KR20140073503A - 벤다무스틴과 조합된 히스톤 디아세틸라제 억제제의 제제 및 그의 용도 - Google Patents

Abstract

벤다무스틴 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 및 HDAC 억제제 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 투약 요법, 치료 방법, 제어 방출형 제제, 및 조합 치료제가 기술된다.

Description

벤다무스틴과 조합된 히스톤 디아세틸라제 억제제의 제제 및 그의 용도{FORMULATIONS OF HISTONE DEACETYLASE INHIBITOR IN COMBINATION WITH BENDAMUSTINE AND USES THEREOF}

약학적 조성물은 암 치료를 위한 히스톤 디아세틸라제(histone deacetylase, HDAC) 억제제 화합물 및 벤다무스틴(bendamustine)의 조합을 포함하여 기술된다. 약학적 조성물을 사용한 치료 방법 및 투약 요법(dosing regimens)도 또한 기술되어 있다.

뉴클레오솜 히스톤(nucleosomal histones)의 아세틸화 상태는 유전자 발현의 조절에 중요한 역할을 한다. 뉴클레오솜 히스톤의 탈아세틸화(deacetylation)는 11개의 알려진 이소 형태가 있는 히스톤 디아세틸라제(HDACs)로서 공지된 효소의 군에 의해 촉진된다. 히스톤 탈아세틸화는 전사 억제(transcriptional repression)를 초래하는 크로마틴 응축(chromatin condensation)을 유도하며, 한편 아세틸화는 특정 염색체 부위 내의 국소 이완(localized relaxation)을 유발하여 전사를 용이하게 하는 전사 기구(transcriptional machinery)에 더 접근할 수 있도록 허용한다.

종양 세포에서, HDAC 효소의 선택적 억제제는 히스톤 하이퍼아세틸화(hyperacetylation)를 초래한다. 이것은 세포 주기 제어, 세포 분열 및 아포토시스에 포함된 많은 종양 억제 유전자를 포함하는, 유전자의 서브셋(subset)의 전사 조절을 변경한다. 또한, HDAC 억제제는 생체 내(in vivo)에서 종양 성장을 억제하는 것으로 보고되어 있다. 종양 성장의 억제는 히스톤 및 튜불린 하이퍼아세틸화에 의해 수반되며 다수의 메커니즘을 포함할 수 있다.

HDAC 억제제는 시험관 내(in vitro) 및 생체 내(in vivo) 양자에서 암 세포 증식을 차단한다. N-히드록시-4-{2-[3-(N,N-디메틸아미노메틸)벤조푸란-2-일카르보닐아미노]에톡시}-벤즈아미드(화합물 1)는 인간의 암 치료에 사용하기 위한 히드록사메이트 기재(hydroxamate-based) HDAC 억제제가다.

발명의 요약

약학적 조성물, 암 치료 방법, 투약 요법 및 조합 치료가 개시된다. 본 명세서에서 제시되는 것은 벤다무스틴 및 히스톤 디아세틸라제(HDAC) 억제제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 환자의 암 치료 또는 예방 방법이다.

몇몇 실시양태에서, 암은 암종, 종양, 신생물, 림프종, 흑색종, 신경아교종, 육종, 및 모세포종이다. 특정 실시양태에서, 암종은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다: 암종, 선암종, 샘낭암종, 선편평세포암종, 부신피질 암종, 고분화성 암종, 편평 세포 암종, 장액성 암종, 소세포 암종, 침습 편평 세포 암종, 대세포 암종, 섬세포 암종, 귀리 세포 암종, 편평 암종, 비분화성 암종, 사마귀모양 암종, 신장 세포 암종, 유두상 장액성 선암종, 메켈 세포 암종, 간세포 암종, 연조직 암종, 기관지샘 암종, 모세관 암종, 바르톨린샘 암종, 기저 세포 암종, 암육종, 유두종/암종, 투명 세포 암종, 자궁내막양 선암종, 중피, 전이 암종, 점막표피양 암종, 담관암종, 광선 각화증, 낭선종, 및 간 선종증.

기타 특정 실시양태에서, 종양은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다: 성상세포 종양, 악성 중피 종양, 난소 생식세포 종양, 천막위 원시 신경외배엽 종양, 빌름스 종양, 뇌하수체 종양, 생식선외 생식 세포 종양, 가스트린종, 생식 세포 종양, 임신 융모 종양, 뇌종양, 송과체 및 천막위 원시 신경외배엽 종양, 뇌하수체 종양, 소마토스타틴 분비 종양, 내배엽 동 종양, 카르시노이드, 중앙 대뇌 별아교세포종, 글루카곤종, 간 선종, 인슐린종, 속질 상피종, 형질 세포종, 비포마, 및 갈색세포종. 특정 실시양태에서, 신생물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다: 상피 내종양, 다발성 골수종/형질 세포 신생물, 형질 세포 신생물, 상피내 편평 세포 신생물, 자궁 내막 증식증, 국소성 결절 과증식 신생물, 혈관내피종, 및 악성흉선종.

기타 특정 실시양태에서, 림프종은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다: 신경계 림프종, AIDS-관련 림프종, 피부 T-세포 림프종, 비호지킨 림프종, 림프종, 및 발덴스트롬 마크로글로불린혈증(Waldenstrom's macroglobulinemia). 특정 실시양태에서, 림프종은 무통(indolent) 림프종이다. 구체적인 실시양태에서, 무통 림프종은 하나 이상의 소포(follicular) 림프종, CLL/SLL, MALT, MZL 변연부(marginal zone) 및 발덴스트롬 마크로글로불린혈증이다. 특정 바람직한 실시양태에서, 흑색종은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다: 선단 흑자성흑색종, 표재 확장성 흑색종, 포도막 흑색종, 악성 흑색점 흑색종, 흑색종, 안내 흑색종, 선암종 결절흑색종, 및 혈관종. 특정 실시양태에서, 육종은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다: 선종, 선육종, 천도 육종, 자궁 내막기질 육종, 유잉 육종, 카포시 육종, 평활근육종, 횡문근육종, 육종, 자궁 육종, 골육종, 신경섬유육종, 악성말초 신경 초 종양(MPNST), 및 가성육종. 몇몇 실시양태에서, 신경아교종(glioma)은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다: 신경아교종, 뇌 줄기 신경아교종, 및 시상하부 및 시각 경로 신경아교종으로 이루어진 군으로부터 선택된 청구항 3의 방법. 기타 몇몇 실시양태에서, 모세포종(blastoma)은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다: 폐 모세포종, 흉막폐 모세포종, 망막모세포종, 신경 모세포종, 속질모세포종, 교모세포종, 및 혈관모세포종.

한 실시양태는 환자에게 벤다무스틴 및 히스톤 디아세틸라제(HDAC) 억제제를 투여하는 단계를 포함하며, 암이 외투 세포 림프종, 미만성 거대 B-세포 림프종, 무통 림프종, 다발성 골수종 또는 결장암인, 환자의 암 치료 또는 예방 방법이다.

특정 실시양태에서, 벤다무스틴 및 히스톤 디아세틸라제(HDAC) 억제제는 동시에 투여된다. 기타 특정 실시양태에서, 벤다무스틴 및 히스톤 디아세틸라제(HDAC) 억제제는 순차적으로 투여되며, 여기에서 벤다무스틴이 첫 번째로 투여된다. 특정 실시양태에서, 벤다무스틴 및 히스톤 디아세틸라제(HDAC) 억제제는 순차적으로 투여되며, 여기에서 HDAC 억제제가 첫 번째로 투여되며, 몇몇 기타 실시양태에서, 벤다무스틴 및 HDAC 억제제는 시차를 두고 투여된다.

특정 실시양태는, 벤다무스틴 및 히스톤 디아세틸라제(HDAC) 억제제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자의 암 치료 또는 예방 방법이며, 여기에서 HDAC 억제제는 하기이다: N-히드록시-4-[2-(4-메톡시퀴놀린-2-일카르보닐아미노)에톡시]벤즈아미드; N-히드록시-4-[2S-(트랜스-신나모일아미노)부톡시]벤즈아미드; N-히드록시-4-[2R-(트랜스-신나모일아미노)부톡시]벤즈아미드; N-히드록시-4-{2-[4-(2-메톡시에톡시)퀴놀린-2-일카르보닐아미노]에톡시}벤즈아미드; N-히드록시-4-[2S-(벤조티오펜-2-일카르보닐아미노)부톡시]-벤즈아미드; N-히드록시-4-{2S-[벤조푸란-2-일카르보닐아미노]부톡시}벤즈아미드; N-히드록시-4-{2-[3-(메톡시메틸)벤조푸란-2-일카르보닐아미노]에톡시}벤즈아미드; N-히드록시-4-{2-[3-(N,N-디메틸아미노메틸)벤조푸란-2-일카르보닐아미노]에톡시}-벤즈아미드; N-히드록시-4-{2-[3-(i-프로폭시메틸)벤조푸란-2-일카르보닐아미노]에톡시}벤즈아미드; N-히드록시-4-{2-[3-(3-히드록시프로폭시메틸)벤조푸란-2-일카르보닐아미노]에톡시}-벤즈아미드; N-히드록시-4-{2-[3-(2-메톡시에틸옥시메틸)벤조푸란-2-일카르보닐아미노]에톡시}-벤즈아미드; N-히드록시-4-{2-[3-(피롤리딘-1-일메틸)벤조푸란-2-일카르보닐아미노]에톡시}-벤즈아미드; N-히드록시-4-{2-[3-(피페리딘-1-일메틸)벤조푸란-2-일카르보닐아미노]에톡시}-벤즈아미드; N-히드록시-4-{2-[3-(4-메틸피페라진-1-일메틸)벤조푸란-2-일카르보닐아미노]-에톡시}벤즈아미드; N-히드록시-4-{2-[5-(테트라히드로피란-4-일옥시)벤조푸란-2-일카르보닐아미노]에톡시}-벤즈아미드; N-히드록시-4-{2-[5-(2-피롤리딘-1-일에틸옥시)벤조푸란-2-일카르보닐아미노]에톡시}-벤즈아미드; N-히드록시-4-{2S-[5-(2-피롤리딘-1-일에틸옥시)벤조푸란-2-일카르보닐아미노]부톡시}-벤즈아미드; N-히드록시-4-{2-[5-(2-피롤리딘-1-일에틸옥시)벤조푸란-2-일카르보닐아미노]-1R-메틸-에톡시}벤즈아미드; N-히드록시-4-{2-[(3-(벤조푸란-2-일)-4-(디메틸아미노)-부트-2-엔오일)아미노]-에톡시}벤즈아미드; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염. 몇몇 실시양태에서, HDAC 억제제는 N-히드록시-4-{2-[3-(N,N-디메틸아미노메틸)벤조푸란-2-일카르보닐아미노]에톡시}-벤즈아미드의 HC1 염이다.

특정 실시양태에서 벤다무스틴 및 HDAC 억제제의 복합제가 개별적, 순차적 및/또는 동시에 투여되기에 적절한 벤다무스틴 및 HDAC 억제제를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다. 특정 실시양태에서, 각각의 개인은 벤다무스틴을 투여하기 전에 HDAC 억제제로 예비 치료(pre-treated)된다. 몇몇 실시양태에서, 유효 용량(effective dose)의 HDAC 억제제가 벤다무스틴으로 치료하기 전 최대 일주일의 기간 동안 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 유효 용량의 HDAC 억제제는 유효량의 벤다무스틴을 투여하기 전 최대 5일의 기간 동안 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 유효 용량의 HDAC 억제제는 유효량의 벤다무스틴을 투여하기 전 1 내지 3일의 기간 동안 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 유효 용량의 HDAC 억제제는 유효량의 벤다무스틴을 투여하기 전 1 내지 2주의 기간 동안 투여된다. 한 실시양태에서, 유효 용량의 HDAC 억제제는 유효량의 벤다무스틴의 투여 24 시간 전에 투여된다.

한 실시양태는 종양 성장 억제에 효과적인 소정 양의 벤다무스틴 및 히스톤 디아세틸라제(HDAC) 억제제와 종양을 접촉하는 것을 포함하는 종양 성장 억제 방법이다.

또 다른 실시양태는, 조성물이 하기 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용되는 염인 활성 성분; 및 벤다무스틴 또는 그의 약학적으로 허용되는 에스테르, 염 또는 용매화물인 제 2 활성 성분; 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, 경구 투여에 적절한 고형 제형의 약학적 조성물이다:

특정 실시양태에서, 염은 토실레이트 염이다. 특정 실시양태에서, 이 조성물은 제어 방출형(controlled release) 경구용 고체 약학적 조성물이다. 이러한 고체 투여 약학적 조성물의 특정 실시양태에서, 하나 이상의 활성 성분이 염으로서 존재하며, 약학적 조성물은 상기 활성 성분(들)을 (i) 인간에게 경구 투여 후 약 6 시간 내지 약 10 시간에 걸쳐 일정한 속도로; (ii) 인간에게 경구 투여 후 약 6 시간 내지 약 10 시간에 걸쳐 감소하는 속도로; 또는 (iii) 인간에게 경구 투여 후 약 6 시간 내지 약 10 시간에 걸쳐 펄스(pulses)로 완전히 방출한다. 특정 실시양태에서, 염은 토실레이트 염이다. 기타 특정 실시양태에서, 제어 방출형 경구용 고체 투여 약학적 조성물은 인간에게 경구 투여 후 위 내의 활성 성분의 약 10% 미만 방출하는 것이다.

특정 실시양태에서, 제어 방출형 경구용 고체 투여 약학적 조성물은 제어 방출형 매트릭스 내에 활성 성분을 포함한다. 기타 특정 실시양태에서, 약학적 조성물은 장용성 코팅의 정제 형태이다. 기타 실시양태에서, 약학적 조성물은 활성 성분의 입자를 포함한다.

기타 실시양태에서, 약학적 조성물은 약 10 내지 약 1000mg, 약 25 내지 약 600mg, 약 50 내지 약 200mg 및 약 100mg의 각각의 활성 성분을 포함한다. 추가의 실시양태에서, 약학적 조성물은 벤다무스틴 및 HDAC 억제제의 개별, 순차 및/또는 동시 투여에 적절하다.

한 측면에서, HDAC 억제제를 포함하는 약학적 조성물을 매일 5 내지 9일 연속 투여하고, 이어서 HDAC 억제제를 포함하는 약학적 조성물을 2 내지 7일 연속 투여하지 않는 것으로 구성된 주기로 히스톤 디아세틸라제(HDAC) 억제제를 포함하는 약학적 조성물을 인간에게 투여하는 것을 포함하는 인간의 암 치료 방법이 기술되어 있다. 몇몇 실시양태는, HDAC 억제제를 포함하는 약학적 조성물을 매일 5 내지 9일 연속 투여하고, 이어서 HDAC 억제제를 포함하는 약학적 조성물을 5 내지 7일 연속 투여하지 않는 것으로 구성된 주기로 히스톤 디아세틸라제(HDAC) 억제제를 포함하는 약학적 조성물을 인간에게 투여하는 것을 포함하는 인간의 암 치료 방법이다.

몇몇 실시양태에서, HDAC 억제제를 포함하는 약학적 조성물을 매일 5 내지 9일 연속 투여하는 것은; 2개의 즉각적으로 방출하는 HDAC 억제제를 포함하는 약학적 조성물의 매일 투여를 포함하며, 여기에서 2개의 즉각적으로 방출하는 약학적 조성물은 첫 번째 즉각적으로 방출하는 약학적 조성물로부터 약 4 내지 약 6 시간 후 투여되는 두 번째 즉각적으로 방출하는 약학적 조성물과 연속적으로 투여된다; 또는 HDAC 억제제를 포함하는 단일 제어 방출형 경구용 고체 투여 약학적 조성물의 매일 투여를 포함한다.

몇몇 실시양태에서, HDAC 억제제를 포함하는 약학적 조성물의 매일 5 내지 9일 연속 투여는 투약 일에 연속적으로 적어도 약 6시간 동안 인간에게 HDAC 억제제의 유효 혈장 농도(plasma concentrations)를 유지하게 하는 충분한 양으로 HDAC 억제제를 매일 투여하는 것을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, HDAC 억제제를 포함하는 약학적 조성물의 매일 5 내지 9일 연속 투여는 투약 일에 연속적으로 적어도 약 6시간 동안 그러나 연속적으로 14 시간을 초과하지 않도록 인간에게 HDAC 억제제의 유효 혈장 농도를 유지하게 하는 충분한 양으로 HDAC 억제제를 매일 투여하는 것을 포함한다.

몇몇 실시양태에서, HDAC 억제제를 포함하는 약학적 조성물의 매일 5 내지 9일 연속 투여는 투약 일에 연속적으로 약 6시간 내지 약 8시간 동안 인간에게 HDAC 억제제의 유효 혈장 농도를 유지하게 하는 충분한 양으로 HDAC 억제제를 매일 투여하는 것을 포함한다

몇몇 실시양태에서, HDAC 억제제를 포함하는 약학적 조성물의 매일 5 내지 9일 연속 투여는: 2개의 즉각적으로 방출하는 HDAC 억제제를 포함하는 약학적 조성물의 매일 투여를 포함하며, 여기에서 2개의 즉각적으로 방출하는 약학적 조성물은 4 내지 약 6 시간 떨어져서 연속적으로 투여되거나; 또는 HDAC 억제제를 포함하는 단일 제어 방출형 경구용 고체 투여 약학적 조성물의 매일 투여를 포함한다.

몇몇 실시양태에서, HDAC 억제제를 포함하는 단일 제어 방출형 경구용 고체 투여 약학적 조성물은 4 내지 6 시간 떨어져서 연속적으로 투여된 2개의 즉각적으로 방출하는 HDAC 억제제를 포함하는 약학적 조성물로서 인간에게 생체 내에서 실질적으로 동일한 방출을 제공한다.

몇몇 실시양태에서, HDAC 억제제는 하기를 포함한다: N- 히드록시-4-[2-(4-메톡시퀴놀린-2-일카르보닐아미노)에톡시]벤즈아미드; N-히드록시-4-[2S-(트랜스-신나모일아미노)부톡시]벤즈아미드; N-히드록시-4-[2R-(트랜스-신나모일아미노)부톡시]벤즈아미드; N-히드록시-4-{2-[4-(2-메톡시에톡시)퀴놀린-2-일카르보닐아미노]에톡시}벤즈아미드; N-히드록시-4-[2S-(벤조티오펜-2-일카르보닐아미노)부톡시]벤즈아미드; N-히드록시-4-{2S-[벤조푸란-2-일카르보닐아미노]부톡시}벤즈아미드; N-히드록시-4-{2-[3-(메톡시메틸)벤조푸란-2-일카르보닐아미노]에톡시}벤즈아미드; N-히드록시-4-{2-[3-(N,N-디메틸아미노메틸)벤조푸란-2-일카르보닐아미노]에톡시}-벤즈아미드; N-히드록시-4-{2-[3-(i-프로폭시메틸)벤조푸란-2-일카르보닐아미노]에톡시}벤즈아미드; N-히드록시-4-{2-[3-(3-히드록시프로폭시메틸)벤조푸란-2-일카르보닐아미노]에톡시}-벤즈아미드; N-히드록시-4-{2-[3-(2-메톡시에틸옥시메틸)벤조푸란-2-일카르보닐아미노]에톡시}-벤즈아미드; N-히드록시-4-{2-[3-(피롤리딘-1-일메틸)벤조푸란-2-일카르보닐아미노]에톡시}-벤즈아미드; N-히드록시-4-{2-[3-(피페리딘-1-일메틸)벤조푸란-2-일카르보닐아미노]에톡시}-벤즈아미드; N-히드록시-4-{2-[3-(4-메틸피페라진-1-일메틸)벤조푸란-2-일카르보닐아미노]-에톡시}벤즈아미드; N-히드록시-4-{2-[5-(테트라히드로피란-4-일옥시)벤조푸란-2-일카르보닐아미노] 에톡시}-벤즈아미드; N-히드록시-4-{2-[5-(2-피롤리딘-1-일에틸옥시)벤조푸란-2-일카르보닐아미노]에톡시}-벤즈아미드; N-히드록시-4-{2S-[5-(2-피롤리딘-1-일에틸옥시)벤조푸란-2-일카르보닐아미노]부톡시}-벤즈아미드; N-히드록시-4-{2-[5-(2-피롤리딘-1-일에틸옥시)벤조푸란-2-일카르보닐아미노]-R-메틸-에톡시}벤즈아미드; N-히드록시-4-{2-[(3-(벤조푸란-2-일)-4-(디메틸아미노)-부트-2-엔오일)아미노]-에톡시}벤즈아미드; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염

몇몇 실시양태에서, HDAC 억제제는 N-히드록시-4-{2-[3-(N,N-디메틸아미노메틸)벤조푸란-2-일카르보닐아미노]에톡시}-벤즈아미드의 HC1 염이다.

몇몇 실시양태에서, HDAC 억제제는 N-히드록시-4-{2-[3-(N,N-디메틸아미노메틸)벤조푸란-2-일카르보닐아미노]에톡시}-벤즈아미드의 토실레이트 염이다.

몇몇 실시양태에서, N-히드록시-4-{2-[3-(N,N-디메틸아미노메틸)벤조푸란-2-일카르보닐아미노]에톡시}-벤즈아미드의 HC1 염을 포함하는 약학적 조성물의 매일 5 내지 9일 연속 투여는: 2개의 즉각적으로 방출하는 화합물 1의 HC1 염을 포함하는 약학적 조성물의 매일 투여를 포함하며, 여기에서 2개의 즉각적으로 방출하는 약학적 조성물은 4 내지 약 6 시간 떨어져서 투여되거나; 또는 단일 제어 방출형 경구용 고체 투여 약학적 조성물의 매일 투여를 포함한다.

몇몇 실시양태에서, N-히드록시-4-{2-[3-(N,N-디메틸아미노메틸)벤조푸란-2-일카르보닐아미노]에톡시}-벤즈아미드의 HC1 염을 포함하는 약학적 조성물의 매일 5 내지 9일 연속 투여는 약 10mg 내지 약 300mg의 N-히드록시-4-{2-[3-(N,N-디메틸아미노메틸)벤조푸란-2-일카르보닐아미노]에톡시}-벤즈아미드의 HC1 염을 매일 투여하는 것을 포함한다.

몇몇 실시양태에서, 암은 혈액암(hematological cancer), 고형 종양 또는 육종이다. 몇몇 실시양태에서, 암은 유방암, 결장암, 대장 암종(colorectal carcinomas), 비소세포 폐암(non-small cell lung cancer), 소세포 폐암(small-cell lung cancer), 간암(liver cancer), 난소암(ovarian cancer), 전립선암(prostate cancer), 자궁 경부암(uterine cervix cancer), 비뇨기 방광암(urinary bladder cancer), 위암종(gastric carcinoma), 위장관 기질 종양(gastrointestinal stromal tumor), 췌장암, 생식 세포 종양, 비만 세포 종양(mast cell tumors), 신경 모세포종, 비만세포증(mastocytosis), 고환암(testicular cancers), 교모세포종, 별아교세포종, B 세포 림프종, T 세포 림프종, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 무통 림프종, 흑색종, 골수종, 급성 골수성 백혈병(acute myelocytic leukemia)(AML), 급성 림프구성 백혈병(acute lymphocytic leukemia)(ALL), 골수이형성 증후군(myelodysplastic syndrome), 및 만성 골수성 백혈병(chronic myelogenous leukemia)이다.

몇몇 실시양태에서, 그 방법은 DNA-손상제; 토포이소머라제(topoisomerase) I 또는 II 억제제; 알킬화제; PARP 억제제; 프로테아좀(proteasome) 억제제; RNA/DNA 항대사물질(antimetabolites); 항유사분열제(antimitotics); 면역 조절제(immunomodulatory agents); 혈관형성 억제제(antiangiogenics); 아로마타제(aromatase) 억제제; 호르몬 조절제(hormone-modulating agents); 아포토시스 유도제(apoptosis inducing agents); 키나제(kinase) 억제제; 단일클론 항체; 아바렐릭스(abarelix); ABT-888; 알데스류킨; 알데스류킨(aldesleukin); 알렘투주맙(alemtuzumab); 알리트레티노인(alitretinoin); 알로푸리놀(allopurinol); 알트레타민(altretamine); 아미포스틴(amifostine) 아나스트로졸(anastrozole); 삼산화 비소(arsenic trioxide); 아스파라기나제(asparaginase); 아자시티딘(azacitidine); AZD-2281; 벤다무스틴; 페리포신(perifosine); 레날리노미드(lenalinomide); 클로로퀸(chloroquine); 베바시주맙(bevacizumab); 벡사로텐(bexarotene); 블레오마이신(bleomycin); 보르테조밉(bortezomib); BSI-201; 부설판(busulfan); 부설판; 칼루스테론(calusterone); 카페시타빈(capecitabine); 카르보플라틴(carboplatin); 카르필로집(carfilozib); 카르무스틴(carmustine); 카르무스틴; 셀레콕시브(celecoxib); 세툭시맙(cetuximab); 클로람부실(chlorambucil); 시스플라틴(cisplatin); 클라드리빈; 클로파라빈(clofarabine); 시클로포스파미드(cyclophosphamide); 시타라빈(cytarabine); 시타라빈 리포솜(cytarabine liposomal); 다카바진(dacarbazine); 닥티노마이신(dactinomycin); 다르베포에틴 알파(darbepoetin alfa); 다사티닙(dasatinib); 다우노루비신 리포솜(daunorubicin liposomal); 다우노루비신 ; 데시타빈(decitabine); 데닐류킨(denileukin); 덱스라족산(dexrazoxane); 도세탁셀(docetaxel); 독소루비신(doxorubicin); 독소루비신 리포솜; 드로모스타놀론 프로피오네이트(dromostanolone propionate); 에피루비신(epirubicin); 에포에틴 알파(epoetin alfa); 엘로티닙(erlotinib); 에스트라무스틴(estramustine); 에토포사이드 포스페이트(etoposide phosphate); 에토포사이드; 엑스메스탄(exemestane); 필그라스팀(filgrastim); 플록스우리딘(floxuridine); 플루다라빈(fludarabine); 플루오로우라실(fluorouracil); 풀베스트란트(fulvestrant); 게피티닙(gefitinib); 젬시타빈(gemcitabine); 젬투주맙 오조가미신(gemtuzumab ozogamicin); 고세렐린 아세테이트(goserelin acetate); 히스트렐린 아세테이트(histrelin acetate); 히드록시우레아(hydroxyurea); 이브리투모맙 튜세탄(Ibritumomab tiuxetan); 이다루비신(idarubicin); 이포스파미드(ifosfamide); 이매티닙 메실레이트(imatinib mesylate); 인터페론 알파(interferon alfa) 2a; 인터페론 알파-2b; 이리노테칸(irinotecan); 레날리도마이드(lenalidomide); 레트로졸(letrozole); 류코보린(leucovorin); 류프롤리드 아세테이트(leuprolide acetate); 레바미솔(levamisole); 로무스틴(lomustine); 메클로레타민(meclorethamine); 메게스트롤 아세테이트(megestrol acetate); 멜팔란(melphalan); 머캅토퓨린(mercaptopurine); 메토트렉세이트(methotrexate); 메톡살렌(methoxsalen); 미토마이신(mitomycin) C; 미토마이신 C; 미토탄(mitotane); 미톡산트론(mitoxantrone); 난드롤론 펜프로피오네이트(nandrolone phenpropionate); 넬라라빈(nelarabine); NPI-0052; 노페투모맙(nofetumomab); 오프렐베킨(oprelvekin); 옥살리플라틴(oxaliplatin); 파클리탁셀(paclitaxel); 파클리탁셀 단백질-결합 입자; 팔리퍼민(palifermin); 파미드로네이트(pamidronate); 파니투무맙(panitumumab); 페가데마제(pegademase); 페가스파가제(pegaspargase); 페그필그라스팀; 페메트렉시드 디나트륨(pemetrexed disodium); 펜토스타틴(pentostatin); 피포브로만(pipobroman); 플리카마이신(plicamycin), 미트라마이신(mithramycin); 포르피머 나트륨(porfimer soduim); 프로카바진(procarbazine); 퀴나크린(quinacrine); RADOOl ; 라스부리카제(rasburicase); 리툭시맙(rituximab); 사르그라모스팀(sargramostim); 사르그라모스팀; 소라페닙(sorafenib); 스트렙토조신(streptozocin); 수니티닙 말레이트(sunitinib malate); 타목시펜(tamoxifen); 테모졸로마이드(temozolomide); 테니포시드(teniposide); 테스토락톤(testolactone); 탈리도마이드(thalidomide); 티오구아닌(thioguanine); 티오테파(thiotepa); 토포테칸(topotecan); 토레미펜(toremifene); 토시투모맙(tositumomab); 토시투모맙/I-131 토시투모맙; 트라스투주맙(trastuzumab); 트레티노인(tretinoin); 우라실 머스타드(uracil Mustard); 발루비신(valrubicin); 빈블라스틴(vinblastine); 빈크리스틴(vincristine); 비노렐빈(vinorelbine); 보리노스타트(vorinostat); 졸레드로네이트; 및 졸레드론산(zoledronic acid)으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 추가 치료제를 인간에게 투여하는 것을 더 포함한다. 특정 실시양태에서, HDAC 억제제(예컨대 화합물 1)는 벤다무스틴 및 리툭시맙의 조합으로 인간에게 투여된다.

몇몇 실시양태에서, 그 방법은 방사선 치료(radiation therapy)를 더 포함한다.

한 실시양태에서, 그 방법은 여기에서 개시된 HDAC 억제제와의 조합으로 알킬화제를 인간에게 투여하는 것을 포함한다. 한 실시양태에서, 알킬화제는 벤다무스틴이다. 또 다른 실시양태에서, 그 방법은 HDAC 억제제와 조합하여 리보무스틴(Ribomustin) 또는 트린다(Treanda)로도 알려진 벤다무스틴을 인간에게 투여하는 것을 포함한다.

여기에서 기술된 한 측면은 화합물 1의 HCl 염을 포함하는 약학적 조성물을 매일 5 내지 9일 연속적으로 투여하고, 이어서 화합물 1의 HCl 염을 포함하는 약학적 조성물을 5 내지 7일 연속적으로 투여하지 않는 것으로 구성된 주기로 N-히드록시-4-{2-[3-(N,N-디메틸아미노메틸)벤조푸란-2-일카르보닐아미노]에톡시}-벤즈아미드(화합물 1)의 HCl 염 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 인간에게 투여하는 것을 포함하는 인간의 암 치료 방법이다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 1의 HCl 염을 포함하는 약학적 조성물을 매일 5 내지 9일 연속적으로 투여하는 것은 2개의 즉각적으로 방출하는 화합물 1의 HC1 염을 포함하는 약학적 조성물의 용량을 매일 투여하는 것을 포함하며, 여기에서 2개의 즉각적으로 방출하는 용량은 4 내지 6 시간 떨어져서 투여된다.

몇몇 실시양태에서, 화합물 1의 HCl 염을 포함하는 약학적 조성물을 매일 5 내지 9일 연속적으로 투여하는 것은 여기에서 기술된 바와 같이 단일 제어 방출형 경구용 고체 투여 약학적 조성물의 투여를 포함한다.

몇몇 실시양태에서, 화합물 1의 HCl 염을 포함하는 약학적 조성물을 매일 5 내지 9일 연속적으로 투여하는 것은 화합물 1의 HCl 염을 약 10mg 내지 약 300mg을 포함한다.

한 측면에서, 여기에서 기술된 바와 같이 HDAC 억제제를 사용한 암의 치료 방법은 암환자의 그레이드 4 혈소판 감소증(thrombocytopenia)의 발생을 감소시킨다.

한 측면은, 암 환자에게 경구 투여를 위한 제어 방출형 약학적 조성물의 제조에서 화합물 1의 HCl 염의 용도이다.

한 측면은 인간의 암 치료를 위한 화합물 1의 HCl 염의 제어 방출형 약학적 조성물의 용도이다.

한 측면은 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 인간의 암 치료에 사용하기 위한 약학적 조성물의 투약 요법이며 및 투약 요법은 암 환자의 그레이드 4 혈소판 감소증의 발생을 감소시킨다.

여기에서 개시된 한 측면은 하기 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용되는 염: 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 제어 방출형 경구용 고체 투여 약학적 조성물이며, 여기에서 약학적 조성물은 인간에게 경구 투여 후 약 6 시간 내지 약 10시간에 걸쳐 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 완전히 방출한다:

한 측면에서, 화합물 1은 HC1 염(화합물 1, HC1)으로서 약학적 조성물에 존재한다. 몇몇 실시양태에서 화합물 1은 토실레이트 염으로서 약학적 조성물에 존재한다.

몇몇 실시양태에서, 약학적 조성물은 (i) 인간에게 경구 투여 후 약 6 시간 내지 약 10 시간에 걸쳐 일정한 속도로; (ii) 인간에게 경구 투여 후 약 6 시간 내지 약 10 시간에 걸쳐 감소하는 속도로; 또는 (iii) 인간에게 경구 투여 후 약 6 시간 내지 약 10 시간에 걸쳐 펄스(pulses)로 완전히 화합물 1, HC1을 방출한다.

몇몇 실시양태에서, 약학적 조성물은 인간에게 경구 투여 후 10시간 이내에 화합물 1, HC1을 완전히 방출한다.

몇몇 실시양태에서, 약학적 조성물은 인간에게 경구 투여 후 위에서 약 10% 미만의 화합물 1, HC1을 방출한다.

몇몇 실시양태에서, 약학적 조성물은 인간에게 경구 투여 후 위에서 화합물 1, HC1을 방출하지 않는다.

몇몇 실시양태에서, 약학적 조성물은 제어 방출형 매트릭스 내에 화합물 1, HC1을 포함한다.

몇몇 실시양태에서, 약학적 조성물은 장용성 코팅의 정제 형태이다.

몇몇 실시양태에서, 장용성 코팅은 하기를 포함한다: 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트, 히드록시프로필메틸 셀룰로스 프탈레이트, 셀룰로스 에스테르-에테르 프탈레이트, 히드록시프로필셀룰로스 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트의 알칼리염, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트의 알칼리 토류 염, 히드록시프로필메틸 셀룰로스 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 아크릴산 중합체 및 공중합체, 에틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트/에틸 트리메틸암모늄 클로라이드 메타크릴레이트 삼원공중합체(terpolymer), 메타크릴산/에틸 아크릴레이트 공중합체, 메타크릴산/메틸 메타크릴레이트 공중합체, 폴리비닐 피놀리돈, 폴리비닐 아세테이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 비닐아세테이트 크로톤산 공중합체; 쉘락, 암모니아화 쉘락, 쉘락-아세틸 알콜, 또는 쉘락 n-부틸 스테아레이트.

몇몇 실시양태에서, 약학적 조성물은 화합물 1, HC1의 입자를 포함한다.

몇몇 실시양태에서, 약학적 조성물은 약 6 시간 내지 약 10 시간에 걸쳐 펄스로 화합물 1, HCl을 완전히 방출한다.

몇몇 실시양태에서, 약학적 조성물은 2 이상의 상이한 군의 화합물 1, HCl 입자를 포함한다.

몇몇 실시양태에서, 약학적 조성물은 화합물 1, HCl의 지연 방출 입자(delayed release particles)의 제 1 군 및 화합물 1, HCl의 지연 방출 입자의 제 2 군을 포함한다.

몇몇 실시양태에서, 화합물 1, HCl의 지연 방출 입자는 비드(bead), 펠릿, 과립, 또는 소형정제(minitablet)의 형태이다.

몇몇 실시양태에서, 화합물 1, HCl의 지연 방출 입자의 제 1 군은 인간에게 경구 투여 후 적어도 1-2 시간 화합물 1, HCl의 방출을 지연시킨다.

몇몇 실시양태에서, 화합물 1, HCl의 지연 방출 입자의 제 2 군은 인간에게 경구 투여 후 적어도 3-6 시간 화합물 1, HCl의 방출을 지연시킨다.

몇몇 실시양태에서, 지연 방출 입자의 제 2 군으로부터 화합물 1, HCl의 방출은 인간에게 투여 후 지연 방출 입자의 제 1 군으로부터 화합물 1, HCl의 양의 적어도 반을 방출한 후 2-6 시간에서 일어난다.

몇몇 실시양태에서, 약학적 조성물은 두 펄스로 화합물 1, HCl을 방출하며, 여기에서 화합물 1, HCl의 제 2 펄스는 사람에게 경구 투여 후 화합물 1, HCl의 제 1 펄스 후 2 내지 6 시간에서 일어난다.

몇몇 실시양태에서, 화합물 1, HCl의 양은 입자의 두 군과 동일하다.

몇몇 실시양태에서, 지연 방출 입자의 제 1 군 상에서 지연 방출 코팅은 지연 방출 입자의 제 2군 상의 지연 방출 코팅과는 상이하다.

몇몇 실시양태에서, 지연 방출 코팅은 pH 민감성(sensitive) 코팅 또는 pH 비민감성(insensitive) 코팅을 포함한다.

몇몇 실시양태에서, 약학적 조성물은 캡슐 내의 펠릿, 비드, 과립 또는 소형정제의 형태이다.

몇몇 실시양태에서, 약학적 조성물은 단일 정제로 압축된 펠릿, 비드, 또는 과립의 형태이다.

몇몇 실시양태에서, 약학적 조성물은 약 10mg 내지 약 300mg의 화합물 1, HC1을 포함한다.

몇몇 실시양태에서, 약학적 조성물은 인간에게 경구 투여되었을 때 약 0.0035 내지 약 0.0124(μMㆍh)/(mg/m²)의 용량 정규화 평균(dose-normalized mean) AUC_0-8h을 제공한다.

한 측면에서, 약학적 조성물은 인간의 암 치료에 사용된다. 몇몇 실시양태에서, 암은 혈액암, 고형 종양 또는 육종이다. 몇몇 실시양태에서, 암은 유방암, 결장암, 대장 암종, 비소세포 폐암, 소세포 폐암, 간암, 난소암, 전립선암, 자궁 경부암, 비뇨기 방광암, 위암종, 위장관 기질 종양, 췌장암, 생식 세포 종양, 비만 세포 종양, 신경 모세포종, 비만세포증, 고환암, 교모세포종, 별아교세포종, 림프종, 흑색종, 골수종, 급성 골수성 백혈병(AML), 급성 림프구성 백혈병(ALL), 골수이형성 증후군(myelodysplastic syndrome), 및 만성 골수성 백혈병이다. 한 측면에서, 암은 림프종 또는 백혈병이다. 한 측면에서, 암은 B 세포 림프종, T 세포 림프종, 무통 림프종, 호지킨 림프종, 또는 비호지킨 림프종이다. 한 측면에서, 암은 비호지킨 림프종이다.

몇몇 실시양태에서, 약학적 조성물은 방사선 치료와 조합하여 사용된다.

몇몇 실시양태에서, 약학적 조성물은 하기에서 선택된 하나 이상의 추가 치료제와 조합하여 사용된다: DNA-손상제; 토포이소머라제 I 또는 II 억제제; 알킬화제; PARP 억제제; 프로테아좀 억제제; RNA/DNA 항대사물질; 항유사분열제; 면역 조절제; 혈관형성 억제제; 아로마타제 억제제; 호르몬 조절제; 아포토시스 유도제; 키나제 억제제; 단일클론 항체; 아바렐릭스; ABT-888; 알데스류킨; 알데스류킨; 알렘투주맙; 알리트레티노인; 알로푸리놀; 알트레타민; 아미포스틴 아나스트로졸; 삼산화 비소; 아스파라기나제; 아자시티딘; AZD-2281 ; 벤다무스틴; 페리포신; 레날리노미드; 클로로퀸; 베바시주맙; 벡사로텐; 블레오마이신; 보르테조밉; BSI-201; 부설판; 부설판; 칼루스테론; 카페시타빈; 카르보플라틴; 카르필로집; 카르무스틴; 카르무스틴; 셀레콕시브; 세툭시맙; 클로람부실; 시스플라틴; 클라드리빈; 클로파라빈; 시클로포스파미드; 시타라빈; 시타라빈 리포솜; 다카바진; 닥티노마이신; 다르베포에틴 알파; 다사티닙; 다우노루비신 리포솜; 다우노루비신 ; 데시타빈; 데닐류킨; 덱스라족산; 도세탁셀; 독소루비신; 독소루비신 리포솜; 드로모스타놀론 프로피오네이트; 에피루비신; 에포에틴 알파; 엘로티닙; 에스트라무스틴; 에토포사이드 포스페이트; 에토포사이드; 엑스메스탄; 필그라스팀; 플록스우리딘; 플루다라빈; 플루오로우라실; 풀베스트란트; 게피티닙; 젬시타빈; 젬투주맙 오조가미신; 고세렐린 아세테이트; 히스트렐린 아세테이트; 히드록시우레아; 이브리투모맙 튜세탄; 이다루비신; 이포스파미드; 이매티닙 메실레이트; 인터페론 알파 2a; 인터페론 알파-2b; 이리노테칸; 레날리도마이드; 레트로졸; 류코보린; 류프롤리드 아세테이트; 레바미솔; 로무스틴; 메클로레타민; 메게스트롤 아세테이트; 멜팔란; 머캅토퓨린; 메토트렉세이트; 메톡살렌; 미토마이신 C; 미토마이신 C; 미토탄; 미톡산트론; 난드롤론 펜프로피오네이트; 넬라라빈; NPI-0052; 노페투모맙; 오프렐베킨; 옥살리플라틴; 파클리탁셀; 파클리탁셀 단백질-결합 입자; 팔리퍼민; 파미드로네이트; 파니투무맙; 페가데마제; 페가스파가제; 페그필그라스팀; 페메트렉시드 디나트륨; 펜토스타틴; 피포브로만; 플리카마이신, 미트라마이신; 포르피머 나트륨; 프로카바진; 퀴나크린; RADOOl ; 라스부리카제; 리툭시맙; 사르그라모스팀; 사르그라모스팀; 소라페닙; 스트렙토조신; 수니티닙 말레이트; 타목시펜; 테모졸로마이드; 테니포시드; 테스토락톤; 탈리도마이드; 티오구아닌; 티오테파; 토포테칸; 토레미펜; 토시투모맙; 토시투모맙/I-131 토시투모맙; 트라스투주맙; 트레티노인; 우라실 머스타드; 발루비신; 빈블라스틴; 빈크리스틴; 비노렐빈; 보리노스타트; 졸레드로네이트; 및 졸레드론산.

포장 물질(packaging material), 포장 물질 내에 있는 히스톤 디아세틸라제 활성을 선택적으로 억제하기 위해 효과적인 여기에서 기술된 HDAC 억제제 화합물, 및 화합물 또는 조성물, 또는 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 N-옥시드, 약학적으로 활성인 대사 산물, 약학적으로 허용되는 전구약물(prodrug), 또는 약학적으로 허용되는 그의 용매화물이, 히스톤 디아세틸라제의 활성을 억제하기 위해 사용되거나, 또는 히스톤 디아세틸라제 활성의 억제로부터 혜택을 받을 수 있는 질환 또는 상태의 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 개선하기 위해 사용된다는 것을 나타내는 라벨을 포함하는 제조품(articles of manufacture)이 제공된다.

몇몇 실시양태에서, HDAC 억제제를 포함하는 여기에서 기술된 약학적 조성물은 인간에게 경구 투여하기에 적절한 방식으로 제제화된다.

몇몇 실시양태에서, HDAC 억제제를 포함하는 여기에서 기술된 약학적 조성물은 인간에게 정맥 투여하기에 적절한 방식으로 제제화된다.

여기에서 기술된 방법, 화합물, 및 조성물의 기타 목적, 특징 및 장점은 하기의 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다. 그러나, 발명의 정신 및 범위 내에서 다양한 변경 및 수정이 발명의 상세한 설명으로부터 당업자라면 명백해질 것이기 때문에, 특정 실시 양태를 나타내는, 발명의 상세한 설명 및 특정 실시예는 단지 예시로서 주어진 것이라는 것은 이해되어 져야한다.

도 1은 시험관 내 용량 스케쥴 연구의 결과를 나타낸다. 종양 세포사(cell death)에서 HDAC 억제제(즉, 화합물 1)의 용량 스케쥴(dose schedule)의 효과를 나타낸다.
도 2는 화합물 1의 용량 스케쥴 모델링의 결과 및 저캣(Jurkat) 및 HCT116 세포주(cell lines)에서의 효과를 나타낸다.
도 3은 고형 종양, 특히 HCT-116 결장(colon) 암 종양의 벤다무스틴 및 HDAC 억제제(즉, 화합물 1) 치료의 결과를 나타낸다. 각 활성제의 상이한 투약 레벨, 및 벤다무스틴 및 HDAC 억제제(즉, 화합물 1) 조합의 효과가 존재한다.
도 4는 유동 세포계수법(flow cytometry)을 사용하여 아포토시스(apoptosis)를 모니터링하여 연구된 것으로서 U266 다발성 골수종 세포의 벤다무스틴 및 HDAC 억제제(즉, 화합물 1) 치료의 결과를 나타낸다. 각 활성제의 상이한 투약 레벨, 및 벤다무스틴 및 HDAC 억제제(즉, 화합물 1)의 조합의 효과가 존재한다.
도 5A-5B는 유동 세포계수법(flow cytometry)을 사용하여 아포토시스를 모니터링하여 연구된 것으로서 DLCL2 림프종 세포의 벤다무스틴 및 HDAC 억제제(즉, 화합물 1) 치료의 결과를 나타낸다. 도 5A는 각 활성제의 상이한 투약 레벨, 및 벤다무스틴 및 HDAC 억제제(즉, 화합물 1)의 조합의 효과를 묘사한다. 도 5B는 림프종 세포가 벤다무스틴 및 HDAC 억제제(즉, 화합물 1)의 조합 치료 하루 전에 하루 동안 HDAC 억제제(즉, 화합물 1)로 예비처리되는 각 활성제의 상이한 투약 레벨, 및 벤다무스틴 및 HDAC 억제제(즉, 화합물 1)의 조합의 효과를 묘사한다.
도 6A, 6B 및 6C는 벤다무스틴 및 HDAC 억제제(즉, 화합물 1)의 상승적 항암 활성에서 RAD51의 역할을 나타낸다. 도 6A는 HDAC 억제제(즉, 화합물 1), 및 HDAC 억제제(즉, 화합물 1)와 벤다무스틴의 조합으로 처리된 두 다발성 골수종 세포주의 RAD51 발현 억제를 밝히는 웨스턴 블롯(western blot)을 나타낸다. 도 6B-도 6C는 아포토시스를 모니터링하는 유동 세포계수법에 의한 연구로서 두 다발성 골수종 세포주에서의 벤다무스틴 및 HDAC 억제제(즉, 화합물 1)의 조합의 효과를 나타낸다.
도 7은 HDAC 억제제(즉, 화합물 1), 벤다무스틴, 및 벤다무스틴과 HDAC 억제제(즉, 화합물 1)의 조합으로 개별적으로 치료시 암컷 SCID 마우스의 종양 체적 변화를 나타낸다.
도 8은 여기에서 기술된 HDAC 억제제(즉, 화합물 1)(200nM) 및/또는 벤다무스틴(50uM)으로 1 또는 3일 동안 처리된 H929 다발성 골수종 세포를 나타낸다. 첨가 순서는 벤다무스틴 또는 HDAC 억제제(즉, 화합물 1)를 먼저 첨가하고, 이어서 24시간 후 두 번째를 첨가하여 시험 되었다. HDAC 억제제(즉, 화합물 1)에 이어 24시간 후 벤다무스틴을 첨가하는 것이 이 시리즈에서 대부분의 세포사(cell death)를 유도하였다.
도 9는 여기에서 기술된 HDAC 억제제(즉, 화합물 1)의 예비치료는 벤다무스틴-유도 RAD51 상향조절(upregulation)을 억제하며, 따라서 DNA 손상의 복구를 억제하고 및 벤다무스틴의 작용을 증대시킨다는 것을 나타낸다.
도 10은 신경 모세포종에서 보르테조밉과 여기에서 기술된 HDAC 억제제(즉, 화합물 1)의 효과적인 상승 작용을 나타낸다.
도 11은 자가포식(autophagy) 억제제인 클로로퀸과 여기에서 기술된 HDAC 억제제(즉, 화합물 1)의 상승 작용을 나타낸다.
도 12는 결장 종양 세포에서 페리포신이 HDAC 억제제(즉, 화합물 1)와 상승적이 됨을 나타낸다.
도 13은 여기에서 기술된 HDAC 억제제(즉, 화합물 1)가 백금-내성(platinum-resistant) 난소 종양 세포주에서 모든 농도의 시스플라틴과 상승적임을 나타낸다.

상세한 설명

암은 종양 억제 유전자의 기능 손실 및/또는 종양유전자(oncogene)의 기능 또는 과활성화(hyperactivation)의 획득을 초래하는 염색체 이상뿐만 아니라 유전자 돌연변이 및 결실과 같은 유전자 결함의 질환으로 간주 된다.

암은 종양 내에서 유전자 발현의 게놈 전체(genome-wide) 변화에 의해 특징지워진다. 이들 변화는 세포 주기를 통한 진행, 아포토시스 회피, 또는 화학 요법에 대하여 내성이 되는 종양의 능력을 유리하게 한다. HDAC 억제제는 이들 변화의 몇가지를 반전시킬 수 있으며, 정상 세포의 것과 같은 패턴을 복원한다.

인간 게놈은 세포의 필요에 따라 턴 온 또는 턴 오프된 유전자의 복잡한 네트워크로 구성된다. 유전자가 턴 온 또는 턴 오프 되는 방식 중의 하나는 히스톤 단백질의 화학 변형에 의한 것이다. 히스톤 단백질은 염색체의 구조적인 요소이며, 유전 물질인 DNA가 배열된 스카폴드(scaffold)를 형성한다. 잘 연구된 히스톤 변형은 히스톤 아세틸 트랜스퍼라제(transferase) 및 히스톤 디아세틸라제로서 공지된 효소계에 의해 촉진되는 아세틸화 및 탈아세틸화, 변형이다.

화합물 1에 의한 HDAC 효소의 억제는 유전자 턴 "온"으로서 간주 될 수 있는, 전사의 발생을 허용하는 아세틸화 상태에 유리한 영향을 준다. 세포가 화합물 1로 처리되었을 때, 이전의 무활동 상태 유전자의 웨이브는 초기에 턴 온 된다. 이들 유전자의 일부는 그들 자체가 조절기이며, 여전히 다른 유전자의 발현을 활성화하거나 또는 억압할 것이다. 결과는 유전자 발현에 대한 변화의 오케스트라이다: 일부 유전자는 턴 온(turned on) 되고, 반면 다른 유전자는 오프 상태로 유지된다.

하기 화학 요법 및/또는 방사선 치료에서, 몇몇 환자의 종양은 치료에 적응하기 위해 종양에 의한 전략으로서 특정 유전자를 턴 온 할 수 있으며, 세포사에 내성이 된다. 많은 암에서 발생하는 유전적 변화의 한 예는 DNA 복구 유전자 RAD51의 활성화이다. DNA-손상 화학 요법 또는 방사선 치료에 대응하여, 종양은 이들 제제에 의해 수행된 DNA 손상의 종양 복구를 돕기 위한 적응 전략으로서 종종 DNA 복구 유전자(RAD51 포함)를 턴 온 할 것이다. 전 임상(pre-clinical) 모델에서, 화합물 1은 그의 손상된 DNA를 복구하는 종양의 능력을 효과적으로 블로킹하고, 화학 요법 및 방사선에 대하여 종양을 센시타이징(sensitizing) 하는 RAD51(및 기타 DNA 복구 유전자)를 턴 오프 할 수 있다.

HDAC 억제제 전임상 활성( HDAC Inhibitor Preclinical Activities )

전임상 연구에서 화합물 1과 같은 HDAC 억제제는 종양 특이성의 항암 활성을 갖는다는 것을 알아내었다. 이들 연구는 화합물 1과 같은 HDAC 억제제의 시험관 내 및 생체 내 활성에 대한 중요한 정보를 제공하며 항암 효과를 기본으로 하는 분자 메커니즘을 결정한다.

시험관 내(in vitro): 화합물 1은 많은 종양 세포주에 대하여 활성이며, 폐, 결장, 전립선, 췌장 및 뇌 종양의 마우스 모델에서 효능이 있다.

생체 외(ex vivo): 화합물 1은 결장, 난소, 폐 및 많은 혈액 암 환자로부터 원발(primary) 인간 종양에 활성이다.

광범위한 안전성 및 독물학 연구는 다수의 동물 종에서 완성되었다. 화합물 1의 작용 메커니즘은 연구되어 왔으며, 종양 세포 상에서 다각적인 공격을 포함한다: p21 및 기타 종양 억제 유전자(suppressor)의 상향 조절 및 세포 주기 유전자; 반응성 산소 종의 유도 및 항산화제 경로의 감소; 칼슘 항상성 및 증진된 ER 스트레스의 변경; DNA 복구 경로의 하향 조절 및 증가된 DNA 손상; 사멸 수용체(death receptor)를 통한 아포토시스 및 카스파제 활성화의 직접 유도.

화합물 1은 히드록사메이트 기재 HDAC 억제제가다. 여기에서 기술된 것은, 화합물 1을 포함하는 약학적 조성물, 뿐만 아니라 약동학(pharmacokinetic) 및 약역학적(pharmacodynamic) 전략, 투약 요법, 뿐만 아니라 단독 치료(monotherapy) 또는 조합 치료로서, 인간의 암 치료 방법이다.

화합물 1의 치료적 및 약역학적 효과

암 환자를 포함하는 임상 시험에서, 용액 형태의 화합물 1은 단일 경구 용량으로서 및 복수의 2-시간 IV 주입 용량으로서 2mg/kg 투여되었다. IV 및 경구 용량에 대한 AUC_{0 -∞} 로서 측정된 전신 노출은 인간에서 약 27%의 경구 생체 이용률을 나타내는 각기 5.9μΜ*시간 및 1.45μΜ*시간 이었다.

HDAC 억제제(예컨대 화합물 1)의 치료 효과는 HDAC 억제제를 암 환자에게 하루에 2회 경구로 (2회 용량은 약 4 내지 약 6 시간 떨어져서 연속적으로 투여), 하루에 3회 경구로 (용량은 약 4 내지 약 6 시간 떨어져서 연속적으로 투여), 정맥, 또는 연속적으로 투여하여 달성되었다. 상술한 투약 요법은 HDAC 억제제의 효과적인 혈장 농도를 적어도 6 연속 시간으로 인간 내에 유지하는 능력을 용이하게 한다.

화합물 1의 치료 효과는 하루에 2회 화합물 1(즉시 방출 경구 캡슐)을 약 4 내지 약 6시간 떨어져서 암환자에게 투여하여 달성된다. 몇몇 실시양태에서, 하루에 2회 투약은 하루에 3회 투약과 비교시 혈소판 감소증의 발병률을 감소시킨다.

치료 효과를 위해, 인간 내의 화합물 1의 효과적인 혈장 농도는 투약일에 매일 적어도 6 연속 시간, 적어도 7 연속 시간, 또는 적어도 8 연속 시간 동안 유지하여야 한다. 치료 효과를 위해, 인간에서의 화합물 1의 효과적인 혈장 농도는 투약일에 매일 적어도 6 연속 시간 동안 유지되어야 한다. 치료 효과를 위해 인간에서의 화합물 1의 효과적인 혈장 농도는 투약일에 매일 적어도 7 연속 시간 동안 유지되어야 한다. 몇몇 실시양태에서, 치료 효과를 위해, 인간에서의 화합물 1의 효과적인 혈장 농도는 투약일의 각 날에 약 6 연속 시간 내지 약 8 연속 시간 동안 유지되어야 한다. 몇몇 실시양태에서, 인간에서의 화합물 1의 효과적인 혈장 농도는 투약일에 적어도 6 연속 시간 동안 그러나 12, 13, 또는 14 연속 시간을 초과하지 않도록 유지된다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 1의 효과적인 혈장 농도를 투약 일에 적어도 6 연속 시간 그러나 14 연속 시간을 초과하지 않도록 유지하는 것은 종양 세포 증식 억제의 효능을 증진시키고 혈소판 감소증의 발병률을 최소화한다. 몇몇 실시양태에서, 화합물 1의 효과적인 혈장 농도를 투약 일에 약 6 연속 시간 내지 약 8 연속 시간 동안 유지하는 것은 종양 세포 증식 억제의 효능 증가 및 혈소판 감소증의 발병률 최소화한다.

즉시 방출 캡슐 또는 경구 용액으로서 투여된 화합물 1의 인간에서의 경구 생체 이용률은 약 27 %로 구하여 졌다. 약동학의 차이점은 공복 상태(fasted state)와 공급 상태(fed state) 사이를 실험실 동물에서 관측하였다. 화합물 1은 우선적으로 장(intestine) 내에서 흡수된 것으로 나타난다.

한 측면에서, 본 발명에서는 제어 방출형 제제(controlled release formulation)의 형태로 HDAC 억제제 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과 같은 HDAC 억제제에 대하여 치료적 및 약역학적 효과에 신뢰성이 있는 방법을 제공한다. 제어 방출형 제제는 하루에 1회 투약을 허용한다. 제어 방출형 제제는 또한 위(stomach)에서 보다는 차라리 장 내에서 활성제(즉 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과 같은 HDAC 억제제)의 방출을 허용한다.

한 측면에서, 제어 방출형 제제는 다중 미립자 약물 전달 시스템(multi-particulate drug delivery system)이다. 다중 미립자 약물 전달 시스템은 각기 일부 원하는 특징을 나타내는 다수의 작은 개별 단위로 구성된 경구 제형이다. 이들 시스템에서, 약물 물질의 투약은 0.05-2.00mm의 직경을 갖는 수천개의 구형 입자로 전형적으로 구성된, 복수의 서브유닛(subunits)으로 분할된다. 다중 미립자 제형은 활성 물질이 다수의 작은 독립적인 서브유닛으로 존재하는 약학적 제제이다. 권장되는 총 용량을 전달하기 위하여, 이들 서브유닛은 캡슐로 충전되거나 또는 정제로 압축된다. 다중 미립자는 위 배출(gastric emptying)에 덜 위존 하기 때문에, 위장관 통과 시간(transit time)에서 피험자 간 및 피험자 내 다양성(inter and intra-subject variability)이 적다는 결과를 초래한다. 이들은 또한 더 잘 분포되어 있으며 국소 자극 유발 또는 식품의 존재에 의한 영향이 덜 야기된다.

다중 미립자 제형은 증진된 생체 이용률, 국소 자극 위험의 감소 및 예측 가능한 위 배출과 같은 이익을 제공한다. 몇몇 실시양태에서, 다중 미립자 시스템은 종래의 제제보다 더 재현성이 있는 약동학 거동을 나타낸다.

몇 분 이내에 일어나는 제어 방출형 제제(예컨대 정제 또는 캡슐)의 붕괴(disintegration) 후, 개별 서브유닛 입자는 위장관(GI tract)을 통해 빠르게 통과한다. 이들 서브유닛이 2mm 미만의 직경을 갖는다면, 심지어 유문이 닫혀있다 하더라도 이들은 연속해서 위를 떠날 수 있다. 이것은 혈장 레벨 및 생체 이용률에서 낮은 개인 간 및 개인 내 다양성(intra and inter individual variability)을 초래한다.

기타 제어 방출형 경구형 약학적 제형은 다중 미립자 약물 전달 시스템으로 관측된 동일한 이익을 제공할 수 있다.

휴약기 ( Drug Holiday )

혈소판 감소증은 HDAC 억제제 화합물로 치료시 받는 인간에게 관측되는 부작용이다. 혈소판 감소증은 혈액 내의 혈소판이 정상 수치보다 낮은 상태이다. 그것은 상처로부터 용이하게 멍(bruising) 및 과도한 출혈 또는 점막(mucous membranes) 및 기타 조직에서의 출혈을 초래할 수 있다.

혈소판 감소증은 인간에게 투여되는 HDAC 억제제 화합물의 일일 용량을 저하하여 조정하는 것이 전형적이다. 그러나, HDAC 억제제 화합물의 일일 용량의 저하는 HDAC 억제제 화합물에 대한 치료 효과 및 치료 및 약역학적 효과를 허용하지 않을 수 있다.

여기에서 소개하고 있는 것은 각 투약일에 적어도 6 연속 시간 동안 HDAC 억제제의 효과적인 혈장 농도를 유지하기에 충분한 양으로 HDAC 억제제를 매일 5-9 연속일 투여하고, 이어서 HDAC 억제제를 5-9 연속일 투여하지 않는 것을 포함하는 그레이드 4 혈소판 감소증의 제한된 발병률을 갖는 HDAC 억제제에 대한 치료 및 약역학적 효과를 달성하기 위한 투약 요법이다. 몇몇 실시양태에서, 투약일에 HDAC 억제제의 효과적인 혈장 농도는 적어도 6, 적어도 7, 또는 적어도 8 연속 시간 동안 유지되지만 그러나 12, 13, 또는 14 연속 시간을 초과하지 않는다. 몇몇 실시양태에서, 투약일에 HDAC 억제제는 약 6 연속 시간 내지 약 8 연속 시간 동안 HDAC 억제제의 효과적인 혈장 농도를 유지하기에 충분한 양으로 투여된다. 몇몇 실시양태에서, HDAC 억제제는 경구로 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 투약일에 HDAC 억제제의 효과적인 혈장 농도는 12, 13, 또는 14 연속 시간 이하 동안 유지된다. 기타 실시양태에서, HDAC 억제제는 비경구로 투여된다.

여기에서 소개하고 있는 것은 하기를 포함하는 그레이드 4 혈소판 감소증의 제한된 발병률을 갖는 HDAC 억제제에 대한 치료 및 약역학적 효과를 달성하기 위한 투약 요법이다: (a) 7 연속일 동안 HDAC 억제제(즉시 방출 경구형 약학적 조성물)의 경구 투약을 하루에 2회, 이어서 HDAC 억제제의 투약 없이 7 연속일; 또는 (b) 7 연속일 동안 HDAC 억제제(제어 방출형 경구형 약학적 조성물)의 투약을 하루에 1회, 이어서 HDAC 억제제의 투약 없이 7 연속일. 상기 투약 요법(dosing regimen)은 또한 HDAC 억제제로 5-9 연속일 투약, 이어서 HDAC 억제제의 투약 없이 2-9 연속 일을 포함한다.

여기에서 소개하고 있는 것은 하기를 포함하는 그레이드 4 혈소판 감소증의 제한된 발병률을 갖는 화합물 1에 대한 치료 및 약역학적 효과를 달성하기 위한 투약 요법이다: (a) 7 연속일 동안 화합물 1(즉시 방출 경구형 약학적 조성물)의 경구 투약을 하루에 2회, 이어서 화합물 1의 투약 없이 7 연속일; (b) 7 연속일 동안 화합물 1(제어 방출형 경구형 약학적 조성물)의 투약을 하루에 1회, 이어서 화합물 1의 투약 없이 7 연속일. 상기 투약 요법(dosing regimen)은 또한 화합물 1로 5-9 연속일 투약, 이어서 화합물 1의 투약 없이 2-9 연속 일을 포함한다.

상기 투약 요법은 또한 화합물 1로 투약을 5-9 연속일, 이어서 화합물 1을 투약하지 않고 2-9 연속 일을 포함한다.

HDAC 억제제 화합물

N-히드록시-4-{2-[3-(N,N-디메틸아미노메틸)벤조푸란-2-일카르보닐아미노]에톡시}-벤즈아미드(화합물 1)은 하기 구조를 갖는다:

.

한 측면에서, 화합물 1은 약학적으로 허용되는 염으로서 여기에서 개시된 약학적 조성물 및 방법에 사용된다. 한 측면에서, 화합물 1은 염산염으로서 사용된다. 한 측면에서, 화합물 I은 토실레이트 염으로서 사용된다.

화합물 1의 추가의 약학적으로 허용되는 염은 하기를 포함한다: (a) 화합물 1의 산성 양성자가 예를 들어, 알칼리금속 이온(예컨대 리튬, 나트륨, 칼륨), 알칼리 토류 이온(예컨대 마그네슘, 또는 칼슘), 또는 알루미늄 이온과 같은 금속 이온에 의해 대체되거나, 또는 암모늄 양이온(NH₄ ⁺)에 의해 대체될 때 형성된 염; (b) 알킬아민, 예컨대 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민, 디시클로헥실아민, 트리스(히드록시메틸)메틸아민을 포함하는, 약학적으로 허용되는 유기 염기와 화합물 1의 반응에 의해 형성된 염 및 아르기닌, 라이신, 등과 같은 아미노산과의 염; (c) 산 부가염을 제공하는, 약학적으로 허용되는 산과 화합물 1과의 반응에 의해 형성된 염. 약학적으로 허용되는 산은 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 메타인산, 등; 또는 유기산, 예를 들어, 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 시클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 트리플루오로 아세트산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-히드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 1,2-에탄디술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, 톨루엔술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 4-메틸비시클로-[2.2.2]옥트-2-엔-1-카르복실산, 글루코헵톤산, 4,4'-메틸렌비스-(3-히드록시-2-엔-1-카르복실산), 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, t-부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 히드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산, 등을 포함한다.

추가의 약학적으로 허용되는 염은 문헌 『Berge et al ., J. Pharm . Sci. 1977, 66, 1-19; 및 "Handbook of Pharmacuetical Salts, Properties, and Use," Stah and Wermuth, Ed.; Wiley- VCH 및 VHCA, Zurich, 2002』에 기술된 것을 포함한다.

몇몇 실시양태에서, 다양한 대사 반응을 할 수 있는 여기에서 기술된 화합물의 방향족 고리 부분 상의 부위는 다양한 대사 반응이 감소, 최소화 또는 제거되도록 변형된다. 이러한 변형은 방향족 고리 상에, 단지 예로서, 할로겐, 중수소, 등과 같은 적절한 치환기의 혼입을 포함한다. 한 측면에서, 여기에서 기술된 HDAC 억제제 화합물은 대사 반응을 하기 쉬운 부위에서 중수소화된다.

여기에서 기술된 화합물은 여기에서 소개된 다양한 식 및 구조에서 인용된 것과 동일하지만, 하나 이상의 원자가 자연에서 일반적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된 동위원소로 표지된 화합물을 포함한다. 본 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 불소 및 염소의 동위원소, 예를 들어, 각기 ²H, ³H, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸O, ¹⁷O, ³⁵O, ¹⁸F ³⁶Cl 을 각기 포함한다. 여기에서 기술된 특정 동위원소 표지 화합물은 예를 들어 ³H 및 ¹⁴C와 같은 방사성 동위원소가 혼입된 것이 약물 및/또는 기질 조직 분포 검정에서 유용하다. 또한, 중수소, 즉, ²H와 같은 동위원소를 사용한 치환은 더 큰 대사 안정성, 예를 들어 증가된 생체 내 반감기 또는 감소된 투약 요건을 초래하는 특정 치료적 장점을 제공할 수 있다.

약학적 조성물, 약동학적 전략, 투약 요법, 치료 방법, 치료, 및 여기에서 기술된 조합 치료에서 사용하기 위한 기타 HDAC 억제제 화합물은 하기 식(I)의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다:

식(I)

식중:

X 는 -0-, -NR²-, 또는 -S(0)_n(식중 n 은 0, 1, 또는 2이고, R² 는 수소, -CH₃, -CH₂CH₃이다)이고;

Y는 에틸렌, 프로필렌, 1-메틸프로필렌, 2-메틸프로필렌, -CH(C₂H₅)CH₂-,-CH(CH(CH₃)₂)CH₂-, 및 -CH(CH₃)CH₂- 이며;

R³ 는 수소, -CH₃, 또는 -CH₂CH₃ 이고;

Ar 은 페닐, 나프틸, 퀴놀리닐, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 트랜스 페닐CH=CH- 또는 트랜스(벤조푸란-2-일)CH=CH-이며, 여기에서 Ar은 클로로, 플루오로, 트리플루오로메틸, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 메틸렌디옥시, -OH, 1-시클로프로필피페리딘-4-일옥시, 1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일옥시, N,N- 디메틸아미노메틸, N,N-디에틸아미노메틸, 2-메톡시에톡시메틸, 펜옥시메틸, 2-메톡시에톡시, 2-모르폴린-4-일에톡시, 피리딘-3-일메톡시, 2-히드록시에톡시, 2-N,N-디메틸아미노에톡시, 메톡시메틸, 3-i-프로폭시메틸, 모르폴린-4-일메틸, 3-히드록시프로필옥시메틸, 2-플루오로펜옥시메틸, 3-플루오로펜옥시메틸, 4-플루오로펜옥시-메틸, 3-메톡시프로필옥시메틸, 피리딘-4-일옥시메틸, 2,4,6-트리플루오로펜옥시메틸, 2-옥소피리딘-1-일메틸, 2,2,2-트리플루오로에톡시메틸, 4-이미다졸-1-일펜옥시메틸, 4-[l.2.4-트리아진-1-일-펜옥시메틸, 2-페닐에틸, 피롤리딘-1-일메틸, 피페리딘-1-일메틸, 4-트리플루오로메틸피페리딘-1-일메틸, 4-메틸피페라진-1-일메틸, 3,3,3-트리플루오로프로필옥시메틸, 4-플루오로페닐티오메틸, 4-플루오로페닐술피닐메틸, 4-플루오로페닐술포닐메틸, 피리딘-3-일메틸옥시메틸, 테트라히드로피란-4-일옥시, 2,2,2-트리플루오로에틸옥시, 2-피롤리딘-1-일에틸옥시, 피페리딘-4-일옥시, N-메틸-N-벤질아미노메틸, N-메틸-N-2-페닐에틸아미노메틸, 3-히드록시프로필티오메틸, 3-히드록시프로필술피닐메틸, 3-히드록시프로필술포닐-메틸, N-메틸-N-2-인돌-3-일에틸아미노메틸, 2-(4-트리플루오로메틸페닐)에틸, 2-(3-트리플루오로메톡시페닐)에틸, N-히드록시아미노카르보닐-메틸아미노메틸, 또는 3-(2-카르복시에틸아미노-메틸)으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 치환기와 임의로 치환된다.

몇몇 실시양태에서, Ar 은 벤조푸란-2-일이며, 벤조푸란-2-일 고리의 3-위치에서 N,N-디메틸아미노메틸, N,N-디에틸아미노메틸, 2-플루오로펜옥시메틸, 3-플루오로펜옥시메틸, 4-플루오로펜옥시-메틸, 히드록실-4-일옥시메틸, 2,4,6-트리플루오로펜옥시-메틸, 2-옥소피리딘-1-일메틸, 2,2,2-트리플루오로에톡시-메틸, 4-이미다졸-1-일펜옥시-메틸, 4-[l.2.4-트리아진-1-일-펜옥시메틸, 2-페닐에틸, 3-히드록시프로필옥시메틸, 2-메톡시에틸옥시메틸, 피롤리딘-1-일메틸, 피페리딘-1-일메틸, 4-트리플루오로메틸피페리딘-1-일메틸, 4-메틸피페라진-1-일메틸, 3,3,3-트리플루오로프로필옥시메틸, 4-플루오로페닐티오메틸, 4-플루오로페닐술피닐메틸, 4-플루오로페닐술포닐메틸, 2-(3-트리플루오로메톡시페닐에틸), N-메틸-N-벤질아미노메틸, N-메틸-N-2-페닐에틸아미노메틸, 3-히드록시프로필-티오메틸, 3-히드록시프로필술피닐-메틸, 3-히드록시프로필술포닐메틸, N-메틸-N-2-인돌-3-일에틸아미노메틸, 2-(4-트리플루오로메틸페닐)에틸, N-히드록시아미노카르보닐-메틸아미노메틸, 또는 2-카르복시에틸아미노메틸과 일치환된다.

몇몇 실시양태에서, Ar은 벤조푸란-2-일이며 및 벤조푸란-2-일 고리의 3-위치에서 N,N-디메틸아미노메틸, N,N-디에틸아미노메틸, 2-메톡시에톡시메틸, 메톡시메틸, 3-i-프로폭시메틸, 모르폴린-4-일메틸, 3-히드록시프로필옥시메틸, 3-메톡시프로필옥시메틸, 피롤리딘-1-일메틸, 또는 피페리딘-1-일메틸과 일치환된다.

몇몇 실시양태에서, Ar은 벤조푸란-2-일이며 벤조푸란-2-일 고리의 5-위치에서 1-시클로프로필피페리딘-4-일옥시, 피페리딘-4-일옥시, 테트라히드로피란-4-일옥시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 2-피롤리딘-1-일에틸옥시, 또는 1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일옥시와 치환된다.

몇몇 실시양태에서, Ar은 페닐이 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 메틸렌디옥시, 또는 -OH로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 치환기와 임의로 치환된 트랜스 페닐CH=CH-이다. 몇몇 실시양태에서, Ar은 트랜스 페닐CH=CH-이다.

몇몇 실시양태에서, Ar은 나프틸이 1 또는 2 치환기로 임의로 치환된 나프틸이다.

몇몇 실시양태에서, Ar은 퀴놀리닐이 1 또는 2 치환기로 임의로 치환된 퀴놀리닐이다.

몇몇 실시양태에서, Ar은 퀴놀리닐이 클로로, 플루오로, 트리플루오로메틸, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 메틸렌디옥시, -OH, 2-메톡시에톡시, 2-히드록시에톡시, 메톡시메틸, 3-i-프로폭시메틸, 3-히드록시프로필옥시메틸, 3-메톡시프로필옥시메틸, 또는 3,3,3-트리플루오로프로필옥시메틸에서 독립적으로 선택된 1 또는 2 치환기로 임의로 치환된 퀴놀리닐이다.

몇몇 실시양태에서, X는 -O-이고, R³는 수소이다.

몇몇 실시양태에서, X는 -S(0)_n이고 R³는 수소이다.

몇몇 실시양태에서, Y는 에틸렌이다. 몇몇 실시양태에서, Y는 에틸렌 또는-CH(C₂H₅)CH₂-이다. 몇몇 실시양태에서, Y는 -CH(C₂H₅)CH₂-이다.

몇몇 실시양태에서, X는 -0-이고; R³는 수소이며; Y는 에틸렌 또는 -CH(C₂H₅)CH₂-이다.

약학적 조성물, 약동학적 전략, 투약 요법, 치료 방법, 및 조합 치료에 사용하기 위해 고려된 여전히 기타 HDAC 억제제 화합물은 하기 식(II)의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이다:

식(II)

식중:

X 는 -O-, -NR²-, 또는 -S(0)_n 이며, 여기에서 n은 0, 1, 또는 2이고 R²가 수소, -CH₃, -CH₂CH₃ 이며;

Y 는 에틸렌, 프로필렌, 1-메틸프로필렌, 2-메틸프로필렌, -CH(C₂H₅)CH₂-, -CH(CH(CH₃)₂)CH₂-, 및 -CH(CH₃)CH₂-이고;

R³는 수소, -CH₃, 또는 -CH₂CH₃이며;

Ar 은 클로로, 플루오로, 트리플루오로메틸, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 메틸렌디옥시, -OH로 부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 치환기로 임의로 치환된, 페닐, 나프틸, 퀴놀리닐, 벤조푸라닐, 또는 벤조티에닐이며;

R⁵ 는 트리플루오로메틸, 메틸, 에틸, N,N-디메틸아미노메틸, N,N-디에틸아미노메틸, 2-메톡시에톡시메틸, 펜옥시메틸, 메톡시메틸, 3-i-프로폭시메틸, 모르폴린-4-일메틸, 3-히드록시프로필옥시메틸, 2-플루오로펜옥시메틸, 3-플루오로펜옥시메틸, 4-플루오로펜옥시-메틸, 3-메톡시프로필옥시메틸, 피리딘-4-일옥시메틸, 2,4,6-트리플루오로펜옥시메틸, 2-옥소피리딘-1-일메틸, 2,2,2-트리플루오로에톡시메틸, 4-이미다졸-1-일펜옥시메틸, 2-페닐에틸, 피롤리딘-1-일메틸, 피페리딘-1-일메틸, 4-트리플루오로메틸피페리딘-1-일메틸, 4-메틸피페라진-1-일메틸, 3,3,3-트리플루오로프로필옥시메틸, 4-플루오로페닐티오메틸, 4-플루오로페닐술피닐메틸, 4-플루오로페닐술포닐메틸, 피리딘-3-일메틸옥시메틸, N-메틸-N-벤질아미노메틸, N-메틸-N-2-페닐에틸아미노메틸, 3-히드록시프로필티오메틸, 3-히드록시프로필술피닐메틸, 3-히드록시프로필술포닐-메틸, N-메틸-N-2-인돌-3-일에틸아미노메틸, 2-(4-트리플루오로메틸페닐)에틸, 2-(3-트리플루오로메톡시페닐)에틸, N-히드록시아미노카르보닐-메틸아미노메틸, 또는 3-(2-카르복시에틸아미노-메틸)이다

몇몇 실시양태에서, Ar은 벤조푸라닐이다.

몇몇 실시양태에서, R⁵는 N,N-디메틸아미노메틸, N,N-디에틸아미노메틸, 피롤리딘-1-일메틸, 또는 피페리딘-1-일메틸이다.

몇몇 실시양태에서, HDAC 억제제는 하기로부터 선택되거나 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다: N-히드록시-4-[2-(4-메톡시퀴놀린-2-일카르보닐아미노)에톡시]벤즈아미드; N-히드록시-4-[2S-(트랜스-신나모일아미노)부톡시]벤즈아미드; N-히드록시-4-[2R-(트랜스-신나모일아미노)부톡시]벤즈아미드; N-히드록시-4-{2-[4-(2-메톡시에톡시)퀴놀린-2-일카르보닐아미노]에톡시}벤즈아미드; N-히드록시-4-[2S-(벤조티오펜-2-일카르보닐아미노)부톡시]-벤즈아미드; N-히드록시-4-{2S-[벤조푸란-2-일카르보닐아미노]부톡시}벤즈아미드; N-히드록시-4-{2-[3-(메톡시메틸)벤조푸란-2-일카르보닐아미노]에톡시}벤즈아미드; N-히드록시-4-{2-[3-(N,N-디메틸아미노메틸)벤조푸란-2-일카르보닐아미노]에톡시}벤즈아미드; N-히드록시-4-{2-[3-(i-프로폭시메틸)벤조푸란-2-일카르보닐아미노]에톡시}벤즈아미드; N-히드록시-4-{2-[3-(3-히드록시프로폭시메틸)벤조푸란-2-일카르보닐아미노]에톡시}-벤즈아미드; N-히드록시-4-{2-[3-(2-메톡시에틸옥시메틸)벤조푸란-2-일카르보닐아미노]에톡시}-벤즈아미드; N-히드록시-4-{2-[3-(피롤리딘-1-일메틸)벤조푸란-2-일카르보닐아미노]에톡시}-벤즈아미드; N-히드록시-4-{2-[3-(피페리딘-1-일메틸)벤조푸란-2-일카르보닐아미노]에톡시}-벤즈아미드; N-히드록시-4-{2-[3-(4-메틸피페라진-1-일메틸)벤조푸란-2-일카르보닐아미노]-에톡시}벤즈아미드; N-히드록시-4-{2-[5-(테트라히드로피란-4-일옥시)벤조푸란-2-일카르보닐아미노]에톡시}-벤즈아미드; N-히드록시-4-{2-[5-(2-피롤리딘-1-일에틸옥시)벤조푸란-2-일카르보닐아미노]에톡시}-벤즈아미드; N-히드록시-4-{2S-[5-(2-피롤리딘-1-일에틸옥시)벤조푸란-2-일카르보닐아미노]부톡시}-벤즈아미드; N-히드록시-4-{2-[5-(2-피롤리딘-1-일에틸옥시)벤조푸란-2-일카르보닐아미노]-R-메틸-에톡시}벤즈아미드; 및 N-히드록시-4-{2-[(3-(벤조푸란-2-일)-4-(디메틸아미노)-부트-2-엔오일)아미노]-에톡시}벤즈아미드.

몇몇 실시양태에서, HDAC 억제제는 WO 2004/092115호 또는 WO 2005/097770호에 개시된 HDAC 억제제로부터 선택되며, 이들 양자는 참고로 여기에서 인용되었다.

형태 및 상( Forms and Phases )

그의 약학적으로 허용되는 염, 및 그의 약학적으로 허용되는 용매화물을 포함하는 HDAC 억제제(예컨대 화합물 1)는 여러가지 형태로 있으며, 이것으로 제한되는 것은 아니지만 비정질상(amorphous phase), 부분적으로 결정형, 결정형(crystalline forms), 미분쇄 형(milled forms), 및 나노 미립자(nano-particulate) 형을 포함하는 다양한 형태로 있다. 결정형은 다형체(polymorphs)로서 공지되어 있다. 다형체는 동일한 화합물의 원소 조성의 상이한 결정 패킹 배열을 포함한다. 이 배열은 물리화학성(physiochemical), 제제 및 공정 파라미터뿐만 아니라 물질 및 부형제의 저장 수명 또는 안정성에 유의한 영향을 줄 수 있다. 다형체는 일반적으로 상이한 X-선 회절 패턴, 적외선 스펙트럼, 융점, 밀도, 경도, 결정형, 광학 및 전기적 성질, 안정성, 및 용해도를 갖는다. 재결정화 용매, 결정화 속도, 및 저장 온도와 같은 다양한 인자가 단일 결정형이 우세하게 하는 원인이 된다. 한 측면에서, HDAC 억제제(예컨대 화합물 1)의 결정형은 여기에서 개시된 약학적 조성물에 사용된다. 한 측면에서, 화합물 1의 HC1 염의 결정형이 여기에서 개시된 약학적 조성물에 사용된다. 한 측면에서, 무정형 화합물 1은 여기에서 개시된 약학적 조성물에 사용된다. 한 측면에서, 화합물 1의 무정형 HCl 염은 여기에서 개시된 약학적 조성물에 사용된다.

용어

"생체 이용률(bioavailability)"은 연구되는 동물 또는 인간의 일반적인 순환으로 전달되는 것으로 투약된 HDAC 억제제(예컨대 화합물 1), 또는 약학적으로 허용되는 염의 중량 퍼센트를 나타낸다. 정맥 투여시 약물의 총 노출(AUC_(0-∞))은 일반적으로 100% 생체이용성(Bioavailable)(F%)으로서 정의된다. "경구 생체 이용률"은 약학적 조성물이 정맥 주사와 비교시 경구로 취하여질 때, HDAC 억제제(예컨대 화합물 1), 또는 약학적으로 허용되는 염이 일반적인 순환으로 흡수되는 정도를 나타낸다.

"혈액 혈장 농도(blood plasma concentraion)"는 피험자의 혈액의 혈장 성분에서 HDAC 억제제(예컨대 화합물 1), 또는 약학적으로 허용되는 염의 농도를 나타낸다. HDAC 억제제(예컨대 화합물 1), 또는 약학적으로 허용되는 염의 혈장 농도는, 기타 치료제와의 신진대사 및/또는 상호작용에 대한 다양성으로 인하여 피험자 간에 매우 유의하게 변할 수 있다는 것이 이해되어진다. 한 측면에서, HDAC 억제제(예컨대 화합물 1), 또는 약학적으로 허용되는 염의 혈액 혈장 농도는, 피험자에서 피험자로 변한다. 마찬가지로, 최대 혈장 농도(C_max) 또는 최대 혈장 농도에 도달하는 시간(T_max), 또는 혈장 농도 시간 곡선 하의 총 면적(AUC_(0-∞))과 같은 값은 피험자에서 피험자로 변한다. 이러한 다양성으로 인하여, 한 실시양태에서, HDAC 억제제(예컨대 화합물 1), 또는 약학적으로 허용되는 염의 "치료적 유효량(a therapeutically effective amount)"을 구성하기 위해 필요한 양은, 피험자에서 피험자로 변한다.

HDAC 억제제의 "효과적인 혈장 농도(effective plasma concentrations)"는 암 치료를 위해 효과적인 노출 수준을 초래하는 혈장 내에서의 HDAC 억제제의 양을 나타낸다.

전형적으로 "약물 흡수(drug absorption)" 또는 "흡수"는 배리어를 가로질러 약물의 투여 부위로부터 혈관 또는 작용 부위로의 약물의 이동 과정, 예컨대, 위장관으로부터 간문맥(portal vein) 또는 림프계(lymphatic system)로의 약물의 이동 과정을 나타낸다.

"측정가능한 혈청 농도(measurable serum concentration)" 또는 "측정가능한 혈장 농도(measurable plasma concentration)"는 전형적으로 투여 후 혈류로 흡수된 혈액 혈청의 ml, dl, 또는 1에 대한 치료제의mg, μg, 또는 ng로 측정된 혈액 혈청 또는 혈액 혈장 농도를 기술하는 것이다. 여기에서 사용된 바와 같이, 측정가능한 혈장 농도는 전형적으로 ng/ml 또는 μg/ml로 측정된다.

"약역학적(pharmacodynamics)"은 작용 부위에서 약물의 농도에 대하여 관측된 생물학적 반응을 결정하는 인자를 나타낸다.

"약동학적(pharmocokinetics)"은 작용 부위에서 약물의 적절한 농도의 달성 및 유지를 결정하는 인자를 나타낸다.

약학적 조성물

한 실시양태에서, 경구형 약학적 조성물은 약학적으로 사용되는 제제로 활성 화합물의 가공을 용이하게 하는 부형제 및 보조제를 포함하는 하나 이상의 약리학적으로 허용되는 캐리어(즉 비활성 성분)을 사용하여 종래의 방식으로 제제화된다. 적절한 기술, 캐리어, 및 부형제는 여기에서 그의 전체가 참고로 인용된 예를 들어, 문헌『 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed(Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; and Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkinsl999)』 내에 있는 것들을 포함한다.

용어 "약학적 조성물"은 활성제(또는 성분)과 기타 비활성 화학 성분, 예컨대 캐리어, 안정화제, 희석제, 분산제, 현탁화제(suspending agents), 증점제, 코팅 및/또는 부형제와의 혼합물을 나타낸다. 약학적 조성물은 인간에게 화합물의 투여를 용이하게 한다. 한 측면에서, 활성제는 HDAC 억제제(예컨대 화합물 1)이다. 한 측면에서, 활성제는 화합물 1의 HCl 염이다.

여기에서 사용된 바의 "제어 방출형(controlled release)"은 전체적으로 즉시 방출되지 않는 모든 방출 프로필을 나타낸다.

경구 투여를 위해, HDAC 억제제(예컨대 화합물 1) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 예컨대 HCl 염은 약학적으로 허용되는 캐리어 또는 부형제와 활성 화합물을 결합하여 제제화된다. 이러한 캐리어는 HDAC 억제제(예컨대 화합물 1) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 치료될 환자에 의해 경구 섭취하기 위한 정제, 분말, 환제, 캡슐 등으로서 제제화될 수 있게 한다.

약학적 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용되는 캐리어, 희석제 또는 부형제 및 활성 성분으로서 HDAC 억제제(예컨대 화합물 1) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함할 것이다.

기타 실시양태에서, 약학적 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용되는 캐리어, 희석제 또는 부형제 및 벤다무스틴과 조합된 HDAC 억제제 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.

여기에서 기술된 경구용 고체 투약 제제는 결정형, 비정질상, 반결정형(semi-crystalline form), 반비정질상(semi-amorphous phase), 또는 그의 혼합물로 존재하는 HDAC 억제제(예컨대 화합물 1) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 입자를 포함한다.

한 측면에서, 여기에서 개시된 약학적 조성물은 경구용 고형 제형이다. 경구용 고형 제형은 정제, 환제, 캡슐, 분말, 소형-정제, 입자, 비드, 펠릿, 등을 포함한다.

여기에서 기술된 약학적 조성물은 HDAC 억제제(예컨대 화합물 1) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 및 하나 이상의 하기를 포함한다: (a) 결합제(binders); (b) 코팅제; (c) 붕괴제(disintegrants); (d) 충전제(희석제); (e) 윤활제(lubricants); (f) 활택제(유동 증강제); (g) 압축 보조제; (h) 색소(colors); (i) 감미료(sweeteners); (j) 보존제(preservatives); (k) 현탁제/분산제; (1) 필름 형성제/코팅제; (m) 풍미제(flavors); (n) 인쇄용 잉크(printing inks); (o) 겔화제; (p) 제 2 치료 활성제.

한 측면에서, 여기에서 기술된 약학적 조성물은 HDAC 억제제(예컨대 화합물 1), 또는 그의 약학적으로 허용되는 염에 더하여 하기를 하나 이상 포함한다: (a) 스테아르산 마그네슘; (b) 락토오스; (c) 미정질 셀룰로스; (d) 규화 미정질 셀룰로스(silicified microcrystalline celllose); (e) 만니톨; (f) 전분(corn); (g) 이산화규소; (h) 이산화티탄; (i) 스테아르산; (j) 전분 글리콜레이트; (k) 젤라틴; (1) 탈크; (m) 수크로오스; (n) 아스파탐; (o) 스테아르산 칼슘; (p) 포비돈; (q) 예비젤라틴화된 전분(pregelatinized starch); (r) 히드록시 프로필 메틸셀룰로스; (s) OPA 생성물(코팅 및 잉크); (t) 크로스카멜로스; (u) 히드록시 프로필 셀룰로스; (v) 에틸셀룰로스; (w) 인산칼슘(이염기); (x) 크로스포비돈; (y) 쉘락 (및 유약(glaze)); (z) 탄산나트륨.

또한 여기에서 제공된 것은 약학적으로 허용되는 비히클, 캐리어, 희석제, 또는 부형제, 또는 그의 혼합물 내의 활성 성분, 또는 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 그의 전구약물; 및 여기에서 기술된 바의 하나 이상의 제어 방출형 부형제를 포함하는 약학적 조성물이다. 적절한 개질된 방출 투약 비히클은 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 친수성 또는 소수성 매트릭스 디바이스, 수용성 분리층 코팅, 장용성 코팅, 삼투압 디바이스, 다중 미립자 디바이스, 및 그의 조합을 포함한다. 약학적 조성물은 또한 비제어 방출형 부형제를 포함한다.

여기에서 제공된 것은 활성 성분, 또는 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 그의 전구약물; 및 종래의 타정 공정을 사용하여 정제 코어를 형성하고 후속하여 코어를 코팅하는 하나 이상의 타정 부형제의 조합을 포함하는 필름 코팅된 제형의 약학적 조성물이다. 정제 코어는 종래의 과립화 방법, 예를 들어 임의로 과립의 미분쇄로 습식 또는 건식 과립화, 및 후속하여 압축 및 코팅을 사용하여 제조될 수 있다. 과립화 방법은, 예를 들어 문헌『Voigt, pages 156-69』에 기술되어 있다.

과립의 제조를 위한 적절한 부형제는, 예를 들어 임의로 유량 조절(flow-conditioning) 성질을 갖는 미세분말 충전제(pulverulent fillers), 예를 들어 탈쿰, 이산화규소, 예를 들어 Syloid® 타입(Grace)의 합성 비정질 무수 규산, 예를 들어 SYLOID 244 FP, 예를 들어 Avicel® 타입(FMC Corp.), 예를 들어 타입 AVICEL PH101, 102, 105, RC581 또는 RC 591, Emcocel® 타입(Mendell Corp.) 또는 Elcema® 타입(Degussa)의 미정질 셀룰로스; 탄수화물, 예컨대 당, 당 알콜, 전분 또는 전분 유도체, 예를 들어 락토오스, 덱스트로스, 사카로스(saccharose), 글루코스, 소르비톨, 만니톨, 자일리톨, 감자 전분, 옥수수 전분, 쌀 전분, 밀 전분 또는 아밀로펙틴, 인산삼칼슘, 인산수소칼슘 또는 삼규산 마그네슘; 결합제, 예컨대 젤라틴, 트라가칸트, 한천(agar), 알긴산, 셀룰로스 에테르, 예를 들어 메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 또는 히드록시프로필메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜 또는 에틸렌 옥시드 단독중합체, 특히 대략 2.0x10³ 내지 1.0x10⁵의 중합도 및 약 1.0x10⁵ 내지 5.0xl0⁶의 대략적인 분자량을 갖는 것, 예를 들어 명칭 Polyox®(Union Carbide), 폴리비닐피놀리돈 또는 포비돈으로 공지된 부형제, 특히 약 1000의 평균 분자량 및 약 500 내지 약 2500의 중합도를 갖는 것, 및 또한 한천 또는 젤라틴; 표면활성 물질, 예를 들어 알킬 술페이트 타입의 음이온 계면활성제, 예를 들어 알킬 에테르 술페이트 타입의 나트륨, 칼륨 또는 마그네슘 n-도데실 술페이트, n-테트라데실 술페이트, n-헥사데실 술페이트 또는 n-옥타데실 술페이트, 예를 들어 나트륨, 칼륨 또는 마그네슘 n-도데실옥시에틸 술페이트, n-테트라데실옥시에틸 술페이트, n-헥사데실옥시 에틸 술페이트 또는 n-옥타데실옥시 에틸 술페이트, 또는 알칸술포네이트 타입, 예를 들어 나트륨, 칼륨 또는 마그네슘 n-도데칸술포네이트, n-테트라데칸술포네이트, n-헥사데칸술포네이트 또는 n-옥타데칸술포네이트, 또는 지방산 폴리히드록시 알콜 에스테르 타입의 비이온 계면활성제, 예컨대 솔비탄 모노라우레이트, 모노올리에이트, 모노스테아레이트 또는 모노팔미테이트, 솔비탄 트리스테아레이트 또는 트리올리에이트, 지방산 폴리히드록시 알콜 에스테르의 폴리옥시 에틸렌 부가물, 예컨대 폴리옥시 에틸렌 솔비탄 모노라우레이트, 모노올리에이트, 모노스테아레이트, 모노팔미테이트, 트리스테아레이트 또는 트리올리에이트, 폴리에틸렌 글리콜 지방산 에스테르, 예컨대 폴리옥시에틸 스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜 400 스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜 2000 스테아레이트, 특히 Pluronics®(BWC) 또는 Synperonic® ICI) 타입의 에틸렌 옥시드/프로필렌 옥시드 블록 중합체이다.

여기에서 더 제공되는 것은 장용성 코팅된 제형에 사용하기 위하여 활성 성분, 또는 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 그의 전구약물; 및 하나 이상의 방출 제어형(release controlling) 부형제의 조합을 포함하는 장용성 코팅된 제형의 약학적 조성물이다, 약학적 조성물은 또한 비-제어 방출용 부형제도 포함할 수 있다.

추가로 제공되는 것은 즉각 방출 성분 및 하나 이상의 지연 방출 성분을 가지며, 0.5시간 내지 8시간에서 분리된 2 이상의 연속 펄스의 형태로 화합물의 불연속 방출을 제공할 수 있는 제형의 약학적 조성물이다. 약학적 조성물은 활성 성분, 및 하나 이상의 방출 제어형 및 비-방출 제어형 부형제의 조합을 포함하며, 이러한 부형제는 파열성(disruptable) 반 투과성 막 및 팽윤성(swellable) 물질에 적절하다 .

또한 여기에서 제공되는 것은 활성 성분 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물; 및 알칼리로 부분적으로 중화되고 및 양이온 교환능(cation exchange capacity)을 갖는 위액-내성 중합층 물질을 포함하는 중간 반응층 및 위액-내성 외층(outer layer)으로 둘러싸인 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제 또는 캐리어의 조합을 포함하는 피험자에게 경구 투여를 하기 위한 제형의 약학적 조성물이다.

여기에서 제공되는 것은 경구 투여하기 위해, 지연 방출 캡슐로서, 장용성 코팅 과립의 형태로 활성 성분을 포함하는 약학적 조성물이다.

여기에서 제공된 약학적 조성물은 단위-제형 또는 다중-제형으로 제공될 수 있다. 여기에서 사용된 바의, 단위-제형은, 인간 및 동물 피험자에게 투여하기에 적절한 물리적으로 분리된 단위를 나타내며, 당해 분야에서 공지된 바와 같이 개별적으로 포장된다. 각각의 단위 용량(unit-dose)은 필요시되는 약학적 캐리어 또는 부형제와 함께, 원하는 치료 효과를 생성하기에 충분한 활성 성분(들)을 소정량 함유한다. 단위-제형의 예는 개별적으로 포장된 정제 및 캡슐을 포함한다. 단위-제형은 그의 분획 또는 다중으로 투여될 수 있다. 다중 투약(multiple-dosage) 형태는 격리된 단위-제형으로 투여되는 단일 용기 내에서 포장된 복수의 동일한 단위-제형이다. 다중-제형의 예는 정제 또는 캡슐의 병을 포함한다.

약학적 제형은 다양한 방법으로 제제화될 수 있으며 즉시 방출(immediate release), 지속 방출(sustained release), 및 지연 방출(delayed release)을 포함하는 다양한 약물 방출 프로필을 제공할 수 있다. 몇몇 경우 일정 시간이 지날 때까지 약물 투여 후 약물 방출 방지(즉 시간 제한 방출(timed release))하고, 소정 시간 주기에 걸쳐 실질적으로 연속 방출(즉 지속 방출) 제공 또는 약물 투여 후 즉각적으로 방출(즉, 즉시 방출) 제공이 바람직할 수 있다.

HDAC 억제제(예컨대 화합물 1) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 경구 제제는: 정제, 캡슐, 환제, 펠릿, 비드, 과립, 벌크 분말의 형태로 존재한다. 캡슐은 불활성(inert) 충전제 및/또는 희석제 예컨대 약학적으로 허용되는 전분(예컨대 옥수수, 감자 또는 타피오카 전분), 당, 인공 감미제, 분말 셀룰로스, 예컨대 결정질 및 미정질 셀룰로스, 밀가루, 젤라틴, 고무, 등과 활성 화합물(들)의 혼합물을 포함한다. 정제 제제는 종래의 압축, 습식 과립화(wet granulation) 또는 건식 과립화(dry granulation)방법에 의해 및 이것으로 제한되는 것은 아니지만 스테아르산 마그네슘, 스테아르산, 탈크, 나트륨 라우릴 술페이트, 미정질 셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘, 폴리비닐피놀리돈, 젤라틴, 알긴산, 아카시아 고무, 크산탄 고무, 시트르산 나트륨, 복합 실리케이트, 탄산 칼슘, 글리신, 덱스트린, 수크로오스, 소르비톨, 디칼슘 포스페이트, 황산 칼슘, 락토오스, 카올린, 만니톨, 염화 나트륨, 탈크, 건조 전분 및 분말 당을 포함하는 약학적으로 허용되는 희석제, 결합제, 윤활제, 붕괴제, 표면 개질제(계면활성제 포함), 현탁 또는 안정화제를 이용하여 제조된다. 몇몇 실시양태는 비이온 및 음이온 표면 개질제를 포함하는 표면 개질제 이다. 예를 들어, 표면 개질제는 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 폴록사머(poloxamer)188, 벤잘코늄 클로라이드, 스테아르산 칼슘, 세토스테아릴 알콜, 세토마크로골 유화 왁스(cetomacrogol emulsifying wax), 솔비탄 에스테르, 콜로이드성 이산화규소, 포스페이트, 나트륨 도데실술페이트, 마그네슘 암모늄 실리케이트, 및 트리에탄올아민을 포함한다.

한 측면에서, 여기에서 기술된 경구 제제는 활성 화합물(들)의 흡수를 변경하기 위해 표준 지연 또는 시간 방출 제제를 이용한다.

결합제(binders) 또는 조립기(granulators)는 압축 후 정제가 그대로 남아있도록 보장하기 위해 정제에 응집성을 부여한다. 적절한 결합제 또는 조립기는 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 전분, 예컨대 옥수수 전분, 감자 전분, 및 예비 젤라틴화된 전분(예컨대, STARCH 1500); 젤라틴; 당, 예컨대 수크로오스, 글루코스, 덱스트로스, 몰라세(molasses), 및 락토오스; 천연 및 합성 고무, 예컨대 아카시아, 알긴산, 알기네이트, 아일랜드 이끼 추출물(extract of Irish moss), 판와르 고무(Panwar gum), 가티 고무(ghatti gum), 이삽골 껍질의 점액(mucilage of isabgol husks), 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 폴리비닐피놀리돈(PVP), 비검(Veegum), 낙엽송 아라보갈락탄(larch arabogalactan), 분말 트라가칸트, 및 구아 고무; 셀룰로스, 예컨대 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 카르복시메틸 셀룰로스 칼슘, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스(HEC), 히드록시프로필셀룰로스(HPC), 히드록시프로필 메틸 셀룰로스(HPMC); 미정질 셀룰로스, 예컨대 AVICEL®-PH-101, AVICEL®-PH-103, AVICEL® RC-581, AVICEL®-PH-105(FMC Corp., Marcus Hook, PA); 및 그의 혼합물을 포함한다. 적절한 충전제는 이것으로 제한되는 것은 아니지만 탈크, 탄산 칼슘, 미정질 셀룰로스, 분말 셀룰로스, 덱스트레이트(dextrates), 카올린, 만니톨, 규산, 소르비톨, 전분, 예비 젤라틴화된 전분, 및 그의 혼합물을 포함한다. 결합제 레벨은 여기에서 제공된 약학적 조성물 내에서 약 50중량% 내지 약 99중량% 이다.

적절한 희석제는, 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 디칼슘 포스페이트, 황산 칼슘, 락토오스, 소르비톨, 수크로오스, 이노시톨, 셀룰로스, 카올린, 만니톨, 염화 나트륨, 건조 전분, 및 분말 당(powdered sugar)을 포함한다.

적절한 붕괴제는, 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 한천; 벤토나이트; 셀룰로스, 예컨대 메틸셀룰로스 및 카르복시메틸셀룰로스; 목제품(wood products); 천연 스폰지; 양이온 교환 수지; 알긴산; 고무, 예컨대 구아 고무 및 비검 HV; 시트러스 펄프(citrus pulp); 가교 셀룰로스, 예컨대 크로스카멜로스; 가교 중합체, 예컨대 크로스포비돈; 가교 전분; 탄산 칼슘; 미정질 셀룰로스, 예컨대 나트륨 전분 글리콜레이트; 폴라크릴린 칼륨; 전분, 예컨대 옥수수 전분, 감자 전분, 타피오카 전분, 및 예비 젤라틴화된 전분; 점토; 얼라인(aligns); 및 그의 혼합물을 포함한다. 여기에서 제공된 약학적 조성물 내의 붕괴제의 양은 제제의 타입에 따라 변하며, 당업자에게 용이하게 인식된다. 한 측면에서, 여기에서 제공된 약학적 조성물은 약 0.5 내지 약 15중량% 또는 약 1 내지 약 5중량%의 붕괴제를 포함한다.

적절한 윤활제는, 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 스테아르산 칼슘; 스테아르산 마그네슘; 광물성유(mineral oil); 경질 광물성유(light mineral oil); 글리세린; 소르비톨; 만니톨; 글리콜, 예컨대 글리세롤 베헤네이트 및 폴리에틸렌 글리콜(PEG); 스테아르산; 나트륨 라우릴 술페이트; 탈크; 땅콩유(peanut oil), 면실유(cottonseed oil), 해바라기유, 참깨유(sesame oil), 올리브유, 옥수수유, 및 대두유를 포함하는 식물성 경화유(hydrogenated vegetable oil); 스테아르산 아연(zinc stearate); 에틸 올리에이트(ethyl oleate); 에틸 라우레이트; 한천; 전분; 석송속 식물(lycopodium); 실리카 또는 실리카겔, 예컨데 AEROSIL^® 200 (W.R. Grace Co., 볼티모어, MD) 및 CAB-O-SIL^®(Cabot Co. 보스턴, MA); 및 그의 혼합물을 포함한다. 한 측면에서, 여기에서 제공된 약학적 조성물은 약 0.1 내지 약 5중량%의 윤활제를 포함한다.

적절한 활택제(glidants)는 콜로이드성 이산화규소, CAB-O-SIL^®(Cabot Co. 보스턴, MA), 및 비석면(asbestos-free) 탈크를 포함한다. 착색제(coloring agents)는 알루미나 수화물 상에서 현탁된 승인, 인증된, 수용성 FD&C 염료, 및 수불용성 FD&C 염료, 및 컬러 레이크(color lakes) 및 그의 혼합물을 포함한다. 컬러 레이크는 중금속의 함수 산화물(hydrous oxide)에 수용성 염료를 흡착시켜, 불용성 형태의 염료를 수득하는 조합이다.

많은 캐리어 및 부형제가 심지어 동일한 제제 내에서, 여러 기능을 수행할 수 있다는 것을 이해하여야 한다.

추가의 실시양태에서, 여기에서 제공된 약학적 조성물은 압축 정제, 습제 정제(tablet triturates), 속용정(rapidly dissolving tablet), 다중 압축 정제, 또는 장용성-코팅 정제, 당의정, 또는 필름 코팅정으로서 제공될 수 있다.

장용성-코팅은 위산의 작용에 내성이지만 장에서 용해 또는 붕괴 되는 코팅이다.

한 측면에서, 여기에서 개시된 경구용 고형 제형은 장용성 코팅(들)을 포함한다. 장용성 코팅은 하나 이상의 하기를 포함한다: 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트; 메틸 아크릴레이트-메타크릴산 공중합체; 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트; 히드록시 프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트; 히드록시 프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트(하이프로멜로스(hypromellose) 아세테이트 숙시네이트); 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트(PVAP); 메틸 메타크릴레이트-메타크릴산 공중합체; 메타크릴산 공중합체, 셀룰로스 아세테이트(및 그의 숙시네이트 및 프탈레이트 버전); 스티롤 말레산 공중합체; 폴리메타크릴산/아크릴산 공중합체; 히드록시에틸 에틸 셀룰로스 프탈레이트; 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트; 셀룰로스 아세테이트 테트라히드로프탈레이트; 아크릴 수지; 쉘락.

장용성 코팅은 소장에 도달될 때까지 용해하지 않도록 정제, 환제, 캡슐, 펠릿, 비드, 과립, 입자, 등에 코팅한 것이다.

당의정(sugar-coated tablets)은 불쾌한 맛과 향을 은폐하고 산화로부터 정제를 보호하는 것에 유익할 수 있는 당 코팅에 의해 둘러싸인 압축 정제이다.

필름 코팅정(film-coated tablet) 수용성 물질의 박층 또는 필름으로 피복된 압축 정제이다. 필름 코팅은, 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 히드록시에틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜 4000, 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트를 포함한다. 필름 코팅은 당 코팅과 일반적으로 동일한 특징을 부여한다. 다중 압축 정제는 층상 정제(layered tablet), 및 압축 코팅(press-coated) 또는 드라이 코팅(dry-coated) 정제를 포함하는 하나 이상의 압축 사이클에 의해 만들어진 압축 정제이다.

정제 제형은 분말, 결정질, 또는 과립 형태의 활성 성분, 단독 또는 결합제, 붕괴제, 제어 방출형 중합체, 윤활제 희석제, 및/또는 착색제(colorants)를 포함하는 여기에서 기술된 하나 이상의 캐리어 또는 부형제와 조합하여 제조될 수 있다. 풍미제 및 감미제는 저작성(chewable) 정제 및 로젠지(lozenges)의 제제로 특히 유용하다.

여기에서 제공된 약학적 조성물은 젤라틴, 메틸셀룰로스, 전분, 또는 칼슘 알기네이트로부터 제조될 수 있는 연질 또는 경질 캡슐로서 제공될 수 있다. 건식 충전(dry-filled) 캡슐(DFC)로서도 알려진, 경질 젤라틴 캡슐은, 하나가 다른 것 상에서 슬리핑(slipping) 하는, 두 섹션으로 구성되며, 따라서 활성 성분을 완전히 둘렀 싼다. 연질 탄성 캡슐(SEC)은 글리세린, 소르비톨, 또는 유사한 폴리올의 첨가에 의해 가소화된 젤라틴 쉘(gelatin shell)과 같은 연질, 구형 쉘(globular shell)이다. 캡슐은 또한 활성 성분을 개질 하거나 또는 용해를 지속하기 위하여 당업자에게 공지된 것으로 코팅될 수 있다.

착색제 및 풍미제는 상기 제형 모두에서 사용될 수 있다.

여기에서 제공된 약학적 조성물은 지연-, 지속, 펄스(pulsed)-, 제어(controlled), 타겟(targeted)-, 및 프로그램(programmed)-방출 형태를 포함하는 즉시 또는 변형(modified) 방출 제형으로 제제화될 수 있다.

여기에서 제공된 약학적 조성물은 지연-, 지속, 펄스-, 제어, 타겟-, 및 프로그램-방출 형태를 포함하는 즉시 또는 변형 제형이다.

제어 방출형( Controlled Release )

한 측면에서, 여기에서 제공된 약학적 조성물은 제어 방출형 제형이다. 여기에서 사용된 바와 같이, 용어 "제어 방출형(controlled release)"은 활성 성분(들)의 방출 속도 또는 장소가 경구 투여되었을 때 즉시 제형의 것과 상이한 제형을 나타낸다. 제어 방출형 제형은 지연-, 연장-, 장기-, 지속-, 박동성-, 변형 -, 타겟-, 프로그램-방출을 포함한다. 제어 방출형 제형에서 약학적 조성물은 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 매트릭스 제어 방출형 디바이스, 삼투 제어 방출형 디바이스, 다중 미립자 제어 방출형 디바이스, 이온 교환 수지, 장용성 코팅, 다층 코팅, 및 그의 조합을 포함하는, 당업자에게 공지된 다양한 변형 방출 디바이스 및 방법을 사용하여 제조된다. 활성 성분(들)의 방출 속도는 입자 크기를 변화시켜 변형될 수 있다.

HDAC 억제제(예컨대 화합물 1) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 여기에서 기술된 제제를 포함하는 약학적 고형 경구용 제형은 HDAC 억제제(예컨대 화합물 1) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 제어 방출이 제공되도록 제제화된다.

즉시 방출 조성물과는 반대로, 제어 방출형 조성물은 예정된 프로필에 따라 장기간에 걸쳐 인간에서 약제의 전달을 허용한다. 이러한 방출 속도는 장기간 동안 치료적으로 효과적인 레벨의 약제를 제공할 수 있으며, 따라서 더 긴 기간의 약리학적 반응을 제공한다. 이러한 반응의 더 긴 기간은 상응하는 단기 작용의 즉시 방출 제제로 달성될 수 없는 많은 고유의 장점을 제공한다. 한 측면에서, HDAC 억제제(예컨대 화합물 1) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 제어 방출형 조성물은 치료적으로 효과적인 레벨의 HDAC 억제제(예컨대 화합물 1)를 장기간 제공하고, 이에 따라 더 장기간의 약리학적 반응을 제공한다.

몇몇 실시양태에서, 여기에서 기술된 고형 제형은 장용성 코팅된 지연 방출 경구용 제형, 즉, 위장관의 소장에서 방출에 영향을 주는 장용성 코팅을 이용하는 여기에서 기술된 바의 약학적 조성물의 경구 제형으로서 제제화될 수 있다. 장용성 코팅된 제형은, 그들 자신이 코팅 또는 비코팅된, 활성 성분 및/또는 기타 조성물 성분의 과립, 분말, 펠릿, 비드 또는 입자를 함유하는 압축 또는 주형(molded) 또는 압출(extruded) 정제/몰드(mold)(코팅된 또는 비코팅된(uncoated))이다. 한 측면에서, 장용성 코팅된 경구 제형은, 그들 자신이 코팅 또는 비코팅된, 고형 캐리어 또는 조성물의 펠릿, 비드 또는 과립을 함유하는 캡슐(코팅된 또는 비코팅된)일 수 있다.

여기에서 사용된 바의 용어 "지연 방출(delayed release)"은 지연 방출 변화가 없다면 달성될 것인 더 원위인 장관(intestinal tract) 내의 일반적으로 예측 가능한 일부 위치에서 방출이 달성되도록 전달되는 것을 나타낸다. 몇몇 실시양태에서, 방출의 지연을 위한 방법은 코팅이다. 임의의 코팅은 전체 코팅이 위장 유액(gastrointestinal fluids)에서 약 5 미만의 pH에서 용해되지 않지만, 약 5 이상의 pH에서 용해되도록 충분한 두께에 적용되어야 한다. pH-의존성 용해도 프로필을 나타내는 임의의 음이온 중합체가 하부 위장관에 전달이 달성 되도록 본 발명의 실시에서 장용성 코팅으로서 사용될 수 있음을 예상할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 본 발명에 사용하기 위한 중합체는 음이온 카르복실 중합체이다. 기타 실시양태에서, 중합체 및 그의 상용성 혼합물, 및 그들 성질 중의 일부는, 이것으로 제한되는 것은 아니지만 포함된다:

쉘락, 정제된 lac으로도 불리운다. 이 코팅은 pH >7의 매질에서 용해된다;

아크릴 중합체. 아크릴 중합체의 수행능(생물학적 유체에서 그들의 기본적인 용해도)은 치환의 정도 및 타입을 근거로 하여 변할 수 있다. 적절한 아크릴 중합체의 예는 메타크릴산 공중합체 및 암모니오 메타크릴레이트 공중합체를 포함한다. Eudragit 시리즈 E, L, R, S, RL, RS 및 NE(Rohm Pharma)가 유기 용매, 수성 분산액, 또는 건조 분말에 가용화 되는 것으로서 이용가능하다. Eudragit 시리즈 RL, NE, 및 RS는 위장관에서 불용성이지만 투과성(permeable)이 있으며 우선적으로 결장 타겟화에 사용된다. Eudragit 시리즈 E 는 위에서 용해된다. Eudragit 시리즈 L, L-30D 및 S는 위에서 불용성이며 장에서 용해된다.

셀룰로스 유도체. 적절한 셀룰로스 유도체의 예는 하기이다: 에틸 셀룰로스; 프탈산 무수물과 셀룰로스의 부분 아세테이트 에스테르의 반응 혼합물. 수행능은 치환의 정도 및 타입을 근거로 하여 변할 수 있다. 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트(CAP)는 pH >6에서 용해된다. 아쿠아테릭(Aquateric)(FMC)은 수성 기재 시스템이며 입자 <1㎛를 갖는 분무 건조된 CAP 슈도라텍스(psuedolatex)이다. 아쿠아테릭(Aquateric) 내의 기타 성분은 pluronics, Tweens, 및 아세틸화 모노글리세라이드를 포함할 수 있다. 기타 적절한 셀룰로스 유도체는 하기를 포함한다: 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트(Eastman); 메틸셀룰로스(Pharmacoat, Methocel); 히드록시프로필메틸 셀룰로스 프탈레이트(HPMCP); 히드록시프로필메틸 셀룰로스 숙시네이트(HPMCS); 및 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트(예컨대, AQOAT(Shin Etsu)). 수행능은 치환의 정도 및 타입을 근거로 하여 변할 수 있다. 예를 들어, HPMCP 예컨대, HP-50, HP-55, HP-55S, HP-55F 등급이 적절하다. 수행능은 치환의 정도 및 타입을 근거로 하여 변할 수 있다. 예를 들어, 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트의 적절한 등급은, 이것으로 제한되는 것은 아니지만, pH 5에서 용해하는 AS-LG(LF), pH 5.5에서 용해하는 AS-MG(MF), 및 더 높은 pH에서 용해하는 AS-HG(HF)를 포함한다. 이들 중합체는 수성 분산을 위해 과립 또는 미세 분말로서 제공된다:

폴리 비닐 아세테이트 프탈레이트(PVAP). PVAP는 pH >5에서 용해되며, 수증기 및 위 액에 훨씬 덜 투과성이 있다.

몇몇 실시양태에서, 코팅은 당업계에 공지된 가소제 및 가능하게는 기타 코팅 부형제 예컨대 착색제, 탈크, 및/또는 스테아르산 마그네슘를 함유할 수 있거나 일반적으로 함유한다. 적절한 가소제는 트리에틸 시트레이트(Citroflex 2), 트리아세틴(triacetin)(글리세릴 트리아세테이트), 아세틸 트리에틸 시트레이트(Citroflec A2), 카르보왁스(Carbowax)400(폴리에틸렌 글리콜 400), 디에틸 프탈레이트, 트리부틸 시트레이트, 아세틸화 모노글리세라이드, 글리세롤, 지방산 에스테르, 프로필렌 글리콜, 및 디부틸 프탈레이트를 포함한다. 특히, 음이온 카르복실 아크릴 중합체는 일반적으로 10-25중량% 의 가소제, 특히 디부틸 프탈레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 트리에틸 시트레이트 및 트리아세틴을 함유할 것이다. 종래의 코팅 기술 예컨대 분무 또는 팬(pan) 코팅이 코팅을 적용하기 위해 사용된다. 코팅 두께는 경구 제형이 장관 내 국소 전달의 원하는 부위에 도달될 때까지 그대로 유지하도록 보장하기에 충분하여야한다.

착색제, 점착 감소제(detackifiers), 계면활성제, 소포제(antifoaming agents), 윤활제(예컨대, 카누바 왁스(carnuba wax) 또는 PEG)는 코팅 물질을 용해 또는 분산하기 위하여, 및 코팅 수행능 및 코팅 제품을 개선하기 위하여 가소제 이외에 코팅에 첨가될 수 있다.

특히 적절한 메타크릴 공중합체는 독일, 롬 파마(Rohm Pharma)사에서 제조한 Eudragit L®, 특히 L-30D® 및 Eudragit 100-55®이다. Eudragit L-30D®, 에스테르기에 대한 유리 카르복실기의 비는 약 1:1이다. 또한, 공중합체는 pH 5.5 미만, 일반적으로 1.5-5.5, 즉, 일반적으로 상부 위장관의 유액에 존재하는 pH를 갖는 위장 유액에서 불용성이지만 pH 5.5 초과, 즉, 소장에서의 pH 값에서 용이하게 용해 또는 부분적으로 용해하는 것으로 알려져 있다.

몇몇 실시양태에서, 물질은 쉘락, 아크릴 중합체, 셀룰로오스 유도체, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 및 그의 혼합물을 포함한다. 기타 실시양태에서, 물질은 Eudragit^® 시리즈 E, L, RL, RS, NE, L, L300, S, 100-55, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 아쿠아테릭(Aquateric), 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트, 에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 폴리 비닐 아세테이트 프탈레이트, 및 코테릭(Cotteric)을 포함한다.

몇몇 타입의 약물에 대하여, 단일 제형은 약물의 초기 용량을 위해 제공되며 이어서 방출이 없는 간격, 그후 두 번째 약물의 용량을 방출하고, 이어서 하나 이상의 추가의 방출이 없는 간격 및 약물은 "펄스(pulses)"로 방출하는, 펄스로 약물을 방출하는 것이 바람직하다. 대안적으로, 제형의 투여 후 일정 시간 동안 약물을 방출하지 않고, 그후, 약물의 용량이 방출되며, 이어서 하나 이상의 추가의 방출이 없는 간격 및 약물은 "펄스"로 방출한다.

박동성 약물 전달(pulsatile drug delivery)은, 예를 들어, 하루에 2회 또는 3회 짧은 반감기를 갖는 활성제, 광범위하게 예비시스템(presystemically)으로 대사작용 하는 활성제, 및 약역학적 효과를 최적화하기 위해 특정 혈장 레벨을 유지하여야 하는 활성제로 투여하는 것이 유용하다.

박동성 제형은 제어된 지연 시간 후 소정의 시점에서 또는 특정 부위에 하나 이상의 즉시 방출 펄스를 제공할 수 있다. HDAC 억제제(예컨대 화합물 1) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 여기에서 기술된 제제를 포함하는 박동성 제형은 기술된 다양한 박동성 제제를 사용하여 투여된다. 예를 들어, 이러한 제제는 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 미국 특허 제5,011,692호, 제5,017,381호, 제5,229,135호, 제5,840,329호, 제4,871,549호, 제5,260,068호, 제5,260,069호, 제5,508,040호, 제5,567,441호 및 제5,837,284호에 기술된 것을 포함한다. 한 실시양태에서, 제어 방출형 제형은 각기 여기에서 기술된 제제를 함유하는 2 이상의 입자의 군(즉 다중 미립자)을 포함하는 박동성 방출 고체 경구용 제형이다 제 1 군의 입자는 포유동물에 의해 섭취시 HDAC 억제제(예컨대 화합물 1) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 실질적으로 즉각적인 용량이 제공된다. 제 1 군의 입자는 비코팅되거나 또는 코팅 및/또는 실란트(sealant)를 포함할 수 있다. 제 2 군의 입자는 하나 이상의 결합제와 혼합하여, 상기 제제 내에, 약 2중량% 내지 약 75중량%, 바람직하게는 약 2.5중량% 내지 약 70중량%, 및 더 바람직하게는 약 40중량% 내지 약 70중량%의 총 용량의 HDAC 억제제(예컨대 화합물 1) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 코팅된 입자를 포함한다. 코팅은 제 2 용량의 방출 전에 섭취에 이어 약 2 시간 내지 약 7 시간의 지연을 제공하기에 충분한 양으로 약학적으로 허용되는 성분을 포함한다. 적절한 코팅은 하나 이상의 차등적으로 분해할 수 있는 코팅 예컨대, 단지 예로, pH 민감성 코팅(장용성 코팅) 예컨대 아크릴 수지(예컨대, Eudragit^®EPO, Eudragit^® L30D-55, Eudragit^®FS 30D Eudragit^®L100-55, Eudragit^®L100, Eudragit^®S100, Eudragit^®RD100, Eudragit^®E100, Eudragit^®L12.5, Eudragit^®S12.5, 및 Eudragit^®NE30D, Eudragit^®NE 40D) 단독으로 또는 HDAC 억제제(예컨대 화합물 1) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제제의 차등 방출을 제공하기 위한 가변 두께를 갖는 비-장용성 코팅제 또는 셀룰로스 유도체, 예컨대, 에틸셀룰로스와의 혼합을 포함한다.

다중 미립자 제어 방출형 디바이스( Multiparticulate Controlled Release Devices)

몇몇 실시양태에서, 여기에서 기술된 약학적 조성물은 직경 약 10㎛ 내지 약 3mm, 약 50㎛ 내지 약 2.5mm, 또는 약 100㎛ 내지 약 1mm 범위의 펠릿, 입자 또는 과립의 다수를 포함하는 다중 미립자 제어 방출형 디바이스이다. 이러한 다중 미립자는 습식 과립화, 건식 과립화, 압출/구형화(spheronization), 롤러 압축(roller-compaction), 용융 응결(melt-congealing), 분무-코팅 시드 코어(seed cores)에 의해, 및 그의 조합에 의해 제조된다. 예를 들어, 문헌『Multiparticulate Oral Drug Delivery; Marcel Dekker: 1994; 및 Pharmaceutical Pelletization Technology; Marcel Dekker: 1989』 참조.

여기에서 기술된 바의 기타 부형제 또는 캐리어는 다중 미립자의 가공 및 형성에 도움을 주기 위해 약학적 조성물과 혼합된다. 수득한 입자는 다중 미립자 디바이스를 구성하는 그들 자신일 수 있거나 또는 다양한 필름-형성 물질, 예컨대 장용성 중합체, 수팽윤성(water-swellable), 및 수용성 중합체에 의해 코팅될 수 있다. 다중 미립자는 캡슐 또는 정제로서 더 가공될 수 있다.

장(intestinal) 보호용 약물 흡수 시스템(IPDAS)은 정제 형태로 압축된 고밀도 제어 방출형 비드로 구성된 다중 미립자 정제기술이다. 비드는 압출 구형화와 같은 기술에 의해 제조될 수 있으며, 제어 방출형은 결과의 비드를 코팅하는 상이한 중합체 시스템을 사용하여 달성될 수 있다. 대안적으로, 약물은 또한 즉각 방출 다중 미립자를 생성하는 넌퍼레일 씨드(nonpareil seeds)와 같은 불활성 캐리어 상에 코팅될 수 있다. 제어 방출형은 이들 즉각 방출 다중 미립자 상에 고분자 막의 형성에 의해 달성될 수 있다. IPDAS 정제를 섭취하면, 그것은 위 내에서 약물을 함유하는 비드를 신속하게 붕괴 및 분산하며 공급상태에 상관없이 후속하여 제어 및 점진적인 방식으로 십이 지장을 통해 위장관을 따라 전달된다. 다중 미립자로부터 활성 성분의 방출은 압출/구형화된 다중 미립자 내에서 형성된 중합체/활성 성분의 고분자 막 및/또는 마이크로 매트릭스를 통한 확산 공정을 통해 일어난다. IPDAS의 장 보호는 위장관 전체를 통해 광범위한 약물의 분산을 확실하게 하는 제제의 다중 미립자 성질에 의한 것이다.

회전 타원체 경구 약물 흡수 시스템(SODAS)은 맞춤형 제형의 제조 및 개별 약물 후보 물질(drug candidate)의 요구에 직접 대응하는 다중 미립자 기술이다. 적어도 12 시간 동안 유지되는 작용의 신속한 개시를 야기하는 약물의 즉시 방출에 이어 지속 방출을 포함하는 다수의 맞춤형 약물 방출 프로필을 제공할 수 있다. 대안적으로, 약물 방출이 많은 시간 동안 지연되는 반대의 시나리오를 달성할 수 있다.

프로그램 가능한 경구 약물 흡수 시스템(PRODAS)은 경질 젤라틴 캡슐 내에 함유된 많은 수의 미니 정제로서 존재한다. 그러므로 그것은 캡슐 내의 정제화 기술의 장점을 겸비한다. 위장관 내의 상이한 부위에서 약물을 방출하도록 프로그램되고 서로 개별적으로 제제화된 많은 상이한 소형정제를 혼합하는 것이 가능하다. 이들 조합은 즉시 방출, 지연 방출, 및/또는 제어 방출하는 미니 정제를 포함할 수 있다. 높은 약물 하중(loading)이 가능하도록 상이한 크기의 미니 정제를 혼합하는 것도 또한 가능하다. 그들의 크기는 일반적으로 직경 1.5-4mm 범위이다.

제어 방출형 시스템의 많은 기타 타입은 당업자에게 공지되어 있으며, 여기에서 기술된 제제와의 사용에 적절하다. 이러한 전달 시스템의 예는, 예컨대, 중합체-기재 시스템, 예컨대 폴리락트산 및 폴리글리콜산, 폴리언하이드라이드 및 폴리카프로락톤; 스테롤, 예컨대 콜레스테롤, 콜레스테롤 에스테르 및 지방산, 또는 중성 지방, 예컨대 모노-, 디- 및 트리글리세라이드를 포함하는, 지질(lipids)인 다공성 매트릭스, 비중합체 기재(nonpolymer-based) 시스템; 히드로겔 방출 시스템; 실라스틱(silastic) 시스템; 펩티드 기재 시스템; 왁스 코팅, 생체 침식성(bioerodible) 제형, 종래의 결합제를 사용한 압축 정제 등을 포함한다. 예컨대, 문헌 『Liberman et al, Pharmaceutical Dosage Forms, 2 Ed., Vol. 1, pp. 209-214 (1990); Singh et al., Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, 2^nd Ed., pp. 751-753 (2002); 미국 특허 제4,327,725호, 제4,624,848호, 제4,968,509호, 제5,461,140호, 제5,456,923호, 제5,516,527호, 제5,622,721호, 제5,686,105호, 제5,700,410호, 제5,977,175호, 제6,465,014호 및 제6,932,983호』 참조.

매트릭스 제어 방출형 디바이스(Matrix Controlled Release Devices)

몇몇 실시양태에서, 여기에서 제공된 약학적 조성물은 당업자에게 공지된 매트릭스 제어 방출형 디바이스를 사용하여 제작된 변형 방출 제형이다 (문헌『Takada et al in "Encyclopedia of Controlled Drug Delivery," Vol. 2, Mathiowitz ed., Wiley, 1999』 참조).

한 실시양태에서, 변형 방출 제형(modified release dosage form)의 여기에서 제공된 약학적 조성물은 합성 중합체, 및 자연적으로 발생하는 중합체 및 유도체, 예컨대 폴리사카라이드 및 단백질을 포함한 수팽윤성, 침식성(erodible), 또는 가용성 중합체인 침식성 매트릭스 디바이스를 사용하여 제제화된다.

침식성 매트릭스 형성에 유용한 물질은, 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 키틴, 키토산, 덱스트란, 및 풀루란; 한천 고무(gum agar), 아라비아 고무, 카라야 고무, 로커스트 빈 고무(locust bean gum), 트라가칸트 고무, 카라게난(carrageenans), 가티(ghatti) 고무, 구아 고무(guar gum), 크산탄 고무, 및 스클로글루칸(scleroglucan); 전분, 예컨대 덱스트린 및 말토덱스트린; 친수성 콜로이드, 예컨대 펙틴; 포스파타이드, 예컨대 레시틴; 알기네이트; 프로필렌 글리콜 알기네이트; 젤라틴; 콜라겐; 및 셀룰로오스, 예컨대 에틸 셀룰로스(EC), 메틸에틸 셀룰로스(MEC), 카르복시메틸 셀룰로스(CMC), CMEC, 히드록시에틸 셀룰로스(HEC), 히드록시프로필 셀룰로스(HPC), 셀룰로스 아세테이트(CA), 셀룰로스 프로피오네이트(CP), 셀룰로스 부티레이트(CB), 셀룰로스 아세테이트 부티레이트(CAB), CAP, CAT, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스(HPMC), HPMCP, HPMCAS, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트(HPMCAT), 및 에틸히드록시 에틸셀룰로스(EHEC); 폴리비닐 피놀리돈; 폴리비닐 알콜; 폴리비닐 아세테이트; 글리세롤 지방산 에스테르; 폴리아크릴아미드; 폴리아크릴산; 에타크릴산 또는 메타크릴산의 공중합체(EUDRAGIT^®, Rohm America, Inc., 피츠카타웨이, NJ); 폴리(2-히드록시에틸-메타크릴레이트); 폴리락타이드; L-글루탐산 및 에틸-L-글루타메이트의 공중합체; 분해성 락트산-글리콜산 공중합체; 폴리-D-(-)-3-히드록시부티르산; 및 기타 아크릴산 유도체, 예컨대 부틸메타크릴레이트, 메틸메타크릴레이트, 에틸메타크릴레이트, 에틸아크릴레이트, (2-디메틸아미노에틸)메타크릴레이트, 및 (트리메틸아미노에틸)메타크릴레이트 클로라이드의 단독중합체 및 공중합체를 포함한다.

몇몇 실시양태에서, 약학적 조성물은 비-침식성 매트릭스 디바이스로 제제화된다. 활성 성분(들)은 불활성 매트릭스 내에서 용해 또는 분산되고, 한번 투여된 불활성 매트릭스를 통해 확산에 의해 일차적으로 방출된다. 비-침식성 매트릭스 디바이스로서 사용하기에 적절한 물질은, 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 불용성 플라스틱, 예컨대 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리이소프렌, 폴리이소부틸렌 폴리부타디엔, 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리부틸메타크릴레이트, 염화 폴리에틸렌, 폴리비닐클로라이드, 메틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 공중합체, 에틸렌-비닐아세테이트 공중합체, 에틸렌/프로필렌 공중합체, 에틸렌/에틸 아크릴레이트 공중합체, 비닐 아세테이트와의 비닐클로라이드 공중합체, 비릴리덴 클로라이드, 에틸렌 및 프로필렌, 이오노머 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 부틸 고무 에피클로로히드린 고무, 에틸렌/비닐 알콜 공중합체, 에틸렌/비닐 아세테이트/비닐 알콜 삼원공중합체, 및 에틸렌/비닐옥시에탄올 공중합체, 폴리비닐 클로라이드, 가소화된 나일론, 가소화된 폴리에틸렌테레프탈레이트, 천연 고무, 실리콘 고무, 폴리디메틸실록산, 실리콘 카르보네이트 공중합체, 및 ; 친수성 중합체, 예컨대 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 크로스포비돈, 및 부분적으로 가수분해된 가교 폴리비닐 아세테이트,; 및 지방 화합물, 예컨대 카르나우바 왁스, 미정질 왁스, 및 트리글리세라이드를 포함한다.

매트릭스 제어 방출형 시스템에서, 원하는 방출 동력학은 예를 들어, 사용된 중합체 타입, 중합체 점도, 중합체 및/또는 활성 성분(들)의 입자 크기, 활성 성분(들) 대 중합체의 비, 및 조성물 내에서의 기타 부형제 또는 캐리어를 통해 제어될 수 있다.

한 측면에서, 변형 방출 제형은 직접 압축, 건식 또는 습식 과립화, 이어서 압축, 용융 과립화(melt-granulation) 이어서 압축을 포함하는 당업자에게 공지된 방법으로 제조된다.

몇몇 실시양태에서, 매트릭스 제어 방출형 시스템은 약물이 위에서 방출되지 않도록 장용성 코팅을 포함한다.

삼투 제어 방출형 디바이스 ( Osmotic Controlled Release Devices )

몇몇 실시양태에서, 변형 방출 제형의 여기에서 제공된 약학적 조성물은 1-챔버 시스템, 2-챔버 시스템, 비대칭 막 기술(AMT), 및 압출 코어 시스템(ECS)을 포함하는 삼투 제어 방출형 디바이스를 사용하여 제작된다. 일반적으로, 이러한 디바이스는 2 이상의 하기 성분을 갖는다: (a) 활성 성분(들)을 함유하는 코어; 및 (b) 코어를 캡슐화하는 하나 이상의 전달 포트가 있는 반 투과성 막. 반 투성 막은 전달 포트(들)을 통해 압출에 의한 약물 방출을 야기하도록 하기 위해 사용할 수성 환경으로부터 코어에 물의 유입을 제어한다.

활성 성분(들) 이외에도, 삼투 디바이스의 코어는 디바이스의 코어로 사용할 환경으로부터의 물을 수송하기 위한 원동력을 생성하는 삼투제를 임의로 포함한다. "오스모폴리머(osmopolymers)" 및 "히드로겔(hydrogels),"이라고도 불리우는 삼투제 수 팽윤성 친수성 중합체의 한 부류는, 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 친수성 비닐 및 아크릴 중합체, 폴리사카라이드 예컨대 칼슘 알기네이트, 폴리에틸렌 옥시드(PEO), 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴리프로필렌 글리콜(PPG), 폴리(2-히드록시에틸 메타크릴레이트), 폴리(아크릴)산, 폴리(메타크릴)산, 폴리비닐피놀리돈(PVP), 가교 PVP, 폴리비닐 알콜(PVA), PVA/PVP 공중합체, 소수성 단량체 예컨대 메틸 메타크릴레이트 및 비닐 아세테이트와의 PVA/PVP 공중합체, 대형(large) PEO 블록을 함유하는 친수성 폴리우레탄, 나트륨 크로스카멜로스, 카라게난, 히드록시에틸 셀룰로스(HEC), 히드록시프로필 셀룰로스(HPC), 히드록시프로필 메틸 셀룰로스(HPMC), 카르복시메틸 셀룰로스(CMC) 및 카르복시에틸, 셀룰로스(CEC), 나트륨 알기네이트, 폴리카르보필(polycarbophil), 젤라틴, 크산탄 고무, 및 나트륨 전분 글리콜레이트를 포함한다.

삼투제(osmetic agents)의 다른 부류는, 코팅을 둘러싸는 배리어를 가로질러 삼투압 구배에 영향을 주는 물을 흡수할 수 있는 오스모겐(osmogens)이다. 적절한 오스모겐은, 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 무기 염, 예컨대 황산 마그네슘, 염화 마그네슘, 염화 칼슘, 염화 나트륨, 염화 리튬, 황산 칼륨, 인산 칼륨, 탄산나트륨, 아황산 나트륨, 황산리튬, 염화 칼륨, 및 황산 나트륨; 당, 예컨대 덱스트로스, 푸룩토스, 글루코스, 이노시톨, 락토오스, 말토스, 만니톨, 라피노스(raffinose), 소르비톨, 수크로오스, 트레할로스, 및 자일리톨,; 유기산, 예컨대 아스코르브산, 벤조산, 푸마르산, 시트르산, 말레산, 세바스산, 소르브산, 아디프산, 에데트 산(edetic acid), 글루탐산, p-톨루엔술폰산, 숙신산, 및 타르타르산; 요소(urea); 및 그의 혼합물을 포함한다.

상이한 용해 속도의 삼투제는 얼마나 신속하게 활성 성분(들)이 초기에 제형으로부터 전달되는 지의 영향을 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 비정질 당, 예컨대 만노짐(Mannogeme) EZ(SPI Pharma, 루이스, DE)은 원하는 치료 효과를 신속하게 생성하도록 처음 2시간 동안 더 빠른 전달을 제공하고, 및 장기간에 걸쳐 치료 또는 예방 효과의 원하는 레벨을 유지하기 위해 잔류량을 서서히 지속적으로 방출하기 위해 사용될 수 있다. 이 경우, 활성 성분(들)은 대사작용 및 배출(excreted)되는 활성 성분의 양을 대체하는 속도로 방출된다.

코어는 또한 제형의 수행능을 강화시키기 위해 또는 안정성 또는 가공성을 증진하기 위해 여기에서 기술된 다양한 종류의 기타 부형제 및 캐리어도 또한 포함할 수 있다.

반 투과성(semi-permeable) 막의 형성에 유용한 물질은 약리학적 관련 pH에서 투수성(water-permeable) 및 수불용성이며, 또는 가교와 같은 화학 변성에 의해 수불용성이 되기 쉬운 다양한 등급의 아크릴, 비닐, 에테르, 폴리아미드, 폴리에스테르, 및 셀룰로오스 유도체를 포함한다. 코팅의 형성에 유용한 적절한 중합체의 예는 가소화된, 비가소화된(unplasticized), 및 보강된 셀룰로스 아세테이트(CA), 셀룰로스 디아세테이트, 셀룰로스 트리아세테이트, CA 프로피오네이트, 셀룰로스 니트레이트, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트(CAB), CA 에틸 카르바메이트, CAP, CA 메틸 카르바메이트, CA 숙시네이트, 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트(CAT), CA 디메틸아미노아세테이트, CA 에틸 카르보네이트, CA 클로로아세테이트, CA 에틸 옥살레이트, CA 메틸 술포네이트, CA 부틸 술포네이트, CA p-톨루엔 술포네이트, 한천 아세테이트, 아밀로오스 트리아세테이트, 베타 글루칸 아세테이트, 베타 글루칸 트리아세테이트, 아세트알데히드 디메틸 아세테이트, 로커스트 빈 고무의 트리아세테이트, 히드록실화 에틸렌-비닐아세테이트, EC, PEG, PPG, PEG/PPG 공중합체, PVP, HEC, HPC, CMC, CMEC, HPMC, HPMCP, HPMCAS, HPMCAT, 폴리(아크릴) 산 및 에스테르 및 폴리-(메타크릴) 산 및 에스테르 및 그의 공중합체, 전분, 덱스트란, 덱스트린, 키토산, 콜라겐, 젤라틴, 폴리알켄, 폴리에테르, 폴리술폰, 폴리에테르술폰, 폴리스티렌, 폴리비닐 할라이드, 폴리비닐 에스테르 및 에테르, 천연 왁스, 및 합성 왁스를 포함한다.

반 투과성 막은 또한, 미국 특허 제 5,798,119호에 개시된 바와 같이, 기공이 실질적으로 가스로 충전되며, 및 수성 매질에 의해 습윤 되지 않지만 수증기에 투과성인 소수성 미세다공 막(hydrophobic microporous membrane)일 수 있다. 이러한 소수성이지만 수증기 투과성 막은 전형적으로 소수성 중합체 예컨대 폴리알켄, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리테트라플루오로에틸렌, 폴리아크릴산 유도체, 폴리에테르, 폴리술폰, 폴리에테르술폰, 폴리스티렌, 폴리비닐 할라이드, 폴리비릴리덴 플루오라이드, 폴리비닐 에스테르 및 에테르, 천연 왁스, 및 합성 왁스로 구성된다.

반 투과성 막 상의 전달 포트(들)은 기계적 또는 레이저 드릴링(laser drilling)에 의해 포스트-코팅(post-coating)을 형성할 수 있다. 전달 포트(들)은 또한 수용성 물질의 플러그의 침식에 의해 또는 코어의 압입(indentation) 이상에서 막의 얇은 부분의 파열에 의해 원 위치에서(in situ) 형성될 수 있다. 이외에, 전달 포트는 미국 특허 제5,612,059호 및 제5,698,220호에 개시된 타입의 비대칭 막 코팅의 경우에서와 같이 코팅 공정 동안 형성될 수 있다.

방출된 활성 성분(들)의 총량 및 및 방출 속도는 반 투과성 막의 두께 및 다공도(porosity), 코어의 조성, 및 전달 포트의 수, 크기 및 위치를 통해 실질적으로 조절될 수 있다.

삼투 제어-방출 제형에서 약학적 조성물은 제제의 수행능 또는 가공성을 증진시키기 위하여 여기에서 기술된 바의 추가의 종래의 부형제 또는 캐리어를 더 포함할 수 있다.

삼투 제어-방출 제형은 당업자에게 공지된 종래의 방법 및 기술에 따라 제조될 수 있다(문헌 『Remington : The Science and Practice of Pharmacy, supra; Santus and Baker, J. Controlled Release 1995, 35, 1-21; Verma et al., Drug Development and Industrial Pharmacy 2000, 26, 695-708; Verma et al, J. Controlled Release 2002, 79, 7-27』 참조).

기타 실시양태에서, 여기에서 제공된 약학적 조성물은 활성 성분(들) 및 기타 약학적으로 허용되는 부형제 또는 캐리어를 포함하는 코어를 코팅하는 비대칭 삼투 막을 포함하는 AMT 제어-방출 제형으로서 제제화된다. 미국 특허 제 5,612,059호 및 WO 제2002/17918호 참조. AMT 제어-방출 제형은 직접 압축, 건식 과립화, 습식 과립화, 및 딥-코팅(dip-coating) 방법을 포함하는 당업자에게 공지된 종래의 방법 및 기술에 따라 제조될 수 있다.

특정 실시양태에서, 여기에서 제공된 약학적 조성물은 활성 성분(들), 히드록시에틸 셀룰로스, 및 기타 약학적으로 허용되는 부형제 또는 캐리어를 포함하는 코어를 코팅하는 삼투 막을 포함하는 ESC 제어-방출 제형으로서 제제화된다.

다층 정제( Multilayered tablets )

한 측면에서, 제어 방출형 제제는 다층 정제의 형태이다. 다층 정제는 불활성 코어를 포함하며, 그 위에 약물(플러스 임의의 부형제)의 층이 적용되고, 이어서 장용성 코팅이 적용된다. 약물의 제 2 층은 제 1 장용성 코팅 상에 적용되고 이어서 약물의 제 2 층 상에 제 2 장용성 코팅이 적용된다. 장용성 코팅은 각 층으로부터의 약물의 방출이 적어도 3-6 시간에 맞게 분리되도록 확보되어야 한다.

즉시 방출( Immediate Release )

몇몇 실시양태에서, 즉시 방출 제형으로 여기에서 제공된 약학적 조성물은 75 % 이상의 치료적 활성 성분 또는 복합제를 방출할 수 있어야 하며 및/또는, USP XXII, 1990 (The United States 약전.)에 명시된 바와 같은, 정제 코어에서 포함된 특정 치료제 또는 복합제의 즉시 방출 정제를 위한 붕괴 또는 용해 요건에 부합된다. 즉시 방출 약학적 조성물은 캡슐, 정제, 경구 용액, 분말, 비드, 펠릿, 입자, 등을 포함한다.

비경구 투여( Parenteral Administraion )

몇몇 실시양태에서, 여기에서 제공된 약학적 조성물은 국소 또는 전신 투여를 위해 주사, 주입, 또는 삽입(implantation)에 의해 비경구로 투여될 수 있다. 여기에서 사용된 바의 비경구 투여는 정맥 내(intravenous), 동맥 내(intraarterial), 복강 내(intraperitoneal), 경막 내(intrathecal), 뇌실 내(intraventricular), 요도 내(intraurethral), 흉골 내(intrasternal), 두개 내(intracranial), 근육 내(intramuscular), 활액낭 내(intrasynovial), 및 피하(subcutaneous) 투여를 포함한다.

기타 실시양태에서, 여기에서 제공된 약학적 조성물은 용액, 현탁액, 에멀젼, 미셀(micelles), 리포좀, 마이크로스피어(microspheres), 나노시스템, 및 주사전 액체 내의 용액 또는 현탁액에 적절한 고체 형태를 포함하는 비경구 투여에 적절한 임의의 제형으로 제제화될 수 있다. 이러한 제형은 약학적 과학 분야의 당업자에게 공지된 종래의 방법에 따라 제조될 수 있다(문헌 『Remington : The Science and Practice of Pharmacy, supra』 참조).

비경구 투여를 위한 약학적 조성물은, 이것으로 제한됨이 없이, 수성 비히클(aqueous vehicles), 수혼화성(water-miscible) 비히클, 비수성(non-aqueous) 비히클, 미생물의 성장에 대한 항미생물제(antimicrobial agents) 또는 보존제 , 안정화제, 용해도 증강제(solubility enhancerss), 등장화제(isotonic agents), 완충제, 항산화제, 국소 마취제, 현탁 및 분산제, 습윤제 또는 유화제, 착화제(complexing agents), 봉쇄(sequestering) 또는 킬레이트제, 동결방지제(cryoprotectants), 동결건조보호제(lyoprotectants), 증점제, pH 조정제, 및 불활성 가스를 비롯한, 하나 이상의 약학적으로 허용되는 캐리어 및 부형제를 포함할 수 있다.

적절한 수성 비히클은, 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 물, 식염수, 생리 식염수 또는 인산염 완충 식염수(PBS), 염화 나트륨 주사, 링거주사, 등장 덱스트로스 주사(isotonic dextrose injection), 멸균수 주사, 덱스트로스 및 락테이트 링거주사를 포함한다. 비수성 비히클은, 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 식물성 기원의 고정유(fixed oils of vegetable origin), 피마자유, 옥수수유, 면실유, 올리브유, 땅콩유, 페퍼민트유, 홍화유(safflower oil), 참깨유, 대두유, 식물성 경화유(hydrogenated vegetable oil), 대두 경화유(hydrogenated soybean oil), 및 중쇄(medium-chain) 트리글리세라이드의 코코넛유, 및 야자씨유(palm seed oil)를 포함한다. 수혼화성 비히클은, 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 에탄올, 1,3-부탄디올, 액체 폴리에틸렌 글리콜(예컨대, 폴리에틸렌 글리콜 300 및 폴리에틸렌 글리콜 400), 프로필렌 글리콜, 글리세린, N-메틸-2-피놀리돈, 디메틸아세타미드, 및 디메틸술폭시드를 포함한다.

적절한 항미생물제 또는 보존제는, 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 페놀, 크레졸, 머큐리얼(mercurials), 벤질 알콜, 클로로부탄올, 메틸 및 프로필 p-히드록시벤제이트, 티메로살(thimerosal), 벤잘코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드, 메틸- 및 프로필-파라벤, 및 소르브산을 포함한다. 적절한 등장화제는, 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 염화 나트륨, 글리세린, 및 덱스트로스를 포함한다. 적절한 완충제는, 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 포스페이트 및 시트레이트를 포함한다. 적절한 항산화제는 비술파이트(bisulfite) 및 나트륨 메타비술파이트(sodium metabisulfite)를 포함한 여기에서 기술된 것들이다. 적절한 국소 마취제는, 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 프로카인 히드로클로라이드를 포함한다. 적절한 현탁 및 분산제는 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 및 폴리비닐피놀리돈를 포함한 여기에서 기술된 것들이다. 적절한 유화제는 폴리옥시 에틸렌 솔비탄 모노라우레이트, 폴리옥시 에틸렌 솔비탄 모노올리에이트 80, 및 트리에탄올아민올레이트를 포함한 여기에서 기술된 것들이다. 적절한 봉쇄 또는 킬레이트제는 이것으로 제한되는 것은 아니지만 EDTA를 포함한다. 적절한 pH 조정제는, 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 수산화 나트륨, 염산, 시트르산, 및 락트산을 포함한다. 적절한 착화제는, 이것으로 제한되는 것은 아니지만, α-시클로덱스트린, β-시클로덱스트린, 히드록시프로필-β-시클로덱스트린, 술포부틸에테르-β-시클로덱스트린, 및 술포부틸에테르 7-β-시클로덱스트린(CAPTISOL^®, CyDex, 레넥사, KS)을 포함하는 시클로덱스트린을 포함한다.

몇몇 실시양태에서, 여기에서 제공된 약학적 조성물은 단일 또는 다중 용량 투여를 위해 제제화될 수 있다. 단일 투약 제제는 앰풀, 바이알(vial), 또는 주사기 내에 포장된다. 다중 투약 비경구 제제는 정균(bacteriostatic) 또는 정진균(fungistatic) 농도에서 항미생물제를 함유하여야 한다. 모든 비경구 제제는 당업계에서 공지되고 실행되는 바와 같이 무균(sterile) 이어야 한다.

한 실시양태에서, 약학적 조성물은 즉시 사용할 수 있는 무균 용액으로서 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 약학적 조성물은 사용 전에 비히클과 재구성될 동결건조된 분말 및 피하(hypodermic) 정제를 포함하는 무균 건조 가용성 제품으로서 제공된다. 여전히 또 다른 실시양태에서, 약학적 조성물은 즉시 사용할 수 있는 무균 현탁액으로서 제공된다. 여전히 또 다른 실시양태에서, 약학적 조성물은 사용 하기 전 비히클과 재구성될 무균 건조 불용성 제품으로서 제공된다. 여전히 또 다른 실시양태에서, 약학적 조성물은 즉시 사용할 수 있는 무균 에멀젼으로서 제공된다.

약동학 분석( Pharmacokinetic Analysis )

한 실시양태에서, 임의의 표준 약동학 프로토콜이 HDAC 억제제(예컨대 화합물 1)를 포함하는 여기에서 기술된 제제의 투여 후에 인간의 혈액 혈장 농도 프로필을 구하기 위해 사용되며, 따라서 그 제제가 여기에서 설정된 약동학 및 약역학적 기준에 부합되는 지의 여부를 규명한다. 예를 들어, 무작위 단일 용량 교차 연구(randomized single-dose crossover study)는 건강한 성인 인간 피험자의 군을 사용하여 수행된다. 피험자의 수는 통계적 분석에서 적절한 변동의 제어를 제공하기에 충분하여야 하며, 특정 목적을 위해서 더 작은 군이 충분 하지만, 전형적으로 약 10 이상이다. 각각의 피험자는 0 시간에서 단일 용량(예컨대, 약 10mg 내지 약 300mg의 화합물 1을 함유하는 용량)을 투여받는다. 혈액 샘플은 투여 전에(예컨대, 15분 전에) 및 투여 후 여러 간격에서 각각의 피험자로부터 수집된다. 특정 예에서, 여러 샘플은 최초 1 시간 내에 취하고 그 후 적은 빈도로 취한다. 예시적으로, 혈액 샘플은 투여 후 0(예비-용량(pre-dose)), 0.25, 0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 및 16 시간에서 수집한다. 동일 피험자가 제 2 시험 제제의 연구를 위해 사용된다면, 제 2 제제를 투여하기 전에 적어도 10일의 기간은 경과 하여야 한다. 혈장은 원심분리에 의해 혈액 샘플로부터 분리되고, 분리된 혈장은 예컨대, 문헌 『Ramu et al ., Journal of Chromatography B, 751 (2001) 49-59)』과 같은 검증된 고성능 액체 크로마토그래피/탠덤 중량 스펙트로메트리(tandem weight spectrometry)(예컨대 LC-MS/MS, LC/APCI-MS/MS) 절차에 의해 HDAC 억제제(예컨대 화합물 1)에 대하여 분석된다.

원하는 약동학 프로필 및 약역학적 효과를 제공하는 임의의 제제가 본 방법에 따른 투여에 적절하다.

투약 방법 및 치료 요법( Methods of Dosing and Treatment Regimens )

한 실시양태에서, 여기에서 기술된 HDAC 억제제(예컨대 화합물 1)를 포함하는 조성물은 암의 증상 중 적어도 하나를 부분적으로 정지시키기에 충분한 양으로 암 환자에게 투여된다. 이 용도를 위해 효과적인 양은 암의 중증도(severity) 및 경과(course), 이전의 치료, 환자의 건강 상태, 체중, 및 약에 대한 반응, 및/또는 치료 의사의 판단에 의존한다.

몇몇 실시양태에서, 여기에서 기술된 화합물, 조성물 또는 치료제의 투여는 만성 투여를 포함한다. 구체적인 실시양태에서, 만성 투여는 환자의 상태가 개선되지 않은 특정 예에서 및/또는 의사의 판단시 이용된다. 특정 실시양태에서, 만성 투여는 암의 증상을 개선하거나 또는 제어 또는 제한하기 위해 예컨대 환자의 삶의 전체 기간을 포함하는 장기간 동안 투여하는 것을 포함한다.

몇몇 실시양태에서, 여기에서 기술된 화합물, 조성물 또는 치료제의 투여는 지속적으로 제공된다.

몇몇 실시양태에서, 투여되는 약물의 용량은 일시적으로 특정 시간 동안 중단된다(즉, "휴약기"). 휴약기의 길이는 4 일 내지 9 일로 변한다.

한 측면에서, HDAC 억제제(예컨대 화합물 1)를 포함하는 약학적 조성물은 HDAC 억제제(예컨대 화합물 1)를 매일 연속일 투여하고 이어서 HDAC 억제제(예컨대 화합물 1)를 연속일 투여하지 않는 주기로 암 환자에게 투여된다. 이러한 HDAC 억제제(예컨대 화합물 1)의 투약 스케쥴은 그레이드 4 혈소판 감소증의 발병률을 제한하면서 달성될 HDAC 억제제(예컨대 화합물 1) 에 대한 약역학적 반응을 허용한다. 그레이드 4 혈소판 감소증은 전형적으로 인간이 25,000/mm² 미만의 혈소판 수를 가질 때의 경우를 포함한다. 한 측면에서, HDAC 억제제(예컨대 화합물 1)를 포함하는 약학적 조성물은 HDAC 억제제(예컨대 화합물 1)을 매일 5, 6, 7, 8 또는 9 연속일 투여하고, 이어서 5, 6, 7, 8 또는 9 연속일 HDAC 억제제(예컨대 화합물 1)를 투여하지 않는 것을 포함하는 주기로 암 환자에게 투여된다.

인간이 HDAC 억제제(예컨대 화합물 1) 이외에 제 2 약물로 병행 치료를 받는다면, 제 2 약물과의 치료는 HDAC 억제제(예컨대 화합물 1)가 투여되지 않는 날에 중단되지 않는다. 한 측면에서, 인간이 HDAC 억제제(예컨대 화합물 1) 이외의 제 2 약물을 사용한 병행 치료를 받는다면, 제 2 약물과의 치료는 HDAC 억제제(예컨대 화합물 1)가 투여되지 않는 날에 중단된다.

한 측면에서, HDAC 억제제(예컨대 화합물 1)의 즉시 방출 제제는 하루에 2회 인간에게 투여된다. 한 측면에서, HDAC 억제제(예컨대 화합물 1)의 즉시 방출 제제는 하루에 2회 인간에게 투여되며, 2회의 즉시 방출 투약은 약 3 시간 내지 약 6 시간 떨어져서 투여된다.

한 측면에서, HDAC 억제제(예컨대 화합물 1)의 제어 방출형 제제는 하루에 1회 인간에게 투여된다. 한 측면에서, 하루에 1회 인간에게 투여된 HDAC 억제제(예컨대 화합물 1)의 제어 방출형 제제는 HDAC 억제제(예컨대 화합물 1)의 2회의 즉시 방출 제제로 매일 투약하는 것으로부터 수득 되는 동일 양의 HDAC 억제제(예컨대 화합물 1)를 제공한다. 한 측면에서, 하루에 1회 인간에게 투여된 HDAC 억제제(예컨대 화합물 1)의 제어 방출형 제제는 2회의 즉시 방출 투약이 약 3 시간 내지 약 6 시간 떨어져서 투여되는 HDAC 억제제(예컨대 화합물 1)의 2회의 즉시 방출 제제로 매일 투약하는 것으로부터 수득 되는 동일 양의 HDAC 억제제(예컨대 화합물 1)를 제공한다.

일일 용량( Daily Doses )

특정 실시양태에서, 단지 예로서, 벤다무스틴과 같은 알킬화제와의 조합으로 HDAC 억제제(예컨대 화합물 1) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 투여되는 양은, 비제한적인 예로서, 이용된 제제의 타입, 암의 타입 및 그의 중증도, 인간의 신원(예컨대, 체중, 연령), 및/또는 투여 경로를 포함하는 인자에 의존하여 변한다. 다양한 실시양태에서, 원하는 용량은 1회 용량으로 또는 용량을 나누어 동시에(또는 단 시간의 주기에 걸쳐) 또는 적절한 간격, 예를 들어 하루에 2, 3, 4 또는 그 이상의 하위-용량(sub-does)으로 투여되는 분할 용량으로 편리하게 존재한다.

한 실시양태에서, HDAC 억제제는 몇몇 실시양태에서, 정맥내 주사를 통해 투여된 벤다무스틴과 조합하여 여기에서 나타낸 바와 같이 투여된다. 한 실시양태에서, HDAC 억제제는 21일 치료 주기의 1일 및 2일에 투여된 벤다무스틴과 조합하여 여기에서 나타낸 바와 같이 투여된다.

몇몇 실시양태에서, 여기에서 기술된 약학적 조성물은 단위 제형으로 정확한 용량의 투여에 적절하다. 단위 제형에서, 제제는 적절량의 HDAC 억제제(예컨대 화합물 1) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 단위 용량으로 분할된다. 한 실시양태에서, 단위 투약은 제제의 분리된 양을 함유하는 포장의 형태이다. 비제한적인 예는 바이알 또는 앰풀 내에서 포장된 정제 또는 캡슐, 및 분말이다. 한 실시양태에서, 수성 현탁액 조성물은 단일 용량의 재밀봉 할 수 없는 용기 내에 포장된다. 대안적으로, 다중 용량(multiple-dose) 재밀봉할 수 있는 용기(reclosable containers) 가 사용 되며, 이 경우 조성물 내에 전형적으로 보존제를 포함한다.

인간에게 투여되는 화합물 1, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 일일 양은 약 10mg/mm² 내지 약 200mg/mm² 범위이다. 한 측면에서, 인간에게 투여되는 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 일일 양은 약 30mg/mm² 내지 약 90mg/mm² 범위이다. 한 측면에서, 인간에게 투여되는 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 일일 양의 범위는 약 20mg/mm², 약 30mg/mm², 약 40mg/mm², 약 50mg/mm², 약 60mg/mm², 약 70mg/mm², 약 80mg/mm², 또는 약 90mg/mm² 이다.

한 측면에서, 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 약 20mg/mm², 약 30mg/mm², 약 40mg/mm², 약 50mg/mm², 약 60mg/mm², 약 70mg/mm², 약 80mg/mm², 또는 약 90mg/mm²의 화합물 1을 포함하는 즉시 방출 제제로서 투여된다. 한 측면에서, 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 약 30mg/mm²의 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 즉시 방출 제제로서 투여된다.

한 측면에서, HDAC 억제제(예컨대 화합물 1)는 제 2 즉시 방출 제제가 제 1 용량이 투여된 후 약 4 시간 내지 약 6 시간에 투여되는 2회 즉시 방출 제제로서 투여된다. 각각의 즉시 방출 제제는 여기에서 기술된 바와 같은 HDAC 억제제(예컨대 화합물 1) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 동일한 양 포함한다. 2회 즉시 방출 제제는 부작용을 최소화하면서 치료 및 약역학적 효과에 필요한 지속적인 유효 혈장 레벨의 HDAC 억제제(예컨대 화합물 1)를 제공한다. 한 측면에서, HDAC 억제제(예컨대 화합물 1)의 지속적인 유효 혈장 레벨은 약 6 시간 내지 약 8 시간 동안 유지된다.

한 측면에서, 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 약 30mg/mm², 약 40mg/mm ², 약 50mg/mm², 약 60mg/mm², 약 70mg/mm², 약 80mg/mm², 또는 약 90mg/mm²의 화합물 1을 포함하는 제어 방출형 제제로서 투여된다. 한 측면에서, 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 약 60mg/mm²의 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제어 방출형 제제로서 투여된다.

한 측면에서, 즉시 방출 제제는 약 10mg 내지 약 300mg의 화합물 1을 포함한다. 한 측면에서, 즉시 방출 제제는 약 20mg 내지 약 200mg의 화합물 1을 포함한다.

한 측면에서, 제어 방출형 제제는 약 20mg 내지 약 600mg의 화합물 1을 포함한다. 한 측면에서, 즉시 방출 제제는 약 40mg 내지 약 400mg의 화합물 1을 포함한다.

암( Cancers )

한 측면에서, HDAC 억제제(예컨대 화합물 1) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 인간의 암 치료에 사용된다. 한 측면에서, HDAC 억제제(예컨대 화합물 1) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 인간의 혈액암의 치료에 사용된다. 한 측면에서, HDAC 억제제(예컨대 화합물 1) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 인간의 고형 종양의 치료에 사용된다.

혈액암은 백혈병 또는 림프종과 같은 혈액 또는 골수암을 포함한다.

림프종은 면역 시스템의 세포에서 시작하는 암이다. 림프종은 두개의 기본 범주가 있다. 한 종류는 호지킨 림프종(Hodgkin lymphoma)이며, 리드-스텐버그 세포(Reed-Sternberg cell)로 불리우는 세포의 타입의 존재로 표시된다. 다른 범주는 비-호지킨 림프종이며, 면역 시스템 세포의 암의 큰 다양한 군을 포함한다. 비-호지킨 림프종은 진행이 느린 (느린 성장) 과정 및 공격적 (빠른 성장) 과정을 가질 수 있는 암으로 더 구분될 수 있다.

백혈병은 골수와 같은 혈액-형성 조직에서 출발하는 암이며 및 다수의 혈액 세포의 생성을 야기하며 혈류로 들어간다.

한 측면에서, 암은 고형 종양 또는 림프종 또는 백혈병이다. 한 측면에서, 암은 암종, 육종, 림프종, 백혈병, 생식 세포 종양(germ cell tumor), 모세포(blastic) 종양 또는 모세포종이다.

한 측면에서, HDAC 억제제(예컨대 화합물 1) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 하기에서 선택된 암의 치료에 사용된다: 심장(Cardiac): 육종(혈관육종, 섬유육종, 횡문근육종, 지방육종), 점액종(myxoma), 횡문근종(rhabdomyoma), 섬유종(fibroma), 지방종(lipoma) 및 기형종(teratoma); 폐: 기관지 유래 암종(bronchogenic carcinoma)(편평 세포, 비분화성 소세포, 비분화성 대세포, 선암종), 폐포(세기관지) 암종, 기관지 선종, 육종, 림프종, 콘드로마토스 과오종(chondromatous hamartoma), 중피종(mesothelioma); 위장관: 식도(편평 세포 암종, 선암종, 평활근육종, 림프종), 위(암종, 림프종, 평활근육종), 췌장(유관(ductal) 선암종, 인슐린종, 글루카곤종, 가스트린종, 카르시노이드 종양, 비포마), 소장(선암종, 림프종, 카르시노이드 종양, 카포시(Karposi's) 육종, 자궁근종(leiomyoma), 혈관종, 지방종, 신경섬유종, 섬유종), 대장(선암종, 관상 선종(tubular adenoma), 융모 선종(villous adenoma), 과오종, 자궁근종); 비뇨생식 관(Genitourinary tract): 신장(선암종, 빌름스(Wilm's) 종양[신장모세포종], 림프종, 백혈병), 방광 및 요도(편평 세포 암종, 이행 세포(transitional cell) 암종, 선암종), 전립선(선암종, 육종), 고환(고환종(seminoma), 기형종, 배아 암종(embryonal carcinoma), 기형암종, 융모막암종(choriocarcinoma), 육종, 간질 세포 암종, 섬유종, 섬유 선종, 선종모양 종양(adenomatoid tomors), 지방종); 간: 간암(간세포 암종), 담관암종, 간모세포종(hepatoblastom), 혈관육종, 간세포 선종(hepatocellular adenoma), 혈관종; 뼈: 골형성 육종(골육종), 섬유육종, 악성섬유 조직 구종(malignant fibrous histiocytoma), 연골육종(chondrosarcoma), 유잉 육종(Ewing's sarcoma), 악성림프종(세망세포(reticulum cell) 육종), 다발성 골수종(multiple myeloma), 악성 거대 세포 종양, 척삭종(chordoma), 오스테오크론프로마(osteochronfroma)(뼈연골 외골종(osteocartilaginous exostoses), 양성 연골증, 연골모세포종(chondroblastoma), 연골믹소섬유종(chondromyxofibroma), 유골 골종(osteoid 골종) 및 거대 세포 종양; 신경계: 두개골(골종(osteoma), 혈관종, 육아종(granuloma), 황색종(xanthoma), 변형성 골염(osteitis deformans)), 수막(meninges)(수막종, 수막육종(meningiosarcoma), 신경아교종증(gliomatosis)), 뇌(별아교세포종, 속질모세포종, 신경아교종, 상의 세포정(ependymoma), 종자세포종(germinoma) [송과체종], 다형 교모세포종(glioblastoma multiforme), 희소돌기 아교 세포종(oligodendroglioma), 신경집종(schwannoma), 망막모세포종, 선천 종양(congential tumors), 척수(신경섬유종, 수막종, 신경아교종, 육종); 산부인과(Gynecological): 자궁(자궁내막 암종), 자궁경부(자궁경부 암종, 사전 종양 자궁경부 이형성증(pre-tumor cervical dysplasia), 난소(난소 암종 [장액성 낭선암종(serous cystadenocarcinoma), 점액성 낭선암종(mucinous cystadenocarcinoma), 자궁내막양 종양, 셀리오모세포종(celioblastoma), 투명 세포 암종, 미분류 암종], 과립 난포막 세포 종양(granulosa-thecal cell tumors), 세르톨리-라이디히 세포 종양(Sertoli-Leydig cell tumors), 이상종자세포종(dysgerminoma), 악성기형종), 외음부(편평 세포 암종, 상피내(intraepithelial) 암종, 선암종, 섬유육종, 흑색종), 질(투명 세포 암종, 편평 세포 암종, 포도형(botryoid) 육종 [배아 횡문근육종], 난관(fallopian tubes)(암종); 혈액학: 혈액(골수성 백혈병 [급성 및 만성], 급성 림프모구 백혈병(lymphoblastic leukemia), 만성 림프구 백혈병(chronic lymphocytic keukemia), 골수 증식성 질환(myeloproliferative diseases), 다발성 골수종, 골수이형성 증후군), 호지킨 질환, 비호지킨 림프종 [악성림프종]; 피부: 악성흑색종, 기저 세포 암종, 편평 세포 암종, 카포시 육종, 기태(moles), 이형성 모반(dysplastic nevi), 지방종, 혈관종(angioma), 피부섬유종(dermatofibroma), 켈로이드(keloids), 건선(psoriasis); 부신(Adrenal gland): 신경 모세포종; 담낭 암종.

한 측면에서, 암은 유방암, 결장암, 대장 암종, 비소세포 폐암, 소세포 폐암, 간암, 난소암, 전립선암, 자궁 경부암, 비뇨기 방광암, 위암종, 위장관 기질 종양, 췌장암, 생식 세포 종양, 비만 세포 종양, 신경 모세포종, 비만세포증, 고환암, 교모세포종, 별아교세포종, 림프종, 흑색종, 골수종, 급성 골수성 백혈병(AML), 급성 림프구성 백혈병(ALL), 골수이형성 증후군, 및 만성 골수성 백혈병(CML)이다.

한 측면에서, 암은 림프종이다. 한 측면에서, 림프종은 B 세포 림프종, T 세포 림프종, 호지킨 림프종, 또는 비호지킨 림프종이다.

한 측면에서, 암은 T-세포 림프종 또는 백혈병이다.

한 측면에서, T-세포 림프종은 말초(peripheral) T 세포 림프종이다. 또 다른 측면에서, T-세포 림프종 또는 백혈병은 T 세포 림프모구 백혈병/림프종이다. 여전히 또 다른 양상에서 T-세포 림프종은 피부 T 세포 림프종이다. 또 다른 측면에서, T-세포 림프종은 성인 T 세포 림프종이다. 한 측면에서, T-세포 림프종은 말초 T 세포 림프종, 림프모구 림프종, 피부 T 세포 림프종, NK/T-세포 림프종, 또는 성인 T 세포 백혈병/림프종이다.

한 실시양태에서, 암은 육종이다. 육종은 신체의 근육, 지방, 섬유 조직, 혈관 또는 기타 지지 조직(supporting tissue)에서 시작하는 암이다.

육종은 하기 중의 하나를 포함한다: 포상 연부 육종(alveolar soft part sarcoma), 혈관육종, 피부섬유육종(dermatofibrosarcoma), 데스모이드 종양(desmoid tumor), 섬유조직형성 소 원형 세포 종양(desmoplastic small round cell tumor), 골외 연골육종(extraskeletal chondrosarcoma), 골외 골육종, 섬유육종, 혈관주위세포종(hemagiopericytoma), 혈관육종(hemangiosarcoma), 카포시 육종, 평활근육종, 지방육종, 림프관육종(lymphangiosarcoma), 악성섬유 조직 구종, 신경섬유육종, 악성말초 신경 초 종양(MPNST), 횡문근육종, 활막육종(synovial sarcoma), 애스킨 종양(askin's tumor), 유잉(ewing's), 악성 혈관내피종(malignant hemangioendothelioma), 악성신경집종, 골육종, 연골육종.

한 측면에서, HDAC 억제제(예컨대 화합물 1) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 및 몇몇 실시양태에서, 벤다무스틴과의 조합은 인간의 연질 조직 육종의 치료에 사용된다.

한 측면에서, HDAC 억제제(예컨대 화합물 1) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 및 몇몇 실시양태에서, 벤다무스틴과의 조합은 인간의 골수이형성 증후군(MDS)의 치료에 사용된다.

한 측면에서, HDAC 억제제(예컨대 화합물 1) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 및 몇몇 실시양태에서, 벤다무스틴과의 조합은 인간의 만성 골수성 백혈병(CML)의 치료에 사용된다.

한 측면에서, HDAC 억제제(예컨대 화합물 1) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 및 몇몇 실시양태에서, 벤다무스틴과의 조합은 인간의 비호지킨 림프종의 치료에 사용된다. 한 측면에서, HDAC 억제제(예컨대 화합물 1) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 인간의 호지킨 질환의 치료에 사용된다.

한 측면에서, HDAC 억제제(예컨대 화합물 1) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 및 몇몇 실시양태에서, 벤다무스틴과의 조합은 인간의 다발성 골수종의 치료에 사용된다.

한 측면에서, HDAC 억제제(예컨대 화합물 1) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 및 몇몇 실시양태에서, 벤다무스틴과의 조합은 만성 림프구 백혈병의 치료에 사용된다. 한 측면에서, HDAC 억제제(예컨대 화합물 1) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 급성 림프구성 백혈병의 치료에 사용된다.

한 측면에서, HDAC 억제제(예컨대 화합물 1) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 및 몇몇 실시양태에서, 벤다무스틴과의 조합은 인간의 고형 종양의 치료에 사용된다.

한 측면에서, HDAC 억제제(예컨대 화합물 1) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 및 몇몇 실시양태에서, 벤다무스틴과의 조합은 인간의 육종 치료에 사용된다.

추가의 조합 치료( Further combination Therapies)

한 실시양태에서, 여기에서 기술된 조성물 및 방법은 치료될 암에 대한 그들의 특정 유용성에 대하여 선택된 기타 치료제와 연계하여 또한 사용된다. 일반적으로, 여기에서 기술된 조성물 및, 조합 요법이 사용된 실시양태에서, 기타 약제는 동일한 약학적 조성물에 투여될 필요는 없는데, 그 이유는 상이한 물리적 및 화학적 특성 때문에 상이한 방식으로 투여되기 때문이다. 한 실시양태에서, 초기 투여는 확립된 프로토콜에 따라 만들어지며, 그후, 관측된 효과를 근거로 하여, 투약, 투여 모드 및 투여 시간이 더 변형 된다.

특정 실시양태에서, 사용된 화합물의 특정 선택은 주치의의 진단 및 환자의 상태의 판단 및 적절한 치료 프로토콜에 의존한다. 다양한 실시양태에서, 화합물은 암의 성질, 환자의 상태, 및 사용된 화합물의 실제 선택에 따라 병행(예컨대, 동시에, 본질적으로 동시에 또는 동일 치료 프로토콜 내에) 또는 순차적으로 투여된다. 특정 실시양태에서, 투여 순서의 결정, 및 치료 프로토콜 동안 각 치료제의 투여의 반복 수는 치료될 질환 및 환자의 상태의 평가를 기준으로 한다.

한 실시양태에서, 암을 치료하기 위한 투약 요법은 다양한 인자에 따라 변형된다는 것이 이해된다. 이들 인자는 인간이 앓고 있는 암의 타입 뿐만 아니라, 인간의 연령, 체중, 성별, 식습관, 및 의학적 상태를 포함한다. 따라서, 한 실시양태에서, 실제로 사용된 투약 요법은 광범위하게 변하며 따라서 여기에서 명시된 투약 요법으로부터 벗어난다. 특정 실시양태에서, HDAC 억제제(예컨대 화합물 1) 및 추가의 약제의 복합제를 사용한 암의 치료는 HDAC 억제제(예컨대 화합물 1) 및/또는 제 2 약제의 유효량을 감소시키도록 허용한다.

여기에서 기술된 제제는 개별 환자의 임상 상태, 투여 방법, 투여 스케쥴 및 의료 종사에에게 알려진 기타 요인을 고려하여 양호한 의료 실행에 따라 투여 및 투약된다.

고려되는 약학적 조성물은 예를 들어, 하루에 1회, 하루에 2회, 하루에 3회 등을 투여할 수 있는 치료적으로 유효량의 HDAC 억제제(예컨대 화합물 1)를 제공한다. 한 측면에서, 약학적 조성물은 하루에 1회 투약할 수 있는 유효량의 HDAC 억제제(예컨대 화합물 1)를 제공한다.

특정 경우, 또 다른 치료제와 조합하여 HDAC 억제제(예컨대 화합물 1)를 투여하는 것이 적절하다.

특정 실시양태에서, HDAC 억제제(예컨대 화합물 1)의 치료 효능은 애주번트(adjuvant)의 투여에 의해 증강된다(즉, 그 자체로 애주번트는 최소 치료적 이익을 갖지만, 또 다른 치료제와 조합시, 환자에 대한 전체 치료적 이익은 보강된다). 몇몇 실시양태에서, 환자에 의해 경험된 이익은 치료적 이익을 또한 갖는 또 다른 치료제(이것은 또한 치료 요법을 포함한다)와 HDAC 억제제(예컨대 화합물 1)을 투여하여 증진된다. 구체적인 실시양태에서, HDAC 억제제(예컨대 화합물 1)의 투여를 포함하는 암치료에서, 증진된 치료적 이익은 암을 위한 기타 치료제 또는 치료 를 환자에게 또한 제공하여 초래된다. 다양한 실시양태에서, 제 2 약제와 조합된 HDAC 억제제(예컨대 화합물 1)의 개별 투여는 예컨대, 부가적 또는 상승적 이익을 개인에게 제공한다.

치료적으로 효과적인 투약은 약물이 조합 치료에 사용될 때 변한다. 조합 치료 요법으로 사용될 때 약물 및 기타 약제의 치료적으로 효과적인 투약의 결정은 임의의 방식으로 달성될 수 있다. 예를 들어, 규칙적 용량의 사용, 즉, 더 빈번한, 더 낮은 용량을 제공하는 것이 독성 부작용을 최소화하기 위하여 이용될 수 있다. 특정 예에서, 조합 치료는 약제 단독으로만 투여될 때 수득 될 수 있는 것보다 낮은 치료적으로 유효량을 갖는 한쪽 또는 양쪽의 HDAC 억제제(예컨대 화합물 1) 및 제 2 약제를 허용한다.

조합 치료 요법은, 비제한적인 예로서, HDAC 억제제(예컨대 화합물 1)의 투여가 제 2 약제로 치료되기 전, 동안, 또는 후에 개시되며, 및 제 2 약제로 치료 동안 또는 제 2 약제로 치료 종료 후 임의의 시간까지 계속되는 치료 요법을 포함한다. 그것은 또한 조합으로 사용된 HDAC 억제제(예컨대 화합물 1) 및 제 2 약제가 동시에 또는 상이한 시간에 및/또는 치료기간 동안 감소 또는 증가하는 간격으로 투여되는 것을 포함한다. 조합 치료는 환자의 임상 관리에 도움을 주기 위하여 여러번 시작 및 중지하는 주기적인 치료를 더 포함한다.

어떤 경우에도, 복수의 치료제(그중 하나는 HDAC 억제제(예컨대 화합물 1)이다)가 예컨대, 동시에를 포함하는 임의의 순서로 투여된다. 투여가 동시라면, 복수의 치료제가, 다양한 실시양태로, 단일, 통합 형태, 또는 복수의 형태(단지 예로서, 하나의 환제 또는 두개의 개별 환제)로 제공된다. 다양한 실시양태에서, 치료제 중 하나는 복수의 용량으로 제공되거나, 또는 양자가 복수의 용량으로 제공된다. 특정 실시양태에서 복수 약제의 투여가 동시가 아닌 경우, 복수의 약제의 투여 사이의 타이밍은 예컨대, 0 주 초과에서 4주 미만을 포함하는 임의의 허용되는 범위이다. 몇몇 실시양태에서, 조합 방법, 조성물 및 제제는 HDAC 억제제(예컨대 화합물 1), 제 2 약제 및 제 3 약제를 포함한다. 추가의 실시양태에서, 부가 약제도 또한 이용될 수 있다.

특정 실시양태에서, 초기 투여는 예를 들어, 환제, 캡슐, 정제, 용액, 현탁액, 등, 또는 그의 조합과 같은 경구 투여를 통해서 투여된다. 특정 실시양태에서, HDAC 억제제(예컨대 화합물 1)은 암의 발병이 감지 또는 의심된 후 실행할 수 있는 한 가능 한 빨리, 암의 치료에 필요한 시간의 길이 동안 투여된다. 특정 실시양태에서, 여기에서 기술된 약제, 제제 또는 조성물의 투여는 비 제한적인 예로 적어도 2 주, 적어도 1 달, 또는 1 달 초과 동안을 포함하여 암의 치료를 위해 필요한 시간의 길이 동안이다.

한 측면에서, HDAC 억제제(예컨대 화합물 1)는 하기로 부터 선택된 하나 이상의 부가적인 치료제와의 조합으로 인간에게 투여된다: DNA-손상제; 토포이소머라제 I 또는 II 억제제; 알킬화제; PARP 억제제; 프로테아좀 억제제; RNA/DNA 항대사물질; 항유사분열제; 면역 조절제; 혈관형성 억제제; 아로마타제 억제제; 호르몬 조절제; 아포토시스 유도제; 키나제 억제제; 단일클론 항체; 아바렐릭스; ABT-888; 알데스류킨; 알데스류킨; 알렘투주맙; 알리트레티노인; 알로푸리놀; 알트레타민; 아미포스틴 아나스트로졸; 삼산화 비소; 아스파라기나제; 아자시티딘; AZD-2281; 벤다무스틴; 페리포신, 레날리노미드; 클로로퀸; 베바시주맙; 벡사로텐; 블레오마이신; 보르테조밉; BSI-201; 부설판; 부설판; 칼루스테론; 카페시타빈; 카르보플라틴; 카르필로집; 카르무스틴; 카르무스틴; 셀레콕시브; 세툭시맙; 클로람부실; 시스플라틴; 클라드리빈; 클로파라빈; 시클로포스파미드; 시타라빈; 시타라빈 리포솜; 다카바진; 닥티노마이신; 다르베포에틴 알파; 다사티닙; 다우노루비신 리포솜; 다우노루비신 ; 데시타빈; 데닐류킨; 덱스라족산; 도세탁셀; 독소루비신; 독소루비신 리포솜; 드로모스타놀론 프로피오네이트; 에피루비신; 에포에틴 알파; 엘로티닙; 에스트라무스틴; 에토포사이드 포스페이트; 에토포사이드; 엑스메스탄; 필그라스팀; 플록스우리딘; 플루다라빈; 플루오로우라실; 풀베스트란트; 게피티닙; 젬시타빈; 젬투주맙 오조가미신; 고세렐린 아세테이트; 히스트렐린 아세테이트; 히드록시우레아; 이브리투모맙 튜세탄; 이다루비신; 이포스파미드; 이매티닙 메실레이트; 인터페론 알파 2a; 인터페론 알파-2b; 이리노테칸; 레날리도마이드; 레트로졸; 류코보린; 류프롤리드 아세테이트; 레바미솔; 로무스틴; 메클로레타민; 메게스트롤 아세테이트; 멜팔란; 머캅토퓨린; 메토트렉세이트; 메톡살렌; 미토마이신 C; 미토마이신 C; 미토탄; 미톡산트론; 난드롤론 펜프로피오네이트; 넬라라빈; NPI-0052; 노페투모맙; 오프렐베킨; 옥살리플라틴; 파클리탁셀; 파클리탁셀 단백질- 결합 입자; 팔리퍼민; 파미드로네이트; 파니투무맙; 페가데마제; 페가스파가제; 페그필그라스팀; 페메트렉시드 디나트륨; 펜토스타틴; 피포브로만; 플리카마이신, 미트라마이신; 포르피머 나트륨; 프로카바진; 퀴나크린; RAD001 ; 라스부리카제; 리툭시맙; 사르그라모스팀; 사르그라모스팀; 소라페닙; 스트렙토조신; 수니티닙 말레이트; 타목시펜; 테모졸로마이드; 테니포시드; 테스토락톤; 탈리도마이드; 티오구아닌; 티오테파; 토포테칸; 토레미펜; 토시투모맙; 토시투모맙/I-131 토시투모맙; 트라스투주맙; 트레티노인; 우라실 머스타드; 발루비신; 빈블라스틴; 빈크리스틴; 비노렐빈; 보리노스타트; 졸레드로네이트; 및 졸레드론산. 특정 실시양태에서, HDAC 억제제(예컨대 화합물 1)는 벤다무스틴 및 리툭시맙과 조합하여 인간에게 투여된다. 특정 실시양태에서, HDAC 억제제(예컨대 화합물 1)는 벤다무스틴 및 리툭시맙과 조합하여 인간에게 투여된다.

한 측면에서, HDAC 억제제(예컨대 화합물 1)는 토포이소머라제 억제제, 튜불린 상호작용제(interactor), DNA-상호활성제(interactive agent), DNA-알킬화제, 및/또는 백금 착물 과의 조합으로 인간에게 투여된다.

한 측면에서, HDAC 억제제(예컨대 화합물 1)는 옥살리플라틴, 티로신 키나제 억제제, 이리노테칸(CPT-11), 아자시티딘, 플루다리빈, 또는 벤다무스틴과의 조합으로 인간에게 투여된다.

티로신 키나제 억제제는, 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 엘로티닙(erlotinib), 게피티닙(gefitinib), 라파티닙(lapatinib), 반데타닙(vandetanib), 네라티닙(neratinib), 라파티닙, 네라티닙, 액시티닙(axitinib), 수니티닙(sunitinib), 소라페닙, 레스타우르티닙(lestaurtinib), 셈막사닙(semaxanib), 세디라닙(cediranib), 이매티닙(imatinib), 닐로티닙(nilotinib), 다사티닙(dasatinib), 보수티닙(bosutinib), 레스타우르티닙, 바타라닙(vatalanib) 및 소라티닙(soratinib)을 포함한다.

한 측면에서, HDAC 억제제(예컨대 화합물 1)는 DNA 손상 항암제 및/또는 방사선 치료와 조합하여 인간에게 투여된다.

DNA 손상 항암제 및/또는 방사선 치료는, 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 이온화 방사선, 방사능유사 약물(radiomimetic drugs), 1 작용성 알킬화기(monofunctional alkylators)(예컨대 알킬술포네이트, 니트로소우레아, 테모졸로마이드), 2 작용성 알킬화기(질소 머스타드, 미토마이신 C, 시스플라틴), 항대사물질(예컨대 5-플루오로우라실, 티오푸린, 엽산(folate) 유사체), 토포이소머라제 억제제(예컨대 캄프토테신(camptothecins), 에토포사이드, 독소루비신), 복제 억제제(예컨대 아피디콜린(aphidicolin), 히드록시우레아), 세포독성/세포증식억제제, 항증식성 약제(antiproliferative agents), 프레닐-단백질 트랜스퍼라제 억제제, 질소 머스타드, 니트로소 우레아, 혈관신생(angiogenesis) 억제제, 세포 증식 및 생존 신호 경로(survival signaling pathway)의 억제제, 아포토시스 유도제, 세포 주기 체크포인트를 방해하는 약제, 비포스포네이트, 또는 그의 임의의 조합을 포함한다.

한 측면에서, HDAC 억제제(예컨대 화합물 1)는 고유의 다중약물 내성(multidrug resistance)(MDR), 특히 트랜스포터 단백질의 높은 발현 레벨과 관련된 MDR의 억제제와의 조합으로 인간에게 투여된다. 이러한 MDR 억제제는 LY335979, XR9576, OC144-093, R101922, VX853 및 PSC833(valspodar)와 같은 p-당단백질(P-gp)의 억제제를 포함한다.

한 측면에서, HDAC 억제제(예컨대 화합물 1)는 HDAC 억제제(예컨대 화합물 1), 단독 또는 방사선 치료와의 사용으로부터 발생할 수 있는 급성, 지연, 후기(late-phase), 및 예기 구토(anticipatory emesis)를 포함하는 구역질(nausea) 또는 구토(emesis)를 치료하기 위한 항구토제와의 조합으로 인간에게 투여된다. 항구토제는 뉴로키닌-1 수용체 길항제, 5HT3 수용체 길항제(예컨대 온다세트론(ondansetron), 그라니세트론(granisetron), 트로피세트론(tropisetron), 팔로노세트론, 및 자티세트론(zatisetron)), GABA_B 수용체 작용제(예컨대 바클로펜), 코르티코스테로이드(예컨대 덱사메타손(dexamethasone), 프레드니손(prednisone), 프레드니솔론(prednisolone), 또는 미국 특허 제2,789,118호; 제2,990,401호; 제3,048,581호; 제3,126,375호; 제3,929,768호; 제3,996,359호; 제3,928,326호 및 제3,749,712호에 개시된 것과 같은 기타 물질), 도파민 길항제(예컨대, 돔페리돈(domperidone), 드로페리돌(droperidol), 할로페리돌(haloperidol), 클로르프로마진(chlorpromazine), 프로메타진(promethazine), 프로클로르페라진(prochlorperazine), 메토클로프라미드(metoclopramide)), 항히스타민제(HI 히스타민 수용체 길항제, 예컨대 시클리진(cyclizine), 디페닐히드라민(diphenhydramine), 디멘히드리네이트(dimenhydrinate), 메클리진(meclizine), 프로메타진, 히드록시진), 칸나비노이드(cannabinoids)(예컨대 대마초(cannabis), 마리놀(marinol), 드로나비놀(dronabinol)), 및 기타(예컨대 트리메토벤즈아미드; 진저(ginger), 에메트롤(emetrol), 프로포폴(propofol)을 포함한다.

한 측면에서, HDAC 억제제(예컨대 화합물 1)는 뉴로키닌-1 수용체 길항제, 5HT3 수용체 길항제 및 코르티코스테로이드 중에서 선택된 항구토제와 조합하여 인간에게 투여된다.

한 측면에서, HDAC 억제제(예컨대 화합물 1)는 빈혈의 치료에 유용한 약제와 조합하여 인간에게 투여된다. 이러한 빈혈 치료 약제는 예를 들어, 연속 에이트로포이에시스(eythropoiesis) 수용체 활성화제(예컨대 에포에틴(epoetin)-α)이다.

한 측면에서, HDAC 억제제(예컨대 화합물 1)는 중성구감소증(neutropenia)의 치료에 유용한 약제와 조합하여 인간에게 투여된다. 중성구감소증의 치료에 유용한 약제의 예는, 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 인간 과립구 콜로니 자극 인자(granulocyte colony stimulating factor),(G-CSF)와 같은 호중구의 생성 및 작용을 조절하는 조혈 성장 인자를 포함한다. G-CSF의 예는 필그라스팀을 포함한다.

몇몇 실시양태에서, HDAC 억제제(예컨대 화합물 1)는 하나 이상의 CYP 효소의 억제제와 조합하여 인간에게 투여된다. HDAC 억제제가 하나 이상의 CYP 효소에 의해 대사작용되는 상황에서, CYP 억제제와의 병용 투여는 HDAC 억제제의 생체 내 신진대사를 감소시키고 및 HDAC 억제제의 약동학 성질을 향상시킨다.

기타 조합 치료는 WO 08/082856호 및 WO 07/109178호에 개시되어 있으며, 이들 양자는 여기에서 이들 전체가 참고로 인용되었다.

방사선 치료( Radiation Therapy )

한 측면에서, HDAC 억제제(예컨대 화합물 1)는 방사선 치료와 조합하여 투여된다. 방사선요법이라고도 불리 우는 방사선 치료는 이온화 방사선으로 암 및 기타 질환을 치료하는 것이다. 이온화 방사선은 세포를 손상 또는 파괴하는 에너지를 치료될 영역("타겟 조직(target tissue)")에 노출하여 그들의 유전 물질을 손상시켜, 이들 세포가 계속해서 성장하는 것을 불가능하게 한다. 암 세포 및 정상 세포 양자가 방사선 손상되지만, 후자는 그들 자체 및 작용의 복구를 적절하게 더 잘할 수 있다. 방사선요법은 피부, 혀, 후두, 뇌, 유방, 전립선, 결장, 자궁 및/또는 경부(cervix)의 암과 같은 국소 고형 종양의 치료에 사용될 수 있다. 그것은 또한 백혈병 및 림프종(각기 조혈 세포 및 림프계의 암)의 치료에도 사용될 수 있다.

암 세포에 방사선을 전달하는 기술은 종양 또는 체강(body cavity)에 직접 방사성 임플란트를 배치하는 것이다. 이것은 내부 방사선요법(근접 치료(brachytherapy), 조직내 조사(interstitial irradiation), 및 강내 조사(intracavitary irradiation)는 내부 방사선요법의 타입이다)이라고 불리 운다. 내부 방사선요법을 사용하여, 방사선량은 작은 영역에 집중되고, 환자는 며칠 동안 변원에 머무른다. 내부 방사선요법은 혀, 자궁, 전립선, 결장, 및 경부의 암에 빈번히 사용된다.

용어 "방사선요법(radiotherapy)" 또는 "이온화 방사선(ionizing radiation)" 은 이것으로 제한되는 것은 아니지만 α, β, 및 γ 방사선 및 자외선을 포함하는 모든 형태의 방사선을 포함한다. 병행 또는 순차적 화학 요법과 함께하는 또는 화학요법이 없는 방사선 요법은 머리 및 목, 유방, 피부, 항문 생식(anogenital) 암, 및 특정 비악성 질환 예컨대 켈로이드, 데스모이드종양, 혈관종, 동정맥기형(arteriovenous malformation), 및 히스토시토시스(histocytosis)X 에 대하여 효과적인 양상(modality)이다.

하나 이상의 기타 치료에 의해 유발되는 부작용, 예컨대 방사선-유도 정상 조직 섬유증 또는 화학 요법-유도 조직 괴사를 감소시키기 위한 HDAC 억제제(예컨대 화합물 1)를 사용하는 방법, 및 또한 방사선요법 및 기타 항암제를 사용하여 종양 세포 증식을 상승적으로 억제하는 여기에서 제공된 방법이 제공된다.

RAD51

DNA 손상은 염색체 불안정성, 종양발생(oncogensis), 세포사, 및 세포의 중증 장애를 초래한다. DNA 복구 시스템은 살아있는 세포의 생존에 결정적으로 중요하다. 두개의 주요 DNA 복구 메커니즘은 이중 가닥 DNA 절단(break)의 복구가 상동 재조합(HR) 및 비상동 말단-접합(non-homologous end-joining)(NHEJ)을 포함한다. 진핵생물(eukaryotic) RAD51 유전자는 대장균 RecA(Escherichia coli RecA)의 올소로그(ortholog)이며, 유전자 생성물 RAD51 단백질은 상동 재조합에서 중심역할을 한다.

항암 약제와 같은 많은 치료제는 DNA 손상을 생성하는 그들의 능력을 통해 세포에 대한 그들의 치료 효과를 발휘한다. 암 세포와 같은 세포가, DNA 복구 메카니즘을 갖는다면, 이러한 치료의 치료 효과는 약화 될 수 있으며 원하는 치료 효과를 달성하기 위하여 높은 투약이 필요할 수 있다.

한 측면에서, HDAC 억제제(예컨대 화합물 1)는 암 환자의 세포 DNA 복구 활성을 감소시키기 위하여 사용된다.

한 측면에서, 조합 치료로 HDAC 억제제(예컨대 화합물 1)를 사용함으로 서 세포 DNA 복구 활성을 감소시키는 암 치료 방법이다. HDAC 억제제(예컨대 화합물 1)가 RAD51 또는 BRCA1을 포함하는 DNA 복구 메카니즘을 간섭하는 조합 치료 방법이 기술된다.

한 측면은 하기를 포함하는 DNA의 비상동 말단 접합의 결함과 연관된 암 치료 방법이다: (a) DNA의 비상동 말단 접합의 결함과 연관된 암을 갖는 인간에게 치료적 유효량의 HDAC 억제제(예컨대 화합물 1)투여; 및 (b) 세포 DNA를 손상시킬 수 있는 치료제를 인간에게 투여.

DNA의 비상동 말단 접합의 결함은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 유전자의 결함을 포함한다: Ku70, Ku80, Ku86, Ku, PRKDC, LIG4, XRCC4, DCLRE1C, 및 XLF. 한 측면에서, 암은 버키트(Burkitt's) 림프종, 만성 골수성 백혈병, 및 B-세포 림프종으로부터 선택된다. 한 측면에서, 암은 여기에서 기술된다.

한 측면에서, HDAC 억제제(예컨대 화합물 1)는 인간의 텔로미어(ATL) 포지티브 암의 대안적인 연장 치료에 사용된다.

RAD51 활성을 억제하는 것(예컨대 HDAC 억제제(예컨대 화합물 1))을 포함하는 추가의 조합 치료제, 치료 전략, 등은 미국 특허 공보 제 2008015387호 및 WO 08/082856호에 개시된다(이들 양자는 여기에서 참고로 인용된다).

키트/ 제조품( Kits / Articles of Manufacture )

여기에서 기술된 용도의 치료 방법에 사용하기 위하여, 키트 및 제조품도 또한 기술된다. 이러한 키트는 캐리어, 패키지, 또는 바이알, 관, 등과 같은 하나 이상의 용기를 받도록 구획화된 용기를 포함하며, 각각의 용기(들)은 여기에서 기술된 방법에 사용된 별개의 요소 중 하나를 포함한다. 적절한 용기는 예를 들어, 병, 바이알, 주사기, 및 시험관을 포함한다. 한 실시양태에서, 용기는 유리 또는 플라스틱과 같은 다양한 물질로부터 형성된다.

여기에서 제공된 제조품은 포장 물질을 함유한다.

약학적 제품의 포장에 사용하기 위한 포장 물질은, 예컨대, 미국 특허 제5,323,907호, 제5,052,558호 및 제5,033,252호를 포함한다. 약학적 포장 물질의 예는, 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 선택된 제제 및 의도된 투여 및 치료 모드(mode)에 적절한, 블리스터 팩(blister packs), 병, 관, 펌프, 가방(bags), 용기, 병, 및 임의의 포장 물질을 포함한다. 여기에서 제공된 화합물 및 조성물의 제제의 다양한 배열이 고려된다.

이러한 키트는 여기에서 기술된 방법에서 사용에 관한 식별 설명 또는 라벨 또는 지침을 임의로 포함한다.

한 실시양태에서, 라벨(label)은 용기 상에 또는 용기와 연관되어 있다. 한 실시양태에서, 라벨은 라벨을 형성하는 문자, 숫자 또는 기타 문자가 용기 자체에 부착, 성형 또는 새겨져 있을 때 용기 상에 있으며; 예컨대, 패키지 삽입으로서, 용기를 또한 보유하는 리셉터클 또는 캐리어 내에 라벨이 존재할 때, 라벨은 용기와 연관된다. 한 실시양태에서, 라벨은 내용물이 특정한 치료 적용을 위해 사용된다는 것을 나타내기 위하여 사용된다. 라벨은 또한 여기에서 기술된 방법과 같은, 내용물의 사용을 위한 안내를 나타낸다.

특정 실시양태에서, 약학적 조성물은 여기에서 제공된 화합물을 함유하는 하나 이상의 단위 제형을 함유하는 팩 또는 디스펜서 디바이스 내에 존재한다. 팩은, 예를 들어, 블리스터 팩과 같은 금속 또는 플라스틱 호일을 함유한다. 한 실시양태에서, 팩 또는 디스펜서 디바이스는 투여에 대한 지침이 수반된다. 한 실시양태에서, 팩 또는 디스펜서는 또한 약제의 제조, 사용, 또는 판매를 규제하는 정부 기관에 의해 규정된 형태로 용기와 연관된 안내문을 수반하며, 이 안내문은 인간 또는 동물 투여에 대한 약물 형태가 기관에 의해 승인된 것을 반영하는 것이다. 이러한 안내문은, 예를 들어, 처방약, 또는 승인된 제품 삽입에 대하여 미국 식품 의약품 안전청에 의해 승인된 라벨링이다.

실시예

이들 실시예는 단지 설명을 목적으로 제공되는 것이며 여기에서 제공된 특허청구범위의 범주를 제한하는 것은 아니다.

화합물 1, HC1 의 합성

화합물 1, HC1은 그의 내용 전체가 여기에서 참고로 인용된 미국 특허 제7,276,612호의 실시예 7에서 요약된 바와 같이 제조되었다.

실시예 1: 화합물 1의 IV 용액

화합물 1은 인간의 초기 임상 시험을 위해 정맥내(IV) 용액으로서 제제화되었다. IV 용액은 등장 식염수로 희석 후 주입 투여를 하기 위한 수용액 제제이다. 각각의 일회용 바이알은 등장 식염수 및 pH 4.0-4.5의 50mM 락테이트 완충액 내에 화합물 1의 5mg/mL(0.5%) 용액 25mL를 함유한다. 임상 제제 내의 모든 부형제는 컴펜디얼(compendial)이며, 일반적으로 비경구 제제에서 사용된다. 제제의 정량적 조성은 표 1에 주어진다. 권장하는 저장 상태는 2-8℃이다.

IV 용액의 정량적 조성(5mg/mL)
성분	백분율 (%w/w)	mg/g (w/w)	전형적인 배치(Typical Batch) (57.5 kg)
화합물1(무수, 유리 염기)	0.5	5.0	0.288 kg
락트산	0.45	4.5	0.259 kg
염화나트륨	0.665	6.65	0.382 kg
주사용수	-	-	적량(Q.S.) 체적
1N 수산화 나트륨* 및/또는 1N 염산* 적량(Q.S.) pH 4.0-4.5±0.2	-	-	적량(Q.S.) pH

실시예 2: 즉시 방출 캡슐

즉시 방출 캡슐은 미정질 셀룰로스, 락토오스, 및 스테아르산 마그네슘과 화합물 1의 HC1 염을 혼합하고, 이어서 혼합물을 젤라틴 캡슐(표 2 참조)에 첨가하여 제제화된다. 캡슐은 두 강도로 제조된다. 20mg 투약 강도는 사이즈 4의 스웨덴 오렌지 경질 젤라틴 캡슐 내에 20mg의 화합물 1의 HC1 염을 포함한다. 100mg 투약 강도는 사이즈 2 암녹색(dark green) 젤라틴 캡슐 내에 100mg의 화합물 1의 HC1 염 을 포함한다. 캡슐은 30cc HDPE병에 포장되고, 유도 밀봉(induction seal)으로 밀봉되며, 어린이에게 안전한 나사형 상단 캡(child resistant screw top cap)으로 덮는다. 20mg 투약 강도는 50 캡슐/병으로 포장된다. 100mg 투약 강도는 30 캡슐/병으로 포장된다. 병은 제어된 실온 20-25℃(68-77 ℉)에서 저장된다.

즉시 방출 캡슐
성분	품질 표준	Mg/캡슐		기능
화합물 1, HCl	제조자의 사양 (Manufacturer's Specification)	20mg(a)	100mg(a)	약학적 활성 성분
Avicel PH113 (미정질 셀룰로스)	NF	68mg	76mg	붕괴제
락토오스, 무수물	NF	15.7mg	17.6mg	희석제
스테아르산 마그네슘	NF	1.3mg	1.5mg	윤활제
(a) 캡슐당 화합물 1의 양은 물 함량 및 순도에 대하여 조정된다

실시예 3: 정해진 시간 방출하는 다중 미립자 박동성 제제( Multiparticulate Pulsatile Formulation with Timed Release )

80g의 염화 나트륨 및 24g의 폴리비닐피놀리돈은 1.2kg의 물에서 용해시키고 400g의 분쇄 화합물 1,HC1을 그 안에서 현탁 시킨다.

유동층 코터에, 400g의 전분/당 시드(30/50 메쉬)는 온풍(warm air)에서 현탁시키고 시드가 원하는 약물 효력으로 균일하게 코팅될 때까지 화합물 1, HC1 현탁액으로 분무 코팅한다 .

이소프로필 알콜 내의 스테아르산 마그네슘은 건조 중합체 대 스테아르산 마그네슘의 2:1 비로 Eudragit NE30D(독일, 바이테르스타트(Weiterstadt)의 롬 파마(Rohm Pharma))와 혼합된다. 충분한 양의 중합체 현탁액은 활성 코어 상에 분무하여 펠릿 집단(population of pellets)에 대한 특정 지연 시간(lag time) 및 방출 속도를 달성하도록 하는 특정한 필름 코팅 두께를 제공한다. 최종 코팅 펠릿은 50℃에서 2 시간 동안 건조하여 수분을 완전히 제거하여 코어 성분을 안정화한다.

절차는 상이한 지연 시간 및 방출 속도를 갖는 상이한 코팅 두께를 사용하여 하나 이상의 배치로 반복하였다. 이 실시예에서, 두 집단(populations)이 제조되며, 하나는 10중량% 코팅을 획득하였고 다른 하나는 30중량% 코팅을 획득하였다. 단위 용량은 소정 비율로 두 집단을 함께 혼합하고 혼합물로 캡슐을 충전하여 제조된다.

인간에게 단위 용량의 경구 투여 후, 펠릿의 제 1 집단은 약 2-3 시간의 초기 지연 시간이 경과 할 때까지 화합물 1, HC1은 방출을 시작하지 않는다. 펠릿의 제 2 집단은 약 6-7 시간의 초기 지연 시간이 경과 할 때까지 화합물 1, HC1은 방출을 시작하지 않는다. 펠릿의 각 집단의 평균 방출 시간(약물의 반이 방출될 때의 시간)은 적어도 3-4 시간 서로 분리되어야 한다.

유동층 코터(coaters)는 당업계에 공지되어 있지만, 당업계에 공지된 기타 코팅 장치 및 방법이 그 대신에 사용될 수 있다.

실시예 4: 정해진 시간 방출하는 대안적인 다중 미립자 박동성 제제

활성 코어는 실시예 3에서와 같이 제조하였다. 스테아르산 마그네슘 및 트리아세틴 가소제는 1:0.6:2의 건조 중량비로 Eudragit RS 30D 현탁액과 혼합하였다. 중합체 현탁액은 각기 특정 코팅 두께를 갖는 복수의 집단을 제조하여 사용시의 수성 환경에서 약물의 특정 지연 시간 및 방출 속도를 제공하는 실시예 3에서와 같은 코어 상에 코팅하였다.

상이한 펠릿의 집단이 혼합되고 혼합물은 실시예 3에서 기술된 바와 같이 캡슐을 충전하기 위해 사용되었다.

실시예 5: 박동성 제제-캡슐 내의 정제

화합물 1, HCl 염을 투여하기 위한 박동성 방출 제형은 (1) 각기 상이한 방출 프로필을 갖는 두개의 개별 압축 정제를 제제화하고, 이어서 (2) 젤라틴 캡슐로 두 정제를 캡슐화(encapsulating)하고, 그후 캡슐을 밀봉 및 밀폐하여 제조된다. 두 정제의 성분은 하기와 같다.

정제 1(코팅 없음)
성분	기능	정제당 양
화합물1, HC1	활성제	20.0mg
디칼슘 포스페이트 디하이드레이트	희석제	38.5mg
미정질 셀룰로스	희석제	38.5mg
나트륨 전분 글리콜레이트	붕괴제	2.4mg
스테아르산 마그네슘	윤활제	0.6mg

정제는 개별 약물 입자의 습식 과립화에 의해 제조되며, 기타 코어 성분은 유동층 조립기를 사용하여 수행될 수 있거나, 또는 성분의 혼합물을 직접압축하여 제조된다. 정제 1은 투여 후 1-2 시간 내에 활성제를 완전히 방출하는 즉시 방출 제형이다.

즉시 방출 정제의 반이 지연 코팅 No.1 로 코팅되어 정제 2를 제공한다. 정제 2는 투여 후 약 3-5 시간으로 화합물 1, HCl의 방출을 지연한다. 즉시 방출 정제의 반은 지연 코팅 No.2로 코팅하여 정제 3을 제공한다. 정제 3은 투여 후 약 4-9 시간에 화합물 1, HCl의 방출을 지연한다. 코팅은 분무-코팅 등과 같은 종래의 코팅 기술을 사용하여 수행된다.

정제 2(코팅 있음)
성분	기능	중량
정제 1	활성제 함유 "코어"	100.0mg
Eudragit RS30D	지연 방출 코팅 물질	8.0mg
탈크	코팅 성분	6.0mg
트리에틸 시트레이트	코팅 성분	2.0mg

정제 3(코팅 있음)
성분	기능	중량
정제 1	활성제 함유 "코어"	100.0mg
Eudragit RS30D	지연 방출 코팅 물질	12mg
탈크	코팅 성분	7mg
트리에틸 시트레이트	코팅 성분	3.0mg

환자에게 캡슐의 경구 투여는 투여 후 약 3-5 시간에 일어나는 화합물 1, HCl의 초기 방출, 및 투여 후 약 7-9 시간에 일어나는 제 2 정제로부터의 화합물 1, HCl의 방출의 두 펄스를 갖는 방출 프로필이 발생하여야 한다.

실시예 6: 박동성 제제-캡슐 또는 정제 내의 비드

약물 함유 비드가 정제 대신에 사용되었다는 것만 제외하고 실시예 5의 방법을 반복한다. 즉시 방출 비드는 락토오스와 같은 불활성 지지체 물질을 약물로 코팅하여 제조된다. 즉시 방출 비드는 약 3-5 시간의 약물 방출 없는 기간을 제공하기에 충분한 양으로 장용성 코팅 물질을 사용하여 코팅된다. 비드의 제 2 분획은 약 7-9 시간의 약물 방출 없는 기간을 제공하기에 충분한 더 많은 양의 장용성 코팅 물질로 즉시 방출 비드를 코팅하여 제조된다. 코팅된 비드의 두 군은 실시예 5에서와 같이 캡슐화되거나, 또는 단일 박동성 방출 정제로 쿠션제(cushioning agent)의 존재하에 압축된다.

실시예 7: 지속 방출 정제

화합물 1, HCl의 지속 방출 정제는 지속 방출 부형제의 첫 번째 제조에 의해 제조된다. 지속 방출 부형제는 필요량(requisite amounts)의 크산탄 고무, 로커스트 빈 고무, 약학적으로 허용되는 소수성 중합체 및 불활성 희석제를 고속 믹서/조립기에서 2분간 건식 혼합(dry blending) 하여 제조된다. 초퍼(choppers)/임펠러(impellers)를 수행하면서, 물은 첨가하고 혼합물은 또 다른 2분간 과립화 하였다. 과립화 후 유동층 건조기에서 건조하여 4 내지 7%의 건조 중량 손실("LOD") 되었다. 과립화 후 20메쉬 스크린을 사용하여 미분쇄하였다. 지속 방출 부형제의 성분은 하기 표 6에 명시된다:

지속 방출 부형제 혼합물
성분	중량%
크산탄 고무	10
로커스트 빈 고무	10
카르복시메틸 셀룰로스	30
덱스트로스	50
물	23*
* 처리 동안 제거됨

다음, 상기에서 상세히 기술된 바와 같이 제조된 지속 방출 부형제는 10분 동안 V-블렌더 내에서 화합물 1, HCl의 원하는 양과 건식 혼합하였다. 하기 실시예를 위한 적절량의 타정 윤활제 Pruv®(나트륨 스테아릴 푸마레이트, NF)를 첨가하고 혼합물은 또 다른 5분 동안 혼합하였다. 최종 혼합물은 10중량%의 화합물 1, HCl을 함유하는 각각의 정제로 압축된다. 제조된 정제는 500mg(직경은 3/8 인치이다; 경도는 2.6 Kp이다)의 중량이다. 정제의 비율은 하기 표 7에 명시된다.

지속 방출 정제
성분	중량%
표 6의 지속 방출 부형제 혼합물	88.5
화합물1, HC1	10
나트륨 스테아릴 푸마레이트	1.5

용해 시험은 그후 정제 상에서 수행된다. 용해 시험은 자동화된 USP 용해 장치(Paddle 타입 II, pH 7.5 완충액, 500mL 중 50 rpm)에서 실시된다. 정제는 2 시간까지 화합물 1, HCl의 약 30%를 방출되어야 하며, 이어서 12 시간의 말에 화합물 1, HCl의 약 98%가 방출되도록 지속 방출되어야 한다.

실시예 8: 코팅된 지속 방출 정제

지속 방출 부형제는 상기에서 기술된 바와 같이 필요량의 크산탄 고무, 로커스트 빈 고무 및 불활성 희석제를 건식 혼합하여 제조된다. 과립화의 여분의 2분은 성분의 첨가 후 사용되었다(후첨가(post-addition) 과립화의 총 4분 동안). 에틸셀룰로스 수성 분산액은 상기 방법에서 물로 대체되었다. 지속 방출 부형제의 성분은 표 8에 기술된다.

지속 방출 부형제
성분	중량%
크산탄 고무	12
로커스트 빈 고무	18
덱스트로스	65
에틸셀룰로스 수성 분산액	5*
* 에틸셀룰로스 수성 분산액은 약 25중량%의 고체를 함유한다. 제제에 첨가된 양(즉 5%)은 고체만이 있다.

크산탄 고무 및 로커스트 빈 고무는 V-블렌더에서 10분 동안 건식 혼합하고, 덱스트로스는 첨가하며, 혼합물은 또 다른 5분 동안 혼합하였다. 그후 에틸셀룰로스 수성 분산액을 첨가하고, 이어서 추가의 5분으로 혼합하였다. 수득한 과립은 그후 타정 윤활제로서 나트륨 스테아릴 푸마레이트를 사용하여 정제로 압축하였다. 정제는 그후 추가의 에틸셀룰로스 수성 분산액으로 코팅하였다. 이것을 달성하기 위하여, 에틸셀룰로스(Surelease®, 400 g)는 물(100 g)과 혼합하여 수성 현탁액을 형성한다. 그후, 정제는 키이스 기계(Keith Machinery) 코팅 팬(직경 350mm; 팬속도 20rpm; 분무-건(spray-gun) 노즐 0.8mm; 정제 층 온도 40℃-50℃; 배치 당 충전(charge per batch) 1kg; 건조한 공기-Conair Prostyle 1250, 60℃-70℃)으로 코팅된다. 정제는 약 5%의 중량을 획득할 때까지 코팅된다. 정제의 비율은 하기 표 9에 명시된다:

코팅된 지속 방출 정제
성분	중량%
표 8의 지속 방출 부형제 혼합물	83.5
화합물1, HC1	10
에틸셀룰로스	5
나트륨 스테아릴 푸마레이트	1.5

용해 시험은 위장관을 통해 모델이 통과하는 방식으로 자동화된 USP 용해 장치에서 수행되었다. 코팅된 정제는 첫 번째 1-2 시간 동안 10% 초과의 화합물 1, HC1을 방출하면 안 되고, 그후 약 90% 내지 100%의 화합물 1, HC1이 12시간 후에 방출되도록 일정한 속도에서 화합물 1, HC1을 방출하여야 한다.

실시예 9: 시험관 내 방출 프로필

용해 프로필은 37℃ 및 100RPM에서 미국 약전 장치 I(Pharmacopeia Apparatus I)을 사용하여 수득 된다. 용해 매질은 0-2 시간 동안 0.1N HC1로 시간의 시작과 함께 변한다. 2 내지 4 시간에서 매질은 pH 6.5의 포스페이트 완충액이고 4 내지 24 시간에서 매질은 pH 7.5의 포스페이트 완충액 이었다.

대안적으로, 용해 프로필은 USP 타입 III(VanKel Bio-Dis II)장치를 사용하여 수행된다.

실시예 10: 시험관 내 공급/공복 용해 프로토콜

시험 제제는 pH, 매질, 교반 및 장치의 효과를 구하기 위하여 다양한 용해 조건 하에서 평가된다. 용해 시험은 USP 타입 III(VanKel Bio-Dis II)장치를 사용하여 수행되었다. 상이점을 구하기 위하여, 있는 경우, 제제의 시리즈에 대하여 공급 상태 및 공복 상태 간의 용해 동력학으로, 시험관 내 용해 실험을 30% 땅콩유를 함유하는 용액("공급(fed)")에서 위장관 모델로 전형적인 식이 지방 부하(dietary fat load)로 수행하였다. 제어는 지방 부하 결여 용액("공복(fasted)")에서 용해속도를 구한다. pH-시간 프로토콜(모델 소화 과정에 대하여 산 내지 알칼리 범위)은 하기 표 10에 명시된다. 교반은 15 cpm이다. 시험된 샘플의 체적은 250mL이다.

공급/공복 용해 프로토콜
장치 매질
"공급"	"공복"	시간	pH
30% 땅콩유	땅콩유 없음	0-1 시간	1.5
30% 땅콩유	땅콩유 없음	1-2 시간	3.5
30% 땅콩유	땅콩유 없음	2-4 시간	5.5
30% 땅콩유	땅콩유 없음	4-12 시간	7.5

정제 상의 장용성 코팅은 공복 및 공급 상태에서 유의하게 상이하지 않은 용해 속도를 제공하는 정제를 제공하는 것으로 예상된다.

실시예 11: 시험관 내 용량 스케쥴 연구

인간 환자로부터의 약동학(pk) 자료는 인간 세포주를 사용한 다양한 투약 요법의 모델에 사용되었다: 저캣(Jurkat)(백혈병) 및 HCT-116(결장 종양). 인간 세포주는 HDAC 억제제(예컨대 화합물 1)로 처리 또는 처리되지 않았다. 세포를 배양하고, 상이한 요법 및 농도에 따라 상응하는 투약 요법으로 모델을 처리하고(연속적으로 낮은 용량: 0.2μΜ; 정맥내(IV): 2μΜ 3 시간 + 0.3μΜ 4 시간; 경구 BID: 0.4μΜ 4 시간x2,4 시간 떨어져서; 경구 연속 BID: 0.4μΜ 8 시간; 경구 연속 TID: 0.266μΜ 12 시간), 그후 세척하여 인간 생체 내 PK를 모방한다.

도 1 및 2는 시험관 내 용량 스케쥴 연구의 결과를 요약한다. 적어도 8 시간 동안 HDAC 억제제(즉, 화합물 1)의 연속 노출은 양호한 효능이 제공되는 것으로 측정되었다. 1일 2회 경구 투약(oral bid dosing)은 8시간 노출 모델의 IV 투약과 유사하게, 그 사이 중단이 있는 것보다 연속적으로 주어질 때(즉 4 시간 떨어져서) 더 효능이 있다. 1일 3회(tid) 경구 투약은 연속 0.2uM 레벨 접근에서 1일 2회(bid) 투약보다 더 우수하였다.

세포 생존능(cell viability)은 아넥신(annexin) V-FITC 및 프로피디움 요오드화물(PI)로 염색 후 형광 활성 세포 분류장치(FACS)를 사용하여 아포토시스의 분석에 의해 시험 되었다. 간단히, 치료 후, lxlO⁶ 세포는 인산염 완충 식염수(PBS)로 세척하고 그후 제조자의 프로토콜에 따라 결합 완충제 내의 아넥신V-FITC /PI로 라벨 된다. FITC 및 PI의 형광 신호는 베크만 쿨터(Beckman Coulter) FACS 기기(풀러턴, CA) 상의 각기 518nm 및 620nm에서 검출되었다. 자료는 플로우 조 소프트웨어(Flow Jo software)(Tree Star, 애슐랜드, OR)를 사용하여 분석되었다.

실시예 12: 진행암 환자에서 경구 캡슐 형태의 화합물 1, HCl 의 안전성 및 내약성( Tolerability)의 단계 1 시험

이것은 진행암 환자에게 경구 투여된 화합물 1, HCl의 안전성, 약동학, 및 약역학에 대한 단계 1 용량 에스컬레이션 연구(Phase 1 dose-escalation study)이다.

목적

이 연구는 진행암 환자의 심각한 부작용을 야기함이 없이 취할 수 있는 화합물 1, HCl의 가장 높은 용량을 구하고자 하는 것이다. 연구는 연구 약물(화합물 1, HCl)의 안전성 및 치료 스케쥴이 환자에 의해 견딜 수 있는지의 여부를 볼 것이다.

연구 계획( Study Design )

단계 1 용량 에스컬레이션 연구에서, 7 코호트(cohorts) 이하는 최대 내성 용량(maximum tolerated dose)이 도달될 때까지 28일 주기 내에 3가지 상이한 투약 스케쥴(5일 투약 이어서 2일 무투약; 5일 투약 이어서 9일 무투약; 7일 투약 이어서 7일 무투약)에 따라, 화합물 1, HCl을 30mg/m²의 출발 용량으로, 약 4-6 시간 떨어져서, 90mg/m²이하로, 하루에 2 또는 3회 경구로 받을 것이다.

적격성( Eligibility)

환자는 하기 기준을 만족하여야 한다: 18세 이상; 표준 요법후 재발 되었거나 또는 표준 요법이 없는, 조직학적으로 확인된, 측정가능한 고형 종양, 비호지킨 림프종, 호지킨 질환, 만성 림프구 백혈병, 또는 다발성 골수종; 어려움 없이 경구용 캡슐을 삼키는 능력; 예상 수명(estimated life expectancy) > 12주; ECOG 수행능 상태(performance status) ≤ 2; 크레아티닌(Creatinine) ≤ 1.5 x 기관의 정상 상한치(upper limit of normal)(ULN); 총 빌리루빈(bilirubin)≤ 1.5 x 기관의(institutional) ULN(기록된 길버트 증후군(Gilbert's syndrome)으로부터 상승되지 않는한); AST 및 ALT ≤ 2.5 x 기관의 ULN(간 전이의 존재에서 ≤ 5 x 기관의 ULN); 혈소판 수 ≥ 100,000/μL; ANC ≥ 1500/μL; Hgb≥ 9.0 g/dL; 코르티코스테로이드 상에 없는 이전에 치료된, 안정한, 증상이 없는 뇌 전이 환자는 적격이다; 의지 및 서면 동의서에 서명할 수 있다.

결과

즉시 방출 캡슐 제제를 통해 전달될 때, 화합물 1의 치료 효과는 투약을 위한 스케쥴 날짜에 2 또는 3 연속 용량(각각의 용량은 4 내지 6 시간 떨어져서 투여된다)으로 달성된다. 용량은 각각의 날에 동일한 시간에서 주어진다. 0.63 내지 2.15 μΜ·h의 일일 노출 범위에 걸쳐 1일 3회(TID) 연속적인 투약은 1일 2회(BID) 연속적인 투약과 비교할 때 더 높은 그레이드의 혈소판 감소증과 관련되었다. 즉시 방출 캡슐 제제를 통해 전달되었을 때, 화합물 1의 치료 효과는 투약을 위해 스케쥴한 날짜에 4 내지 6시간 떨어져서 2 용량 투여로 달성되었다. 2 용량은 제 1 용량으로부터 약 4 내지 6 시간에 제 2 용량을 투여하여, 각 날의 동일한 시간에 제공된다.

고형 종양 및 림프종 환자에서, 화합물 1에 대한 약역학적 반응은 경구 투약 7 연속 일에 이어 투약 없이 7 연속 일로 구성된 주기로 환자가 약물을 받을 때 그레이드 4 혈소판 감소증(혈소판 수 <25,000/mm²)의 제한된 발병률이 달성되었다. 환자가 <25,000/mm²으로 혈소판의 치료-관련 감소를 경험한 경우, 경구 투약 5 연속 일에 이어 투약 없이 9 연속 일로 구성된 주기의 용량으로 혈소판 감소증의 중증도는 개선될 수 있다.

하기 약동학 정보는 실시예 2의 캡슐 제제의 30mg/mm² 용량을 받는 환자에 대하여 구하여 진다. 고형 종양 암 환자는 실시예 2의 캡슐 제제의 30mg/mm² 용량을 받는다. 24 시간 이하의 후 투약(post-dosing) 동안 수집된 혈액 샘플은 약동학 평가를 위해 분석되었다. 혈장은 원심분리로 수확하고 분석할 때까지 약 -70℃에서 저장하였다. 화합물 1의 농도는 HPLC 구배 시스템(휴렛 팩커드 모델(Hewlett Packard model) 1100)을 사용하여 혈장 내에서 구하여지며 Sciex API 3000 및 역상 컬럼(Phenomenex, Luna C18, 3.0㎛, 50 x 2 mm i.d.)으로 구성되었다. 이동상 구배는 물 중에 0.2% 포름산(A) 및 메탄올 중 0.2% 포름산(B)으로 구성된다. 유속은 0.4mL/분이며, 실행 시간은 2.75분이었다. 약동학 분석은 WinNonlin Professional Edition(Pharsight Corporation, 버전 5.2)을 사용하여 수행되었다. 공칭(nominal) 샘플링 시간 및 공칭 용량 레벨을 사용하였다. 화합물 1의 혈장 농도에 대한 AUC_{0 -4h}는 0.272 ± 0.051μΜ·h(평균±SE) 이었다.

60mg/mm²의 용량에서 평균 AUC_{0 -8h} 에 대한 95% 신뢰 범위는 30mg/mm² 즉시 방출 캡슐 제제의 단일 투약을 기준으로 0.210 내지 0.742μΜ·h인 것으로 추정된다. 하루에 한번 제어 방출형 경구용 제제에 대한 복용량-정규화 평균 AUC_{0 -8h}은 0.0035 내지 0.0124(μΜ·h)/(mg/m²) 범위로 계산된다.

실시예 13: 조합 치료: 신경 모세포종 시험관 내 및 생체 내 모델에서 보르테조밉 및 화합물 1.

신경 모세포종의 현재의 치료는 화학 내성(chemo-resistance)으로 인하여 종종 실패한다. 현재의 연구는 신경 모세포종의 치료에서 화합물 1 및 프로테아좀 억제제, 보르테조밉의 효과를 시험한다.

신경 모세포종 세포주 및 환자 유래의 원발 신경 모세포종 배양액은 보르테조밉, 화합물 1 단독 또는 양자의 약제의 조합으로 48 시간 동안 처리하였다. 세포는 또한 HDAC 억제제 보리노스타트, 나트륨 부티레이트, 및 발프로산으로 처리되고 생존율은 칼세인(calcein)의 AM 분석에 의해 평가되었다. 처리된 세포로부터 mRNA는 U133+ mRNA 발현 배열 및 독창석 분석을 사용하여 6 및 24 시간에서 평가되었다. 디클로로플루오레세인(DCF)은 활성 산소종(ROS)을 측정하기 위해 사용되었다. 세포 생존능 검정은 N-아세틸시스테인(NAC)의 존재하에 반복되었다. 웨스턴 블롯은 카스파제-3 및 PARP 절단을 평가하였다. 누드 마우스는 10⁷ SMS-KCNR 세포 피하로 주입하고 및 0.5mg/kg 보르테조밉, 12.5mg/kg 화합물 1, 또는 두 약제의 조합의 일일 용량으로 처리하였다. 종양은 1 주에 2회 측정 및 이미지화하였다.

신경 모세포종 세포주 및 환자의 세포는 <50nM의 보르테조밉에 대한 IC₅₀ 및 <200nM의 화합물 1에 대한 IC₅₀ 으로 보르테조밉 및 화합물 1에 대하여 민감성을 나타내었다. 보르테조밉 및 화합물 1의 조합은 상승적이었다. 발현 분석은 NOTCH 2 및 그의 리간드 뿐만 아니라 c-jun의 상향 조절을 나타내었다. NFk-B 및 MYCN은 양자가 유의하게 하향 조절되었다. DCF 분석은 ROS의 형성을 나타내었으며, 생존능 검정은 NAC의 존재하에 카스파제-중재 아포토시스의 억제를 나타내었다. 신경 모세포종 이종이식(xenograft) 마우스 모델은 유의한 생존 이익을 갖는 단일 약제 치료 군과 비교할 때 보르테조밉 및 화합물 1 양자로 처리된 마우스에서의 종양 체적이 감소하는 것으로 나타났다.

보르테조밉 및 화합물 1은 시험관 내 및 생체 내 양자에서 신경 모세포종을 상승적으로 억제하였다(도 10). 이 조합 치료는 마우스 모델에서 효과적이었으며 잘 견디었다.

실시예 14: 암 치료에서 벤다무스틴 및 HPAC 억제제의 조합 치료

결장암: HCT-116(결장암) 고형 종양은 HDAC 억제제(즉, 화합물 1) 또는 벤다무스틴 또는 화합물 1 및 벤다무스틴의 조합으로 처리하였다. 세포는 배양하고, 상응하는 투약 요법으로 상이한 요법 및 농도에 따라 모델에 처리하고, 그후 세척하여 인간 생체 내 PK를 모방한다. 벤다무스틴 및 HDAC 억제제(즉, 화합물 1)의 조합의 경우, 세포는 18 시간 동안 HDAC 억제제(즉, 화합물 1)의 용량을 변화시켜 초기에 처리하고, 이어서 3일 동안 벤다무스틴의 용량을 변화시켜 치료하였다.

도 3에서 알 수 있는 바와 같이, HDAC 억제제(즉, 화합물 1)의 부재하에 100μΜ 이하의 벤다무스틴의 투여는 단지 10% 부근의 비생존성(non-viable) 세포를 초래한다. 그러나, 도 3에서 명백히 나타낸 바와 같이, 벤다무스틴 및 HDAC 억제제(즉, 화합물 1)의 조합은, 개별적으로 투여된 화합물보다 매우 효능이 있으며 유의하게 더 효과적이다. 표 11에서 나타낸 바와 같이, 복합제는 상승적인 작용의 메커니즘을 나타내는 1 미만의 조합 인덱스(CI)를 갖는다. 따라서 벤다무스틴 및 화합물 1은 시험관 내 및 생체 내 양자에서 상승적으로 결장암을 억제한다.

결장암에 대한 화합물 1 및 벤다무스틴의 조합 인덱스
화합물-1 μM	벤다무스틴 μM	조합 인덱스
0.05	25	0.463
0.05	50	0.579
0.05	100	0.481
0.1	25	0.673
0.1	50	0.248
0.1	100	0.324
0.2	25	0.262
0.2	50	0.172
0.2	100	0.216

다발성 골수종: 3개의 상이한 다발성 골수종 세포주 U266, NCI-H929 및 RPMI-8266을 HDAC 억제제(즉, 화합물 1) 및 벤다무스틴의 상승적 활성에 대하여 시험하였다. 도 4는 U266 세포주로부터의 결과를 묘사하는 것이다. 벤다무스틴 및 화합물 1의 복합제로 처리된 세포에 대한 아포토시스 마커(apotosis markers)의 큰 증가는 복합제가 정말로 효능 있는 다발성 골수종 억제제임을 나타낸다. 표 12는 복합제가 상승적인 작용의 메커니즘을 나타내는 1 미만의 조합 인덱스(CI)를 갖는다. 벤다무스틴 및 화합물 1은 시험관 내 및 생체 내 양자에서 상승적으로 다발성 골수종을 억제한다.

다발성 골수종에서 화합물 1 및 벤다무스틴 조합 치료에 대한 조합 인덱스
화합물-1 μM	벤다무스틴 μM	조합 인덱스
100	30	0.378
200	60	0.479
300	90	0.317

림프종: HDAC 억제제(즉, 화합물 1) 및 벤다무스틴의 조합 투여의 효과는 상이한 타입의 림프종에서 연구되었다. 상승적 활성은 외투 세포 림프종(mantle cell lymphomas) 및 또한 미만성 거대 세포 림프종(diffuse large cell lymphomas)에서 HDAC 억제제(즉, 화합물 1) 및 벤다무스틴의 복합제에 대하여 관측되었다. 도 5A 및 도 5B는 HDAC 억제제(즉, 화합물 1) 및/또는 벤다무스틴으로 처리된 림프종 세포에서 아포토시스 마커의 증가를 묘사한다. 도면은 HDAC 억제제(즉, 화합물 1)와 벤다무스틴 조합의 증진된 효능을 명백히 나타낸다. 표 13은 복합제가 상승적인 작용의 메커니즘을 나타내는 1 미만의 조합 인덱스(CI)를 갖는다는 것을 나타낸다. 도 5A-5B 및 표 13을 근거로, 벤다무스틴 및 화합물 1은 시험관 내 및 생체 내 양자에서 상승적으로 림프종을 억제한다는 것이 추정된다.

림프종에서 화합물 1 및 벤다무스틴 조합 치료에 대한 조합 인덱스
화합물-1 μM	벤다무스틴 μM	조합 인덱스
100	10	0.602
200	20	0.686
300	30	0.541

HDAC 억제제를 사용한 예비치료( pre - treatment )는 벤다무스틴과의 조합에서 매우 양호한 강화 작용( potentiation )을 제공한다.

H929 다발성 골수종 세포는 1 또는 3일 동안 HDAC 억제제(즉, 200nM의 화합물 1) 또는 벤다무스틴(50uM)으로 처리하였다. 첨가 순서는 벤다무스틴 또는 HDAC 억제제를 첫 번째로 첨가하고, 그후 24 시간 후에 두 번째를 첨가하여 시험하였다. HDAC 억제제(즉, 화합물 1)에 이어 24시간 후 벤다무스틴의 첨가는 이 시리즈에서 대부분의 세포사를 유도하였다(도 8).

실시예 15: 벤다무스틴 및 HDAC 억제제의 상승적 작용에서 RAD51 의 역할

RAD51 유전자는 BRCA1 , BCRA2 및 종양 억제 유전자, p53을 포함하는 다수의 키(key) 암 유전자와 연관되어 있다. RAD51의 활성은 p53과의 직접 단백질-단백질 상호작용에 의해 조절된다. p53이 부재 또는 돌연변이 되는 경우, RAD51은 DNA 복구 활성을 증진시킨다. 증진된 RAD51 활성의 순 효과는 암 세포가 효과적으로 DNA 손상을 복구하여 방사선 및 화학 요법 치료를 무력화시키는 것을 허용한다.

도 3에서 알 수 있는 바와 같이, HDAC 억제제(즉, 화합물 1)의 부재하에 100uM 이하의 벤다무스틴의 투여는 단지 10% 부근의 비생존성 세포를 초래한다. 그러나, 도 3에서 나타낸 바와 같이, 벤다무스틴 및 HDAC 억제제(즉, 화합물 1)의 복합제는, 개별적으로 투여된 화합물보다 매우 효능이 있으며 유의하게 더 효과적이다. 표 11에서 나타낸 바와 같이, 복합제는 상승적인 작용의 메커니즘을 나타내는 1 미만의 조합 인덱스(CI)를 갖는다(Calcusyn을 사용하여 추(Chou) 및 탈레이(Talay) 방법을 기준으로 함(Biosoft, 퍼거슨, MO)). 따라서 벤다무스틴 및 화합물 1은 시험관 내 및 생체 내 양자에서 상승적으로 결장암을 억제한다.

도 6A는 HDAC 억제제(즉, 화합물 1), 및 HDAC 억제제(즉, 화합물 1) 및 벤다무스틴의 복합제에 의한 RAD51의 하향 조절을 나타낸다. HDAC 억제제(즉, 화합물 1) 및 벤다무스틴 조합의 상승적 활성은 HDAC 억제제(즉, 화합물 1)에 의한 RAD51의 하향 조절에 기인하는 것으로 가정된다. RAD51은 상동 재조합(HR)의 필수 성분을 나타내며, 두개의 주요 DNA 이중 가닥 절단(double-strand break)(DSB)중의 하나는 세포의 경로를 복구하며; 그의 성분 중 두 성분인 Ku-70 및 DNA-PKcs에 의해 여기에서 나타낸 제 2 경로, 비상동 말단-접합(NHEJ)은 이들 치료에 영향을 주지않는다. 도 6B 및 6C는 화합물 1 및 벤다무스틴의 복합제가 다발성 골수종 세포주 NCI-H929 및 U266에서 카스파제 절단 및 아포토시스를 상승적으로 증진시킨다는 결과를 초래한다는 것을 나타낸다. 상기에서 설명된 바와 같이, 벤다무스틴-화합물 1 조합의 상승적 항-다발성 골수종 활성은 HDAC 억제제(즉, 화합물 1)에 의해 야기된 RAD51 레벨의 감소에 기인하는 것일 수 있다.

도 9는 저캣(Jurkat) 세포에서, HDAC 억제제(즉, 화합물 1)을 사용한 예비 치료는 벤다무스틴-유도 RAD51 상향조절을 억제하고, 따라서 DNA 손상의 복구를 억제하고 벤다무스틴의 작용을 증대시키는 것을 나타낸다. 세포는 0.2uM HDAC 억제제(즉, 화합물 1)로 하루 일찍 예비치료하고, 그후 20uM 벤다무스틴은 1일 동안 첨가하였다.

실시예 16: HDAC -억제제 단독 또는 벤다무스틴과의 조합으로 투여된 H929( 다발성 골수종) 베어링( bearing ) 암컷 SCID 마우스를 사용한 종양 성장 억제 연구

H929 세포주의 종양 성장 억제는 5 연속일 동안 복강내 경로(IP)에 의해 BID로 화합물 1과 같은 HDAC-억제제를 투여하고 이어서 2일 투여하지 않는 2 내지 3 완전 투약 주기에 대하여 암컷 SCID 마우스에서 평가되었다. 마우스는 100μL/마우스의 체적으로 1 x 10⁷ 세포의 밀도에서 H929 MM 세포로 오른쪽 뒤 옆구리(right hind flank)에 피하로 접종하였다. 4군의 동물(n=8/군)은 비히클(BID, IP, 5d/wk), PCI-24781 단독(12mg/kg BID, IP, 5d/wk), 벤다무스틴 단독 5.0mg/kg(qd, IP, 2d/wk Tu, Th) 또는 복합제를 받았다. 체중 및 종양 측정은 모든 동물에 대하여 각 주에 최소 2회 수집하였다. 혈액 및 종양 샘플은 약역학적 평가를 위해 연구 종료에 수집되었다.

도 7에서 나타낸 바와 같이, HDAC-억제제 및 벤다무스틴 단독은 각기 73% 및 79%의 종양 성장 억제를 나타내었고 반면 복합제는 93%의 상당히 더 우수한 종양 성장 억제를 나타내었다. 연구의 말기에 체중 손실은 단일 약제에 대하여 <2.2% 이었고 복합제에 대하여 8.1% 이었다. 따라서, 벤다무스틴과의 HDAC-억제제의 조합은 체중 손실에 의해 측정된 허용되는 독성으로, 단일 약제 단독과 비교하여 H929 다발성 골수종 종양 성장에 대하여 유의하게 더 우수한 억제를 생성한다.

실시예 17: 클로로퀸 , 페리포신 , 또는 백금과의 조합에서 HDAC -억제제

클로로퀸과 조합된 HDAC-억제제:

도 11에서 나타낸 바와 같이, 여기에서 기술된 HDAC 억제제(예컨대, 화합물 1)는 클로로퀸과 상승적으로 작용한다는 것을 알 수 있다. 클로로퀸은 자가포식 억제제가다. 따라서, 복합제는 HDAC 억제제(즉, 화합물 1)에 의해 활성화된 아포토시스 경로(apoptotic pathway)로 종양 및/또는 골수종 세포를 유도하는 것으로 가정된다.

페리포신과 조합된 HDAC-억제제:

페리포신은 AKT 경로 억제제가다. 도 12에서 나타낸 바와 같이, 최대 24 시간 동안 HDAC 억제제(즉, 화합물 1)로 HCT-116 세포를 예비치료하고 이어서 페리포신의 투여는 골수종 세포주 및 결장 종양 세포에서 페리포신 및 HDAC 억제제(즉, 화합물 1)의 상승 작용을 초래한다.

백금과 조합된 HDAC 억제제(즉, 화합물 1):

여기에서 기술된 HDAC 억제제는 시스플라틴 및 카르보플라틴과 같은 백금 함유 약제와 상승적으로 종양 세포를 억제하는 것으로 나타난다. 중요하게는, 백금-내성 종양 세포에서, HDAC 억제제는 시스플라틴 및/또는 카르보플라틴과의 조합에서 종양의 억제에 효과적임이 입증되었다. 도 13은 시스플라틴 및 여기에서 기술된 HDAC 억제제(즉, 화합물 1)의 조합에 의한 백금-내성 난소 종양 세포의 상승적 억제를 입증한다.

여기에서 기술된 실시예 및 실시양태는 단지 설명적인 목적을 위한 것이며 당업자에게 암시된 다양한 변형 또는 변화는 명세서의 정신 및 범위, 및 첨부된 특허청구 범위의 범주 내에 포함된다. 당업자라면 알 수 있는 바와 같이, 상기 실시예에서 명시된 특정 성분은 기타 기능적으로 동등한 성분, 예컨대, 희석제, 결합제, 윤활제, 충전제, 코팅제, 등으로 대체될 수 있다.

Claims (27)

1. 복합제(combination)가 개별, 순차 및/또는 동시 투여에 적절한 벤다무스틴(bendamustine) 및 HDAC 억제제를 포함하는 약학적 조성물.
2. 하기 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용되는 염인 활성 성분;
   벤다무스틴 또는 그의 약학적으로 허용되는 에스테르, 염 또는 용매화물인 제 2 활성 성분; 및
   하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제
   를 포함하는, 경구 투여에 적절한 고형 제형의 약학적 조성물:
   

   

   .
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 조성물이 제어 방출형(controlled release) 경구용 고체 약학적 조성물인 약학적 조성물.
4. 제3항에 있어서, 하나 이상의 활성 성분이 염으로서 존재하며, 약학적 조성물은 상기 활성 성분(들)을 (i) 인간에게 경구 투여 후 약 6 시간 내지 약 10 시간에 걸쳐 일정한 속도로; (ii) 인간에게 경구 투여 후 약 6 시간 내지 약 10 시간에 걸쳐 감소하는 속도로; 또는 (iii) 인간에게 경구 투여 후 약 6 시간 내지 약 10 시간에 걸쳐 펄스(pulses)로 완전히 방출하는 약학적 조성물.
5. 제3항에 있어서, 약학적 조성물은 인간에게 경구 투여 후 위 내에서 활성 성분의 약 10% 미만을 방출하는 약학적 조성물.
6. 제4항에 있어서, 약학적 조성물은 제어 방출형 매트릭스 내에 활성 성분을 포함하거나; 또는
   약학적 조성물은 장용성 코팅의 정제 형태이거나; 또는
   약학적 조성물은 활성 성분의 입자를 포함하는 약학적 조성물.
7. 제2항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 활성 성분을 10 내지 1000 mg, 바람직하게는 25 내지 600 mg, 더 바람직하게는 50 내지 200 mg, 가장 바람직하게는 약 100 mg 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
8. 제2항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 벤다무스틴 및 화합물 1의 개별, 순차 및/또는 동시 투여에 적절한 약학적 조성물.
9. 벤다무스틴 및 HDAC 억제제의 복합제.
10. 제9항에 있어서, HDAC 억제제가 하기 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용되는 염인 복합제:
    

    

    .
11. 환자에게 벤다무스틴 및 히스톤 디아세틸라제(histone deacetylase, HDAC) 억제제를 투여하는 단계를 포함하는, 환자의 암을 치료 또는 예방하는 방법.
12. 제11항에 있어서, 암이 암종(carcinoma), 종양(tumor), 신생물(neoplasm), 림프종(lymphoma), 흑색종(melanoma), 신경아교종(glioma), 육종(sarcoma), 및 모세포종(blastoma)인 방법.
13. 제12항에 있어서, 암종이 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법: 암종, 선암종(adenocarcinoma), 샘낭암종(adenoid cystic carcinoma), 선편평세포암종(adenosquamous carcinoma), 부신피질 암종(adrenocortical carcinoma), 고분화성 암종(well differentiated carcinoma), 편평 세포 암종(squamous cell carcinoma), 장액성 암종(serous carcinoma), 소세포 암종(small cell carcinoma), 침습 편평 세포 암종(invasive squamous cell carcinoma), 대세포 암종(larce cell carcinoma), 섬세포 암종(islet cell carcinoma), 귀리 세포 암종(oat cell carcinoma), 편평 암종(squamous carcinoma), 비분화성 암종(undifferentiatied carcinoma), 사마귀모양 암종(verrucous carcinoma), 신장 세포 암종(renal cell carcinoma), 유두상 장액성 선암종(papillary serous adenocarcinoma), 메켈 세포 암종(merkel cell carcinoma), 간세포 암종(hepatocellular carcinoma), 연조직 암종(soft tissue carcinomas), 기관지샘 암종(bronchial gland carcinomas), 모세관 암종(capillary carcinoma), 바르톨린샘 암종(bartholin gland carcinoma), 기저 세포 암종(basal cell carcinoma), 암육종(carcinosarcoma), 유두종(papilloma)/암종(carcinoma), 투명 세포 암종(clear cell carcinoma), 자궁내막양 선암종(endometrioid adenocarcinoma), 중피(mesothelial), 전이 암종(metastatic carcinoma), 점막표피양 암종, 담관암종(cholangiocarcinoma), 광선 각화증(actinic keratoses), 낭선종(cystadenoma), 및 간 선종증(hepatic adenomatosis).
14. 제12항에 있어서, 종양이 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법: 성상세포 종양(astrocytic tumors), 악성 중피 종양(malignant mesothelial tumors), 난소 생식세포 종양(ovarian germ cell tumor), 천막위 원시 신경외배엽 종양(supratentorial primitive neuroectodermal tumors), 빌름스(Wilm's) 종양, 뇌하수체 종양(pituitary tumors), 생식선외 생식 세포 종양(extragonadal germ cell tumor), 가스트린종(gastrinoma), 생식 세포 종양, 임신 융모 종양(gestational trophoblastic tumor), 뇌종양, 송과체(pineal) 및 천막위 원시 신경외배엽 종양, 뇌하수체 종양, 소마토스타틴 분비 종양(somatostatin-secreting tumor), 내배엽 동 종양(endodermal sinus tumor), 카르시노이드(carcinoids), 중앙 대뇌 별아교세포종(central cerebral astrocytoma), 글루카곤종(glucagonoma), 간 선종(hepatic adenoma), 인슐린종(insulinoma), 속질 상피종(medulloepithelioma), 형질세포종(plasmacytoma), 비포마(vipoma), 및 갈색세포종(pheochromocytoma).
15. 제12항에 있어서, 신생물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법: 상피 내종양(intaepithelial neoplasia), 다발성 골수종(multiple myeloma)/형질 세포(plasma cell) 신생물, 형질 세포 신생물, 상피내 편평 세포 신생물(interepithelial squamous cell neoplasia), 자궁 내막 증식증(endometrial hyperplasia), 국소성 결절 과증식증(focal nodular hyperplasia), 혈관내피종(hemangioendothelioma), 및 악성 흉선종(malignant thymoma).
16. 제12항에 있어서, 림프종이 신경계(nervous system) 림프종, AIDS-관련 림프종, 피부 T-세포 림프종, 비호지킨(non-Hodgkin's) 림프종으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 흑색종은 선단 흑자성(acral lentiginous) 흑색종, 표재 확장성(superficial spreading) 흑색종, 포도막(uveal) 흑색종, 악성 흑색점 흑색종(lentigo maligna melanoma), 흑색종, 안내(intraocular) 흑색종, 선암종 결절 흑색종, 및 혈관종(hemangioma)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
17. 제12항에 있어서, 육종이 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법: 선종, 선육종(adenosarcoma), 천도육종(chondosarcoma), 자궁 내막 기질(endometrial stromal) 육종, 유잉(Ewing's) 육종, 카포시(Kaposi's) 육종, 평활근육종(leiomyosarcoma), 횡문근육종(rhabdomyosarcoma), 육종, 자궁(uterine) 육종, 골육종(osteosarcoma), 신경섬유육종(neurofibrosarcoma), 악성 말초 신경 초 종양 (malignant peripheral nerve sheath tumors, MPNST), 및 가성육종(pseudosarcoma).
18. 제12항에 있어서, 신경아교종이 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법: 신경아교종, 뇌 줄기 신경아교종, 및 시상하부(hypothalamic) 및 시각 경로(visual pathway) 신경아교종.
19. 제12항에 있어서, 모세포종이 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법: 폐(pulmonary) 모세포종, 흉막폐 모세포종, 망막모세포종(retinoblastoma), 신경 모세포종(neuroblastoma), 속질모세포종(medulloblastoma), 교모세포종(glioblastoma), 및 혈관모세포종(hemangiblastomas).
20. 제11항에 있어서, 암이 외투 세포 림프종(mantle cell lymphoma), 미만성 거대 B-세포 림프종(diffuse large B-cell lymphoma), 다발성 골수종 또는 결장암(colon cancer)인 방법.
21. 제11항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 벤다무스틴 및 히스톤 디아세틸라제(HDAC) 억제제의 투여가 동시인 방법.
22. 제11항에 있어서, 벤다무스틴 및 히스톤 디아세틸라제(HDAC) 억제제의 투여가 순차적이며, 벤다무스틴이 첫 번째로 투여되는 방법.
23. 제11항에 있어서, 벤다무스틴 및 히스톤 디아세틸라제(HDAC) 억제제의 투여가 순차적이며, HDAC 억제제가 첫 번째로 투여되는 방법.
24. 제11항에 있어서, 벤다무스틴 및 HDAC 억제제의 투여가 시차를 두고 투여되는 방법.
25. 종양 성장을 억제하기에 효과적인 양의 벤다무스틴 및 히스톤 디아세틸라제(HDAC) 억제제와 종양을 접촉시키는 것을 포함하는, 종양 성장 억제 방법.
26. 제11항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, HDAC 억제제가 하기인 방법:
    N-히드록시-4-[2-(4-메톡시퀴놀린-2-일카르보닐아미노)에톡시]벤즈아미드;
    N-히드록시-4-[2S-(트랜스-신나모일아미노)부톡시]벤즈아미드;
    N-히드록시-4-[2R-(트랜스-신나모일아미노)부톡시]벤즈아미드;
    N-히드록시-4-{2-[4-(2-메톡시에톡시)퀴놀린-2-일카르보닐아미노]에톡시}벤즈아미드;
    N-히드록시-4-[2S-(벤조티오펜-2-일카르보닐아미노)부톡시]-벤즈아미드;
    N-히드록시-4-{2S-[벤조푸란-2-일카르보닐아미노]부톡시}벤즈아미드;
    N-히드록시-4-{2-[3-(메톡시메틸)벤조푸란-2-일카르보닐아미노]에톡시}벤즈아미드;
    N-히드록시-4-{2-[3-(N,N-디메틸아미노메틸)벤조푸란-2-일카르보닐아미노]에톡시}-벤즈아미드;
    N-히드록시-4-{2-[3-(i-프로폭시메틸)벤조푸란-2-일카르보닐아미노]에톡시}벤즈아미드;
    N-히드록시-4-{2-[3-(3-히드록시프로폭시메틸)벤조푸란-2-일카르보닐아미노]에톡시}-벤즈아미드;
    N-히드록시-4-{2-[3-(2-메톡시에틸옥시메틸)벤조푸란-2-일카르보닐아미노]에톡시}-벤즈아미드;
    N-히드록시-4-{2-[3-(피롤리딘-1-일메틸)벤조푸란-2-일카르보닐아미노]에톡시}-벤즈아미드;
    N-히드록시-4-{2-[3-(피페리딘-1-일메틸)벤조푸란-2-일카르보닐아미노]에톡시}-벤즈아미드;
    N-히드록시-4-{2-[3-(4-메틸피페라진-1-일메틸)벤조푸란-2-일카르보닐아미노]-에톡시}벤즈아미드;
    N-히드록시-4-{2-[5-(테트라히드로피란-4-일옥시)벤조푸란-2-일카르보닐아미노]에톡시}-벤즈아미드;
    N-히드록시-4-{2-[5-(2-피롤리딘-1-일에틸옥시)벤조푸란-2-일카르보닐아미노]에톡시}-벤즈아미드;
    N-히드록시-4-{2S-[5-(2-피롤리딘-1-일에틸옥시)벤조푸란-2-일카르보닐아미노]부톡시}-벤즈아미드;
    N-히드록시-4-{2-[5-(2-피롤리딘-1-일에틸옥시)벤조푸란-2-일카르보닐아미노]-1R-메틸-에톡시}벤즈아미드;
    N-히드록시-4-{2-[(3-(벤조푸란-2-일)-4-(디메틸아미노)-부트-2-엔오일)아미노]-에톡시}벤즈아미드;
    또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
27. 제11항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, HDAC 억제제가 N-히드록시-4-{2-[3-(N,N-디메틸아미노메틸)벤조푸란-2-일카르보닐아미노]에톡시}-벤즈아미드의 HCl 염인 방법.

Images