KR20210041589A - 생체이용 가능한 경구 투여형 - Google Patents

Abstract

본 발명은 식품 효과를 덜 받으며 증가된 용량 부하 및 개선된 용해를 갖는 생체이용 가능한 약학 조성물에 관한 것이다.

Description

생체이용 가능한 경구 투여형

약학 조성물에서 유용한 친지성 화합물 형태 및 화합물 형태를 포함하는, 분무 건조된 중간체와 같은 고체 분산물을 형성하는 방법이 기재된다. 또한 식품 효과를 덜 거치고 증가된 용량 부하 및 개선된 용해를 갖는 생체이용 가능한 경구 투여형을 제공하기 위한 고체 분산물의 용도가 기재된다.

경구 투여되는 치료제의 생체이용률은 제제가 인체에서 흡수되고 표적 부위에서(예컨대, 세포 내에서 또는 상에서 등) 생체내 표적에(예컨대, 상호작용 또는 복합체화 등을 위해) 이용 가능해지는 정도이다. 생체이용 가능해지기 위해, 치료제는 일반적으로 투여되는 용량에 관해 특정한 수성 용해도를 가져야 하며, 이에 따라, 제제가 지방에서보다(친지성) 수중에서(친수성) 더 가용성인 것이 바람직할 것이다. 일반적으로, 친지성 제제는 수중에서 용해도가 불량하다. 따라서, 다른 요인 중에서, 제제의 친지성 정도가 제제의 생체이용률을 결정한다.

결과적으로, 투약 용이성, 증가된 용량 부하 및 개선된 용해 그리고 특정 제제를 위해 유용한 생체이용률을 갖는 약학 조성물에 대해 당분야에서의 계속되는 필요성과 시장에서의 계속되는 요구가 남아있다.

4-클로로페닐 (S)-6-클로로-1-(4-메톡시페닐)-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-카복실레이트("화합물 (1)")로 알려져 있는, 본원에서 나타낸 화학식 I을 갖는 친지성 화합물 형태가 본원에서 포괄된다.

하나의 양태에서, 화합물 (1)의 형태는 무정형 형태이다.

또 다른 양태에서, 화합물 (1)의 형태는 결정형 형태이다.

무정형 형태의 화합물 (1) 및 중합체를 포함하는, 분무 건조된 중간체와 같은 고체 분산물의 제조에서 화합물 (1)의 형태의 용도가 기재되며, 여기서 사용되는 중합체는 친수성 중합체이다.

하나의 양태에서, 사용되는 중합체는 폴리비닐 피롤리돈(PVP) 또는 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스(HPMC)이다.

하나의 양태에서, 분무 건조된 중간체의 제조에서 사용되는 화합물 (1)의 형태는 무정형 형태이다. 또 다른 양태에서, 중간체의 제조에서 사용되는 화합물 (1)의 형태는 결정형 형태이다.

무정형 형태의 화합물 (1) 및 중합체를 포함하는 분무 건조된 중간체와 같은, 고체 분산물을 제조하는 방법이 또한 포괄된다.

하나의 양태에서, 방법에는 용매 시스템 중 화합물 (1) 및 중합체를 공동-용해시켜 후속 용매 제거로 액체 분산물을 형성하는 단계가 포함된다.

하나의 양태에서, 형성된 중간체는 고체 분산물이다.

하나의 양태에서, 용매는 분무 건조에 의해 제거된다. 또 다른 양태에서, 분무 건조된 중간체로서 수득되는 무정형 형태의 화합물 (1)이 수득된다.

생체이용 가능한 경구 투여형을 제공하기 위해 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제와의 친밀한 혼합물로 분무 건조된 중간체를 포함하는 약학 조성물에서 분무 건조된 중간체의 용도가 또한 기재된다.

또 다른 양태에서, 중간체는 무정형 형태의 화합물 (1) 및 친수성 중합체를 포함하는 분무 건조된 중간체이다. 또 다른 양태에서, 친수성 중합체는 PVP 또는 HPMC이다. 또 다른 양태에서, PVP는 폴리비닐피롤리돈 K-30(PVP K-30)이다. 또 다른 양태에서, HPMC는 HPMC E5이다.

하나의 양태에서, 투여형은 경구 고체 투여형이다. 또 다른 양태에서, 경구 투여형은 정제이다. 또 다른 양태에서, 경구 투여형은 캡슐이다.

투약 요법이 표적 혈장 농도를 유지하는, 중량 기준 투약 요법에서 생체이용 가능한 경구 투여형의 용도가 또한 기재된다.

요법이 표적 혈장 농도를 유지하는, 고정된 용량 요법에서 생체이용 가능한 경구 투여형의 용도가 또한 기재된다.

생체이용률을 증강시키기 위한 식품과 경구 투여형의 투여가 또한 기재된다.

따라서, 본 발명의 출원은 증가된 용량 부하 및 개선된 용해도를 갖는 약학 조성물을 제공한다.

도 1은 다양한 중합체 및 부형제 조합으로 다양한 수준의 용량 부하에서, 시간의 함수로서의 1.5% 나트륨 도데실 설페이트(SDS)를 함유하는 0.1 N HCl 중 분무 건조된 중간체(SDI)의 캡슐화된 건조 배합 제형의 용해 속도를 나타낸다.
도 2는 다양한 중합체 및 부형제 조합으로 다양한 수준의 용량 부하에서, 시간의 함수로서의 2개의 상이한 부피의 용해 유체 중 1.5% SDS를 함유하는 0.1 N HCl 중 SDI의 캡슐화된 건조 배합 제형의 비교 용해 속도를 나타낸다.
도 3은 전임상 생체내 경구 생체이용률 약동학적 동물 연구에서 평가된 SDI의 캡슐화된 건조 배합 제형의 시간의 함수로서의 용량 정상화된 혈장 농도를 나타낸다.
도 4는 전임상 생체내 경구 생체이용률 약동학적 동물 연구에서 시간의 함수로서의 정제 및 캡슐 제형에서 사용된 SDI의 용량 정상화된 혈장 농도를 나타낸다.
도 5는 전임상 생체내 약동학적 식품 효과 동물 연구에서 섭식 동물에서 시간의 함수로서의 정제 및 캡슐 제형에서 사용된 SDI의 용량 정상화된 혈장 농도를 나타낸다.
도 6은 전임상 생체내 약동학적 식품 효과 연구에서 절식 동물에서 시간의 함수로서의 정제 및 캡슐 제형에서 사용된 SDI의 용량 정상화된 혈장 농도를 나타낸다.
도 7은 전임상 생체내 약동학적 식품 효과 연구에서 섭식 및 절식 동물에서 시간의 함수로서의 정제 및 캡슐 제형에서 사용된 SDI의 평균 혈장 농도를 나타낸다.
도 8은 생체내 약동학적 식품 효과 임상 연구의 단계 1에서 시간의 함수로서의 액체 캡슐 제형의 평균 혈장 농도를 나타낸다.
도 9는 섭식 및 절식 대상체에서 생체내 약동학적 식품 효과 임상 연구에서 시간의 함수로서의 액체 캡슐 제형의 평균 혈장 농도를 나타낸다.
도 10은 생체내 약동학적 식품 효과 임상 연구에서 시간의 함수로서의 액체 캡슐 제형 및 PVP 정제 제형의 평균 혈장 농도를 나타낸다.
도 11은 생체내 약동학적 식품 효과 임상 연구에서 시간의 함수로서의 400 mg, 800 mg 및 1000 mg 용량 수준의 PVP 정제 제형의 투여 후 수득된 평균 화합물 (1)("Cpd 1") 혈장 농도를 나타낸다.
도 12는 섭식 및 절식 대상체에서 생체내 약동학적 식품 효과 임상 연구에서 시간의 함수로서의 400 mg 및 1000 mg 용량 수준의 PVP 정제 제형의 평균 혈장 농도를 나타낸다.

하기 화학식 I을 갖는 화합물(화합물(I)) 형태가 본원에서 포괄된다:

하나의 양태에서, 화합물 (1)은 무정형 형태이다.

또 다른 양태에서, 화합물 (1)의 형태는 결정형 형태이다.

무정형 형태의 화합물 (1) 및 중합체를 포함하는 분무 건조된 중간체와 같은 고체 분산물의 제조에서 화합물 (1)의 용도가 기재되며, 여기서 사용되는 중합체는 친수성 중합체이다.

하나의 양태에서, 사용되는 중합체는 PVP 또는 HPMC이다. 또 다른 양태에서, PVP는 PVP-K30이다. 또 다른 양태에서, HPMC는 HPMC E5이다.

하나의 양태에서, 중간체의 제조에서 사용되는 화합물 (1)의 형태는 무정형 형태이다. 또 다른 양태에서, 중간체의 제조에서 사용되는 화합물 (1)의 형태는 결정형 형태이다.

무정형 형태의 화합물 (1) 및 중합체를 포함하는, 고체 분산물을 제조하는 방법이 또한 포괄된다.

또 다른 양태에서, 방법에는 용매 시스템에 화합물 (1) 및 중합체를 공동-용해시켜 액체 분산물을 형성하는 단계, 이어서 용매를 제거하는 단계가 포함된다.

또 다른 양태에서, 형성된 중간체는 고체 분산물이다.

또 다른 양태에서, 용매는 분무 건조에 의해 제거된다. 또 다른 양태에서, 분무 건조된 중간체로 형성되는 무정형 형태의 화합물 (1)이 수득된다.

또 다른 양태에서, 중간체는 무정형 형태의 화합물 (1) 및 친수성 중합체를 포함하는 분무 건조된 중간체이다. 또 다른 양태에서, 친수성 중합체는 PVP 또는 HPMC이다. 또 다른 양태에서, PVP는 폴리비닐피롤리돈 K-30(PVP K-30)이다. 또 다른 양태에서, HPMC는 HPMC E5이다.

생체이용 가능한 경구 투여형을 제공하기 위해 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제와의 친밀한 혼합물에 분무 건조된 중간체를 포함하는 약학 조성물에서 분무 건조된 중간체의 용도가 또한 기재된다.

또 다른 양태에서, 경구 투여형은 정제이다.

투약 요법이 표적 혈장 농도를 유지하는 중량 기반 또는 고정된 용량 투약 요법에서 생체이용 가능한 경구 투여형의 용도가 또한 기재된다.

정의

본원에서 사용되는 용어 "공동결정(들)"은 본원에서 제공되는 화합물 및 하나 이상의 적합한 약학적으로 허용 가능한 무독성 짝이온을 포함하는 결정 내에서 2개 이상의 구별되는 분자 성분을 갖는 결정, 종종 대분자 결정을 나타낸다.

본원에서 사용되는 용어 "화합물 (1)"은 본원에서 기재되는 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 다형체 또는 무정형 형태를 나타낸다. 특정한 양태에서, 용어는 화학식 I의 다형체를 나타낸다. 특정한 양태에서, 용어는 화학식 I의 무정형 형태를 나타낸다. 화합물 (1)을 제조하는 방법은 국제 출원 공개 번호 WO 2005/089764에서 제공된다.

본원에서 제공되는 화합물 (1)은 U.S. 특허 7,601,840(대응하는 국제 출원 공개 번호 WO2005/089764를 가짐), U.S. 특허 7,767,689(대응하는 국제 출원 공개 번호 WO2006/113703을 가짐), 국제 출원 공개 번호 WO2010/138758; U.S. 특허 8,076,352(대응하는 국제 출원 공개 번호 WO2008/127715를 가짐); U.S. 특허 8,076,353; U.S. 특허 8,367,694; U.S. 공개 번호 2010/0158858(대응하는 국제 출원 공개 번호 WO2008/127714를 가짐)에 추가 기재되며; 그 각각의 전문이 본원에 참조로 포함된다. 본원에서 사용되는 용어 "유효량"은 본원에서 기재되는 병태를 갖는 대상체에 화합물을 투여하는 맥락에서, 유익한 또는 치료 효과를 유도하는 화합물의 양을 나타낸다. 특정 양태에서, 화합물의 "유효량"은 적어도 1개, 2개, 3개, 4개 또는 초과의 하기 효과를 달성하기 충분한 화합물의 양을 나타낸다: (i) 본원에서 기재되는 병태와 연관된 하나 이상의 증상의 중증도 감소 또는 완화; (ii) 본원에서 기재되는 병태와 연관된 하나 이상의 증상의 기간 감소; (iii) 종양 또는 본원에서 기재되는 병태와 연관된 하나 이상의 증상의 재발 방지; (iv) 본원에서 기재되는 병태 및/또는 이와 연관된 하나 이상의 증상의 퇴행; (v) 대상체의 입원 감소; (vi) 입원 길이의 감소; (vii) 대상체의 생존 증가; (viii) 본원에서 기재되는 병태 및/또는 이와 연관된 하나 이상의 증상의 진행 억제; (ix) 또 다른 치료법의 치료 효과의 증강 또는 개선; (x) 수술 전 백혈병성 증식의 감소; (xiv) 백혈병성 증식의 박멸, 제거, 또는 제어; (xv) 백혈병성 증식의 속도 감소; (xvi) 사망률 감소; (xvii) 환자의 무종양 생존율 증가; (xviii) 무진행 생존 증가; (xix) 진정 중인 환자수 증가; (xx) 입원율 감소; (xxi) 자기 공명 조영(MRI), 다이내믹 콘트라스트-증강 MRI(DCE-MRI), X-선, 컴퓨터연산 단층촬영(CT) 스캔, 양전자 방출 단층촬영 스캔 또는 다른 조영 방식과 같은, 당업자에게 이용 가능한 통상적 방법에 의해 측정되는 표준 치료법의 투여 후 종양의 크기가 유지되고 증가하지 않거나 덜 증가함; (xxii) 본원에서 기재되는 병태 또는 이와 연관된 하나 이상의 증상의 발생 또는 개시 방지; (xxiii) 환자에서의 진정 길이 증가; (xxiv) 본원에서 기재되는 병태와 연관된 하나 이상의 증상의 수 감소; (xxv) 본원에서 기재되는 병태를 갖는 환자의 무증상 생존 증가; (xxv.i) 본원에서 기재되는 병태를 갖는 환자의 무질환 생존 증가; (xxvi) 본원에서 기재되는 병태를 갖는 대상체의 혈장, 혈청 또는 다른 생체유체 중 순환 DHODH(디하이드로오로테이트 탈수소효소)의 농도 감소; (xxvii) 본원에서 기재되는 병태를 갖는 대상체의 혈액 중 순환 종양 세포(CTC)의 감소; (xxvii.i) 본원에서 기재되는 병태를 갖는 대상체의 혈액 중 종양 세포와 연관된 순환 DNA 또는 RNA의 감소; (xxviii) 본원에서 기재되는 병태를 갖는 대상체의 생물학적 시편(예컨대, 혈장, 혈청, 소변, 뇌척수액(CSF)) 또는 다른 생물유체 중 DHODH의 농도 감소; (xxviii) 수술 후 종양 혈관계 방지; (xxix) 신경 기능, 예컨대, 청각, 균형, 이명, 또는 시각의 개선; (xxx) DHODH의 병리적 생산 억제 또는 감소; (xxxi) 대상체에서 종양주위 염증 또는 부종의 안정화 또는 감소; (xxxii) 생물학적 시편(예컨대, 혈장, 혈청, 뇌척수액, 소변, 또는 임의의 다른 생물유체) 중 DHODH 또는 다른 혈관신생성 또는 염증성 매개체(예컨대, 사이토카인 또는 인터류킨)의 농도 감소; (xxxiii) 종양 대사 또는 관류의 억제 또는 감소; (xxxiv) 혈관신생 또는 혈관화 억제 또는 감소; (xxxv) 당분야에 잘 알려져 있는 방법에 의해(예컨대, 증상 또는 삶의 질 설문지에 의해) 평가되는 삶의 질 개선. 특정 양태에서, 화합물의 "유효량"은 아래에 명시된 화합물의 양을 나타낸다.

본원에서 사용되는 용어 "노년 인간"은 65세 이상의 인간을 나타낸다.

본원에서 사용되는 용어 "중년 인간"은 30세 내지 64세의 인간을 나타낸다.

본원에서 사용되는 용어 "인간 성인"은 18세 이상의 인간을 나타낸다.

본원에서 사용되는 용어 "인간 어린이"는 1세 내지 18세의 인간을 나타낸다.

본원에서 사용되는 용어 "인간 유아"는 1세 내지 3세의 인간을 나타낸다.

본원에서 사용되는 용어 "인간 영아"는 신생아 내지 1세의 인간을 나타낸다.

본원에서 사용되는 용어 "친수성 중합체"는 하이드록실기와 같은 친수성 기를 함유하는 반복 단량체의 유기 중합체를 나타낸다. 본원에서 기재되는 발명의 맥락에서, 중합체의 길이 및 연관 점도는 관련된다, 즉 고분자량 중합체일수록 점도가 높은 경향이 있다. 화합물 형태 및 중합체를 포함하는 중간체의 제조에서 사용하기 위해, 유용한 중합체의 길이는 점도에 의해 제한된다. 선택된 중합체는 저점도이며 일부 계면활성제 특성을 가질 수 있다; 즉, 중합체는 표면 장력을 낮추는 능력을 가지며 소수성 및 친수성 성분 둘 다와 상호작용한다. 본 발명의 맥락에서, 중합체가 증강된 양친매성 특징을 갖는 능력은 하나 이상의 계면활성제의 존재에 의해 증강될 수 있다. 따라서, 화합물 및 선택적 부형제의 존재 맥락에서, 선택된 중합체의 특성은 섬유의 응집 및 형성이 배제되면서 화합물 입자의 수불용성, 친지성 성질이 극복됨을 보장하도록 균형잡힌다.

본원에서 사용되는 용어 "본원에서 기재되는 병태"는 DHODH 억제에 의해 영향받을 수 있는 급성 골수구 백혈병, 급성 골수 백혈병, 급성 과립구 백혈병, 및 급성 비-림프구 백혈병을 포함하는 급성 골수 백혈병(AML)을 나타낸다. 이는 또한 비제한적으로 류마티스 관절염 및 다발성 경화증을 포함하는 염증성 질환을 나타낸다. 본원에서 사용되는 용어 "대상체" 및 "환자"는 본원에서 기재되는 병태에 대해 치료받고 있는 개체를 나타내기 위해 상호 교환 가능하게 사용된다. 특정 양태에서, 개체는 인간이다.

본원에서 사용되는 용어 "치료법들" 및 "치료법"은 본원에서 기재되는 병태 또는 장애 또는 이의 증상(예컨대, 본원에서 기재되는 병태; 병태 또는 증상 또는 이와 연관된 병태)의 방지, 치료, 관리, 또는 완화에서 사용될 수 있는 임의의 프로토콜(들), 방법(들), 조성물, 제형, 및/또는 제제(들)를 나타낼 수 있다. 특정한 양태에서, 용어 "치료법들" 및 "치료법"은 본원에서 기재되는 병태 또는 장애 또는 이의 증상(예컨대, 증상 또는 이와 연관된 본원에서 기재되는 병태; 병태 또는 증상 또는 이와 연관된 본원에서 기재되는 병태)의 치료, 관리, 방지, 또는 완화에 유용한 생물학적 치료법, 지지 치료법, 및/또는 다른 치료법을 나타낸다. 특정한 양태에서, 용어 "치료법"은 화합물 또는 이의 약학 조성물 이외의 치료법을 나타낸다. 특정 양태에서, "추가적인 치료법" 및 "추가적인 치료법들"은 화합물 또는 약학 조성물을 사용하는 치료 이외의 치료법을 나타낸다.

본원에서 사용되는 용어 "병리적인", "병리적" 또는 "병리적으로 유도된"은 본원에서 기재되는 DHODH의 생산의 맥락에서, 종양 세포 또는 종양 환경에서의 다른 세포에 의한 DHODH의 종양형성 암화-유도 발현을 나타낸다. 또 다른 양태에서, 만성 또는 외상성 염증성 병태에서 DHODH의 발현이 그 용어에 의해 포괄된다. 또 다른 양태에서, 환경 자극에 반응하여, DHODH를 이상조절하거나 과생산하는 세포가 또한 그 용어에 의해 포괄된다. 적용 가능한 경우, DHODH의 발현은 염증, 혈관신생 및 종양 성장을 지지한다. 화합물에 의한 DHODH의 병리적 생산 억제 또는 감소는 본원에서 기재된 바와 같이, 세포 배양 및/또는 동물 모델, 종양 조직 균질화물, 혈액 샘플, 소변 샘플, CSF 등에서 평가될 수 있다.

본원에서 사용되는 용어 "약"은 생성 값이 명시적으로 언급된 값과 실질적으로 동일한 주어진 값 주위의 범위를 의미한다. 하나의 양태에서, "약"은 주어진 값 또는 범위의 25% 이내를 의미한다. 예를 들어, 어구 "약 70중량%"는 52중량% 내지 88중량%의 적어도 모든 값을 포함한다. 또 다른 양태에서, 용어 "약"은 주어진 값 또는 범위의 10% 이내를 의미한다. 예를 들어, 어구 "약 70중량%"는 63중량% 내지 77중량%의 적어도 모든 값을 포함한다. 또 다른 양태에서, 용어 "약"은 주어진 값 또는 범위의 7% 이내를 의미한다. 예를 들어, 어구 "약 70중량%"는 65% 내지 75중량%의 적어도 모든 값을 포함한다.

농도, 양, 백분율 및 다른 수치 값은 범위 포맷으로 본원에서 제시될 수 있다. 이러한 범위 포맷은 단순히 편의성 및 간결성을 위해 사용되며 범위의 제한으로서 명시적으로 언급되는 수치값이 포함될 뿐만 아니라 그 범위 내에 포괄되는 모든 개별 수치값 또는 하위-범위가 각각의 수치값 및 하위-범위가 명시적으로 언급되는 것과 같이 포함되는 것으로 유연하게 해석되어야 한다.

1. 제형

경구 투여되는 치료제의 생체이용률은 이의 수성 용해도 및 내장 투과도에 기반하여 약물 성분을 분류하는 미국 식약처(FDA)에 의해 제공되는 가이드라인인 생물약제 분류 시스템(BCS)에 따라 분류된다. 상기 시스템은 용해, 용해도 및 투과도 요인이 경구 약물 흡수에 대해 가질 효과의 추정을 허용한다. 미국 및 유럽에서 가장 많이 판매되는 약물의 85%가 경구 투여되므로, 경구 약물 흡수에 대한 이러한 요인의 효과는 매우 중요하다. BCS 시스템에 따르면, BCS 클래스 I 약물은 고도로 투과성이고 가용성이며, 보통 배출 속도보다 높은 흡수 속도로 잘 흡수되는 제제이다. BCS 클래스 II 약물은 고도 투과성이지만 낮은 용해도를 가지며, 생체이용률은 수성 용해도 또는 용해 속도 중 어느 하나 또는 둘 다에 의해 제한된다. 일부 경우에서, BCS II 제제에 있어서 생체내 생체이용률 및 시험관내 용해 속도 간 연관성이 생성될 수 있다. BCS 클래스 III 약물은 고도로 가용성이지만 낮은 투과도를 갖는다. 약물은 신속히 용해될 수 있지만, 흡수는 투과 속도에 의해 역으로 제한될 수 있다. 제형이 투과도 또는 위장관(GI) 통과 시간을 변화시키지 않는 경우, 클래스 I의 기준이 적용될 수 있다. BCS 클래스 IV 약물은 낮은 투과도 및 용해도를 가지며, 불량한 생체이용률을 가지고, 잘 흡수되지 않거나 내장 점막에 걸쳐 매우 가변적인 흡수를 갖는다. BCS 클래스 경계는 최고 용량 강도가 1 내지 7.5의 pH 범위에 걸쳐 250 mL 미만의 수중 가용성인 경우 고도로 가용성이고 인간에서의 흡수 정도가 질량-밸런스에 기반하여 또는 정맥내 참조 용량과 대비하여, 투여된 용량의 90% 초과인 것으로 결정되는 경우 고도로 투과성인 것으로 약물을 정의한다. 완제 의약품은 85% 초과의 표지된 양의 원료 의약품이 900 mL 미만 부피의 완충 용액 중 USP 기구 I 또는 II를 사용하여 30분 이내에 용해되는 경우 신속히 용해되는 것으로 간주된다.

수용성이 불량한 제제는 순환 내로 흡수되기 전에 GI관으로부터 제거되는 경향이 있으므로, BCS II 제제의 불량한 용해도 및 생성되는 불량한 생체이용률은 상당한 약학 개발 난제가 된다. BCS II 제제는 위 및 GI관에서 불량하게 용해되므로, 이들은 또한 식품의 존재 또는 부재에 따라(일반적으로 본원에서 "식품 효과"로 나타냄), 즉, 제제가 경구 투여될 때 대상체가 섭식 또는 절식 상태인지 여부에 따라 이의 생체이용률 및 생성되는 혈장 농도에서 유의차를 나타내는 경향이 있다.

예를 들어, 대상체가 투여 전에 섭식하지 않은 경우보다 제제가 식후 투여되는 경우 제제의 흡수가 유의미하게 더 높을 수 있다. 이론에 구애받지 않고, 섭식 또는 절식 상태의 상이한 흡수 약동학은 지방 중 친지성 화합물의 더 높은 용해도 또는 식품 섭취 결과로서 분비되는 담즙 염에 의해 보조되는 가용화 중 어느 하나 또는 둘 다에 기인할 수 있다. 상기 약동학적 효과가 식품의 부재 하에 최소화될 수 있지만, 식품의 존재 하에 제제의 생성되는 혈장 농도는 예상되는 혈장 농도보다 높게 야기될 수 있다. 좁은 치료 및 독성 윈도우를 갖는 약물에 있어서 이는 요망되지 않을 것이다. 반대로, 식품의 부재 하에, 요망되는 치료 혈장 농도가 달성되지 않을 수 있다. 따라서, 식품 효과는 BCS II 제제에 있어서 FDA 승인에 대한 상당한 규제 장애를 제시하며 초기 약물 개발에서 해결되어야 한다.

이상적으로, 식품 효과를 최소화하기 위해, 일관된 혈장 수준을 유지하기 위해 그리고 요망되는 치료 효과를 달성하기 위해, BCS II 제제의 제형은 친지성 제제의 수성 용해도를 증강시켜야 하며 식품 효과를 최소화해야 한다. BCS II 제제의 수성 용해도를 증강시키도록 설계된 제형 접근에는 약학적으로 허용 가능한 유기 용매 또는 공용매의 조합, 계면활성제 및 pH 조건의 조절이 관여될 수 있다. 이러한 제형의 예가 존재하지만, 이들은 종종 위 관용성에 대해 일부 단점을 갖는다.

또한, 제제의 친지성과 친수성에 대한 필요성을 균형잡는 제형의 능력에 따라, 전통적 제형은 종종 경구 투여를 위해 편리한 투여형에서 충분한 양(용량 부하)의 제제를 수용할 수 없다. 예를 들어, 대상체는 요망되는 치료 효과를 제공하는 친지성 제제의 혈장 농도를 수득하기 위해 투여형의 여러 단위를 소비하는 것이 요구될 수 있다. 이에 따라 상기 유형의 제한을 갖는 제형은 요구되는 투여량 용법의 준수를 좌절시킨다.

제형 증강과는 별도로, 친지성 제제의 용해도를 증가시키기 위한 몇몇 기법에는 가용성이 더 큰 제제의 다형체, 수화물 또는 염을 확인하고 선택하는 것이 포함된다.

다른 기법에는 매질과 접촉하는 용해 고체의 분자 표면적을 증가시키고, 이에 따라 용해 가속화 및 생체이용률에 대한 가능성을 위해 입자 크기 감소(즉, 마이크론화 또는 나노미립자 시스템)를 사용하는 것이 포함된다. 마이크론화 및 다른 입자 조작 접근에는 제제의 결정성 형태의 미세 연마, 매우 미세 형태의 제제의 용액으로부터의 침전, 또는 용액으로부터 제제의 분무 건조 또는 냉동-건조에 의한 더 작은 입자 또는 무정형 형태의 형성이 포함될 수 있다. 크기 감소를 위한 특정 기법은 제제의 자연-발생 또는 마이크론화 입자 크기를 훨씬 더 큰 정도로 감소시켜, 원래보다 최대 1000배 더 작은 나노입자를 생성한다. 특정한 다른 기법은 제제를 소형 입자 상에 코팅하여 분산물을 형성한다.

또한 용매 시스템의 사용에 기반하는 가용화 접근이 존재하며, 이에 의해 가용화제는 BCS II 제제를 용액 내로 "끌어당기고" 제제의 수성 매질과의 혼화성을 증가시킨다. 당업자에게 알려져 있는 이들 및 다른 기법은 상이한 결정형 형태(예컨대, 무정형 형태)의 제제 또는 공융 혼합물과 조합되어 용해에 대한 열역학적 배리어를 감소시킬 수 있다.

이러한 가용화 기법은 제제의 구조, 결정형 형태 및 입자 크기에 초점을 맞추지만, 생체이용 가능한 경구 투여형의 제조에서의 이의 유용성은 약학 제형에서 부형제와 제제의 분자적 상호작용에 관련된 여러 요인에 의존한다. 이러한 가용화 기법의 유용성에 대한 제제 관련 요인의 효과는 상당한 평가를 필요로 하여, 종종 기법만으로는 때때로 최종 제형에서 만족스러운 용해도 및 용량 부하를 제공하거나 개선하는 요망되는 결과를 달성하기에 부적절할 수 있거나 시장성을 위해서 손상된 결과가 수득될 수 있는 전부임을 나타낸다.

예를 들어, 이들 기법이 개선된 용해도의 요망되는 결과 달성에서 가지는 공통적인 문제는, 감소된 입자 크기를 가지는 제제의 형성 후, 매우 작은 입자의 물리적 특성이 함께 응집하고 분말 흐름을 방해하는 이의 경향성에 있다는 것이다. BCS II 제제의 용해도는 감소된 입자 크기로부터 증가될 수 있지만, 벌크 형태 제제의 편리하고 실질적인 유용성은 감소된다. 그러나 응집을 감소시키거나 방지하기 위해 당분야에서 가장 종종 사용되는 여러 기법 중 하나는 입자 코팅으로, 제형 공정에 또 다른 단계를 부가한다.

마이크론화 또는 나노입자의 사용 없이 BCS II 제제의 표면적을 증가시키고, 이에 따라 제제의 용해도를 제공하거나 개선하기 위해 사용되는 대안적인 방법은 적합한 고분자량 수용성 중합체 매트릭스 중 제제의 고체 분산물을 제조하는 것이다. 고체 분산물은 적어도 2개 성분: 매트릭스 및 매트릭스 내 활성 제제의 분자적 분산물을 함유한다. 제제(선택적으로 마이크론화된, 결정형 또는 무정형 입자 또는 나노입자)는 중합체 매트릭스 내에 균일하게 분산된다. 이러한 제형은 불용성 제제 및 수성 매질(예컨대, GI액) 간에 용해도 가교를 제공하며 매질에 노출되는 경우 제제의 용해 특성을 개선한다.

이론에 의해 구애받지 않고, 수성 용매 및 제제 간 분자적 상호작용은, 제제가 매트릭스 내에 균일하게 분산되는 경우, 제제의 용해도를 개선하다. 제한 없이, 고체 분산물은 유리질 또는 결정형 담체, 복합체, 복합체화된 형성 또는 상이한 시스템의 조합 중 공융 혼합물, 고체 용액, 유리 용액 또는 현탁액, 무정형 침전으로서 물리적으로 분류될 수 있다. 또한, 고체 분산물 투여형은 용매 중 제제 및 중합체를 공동-용해시킨 후 분무-건조, 분무-응결, 증발, 경화 또는 마이크로파 처리, 배합 및 직접 압축, 승온에서 그러나 비-용융 온도에서의 기계적 혼합, 습식 제립, 압출-구형화, 용융 융합, 고온 용융 압출 등과 같이 당업자에게 잘 알려져 있는 다양한 기법을 사용하여 제형화될 수 있다.

하나 이상의 중합체의 적절한 선택으로, BCS II 제제 및 생성되는 제형 둘 다의 용해도가 유의미하게 증가될 수 있다. 비제한적으로 폴리비닐 피롤리돈(PVP)과 같은 중합체가 제제와 중합체 매트릭스를 형성하기 위해 일반적으로 사용된다.

고체 분산물을 제조하는 전형적인 방법에는 용매 중 중합체 및 제제를 공동-용해시키는 단계가 포함된다. 물질은 현탁된 또는 불포화 혼합물 또는 포화 또는 과포화 매트릭스-용매 혼합물을 형성할 수 있다. 이어서 용매가 제거되어 매트릭스로서 중합체 및 제제의 복합체화된 혼합물을 남긴다. 비제한적으로, 용매 제거 방법에는 침전, 냉동-건조, 진공 건조 또는 분무 건조가 포함된다. 그러나, 제제 및 매트릭스를 효과적으로 용해시키는 공통 용매 또는 용매 시스템의 확인은 상당한 평가를 필요로 한다.

예를 들어, 중합체 및 제제의 화학적 요건이 이들을 공동-용해시키기 위해 사용되는 용매의 양이 클 것을 요구하는 경우, 용매의 제거 방법은 고가가 되고 비실용적이 된다. 적합한 용매는 적합한 부피로 확인될 수 있지만, 제형자에게 적합한 것으로 간주되는 것들이 FDA에 의해 독성으로 고려될 수 있고, 이는 이들을 약학 용도에 대해 비실용적으로 만든다. 대안적으로, 사용되는 용매의 양을 감소시키기 위한 계면활성제 및 가용화제의 사용은 투여형에서 제제의 불충분한 부하 및 고농도의 계면활성제를 야기할 수 있다. 제형의 이러한 변화된 특성은 기껏해야 상업적으로 실행 불가능하거나 불량하게-관용되거나 심지어 최악의 경우에는 독성일 수 있다.

고체 분산 기법이 약학 용도를 위한 여러 시판되는 BCS II 제제의 용해도를 개선하기 위해 사용되었으나, 기법을 효과적으로 구현하는 능력은 매트릭스의 형성 후 용액으로 그리고 또한 고체 상태로 있는 경우 중합체 매트릭스 및 제제 간에 물리적으로 그리고 화학적으로 안정한 혼합물을 형성하는 고체 분산물 제형에 대한 필요성에 의해 방해받았다.

예를 들어, 극성 중합체 매트릭스는 용해를 증강시킬 수 있지만, 극성 중합체가 친지성 제제와 공동 용해되는 경우, 물질은 내재적으로 상 분리에 취약할 수 있다. 상기 경향성은 극성 중합체가 또한 흡습성인 경우 확대될 수 있다. 두 경우 모두에서의 결과는 감소된 물리적 안정성이다. 반대로, 매트릭스 내 제제의 상 변화를 방지하는 안정한 매트릭스는 저분자 이동성을 필요로 한다. 저분자 이동성을 제공하는 중합체는 보통 고분자량을 가지며, 이는 제제 및 중합체 둘 다에 대한 공통 용매를 확인하는 어려움을 증가시킨다. 공통 용매를 쉽게 확인하기 위해 극성이 더 적은 중합체를 사용하여 매트릭스를 제조하는 경우, 용해 속도가 손상될 수 있다. 또한, 가능한 상업적 제조 공정과 조합된 최적 고체 분산물 제형을 확인하는 것이 고도로 요망될 것이다.

여러 해의 연구 개발에도 불구하고 그리고 그 이론적 전망에도 불구하고, 고체 분산 접근의 실질적 적용은 중합체 매트릭스의 형성에서 제제 및 중합체의 상호작용이 과학적으로 이해되지 않으므로 특정 제제에 대한 특정 매트릭스를 개발하기 위한 시행착오를 사용할 필요성에 의해 제한되었다. 추가적으로, 고흡습성을 갖는 중합체와 조합된 BCS II 제제의 저흡습성, 제제-중합체 매트릭스의 장기 물리적 및 화학적 안정성을 유지하는 동안 빠른 용해에 대한 필요성, 고체 분산물의 스케일 업 경우 상업적 제조의 용이성에 대한 필요성을 포함하는, 이러한 제형으로 구축되는 여러 요건은 상호 비상용성이다.

예를 들어, 국제 특허 공보 WO2005/084639는 공통 용매 중 공동-용해된 소수성 중합체와 함께, 낮은 경구 생체이용률을 갖는 클래스 II 약물을 함유하는 제형을 기재하며, 여기서 용액은 소형 고체 입자로 형성되고 중합체 매트릭스 중에 분산된다. 생체이용률의 증강은 안정한 마이크론화 및 GI관에서 중합체로부터의 신속한 방출로 인해 증가된 용해 동역학을 통해 일어난다.

또 다른 예에서, 미국 특허 공보 US2009/0098200은 하나를 초과하는 중합체를 포함할 수 있는 중합체 매트릭스 중 분산되고 특성규명되는 용해도가 불량한 생체활성 화합물을 포함하는 고체 분산물을 기재하였다.

여러 상이한 방법이 용해도가 불량한 제제의 제형을 제조하기 위해 제안되었으나, 임의의 제안된 제형의 사용에 대한 타당성은 각각의 제제에 대해 상당한 평가를 필요로 한다.

따라서, 식품 효과를 덜 받고 증가된 용량 부하 및 개선된 용해과 함께 투약 용이성을 갖는, 특정 제제를 위해 유용한 약학 조성물에 대한 당분야의 계속된 필요성 및 시장의 계속된 요구가 있다.

제형은 안전하고 효과적으로 간주되는 물질로 이루어진 약학적으로 허용 가능한 담체를 사용하여 제조될 수 있고 요망되지 않는 생물학적 부작용 또는 원치않는 상호작용을 유도하지 않고 개체에 투여될 수 있다.

본원에서 사용되는 용어 "담체"는 활성 성분 이외에 약학 제형에 존재하는 모든 성분을 나타내며, 희석제, 결합제, 윤활제, 붕해제, 안정화제, 계면활성제, 착색제 또는 충전제가 포함되지만 이에 제한되지는 않는다.

본원에서 제공되는 화합물 (1)의 분무 건조된 중간체와 같은 고체 분산물은 캡슐, 마이크로캡슐, 정제, 과립, 분말, 트로키, 알약, 좌약, 현탁액 및 시럽과 같은 편리한 형태의 제조물로 경구로 또는 비경구로 환자에게 투여될 수 있다. 적합한 제형은 충전제 또는 희석제, 결합제, 붕해제, 윤활제, 풍미제, 보존제, 안정화제, 현탁화제, 분산제, 계면활성제, 항산화제 또는 가용화제로부터 선택되는 부형제와 같은, 통상적인, 유기 또는 무기 첨가제를 사용하여 일반적으로 채택되는 방법에 의해 제조될 수 있다.

하나의 양태에서, 본원에서 제공되는 화합물 (1)의 분무 건조된 중간체는 캡슐 투여형 조성물을 사용하여 경구 투여되며, 여기서 캡슐은 추가적인 담체, 부형제 또는 비히클을 포함하고 또는 포함하지 않고 본원에서 제공되는 화합물 (1)의 분무 건조된 중간체를 함유한다. 캡슐은 본원에서 제공되는 화합물 (1)의 분무 건조된 중간체를 적합한 담체 또는 희석제와 혼합하고 캡슐 중 적절한 양의 분무 건조된 화합물 (1)의 중간체 또는 혼합물을 충전함으로써 제조될 수 있다.

또 다른 양태에서, 본원에서 제공되는 유효량의 화합물 (1) 및 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 비히클을 포함하는 조성물이 본원에서 제공되며, 여기서 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 비히클은 부형제, 희석제, 또는 이의 혼합물을 포함할 수 있다. 조성물은 1일 용량, 또는 1일 용량의 편리한 분획을 투여량 단위에 함유하도록 제형화될 수 있다. 일반적으로, 조성물은 알려진 방법에 따라 정제로 제조된다.

하나의 양태에서, 조성물은 약학 조성물이다.

본원에서 기재되는 약학 조성물은 생체이용 가능한 경구 투여형을 제공하기 위해 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제와 친밀하게 혼합된 분무 건조된 중간체를 포함한다.

본원에서 기재되는 분무 건조된 중간체는 화합물 (1)의 무정형 형태 및 중합체를 포함한다.

하나의 양태에서, 중간체를 제조하기 위해 사용되는 화합물 (1)의 형태는 무정형 다형체 형태이다. 무정형 형태의 장점은 추가적인 부형제와의 건조 배합물에서 사용하기 적합한 형태를 제조하는 특정한 특성에 있다. 유리한 무정형 형태 특성에는 감소된 입자 크기, 증가된 입자 분포 및 더 우수한 흐름 특징, 최종 투여형에서의 분산 및 함량 균일성이 포함된다.

본원에서 기재되는 무정형 형태는 당업자에게 알려져 있는 다양한 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 무정형 형태를 제조하기 위한 기법은 당분야에 잘 알려져 있고 본원에서 기재되어 있다. 분무 건조는 무정형 형태의 화합물 및 중합체를 포함하는 분무 건조된 중간체를 제조하기 위해 선택된 기법이었다.

하나의 양태에서, 분무 건조된 중간체를 제조하기 위해 사용되는 화합물 (1)의 형태는 결정형 형태이다. 결정형 형태의 장점은 중간체의 보다 효율적인 제조에 있으며, 여기서 결정형 형태, 중합체 및 선택적 부형제를 포함하는 액체 분산물은 용매 시스템 중에 공동-용해되어 액체 분산물을 형성한다.

사용되는 용매 시스템은 특정 비로 하나 이상의 용매를 포함할 수 있고, 여기서 용매 비는 액체 분산물을 제조하기 위해 화합물 (1) 및 중합체를 용해시키기 위한 최적 공정을 제공한다. 용매 시스템 중 용매의 최적 혼합물 및 비는 용량 부하 및 사용되는 중합체의 양 및 유형, 특히 중합체의 분자량의 균형에 의존한다.

본원에서 기재되는 양태에는 THF(테트라하이드로푸란), MeOH(메탄올), EtOH(에탄올), 아세톤, EtOH-95(에탄올 95% 도수), 절대 EtOH(에탄올 99.99% 도수), DCM(디클로로메탄), IPA(이소프로판올), DMSO(디메틸설폭시드), DMF(디메틸포름아미드), 물 또는 이의 혼합물로부터 선택되는 하나 이상의 용매가 포함된다.

본원에서 기재되는 바와 같이 사용하기 위한 용매 시스템의 하나의 양태는 적어도 하나의 다른 용매와의 혼합물 중 DCM을 포함할 수 있다. 본원에서 기재되는 바와 같이 사용하기 위한 적어도 하나의 다른 용매와의 혼합물 중 DCM을 포함하는 용매 시스템의 하나의 양태는 DCM:아세톤, DCM:DMSO, DCM:EtOH-95, DCM:절대-EtOH, DCM:IPA, DCM:MeOH 또는 DCM:THF로부터 선택되는 용매 시스템을 포함할 수 있다. 특정 양태는 DCM:DMSO 또는 DCM:MeOH로부터 선택되는 용매의 혼합물을 포함할 수 있다.

본원에서 기재되는 바와 같은 용매 시스템 혼합물 중에 사용되는 DCM의 양에는 약 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100%의 양이 포함된다. 하나의 양태에서, 본원에서 기재되는 바와 같은 용매 시스템 혼합물 중 사용되는 DCM의 양에는 약 5% 내지 약 10%, 약 10% 내지 약 15%, 약 15% 내지 약 20%, 약 20% 내지 약 25%, 약 25% 내지 약 30%, 약 30% 내지 약 35%, 약 35% 내지 약 40%, 약 40% 내지 약 45%, 약 45% 내지 약 50%, 약 50% 내지 약 55%, 약 55% 내지 약 60%, 약 60% 내지 약 65%, 약 65% 내지 약 70%, 약 70% 내지 약 75%, 약 75% 내지 약 80%, 약 80% 내지 약 85%, 약 85% 내지 약 90%, 약 90% 내지 약 95% 또는 약 95% 내지 약 100% 범위의 양이 포함된다.

본원에서 기재되는 바와 같은 DCM과의 용매 시스템 혼합물 중 사용되는 다른 용매의 양에는 약 0%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% 또는 95%의 양이 포함된다. 하나의 양태에서, 본원에서 기재되는 바와 같은 DCM과의 용매 시스템 혼합물 중 사용되는 다른 용매의 양에는 약 0% 내지 약 5%, 약 5% 내지 약 10%, 약 10% 내지 약 15%, 약 15% 내지 약 20%, 약 20% 내지 약 25%, 약 25% 내지 약 30%, 약 30% 내지 약 35%, 약 35% 내지 약 40%, 약 40% 내지 약 45%, 약 45% 내지 약 50%, 약 50% 내지 약 55%, 약 55% 내지 약 60%, 약 60% 내지 약 65%, 약 65% 내지 약 70%, 약 70% 내지 약 75%, 약 75% 내지 약 80%, 약 80% 내지 약 85%, 약 85% 내지 약 90% 또는 약 90% 내지 약 95% 범위의 양이 포함된다.

하나의 양태에서, 본원에서 기재되는 바와 같은 용매 시스템 중 사용되는 DCM의 양에는 약 10% 내지 약 100% 범위의 양, 약 30% 내지 약 87% 범위의 양 또는 약 50% 내지 약 86% 범위의 양, 약 33% 내지 약 87% 범위의 양, 약 65% 내지 약 87% 범위의 양이 포함된다.

하나의 양태에서, 본원에서 기재되는 바와 같은 DCM과의 용매 시스템 혼합물 중 사용되는 다른 용매의 양에는 약 0% 내지 약 100% 범위의 양, 약 5% 내지 약 13% 범위의 양 또는 약 50% 내지 약 86% 범위의 양, 약 33% 내지 약 87.5% 범위의 양, 약 65% 내지 약 87.5% 범위의 양이 포함된다.

하나의 양태에서, 본원에서 기재되는 바와 같은 DCM과의 용매 시스템 혼합물 중에 사용되는 DCM 및 다른 용매의 양의 비(여기서 비는 DCM:용매로 표현됨)에는 DCM:아세톤, DCM:DMSO, DCM:EtOH-95, DCM:절대-EtOH, DCM:IPA, DCM:MeOH 또는 DCM:THF에 대한 비가 포함된다.

하나의 양태에서, DCM:아세톤의 비는 약 50:50일 수 있다. 하나의 양태에서, DCM:DMSO의 비는 약 50:50, 약 65:35, 약 77:23, 약 80:20, 또는 약 95:5일 수 있다. 하나의 양태에서, DCM:EtOH의 비는 약 80:20일 수 있다. 하나의 양태에서, DCM:EtOH-95의 비는 약 50:50, 약 80:20, 약 86:14, 87:13 또는 약 87.5:12.5일 수 있다. 하나의 양태에서, DCM:IPA의 비는 약 50:50일 수 있다. 하나의 양태에서, DCM:MeOH의 비는 약 50:50, 약 80:20, 약 86:14, 87:13 또는 약 87.5:12.5일 수 있다. 하나의 양태에서, DCM:THF의 비는 약 33:67일 수 있다.

최적 용매 시스템의 설계에서의 또 다른 요인에는 사용되는 부형제, 특히 중합체 및 대응하는 분무 건조된 중간체 중합체 매트릭스의 양친매성 특징에 영향을 미치는 부형제의 양 및 유형이 포함되며, 여기서 중합체와 화합물 (1)의 소수성 및 친수성 상호작용은 궁극적으로 위 환경에서 영향을 받는다.

하나의 양태에서, 사용되는 중합체는 친수성 중합체이다.

친수성 매트릭스로부터의 약물 방출에 영향을 미치는 요인 중 하나에는 중합체의 점도, 중합체 대 약물의 비, 중합체의 혼합물, 압축 압력, 정제의 두께, 약물의 입자 크기, 매트릭스의 pH, 정제 내 포획된 공기, 약물의 분자 크기, 약물의 분자 기하구조, 약물의 용해도, 부형제 또는 첨가제의 존재, 및 이들 성분의 도입 모드(Patel VF, Patel NM. Statistical Evaluation of Influence of Viscosity and Content of Polymer on Dipyridamole Release From Floating Matrix Tablets: A Technical Note. AAPS PharmSciTech. 2007; 8(3): Article 69)가 포함된다.

하나의 양태에서, 사용되는 중합체는 PVP로부터 선택된다.

또한 무정형 형태의 화합물 (1) 및 중합체를 포함하는 고체 분산물을 제조하는 방법이 포괄된다.

고체 분산물은 비제한적으로 용매 증발, 용매 제거, 분무-건조, 상 반전 캡슐화, 자발적 유화, 코아세르베이트화, 고온 용융 캡슐화, 고온 용융 압출, 분무-용융, 구슬화 및 연마를 포함하는, 당업자에게 알려진 임의의 매트릭스 형성 방법을 사용하여 제작될 수 있다. 고체 분산물은 비제한적으로 정제화, 압출-구형화 및 다중미립자 투여형을 위한 유동화층 코팅 및 캡슐-충전을 포함하는 임의의 표준 약학 기법을 사용하여 경구 투여형으로 추가 가공될 수 있음이 이해된다.

접착 및 응집 방지의 일차적 원천은 매트릭스를 형성하는 중합체(들)의 성질 및 제조 방법임이 당업자에게 알려져 있지만, 상당량의 평가가 무정형 형태의 화합물 (1) 및 중합체를 포함하는 고체 분산물의 중합체 매트릭스를 제조하기 위해 요구된다.

하나의 양태에서, 방법에는 용매 시스템 중 화합물 (1) 및 중합체를 공동-용해시켜 액체 분산물을 제조하는 단계에 이어 용매를 제거하는 단계가 포함된다.

하나의 양태에서, 형성되는 중간체는 고체 분산물이다.

하나의 양태에서, 본원에서 고체 분산물을 형성하는 방법에는 용해된 중합체 및 화합물 (1)의 분산된 미세 입자를 함유하는 용액의 분무 건조를 포함하는 적합한 수단에 의해 용매를 제거하는 단계가 포함된다. 또 다른 방법에는 중합체를 용해시키는 단계 및 화합물을 용해시키거나 현탁하는 단계, 이어서 용액을 중합체 및 화합물 (1)에 대한 큰 부피의 항-용매로 희석하는 단계가 관여되며, 여기서 용매는 항-용매와 실질적으로 혼화성이다.

하나의 양태에서, 용액은 마이크로입자를 형성하기 위해 상호 용매 중 공동-용해된 후 분무-건조된 화합물-중합체 혼합물을 포함한다. 중합체 시스템은 마이크론화된 화합물 입자 크기를 유지함으로써 증가된 표면적으로 인해 화합물 (1)의 보다 신속한 용해를 위한 매트릭스로서 작용한다.

이어서 생성되는 분무 건조된 중간체(SDI)에는 경구 투여를 위한 정제 또는 캡슐 투여형의 제조에서 사용하기 위해 적합한 약학 부형제가 도입된다.

분무-건조 용액 중 화합물 (1)의 용량 부하는 약 1% 내지 약 90%(w/w), 약 1% 내지 약 50% w/w, 20% 내지 약 70% w/w, 20% 내지 약 60% w/w, 30% 내지 약 40% w/w 또는 약 20% 내지 약 30% w/w 범위일 수 있다.

하나의 양태에서, 무정형 형태의 화합물 (1)은 분무 건조된 중간체가 수득됨에 따라 형성된다.

생체이용 가능한 경구 투여형을 제공하기 위해 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제와의 친밀한 혼합물로 중간체를 포함하는 약학 조성물 중 분무 건조된 중간체의 용도가 또한 기재된다.

부형제

제형에는 하나 이상의 부형제가 포함될 수 있다. 적합한 부형제에는 용매, 공-용매, 유화제, 가소제, 계면활성제, 증점제, pH 변형제, 연화제, 항산화제, 및 킬레이트화제, 수화제, 및 물 흡수제가 포함된다. 제형에는 또한 하나 이상의 첨가제, 예를 들어, 염료, 착색된 안료, 진주광택제, 탈취제, 및 냄새 차폐제가 포함될 수 있다.

선택될 수 있는 다른 적합한 부형제는 당업자에게 알려져 있으며 비제한적으로 충전제 또는 희석제(예컨대, 수크로스, 전분, 만니톨, 소르비톨, 락토스, 글루코스, 셀룰로스, 활석, 칼슘 포스페이트 또는 칼슘 카보네이트 등), 결합제(예컨대, 셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 하이드록시메틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 폴리프로필피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 아라비아 검, 폴리에틸렌글리콜 또는 전분 등), 붕해제(예컨대, 나트륨 전분 글리콜레이트, 크로스카르멜로스 나트륨 등), 윤활제(예컨대, 마그네슘 스테아레이트, 경질 무수 규산, 활석 또는 나트륨 라우릴 설페이트 등), 풍미제(예컨대, 시트르산, 또는 멘톨 등), 보존제(예컨대, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 바이설파이트, 메틸파라벤 또는 프로필파라벤 등), 안정화제(예컨대, 시트르산, 나트륨 시트레이트 또는 아세트산 등), 현탁화제(예컨대, 메틸셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈 또는 알루미늄 스테아레이트 등), 붕해제(예컨대, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 등), 계면활성제(예컨대, 나트륨 라우릴 설페이트, 폴락사머, 폴리소르베이트 등), 항산화제(예컨대, 에틸렌 디아민 테트라아세트산(EDTA), 부틸화된 하이드록실 톨루엔(BHT) 등) 및 가용화제(예컨대, 폴리에틸렌 글리콜, 솔루톨(SOLUTOL)^®, 겔루시어(GELUCIRE)^® 등)가 포함된다. 약학 조성물 중 본원에서 제공되는 화합물 (1)의 유효량은 요망되는 효과를 발휘할 수준일 수 있다.

본원에서 "충전제"로도 나타내는 희석제는 전형적으로 실질적 크기가 정제의 압축 또는 비드 및 과립의 형성을 위해 제공되도록 고체 투여형의 부피를 증가시키기 위해 필요하다. 적합한 희석제에는 비제한적으로 2칼슘 포스페이트 탈수화물, 칼슘 설페이트, 락토스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스, 마이크로결정성 셀룰로스, 카올린, 나트륨 클로라이드, 건조 전분, 가수분해된 전분, 사전젤라틴화된 전분, 실리콘 디옥시드, 티타늄 옥시드, 마그네슘 알루미늄 실리케이트 및 분말화된 당이 포함된다.

분산제에는 특히 물, 포스페이트-완충 식염수(PBS), 식염수, 글루코스, 나트륨 라우릴 설페이트(SLS), 폴리비닐피롤리돈(PVP), 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 및 하이드록시프로필메틸셀룰로스가 포함된다(HPMC 결합제는 고체 투여형 제형에 응집성 품질을 부여하고, 이에 따라 정제, 비드 또는 과립이 투여형의 형성 후 온전하게 유지됨을 확실히 하기 위해 사용된다. 적합한 결합 물질에는 비제한적으로 전분, 사전젤라틴화 전분, 젤라틴, 당(수크로스, 글루코스, 덱스트로스, 락토스 및 소르비톨 포함), 폴리에틸렌 글리콜, 왁스, 아카시아, 트래거캔스와 같은 천연 및 합성 검, 나트륨 알기네이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로스("HPMC"), 마이크로결정성 셀룰로스("MCC") , 하이드록시프로필셀룰로스, 에틸셀룰로스를 포함하는 셀룰로스, 및 비검(veegum), 및 아크릴산 및 메타크릴산 공중합체, 메타크릴산 공중합체, 메틸 메타크릴레이트 공중합체, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체, 폴리아크릴산/폴리메타크릴산 및 폴리비닐피롤리돈(PVP)과 같은 합성 중합체가 포함된다.

윤활제는 정제 제조를 촉진하기 위해 사용되었다. 적합한 윤활제의 예에는 비제한적으로 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 스테아르산, 글리세롤 베헤네이트, 폴리에틸렌 글리콜, 활석, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 훈증 실리카 및 미네랄 오일이 포함된다.

붕해제는 투여형 붕해를 촉진하거나; 투여 후 "절단"하기 위해 사용되며, 일반적으로는 비제한적으로 전분, 나트륨 전분 글리콜레이트, 나트륨 카복시메틸 전분, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 사전젤라틴화 전분, 점토, 셀룰로스, 알기닌, 검 또는 가교 PVP(크로스포비돈, POLYPLASDONE XL)와 같은 가교 중합체, 크로스카르멜로스 나트륨이 포함된다.

안정화제는, 예로서, 산화적 반응이 포함되는 활성 성분 분해 반응을 억제하거나 지연하기 위해 사용된다.

계면활성제는 음이온성, 양이온성, 양쪽성 또는 비이온성 표면 활성 제제일 수 있다. 적합한 음이온성 계면활성제에는 비제한적으로 카복실레이트, 설포네이트 및 설페이트 이온을 함유하는 것들이 포함된다. 음이온성 계면활성제의 예에는 나트륨 도데실벤젠 설포네이트와 같은 장쇄 알킬 설포네이트 및 알킬 아릴 설포네이트의 나트륨, 칼륨, 암모늄; 나트륨 도데실벤젠 설포네이트와 같은 디알킬 나트륨 설포숙시네이트; 나트륨 비스-(2 에틸티옥실)-설포숙시네이트와 같은 디알킬 나트륨 설포숙시네이트, 및 나트륨 라우릴 설페이트와 같은 알킬 설페이트가 포함된다.

양이온성 계면활성제에는 비제한적으로 벤잘코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드, 세트리모늄 브로마이드, 스테아릴 디메틸벤질 암모늄 클로라이드, 폴리옥시에틸렌 및 코코넛 아민과 같은 사차 암모늄 화합물이 포함된다. 비이온성 계면활성제의 예에는 에틸렌 글리콜 모노스테아레이트, 프로필렌 글리콜 미리스테이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 스테아레이트, 폴리글리세릴-4-올레에이트, 소르비탄 아실레이트, 수크로스 아실레이트, PEG-150 라우레이트, PEG-400 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌 모노라우레이트, 폴리소르베이트, 폴리옥시에틸렌 옥틸페닐에테르, PEG-1000 세틸 에테르, 폴리옥시에틸렌 트리데실 에테르, 폴리프로필렌 글리콜 부틸 에테르, I 폴록사머(Poloxamer) 401, 스테아로일 모노이소프로판올아미드, 및 폴리옥시에틸렌 수소화 우지 아미드가 포함된다. 양쪽성 계면활성제의 예에는 나트륨 N-도데실-p-알라닌, 나트륨 N-라우릴--이미노디프로피오네이트, 미리스토암포아세테이트, 라우릴 베타인 및 라우릴 설포베타인이 포함된다.

요망되는 경우, 정제, 비드, 과립, 또는 입자는 또한 수화제 또는 유화제, 염료, pH 완충제 또는 보존제와 같은 소량의 무독성 보조 성분을 함유할 수 있다.

제형은 정제, 캡슐, 미니탭, 충전 정제, 삼투압 장치, 슬러리, 분산물, 또는 현탁액 형태일 수 있다. 바람직한 양태에서, 제형은 정제, 다중미립자 조성물, 또는 캡슐과 같은 고체 경구 투여량 제형이다.

화합물 (1)은 제형으로 투여될 수 있고 여기서 무정형 형태의 화합물 (1) 및 PVP와 같은 친수성 중합체를 포함하는 분무 건조된 중간체는 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 희석제와의 혼합물로 있다. 약학 제형은 당업자에게 알려져 있는 표준 절차를 사용하여 제조될 수 있다.

즉시 방출

하나의 양태에서, 조성물은 즉시 방출 제형에 포함된다. 바람직하게는 화합물 (1)은 무정형 형태의 화합물 (1) 및 중합체를 포함하는 분무 건조된 중간체의 마이크로입자 형태이다. 마이크로입자는 중합체에 의한 응집에 대해 안정화된다; 따라서, 임의의 표준 정제, 또는 캡슐 경구 투여형이 사용될 수 있다. 마이크로입자는 경구 투여를 위한 정제, 슬러리 또는 분산물로 추가 제형화되거나 젤라틴 캡슐과 같은 캡슐에 배치될 수 있다.

분무 건조된 중간체의 중합체의 매트릭스는 바람직하게는 다공성이거나, 다르게는 위장관의 유체 중 화합물 (1)의 용이한 용해를 허용한다. 이는 용해되지 않은 입자의 응집에 의해 유효 입자 면적의 감소 없이 화합물 (1)의 신속한 용해를 허용한다. 생체접착성인 매트릭스는 화합물이 흡수되는 동안 위 또는 상부 내장에 입자를 보유하는 경향에 의해 흡수를 추가 증강시킨다.

제어 방출

지연 방출/연장 방출 약학 조성물은 SDI를 약학적으로 허용 가능한 이온 교환 수지로 복합체화하고 이러한 복합체를 코팅함으로써 수득될 수 있다. SDI는 화합물 (1)을 그 코어 복합체로부터 위장관액 내로의 확산을 제어하기 위한 장벽으로 작용할 성분으로 코팅된다. 선택적으로, SDI는 위 내에서 용량 부하의 10% 미만을 방출하는 최종 투여형을 수득하기 위해 위의 산 환경에서는 불용성이고 하부 GI관의 염기성 환경에서는 가용성인 중합체 막으로 코팅된다.

적합한 제어 방출 코팅 물질의 예에는 비제한적으로 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트와 같은 셀룰로스 중합체; 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 다당류, 아크릴산 중합체 및 공중합체, 또는 메타크릴산 수지가 포함된다.

추가적으로, 코팅 물질은 가소제, 안료, 착색제, 활택제, 안정화제, 포어 형성제, 및 계면활성제와 같은 통상적 담체를 함유할 수 있다.

따라서, 방출 속도는 정제의 용해를 변경하기 위해 정제를 당, 장용성 중합체 또는 젤라틴으로 코팅함으로서 변경될 수 있다. 구강 내 정제의 조숙한 용해는 HPMC(증가된 중합체 길이 및 더 높은 점도를 갖는 등급) 또는 젤라틴과 같은 친수성 중합체로 코팅함으로써, 위 내 용해를 유도하여 방지될 수 있다.

조성물은 또한 화합물 (1) 대 담체 비를 증가시킴으로써 방출을 위한 시기를 연장시키도록 설계될 수 있고, 방출은 약 90분에(시험관내) 약 80% 유도된다. 증가된 상대 화합물 농도는 중합체 매트릭스 내 유효 약물 도메인 크기를 증가시키는 효과를 갖는 것으로 여겨진다. 증가된 약물 도메인 크기는 더 느린 약물 용해를 유도한다. 특정 유형의 친수성 중합체를 함유하는 중합체 매트릭스의 경우, 중합체는 점막접착성 물질로서 작용하며 위장관에서 약물의 체류 시간을 증가시킬 것이다. 중합체 매트릭스의 점막접착성 특성과 조합된 증가된 약물 용해 속도는 (1) 약물의 증가된 섭취 및 (2) BCS 클래스 II 약물에 대한 섭식 및 절식 상태에서 확인되는 차이의 감소를 유도한다.

본원에서 기재되는 경구 투여량 제형은 다양한 질환 및 장애를 치료하기 위해 사용될 수 있다. 이들 제형은 생체접착성 중합체를 함유하지 않는 제형에 비해 개선된 생체이용률을 갖는다. 제형은 내장 조직 내로의 약물 확산을 촉진하도록 설계된다. 제형은 약물을 느리게, 빠르게 또는 단계식(맥박성) 방식으로 방출하도록 설계될 수 있다.

따라서, 본 발명의 출원은 식품 효과를 거치지 않는 증가된 용량 부하 및 개선된 용해도를 갖는 약학 조성물을 제공한다.

사용 방법

또한 본원에서 기재되는 병태를 치료하는 방법이 본원에서 포괄된다. 하나의 양태에서, 본원에서 기재되는 병태를 치료하는 방법에는 이를 필요로 하는 환자에게 단일 제제 치료법으로서의 화합물 (1)의 투여가 수반된다. 특정 양태에서, 단일 제제로서, 유효량의 화합물 (1)을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 본원에서 기재되는 병태를 치료하는 방법이 본원에서 제시된다. 또 다른 양태에서, 단일 활성 성분으로서, 화합물 (1), 및 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 비히클을 포함하는 약학 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 본원에서 기재되는 병태를 치료하는 방법이 본원에서 제시된다.

또 다른 양태에서, 본원에서 기재되는 병태를 치료하는 방법에는 이를 필요로 하는 환자에게 또 다른 치료법과 조합된 화합물 (1)의 투여가 수반된다. 이러한 방법에는 추가적인 치료법의 투여 전에, 이와 동시에, 또는 후에 화합물 (1)을 투여하는 단계가 관여될 수 있다. 특정한 양태에서, 이러한 방법은 부가적인 또는 상승적 효과를 갖는다. 특정 양태에서, 유효량의 화합물 (1) 및 유효량의 또 다른 치료법을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 본원에서 기재되는 병태를 치료하는 방법이 본원에서 제시된다.

특정 양태에서, DHODH의 생산을 억제하기 적합한 임의의 병태는 본원에서 제공되는 방법에 따라 치료받을 수 있다. 또 다른 특정 양태에서, 본원에서 제공되는 방법에 따라 치료받는 병태는 급성 또는 만성 백혈병으로 구성되는 군으로부터 선택되는 백혈병이며, 여기서 급성 백혈병은 급성 림프구 백혈병, 골수모구, 전골수구, 골수단핵구, 단핵구, 적백혈구 백혈병과 같은 급성 골수구 백혈병 또는 골수형성이상 증후군으로부터 선택되며; 만성 백혈병은 만성 골수구(과립구) 백혈병, 만성 림프구 백혈병, 털세포 백혈병; 또는 진성 적혈구증가증 등으로부터 선택된다.

투여량 및 투여

본원에서 기재되는 병태를 치료하는 방법에 따르면, 화합물 또는 이의 약학 조성물은 유익한 또는 치료 효과를 유도하는 양으로 다양한 경로에 의해 이를 필요로 하는 대상체에 투여될 수 있다. 화합물 (1) 또는 이의 약학 조성물은 본원에서 기재되는 병태를 치료하는 방법에 따라 이를 필요로 하는 대상체에 경구 투여될 수 있다. 화합물 (1) 또는 이의 약학 조성물의 경구 투여는 이러한 치료를 필요로 하는 대상체가 화합물 또는 약학 조성물을 복용하는 요법을 준수하는 것을 촉진할 수 있다. 따라서, 특정 양태에서, 화합물 (1) 또는 이의 약학 조성물은 이를 필요로 하는 대상체에 경구 투여된다.

본원에서 제공되는 화합물 (1)의 약학 조성물 또는 형태는 식품 또는 물을 포함하거나 포함하지 않고, 경구 투여될 수 있다.

다른 투여 경로에는 비제한적으로 정맥내, 피내, 척수내, 근육내, 피하, 비강내, 흡입, 경피, 국소, 경점막, 두개내, 종양내, 경막외 및 활막내가 포함된다. 하나의 양태에서, 화합물 (1) 또는 이의 약학 조성물은 이를 필요로 하는 대상체에 전신(예컨대, 비경구) 투여된다. 또 다른 양태에서, 화합물 (1) 또는 이의 약학 조성물은 이를 필요로 하는 대상체에 국소(예컨대, 종양내) 투여된다. 하나의 양태에서, 화합물 (1) 또는 이의 약학 조성물은 화합물이 혈액-뇌 장벽을 통과하도록 허용하는 경로를 통해(예컨대, 경구) 투여된다.

하나 이상의 추가적인 치료법과 조합된 화합물 (1)의 투여가 관여되는 본원에서 기재되는 병태를 치료하는 방법에 따라, 화합물 및 하나 이상의 추가적인 치료법은 동일한 경로 또는 상이한 투여 경로에 의해 투여될 수 있다.

화합물 (1) 또는 이의 약학 조성물의 투여량 및 투여 빈도는 본원에서 기재되는 병태를 치료하는 방법에 따라 이를 필요로 하는 대상체에 투여되어 임의의 부작용을 최소화하면서 유효할 것이다. 화합물 (1) 또는 이의 약학 조성물의 정확한 투여량 및 투여 빈도는 치료를 필요로 하는 대상체에 관련된 요인의 견지에서, 실시자에 의해 결정될 수 있다. 고려될 수 있는 요인에는 질환 상태의 중증도, 대상체의 일반 건강, 대상체의 연령, 체중, 및 성별, 식이, 투여 시간 및 빈도, 약물 조합(들), 반응 민감도, 및 치료법에 대한 관용성/반응이 포함된다. 화합물 (1) 또는 이의 약학 조성물의 투여량 및 투여 빈도는 충분한 수준의 화합물을 제공하거나 요망되는 효과를 유지하기 위해 경시적으로 조정될 수 있다.

특정한 양태에서, 화합물 (1) 또는 이의 약학 조성물은 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회, 또는 1일 4회 본원에서 기재되는 병태를 치료하는 방법에 따라 대상체에 투여된다. 일부 양태에서, 화합물 (1) 또는 이의 약학 조성물은 격일(즉, 교대하는 날마다) 1회, 2회, 3회, 또는 4회, 2일 1회, 2회, 3회, 또는 4회, 3일 1회, 4일 1회, 2회, 3회, 또는 4회, 5일 1회, 2회, 3회, 또는 4회, 1주 1회, 2회, 3회, 또는 4회, 2주 1회, 2회, 3회, 또는 4회, 3주 1회, 2회, 3회, 또는 4회, 4주 1회, 2회, 3회, 또는 4회, 5주 1회, 2회, 3회, 또는 4회, 6주 1회, 2회, 3회, 또는 4회, 7주 1회, 2회, 3회, 또는 4회, 또는 8주 1회, 2회, 3회, 또는 4회 본원에서 기재되는 병태를 치료하는 방법에 따라 대상체에 투여된다. 특정 양태에서, 화합물 (1) 또는 이의 약학 조성물은 주기로 본원에서 기재되는 병태를 치료하는 방법에 따라 대상체에 투여되며, 여기서 화합물 또는 약학 조성물은 일정 시기 동안 투여된 후, 휴지기가 뒤따른다(즉, 화합물 또는 약학 조성물이 일정 시기 동안 투여되지 않음).

특정한 양태에서, 화합물 (1) 또는 이의 약학 조성물은 하기 중 하나 이상을 달성하는 투여량 및 투여 빈도로 본원에서 제공되는 신생물을 치료하는 방법에 따라 이를 필요로 하는 대상체에 투여된다: (i) 본원에서 기재되는 병태를 갖는 대상체 또는 사전-확립된 인간 종양을 갖는 동물 모델의 DHODH 또는 다른 혈관신생성 또는 염증성 매개체의 생산 및/또는 농도 또는 종양 혈류 또는 대사의 변화, 또는 종양주위 염증 또는 부종을 감소시키고; (ii) 신생물을 갖는 대상체 또는 사전-확립된 인간 종양을 갖는 동물 모델의 하기 DHODH의 1개, 2개, 3개 또는 초과, 또는 모든 농도를 감소시키고; (iii) 신생물을 갖는 대상체에서 종양 및/또는 이와 연관된 하나 이상의 증상의 중증도를 감소시키거나 완화하고; (iv) 신생물을 갖는 대상체에서 신생물과 연관된 증상의 수 및/또는 하나 이상의 증상의 기간을 감소시키고; (v) 신생물을 갖는 대상체 또는 사전-확립된 인간 종양을 갖는 동물 모델에서 신생물과 연관된 하나 이상의 증상의 개시, 진행 또는 재발을 방지하고; (vi) 신생물을 갖는 대상체 또는 사전-확립된 인간 종양을 갖는 동물 모델에서 종양의 크기를 감소시키고; (vii) 대상체 또는 사전-확립된 인간 종양을 갖는 동물 모델에서 악성 신생물과 연관된 혈관신생을 감소시키고; 및/또는 (vii) 신생물을 갖는 대상체 또는 사전-확립된 인간 종양을 갖는 동물 모델에서 또 다른 치료법의 치료 효과를 증강시키거나 개선한다.

특정한 양태에서, 화합물 (1) 또는 이의 약학 조성물은 하기 중 하나 이상을 일으키는 투여량 및 투여 빈도로 본원에서 제공되는 신생물 또는 비-신생물 병태를 치료하는 방법에 따라 이를 필요로 하는 대상체에 투여된다: (i) 신생물 또는 비-신생물 병태를 갖는 대상체 또는 사전-확립된 인간 종양을 갖는 동물 모델의 혈액 중 순환 종양 세포(CTC)의 수 감소; (ii) 병태를 갖는 대상체의 혈액 중 종양 세포와 연관된 순환 DNA 또는 RNA의 감소; (iii) 약 6개월 또는 초과, 약 7개월 또는 초과, 약 8개월 또는 초과, 약 9개월 또는 초과, 또는 약 12개월 또는 초과 동안 신생물 또는 비-신생물 병태를 갖는 환자의 생존; (iv) 신생물 병태를 갖는 대상체 또는 사전-확립된 인간 종양을 갖는 동물 모델에서 신생물 병태와 연관된 종양의 퇴행 및/또는 신생물 병태와 연관된 종양의 진행 억제; (v) 신생물을 갖는 대상체 또는 사전-확립된 인간 종양을 갖는 동물 모델에서 신생물의 성장 감소 및/또는 신생물과 연관된 종양의 종양 크기(예컨대, 부피, 단면적 또는 지름) 감소; (vi) 디지털 직장 검사, 초음파(예컨대, 경직장 초음파), CT 스캔, PET 스캔, DCE-MRI, 및 MRI와 같은 당업자에게 이용 가능한 통상적 방법에 의해 측정되는 표준 치료법의 투여 후 신생물을 갖는 대상체 또는 사전-확립된 인간 종양을 갖는 동물 모델에서 신생물과 연관된 종양의 크기가 유지되고/되거나 종양이 증가하지 않거나 유사한 종양의 증가보다 적게 증가함; (vii) 신생물을 갖는 대상체 또는 사전-확립된 인간 종양을 갖는 동물 모델에서 신생물과 연관된 종양의 형성 감소; (viii) 신생물을 갖는 대상체 또는 사전-확립된 인간 종양을 갖는 동물 모델에서 신생물과 연관된 원발성, 부위 및/또는 전이성 종양의 박멸, 제거, 또는 제어; (ix) 신생물을 갖는 대상체 또는 사전-확립된 인간 종양을 갖는 동물 모델에서 악성 신생물과 연관된 전이의 수 또는 크기 감소; (x) 종양의 재발 감소 또는 억제; (xi) 종양과 연관된 부종 또는 염증의 감소; (xii) 종양 혈관화의 억제 또는 감소; (xiii) 병리적인 혈관신생의 감소; 및/또는 (x) 악성 신생물을 갖는 대상체 또는 사전-확립된 인간 종양을 갖는 동물 모델에서 사전 확립된 종양 또는 신생물의 성장 감소 및/또는 사전 확립된 종양의 종양 크기(예컨대, 부피, 단면적 또는 지름)의 감소.

특정한 양태에서, 화합물 (1) 또는 이의 약학 조성물은 하기 중 하나 이상을 달성하는 투여량 및 투여 빈도로 본원에서 제공되는 비-신생물 병태를 치료하는 방법에 따라 이를 필요로 하는 대상체에 투여된다: (i) DHODH 또는 다른 혈관신생성 또는 염증성 매개체의 생산 또는 농도를 감소시키고; (ii) 비-신생물 병태를 갖는 대상체 또는 동물 모델의 하기 DHODH 중 1, 2, 3개 또는 초과, 모든 모든 농도를 감소시키고; (iii) 비-신생물 병태를 갖는 대상체에서 비-신생물 병태의 중증도 및/또는 이와 연관된 하나 이상의 증상을 감소시키거나 완화하고; (iv) 비-신생물 병태를 갖는 대상체에서 비-신생물 병태와 연관된 증상의 수 및/또는 하나 이상의 증상의 기간을 감소시키고; (v) 비-신생물 병태를 갖는 대상체에서 비-신생물 병태와 연관된 하나 이상의 증상의 개시, 진행 또는 재발을 방지하고; (vi) 비-신생물 병태와 연관된 염증을 감소시키고; (vii) 대상체 또는 동물 모델에서 비-신생물 병태와 연관된 병리적인 혈관신생을 감소시키고; 및/또는 (viii) 비-신생물 병태를 갖는 대상체 또는 동물 모델에서 또 다른 치료법의 치료 효과를 증강시키거나 개선함.

하나의 양태에서, 본원에서 기재되는 병태를 치료하는 방법에는 단위 투여량의 화합물 (1) 또는 이의 약학 조성물의 투여가 수반된다. 투여량은 효과적으로 결정되는 만큼 종종 투여될 수 있다(예컨대, 1일 1회, 2회 또는 3회, 격일마다, 1주 1회 또는 2회, 2주마다 또는 매월). 특정 양태에서, 본원에서 기재되는 병태를 치료하는 방법에는 약 0.1밀리그램(mg) 내지 약 30000 mg, 약 1 mg 내지 약 10000 mg, 약 5 mg 내지 약 1000 mg, 약 10 mg 내지 약 500 mg, 약 100 mg 내지 약 500 mg, 약 150 mg 내지 약 500 mg, 약 150 mg 내지 약 8000 mg, 약 250 mg 내지 약 8000 mg, 약 300 mg 내지 약 8000 mg, 또는 약 500 mg 내지 약 8000 mg 범위, 또는 그 사이의 임의의 범위인 단위 용량의 화합물 (1) 또는 이의 약학 조성물의 이를 필요로 하는 대상체에 대한 투여가 수반된다. 일부 양태에서, 본원에서 기재되는 병태를 치료하는 방법에는 약 15 mg, 16, mg, 17 mg, 18 mg, 19 mg, 20 mg, 21, mg, 22 mg, 23 mg, 24 mg, 25 mg, 26 mg, 27 mg, 28 mg, 29 mg, 30 mg 또는 40 mg의 단위 용량의 화합물 또는 이의 약학 조성물의 이를 필요로 하는 대상체에 대한 투여가 수반된다. 특정한 양태에서, 본원에서 기재되는 병태를 치료하는 방법에는 약 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 110 mg, 120 mg, 125 mg, 130 mg, 140 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg, 500 mg, 550 mg, 600 mg, 650 mg, 700 mg, 750 mg, 800 mg, 850 mg, 900 mg, 1000 mg, 1600 mg, 3200 mg, 4000 mg, 4500 mg, 5000 mg, 5500 mg, 6000 mg, 7000 mg, 7500 mg, 8000 mg 등의 단위 용량의 화합물 (1) 또는 이의 약학 조성물의 이를 필요로 하는 대상체에 대한 투여가 수반된다.

일부 양태에서, 본원에서 기재되는 병태를 치료하는 방법에는 적어도 약 0.1 mg, 1 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 110 mg, 120 mg, 125 mg, 130 mg, 140 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg, 500 mg, 550 mg, 600 mg, 650 mg, 700 mg, 750 mg, 800 mg, 850 mg, 900 mg, 1000 mg, 1600 mg, 3200 mg, 4000 mg, 4500 mg, 5000 mg, 5500 mg, 6000 mg, 7000 mg, 7500 mg, 8000 mg 등의 단위 용량의 화합물 (1) 또는 이의 약학 조성물의 이를 필요로 하는 대상체에 대한 투여가 수반된다. 특정한 양태에서, 본원에서 기재되는 병태를 치료하는 방법에는 약 35 mg 미만, 약 40 mg 미만, 약 45 mg 미만, 약 50 mg 미만, 약 60 mg 미만, 약 70 mg 미만, 또는 약 80 mg 미만의 단위 용량의 화합물 (1) 또는 이의 약학 조성물의 이를 필요로 하는 대상체에 대한 투여가 수반된다.

특정 양태에서, 본원에서 기재되는 병태를 치료하는 방법에는 약 20 mg 내지 약 500 mg, 약 40 mg 내지 약 500 mg, 약 40 mg 내지 약 200 mg, 약 40 mg 내지 약 150 mg, 약 75 mg 내지 약 500 mg, 약 75 mg 내지 약 450 mg, 약 75 mg 내지 약 400 mg, 약 75 mg 내지 약 350 mg, 약 75 mg 내지 약 300 mg, 약 75 mg 내지 약 250 mg, 약 75 mg 내지 약 200 mg, 약 100 mg 내지 약 200 mg, 또는 그 사이의 임의의 범위의 단위 용량의 화합물 (1) 또는 이의 약학 조성물의 이를 필요로 하는 대상체에 대한 투여가 수반된다. 다른 특정 양태에서, 본원에서 기재되는 병태를 치료하는 방법에는 약 20 mg, 35 mg, 40 mg, 50 mg, 60 mg, 75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg 또는 300 mg의 단위 용량의 화합물 (1) 또는 이의 약학 조성물의 이를 필요로 하는 대상체에 대한 투여가 수반된다. 일부 양태에서, 본원에서 기재되는 병태를 치료하는 방법에는 약 350 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 700 mg, 800 mg, 900 mg, 1000 mg, 1600 mg, 3200 mg, 4000 mg, 4500 mg, 5000 mg, 5500 mg, 6000 mg, 7000 mg, 7500 mg, 8000 mg 등의 단위 용량의 화합물 또는 이의 약학 조성물의 이를 필요로 하는 대상체에 대한 투여가 수반된다. 일부 양태에서, 단위 용량의 화합물 또는 이의 약학 조성물은 대상체에 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회; 격일(즉 교대하는 날마다) 1회, 2회 또는 3회; 2일 1회, 2회 또는 3회; 3일 1회, 2회 또는 3회; 4일 1회, 2회 또는 3회; 5일 1회, 2회 또는 3회; 1주, 2주, 또는 매월 1회, 2회 또는 3회 투여되며, 투여량은 경구 투여될 수 있다.

특정한 양태에서, 본원에서 기재되는 병태를 치료하는 방법에는 1일 약 20 mg 내지 약 500 mg 범위의 단위 용량의 화합물 (1) 또는 이의 약학 조성물의 이를 필요로 하는 대상체에 대한 경구 투여가 수반된다. 일부 양태에서, 본원에서 기재되는 병태를 치료하는 방법에는 1일 약 80 mg 내지 약 500 mg, 1일 약 100 mg 내지 약 500 mg, 1일 약 80 mg 내지 약 400 mg, 1일 약 80 mg 내지 약 300 mg, 1일 약 80 mg 내지 약 200 mg, 1일 약 200 mg 내지 약 300 mg, 1일 약 200 mg 내지 약 400 mg, 1일 약 200 mg 내지 약 500 mg 범위, 또는 그 사이의 임의의 범위인 단위 용량의 화합물 (1) 또는 이의 약학 조성물의 이를 필요로 하는 대상체에 대한 경구 투여가 수반된다.

특정 양태에서, 본원에서 기재되는 병태를 치료하는 방법에는 1일 1회 단위 용량의 약 200 mg의 화합물 (1) 또는 이의 약학 조성물의 경구 투여가 수반된다. 또 다른 특정 양태에서, 본원에서 기재되는 병태를 치료하는 방법에는 1일 2회 단위 용량 약 100 mg의 화합물 (1) 또는 이의 약학 조성물의 이를 필요로 하는 대상체에 대한 경구 투여가 수반된다. 또 다른 특정 양태에서, 본원에서 기재되는 병태를 치료하는 방법에는 1일 4회 단위 용량 약 50 mg의 화합물 (1) 또는 이의 약학 조성물 의 경구 투여가 수반된다. 특정 양태에서, 본원에서 기재되는 병태를 치료하는 방법에는 1일 2회 단위 용량 약 100 mg 내지 약 250 mg, 약 150 mg 내지 약 250 mg, 약 175 mg 내지 약 250 mg, 약 200 mg 내지 약 250 mg, 또는 약 200 mg 내지 약 225 mg의 화합물 (1) 또는 이의 약학 조성물의 이를 필요로 하는 대상체에 대한 경구 투여가 수반된다.

일부 양태에서, 본원에서 기재되는 병태를 치료하는 방법에는 제곱미터 당 mg(mg/m²)으로 표현되는 투여량의 화합물 (1) 또는 이의 약학 조성물의 투여가 수반된다. 화합물에 대한 mg/m²는, 예를 들어, 인간 용량 당량에 대한 mg/m² 용량을 수득하기 위해 동물에 대한 전환 인자를 킬로그램 당 mg(mg/kg)의 동물 용량으로 곱해서 결정될 수 있다. 규제 승인을 위해 FDA는 하기 전환 인자를 권장할 수 있다: 마우스 = 3, 햄스터 = 4.1, 래트 = 6, 기니 피그 = 7.7(Freireich 등, Cancer Chemother. Rep. 50(4):219-244 (1966)에 근거). 인간의 신장 및 체중은 체표면적의 Boyd 공식을 적용하여 인간 체표면적을 계산하기 위해 사용될 수 있다. 특정 양태에서, 본원에서 기재되는 병태를 치료하는 방법에는 약 0.1 mg/m² 내지 약 1000 mg/m² 범위, 또는 그 사이의 임의의 범위의 양의 화합물 또는 이의 약학 조성물의 이를 필요로 하는 대상체에 대한 투여가 수반된다.

본원에서 기재되는 병태를 치료하는 방법에서 사용될 수 있는 화합물 (1) 또는 약학 조성물의 다른 비제한적 예시적 용량에는 대상체 또는 샘플 중량 kg 당 mg 양이 포함된다. 특정한 양태에서, 본원에서 기재되는 병태를 치료하는 방법에는 약 0.001 mg/kg 내지 약 500 mg/kg, 약 0.01 mg/kg 내지 약 500 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 500 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 500 mg/kg, 약 10 mg/kg 내지 약 500 mg/kg, 약 100 mg 내지 약 500 mg/kg, 약 150 mg/kg 내지 약 500 mg/kg, 약 250 mg/kg 내지 약 500 mg/kg, 또는 약 300 mg/kg 내지 약 500 mg/kg 범위인 투여량의 화합물 (1) 또는 이의 약학 조성물의 이를 필요로 하는 대상체에 대한 투여가 수반된다. 일부 양태에서, 본원에서 기재되는 병태를 치료하는 방법에는 약 0.001 mg/kg 내지 약 100 mg/kg, 약 0.001 mg/kg 내지 약 50 mg/kg, 약 0.001 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 약 0.001 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 0.001 mg/kg 내지 약 5 mg/kg; 약 0.001 mg/kg 내지 약 1 mg/kg; 또는 약 0.001 mg/kg 내지 약 0.01 mg/kg 범위인 투여량의 화합물 (1) 또는 이의 약학 조성물의 이를 필요로 하는 대상체에 대한 투여가 수반된다. 이러한 양태에 따르면, 투여량은 1일, 격일 1회, 2회 또는 3회, 또는 1주 1회 또는 2회로 투여될 수 있고 투여량은 경구 투여될 수 있다.

특정한 양태에서, 본원에서 기재되는 병태를 치료하는 방법에는 약 0.01 mg/kg 내지 약 100 mg/kg, 약 0.01 mg/kg 내지 약 50 mg/kg, 약 0.01 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 약 0.01 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 0.01 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 0.01 mg 내지 약 1 mg/kg, 또는 약 0.01 mg/kg 내지 약 0.1 mg/kg 범위인 투여량의 화합물 (1) 또는 이의 약학 조성물의 이를 필요로 하는 대상체에 대한 투여가 수반된다. 일부 양태에서, 본원에서 기재되는 병태를 치료하는 방법에는 약 0.1 mg/kg 내지 약 100 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 50 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 4 mg/kg; 약 0.1 mg/kg 내지 약 3 mg/kg; 약 0.1 mg/kg 내지 약 2 mg/kg; 약 0.1 mg 내지 약 1.5 mg/kg, 약 0.1 mg 내지 약 1.2 mg/kg, 약 0.1 mg 내지 약 1 mg/kg, 또는 약 0.5 mg/kg 내지 약 1.5 mg/kg 범위인 투여량의 화합물 (1) 또는 이의 약학 조성물의 이를 필요로 하는 대상체에 대한 투여가 수반된다. 이러한 양태에 따르면, 투여량은 1일, 격일 1회, 2회 또는 3회, 또는 1주 1회 또는 2회 투여될 수 있고 투여량은 경구 투여될 수 있다.

특정 양태에서, 본원에서 기재되는 병태를 치료하는 방법에는 1일 2회 투여되는 약 0.1 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 4 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 3 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 2 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 2 mg/kg, 또는 약 1 mg/kg 내지 약 1.5 mg/kg의 투여량의 화합물 (1) 또는 이의 약학 조성물의 이를 필요로 하는 대상체에 대한 경구 투여가 수반된다. 특정한 양태에서, 본원에서 기재되는 병태를 치료하는 방법에는 1일 2회 약 0.1 mg/kg, 약 0.2 mg/kg, 약 0.3 mg/kg, 약 0.4 mg/kg, 약 0.5 mg/kg, 약 0.6 mg/kg, 약 0.7 mg/kg, 약 0.8 mg/kg, 약 0.9 mg/kg 또는 약 1 mg/kg의 투여량의 화합물 (1) 또는 이의 약학 조성물의 이를 필요로 하는 대상체에 대한 경구 투여가 수반된다. 특정 양태에서, 본원에서 기재되는 병태를 치료하는 방법에는 1일 2회 약 1.1 mg/kg, 약 1.2 mg/kg, 약 1.3 mg/kg, 약 1.4 mg/kg, 약 1.5 mg/kg, 약 1.6 mg/kg, 약 1.7 mg/kg, 약 1.8 mg/kg, 1.9 mg/kg 또는 약 2 mg/kg의 투여량의 화합물 (1) 또는 이의 약학 조성물의 이를 필요로 하는 대상체에 대한 경구 투여가 수반된다.

특정 양태에서, 본원에서 기재되는 병태를 치료하는 방법에는 신생물 또는 비-신생물 병태를 갖는 대상체 또는 동물 모델(예컨대, 사전-확립된 인간 종양을 갖는 동물 모델)에서 화합물의 표적 혈장 농도를 달성하는 투여량의 화합물 (1) 또는 이의 약학 조성물의 이를 필요로 하는 대상체에 대한 투여가 수반된다. 특정 양태에서, 본원에서 기재되는 병태를 치료하는 방법에는 신생물 또는 비-신생물 병태를 갖는 대상체 또는 동물 모델(예컨대, 사전-확립된 인간 종양을 갖는 동물 모델)에서 대략 0.001 μg/mL 내지 대략 100 mg/mL, 대략 0.01 μg/mL 내지 대략 100 mg/mL, 대략 0.01 μg/mL 내지 대략 10 mg/mL, 대략 0.1 μg/mL 내지 대략 10 mg/mL, 대략 0.1 μg/mL 내지 대략 500 μg/mL, 대략 0.1 μg/mL 내지 대략 200 μg/mL, 대략 0.1 μg/mL 내지 대략 100 μg/mL, 또는 대략 0.1 μg/mL 내지 대략 75 μg/mL 범위의 화합물의 혈장 농도를 달성하는 투여량의 화합물 (1) 또는 이의 약학 조성물의 이를 필요로 하는 대상체에 대한 투여가 수반된다. 특정 양태에서, 본원에서 기재되는 병태를 치료하는 방법에는 신생물 또는 비-신생물 병태를 갖는 대상체 또는 동물 모델(예컨대, 사전-확립된 인간 종양을 갖는 동물 모델)에서 대략 0.1 내지 대략 50 μg/mL, 대략 0.1 μg/mL 내지 대략 25 μg/mL, 대략 0.1 μg/mL 내지 대략 20 μg/mL 또는 대략 5 μg/mL 내지 대략 10 μg/mL 범위의 화합물의 혈장 농도를 달성하는 투여량의 화합물 (1) 또는 이의 약학 조성물의 이를 필요로 하는 대상체에 대한 투여가 수반된다. 이러한 혈장 농도를 달성하기 위해, 화합물 (1) 또는 이의 약학 조성물은 투여 경로에 따라, 0.001 μg 내지 100,000 mg으로 변하는 용량으로 투여될 수 있다. 특정한 양태에서, 화합물 (1)의 후속 용량은 대상체에 투여되는 최초 용량의 화합물 또는 이의 약학 조성물로 달성되는 화합물의 혈장 농도에 기반하여 이에 따라 조정될 수 있다.

특정 양태에서, 본원에서 기재되는 병태를 치료하는 방법에는 신생물 또는 비-신생물 병태를 갖는 대상체 또는 동물 모델(예컨대, 사전-확립된 인간 종양을 갖는 동물 모델)에서 DHODH의 표적 혈장 농도를 달성하는 투여량의 화합물 (1) 또는 이의 약학 조성물의 이를 필요로 하는 대상체에 대한 투여가 수반된다. 특정 양태에서, 본원에서 기재되는 병태를 치료하는 방법에는 기재된 병태를 갖는 대상체 또는 동물 모델(예컨대, 사전-확립된 인간 종양을 갖는 동물 모델)에서 대략 0.1 pg/mL 내지 대략 100 mg/mL, 대략 0.1 pg/mL 내지 대략 1 mg/mL, 대략 0.1 pg/mL 내지 대략 500 μg/mL, 대략 0.1 pg/mL 내지 대략 500 μg/mL, 대략 0.1 pg/mL 내지 대략 100 μg/mL, 또는 대략 4 pg/mL 내지 대략 10 μg/mL 범위의 DHODH의 혈장 농도를 달성하는 투여량의 화합물 (1) 또는 이의 약학 조성물의 이를 필요로 하는 대상체에 대한 투여가 수반된다. 이러한 혈장 농도를 달성하기 위해, 화합물 (1) 또는 이의 약학 조성물은 투여 경로에 따라, 0.1 pg 내지 100,000 mg으로 변하는 용량으로 투여될 수 있다. 특정한 양태에서, 후속 용량의 화합물 (1) 또는 이의 약학 조성물은 대상체에 투여되는 최초 용량의 화합물 또는 이의 약학 조성물로 달성된 DHODH의 혈장 농도에 기반하여 이에 따라 조정될 수 있다.

특정 양태에서, 본원에서 기재되는 병태를 치료하는 방법에는 신생물 또는 비-신생물 병태를 갖는 대상체 또는 동물 모델(예컨대 사전-확립된 인간 종양을 갖는 동물 모델)에서, 예컨대, 전신 자가조직방사선촬영과 같은 당분야에 알려진 임의의 조영 기법에 의해 결정되는 바와 같은 화합물의 요망되는 조직 대 혈장 농도 비를 달성하는 투여량의 화합물 (1) 또는 이의 약학 조성물의 이를 필요로 하는 대상체에 대한 투여가 수반된다.

일부 양태에서, 본원에서 기재되는 병태를 치료하는 방법에는 하나 이상의 용량의 유효량의 화합물 (1) 또는 약학 조성물의 이를 필요로 하는 대상체에 대한 투여가 관여되며, 여기서 유효량은 각각의 용량에 대해 동일할 수도 동일하지 않을 수도 있다. 특정 양태에서, 제1 용량의 화합물 (1) 또는 이의 약학 조성물이 제1 시기 동안 이를 필요로 하는 대상체에 투여된 후, 제2 용량의 화합물 (1)이 제2 시기 동안 대상체에 투여된다. 제1 용량은 제2 용량보다 클 수 있거나, 제1 용량은 제2 용량보다 작을 수 있다. 제3 용량의 화합물 (1)이 또한 제3 시기 동안 이를 필요로 하는 대상체에 투여될 수 있다.

일부 양태에서, 본원에서 기재되는 투여량은 투여되는 총량을 나타낸다; 즉, 하나를 초과하는 화합물이 투여되는 경우, 일부 양태에서, 투여량은 투여되는 총량에 대응한다. 특정 양태에서, 경구 조성물은 중량 기준으로 화합물 약 5% 내지 약 95%를 포함한다.

본원에서 기재되는 병태를 치료하는 방법에 따라 화합물 (1) 또는 약학 조성물이 이를 필요로 하는 대상체에 투여되는 시간의 길이는 유효한 것으로 결정되는 시기일 것이다. 특정한 양태에서, 본원에서 기재되는 병태를 치료하는 방법에는 신생물 또는 비-신생물 병태와 연관된 하나 이상의 증상의 중증도 및/또는 수가 감소할 때까지 일정 시기 동안 화합물 (1) 또는 이의 약학 조성물의 투여가 수반된다.

일부 양태에서, 본원에서 기재되는 병태를 치료하는 방법에는 최대 48주 동안 화합물 (1) 또는 이의 약학 조성물의 투여가 수반된다. 다른 양태에서, 본원에서 기재되는 병태를 치료하는 방법에는 최대 4주, 8주, 12주, 16주, 20주, 24주, 26주(0.5년), 52주(1년), 78주(1.5년), 104주(2년), 또는 130주(2.5년) 또는 초과 동안 화합물 (1) 또는 이의 약학 조성물의 투여가 수반된다. 특정한 양태에서, 본원에서 기재되는 병태를 치료하는 방법에는 무한한 시기 동안 화합물 (1) 또는 이의 약학 조성물의 투여가 수반된다. 일부 양태에서, 본원에서 기재되는 병태를 치료하는 방법에는 화합물 또는 이의 약학 조성물의 투여가 재개되기 전 휴지 기간(즉, 화합물이 투여되지 않는 기간)이 뒤따르는, 일정 시기 동안의 화합물 (1) 또는 이의 약학 조성물의 투여가 수반된다. 특정 양태에서, 본원에서 기재되는 병태를 치료하는 방법에는 1주 주기, 2주 주기, 3주 주기, 4주 주기, 5주 주기, 6주 주기, 8주 주기, 9주 주기, 10주 주기, 11주 주기, 또는 12주 주기와 같은 주기로의 화합물 또는 이의 약학 조성물의 투여가 수반된다. 이러한 주기에서, 화합물 (1) 또는 이의 약학 조성물은 1일 1회, 2회, 3회, 또는 4회 투여될 수 있다. 특정 양태에서, 본원에서 제시되는 전립샘 병태를 치료하는 방법에는 4주 주기로 1일 2회 화합물 (1) 또는 이의 약학 조성물의 투여가 수반된다.

특정 양태에서, 화합물 (1) 또는 이의 약학 조성물의 투여 시기는 하나 이상의 바이오마커 모니터링 파라미터, 예컨대, DHODH 또는 다른 혈관신생성 또는 염증성 매개체(예컨대, 사이토카인 또는 IL-6 또는 IL-8과 같은 인터류킨)의 농도; 종양 크기, 혈류, 또는 대사; 종양주위 염증 또는 부종에 의해 지정될 수 있다. 특정 양태에서, 화합물 (1) 또는 이의 약학 조성물의 투여 시기는 하나 이상의 모니터링 파라미터, 예컨대, DHODH 또는 다른 혈관신생성 또는 염증성 매개체(예컨대, 사이토카인 또는 IL-6 또는 IL-8과 같은 인터류킨)의 농도; 종양 크기, 혈류, 또는 대사; 및/또는 종양주위 염증 또는 부종에 기반하여 조정될 수 있다.

특정한 양태에서, 본원에서 기재되는 병태를 치료하는 방법에 따라, 화합물 (1) 또는 이의 약학 조성물은 식사(예컨대, 조식, 중식, 또는 석식) 전에, 이와 동시에, 또는 후에 이를 필요로 하는 대상체에 투여된다. 특정 양태에서, 본원에서 기재되는 병태를 치료하는 방법에 따라, 화합물 (1) 또는 이의 약학 조성물은 오전(예컨대, 5 am 내지 12 pm)에 이를 필요로 하는 대상체에 투여된다. 특정한 양태에서, 본원에서 기재되는 병태를 치료하는 방법에 따라, 화합물 (1) 또는 이의 약학 조성물은 점심(즉, 12 pm)에 이를 필요로 하는 대상체에 투여된다. 특정 양태에서, 본원에서 기재되는 병태를 치료하는 방법에 따라, 화합물 (1) 또는 이의 약학 조성물은 오후(예컨대, 12 pm 내지 5 pm)에, 저녁(예컨대, 5 pm 내지 취침시간)에, 및/또는 취침시간 후 이를 필요로 하는 대상체에 투여된다.

특정 양태에서, 화합물 (1) 또는 이의 약학 조성물의 용량은 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회; 격일(즉, 교대하는 날에) 1회, 2회 또는 3회; 2일 1회, 2회 또는 3회; 3일 1회, 2회 또는 3회; 4일 1회, 2회 또는 3회; 5일 1회, 2회 또는 3회; 1주, 2주 또는 매월 1회, 2회 또는 3회 대상체에 투여된다.

조합 치료법

이를 필요로 하는 대상체에 하나 이상의 추가적인 치료법과 조합된 화합물 (1)의 투여가 관여되는 본원에서 기재되는 병태의 치료를 위한 조합 치료법이 본원에서 제시된다. 특정 양태에서, 이를 필요로 하는 대상체에 유효량의 또 다른 치료법과 조합된 유효량의 화합물의 투여가 관여되는 본원에서 기재되는 병태의 치료를 위한 조합 치료법이 본원에서 제시된다.

본원에서 사용되는 용어 "조합된"은, 화합물 투여의 맥락에서, 본원에서 기재되는 병태를 치료하는 데 사용하기 위한 하나 이상의 추가적인 치료법(예컨대, 제제, 수술, 또는 방사선)의 투여 전에, 이와 동시에, 또는 후에 화합물의 투여를 나타낸다. 용어 "조합된"의 사용은 하나 이상의 화합물 및 하나 이상의 추가적인 치료법이 대상체에 투여되는 순서를 제한하지 않는다. 특정 양태에서, 화합물의 투여 및 하나 이상의 추가적인 치료법의 투여 간 시간 간격은 약 1~5분, 1~30분, 30분 내지 60분, 1시간, 1~2시간, 2~6시간, 2~12시간, 12~24시간, 1~2일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 15주, 20주, 26주, 52주, 11~15주, 15~20주, 20~30주, 30~40주, 40~50주, 1개월, 2개월, 3개월, 4개월 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 12개월, 1년, 2년, 또는 그 사이의 임의의 시기일 수 있다. 특정 구현예에서, 화합물 및 하나 이상의 추가적인 치료법은 1일, 1주, 2주, 3주, 4주, 1개월, 2개월, 3개월, 6개월, 1년, 2년, 또는 5년 미만으로 떨어져서 투여된다.

일부 양태에서, 본원에서 제공되는 조합 치료법에는 매일 화합물 (1)의 투여, 및 1주 1회, 2주 1회, 3주 1회, 4주 1회, 1개월 1회, 2개월(예컨대, 대략 8주) 1회, 3개월(예컨대, 대략 12주) 1회, 또는 4개월(예컨대, 대략 16주) 1회 하나 이상의 추가적인 치료법의 투여가 수반된다. 특정한 양태에서, 화합물 (1) 및 하나 이상의 추가적인 치료법은 대상체에 주기적으로 투여된다. 주기 치료법에는 일정 시기 동안 화합물의 투여에 이어, 일정 시기 동안 하나 이상의 추가적인 치료법의 투여, 그리고 상기 순차적 투여의 반복이 관여된다. 특정한 양태에서, 주기 치료법에는 또한 화합물 또는 추가적인 치료법이 일정 시기(예컨대, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 10주, 20주, 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 12개월, 2년, 또는 3년) 동안 투여되지 않는 휴지 기간이 포함될 수 있다. 하나의 양태에서, 투여되는 주기의 수는 1 내지 12주기, 2 내지 10주기, 또는 2 내지 8주기이다.

일부 양태에서, 본원에서 기재되는 병태를 치료하는 방법은 추가적인 치료법과 조합된 화합물의 투여 전에 일정 시기 동안 단일 제제로서 화합물 (1)을 투여하는 단계를 포함한다. 특정한 양태에서, 본원에서 기재되는 병태를 치료하는 방법은 추가적인 치료법과 조합된 화합물 (1)의 투여 전에 일정 시기 동안 추가적인 치료법만을 투여하는 단계를 포함한다.

일부 양태에서, 본원에서 제시되는 방법에 따른 화합물 (1) 및 하나 이상의 추가적인 치료법의 투여는 화합물 또는 상기 하나 이상의 추가적인 치료법의 단독 투여에 비해 부가적 효과를 갖는다. 일부 양태에서, 본원에서 제시되는 방법에 따른 화합물 및 하나 이상의 추가적인 치료법의 투여는 화합물 또는 상기 하나 이상의 추가적인 치료법의 단독 투여에 비해 상승적 효과를 갖는다.

본원에서 사용되는 용어 "상승적"은 하나 이상의 추가적인 치료법(예컨대, 제제)과 조합된 화합물의 투여 효과를 나타내며, 이 조합은 임의의 2개 이상의 단일 치료법(예컨대, 제제)의 부가적 효과보다 효과적이다. 특정 양태에서, 조합 치료법의 상승적 효과는 대상체에 대한 화합물 또는 추가적인 치료법의 더 낮은 투여량(예컨대, 최적-미만 용량) 및/또는 화합물 또는 추가적인 치료법의 덜 빈번한 투여의 사용을 허용한다. 특정한 양태에서, 화합물 또는 추가적인 치료법의 더 낮은 투여량을 이용하는 및/또는 화합물 또는 상기 추가적인 치료법을 덜 빈번하게 투여하는 능력은 본원에서 기재되는 병태의 치료에서, 화합물 또는 상기 추가적인 치료법 각각의 유효성을 감소시키지 않고, 대상체에 화합물 또는 상기 추가적인 치료법 각각의 투여와 연관된 독성을 감소시킨다. 일부 양태에서, 상승적 효과는 본원에서 기재되는 병태의 치료에서 화합물 및 각각의 상기 추가적인 치료법의 개선된 유효성을 유도한다. 일부 양태에서, 화합물 및 하나 이상의 추가적인 치료법의 조합의 상승적 효과는 임의의 단일 치료법의 사용과 연관된 유해한 또는 원치않는 부작용을 배제하거나 감소시킨다.

화합물 (1) 및 하나 이상의 추가적인 치료법의 조합은 동일한 약학 조성물로 대상체에 투여될 수 있다. 대안적으로, 화합물 및 하나 이상의 추가적인 치료법은 별도의 약학 조성물로 대상체에 동시에 투여될 수 있다. 화합물 (1) 및 하나 이상의 추가적인 치료법은 별도의 약학 조성물로 대상체에 순차적으로 투여될 수 있다. 화합물 (1) 및 하나 이상의 추가적인 치료법은 또한 동일하거나 상이한 투여 경로에 의해 대상체에 투여될 수 있다.

본원에서 제공되는 조합 치료법에는 본원에서 기재되는 병태를 치료하기 위한 통상적인, 또는 알려진, 치료법과 조합된 화합물 (1)의 이를 필요로 하는 대상체에 대한 투여가 수반된다. 본원에서 기재되는 병태 또는 이와 연관된 병태에 대한 다른 치료법은 하나 이상의 증상 제어 또는 완화를 목표로 한다. 따라서, 일부 양태에서, 본원에서 제공되는 조합 치료법에는 본원에서 기재되는 병태와 연관된 하나 이상의 증상 또는 이와 연관된 병태의 경감 또는 제어를 목표로 하는 진통제, 또는 다른 치료법의 이를 필요로 하는 대상체에 대한 투여가 수반된다.

화합물 (1)과 조합되어 사용될 수 있는 항-신생물 제제의 구체예에는 호르몬 제제(예컨대, 아로마타제 억제제, 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERM), 에스트로겐 수용체 길항제 또는 안드로겐 길항제), 화학치료제(예컨대, 미세소관 디스어셈블리 차단제, 항대사물질, 토프이소머라제 억제제, 및 DNA 가교제 또는 손상제), 항-혈관신생 제제(예컨대, VEGF 길항제, 수용체 길항제, 인테그린 길항제, 혈관 표적화제(VTA)/혈관 손상제(VDA)), 방사선 치료법, 및 통상적 수술이 포함된다.

화합물 (1)과 조합되어 사용될 수 있는 호르몬 제제의 비제한적 예에는 아로마타제 억제제, SERM, 및 에스트로겐 수용체 길항제가 포함된다. 아로마타제 억제제인 호르몬 제제는 스테로이드성 또는 비스테로이드성일 수 있다. 비스테로이드성 호르몬 제제의 비제한적 예에는 레트로졸, 아나스트로졸, 아미노글루테티미드, 파드로졸, 및 보로졸이 포함된다. 스테로이드성 호르몬 제제의 비제한적 예에는 아로마신(엑세메스탄), 포르메스탄, 및 테스토락톤이 포함된다. SERM인 호르몬 제제의 비제한적 예에는 타목시펜(Nolvadex^®로 브랜드화/시판됨), 아피목시펜, 아르족시펜, 바제독시펜, 클로미펜, 페마렐, 라소폭시펜, 오르멜록시펜, 랄록시펜, 및 토레미펜이 포함된다. 에스트로겐 수용체 길항제인 호르몬 제제의 비제한적 예에는 풀베스트란트가 포함된다. 다른 호르몬 제제에는 비제한적으로 아비라테론 및 로나프리산이 포함된다.

화합물 (1)과 조합되어 사용될 수 있는 화학치료제의 비제한적 예에는 미세소관 디스어셈블리 차단제, 항대사물질, 토프이소머라제 억제제, 및 DNA 가교제 또는 손상제가 포함된다. 미세소관 디스어셈블리 차단제인 화학치료제에는 비제한적으로 탁센(예컨대, 파클리탁셀), 도세탁셀, 아브락산, 랄로탁셀, 오르타탁셀, 및 테세탁셀); 에포틸론(예컨대, 익사베필론); 및 빈카 알칼로이드(예컨대, 비노렐빈, 빈블라스틴, 빈데신, 및 빈크리스틴)가 포함된다.

항대사물질인 화학치료제에는 비제한적으로 폴레이트 항대사물질(예컨대, 메토트렉세이트, 아미노프테린, 페메트렉시드, 랄티트렉시드); 퓨린 항대사물질(예컨대, 클라드리빈, 클로파라빈, 플루다라빈, 메르캅토퓨린, 펜토스타틴, 티오구아닌), 피리미딘 항대사물질(예컨대, 5-플루오로우라실, 카페시타빈, 젬시타빈, 시타라빈, 데시타빈, 플록수리딘, 테가푸르); 및 데옥시리보뉴클레오티드 항대사물질(예컨대, 하이드록시우레아)이 포함된다.

토포이소머라제 억제제인 화학치료제에는 비제한적으로 클래스 I(캄프토테카) 토포이소머라제 억제제(예컨대, 토포테칸, 이리노테칸, 루비테칸, 및 베삼플리칸); 클래스 II(포도필럼) 토포이소머라제 억제제(예컨대, 에토포시드 또는 VP-16, 및 테니포시드); 안트라사이클린(예컨대, 독소루비신, 에피루비신, 독실(Doxil), 아클라루비신, 암루비신, 다우노루비신, 이다루비신, 피라루비신, 발루비신, 및 조루비신); 및 안트라센디온(예컨대, 미톡산트론 및 픽산트론)이 포함된다.

DNA 가교제(또는 DNA 손상제)인 화학치료제에는 비제한적으로 알킬화제(예컨대, 사이클로포스파미드, 메클로르에타민, 이포스파미드, 트로포스파미드, 클로람부실, 멜팔란, 프레드니무스틴, 벤다무스틴, 우라무스틴, 에스트라무스틴, 카르무스틴, 로무스틴, 세무스틴, 포테무스틴, 니무스틴, 라니무스틴, 스트렙토조신, 부설판, 만노설판, 트레오설판, 카르보쿠온, N,N'N'-트리에틸렌티오포스포르아미드, 트리아지쿠온, 트리에틸렌멜라민); 알킬화-유사 제제(예컨대, 카르보플라틴, 시스플라틴, 옥살리플라틴, 네다플라틴, 트리플라틴 테트라니트레이트, 사트라플라틴, 피코플라틴); 비전통적 DNA 가교제(예컨대, 프로카르바진, 다카르바진, 테모졸로미드), 알트레타민, 미토브로니톨); 및 중격제(예컨대, 액티노마이신, 블레오마이신, 미토마이신, 및 플리카마이신)가 포함된다.

화합물 (1)과 조합되어 사용될 수 있는 항-혈관신생제의 비제한적 예에는 VEGF 길항제, 수용체 길항제, 인테그린 길항제(예컨대, 비탁신, 실렌지티드, 및 S247), 및 VTA/VDA(예컨대, 포스브레타불린)가 포함된다. VEGF 길항제에는 비제한적으로 항-VEGF 항체(예컨대, 베바시주맙 및 라니비주맙), VEGF 트랩(예컨대, 아플리베르셉트), VEGF 안티센스 또는 siRNA 또는 miRNA, 및 압타머(예컨대, 페그압타닙)가 포함된다. 수용체 길항제인 항-혈관신생제에는 비제한적으로 항체(예컨대, 라무시루맙) 및 티로신 키나제 억제제와 같은 키나제 억제제(예컨대, 수니티닙), 소라페닙), 세디라닙, 판조파닙, 반데타닙, 악시티닙, 및 AG-013958)가 포함된다. 항-혈관신생제의 다른 비제한적 예에는 ATN-224, 아네코르타베 아세테이트, 콤브레타스타틴 A4 전구약물과 같은 미세소관 탈중합 억제제, 및 콜라겐 18(엔도스타틴)과 같은 단백질 또는 단백질 단편이 포함된다.

화합물 (1)과 조합되어 대상체에 투여될 수 있는 다른 치료법의 비제한적 예에는 하기가 포함된다:

(1) 로보스타틴과 같은 스타틴;

(2) 라파마이신(Rapamycin), 에보롤리무스, 및 데포롤리무스로도 알려진 시롤리무스와 같은 mTOR 억제제;

(3) 티피파르닙과 같은 파르네실트랜스퍼라제 억제제;

(4) 피르페니돈과 같은 항섬유화 제제;

(5) PEG-인터페론 알파-2b와 같은 peg화 인터페론;

(6) 메틸페니데이트와 같은 CNS 자극제;

(7) 항-HER-2 항체(예컨대, 트라스투주맙) 및 키나제 억제제(예컨대, 라파티닙)와 같은 HER-2 길항제;

(8) 항-IGF-1 항체(예컨대, AVE1642 및 IMC-A11) 또는 IGF-1 키나제 억제제와 같은 IGF-1 길항제;

(9) 항-EGFR 항체(예컨대, 세툭시맙, 파니투마맙) 또는 EGFR 키나제 억제제(예컨대, 에르삼플레이닙; 게피티닙)와 같은 EGFR/HER-1 길항제;

(10) 보수티닙 또는 다사티닙과 같은 SRC 길항제;

(11) 셀리시클립과 같은 사이클린 의존적 키나제(CDK) 억제제;

(12) 레스타우르티닙과 같은 Janus 키나제 2 억제제;

(13) 보르테조밉과 같은 프로테오좀 억제제;

(14) 아나그렐리드와 같은 포스포디에스터라제 억제제;

(15) 티아조퓨린과 같은 이노신 모노포스페이트 탈수소효소 억제제;

(16) 마조프로콜과 같은 리폭시게나제 억제제;

(17) 엔도텔린 길항제;

(18) 트레티노인 또는 알리트레티노인과 같은 레티노이드 수용체 길항제;

(19) 레날리도미드, 포말리도미드, 또는 탈리도미드와 같은 면역 조절제;

(20) 이마티닙, 다사티닙, 에르삼플레이닙, 니삼플레이닙, 게피티닙, 소라페닙, 수니티닙, 라파티닙, 또는 TG100801과 같은 키나제(예컨대, 티로신 키나제) 억제제;

(21) 셀레콕시브＼와 같은 비-스테로이드성 항-염증제;

(22) 필그라스팀과 같은 인간 과립구 콜로니-자극 인자(G-CSF);

(23) 폴린산 또는 류코보린 칼슘;

(24) 인테그린 α5β1-길항제와 같은 인테그린 길항제;

(25) 또한 항산화제인, OT-551과 같은 핵 인자 카파 베타(NF-κβ) 길항제.

(26) CUR61414, 사이클로파민, GDC-0449, 및 항-hedgehog 항체와 같은 hedgehog 억제제;

(27) SAHA(보리노스타트로도 알려져 있음), PCI-24781, SB939, CHR-3996, CRA-024781, ITF2357, JNJ-26481585, 또는 PCI-24781과 같은 히스톤 탈아세틸라제(HDAC) 억제제;

(28) 이소트레티노인과 같은 레티노이드;

(29) HGF/SF 모노클로날 항체와 같은 간세포 성장 인자/산란 인자(HGF/SF) 길항제;

(30) 항네오플라스톤과 같은 합성 화학물질;

(31) 로사이글리타존과 같은 항-당뇨병제;

(32) 클로로퀸과 같은 항말라리아 및 아메바구제 약물;

(33) RMP-7과 같은 합성 브래디키닌;

(34) SU-101과 같은 혈소판-유래 성장 인자 수용체 억제제;

(35) SU5416 및 SU6668과 같은 Flk-1/KDR/VEGFR2, FGFR1 및 PDGFR 베타의 수용체 티로신 키나제 억제제;

(36) 설파살라진과 같은 항-염증제;

(37) 토실리주맙과 같은 IL-6 경로 억제제; 및

(38) TGF-베타 안티센스 치료법.

화합물 (1)과 조합되어 대상체에 투여될 수 있는 다른 치료법의 비제한적 예에는 류프롤리드 아세테이트와 같은 자연 발생 생식샘자극호르몬 분비 호르몬(의 합성 나노펩티드 유사체); 플루타미드 또는 닐루타미드와 같은 비스테로이드성, 항-안드로겐; 비-스테로이드성 안드로겐 수용체 억제제; 프로게스테론과 같은 스테로이드 호르몬; 프레드니손과 같은 글루코코르티코이드와 같은 항-진균제; 에스트라무스틴 포스페이트 나트륨; 및 파미드로네이트, 알렌드로네이트, 및 리세드로네이트와 같은 비스포스포네이트가 포함된다.

화합물 (1)과 조합되어 사용될 수 있는 치료법의 다른 구체적인 예에는 비제한적으로 종양 특이적 항원 또는 종양 연관 항원에 특이적으로 결합하는 항체, 예컨대, 항-EGFR/HER-1 항체가 포함된다.

화합물 (1)과 조합되어 사용될 수 있는 치료법의 추가적인 구체예에는 비제한적으로 면역치료법과 연관된 제제, 예컨대, 사이토카인, 인터류킨, 및 백신이 포함된다.

화합물 (1)과 조합되어 치료법으로서 사용될 수 있는 본원에서 기재되는 병태와 연관된 부작용을 완화하는 제제의 구체예에는 비제한적으로 항구토제, 에컨대 온단세트론(Ondansetron) 하이드로클로라이드, 그라니세트론(Granisetron) 하이드로클로라이드, 롤라제팜(Lorazepam) 및 덱사메타손(Dexamethasone)이 포함된다.

특정한 양태에서, 본원에서 기재되는 병태를 치료하기 위해 본원에서 제공되는 조합 치료법은 출혈(보통 일시적인, 저등급 코피), 동맥 및 정맥 혈전증, 고혈압, 지연된 상처 치유, 무증상 단백뇨, 비중격 천공, 고혈압과 연관된 가역적 후방 백질뇌병증 증후군, 가벼운-두통, 실조, 두통, 쉰소리, 오심, 구토, 설사, 발진, 손발톱밑 출혈, 골수억제, 피로, 갑상샘저하증, QT 간격 연장, 또는 심부전과 같은 부작용을 치료하고/하거나 관리하기 위해 사용되는 하나 이상의 제제와 조합된 화합물 (1)의 투여를 포함한다.

특정 구현예에서, 화합물 (1)은 본원에서 기재되는 병태를 치료하기 위해 CYP2D6(예컨대 항우울제(예로, 비트리사이클릭 항우울제, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 등), 항정신병제, 베타-아드레날린성 수용체 차단제, 또는 특정 유형의 항-부정맥제)에 의해 일차적으로 대사되는 약물과 조합되어 사용되지 않는다.

키트

화합물 (1) 또는 이의 약학 조성물이 충전된 하나 이상의 용기를 포함하는 약학 팩 또는 키트가 본원에서 제공된다. 추가적으로, 병태의 치료에 유용한 하나 이상의 다른 치료법, 또는 다른 관련 제제가 또한 약학 팩 또는 키트에 포함될 수 있다. 또한 본원에서 기재되는 약학 조성물의 하나 이상의 성분이 충전된 하나 이상의 용기를 포함하는 약학 팩 또는 키트가 본원에서 제공된다. 약학적 또는 생물학적 제품의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부 당국에 의해 처방되는 형태의 고지가 이러한 키트와 선택적으로 연관될 수 있고, 이 고지는 인간 투여를 위한 제조, 사용 또는 판매 기관에 의한 승인을 반영한다.

환자 집단

일부 구현예에서, 본원에서 제공되는 방법에 따라 본원에서 기재되는 병태에 대해 치료받는 대상체는 본원에서 기재되는 병태를 갖거나 이로 진단받은 인간이다. 다른 양태에서, 본원에서 제공되는 방법에 따라 본원에서 기재되는 병태에 대해 치료받는 대상체는 본원에서 기재되는 병태의 소인이 있거나 이에 취약한 인간이다. 일부 양태에서, 본원에서 제공되는 방법에 따라 본원에서 기재되는 병태에 대해 치료받는 대상체는 본원에서 기재되는 병태의 발생 위험이 있는 인간이다.

하나의 양태에서, 본원에서 제공되는 방법에 따라 본원에서 기재되는 병태에 대해 치료받는 대상체는 인간 영아이다. 또 다른 양태에서, 본원에서 제공되는 방법에 따라 본원에서 기재되는 병태에 대해 치료받는 대상체는 인간 유아이다. 또 다른 양태에서, 본원에서 제공되는 방법에 따라 본원에서 기재되는 병태에 대해 치료받는 대상체는 인간 어린이이다. 또 다른 양태에서, 본원에서 제공되는 방법에 따라 본원에서 기재되는 병태에 대해 치료받는 대상체는 인간 성인이다. 또 다른 양태에서, 본원에서 제공되는 방법에 따라 본원에서 기재되는 병태에 대해 치료받는 대상체는 중년 인간이다. 또 다른 양태에서, 본원에서 제공되는 방법에 따라 본원에서 기재되는 병태에 대해 치료받는 대상체는 노년 인간이다.

특정한 양태에서, 본원에서 제공되는 방법에 따라 신생물에 대해 치료받는 대상체는 뼈, 폐 및 간과 같은, 신체의 다른 영역으로 변화된 악성 신생물을 갖는다. 특정한 양태에서, 본원에서 제공되는 방법에 따라 신생물에 대해 치료받는 대상체는 진정된 신생물을 갖는다. 일부 양태에서, 본원에서 제공되는 방법에 따라 신생물에 대해 치료받는 대상체는 신생물 병태의 재발을 갖는다. 특정한 양태에서, 본원에서 제공되는 방법에 따라 치료받는 대상체는 신생물과 연관된 하나 이상의 종양의 재발을 경험하고 있다.

특정한 양태에서, 본원에서 제공되는 방법에 따라 신생물 또는 비-신생물 병태에 대해 치료받는 대상체는 약 1 내지 약 5세, 약 5 내지 10세, 약 10 내지 약 18세, 약 18 내지 약 30세, 약 25 내지 약 35세, 약 35 내지 약 45세, 약 40 내지 약 55세, 약 50 내지 약 65세, 약 60 내지 약 75세, 약 70 내지 약 85세, 약 80 내지 약 90세, 약 90 내지 약 95세 또는 약 95 내지 약 100세, 또는 그 사이의 임의의 연령인 인간이다. 특정 양태에서, 본원에서 제공되는 방법에 따라 신생물 또는 비-신생물 병태에 대해 치료받는 대상체는 18세 또는 초과인 인간이다. 특정 양태에서, 본원에서 제공되는 방법에 따라 신생물 또는 비-신생물 병태에 대해 치료받는 대상체는 1세 내지 18세 연령인 인간 어린이이다. 특정 양태에서, 본원에서 제공되는 방법에 따라 신생물 또는 비-신생물 병태에 대해 치료받는 대상체는 12세 내지 18세 연령인 인간이다. 특정 양태에서, 대상체는 남성 인간이다. 또 다른 양태에서, 대상체는 여성 인간이다. 하나의 양태에서, 대상체는 임신 중이 아니거나 수유 중이 아닌 여성 인간이다. 하나의 양태에서, 대상체는 임신 중이거나 임신하려는/임신할 수 있거나 또는 수유 중인 여성이다.

특정 양태에서, 본원에서 제공되는 방법에 따라 신생물 또는 비-신생물 병태에 대해 치료받는 대상체는 면역손상된 상태 또는 면역억제된 상태인 인간이다. 특정한 양태에서, 본원에서 제공되는 방법에 따라 신생물 또는 비-신생물 병태에 대해 치료받는 대상체는 면역억제 치료법을 수여받는 중이거나 이로부터 회복 중인 인간이다. 특정한 양태에서, 본원에서 제공되는 방법에 따라 신생물 또는 비-신생물 병태에 대해 치료받는 대상체는 악성 신생물(예컨대, 전이성 암), AIDS, 또는 박테리아 감염을 갖거나 이것이 생길 위험이 있는 인간이다. 특정한 양태에서, 본원에서 제공되는 방법에 따라 신생물 또는 비-신생물 병태에 대해 치료받는 대상체는 수술, 화학치료법과 같은 약물 치료법, 호르몬 치료법 및/또는 방사선 치료법을 받고 있거나, 받을 것이거나, 받은 인간이다.

특정 양태에서, 본원에서 제공되는 방법에 따라 신생물 또는 비-신생물 병태에 대해 치료받는 대상체는 병태, 예컨대, VEGF 치료법을 요구할 수 있는 뇌졸중 또는 심혈관 병태를 겪고 있으며, 여기서 화합물 이외의 항-혈관신생성 치료법의 투여는 금기될 수 있다. 예를 들어, 특정한 양태에서, 본원에서 제공되는 방법에 따라 신생물 또는 비-신생물 병태에 대해 치료받는 대상체는 뇌졸중을 겪었거나 심혈관 병태를 겪고 있다. 일부 양태에서, 본원에서 제공되는 방법에 따라 신생물 또는 비-신생물 병태에 대해 치료받는 대상체는 순환 문제를 경험 중인 인간이다. 특정한 양태에서, 본원에서 제공되는 방법에 따라 신생물 또는 비-신생물 병태에 대해 치료받는 대상체는 당뇨병성 다발신경병증 또는 당뇨병성 망막병증을 갖는 인간이다. 일부 양태에서, 본원에서 제공되는 방법에 따라 신생물 또는 비-신생물 병태에 대해 치료받는 대상체는 VEGF 단백질 치료법을 수여받고 있는 인간이다. 다른 양태에서, 본원에서 제공되는 방법에 따라 신생물 또는 비-신생물 병태에 대해 치료받는 대상체는 VEGF 단백질 치료법을 수여받고 있는 인간이 아니다.

일부 양태에서, 본원에서 제공되는 방법에 따라 신생물 또는 비-신생물 병태에 대해 치료받는 대상체는 화합물이 아닌 치료법에 대한 임의의 유해 반응 또는 비관용성이 발생하기 전에 화합물 또는 이의 약학 조성물, 또는 조합 치료법이 투여된다. 일부 양태에서, 본원에서 제공되는 방법에 따라 신생물 또는 비-신생물 병태에 대해 치료받는 대상체는 불응성 환자이다. 특정 양태에서, 불응성 환자는 표준 치료법(예컨대, 수술, 방사선, 항-안드로겐 치료법 및/또는 화학치료법과 같은 약물 치료법)에 대해 불응성인 환자이다. 특정한 양태에서, 신생물 또는 비-신생물 병태를 갖는 환자는 신생물 또는 비-신생물 병태가 유의미하게 박멸되지 않았고/않았거나 하나 이상의 증상이 유의미하게 경감되지 않은 경우 치료법에 대해 불응성이다. 환자가 불응성인지 여부의 결정은 이러한 맥락에서 "불응성"의 당분야에서 허용되는 의미를 사용하여, 신생물 또는 비-신생물 병태 치료의 효과를 검정하기 위한 당분야에 알려진 임의의 방법에 의해 생체내 또는 시험관내 수행될 수 있다. 다양한 양태에서, 신생물과 연관된 하나 이상의 종양이 감소하지 않았거나 증가한 경우 신생물을 갖는 환자는 불응성이다. 다양한 양태에서, 신생물을 갖는 환자는 하나 이상의 종양이 또 다른 기관으로 전이하고/하거나 전파되는 경우 불응성이다.

일부 양태에서, 본원에서 제공되는 방법에 따라 신생물 또는 비-신생물 병태에 대해 치료받는 대상체는 화합물로의 치료가 아닌 치료법에 대해 불응성으로 입증되었으나 더 이상 이들 치료법을 받지 않는 인간이다. 특정한 양태에서, 본원에서 제공되는 방법에 따라 신생물 또는 비-신생물 병태에 대해 치료받는 대상체는 수술, 화학치료법과 같은 약물 치료법, 항-안드로겐 치료법 또는 방사선과 같은 통상적인 항-신생물 치료법 중 하나 이상을 이미 수여받고 있는 인간이다. 이들 환자 중에는 불응성 환자, 통상적인 치료법을 위해 너무 어린 환자, 및 기존 치료법으로의 치료에도 불구하고 종양이 재발하고 있는 환자가 있다.

일부 양태에서, 본원에서 제공되는 방법에 따라 신생물 또는 비-신생물 병태에 대해 치료받는 대상체는 통상적 치료법에 대한 유해 반응에 취약한 인간이다. 일부 양태에서, 본원에서 제공되는 방법에 따라 신생물 또는 비-신생물 병태에 대해 치료받는 대상체는 화합물 (1) 또는 이의 약학 조성물의 투여 전에, 치료법, 예컨대, 화학치료법과 같은 약물 치료법, 수술, 항-안드로겐 치료법 또는 방사선 치료법을 수여받지 않은 인간이다. 다른 양태에서, 본원에서 제공되는 방법에 따라 신생물 또는 비-신생물 병태에 대해 치료받는 대상체는 화합물 (1)의 투여 전에 치료법을 수여받은 인간이다. 일부 양태에서, 본원에서 제공되는 방법에 따라 신생물 또는 비-신생물 병태에 대해 치료받는 대상체는 이전 치료법에 대한 유해 부작용을 경험했거나 이전 치료법에 대한 인간에 대해 허용 불가능한 수준의 독성으로 인해 중단된 인간이다.

일부 양태에서, 본원에서 제공되는 방법에 따라 신생물 또는 비-신생물 병태에 대해 치료받는 대상체는 또 다른 항-혈관신생성 치료법(예컨대, 항-VEGF 모노클로날 항체, 항-VEGFR 모노클로날 항체, 티로신 키나제 억제제, 또는 다른 혈관신생 경로 조절제)에 대한 사전 노출을 갖지 않았다. 특정 양태에서, 본원에서 제공되는 방법에 따라 신생물 또는 비-신생물 병태에 대해 치료받는 대상체는 제어되지 않는 고혈압, 다량 출혈, HIV 감염 또는 최근의 급성 심혈관 사례를 갖지 않는다. 일부 양태에서, 본원에서 제공되는 방법에 따라 신생물 또는 비-신생물 병태에 대해 치료받는 대상체는 심근 경색, 불안정형 협심증, 관상/말초 동맥 우회 그래프트, 울혈성 심부전, 뇌혈관 사건, 일시적 허혈성 발작, 동맥 혈전색전성 사례, 또는 폐 색전증을 갖는다.

일부 양태에서, 본원에서 제공되는 방법에 따라 신생물 또는 비-신생물 병태에 대해 치료받는 대상체는 일차적으로 CYP2D6에 의해 대사되는 약물을 수여받지 않고, 수여받지 않았고, 및/또는 이를 수여받지 않을 것이다. 특정 양태에서, 본원에서 제공되는 방법에 따라 신생물 또는 비-신생물 병태에 대해 치료받는 대상체는 화합물 또는 이의 약학 조성물을 수여받기 1, 2, 3 또는 4주 전 및 화합물 또는 약학 조성물을 수여받은 1, 2, 3 또는 4주 후 CYP2D6에 의해 우선적으로 대사되는 약물을 수여받지 않았고 수여받지 않을 것이다. 이러한 약물의 예에는 비제한적으로 일부 항우울제(예컨대, 트리사이클릭 항우울제 및 선택적 세로토닌 흡수 억제제), 일부 항정신병제, 일부 베타-아드레날린성 수용체 차단제, 및 특정 항-부정맥제가 포함된다. 특정 양태에서, 본원에서 제공되는 방법에 따라 신생물 또는 비-신생물 병태에 대해 치료받는 대상체는 타목시펜을 수여받지 않고, 수여받지 않았고, 및/또는 수여받지 않을 것이다. 특정 양태에서, 본원에서 제공되는 방법에 따라 신생물 또는 비-신생물 병태에 대해 치료받는 대상체는 화합물 또는 이의 약학 조성물을 수여받기 1, 2, 3 또는 4주 전 및 화합물 또는 약학 조성물을 수여받은 1, 2, 3 또는 4주 후 타목시펜을 수여받지 않았고 수여받지 않을 것이다. 특정 양태에서, 본원에서 제공되는 방법에 따라 신생물 또는 비-신생물 병태에 대해 치료받는 대상체는, 예컨대 화합물 또는 이의 약학 조성물을 수여받기 전 1, 2, 3 또는 4주 동안 타목시펜을 수여받았다.

구체적 실시예

본 발명은 하기 비제한적, 구체적 실시예를 참조하여 추가 이해될 것이다. 특히, 실시예는 캡슐 및 정제 투여형의 사용 및 화합물(Cpd) 1 부하에 대한 부형제 선택의 효과, 섭식 또는 절식 상태에서의 용해도 및 생체이용률 그리고 다양한 조성물 및 제형에서 화합물 (1) 및 중합체를 포함하는 SDI의 안정성을 실증한다.

실시예 1

분무 건조된 중간체 용해도 연구

물질 & 방법

하기 부형제 및 다른 물질을 본원에서 기재되는 제형의 제조에서 사용하였다(표 2).

표 2

분무 건조된 중간체를 제조하는 방법

기재된 조성물 및 제형에서 사용하기 위해, 화합물 (1a) 또는 화합물 (1b)의 결정형 형태 및 선택적 부형제의 용액을

B-290 실험실 규모 분무-건조기를 사용하여 분무-건조에 의해 공동-침전시켰다. 용액을 연동 펌프에 의해 노즐을 통해 분무하여 무정형 형태로서 화합물 (1) 및 선택적인 공동-침전된 부형제를 포함하는 SDI를 제공하였다. 잔류 용매를 제거하기 위해 RT에서 24시간의 기간 동안 진공 하에 수득된 SDI 샘플을 유지하였다.

용어 "조성물"은 당업자에게 알려진 기법을 사용하여 용액으로 제조된 본원에서 기재된 바와 같은 SDI 및 선택적 부형제를 포함하는 산물을 나타낸다.

용어 "제형"은 당업자에게 알려진 건조 배합 기법을 사용하여 제조된 본원에서 기재된 바와 같은 조성물 및 추가적인 부형제를 포함하는 산물을 나타낸다.

X-선 분말 회절(XRPD): SDI의 결정성 또는 다형체 특징을 3~40° 2θ 범위에 걸쳐 0.017° 2θ s^-1의 스캐닝 속도로 Co αK 방사선(λ=1.7890 Å)로 Siemens D-5000 X-선 회절측정계를 사용하여 XRPD에 의해 결정하였다.

시차 주사 열량측정(DSC): DSC 측정을 50 mL 분^-1의 질소 퍼징 하에 25 내지 240℃의 온도 범위 및 10 및 25℃ 분^-1의 가열 속도로 Mettler Toledo 시차 주사 열량측정계 모델 DSC1을 사용하여 수득하였다. 인듐을 검정 표준으로 사용하였다. 샘플을 밀봉된 알루미늄 팬(40 μL)을 사용하여 분석하였다.

열중량측정 분석(TGA): TGA 분석을 자동화된 모듈식 Mettler Toledo TGA/DSC1에 의해 수행하였다. 분석은 50 mL 분^-1으로 퍼징되는 질소의 제어되는 분위기 하에 수행하였다. 온도 범위는 10℃ 분^-1의 가열 속도에서 25 내지 120℃였다. TGA를 위해, 샘플을 알루미늄-옥시드 도가니(70 μL)에 배치하였다.

물 결정: 물 결정을 Metrohm Titrino Model 795를 사용하여 칼 피셔 적정에 의해 수행하였다. 1 mL의 시약이 대략 2 mg의 H₂O와 반응하도록 할 비율로 이미다졸, 요오드, 이산화황, 및 에테르를 함유하는상업적으로 제조된 시약 역가. 시스템에 적합한 건조제를 장착하였고 용액을 검정한 후 정확히 10 μL의 정제수를 사용하여 3회 측정을 수행하는 각각의 시리즈의 샘플 분석을 수행하였다. 이러한 측정의 상대 표준 편차는 2.0% 이하로 제한되었다.

중합체 선택 및 화합물 부하

SDI 배치(표 3)를 40% 내지 최대 70% 범위의 화합물 (1) 부하로 상술된 방법을 사용하여 제조하였다. PVP K30으로 제조된 SDI 배치에 있어서, 화합물 (1)의 최고 부하는 80%였다. SDI에서 중합체로서 PVP K90 및 HPMC E5를 평가하기 위해 50% 내지 최대 70% 범위의 부하를 선택하였다. 실온(RT)에서 교반 하에 DCM:EtOH 80:20 용매 시스템(200 mL) 중 화합물 (1) 및 중합체를 용해시켜 각각의 SDI 배치를 수득하였다.

표 3

본원에 기재된 바와 같이, SDI 샘플을 개방된 폴리프로필렌(PP) 캡을 갖춘 고밀도 폴리에틸렌(HDPE) 병에서 40℃/75% 상대 습도의 가속화된 조건 하에 인큐베이션하여 무정형 형태의 안정성을 결정하였다.

샘플을 하기에 의해 평가하였다:

1- 안정성 스테이션 상에서 시간 0에 및 후속 시점에 무정형 상태에 대한 XRPD

2- 시간 0에 SDS, 폴록사머 188, 폴록사머 407, 겔루시어 44/14 및 겔루시어 50/13의 수용액(5% w/w) 중 최대 24시간 동안의 동력학적 용해도

3- 안정성 스테이션 상에서 시간 0에서의 DSC 및 TGA 온도기록도 및 후속 시점에서의 DSC

4- 시간 0에 물 및 SDS, 폴록사머 188, 폴록사머 407, 겔루시어 44/14 및 겔루시어 50/13의 수용액(5% w/w) 중 화합물 (1)의 0.4 mg/mL의 생체내 대표 농도에서의 용해도.

분무-건조 공정 및 결과

개선된 용해도를 갖는 안정한 SDI를 수득하고 화합물 (1)의 생체내 침전 또는 재결정화를 배제하기 위해, 상술된 분무-건조 기법을 사용하여 표 3에 따른 중합체와 복합체화된 침전된 무정형 화합물 (1)을 포함하는 SDI를 수득하였다.

SDI를 제조하기 위해, 결정형 화합물 (1a) 또는 화합물 (1b)을 표 4에 나타낸 분무-건조 공정 파라미터를 사용하여 PVP-K30 및 HPMC와 복합체화하였다. 각각의 SDI의 조성뿐만 아니라 수득된 수율을 표 5에 나타낸다.

표 4에 나타낸 바와 같이, 더 큰 농도의 화합물 (1a) 또는 화합물 (1b)에서, 및/또는 PVP90이 사용되는 경우, 수율을 최대화하기 위해 공정 파라미터를 변형하였다. 일반적으로, 선택된 중합체는 용매 시스템 내로 용이하게 용해되어, 일부 매우 미세한 입자가 현탁액에 남아있는 SDI 샘플 9(HPMC 50%)를 제외하고, 비점성 투명/투명한 액체를 생성하였다.

표 4에서, 입구 온도(In) 및 출구 온도(Out)를 ℃로 나타내며, 분무화 공기압(Air)은 mm로 나타내고, 분무 기류(Gas)는 L/h로 나타내고, 흡입장치 속도(Asp) 및 펌프 속도(Pmp)는 %로 나타내고, 부피 흐름(Vol)은 m³/h로 나타내고 공급 흐름(Feed)은 mL/분으로 나타낸다. 분무 기류는 제조업체의 사양에 따라 결정하였고 실제 공급 흐름은 펌프 작동 시간에 따라 사용된 용액의 부피에 의해 계산하였다.

용어 "수율_tot"은 분무 실린더, 사이클론 및 수집 용기로부터 회수된 물질을 조합하여 계산된 전체 수율의 백분율(%)을 나타낸다. 용어 "수율_ccv"은 사이클론/수집 용기로부터 회수된 조합된 양의 백분율(%)을 나타낸다.

표 4

표 5

일반적으로, 침전된 SDI 샘플은 요망되는 입자 크기를 갖지만, 입자는 점착성 성질을 가졌다.

샘플 9 및 10으로부터의 SDI 샘플은 수집 용기로부터만 회수하였다.

샘플 7 및 8로부터의 SDI 샘플은 상대적으로 불량한 유동성을 갖는 미세한 점착성 응집성 응집물을 제공하였다. 또한, 이들 샘플은 분무-건조 동안 섬유를 형성하였다. 50%의 PVP K90의 농도(샘플 7)는 건조 챔버에서 완전한 필라멘트 형성을 유도하였다. 표 5에 나타낸 범위 내에서 공정 파라미터의 변화는 섬유의 형성을 배제하지 않았다. 섬유 형성은 PVP K90 농도의 함수로 나타났다. 30% PVP K90(샘플 h)까지의 감소는 수집 용기에서 상대적으로 낮은 수율(30.8%)을 제공하였다.

SDI 분석 결과

XRPD

공동-침전 SDI 배치의 무정형 함량을 XRPD에 의해 평가하였다. 각각의 SDI 샘플의 XRPD 패턴은 무정형 물질의 전형이었다.

TGA

TGA 측정은 샘플 온도 및 시간의 함수로서의 질량 손실 속도를 나타내었으며, 25 내지 120℃에서 유의미한 질량 손실을 갖지 않았다. 잔류 용매는 평가된 산물에서 검출되지 않았다. 잔류 용매의 휘발화는 전형적으로 TGA 동안 샘플의 최초 중량 손실과 연관된다.

DSC

DSC 온도기록도를 10℃/분의 가열 속도로 수득하였다. 각각의 SDI는 표 6에 나타낸 유리 전이 온도(GTT)(℃) 및 열 용량(HC)(J g^-1 k^-1)으로의 85℃ 내지 105℃의 흡열 피크(Endo Peak) 변화를 나타내었다. 일반적으로, 결과는 유리 전이 온도가 조성물에서 사용되는 중합체의 양 및 유형의 함수임을 나타낸다.

흡열 피크(Endo)(℃)는 상이한 용융점을 갖는 다양한 결정 변형의 발생과 연관될 수 있다. 발열 피크(Exo)(℃)는 결정화, 고체-고체 전이, 분해 또는 화학 반응에 의해 설명할 수 있었다. 각각의 피크에 대한 엔탈피(Ey)(J g^-1)를 또한 표 6에 나타낸다.

샘플 3에 있어서, 검출 가능한 발열 피크 전이는 나타나지 않았다. 샘플 5 및 6에 있어서, 보통 물질 결정화와 연관된 발열 전이가 나타났다. 샘플 6에 있어서, 용융 공정을 나타내는 흡열 변화는 158℃ 내지 224℃에 일어났다. 발열 전이 피크의 면적은 SDI 화합물 (1) 농도와 정비례하였다.

샘플 8, 9, 및 10에 있어서는 검출 가능한 발열 피크가 나타나지 않았다.

샘플 4 및 5에 있어서, 각각 207 및 221℃의 용융 온도를 갖는 두 번째 작은 흡열 피크가 관찰되었다.

샘플 3 및 6에 있어서, 일반적으로 25℃/분의 가열 속도로 수득된 비교 DSC 온도기록도는 관찰된 피크 면적의 증가를 나타내었다. 샘플 6에 있어서, 25℃/분 온도기록도는 10℃/분의 온도기록도와 유사하였고, 25℃/분에 발열 피크 온도에서 약간 더 높은 변화를 가졌다.

용어 "NO"는 "관찰되지 않음(Not Observed)"을 나타내고 용어 "ND"는 "결정되지 않음(Not Determined)"을 나타낸다.

표 6

수용액 중 SDI 및 계면활성제(5% w/w)의 용해도

결정형 화합물 (1b) 및 무정형 SDI의 용해도를 0 및 24 hr의 샘플링 시간에 RT에서 상이한 수성 매질 중에 측정하였다(표 7 및 8). 결정형 화합물 (1b) 및 무정형 SDI의 수성 현탁액(5% w/w)을 SDS, 폴록사머 188, 폴록사머 407, 겔루시어 44/14 및 겔루시어 50/13으로부터 선택되는 계면활성제를 함유하는 포화 용액 중에 제조하였다.

겔루시어 50/13 용액은 불투명하여, 모든 겔루시어가 가용화되지 않음을 시사하였다. 충분한 물질이 첨가되어 포화 용액을 제공하였을 때를 결정하기에는 용액이 충분히 반투명이 아니었다. 결과적으로, 용액을 방치하며 두어, 과량의 겔루시어를 침강시키고 상청액을 회수하고 용해도 연구를 위해 사용하였다. 용액 중 겔루시어 50/13의 정확한 농도는 알려져 있지 않았다. 겔루시어 50/13 중 SDI 용액은 24 hr 후 상당한 침전을 나타내었다.

용어 "NR"은 "재현 불가능함(Not Reproducible)"을 나타내며 용어 "SP"는 "상당한 침전(Significant Precipitation)"을 나타낸다.

표 7

표 8

SDS 중 샘플 c 및 e의 용해도를 확인하였다(표 9). SDS 용액은 투명했고 SDI가 용기에 과량 첨가될 수 있도록 하였다. 용액을 5분 동안 초음파분쇄하고, 2분 동안 진탕하고, 5분 동안 휴지시키며 방치하였다. 상청액을 0.45 um 나일론 필터를 가진 주사기를 통해 HPLC 바이알로 옮겼다. 샘플을 즉시 주사하였다(시스템은 용해도 평가를 시작하기 전에 사전-컨디셔닝하였음).

표 9

표 8 및 9에 나타낸 결과는 SDI 중 PVP 및 HPMC 중합체의 선택이 계면활성제의 존재 하에 용해도에 영향을 미쳤음을 나타낸다.

수용액 중 SDI(300~400 μg/mL) 및 계면활성제(5% w/w)의 용해도

요망되는 용량 부하에 따라, 다양한 양의 SDI를 37℃에서 SDS, 폴록사머 188, 폴록사머 407, 겔루시어 44/14 및 겔루시어 50/13으로부터 선택된 계면활성제를 함유하는 포화 용액 중에 용해시켰다(표 10에 나타낸 바와 같음).

예를 들어, 75%(0.3 mg/mL) 내지 95%(0.4 mg/mL) 양의 SDI를 폴록사머 407 또는 겔루시어 50/13을 함유하는 용액 중에 용해시켰다. 상대적으로 더 적은 양의 SDI는 SDS, 폴록사머 188 및 겔루시어 44/14 용액 내로 용해될 수 있었다. 0.4 mg/mL의 정규 SDI 농도에서, SDS, 폴록사머 407 및 겔루시어 50/13 용액은 최대 2시간 동안 용액 중에 SDI를 유지하였다.

PVP K30 샘플 5 및 PVP K90 샘플 8에 있어서, 70% 화합물 (1) 부하에서 더 큰 용해도가 달성되었다. 샘플 5 및 8은 겔루시어 50/13 및 폴록사머 407 중 SDI 농도를 SDS 중 소정 정도까지 유지할 수 있었다.

HPMC E5 샘플 9 및 10에 있어서, 약 0.2 내지 약 0.3 mg/mL의 SDI 농도를 폴록사머 188을 제외한 모든 용액에서 유지하였다. 샘플 9 및 10에 있어서, 화합물 (1) 부하 및 용해도 간에는 연관성이 존재하지 않았다.

표 10

실시예 2

선택된 SDI-계면활성제 조성물의 용해도

50~60%의 최대 화합물 (1) 부하를 갖는 조성물은 DSC 및 고온 스테이지 현미경 데이터에 따라 고온에서 무정형 형태의 제한된 결정화를 나타내었다.

단기 안정성 연구는 화합물 (1) 결정화/재결정화에 관해 PVP K30 또는 HPMC E5의 사용 간에 유의차가 없음을 나타내었다. 둘 다 SDI에 대해 바람직한 용해도 특징을 나타내었다. 그러나, PVP SDI 및 HPMC E5 SDI 간 용해 비교는 HPMC E5 SDI에 대해 훨씬 더 개선된 용해 프로필을 나타내었다.

HPMC E5 용해도

HPMC E5, HPMC E5/Cpd 1 및 HPMC E5/Cpd 1/폴록사머 407 용해도를 다양한 유기 용매 중에 평가하였다(표 11 및 12에 나타낸 결과를 참고). 조성물을 RT에서 교반 하에 용매 내로 개별 분산시켰다. HPMC E5 및 폴록사머 407(사용되는 경우)을 용해시켜 먼저 50:50 용액을 제공한 후, 화합물 (1)을 첨가하고 완전 용해시킨 후, DCM을 첨가하여 87.5:12.5 및 86:14 비의 용액을 제공하였다.

표 12에서, 추가적인 DCM을 첨가함으로써 DCM:DMSO(65:35) HPMC E5 용액을 사용하여 DCM:DMSO(77:23) 용매 시스템을 제조하였다.

표 11

표 12

분무 건조 용액 중 고체 함량

대규모 제조를 위한 분무 건조 용액 중 허용 가능한 고체의 최대량(즉, 조합된 원료의 용해도)을 상이한 용매 시스템 중에 평가하였다. RT에서 교반하며 HPMC E5 중합체를 용매 시스템에 첨가한 후 화합물 (1b)을 첨가하였다. 30분 후 및 샘플을 최대 72시간의 기간 동안 휴지 상태로 방치 후 용해도를 시각적으로 평가하였다.

표 13 내지 16에 나타낸 바와 같이, 용액 중 허용 가능한 고체의 양은 시간, 각각의 원료의 양 및 용매 시스템에 의존하였다.

표 13에 나타낸 바와 같이, 용매 시스템에서 사용된 SDI를 아래의 실시예 6에 기재된, SDI 샘플 28에 대한 절차를 사용하여 2단계로 제조하였다.

표 14에 나타낸 바와 같이, 용매 시스템에서 사용된 SDI를 SDI 샘플 28에 대한 절차를 사용하여 2단계로 제조하였다. DCM:MeOH 시스템에서, 화합물 (1b)(3 gm) 및 HPMC E5(2 gm)의 조합을 100 mL 부피의 시스템 중에 용해시켰다(5% w/v). 용어 "NT"는 "평가되지 않음(Not Tested)"을 나타내며, 용어 "VSS"는 "매우 약한 침강(Very Slight Sedimentation)"을 나타내고 용어 "SS"는 "약한 침강(Slight Sedimentation)"을 나타낸다.

표 16에 나타낸 바와 같이, 화합물 (1b)(6 gm) 및 HPMC E5(4 gm)의 조합을 DCM:DMSO(50:50)(100 mL) 중에 용해시켰다(10% w/v). 용어 "VSS"는 "매우 약한 침강"을 나타내고 용어 "SS"는 "약한 침강"을 나타낸다.

표 15에 나타낸 바와 같이, 화합물 (1b)(4.5 gm) 및 HPMC E5(3 gm)의 조합을 DCM:DMSO(65:35)(100 mL) 중에 용해시켰다(7.5% w/v). 용어 "SS"는 "약한 침강"을 나타낸다.

표 13

표 14

표 15

표 16

SDI-계면활성제 분무-건조 공정 및 결과

화합물 (1)/중합체/계면활성제 공동-침전 SDI 조성물을 이전에 기재된 분무-건조 기법을 사용하여 고체 분산에 의해 수득하였다. 공정 파라미터를 표 17에 기재된 조건으로 설정하였다. SDI의 조성 및 수율을 표 18에 나타낸다.

표 17에서, 입구 온도(In) 및 출구 온도(Out)를 ℃로 나타내며, 분무화 공기압(Air)은 mm로 나타내고, 분무 기류(Gas)는 L/h로 나타내고, 흡입장치 속도(Asp) 및 펌프 속도(Pmp)는 %로 나타내고, 부피 흐름(Vol)은 m³/h로 나타내고 공급 흐름(Feed)은 mL/분으로 나타낸다. 분무 기류는 제조업체의 사양에 따라 결정하였고 실제 공급 흐름은 펌프 작동 시간에 따라 사용된 용액의 부피에 의해 계산하였다.

표 17

표 1에 나타낸 바와 같이, 물질을 용매 시스템 내로 용해시켜 비점성 완전 투명 액체를 생성하였다. 물질을 용매 혼합물(200 mL) 내로 용해시켜 샘플 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 및 20을 제조하였다.

샘플 18 및 129에 있어서, HPMC E5를 50:50 DCM:MeOH(25 mL:25 mL) 혼합물 중에 용해시킨 후, 계면활성제를 첨가하고, 이어서 용해가 완료될 때까지 점진적 분산과 함께 미희석 DCM(150 mL)을 첨가하였다.

샘플 12 및 19로부터의 SDI 샘플은 약 78% 내지 약 80% 범위의 수율을 제공하였다. 35 mm의 분무화 공기압(414 Normlitre/시간)을 갖는 14 및 16의 SDI 샘플은 약 76% 내지 약 77% 범위의 수율을 제공하였다.

용어 "수율_ccv"은 사이클론/수집 용기로부터 회수된 조합된 양의 백분율(%)을 나타낸다.

표 18

XRPD

샘플 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 및 20으로부터의 공동-침전 계면활성제-SDI의 무정형 구조를 XRPD에 의해 평가하였다(결과는 나타내지 않음). 각각의 샘플의 XRPD 패턴은 무정형 물질의 특징이었다.

DSC

표 19에 나타낸 바와 같이, 25℃/분의 가열 속도로 DSC 온도기록도를 수득하였다. 유리 전이 온도(GTT)를 나타내는 흡열 변화가 85℃ 내지 105℃에서 샘플 11, 14, 15, 16, 및 19에 대해서만 명확하게 관찰되었다.

발열 전이(Exo)는 샘플 11에 대해 그리고 샘플 13, 14, 19, 및 20에 대해 더 적은 정도로 나타났다. 흡열 전이(Endo)는 샘플 12, 13, 15 및 17에 대해 나타났으며, 각각의 샘플에 대해 하나의 용융 피크가 각각 210℃, 207℃, 205℃, 및 218℃ 근처에서 관찰되었다.

용어 "NO"는 "관찰되지 않음" 및 용어 "ND"는 "결정되지 않음"을 나타낸다.

표 19

수용액 중 SDI-계면활성제 조성물(5% w/w)의 용해도

화합물 (1)/중합체/계면활성제 SDI 조성물의 용해도를 2 및 6시간 후 37℃에서 상이한 수성 매질 중에 결정하였다(표 20 내지 23). 각각의 표에서, T.C.는 모든 물질이 가용화된다고 가정하여 샘플 중량에 기반한 용액의 이론적 농도를 나타낸다. 72시간 결과는 시각적 관찰만이었다.

HPMC E5를 함유하는 SDI 조성물은 계면활성제를 함유하지 않고 폴록사머 407 또는 겔루시어 50/13을 함유하며, 2 내지 6시간 사이에 더 높고 더 안정한 용해도를 나타내어 387~436 μg/mL 농도를 제공하고 이론적 농도(TC)의 93.5~100%를 나타내었다. 용어 "이론적 농도"는 물질 중량으로부터 결정되는, 모든 물질이 가용화되는 용액의 농도를 나타낸다.

PVP K30 및 폴록사머 407 또는 겔루시어 50/13을 함유하는 SDI 조성물에 있어서, 가용화된 농도는 225~446 μg/mL였다(T.C.의 55.8~99.8%를 나타냄).

표 20

표 21

표 22

표 23

실시예 3

선택된 건조 배합 제형의 용해도

SDI 제형 샘플 4, 11, 12 및 17을 계면활성제 마이크로결정성 셀룰로스(MCC-102) 또는 폴록사머 407(Pol 407) 및 붕해제 크로스카르멜로스 나트륨 유형-A(CCS)와 제형화하였다(표 24에 나타낸 바와 같음).

용어 "내부상"(IP)은 SDI 내로 도입된 부형제(들)를 나타낸다; 예컨대 SDI는 화합물 (1a) 또는 화합물 (1b), 중합체 및 계면활성제 조합을 분무 건조하여 형성한다. 이후 IP 계면활성제를 함유하는 SDI를 표 24에 나타낸 다른 성분과 혼합하여 건조 배합 제형을 제공한다. 용어 "외부상"(EP)은 다른 선택적 부형제(들)를 갖는 건조 배합 제형에 포함된 계면활성제를 나타낸다.

절구 및 공이를 사용하여 온화하게 건조 배합한 후, 전체 105 mg/cap에 대해 크기 00(0.91 mL) 젤라틴 캡슐 내로 분말을 수동 충전함으로써 각각의 제형을 제조하였다.

제형에서 사용된 IP SDI 실험 5 및 e에서 또는 EP SDI 샘플 1 및 3에서 폴록사머 407 계면활성제의 효과를 계면활성제가 존재하지 않는 제형(실시예 2 및 4)과 비교하였다.

표 24

실시예 4

건조 배합 제형의 용해

건조 배합 제형에 대한 시험관내 용해 연구를 수행하여 섭식 또는 절식 상태가 제형 용해도 및 용해 속도에 대해 효과를 갖는지를 결정하였다.

본원에서 제공되는 실시예에 따라 제조된 제형을 함유하는 캡슐을 USP 용해 기구 II를 사용하여 절식 상태 시뮬레이션된 위액(FastSSGF)(도 1 및 2) 중에 용해시켰다.

도 1에 나타낸 바와 같이 표 24에서 각각 실험 1-6으로부터의 건조 배합 제형 샘플 21, 22, 23, 24, 25 및 26의 캡슐을 분당 100회전(RPM)의 패들 속도로 1.5% SDS의 수용액 중 0.1 N HCl로 FastSSGF(1000 mL) 중에 용해시켰다. 시각적 관찰에 의해, 제형 샘플 21은 약간 혼탁했다; 샘플 22는 혼탁했다; 샘플 23은 약간 혼탁한 현탁액을 형성하였다; 샘플 24는 매우 약간 혼탁한 현탁액을 가졌다; 샘플 25는 혼탁하였고 샘플 26은 혼탁한 현탁액을 형성하였다.

제형 샘플 23, 24 및 26은, 샘플 21, 22, 및 25보다 높은 용해 속도를 실증하였다. 1 내지 6시간에 걸쳐 83 내지 92%의 최고 용해 속도는 샘플 23에 대한 것이었다. IP 계면활성제의 사용은 샘플 26 용해에 대해 영향을 나타내지 않았지만 샘플 21, 22, 및 25에서 조합되어 사용되는 경우(IP 또는 EP) 더 느린 용해를 야기하였다.

도 2에 나타낸 바와 같이, 샘플 23, 24, 및 26을 100 RPM의 패들 속도로 800 mL FastSSGF 중에 용해시키고 1000 mL FastSSGF 중에 용해된 동일한 샘플과 비교하였다.

800 및 1000 mL FastSSGF 중 샘플 23, 24, 및 26의 비교는 모든 제형에 있어서 용해 매질 부피가 감소함에 따라 용해 속도가 감소함을 나타내었다.

전반적으로, 방출 프로필에서의 차이가 특정 제형에 대해 관찰되었다.

추가적인 결과

용해 평가 후, 샘플 21, 22, 및 25의 침전이 관찰되었다. 샘플 22 및 25 침전을 XRPD에 의해 평가하였다(데이터는 나타내지 않음). 샘플 25에 있어서, XRPD는 화합물 (1)의 부분적 재결정화를 나타내었다. 폴록사머 계면활성제가 없는 제형인 샘플 22에 있어서, XRPD는 무정형 형태가 침전에서 유지됨을 나타내었다.

건조 배합 제형에서 사용된 각각의 결정형 화합물 (1a), 결정형 화합물 (1b) 및 계면활성제 및 붕해제에 대한 XRPD 패턴을 부분 재결정화된 샘플 25의 XRPD 패턴과 비교하였다. 비교는 샘플 25에 대해 관찰된 결정형 피크가 제형에서 사용된 임의의 물질에 대한 XRPD 결정형 피크에 대응하지 않음을 시사하였다. 이론에 의해 구애받지 않고, 샘플 25 피크는 시험관내 용해 매질로부터의 IP SDI 계면활성제 또는 SLS와의 상호작용에 기인할 수 있다.

실시예 5

약동학적 연구를 위한 SDI 제형

제형을 래트 PK 연구를 위해 MCC-102 또는 Pol 407 및 CCS와의 조합으로 52% 부하를 갖는 SDI 조성물을 사용하여 제조하였다. SDI 및 부형제를 30-메쉬 체 상에서 체질한 후 배합하였다. 각각의 제형(1그램)을 절구 및 공이를 사용하여 온화하게 건조 배합함으로써 제조하였다. 제형 샘플 29 내지 33(표 25 참고) 및 샘플 34 내지 39(표 26 참고)를 PK 연구를 위해 제조하였다.

표 25

표 26

표 27에서, 52% 부하에서의 제형을 HPLC에 의해 검정하였고 95% 내지 100.6%의 값을 가짐을 확인하였다. 샘플 34 및 36에 있어서, PVP K30의 응집으로 인해, 추가적인 폴록사머 및 SDI를 첨가하여 1그램 배치 크기에 대한 화합물 (1) 부하를 유지하였다. 샘플 39는 34보다 더 영향받았다. 이전에 기재된 바와 같은 동일한 배합 공정을 사용하였다.

표 27

실시예 6

SDI 안정성 연구

SDI 샘플 27 및 28을 장기 안정성 연구를 위해 샘플 11 내지 20에 대해 사용된 것과 동일한 분무 건조 공정 단계 및 파라미터를 사용하여 결정형 화합물 (1a)로부터 제조하였다(표 28 참고).

제조 직후(시간 0 hr), SDI 샘플 27 및 28을 XRPD 및 DSC에 의해 검정하였다. XRPD에 따르면, 두 SDI 샘플 모두 무정형 성질을 가졌다. 표 29에 나타낸 DSC 결과를 10℃/분의 가열 속도로 수득하였다.

안정성 연구를 위해, 각각의 SDI 샘플에 대한 벌크 분말을 건조제(MiniPax MultiSorb™ 건조제 패킷 1그램 50/50 AC/SG)를 함유하는 이중 라이닝된 LDPE 백에 패키징하였다. 이어서 LDPE 백을 밀폐된 HDPE 병 내에 배치하였다.

샘플을 장기(25℃/60% RH) 및 가속화된(40℃/75% RH) 안정성 조건 하에 인큐베이션하였다.

용어 "NO"는 "관찰되지 않음" 및 용어 "ND"는 "결정되지 않음"을 나타낸다.

표 28

표 29

가속화된 장기 안정성

비-계면활성제 SDI XRPD

비-계면활성제 SDI 샘플 3 내지 10을 개방 HPDE 용기에서 40℃/75% RH에 노출시켰다. 1주 및 3주 시점에, XRPD는 샘플 3 내지 10이 0시간 시점에서의 100카운트의 세기 강도에서 검출 가능한 결정화 징후를 갖지 않음을 나타내었다(데이터는 나타내지 않음). 6주 시점에, SDI 샘플 3 내지 6(PVP K30 함유)은 결정화 징후를 나타내었다. SDI 샘플 7 내지 10(PVP K90 및 HPMC E5 함유)은 무정형으로 유지되었고 1000 및 100카운트 둘 다의 XRPD 세기 척도에서 검출 가능한 결정화 징후를 갖지 않았다(데이터는 나타내지 않음). 100카운트에서 SDI 샘플 3 내지 6 및 7 내지 10에 대한 12주 시점에 유사한 결과를 수득하였다.

비-계면활성제 SDI 샘플 27 및 28을 밀폐된 백/HPDE 용기에서 25℃/60% RH 및 40℃/75% RH에 노출시켰다. 두 조건 하에 모두 4주 및 8주 시점에, 1000 및 100카운트 둘 다의 세기 척도에서 SDI 샘플 27 및 28에 대해 XRPD 패턴의 변화는 관찰되지 않았다(데이터는 나타내지 않음). 25℃/60% RH 및 40℃/75% RH에 모두 SDI 샘플 28에 대한 12주 시점에, XRPD 패턴의 변화는 관찰되지 않았다. 25℃/60% RH에서 SDI 샘플 27에 대해 12주 시점에, XRPD 패턴의 변화는 관찰되지 않았다. 40℃/75% RH에서 SDI 샘플 27에 대해 12주 시점에, XRPD 패턴은 무정형 물질의 부분적 결정화를 시사하였다(데이터는 나타내지 않음).

SDI-계면활성제 조성물 샘플 12 내지 20을 개방 HPDE 용기에서 40℃/75% RH에 노출시켰다.

샘플 12, 23, 14, 15, 18, 및 20에 대해 3주 40℃/75% RH 시점에, XRPD 패턴은 무정형 물질의 유의미한 재결정화를 시사하였다(데이터는 나타내지 않음). 샘플 17에 있어서 소규모 결정화가 일어났다. 샘플 16 및 19에 있어서, XRPD 패턴은 조성물이 무정형으로 유지됨을 나타내었다.

샘플 16 및 19에 있어서 6주 40℃/75% RH 시점에, XRPD 패턴은 1000 및 100카운트 둘 다의 세기 척도에서 조성물이 무정형으로 유지됨을 나타내었다(데이터는 나타내지 않음).

비-계면활성제 SDI DSC

개방 HPDE 용기에 배치되고 40℃/75% RH에 노출된 SDI 샘플 3 내지 10의 샘플에 대해 표 30 내지 32에 나타낸 DSC 데이터를 10℃/분의 가열 속도로 수득하였다.

모든 SDI 샘플은 경시적으로 몇몇 피크를 나타내었으며, 50% 부하에서 PVP K30 및 HPMC E5를 사용하여 샘플에 대해 새로운 흡열 피크를 가졌다. 피크 세기는 안정성에 대한 시간 길이, 패키징(개방/밀폐 용기) 및 안정성 조건에 따라 증가하였다(엔탈피에서의 일반적 증가를 나타냄). 피크 세기는 PVP K30 대비 HPMC E5에 있어서 더 낮아서, 개선된 무정형 형태 안정화를 제시하였다.

용어 "NO"는 "관찰되지 않음"을 나타내며, 용어 "ND"는 "결정되지 않음"을 나타내고, 용어 "NS"는 "이용 가능한 샘플 없음(No Sample Available)"을 나타내고, 용어 "D1"은 "170~180℃ 초과의 분해"를 나타낸다.

표 30

표 31

표 32

표 33

비-계면활성제 SDI DSC

표 34 내지 36에 나타낸 안정성 결과를 개방 용기 중 40℃/75% RH에서의 조건 하에 수득하였다. 내부상 중 계면활성제의 도입은 DSC 피크의 수 및 세기에 의해 나타내는 바와 같이 SDI 안정성에 영향을 미쳤다. SDI 샘플 19에 있어서, 200℃ 초과의 여러 열 사례는 3주 시점에서의 증가된 분해를 시사하였다. 25℃/분(표 34) 또는 10℃/분(표 35 및 36)의 가열 속도에서 수득된 DSC 온도기록도에 있어서, 발열 및 흡열 엔탈피가 유의미하게 증가되었다. 또한, SDI 샘플 13 및 15는 40℃ 미만의 온도에서 열 사례를 나타내었다.

용어 "NO"는 "관찰되지 않음"을 나타내며, 용어 "ND"는 "결정되지 않음"을 나타내고, 용어 "D2"는 "190℃ 초과의 분해"를 나타낸다.

표 34

표 35

표 36

SDI 조성물 DSC

밀폐된 HDPE 병에 건조제를 함유하는 이중 라이닝된 LDPE 백에 패키징된, s 및 t로 명명된 SDI 안정성 샘플을 40℃/75% RH에서 보관 후 2, 4, 8 및 12주 시점(표 37 내지 41 참고) 및 25℃/60% RH에서 보관 후 12주 시점(표 42 참고)에 검정하였다.

SDI 샘플 28에 있어서, 40℃/75% RH에서 2주 시점에 대한 DSC는 0주 시점에 대한 DSC와 필적하였다. 12주 시점에 25℃/60% RH 및 40℃/75% RH 둘 다에서 보관된 SDI 샘플 28 샘플에 대한 DSC 온도기록도는 0주 시점에 대한 DSC와 필적했으나, 40℃/75% RH에서 보관된 것들에 대한 엔탈피 값은 추가 보관 시 약간 증가하였다.

SDI 샘플에 있어서, 흡열 변화는 보관 시간 증가와 함께 증가하였고, 흡열 피크의 더 낮은 온도로의 변화를 포함하였다. 전이는 40℃/75% RH에서 보관된 샘플에서 약간 더 높았다.

SDI 샘플 t는 일반적으로 SDI 샘플 28보다 안정하였다. 용어 "NO"는 "관찰되지 않음"을 나타내며; 용어 "ND"는 "결정되지 않음"을 나타낸다.

표 37

표 38

표 39

표 40

표 41

표 42

외관

40℃/75% RH에서 보관된 SDI 개방 cap 샘플의 외관을 3 및 6주 시점에 또한 조사하였다(표 43 참고). SDI의 색상은 SDI-계면활성제 샘플 13, 14, 12, 20 및 18에 있어서 수반하는 응집과 함께 흰색 분말로부터 회백색 내지 노란색 분말로 변화하는 것이 관찰되었다. 색상 변화 및 응집의 정도는 샘플 12, 15, 12, 20 및 21에서 순서대로 감소하며, 샘플 13이 가장 크고 샘플 18이 가장 적었다. 샘플 13, 15 및 20은 0주 시점에 발열 피크를 가졌다(표 19 참고). 일반적으로, 40℃/75% RH에서 6주 후 비-계면활성제 SDI 샘플에서는 시각적 색상 변화가 관찰되지 않았다.

표 43

용해도 및 수분 함량

개방 HPDE 용기에서 3주 40℃/75% RH 안정성 시점에, 샘플 9 및 10의 용해도를 평가하였다(표 44 참고). 400 μg/mL 및 37℃에서 용액 중 평가를 2, 6 및 24시간째에 수행하였다. 0주 안정성 시점에서의 용해도 결과에 비해(표 10 참고), 용해도는 보관 조건에 의해 영향받지 않았다.

개방 HPDE 용기에서 4주 40℃/75% RH 안정성 시점에, SDI 샘플의 수분 함량을 칼 피셔 적정에 의해 결정하였다(표 45 참고). 샘플 9 및 10은 더 낮은 수분 함량을 가졌다.

표 44

표 45

검정, 수분 함량 및 알려지지 않은 산물에 대한 값

일반적으로, 검정 값(90~110%), 수분 함량 및 알려지지 않은 산물(즉, 분해 산물 또는 관련된 성분) 값(알려지지 않은 전체 값: ≤2.0%; 알려지지 않은 단일 값: ≤0.2%)은 각각 예상되는 범위 내인 것으로 확인되었다. SDI-계면활성제 샘플에 있어서, 알려지지 않은 산물의 양은 일반적으로 증가되는 것으로 확인되었다.

보다 구체적으로, 3주 시점에 개방 용기에서 SDI-계면활성제 샘플 17, 18, 및 19에 대한 40℃/75% RH 안정성 조건 하의 값(표 46), 6주 시점에 개방 용기에서 SDI-계면활성제 샘플 16 및 19에 대한 값(표 46), 8주 시점에 밀폐 용기에서 SDI 샘플 27 및 28에 대한 값(표 47) 및 12주 시점에 개방 및 밀폐 용기에서 SDI 샘플 4, 5, 9, 및 10에 대한 값(표 48)은 각각 0주 시점에서의 값과 필적하였고 예상되는 범위 내에 있었다.

앞서 나타낸 바와 같이, 용어 "개방 용기"는 캡핑되지 않은 고밀도 폴리에틸렌(HDPE) 병 내의 SDI 배치를 나타낸다. 또한, 앞서 나타낸 바와 같이, 용어 "밀폐 용기"는 폴리에틸렌(PE) 백 내 흰색 분말로서의 SDI 배치를 나타내며, 건조제는 캡핑된 HDPE 병에 배치된 백 사이에 포함한다.

표 47에 나타낸 바와 같이, 40℃/75% RH 안정성 조건 하에 검정 또는 알려지지 않은 산물 값에서의 상대적 변화 부재가 0 내지 12주의 안정성 시점에 밀폐 용기에서 SDI 샘플 27 및 28에 대해 관찰되었다. 수분 함량은 2주 내지 12주 시기에 샘플 27에 대해 약 2.0%만큼 그리고 샘플 28에 대해 약 1.0%만큼 증가하였다.

표 48에 나타낸 바와 같이, 12개월 시점에 40℃/75% RH 안정성 조건 하에 알려지지 않은 산물 값에서의 변화 부재가 개방 및 밀폐 용기에서 비-계면활성제 SDI 샘플 3, 5, 9, 및 10에 대해 관찰되었다.

개방 용기에서 샘플 3 및 5에 대한 상대 검정 및 수분 함량 값은 밀폐 용기에서의 값에 비해 변화하였다. 샘플 3 및 5에 대한 이러한 값도 12개월 시점에 동일한 조건 하의 샘플 9 및 10에 대한 값에 비해 변화하였다.

용어 "NT"는 "평가되지 않음"을 나타내며; 용어 "RRT"는 "상대 체류 시간(Relative Retention Time)"을 나타낸다.

표 46

표 47

표 48

결과 및 논의

분무 건조는 무정형 화합물 (1) 및 PVP K30 또는 HPMC E5 중합체를 함유하는 공동침전된 SDI를 제조하기 위해 편리한 기법이다. HPMC E5를 함유하는 SDI는 매우 우수한 수율을 나타낸 반면 PVP K30 및 PVP K90을 함유하는 것들은 각각 응집 및 섬유 형성으로 인해 수율이 더 낮았다.

모든 침전된 SDI 샘플의 XRPD 패턴은 무정형 물질에 있어서 전형적이었다. TGA에서 125℃까지 유의미한 SDI 중량 손실이 나타나지 않았다.

DSC 온도기록도는 사용되는 SDI 제형 물질의 양 및 유형에 따라 85 내지 105℃에서 유리 전이 피크 및 158 내지 224℃에서 용융 피크를 나타내었다.

70 내지 80%의 화합물 (1) 부하를 갖는 PVP K30 SDI에 있어서, 결정화를 시사하는 DSC 발열 전이가 나타났다. 50% 및 60%의 화합물 (1) 부하를 갖는 PVP K30 SDI에 있어서, 검출 가능한 발열 전이는 나타나지 않았다.

PVP K90 및 HPMC E5 SDI에 있어서, 연구된 화합물 (1) 부하로는 검출 가능한 발열 전이가 나타나지 않았다.

HPMC E5 SDI에 있어서, DSC 온도기록도는 85 내지 105℃에서 유리 전이 피크 및 194 내지 218℃에서 용융 피크를 나타내었다.

SDI 중 PVP 또는 HPMC 중합체 및 선택적 계면활성제의 사용 및 사용된 용매 시스템의 유형은 각각 용해도 및 화합물 (1) 부하에 대해 영향을 갖는 것으로 나타났다.

겔루시어 50/13, 폴록사머 407(루트롤(Lutrol) F127) 또는 SLS와 같은 계면활성제를 함유하는 5% 수용액 중, 시스템은 최대 2시간 동안 용액 중에 SDI를 유지하였다. 특히, PVP K30 및 PVP K90 SDI에 있어서, 계면활성제의 존재는 약 200 내지 300 μg/mL의 SDI 농도를 겔루시어 50/13 및 폴록사머 407 중에서 그리고 SDS 중에서 특정 정도까지 유지하였다. HPMC E5 SDI에 있어서, 평가된 5% 수성 계면활성제 용액(폴록사머 188 제외)은 약 200 내지 300 μg/mL로 SDI 농도를 유지할 수 있었다.

10% w/v, 7.5% w/v 및 5% w/v 분무 건조 용액에 대해 바람직한 용해도를 제공하는 것으로 나타난 용매 시스템에는 DCM:DMSO(50:50), DCM:DMSO(65:35) 및 DCM:MeOH(87.5/12.5)가 각각 포함된다. DCM:MeOH 용매 시스템은 계면활성제를 함유하거나 함유하지 않는 HPMC E5 SDI에 대해 바람직한 용해 프로필을 제공하는 것으로 나타났다. HPMC E5 SDI와 함께 사용된 계면활성제 중, 폴록사머 407 계면활성제가 바람직한 용해 프로필을 제공하는 것으로 나타났다.

기재된 분무 건조 기법을 사용하여 중합체 및 선택적 계면활성제로 형성된 SDI는 일반적으로 67% 초과의 수율을 제공하였다. 계면활성제를 함유하거나 함유하지 않는 HPMC E5(30~40% w/w)의 사용은 78 내지 80%의 수율 및 2 내지 6시간의 시기에 387 내지 436 μg/mL의 수성 계면활성제 중 용해도 농도를 제공하였다. 폴록사머 407 또는 겔루시어 50/13과 같은 계면활성제를 함유하는 PVP K30 SDI에 있어서, 농도는 225 내지 446 μg/mL이었다.

100 mg의 화합물 (1) 부하로 HPMC E5 SDI에 대한 절식 상태 시뮬레이션된 위액 매질 중 시험관내 용해는 80 내지 90%의 SDI가 처음 1시간 내에 용해되고 6시간 동안 안정하게 유지됨을 나타내었다.

40℃/75% RH 하에 3주 시점에서의 비-계면활성제 SDI에 있어서, XRPD는 검출 가능한 화합물 (1) 결정화 피크를 나타내지 않았다. 동일한 시점에서의 계면활성제 SDI에 있어서, 모든 PVP K30/겔루시어 및 PVP K30/폴록사머 SDI 샘플(12 내지 15) 및 HPMC E5/폴록사머 SDI 샘플 17에서 재결정화 피크가 나타났다. HPMC E5/겔루시어 SDI 샘플 18에 있어서, 소소한 결정화 피크가 관찰되었다. SLS SDI 샘플 16 및 19에 있어서, 화합물 (1)은 3 및 6주 시점 후 무정형으로 유지되었다.

화합물 (1) 부하 > 60%를 갖는 PVP K30 및 PVP K90 SDI 샘플 4, 5, 6 및 8에 있어서, DSC 공정의 결과, DSC 온도기록도는 40℃/75% RH 하에 0주 시점에 열-유도 결정화를 나타내었다.

40℃/75% RH 하에 3주 시점에서의 HPMC E5 SDI 샘플 10(70% 부하)에 있어서, DSC는 HPMC E5 SDI 샘플 9(50% 부하)에 대한 0주 시점 대비 용융 화합물 (1)에 대응하는 소소한 흡열 피크를 나타내었다.

비-계면활성제 SDI 샘플에 있어서, DSC는 40℃/75% RH에서 6주 후 유의미한 변화를 나타내지 않았다. 계면활성제 SDI 샘플에 있어서, 증가된 수 및 세기의 열 사례가 관찰되었다. 겔루시어 및 폴록사머를 함유하는 계면활성제 SDI 샘플에 대한 흡열 피크 엔탈피는 3주 40℃/75% RH 안정성 시점에 증가하였다. 40℃/75% RH에서 3주 후 SLS SDI 샘플에 있어서, DSC는 25℃/분 및 10℃/분 둘 다의 가열 속도에서 200℃를 초과하는 열 사례를 나타내어, 무정형 형태의 분해를 시사하였으나, 가장 가능하게는 잔류 용매 증발로 인해, 6주 시점에서는 동등한 피크가 나타나지 않았다. 겔루시어 SDI 샘플 13 및 15에 있어서, DSC는 관찰되는 SDI 색상 변화와 함께, 40℃ 미만의 안정성 온도에서 열 사례를 나타내었다.

다양한 수용액 중 SDI 샘플의 용해도는 40℃/75% RH 안정성 조건에 의해 영향받는 것으로 나타나지 않아서, 거의 일정하게 유지되었다. 40℃/75% RH에서 4주 시점에, PVP K30 SDI 샘플 3은 HPMC E5 SDI 샘플 9 및 10에 비해 더 흡습성이 되었다(표 45 참고).

40℃/75% RH에서 0주 시점 및 3주 시점에 개방 용기 중 SDI 샘플 17, 18, 및 19에 있어서, 검정 값, 수분 함량 및 알려지지 않은 산물 값은 사양 내인 것으로 확인되었다.

40℃/75% RH에서 0주 시점 및 6주 시점에 개방 용기 중 SDI 샘플 16 및 19에 있어서, 검정 값, 수분 함량 및 알려지지 않은 산물 값은 사양 내인 것으로 확인되었다.

40℃/75% RH에서 0주 시점 및 2 및 4주 안정성 시점에 밀폐 용기 중 비-계면활성제 SDI 샘플 27 및 28에 있어서, 검정 값, 수분 함량 및 알려지지 않은 산물 값은 결정화 징후 없이 사양 내인 것으로 확인되었다.

6주 시점에, DSC는 발열 및 흡열 엔탈피에서 일반적 증가를 나타내었다. PVP K30 SDI 샘플 27은 XRPD 패턴에서 결정화 징후를 나타낸 반면 PVP K90 샘플 7 및 HPMC E5 SDI 샘플 28은 무정형으로 유지되었다. 유사한 결과를 12주 시점에 수득하였다.

60% 화합물 (1) 부하의 SDI 샘플 27(PVP K30) 및 샘플 28(HPMC E5)은 25℃/60% RH 및 40℃/75% RH에서 모두 최대 3개월 동안 40℃/75% RH에서 물리적으로 및 화학적으로 안정하게 유지되었다(건조제를 함유하는 PE 백 중에 밀폐됨). 40℃/75% RH에서 3개월 시점에, SDI 샘플 27은 HPMC E5 SDI 샘플 28의 수분 흡수 1% 대비 2%의 전체 수분 증가를 갖는 XRPD에 의해 나타낸 바와 같이 결정 구조에서 약간의 변화를 가졌다.

실시예 7

액체 캡슐 제조

표 49에 나타낸 물질을 사용하여 50 mg의 화합물 (1)(20.00% w/w 용량 부하)을 함유하는 제형 샘플 1 캡슐을 제조하였다. 용어 "TCQ"는 캡슐 당 각 물질의 양인, 이론적 캡슐량(mg)을 나타낸다. 용어 "TBQ"는 벌크 산물 중 각 물질의 양인, 이론적 배치량(kg)을 나타낸다.

표 49

분배 전에 모든 고체 물질의 용융 및 제거를 구현하기 위해, 각각 밀폐 용기 내의 겔루시어 44/14 및 솔루톨 HS-15를 최소 8시간 동안 70 ± 5℃로 설정된 검정된 오븐에 배치하였다. Olsa 150 L 자켓구비된 혼합/균질화 케틀을 약 15분의 최소 시기 동안 70 ± 5℃로 사전가열하고 겔루시어 44/14 및 솔루톨 HS-15를 진공(-0.10 내지 -0.51 bar) 하의 1" 하부 분말 입구 격막 밸브에 연결된 Vardex 1" 관을 통해 케틀에 각각 첨가하였다.

24 ± 12 RPM으로 설정된 앵커 혼합기(작동 범위: 12~36 RPM) 및 50 ± 17 RPM으로 설정된 블레이드 혼합기(작동 범위: 22-69 RPM)를 사용하여 약 15분의 시기 동안 혼합물을 교반하여 70 ± 5℃의 용액 온도를 달성하였다. 케틀 진공을 방출하고, 혼합기를 중지시키고 부틸화된 하이드록시톨루엔을 용액에 첨가하였다. 혼합물을 이전의 각각의 설정으로 시작하여 약 15분의 최소 시기 동안 또는 부틸화된 하이드록시톨루엔이 용해될 때까지 70 ± 5℃의 온도에서 혼합물을 교반하였다. 헹굼 부피(3 내지 8 kg)의 용액을 수득하였다.

진공(-0.10 내지 -0.51 bar) 하의 1" 하부 분말 입구 격막 밸브에 연결된 Vardex 1" 관을 통해 화합물 (1)을 케틀에 천천히 첨가하였다. 헹굼 용액을 사용하여 관 및 밸브를 플러싱하고 1700 ± 1300 RPM으로 설정된 균질화 혼합기(작동 범위: 400~3000 RPM) 및 24 ± 12 RPM으로 설정된 앵커 혼합기를 사용하여 혼합물을 교반하였다. 진공을 -0.51 내지 -1.02 bar로 증가시키고 혼합물을 70 ± 5℃의 온도를 유지하면서 최소 8시간 동안 나타낸 각각의 설정으로 교반하였다.

재순환 펌프 및 열-추적 전달 호스를 3-웨이 밸브에 연결하였다. 전달 호스를 가열하고 70 ± 5℃의 온도를 15 ± 0.5분의 최소 시기 동안 유지한 후 용액을 재순환시켰다. 케틀 진공을 방출시키고 0.45 ± 0.25 bar의 케틀 압력 및 70 ± 5℃의 온도를 유지하면서, 용액을 재순환시키고 24 ± 12 RPM으로 설정된 앵커 혼합기 및 50 ± 17 RPM로 설정된 블레이드 혼합기를 사용하여 60 ± 0.5분의 최대 시기 동안 혼합하였다. 확대 수준 100X로 편광된 광학 현미경측정을 위해 구성된 Olympus BX40 현미경을 사용하는 제1 용액 샘플 분석으로 결정의 부재에 의해 화합물 (1)이 완전 가용화됨을 적어도 3개 시야에서 확인한 경우 혼합 및 재순환을 중지하였다. 결정이 첫 번째 샘플채집에 존재하는 경우, 용액을 60 ± 0.5분의 두 번째 최대 시기 동안 혼합하고 재순환시킨다. 결정이 후속 샘플채집에 존재하는 경우, 적어도 2회 연속 샘플채집으로 결정의 부재를 확인할 때까지 용액을 매번 60 ± 0.5분의 최대 시기 동안 혼합하고 재순환시킨다. 이전의 각각의 설정 및 압력에서 혼합 및 재순환시키며 샘플링으로 화합물 (1)이 완전 용해됨을 확인한 후, 케틀 온도를 50 ± 5℃ 온도로 감소시켰다. 20 ± 5 RPM으로 설정된 앵커 혼합기를 사용하여 혼합 및 재순환시키며 케틀 온도를 50 ± 5℃ 온도 및 0.45 ± 0.25 bar의 압력으로 유지하였다.

캡슐 액체 충전기(Shionogi 브랜드)를 제조하여 크기 00 젤라틴 캡슐을 충전하고 약 15분의 최소 시기 동안 50 ± 5℃의 온도에서 유지한 후 케틀 벌크 용액으로 깔때기를 충전하였다. 벌크 용액이 고갈될 때까지 캡슐을 충전한 후, 약 15분의 최소 시기 동안 냉각하고 적절히 보관하였다. 밴딩(banding) 용액을 제조하고 최소 8시간 동안 55 ± 5℃의 온도로 설정된 검정된 오븐에서 밀봉된 용기에 배치하였다. 밴딩 용액을 캡슐 밀봉기(Shionogi 브랜드)에 배치하고 45 ± 10℃의 온도에서 유지하였다. 캡슐을 125 ± 75 RPM의 밀봉 롤러 속도로 밀봉한 후 적절히 보관하였다.

실시예 8

전임상 생체내 경구 생체이용률 약동학적 래트 연구

래트에 대한 경구 투여 후 캡슐화된 SDI 제형 샘플 28, 29, 30, 32 및 캡슐화된 액체 제형 샘플 1의 노출을 평가하였다. 이전 실시예에 나타낸 바와 같이, 각각의 제형에서 사용된 물질을 기준으로, SDI 제형 및 액체 제형은 이의 용해 특성이 상이할 것으로 예상된다. 서로에 대비하여 그리고 액체 제형 샘플 대비 SDI 샘플의 경구 생체이용률을 본 연구에서 결정하였다.

실시예 5에 나타낸 바와 같이, SDI 샘플 제형 캡슐은 52.2% w/w 화합물 (1)을 함유하였다. 실시예 7에 나타낸 바와 같이, 액체 제형 캡슐은 20% w/w 화합물 (1)을 함유하였다. 실시예 5, 표 25에 나타낸 바와 같이, 두 SDI 샘플 29 및 31은 각각 PVP-K30을 함유하였고 두 SDI 샘플 30 및 32는 각각 HPMC E5를 함유하였다. 각각의 SDI 샘플을 계면활성제 Pol 407(SDI 샘플 31 및 32) 또는 MCC-102(SDI 샘플 29 및 30)와 배합하였다. CCS를 모든 제형에서 붕해제로서 첨가하였다.

각각의 제형에 대한 캡슐을 5개 군의 수컷 Sprague Dawley Crl:SD 래트(Charles River, Kingston, New York)(군 당 n=4)에 투여하였다. 동물에 정규식 및 물을 자유롭게 제공하였다.

투여된 용량은 임상 관련 용량인, 70 kg 인간에서의 약 350 mg에 관련되었다. 투여된 용량의 양(mg)은 일정했으나, 동물 체중이 달랐으므로, 투여량(mg/kg)은 군에 걸쳐 달랐다.

예를 들어, SDI 제형 캡슐을 1.5 mg/동물(평균 300 g 동물에 대해 약 5 mg/kg으로 계산됨)로 투약하였다. 이어서 개별 용량을 군에 걸쳐 평균내었다. 5 mg/kg의 전달 용량을 제공하도록 개별 동물의 체중을 기준으로 액체 제형 캡슐의 용량을 투약하였다.

특정된 시점(0.5시간, 1시간, 3시간, 6시간, 9시간, 및 24시간 투약-후)에 혈장 샘플을 수득하였다. 특정된 시간에서의 혈장 농도 및 계산된 약동학적 파라미터를 SigmaStat 3.0을 사용하여 분산 분석(ANOVA)에 의해 군 간 비교하였다. 비구획 약동학적 파라미터를 각각의 개별 래트에 대해 WinNonLin 5.2(Pharsight Corporation, Carey NC)를 사용하여 결정한 후 각각의 투약군에 걸쳐 평균내었다.

도 3은 시간의 함수로서의 평가된 각각의 제형(최종 군 1, 3, 및 4는 n = 4 및 최종 군 2 및 5는 n = 3)에 대한 용량 정상화된 혈장 농도를 나타낸다. 각각의 시점에서 용량 대비 혈장 농도의 비를 각각의 동물에 대해 계산한 후 군에 걸쳐 평균내었다.

^*은 9시간 샘플 결과에 대한 p-값 < 0.05(ANOVA, 액체-비히클 대조군 대비 다중 비교)을 나타낸다. 용어 "C_p"는 "혈장 농도"를 나타내며, 용어 "DN"은 "용량-정상화"를 나타내고, 용어 "SD"는 "표준 편차"를 나타낸다.

결과 및 논의

최대 농도에 도달한 시간(T_max)은 SDI 제형 샘플의 투약 약 3시간 후 및 액체 제형의 투약 약 1시간 후였다. C_max는 액체 제형을 투약한 래트에서 가장 높았다.

통계적으로 유의미한 p-값이 수득되지 않았음에도, 생체이용률은 PVP K30 SDI 제형에 비해 HPMC E5 SDI 제형에서 더 높은 경향이 있었다. PVP K30 SDI가 투약된 군(군 1 및 3)에 비해, HPMC SDI가 투약된 군(군 2 및 4)은 약간 더 높은 C_max 및 곡선 하 면적(AUC)을 나타내었다. 외부상 중 계면활성제(Pol 407)의 첨가는 SDI 제형 노출을 개선하는 것으로 나타나지 않았다.

SDI 제형으로 투여되는 경우에 비해 액체 제형 샘플 1(예를 들어 50% w/v 겔루시어® 44/14, 50% w/v 솔루톨® HS 및 2.668% w/v 화합물 (1)을 포함하는 액체 제형)로 투여되는 경우 화합물 (1)의 노출이 더 높았지만, 20% 용량 부하의 액체 제형 대비 52.2% 용량 부하의 임의의 SDI 제형의 생체동등성은, SDI가 높은 용량 부하에서 액체-기반 제형 샘플 2(100% 부하; 무정형 형태, 중합체 비함유), 3(50% 부하; PVP K30 SDI), 4(60% 부하; PVP K30 SDI), 5(70% 부하; PVP K30 SDI), 6(80% 부하; PVP K30 SDI), 7(50% 부하; PVP K90 SDI), 8(70% 부하; PVP K90 SDI), 9(50% 부하; HPMC E5 SDI) 및 10(70% 부하; HPMC E5 SDI) 중에 가용화되는 경우(표 7, 8 및 10 및 연관된 논의 참고)의 가변 용해도 및 침전에 비해, SDI 제형이 더 높은 용량 부하 제형의 용해도 및 후속 생체이용률을 유의미하게 개선함을 실증한다.

실시예 9

전임상 생체내 경구 생체이용률 약동학적 래트 연구

래트에 대한 경구 투여 후 캡슐화된 SDI 제형 샘플 34, 35, 36, 37 및 39 및 캡슐화된 액체 제형 샘플 38의 노출을 평가하였다.

표 50에 나타낸 바와 같이, 화합물 (1a) 결정형 형태를 사용하여 기재된 중합체 및 물질을 함유하는 무정형 형태를 제조하였다. SDI 제형 샘플을 본원에서 실시예에 기재된 절차에 따라 건조 배합하였다. 예를 들어, POL 407을 외부상 중 SDI와 함께 과립으로 배합하였다. 화합물 (1a)의 순도는 86.1%로, 동물 1.5 mg 당 표적 용량 대비 각각의 동물에 투여된 1.3 mg 용량을 생성하였다. 용어 "N/A"는 "해당되지 않음(Not Applicable)"을 나타낸다.

표 50

표 51에 나타낸 바와 같이, 기재된 물질과의 혼합물 중 60%의 용량 부하로 무정형 SDI를 사용하여 액체 제형을 제조하였다. 용어 "N/A"는 "해당되지 않음"을 나타낸다.

표 51

각각의 제형에 대한 캡슐을 6개 군의 수컷 Sprague Dawley Crl:SD 래트(Charles River, Portage, Michigan)(군 당 n=4)에 투여하였다.

동물에 정규식 및 물을 자유롭게 제공하였다. 예를 들어, SDI 제형 캡슐을 1.5 mg/동물로 투약하였다(평균 250 g 동물에 대해 약 6 mg/kg으로 계산됨). 이어서 개별 용량을 군에 걸쳐 평균내었다. 5 mg/kg의 전달 용량을 제공하도록 개별 동물의 체중을 기준으로 액체 제형 캡슐의 용량을 투약하였다.

특정된 시점(0.5시간, 1시간, 3시간, 6시간, 9시간, 24시간, 32시간, 48시간 투약 후)에 혈장 샘플을 수득하였다. 특정된 시간에서의 혈장 농도 및 계산된 약동학적 파라미터를 SigmaStat 3.0을 사용하여 분산 분석(ANOVA)에 의해 군에 걸쳐 비교하였다. 비구획 약동학적 파라미터를 각각의 개별 래트에 대해 WinNonLin 5.2(Pharsight Corporation, Carey NC)를 사용하여 결정한 후 각각의 투약군에 걸쳐 평균내었다.

도 4는 시간의 함수로서의 평가된 각각의 제형에 대한 용량 정상화된 혈장 농도를 나타낸다. 각각의 시점에 용량 대비 혈장 농도의 비를 각각의 동물에 대해 계산한 후 군에 걸쳐 평균내었다.

용어 "C_p"는 "혈장 농도"를 나타내며, 용어 "DN"은 "용량-정상화"를 나타내고, 용어 "SD"는 "표준 편차"를 나타낸다.

결과 및 논의

T_max는 액체 제형에 이어, 40% 및 52% 용량 부하의 HPMC E5 SDI 제형에 대한 투약 후에 가장 빠른 경향이 있었다. 그러나, 모든 6개 군에 대한 T_max를 ANOVA에 의해 비교하는 경우, 군에 걸친 차이는 유의성에 도달하지 않았다.

6개 군에 걸쳐 용량-정상화 최대 혈장 농도(C_max)를 비교하는 경우, 군 1(40% 용량 부하의 PVP K30 SDI)은 군 5(액체 제형)와 비교하는 경우 유의미하게 감소되었다; 다른 군에서의 C_max는 액체 제형이 투약된 동물에서 측정된 것보다 유의미하게 더 작았다.

모든 SDI 제형 군의 용량 정상화된 AUC는 도 5에 나타낸 바와 같이, 액체 제형 군 5에서보다 유의미하게 더 작은 반면, 화합물 (1)의 AUC 혈장 농도는 PVP K30 SDI 제형으로보다 HPMC SDI 제형(20%, 40%, 또는 52.2% 용량 부하)으로 투여된 경우 일반적으로 더 높았고 통계적으로 유의미하였다(ANOVA; 전체 페어식 다중 비교 절차(All Pairwise Multiple Comparison Procedure); Holm-Sidak 방법).

예를 들어, 군 2(40% 용량 부하의 HPMC E5 SDI)는 군 1(40% 용량 부하의 PVP K30 SDI)에서보다 유의미하게 더 높았고; 군 4(20% 용량 부하의 HPMC E5 SDI)는 군 1(40% 용량 부하의 PVP K30 SDI)에서보다 유의미하게 더 높았고; 군 6(52% 용량 부하의 HPMC E5 SDI)은 군 1(40% 용량 부하의 PVP K30 SDI)에서보다 유의미하게 더 높았고; 군 3(20% 용량 부하의 PVP K30 SDI)은 군 1(40% 용량 부하의 PVP K30 SDI)에서보다 높았다.

또 다른 실시예에서, 군 1 및 군 2(각각 40% 용량 부하의 PVP K30 SDI 및 40% 용량 부하의 HPMC E5 SDI)는, 스튜던트(Student's) t-평가에 의해 비교되는 경우, HPMC E5 SDI 제형에 있어서 절대 및 용량-정상화 C_max 값이 더 높았다. 일반적으로, HPMC E5 SDI 제형 노출은 PVP K30 SDI 제형 노출에서보다 높았고, 40% 용량 부하의 HPMC E5 SDI 제형은 가장 높은 노출을 가졌다.

6개 군에 걸친 반감기 및 평균 체류 시간은 유의차를 나타내지 않았다. 다른 비교는 유의성에 도달하지 않았다.

실시예 10

전임상 생체내 경구 생체이용률 약동학적 식품 효과 연구

정규식을 절식시킨 래트 또는 고지방식을 섭식시킨 래트에 대한 경구 투여 후 캡슐화된 과립 SDI 제형 샘플 40, 41, 및 42의 식품 효과를 평가하였다.

화합물 (1a) 결정형 형태를 사용하여 중합체를 포함하는 무정형 형태를 제조하였다. SDI 제형 샘플 40 및 41을 본원에서 실시예에 기재된 절차에 따라 건조 배합하고(둘 다 계면활성제 비함유) 과립화하고 캡슐화하였다. 특히, SDI 제형 배합 샘플 42 과립(계면활성제 함유)을 실시예 12의 절차에 따라 제조하였다.

표 52에 나타낸 바와 같이, 각각의 제형에 대한 캡슐을 6개 군의 수컷 Sprague Dawley Crl:SD 래트(Charles River, Portage, Michigan)(군 당 n=4)에 투여하였다. 각 군에서의 동물에 고지방식(34.9% 지방), 정규식(4.3% 지방)을 제공하였다. 물은 자유롭게 제공하였다.

고지방 식이 중 지방%는 인간 임상 고지방 식이에 대해 전형적으로 이용된 것과 유사하다(지방으로부터 50~60% 칼로리; FDA Guidance for Industry: Food-Effect Bioavailability and Fed Bioequivalence Studies, Food and Drug Administration, Rockville, MD 참고).

6개 군 간, 군 1, 3 및 5에 2일 동안 정규식을 섭식시키고, 투여 전에 하룻밤 동안 절식시킨 후, 투약 4시간 후 먹게 하였다. 군 2, 4 및 6은 2일 동안 고지방식을 섭식시키고 투여 전 자유롭게 먹도록 하였다.

표 52

캡슐을 1.5 mg/동물로 투약하였다(평균 300 g 동물에 대해 약 5 mg/kg으로 계산됨). 이어서 개별 용량을 군에 걸쳐 평균내었다. 5 mg/kg의 전달 용량을 제공하도록 개별 동물의 체중을 기준으로 액체 제형 캡슐의 용량을 투약하였다.

특정된 시점(0.5시간, 1시간, 3시간, 6시간, 9시간, 24시간, 32시간, 48시간 투약 후)에 혈장 샘플을 수득하였다. 혈장 농도 차이의 유의성 및 계산된 약동학적 파라미터를 SigmaStat 3.0을 사용하여 분산 분석(ANOVA)에 의해 군에 걸쳐 비교하였다. 약동학적 파라미터를 각각의 개별 래트에 대해 WinNonLin 5.2(Pharsight Corporation, Carey NC)를 사용하여 결정한 후 각각의 투약군에 걸쳐 평균내었다. 특정된 시간의 혈장 농도 및 계산된 약동학적 파라미터를 엑셀(Excel)을 사용하여 스튜던트 t-평가에 의해 섭식 및 절식 상태 간에 비교하였다.

도 5는 섭식 동물에서 시간의 함수로서의 평가된 각각의 제형에 대한 용량 정상화된 혈장 농도를 나타낸다. 각각의 시점에 용량 대비 혈장 농도의 비를 각각의 동물에 대해 계산한 후 군에 걸쳐 평균내었다.

도 6은 절식 동물에서 시간의 함수로서의 평가된 각각의 제형에 대한 용량 정상화된 혈장 농도를 나타낸다. 각각의 시점에 용량 대비 혈장 농도의 비를 각각의 동물에 대해 계산한 후 군에 걸쳐 평균내었다.

용어 "C_p"는 "혈장 농도"를 나타내며, 용어 "SD"는 "표준 편차"를 나타낸다.

결과 및 논의

본 연구에서 사용된 SDI 제형에 대한 약동학적 파라미터는 각 동물에 대한 AUC에 의해 정의되는 바와 같이 유의미하게 상이하지 않았다. 추가적으로, 섭식 군 간 노출에 유의차가 존재하지 않았다.

캡슐화된 HPMC E5 SDI 제형에 있어서, 섭식 및 절식 군 간 노출 및 식품 효과에 유의차가 존재하지 않았다.

절식 동물에서 노출을 비교하면, 캡슐화된 HPMC E5 SDI 제형의 노출은 30% 용량 부하의 PVP K30 SDI 제형에서보다 높았다.

20% 및 30% 용량 부하 둘 다의 캡슐화된 PVP K30 SDI 제형에 있어서, 섭식 동물에서의 노출은 용량 정상화 C_max 및 AUC에 의해 측정된 바와 같이 절식 동물에서의 노출에 비해 유의미하게 더 높았다.

20% 및 30% 용량 부하의 PVP K30 SDI 제형의 노출을 비교하면, 30% 용량 부하 제형의 노출은 20% 용량 부하 제형의 노출에 비해 유의미하게 더 낮았다. 그러나, 두 용량 부하 모두의 PVP K30 SDI 제형은 C_max에 의해 정의되는 바와 같이, 유의미한 식품 효과를 나타내었다.

실시예 11

전임상 생체내 경구 생체이용률 약동학적 식품 효과 연구

표 53에서 제조된 바와 같이, 캡슐화된 SDI 제형 샘플 A, 샘플 B, 샘플 C 및 샘플 D(200 mg)의 식품 효과를 펜타가스트린 처리된 개에 대한 경구 투여 후 캡슐화된 액체 제형 샘플 E(60 mg)와 비교하였다. 표 53에서, 샘플 A, B, C, D, 및 E는 각각 군 1-5에 대응한다.

표 53에 나타낸 바와 같이, 용량 부하는 60% w/w SDI를 나타낸다. 각각의 개에 투여된 용량은 12 kg(8 내지 16 kg 범위)의 평균 동물 체중을 기준으로 하였다. 투여된 실제 용량을 각각의 개별 동물의 체중을 사용하여 계산하였다.

표 53

표 54에 나타낸 바와 같이, 각각의 액체 제형 캡슐 중 각각의 물질을 캡슐 당 양(Amt)(mg) 및 % w/w로 나타낸다.

표 54

각각의 제형에 대한 캡슐을 5개 의 비-나이브 수컷 비글 개(Stillmeadow Inc., Sugar Land, Texas)(군 당 n=4)에 투여하였다. 섭식 및 절식(하룻밤 동안) 개를 모두 40분 사전처리한 후 6 mg/kg 펜타가스트린을 투여하였다(i.m.). 섭식시킨 개에 30분 고지방 캔 사료를 수여한 후 캡슐을 투여하였다. 절식시킨 개를 4시간 섭식시킨 후 투여하였다. 모든 개를 적어도 6일 동안 고지방 식품에 적응시킨 후 연구하였다.

절식시킨 개 위의 pH는 개별 개 간 가변적이고 pH 8.0만큼 높게 도달할 수 있으므로(Kararli, TT. Comparison of the gastrointestinal anatomy, physiology, and biochemistry of humans and commonly used laboratory animals. Biopharm. Drug. Disps. 1995, 16: 351-380; Akimoto M, Nagahata N, Furuya A, Fukushima K, Higuchi S, Suwa T. Gastric pH profiles of beagle dogs and their use as an alternative to human testing. Eur J Pharm Biopharm. 2000, 49:99-102), 펜타가스트린-사전처리 개로 연구를 수행하였다. 절식시킨 인간의 위 내 pH는 대략 2이다(Kararli, 1995). 펜타가스트린은 호르몬 가스트린의 유사체이며 위산 분비를 자극하므로 위 pH는 절식시킨 인간 대상체를 더 대표한다(Kararli, 1995; Akimoto 등, 2000). 그러나, 펜타가스트린의 사용은 모델을 표준화하며, 개별 개의 위 pH 내 차이로 인해 임의의 가변성을 감소시키고, 위 pH를 인간에서와 더 유사하게 만든다. 펜타가스트린의 용량(경구 투약 40분 전 근육내로 6 μg/kg)을 공개된 연구(Kararli, 1995; Akimoto 등, 2000)에 기반하여 사용하였다.

이전에 공개된 작업은 섭식 대 절식 개 연구에서의 고지방 식이의 사용이 인간 식품 효과를 예측할 수 있음을 나타내었다(Lentz KA, Quitko M, Morgan DG, Grace JE Jr, Gleason C, Marathe PH. Development and validation of a preclinical food effect model. J Pharm Sci. 2007, 96:459-472; Homer LM, Clarke CR, Weingarten AJ. Effect of dietary fat on oral bioavailability of tepoxalin in dogs. J Vet Pharmacol Ther. 2005, 28:287-291).

예를 들어, SDI 제형 캡슐을 200 mg으로 투약하였다(평균 10 내지 15 kg 동물에 대해 약 6.7 내지 약 10 mg/kg으로 계산됨).

특정된 시점(30분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 8시간, 12시간, 및 24시간 투약-후)에, 혈장 샘플을 수득하였다. 특정된 시간에서의 혈장 농도 및 계산된 약동학적 파라미터를 SigmaStat 3.0을 사용하여 분산 분석(ANOVA)에 의해 군에 걸쳐 비교하였다. 비구획 약동학적 파라미터를 각각의 개별 동물에 대해 WinNonLin 5.2(Pharsight Corporation, Carey NC)를 사용하여 결정한 후 각각의 투약군에 걸쳐 평균내었다.

도 7은 시간의 함수로서의 평가된 각각의 제형에 대한 평균 혈장 농도를 나타낸다. 각각의 시점에 용량 대비 혈장 농도의 비를 각각의 동물에 대해 계산한 후 군에 걸쳐 평균내었다.

용어 "C_p"는 "혈장 농도"를 나타내며 용어 "SD"는 "표준 편차"를 나타낸다.

결과 및 논의

화합물 (1)의 노출은 PVP K30 또는 HPMC E5를 사용하는 임의의 SDI 제형 및 액체 제형으로 투여되는 경우 절식 동물에서 더 높았다. PVP K30 SDI를 사용하는 섭식 개는 현저히 감소된 노출을 나타내었고, 이에 따라 PVP K30 SDI가 사용되는 경우 식품 효과가 존재함을 실증하였다. 대조적으로, 절식 또는 섭식 상태에서 HPMC E5 SDI를 사용하는 화합물 (1)의 노출은 놀랍게도 유사하였고, 이에 따라 HPMC E5 SDI가 사용되는 경우 식품 효과가 배제됨을 실증하였다

실시예 12

임상 생체내 액체 캡슐 경구 생체이용률 식품 효과 연구

화합물 (1)을 건강한 성인 자원자에서 1상, 무작위화, 위약-대조, 증량, 단회-용량, 안전성, 관용성, PK, 및 식품 효과 연구에서 평가하였다. 화합물 (1)을 액체-충전 젤라틴 캡슐로 제공하였다. 연구의 일차 목적은 약리 활성 표적 혈장 농도를 안전하게 달성하고(이종이식편 연구로부터 결정됨) 후속 다회-용량 연구에서 사용하기 적절한 화합물 (1)에 대한 용량 범위를 결정하는 것이었다.

연구에서 대상체를 2개 단계에 등록시켰다. 단계 1에서, 40명의 대상체를 8명 대상체씩의 5개 코호트로 만들고 각각의 코호트에 0.03, 0.1, 0.3, 1, 및 3 mg/kg 용량 수준의 순차적으로 더 높은 단회 용량의 화합물 (1)을 수여하였다. 코호트 내에서, 6명의 대상체(3명 남성 및 3명 여성)에 화합물 (1)을 수여하였고 2명의 대상체(1명 남성 및 1명 여성)에 위약을 수여하였다. 추가적인 12명의 대상체(6명 남성 및 6명 여성)를 단계 2에 등록시켜 화합물 (1)의 PK에 대한 식품의 효과를 평가하였다.

연구의 두 단계 1 및 2 동안, 유해 사례, 활력 징후, 혈구수, 응고 평가, 혈액 화학 결정, 소변분석, 및 ECG에 관한 데이터를 기준선에서 그리고 연구 약제의 투여 후 72시간에 걸쳐 반복적으로, 그리고 다시 마지막 연구 치료 7일 후 추적 방문 시 수집하였다. 두 단계 1 및 2에서, 혈장 화합물 (1) 농도의 평가를 위해 혈액 샘플을 여러 시점에 수집하였다. 화합물 (1) 농도를 LC-MS/MS를 사용하여 분석하고, 인간 혈장에 대해 검증하였다. 혈장 DHODH 수준의 측정을 위해 혈액을 여러 시점에 수집한다. 임상적으로 검증된 ELISA(R&D Systems)를 사용하여 혈장 DHODH 농도를 분석한다. 유사하게, 혈장 VEGF-A 수준의 측정을 위해 혈액을 여러 시점에 수집하였다. 혈장 VEGF-A 농도를 임상적으로 검증된 ELISA(R&D Systems)를 사용하여 분석하였다.

계획한 대로, 40명의 대상체(20명 남성 및 20명 여성)가 연구의 단계 1에서 이의 참여를 완료하였고, 12명의 대상체(6명 남성 및 6명 여성)가 연구의 단계 2에서 이의 참여를 완료하였다. 대상체는 20 내지 55세(단계 1) 및 18 내지 52세(단계 2) 범위였다. 이의 체중은 51 내지 98 kg(단계 1) 및 59 내지 85 kg(단계 2) 범위였다.

화합물 (1)은 일반적으로 잘 관용되었고 심각한 약물-관련 유해 사례는 존재하지 않았다. 단계 1에서 투약받은 40명의 대상체 간, 가장 빈번한 치료로-나타나는 유해 사례는 두통(8명의 대상체에서 9건으로, 모두 화합물 (1)을 수여받음) 및 오심(5명의 대상체에서 5건으로, 4명은 화합물 (1)을 수여받고 1명은 위약을 수여받음)이었다. 5명 미만의 대상체(10%)에서 다른 유형의 유해 사례가 일어났다. 단계 2 동안, 가장 빈번한 유해 사례는 두통(3명의 대상체에서 3건) 및 요통(2명의 대상체에서 2건)이었다; 1명의 대상체에서만 다른 유해 사례가 주지되었다. 단계 2에서 절식시킨 상태로 1 mg/kg의 화합물 (1)을 수여받은 대상체에서의 1건의 2등급 설사를 제외하고, 모든 유해 사례는 1등급 중증도였다. 유해 사례의 발생율, 연구 약물과의 상관관계, 및 중증도는 명확히 용량 의존적이 아니었으나, 두통의 수는 용량과 함께 약간 증가했을 수 있다. 연구 동안 사망 또는 심각한 유해 사례는 일어나지 않았다. 안전성 사유로 연구를 조기 종결한 대상체는 없었다.

두 단계에서 모두, 대상체의 신체 검사, 활력 징후 측정, 또는 ECG에 기반한 안전성 우려는 존재하지 않았다. 혈액학, 응고, 또는 화학적 파라미터에서의 임상적으로 유의미한 변화는 관찰되지 않았다. 유사하게, 임상적으로 의미있는 소변분석 비정상성은 나타나지 않았다.

단계 1 동안 화합물 (1)에 대한 평균 혈장 농도-시간 프로필을 도 8에 나타낸다. 대상체의 섭식 또는 절식 상태에 따른 화합물 (1)의 평균 혈장 농도-시간 프로필을 도 9에 나타낸다. 화합물 (1)은 약 30분의 지체 시간 후 혈장 중에 나타났다. ≥0.30 mg/kg 용량에서, 화합물 (1) 농도는 72시간에 걸쳐 혈장 중에 지속되었고, 3.0-mg/kg 용량에서, 저농도의 화합물 (1)이 약물 투여 168시간 후 여전히 뚜렷하였다. 대상체가 고지방, 고칼로리 식사 후 약물을 수여받은 경우, 대상체에서 평균 C_max가 증가하였다. 음식과 함께 또는 음식 없이, 동물 종양 모델에서 확립된 표적 혈장 농도는 안전하게 달성 가능했다.

혈장 중 화합물 (1)의 PK 파라미터는 3 내지 6시간 범위의 평균 T_max를 시사한다. 단계 1 동안, C_max 및 AUC에 대한 평균 값은 용량과 함께 일정하게 상승하였다. 평균 C_max 값의 증가는 일반적으로 용량 비례적이었다. 평균 AUC_0-24 값의 증가는 1.00-mg/kg 용량 수준을 통해 용량 비례적인 것보다 다소 컸고 이후 1.00-mg/kg에서 3.00-mg/kg 용량 수준으로의 전이에서는 용량 비례적인 것보다 작았다. 말단 반감기(t_1/2β)는 28 내지 56시간 범위였다.

단계 2에서 1 mg/kg의 화합물 (1)의 투여 직전 고지방, 고칼로리 식사의 섭취는 평균 C_max를 약 40%만큼 증가시켰으나 다른 PK 파라미터를 실질적으로 변화시키지 않았다.

단계 1 동안, C_max 값은 남성 대비 여성에 있어서 약간 더 높았으나(p=0.043, ANOVA), AUC_0-24 값은 유의미하게 상이하지 않았다. 단계 2 동안, C_max 및 AUC_0-24 값은 남성에 비해 여성에 있어서 더 높았다(두 비교 모두에 있어서 p<0.01, ANOVA). 본 연구에서 이들 차이의 관련성은 유사한 성별-관련 차이가 후속 1상 다회-용량 연구(데이터는 나타내지 않음)에서 관찰되지 않았다는 점에서 명확하지 않다.

DHODH를 3-mg/kg 군(단계 1)에 등록된 대상체로부터의 혈장 샘플 중에 평가한다. 화합물 (1) 군에서 기준선으로부터의 평균 변화는 샘플채집 기간 과정에 걸쳐 위약군에서와 유사하다.

실시예 13

PVP 정제 제조

표 55에 나타낸 물질을 사용하여 25 mg의 화합물 (1)을 함유하는 제형 샘플 42a 정제(20% w/w 용량 부하), 100 mg의 화합물 (1)을 함유하는 제형 샘플 42b 정제(20% w/w 용량 부하) 및 200 mg의 화합물 (1)을 함유하는 제형 샘플 42c 정제(20% w/w 용량 부하)에서 사용하기 위한 배합 제형 샘플 42를 제조하였다.

표 55

물질 A~K를 칭량하고 30 메쉬 스크린이 장착된 FitzMill을 사용하여 하기 순서: A, C, D, E 및 B로 체질하였다. 체질된 물질을 PK 1ft³ V-배합기 내로 로딩하고 25 RPM에서 약 5분의 시기 동안 혼합하였다. 생성된 건조 배합물을 500 ± 100 psi의 압축 압력, 약 1.75 RPM(약 1.25 RPM 내지 약 2.00 RPM 범위)의 표적 롤 속도, 약 21 RPM(약 16 RPM 내지 약 25 RPM 범위)의 표적 스크류 속도 및 약 0.055 인치(약 0.05인치 내지 약 0.07인치 범위)의 표적 갭 두께를 사용하여 과립화하였다. 미압축 분말을 수집한 후 롤러 압축기 깔때기 내로 다시 재순환시켰다. 내부상 리본을 수집한 후 30메쉬 스크린이 장착된 FitzMill을 사용하여 과립으로 감소시켰다. 물질 F, G, H, I, J 및 K의 중량을 w/w%를 유지하기 위해 과립 수율에 따라 조정한 후, 30메쉬 스크린이 장착된 FitzMill을 사용하여 하기 순서: G, H, I, J, K 및 F로 체질하였다. 체질된 물질을 PK 1ft³ V-배합기 내로 로딩하고 25 RPM에서 약 5분의 시기 동안 혼합하였다. 벌크 과립화 배치를 PK 1ft³ V-배합기에 첨가하고 체질된 물질과 25 RPM에서 약 10분의 시기 동안 혼합하였다.

제형 샘플 42a 25 mg 정제에 있어서, 6 mm 원형 표준 오목형 B-툴링(Tooling) 펀치 크기로 Mini-Press II 정제 프레스를 제조하였다. 정제를 압축하여 1250 mg(약 1188 mg 내지 약 1313 mg 범위)의 10개 정제에 대한 평균 표적 중량, 125 mg(약 112.5 mg 내지 약 137.5 mg 범위)의 표적 개별 정제 중량, 4.5 mm(약 3.5 mm 내지 약 5.5 mm 범위)의 표적 개별 두께 및 5 kp(약 3 kp 내지 약 8 kp 범위)의 표적 개별 경도를 수득하였다.

제형 샘플 42b 100 mg 정제에 있어서, 11 mm 원형 표준 오목형 B-툴링 펀치 크기로 Mini-Press II 정제 프레스를 제조하였다. 정제를 압축하여 5000 mg(약 4750 mg 내지 약 5250 mg 범위)의 10개 정제에 대한 평균 표적 중량, 500 mg(약 450 mg 내지 약 550 mg 범위)의 표적 개별 정제 중량, 5.7 mm(약 4.7 mm 내지 약 6.7 mm 범위)의 표적 개별 두께 및 7 kp(약 5 kp 내지 약 9 kp 범위)의 표적 개별 경도를 수득하였다.

제형 샘플 42c 200 mg 정제에 있어서, 18.97 x 9.91 mm 직사각형 표준 오목형 B-툴링 펀치 크기로 Mini-Press II 정제 프레스를 제조하였다. 정제를 압축하여 10000 mg(약 9500 mg 내지 약 10500 mg 범위)의 10개 정제에 대한 평균 표적 중량, 1000 mg(약 900 mg 내지 약 1100 mg 범위)의 표적 개별 정제 중량, 7.6 mm(약 6.6 mm 내지 약 8.6 mm 범위)의 표적 개별 두께 및 13.5 kp(약 11 kp 내지 약 16 kp 범위)의 표적 개별 경도를 수득하였다.

실시예 14

임상 생체내 PVP 정제 경구 생체이용률 식품 효과 연구

다양한 임상 시험에서, 액체 제형을 사용하는 화합물 (1) 안전성 프로필은 다양한 용량의 양(25 mg, 50 mg, 100 mg, 125 mg 및 200 mg)으로 평가되고, 상술된 바와 같이 제조된 1.5 mg/kg 용량이 최대 1000 mg(평가된 최대 단회 용량) 이하의 용량에서 허용 가능함을 나타내었다. 그러나, 액체 제형 캡슐에서 달성 가능한 화합물 (1) 용량 부하는 허용 가능한 투여형의 양으로 만성적으로 전달될 수 있는 용량 강도를 제한하였고, 여기서 액체 제형 캡슐의 각각의 용량은 용량 당 적어도 6개 캡슐의 투여를 필요로 한다.

실시예 13에서 제조된 PVP SDI 제형 정제를 PVP SDI 제형 정제의 생체이용률에 대한 식품의 효과를 평가한 임상 BA/BE(생체동등성/생체이용률) 연구에서 실시예 7에서 제조된 액체 제형 캡슐과 비교하였다.

화합물 (1)을 액체 제형 캡슐에서 단회-용량으로 또는 PVP SDI 제형 정제로 투여하였다. 연구의 일차 목적은 2개 제형으로 투여된 화합물 (1)의 비교 단회-용량 PK 및 안전성 프로필을 결정하는 것이었다. 연구는 또한 PVP SDI 제형 정제에 대한 PK 및 안전성 프로필에 대한 식품 효과를 연구하는 것을 목표로 하였다.

연구에서 대상체를 3개 단계에 등록시켰다. 단계 1에서, 24명의 대상체를 8명 대상체씩의 3개 코호트로 만들고 액체 제형 캡슐 및 0.5 mg/kg, 1 mg/kg, 및 2 mg/kg 용량 수준의 PVP SDI 제형 정제로 모두 화합물 (1)을 수여하였다. 단계 2에서, 24명의 대상체를 8명 대상체씩의 3개 코호트로 만들고 각각의 코호트에 400, 800, 및 1600 mg 용량 수준의 PVP SDI 제형 정제로 순차적으로 더 높은 용량의 화합물 (1)을 수여하였다. 추가적인 12명의 대상체(6명 남성 및 6명 여성)를 단계 3에 등록시켜 PVP SDI 제형 정제에서 400 mg 및 1000 mg으로 투여되는 경우 화합물 (1)의 PK에 대한 식품의 효과를 평가하였다.

연구 동안, 유해 사례, 활력 징후, 혈구수, 응고 평가, 혈액 화학 결정, 소변분석, 및 ECG에 관한 데이터를 기준선에서 그리고 연구 약제의 투여 후 72시간에 걸쳐 반복적으로, 그리고 다시 마지막 연구 치료 7일 후 추적 방문 시 수집하였다. 혈장 화합물 (1) 농도의 평가를 위해 혈액 샘플을 여러 시점에 수집하였다. 화합물 (1) 농도를 LC-MS/MS를 사용하여 분석하고, 인간 혈장에 대해 검증하였다.

계획한 대로, 24명의 대상체(12명 남성 및 12명 여성)가 연구의 단계 1에서 이의 참여를 완료하였고, 24명의 대상체(12명 남성 및 12명 여성)가 연구의 단계 2에서 이의 참여를 완료하였고, 12명의 대상체(6명 남성 및 6명 여성)가 연구의 단계 3에서 이의 참여를 완료하였다. 대상체는 22 내지 54세(단계 1), 19 내지 47세(단계 2), 및 20 내지 50세(단계 3) 범위였다.

화합물 (1)은 일반적으로 잘 관용되었다. 전반적인 안전성 프로필은 이전 화합물 (1) 임상 연구에서의 관찰과 일치한다. 단계 1에서, 입안 건조, 복부 불편함, 두통, 및 설사의 산발적 사례가 관찰되었다; 단계 2에서, 오심, 식욕부진, 및 복부 팽만의 선발적 사례가 관찰되었다; 단계 3에서, 안구 불편함, 비강 울혈, 및 기침의 산발적 사례가 관찰되었다. 사례는 대부분 경증이었다. 연구 동안 사망 또는 심각한 유해 사례는 일어나지 않았다.

모든 3개 단계에서, 대상체의 신체 검사, 활력 징후 측정, 또는 ECG에 기반하여 안전성 우려는 존재하지 않았다. 일반적으로, 혈액학, 응고, 화학, 또는 소변분석 파라미터에서 임상적으로 유의미한 변화는 관찰되지 않았다. 단계 1에서, 1주차에 액체 캡슐 제형으로 2 mg/kg의 화합물 (1)을 수여받은 1명의 남성 대상체는 2주 연구 기간 동안 체크-인 시 혈청 크레아틴 키나제의 3등급 상승을 가짐이 우연히 확인되었다. 비정상적 값은 근육으로부터의 크레아틴 키나제 방출을 일으킬 수 있는 격렬한 활동 이력의 관점에서 약물 관련되지 않을 수 있는 것으로 간주되었다. 그러나, 예방 조치로서, 대상체를 연구에서 추가 참여로부터 제외하였다.

지질 캡슐 제형을 이용한 단계 1 동안 화합물 1에 대한 평균 혈장 농도-시간 프로필은 이전 1a상 연구에서 관찰된 혈장-농도 프로필과 유사하였다. 도 10에 나타낸 바와 같이, 3개의 투여된 용량 수준에 걸쳐, PVP SDI 정제 제형은 액체 캡슐 제형으로 수득된 것의 각각 19% 및 18%인 평균 C_max 및 AUC_0-24 값을 나타내었다. 고체 제형에서 더 높은 용량의 화합물 (1)에 대한 평균 혈장 농도-시간 프로필을 도 11에 나타낸다. 화합물 (1)은 약 30분의 지체 시간 후 혈장 중에 나타났다. 화합물 (1) 농도는 72시간에 걸쳐 혈장 중에서 지속되었고 약물 투여 168시간 후 여전히 뚜렷하였다. 평균 C_max는 대상체가 도 12에 나타낸 바와 같이 고지방, 고칼로리 식사 후 약물을 수여받은 경우 대상체에서 증가했다.

혈장 중 화합물 (1)에 대한 PK 파라미터는 3 내지 7시간 범위의 평균 T_max를 실증하였다. 단계 1 동안, PVP SDI 제형 정제에서 화합물 (1)의 상대 생체이용률은 14 내지 28% 범위로, PVP SDI 제형 정제 및 액체 제형 캡슐 간 화합물 (1)의 생체동등성에서 유의차를 시사하였다. 단계 2 동안, PVP SDI 제형 정제만 투여되는 경우, C_max 및 AUC에 대한 평균 값은 용량과 함께 증가하였다. 그러나, 평균 C_max 값의 증가는 용량 비례적이 아니었다(두 비교 모두에 대해 p<0.05, ANOVA). 반감기는 38 내지 65시간 범위였다. 또한 실증된 바와 같이, 단계 3에서 400 mg 또는 1000 mg의 화합물 (1)의 투여 직전 고지방, 고칼로리 식사의 섭취는 평균 C_max 및 AUC를 약 100%만큼 증가시켰다.

실시예 15

HPMC 50 mg 정제 제조

표 56에 나타낸 물질을 사용하여 50 mg의 화합물 (1)을 함유하는 제형 샘플 43 정제(33.33% w/w 용량 부하)를 제조하였다.

표 56

물질 A~G를 칭량하고 70%의 속도로 20 메쉬 스크린이 장착된 FitzMill을 사용하여 하기 순서: A, B, C, D 및 E로 체질하였다. 체질된 물질을 PK 1ft³ V-배합기 내로 로딩하고 25 RPM에서 약 5 내지 약 10분의 시기 동안 혼합하였다. 물질 F를 30메쉬 스크린을 통해 수동 체질한 후 PK 1ft³ V-배합기에 첨가하고 25 RPM에서 약 2분의 시기 동안 혼합하였다. 생성된 건조 배합물을 1000 ± 100 psi의 압축 압력, 2.5 RPM(2.00 RPM 내지 3.00 RPM 범위)의 표적 롤 속도, 37.5 RPM(30.0 RPM 내지 45.0 RPM 범위)의 표적 스크류 속도 및 1.0 mm(0.8 mm 내지 1.3 mm 범위)의 표적 리본 두께로 롤러-압축기 TFC-Labo를 사용하여 압축하여 리본을 형성하였다. 미압축 분말을 수집한 후 30메쉬 스크린을 통해 수동 체질하고 롤러 압축기 깔때기 내로 다시 재순환시켰다. 리본을 수집한 후 70%의 속도로 20메쉬 스크린이 장착된 FitzMill을 사용하여 과립으로 감소시켰다. 물질 G를 30메쉬 스크린을 통해 수동 체질하고 벌크 과립화 배치와 함께 PK 1ft³ V-배합기 내로 로딩하였다. 물질을 25 RPM에서 약 2분의 시기 동안 혼합하였다.

9/32 인치 둥근 표준 오목형 B-툴링 펀치 크기로 Mini-Press II 정제 프레스를 제조하였다. 정제를 압축하여 1500 mg(약 1425 mg 내지 약 1575 mg, 또는 약 1425 mg 내지 약 1575 mg 범위)의 10개 정제에 대한 평균 표적 중량, 150 mg(약 135 mg 내지 약 165 mg, 또는 약 135 mg 내지 약 165 mg 범위)의 표적 개별 정제 중량, 3.8 mm(약 3.4 mm 내지 약 4.2 mm, 또는 약 3.4 mm 내지 약 4.2 mm 범위)의 표적 개별 두께 및 8 kp(약 4 kp 내지 약 12 kp, 또는 약 4 kp 내지 약 12 kp 범위)의 표적 개별 경도를 수득하였다.

실시예 16

HPMC 200 mg 정제 제조

표 57에 나타낸 물질을 사용하여 50 mg의 화합물 (1)을 함유하는 제형 샘플 44 정제(33.33% w/w 용량 부하)를 제조하였다.

표 57

물질 A~G를 칭량하고 70%의 속도로 20 메쉬 스크린이 장착된 FitzMill을 사용하여 하기 순서: B, C, D, E 및 F로 체질하였다. 체질된 물질을 PK 1ft³ V-배합기 내로 로딩하고 25 RPM에서 약 5 내지 약 10분의 시기 동안 혼합하였다. 물질 F를 30메쉬 스크린을 통해 수동 체질한 후, PK 1ft³ V-배합기에 첨가하고 25 RPM에서 약 2분의 시기 동안 혼합하였다. 생성된 건조 배합물을 1000 ± 100 psi의 압축 압력, 2.5 RPM(2.00 RPM 내지 3.00 RPM 범위)의 표적 롤 속도, 37.5 RPM(30.0 RPM 내지 45.0 RPM 범위)의 표적 스크류 속도 및 1.0 mm(0.8 mm 내지 1.3 mm 범위)의 표적 리본 두께로 롤러-압축기 TFC-Labo를 사용하여 압축하여 리본을 형성하였다. 미압축 분말을 수집한 후 30메쉬 스크린을 통해 수동 체질하고 롤러 압축기 깔때기 내로 다시 재순환시켰다. 리본을 수집한 후 70%의 속도로 20메쉬 스크린이 장착된 FitzMill을 사용하여 과립으로 감소시켰다. 물질 G를 30메쉬 스크린을 통해 수동 체질하고 벌크 과립화 배치와 함께 PK 1ft³ V-배합기 내로 로딩하였다. 물질을 25 RPM에서 약 2분의 시기 동안 혼합하였다.

15/32 인치 둥근 표준 오목형 B-툴링 펀치 크기로 Mini-Press II 정제 프레스를 제조하였다. 정제를 압축하여 6000 mg(약 5700 mg 내지 약 6300 mg, 또는 약 5820 mg 내지 약 6180 mg 범위)의 10개 정제에 대한 평균 표적 중량, 600 mg(약 540 mg 내지 약 660 mg, 또는 약 564 mg 내지 약 636 mg 범위)의 표적 개별 정제 중량, 5.8 mm(약 5.4 mm 내지 약 6.2 mm, 또는 약 5.5 mm 내지 약 6.1 mm 범위)의 표적 개별 두께 및 14 kp(약 9 kp 내지 약 19 kp, 또는 약 10 kp 내지 약 18 kp 범위)의 표적 개별 경도를 수득하였다.

실시예 17

10 mg(샘플 45), 25 mg(샘플 46), 및 추가적인 50 mg 정제(샘플 47)를 상기 실시예 15 및 16에서 50 및 200 mg 정제에 대해 기재된 바와 유사한 롤러 압축 절차를 사용하여, 상기 실시예 13의 표 55에 기재된 동일한 조성물의 PVP 배합 제형으로 정제 당 50 mg, 125 mg, 또는 250 mg으로부터 각각 제조하였다.

5 mg 정제(샘플 48)를 50 mg 정제에 대해 실시예 15에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, 아래의 표 58에 나타낸 12.5% 화합물 (1)(40%) SDI 제형의 롤러 압축에 의해 제조하였다. 표 58에 나타낸 100 mg의 PVP 배합물을 각각의 정제를 위해 사용하였다.

표 58

5 mg 정제(샘플 49)의 추가 배치를 아래의 표 59에 나타낸 조성의 PVP 배합물의 직접 압축에 의해 제조하였다. 그 제형의 품목 A~F를 30메쉬 체를 사용하여 함께 체질하고 V-배합기를 사용하여 5분 동안 혼합하였다. 최종 성분인 마그네슘 스테아레이트를 체질하고, 혼합물에 첨가하고, 다시 2분 동안 배합하였다. 표 59에 나타낸 100 mg의 PVP 배합물을 각각의 정제를 위해 사용하였다.

표 59

모든 정제를 압축하였다. 5 및 25 mg 정제는 6 mm 지름 둥근 오목형 툴링으로 압축한 반면, 10 및 50 mg 정제는 각각 5 및 8 mm 지름 둥근 오목형 툴링으로 압축하였다.

300개를 초과하는 정제를 각각 상기 샘플 45 내지 49로 제조하였다. 10개 정제를 무작위 선택하여, 외관, 중량, 두께, 경도, 부서짐성 및 붕해 시간에 대해 평가하였다. 정제는 중량, 두께, 및 경도가 균일한 것으로 확인되었고, 물리적 결함은 관찰되지 않았다. 50% SDI(샘플 45~46)를 함유하는 정제는 9 내지 18분에 붕해된 반면, 12.5% SDI를 함유하는 정제는 1분 내에 붕해되었다.

18개월 동안 15℃, 60% 상대 습도에서 또는 40℃, 75% 상대 습도에서 병에 샘플을 보관함으로써 상기 10 mg 및 50 mg 정제(샘플 45 및 47) 상에서 안정성 연구를 수행하였다. 샘플을 1, 3, 6, 9, 12, 및 18개월차에 평가하였다. 어느 샘플에서도 분해 산물의 증가 또는 다른 열화 징후는 관찰되지 않았다. 모든 샘플에서의 수분 함량은 연구에 걸쳐 4% 미만으로 유지되었다. 용해 프로필도 본질적으로 변화하지 않았다.

본 발명은 본원에서 기재되는 특정 양태에 의해 범위가 제한되지 않는다. 실제로, 기재된 것들에 부가하여 본 발명의 다양한 변형이 상기 설명 및 첨부 도면으로부터 당업자에게 자명해질 것이다. 이러한 변형은 첨부되는 청구범위의 범위 내에 속하는 것으로 의도된다.

본원에서 인용되는 모든 참고문헌은 각각의 개별 공보 또는 특허 또는 특허 출원이 모든 목적을 위해 그 전문이 구체적이고 개별적으로 참조로 포함됨을 나타낸 것과 동일한 정도로 이의 전문이 참조로 모든 목적을 위해 본원에 포함된다.

Claims (17)

1. 분무 건조된 중간체로서, 하기 화학식 I의 화합물의 무정형 형태 및 중합체를 포함하고, 상기 중합체는 친수성 중합체인 분무 건조된 중간체:
   

   

   .
2. 제1항에 있어서, 상기 중합체가 폴리비닐피롤리돈 또는 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스인 분무 건조된 중간체.
3. 제2항에 있어서, 상기 폴리비닐피롤리돈이 필리비닐피롤리돈 K-30인 분무 건조된 중간체.
4. 제2항에 있어서, 상기 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스가 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 E5인 분무 건조된 중간체.
5. 제1항에 있어서, 화합물 (1)이 분무 건조된 중간체의 40중량%인 분무 건조된 중간체.
6. 제1항의 분무 건조된 중간체를 제조하는 방법으로서, 용매 시스템에 화합물 (1)의 상기 형태 및 중합체를 공동-용해시켜 액체 분산물을 형성하는 단계, 이어서 분무 건조에 의해 용매를 제거하여 중간체를 고체 분산물로서 제공하는 단계를 포함하는 방법.
7. 정제 또는 캡슐로부터 선택되는 경구 투여형을 제공하기 위해 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제와 친밀하게 혼합된 분무 건조된 중간체를 포함하는 약학 조성물을 제조하기 위한 제1항의 분무 건조된 중간체의 용도.
8. 정제 또는 캡슐로부터 선택되는 경구 투여형을 제공하기 위해 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제와 친밀하게 혼합된 제1항의 분무 건조된 중간체를 포함하는 약학 조성물.
9. 제8항에 있어서, 화합물 (1)이 조성물의 20중량%인 약학 조성물.
10. 제8항에 있어서, 상기 경구 투여형이 정제인 약학 조성물.
11. 대상체에 유효량의 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 백혈병 또는 염증성 질환으로 구성되는 군으로부터 선택되는 병태의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상기 병태를 치료하기 위한 제8항의 약학 조성물의 용도.
12. 유효량이 중량 기반의 또는 고정 용량의 투약 요법으로 대상체에 투여되며, 투약 요법이 표적 혈장 농도를 유지하는, 제8항의 약학 조성물의 용도.
13. 대상체에 유효량의 약제를 투여하는 단계를 포함하는, 백혈병 및 염증성 질환으로 구성되는 군으로부터 선택되는 병태의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상기 병태를 치료하기 위한 약제의 제조에서 제8항의 약학 조성물의 용도.
14. 대상체에 제8항의 유효량의 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 백혈병 및 염증성 질환으로 구성되는 군으로부터 선택되는 병태의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상기 병태를 치료하는 방법.
15. 제14항에 있어서, 상기 약학 조성물이 식품과 함께 투여되는 방법.
16. 제11항, 제13항 또는 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료되는 병태가 급성 또는 만성 백혈병으로 구성되는 군으로부터 선택되는 백혈병이며, 상기 급성 백혈병이 급성 림프구 백혈병; 골수모구, 전골수구, 골수단핵구, 단핵구 또는 적백혈구 백혈병으로부터 선택되는 급성 골수구 백혈병; 또는 골수형성이상 증후군으로부터 선택되며; 상기 만성 백혈병이 만성 골수구 백혈병; 만성 과립구 백혈병; 만성 림프구 백혈병; 또는 털세포 백혈병; 또는 진성 적혈구증가증으로부터 선택되는 방법 또는 용도.
17. 제11항, 제13항 또는 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료되는 병태가 류마티스 관절염 및 다발성 경화증으로 구성되는 군으로부터 선택되는 염증성 질환인 방법 또는 용도.

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