em combinação com uma ou mais terapias adicionais (por exemplo, agentes), cuja combinação é mais eficaz do que os efeitos aditivos de quaisquer duas ou mais terapias individuais (por exemplo, agentes). Em um aspecto específico, um efeito sinérgico de uma terapia combinada permite o uso de dosagens mais baixas (por exemplo, doses subideais) de um Composto ou uma terapia adicional e/ou administração menos frequente de um Composto ou uma terapia adicional a um indivíduo. Em certos aspectos, a capacidade de utilizar dosagens mais baixas de um Composto ou de uma terapia adicional e/ou de administrar um Composto ou a referida terapia adicional reduz com menos frequência a toxicidade associada com a administração de um Composto ou da referida terapia adicional, respectivamente a um indivíduo sem reduzir a eficácia de um Composto ou de dita terapia adicional, respectivamente, no tratamento de uma condição aqui descrita. Em alguns aspectos, um efeito sinérgico resulta em eficácia melhorada de um Composto e cada uma das referidas terapias adicionais no tratamento de uma condição aqui descrita. Em alguns aspectos, um efeito sinérgico de uma combinação de um Composto e uma ou mais terapias adicionais evita ou reduz os efeitos colaterais adversos ou indesejados associados ao uso de qualquer terapia única.
[00177] A combinação do Composto 1 e uma ou mais terapias adicionais pode ser administrada a um indivíduo na mesma composição farmacêutica. Alternativamente, o Composto e uma ou mais terapias adicionais podem ser administrados simultaneamente a um indivíduo em composições farmacêuticas separadas. O Composto 1 e uma ou mais terapias adicionais podem ser administrados sequencialmente a um indivíduo em composições farmacêuticas separadas. O Composto 1 e uma ou mais terapias adicionais também podem ser administrados a um indivíduo pelas mesmas ou diferentes vias de administração.
[00178] As terapias combinadas fornecidas nesta invenção envolvem a administração a um indivíduo com sua necessidade do mesmo Composto 1 em combinação com terapias convencionais ou conhecidas para o tratamento de uma condição aqui descrita. Outras terapias para uma condição aqui descrita ou uma condição associada às mesmas visam controlar ou aliviar um ou mais sintomas. Consequentemente, em alguns aspectos, as terapias combinadas aqui fornecidas envolvem a administração a um indivíduo com sua necessidade de um analgésico ou outras terapias destinadas a aliviar ou controlar um ou mais sintomas associados a uma condição aqui descrita ou uma condição associada a ela.
[00179] Exemplos específicos de agentes antineoplásicos que podem ser utilizados em combinação com o Composto 1 incluem: um agente hormonal (por exemplo, inibidor de aromatase, modulador seletivo do receptor de estrogênio (SERM), antagonista do receptor de estrogênio ou antagonista de androgênio), agente quimioterapêutico (por exemplo, bloqueador da dissociação de microtúbulos, antimetabólito, inibidor de topisomerase e agente de reticulação de DNA ou agente de dano), agente antiangiogênico (por exemplo, antagonista de VEGF, antagonista de receptor, antagonista de integrina, agente de direcionamento vascular (VTA)/agente de ruptura vascular (VDA)), terapia de radiação e cirurgia convencional.
[00180] Exemplos não limitativos de agentes hormonais que podem ser utilizados em combinação com o Composto 1 incluem inibidores da aromatase, SERMs e antagonistas do receptor de estrogênio. Os agentes hormonais que são inibidores da aromatase podem ser esteroidais ou não esteroidais. Exemplos não limitativos de agentes hormonais não esteroides incluem letrozol, anastrozol, aminoglutetimida, fadrozol e vorozol. Exemplos não limitativos de agentes hormonais esteroides incluem aromasina (exemestano), formestano e testolactona. Exemplos não limitativos de agentes hormonais que são SERMs incluem tamoxifeno (marca/comercializada como Nolvadex®), afimoxifeno, arzoxifeno, bazedoxifeno, clomifeno, femarela, lasofoxifeno, ormeloxifeno, raloxifeno e toremifeno. Exemplos não limitativos de agentes hormonais que são antagonistas do receptor de estrogênio incluem fulvestrant. Outros agentes hormonais incluem, mas não são limitados a estes, abiraterona e lonaprisan.
[00181] Exemplos não limitativos de agentes quimioterapêuticos que podem ser utilizados em combinação com o Composto 1 incluem bloqueador de dissociação de microtúbulos, antimetabólito, inibidor da topisomerase e agente de reticulação de DNA ou agente de dano. Os agentes quimioterapêuticos que são bloqueadores de dissociação de microtúbulos incluem, mas não são limitados a estes, taxenos (por exemplo, paclitaxel), docetaxel, abraxano, larotaxel, ortataxel e tesetaxel; epotilonas (por exemplo, ixabepilona); e alcaloides da pervinca (por exemplo, vinorelbina, vinblastina, vindesina e vincristina).
[00182] Os agentes quimioterapêuticos que são antimetabólitos incluem, mas não são limitados a estes, antimetabólitos de folato (por exemplo, metotrexato, aminopterina, pemetrexed, raltitrexed); antimetabólitos de purina (por exemplo, cladribina, clofarabina, fludarabina, mercaptopurina, pentostatina, tioguanina); antimetabólitos de pirimidina (por exemplo, 5-fluorouracila, capcitabina, gencitabina, citarabina, decitabina, floxuridina, tegafur); e antimetabólitos de desoxirribonucleotídeo (por exemplo, hidroxiureia).
[00183] Os agentes quimioterapêuticos que são inibidores da topoisomerase incluem, mas não são limitados a estes, inibidores da topoisomerase classe I (camptoteca) (por exemplo, topotecano, irinotecano, rubitecano e besampleecano); inibidores da topoisomerase de classe II (podophyllum) (por exemplo, etoposide ou VP-16 e teniposide); antraciclinas (por exemplo, doxorrubicina, epirrubicina, Doxil, aclarrubicina, anrrubicina, daunorrubicina, idarrubicina, pirarrubicina, valrubicina e zorrubicina); e antracenedionas (por exemplo, mitoxantrona e pixantrona).
[00184] Os agentes quimioterápicos que são reticuladores de DNA (ou agentes danificadores de DNA) incluem, mas não são limitados a estes, agentes alquilantes (por exemplo, ciclofosfamida, mecloretamina, ifosfamida, trofosfamida, clorambucil, melfalano, prednimustina, bendamustina, uramustina, estramustina, carmustina, semustina, fotemustina, nimustina, ranimustina, estreptozocina, bussulfano, manossulfano, treossulfano, carboquona, N,N'N'- trietilenotiofosforamida, triaziquona, trietilenomelamina); agentes do tipo alquilante (por exemplo, carboplatina, cisplatina, oxaliplatina, nedaplatina, tetranitrato de triplatina, satraplatina, picoplatina); reticuladores de DNA não clássicos (por exemplo, procarbazina, dacarbazina, temozolomida), altretamina, mitobronitol); e agentes intercalantes (por exemplo, actinomicina, bleomicina, mitomicina e plicamicina).
[00185] Exemplos não limitativos de agentes antiangiogênicos que podem ser utilizados em combinação com o Composto 1 incluem antagonistas de VEGF, antagonistas de receptor, antagonistas de integrina (por exemplo, vitaxina, cilengitide e S247) e VTAs/VDAs (por exemplo, fosbretabulina). Os antagonistas de VEGF incluem, mas não são limitados a estes, anticorpos anti-VEGF (por exemplo, bevacizumab e ranibizumab), armadilhas de VEGF (por exemplo, aflibercept), VEGF antissenso ou siRNA ou miRNA, e aptâmeros (por exemplo, pegaptanib). Os agentes antiangiogênicos que são antagonistas do receptor incluem, mas não são limitados a estes, anticorpos (por exemplo, ramucirumab) e inibidores da cinase (por exemplo, sunitinib), sorafenibe, cediranib, panzopanib, vandetanib, axitinib e AG-013958, tais como inibidores da tirosina cinase. Outros exemplos não limitativos de agentes antiangiogênicos incluem ATN- 224, acetato de anecortave, inibidor de despolimerização de microtúbulos tais como pró-fármaco combretastatina A4, e proteína ou fragmento de proteína tal como colágeno 18 (endostatina).
[00186] Exemplos não limitativos de outras terapias que podem ser administradas a um indivíduo em combinação com o Composto 1 incluem: (1) uma estatina tal como lovostatina; (2) um inibidor de mTOR tal como sirolimus que também é conhecido como Rapamicina, evorolimus e deforolimus; (3) um agente inibidor da farnesiltransferase tal como tipifarnib;
(4) um agente antifibrótico tal como a pirfenidona; (5) um interferon peguilado tal como PEG-interferon alfa-2b; (6) um estimulante do CNS tal como metilfenidato; (7) um antagonista de HER-2 tal como anticorpo anti-HER-2 (por exemplo, trastuzumab) e inibidor da cinase (por exemplo, lapatinib); (8) um antagonista de IGF-1 tal como um anticorpo anti-IGF-1 (por exemplo, AVE1642 e IMC-A11) ou um inibidor da IGF-1 cinase; (9) antagonista de EGFR/HER-1 tal como um anticorpo anti-EGFR (por exemplo, cetuximab, panitumamab) ou inibidor da EGFR cinase (por exemplo, ersampleinib; gefitinib); (10) antagonista de SRC tal como bosutinib ou dasatinib; (11) inibidor da cinase dependente de ciclina (CDK) tal como seliciclib; (12) inibidor de Janus cinase 2 tal como lestaurtinib; (13) inibidor de proteassoma tal como bortezomib; (14) inibidor da fosfodiesterase tal como anagrelida; (15) inibidor da inosina monofosfato desidrogenase tal como tiazofurina; (16) inibidor da lipoxigenase tal como masoprocol; (17) antagonista da endotelina; (18) antagonista do receptor de retinoide tal como tretinoína ou alitretinoína; (19) modulador imunológico tal como lenalidomida, pomalidomida ou talidomida; (20) inibidor da cinase (por exemplo, tirosina cinase) tal como imatinib, dasatinib, ersampleinib, nisampleinib, gefitinib, sorafenib, sunitinib, lapatinib ou TG100801; (21) agente anti-inflamatório não esteroide tal como celecoxib; (22) fator estimulador de colônias de granulócitos humano (G-CSF) tal como filgrastim; (23) ácido folínico ou leucovorina cálcica;
(24) antagonista da integrina tal como um antagonista da integrina α5β1; (25) antagonista do fator nuclear capa beta (NF-κβ) tal como OT-551, que também é um antioxidante. (26) inibidor de hedgehog (ouriço) tal como CUR61414, ciclopamina, GDC-0449 e anticorpo anti-hedgehog; (27) inibidor da histona desacetilase (HDAC) tal como SAHA (também conhecido como vorinostat), PCI-24781, SB939, CHR-3996, CRA- 024781, ITF2357, JNJ-26481585 ou PCI-24781; (28) retinoide tal como a isotretinoína; (29) antagonista do fator de crescimento de hepatócitos/fator de dispersão (HGF/SF) tal como anticorpo monoclonal HGF/SF; (30) produto químico sintético tal como antineoplaston; (31) antidiabéticos tais como rosaiglitazona; (32) fármaco antimalárico e amebicida tal como cloroquina; (33) bradicinina sintética tal como RMP-7; (34) inibidor do receptor do fator de crescimento derivado de plaquetas tal como SU-101; (35) inibidores do receptor tirosina cinase de Flk-1/KDR/VEGFR2, FGFR1 e PDGFR beta tais como SU5416 e SU6668; (36) agente antiinflamatório tal como sulfassalazina; (37) inibidores da via de IL-6 tal como tocilizumab; e (38) terapia antissenso com TGF-beta.
[00187] Exemplos não limitativos de outras terapias que podem ser administradas a um indivíduo em combinação com o Composto 1 incluem: um análogo não peptídico sintético do hormônio de liberação de gonadotrofina de ocorrência natural tal como acetato de leuprolide;
um não esteroide, antiandrógeno tal como flutamida ou nilutamida; um inibidor do receptor de andrógeno não esteroide tal como; hormônio esteroide tal como a progesterona; agente antifúngico tal como glucocorticoide tal como prednisona; fosfato de estramustina sódico; e bisfosfonato tal como pamidronato, alendronato e risedronato.
[00188] Outros exemplos específicos de terapias que podem ser utilizadas em combinação com o Composto 1 incluem, mas não são limitados a estes, anticorpos que se ligam especificamente a um antígeno específico do tumor ou antígeno associado ao tumor, por exemplo, anticorpos anti-EGFR/HER-1.
[00189] Exemplos específicos adicionais de terapias que podem ser utilizadas em combinação com o Composto 1 incluem, mas não são limitados a estes, agentes associados à imunoterapia, por exemplo, citocinas, interleucinas e vacinas.
[00190] Exemplos específicos de agentes que aliviam os efeitos colaterais associados a uma condição aqui descrita que podem ser utilizados como terapias em combinação com o Composto 1, incluem, mas não são limitados a estes: antieméticos, por exemplo, cloridrato de Ondansetron, cloridrato de Granisetron, Lorazepam e Dexametasona.
[00191] Em certos aspectos, as terapias combinadas fornecidas nessa invenção para o tratamento de uma condição aqui descrita compreendem a administração do Composto 1 em combinação com um ou mais agentes utilizados para tratar e/ou controlar um efeito colateral, tal como, sangramento (geralmente transitório, epistaxe de baixo grau), trombose arterial e venosa, hipertensão, cicatrização retardada de feridas, proteinúria assintomática, perfuração do septo nasal, síndrome de leucoencefalopatia posterior reversível em associação com hipertensão, delírio, ataxia, dor de cabeça, rouquidão, náusea, vômito, diarreia, erupção cutânea, hemorragia subungueal, mielossupressão fadiga, hipotireoidismo, prolongamento do intervalo QT ou insuficiência cardíaca.
[00192] Em certas modalidades, o Composto 1 não é utilizado em combinação com um fármaco que é metabolizado principalmente por CYP2D6 (tal como um antidepressivo (por exemplo, um antidepressivo atricíclico, um inibidor seletivo da recaptação da serotonina e semelhantes), um antipsicótico, um bloqueador do receptor beta- adrenérgico ou certos tipos de antiarrítmicos) para tratar uma condição aqui descrita. Kits
[00193] É aqui fornecido um pacote ou kit farmacêutico compreendendo um ou mais recipientes carregados com o Composto 1 ou uma composição farmacêutica do mesmo. Além disso, uma ou mais outras terapias úteis para o tratamento de uma condição ou outros agentes relevantes também podem ser incluídos no pacote ou kit farmacêutico. Também é fornecido nesta invenção um pacote ou kit farmacêutico compreendendo um ou mais recipientes carregados com um ou mais dos ingredientes das composições farmacêuticas aqui descritas. Opcionalmente associado com esses kits pode estar um aviso na forma prescrita por uma agência governamental que regulamenta a fabricação, uso ou venda de produtos farmacêuticos ou biológicos, cujo aviso reflete a aprovação pela agência de fabricação, uso ou venda para administração humana. População de Pacientes
[00194] Em algumas modalidades, um indivíduo tratado com relação a uma condição aqui descrita de acordo com os métodos aqui fornecidos é um ser humano que tem ou é diagnosticado com uma condição aqui descrita. Em outros aspectos, um indivíduo tratado para uma condição descrita nesta invenção de acordo com os métodos aqui fornecidos é um ser humano predisposto ou suscetível a uma condição descrita nesta invenção. Em alguns aspectos, um indivíduo tratado para uma condição descrita nesta invenção de acordo com os métodos aqui fornecidos é um ser humano em risco de desenvolver uma condição aqui descrita.
[00195] Em um aspecto, um indivíduo tratado para uma condição aqui descrita de acordo com os métodos fornecidos nesta invenção é um bebê humano. Em outro aspecto, um indivíduo tratado para uma condição aqui descrita de acordo com os métodos fornecidos nessa invenção é uma criança humana. Em outro aspecto, um indivíduo tratado para uma condição aqui descrita de acordo com os métodos aqui fornecidos é uma criança humana. Em outro aspecto, um indivíduo tratado para uma condição aqui descrita de acordo com os métodos aqui fornecidos é um adulto humano. Em outro aspecto, um indivíduo tratado para uma condição aqui descrita de acordo com os métodos fornecidos nessa invenção é um ser humano de meia-idade. Em outro aspecto, um indivíduo tratado para uma condição aqui descrita de acordo com os métodos aqui fornecidos é um ser humano idoso.
[00196] Em certos aspectos, um indivíduo tratado para uma neoplasia de acordo com os métodos fornecidos nesta invenção possui uma neoplasia maligna que entrou em metástase em outras áreas do corpo, tais como ossos, pulmão e fígado. Em certos aspectos, um indivíduo tratado para uma neoplasia de acordo com os métodos fornecidos nesta invenção possui uma neoplasia que está em remissão. Em alguns aspectos, um indivíduo tratado para uma neoplasia de acordo com os métodos aqui fornecidos que possui uma recorrência da condição neoplásica. Em certos aspectos, um indivíduo tratado de acordo com os métodos fornecidos nesta invenção está experimentando recorrência de um ou mais tumores associados a uma neoplasia.
[00197] Em certos aspectos, um indivíduo tratado para uma neoplasia ou uma condição não neoplásica de acordo com os métodos aqui fornecidos é um ser humano que possui cerca de 1 a cerca de 5 anos, ao redor de 5 a 10 anos, cerca de 10 a cerca de 18 anos, cerca de 18 a cerca de 30 anos, cerca de 25 a cerca de 35 anos, cerca de 35 a cerca de 45 anos, cerca de 40 a cerca de 55 anos, cerca de 50 a cerca de 65 anos, cerca de 60 a cerca de 75 anos, cerca de 70 a cerca de 85 anos, cerca de 80 a cerca de 90 anos, cerca de 90 a cerca de 95 anos ou cerca de 95 a cerca de 100 anos, ou qualquer idade intermediária. Em um aspecto específico, um indivíduo tratado para uma neoplasia ou uma condição não neoplásica de acordo com os métodos fornecidos nesta invenção é um ser humano que possui 18 anos de idade ou mais. Em um aspecto particular, um indivíduo tratado para uma neoplasia ou uma condição não neoplásica de acordo com os métodos fornecidos nesta invenção é uma criança humana com idade entre 1 ano e 18 anos de idade. Em um certo aspecto, um indivíduo tratado para uma neoplasia ou uma condição não neoplásica de acordo com os métodos fornecidos nesta invenção é um ser humano com idade entre 12 e 18 anos. Em um certo aspecto, o indivíduo é um ser humano do sexo masculino. Em outro aspecto, o indivíduo é um ser humano do sexo feminino. Em um aspecto, o indivíduo é uma mulher que não está grávida ou amamentando. Em um aspecto, o indivíduo é uma mulher que está grávida ou vai/pode ficar grávida ou está amamentando.
[00198] Nos aspectos particulares, um indivíduo tratado para um neoplasma ou uma condição não neoplásica de acordo com os métodos aqui fornecidos é um ser humano que está em um estado imunocomprometido ou estado imunossuprimido. Em certos aspectos, um indivíduo tratado para uma neoplasia ou uma condição não neoplásica de acordo com os métodos fornecidos nesta invenção é um ser humano que recebe ou se recupera da terapia imunossupressora. Em certos aspectos, um indivíduo tratado para uma neoplasia ou uma condição não neoplásica de acordo com os métodos aqui fornecidos é um ser humano que tem ou está em risco de adquirir uma neoplasia maligna (por exemplo, câncer metastático), AIDS ou uma infecção bacteriana. Em certos aspectos, um indivíduo tratado para uma neoplasia ou uma condição não neoplásica de acordo com os métodos fornecidos nesta invenção é um ser humano que é, irá ser ou foi submetido à cirurgia, terapia medicamentosa, tal como quimioterapia, terapia hormonal e/ou radioterapia.
[00199] Nos aspectos específicos, um indivíduo tratado para uma neoplasia ou uma condição não neoplásica de acordo com os métodos aqui fornecidos está sofrendo de uma condição, por exemplo, acidente vascular cerebral ou condições cardiovasculares que podem exigir terapia com VEGF, em que a administração de terapias antiangiogênicas diferentes de um Composto pode ser contraindicado. Por exemplo, em certos aspectos, um indivíduo tratado para uma neoplasia ou uma condição não neoplásica de acordo com os métodos fornecidos nesta invenção sofreu um acidente vascular cerebral ou está sofrendo de uma condição cardiovascular. Em alguns aspectos, um indivíduo tratado para uma neoplasia ou uma condição não neoplásica de acordo com os métodos aqui fornecidos é um ser humano com problemas circulatórios. Em certos aspectos, um indivíduo tratado para uma neoplasia ou uma condição não neoplásica de acordo com os métodos aqui fornecidos é um ser humano com polineuropatia diabética ou neuropatia diabética. Em alguns aspectos,
um indivíduo tratado para uma neoplasia ou uma condição não neoplásica de acordo com os métodos fornecidos nesta invenção é um ser humano que recebe terapia de proteína VEGF. Em outros aspectos, um indivíduo tratado para uma neoplasia ou uma condição não neoplásica de acordo com os métodos aqui fornecidos não é um ser humano que recebe terapia de proteína VEGF.
[00200] Em alguns aspectos, um indivíduo tratado para uma neoplasia ou uma condição não neoplásica de acordo com os métodos aqui fornecidos é administrado um Composto ou uma composição farmacêutica do mesmo, ou uma terapia combinada antes que quaisquer efeitos adversos ou intolerância a terapias diferentes do Composto se desenvolvam. Em alguns aspectos, um indivíduo tratado para uma neoplasia ou uma condição não neoplásica de acordo com os métodos aqui fornecidos é um paciente refratário. Em certos aspectos, um paciente refratário é um paciente refratário a uma terapia padrão (por exemplo, cirurgia, radiação, terapia antiandrogênica e/ou terapia medicamentosa tal como quimioterapia). Em certos aspectos, um paciente com uma neoplasia ou uma condição não neoplásica é refratário a uma terapia quando a neoplasia ou a condição não neoplásica não foram significativamente erradicadas e/ou um ou mais sintomas não foram significativamente aliviados. A determinação de se um paciente é refratário pode ser feita in vivo ou in vitro por qualquer método conhecido na técnica para avaliar a eficácia de um tratamento de uma neoplasia ou uma condição não neoplásica, utilizando significados aceitos na técnica de "refratário" em tal contexto. Em vários aspectos, um paciente com uma neoplasia é refratário quando um ou mais tumores associados à neoplasia não diminuíram ou aumentaram. Em vários aspectos, um paciente com uma neoplasia é refratário quando um ou mais tumores entram em metástase e/ou se espalham para outro órgão.
[00201] Em alguns aspectos, um indivíduo tratado para uma neoplasia ou uma condição não neoplásica de acordo com os métodos fornecidos nesta invenção é um ser humano que comprovou ser refratário a outras terapias além do tratamento com um Composto, mas não está mais utilizando essas terapias. Em certos aspectos, um indivíduo tratado para uma neoplasia ou uma condição não neoplásica de acordo com os métodos aqui fornecidos é um ser humano que já está recebendo uma ou mais terapias antineoplásicas convencionais, tais como cirurgia, terapia medicamentosa tal como quimioterapia, terapia antiandrógeno ou radiação. Entre esses pacientes estão pacientes refratários, pacientes que são muito jovens para as terapias convencionais e pacientes com tumores recorrentes apesar do tratamento com as terapias existentes.
[00202] Em alguns aspectos, um indivíduo tratado para uma neoplasia ou uma condição não neoplásica de acordo com os métodos fornecidos nesta invenção é um ser humano suscetível a reações adversas com as terapias convencionais. Em alguns aspectos, um indivíduo tratado para uma neoplasia ou uma condição não neoplásica de acordo com os métodos aqui fornecidos é um ser humano que não recebeu uma terapia, por exemplo, terapia medicamentosa tal como quimioterapia, cirurgia, terapia antiandrogênica ou radioterapia, antes da administração do Composto 1 ou de uma composição farmacêutica do mesmo. Em outros aspectos, um indivíduo tratado para um neoplasma ou uma condição não neoplásica de acordo com os métodos aqui fornecidos é um ser humano que recebeu uma terapia antes da administração do Composto 1. Em alguns aspectos, um indivíduo tratado para uma neoplasia ou uma condição não neoplásica de acordo com os métodos fornecidos nesta invenção é um ser humano que experimentou efeitos colaterais adversos à terapia anterior ou a terapia anterior foi descontinuada devido a níveis inaceitáveis de toxicidade para o ser humano.
[00203] Em alguns aspectos, um indivíduo tratado para uma neoplasia ou uma condição não neoplásica de acordo com os métodos fornecidos nesta invenção não teve exposição anterior a outra terapia antiangiogênica (por exemplo, um anticorpo monoclonal anti-VEGF, um anticorpo monoclonal anti-VEGFR, um inibidor da tirosina cinase ou outro modulador da via da angiogênese). Nos aspectos particulares, um indivíduo tratado para uma neoplasia ou uma condição não neoplásica de acordo com os métodos aqui fornecidos não possui hipertensão não controlada, sangramento importante, infecção por HIV ou evento cardiovascular agudo recente. Em alguns aspectos, um indivíduo tratado para uma neoplasia ou uma condição não neoplásica de acordo com os métodos aqui fornecidos possui infarto do miocárdio, angina instável, enxerto de ponte safena da artéria coronária/periférica, insuficiência cardíaca congestiva, acidente cerebrovascular, ataque isquêmico transitório, um evento tromboembólico arterial ou embolia pulmonar.
[00204] Em alguns aspectos, um indivíduo tratado para uma neoplasia ou uma condição não neoplásica de acordo com os métodos fornecidos nesta invenção não recebe, não recebeu e/ou não receberá um fármaco que é metabolizado principalmente por CYP2D6. Nos aspectos particulares, um indivíduo tratado para uma neoplasia ou uma condição não neoplásica de acordo com os métodos fornecidos nesta invenção não recebeu e não receberá um fármaco que é metabolizado principalmente por CYP2D6 1, 2, 3 ou 4 semanas antes de receber um Composto ou uma composição farmacêutica do mesmo e 1, 2, 3 ou 4 semanas após receber o Composto ou a composição farmacêutica. Exemplos de tais fármacos incluem, sem limitação, alguns antidepressivos (por exemplo, antidepressivos tricíclicos e inibidores seletivos da absorção de serotonina), alguns antipsicóticos, alguns bloqueadores do receptor beta-adrenérgico e certos antiarrítmicos. Nos aspectos específicos, um indivíduo tratado para uma neoplasia ou uma condição não neoplásica de acordo com os métodos aqui fornecidos não recebe, não recebeu e/ou não receberá tamoxifeno. Nos aspectos particulares, um indivíduo tratado para uma neoplasia ou uma condição não neoplásica de acordo com os métodos fornecidos nesta invenção não recebeu e não receberá tamoxifeno 1, 2, 3 ou 4 semanas antes de receber um Composto ou uma composição farmacêutica do mesmo e 1, 2, 3 ou 4 semanas após receber o Composto ou a composição farmacêutica. Nos aspectos específicos, um indivíduo tratado para uma neoplasia ou uma condição não neoplásica de acordo com os métodos fornecidos nesta invenção recebeu tamoxifeno, por exemplo, durante 1, 2, 3 ou 4 semanas antes de receber um Composto ou uma composição farmacêutica do mesmo. Exemplos Específicos
[00205] A presente invenção será ainda entendida através da referência aos seguintes exemplos específicos não limitativos. Em particular, os exemplos demonstram o uso de formas de dosagem de cápsulas e comprimidos e o efeito da seleção de excipiente na carga, solubilidade e biodisponibilidade do Composto (Cpd) 1 em um estado alimentado ou em jejum, e a estabilidade de SDIs compreendendo Composto 1 e um polímero em vários composições e formulações. Exemplo 1 Estudos de Solubilidade Intermediária Seca por Pulverização Materiais e Métodos
[00206] Os seguintes excipientes e outros materiais foram utilizados (Tabela 2) na preparação das formulações aqui descritas.
Tabela 2 Materiais Ativos e Inativos Material Composto 1a cristalino Composto 1b cristalino Polímero polivinilpirrolidona K-30 (PVP K30) Polímero polivinilpirrolidona K-90 (PVP K90) Methocel E5 (HPMC de baixo grau de viscosidade) Dodecil sulfato de sódio (SDS ou SLS) Poloxamer 188 (Pol 188) Poloxamer 407 (Pol 407) Gelucire 44/14 (Gel 44/14) Gelucire 50/13 (Gel 50/13) Celulose microcristalina Avicel-102 (MCC) Croscarmelose Sódica Tipo A (CCS) Processo para Preparar um Intermediário Seco por Pulverização
[00207] Para uso nas composições e formulações descritas, uma solução da forma cristalina do Composto 1a ou Composto 1b e excipientes opcionais foram coprecipitados através da secagem por pulverização utilizando um secador por pulverização em escala laboratorial Mini Büchi B-290. As soluções foram pulverizadas através de um bico por uma bomba peristáltica para fornecer um SDI compreendendo o Composto 1 como uma forma amorfa e excipientes coprecipitados opcionais. As amostras de SDI obtidas foram mantidas sob vácuo durante um período de 24 horas na RT a fim de remover o solvente residual.
[00208] O termo "composição" refere-se a um produto que compreende um SDI conforme aqui descrito e excipientes opcionais preparados em solução utilizando técnicas conhecidas daqueles versados na técnica.
[00209] O termo "formulação" se refere a um produto que compreende uma composição conforme descrito nesta invenção e excipientes adicionais preparados utilizando técnicas de mistura a seco conhecidas daqueles versados na técnica. Raios x por Difração de Pó (XRPD): O caráter cristalino ou polimorfo do SDI foi determinado por XRPD utilizando um difratômetro de raios x Siemens D-5000 com radiação Co αK (λ = 1,7890 Å) em uma velocidade de varredura de 0,017° 2θ s-1 em um intervalo de 3 a 40° 2θ. Calorimetria de Varredura Diferencial (DSC): as medições de DSC foram obtidas utilizando um Calorímetro de Varredura Diferencial Mettler Toledo modelo DSC1 em uma faixa de temperatura de 25 a 240°C e taxa de aquecimento de 10 e 25°C min-1 sob um expurgo de nitrogênio de 50 ml min-1. Índio foi utilizado como padrão de calibração. A amostra foi analisada em uma caldeira de alumínio selada (40 µl). Análise termogravimétrica (TGA): A análise TGA foi executada por um Mettler Toledo TGA/DSC1 modular automatizado. A análise foi feita em atmosfera controlada de nitrogênio expurgado em 50 ml min-1. A faixa de temperatura foi de 25 a 120°C em uma taxa de aquecimento de 10°C min-1. Para a TGA, as amostras foram colocadas em um cadinho de óxido de alumínio (70 µl). Determinação da água: A determinação da água foi executada por titulação Karl Fisher utilizando um Metrohm Titrino Model 795. Um título de reagente comercialmente preparado contendo imidazol, iodo, dióxido de enxofre e éter em proporções tais que 1 ml de reagente reagiria em aproximadamente 2 mg de H2O. O sistema foi equipado com dessecantes adequados e a solução foi calibrada antes de cada série de análise de amostra, executando 3 medições que utilizam exatamente 10 μl de água purificada. O desvio padrão relativo dessas medidas foi limitado a menos ou igual a 2,0%. Seleção de Polímero e Carga de Composto
[00210] Bateladas de SDI (Tabela 3) foram preparadas utilizando o processo descrito acima com a carga de Composto 1 em uma faixa de 40% até 70%. Para as bateladas de SDI produzidas com PVP K30, a carga mais elevada do Composto 1 foi de 80%. Uma carga em uma faixa de 50% a 70% foi selecionada para avaliar PVP K90 e HPMC E5 como polímeros nos SDIs. Cada batelada de SDI foi obtida mediante a dissolução do Composto 1 e do polímero em um sistema de solvente DCM:EtOH 80:20 (200 ml) sob agitação na temperatura ambiente (RT). Tabela 3 Seleção e Carga de Polímero Amostra Nº. Carga (%) (gm) Polímero (%) (gm) 1 40 2,0 PVP K30 60 3,0 2 100 2,5 -- 0 0 3 50 2,5 PVP K30 50 2,5 4 60 3,0 PVP K30 40 2,0 5 70 3,5 PVP K30 30 1,5 6 80 4,0 PVP K30 20 1,0 7 50 2,5 PVP K90 50 2,5 8 70 3,5 PVP K90 30 1,5 9 50 2,5 HPMC E5 50 2,5 10 70 3,5 HPMC E5 30 1,5
Conforme descrito nesta invenção, as amostras de SDI foram incubadas em condições aceleradas de 40°C/75% de umidade relativa em garrafas de polietileno de alta densidade (HDPE) abertas e tampadas com polipropileno (PP) para determinar a estabilidade da forma amorfa. As amostras foram avaliadas por: 1- XRPD para o estado amorfo no tempo zero e em momentos subsequentes na estação de estabilidade. 2- Solubilidade cinética durante até 24 horas em soluções aquosas (5% p/p) de SDS, Poloxamer 188, Poloxamer 407, Gelucire 44/14 e Gelucire 50/13 no tempo zero. 3- Termogramas DSC e TGA no tempo zero e DSC em momentos subsequentes na estação de estabilidade. 4- Solubilidade em uma concentração representativa in vivo de 0,4 mg/ml do Composto 1 em água e em soluções aquosas (5% p/p) de SDS, Poloxamer 188, Poloxamer 407, Gelucire 44/14 e Gelucire 50/13 no tempo zero. Processo de Secagem por Pulverização e Resultados
[00211] Para obter um SDI estável com solubilidade melhorada e para evitar a precipitação ou recristalização in vivo do Composto 1, a técnica de secagem por pulverização descrita acima foi utilizada para obter um SDI compreendendo um Composto 1 amorfo precipitado complexado com um polímero de acordo com a Tabela 3.
[00212] A fim de produzir os SDIs, o Composto 1a ou Composto 1b cristalino foi complexado com PVP K30 e HPMC utilizando os parâmetros do processo de secagem por pulverização mostrados na Tabela 4. A composição de cada SDI, assim como o rendimento obtido, são mostrados na Tabela 5.
[00213] Como mostrado na Tabela 4, em maiores concentrações de Composto 1a ou Composto 1b, e/ou quando PVP90 foi utilizado, os parâmetros do processo foram modificados a fim de maximizar o rendimento. Em geral, os polímeros selecionados foram facilmente dissolvidos no sistema de solvente, resultando em líquidos claros/transparentes não viscosos, com exceção da Amostra de SDI 9 (HPMC 50%) em que algumas partículas muito finas permaneceram em suspensão.
[00214] Na Tabela 4, a temperatura de entrada (Ent) e a temperatura de saída (Saída) são mostradas em °C, a pressão do ar de atomização (Ar) é mostrada em mm, o fluxo de gás de pulverização (Gás) é mostrado em L/h, a taxa do aspirador (Asp) e a taxa de bombeamento (Pmp) são mostrados em %, o fluxo de volume (Vol) é mostrado em m3/h e o fluxo de alimentação (Alimento) é mostrado em ml/min. O fluxo de gás de pulverização foi determinado de acordo com as especificações do fabricante e o fluxo de alimentação real foi calculado pelo volume de solução utilizado de acordo com o tempo de operação da bomba.
[00215] O termo "Rendtot" refere-se à porcentagem (%) do rendimento total calculado pela combinação do material recuperado do cilindro de pulverização, do ciclone e do recipiente de coleta. O termo "Rendccv" refere-se à porcentagem (%) das quantidades combinadas recuperadas do ciclone/recipiente de coleta.
Tabela 4 Parâmetros do Processo de Secagem por Pulverização Amostra Ent Saída Ar Gás Asp Vol Pmp Alimento Nº.
2 65-67 36-42 40 473 90 35 25 7,5 3 64-67 41-45 40 473 90 35 20 6,0 4 63-66 41-46 40 473 90 35 20 6,0 5 63-66 42-45 40 473 90 35 20 6,0 6 63-67 43-49 40 473 90-95 35-37 20-25 6,0-7,5 7 74-77 43-46 25-40 301-473 90-95 35-37 10-20 3,5-6,0 8 63-71 47-38 30-50 357-536 90 35 10-20 3,5-6,0 9 62-69 41-45 40 473 90 35 20 6,0 10 64-67 40-43 40 473 90 35 20 6,0 Tabela 5 Rendimento de SDI Amostra Nº. Rendtot(%) Rendccv (%) 2 67,1 ND 3 44,5 44,5 4 50,8 50,8 5 42,8 30,7 6 49,8 26,8 7 35,1 0,0 8 70,3 30,8 9 76,0 76,0 10 76,1 76,1
[00216] Em geral, as Amostras de SDI precipitadas tinham o tamanho de partícula desejado, mas as partículas tinham uma natureza pegajosa.
[00217] As Amostras de SDI das Amostras 9 e 10 foram recuperadas somente do recipiente de coleta.
[00218] As Amostras de SDI das Amostras 7 e 8 forneceram aglomerados coesivos pegajosos finos com fluidez relativamente fraca. Além disso, essas Amostras formaram fibras durante a secagem por pulverização. As concentrações de PVP K90 (Amostra 7) em 50% resultaram na formação completa do filamento na câmara de secagem. A variação dos parâmetros do processo dentro das faixas mostradas na Tabela 5 não evitou a formação das fibras. A formação de fibras parece ser uma função da concentração de PVP K90. Uma redução para 30% PVP K90 (Amostra h) proporcionou um rendimento relativamente baixo (30,8%) no recipiente de coleta. Resultados Analíticos de SDI
XRPD
[00219] O conteúdo amorfo das bateladas de SDI coprecipitadas foi avaliado por XRPD. O padrão de XRPD de cada amostra de SDI era típico de um material amorfo.
TGA
[00220] As medições de TGA mostraram a taxa de perda de massa em função da temperatura e do tempo da amostra, sem perda significa- tiva de massa entre 25 e 120°C. Solventes residuais não foram detecta- dos no produto testado. A volatilização do solvente residual está tipica- mente associada à perda de peso inicial da amostra durante a TGA.
DSC
[00221] Os termogramas DSC foram obtidos em uma taxa de aquecimento de 10°C/minuto. Cada SDI apresentou inflexões do pico endotérmico (Endo Peak) entre 85°C e 105°C na temperatura de transição vítrea (GTT) (em °C) e na capacidade de calor (HC) (em J g-1 k-1) e são mostradas na Tabela 6. Em geral, os resultados mostram que a temperatura de transição vítrea é uma função da quantidade e do tipo de polímero utilizado na composição.
[00222] Os picos endotérmicos (Endo) (em °C) podem estar associados à ocorrência de várias modificações nos cristais com diferentes pontos de fusão. Picos exotérmicos (Exo) (em °C) podem ser explicados através da cristalização, transições sólido-sólido, decomposição ou reações químicas. A entalpia para cada pico (Ey) (em J g-1) também é mostrada na Tabela 6.
[00223] Para a Amostra 3, nenhuma transição de pico exotérmico detectável foi observada. Para as Amostras 5 e 6, as transições exotérmicas geralmente associadas com a cristalização do material foram observadas. Para a Amostra 6, uma transição endotérmica representando o processo de fusão ocorreu entre 158°C e 224°C. As áreas dos picos de transição exotérmicos foram diretamente proporcionais à concentração do Composto 1 de SDI.
[00224] Para as Amostras 8, 9 e 10, nenhum pico exotérmico detectável foi visto.
[00225] Para as Amostras 4 e 5, um segundo pequeno pico endotérmico tendo uma temperatura de fusão de 207 e 221°C, respectivamente, foi observado.
[00226] Para as Amostras 3 e 6, os termogramas comparativos de DSC obtidos em uma taxa de aquecimento de 25°C/minuto geralmente mostraram um aumento na área dos picos observados. Para a Amostra 6, o termograma de 25°C/minuto foi semelhante ao termograma de 10°C/minuto, com um deslocamento ligeiramente maior na de temperatura do pico exotérmico a 25°C/minuto.
[00227] O termo "NO" representa "Não Observado" e o termo "ND" representa "Não Determinado".
Tabela 6 Resultados de DSC Amostra Nº. GTT HC Exo Ey Endo Ey 1 102,2 0,57 NO NO 187,3 -40,65 2 86,7 ND 133,75 65,35 224,0 -105,10 3 96,4 1,06 NO ND NO ND 4 95,4 0,66 NO ND 188,8/206,5-16,17/-1,75 5 95,9 0,52 176,0 14,39 210,9 -33,23 6 91,5 0,50 165,9 48,77 217,4 -55,30 7 92,9 0,55 NO ND 173,7 -25,57 8 102,5 0,39 185,3 9,79 212,4 -22,03 9 93,5 0,62 NO ND 189,5 -2,91 10 89,1 0,47 NO ND 158,7/221,4-2,63/-0,50 Solubilidade do SDI e um Tensoativo (5% p/p) em Solução Aquosa
[00228] A solubilidade do Composto 1b cristalino e do SDI amorfo foram medidos em diferentes meios aquosos na temperatura ambiente com tempos de amostragem de 0 e 24 horas (Tabelas 7 e 8). Suspensões aquosas (5% p/p) do Composto 1b cristalino e do SDI amorfo foram preparadas em soluções saturadas com tensoativos selecionados de SDS, Poloxamer 188, Poloxamer 407, Gelucire 44/14 e Gelucire 50/13.
[00229] A solução de Gelucire 50/13 era opaca, indicando que nem todo o Gelucire foi solubilizado. A solução não era suficientemente translúcida para determinar quando material suficiente foi adicionado para fornecer a solução saturada. Como um resultado, a solução foi deixada em repouso para que o excesso de Gelucire se depositasse e o sobrenadante foi recuperado e utilizado para o estudo de solubilidade. A concentração exata de Gelucire 50/13 na solução era desconhecida. Soluções do SDI em Gelucire 50/13 mostraram precipitação considerável após 24 horas.
[00230] O termo "NR" representa "Não reproduzível" e o termo "SP" representa "Precipitação significativa". Tabela 7 Solubilidade (µg/ml) Solução Tempo Composto 1b Amostra 2 Amostra 1 0h 2,4 224,7 1756
SDS 24 h 6,2 32,4 195,4 0h 0,2 0,7 2,8 Pol 188 24 h 0,0 4,3 2,2 0h 14,7 142,5 124,7 Gel 44/14 24 h 23,6 58,4 57,6 0h 7,8 677,4 2939 Gel 50/13 24 h 23,0 371,5 128,1 Tabela 8 Solubilidade (μg/ml) Soluções Tempo 3 4 5 6 7 8 9 10 0h 0,0 152,9 0,0 201,6 0,0 94,9 134,6 180,8
SDS 24 h SP SP SP 154,6 SP SP SP SP 0h 3,1 0,5 164,2 2,9 6,2 0,0 0,9 716,9 Pol 188 24 h SP SP SP SP SP SP SP SP 0h 0,0 0,0 7,7 101,0 739,4 0,0 NR 0,0 Pol 407 24 h SP SP SP SP SP SP SP SP 0h 52,5 73,0 105,2 66,9 58,1 69,1 130,3 0,0 Gel 44/14 24 h SP SP SP SP SP SP SP SP 0h 133,2 560,0 0,0 280,8 156,8 0,0 0,0 1579 Gel 50/13 24 h 102,3 310,2 SP 132,1 SP SP SP 1421
[00231] A solubilidade das Amostras c e e em SDS foi verificada (Tabela 9). A solução de SDS era límpida e permitiu que o SDI fosse adicionado com excesso ao recipiente. A solução foi submetida a vibração ultrassônica durante 5 minutos, agitada durante 2 minutos e deixada em repouso durante 5 minutos. O sobrenadante foi transferido para um frasco de HPLC através de uma seringa com um filtro de náilon de 0,45 um. As amostras foram injetadas imediatamente (o sistema foi pré-condicionado antes de iniciar o teste de solubilidade). Tabela 9 Solubilidade (μg/ml) Solução Tempo Amostra c Amostra e 0h 12116* 1809 SDS 2h 248,9 507,9 24 h 0,0 163,8 * Este valor não pôde ser reproduzido.
[00232] Os resultados apresentados nas Tabelas 8 e 9 indicam que a escolha dos polímeros PVP e HPMC no SDI influenciou a solubilidade na presença de um tensoativo. Solubilidade de SDI (300 a 400 µg/ml) e um Tensoativo (5% p/p) em Solução Aquosa
[00233] Dependendo da carga de dose desejada, várias quantidades de SDI foram dissolvidas em soluções saturadas com tensoativos selecionados de SDS, Poloxamer 188, Poloxamer 407, Gelucire 44/14 e Gelucire 50/13 a 37°C (como mostrado na Tabela 10).
[00234] Por exemplo, uma quantidade de SDI entre 75% (0,3 mg/ml) e 95% (0,4 mg/ml) foi dissolvida em uma solução com Poloxamer 407 ou Gelucire 50/13. Uma quantidade relativamente menor de SDI foi capaz de ser dissolvida nas soluções de SDS,
Poloxamer 188 e Gelucire 44/14. Na concentração nominal de SDI de 0,4 mg/ml, as soluções de SDS, Poloxamer 407 e Gelucire 50/13 mantiveram o SDI em solução durante até duas horas.
[00235] Para a Amostra 5 PVP K30 e Amostra 8 PVP K90, maior solubilidade foi alcançada em um carga de Composto 1 de 70%. As amostras 5 e 8 foram capazes de manter as concentrações de SDI em Gelucire 50/13 e Poloxamer 407 e até certo ponto em SDS.
[00236] Para as Amostras 9 e 10 HPMC E5, uma concentração de SDI de cerca de 0,2 a cerca de 0,3 mg/ml foi mantida em todas as soluções, exceto Poloxamer 188. Para as Amostras 9 e 10, não houve correlação entre a carga do Composto 1 e a solubilidade. Tabela 10 Solubilidade (µg/ml) em 400 µg/ml Tempo1 2 3 4 5 6 8 9 103 0h 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 Água 2h 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,8 0,0 0,0 0,0 0h 69,0 387,3 213,5 295,6 197,4 93,2 74,9 302,3 247,7
SDS 2h 54,3 97,0 92,6 235,6 87,6 38,8 54,5 274,3 269,0 0h 80,9 56,3 92,8 18,0 105,1 19,7 175,2 276,0 129,6 Pol 188 2h 0,1 0,1 0,6 0,6 0,0 0,5 0,1 24,3 0,9 0h 133,3 300,2 287,4 360,0 326,6 162,2 346,0 319,5 263,4 Pol 407 2h 138,8 310,1 313,2 357,3 364,3 151,0 369,7 371,2 363,2 0h 85,0 291,8 380,2 336,1 98,9 222,5 380,6 331,7 333,2 Gel 44/14 2h 87,4 43,9 0,0 153,1 101,7 67,5 169,1 116,5 318,2 0h 156,9 332,3 264,3 331,8 282,8 312,7 349,7 261,7 184,5 Gel 50/13 2h 155,5 239,6 299,7 336,6 323,1 264,6 362,0 327,8 352,4
Exemplo 2 Solubilidade das Composições de Tensoativo de SDI Selecionadas
[00237] As composições tendo uma carga máxima de Composto 1 de 50 a 60% mostraram cristalização limitada da forma amorfa em alta temperatura de acordo com DSC e dados de microscopia de estágio quente.
[00238] Estudos de estabilidade de curto prazo não indicaram nenhuma diferença significativa entre o uso de PVP K30 ou HPMC E5 em relação à cristalização/recristalização do Composto 1. Ambos mostraram características de solubilidade favoráveis para o SDI. No entanto, as comparações de dissolução entre o PVP SDI e HPMC E5 SDI mostraram um perfil de dissolução muito melhorado para o HPMC E5 SDI. Solubilidade de HPMC E5
[00239] A solubilidade de HPMC E5, HPMC E5/Cpd 1 e HPMC E5/Cpd 1/Poloxamer 407 foi testada em vários solventes orgânicos (ver os resultados mostrados nas Tabelas 11 e 12). As composições foram dispersas individualmente no solvente sob agitação na RT. HPMC E5 e Poloxamer 407 (quando utilizados) foram dissolvidos em primeiro lugar para fornecer uma solução 50:50, depois o Composto 1 foi adicionado e completamente dissolvido, seguido pela adição de DCM para fornecer soluções em relações de 87,5:12,5 e 86:14.
[00240] Na Tabela 12, o sistema de solvente DCM:DMSO (77:23) foi preparado utilizando a solução DCM:DMSO (65:35) HPMC E5 através da adição de DCM adicional.
Tabela 11 Solubilidade de HPMC E5 (mg/ml)
Sistema de Solvente HPMC E5 Comentários
THF 100% 30 Opaco
MeOH 100% 30 Opaco
EtOH-95 100% 30 Opaco
IPA 100% 60 Insolúvel
DCM 100% 60 Opaco
Acetona 30 Opaco
Acetona:DCM (50:50) 15 Opaco
DCM:THF (33:67) 20 Opaco
DCM:MeOH (50:50) 40 Completamente dissolvido
DCM:MeOH (50:50) 50 Completamente dissolvido
DCM:MeOH (50:50) 60 Completamente dissolvido
Límpido com algumas partículas DCM:MeOH (80:20) 40 pequenas/minúsculas em suspensão
DCM:MeOH (87,5:12,5) 15 Dissolvido muito límpido
DCM:MeOH (86:14) 26 Dissolvido muito límpido
Límpido com algumas partículas DCM:EtOH-95 (80:20) 40 pequenas/minúsculas em suspensão
DCM:EtOH-95 (50:50) 40 Límpido
Límpido com algumas partículas DCM:IPA (50:50) 30 pequenas/minúsculas em suspensão
Dissolvido, mas não tão rápido quanto DCM:EtOH-95 (50:50) 30 em DCM:MeOH (50:50)
Límpido com algumas partículas DCM:EtOH-95 (86:14) 20 pequenas/minúsculas em suspensão
DCM:DMSO (50:50) 109 Completamente dissolvido
DCM:DMSO (65:35) 50 Completamente dissolvido
Límpido com algumas partículas DCM:DMSO (80:20) 50 pequenas/minúsculas em suspensão
DCM:DMSO (95:5) 50 Opaco
Tabela 12 Solubilidade de SDI (Composto 1/HPMC E5/Poloxamer 407) HPMC E5 Pol 407 (mg/ Sistema de Solvente Comentários (mg/mL) (mg/mL) mL) DCM:MeOH (50:50) 60 20 0 Completamente dissolvido DCM:MeOH (50:50) 60 20 120 Insolúvel DCM:MeOH (87,5:12,5) 15 5 30 Completamente dissolvido DCM:MeOH (50:50) 50 0 70 Insolúvel DCM:MeOH (86:14) 26 0 35 Completamente dissolvido DCM:EtOH-95 (50:50) 50 0 63 Insolúvel Límpido com algumas partículas DCM:EtOH-95 (86:14) 20 0 29 pequenas/minúsculas em suspensão DCM:DMSO (65:35) 50 0 115 Completamente dissolvido DCM:DMSO (77:23) 33 0 77 Completamente dissolvido Teor de Sólidos na Solução de Secagem por Pulverização
[00241] A quantidade máxima de sólidos aceitáveis (isto é, a solubilidade dos materiais de partida combinados) na solução de secagem por pulverização para fabricação em grande escala foi avaliada em diferentes sistemas de solvente. O polímero HPMC E5 foi adicionado ao sistema de solvente seguido pela adição do Composto 1b com agitação na RT. A solubilidade foi avaliada visualmente após 30 minutos e após deixar a amostra em repouso durante períodos de até 72 horas.
[00242] Conforme mostrado nas Tabelas 13 a 16, a quantidade de sólidos aceitáveis em solução era dependente do tempo, da quantidade de cada material de partida e do sistema de solventes.
[00243] Como mostrado na Tabela 13, o SDI utilizado no sistema de solvente foi preparado em duas etapas utilizando o procedimento para a Amostra 28 de SDI, descrito no Exemplo 6, abaixo.
[00244] Como mostrado na Tabela 14, o SDI utilizado no sistema de solvente foi preparado em duas etapas utilizando o procedimento para a Amostra 28 de SDI. No sistema DCM:MeOH, uma combinação de Composto 1b (3 gms) e HPMC E5 (2 gms) foi dissolvido (5% p/v) em um volume de 100 ml do sistema. O termo "NT" representa "Não testado", o termo "VSS" representa "Sedimentação muito leve" e o termo "SS" representa "Sedimentação leve".
[00245] Como mostrado na Tabela 16, uma combinação de Composto 1b (6 gms) e HPMC E5 (4 gms) foi dissolvida (10% p/v) em DCM:DMSO (50:50) (100 ml). O termo "VSS" representa "Sedimentação muito leve" e o termo "SS" representa "Sedimentação leve".
[00246] Como mostrado na Tabela 15, uma combinação de Composto 1b (4,5 gms) e HPMC E5 (3 gms) foi dissolvida (7,5% p/v) em DCM:DMSO (65:35) (100 mL). O termo "SS" representa "Sedimentação leve". Tabela 13 Teor de Sólidos (2,5% p/v) Tempo DCM:EtOH-95 (80:20) DCM:MeOH (87,5:12,5) 0 min Praticamente dissolvido Completamente dissolvido Tabela 14 Teor de Sólidos (5% p/v) Tempo DCM:EtOH-95 DCM:MeOH (87,5:12,5)* DCM:DMSO DCM:DMSO (87,5:12,5)* (50:50) (65:35) 0 min Parcialmente dissolvido Completamente Completamente Praticamente dissolvido (solução turva) dissolvido dissolvido 15 min SS solução límpida de VSS NT NT 3h SS solução límpida de VSS NT NT 24 h SS (turvo sob agitação) solução límpida de VSS NT NT
Tabela 15 Teor de Sólidos (7,5% p/v) Tempo DCM:DMSO (50:50) DCM:DMSO (65:35) 0 min Praticamente dissolvido Praticamente dissolvido 15 min solução límpida de VSS solução límpida de SS 3h Solução límpida de VSS solução límpida de SS 24 h Praticamente, Completamente dissolvido solução límpida de VSS 24 a 72 h Completamente dissolvido Completamente dissolvido Tabela 16 Teor de Sólidos (10,0% p/v) Tempo DCM:DMSO (50:50) 0 min Praticamente dissolvido 15 min solução límpida de SS 3h solução límpida de SS 24 h Praticamente, Completamente dissolvido 24 a 72 h Completamente dissolvido Processo e Resultados de Secagem por Pulverização com Tensoativo de SDI
[00247] As composições de SDI coprecipitadas do Composto 1/polímero/tensoativo foram obtidas através da dispersão sólida utilizando a técnica de secagem por pulverização anteriormente descrita. Os parâmetros do processo foram definidos para as condições listadas na Tabela 17. A composição do SDI e os rendimentos são mostrados na Tabela 18.
[00248] Na Tabela 17, a temperatura de entrada (Ent) e a temperatura de saída (Saída) são mostradas em °C, a pressão do ar de atomização (Ar) é mostrada em mm, o fluxo de gás de pulverização
(Gás) é mostrado em L/h, a taxa do aspirador (Asp) e a taxa de bombeamento (Pmp) são mostrados em %, o fluxo de volume (Vol) é mostrado em m3/h e o fluxo de alimentação (Alimento) é mostrado em ml/min. O fluxo de gás de pulverização foi determinado de acordo com as especificações do fabricante e o fluxo de alimentação real foi calculado pelo volume de solução utilizado de acordo com o tempo de operação da bomba. Tabela 17 Parâmetros do Processo de Secagem por Pulverização Amostra Nº. Ent Saída Ar Gás Asp Vol Pmp Alimento 11 63-68 41-42 40 473 90 35 20-22 5-6 12 63-67 39-42 40 473 90 35 22 5-6 13 63-66 39-42 40 473 90 35 22 6-7 14 66-68 42-45 35 414 90 35 22 5-6 15 64-67 39-43 35 414 90 35 22 6-7 16 62-67 37-41 35 414 90 35 22 6-7 17 63-68 39-46 40 473 90 35 22 6-7 18 64-67 37-40 40 473 90 35 22 6-7 19 64-68 35-37 40 473 90 35 22 6-7 20 63-70 35-40 35 414 90 35 22 6-7
[00249] Como mostrado na Tabela 1, os materiais foram dissolvidos no sistema de solventes, resultando em líquidos completamente transparentes não viscosos. As amostras 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 e 20 foram preparadas através da dissolução dos materiais na mistura de solvente (200 ml).
[00250] Para as amostras 18 e 129, o HPMC E5 foi dissolvido em uma mistura 50:50 DCM:MeOH (25 ml:25 ml), em seguida, o tensoativo foi adicionado, seguido pela adição de DCM puro (150 ml) com dispersão gradual até que a dissolução estivesse completa.
[00251] As Amostras de SDI das Amostras 12 e 19 forneceram rendimentos em uma faixa de cerca de 78% a cerca de 80%. As amostras de SDI de 14 e 16 com pressões de ar de atomização de 35 mm (414 litros/hora padrão) forneceram rendimentos em uma faixa de cerca de 76% a cerca de 77%.
[00252] O termo "Rendccv" refere-se à porcentagem (%) das quantidades combinadas recuperadas do ciclone/vaso de coleta. Tabela 18 Composição de SDI (Composto 1/Polímero/Tensoativo) Amostra Nº. Sistema de Solvente Cpd 1 (%) Polímero (%) Tensoativo (%) Rendccv (%) 11 DCM:EtOH (80:20) 60 HPMC E5 (40) Nenhum 74,2 12 DCM:EtOH (80:20) 60 PVP K30 (30) Pol 407 (10) 67,9 13 DCM:EtOH (80:20) 60 PVP K30 (30) Gel 50/13 (10) 67,6 14 DCM:EtOH (80:20) 60 PVP K30 (38) Pol 407 (2) 75,9 15 DCM:EtOH (80:20) 60 PVP K30 (38) Gel 50/13 (2) 76,9 16 DCM:EtOH (80:20) 60 PVP K30 (38) SLS (2) 70,5 17 DCM:MeOH (87,5:12,5) 60 HPMC E5 (30) Pol 407 (10) 78,3 18 DCM:MeOH (87,5:12,5) 60 HPMC E5 (30) Gel 50/13 (10) 80,1 19 DCM:MeOH (87,5:12,5) 60 HPMC E5 (38) SLS (2) 78,3 20 DCM:MeOH (87,5:12,5) 50 PVP K30 (40) Pol 407 (10) 72,2
XRPD
[00253] A estrutura amorfa do tensoativo-SDI coprecipitado das Amostras 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 e 20 foi avaliada por XRPD (resultados não mostrados). O padrão XRPD de cada Amostra era característico de um material amorfo.
DSC
[00254] Conforme mostrado na Tabela 19, os termogramas de DSC foram obtidos em uma taxa de aquecimento de 25°C/min. A inflexão endotérmica representando a temperatura de transição vítrea (GTT) foi claramente observada apenas para as Amostras 11, 14, 15, 16 e 19 entre 85°C e 105°C.
[00255] Transições exotérmicas (Exo) foram observadas para a Amostra 11 e em menor grau para as Amostras 13, 14, 19 e 20. Transições endotérmicas (Endo) foram vistas para as Amostras 12, 13, 15 e 17, com um pico de fusão observado para cada Amostra em torno de 210°C, 207°C, 205°C e 218°C, respectivamente.
[00256] O termo "NO" representa "Não Observado" e o termo "ND" representa "Não Determinado". Tabela 19 Resultados de DSC Amostra Nº. GTT HC Exo Ey Endo Ey 11 100,6 0,605 NO ND 199,3 -0,72 12 NO ND 136,3 8,12 207,9 -22,08 13 84,8 0,188 115,7/171,9 1,42/1,74205,7 -23,32 14 103,3 0,580 142,0 2,48 193,6/NO -16,78/ND 15 97,6 0,500 NO ND 204,4 -11,23 16 104,1 0,557 NO ND NO ND 17 NO ND NO ND 218,1 -10,05 18 NO ND NO ND 217,5 -2,15 19 94,59 0,476 NO ND 195,1 -6,44 20 NO ND 138,9 1,83 NO/NO/200,9ND/ND/-25,84 Solubilidade de Composições de Tensoativo de SDI em Solução Aquosa (5% p/p)
[00257] A solubilidade das composições de SDI do Composto 1/polímero/tensoativo foi determinada em diferentes meios aquosos a 37°C após duas e 6 horas (ver Tabelas 20 a 23). Em cada tabela, T.C. representa a concentração teórica da solução com base no peso da amostra, assumindo que todos os materiais são solubilizados. Os resultados de 72 horas foram apenas observações visuais.
[00258] As composições de SDI contendo HPMC E5 apresentaram solubilidade maior e mais estável entre duas e 6 horas, tanto sem tensoativo quanto com Poloxamer 407 ou Gelucire 50/13, proporcionando concentrações entre 387 a 436 μg/ml, o que representa de 93,5 a 100% da Concentração Teórica (TC). O termo "Concentração Teórica" refere-se à concentração de uma solução na qual todo o material é solubilizado, conforme determinado a partir do peso do material.
[00259] Para composições de SDI contendo PVP K30 e Poloxamer 407 ou Gelucire 50/13, as concentrações solubilizadas estavam entre 225 a 446 μg/ml (representando 55,8 a 99,8% da T.C.). Tabela 20 Solubilidade (μg/ml) em Água (400 μg/ml) Amostra Nº. TC 2h 6h 72 h 11 412,8 0,0 0,0 Turvo 12 415,2 0,0 0,0 Turvo 13 420,0 0,0 3,1 Turvo 14 412,8 0,0 0,0 Turvo 15 410,4 0,0 0,0 Turvo 16 432,0 0,0 0,0 Turvo 17 417,6 0,0 0,0 Turvo 18 415,2 0,0 0,2 Turvo 19 405,6 0,0 0,0 Turvo 20 421,4 0,8 1,0 Turvo
Tabela 21 Solubilidade (μg/ml) em SLS 1% em Água (400 μg/ml)
Amostra Nº.
TC 2h 6h 72 h
11 408,0 106,7 41,0 Turvo
12 410,2 5,7 5,4 Turvo
13 420,0 6,2 5,6 Turvo
14 403,2 6,0 5,1 Turvo
15 405,6 7,4 6,2 Turvo
16 400,8 7,4 6,4 Turvo
17 417,6 12,1 7,5 Turvo
18 422,4 18,6 8,9 Turvo
19 427,2 37,7 12,2 Turvo
20 458,0 7,5 6,3 Turvo
Tabela 22 Solubilidade (μg/ml) em Poloxamer 407 5% em Água (400 μg/ml)
Amostra Nº.
TC 2h 6h 72 h
11 400,8 403,5 413,8 Límpido
12 400,8 333,2 332,2 Turvo
13 403,2 233,1 224,9 Turvo
14 432,0 384,5 313,7 Turvo
15 410,4 385,1 369,6 Turvo
16 393,6 394,1 382,5 Turvo
17 420,0 424,8 425,3 Límpido
18 412,8 425,2 425,5 Límpido
19 428,4 434,6 436,5 Límpido
20 420,5 308,7 370,7 Turvo
Tabela 23 Solubilidade (μg/ml) em Gelucire 50/13 5% em Água (400 μg/ml) Amostra Nº. TC 2h 6h 72 h 11 405,6 410,0 419,0 Límpido 12 420,0 375,2 349,3 Turvo 13 398,4 377,9 342,8 Turvo 14 415,2 325,8 346,0 Turvo 15 400,8 395,5 306,1 Turvo 16 388,8 397,4 395,7 Turvo 17 398,4 407,7 405,6 Límpido 18 414,6 388,7 387,3 Límpido 19 399,6 402,7 405,0 Límpido 20 447,0 446,2 439,9 Turvo Exemplo 3 Solubilidade de Formulações de Mistura Seca Selecionadas
[00260] As Amostras de Formulação de SDI 4, 11, 12 e 17 foram formuladas com tensoativos Celulose Microcristalina (MCC-102) ou Poloxamer 407 (Pol 407) e um desintegrante Croscarmelose Sódica Tipo-A (CCS) (como mostrado na Tabela 24).
[00261] O termo "fase interna" (IP) refere-se aos excipientes incorporados no SDI; por exemplo, o SDI é formado pela secagem por pulverização do Composto 1a ou Composto 1b, um polímero e um tensoativo em combinação. O SDI contendo o tensoativo de IP é subsequentemente misturado com os outros ingredientes mostrados na Tabela 24 para fornecer a formulação de mistura seca. O termo "fase externa" (EP) se refere a um tensoativo incluído na formulação de mistura seca assim como com outros excipientes opcionais.
[00262] Cada uma das formulações foi preparada através da mistura a seco suave utilizando um almofariz e um pilão, depois enchendo manualmente o pó em cápsulas de gelatina de tamanho 00 (0,91 ml) para um total de 105 mg/cap.
[00263] O efeito do tensoativo Poloxamer 407 nos Experimentos 5 de SDI de IP e/ou nas Amostras 1 e 3 de SDI de EP utilizadas nas formulações foi comparado com formulações onde o tensoativo não estava presente (Exp. 2 e 4). Tabela 24 Formulações de Mistura Seca Exp. Nº. Amostra de SDI Nº. (%) Polímero (%) Pol 407 (%) MCC-102 (%) CCS (%) 1 4 (52,2) PVP K30 (34,8) EP (10,0) N/A 3,0 2 4 (52,2) PVP K30 (34,8) N/A 10,0 3,0 3 11 (52,2) HPMC E5 (34,8) EP (10,0) N/A 3,0 4 11 (52,2) HPMC E5 (34,8) N/A 10,0 3,0 5 12 (52,2) PVP K30 (26,1) IP (8,7) 10,0 3,0 6 17 (52,2) HPMC E5 (26,1) IP (8,7) 10,0 3,0 Exemplo 4 Dissolução de Formulações de Mistura Seca
[00264] Estudos de dissolução in vitro em formulações de mistura seca foram realizados para determinar se um estado de alimentação ou jejum teve um efeito na solubilidade da formulação e na taxa de dissolução.
[00265] As cápsulas contendo as formulações preparadas de acordo com os exemplos aqui fornecidos foram dissolvidas em Fast State Simulated Gastric Fluid (FastSSGF) (Figura 1 e 2) utilizando um USP Dissolution Apparatus II.
[00266] Como mostrado na Figura 1, cápsulas de formulação de mistura de corante Amostras 21, 22, 23, 24, 25 e 26 dos Experimentos 1 a 6, na Tabela 24, respectivamente, foram dissolvidas em FastSSGF (1000 ml) em HCl 0,1 N em uma solução aquosa de SDS 1,5% em uma velocidade de espátulas de 100 rotações por minuto (RPM). Através da observação visual, a formulação da Amostra 21 estava ligeiramente turva; a Amostra 22 estava turva; a Amostra 23 formou uma suspensão ligeiramente turva; a Amostra 24 tinha uma suspensão muito ligeiramente turva; a Amostra 25 estava turva e a Amostra 26 formou uma suspensão turva.
[00267] As Amostras de Formulação 23, 24 e 26 demonstraram taxas de dissolução mais elevadas do que as Amostras 21, 22 e 25. A taxa de dissolução mais elevada, entre 83 e 92% ao longo de uma a seis horas, foi para a Amostra 23. O uso de um tensoativo de IP não mostrou impacto na dissolução da Amostra 26, mas levou a uma dissolução mais lenta quando utilizada em combinação (IP ou EP) nas Amostras 21, 22 e 25.
[00268] Como mostrado na Figura 2, as Amostras 23, 24 e 26 foram dissolvidas em 800 ml de FastSSGF em uma velocidade de espátulas de 100 RPM e comparadas com as mesmas Amostras dissolvidas em 1000 ml de FastSSGF.
[00269] A comparação das Amostras 23, 24 e 26 em 800 e 1000 ml de FastSSGF mostrou para todas as formulações que a taxa de dissolução diminuiu conforme o volume do meio de dissolução diminuiu.
[00270] No geral, diferenças nos perfis de liberação foram observadas para certas formulações. Resultados Adicionais
[00271] Após o teste de dissolução, a precipitação das Amostras 21, 22 e 25 foi observada. Os precipitados da amostra 22 e 25 foram avaliados por XRPD (dados não mostrados). Para a Amostra 25, o XRPD mostrou uma recristalização parcial do Composto 1. Com relação à Amostra 22, uma formulação sem tensoativo Poloxâmero, o XRPD mostrou que a forma amorfa permaneceu no precipitado.
[00272] Os padrões de XRPD para cada um do Composto 1a cristalino, Composto 1b cristalino e dos tensoativos e desintegrantes utilizados nas formulações de mistura seca foram comparados com o padrão de XRPD da Amostra parcialmente recristalizada 25. A comparação indicou que os picos cristalinos observados para a Amostra 25 não correspondem aos picos cristalinos de XRPD para qualquer um dos materiais utilizados nas formulações. Sem ser limitado pela teoria, os picos da Amostra 25 podem ser devido a interações com o tensoativo de SDI de IP ou SLS do meio de dissolução in vitro. Exemplo 5 Formulação de SDI para Estudos de Farmacocinética
[00273] As formulações foram preparadas utilizando composições de SDI com carga de 52% em combinação com MCC 102 ou Pol 407 e CCS para estudos de PK de rato. O SDI e os excipientes foram peneirados em uma tela de 30 mesh antes da mistura. Cada uma das formulações (1 grama) foi preparada através da mistura suave a seco utilizando um almofariz e pilão. As Amostras de formulação 29 a 33 (ver Tabela 25) e as Amostras 34 a 39 (ver Tabela 26) foram preparadas para os estudos de PK.
Tabela 25 Misturas de SDI da Formulação Amostra % Polímero MCC-102c (% CCSc Pol 407 (% Nº. p/p (% p/p) p/p) (% p/p) p/p) 29 52,2 PVP K30 (34,8) 10,0 3,0 N/A 30 52,2 HPMC E5 (34,8) 10,0 3,0 N/A 31 52,2 PVP K30 (34,8) N/A 3,0 EP (10,0) 32 52,2 HPMC E5 (34,8) N/A 3,0 EP (10,0) 33 52,2 HPMC E5 (26,1) 10,0 3,0 IP (8,7) Tabela 26 Misturas de SDI da Formulação Amostra Amostra de Cpd 1 Polímero MCC-102 CCS Pol 407 Nº. SDI Nº. (% p/p) (% p/p) (% p/p) (% p/p) (% p/p) (% p/p) 34 66,6 60% (40) PVP K30 (27) 21,3 2,1 10,0 35 66,7 60% (40) HPMC E5 (27) 30,3 3,0 0 36 33,3 60% (20) PVP K30 (13) 54,2 2,5 10,0 37 33,3 60% (20) HPMC E5 (13) 63,7 3,0 0 38 50 40% (20) PVP K30 (30) 37,0 3,0 10,0 39 87,0 60% (52) HPMC E5 (35) 10,0 3,0 0
[00274] Na Tabela 27, as formulações com carga de 52% foram testadas por HPLC e verificou-se que tinham valores entre 95% e 100,6%. Para as Amostras 34 e 36, devido à aglomeração do PVP K30, poloxâmero e SDI adicionais foram adicionados para manter a carga do Composto 1 para o tamanho da batelada de 1 grama. A amostra 39 foi mais afetada do que a 34. Foi utilizado o mesmo processo de mistura descrito anteriormente.
Tabela 27 Determinação do Ensaio Amostra Nº. Média (%) Individual (%) 29 96,7 98,4, 95,0 30 99,3 99,3, 99,3 31 98,5 98,5, 98,6 32 100,3 100,6, 100,1 33 98,3 98,6, 98,0 34 97,5 97,8/97,1 35 99,4 98,9/100,0 36 87,1 87,3/86,9 37 95,6 95,8/95,3 38 94,7 94,6/95,9 39 99,0 99,0/99,0 Exemplo 6 Estudos de Estabilidade do SDI
[00275] As Amostras de SDI 27 e 28 foram produzidas a partir do Composto 1a cristalino utilizando as mesmas etapas do processo de secagem por pulverização e parâmetros que foram utilizados para as Amostras 11 a 20 para estudo de estabilidade de longo prazo (ver Tabela 28).
[00276] Imediatamente após a preparação (Tempo 0 h), Amostras 27 e 28 SDI foram testadas por XRPD e DSC. De acordo com o XRPD, ambas as amostras de SDI tinham uma natureza amorfa. Os resultados de DSC mostrados na Tabela 29 foram obtidos a uma taxa de aquecimento de 10°C/min.
[00277] Para o estudo de estabilidade, o pó a granel para cada amostra de SDI foi acondicionado em sacos de LDPE de revestimento duplo contendo um dessecante (pacotes de dessecante MiniPax MultiSorb™ 1 grama 50/50 AC/SG). Os sacos de LDPE foram então colocados em garrafas fechadas de HDPE.
[00278] As amostras foram incubadas sob condições de estabilidade de longo prazo (25°C/RH 60%) e aceleradas (40°C/RH 75%).
[00279] O termo "NO" representa "Não Observado" e o termo "ND" representa "Não Determinado". Tabela 28 Composição de SDI Amostra Nº. Cpd 1 (% p/p) Polímero (% p/p) Sistema de Solvente (% v/v) 1 60 PVP K30 (40) DCM:EtOH-100 (80:20) 27 60 PVP K30 (40) DCM:EtOH-95 (80:20) 28 60 HPMC E5 (40) DCM:MeOH (87,5:12,5) Tabela 29 Resultados de DSC Amostra GTT HC Exo Ey Endo Ey Nº.
1 149 0,4 NO ND - - 27 110 0,43 NO ND 205 -1,0 28 96/145 0,33/0,12 NO ND 180/204/221 -0,37/-0,35/-0,37
Estabilidade Acelerada e de Longo Prazo XRPD de SDI Sem Tensoativo
[00280] As Amostras de SDI não tensoativas 3 a 10 foram expostas a 40°C/RH 75% em recipientes de HPDE abertos. No ponto temporal de uma e três semanas, o XRPD mostrou que as Amostras 3 a 10 não tinham sinais detectáveis de cristalização em uma escala de intensidade de 100 contagens no ponto temporal de 0 hora (dados não mostrados). No ponto temporal de 6 semanas, as Amostras de SDI 3 a 6 (contendo PVP K30) apresentaram sinais de cristalização. As Amostras de SDI 7 a 10 (contendo PVP K90 e HPMC E5) permaneceram amorfas e não tiveram sinais detectáveis de cristalização em uma escala de intensidade de XRPD tanto de 1000 quanto de 100 contagens (dados não mostrados). Resultados semelhantes foram obtidos no ponto temporal de 12 semanas para as Amostras de SDI 3 a 6 e 7 a 10 em 100 contagens.
[00281] As Amostras de SDI 27 e 28 sem tensoativo foram expostas a 25°C/RH 60% e 40°C/RH 75% em sacos fechados/recipientes de HPDE. Nos pontos de tempo de quatro semanas e oito semanas em ambas as condições, nenhuma mudança no padrão de XRPD foi observada para as Amostras de SDI 27 e 28 em uma escala de intensidade tanto de 1000 quanto de 100 contagens (dados não mostrados). No ponto temporal de 12 semanas para a Amostra de SDI 28 tanto a 25°C/RH 60% quanto a 40°C/RH 75%, nenhuma alteração no padrão de XRPD foi observada. No ponto temporal de 12 semanas para a Amostra de SDI 27 a 25°C/RH 60%, nenhuma mudança no padrão de XRPD foi observada. No ponto temporal de 12 semanas para a Amostra de SDI 27 a 40°C/RH 75%, o padrão de XRPD indicou recristalização parcial do material amorfo (dados não mostrados).
[00282] As Amostras de Composição de Tensoativo de SDI 12 a 20 foram expostas a 40°C/RH 75% em recipientes de HPDE abertos.
[00283] No ponto temporal de 3 semanas a 40°C/RH 75% para as Amostras 12, 23, 14, 15, 18 e 20, os padrões de XRPD indicaram recristalização significativa do material amorfo (dados não mostrados). Para a Amostra 17 ocorreu uma pequena cristalização. Para as Amostras 16 e 19, os padrões de XRPD mostraram que as Composições permaneceram amorfas.
[00284] No ponto temporal de 6 semanas a 40°C/RH 75% para as Amostras 16 e 19, os padrões de XRPD mostraram que as Composições permaneceram amorfas em uma escala de intensidade tanto de 1000 quanto de 100 contagens (dados não mostrados). DSC de SDI Não Tensoativo
[00285] Os dados DSC mostrados nas Tabelas 30 a 32 para amostras de Amostras de SDI 3 a 10 colocadas em recipientes HPDE abertos e expostas a 40°C/RH 75% foram obtidos em uma taxa de aquecimento de 10°C/min.
[00286] Todas as Amostras de SDI apresentaram vários picos ao longo do tempo, com novos picos endotérmicos para Amostras utilizando PVP K30 e HPMC E5 na carga de 50%. As intensidades máximas (representando um aumento geral na entalpia) aumentaram dependendo do período de tempo nas condições de estabilidade, acondicionamento (recipientes abertos/fechados) e estabilidade. As intensidades máximas foram mais baixas para HPMC E5 versus PVP K30, sugerindo estabilização melhorada da forma amorfa.
[00287] O termo "NO" representa "Não observado", o termo "ND" representa "Não determinado", o termo "NS" representa "Nenhuma amostra disponível" e o termo "D1" representa "Degradação acima de 170 a 180°C".
Tabela 30 Resultados de DSC 3 Semanas de Tampa Aberta
Amostra Nº.
GTT HC Exo Ey Endo Ey 3 NO ND NO ND 86/144/196 -4,2/-77,2/-4,8 4 87 0,68 NO ND 204/213 -6,4/-15,5 5 90 0,64 161 4,46 213 -33,1 6 130 0,35 167 58,8 95/220 -4,3/-45,8 7 83 0,54 NO ND 151 -79,5 8 90 0,47 NO ND 149/215 -16,0/-23,0 9 NO ND NO ND 87/127/219 -3,2/-18,1/-1,3 10 NO ND NO ND 90/106/222 -4,2/-1,4/-1,0
Tabela 31 Resultados de DSC 6 Semanas de Tampa Aberta
Amostra Nº.
GTT HC Exo Ey Endo Ey 3 91 0,29 NO ND 150 -116,6 4 NS NS NS NS NS NS 5 NO ND NO ND 105/168/216 -14,8/-10,5/-29,1 6 NO ND 183 71,8 100/120/222 -3,5/-2,8/-32,3 7 112 0,72 NO ND 142 -62,5 8 95 0,42 NO ND 128/217 -9,0/-25,7 9 NO ND NO ND 93/136/157/219 -2,7/-5,3/-1,5/-1,3 10 149 0,07 NO ND 94/118/221 -5,4/-1,8/-0,9
Tabela 32 Resultados de DSC 12 Semanas de Tampa Aberta
Amostra Nº.
GTT HC Exo Ey Endo Ey
3 NO ND NO ND 87/101/128/196/235 -1,7/-2,3/-135,0/-15,6/-1,0
5 NO ND NO ND 95/138/215 -3,6/-65,5/-31,5
9 NO ND NO ND 87/157/218 -7,5/-27,6/-2,5
10 NO ND NO ND 91/144/170 -6,8/-6,0/D1
Tabela 33 Resultados de DSC 12 Semanas de Tampa Aberta Amostra Nº. GTT HC Exo Ey Endo Ey 3 NO ND NO ND 85/96/120/198 -2,5/-1,2/-118,7/-9,9 5 NO ND NO ND 95/148/215 -3,0/-37,6/-28,7 9 NO ND NO ND 87/169/204/219/226 -6,0/-16,0/-0,3/-1,7/-0,5 10 NO ND NO ND 92/139/180 -6,7/-11,7/D1 DSC de SDI Não Tensoativo
[00288] Os resultados de estabilidade mostrados nas Tabelas 34 a 36 foram obtidos sob condições de 40°C/RH 75% em recipientes abertos. A inclusão de tensoativos na fase interna afetou a estabilidade do SDI conforme demonstrado pelo número e intensidade dos picos de DSC. Para Amostra de SDI 19, muitos eventos térmicos acima de 200°C indicaram uma degradação aumentada no ponto temporal de 3 semanas. Para termogramas de DSC obtidos em taxas de aquecimento de 25°C/min (Tabela 34) ou 10°C/min (Tabela 35 e 36), as entalpias exotérmica e endotérmica foram significativamente aumentadas. Além disso, as Amostras 13 e 15 do SDI apresentaram eventos térmicos em temperaturas abaixo de 40°C.
[00289] O termo "NO" representa "Não observado", o termo "ND" representa "Não determinado" e o termo "D2" representa "Degradação acima de 190°C". Tabela 34 Resultados de DSC 3 Semanas de Tampa Aberta Amostra Nº. GTT HC Exo Ey Endo Ey 16 NO ND 123 21,8 224 -24,1 17 60 0,14 NO ND 142/219 -17,4/-44,6 81 110 0,24 NO ND 92/142/D2 -7,9/-5,9/D2
Tabela 35 Resultados de DSC 3 Semanas de Tampa Aberta Amostra Nº. GTT HC Exo Ey Endo Ey 11 NS NS NS NS NS NS 12 NO ND NO ND 48/124/208 -10,9/-100,7/-26,4 13 NO ND NO ND 38/60/133 -3,6/-1,4/-125,2 14 NO ND NO ND 43/149/205 -1,6/-138,0/-13,9 15 36 0,14 NO ND 155 -148,0 16 130 0,14 NO ND 86/160/200 -2,9/-56,5/-16,9 17 NO ND 108 12,9 123/219 -17,3/-48,5 18 NO ND NO ND 60/216 -1,4/-46,9 19 120 0,4 NO ND 86/185/D2 -5,2/-12,1/D2 20 NO ND NO ND 47/141 -9,1/-110,1 Tabela 36 Resultados de DSC 6 Semanas de Tampa Aberta Amostra Nº. GTT HC Exo Ey Endo Ey 78 NO ND 179 1,5 90/149/199 -6,0/-46/-6,6 18 NO ND NO ND 89/148/187 -6,9/-15,0/-16,3 DSC da Composição de SDI
[00290] As amostras de estabilidade de SDI designadas s e t, acondicionadas em sacos de LDPE de revestimento duplo contendo um dessecante em garrafas fechadas de HDPE, foram testadas nos pontos de tempo de 2, 4, 8 e 12 semanas após o armazenamento a 40°C/RH 75% (ver as Tabelas 37 a 41) e no ponto temporal de 12 semanas após armazenamento a 25°C/RH 60% (ver a Tabela 42).
[00291] Para a Amostra de SDI 28, a DSC para o ponto temporal de 2 semanas a 40°C/RH 75% foi comparável com a DSC para o ponto temporal de 0 semana. Os termogramas de DSC para as amostras de SDI Amostra 28 armazenadas a 25°C/RH 60% e 40°C/RH 75% no ponto temporal de 12 semanas também foram comparáveis com a DSC para o ponto temporal de 0 semana, mas os valores de entalpia para aqueles armazenados a 40°C/RH 75% aumentou ligeiramente em outro armazenamento.
[00292] Para amostras de SDI, as transições endotérmicas aumentaram com o aumento do tempo de armazenamento, com uma mudança nos picos endotérmicos para temperaturas mais baixas. As transições foram ligeiramente maiores nas amostras armazenadas a 40°C/RH 75%.
[00293] A amostra t de SDI era geralmente mais estável do que a amostra de SDI 28. O termo "NO" representa "Não observado"; o termo "ND" representa "Não Determinado". Tabela 37 Resultados de DSC 0 semana Sample Nº. GTT HC Exo Ey Endo Ey 27 110 0,43 NO ND 205 -1,0 28 96/145 0,33/0,12NO ND 180/204/221 -0,37/-0,35/-0,37 Tabela 38 Resultados de DSC duas Semanas Amostra Nº. GTT HC Exo Ey Endo Ey 27 106 0,32 NO ND 190/207 -16,2/-4,8 28 87/185 0,4/0,16 NO ND 219 -0,41
Tabela 39 Resultados de DSC 4 Semanas Amostra Nº. GTT HC Exo Ey Endo Ey 27 106 0,23 NO ND 165/175/206 -8,7/-16,3/-6,4 281 156 0,14 NO ND 92/180/220 -2,4/-1,2/-1,1 Tabela 40 Resultados de DSC 8 Semanas Amostra Nº. GTT HC Exo Ey Endo Ey 27 85/99 0,38/0,16 NO ND 122/207 -31,4/-6,2 28 115 0,17 NO ND 92/144/205/220 -5,2/-5,4/-0,7/-2,3 Tabela 41 Resultados de DSC 12 Semanas Amostra Nº. GTT HC Exo Ey Endo Ey 27 NO ND NO ND 82/102/138/194/195 -0,6/-3,1/-82,9/-0,8/-4,4 28 NO ND NO ND 93/151/220 -4,6/-5,1/-2,4 Tabela 42 Resultados de DSC 12 Semanas Amostra Nº. GTT HC Exo Ey Endo Ey 27 87 0,37 NO ND 141/206/231 -75,2/-9,7/-0,5 281 81/115 0,35/0,22 NO ND 146/220/235 -6,5/-1,0/-0,5 Aparência
[00294] A aparência das amostras de tampa aberta de SDI armazenadas a 40°C/RH 75% também foi examinada nos pontos de tempo de 3 e 6 semanas (ver a Tabela 43). Observou-se que a cor do
SDI mudou de um pó branco para um pó esbranquiçado a amarelo com aglomeração presente para as Amostras de SDI com Tensoativo 13, 14, 12, 20 e 18. O grau de mudança de cor e aglomeração foi em ordem decrescente das Amostras 12, 15, 12, 20 e 21, com a Amostra 13 tendo o máximo e a Amostra 18 tendo o mínimo. As Amostras 13, 15 e 20 tiveram picos exotérmicos no ponto temporal da semana 0 (ver a Tabela 19). Em geral, nenhuma mudança visual de cor foi observada em Amostras de SDI sem tensoativo após 6 semanas a 40°C/RH 75%. Tabela 43 Aparência do SDI Amostra Nº. Excipientes (%) 3 Semanas 6 Semanas PVP K30 (30)/Pol 407 Amarela a esbranquiçada, 75 A mesma (10) aglomerados PVP K30 (30)/Gel 76 Amarelada, aglomerados A mesma 50/13 (10) PVP K30 (38)/Gel 78 Amarelada, aglomerados A mesma 50/13 (2) HPMC E5 (30)/Gel 81 Esbranquiçada, pó A mesma 50/13 (10) PVP K30 (40)/Pol 407 83 Esbranquiçada, pó A mesma (10) Solubilidade e Teor de Água
[00295] No ponto temporal de estabilidade de 3 semanas a 40°C/RH 75% em recipientes de HPDE abertos, a solubilidade das Amostras 9 e 10 foi avaliada (ver a Tabela 44). A avaliação em solução em 400 μg/ml e 37°C foi conduzida em 2, 6 e 24 horas. Em comparação com os resultados de solubilidade no ponto temporal de estabilidade da semana 0 (ver a Tabela 10), a solubilidade não foi afetada pelas condições de armazenamento.
[00296] No ponto temporal de estabilidade de 4 semanas a 40°C/RH 75% em recipientes de HPDE abertos, o teor de água das Amostras de SDI foi determinado através da titulação de Karl Fischer (ver a Tabela 45). As amostras 9 e 10 apresentaram menor teor de umidade. Tabela 44 Solubilidade de SDI (μg/ml) Meio (5% em Água) Tempo 72 73 TC 402,2 415,2 2h 320,7 328,0
SLS 6h 297,6 302,9 24 h 235,1 224,1 TC 398,6 399,0 2h 362,3 321,5 Pol 407 6h 387,6 386,1 24 h 398,3 394,9 TC 423,4 399,6 2h 406,4 374,1 Gel 50/13 6h 412,6 396,8 24 h 412,6 397,6 Tabela 45 Teor de Água Amostra Nº. Cpd 1 (%) Polímero WC (%) 3 50 PVP K30 6,5 9 50 HPMC E5 2,5 10 70 HPMC E5 1,6
Valores para o Ensaio, Teor de Água e Produtos Desconhecidos
[00297] Em geral, os valores do ensaio (90 a 110%), o teor de água e os valores do produto desconhecido (isto é, produtos de degradação ou substâncias relacionadas) (total desconhecido: ≤ 2,0%; único desconhecido: ≤ 0,2%) foram considerados de serem cada um dentro das faixas esperadas. Para as amostras de tensoativo do SDI, a quantidade de produtos desconhecidos foi de uma forma geral aumentada.
[00298] Mais especificamente, os valores sob condições de estabilidade de 40°C/RH 75% para as Amostras de tensoativo de SDI 17, 18 e 19 em recipientes abertos no ponto temporal de 3 semanas (Tabela 46), os valores para as Amostras de tensoativo de SDI 16 e 19 em recipientes abertos no ponto temporal de 6 semanas (Tabela 46), os valores para as Amostras de SDI 27 e 28 em recipientes fechados no ponto temporal de 8 semanas (Tabela 47) e os valores para as Amostras de SDI sem tensoativo 4, 5, 9 e 10 em recipientes abertos e fechados no ponto temporal de 12 semanas (Tabela 48) foram cada um comparáveis com os valores no ponto temporal de 0 semana e dentro das faixas esperadas.
[00299] Conforme indicado anteriormente, o termo "recipientes abertos" refere-se colocar o SDI em frascos de polietileno de alta densidade (HDPE) sem tampa. Além disso, conforme indicado anteriormente, o termo "recipientes fechados" se refere à colocação de SDI como um pó branco em sacos de polietileno (PE) com dessecante entre os sacos colocados em frascos de HDPE tampados.
[00300] Como mostrado na Tabela 47, nenhuma alteração relativa no ensaio ou valores de produto desconhecidos sob condições de estabilidade de 40°C/RH 75% foi observada para as Amostras de SDI 27 e 28 em recipientes fechados em pontos temporais de estabilidade de 0 a 12 semanas. O teor de água aumentou ao redor de 2,0% para a
Amostra 27 e ao redor de 1,0% para a Amostra 28 do período de duas semanas a 12 semanas.
[00301] Como mostrado na Tabela 48, nenhuma alteração nos valores de produto desconhecido sob condições de estabilidade de 40°C/RH 75% no ponto temporal de 12 meses foi observada para as Amostras de SDI não tensoativas 3, 5, 9 e 10 em recipientes abertos e fechados.
[00302] Os valores relativos do ensaio e do teor de água para as Amostras 3 e 5 em recipientes abertos mudaram em comparação com os valores em recipientes fechados. Esses valores para as Amostras 3 e 5 também mudaram em comparação com os valores para as Amostras 9 e 10 sob as mesmas condições no ponto temporal de 12 meses.
[00303] O termo "NT" representa "Não Testado"; o termo "RRT" representa "Tempo Relativo de Retenção". Tabela 46 Valores de Ensaio, Teor de Água e Desconhecidos (%) Teste Semana 79 80 81 82 Ensaio (%) 0 NT NT NT NT 3 NT 99,1 99,6 99,9 6 97,9 NT NT 100,1 Água (%) 0 NT NT NT NT 3 NT 1,9 1,8 2,1 6 1,9 NT NT 1,9 0 NT NT NT NT Desconhecido Total (%) 3 NT 0,39 0,37 0,41 6 0,46 NT NT 0,48 Desconhecido Isolado (%) 0 NT NT NT NT 3 NT 0,14 (RRT: 0,33) 0,13 (RRT: 0,33) 0,14 (RRT: 0,33) 6 0,19 (RRT: 0,34) NT NT 0,20 (RRT: 0,34)
Tabela 47 Valores de Ensaio, Teor de Água e Desconhecidos (%)
Teste Semana 90 91
Ensaio (%) 0 99,8 100,2
2 @ 40/75 99,8 100,0
4 @ 40/75 99,7 100,3
8 @ 40/75 99,8 101,2
12 @ 40/75 99,1 100,3
12 @ 25/60 99,7 101,0
Água (%) 0 1,6 1,0
2 @ 40/75 1,6 1,0
4 @ 40/75 1,8 1,1
8 @ 40/75 3,4 2,0
12 @ 40/75 3,6 2,0
12 @ 25/60 2,8 1,6
Desconhecido Total (%) 0 0,11 0,11
2 @ 40/75 0,11 0,10
4 @ 40/75 0,07 0,07
8 @ 40/75 0,08 0,08
12 @ 40/75 0,06 0,05
12 @ 25/60 0,05 0,05
Desconhecido Isolado (%) 0 0,03 (RRT: 0,86) 0,03 (RRT: 0,86)
2 @ 40/75 0,03 (RRT: 0,86) 0,02 (RRT: 0,86)
4 @ 40/75 0,02 (RRT: 1,16) 0,02 (RRT: 1,16)
8 @ 40/75 0,03 (RRT: 0,86) 0,03 (RRT: 0,86)
12 @ 40/75 0,01 (RRT: 1,16) 0,01 (RRT: 1,16)
12 @ 25/60 0,01 (RRT: 1,16) 0,01 (RRT: 1,16)
Tabela 48 Valores de Ensaio, Teor de Água e Desconhecidos (%) Teste Semana 3 5 9 10 0 NT NT NT NT Ensaio (%) 12 (aberto) 97,4 97,4 98,7 99,7 12 (Fechado) 95,6 95,6 98,9 99,3 0 NT NT NT NT Água (%) 12 (aberto) 4,3 4,3 2,8 1,9 12 (fechado) 5,7 5,7 2,8 1,8 0 NT NT NT NT Desconhecido 12 (aberto) 0,11 0,11 0,11 0,11 Total (%) 12 (fechado) 0,10 0,10 0,11 0,11 0 NT NT NT NT Desconhecido 12 (aberto) 0,03 (RRT: 0,86) 0,03 (RRT: 0,86) 0,03 (RRT: 0,86) 0,03 (RRT: 0,86) Isolado (%) 12 (fechado) 0,03 (RRT: 0,86) 0,03 (RRT: 0,86) 0,03 (RRT: 0,86) 0,03 (RRT: 0,86) Resultados e Argumentação
[00304] A secagem por pulverização é uma técnica conveniente para preparar um SDI coprecipitado contendo Composto 1 amorfo e polímeros PVP K30 ou HPMC E5. O SDI contendo HPMC E5 apresentou rendimentos muito bons, enquanto aqueles com PVP K30 e PVP K90 foram menores devido à aglomeração e formação de fibras, respectivamente.
[00305] Os padrões de XRPD de todas as amostras de SDI precipitadas eram típicos de material amorfo. Nenhuma perda de peso de SDI significativa foi encontrada em até 125°C em TGA.
[00306] Os termogramas DSC apresentaram um pico de transição vítrea entre 85 e 105°C e um pico de fusão entre 158 e 224°C, dependendo da quantidade e do tipo de materiais de formulação de SDI utilizados.
[00307] Para um SDI PVP K30 com carga de Composto 1 de 70 a 80%, as transições exotérmicas de DSC indicativas de cristalização foram observadas. Para um SDI PVP K30 com carga de Composto 1 de 50% e 60%, nenhuma transição exotérmica detectável foi observada.
[00308] Para um SDI PVP K90 e HPMC E5, nenhuma transição exotérmica detectável foi observada com a carga de Composto 1 estudada.
[00309] Para um SDI HPMC E5, os termogramas de DSC apresentaram um pico de transição vítrea entre 85 e 105°C e picos de fusão entre 194 e 218°C.
[00310] O uso de um polímero PVP ou HPMC e tensoativo opcional no SDI e o tipo de sistema de solvente utilizado mostraram ter uma influência na solubilidade e na carga de Composto 1.
[00311] Em soluções aquosas a 5% com um tensoativo como Gelucire 50/13, Poloxamer 407 (Lutrol F127) ou SLS, o sistema manteve o SDI em solução durante até duas horas. Em particular, para um SDI de PVP K30 e PVP K90, a presença de um tensoativo manteve a concentração de SDI em cerca de 200 a 300 µg/ml em Gelucire 50/13 e Poloxamer 407 e até certo ponto em SDS. Para o SDI HPMC E5, as soluções de tensoativo aquoso a 5% testadas (exceto Poloxamer 188) foram capazes de manter a concentração de SDI em cerca de 200 a 300 µg/ml.
[00312] Os sistemas de solvente que pareceram fornecer solubilidade favorável para as soluções de secagem por pulverização a 10% p/v, 7,5% p/v e 5% p/v incluem DCM:DMSO (50:50), DCM:DMSO (65:35) e DCM:MeOH (87,5/12,5) respectivamente. O sistema de solvente DCM:MeOH pareceu fornecer um perfil de dissolução favorável para o HPMC E5 SDI com ou sem tensoativo. Entre os tensoativos utilizados com o HPMC E5 SDI, o tensoativo Poloxamer 407 pareceu fornecer um perfil de dissolução favorável.
[00313] O SDI formado com polímeros e tensoativos opcionais utilizando a técnica de secagem por pulverização descrita geralmente proporcionou rendimentos superiores a 67%. O uso de HPMC E5 (30 a 40% p/p) com ou sem tensoativos proporcionou rendimentos de 78 a 80% e concentrações de solubilidade em tensoativos aquosos de 387 a 436 μg/ml em um período de tempo entre 2 e 6 horas. Para um PVP K30 SDI com um tensoativo, tal como Poloxamer 407 ou Gelucire 50/13, as concentrações foram entre 225 a 446 μg/ml.
[00314] A dissolução in vitro em um meio de fluido gástrico simulado de estado rápido para o HPMC E5 SDI com carga de Composto 1 em 100 mg mostrou que entre 80 a 90% do SDI foi dissolvido na primeira hora e permaneceu estável durante seis horas.
[00315] Para um SDI não tensoativo no ponto temporal de 3 semanas abaixo de 40°C/RH 75%, o XRPD não mostrou picos de cristalização do Composto 1 detectáveis. Para um SDI tensoativo no mesmo ponto temporal, picos de recristalização foram vistos em todas as amostras de SDI PVP K30/Gelucire e PVP K30/Poloxamer (12 a 15) e na Amostra de SDI HPMC E5/Poloxamer SDI 17. Para a Amostra de SDI HPMC E5/Gelucire 18, foram observados picos de cristalização menores. Para as Amostras de SLS SDI 16 e 19, o Composto 1 permaneceu amorfo após os pontos temporais de 3 e 6 semanas.
[00316] Para as Amostras de SDI PVP K30 e PVP K90 4, 5, 6 e 8, com carga de Composto 1 > 60%, como um resultado do processo de DSC, os termogramas de DSC mostraram cristalização induzida por calor no ponto temporal 0 semana abaixo de 40°C /RH 75%.
[00317] Para a Amostra de SDI HPMC E5 10 (carga de 70%) no ponto temporal de 3 semanas abaixo de 40°C/RH 75%, a DSC mostrou picos endotérmicos menores que correspondem à fusão do Composto 1 em comparação com o ponto temporal de 0 semana para a Amostra de SDI HPMC E5 9 (50% de carga).
[00318] Para amostras de SDI sem tensoativo, a DSC não mostrou alterações significativas após 6 semanas a 40°C/RH 75%. Para as amostras de SDI com tensoativo, observou-se um aumento no número e na intensidade dos eventos térmicos. As entalpias de pico endotérmico para amostras de SDI com tensoativo contendo Gelucire e Poloxamer aumentaram no ponto temporal de estabilidade de 3 semanas a 40°C/RH 75%. Para Amostras de SLS SDI após 3 semanas a 40°C/RH 75%, a DSC mostrou eventos térmicos acima de 200°C em taxas de aquecimento de 25°C/min e 10°C/min, indicando degradação da forma amorfa, embora picos equivalente não foram vistos no ponto temporal de 6 semanas, muito provavelmente devido à evaporação do solvente residual. Para as Amostras de SDI Gelucire 13 e 15, a DSC mostrou eventos térmicos em temperaturas de estabilidade abaixo de 40°C, juntamente com alterações de cor do SDI observadas.
[00319] A solubilidade das Amostras de SDI em várias soluções aquosas não pareceu ser afetada pelas condições de estabilidade de 40°C/RH 75%, permanecendo quase constante. No ponto temporal de 4 semanas a 40°C/RH 75%, a Amostra de SDI PVP K30 3 se tornou mais higroscópica em comparação com as Amostras de SDI HPMC E5 9 e 10 (ver a Tabela 45).
[00320] Para as Amostras de SDI 17, 18 e 19 em recipientes abertos no ponto temporal de 0 semana e no ponto temporal de 3 semanas a 40°C/RH 75%, os valores do ensaio, teor de água e valores de produto desconhecidos foram observados de estarem dentro das especificações.
[00321] Para as Amostras de SDI 16 e 19 em recipientes abertos no ponto temporal de 0 semana e no ponto temporal de 6 semanas a 40°C/RH 75%, os valores de ensaio, teor de água e valores de produto desconhecidos foram observados de estarem dentro das especificações.
[00322] Para as Amostras de SDI sem tensoativo 27 e 28 em recipientes fechados no ponto temporal da semana 0 e nos pontos de tempo de estabilidade de duas e 4 semanas a 40°C/RH 75%, os valores do ensaio, teor de água e valores de produto desconhecidos foram observados de estarem dentro das especificações sem sinais de cristalização.
[00323] No ponto temporal de 6 semanas, a DSC mostrou um aumento geral nas entalpias exotérmicas e endotérmicas. A Amostra de SDI PVP K30 27 mostrou sinais de cristalização nos padrões de XRPD enquanto que a Amostra PVP K90 7 e a Amostra HPMC E5 28 de SDI permaneceram amorfas. Resultados semelhantes foram obtidos no ponto temporal de 12 semanas.
[00324] A Amostra 27 (PVP K30) e a Amostra 28 (HPMC E5) de SDI em 60% de carga de Composto 1 permaneceram física e quimicamente estáveis em 40°C/RH 75% (fechadas em sacos de PE com dessecante) durante até 3 meses tanto a 25°C/RH 60% quanto a 40°C/RH 75%. Após o ponto temporal de 3 meses a 40°C/RH 75%, a Amostra de SDI 27 teve ligeiras mudanças na estrutura cristalina, conforme mostrado por XRPD com um aumento de umidade total de 2% em comparação com a absorção de umidade da Amostra de SDI HPMC E5 28 de 1%. Exemplo 7 Preparação da Cápsula de Lipídio
[00325] Os materiais mostrados na Tabela 49 foram utilizados para preparar cápsulas de Amostra de Formulação 1 contendo 50 mg de Composto 1 (carga de dose de 20,00% p/p). O termo "TCQ" representa a quantidade teórica da cápsula (mg), a quantidade de cada material por cápsula. O termo "TBQ" representa a quantidade teórica da batelada (kg), a quantidade de cada material no produto a granel.
Tabela 49 Formulação de Lipídio Material % p/p TCQ TBQ Composto 1 Peneirado (Passado através da peneira de malha 10) 2,667 20,003 2,0003 Macrogol lauril - 32 Glicerídeos (Gelucire 44/14), USP 49,869 374,018 37,4018 Macrogol 15 Hidroestearato, EP (Solutol HS-15) 47,458 355,935 35,5935 Hidroxitolueno butilado NF, NF/EP Testado 0,006 0,045 0,0045 Total 100,000 750,001 75,0001
[00326] Para permitir a fusão e eliminação de todas as massas sólidas antes da dispensação, Gelucire 44/14 e Solutol HS-15, cada um em um recipiente fechado, foram colocados em um forno calibrado ajustado para 70 ± 5°C durante um mínimo de 8 horas. Uma Caldeira de Mistura/Homogeneização Revestida Olsa 150L foi pré-aquecida a 70 ± 5°C durante um período mínimo de cerca de 15 minutos e Gelucire 44/14 e Solutol HS-15 foram cada um adicionado à Caldeira por meio de tubo Vardex 1" conectado a uma válvula de diafragma de entrada de pó inferior 1" sob vácuo (entre -0,10 e -0,51 bar).
[00327] A mistura foi agitada durante um período de tempo de cerca de 15 minutos utilizando um Anchor Mixer (faixa operacional: 12 a 36 RPM) ajustado para 24 ± 12 RPM e Blade Mixer (faixa operacional: 22 a 69 RPM) ajustado para 50 ± 17 RPM para atingir uma temperatura de solução de 70 ± 5°C. O vácuo da Caldeira foi liberado, os misturadores foram parados e o Hidroxitolueno Butilado foi adicionado à solução. Os misturadores foram iniciados nas respectivas configurações anteriores e a mistura foi agitada em uma temperatura de 70 ± 5°C durante um período mínimo de cerca de 15 minutos ou até que o Hidroxitolueno Butilado fosse dissolvido. Um volume de enxágue (3 a 8 kg) da solução foi obtido.
[00328] O Composto 1 foi adicionado lentamente à caldeira por meio do tubo Vardex 1" conectado a uma válvula de diafragma de entrada de pó de 1" sob vácuo (entre 0,10 e 0,51 bar). A solução de enxágue foi utilizada para esguichar o tubo e a válvula e a mistura foi agitada utilizando um Homogenizer Mixer (faixa operacional: 400 a 3000 RPM) ajustado em 1700 ± 1300 RPM e o Anchor Mixer ajustado em 24 ± 12 RPM. O vácuo foi aumentado para entre 0,51 e 1,02 bar e a mistura foi agitada nas respectivas configurações indicadas durante um mínimo de 8 horas, mantendo uma temperatura de 70 ± 5°C.
[00329] Uma bomba de recirculação e mangueiras de transferência com traço térmico foram conectadas a uma válvula de 3 vias. As mangueiras de transferência foram aquecidas e uma temperatura de 70 ± 5°C foi mantida durante um período mínimo de 15 ± 0,5 minutos antes da recirculação da solução. O vácuo da Caldeira foi liberado e, enquanto mantém uma pressão da Caldeira de 0,45 ± 0,25 bar e temperatura de 70 ± 5°C, a solução foi recirculada e misturada utilizando o Anchor Mixer ajustado para 24 ± 12 RPM e o Blade Mixer ajustado para 50 ± 17 RPM durante um período máximo de 60 ± 0,5 minutos. A mistura e a recirculação foram interrompidas quando uma primeira análise de amostra de solução utilizando um microscópio Olympus BX40 configurado para microscopia de luz polarizada em nível de ampliação 100X confirmou em pelo menos 3 campos que o Composto 1 foi completamente solubilizado pela ausência de cristais. No caso em que os cristais estão presentes na primeira amostragem, a solução é misturada e recirculada durante um segundo período máximo de 60 ± 0,5 minutos. No caso em que os cristais estão presentes em uma amostragem subsequente, a solução é misturada e recirculada a cada momento durante um período máximo de 60 ± 0,5 minutos até que pelo menos 2 amostragens consecutivas confirmem a ausência de cristais. Após a amostragem confirmar que o Composto 1 foi completamente solubilizado, enquanto se mistura e recircula nas respectivas configurações e pressão anteriores, a temperatura da Caldeira foi reduzida para uma temperatura de 50 ± 5°C. A temperatura da Caldeira foi mantida em uma temperatura de 50 ± 5°C e pressão de 0,45 ± 0,25 bar enquanto se mistura e recircula utilizando o Anchor Mixer ajustado em 20 ± 5 RPM.
[00330] Uma carga líquida de cápsula (marca Shionogi) foi preparada para carregar as cápsulas de gelatina tamanho 00 e foi mantida a uma temperatura de 50 ± 5°C durante um período mínimo de cerca de 15 minutos antes de encher o funil com a solução a granel da Caldeira. As cápsulas foram carregadas até que a solução em massa estivesse exaurida, depois esfriadas durante um período mínimo de cerca de 15 minutos e armazenadas apropriadamente. A solução de bandagem foi preparada e colocada em um recipiente lacrado em um forno calibrado ajustado em uma temperatura de 55 ± 5°C durante no mínimo 8 horas. A solução de bandagem foi colocada em uma seladora de cápsulas (marca Shionogi) e mantida em uma temperatura de 45 ± 10°C. As cápsulas foram seladas em uma velocidade de rolo de selagem de 125 ± 75 RPM e então armazenadas apropriadamente. Exemplo 8 Estudo Pré-clínico de Farmacocinética da Biodisponibilidade Oral In Vivo em Ratos
[00331] A exposição das Amostras de Formulação de SDI encapsuladas 28, 29, 30, 32 e da Amostra de Formulação de Lipídio 1 encapsulada após administração oral em ratos foi avaliada. Como mostrado nos exemplos anteriores, espera-se que as Formulações de SDI e a Formulação Lipídica, com base nos materiais utilizados em cada formulação, sejam diferentes em suas propriedades de dissolução. A biodisponibilidade oral das Amostras de SDI em relação umas às outras e em relação à Amostra de Formulação de Lipídio foi determinada neste estudo.
[00332] Como mostrado no Exemplo 5, as cápsulas de Formulação de Amostra de SDI continham 52,2% p/p do Composto 1. Como mostrado no Exemplo 7, as cápsulas de Formulação Lipídica continham 20% p/p do Composto 1. As duas Amostras de SDI 29 e 31 continham cada uma PVP- K30 e duas Amostras de SDI 30 e 32 cada uma continha HPMC E5, como mostrado no Exemplo 5, Tabela 25. Cada amostra SDI foi misturada com o tensoativo Pol 407 (Amostras de SDI 31 e 32) ou com MCC-102 (Amostras de SDI 29 e 30). A CCS foi adicionada como desintegrante em todas as formulações.
[00333] As cápsulas para cada formulação foram administradas a 5 grupos de ratos machos Sprague Dawley Crl:SD (Charles River, Kingston, New York) (n = 4 por grupo). Os animais receberam ração normal e água ad libitum.
[00334] As doses administradas se correlacionaram com cerca de 350 mg em um ser humano de 70 kg, uma dose clinicamente relevante. A quantidade de dose (mg) administrada foi constante, mas como os animais variaram em peso, a dosagem (mg/kg) variou entre os grupos.
[00335] Por exemplo, as cápsulas da Formulação de SDI foram dosadas em 1,5 mg/animal (calculado em cerca de 5 mg/kg para uma média de 300 g de animal). As doses individuais foram então calculadas em média em todo o grupo. A dose das cápsulas de formulação lipídica foi dosada com base no peso do animal individual para fornecer uma dose administrada de 5 mg/kg.
[00336] Em pontos temporais especificados (0,5 hora, 1 hora, 3 horas, 6 horas, 9 horas e 24 horas após a dose) as amostras de plasma foram obtidas. A concentração plasmática em tempos especificados e os parâmetros farmacocinéticos calculados foram comparados entre os grupos através da análise de variância (ANOVA) utilizando SigmaStat 3.0. Os parâmetros farmacocinéticos não compartimentados foram determinados utilizando WinNonLin 5.2 (Pharsight Corporation, Carey NC) para cada rato individual e, em seguida, calculada a média de cada grupo de dosagem.
[00337] A Figura 3 mostra a concentração de plasma normalizada de dose para cada formulação testada (Grupo final 1, 3 e 4 n = 4 e Grupo final 2 e 5 n = 3) em função do tempo. A relação da concentração de plasma em relação à dose em cada ponto temporal foi calculada para cada animal e depois calculada a média de todo o grupo.
[00338] O * indica um valor de p < 0,05 (ANOVA, múltiplas comparações vs. controle de veículo lipídio) para os resultados da amostra de 9 horas. O termo "Cp" representa "Concentração Plasmática", o termo "DN" representa "dose normalizada" e o termo "SD" representa "desvio padrão". Resultados e Argumentação
[00339] O tempo em que a concentração máxima foi atingida (Tmax) foi ao redor de 3 horas após a dosagem com as Amostras de Formulação de SDI e ao redor de 1 hora após a dosagem com a Formulação Lipídica. A Cmax foi mais elevada em ratos tratados com a Formulação Lipídica.
[00340] A biodisponibilidade tendeu a ser mais alta nas Formulações de SDI HPMC E5, em comparação com as Formulações de SDI PVP K30, embora um valor p estatisticamente significativo não tenha sido obtido. Os grupos dosados com SDI HPMC (Grupos 2 e 4), em comparação com aqueles administrados com SDI PVP K30 (Grupos 1 e 3), apresentaram Cmax e área sob a curva (AUC) ligeiramente superiores. A adição de um tensoativo (Pol 407) na fase externa não pareceu melhorar a exposição da Formulação de SDI.
[00341] Embora a exposição do Composto 1 tenha sido maior quando administrado na Amostra de Formulação Lipídica 1 (por exemplo, uma Formulação Lipídica compreendendo 50% p/v de Gelucire® 44/14, 50% p/v de Solutol® HS e 2,668% p/v de Composto 1) do que quando administrado nas Formulações de SDI, a bioequivalência de qualquer uma das Formulações de SDI em 52,2% de carga de dose, em comparação com a Formulação Lipídica em 20% de carga de dose, demonstra que as formulações de SDI significativamente melhoram a solubilidade e a consequente biodisponibilidade de uma formulação carregada com dose mais elevada em comparação com a solubilidade e precipitação variáveis quando o SDI é solubilizado em Amostras de Formulação à Base de Lipídios 2 (carga de 100%; forma amorfa, sem polímero), 3 (carga de 50%; SDI PVP K30), 4 (carga de 60%; SDI PVP K30), 5 (carga de 70%; SDI PVP K30), 6 (carga de 80%; SDI PVP K30), 7 (carga de 50%; SDI PVP K90), 8 (carga de 70%; SDI PVP K90), 9 (carga de 50%; SDI HPMC E5) e 10 (carga de 70%; SDI HPMC E5), em altas cargas de dose (ver as Tabelas 7, 8 e 10 e argumentação associada). Exemplo 9 Estudo de Farmacocinética da Biodisponibilidade Oral In Vivo Pré-Clínico em Ratos
[00342] A exposição das Amostras de Formulação de SDI encapsuladas 34, 35, 36, 37 e 39 e da Amostra de Formulação de Lipídio encapsulada 38 após administração oral a ratos foi avaliada.
[00343] Como mostrado na Tabela 50, a forma cristalina do Composto 1a foi utilizada para preparar a forma amorfa com o polímero e os materiais listados. As Amostras de Formulação de SDI foram misturadas a seco de acordo com os procedimentos descritos nos Exemplos nessa invenção. Por exemplo, POL 407 foi misturado com o SDI na fase externa aos grânulos. A pureza do Composto 1a foi de 86,1%, resultando em uma dose de 1,3 mg administrada a cada animal em comparação com uma dose alvo por animal de 1,5 mg. O termo "N/A" representa "Não Aplicável". Tabela 50 Formulações de Estudo Carga de Dose % Pol 407 MCC-102 (% CCS Grupo Polímero (% p/p) p/p (% p/p) p/p) (% p/p) 1 40 PVP-K30 27 10 21,3 2,1 2 40 HPMC E5 27 N/A 30,3 3,0 3 20 PVP-K30 13 10 54,2 2,5 4 20 HPMC E5 13 N/A 63,7 3,0 6 52,2 HPMC E5 35 N/A 10,0 3,0
[00344] Conforme mostrado na Tabela 51, a Formulação Lipídica foi preparada utilizando o SDI amorfo em uma carga de dose de 60% em uma mistura com os materiais listados. O termo "N/A" representa "Não Aplicável". Tabela 51 Amostra de Formulação de Lipídio 1 do Grupo 5 Carga de % p/p Materiais Dose (% p/p) SDI Amorfo 2,67 2,86 Gelucire® 44/14 (Macrogol Lauroil-32 Glicerídeos USP) N/A 49,87 Solutol® HS 15 (Macrogol-15-Hidroxiestearato EP) N/A 47,46 Peso total da carga (arredondado para mg inteiro) 100
[00345] As cápsulas para cada formulação foram administradas a 6 grupos de ratos machos Sprague Dawley Crl:SD (Charles River, Portage, Michigan) (n = 4 por grupo). Os animais receberam ração normal e água ad libitum.
[00346] Por exemplo, as cápsulas da Formulação de SDI foram dosadas em 1,5 mg/animal (calculado em cerca de 6 mg/kg para uma média de 250 g de animal). As doses individuais foram então calculadas em média em todo o grupo. A dose das cápsulas de formulação lipídica foi dosada com base no peso do animal individual para fornecer uma dose administrada de 5 mg/kg.
[00347] Em pontos temporais especificados (0,5 hora, uma hora, 3 horas, 6 horas, 9 horas, 24 horas, 32 horas, 48 horas após a dose) amostras de plasma foram obtidas. A concentração plasmática em tempos especificados e os parâmetros farmacocinéticos calculados foram comparados entre os grupos através da análise de variância (ANOVA) utilizando SigmaStat 3.0. Os parâmetros farmacocinéticos não compartimentados foram determinados utilizando WinNonLin 5.2 (Pharsight Corporation, Carey NC) para cada rato individual e depois calculada a média de cada grupo de dosagem.
[00348] A Figura 4 mostra a concentração de plasma normalizada de dose para cada formulação testada em função do tempo. A relação da concentração de plasma em relação à dose em cada ponto temporal foi calculada para cada animal e depois calculada a média de todo o grupo.
[00349] O termo "Cp" representa "Concentração Plasmática", o termo "DN" representa "Dose Normalizada" e o termo "SD" representa "Desvio Padrão". Resultados e Argumentação
[00350] O Tmax tendeu a ser mais cedo após a dosagem para a Formulação de Lipídios, seguido pelas Formulações de SDI HPMC E5 em 40% e 52% de carga de dose. No entanto, ao comparar o Tmax para todos os seis grupos por ANOVA, as diferenças entre os grupos não alcançaram significância.
[00351] Quando se compara a concentração plasmática máxima normalizada por dose (Cmax) entre os seis grupos, o Grupo 1 (SDI PVP K30 com carga de dose de 40%) foi significativamente reduzido quando comparado com o Grupo 5 (Formulação Lipídica); a Cmax nos outros grupos não foi significativamente menor do que àquela medida em animais doseados com a Formulação Lipídica.
[00352] Embora a AUC de dose normalizada de todos os grupos de formulação de SDI fosse significativamente menor do que aquela do Grupo de Formulação Lipídica 5, como mostrado na Figura 5, a concentração plasmática de AUC do Composto 1 foi geralmente mais elevada quando administrada nas Formulações de SDI HPMC (20%, 40% ou 52,2% de carga de dose) do que nas Formulações de SDI PVP K30 e estatisticamente significativa (ANOVA; Procedimento de comparação múltipla em pares total; método Holm-Sidak).
[00353] Por exemplo, o Grupo 2 (SDI HPMC E5 com carga de dose de 40%) foi significativamente maior do que o Grupo 1 (SDI PVP K30 com carga de dose de 40%); o Grupo 4 (SDI HPMC E5 com carga de dose de 20%) foi significativamente maior do que o Grupo 1 (SDI PVP K30 com carga de dose de 40%); o Grupo 6 (SDI HPMC E5 com carga de dose de 52%) foi significativamente maior do que o Grupo 1 (SDI PVP K30 com carga de dose de 40%); e o Grupo 3 (SDI PVP K30 com carga de dose de 20%) foi maior do que o Grupo 1 (SDI PVP K30 com carga de dose de 40%).
[00354] Em outro exemplo, o Grupo 1 e o Grupo 2 (SDI PVP K30 com carga de dose de 40% e SDI HPMC E5 com carga de dose de 40%, respectivamente), quando comparados por um teste t de Student, os valores Cmax absolutos e normalizados por dose foram maiores para as Formulações de SDI HPMC E5. Em geral, a exposição da Formulação de SDI HPMC E5 foi maior do que a exposição da Formulação de SDI PVP K30, com a Formulação de SDI HPMC E5 com carga de dose de 40% tendo a exposição mais elevada.
[00355] A meia-vida e o tempo médio de permanência entre os seis grupos não mostraram nenhuma diferença significativa. Outras comparações não alcançaram significância. Exemplo 10 Estudo do Efeito da Farmacocinética Alimentar da Biodisponibilidade Oral In Vivo Pré-Clínico
[00356] O efeito alimentar das Amostras de Formulação de SDI de grânulos encapsulados 40, 41 e 42 após a administração oral em ratos em jejum de ração normal ou ratos alimentados com ração com alto teor em gordura foi avaliado.
[00357] A forma cristalina do Composto 1a foi utilizada para preparar a forma amorfa com o polímero. As Amostras de Formulação de SDI 40 e 41 foram misturadas a seco (ambas sem tensoativo) e granuladas de acordo com os procedimentos descritos nos Exemplos nessa invenção e encapsuladas. Em particular, os grânulos de Amostra de Mistura de Formulação de SDI 42 (com tensoativo) foram preparados de acordo com o procedimento do Exemplo 12.
[00358] Como mostrado na Tabela 52, as cápsulas para cada formulação foram administradas a 6 grupos de ratos Sprague Dawley Crl: SD machos (Charles River, Portage, Michigan) (n = 4 por grupo). Os animais nos respectivos grupos receberam ração com alto teor em gordura (34,9% de gordura) e ração normal (4,3% de gordura). A água foi fornecida ad libitum.
[00359] O percentual de gordura na dieta com alto teor em gordura é semelhante àquelas normalmente utilizadas para dietas clínicas com alto teor de gordura em seres humanos (50 a 60% das calorias provenientes da gordura; consultar a FDA Guidance for Industry: Food- Effect Bioavailability and Fed Bioequivalence Studies, Food and Drug Administration, Rockville, MD).
[00360] Dos seis grupos, os Grupos 1, 3 e 5 foram alimentados com ração normal durante dois dias, jejuaram durante a noite antes da administração e depois puderam comer quatro horas após a dosagem. Os grupos 2, 4 e 6 foram alimentados com ração com alto teor em gordura durante dois dias e se alimentaram ad libitum antes da administração. Tabela 52 Formulações de Estudo Grupo Carga de Dose (% p/p) Polímero % p/p 1 35 HPMC E5 23 2 35 HPMC E5 23 3 30 PVP-K30 20 4 30 PVP-K30 20 5 20 PVP-K30 60 6 20 PVP-K30 60
[00361] As cápsulas foram dosadas em 1,5 mg/animal (calculado em cerca de 5 mg/kg para um animal médio de 300 g). As doses individuais foram então calculadas em média em todo o grupo. A dose das cápsulas de Formulação Lipídica foi dosada com base no peso do animal individual para fornecer uma dose liberada de 5 mg/kg.
[00362] Nos pontos temporais especificados (0,5 hora, uma hora, 3 horas, 6 horas, 9 horas, 24 horas, 32 horas, 48 horas após a dose) foram obtidas amostras de plasma. A significância das diferenças de concentração plasmática e os parâmetros farmacocinéticos calculados foram comparados entre os grupos através da análise de variância (ANOVA) utilizando SigmaStat 3.0. Os parâmetros farmacocinéticos foram determinados utilizando WinNonLin 5.2 (Pharsight Corporation, Carey NC) para cada rato individual e depois calculada a média de cada grupo de dosagem. A concentração plasmática em momentos específicos e os parâmetros farmacocinéticos calculados foram comparados entre o estado alimentado e jejum por um teste t de Student utilizando Excel.
[00363] A Figura 5 mostra a concentração de plasma normalizada de dose para cada formulação testada em função do tempo em animais alimentados. A relação da concentração de plasma em relação à dose em cada ponto temporal foi calculada para cada animal e depois calculada a média de todo o grupo.
[00364] A Figura 6 mostra a concentração plasmática normalizada da dose para cada formulação testada em função do tempo em animais em jejum. A relação da concentração de plasma em relação à dose em cada ponto temporal foi calculada para cada animal e depois calculada a média de todo o grupo.
[00365] O termo "Cp" representa "Concentração Plasmática" e o termo "SD" representa "Desvio Padrão". Resultados e Argumentação
[00366] Os parâmetros farmacocinéticos para as Formulações de SDI utilizadas neste estudo não foram significativamente diferentes conforme definido pela AUC para cada animal. Adicionalmente, não houve diferenças significativas na exposição entre os grupos alimentados.
[00367] Para a Formulação de SDI HPMC E5 encapsulada, não houve diferenças significativas na exposição e efeito alimentar entre os grupos alimentados e em jejum.
[00368] Comparando a exposição em animais em jejum, a exposição da Formulação de SDI HPMC E5 encapsulada foi maior do que a Formulação de SDI PVP K30 em 30% de carga de dose.
[00369] Para a Formulação de SDI PVP K30 encapsulada em carga de dose de 20% e 30%, a exposição em animais alimentados foi significativamente maior do que a exposição em animais em jejum, conforme medido pelas Cmax e AUC normalizadas por dose.
[00370] Em comparação com a exposição da Formulação de SDI PVP K30 a 20% e 30% de carga de dose, a exposição da Formulação de carga de dose de 30% foi significativamente menor do que a exposição da Formulação de carga de dose de 20%. No entanto, a Formulação de SDI PVP K30 em ambas as cargas de dose mostrou um efeito alimentar significativo conforme definido pela Cmax. Exemplo 11 Estudo do Efeito da Farmacocinética Alimentar da Biodisponibilidade Oral In Vivo Pré-Clínico
[00371] Conforme preparado na Tabela 53, o efeito alimentar das Formulações de SDI encapsuladas Amostra A, Amostra B, Amostra C e Amostra D (200 mg) foi comparado com a Amostra E de Formulação de Lipídio encapsulada (60 mg) após administração oral a cães tratados com pentagastrina. As Amostras A, B, C, D e E correspondem aos Grupos 1 a 5, respectivamente, na Tabela 53.
[00372] Conforme mostrado na Tabela 53, a carga de dose representa 60% p/p de SDI. A dose administrada a cada cão foi baseada no peso médio do animal de 12 kg (faixa de 8 a 16 kg). A dose real administrada foi calculada utilizando o peso corporal de cada animal individual. Tabela 53 Formulações de Estudo Dose Dosagem GrupoDieta Carga de Dose (%) Polímero (% p/p) (mg) (mg/kg) 1 Alimento 200 35%d 16,6 HPMC E5 (23,3) 2 Em Jejum 200 35%d 16,6 HPMC E5 (23,3) 3 Alimento 200 30% 16,6 PVP K30 (20) 4 Em Jejum 200 30% 16,6 PVP K30 (20) 50% Gelucire® 44/14: 5 Em Jejum 60 2,86% 5 50% Solutol® HS 15
[00373] Como mostrado na Tabela 54, cada material em cada cápsula de Formulação de Lipídios é mostrado como Quantidade por cápsula (Quant) (mg) e % p/p. Tabela 54 Formulação de Lipídeo Materiais Quant (mg) % p/p SDI Amorfo 60 2,67 Gelucire® 44/14 (Macrogol Lauroil-32 Glicerídeos USP) 1122 49,87 Solutol® HS 15 (Macrogol-15-Hidroxiestearato EP) 1068 47,46 Peso total de carga (arredondado para mg inteiro) 2250 100
[00374] As cápsulas para cada formulação foram administradas a 5 grupos de cães Beagle machos não puros (Stillmeadow Inc., Sugar Land, Texas) (n = 4 por grupo). Os cães tanto alimentados quanto em jejum (durante a noite) foram pré-tratados 40 minutos antes da administração com 6 mg/kg de pentagastrina (i.m.). Os cães alimentados receberam ração enlatada com alto teor de gordura 30 minutos antes da administração da cápsula. Os cães em jejum foram alimentados 4 horas após a administração. Todos os cães foram aclimatados ao alimento com alto teor de gordura durante pelo menos 6 dias antes do estudo.
[00375] Visto que o pH do estômago de cães em jejum é variável entre cães individuais e pode chegar a pH 8,0 (Kararli, TT. Comparison of the gastrointestinal anatomy, physiology, and biochemistry of humans and commonly used laboratory animals. Biopharm. Drug. Disps. 1995, 16: 351-380; Akimoto M, Nagahata N, Furuya A, Fukushima K, Higuchi S, Suwa T. Gastric pH profiles of beagle dogs and their use as an alternative to human testing. Eur J Pharm Biopharm. 2000, 49:99-102), o estudo foi feito com cães pré-tratados com pentagastrina. O pH nos estômagos humanos em jejum é de aproximadamente 2 (Kararli, 1995). A pentagastrina é um análogo do hormônio gastrina e estimula a secreção de ácido gástrico de modo que o pH gástrico seja mais representativo de um indivíduo humano em jejum (Kararli, 1995; Akimoto et al., 2000). No entanto, o uso da pentagastrina padroniza o modelo, reduz qualquer variabilidade devido às diferenças no pH gástrico de cães individuais e torna o pH gástrico mais semelhante ao de seres humanos. A dose de pentagastrina (6 µg/kg por via intramuscular 40 minutos antes da dosagem oral) foi utilizada com base nos estudos publicados (Kararli, 1995; Akimoto et al., 2000).
[00376] Trabalhos publicados anteriores mostraram que o uso de uma dieta com alto teor de gordura em estudos de cães alimentados versus em jejum pode ser preditivo de um efeito alimentar humano (Lentz KA, Quitko M, Morgan DG, Grace JE Jr, Gleason C, Marathe PH. Development and validation of a preclinical food effect model. J Pharm Sci. 2007, 96:459-472; Homer LM, Clarke CR, Weingarten AJ. Effect of dietary fat on oral bioavailability of tepoxalin in dogs. J Vet Pharmacol Ther. 2005, 28:287-291).
[00377] Por exemplo, as cápsulas da Formulação de SDI foram dosadas com 200 mg (calculado em cerca de 6,7 a cerca de 10 mg/kg para um animal médio de 10 a 15 kg).
[00378] Em momentos especificados, (30 minutos, uma hora, duas horas, 4 horas, 6 horas, 8 horas, 12 horas e 24 horas após a dose) foram obtidas amostras de plasma. A concentração plasmática em tempos especificados e os parâmetros farmacocinéticos calculados foram comparados entre os grupos através da análise de variância (ANOVA) utilizando SigmaStat 3.0. Os parâmetros farmacocinéticos não compartimentados foram determinados utilizando WinNonLin 5.2 (Pharsight Corporation, Carey NC) para cada animal individual e depois calculada a média em cada grupo de dosagem.
[00379] A Figura 7 mostra a concentração plasmática média para cada formulação testada em função do tempo. A relação da concentração de plasma em relação à dose em cada ponto temporal foi calculada para cada animal e depois calculada a média de todo o grupo.
[00380] O termo "Cp" representa "Concentração Plasmática" e o termo "SD" representa "Desvio Padrão". Resultados e Argumentação
[00381] A exposição do Composto 1 foi maior nos cães em jejum quando administrada qualquer uma das Formulações de SDI utilizando PVP K30 ou HPMC E5 e a Formulação Lipídica. Os cães alimentados utilizando o SDI PVP K30 mostraram uma exposição acentuadamente reduzida, demonstrando assim que existe um efeito alimentar quando o SDI PVP K30 é utilizado. Em contraste, a exposição do Composto 1 utilizando o SDI HPMC E5 em jejum ou com alimentação foi surpreendentemente semelhante, demonstrando assim que o efeito alimentar é evitado quando o SDI HPMC E5 é utilizado. Exemplo 12 Estudo Clínico do Efeito Alimentar da Biodisponibilidade Oral da Cápsula de Lipídeo In Vivo
[00382] O Composto 1 foi avaliado em um estudo de Fase 1, randomizado, controlado por placebo, escalonado, de dose única, seguro, tolerabilidade, PK e efeito alimentar em voluntários adultos saudáveis. O Composto 1 foi fornecido em cápsulas de gelatina carregadas de lipídio. O objetivo principal do estudo foi determinar uma faixa de dose para o Composto 1 que atingiu com segurança as concentrações plasmáticas alvo farmacologicamente ativas (conforme determinado a partir de estudos de xenoenxerto) e que foi apropriado para uso em um estudo subsequente de múltiplas doses.
[00383] Os indivíduos do estudo foram incluídos em 2 estágios. No
Estágio 1, 40 indivíduos foram aprovisionados em 5 coortes de 8 indivíduos com cada coorte recebendo uma dose única sequencialmente maior do Composto 1 em níveis de dose de 0,03, 0,1, 0,3, 1 e 3 mg/kg. Dentro de uma coorte, 6 indivíduos (3 homens e 3 mulheres) receberam o Composto 1 e 2 indivíduos (1 homem e uma mulher) receberam placebo. Um adicional de 12 indivíduos (6 homens e 6 mulheres) foram inscritos no Estágio 2 para avaliar o efeito da comida sobre a PK do Composto 1.
[00384] Durante os dois Estágios 1 e 2 do estudo, os dados relativos a eventos adversos, sinais vitais, contagens sanguíneas, avaliações de coagulação, determinações químicas do sangue, exames de urina e ECGs foram coletados na consulta inicial e repetidamente ao longo de 72 horas após a administração do medicamento do estudo, e novamente em uma visita de acompanhamento 7 dias após o último tratamento do estudo. Em ambos os Estágios 1 e 2, as amostras de sangue para avaliação das concentrações plasmáticas do Composto 1 foram coletadas em vários momentos. As concentrações do Composto 1 foram analisadas utilizando LC-MS/MS, validado para plasma humano. O sangue para medição dos níveis plasmáticos de DHODH é coletado em vários pontos temporais. As concentrações plasmáticas de DHODH são analisadas utilizando um ELISA clinicamente validado (R&D Systems). Da mesma forma, o sangue para medição dos níveis plasmáticos de VEGF-A foi coletado em vários pontos temporais. As concentrações plasmáticas de VEGF-A foram analisadas utilizando um ELISA clinicamente validado (R&D Systems).
[00385] Conforme planejado, 40 indivíduos (20 homens e 20 mulheres) concluíram sua participação no Estágio 1 do estudo, e 12 indivíduos (6 homens e 6 mulheres) concluíram sua participação no Estágio 2 do estudo. As idades dos indivíduos variaram de 20 a 55 anos (Estágio 1) e 18 a 52 anos (Estágio 2). Seus pesos corporais variaram de 51 a 98 kg (Estágio 1) e 59 a 85 kg (Estágio 2).
[00386] O Composto 1 foi geralmente bem tolerado e não houve eventos adversos graves relacionados ao medicamento. Entre os 40 indivíduos dosados no Estágio 1, os eventos adversos emergentes do tratamento mais frequentes foram dor de cabeça (9 episódios em 8 indivíduos, todos recebendo o Composto 1) e náuseas (5 episódios em 5 indivíduos, 4 recebendo o Composto 1 e 1 recebendo placebo). Outros tipos de eventos adversos ocorreram em menos de 5 indivíduos (10%). Durante o Estágio 2, os eventos adversos mais frequentes foram dores de cabeça (3 episódios em 3 indivíduos) e dor nas costas (2 episódios em 2 indivíduos); outros eventos adversos foram observados apenas em indivíduos isolados. Todos os eventos adversos foram de Grau 1 na gravidade, exceto 1 caso de diarreia de Grau 2 em um indivíduo que recebeu 1 mg/kg de Composto 1 em jejum no Estágio 2. A incidência, conexão com o medicamento do estudo e gravidade dos eventos adversos não foram claramente dependente da dose, embora o número de dores de cabeça possa ter aumentado ligeiramente com a dose. Nenhuma morte ou evento adverso grave ocorreu durante o estudo. Nenhum indivíduo encerrou prematuramente o estudo por razões de segurança.
[00387] Em ambos os estágios, não houve preocupações de segurança com base nos exames físicos dos indivíduos, medições de sinais vitais ou ECGs. Não foram observadas alterações clinicamente significativas nos parâmetros de hematologia, coagulação ou química. Da mesma forma, nenhuma anormalidade nos exames de urina clinicamente significativa foi observada.
[00388] Os perfis médios de concentração de plasma-tempo para o Composto 1 durante o Estágio 1 são mostrados na Figura 8. Os perfis médios de concentração de plasma-tempo para o Composto 1 de acordo com o estado de alimentação ou jejum dos indivíduos são mostrados na Figura 9. O Composto 1 apareceu no plasma após um tempo de retardo de cerca de 30 minutos. Em doses ≥ 0,30 mg/kg, as concentrações do Composto 1 persistiram no plasma durante 72 horas e, na dose de 3,0 mg/kg, baixas concentrações do Composto 1 ainda eram evidentes em 168 horas após a administração do fármaco. A Cmax média aumentou nos indivíduos quando eles receberam o fármaco após uma refeição rica em gordura e calorias. Com ou sem comida, as concentrações plasmáticas alvo estabelecidas em modelos de tumor em animais foram alcançadas com segurança.
[00389] Os parâmetros PK para o Composto 1 no plasma indicam um Tmax médio na faixa de 3 a 6 horas. Durante a Fase 1, os valores médios de Cmax e AUC aumentaram de forma constante com a dose. Os aumentos nos valores médios de Cmax foram geralmente propor- cionais à dose. Os aumentos nos valores médios de AUC0-24 foram um pouco maiores do que o proporcional à dose através do nível de dose de 1,00 mg/kg e, em seguida, menos do que proporcional à dose na transição dos níveis de dose de 1,00 mg/kg para 3,00 mg/kg. A meia- vida terminal (t1/2β) estava na faixa de 28 a 56 horas.
[00390] A ingestão de uma refeição com alto teor de gordura e calorias imediatamente antes da administração de 1 mg/kg de Composto 1 no Estágio 2 aumentou a Cmax média em cerca de 40%, mas não alterou materialmente outros parâmetros PK.
[00391] Durante o Estágio 1, os valores de Cmax foram ligeiramente mais elevados (p = 0,043, ANOVA) para mulheres em relação aos homens, mas os valores de AUC0-24 não foram significativamente diferentes. Durante o Estágio 2, os valores de Cmax e AUC0-24 foram maiores para mulheres do que para homens (p < 0,01 para ambas as comparações, ANOVA). A relevância dessas diferenças neste estudo não é clara, supondo que diferenças semelhantes relacionadas ao sexo não foram observadas em um estudo de múltiplas doses de Estágio 1 subsequente (dados não mostrados).
[00392] A DHODH é avaliada nas amostras de plasma de indivíduos inscritos no grupo de 3 mg/kg (no Estágio 1). As alterações médias da linha de base no grupo do Composto 1 são semelhantes àquelas do grupo de placebo ao longo do período de amostragem. Exemplo 13 Preparação do Comprimido PVP
[00393] Os materiais mostrados na Tabela 55 foram utilizados para preparar a Amostra de Formulação de Mistura 42 para uso em comprimidos de Amostra de Formulação 42a contendo 25 mg de Composto 1 (carga de dose de 20% p/p), comprimidos de Amostra de Formulação 42b contendo 100 mg de Composto 1 (carga de dose de 20% p/p) e comprimidos de Formulação de Amostra 42c contendo 200 mg de Composto 1 (carga de dose de 20% p/p). Tabela 55 Amostra de Mistura de Formulação PVP 42 Item Material % p/p A* Composto 1 SDI (Cpd 1:PVP 40:60) 50,0 B* Celulose Microcristalina tipo 102 NF 17,0 C Lactose Monoidratada 80 NF 11,5 D Amido glicolato de sódio NF 2,5 E Estearato de Magnésio NF 0,5 F** Celulose Microcristalina tipo 102 NF 7,0 G** Lactose Monoidratada 80 NF 7,0 H** Amido glicolato de sódio NF 2,5 I** Poloxamer 188 Prilled NF 1,0 J** Dióxido de Silício Coloidal NF 0,5 K** Estearato de Magnésio NF 0,5 Total 100 * Na etapa de pesagem, ajustar a quantidade conforme necessário para manter a % p/p ** Ajustar a quantidade de pesagem de acordo com o rendimento do grânulo para manter a % p/p
[00394] Os materiais de A a K foram pesados e peneirados na seguinte ordem: A, C, D, E e B, utilizando um FitzMill equipado com uma tela de 30 mesh. Os materiais peneirados foram carregados em um misturador PK 1ft3 V e misturados durante um período de tempo de cerca de 5 minutos em 25 RPM. A mistura seca resultante foi granulada utilizando um compactador de rolo TFC-Labo em uma pressão de compactação de 500 ± 100 psi, uma velocidade de rolo alvo de cerca de 1,75 RPM (em uma faixa de cerca de 1,25 RPM a cerca de 2,00 RPM), uma velocidade de fuso alvo de cerca de 21 RPM (em uma faixa de cerca de 16 RPM a cerca de 25 RPM) e uma espessura de intervalo alvo de cerca de 0,055 polegada (em uma faixa de cerca de 0,05 polegada a cerca de 0,07 polegada). O pó não compactado foi coletado e depois recirculado de volta para o funil compactador de rolos. As fitas de fase interna foram coletadas e depois reduzidas a grânulos utilizando um FitzMill equipado com uma tela de 30 mesh. O peso dos materiais F, G, H, I, J e K foram ajustados de acordo com o rendimento do grânulo para manter a % p/p e depois peneirados na seguinte ordem: G, H, I, J, K e F, utilizando um FitzMill equipado com uma tela de 30 mesh. Os materiais peneirados foram carregados em um misturador PK 1ft3 V e misturados durante um período de tempo de cerca de 5 minutos em 25 RPM. A batelada de granulação em massa foi adicionada ao misturador PK 1ft3 V e misturada com os materiais peneirados durante um período de tempo de cerca de 10 minutos a 25 RPM.
[00395] Para comprimidos de 25 mg da Amostra de Formulação 42a, uma Mini Press II Tablet Press foi preparada com um tamanho de punção côncavo padrão redondo de 6 mm B-Tooling. Os comprimidos foram comprimidos para obter um peso alvo médio para 10 comprimidos de 1250 mg (em uma faixa de cerca de 1188 mg a cerca de 1313 mg), um peso alvo de comprimido individual de 125 mg (em uma faixa de cerca de 112,5 mg a cerca de 137,5 mg), uma espessura individual alvo de 4,5 mm (em uma faixa de cerca de 3,5 mm a cerca de 5,5 mm) e uma resistência individual alvo de 5 kp (em uma faixa de cerca de 3 kp a cerca de 8 kp).
[00396] Para comprimidos de 100 mg de Amostra de Formulação 42b, uma Mini Press II Tablet Press foi preparada com um tamanho de punção côncavo padrão redondo de 11 mm B-Tooling. Os comprimidos foram comprimidos para obter um peso alvo médio para 10 comprimidos de 5000 mg (em uma faixa de cerca de 4750 mg a cerca de 5250 mg), um peso alvo de comprimido individual de 500 mg (em uma faixa de cerca de 450 mg a cerca de 550 mg), uma espessura individual alvo de 5,7 mm (em uma faixa de cerca de 4,7 mm a cerca de 6,7 mm) e uma resistência individual alvo de 7 kp (em uma faixa de cerca de 5 kp a cerca de 9 kp).
[00397] Para os comprimidos de 200 mg da Amostra de Formulação 42c, uma Mini Press II Tablet Press foi preparada com um tamanho de punção côncavo padrão oblongo de 18,97 x 9,91 mm B- Tooling. Os comprimidos foram comprimidos para obter um peso alvo médio para 10 comprimidos de 10.000 mg (em uma faixa de cerca de 9500 mg a cerca de 10.500 mg), um peso alvo de comprimido individual de 1000 mg (em uma faixa de cerca de 900 mg a cerca de 1100 mg), uma espessura individual alvo de 7,6 mm (em uma faixa de cerca de 6,6 mm a cerca de 8,6 mm) e uma resistência individual alvo de 13,5 kp (em uma faixa de cerca de 11 kp a cerca de 16 kp). Exemplo 14 Estudo Clínico do Efeito alimentar da Biodisponibilidade Oral do Comprimido PVP In Vivo
[00398] Em vários ensaios clínicos, o perfil de segurança do Composto 1 utilizando uma Formulação Lipídica mostrou que a dose de 1,5 mg/kg testada em várias quantidades de dose (25 mg, 50 mg, 100 mg, 125 mg e 200 mg) e preparada conforme descrito acima, tem sido aceitável em doses até e incluindo 1000 mg (a dose única mais alta testada). No entanto, a carga de dose do Composto 1 que foi alcançável na cápsula de Formulação Lipídica limitou a força da dose que pode ser liberada cronicamente em quantidades de forma de dosagem aceitáveis, onde cada dose da cápsula de Formulação Lipídica requer a administração de pelo menos seis cápsulas por dose.
[00399] Os comprimidos PVP de Formulação de SDI preparados no Exemplo 13 foram comparados com as cápsulas de Formulação de Lipídio preparadas no Exemplo 7 em um estudo clínico BA/BE (bioequivalência/biodisponibilidade) que avaliou o efeito do alimento na biodisponibilidade dos comprimidos PVP de Formulação de SDI.
[00400] O Composto 1 foi administrado como uma dose única em cápsulas de Formulação de Lipídio ou como comprimidos PVP de Formulação de SDI. O objetivo principal do estudo foi determinar os perfis de PK e segurança da dose única comparativa do Composto 1 administrado nas 2 formulações. O estudo também teve como objetivo estudar o efeito dos alimentos nos perfis de PK e segurança para o comprimido PVP de Formulação de SDI.
[00401] Os indivíduos do estudo foram incluídos em 3 estágios. No Estágio 1, 24 indivíduos foram aleatoriamente aprovisionados em 3 coortes de 8 indivíduos que receberam o Composto 1 tanto na cápsula de Formulação de Lipídio quanto no comprimido PVP de Formulação de SDI em níveis de dose de 0,5 mg/kg, 1 mg/kg e 2 mg/kg. No Estágio 2, 24 indivíduos foram aprovisionados em 3 coortes de 8 indivíduos, com cada coorte recebendo uma dose sequencialmente mais elevada do Composto 1 no comprimido PVP de Formulação de SDI em níveis de dose de 400, 800 e 1600 mg. Um adicional de 12 indivíduos (6 homens e 6 mulheres) foram inscritos no Estágio 3 para avaliar o efeito da comida na PK do Composto 1 quando administrado em 400 mg e 1000 mg no comprimido PVP de Formulação de SDI.
[00402] Durante o estudo, os dados sobre eventos adversos, sinais vitais, hemogramas, avaliações de coagulação, determinações químicas do sangue, exames de urina e ECGs foram coletados no início do estudo e repetidamente ao longo de 72 horas após a administração da medicação do estudo e novamente em uma visita de acompanhamento 7 dias após o último tratamento do estudo. Amostras de sangue para avaliação das concentrações plasmáticas do Composto 1 foram coletadas em vários pontos temporais. As concentrações do Composto 1 foram analisadas utilizando LC MS/MS, validado para plasma humano.
[00403] Conforme planejado, 24 indivíduos (12 homens e 12 mulheres) concluíram sua participação no Estágio 1 do estudo, 24 indivíduos (12 homens e 12 mulheres) concluíram sua participação no Estágio 2 do estudo e 12 indivíduos (6 homens e 6 mulheres) concluíram sua participação na Etapa 3 do estudo. As idades dos indivíduos variaram de 22 a 54 anos (Estágio 1), 19 a 47 anos (Estágio 2) e 20 a 50 anos (Estágio 3).
[00404] O Composto 1 foi geralmente bem tolerado. O perfil de segurança geral é consistente com as observações nos estudos clínicos do Composto 1 anteriores. No Estágio 1, episódios esporádicos de boca seca, desconforto abdominal, dor de cabeça e diarreia foram observados; no Estágio 2, episódios esporádicos de náusea, anorexia e distensão abdominal foram observados; no estágio 3, episódios esporádicos de desconforto ocular, congestão nasal e tosse foram observados. Os eventos foram em sua maioria leves. Nenhuma morte ou eventos adversos graves ocorreram durante o estudo.
[00405] Em todos os 3 estágios, não houve preocupações de segurança com base nos exames físicos dos indivíduos, medições de sinais vitais ou ECGs. Em geral, não foram observadas alterações clinicamente significativas nos parâmetros de hematologia, coagulação, química ou exame de urina. No Estágio 1, 1 indivíduo do sexo masculino que recebeu 2 mg/kg de Composto 1 na Formulação de Cápsula de Lipídio na Semana 1 foi incidentalmente observado de ter uma elevação de Grau 3 da creatina cinase no soro nos procedimentos de entrada para o período de estudo da Semana 2. O valor anormal foi considerado improvável de estar relacionado ao fármaco em vista de uma história de atividade extenuante que provavelmente resultou na liberação de creatina cinase do músculo. No entanto, como medida de precaução, o indivíduo foi excluído de outras participações no estudo.
[00406] Os perfis médios de concentração de plasma-tempo para o Composto 1 durante o Estágio 1 com a Formulação de Cápsula de Lipídio foram semelhantes aos perfis de concentração de plasma observados em estudos de Fase 1a anteriores. Como mostrado na Figura 10, através dos 3 níveis de dose administrados, a Formulação de Comprimido PVP de SDI mostrou valores médios de Cmax e AUC0-24 que foram 19% e 18%, respectivamente, daqueles obtidos com a Formulação de Cápsula Lipídica. Os perfis médios de concentração plasmática-tempo para o Composto 1 em doses mais elevadas na formulação sólida são mostrados na Figura 11. O Composto 1 apareceu no plasma após um tempo de latência de cerca de 30 minutos. As concentrações do Composto 1 persistiram no plasma durante 72 horas e ainda eram evidentes em 168 horas após a administração do fármaco. A Cmax média foi aumentada em indivíduos quando eles receberam o fármaco após uma refeição com alto teor de gordura e calorias como mostrado na Figura 12.
[00407] Os parâmetros PK para o Composto 1 no plasma demonstraram um Tmax médio na faixa de 3 a 7 horas. Durante o Estágio 1, a biodisponibilidade relativa do Composto 1 no comprimido
PVP de Formulação de SDI variou entre 14 a 28%, indicando uma diferença significativa na bioequivalência do Composto 1 entre o comprimido PVP de Formulação de SDI e as cápsulas de Formulação de Lipídio. Durante o Estágio 2, quando apenas o comprimido PVP de Formulação de SDI foi administrado, os valores médios para Cmax e AUC aumentaram com a dose. No entanto, os aumentos nos valores médios de Cmax não foram proporcionais à dose (p < 0,05 para ambas as comparações, ANOVA). A meia-vida estava na faixa de 38 a 65 horas. Como também foi demonstrado, a ingestão de uma refeição com alto teor de gordura e calorias imediatamente antes da administração de 400 mg ou 1000 mg do Composto 1 no Estágio 3 aumentou a Cmax e AUC médias em cerca de 100%. Exemplo 15 Preparação de Comprimido de HPMC 50 mg
[00408] Os materiais mostrados na Tabela 56 foram utilizados para preparar comprimidos da Amostra de Formulação 43 contendo 50 mg de Composto 1 (carga de dose de 33,33% p/p). Tabela 56 Amostra de Formulação 43 de Comprimido de 50 mg Item Material % p/p A* Composto 1 SDI (Cpd 1:HPMC E5 60:40) 55,55 B Celulose Microcristalina, NF (Avicel PH-102) 28,00 C* Lactose Monoidratada, NF (FlowLac 100) 10,95 D Croscarmelose Sódica, NF 4,00 E Dióxido de Silício Coloidal, NF 1,00 F Estearato de Magnésio, NF 0,40 G** Estearato de Magnésio, NF 0,10 Total 100 * Na etapa de pesagem, ajustar a quantidade conforme necessário para manter a % p/p ** Ajustar a quantidade de pesagem de acordo com o rendimento do grânulo para manter a % p/p
[00409] Os materiais A a G foram pesados e peneirados na seguinte ordem: A, B, C, D e E, utilizando um FitzMill equipado com uma tela de 20 mesh em uma velocidade de 70%. Os materiais peneirados foram carregados em um misturador PK 1ft3 V e misturados durante um período de tempo de cerca de 5 a cerca de 10 minutos em 25 RPM. O material F foi peneirado manualmente através de uma tela de 30 mesh e depois adicionado ao misturador PK 1ft3 V e misturado durante um período de tempo de cerca de 2 minutos em 25 RPM. A mistura seca resultante foi compactada para formar fitas utilizando um compactador de rolo TFC-Labo em uma pressão de compactação de 1000 ± 100 psi, uma velocidade de rolo alvo de 2,5 RPM (em uma faixa de 2,00 RPM a 3,00 RPM), uma velocidade de fuso alvo de 37,5 RPM (em uma faixa de 30,0 RPM a 45,0 RPM) e uma espessura de fita alvo de 1,0 mm (em uma faixa de 0,8 mm a 1,3 mm). O pó não compactado foi coletado e depois peneirado manualmente através de uma tela de 30 mesh e recirculado de volta para o funil compactador de rolos. As fitas foram coletadas e depois reduzidas a grânulos utilizando um FitzMill equipado com uma tela de 20 mesh em uma velocidade de 70%. O material G foi peneirado manualmente através de uma tela de 30 mesh e carregado no misturador PK 1ft3 V com a batelada de granulação em massa. Os materiais foram misturados durante um período de tempo de cerca de 2 minutos em 25 RPM.
[00410] Uma Mini Press II Tablet Press foi preparada com um tamanho de punção côncavo padrão redondo de 9/32 polegadas B- Tooling. Os comprimidos foram compactados para obter um peso alvo médio para 10 comprimidos de 1500 mg (em uma faixa de cerca de 1425 mg a cerca de 1575 mg, ou de cerca de 1425 mg a cerca de 1575 mg), um peso alvo de comprimido individual de 150 mg (em uma faixa de cerca de 135 mg a cerca de 165 mg, ou de cerca de 135 mg a cerca de 165 mg), uma espessura individual alvo de 3,8 mm (em uma faixa de cerca de 3,4 mm a cerca de 4,2 mm, ou de cerca de 3,4 mm a cerca de 4,2 mm) e uma resistência individual alvo de 8 kp (em uma faixa de cerca de 4 kp a cerca de 12 kp, ou de cerca de 4 kp a cerca de 12 kp). Exemplo 16 Preparação de Comprimido HPMC de 200 mg
[00411] Os materiais mostrados na Tabela 57 foram utilizados para preparar comprimidos de Formulação de Amostra 44 contendo 50 mg de Composto 1 (carga de dose de 33,33% p/p). Tabela 57 Amostra de Formulação 44 de Comprimido de 200 mg Código Material % p/p A* Composto 1 SDI (Cpd 1:HPMC E5 60:40) 55,55 B Celulose Microcristalina, NF (Avicel PH-102) 28,00 C* Lactose Monoidratada, NF (FlowLac 100) 10,95 D Croscarmelose Sódica, NF 4,00 E Dióxido de Silício Coloidal, NF 1,00 F Estearato de Magnésio, NF 0,40 G** Estearato de Magnésio, NF 0,10 Total 100 * Na etapa de pesagem, ajustar a quantidade conforme necessário para manter a % p/p ** Ajustar a quantidade de pesagem de acordo com o rendimento do grânulo para manter a % p/p
[00412] Os materiais de A a G foram pesados e peneirados na seguinte ordem: B, C, D, E e F, utilizando um FitzMill equipado com uma tela de 20 mesh em uma velocidade de 70%. Os materiais peneirados foram carregados em um misturador PK 1ft3 V e misturados durante um período de tempo de cerca de 5 a cerca de 10 minutos em 25 RPM. O material F foi peneirado manualmente através de uma tela de 30 mesh, adicionado ao misturador PK 1ft3 V e misturado durante um período de tempo de cerca de 2 minutos em 25 RPM. A mistura seca resultante foi compactada para formar fitas utilizando um compactador de rolo TFC-Labo a uma pressão de compactação de 1000 ± 100 psi, uma velocidade de rolo alvo de 2,5 RPM (em uma faixa de 2,00 RPM a 3,00 RPM), uma velocidade de fuso alvo de 37,5 RPM (em uma faixa de 30,0 RPM a 45,0 RPM) e uma espessura de fita alvo de 1,0 mm (em uma faixa de 0,8 mm a 1,3 mm). O pó não compactado foi coletado e depois peneirado manualmente através de uma tela de 30 mesh e recirculado de volta para o funil compactador de rolos. As fitas foram coletadas e depois reduzidas a grânulos utilizando um FitzMill equipado com uma tela de 20 mesh em uma velocidade de 70%. O material G foi peneirado manualmente através de uma tela de 30 mesh e carregado no misturador PK 1ft3 V com a batelada de granulação em massa. Os materiais foram misturados durante um período de tempo de cerca de 2 minutos em 25 RPM.
[00413] Uma Mini Press II Tablet Press foi preparada com um tamanho de punção côncavo padrão redondo de 15/32 polegadas B- Tooling. Os comprimidos foram compactados para obter um peso alvo médio para 10 comprimidos de 6000 mg (em uma faixa de cerca de 5700 mg a cerca de 6300 mg, ou de cerca de 5820 mg a cerca de 6180 mg), um peso alvo de comprimido individual de 600 mg (em uma faixa de cerca de 540 mg a cerca de 660 mg, ou de cerca de 564 mg a cerca de 636 mg), uma espessura individual alvo de 5,8 mm (em uma faixa de cerca de 5,4 mm a cerca de 6,2 mm, ou de cerca de 5,5 mm a cerca de 6,1 mm) e uma resistência individual alvo de 14 kp (em uma faixa de cerca de 9 kp a cerca de 19 kp, ou de cerca de 10 kp a cerca de 18 kp).
Exemplo 17
[00414] 10 mg (Amostra 45), 25 mg (Amostra 46) e comprimidos adicionais de 50 mg (Amostra 47) foram produzidos a partir de 50 mg, 125 mg ou 250 mg por comprimido, respectivamente, de uma formulação de mistura de PVP da mesma composição descrita na Tabela 55 do Exemplo 13, acima, utilizando um procedimento de compactação por rolo semelhante ao descrito para os comprimidos de 50 e 200 mg nos Exemplos 15 e 16, acima.
[00415] Comprimidos de 5 mg (Amostra 48) foram produzidos através da compactação com rolo da formulação do Composto 1 12,5% SDI (40%) mostrada na Tabela 58, abaixo, usando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 15 para os comprimidos de 50 mg. 100 mg da mistura de PVP mostrada na Tabela 58 foram utilizados para cada comprimido. Tabela 58 Mistura de PVP para Comprimidos Compactados com Rolo de 5 mg Item Material % p/p A Composto 1 SDI (Cpd 1:PVP 40:60) 12,5 B Celulose Microcristalina tipo 102 NF 35,0 C Lactose Monoidratada 80 NF 31,0 D Amido glicolato de Sódio NF 2,5 E Estearato de Magnésio NF 0,5 F Celulose Microcristalina tipo 102 NF 7,0 G Lactose Monoidratada 80 NF 7,0 H Amido glocolato de sódio NF 2,5 I Poloxamer 188 Prilled NF 1,0 J Dióxido de Silício Coloidal NF 0,5 K Estearato de Magnésio NF 0,5 Total 100
[00416] Uma batelada adicional de comprimidos de 5 mg (Amostra 49) foi produzida através da compactação direta de uma mistura de PVP da composição mostrada na Tabela 59, abaixo. Os itens de A a F daquela formulação foram peneirados juntos utilizando uma peneira de 30 mesh e misturados durante 5 minutos utilizando um misturador V. O ingrediente final, estearato de magnésio, foi peneirado, adicionado à mistura e misturado durante mais 2 minutos. 100 mg da mistura de PVP mostrada na Tabela 59 foram utilizados para cada comprimido. Tabela 59 Mistura de PVP para Comprimidos Compactados Diretos de 5 mg Item Material % p/p A Composto 1 SDI (Cpd 1:PVP 40:60) 12,5 B Celulose Microcristalina tipo 102 NF 42,0 C Lactose Monoidratada 80 NF 38,0 D Amido glicolato de sódio NF 5,0 E Poloxamer 188 Prilled NF 1,0 F Dióxido de Silício Coloidal e NF 0,5 G Estearato de Magnésio NF 1,0 Total 100
[00417] Todos os comprimidos foram comprimidos. Os comprimidos de 5 e 25 mg foram compactados com ferramenta côncava redonda de 6 mm de diâmetro, enquanto os comprimidos de 10 e 50 mg foram compactados com ferramenta côncava redonda de 5 e 8 mm de diâmetro, respectivamente.
[00418] Mais de 300 comprimidos foram produzidos de cada uma das Amostras 45 a 49, acima. Dez comprimidos foram selecionados aleatoriamente e avaliados quanto à aparência, peso, espessura,
resistência, friabilidade e tempo de desintegração. Os comprimidos foram considerados uniformes em peso, espessura e resistência, sem defeitos físicos observados. Os comprimidos contendo 50% de SDI (Amostras 45 a 46) desintegraram-se entre 9 a 18 minutos, enquanto aqueles contendo 12,5% de SDI se desintegraram em um minuto.
[00419] Os estudos de estabilidade foram conduzidos em comprimidos de 10 mg e 50 mg (Amostras 45 e 47) acima, através do armazenamento das amostras em frascos a 15°C em 60% de umidade relativa ou a 40°C em 75% de umidade relativa durante 18 meses. As amostras foram testadas em 1, 3, 6, 9, 12 e 18 meses. Nenhum aumento nos produtos de degradação ou outros sinais de deterioração foi observado em qualquer uma das amostras. O teor de água em todas as amostras permaneceu abaixo de 4% ao longo do estudo. Os perfis de dissolução também permaneceram essencialmente inalterados.
[00420] A invenção não deve ser limitada no escopo pelos aspectos específicos aqui descritos. Na verdade, várias modificações da invenção além daquelas descritas tornar-se-ão evidentes para aqueles versados na técnica a partir da descrição anterior e das figuras anexas. Tais modificações destinam-se a cair dentro do escopo das reivindicações anexas.
[00421] Todas as referências citadas nesta invenção são aqui incorporadas por referência em sua totalidade e para todos os propósitos, na mesma medida como se cada publicação individual ou patente ou pedido de patente fosse específica e individualmente indicado para ser incorporado por referência na sua totalidade para todos os propósitos.

Claims (17)

REIVINDICAÇÕES
1. Intermediário seco por pulverização, caracterizado pelo fato de que compreende uma forma amorfa de um Composto tendo a Fórmula (I): . e um polímero, em que o polímero é um polímero hidrófilo.
2. Intermediário seco por pulverização, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o polímero é polivinilpirrolidona ou hidroxipropil metil celulose.
3. Intermediário seco por pulverização, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que a polivinilpirrolidona é polivinilpirrolidona K-30.
4. Intermediário seco por pulverização, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que a hidroxipropil metil celulose é hidroxipropil metil celulose E5.
5. Intermediário seco por pulverização, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o Composto 1 é 40% em peso do intermediário seco por pulverização.
6. Método para a preparação do intermediário seco por pulverização, como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de codissolver a forma do Composto 1 e um polímero em um sistema de solvente para formar uma dispersão líquida, depois remover o solvente através da secagem por pulverização para fornecer o intermediário como um dispersão sólida.
7. Uso do intermediário seco por pulverização, como definido na reivindicação 1, para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado pelo fato de que compreende o intermediário seco por pulverização em mistura íntima com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis para fornecer uma forma de dosagem oral selecionada de um comprimido ou cápsula.
8. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende o intermediário seco por pulverização, como definido na reivindicação 1, em mistura íntima com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis para fornecer uma forma de dosagem oral selecionada de comprimido ou cápsula.
9. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que o Composto 1 é 20% em peso da composição.
10. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que a forma de dosagem oral é um comprimido.
11. Uso da composição farmacêutica, como definida na reivindicação 8 para tratar uma condição selecionada do grupo que consiste em leucemia ou uma doença inflamatória em um indivíduo com sua necessidade, caracterizado pelo fato de que compreende a administração de uma quantidade eficaz da composição farmacêutica ao indivíduo.
12. Uso da composição farmacêutica, como definida na reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que a quantidade eficaz é administrada ao indivíduo em um regime de dosagem com base no peso ou de dose fixa, em que o regime de dosagem mantém uma concentração plasmática alvo.
13. Uso da composição farmacêutica, como definida na reivindicação 8, na fabricação de um medicamento para tratar uma condição selecionada do grupo que consiste em leucemias e doenças inflamatórias em um indivíduo com sua necessidade, caracterizado pelo fato de que compreende a administração de uma quantidade eficaz do medicamento ao indivíduo.
14. Método de tratamento de uma condição selecionada do grupo que consiste em leucemias e doenças inflamatórias em um indivíduo com sua necessidade, caracterizado pelo fato de que compreende a administração de uma quantidade eficaz da composição farmacêutica, como definida na reivindicação 8, ao indivíduo.
15. Método de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica é administrada com alimento.
16. Método ou uso, de acordo com a reivindicação 11, 13 ou 14, caracterizado pelo fato de que a condição tratada é leucemia selecionada do grupo que consiste em uma leucemia aguda ou crônica, em que a leucemia aguda é selecionada de uma leucemia linfocítica aguda; uma leucemia mielocítica aguda selecionada de uma leucemia mieloblástica, promielocítica, mielomonocítica, monocítica ou eritroleucemia; ou síndrome miclodisplásica; e em que a leucemia crônica é selecionada de uma leucemia mielocítica crônica; uma leucemia granulocítica crônica; uma leucemia linfocítica crônica; ou uma leucemia de células pilosas; ou policitemia vera.
17. Método ou uso, de acordo com a reivindicação 11, 13 ou 14, caracterizado pelo fato de que a condição tratada é uma doença inflamatória selecionada do grupo que consiste em artrite reumatoide e esclerose múltipla.
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