JP6330118B2 - ベンダムスチンと組み合わせたヒストンデアセチラーゼ阻害剤の製剤とその使用 - Google Patents
ベンダムスチンと組み合わせたヒストンデアセチラーゼ阻害剤の製剤とその使用 Download PDFInfo
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Description
前臨床研究では、化合物1のようなHDAC阻害剤は、腫瘍特異性を備えた抗癌活性を有することがわかっている。これらの研究は、化合物1のようなHDAC阻害剤のインビトロおよびインビボでの活性に関する重要な情報を提供し、抗癌効果の基礎となる分子の機構を決定した。
癌のヒトを参加させる治験において、溶液形態の化合物1は、単一の経口投与量として、および、複数回の2時間のIV注入量として、2mg/kg投与された。IVと経口投与についてAUC0−∞として測定された全身暴露は、それぞれ5.9μM*hrおよび1.45μM*hrであり、ヒトにおいて約27%の経口バイオアベイラビリティを示した。
血小板減少症は、HDAC阻害剤化合物による処置を受けるヒトで観察される副作用である。血小板減少症は、血液中で正常時よりも血小板が少ない状態のことである。これによってあざができやすくなったり、傷から大量の出血をしたり、粘膜やその他の組織から出血したりする可能性がある。血小板減少症は、ヒトに投与されるHDAC阻害剤化合物の一日の投与量を減らすことによって典型的に鎮められる。しかしながら、HDAC阻害剤化合物の一日投与量を減らすと、HDAC阻害剤化合物に対する治療効果および薬力学的効果が達成されないこともある。
N−ヒドロキシ−4−{2−[3−(N,N−ジメチルアミノメチル)ベンゾフラン−2−イルカルボニルアミノ]エトキシ}−ベンズアミド(化合物1)は以下の構造を有する。
Xは−O−、−NR2−、または、S(O)nであり、nは0、1、または2であり、R2は水素、−CH3、−CH2CH3であり、
Yはエチレン、プロピレン、1−メチルプロピレン、2−メチルプロピレン、−CH(C2H5)CH2−、−CH(CH(CH3)2)CH2−、および、−CH(CH3)CH2−であり、
R3は水素、−CH3、または、−CH2CH3であり、
Arはフェニル、ナフチル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、トランスフェニル(trans phenyl)CH=CH−、または、トランス(ベンゾフラン−2−イル)CH=CH−であり、ここで、Arは、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチレンジオキシ、−OH、1−シクロプロピルピペリジン−4−イルオキシ、1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペリジン−4−イルオキシ、N,N−ジメチルアミノメチル、N,N−ジエチルアミノメチル、2−メトキシエトキシメチル、フェノキシメチル、2−メトキシエトキシ、2−モルホリン(morpholin)−4−イルエトキシ、ピリジン−3−イルメトキシ、2−ヒドロキシエトキシ、2−N,N−ジメチルアミノエトキシ、メトキシメチル、3−i−プロポキシメチル、モルホリン−4−イルメチル、3−ヒドロキシプロピルオキシメチル、2−フルオロフェノキシメチル、3−フルオロフェノキシメチル、4−フルオロフェノキシ−メチル、3−メトキシプロピルオキシメチル、ピリジン−4−イルオキシメチル、2,4,6−トリフルオロフェノキシメチル、2−オキソピリジン−1−イルメチル、2,2,2−トリフルオロエトキシメチル、4−イミダゾール−1−イルフェノキシメチル、4−[1.2.4−トリアジン−1−イル−フェノキシメチル、2−フェニルエチル、ピロリジン−1−イルメチル、ピペリジン−1−イルメチル、4−トリフルオロメチルピペリジン−1−イルメチル、4−メチルピペラジン−1−イルメチル、3,3,3−トリフルオロプロピルオキシメチル、4−フルオロフェニルチオメチル、4−フルオロフェニルスルフィニルメチル、4−フルオロフェニルスルホニルメチル、ピリジン−3−イルメチルオキシメチル、テトラヒドロピラン−4−イルオキシ、2,2,2−トリフルオロエチルオキシ、2−ピロリジン−1−イルエチルオキシ、ピペリジン−4−イルオキシ、N−メチル−N−ベンジルアミノメチル、N−メチル−N−2−フェニルエチルアミノメチル、3−ヒドロキシプロピルチオメチル、3−ヒドロキシプロピルスルフィニルメチル、3−ヒドロキシプロピルスルホニル−メチル、N−メチル−N−2−インドール−3−イルエチルアミノメチル、2−(4−トリフルオロメチルフェニル)エチル、2−(3−トリフルオロメトキシフェニル)エチル、N−ヒドロキシアミノカルボニル−メチルアミノメチル、または、3−(2−カルボキシエチルアミノ−メチル)から独立して選ばれた1つまたは2つの置換基で随意に置換される。
Xは−O−、−NR2−、または、−S(O)nであり、nが0、1、または2であり、R2は水素、−CH3、−CH2CH3であり、
Yはエチレン、プロピレン、1−メチルプロピレン、2−メチルプロピレン、−CH(C2H5)CH2−、−CH(CH(CH3)2)CH2−、および、−CH(CH3)CH2−であり、
R3は水素、−CH3、または、−CH2CH3であり、
Arはフェニル、ナフチル、キノリニル、ベンゾフラニル、または、ベンゾチエニルであり、ここで、Arは、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチレンジオキシ、−OHから独立して選ばれた1つまたは2つの置換基で随意に置換され、
R5は、トリフルオロメチル、メチル、エチル、N,N−ジメチルアミノメチル、N,N−ジエチルアミノメチル、2−メトキシエトキシメチル、フェノキシメチル、メトキシメチル、3−i−プロポキシメチル、モルホリン−4−イルメチル、3−ヒドロキシプロピルオキシメチル、2−フルオロフェノキシメチル、3−フルオロフェノキシメチル、4−フルオロフェノキシ−メチル、3−メトキシプロピルオキシメチル、ピリジン−4−イルオキシメチル、2,4,6−トリフルオロフェノキシメチル、2−オキソピリジン−1−イルメチル、2,2,2−トリフルオロエトキシメチル、4−イミダゾール−1−イルフェノキシメチル、2−フェニルエチル、ピロリジン−1−イルメチル、ピペリジン−1−イルメチル、4−トリフルオロメチルピペリジン−1−イルメチル、4−メチルピペラジン−1−イルメチル、3,3,3−トリフルオロプロピルオキシメチル、4−フルオロフェニルチオメチル、4−フルオロフェニルスルフィニルメチル、4−フルオロフェニルスルホニルメチル、ピリジン−3−イルメチルオキシメチル、N−メチル−N−ベンジルアミノメチル、N−メチル−N−2−フェニルエチルアミノメチル、3−ヒドロキシプロピルチオメチル、3−ヒドロキシプロピルスルフィニルメチル、3−ヒドロキシプロピルスルホニル−メチル、N−メチル−N−2−インドール−3−イルエチルアミノメチル、2−(4−トリフルオロメチルフェニル)エチル、2−(3−トリフルオロメトキシフェニル)エチル、N−ヒドロキシアミノカルボニル−メチルアミノメチル、または、3−(2−カルボキシエチルアミノ−メチル)である。
その薬学的に許容可能な塩とその薬学的に許容可能な溶媒和物を含むHDAC阻害剤(例えば、化合物1)は様々な形態であり、限定されないが、非晶相、部分的に結晶形態、結晶形態、製粉された形態、およびナノ粒子の形態を含んでいる。結晶形態は多形体として知られている。多形体は、化合物の同じ元素組成の異なる結晶充填配置を含んでいる。この配置は、物質と賦形剤の有効期間または安定性と同様に、生理化学的パラメータ、製剤パラメータ、および処置のパラメータにも著しく影響を与える可能性がある。多形体は一般的に、異なるX線回折パターン、赤外線スペクトル、融点、密度、硬度、水晶の形状、視覚的および電気的な性質、安定性、および溶解度を有している。再結晶化溶媒、結晶化速度、および保存温度のような様々な要因により、単結晶形態が優位を占めている。1つの態様では、HDAC阻害剤(例えば、化合物1)の結晶形態は、本明細書に記載された医薬組成物の中で使用される。1つの態様では、化合物1のHCl塩の結晶形態は、本明細書に記載された医薬組成物の中で使用される。1つの態様では、非晶質の化合物1は本明細書に記載された医薬組成物の中で使用される。1つの態様では、化合物1の非晶質のHCl塩は本明細書に記載された医薬組成物の中で使用される。
「バイオアベイラビリティ」は、研究されている動物またはヒトの体循環へと送達される、投与されたHDAC阻害剤(例えば、化合物1)または薬学的に許容可能な塩の重量の割合を指す。静脈内に投与される際の薬物の合計暴露(AUC(0−∞))は一般に、100%生物が利用可能である(F%)と定義される。「経口バイオアベイラビリティ」は、静脈内注射と比較して、医薬組成物が経口で摂取される際に、HDAC阻害剤(例えば、化合物1)または薬学的に許容可能な塩が、全身循環に吸収される程度を指す。
1つの実施形態では、経口医薬組成物は、活性化合物を薬学的に使用される調整物へと処理するのを促す賦形剤および助剤を含む1つ以上の生理学的に許容可能な担体(つまり、非活性成分)を使用して、従来のやり方で製剤化される。適切な技術、担体および賦形剤は、例えば、そのまま引用することで本明細書に組み込まれる、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington‘s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; and Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins1999) で説明されているものを含む。
1つの態様では、本明細書で提供される医薬組成物は、制御放出剤形の形態である。本明細書で使用されるように、用語「制御放出」は、経口で投与されると、活性成分の放出の速度または場所が即時放出剤形とは異なる剤形を指す。制御放出剤形は、遅延放出、徐放、長期放出、持続放出、パルス放出、修飾放出、標的放出、および、プログラム放出の形態を含む。制御放出剤形の医薬組成物は、限定されないが、マトリックス制御放出装置、浸透圧制御放出装置、多粒子制御放出装置、イオン交換樹脂、腸溶コーティング、多層コーティング、およびこれらの組み合わせを含む、当業者に知られている様々な修正された放出装置および方法を使用して調製される。活性成分の放出速度は粒径を変えることによっても修正することができる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は、多粒子制御放出装置である。多粒子制御放出装置は、直径約10μm〜約3mm、約50μm〜約2.5mm、又は約100μm〜約1mmの範囲の多数の粒子、顆粒、又はペレットを含む。このような多粒子は、湿式造粒、乾式造粒、押出/球形化、ローラー圧縮、溶融凝固化、種芯のスプレーコーティング、及びそれらの組み合わせによって作られる。例えば、Multiparticulate Oral Drug Delivery;Marcel Dekker:1994;及びPharmaceutical Pelletization Technology;Marcel Dekker:1989を参照。
いくつかの実施形態では、本明細書において提供される医薬組成物は、当業者に既知のマトリックス制御放出装置を使用して作製される修飾放出剤形である(Takadara et al、「Encyclopedia of Controlled Drug Delivery,」 Vol.2,Mathiowitz ed.,Wiley,1999参照)。
いくつかの実施形態では、本明細書において修飾放出剤形で提供される医薬組成物は、浸透性制御放出装置を使用して作製される。当該浸透性制御放出装置は、1チャンバシステム、2チャンバシステム、非対称膜技術(AMT)、及び押出加工コア系(ECS)を含む。一般に、このような装置は、少なくとも2つの成分:(a)活性成分を含有するコアと;(b)当該コアを封入する、少なくとも1つの送達ポートを有する半透膜と、を有する。半透膜は、使用される水性環境からコアへの水の流入を制御することにより、押し出しによって送達ポートを介して薬物放出を生じさせる。
一態様では、制御放出製剤は、多層錠剤の形態である。多層錠剤は、不活性コアを含み、当該不活性コア上に、層状の薬物(および任意の賦形剤)が塗布され、続いて腸溶コーティングがされる。薬物の第2の層は、第1の腸溶コーティング上に塗布され、続いて薬物の第2の層上に第2の腸溶コーティングがされる。腸溶コーティングは、各層からの薬物の放出が少なくとも3〜6時間、時間的に離れていることを確実にする必要がある。
いくつかの実施形態では、本明細書において即時放出剤形で提供される医薬組成物は、USP XXII,1990(The United States Pharmacopeia.)に記載されるように、治療上有効な成分又はそれらの組み合わせの少なくとも75%を放出し、及び/又は錠剤コアに含まれる特定の治療薬又はそれらの組み合わせの即時放出性錠剤の崩壊又は溶解要件を満たすことができる。即時放出医薬組成物は、カプセル、錠剤、経口液剤、粉末、ビーズ、ペレット、粒子などを含む
いくつかの実施形態では、本明細書において提供される医薬組成物は、局所又は全身投与のために、注射、輸液、又は移植によって非経口的に投与することができる。本明細書中で使用されるように、非経口投与には、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、滑液包内、及び皮下の投与が挙げられる。
一実施形態では、任意の標準的な薬物動態プロトコルは、HDAC阻害剤(例えば、化合物1)を含む本明細書に記載される製剤の投与後のヒトにおける血漿濃度プロフィールを決定し、それによってその製剤が、本明細書に記載される薬物動態的及び薬力学的基準を満たしているかどうかを確立するように使用される。例えば、無作為化単回投与クロスオーバー試験は、健常成人ヒト被験体の群を用いて行われる。特定の目的には、より小さな群で十分であるが、被験体の数は、統計分析のばらつきを適切に制御するのに十分であるべきであり、典型的には約10以上である。各被験体は、時間ゼロにおいて単回投与(例えば、約10mg〜約300mgの化合物1を含む用量)の投与を受ける。血液試料は、投与前(例えば15分前)及び投与後数回の間隔で各被験体から収集される。特定の例では、いくつかの試料を、最初の1時間以内に採取し、その後、より少ない頻度で採取する。例示的に、血液試料は、0(投与前)、投与後0.25、0.5、1、2、3、4、6、8、12及び16時間後に収集される。同一の被験体が第2の試験製剤の研究のために使用される場合には、少なくとも10日の期間が、第2の製剤の投与までに経過する必要がある。血漿は、遠心分離によって血液試料から分離され、当該分離された血漿は、検証済みの高速液体クロマトグラフィー/タンデム質量分析(例えば、LC−MS/MS、LC/APCI−MS/MS)処置、例えば、Ramu et al,Journal oF Chromatography B,751(2001)49−59などの処置によって、HDAC阻害剤(例えば、化合物1)について分析される。
一実施形態では、本明細書に記載されるHDAC阻害剤(例えば、化合物1)を含む組成物は、癌の症状のうちの少なくとも1つを部分的に阻止するのに十分な量で、癌を有するヒトに投与される。この使用に有効な量は、癌の重症度及び経過、以前の治療、患者の健康状態、体重、及び薬物への応答、及び/又は処置する医師の判断に依存する。
特定の実施形態では、ほんの一例として、投与されるベンダムスチンなどのアルキル化剤と組み合わせたHDAC阻害剤(例えば、化合物1)、又はHDAC阻害剤(例えば、化合物1)の薬学的に許容可能な塩の量は、非限定的な例として、利用される製剤のタイプ、癌の種類とその重症度、ヒトのID(例えば体重、年齢)、及び/又は投与経路を含む要因に依存して変化する。様々な実施形態では、所望の用量は、単回用量で、または例えば1日に2、3、4以上のサブ用量として、同時(又は短期間にわたって)又は適切な間隔で投与される分割用量で都合よく提示される。
一態様では、HDAC阻害剤(例えば、化合物1)、又はその薬学的に許容可能な塩は、ヒトにおける癌の処置に使用される。一態様では、HDAC阻害剤(例えば、化合物1)、又はその薬学的に許容可能な塩は、ヒトにおける血液癌の処置に使用される。一態様では、HDAC阻害剤(例えば、化合物1)、又はその薬学的に許容可能な塩は、ヒトにおける固形腫瘍の処置に使用される。
一実施形態では、本明細書に記載される組成物及び方法はまた、処置されている癌に対する特定の有用性について選択される他の治療試薬と組み合わせて使用される。一般に、本明細書に記載される組成物、及び併用療法が用いられる実施形態における他の剤は、同じ医薬組成物で投与する必要はなく、異なる物理的及び化学的特性を有するので、異なる経路で投与される。一実施形態では、最初の投与は、確立されたプロトコルに従って行われ、その後、観察された効果、投与量、投与様式及び投与回数に基づいて、さらに変更される。
一態様では、HDAC阻害剤(例えば、化合物1)は、放射線療法と組み合わせて投与される。放射線療法(放射線治療とも呼ばれる)は、電離放射線を用いる癌及び他の疾患の処置である。電離放射線は、遺伝物質に損傷を与え、これらの細胞が成長し続けることを不可能にすることによって、処置されている領域(「標的組織」)における細胞を傷つけたり、破壊するエネルギーを堆積させたりする。放射線は、癌細胞及び正常細胞の両方を損傷するが、後者は、より良好に自己を修復し、適切に機能することができる。放射線療法は、皮膚、舌、喉頭、脳、乳房、前立腺、結腸、子宮及び/又は頚部の癌などの局所的な固形腫瘍を処置するように使用することができる。それはまた、白血病及びリンパ腫(それぞれ造血細胞及びリンパ系の癌)を処置するように使用することができる。
DNA損傷は、染色体不安定、発癌、細胞死、細胞の深刻な機能障害を引き起こす。DNA修復系は、生細胞の生存にとって非常に重要である。二本鎖DNA切断の修復に関与する2つの主要なDNA修復機構は、相同組換え(HR)及び非相同の末端結合(NHEJ)である。真核RAD51遺伝子は、大腸菌RecAのオルソログであり、遺伝子産物RAD51のタンパク質は、相同組換えにおいて中心的な役割を果たす。
本明細書に記載の使用される治療方法における使用に関して、キット及び製品もまた、本明細書に記載される。このようなキットは、バイアル、チューブなどの1つ以上の容器を受容するように区画化された担体、パッケージ又は容器を含む。容器の各々は、本明細書に記載される方法において使用される別個の要素のうちの1つを含む。適切な容器は、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、及び試験チューブを含む。一実施形態では、容器は、ガラス又はプラスチックなどの様々な材料から形成される。
実施例は、例示目的で提供されるに過ぎず、本明細書において提供される特許請求の範囲を限定しない。
米国特許第7276612号の実施例7において概説するように化合物1(HCl)を調製する。米国特許第7276612号の内容は、その全体が参照により本明細書に援用される。
(実施例1:化合物1のIV溶液)
微結晶性セルロース、ラクトース及びステアリン酸マグネシウムと、化合物1のHCl塩とを混合し、次いで、当該混合物をゼラチンカプセルに添加することによって即時放出カプセルを製剤化する(表2参照)。カプセルを2つの強度で製造する。20mgの用量強度は、大きさ4のスウェーデンオレンジ色の硬質ゼラチンカプセル内に化合物1の20mgのHCl塩を含む。100mgの用量強度は、大きさ2の暗緑色の硬質ゼラチンカプセル内に化合物1の100mgのHCl塩を含む。当該カプセルを、30ccのHDPEボトルで梱包し、誘導シールで密封し、子供用に安全にできたネジ蓋で蓋をする。20mgの用量強度は、ボトルあたり50カプセルで梱包する。100mgの用量強度は、ボトルあたり30カプセルで梱包する。制御された室温20〜25℃(68〜77°F)でボトルを保存する。
活性コアを、実施例3のように調製する。ステアリン酸マグネシウム及びトリアセチン可塑剤を、1:0.6:2の乾燥重量比でEudragit RS 30D懸濁液と混合する。ポリマー懸濁液を、実施例3のようにコア上にコーティングし、複数の集団を調製する。各集団は、特定のコーティングの厚さを有し、使用される水性環境において、薬物の特定の遅延時間及び放出速度を提供する。
化合物1(HCl塩)の投与用のパルス放出剤形を、(1)2つの個々の圧縮された錠剤であって、各々が異なる放出プロフィールを有する錠剤を製剤化し、続いて(2)当該2つ錠剤をゼラチンカプセル内に封入し、当該カプセルを閉じて密封することによって調製する。2つの錠剤の成分は、以下の通りである。
(実施例6:パルス製剤−カプセル又は錠剤のビーズ)
先ず持続放出性賦形剤を調製することによって化合物1(HCl)の持続放出性錠剤を調製する。必要量のキサンタンガム、ローカストビーンガム、薬学的に許容可能な疎水性ポリマー及び不活性希釈剤を2分間、高速ミキサー/造粒機内でドライブレンドすることによって持続放出性賦形剤を調製する。チョッパー/羽根車を動かしている間、水を加え、混合物をさらに2分間造粒した。次いで、顆粒を、4〜7%の乾燥重量損失(「LOD」)に達するまで流動床乾燥機内で乾燥させた。次いで、顆粒を、20メッシュスクリーンを使用して粉砕した。持続放出性賦形剤の成分を下記の表6に記載する。
必要量のキサンタンガム、ローカストビーンガム及び不活性希釈剤をドライブレンドすることによって、上記のように持続放出性賦形剤を調製した。成分の添加後に造粒にさらに2分費やした(添加後の合計4分間の造粒)。エチルセルロース水分散液を、上記の方法において水の代わりに使用した。持続放出性賦形剤の成分を下記の表8に記載する。
溶解プロフィールを、37℃、100RPMでUnited States Pharmacopeia ApparatusIを使用して得る。溶解媒体を、0〜2時間、0.1N HClで始めて、時間と共に変化させる。2〜4時間、媒体は、pH6.5のリン酸緩衝液であり、4〜24時間、媒体は、pH7.5のリン酸緩衝液であった。
試験製剤を、様々な溶解条件下で評価して、pH、媒体、攪拌及び装置の効果を判定する。溶解試験は、USP TypeIII(VanKel Bio−DisII)装置を使用して行う。一連の製剤の摂食状態と絶食状態との間の溶解反応速度における差異(もしあれば)を判定するために、インビトロ溶解実験を30%のピーナッツ油(「摂食(fed)」)を含有する溶液内で行って、典型的な脂肪摂取(dietary fat load)をした胃腸管をモデル化する。対照が、脂肪摂取を欠く(「絶食(fasted)」)溶液における溶解速度を決定した。pH−タイムプロトコル(酸からアルカリの範囲にわたって消化過程をモデル化する)を以下の表10に記載する。攪拌は15cpmである。試験した試料の容量は250mLである。
ヒト細胞株:Jurkat(白血病)及びHCT−116(結腸腫瘍)を使用して様々な投薬レジメンをモデル化するために、ヒト患者からの薬物動態(PK)データを使用した。HDAC阻害剤(例えば、化合物1)を用いて又は用いないでヒト細胞株を処理した。細胞を、異なるレジメン及び濃度に従って培養し、処理して、対応する投薬レジメン(持続的低用量:0.2μM;静脈(IV):2μMの3時間+0.3μMの4時間;経口BID:0.4μMの4時間×2、4時間離れて;経口連続(oral consecutive)BID:0.4μMの8時間;経口連続TID:0.266μMの12時間)をモデル化し、その後、ヒトのインビボPKを模倣するために洗い流した。
これは、進行癌を有する患者に経口投与された化合物1(HCl)の安全性、薬物動態、及び薬力学の第1相用量漸増試験である。
この試験は、進行癌を有する患者において重篤な副作用を引き起こすことなく摂取することができる化合物1(HCl)の最高用量を決定することを目的とする。当該試験は、試験薬(化合物1(HCl))の安全性、及び処置スケジュールが患者によって許容されか否かに着目する。
第1相用量漸増試験では、最大7コホートは、最大耐量に達するまで、28日周期内の3つの異なる投薬スケジュール(5日間の投与に続いて2日間の非投与、5日間の投与に続いて9日間の非投与、7日間の投与に続いて7日間の非投与)に従って、30mg/m2の用量から始まり、約4〜6時間の間隔をあけて、最大90mg/m2の用量で化合物1(HCl)を1日2回又は3回、経口で受け取る。
患者は、以下の基準を満たすべきである:少なくとも18歳以上;標準的治療後、又は標準的な治療法が存在しないために再発した組織学的に確認された測定可能な固形腫瘍、非ホジキンリンパ腫、ホジキン病、慢性リンパ性白血病、又は多発性骨髄腫;難なく経口カプセルを飲み込む能力;推定寿命>12週間;ECOGパフォーマンスステータス≦2;クレアチニン≦1.5×制度化された基準上限値(ULN);総ビリルビン≦1.5×制度化されたULN(記述されたギルバート症候群から上昇していない場合);AST及びALT≦2.5×制度化されたULN(肝転移の存在下では、≦5×制度化されたULN);血小板数≧100000/μL;ANC≧1500/μL;Hgb≧9.0g/dL;コルチコステロイドによる処置を受けていない、以前に処置した安定した無症候性脳転移を有する患者は被験体となりえる;自ら進んで書面によるインフォームドコンセントに署名できる。
即時放出カプセル製剤を用いて送達する場合、化合物1の治療効果は、投与用にスケジュールされた日において2回又は3回の連続した投与(各投与は4〜6時間離して投与)で達成された。当該投与は、毎日同じ時間に行われた。0.63から2.15μM・hの日々の暴露範囲にわたって、1日2回(BID)の連続投与と比較した場合、1日3回(TID)の連続投与は、血小板減少症のより高い平均グレードと関連付けられていた。即時放出カプセル製剤を用いて送達する場合、化合物1の治療効果は、投与用にスケジュールされた日において4〜6時間離した2回の投与で達成された。2回の投与は、毎日同じ時間に行われ、2回目の投与は、初回の投与から約4〜6時間後に行われた。
神経芽腫の現在の処置は、多くの場合、化学療法抵抗により失敗する。現在の研究では、神経芽腫の処置における化合物1及びプロテアソーム阻害剤であるボルテゾミブの効果を調べた。
結腸癌: HCT−116(結腸癌)固形腫瘍を、HDAC阻害剤(つまり、化合物1)又はベンダムスチン、もしくは化合物1とベンダムスチンとの組み合わせで処理した。細胞を、異なるレジメン及び濃度に従って培養し、処理して、対応する投薬レジメンをモデル化し、その後、ヒトのインビボPKを模倣するために洗い流した。ベンダムスチンとHDAC阻害剤(つまり、化合物1)との組み合わせの場合、最初に、様々な用量のHDAC阻害剤(つまり、化合物1)で18時間、細胞を処理し、次いで、様々な用量のベンダムスチンで3日間処理した。
しかしながら、図3にはっきりと示すように、ベンダムスチンとHDAC阻害剤(つまり、化合物1)との組み合わせは、非常に強力であり、かつ、個別に投与される化合物よりも著しく効果的である。表11に示すように、当該組み合わせは、1下の併用指数(CI)を有し、相乗的な作用機序(synergistic mechanism of action)を示す。故に、ベンダムスチン及び化合物1は、インビトロ及びインビボの両方で結腸癌を相乗的に阻害する。
RAD51遺伝子は、BRCA1、BCRA2及び腫瘍抑制因子であるp53を含む多くの主要な癌遺伝子と関連付けられる。RAD51の活性は、p53との直接的なタンパク質間相互作用によって調節される。p53が存在しない又は変異している場合には、RAD51は、DNA修復活性を増加させた。増加したRAD51活性の正味の効果により、癌細胞にDNA損傷を効果的に修復させて、放射線及び化学療法治療を中和することである。
しかしながら、図3に示すように、ベンダムスチンとHDAC阻害剤(つまり、化合物1)との組み合わせは、非常に強力であり、かつ、個別に投与される化合物よりも著しく効果的である。表11に示すように、当該組み合わせは、(Calcusyn(Biosoft、Ferguson、MO)ソフトウェアプログラムを使用するChou and Talayの方法に基づく)相乗的な作用機序を示す、1下の併用指数(CI)を有する。故に、ベンダムスチン及び化合物1は、インビトロ及びインビボの両方で結腸癌を相乗的に阻害する。
2〜3の完全な投与周期にわたって5日連続した投与に続いて2日間の非投与の間、腹腔内経路(IP)によって化合物1BIDなどのHDAC阻害剤が投与された雌SCIDマウスにおいてH929細胞株の腫瘍増殖阻害を評価した。100μL/マウスの容量、1×107細胞密度でH929MM細胞をマウスの右後肢脇腹に皮下接種した。4群の動物(n=8/群)は、ビヒクル(BID、IP、5d/wk)、PCI−24781単独(12mg/kg BID、IP、5d/wk)、ベンダムスチン単独5.0mg/kg(qd、IP、2d/wk、Tu、Th)、又はそれらの組み合わせを受け取った。全ての動物について、毎週最低2回、体重値及び腫瘍測定値を収集した。血液及び腫瘍試料を、薬力学的評価のために試験終了時に収集した。
Claims (20)
- 医薬組成物であって、該医薬組成物は:
(a)以下の化合物1又はその薬学的に許容可能な塩;
(c)少なくとも1つの薬学的に許容可能な賦形剤、
を含むことを特徴とする医薬組成物。 - 前記医薬組成物が制御放出型の医薬組成物である、ことを特徴とする請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物は、前記活性成分を、(i)ヒトに経口投与後、約6時間から約10時間にわたって一定の速度で、(ii)ヒトに経口投与後、約6時間から約10時間にわたって速度を減少させながら、又は、(iii)ヒトに経口投与後、約6時間から約10時間にわたってパルスで、完全に放出する、ことを特徴とする請求項2に記載の医薬組成物。
- 医薬組成物は、ヒトに経口投与後、胃の中で活性成分の約10%未満を放出する、ことを特徴とする請求項2に記載の医薬組成物。
- 医薬組成物は、ベンダムスチンと化合物1の別々の、連続的な、及び/又は同時の投与に適している、ことを特徴とする請求項1に記載の医薬組成物。
- 医薬組成物は、固形の経口剤形の形にある、ことを特徴とする請求項1に記載の医薬組成物。
- 化合物1はHDAC阻害剤である、ことを特徴とする請求項1に記載の医薬組成物。
- 化合物1のHCl塩はHDAC阻害剤である、ことを特徴とする請求項7に記載の医薬組成物。
- ベンダムスチン、又はその薬学的に許容可能なエステル、塩、或いは溶媒和物と、HDAC阻害剤の組み合わせの製品であって、ここで、HDAC阻害剤は、以下の化合物1又はその薬学的に許容可能な塩である、組み合わせの製品。
- ベンダムスチン、又はその薬学的に許容可能なエステル、塩、或いは溶媒和物と、HDAC阻害剤は、単一化した剤形で処方される、ことを特徴とする請求項9に記載の組み合わせの製品。
- ベンダムスチン、又はその薬学的に許容可能なエステル、塩、或いは溶媒和物と、HDAC阻害剤は、別個の剤形で処方される、ことを特徴とする請求項9に記載の組み合わせの製品。
- HDAC阻害剤は化合物1のHCl塩である、ことを特徴とする請求項9に記載の組み合わせの製品。
- 必要とする患者の癌の処置用の薬の製造のための、ベンダムスチン、又はその薬学的に許容可能なエステル、塩、或いは溶媒和物;及び以下の化合物1又はその薬学的に許容可能な塩の組み合わせの使用。
- 癌は、癌腫、腫瘍、新生物、リンパ腫、黒色腫、神経膠腫、肉腫、及び芽細胞腫である、ことを特徴とする請求項13に記載の使用。
- 癌は、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、結腸癌、又は非ホジキンリンパ腫である、ことを特徴とする請求項13に記載の使用。
- ベンダムスチンと、化合物1又はその薬学的に許容可能な塩は同時に投与される、ことを特徴とする請求項13に記載の使用。
- ベンダムスチンと、化合物1又はその薬学的に許容可能な塩は連続的に投与され、ベンダムスチンが最初に投与される、ことを特徴とする請求項13に記載の使用。
- ベンダムスチンと、化合物1又はその薬学的に許容可能な塩は連続的に投与され、HDAC阻害剤が最初に投与される、ことを特徴とする請求項13に記載の使用。
- ベンダムスチンと、化合物1又はその薬学的に許容可能な塩の投与はずらされる、ことを特徴とする請求項13に記載の使用。
- 化合物1又はその薬学的に許容可能な塩は、化合物1のHCl塩である、ことを特徴とする請求項13に記載の使用。
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