MX2014002942A - Formulaciones de inhibidor de histona deacetilasa en combinacion con bendamustina y usos de las mismas. - Google Patents

Abstract

Se describen pautas de dosificación, procedimientos de tratamiento, formulaciones de liberación controlada y terapias de combinación que incluyen bendamustina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un inhibidor de HDAC, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

FORMULACIONES DE INHIBIDOR DE HISTONA DEACETILASA EN COMBINACIÓN CON BENDAMUSTINA Y USOS DE LAS MISMAS CAMPO DE LA INVENCION Se describen composiciones farmacéuticas que incluyen combinaciones de un compuesto inhibidor de histona deacetilasa (HDAC) y bendamustina para el tratamiento de cáncer. También se describen procedimientos de tratamiento usando las composiciones farmacéuticas y pautas de dosificación .

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El estado de acetilación de las histonas nucleosómicas desempeña una función importante en la regulación de la expresión génica. La desacetilación de histonas nucleosómicas está catalizada por un grupo de enzimas conocidas como histona deacetilasas (HDAC) , de las que hay once isoformas conocidas. La desacetilación de histona conduce a la condensación de cromatina resultante de la represión transcripcional, mientras que la acetilación induce la relajación localizada dentro de regiones cromosómicas especificas para permitir mejor un acceso a la maquinaria transcripcional para facilitar la transcripción.

En células tumorales, los inhibidores selectivos de enzimas HDAC conducen a la hiperacetilación de histonas. Esto altera la regulación transcripcional de un subconjunto de genes, que incluye muchos supresores tumorales, genes implicados en el control del ciclo celular, división celular y apoptosis. Además, se ha informado que los inhibidores de HDAC inhiben el crecimiento tumoral in vivo. La inhibición del crecimiento tumoral va acompañada de la hiperacetilación de histona y tubulina y puede implicar múltiples mecanismos.

Los inhibidores de HDAC bloquean la proliferación celular de cáncer tanto in vitro como in vivo. La N-hidroxi-4-{ 2- [3- (N, N-dimetilaminometil) benzofuran-2-ilcarbonilamino] etoxi } -benzamida (compuesto 1) es un inhibidor de HDAC basado en hidroxamato para su uso en el tratamiento de cáncer en un ser humano.

Resumen de la invención Se desvelan composiciones farmacéuticas, procedimientos para tratar cáncer, pautas de dosificación y terapias de combinación. En el presente documento se presenta un procedimiento para tratar o prevenir un cáncer en un paciente, que comprende la etapa de administrar al paciente bendamustina y un inhibidor de histona deacetilasa (HDAC) .

En algunas realizaciones, el cáncer es un carcinoma, un tumor, una neoplasia, un linfoma, un melanoma, un glioma, un sarcoma y un blastoma. En ciertas realizaciones, el carcinoma está seleccionado del grupo que consiste en: carcinoma, adenocarcinoma, carcinoma quístico adenoide, carcinoma adenoescamoso, carcinoma adrenocortical, carcinoma bien diferenciado, carcinoma de células escamosas, carcinoma seroso, carcinoma de células pequeñas, carcinoma de células escamosas invasivo, carcinoma de células grandes, carcinoma de células de los islotes, carcinoma de células en avena, carcinoma escamoso, carcinoma no diferenciado, carcinoma verrugoso, carcinoma de células renales, adenocarcinoma seroso papilar, carcinoma de células de Merkel, carcinoma hepatocelular, carcinomas de tejidos blandos, carcinomas de las glándulas bronquiales, carcinoma capilar, carcinoma de las glándulas de Bartolino, carcinoma de células básales, carcinosarcoma, papiloma/carcinoma, carcinoma de células claras, adenocarcinoma endometrioide, carcinoma mesotelial metastásico, carcinoma mucoepidermoide, colangiocarcinoma, queratosis actinicas, cistadenoma y adenomatosis hepática.

En ciertas otras realizaciones, el tumor está seleccionado del grupo que consiste en: tumores astrociticos , tumores mesoteliales malignos, tumor de células germinativas del ovario, tumores neuroectodérmicos primitivos supratentoriales, tumor de Wilm, tumores de la pituitaria, tumor de células germinativas extragonadales , gastrinoma, tumores de células germinativas, tumor trofoblástico gestacional, tumores cerebrales, tumores pineales y neuroectodérmicos primitivos supratentoriales, tumor de la pituitaria, tumor secretor de somatostatina, tumor del seno endodérmico, carcinoides, astrocitoma cerebral central, glucagonoma, adenoma hepático, insulinoma, meduloepitelioma, plasmacitoma, vipoma y feocromocitoma . En ciertas realizaciones, la neoplasia está seleccionada del grupo que consiste en: neoplasia intraepitelial, mieloma múltiple/neoplasia de células plasmáticas, neoplasia de células plasmáticas, neoplasia de células escamosas interepiteliales, hiperplasia endometrial, hiperplasia nodular focal, hemangioendotelioma y timoma maligno.

En ciertas otras realizaciones, el linfoma está seleccionado del grupo que consiste en: linfoma del sistema nervioso, linfoma relacionado con el SIDA, linfoma cutáneo de linfocitos T, linfoma no Hodgkin, linfoma y macroglobulinemia de Waldenstrom. En ciertas realizaciones, el linfoma es un linfoma indolente. En realizaciones especificas, el linfoma indolente es uno o más de linfoma folicular, CLL/SLL, MALTA, zona marginal MZL y macroglobulinemia de Waldenstrom. En ciertas realizaciones preferidas, el melanoma está seleccionado del grupo que consiste en: melanoma lentiginoso acral, melanoma de diseminación superficial, melanoma uveal, melanomas lentigo malignos, melanoma, melanoma infraocular, melanoma nodular por adenocarcinoma y hemangioma. En ciertas realizaciones, el sarcoma está seleccionado del grupo que consiste en: adenomas, adenosarcoma, condosarcoma, sarcoma del estroma endometrial, sarcoma de Ewing, sarcoma de Kaposi, leiomiosarcoma, rabdomiosarcoma, sarcoma, sarcoma uterino, osteosarcoma, neurofibrosarcoma, tumores malignos de la vaina del nervio periférico (TMVNP) y pseudosarcoma . En algunas realizaciones, el procedimiento de la reivindicación 3 en el que el glioma está seleccionado del grupo que consiste en: glioma, glioma del tronco cerebral y glioma hipotalámico y de la ruta visual. En las algunas otras realizaciones, el blastoma está seleccionado del grupo que consiste en: blastoma pulmonar, blastoma pleuropulmonar, retinoblastoma, neuroblastoma, meduloblastoma, glioblastoma y hemangiblastomas .

En una realización es un procedimiento para tratar o prevenir un cáncer en un paciente, que comprende la etapa de administrar al paciente bendamustina y un inhibidor de histona deacetilasa (HDAC) , en el que el cáncer es linfoma de células del manto, linfoma difuso de linfocitos B grandes, linfoma indolente, mieloma múltiple o cáncer de colon.

En ciertas realizaciones, la administración de bendamustina y el inhibidor de histona deacetilasa (HDAC) es simultánea. En ciertas otras realizaciones, la administración de bendamustina y el inhibidor de histona deacetilasa (HDAC) es secuencial, en las que la bendamustina se administra primero. En ciertas realizaciones, la administración de bendamustina y el inhibidor de histona deacetilasa (HDAC) es secuencial, en las que el inhibidor de HDAC se administra primero. En algunas otras realizaciones, la administración de bendamustina y el inhibidor de HDAC es escalonada.

En ciertas realizaciones es un procedimiento para tratar o prevenir un cáncer en un paciente, que comprende la etapa de administrar al paciente bendamustina y un inhibidor de histona deacetilasa (HDAC) , en el que el inhibidor de HDAC es: N-hidroxi-4- [2- ( 4-metoxiquinolin-2-ilcarbonilamino) etoxi] benzamida; N-hidroxi-4- [2S- (trans-cinamoilamino) utoxi] benzamida; N-hidroxi-4- [2R- (trans-cinamoilamino) butoxi] benzamida; N-hidroxi-4- { 2- [4- (2-metoxietoxi) quinolin-2-ilcarbonilamino] etoxi }benzamida; N-hidroxi-4- [2S- (benzotiofen-2-ilcarbonilamino) butoxi] -benzamida; N-hidroxi-4- { 2S- [benzofuran-2-ilcarbonilamino] butoxi }benzamida; N-hidroxi-4- { 2-[3- (metoximetil ) benzofuran-2-ilcarbonilamino] etoxi }benzamida; N-hidroxi-4- { 2- [3- (N, -dimetilaminometil ) benzofuran-2-ilcarbonilamino] etoxi } -benzamida; N-hidroxi-4- { 2- [3- ( i-propoximetil) benzofuran-2-ilcarbonilamino] etoxi }benzamida; N-hidroxi-4- { 2- [3- (3-hidroxipropoximetil ) benzofuran-2-ilcarbonilamino] etoxi } -benzamida; N-hidroxi-4- { 2- [3- (2- metoxietiloximetil ) benzofuran-2-ilcarbonilamino] etoxi } -benzamida; N-hidroxi-4- { 2- [3- (pirrolidin-1-ilmetil) benzofuran-2-ilcarbonilamino] etoxi } -benzamida; N-hidroxi-4- { 2- [3- (piperidin-l-ilmetil) benzofuran-2-ilcarbonilamino] etoxi } -benzamida; N-hidroxi-4- { 2- [ 3- ( 4-metilpiperazin-l-ilmetil ) benzofuran-2-ilcarbonilamino] -etoxi }benzamida; N-hidroxi-4- { 2- [5- ( tetrahidropiran-4-iloxi) benzofuran-2-ilcarbonilamino] etoxi } -benzamida; N-hidroxi-4- { 2- [5- (2-pirrolidin-l-iletiloxi) benzofuran-2-ilcarbonilamino] etoxi } -benzamida; N-hidroxi-4- { 2S- [5- (2-pirrolidin-l-iletiloxi) benzofuran-2-ilcarbonilamino] butoxi } -benzamida; N-hidroxi-4- { 2- [5- (2-pirrolidin-l-iletiloxi) benzofuran-2-ilcarbonilamino] -lR-metil-etoxi } benzamida; N-hidroxi- -{ 2- [ (3- (benzofuran-2-il) -4- (dimetilamino) -but-2-enoil) amino] -etoxi }benzamida; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En algunas realizaciones, el inhibidor de HDAC es la sal de HC1 sal de N-hidroxi-4- { 2- [3- (N, -dimetilaminometil ) benzofuran-2-ilcarbonilamino] etoxi } -benzamida .

En ciertas realizaciones se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden bendamustina y un inhibidor de HDAC en las que la combinación de bendamustina y el inhibidor de HDAC es adecuada para administración separada, secuencial y/o simultánea. En ciertas realizaciones, el individuo se trata previamente con inhibidor de HDAC antes de la administración de bendamustina . En algunas realizaciones, una dosis eficaz del inhibidor de HDAC se administra durante un periodo de hasta una semana antes del tratamiento con bendamustina. En algunas realizaciones, una dosis eficaz del inhibidor de HDAC se administra durante un periodo de hasta cinco dias antes de la administración de una cantidad eficaz de bendamustina. En algunas realizaciones, una dosis eficaz del inhibidor de HDAC se administra durante un periodo de uno a tres dias antes de la administración de una cantidad eficaz de bendamustina. En algunas realizaciones, una dosis eficaz del inhibidor de HDAC se administra durante un periodo de una a dos semanas antes de la administración de una cantidad eficaz de bendamustina. En una realización, una dosis eficaz del inhibidor de HDAC se administra veinticuatro horas antes de la administración de una cantidad eficaz de bendamustina.

En una realización es un procedimiento para inhibir crecimiento tumoral, que comprende poner en contacto el tumor con una cantidad de bendamustina y un inhibidor de histona deacetilasa (HDAC) , eficaz para inhibir el crecimiento tumoral .

En otra realización es una composición farmacéutica en una forma de dosificación sólida adecuada para administración por vía oral, comprendiendo la composición: un principio activo que es el compuesto 1: Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un segundo principio activo que es bendamustina o un éster, sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma; y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. En ciertas realizaciones, la sal es una sal de tosilato. En ciertas realizaciones, esta composición es una composición farmacéutica sólida oral de liberación controlada. En ciertas realizaciones de esta composición farmacéutica de dosificación sólida, uno o más principios activos están presente como una sal y la composición farmacéutica libera completamente dicho (s) principio (s) activo (s): (i) a una tasa constante durante un periodo de aproximadamente 6 horas a aproximadamente 10 horas después de la administración por vía oral a un ser humano; (ii) a una tasa decreciente durante un periodo de aproximadamente 6 horas a aproximadamente 10 horas después de la administración por via oral a un ser humano; o (iii) en pulsos durante un periodo de aproximadamente 6 horas a aproximadamente 10 horas después de la administración por vía oral a un ser humano. En ciertas realizaciones, la sal es una sal de tosilato. En ciertas otras realizaciones, la composición farmacéutica de dosificación sólida oral de liberación controlada es una que libera menos de aproximadamente el 10 % de los principios activos en el estómago después de la administración por vía oral al ser humano .

En ciertas realizaciones, la composición farmacéutica de dosificación sólida oral de liberación controlada comprende los principios activos en una matriz de liberación controlada. En ciertas otras realizaciones, la composición farmacéutica está en forma de un comprimido con un recubrimiento entérico. En otras realizaciones, la composición farmacéutica comprende partículas de los principios activos.

En otras realizaciones, la composición farmacéutica comprende aproximadamente 10 a aproximadamente 1000 mg, aproximadamente 25 a aproximadamente 600 mg, aproximadamente 50 a aproximadamente 200 mg y aproximadamente 100 mg de cada principio activo. En otras realizaciones, la composición farmacéutica es adecuada para administración separada, secuencial y/o simultánea de bendamustina y el inhibidor de HDAC.

En un aspecto, se describe un procedimiento para tratar cáncer en un ser humano que comprende: administrar al ser humano una composición farmacéutica que comprende un inhibidor de histona deacetilasa (HDAC) en ciclos que consisten en 5 a 9 días consecutivos de administración diaria de la composición farmacéutica que comprende el inhibidor de HDAC seguido de 2 a 7 días consecutivos sin administración de la composición farmacéutica que comprende el inhibidor de HDAC. En algunas realizaciones, el procedimiento para tratar cáncer en un ser humano comprende: administrar al ser humano una composición farmacéutica que comprende un inhibidor de histona deacetilasa (HDAC) en ciclos que consisten en 5 a 9 días consecutivos de administración diaria de la composición farmacéutica que comprende el inhibidor de HDAC seguido de 5 a 7 días consecutivos sin administración de la composición farmacéutica que comprende el inhibidor de HDAC.

En algunas realizaciones, los 5 a 9 dias consecutivos de administración diaria de la composición farmacéutica que comprende el inhibidor de HDAC comprende: administración diaria de dos composiciones farmacéuticas de liberación inmediata que comprenden el inhibidor de HDAC, en las que las dos composiciones farmacéuticas de liberación inmediata se administran consecutivamente con la segunda composición farmacéutica de liberación inmediata que se administra aproximadamente 4 a aproximadamente 6 horas desde las primeras composiciones farmacéuticas de liberación inmediata; o administración diaria de una única composición farmacéutica de dosificación sólida oral de liberación controlada que comprende el inhibidor de HDAC.

En algunas realizaciones, los 5 a 9 días consecutivos de administración diaria de la composición farmacéutica que comprende el inhibidor de HDAC comprende administración diaria del inhibidor de HDAC en cantidad suficiente para mantener concentraciones en plasma eficaces del inhibidor de HDAC en el ser humano durante al menos aproximadamente 6 horas consecutivas en los dias de dosificación. En algunas realizaciones, los 5 a 9 dias consecutivos de administración diaria de la composición farmacéutica que comprende el inhibidor de HDAC comprende administración diaria del inhibidor de HDAC en cantidad suficiente para mantener concentraciones en plasma eficaces del inhibidor de HDAC en el ser humano durante al menos aproximadamente 6 horas consecutivas en los dias de dosificación, pero no superando 14 horas consecutivas.

En algunas realizaciones, los 5 a 9 dias consecutivos de administración diaria de la composición farmacéutica que comprende el inhibidor de HDAC comprende administración diaria del inhibidor de HDAC en cantidad suficiente para mantener concentraciones en plasma eficaces del inhibidor de HDAC en el ser humano durante aproximadamente 6 horas consecutivas a aproximadamente 8 horas consecutivas en los días de dosificación.

En algunas realizaciones, los 5 a 9 dias consecutivos de administración diaria de la composición farmacéutica que comprende el inhibidor de HDAC comprende: administración diaria de dos composiciones farmacéuticas de liberación inmediata que comprenden el inhibidor de HDAC, en las que las dos composiciones farmacéuticas de liberación inmediata se administran consecutivamente 4 a 6 horas separadas; o administración diaria de una única composición farmacéutica de dosificación sólida oral de liberación controlada que comprende el inhibidor de HDAC.

En algunas realizaciones, la única composición farmacéutica de dosificación sólida oral de liberación controlada que comprende el inhibidor de HDAC proporciona sustancialmente la misma liberación in vivo en el ser humano que dos composiciones farmacéuticas de liberación inmediata que comprenden el inhibidor de HDAC administrado consecutivamente 4 a 6 horas separadas.

En algunas realizaciones, el inhibidor de HDAC es: N-hidroxi-4- [2- (4-metoxiquinolin-2-ilcarbonilamino) etoxi] benzamida; N-hidroxi-4- [2S- (trans-cinamoilamino) butoxi] benzamida; N-hidroxi-4- [2R- (trans- cinamoilamino)butoxi] benzamida; N-hidroxi-4-{2- [4- (2 metoxietoxi) quinolin-2-ilcarbonilamino] etoxi }benzamida; hidroxi-4- [2S- (benzotiofen-2-ilcarbonilamino) butoxi] benzamida; N-hidroxi-4- { 2S [benzofuran-2-ilcarbonilamino] butoxi }benzamida; N-hidroxi-4 { 2- [3- (metoximetil) benzofuran-2-ilcarbonilamino] etoxi } benzamida; N-hidroxi-4- { 2- [3- (N, dimetilaminometil) benzofuran-2-ilcarbonilamino] etoxi } -benzamida; N-hidroxi-4- { 2- [3- (i-propoximetil) benzofuran-2 ilcarbonilamino] etoxi }benzamida; N-hidroxi-4- { 2- [ 3- ( 3 hidroxipropoximetil ) benzofuran-2-ilcarbonilamino] etoxi } -benzamida; N-hidroxi-4- { 2- [3- (2 metoxietiloximetil ) benzofuran-2-ilcarbonilamino] etoxi } -benzamida; N-hidroxi-4- {2- [3- (pirrolidin-1 ilmetil ) benzofuran-2-ilcarbonilamino] etoxi } -benzamida; N hidroxi-4- { 2- [3- (piperidin-l-ilmetil ) benzofuran-2-ilcarbonilamino] etoxi } -benzamida; N-hidroxi-4- { 2- [ 3- ( 4 metilpiperazin-l-ilmetil) benzofuran-2-ilcarbonilamino] -etoxi }benzamida; N-hidroxi-4- { 2- [5- (tetrahidropiran-4 iloxi ) benzofuran-2-ilcarbonilamino] etoxi } -benzamida; N hidroxi-4- { 2- [5- (2-pirrolidin-l-iletiloxi) benzofuran-2-ilcarbonilamino] etoxi } -benzamida; N-hidroxi-4- { 2S- [ 5- (2 pirrolidin-l-iletiloxi) benzofuran-2-ilcarbonilamino] butoxi } -benzamida; N-hidroxi-4- { 2- [ 5- ( 2-pirrolidin-1 iletiloxi) benzofuran-2-ilcarbonilamino] -lR-metil-etoxi }benzamida; N-hidroxi-4- { 2- [ (3- (benzofuran-2-il) -4- (dimetilamino) -but-2-enoil) amino] -etoxi }benzamida; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

En algunas realizaciones, el inhibidor de HDAC es la sal de HCl de N-hidroxi-4- { 2- [3- (N,N-dimetilaminometil) benzofuran-2-ilcarbonilamino] etoxi } -benzamida .

En algunas realizaciones, el inhibidor de HDAC es la sal de tosilato de N-hidroxi-4- { 2- [ 3- (N, N-dimetilaminometil) benzofuran-2-ilcarbonilamino] etoxi } -benzamida .

En algunas realizaciones, los 5 a 9 dias consecutivos de administración diaria de la composición farmacéutica que comprende la sal de HCl de N-hidroxi-4- { 2- [ 3- (N, N-dimetilaminometil ) benzofuran-2-ilcarbonilamino] etoxi } -benzamida comprende: administración diaria de dos composiciones farmacéuticas de liberación inmediata que comprenden la sal de HCl del compuesto 1, en las que las dos composiciones farmacéuticas de liberación inmediata se administran 4 a 6 horas separadas; o administración diaria de una única composición farmacéutica de dosificación sólida oral de liberación controlada.

En algunas realizaciones, los 5 a 9 dias consecutivos de administración diaria de la composición farmacéutica que comprende la sal de HCl de N-hidroxi-4- { 2- [3- (N,N-dimetilaminonaetil) benzofuran-2-ilcarbonilamino] etoxi } -benzamida comprende administración diaria de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 300 mg de la sal de HCl de N-hidroxi-4-{2- [3- (N, -dimetilaminometil ) benzofuran-2-ilcarbonilamino] etoxi } -benzamida.

En algunas realizaciones, el cáncer es un cáncer hematológico, tumor sólido o un sarcoma. En algunas realizaciones, el cáncer es cáncer de mama, cáncer de colon, carcinomas colorrectales , cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de hígado, cáncer de ovario, cáncer de próstata, cáncer de cuello uterino, cáncer de la vejiga urinaria, carcinoma gástrico, tumor del estroma gastrointestinal, cáncer pancreático, tumores de células germinativas, tumores mastocíticos , neuroblastoma, mastocitosis , cánceres testiculares, glioblastomas, astrocitomas, linfoma de linfocitos B, linfoma de linfocitos T, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, linfoma indolente, melanoma, mieloma, leucemia mielocítica aguda (LMA) , leucemia linfocítica aguda (LLA) , síndrome mielodisplásico y leucemia mielógena crónica.

En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además administrar al ser humano al menos un agente terapéutico adicional seleccionado de agentes que dañan el ADN; inhibidores de la topoisomerasa I o II; agentes alquilantes; inhibidores de PARP; inhibidores del proteasoma; antimetabolitos de ARN/ADN; antimitóticos ; agentes inmunomoduladores; antiangiogénicos ; inhibidores de la aromatasa; agentes moduladores de hormonas; agentes inductores de la apoptosis; inhibidores de cinasas; anticuerpos monoclonales; abarelix; ABT-888; aldesleucina; aldesleucina; alemtuzumab; alitretinoina; alopurinol; altretamina; amifostina anastrozol; trióxido de arsénico; asparaginasa; azacitidina; AZD-2281; bendamustina; perifosina; lenalinomida; cloroquina; bevacizumab; bexaroteno; bleomicina; bortezomib; BSI-201; busulfano; busulfano; calusterona; capecitabina ; carboplatino; carfilozib; carmustina; carmustina; celecoxib; cetuximab; clorambucilo; cisplatino; cladribina; clofarabina; ciclofosfamida; citarabina; citarabina liposómica; dacarbazina; dactinomicina; darbepoetina alfa; dasatinib; daunorubicina liposómica; daunorubicina; decitabina; denileucina; dexrazoxano; docetaxel; doxorubicina; doxorubicina liposómica; propionato de dromostanolona; epirubicina; epoetina alfa; erlotinib; estramustina; fosfato de etopósido; etopósido; exemestano; filgrastim; floxuridina; fludarabina; fluorouracilo; fulvestrant; gefitinib; gemcitabina; gemtuzumab ozogamicina; acetato de goserelina; acetato de histrelina; hidroxiurea; ibritumomab tiuxetan; idarubicina; ifosfamida; mesilato de imatinib; interferón alfa 2a; interferón alfa-2b; irinotecan; lenalidomida; letrozol; leucovorina; acetato de leuprolida; levamisol; lomustina; mecloretamina; acetato de megestrol; melfalan; mercaptopurina; metotrexato; metoxaleno; mitomicina C; mitomicina C; mitotano; mitoxantrona; fenpropionato de nandrolona; nelarabina; NPI-0052; nofetumomab; oprelvekina; oxaliplatino; paclitaxel; partículas unidas a proteína de paclitaxel; palifermina; pamidronato; panitumumab; pegademasa; pegaspargasa; pegfilgrastim; pemetrexed disódico; pentostatina; pipobromano; plicamicina, mitramicina; porfimer sódico; procarbazina; quinacrina; RAD001; rasburicasa; rituximab; sargramostim; sargramostim; sorafenib; estreptozocina; maleato de sunitinib; tamoxifeno; temozolomida; tenipósido; testolactona ; talidomida; tioguanina; tiotepa; topotecan; toremifeno; tositumomab; tositumomab/I-131 asitumomab; trastuzumab; tretinoina ; mostaza de uracilo; valrubicina; vinblastina; vincristina; vinorelbina; vorinostat; zoldronato; y ácido zoldrónico. En ciertas realizaciones, un inhibidor de HDAC (por ejemplo, el compuesto 1) se administra a un ser humano en combinación con bendamustina y rituximab.

En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además radioterapia.

En una realización, el procedimiento comprende administrar al ser humano un agente alquilante en combinación con un inhibidor de HDAC desvelado en el presente documento. En una realización, el agente alquilante es bendamustina . En otra realización, el procedimiento comprende administrar al ser humano bendamustina, también conocida como ribomustina o Treanda, en combinación con un inhibidor de HDAC.

En un aspecto, en el presente documento se describe un procedimiento para tratar cáncer en un ser humano que comprende administrar al ser humano una composición farmacéutica que comprende la sal de HC1 de N-hidroxi-4- { 2- [3- (N, -dimetilaminometil) benzofuran-2-ilcarbonilamino] etoxi } -benzamida (compuesto 1) y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable en ciclos que consisten en 5 a 9 dias consecutivos de administración diaria de la composición farmacéutica que comprende la sal de HC1 del compuesto 1 seguido de 5 a 7 dias consecutivos sin administración de la composición farmacéutica que comprende la sal de HC1 del compuesto 1. En algunas realizaciones, los 5 a 9 dias consecutivos de administración diaria de la composición farmacéutica que comprende la sal de HC1 del compuesto 1 comprende administración diaria de dos dosis de liberación inmediata de una composición farmacéutica que comprende la sal de HCl del compuesto 1, en las que las dos dosis de liberación inmediata se administran 4 a 6 horas separadas .

En algunas realizaciones, los 5 a 9 dias consecutivos de administración diaria de la composición farmacéutica que comprende la sal de HCl del compuesto 1 comprende administrar una única composición farmacéutica de dosificación sólida oral de liberación controlada como se describe en el presente documento.

En algunas realizaciones, los 5 a 9 dias consecutivos de administración diaria de la composición farmacéutica que comprende la sal de HCl del compuesto 1 comprende aproximadamente 10 mg a aproximadamente 300 mg de la sal de HCl del compuesto 1.

En un aspecto, el procedimiento para tratar cáncer con un inhibidor de HDAC como se describe en el presente documento disminuye la incidencia de trombocitopenia de grado 4 en el ser humano con cáncer.

En un aspecto es el uso de la sal de HCl del compuesto 1 en la fabricación de una composición farmacéutica de liberación controlada para administración por via oral a un ser humano con cáncer.

En un aspecto es el uso de una composición farmacéutica de liberación controlada de la sal de HC1 del compuesto 1 para tratar cáncer en un ser humano.

En un aspecto es una pauta de dosificación de una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de cáncer en un ser humano, en el que la composición farmacéutica incluye el compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y la pauta de dosificación reduce la incidencia de trombocitopenia de grado 4 en el ser humano con cáncer.

En un aspecto, en el presente documento se desvela una composición farmacéutica de dosificación sólida oral de liberación controlada que comprende el compuesto 1: Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, en el que la composición farmacéutica libera completamente el compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, durante un periodo de aproximadamente 6 horas a aproximadamente 10 horas después de la administración por vía oral a un ser humano.

En un aspecto, el compuesto 1 está presente en las composiciones farmacéuticas como la sal de HC1 (compuesto 1, HC1) . En algunas realizaciones, el compuesto 1 está presente en las composiciones farmacéuticas como la sal de tosilato.

En algunas realizaciones, la composición farmacéutica libera completamente el compuesto 1, HC1: (i) a una tasa constante durante un periodo de aproximadamente 6 horas a aproximadamente 10 horas después de la administración por vía oral a un ser humano; (ii) a una tasa decreciente durante un periodo de aproximadamente 6 horas a aproximadamente 10 horas después de la administración por vía oral a un ser humano; o (iii) en pulsos durante un periodo de aproximadamente 6 horas a aproximadamente 10 horas después de la administración por vía oral a un ser humano.

En algunas realizaciones, la composición farmacéutica libera completamente el compuesto 1, HC1 dentro de 10 horas después de la administración por vía oral a un ser humano.

En algunas realizaciones, la composición farmacéutica libera menos de aproximadamente el 10 % del compuesto 1, HC1 en el estómago después de la administración por vía oral al ser humano.

En algunas realizaciones, la composición farmacéutica no libera el compuesto 1, HC1 en el estómago después de la administración por vía oral al ser humano.

En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende el compuesto 1, HC1 en una matriz de liberación controlada.

En algunas realizaciones, la composición farmacéutica está en forma de un comprimido con un recubrimiento entérico.

En algunas realizaciones, el recubrimiento entérico comprende: hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, etilcelulosa, acetato de celulosa, acetato-ftalato de celulosa, acetato-trimelitato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, éster-éter-ftalato de celulosa, ftalato de hidroxipropilcelulosa, sales alcalinas de acetato-ftalato de celulosa, sales alcalinotérreas de acetato-ftalato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato-ftalato de celulosa, carboximetilcelulosa sódica, polímeros y copolímeros de ácido acrilico, terpolimero de acrilato de etilo/metacrilato de metilo/metacrilato de cloruro de etiltrimetilamonio, copolimero de ácido metacrilico/acrilato de etilo, copolimero de ácido metacrílico/metacrilato de metilo, polivinilpirrolidona, poli (acetato de vinilo) , poli (acetato-ftalato de vinilo), copolimero de acetato de vinilo-ácido crotónico; Shellac, Shellac amoniada, Shellac-alcohol cetilico o Shellac-estearato de n-butilo.

En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende partículas del compuesto 1, HC1.

En algunas realizaciones, la composición farmacéutica libera completamente el compuesto 1, HC1 en pulsos durante un periodo de aproximadamente 6 horas a aproximadamente 10 horas.

En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende al menos dos diferentes grupos de partículas del compuesto 1, HC1.

En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende un primer grupo de partículas de liberación retardada del compuesto 1, HC1 y un segundo grupo de partículas de liberación retardada del compuesto 1, HC1.

En algunas realizaciones, las partículas retardadas del compuesto 1, HC1 están en forma de perlas, pellas, gránulos o minicomprimidos .

En algunas realizaciones, el primer grupo de partículas de liberación retardada del compuesto 1, HC1 retrasa la liberación del compuesto 1, HC1 al menos 1-2 horas después de la administración por vía oral a un ser humano.

En algunas realizaciones, el segundo grupo de partículas de liberación retardada del compuesto 1, HC1 retrasa la liberación del compuesto 1, HC1 al menos 3-6 horas después de la administración por vía oral a un ser humano.

En algunas realizaciones, la liberación del compuesto 1, HC1 del segundo grupo de partículas de liberación retardada se produce 2-6 horas tras la liberación de al menos la mitad de la cantidad del compuesto 1, HCl del primer grupo de partículas de liberación retardada después de la administración a un ser humano.

En algunas realizaciones, la composición farmacéutica libera el compuesto 1, HCl en dos pulsos, produciéndose el segundo pulso del compuesto 1, HCl 2 a 6 horas después del primer pulso del compuesto 1, HCl después de la administración por vía oral al ser humano.

En algunas realizaciones, la cantidad del compuesto 1, HCl es la misma en los dos grupos de partículas.

En algunas realizaciones, el recubrimiento de liberación retardada sobre el primer grupo de partículas de liberación retardada es diferente del recubrimiento de liberación retardada sobre el segundo grupo de partículas de liberación retardada.

En algunas realizaciones, los recubrimientos de liberación retardada comprenden un recubrimiento sensible al pH o un recubrimiento insensible al pH.

En algunas realizaciones, la composición farmacéutica está en forma de pellas, perlas, gránulos o minicomprimidos en una cápsula.

En algunas realizaciones, la composición farmacéutica está en forma de pellas, perlas, o gránulos que están comprimidos en un único comprimido.

En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende aproximadamente 10 mg a aproximadamente 300 mg del compuesto 1, HC1.

En algunas realizaciones, la composición farmacéutica proporciona un ABC0-8h media normalizada a la dosis de aproximadamente 0,0035 a aproximadamente 0,0124 (µ?·?) / (mg/m2 ) cuando se administra por vía oral a seres humanos .

En un aspecto, la composición farmacéutica es para su uso en el tratamiento de cáncer en un ser humano. En algunas realizaciones, el cáncer es un cáncer hematológico, tumor sólido o un sarcoma. En algunas realizaciones, el cáncer es cáncer de mama, cáncer de colon, carcinomas colorrectales , cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de hígado, cáncer de ovario, cáncer de próstata, cáncer de cuello uterino, cáncer de la vejiga urinaria, carcinoma gástrico, tumor del estroma gastrointestinal, cáncer pancreático, tumores de células germinativas, tumores, mastocíticos , neuroblastoma, mastocitosis, cánceres testiculares , glioblastomas, astrocitomas , un linfoma, melanoma, mieloma, leucemia mielocítica aguda (LMA) , leucemia linfocítica aguda (LLA) , síndrome mielodisplásico y leucemia mielógena crónica. En un aspecto, el cáncer es un linfoma o una leucemia. En un aspecto, el cáncer es un linfoma de linfocitos B, linfoma de linfocitos T, linfoma indolente, linfoma de Hodgkin o linfoma no Hodgkin. En un aspecto, el cáncer es linfoma no Hodgkin.

En algunas realizaciones, la composición farmacéutica se usa en combinación con radioterapia.

En algunas realizaciones, la composición farmacéutica se usa en combinación con al menos un agente terapéutico adicional seleccionado de agentes que dañan el ADN; inhibidores de la topoisomerasa I o II; agentes alquilantes; inhibidores de PARP; inhibidores del proteasoma; antimetabolitos de ARN/ADN; antimitóticos ; agentes inmunomoduladores; antiangiogénicos; inhibidores de la aromatasa; agentes moduladores de hormonas; agentes inductores de la apoptosis; inhibidores de cinasas; anticuerpos monoclonales ; abarelix; ABT-888; aldesleucina; aldesleucina; alemtuzumab; alitretinoina; alopurinol; altretamina; amifostina anastrozol; trióxido de arsénico; asparaginasa; azacitidina; AZD-2281; bendamustina; perifosina; lenalinomida; cloroquina; bevacizumab; bexaroteno; bleomicina; bortezomib; BSI-201; busulfano; busulfano; calusterona; capecitabina; carboplatino; carfilozib; carmustina; carmustina; celecoxib; cetuximab; clorambucilo; cisplatino; cladribina; clofarabina; ciclofosfamida; citarabina; citarabina liposómica; dacarbazina; dactinomicina; darbepoetina alfa; dasatinib; daunorubicina liposómica; daunorubicina; decitabina; denileucina; dexrazoxano; docetaxel; doxorubicina; doxorubicina liposómica; propionato de dromostanolona; epirubicina; epoetina alfa; erlotinib; estramustina; fosfato de etopósido; etopósido; exemestano; filgrastim; floxuridina; fludarabina; fluorouracilo; fulvestrant; gefitinib; gemcitabina; gemtuzumab ozogamicina; acetato de goserelina; acetato de histrelina; hidroxiurea; ibritumomab tiuxetan; idarubicina; ifosfamida; mesilato de imatinib; interferón alfa 2a; interferón alfa-2b; irinotecan; lenalidomida ; letrozol; leucovorina; acetato de leuprolida; levamisol; lomustina; mecloretamina; acetato de megestrol; melfalan; mercaptopurina; metotrexato; metoxaleno; mitomicina C; mitomicina C; mitotano; mitoxantrona; fenpropionato de nandrolona; nelarabina; NPI-0052; nofetumomab; oprelvekina; oxaliplatino; paclitaxel; partículas unidas a proteína de paclitaxel; palifermina; pamidronato; panitumumab; pegademasa; pegaspargasa; pegfilgrastim; pemetrexed disódico; pentostatina ; pipobromano; plicamicina, mitramicina; porfimer sódico; procarbazina; quinacrina; RAD001; rasburicasa; rituximab; sargramostim; sargramostim; sorafenib; estreptozocina; maleato de sunitinib; tamoxifeno; temozolomida ; tenipósido; testolactona ; talidomida; tioguanina; tiotepa; topotecan; toremifeno; tositumomab; tositumomab/I-131 asitumomab; trastuzumab; tretinoina; mostaza de uracilo; valrubicina; vinblastina; vincristina; vinorelbina; vorinostat; zoldronato; y ácido zoldrónico.

Se proporcionan artículos de fabricación, que incluyen material de envasado, un compuesto inhibidor de HDAC descrito en el presente documento, que es para inhibir selectivamente la actividad de histona deacetilasa, dentro del material de envasado, y una etiqueta que indica que el compuesto o composición, o sal farmacéuticamente aceptable, N-óxido farmacéuticamente aceptable, metabolito farmacéuticamente activo, profármaco farmacéuticamente aceptable o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, se usa para inhibir la actividad de histona deacetilasa, o para el tratamiento, prevención o mejora de uno o más síntomas de una enfermedad o afección que se beneficiaría de la inhibición de la actividad de histona deacetilasa.

En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento que incluyen un inhibidor de HDAC se formulan de un modo que es adecuado para administración por vía oral a un ser humano.

En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento que incluyen un inhibidor de HDAC se formulan de un modo que es adecuado para administración intravenosa a un ser humano.

Otros objetivos, características y ventajas de los procedimientos, compuestos y composiciones descritas en el presente documento serán evidentes de la siguiente descripción detallada. Debe entenderse, sin embargo, que la descripción detallada y los ejemplos específicos, aunque indican realizaciones específicas, se facilitan a modo de ilustración solo, ya que diversos cambios y modificaciones dentro del espíritu y alcance de la divulgación serán evidentes para aquellos expertos en la materia a partir de esta descripción detallada.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La FIGURA 1 presenta los resultados de estudios de programación de dosis in vitro. Se presenta el efecto del programa de dosis del inhibidor de HDAC (es decir, el compuesto 1) sobre la muerte de células tumorales.

La FIGURA 2 presenta los resultados de modelar programas de dosis del compuesto 1 y los efectos sobre líneas celulares Jurkat y HCT116.

La FIGURA 3 presenta los resultados del tratamiento con bendamustina e inhibidor de HDAC (es decir, el compuesto 1) de tumores sólidos, específicamente tumores de cáncer de colon HCT-116. Se presentan los efectos de diferentes niveles de dosificación de cada agente activo, y la combinación de bendamustina y el inhibidor de HDAC (es decir, el compuesto 1) .

La FIGURA 4 presenta resultados del tratamiento de bendamustina e inhibidor de HDAC (es decir, el compuesto 1) de células de mieloma múltiple U266 como se ha estudiado monitorizando la apoptosis usando citometria de flujo. Se presentan los efectos de diferentes niveles de dosificación de cada agente activo, y la combinación de bendamustina y el inhibidor de HDAC (es decir, el compuesto 1) .

Las FIGURAS 5A-5B muestran resultados del tratamiento de bendamustina e inhibidor de HDAC (es decir, el compuesto 1) de células de linfoma DLCL2 como se ha estudiado monitorizando la apoptosis usando citometria de flujo. La Fig. 5A representa los efectos de diferentes niveles de dosificación de cada agente activo, y la combinación de bendamustina y el inhibidor de HDAC (es decir, el compuesto 1). La Fig. 5B representa los efectos de diferentes niveles de dosificación de cada agente activo, y la combinación de bendamustina y el inhibidor de HDAC (es decir, el compuesto 1) en los que las células de linfoma se tratan previamente con inhibidor de HDAC (es decir, el compuesto 1) durante un día antes de un tratamiento de un día con la combinación de bendamustina y el inhibidor de HDAC (es decir, el compuesto 1) · Las FIGURAS 6A, 6B y 6C muestran la función de RAD51 en la actividad anticancerigena sinérgica de bendamustina y el inhibidor de HDAC (es decir, el compuesto 1) . La Fig. 6A muestra una transferencia Western que revela la supresión de la expresión de RAD51 en dos lineas de células de mieloma múltiple tratadas con inhibidor de HDAC (es decir, el compuesto 1) y la combinación de inhibidor de HDAC (es decir, el compuesto 1) y bendamustina. Las Fig. 6B-Fig. 6C muestran el efecto de la combinación de bendamustina y el inhibidor de HDAC (es decir, el compuesto 1) en dos lineas de células de mieloma múltiple como se ha estudiado por monitorización por citometria de flujo de la apoptosis.

La FIGURA 7 muestra el cambio en los volúmenes tumorales en ratones SCID hembra tras el tratamiento individualmente con un inhibidor de HDAC (es decir, el compuesto 1) , bendamustina y una combinación de bendamustina y el inhibidor de HDAC (es decir, el compuesto 1) .

La FIGURA 8 muestra células de mieloma múltiple H929 tratadas con inhibidor de HDAC (es decir, el compuesto 1) descrito en el presente documento (200 nM) y/o bendamustina (50 uM) durante 1 6 3 dias . La secuencia de adición se probó añadiendo bendamustina o inhibidor de HDAC (es decir, el compuesto 1) primero, luego añadiendo el segundo después de 24 h. El inhibidor de HDAC (es decir, el compuesto 1) seguido de bendamustina 24 h después condujo a la mayor muerte celular en esta serie.

La FIGURA 9 muestra que el pretratamiento con un inhibidor de HDAC (es decir, el compuesto 1) descrito en el presente documento suprimió la regulación por incremento de RAD51 inducida por bendamustina, inhibiendo asi la reparación del daño de ADN y potenciando la acción de bendamustina.

La FIGURA 10 muestra la acción sinérgica eficaz de un inhibidor de HDAC (es decir, el compuesto 1) descrito en el presente documento, con bortezomib en neuroblastoma La FIGURA 11 muestra la acción sinérgica de un inhibidor de HDAC (es decir, el compuesto 1) descrito en el presente documento con cloroquina que es un inhibidor de la autofagia.

La FIGURA 12 muestra que la perifosina es sinérgica con inhibidor de HDAC (es decir, el compuesto 1) en células tumorales de colon.

La FIGURA 13 muestra que un inhibidor de HDAC (es decir, el compuesto 1) descrito en el presente documento es sinérgico con cisplatino a todas las concentraciones en linea celular tumoral de ovario resistente a platino.

Descripción detallada El cáncer se considera una enfermedad de defectos genéticos tales como mutaciones y deleciones de un gen, además de anomalías cromosómicas que producen la pérdida de función de genes supresores de tumores y/o el aumento de función o hiperactivación de oncogenes.

El cáncer se caracteriza por cambios del genoma completo en la expresión génica dentro del tumor. Estos cambios favorecen la capacidad de un tumor para progresar a través del ciclo celular, para evitar la apoptosis o para convertirse en resistente a quimioterapia. Los inhibidores de HDAC pueden invertir varios de estos cambios, y restaurar un patrón más similar al de una célula normal.

El genoma humano consiste en una compleja red de genes que se encienden o apagan dependiendo de las necesidades de la célula. Una de las formas en las que los genes se encienden o apagan es por medio de modificación química de las proteínas histona. Las proteínas histonas son componentes estructurales de cromosomas, y forman un andamiaje sobre el que se dispone el ADN, el material genético. Una modificación de histonas bien estudiada es la acetilación y la desacetilación, modificaciones que son catalizadas por una familia de enzimas conocidas como histona acetil transferasas e histona deacetilasas .

La inhibición de enzimas HDAC por el compuesto 1 inclina el equilibrio en favor del estado acetilado, un estado que permite que se produzca la transcripción, que puede ser considerada como el "encendido" de un gen. Cuando una célula se trata con el compuesto 1, olas de genes previamente silenciados se encienden inicialmente . Algunos de estos genes son reguladores de si mismos y activarán o reprimirán la expresión de todavía otros genes. El resultado es una orquesta de cambios en la expresión génica: encendiéndose algunos genes, mientras que otros se mantienen en el estado apagado.

Tras el tratamiento de quimioterapia y/o radiación, algunos tumores del paciente pueden encenderse en ciertos genes como una estrategia por el tumor para adaptarse a la terapia y convertirse en resistentes a la muerte celular. Un ejemplo de un cambio genético que se produce en muchos cánceres es la activación del gen de reparación de ADN RAD51. En respuesta a tratamiento con quimioterapia o radiación que daña el ADN, los tumores encenderán frecuentemente genes de reparación de ADN (incluyendo RAD51) como estrategia adaptativa para ayudar al tumor a reparar el daño de ADN hecho por esos agentes. En modelos preclínicos, el compuesto 1 fue capaz de apagar RAD51 (y otros genes de reparación de ADN) , bloqueando eficazmente la capacidad del tumor para reparar su ADN dañado, sensibilizando el tumor a quimioterapia y radiación.

Actividades preclínicas de inhibidores de HDAC En estudios preclínicos se ha encontrado que inhibidores de HDAC tales como el compuesto 1 tienen actividades anticancerigenas con especificidad por tumor. Estos estudios proporcionaron importante información sobre las actividades in vitro e in vivo de inhibidores de HDAC tales como el compuesto 1 y determinaron el mecanismo molecular subyacente a los efectos anticancerigenos .

In vitro: El compuesto 1 es activo contra muchas lineas celulares tumorales y es eficaz en modelos de ratón de tumores de pulmón, colon, próstata, pancreáticos y cerebrales .

Ex vivo: El compuesto 1 es activo en tumores humanos primarios de pacientes con cánceres de colon, ovario, pulmón y muchos hematológicos .

Se han completado extensos estudios de seguridad y toxicologia en múltiples especies de animales. Se ha estudiado el mecanismo de acción del compuesto 1, e implica un ataque múltiple sobre células tumorales: regulación por incremento de p21 y otros supresores tumorales y genes del ciclo celular; inducción de especies de oxigeno reactivo y atenuación de rutas antioxidantes; alteraciones en la homeostasis del calcio y elevado estrés del RE; regulación por disminución de las rutas de reparación de ADN y elevado daño de ADN; inducción directa de la apoptosis mediante receptores de muerte y activación de caspasas.

El compuesto 1 es un inhibidor de HDAC basado en hidroxamato. En el presente documento se describen composiciones farmacéuticas que incluyen el compuesto 1, además de estrategias farmacocinéticas y farmacodinámicas, pautas de dosificación, además de procedimientos para tratar cánceres en un ser humano, tanto como monoterapia como terapia de combinación.

Efecto terapéutico y farmacodinámico del compuesto 1 En ensayos clínicos en los que participan seres humanos con cáncer, el compuesto 1 en forma de disolución se administró a 2 mg/kg como una dosis oral única y como múltiples dosis de infusión IV de 2 horas. La exposición sistémica medida como ABC0-00 para la dosificación IV y oral fue 5,9 p *h y 1,45 M*h, respectivamente, que indica una biodisponibilidad oral de aproximadamente el 27 % en seres humanos .

Un efecto terapéutico de un inhibidor de HDAC (por ejemplo, el compuesto 1) se logra en seres humanos con cáncer administrando el inhibidor de HDAC por vía oral dos veces al día (administrándose las dos dosis consecutivamente aproximadamente 4 a aproximadamente 6 horas separadas), por vía oral tres veces al día (administrándose las dosis consecutivamente aproximadamente 4 a aproximadamente 6 horas separadas), intravenosamente, o continuamente. Las pautas de dosificación anteriormente mencionadas facilitan la capacidad para mantener en el ser humano al menos 6 horas consecutivas de concentraciones en plasma eficaces del inhibidor de HDAC.

Un efecto terapéutico del compuesto 1 se logra en seres humanos con cáncer administrando el compuesto 1 (cápsulas orales de liberación inmediata) dos veces al día, administrándose las dos dosis aproximadamente 4 a aproximadamente 6 horas separadas. En algunas realizaciones, la dosificación de dos veces al dia reduce las incidencias de trombocitopenia con respecto a la dosificación de tres veces al día.

Para el efecto terapéutico, las concentraciones en plasma eficaces del compuesto 1 en seres humanos deben mantenerse durante al menos 6 horas consecutivas, al menos 7 horas consecutivas o al menos 8 horas consecutivas cada día en los días de dosificación. Para el efecto terapéutico, las concentraciones en plasma eficaces del compuesto 1 en seres humanos deben mantenerse durante al menos 6 horas consecutivas cada día en los días de dosificación. Para el efecto terapéutico, las concentraciones en plasma eficaces del compuesto 1 en seres humanos deben mantenerse durante al menos 7 horas consecutivas cada día en los días de dosificación. En algunas realizaciones, para el efecto terapéutico, las concentraciones en plasma eficaces del compuesto 1 en seres humanos deben mantenerse durante aproximadamente 6 horas consecutivas a aproximadamente 8 horas consecutivas cada día en los días de dosificación. En algunas realizaciones, las concentraciones en plasma eficaces del compuesto 1 en seres humanos se mantienen durante al menos 6 horas consecutivas, pero no superando 12, 13 ó 14 horas consecutivas en los días de dosificación. En algunas realizaciones, el mantenimiento de las concentraciones en plasma eficaces durante al menos 6 horas consecutivas, pero no superando 14 horas consecutivas, del compuesto 1 en los días de dosificación aumenta la eficacia de inhibición del crecimiento de células tumorales y minimiza las incidencias de trombocitopenia . En algunas realizaciones, el mantenimiento de las concentraciones en plasma eficaces durante aproximadamente 6 horas consecutivas a aproximadamente 8 horas consecutivas del compuesto 1 en los días de dosificación aumenta la eficacia de inhibición del crecimiento de células tumorales y minimiza las incidencias de trombocitopenia.

La biodisponibilidad oral del compuesto 1 en seres humanos, administrado como cápsulas de liberación inmediata o una disolución oral, se determinó que era de aproximadamente el 27 %. Se observó una diferencia en la farmacocinética en animales de laboratorio entre el estado en ayunas y el estado alimentado. El compuesto 1 parece ser preferencialmente absorbido en los intestinos.

En un aspecto, en el presente documento se presentan procedimientos para proporcionar efecto terapéutico y farmacodinámico fidedigno para un inhibidor de HDAC tal como el compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que incluyen administrar el inhibidor de HDAC, o una sal f rmacéuticamente aceptable del mismo, en forma de una formulación de liberación controlada. Las formulaciones de liberación controlada permiten dosificación de una vez al día. Las formulaciones de liberación controlada también permiten la liberación del agente activo (es decir, inhibidor de HDAC tal como el compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) en los intestinos en vez de en el estómago .

En un aspecto, la formulación de liberación controlada es un sistema de administración de fármacos multiparticulados . Los sistemas de administración de fármacos multiparticulados son formas de dosificación orales que consisten en una multiplicidad de pequeñas unidades discretas, presentando cada una algunas características deseadas. En estos sistemas, la dosificación de los principios activos se divide en una pluralidad de subunidades, que normalmente consiste en miles de partículas esféricas con diámetro de 0,05-2,00 mm. Las formas de dosificación multiparticuladas son formulaciones farmacéuticas en las que la sustancia activa está presente como varias subunidades independientes pequeñas. Para administrar la dosis total recomendada, estas subunidades se envasan en una cápsula o se comprimen en un comprimido. Las multiparticulas son menos dependientes del vaciamiento gástrico, produciendo menos variabilidad inter e intraindividual en el tiempo de tránsito gastrointestinal. También están mejor distribuidas y es menos probable que produzcan irritación local o estén influidas por la presencia de alimento.

Las formas de dosificación multiparticuladas ofrecen beneficios tales como elevada biodisponibilidad, reducido riesgo de irritación local y vaciamiento gástrico predecible. En algunas realizaciones, los sistemas multiparticulados muestran mejor comportamiento farmacocinético reproducible que las formulaciones convencionales.

Después de la disgregación de una formulación de liberación controlada (por ejemplo, comprimido o cápsula) que se produce en el plazo de algunos minutos, las partículas de subunidad individuales pasan rápidamente a través del tubo GI . Si estas subunidades tienen diámetros inferiores a 2 mm, pueden abandonar el estómago continuamente, aunque el píloro esté cerrado. Esto produce menor variabilidad intra e interindividual en los niveles en plasma y biodisponibilidad .

Otras formas de dosificación farmacéutica oral de liberación controlada pueden proporcionar los mismos beneficios que se observan con un sistema de administración de fármacos multiparticulados .

Descanso de fármacos La trombocitopenia es un efecto secundario observado en seres humanos que reciben tratamiento con un compuesto inhibidor de HDAC. La trombocitopenia es una afección en la que hay un número menor del normal de plaquetas en sangre. Puede producir fácilmente moratones y excesivo sangrado de heridas o sangrado en membranas mucosas y otros tejidos. La trombocitopenia se ha reconciliado normalmente reduciendo la dosis diaria del compuesto inhibidor de HDAC que se administra al ser humano. Sin embargo, una reducción de la dosis diaria del compuesto inhibidor de HDAC puede no permitir el efecto terapéutico y terapéutico y farmacodinámico al compuesto inhibidor de HDAC.

En el presente documento se presentan pautas de dosificación para conseguir el efecto terapéutico y farmacodinámico para un inhibidor de HDAC con una incidencia limitada de trombocitopenia de grado 4 que incluyen 5-9 días consecutivos de dosificación diaria de un inhibidor de HDAC en una cantidad suficiente para mantener concentraciones en plasma eficaces del inhibidor de HDAC durante al menos 6 horas consecutivas en cada dia de dosificación, seguido de 5-9 dias consecutivos sin dosificar el inhibidor de HDAC. En algunas realizaciones, en los dias de dosificación, las concentraciones en plasma eficaces del inhibidor de HDAC se mantienen durante al menos 6, al menos 7 o al menos 8 horas consecutivas, pero no superando 12, 13 ó 14 horas consecutivas. En algunas realizaciones, en los dias de dosificación, el inhibidor de HDAC se administra en una cantidad suficiente para mantener concentraciones en plasma eficaces del inhibidor de HDAC durante aproximadamente 6 horas consecutivas a aproximadamente 8 horas consecutivas. En algunas realizaciones, el inhibidor de HDAC se administra por via oral. En algunas realizaciones, en los dias de dosificación, las concentraciones en plasma eficaces del inhibidor de HDAC se mantienen durante no más de 12, 13 ó 14 horas consecutivas. En otras realizaciones, el inhibidor de HDAC se administra parenteralmente.

En el presente documento se presentan pautas de dosificación para conseguir el efecto terapéutico y farmacodinámico para un inhibidor de HDAC con una incidencia limitada de trombocitopenia de grado 4 que incluye: (a) dosificación oral dos veces al dia de un inhibidor de HDAC (composición farmacéutica oral de liberación inmediata) durante 7 días consecutivos seguido de 7 días consecutivos sin dosificar el inhibidor de HDAC; o (b) dosificación de una vez al dia de un inhibidor de HDAC (composición farmacéutica oral de liberación controlada) durante 7 días consecutivos seguido de 7 días consecutivos sin dosificar el inhibidor de HDAC. La anterior pauta de dosificación también incluye 5-9 días consecutivos de dosificación con un inhibidor de HDAC, seguido de 2-9 días consecutivos sin dosificar un inhibidor de HDAC.

En el presente documento se presentan pautas de dosificación para conseguir el efecto terapéutico y f rmacodinámico para el compuesto 1 con una incidencia limitada de trombocitopenia de grado 4 que incluye: (a) dosificación oral dos veces al día del compuesto 1 (composición farmacéutica oral de liberación inmediata) durante 7 días consecutivos, seguido de 7 días consecutivos sin dosificar el compuesto 1; (b) dosificación de una vez al día del compuesto 1 (composición farmacéutica oral de liberación controlada) durante 7 días consecutivos, seguido de 7 días consecutivos sin dosificar el compuesto 1. La anterior pauta de dosificación también incluye 5-9 días consecutivos de dosificación con el compuesto 1, seguido de 2-9 días consecutivos sin dosificar el compuesto 1.

La anterior pauta de dosificación también incluye 5-9 días consecutivos de dosificación con el compuesto 1, seguido de 2-9 días consecutivos sin dosificar el compuesto 1.

COMPUESTOS INHIBIDORES DE HDAC La N-hidroxi-4- { 2- [ 3- (N, N-dimetilaminometil ) benzofuran-2-ilcarbonilamino] etoxi } -benzamida (Compuesto 1) tiene la siguiente estructura: Compuesto 1.

En un aspecto, el compuesto 1 se usa en las composiciones farmacéuticas y procedimientos desvelados en el presente documento como una sal farmacéuticamente aceptable. En un aspecto, el compuesto 1 se usa como la sal de clorhidrato. En un aspecto, el compuesto I se usa como la sal de tosilato.

Sales farmacéuticamente aceptables adicionales del compuesto 1 incluyen: (a) sales formadas cuando el protón ácido del compuesto 1 está sustituido con un ión metálico tal como, por ejemplo, un ión de metal alcalino (por ejemplo, litio, sodio, potasio) , un ión de metal alcalinotérreo (por ejemplo, magnesio o calcio) , o un ión aluminio, o está sustituido con un catión amonio (NH4+) ; (b) sales formadas haciendo reaccionar el compuesto 1 con una base orgánica farmacéuticamente aceptable gue incluye alquilaminas tales como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N-metilglucamina, diciclohexilamina, tris (hidroximetil) metilamina, y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina, y similares; (c) sales formadas haciendo reaccionar el compuesto 1 con un ácido farmacéuticamente aceptable, gue proporciona sales de adición de ácido. Ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido metafosfórico y similares; o con un ácido orgánico tal como, por ejemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido trifluoroacético, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3- (4-hidroxibenzoil) benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfóníco, ácido 1,2-etanodisulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido 4-metilbiciclo- [2.2.2 ] oct-2-eno-l- carboxilico, ácido glucoheptónico, ácido 4, 4' -metilenbis- (3-hidroxi-2-eno-l-carboxílico) , ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido terc-butilacético, ácido laurilsulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicilico, ácido esteárico, ácido mucónico, y similares.

Sales farmacéuticamente aceptables adicionales incluyen aquellas descritas en Berge y col., J. Pharm. Sci . 1977, 66, 1-19; y "Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, and Use", Stah y ermuth, Ed.; Wiley-VCH y VHCA, Zurich, 2002.

En algunas realizaciones, los sitios sobre la porción de anillo aromático de los compuestos descritos en el presente documento que son susceptibles a diversas reacciones metabólicas se modifican de forma que las diversas reacciones metabólicas se reduzcan, minimicen o eliminen. Tales modificaciones incluyen incorporación de sustituyentes apropiados sobre las estructuras de anillo aromático, tales como, a modo de ejemplo solo, halógenos, deuterio, y similares. En un aspecto, los compuestos inhibidores de HDAC descritos en el presente documento están deuterados en sitios susceptibles a reacciones metabólicas.

Los compuestos descritos en el presente documento incluyen compuestos isotópicamente marcados que son idénticos a aquellos citados en las diversas fórmulas y estructuras presentadas en el presente documento, pero por el hecho de que uno o más átomos están sustituidos con un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico normalmente encontrado en la naturaleza. Ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los presentes compuestos incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxigeno, flúor y cloro, tales como, por ejemplo, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 180, 170, 35S, 18F, 36C1, respectivamente. Ciertos compuestos isotópicamente marcados descritos en el presente documento, por ejemplo, aquellos en los que isótopos radiactivos tales como 3H y 14C se incorporan, son útiles en ensayos de distribución en tejido de fármaco y/o sustrato. Además, la sustitución con isótopos tales como deuterio, es decir, 2H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, elevada semivida in vivo o requisitos de dosificación reducidos.

Otros compuestos inhibidores de HDAC para su uso en las composiciones farmacéuticas, estrategias farmacocinéticas, pautas de dosificación, procedimientos de tratamientos y terapias de combinación descritos en el presente documento incluyen aquellos compuestos con la estructura de fórmula (I) : Fórmula (I) en la que: X es -O-, -NR2- o -S(0)n en la que n es 0, 1 ó 2 y R2 es hidrógeno, -CH3, -CH2CH3; Y es etileno, propileno, 1-metilpropileno, 2-metilpropileno, -CH (C2H5) CH2-, -CH (CH (CH3 ) 2 ) CH2- y CH (CH3) CH2-; R3 es hidrógeno, -CH3 o -CH2CH3; Ar es fenilo, naftilo, quinolinilo, benzofuranilo, benzotienilo, trans fenilCH=CH- o trans (benzofuran-2-il)CH=CH- en la que Ar está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de cloro, flúor, trifluorometilo, metilo, etilo, metoxi, etoxi, metilendioxi, -OH, l-ciclopropilpiperidin-4-iloxi, l-(2,2,2-trifluoroetil) piperidin- -iloxi , N, N-dimetilaminometilo , N,N-dietilaminometilo, 2-metoxietoximetilo, fenoximetilo, 2-metoxietoxi, 2-morfolin-4-iletoxi, piridin-3-ilmetoxi, 2-hidroxietoxi, 2-N, N-dimetilaminoetoxi, metoximetilo, 3-i-propoximetilo, morfolin-4-ilmetilo, 3-hidroxipropiloximetilo, 2-fluorofenoximetilo, 3-fluorofenoximetilo, 4-fluorofenoxi- metilo, 3-metoxipropiloximetilo, piridin-4-iloximetilo, 2, 4, 6-trifluorofenoximetilo, 2-oxopiridin-l-ilmetilo, 2,2,2-trifluoroetoximetilo, 4-imidazol-l-ilfenoximetilo, 4- [1,2, 4-triazin-l-il-fenoximetilo, 2-feniletilo, pirrolidin-1-ilmetilo, piperidin-l-ilmetilo, 4-trifluorometilpiperidin-1-ilmetilo, 4-metilpiperazin-l-ilmetilo, 3,3,3-trifluoropropiloximetilo, 4-fluorofeniltiometilo, 4-fluorofenilsulfinilmetilo, 4-fluorofenilsulfonilmetilo, piridin-3-ilmetiloximetilo, tetrahidropiran-4-iloxi , 2,2,2-trifluoroetiloxi, 2-pirrolidin-l-iletiloxi , piperidin-4-iloxi, N-metil-N-bencilaminometilo, N-metil-N-2-feniletilaminometilo, 3-hidroxipropiltiometilo, 3-hidroxipropilsulfinilmetilo, 3-hidroxipropilsulfonil-metilo, N-metil-N-2-indol-3-iletilaminometilo, 2- (4-trifluorometilfenil ) etilo, 2- (3-trifluorometoxifenil ) etilo, N-hidroxiaminocarbonil-metilaminometilo o 3-(2-carboxietilamino-metil) ; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

En algunas realizaciones, Ar es benzofuran-2-ilo y está monosustituido en la posición 3 del anillo de benzofuran-2-ilo con N, N-dimetilaminometilo, N,N-dietilaminometilo, 2-fluorofenoximetilo, 3- fluorofenoximetilo, 4-fluorofenoxi-metilo, hidroxil-4- iloximetilo, 2 , 4 , 6-trifluorofenoxi-metilo, 2-oxopiridin-l- ilmetilo, 2, 2, 2-trifluoroetoxí-metilo, 4-imidazol-l-ilfenoxi-metilo, 4- [1, 2, 4-triazin-l-il-fenoximetilo, 2-feniletilo, 3-hidroxipropiloximetilo, 2-metoxietiloximetilo, pirrolidin-1-ilmetilo, piperidin-l-ilmetilo, 4-trifluorometilpiperidin-1-ilmetilo, 4-metilpiperazin-l-ilmetilo, 3,3,3-trifluoropropiloximetilo, 4-fluorofeniltiometilo, 4-fluorofenilsulfinilmetilo, 4-fluorofenilsulfonilmetilo, 2- (3-trifluorometoxifeniletil ) , N-metil-N-bencilaminometilo, N-metil-N-2-feniletilaminometilo, 3-hidroxipropil-tiometilo, 3-hidroxipropilsulfinil-metilo, 3-hidroxipropilsulfonilmetilo, N-metil-N-2-indol-3-iletilaminometilo, 2- (4-trifluorometilfenil) etilo, N-hidroxiaminocarbonil-metilaminometilo o 2-carboxietilaminometilo .

En algunas realizaciones, Ar es benzofuran-2-ilo y está monosustituido en la posición 3 del anillo de benzofuran-2-ilo con N, N-dimetilaminometilo, N,N-dietilaminometilo, 2-metoxietoximetilo, metoximetilo, 3-i-propoximetilo, morfolin-4-ilmetilo, 3-hidroxipropiloximetilo, 3-metoxipropiloximetilo, pirrolidin-l-ilmetilo o piperidin-l-ilmetilo .

En algunas realizaciones, Ar es benzofuran-2-ilo y está sustituido en la posición 5 del anillo de benzofuran-2-ilo con l-ciclopropilpiperidin-4-iloxi, piperidin-4-iloxi , tetrahidropiran-4-iloxi, 2, 2, 2-trifluoroetoxi, 2-pirrolidin- 1-iletiloxi o 1- (2 , 2, 2-trifluoroetil) piperidin-4-iloxi .

En algunas realizaciones, Ar es trans fenilCH=CH-en la que el fenilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de metilo, etilo, metoxi, etoxi, metilendioxi o -OH. En algunas realizaciones, Ar es trans fenilCH=CH-.

En algunas realizaciones, Ar es naftilo en el que el naftilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes.

En algunas realizaciones, Ar es quinolinilo en el que el quinolinilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes.

En algunas realizaciones, Ar es quinolinilo en el que el quinolinilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de cloro, flúor, trifluorometilo, metilo, etilo, metoxi, etoxi, metilendioxi, -OH, 2-metoxietoxi , 2-hidroxietoxi , metoximetilo, 3-i-propoximetilo, 3-hidroxipropiloximetilo, 3-metoxipropiloximetilo o 3, 3, 3-trifluoropropiloximetilo .

En algunas realizaciones, X es -0- y R3 es hidrógeno.

En algunas realizaciones, X es -S(0)n y R3 es hidrógeno .

En algunas realizaciones, Y es etileno. En algunas realizaciones, Y es etileno o -CH (C2H5 ) CH2- . En algunas realizaciones, Y es -CH (C2H5 ) CH2- .

En algunas realizaciones, X es -0-; R3 es hidrógeno; y Y es etileno o -CH (C2H5 ) CH2- .

Todavía otros compuestos inhibidores de HDAC que se contemplan para su uso en las composiciones farmacéuticas, estrategias farmacocinéticas , pautas de dosificación, procedimientos de tratamientos y terapias de combinación incluyen aquellos compuestos con la estructura de fórmula (II) : Fórmula (II) en la que: X es -0-, -NR2- o -S(0)n en la que n es 0, 1 ó 2 y R2 es hidrógeno, -CH3, -CH2CH3 ; Y es etileno, propileno, 1-metilpropileno, 2-metilpropileno, -CH (C2H5) CH2-, -CH (CH (CH3 ) 2 ) CH2- y CH(CH3)CH2-; R3 es hidrógeno, -CH3 o -CH2CH3; Ar es fenilo, naftilo, quinolinilo, benzofuranilo o benzotienilo en la que Ar está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de cloro, flúor, trifluorometilo, metilo, etilo, metoxi, etoxi metilendioxi, -OH; R5 es trifluorometilo, metilo, etilo, N,N dimetilaminometilo, N, N-dietilaminometilo, 2 metoxietoximetilo, fenoximetilo, metoximetilo, 3-i propoximetilo, morfolin-4-ilmetilo, 3-hidroxipropiloximetilo 2-fluorofenoximetilo, 3-fluorofenoximetilo, 4-fluorofenoxi metilo, 3-metoxipropiloximetilo, piridin-4-iloximetilo 2 , , 6-trifluorofenoximetilo, 2-oxopiridin-l-ilmetilo, 2,2,2 trifluoroetoximetilo, 4-imidazol-l-ilfenoximetilo, 2 feniletilo, pirrolidin-l-ilmetilo, piperidin-l-ilmetilo, 4 trifluorometilpiperidin-l-ilmetilo, 4-metilpiperazin-l ilmetilo, 3, 3, 3-trifluoropropiloximetilo, 4 fluorofeniltiometilo, 4-fluorofenilsulfinilmetilo, 4 fluorofenilsulfonilmetilo, piridin-3-ilmetiloximetilo, N metil-N-bencilaminometilo, N-metil-N-2-feniletilaminómetilo 3-hidroxipropiltiometilo, 3-hidroxipropilsulfinilmetilo, 3 hidroxipropilsulfonil-metilo, N-metil-N-2-indol-3 iletilaminometilo, 2- ( 4-trifluorometilfenil ) etilo, 2- (3 trifluorometoxifenil ) etilo, N-hidroxiaminocarbonil metilaminometilo o 3- ( 2-carboxietilamino-metil ) ; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

En algunas realizaciones, Ar es benzofuranilo .

En algunas realizaciones, R5 es N,N dimetilaminometilo, N, N-dietilaminometilo, pirrolidin-1-ilmetilo o piperidin-l-ilmetilo .

En algunas realizaciones, el inhibidor de HDAC está seleccionado de: N-hidroxi-4- [2- (4-metoxiquinolin-2-ilcarbonilamino) etoxi] enzamida; N-hidroxi-4- [2S- (trans-cinamoilamino) butoxi] benzamida; N-hidroxi-4- [2R- (trans-cinamoilamino) butoxi] benzamida; N-hidroxi-4-{ 2- [4- (2-metoxietoxi ) quinolin-2-ilcarbonilamino] etoxi Jbenzamida; N-hidroxi-4- [2S- (benzotiofen-2-ilcarbonilamino) butoxi ] -benzamida; N-hidroxi-4- { 2S- [benzofuran-2-ilcarbonilamino] butoxi } benzamida; N-hidroxi-4- { 2— [ 3— (metoximetil) benzofuran-2-ilcarbonilamino] etoxi }benzamida; N-hidroxi-4- { 2- [3- (N, N-dimetilaminometil ) benzofuran-2-ilcarbonilamino] etoxi } enzamida; N-hidroxi-4- { 2- [3- (i-propoximetil ) benzofuran-2-ilcarbonilamino] etoxi }benzamida; N-hidroxi-4- { 2- [3- ( 3-hidroxipropoximetil) benzofuran-2-ilcarbonilamino] etoxi } -benzamida; N-hidroxi-4- { 2- [3- (2-metoxietiloximetil) benzofuran-2-ilcarbonilamino] etoxi } -benzamida; N-hidroxi-4- { 2- [3- (pirrolidin-1-ilmetil) benzofuran-2-ilcarbonilamino] etoxi } -benzamida; N-hidroxi-4- { 2- [3- (piperidin-l-ilmetil) benzofuran-2-ilcarbonilamino] etoxi } -benzamida; N-hidroxi-4- { 2- [3- (4-metilpiperazin-l-ilmetil ) benzofuran-2-ilcarbonilamino] -etoxi }benzamida; N-hidroxi-4- { 2- [5- (tetrahidropiran-4- iloxi) benzofuran-2-ilcarbonilamino] etoxi } -benzamida; N-hidroxi-4-{ 2- [5- (2-pirrolidin-l-iletiloxi) benzofuran-2-ilcarbonilamino] etoxi } -benzamida; N-hidroxi-4- { 2S- [5- (2-pirrolidin-l-iletiloxi) benzofuran-2-ilcarbonilamino] butoxi } -benzamida; N-hidroxi-4-{2- [5- (2-pirrolidin-l-iletiloxi) benzofuran-2-ilcarbonilamino] -lR-metil-etoxi }benzamida; y N-hidroxi-4- { 2- [( 3- (benzofuran-2-il) -4-(dimetilamino) -but-2-enoil) amino] -etoxi }benzamida; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

En algunas realizaciones, el inhibidor de HDAC está seleccionado de inhibidores de HDAC desvelados en los documentos WO 2004/092115 o WO 2005/097770, ambos de los cuales se incorporan en el presente documento por referencia.

Formas y fases Los inhibidores de HDAC (por ejemplo, el compuesto 1), que incluyen sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, están en diversas formas, que incluyen, pero no se limitan a, fase amorfa, formas parcialmente cristalinas, formas cristalinas, formas molidas y formas nanoparticuladas . Las formas cristalinas se conocen como polimorfos. Los polimorfos incluyen las diferentes disposiciones de empaquetamiento cristalino de la misma composición elemental de un compuesto. Esta disposición puede afectar significativamente los parámetros fisicoquímicos, de formulación y procesamiento, además de la estabilidad en almacén o estabilidad de la sustancia y excipientes. Los polimorfos normalmente tienen diferentes patrones de difracción de rayos X, espectros de infrarrojos, puntos de fusión, densidad, dureza, forma cristalina, propiedades ópticas y eléctricas, estabilidad y solubilidad. Diversos factores tales como el disolvente de recristalización, tasa de cristalización y temperatura de almacenamiento producen una forma cristalina única que domina. En un aspecto, una forma cristalina de un inhibidor de HDAC (por ejemplo, el compuesto 1) se usa en las composiciones farmacéuticas desveladas en el presente documento. En un aspecto, una forma cristalina de la sal de HC1 del compuesto 1 se usa en las composiciones farmacéuticas desveladas en el presente documento. En un aspecto, el compuesto 1 amorfo se usa en las composiciones farmacéuticas desveladas en el presente documento. En un aspecto, la sal de HC1 amorfa del compuesto 1 se usa en la composición farmacéutica desvelada en el presente documento.

Terminología "Biodisponibilidad" se refiere al porcentaje del peso de un inhibidor de HDAC (por ejemplo, el compuesto 1), o una sal farmacéuticamente aceptable, dosificado que se administra en la circulación general del animal o ser humano que se estudia. La exposición total (ABC(0-8)) de un fármaco cuando se administra intravenosamente se define normalmente como el 100 % biodisponible (% de F) . La "biodisponibilidad oral" se refiere al grado al que un inhibidor de HDAC (por ejemplo, el compuesto 1), o una sal farmacéuticamente aceptable, es absorbido en la circulación general cuando la composición farmacéutica se toma por via oral con respecto a inyección intravenosa.

"Concentración en plasma sanguíneo" se refiere a la concentración de un inhibidor de HDAC (por ejemplo, el compuesto 1) , o una sal farmacéuticamente aceptable, en el componente plasmático de sangre de un sujeto. Se entiende que la concentración en plasma de un inhibidor de HDAC (por ejemplo, el compuesto 1), o una sal farmacéuticamente aceptable, puede variar significativamente entre sujetos, debido a la variabilidad con respecto al metabolismo y/o interacciones con otros agentes terapéuticos. En un aspecto, la concentración en plasma sanguíneo de un inhibidor de HDAC (por ejemplo, el compuesto 1) , o una sal farmacéuticamente aceptable, varía de sujeto a sujeto. Asimismo, valores tales como máxima concentración en plasma (Cmáx) o tiempo para alcanzar la máxima concentración en plasma (Tmáx) , o área total bajo la curva de concentración en plasma-tiempo (ABC(0- 8) ) varían de sujeto a sujeto. Debido a esta variabilidad, en una realización, la cantidad necesaria para constituir "una cantidad terapéuticamente eficaz" de un inhibidor de HDAC (por ejemplo, el compuesto 1) , o una sal farmacéuticamente aceptable, varía de sujeto a sujeto.

"Concentraciones en plasma eficaces" de un inhibidor de HDAC se refieren a cantidades del inhibidor de HDAC en el plasma que producen niveles de exposición que son eficaces para tratar un cáncer.

"Absorción de fármaco" o "absorción" normalmente se refiere al proceso de movimiento de fármaco del sitio de administración de un fármaco a través de una barrera en un vaso sanguíneo o el sitio de acción, por ejemplo, un fármaco que se mueve del tubo gastrointestinal a la vena porta o sistema linfático.

Una "concentración en suero medible" o "concentración en plasma medible" describe la concentración en suero sanguíneo o en plasma sanguíneo, normalmente medido en mg, µg o ng de agente terapéutico por mi, di o 1 de suero sanguíneo, absorbido en la circulación sanguínea después de la administración. Como se usa en el presente documento, concentraciones en plasma medibles se miden normalmente en ng/ml o µg/ml.

"Farmacodinámica" se refiere a los factores que determinan la respuesta biológica observada con respecto a la concentración de fármaco en un sitio de acción.

"Farmacocinética" se refiere a los factores que determinan la obtención y mantenimiento de la concentración apropiada de fármaco en un sitio de acción.

Composiciones farmacéuticas En una realización, las composiciones farmacéuticas orales se formulan de un modo convencional usando uno o más vehículos fisiológicamente aceptables (es decir, principios inactivos) que comprenden excipientes y auxiliares que facilitan el procesamiento de los compuestos activos en preparaciones que se usan farmacéuticamente. Técnicas, vehículos y excipientes adecuados incluyen aquellos encontrados dentro de, por ejemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, decimonovena ed (Easton, Pa. : Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington' s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsilvania 1975; Liberman, H.A. y Lachman, L., Eds . , Pharmaceutical Dosage Forms, arcel Decker, New York, N.Y., 1980; y Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, séptima ed. (Lippincott Williams & Wilkinsl999) , incorporados en el presente documento por referencia en su totalidad .

El término "composición farmacéutica" se refiere a una mezcla de un agente activo (o componente) con otros componentes químicos inactivos, tales como vehículos, estabilizadores, diluyentes, agentes dispersantes, agentes de suspensión, espesantes, recubrimientos y/o excipientes. La composición farmacéutica facilita la administración del compuesto a un ser humano. En un aspecto, el agente activo es un inhibidor de HDAC (por ejemplo, el compuesto 1) . En un aspecto, el agente activo es la sal de HCl del compuesto 1.

"Liberación controlada" como se usa en el presente documento se refiere a cualquier perfil de liberación que no es liberación enteramente inmediata.

Para administración por vía oral, un inhibidor de HDAC (por ejemplo, el compuesto 1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como la sal de HCl, se formulan combinando el compuesto activo con vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables. Tales vehículos permiten que un inhibidor de HDAC (por ejemplo, el compuesto 1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se formule como comprimidos, polvos, pildoras, cápsulas, y similares, para ingestión oral por un paciente que va a tratarse .

Las composiciones farmacéuticas incluirán al menos un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable, y un inhibidor de HDAC (por ejemplo, el compuesto 1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como principio activo.

En otras realizaciones, las composiciones farmacéuticas incluyen al menos un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable y un inhibidor de HDAC, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con bendamustina .

Las formulaciones de dosificación sólida orales descritas en el presente documento incluyen partículas de un inhibidor de HDAC (por ejemplo, el compuesto 1) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que existen en forma cristalina, fase amorfa, forma semi-cristalina, fase semi-amorfa, o mezclas de los mismos.

En un aspecto, las composiciones farmacéuticas en el presente documento se desvelan en forma de una forma de dosificación sólida oral. Formas de dosificación sólida oral incluyen: comprimidos, pildoras, cápsula, polvos, mini-comprimidos, partículas, perlas, pellas y similares.

Las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento incluyen un inhibidor de HDAC (por ejemplo, el compuesto 1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más de los siguientes: (a) aglutinantes; (b) recubrimientos; (c) disgregantes; (d) cargas (diluyentes) ; (e) lubricantes; (f ) deslizantes (potenciadores del flujo) ; (g) adyuvantes de la compresión; (h) colorantes; (i) edulcorantes; (j) conservantes; (k) agentes de suspensión/dispersantes; (1) formadores de película/recubrimientos; (m) aromas; (n) tintas de impresión; (o) agentes de gelificación; (p) un segundo agente terapéuticamente activo.

En un aspecto, las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento incluyen uno o más de los siguientes, además del inhibidor de HDAC (por ejemplo, el compuesto 1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: (a) estearato de magnesio; (b) lactosa; (c) celulosa microcristalina; (d) celulosa microcristalina silicificada; (e) manitol; (f ) almidón (maíz) ; (g) dióxido de silicio; (h) dióxido de titanio; (i) ácido esteárico; (j) glicolato de almidón; (k) gelatina; (1) talco; (m) sacarosa; (n) aspartamo; (o) estearato de calcio; (p) povidona; (q) almidón pregelatinizado; (r) hidroxipropilmetilcelulosa; (s) productos de OPA (recubrimientos y tintas); (t) croscarmelosa; (u) hidroxipropilcelulosa; (v) etilcelulosa; (w) fosfato de calcio (dibásico) ; (x) crospovidona; (y) Shellac (y glaseado); (z) carbonato sódico.

En el presente documento también se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden un principio activo, o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en un vehículo, soporte, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable, o una mezcla de los mismos; y uno o más excipientes de control de la liberación como se describen en el presente documento. Vehículos de dosificación de liberación modificada adecuados incluyen, pero no se limitan a, dispositivos de matriz hidrófila o hidrófoba, recubrimientos de capa de separación solubles en agua, recubrimientos entéricos, dispositivos osmóticos, dispositivos multiparticulados y combinaciones de los mismos. Las composiciones farmacéuticas también pueden comprender excipientes que controlan la no liberación.

En el presente documento se proporcionan composiciones farmacéuticas en formas de dosificación recubiertas de película que comprenden una combinación de un principio activo, o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo; y uno o más excipientes de formación de comprimidos para formar un núcleo de comprimido usando procedimientos de formación de comprimidos convencionales y posteriormente recubriendo el núcleo. Los núcleos de comprimido pueden producirse usando procedimientos de granulación convencionales, por ejemplo, granulación en húmedo o seco, con trituración opcional de los gránulos y con posterior compresión y recubrimiento. Los procedimientos de granulación se describen, por ejemplo, en Voigt, páginas 156-69.

Excipientes adecuados para la producción de gránulos son, por ejemplo cargas pulverulentas que opcionalmente tiene propiedades de acondicionamiento del flujo, por ejemplo, talco, dióxido de silicio, por ejemplo, ácido silícico anhidro amorfo sintético del tipo Siloid® (Grace) , por ejemplo, SILOID 244 FP, celulosa microcristalina, por ejemplo, del tipo Avicel® (FMC Corp. ) , por ejemplo, de los tipos AVICEL PH101, 102, 105, RC581 o RC 591, Emcocel® tipo (Mendell Corp.) o Elcema® tipo (Degussa) ; hidratos de carbono tales como azúcares, alcoholes de azúcar, almidones o derivados de almidón, por ejemplo, lactosa, dextrosa, sacarosa, glucosa, sorbitol, manitol, xilitol, almidón de patata, almidón de maíz, almidón de arroz, almidón de trigo o amilopectina, trifosfato de calcio, hidrogenofosfato de calcio o trisilicato de magnesio; aglutinantes tales como gelatina, tragacanto, agar, ácido algínico, éteres de celulosa, por ejemplo, metilcelulosa, carboximetilcelulosa o hidroxipropilmetilcelulosa, polietilenglicoles u homopolímeros de óxido de etileno, que tienen especialmente un grado de polimerización de aproximadamente 2,0x103 a 1,0x105 y un peso molecular aproximado de aproximadamente 1,0x105 a 5,0x106, por ejemplo, excipientes conocidos por el nombre Polyox® (Union Carbide), polivinilpirrolidona o povidonas, que tienen especialmente un peso molecular medio de aproximadamente 1000 y un grado de polimerización de aproximadamente 500 a aproximadamente 2500, y también agar o gelatina; sustancias tensioactivas , por ejemplo, tensioactivos aniónicos del tipo sulfato de alquilo, por ejemplo, n-dodecilsulfato, n-tetradecilsulfato, n-hexadecilsulfato o n-octadecilsulfato de sodio, potasio o magnesio, del tipo alquilétersulfato, por ejemplo, n-dodeciloxietilsulfato, n-tetradeciloxietilsulfato, n-hexadeciloxietilsulfato o n-octadeciloxietilsulfato de sodio, potasio o magnesio, o del tipo alcanosulfonato, por ejemplo, n-dodecanosulfonato, n-tetradecanosulfonato, n-hexadecanosulfonato o n-octadecanosulfonato de sodio, potasio o magnesio, o tensioactivos no iónicos del tipo éster de alcohol polihidroxilico de ácidos grasos, tal como monolaurato, monooleato, monoestearato o monopalmitato de sorbitano, triestearato o trioleato de sorbitano, aductos de polioxietileno de ésteres de alcohol polihidroxilico de ácidos grasos tales como monolaurato, monooleato, monoestearato, monopalmitato, triestearato o trioleato de polioxietilensorbitano, ésteres de polietilenglicol de ácidos grasos tales como estearato de polioxietilo, estearato de polietilenglicol 400, estearato de polietilenglicol 2000, especialmente polímeros de bloques de óxido de etileno/óxido de propileno del tipo Pluronics® (BWC) o Synperonic® (ICI) Adicionalmente, en el presente documento se proporcionan composiciones farmacéuticas en formas de dosificación recubiertas entéricas, que comprenden una combinación de un principio activo, o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo; y uno o más excipientes de control de la liberación para su uso en una forma de dosificación recubierta entérica. Las composiciones farmacéuticas también pueden comprender excipientes que controlan la no liberación.

Adicionalmente se proporcionan composiciones farmacéuticas en una forma de dosificación que tiene un componente de liberación instantánea y al menos un componente de liberación retardada, y pueden dar una liberación discontinua del compuesto en forma de al menos dos pulsos consecutivos separados en el tiempo de 0,5 hora hasta 8 horas. Las composiciones farmacéuticas comprenden una combinación de un principio activo, y uno o más excipientes de control de la liberación y de control de la no liberación tales como aquellos excipientes adecuados para una membrana semipermeable perturbable y como sustancias hinchables.

En el presente documento también se proporcionan composiciones farmacéuticas en una forma de dosificación para administración por vía oral a un sujeto, que comprenden una combinación de un principio activo, o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo; y uno o más excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables, encerrados en una capa reactiva intermedia que comprende un material en capas polimérico resistente a los jugos gástricos parcialmente neutralizado con álcali y que tiene capacidad de intercambio catiónico y una capa externa resistente a los jugos gástricos.

En el presente documento se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden un principio activo, en forma de gránulos con recubrimiento entérico, como cápsulas de liberación retardada para administración por vía oral .

Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento pueden proporcionarse en formas de dosificación unitaria o formas de dosificación múltiple. Las formas de dosificación unitaria, como se usan en el presente documento, se refieren a unidades físicamente discretas adecuadas para administración a sujetos humanos y animales y envasadas individualmente como se conoce en la técnica. Cada dosis unitaria contiene una cantidad predeterminada del (de los) principio (s) activo (s) suficiente para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con los vehículos o excipientes farmacéuticos requeridos. Ejemplos de formas de dosificación unitaria incluyen comprimidos y cápsulas individualmente envasados. Las formas de dosificación unitaria pueden administrarse en fracciones o múltiples de las mismas. Una forma de dosificación múltiple es una pluralidad de formas de dosificación unitaria idéntica envasada en un recipiente único que va a administrarse en forma de dosificación unitaria segregada. Ejemplos de formas de dosificación múltiple incluyen frascos de comprimidos o cápsulas.

Las formas de dosificación farmacéuticas pueden formularse en una variedad de procedimientos y pueden proporcionar una variedad de perfiles de liberación de fármaco, que incluyen liberación inmediata, liberación sostenida y liberación retardada. En algunos casos puede desearse prevenir la liberación del fármaco después de la administ ación del fármaco hasta que haya pasado una cierta cantidad de tiempo (es decir, liberación controlada) , para proporcionar liberación sustancialmente continua durante un periodo de tiempo predeterminado (es decir, liberación sostenida) o para proporcionar liberación inmediatamente tras la administración del fármaco (es decir, liberación inmediata) .

Las formulaciones orales que incluyen un inhibidor de HDAC (por ejemplo, el compuesto 1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se presentan en forma de: comprimidos, cápsulas, pildoras, pellas, perlas, gránulos, polvos a granel. Las cápsulas incluyen mezclas del (de los) compuesto (s) activo (s) con cargas inertes y/o diluyentes tales como los almidones farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, almidón de maíz, patata o tapioca), azúcares, edulcorantes artificiales, celulosas en polvo tales como celulosas cristalinas y microcristalinas, harinas, gelatinas, gomas, etc. Las formulaciones de comprimido se preparan por procedimientos de compresión convencional, granulación en húmedo o granulación en seco y utilizan diluyentes, aglutinantes, lubricantes, disgregantes, agentes modificadores de la superficie (incluyendo tensioactivos ) , agentes de suspensión o estabilizantes farmacéuticamente aceptables que incluyen, pero no se limitan a, estearato de magnesio, ácido esteárico, talco, laurilsulfato de sodio, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa cálcica, polivinilpirrolidona, gelatina, ácido alginico, goma arábiga, goma xantana, citrato de sodio, silicatos complejos, carbonato cálcico, glicina, dextrina, sacarosa, sorbitol, fosfato de dicalcio, sulfato de calcio, lactosa, caolín, manitol, cloruro sódico, talco, almidones secos y azúcar en polvo. En algunas realizaciones son agentes modificadores de la superficie que incluyen agentes modificadores de la superficie no iónicos y aniónicos. Por ejemplo, los agentes modificadores de la superficie incluyen, pero no se limitan a, poloxámero 188, cloruro de benzalconio, estearato de calcio, alcohol cetoestearilico, cera emulsionante de cetomacrogol, ésteres de sorbitano, dióxido de silicio coloidal, fosfatos, dodecilsulfato de sodio, silicato de magnesio y aluminio, y trietanolamina .

En un aspecto, las formulaciones orales descritas en el presente documento utilizan formulaciones de liberación retardada o con el tiempo convencionales para alterar la absorción del (de los) compuesto (s) activo (s).

Los aglutinantes o granuladores confieren cohesividad a un comprimido para garantizar que el comprimido permanece intacto después de la compresión. Aglutinantes o granuladores adecuados incluyen, pero no se limitan a, almidones tales como almidón de maíz, almidón de patata y almidón pregelatinizado (por ejemplo, STARCH 1500) ; gelatina; azúcares tales como sacarosa, glucosa, dextrosa, melaza y lactosa; gomas naturales y sintéticas tales como goma arábiga, ácido algínico, alginatos, extracto de musgo de Irlanda, goma Panwar, goma ghatti, mucilago de cascaras de ispágula, carboximetilcelulosa, metilcelulosa, polivinilpirrolidona (PVP) , Veegum, arabinogalactano de alerce, tragacanto en polvo y goma guar; celulosas tales como etilcelulosa, acetato de celulosa, carboximetilcelulosa cálcica, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa (HEC) , hidroxipropilcelulosa (HPC) , hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) ; celulosas microcristalinas tales como AVICEL®-PH-101 , AVICEL®-PH-103 , AVICEL® RC-581, AVICEL®-PH-105 (FMC Corp., Marcus Hook, PA) ; y mezclas de los mismos. Cargas adecuadas incluyen, pero no se limitan a, talco, carbonato cálcico, celulosa microcristalina, celulosa en polvo, dextratos, caolín, manitol, ácido silícico, sorbitol, almidón, almidón pregelatinizado y mezclas dé los mismos. Los niveles de aglutinante son de aproximadamente el 50 % a aproximadamente el 99 % en peso en las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento.

Diluyentes adecuados incluyen, pero no se limitan a, fosfato de dicalcio, sulfato de calcio, lactosa, sorbitol, sacarosa, inositol, celulosa, caolín, manitol, cloruro sódico, almidón seco y azúcar en polvo.

Disgregantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, agar; bentonita; celulosas tales como metilcelulosa y carboximetilcelulosa; productos de madera; esponja natural; resinas de intercambio catiónico; ácido algínico; gomas tales como goma guar y Veegum HV; pulpa de cítricos; celulosas reticuladas tales como croscarmelosa; polímeros reticulados tales como crospovidona; almidones reticulados ; carbonato cálcico; celulosa microcristalina tal como glicolato sódico de almidón; polacrilin potásico; almidones tales como almidón de maíz, almidón de patata, almidón de tapioca y almidón pregelatinizado; arcillas; alginas; y mezclas de los mismos. La cantidad de disgregante en las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento varia con el tipo de formulación, y es fácilmente discernióle para aquellos expertos habituales en la materia. En un aspecto, las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento incluyen de aproximadamente el 0,5 a aproximadamente el 15 % o de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 5 % en peso de un disgregante.

Lubricantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, estearato de calcio; estearato de magnesio; aceite mineral; aceite mineral ligero; glicerina; sorbitol; manitol; glicoles tales como behenato de glicerol y polietilenglicol (PEG) ; ácido esteárico; laurilsulfato de sodio; talco; aceite vegetal hidrogenado, que incluye aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de girasol, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja; estearato de cinc; oleato de etilo; laurato de etilo; agar; almidón; lycopodium; sílice o geles de sílice tales como AEROSIL® 200 ( .R. Grace Co . , Baltimore, MD) y CAB-O-SIL® (Cabot Co. de Boston, MA) ; y mezclas de los mismos. En un aspecto, las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento incluyen de aproximadamente el 0,1 a aproximadamente el 5 % en peso de un lubricante.

Deslizantes adecuados incluyen dióxido de silicio coloidal, CAB-O-SIL® (Cabot Co. de Boston, MA) y talco libre de asbestos. Agentes colorantes incluyen cualesquiera de los colorantes FD&C solubles en agua certificados autorizados y colorantes FD&C insolubles en agua suspensos sobre aluminio hidratado, y lagos de color y mezclas de los mismos. Un lago de color es la combinación por adsorción de un colorante soluble en agua con un óxido hidratado de metal pesado, produciendo una forma xnsoluble del colorante.

Debe entenderse que muchos vehículos y excipientes pueden servir a varias funciones, incluso dentro de la misma formulación .

En otras realizaciones, las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento pueden proporcionarse como comprimidos, comprimidos triturados, comprimidos de rápida disolución, comprimidos múltiples o comprimidos de recubrimiento entérico, comprimidos recubiertos de azúcar o de película.

Los recubrimientos entéricos son recubrimientos que resisten a la acción de los ácidos estomacales, pero se disuelven o disgregan en el intestino.

En un aspecto, la forma de dosificación sólida oral desvelada en el presente documento incluye recubrimiento (s) entérico (s). Los recubrimientos entéricos incluyen uno o más de los siguientes: acetato-ftalato de celulosa; copolimeros de acrilato de metilo-ácido metacrilico; acetato-succinato de celulosa; ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa; acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (acetato-succinato de hipromelosa) ; poli (acetato-ftalato de vinilo) (PVAP) ; copolimeros de metacrilato de metilo-ácido metacrilico; copolimeros de ácido metacrilico, acetato de celulosa (y su versión de succinato y ftalato) ; copolimeros de estireno-ácido maleico; copolimero de poli (ácido metacrilico) /ácido acrilico; ftalato de hidroxietiletilcelulosa; acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa; acetato-tetrahidroftalato de celulosa; resina acrilica; Shellac.

Un recubrimiento entérico es un recubrimiento puesto sobre un comprimido, pildora, cápsula, sedimento, perla, gránulo, partícula, etc. de manera que no se disuelva hasta que alcance el intestino delgado.

Los comprimidos recubiertos de azúcar son comprimidos rodeados por un recubrimiento de azúcar que puede ser beneficioso en cubrir sabores u olores inaceptables y en proteger los comprimidos de la oxidación.

Los comprimidos recubiertos de película son comprimidos que están cubiertos con una delgada capa o película de un material soluble en agua. Los recubrimientos de película incluyen, pero no se limitan a, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, polietilenglicol 4000 y acetato-ftalato de celulosa. Los recubrimientos de película confieren las mismas características generales que el recubrimiento de azúcar. Comprimidos múltiples son comprimidos preparados por más de un ciclo de compresión, que incluye comprimidos en capas y comprimidos recubiertos por presión o recubiertos en seco.

Las formas de dosificación en comprimido pueden prepararse a partir del principio activo en formas en polvo, cristalinas o granulares, solo o en combinación con uno o más vehículos o excipientes descritos en el presente documento, que incluyen aglutinantes, disgregantes, polímeros de liberación controlada, lubricantes, diluyentes y/o colorantes. Los aromatizantes y edulcorantes son especialmente útiles en la formación de comprimidos masticables y pastillas para chupar.

Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento pueden proporcionarse como cápsulas blandas o duras, que pueden prepararse a partir de gelatina, metilcelulosa, almidón o alginato de calcio. La cápsula de gelatina dura, también conocida como la cápsula envasada en seco (DFC) , consiste en dos secciones, una que se desliza sobre la otra, cerrando asi completamente el principio activo. La cápsula elástica suave (CES) es una vaina globular suave tal como una vaina de gelatina que se plastifica mediante la adición de glicerina, sorbitol, o un poliol similar. Las cápsulas también pueden recubrirse como se conoce por aquellos expertos en la materia con el fin de modificar o sostener la disolución del principio activo.

Los colorantes y aromatizantes pueden usarse en todas las formas de dosificación anteriores.

Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento pueden formularse como formas de dosificación de liberación inmediata o modificada, que incluyen formas de liberación retardada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida y programada.

Las composiciones farmacéuticas en el presente documento se proporcionan en forma de formas de dosificación de liberación inmediata o modificada, que incluyen formas de liberación retardada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida y programada.

Liberación controlada En un aspecto, las composiciones farmacéuticas en el presente documento se proporcionan en forma de una forma de dosificación de liberación controlada. Como se usa en el presente documento, el término "liberación controlada" se refiere a una forma de dosificación en la que la tasa o sitio de liberación del (de los) principio (s) activo (s) es diferente de la de una forma de dosificación inmediata cuando se administra por via oral. Las formas de dosificación de liberación controlada incluyen liberación retardada, extendida, prolongada, sostenida, pulsada, modificada, dirigida, programada. Las composiciones farmacéuticas en formas de dosificación de liberación controlada se preparan usando una variedad de dispositivos y procedimientos de liberación modificada conocidos para aquellos expertos en la materia, que incluyen, pero no se limitan a, dispositivos de liberación controlada de matriz, dispositivos de liberación controlada osmóticos, dispositivos de liberación controlada multiparticulados , resinas de intercambio iónico, recubrimientos entéricos, recubrimientos de múltiples capas y combinaciones de los mismos. La tasa de liberación del (de los) principio (s) activo (s) también puede modificarse variando los tamaños de partícula.

Las formas de dosificación oral sólidas farmacéuticas que incluyen formulaciones descritas en el presente documento, que incluyen un inhibidor de HDAC (por ejemplo, el compuesto 1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se formulan para proporcionar una liberación controlada del inhibidor de HDAC (por ejemplo, el compuesto 1) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo .

A diferencia de las composiciones de liberación inmediata, las composiciones de liberación controlada permiten la administración de un agente a un ser humano durante un periodo de tiempo prolongado según un perfil predeterminado. Tales tasas de liberación pueden proporcionar niveles terapéuticamente eficaces de agente durante un periodo de tiempo extendido y asi proporcionar un periodo más largo de respuesta farmacológica. Tales periodos más largos de respuesta proporcionan muchos beneficios inherentes que no son alcanzados con las correspondientes preparaciones de liberación inmediata de acción corta. En un aspecto, las composiciones de liberación controlada de un inhibidor de HDAC (por ejemplo, el compuesto 1) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, proporcionan niveles terapéuticamente eficaces del inhibidor de HDAC (por ejemplo, el compuesto 1) durante un periodo de tiempo extendido y asi proporcionan un periodo más largo de respuesta farmacológica.

En algunas realizaciones, las formas de dosificación sólidas descritas en el presente documento pueden formularse como formas de dosificación orales retardadas recubiertas entéricas, es decir, como una forma de dosificación oral de una composición farmacéutica como se describe en el presente documento que utiliza un recubrimiento entérico para afectar la liberación en el intestino delgado del tubo gastrointestinal. La forma de dosificación recubierta entérica es un comprimido o comprimido moldeado o extruido/molde (recubierto o sin recubrir) que contiene gránulos, polvo, pellas, perlas o partículas del principio activo y/u otros componentes de composición, que están ellos mismos recubiertos o sin recubrir. En un aspecto, la forma de dosificación recubierta entérica es una cápsula (recubierta o sin recubrir) que contiene pellas, perlas o gránulos del vehículo sólido o la composición, que están ellos mismos recubiertos o sin recubrir .

El término "liberación retardada" como se usa en el presente documento se refiere a la administración de manera que la liberación pueda llevarse a cabo en alguna localización generalmente predecible en el tubo intestinal más distal a en la que se hubiera realizado si no hubiera habido alteraciones de liberación retardada. En algunas realizaciones, el procedimiento para retardar la liberación es recubrimiento. Cualquier recubrimiento debe aplicarse a un espesor suficiente de forma que el recubrimiento entero no se disuelva en los fluidos gastrointestinales a pH menos de aproximadamente el 5, pero se disuelva a pH aproximadamente 5 y superior. Se espera que cualquier polímero aniónico que presente un perfil de solubilidad dependiente de pH pueda usarse como recubrimiento entérico en la práctica de la presente invención para lograr la administración al tubo gastrointestinal inferior. En algunas realizaciones, los polímeros para uso en la presente invención son polímeros carboxílicos aniónicos. En otras realizaciones, los polímeros y mezclas compatibles de los mismos, y algunas de sus propiedades, incluyen, pero no se limitan a: Shellac, también llamada laca purificada. Este recubrimiento se disuelve en medios de pH >7; Polímeros acrílicos. El rendimiento de los polímeros acrílicos (principalmente su solubilidad en fluidos biológicos) puede variar basándose en el grado y tipo de sustitución. Ejemplos de polímeros acrílicos adecuados incluyen copolímeros de ácido metacrílico y copolímeros de metacrilato de amonio. Las series de Eudragit E, L, S, RL, RS y NE (Rohm Pharma) están disponibles como solubilizadas en disolvente orgánico, dispersión acuosa o polvos secos. Las series de Eudragit RL, NE y RS son insolubles en el tubo gastrointestinal, pero son permeables y se usan principalmente para elección de diana colónica. Las series de Eudragit E se disuelven en el estómago. Las series de Eudragit L, L-30D y S son insolubles en el estómago y se disuelven en el intestino; Derivados de celulosa. Ejemplos de derivados de celulosa adecuados son: etilcelulosa; mezclas de reacción de ásteres de acetato parcial de celulosa con anhídrido ftálico. El rendimiento puede variar basándose en el grado y tipo de sustitución. El acetato-ftalato de celulosa (CAP) se disuelve a pH >6. Aquateric (FMC) es un sistema basado en agua y es un pseudolátex de CAP secado por pulverización con partículas <1 µ?t?. Otros componentes en Aquateric pueden incluir Pluronics, Tweens y monoglicéridos acetilados. Otros derivados de celulosa adecuados incluyen: acetato-trimelitato de celulosa (Eastman) ; metilcelulosa (Pharmacoat, ethocel) ; ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCP) ; succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCS) ; y acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (por ejemplo, AQOAT (Shin Etsu) ) . El rendimiento puede variar basándose en la calidad y tipo de sustitución. Por ejemplo, son adecuados HPMCP tales como las calidades HP-50, HP-55, HP-55S, HP-55F. El rendimiento puede variar basándose en la calidad y tipo de sustitución. Por ejemplo, calidades adecuadas de acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa incluyen, pero no se limitan a, AS-LG (LF) , que se disuelve a pH 5, AS-MG (MF) , que disuelve a pH 5,5, y AS-HG (HF) , que se disuelve a pH superior. Estos polímeros se ofrecen como gránulos, o como polvos finos para las dispersiones acuosas; Poli (acetato-ftalato de vinilo) (PVAP) . PVAP se disuelve a pH >5, y es mucho menos permeable al vapor de agua y los jugos gástricos.

En algunas realizaciones, el recubrimiento puede contener, y normalmente contiene, un plastificante y posiblemente otros excipientes de recubrimiento tales como colorantes, talco y/o estearato de magnesio, que son muy conocidos en la técnica. Plastificantes adecuados incluyen citrato de trietilo (Citroflex 2), triacetina (triacetato de glicerilo) , acetilcitrato de trietilo (Citroflex A2), Carbowax 400 (polietilenglicol 400) , ftalato de dietilo, citrato de tributilo, monoglicéridos acetilados, glicerol, ésteres de ácidos grasos, propilenglicol y ftalato de dibutilo. En particular, polímeros acrílicos carboxílicos aniónicos normalmente contendrán el 10-25% en peso de un plastificante, especialmente ftalato de dibutilo, polietilenglicol, citrato de trietilo y triacetina. Técnicas de recubrimiento convencionales tales como pulverización o recubrimiento en bandeja se emplean para aplicar recubrimientos. El espesor del recubrimiento debe ser suficiente para garantizar que la forma de dosificación oral siga intacta hasta que se alcance el sitio deseado de administración tópica en el tubo intestinal.

Colorantes, antiadhesivos, tensioactivos , agentes antiespumantes , lubricantes (por ejemplo, cera de carnauba o PEG) pueden añadirse a los recubrimientos, además de plastificantes para solubilizar o dispersar el material de recubrimiento, y para mejorar el rendimiento del recubrimiento y el producto recubierto.

Un copolimero metacrilico particularmente adecuado es Eudragit L®, particularmente L-30D® y Eudragit 100-55®, fabricados por Rohm Pharma, Alemania. En Eudragit L-30D®, la relación de grupos carboxilo libres con respecto a grupos éster es aproximadamente 1:1. Además, se sabe que el copolimero es insoluble en fluidos gastrointestinales que tienen pH inferior a 5,5, generalmente 1,5-5,5, es decir, el pH generalmente presente en el fluido del tubo gastrointestinal superior, pero fácilmente soluble o parcialmente soluble a pH por encima de 5,5, es decir, los valores de pH presentes en el intestino delgado.

En algunas realizaciones, los materiales incluyen Shellac, polímeros acrilicos, derivados celulósicos, poli (acetato-ftalato de vinilo) , y mezclas de los mismos. En otras realizaciones, los materiales incluyen las series E, L, RL, RS, NE, L, L300, S, 100-55 de Eudragit®, acetato-ftalato de celulosa, Aquateric, acetato-trimelitato de celulosa, etilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, poli (acetato-ftalato de vinilo) y Cotteric.

Para algunos tipos de fármacos se prefiere la liberación del fármaco en "pulsos", en el que una única forma de dosificación proporciona una dosis inicial de fármaco seguido de un intervalo sin liberación, después del cual se libera una segunda dosis de fármaco, seguido de uno o más intervalos sin liberación adicionales y liberación de los "pulsos" de fármaco. Alternativamente, ningún fármaco se libera durante un periodo de tiempo después de la administración de la forma de dosificación, después de que una dosis de fármaco se libere, seguido de uno o más intervalos sin liberación adicionales y "pulsos" de liberación del fármaco.

La administración pulsátil del fármaco es útil, por ejemplo, con agentes activos que tienen cortas semividas, se administran dos o tres veces diariamente, con agentes activos que se metabolizan extensivamente presistémicamente y con agentes activos que deben mantener ciertos niveles en plasma con el fin de tener efectos farmacodinámicos optimizados.

Una forma de dosificación pulsátil puede proporcionar uno o más pulsos de liberación inmediata en momentos de tiempo predeterminados después de un tiempo de descanso controlado o en sitios específicos. Las formas de dosificación pulsátiles que incluyen las formulaciones descritas en el presente documento, que incluyen un inhibidor de HDAC (por ejemplo, el compuesto 1) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administran usando una variedad de formulaciones pulsátiles que se han descrito. Por ejemplo, tales formulaciones incluyen, pero no se limitan a, aquellas descritas en las patentes de EE.UU. n° 5.011.692, 5.017.381, 5.229.135, 5.840.329, 4.871.549, 5.260.068, 5.260.069, 5.508.040, 5.567.441 y 5.837.284. En una realización, la forma de dosificación de liberación controlada es forma de dosificación oral sólida de liberación pulsátil que incluye al menos dos grupos de partículas (es decir, multiparticulados ) , conteniendo cada uno la formulación descrita en el presente documento. El primer grupo de partículas proporciona una dosis sustancialmente inmediata de un inhibidor de HDAC (por ejemplo, el compuesto 1) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tras la ingestión por un mamífero. El primer grupo de partículas puede estar tanto sin recubrir como incluir un recubrimiento y/o sellante. El segundo grupo de partículas incluye partículas recubiertas, que incluyen de aproximadamente el 2 % a aproximadamente el 75 %, preferentemente de aproximadamente el 2,5 % a aproximadamente el 70 %, y más preferentemente de aproximadamente el 40 % a aproximadamente el 70 %, en peso de la dosis total de un inhibidor de HDAC (por ejemplo, el compuesto 1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en dicha formulación, en mezcla con uno o más aglutinantes. El recubrimiento incluye un componente farmacéuticamente aceptable en una cantidad suficiente para proporcionar un retraso de aproximadamente 2 horas a aproximadamente 7 horas tras la ingestión antes de la liberación de la segunda dosis. Recubrimientos adecuados incluyen uno o más recubrimientos diferencialmente degradables tales como, a modo de ejemplo solo, recubrimientos sensibles al pH (recubrimientos entéricos) tales como resinas acrilicas (por ejemplo, Eudragit® EPO, Eudragit® L30D-55, Eudragit® FS 30D Eudragit® L100-55, Eudragit® L100, Eudragit® S100, Eudragit® RD100, Eudragit® E100, Eudragit® L12,5, Eudragit® S12,5, y Eudragit® NE30D, Eudragit® NE 40D) tanto solos como mezclados con derivados de celulosa, por ejemplo, eti lcelulosa, o recubrimientos no entéricos que tienen espesor variable para proporcionar liberación diferencial de la formulación que incluye un inhibidor de HDAC (por ejemplo, el compuesto 1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Dispositivos de liberación controlada multiparticulados En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento son dispositivos de liberación controlada multiparticulados que incluyen una multiplicidad de partículas, gránulos o pellas, que oscilan de aproximadamente 10 µtp. a aproximadamente 3 mm, aproximadamente 50 µ?? a aproximadamente 2,5 mm, o de aproximadamente 100 µp? a aproximadamente 1 mm de diámetro. Tales multiparticulas están hechas por granulación en húmedo, granulación en seco, extrusión/esferonización, compactación con rodillo, fusión-congelación, recubriendo por pulverización núcleos semilla, y combinaciones de los mismos. Véase, por ejemplo, Mult iparticulate Oral Drug Delivery; Marcel Dekker: 1994; y Pharmaceutical Pelletization Technology; Marcel Dekker: 1989.

Otros excipientes o vehículos como se describen en el presente documento se combinan con las composiciones farmacéuticas para ayudar en el procesamiento y formación de multiparticulas. Las partículas resultantes pueden constituir por sí mismas el dispositivo multiparticulado o pueden recubrirse por diversos materiales formadores de película tales como polímeros entéricos, polímeros hinchables en agua y solubles en agua. Las multiparticulas pueden procesarse adicionalmente como una cápsula o un comprimido.

El sistema de absorción de fármacos protectores intestinales (SAFPI) es una tecnología de comprimidos multiparticulados que consiste en perlas de liberación controlada de alta densidad que se comprimen en una forma de comprimido. Las perlas pueden fabricarse por técnicas tales como extrusión-esferonización y la liberación controlada puede lograrse con el uso de diferentes sistemas de polímero para recubrir las perlas resultantes. Alternativamente, el fármaco también puede recubrirse sobre un vehículo inerte tal como semillas no iguales para producir multipartículas de liberación inmediata. La liberación controlada puede lograrse por formación de una membrana polimérica sobre estas multipartículas de liberación inmediata. Una vez se ingiere un comprimido SAFPI, se disgrega rápidamente y dispersa perlas que contienen el fármaco en el estómago que posteriormente pasan al duodeno y a lo largo del tubo gastrointestinal de una manera controlada y gradual, independiente del estado de alimentación. La liberación de principio activo de las multipartículas se produce mediante un procedimiento de difusión tanto a través de la membrana polimérica como la micromatriz del polímero/principio activo formada en las multipartículas extruidas/esferonizadas . La protección intestinal de SAFPI es en virtud de la naturaleza multiparticulada de la formulación que garantiza la amplia dispersión de fármaco a través del tubo gastrointestinal.

El sistema de absorción de fármaco oral esferoidal (SAFOE) es una tecnología multiparticulada que permite la producción de formas de dosificación personalizadas y responde directamente a las necesidades de candidato a fármaco individual. Puede proporcionar varios perfiles de liberación de fármacos adaptados que incluyen liberación inmediata del fármaco, seguido de liberación sostenida dando lugar a una rápida aparición de la acción que se mantiene durante al menos 12 horas. Alternativamente, el escenario opuesto puede lograrse cuando la liberación del fármaco se retarda durante varias horas.

El sistema de absorción de fármaco oral programable (SAFOP) se presenta como varios minicomprimidos contenidos en cápsula de gelatina dura. Así combina los beneficios de la tecnología de formación de comprimidos dentro de una cápsula. Es posible incorporar muchos minicomprimidos diferentes, cada uno formulado individualmente y programado para liberar fármaco en diferentes sitios dentro del tubo gastrointestinal. Estas combinaciones pueden incluir minicomprimidos de liberación inmediata, liberación retardada y/o de liberación controlada. También es posible incorporar minicomprimidos de diferentes tamaños de manera que sea posible una alta carga de fármaco. Su tamaño oscila normalmente de 1,5-4 iran de diámetro.

Muchos otros tipos de sistemas de liberación controlada conocidos para aquellos expertos habituales en la materia y son adecuados para su uso con las formulaciones descritas en el presente documento. Ejemplos de tales sistemas de administración incluyen, por ejemplo, sistemas basados en polímeros tales como ácido poliláctico y poliglicólico, polianhídridos y policaprolactona; matrices porosas, sistemas basados en no polímeros que son lípidos, que incluyen esteróles tales como colesterol, esteres de colesterol y ácidos grasos, o grasas neutras tales como mono-, di- y triglicéridos ; sistemas de liberación de hidrogeles; sistemas silásticos; sistemas basados en péptidos; recubrimientos de cera, formas de dosificación bioerosionables , comprimidos usando aglutinantes convencionales y similares. Véanse, por ejemplo, Liberman y col., Pharmaceutical Dosage Forms, 2a ed., vol. 1, pág. 209-214 (1990); Singh y col., Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, 2a ed., pág. 751-753 (2002); las patentes de EE.UU. n° 4.327.725, 4.624.848, 4.968.509, 5.461.140, 5.456.923, 5.516.527, 5.622.721, 5.686.105, 5.700.410, 5.977.175, 6.465.014 y 6.932.983.

Dispositivos de liberación controlada de matriz En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas en el presente documento se proporcionan en una forma de dosificación de liberación modificada que se fabrica usando un dispositivo de liberación controlada de matriz conocido para aquellos expertos en la materia (véase, Takada y col. en "Encyclopedia of Controlled Drug Delivery", vol. 2, Mathiowitz ed. , Wiley, 1999).

En una realización, las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento en una forma de dosificación de liberación modificada se formulan usando un dispositivo de matriz erosionable, que es polímeros hinchables en agua, erosionables o solubles, que incluyen polímeros sintéticos, y polímeros que se producen naturalmente y derivados, tales como polisacáridos y proteínas .

Materiales útiles en la formación de una matriz erosionable incluyen, pero no se limitan a, quitina, quitosano, dextrano y pululano; goma agar, goma arábiga, goma karaya, goma de semilla de algarrobo, goma tragacanto, carrageninas , goma ghatti, goma guar, goma xantana y escleroglucano; almidones tales como dextrina y maltodextrina; coloides hidrófilos tales como pectina; fosfatidas tales como lecitina; alginatos; alginato de propilenglicol ; gelatina; colágeno; y celulósicos tales como etilcelulosa (EC) , metiletilcelulosa (MEC) , carboximetilcelulosa (CMC) , CMEC, hidroxietilcelulosa (HEC) , hidroxipropilcelulosa (HPC) , acetato de celulosa (CA) , propionato de celulosa (CP) , butirato de celulosa (CB) , acetato-butirato de celulosa (CAB) , CAP, CAT, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) , HPMCP, HPMCAS, acetato-trimelitato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAT) y etilhidroxietilcelulosa (EHEC) ; polivinilpirrolidona ; poli (alcohol vinilico) ; poli (acetato de vinilo) ; ésteres de glicerol de ácidos grasos; poliacrilamida; ácido poliacrilico; copolimeros de ácido etacrilico o ácido metacrilico (EUDRAGIT®, Rohm America, Inc., Piscataway, NJ) ; poli (metacrilato de 2-hidroxietilo) ; polilactidas ; copolimeros de ácido L-glutámico y L-glutamato de etilo; copolimeros de ácido láctico-ácido glicólico degradables; ácido poli-D- (-) -3-hidroxibutirico; y otros derivados de ácido acrilico tales como homopolimeros y copolimeros de metacrilato de butilo, metacrilato de metilo, metacrilato de etilo, acrilato de etilo, (2-dimetilaminoetil) metacrilato y cloruro de ( trimetilaminoetil ) metacrilato .

En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas se formulan con un dispositivo de matriz no erosionable. El (Los) principio (s) activo (s) se disuelve (n) o dispersa (n) en una matriz inerte y se libera (n) principalmente por difusión a través de la matriz inerte una vez administrada. Materiales adecuados para su uso como un dispositivo de matriz no erosionable incluyen, pero no se limitan a, plásticos insolubles tales como polietileno, polipropileno, poliisopreno, poliisobutileno, polibutadieno, poli (metacrilato de metilo), poli (metacrilato de butilo), polietileno clorado, poli (cloruro de vinilo) , copolimeros de acrilato de metílo-metacrilato de metilo, copolimeros de etileno-acetato de vinilo, copolimeros de etileno/propileno, copolimeros de etileno/acrilato de etilo, copolimeros de cloruro de vinilo con acetato de vinilo, cloruro de vinilideno, etileno y propileno, poli (tereftalato de etileno) ionómero, cauchos de caucho butílico-epiclorhidrina, copolímero de etileno/alcohol vinílico, terpolímero de etileno/acetato de vinilo/alcohol vinílico y copolímero de etileno/viniloxietanol, poli (cloruro de vinilo), nailon plastificado, poli (tereftalato de etileno) plastificado, caucho natural, cauchos de silicona, polidimetilsiloxanos , copolimeros de silicona-carbonato y; polímeros hidrófilos tales como etilcelulosa, acetato de celulosa, crospovidona y poli (acetato de vinilo) parcialmente hidrolizado reticulado; y compuestos grasos tales como cera carnauba, cera microcristalina y triglicéridos .

En un sistema de matriz de liberación controlada, la cinética de liberación deseada puede controlarse, por ejemplo, mediante el tipo de polímero empleado, la viscosidad del polímero, los tamaños de partícula del polímero y/o el (los) principio (s) activo (s), la relación del (de los) principio (s) activo (s) frente al polímero, y otros excipientes o vehículos en las composiciones.

En un aspecto, las formas de dosificación de liberación modificada se preparan mediante procedimientos conocidos para aquellos expertos en la materia, que incluyen compresión directa, granulación en seco o húmedo seguido de compresión, granulación del fundido seguido de compresión.

En algunas realizaciones, un sistema de liberación controlada de matriz incluye un recubrimiento entérico de manera que no se libere fármaco en el estómago.

Dispositivos de liberación controlada osmóticos En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento en una forma de dosificación de liberación modificada se fabrican usando un dispositivo de liberación controlada osmótico, que incluye sistema de una cámara, sistema de dos cámaras, tecnología de membranas asimétricas (AMT) y sistema de núcleo de extrusión (ECS) . En general, tales dispositivos tienen al menos dos componentes: (a) el núcleo que contiene el (los) principio(s) activo(s); y (b) una membrana semipermeable con al menos un puerto de administración, que encapsula el núcleo. La membrana semipermeable controla la entrada de agua al núcleo de un entorno acuoso de uso de manera que se produzca la liberación del fármaco por extrusión mediante el (los) puerto (s) de administración.

Además del (de los) principio (s) activo (s), el núcleo del dispositivo osmótico incluye opcionalmente un agente osmótico que crea una fuerza propulsora para el transporte de agua del entorno de uso al núcleo del dispositivo. Una clase de agentes osmóticos, los polímeros hidrófilos hinchables en agua, que también se denominan "osmopolímeros" e "hidrogeles", que incluyen, pero no se limitan a, polímeros de vinilo y acrílicos hidrófilos, polisacáridos tales como alginato de calcio, poli (óxido de etileno) (PEO), polietilenglicol (PEG), polipropilenglicol (PPG), poli (metacrilato de 2-hidroxietilo) , ácido poli (acrílico) , ácido poli (metacrílico) , polivinilpirrolidona (PVP), PVP reticulado, poli (alcohol vinílico) (PVA), copolímeros de PVA/PVP, copolímeros de PVA/PVP con monómeros hidrófobos tales como metacrilato de metilo y acetato de vinilo, poliuretanos hidrófilos que contienen grandes bloques de PEO, croscarmelosa sódica, carragenina, hidroxietilcelulosa (HEC) , hidroxipropilcelulosa (HPC) , hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) , carboximetilcelulosa (CMC) y carboxietilcelulosa (CEC) , alginato de sodio, policarbófilo, gelatina, goma xantana y glicolato sódico de almidón.

La otra clase de agentes osmóticos son osmógenos, que pueden absorber agua para afectar un gradiente de presión osmótica a través de la barrera del recubrimiento de alrededor. Osmógenos adecuados incluyen, pero no se limitan a, sales inorgánicas tales como sulfato de magnesio, cloruro de magnesio, cloruro de calcio, cloruro sódico, cloruro de litio, sulfato de potasio, fosfatos de potasio, carbonato sódico, sulfito de sodio, sulfato de litio, cloruro de potasio y sulfato de sodio; azúcares tales como dextrosa, fructosa, glucosa, inositol, lactosa, maltosa, manitol, rafinosa, sorbitol, sacarosa, trehalosa y xilitol; ácidos orgánicos tales como ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido fumárico, ácido cítrico, ácido maleico, ácido sebácico, ácido sórbico, ácido adípico, ácido edético, ácido glutámico, ácido p-toluenosulfónico, ácido succínico y ácido tartárico; urea; y mezclas de los mismos.

Pueden emplearse agentes osmóticos de diferentes tasas de disolución para influir en cómo de rápido se administra (n) inicialmente el (los) principio (s) activo (s) de la forma de dosificación. Por ejemplo, pueden usarse azúcares amorfos tales como Mannogeme EZ (SPI Pharma, Lewes, DE) para proporcionar administración más rápida durante el primer par de horas para producir rápidamente el efecto terapéutico deseado, y liberar gradualmente y continuamente la cantidad restante para mantener el nivel deseado de efecto terapéutico o profiláctico durante un periodo de tiempo extendido. En este caso, el (los) principio (s) activo (s) se libera (n) a una tasa tal para sustituir la cantidad del principio activo metabolizado y secretado.

El núcleo también puede incluir una amplia variedad de otros excipientes y vehículos como se describe en el presente documento para potenciar el rendimiento de la forma de dosificación o para promover la estabilidad o procesamiento .

Materiales útiles en la formación de membrana semipermeable incluyen diversos grados de acrílicos, vinilos, éteres, poliamidas, poliésteres y derivados celulósicos que son permeables en agua e insolubles en agua a pH fisiológicamente relevantes, o son susceptibles a convertirse en insolubles en agua por alteración química, tal como reticulación. Ejemplos de polímeros adecuados útiles en la formación del recubrimiento incluyen acetato de celulosa (CA) plastificado, sin plastificar y reforzado, diacetato de celulosa, triacetato de celulosa, propionato de CA, nitrato de celulosa, acetato-butirato de celulosa (CAB) , etilcarbamato de CA, CAP, metilcarbamato de CA, succinato de CA, acetato-trimelitato de celulosa (CAT) , dimetilaminoacetato de CA, etilcarbonato de CA, cloroacetato de CA, etiloxalato de CA, metilsulfonato de CA, butilsulfonato de CA, p-toluenosulfonato de CA, acetato de agar, triacetato de amilosa, acetato de beta-glucanos, triacetato de beta-glucanos, acetaldehido-diacetato de metilo, triacetato de goma de semilla de algarrobo, etileno-acetato de vinilo hidroxilado, EC, PEG, PPG, copolimeros de PEG/PPG, PVP, HEC, HPC, CMC, CMEC, HPMC, HPMCP, HPMCAS, HPMCAT, ácidos poli ( acrilicos ) y ésteres y ácidos poli (metacrilicos) y ésteres y copolimeros de los mismos, almidón, dextrano, dextrina, quitosano, colágeno, gelatina, polialquenos , poliéteres, polisulfonas , poliétersulfonas, poliestirenos , poli (haluros de vinilo), poli (ésteres y éteres de vinilo), ceras naturales y ceras sintéticas.

Las membrana semipermeable también puede ser una membrana microporosa hidrófoba, en la que los poros están sustancialmente llenos de un gas y no están humedecidos por el medio acuoso, pero son permeables al vapor de agua, como se ha desvelado en la patente de EE.UU. n° 5.798.119. Tales membranas hidrófobas, pero permeables al vapor de agua, están normalmente compuestas de polímeros hidrófobos tales como polialquenos, polietileno, polipropileno, politetrafluoroetileno, derivados de ácido políacrílico, poliéteres, polisulfonas , poliétersulfonas, poliestirenos, poli (haluros de vinilo) , poli (fluoruro de vinilideno) , poli (ésteres y éteres de vinilo) , ceras naturales y ceras sintéticas .

El (Los) puerto (s) de administración sobre la membrana semipermeable puede (n) formarse después del recubrimiento por perforación mecánica o láser. El (Los) puerto (s) de administración también puede (n) formarse in situ por erosión de un tapón de material soluble en agua o por rotura de una porción más delgada de la membrana sobre una indentación en el núcleo. Además, los puertos de administración pueden formarse durante el procedimiento de recubrimiento, como en el caso de recubrimientos de membranas asimétricas del tipo desvelado en las patentes de EE.UU. n° 5.612.059 y 5.698.220.

La cantidad total del (de los) principio (s) activo (s) liberada y la tasa de liberación pueden modularse sustancialmente mediante el espesor y la porosidad de la membrana semipermeable, la tasa de composición del núcleo y el número, tamaño y posición de los puertos de administración .

Las composiciones farmacéuticas en una forma de dosificación de liberación controlada osmótica pueden comprender además excipientes o vehículos convencionales adicionales como se describe en el presente documento para promover el rendimiento o procesamiento de formulación.

Las formas de dosificación de liberación controlada osmóticas pueden prepararse según procedimientos convencionales y técnicas conocidas para aquellos expertos en la materia (véanse, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, arriba; Santus y Baker, J. Controlled Reléase 1995, 35, 1-21; Verma y col., Drug Development and Industrial Pharmacy 2000, 26, 695-708; Verma y col., J. Controlled Reléase 2002, 79, 7-27) .

En otras realizaciones, las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento se formulan como forma de dosificación de liberación controlada AMT, que comprende una membrana osmótica asimétrica que recubre un núcleo que comprende el (los) principio (s) activo (s) y otros excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables. Véase la patente de EE.UU. n° 5.612.059 y el documento WO 2002/17918. Las formas de dosificación de liberación controlada AMT pueden prepararse según procedimientos convencionales y técnicas conocidas para aquellos expertos en la materia, que incluyen compresión directa, granulación en seco, granulación en húmedo y un procedimiento de recubrimiento por inmersión.

En ciertas realizaciones, las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento se formulan como forma de dosificación de liberación controlada ESC, que comprende una membrana osmótica que recubre un núcleo que comprende el (los) principio (s) activo (s) , una hidroxiletilcelulosa y otros excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables.

Comprimidos multicapa En un aspecto, la formulación de liberación controlada está en forma de un comprimido multicapa. Los comprimidos multicapa incluyen un núcleo inerte sobre el que se aplica una capa de fármaco (más excipientes opcionales) , seguido de un recubrimiento entérico. Una segunda capa de fármaco se aplica sobre el primer recubrimiento entérico, seguido de un segundo recubrimiento entérico sobre la segunda capa de fármaco. Los recubrimientos entéricos deben garantizar que la liberación de fármaco de cada capa se separe en tiempo al menos 3-6 horas.

Liberación inmediata En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento en una forma de dosificación de liberación inmediata pueden liberar no menos del 75 % del principio terapéuticamente activo o combinación y/o cumplir los requisitos de disgregación o disolución para comprimidos de liberación inmediata de los agentes terapéuticos particulares o combinación incluida en el núcleo del comprimido, como se expone en USP XXII, 1990 (Farmacopea de Los Estados Unidos) . Las composiciones farmacéuticas de liberación inmediata incluyen cápsulas, comprimidos, disoluciones orales, polvos, perlas, pellas, partículas, y similares.

Administración parenteral En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento pueden administrarse parenteralmente mediante inyección, infusión o implantación, para administración local o sistémica. La administración parenteral, como se usa en el presente documento, incluye administración intravenosa, intraarterial, intraperitoneal , intratecal, intraventricular , intrauretral, intraesternal, intracraneal, intramuscular, intrasinovial y subcutánea .

En otras realizaciones, las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento pueden formularse en cualquier forma de dosificación que sea adecuada para administración parenteral, que incluyen disoluciones, suspensiones, emulsiones, micelas, liposomas, microesferas , nanosistemas y formas sólidas adecuadas para disoluciones o suspensiones en líquido antes de inyección. Tales formas de dosificación pueden prepararse según procedimientos convencionales conocidos para aquellos expertos en la materia de la ciencia farmacéutica (véase, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, arriba) .

Las composiciones farmacéuticas previstas para administración parenteral pueden incluir uno o más vehículos y excipientes farmacéuticamente aceptables, que incluyen, pero no se limitan a, vehículos acuosos, vehículos miscibles en agua, vehículos no acuosos, agentes antimicrobianos o conservantes contra el crecimiento de microorganismos, estabilizadores, potenciadores de la solubilidad, agentes isotónicos, agentes de tamponamiento, antioxidantes, anestésicos locales, agentes de suspensión y dispersantes, agentes humectantes o emulsionantes, agentes complejantes, agentes secuestrantes o quelantes, crioprotectores , lioprotectores, espesantes, agentes de ajuste del pH y gases inertes .

Vehículos acuosos adecuados incluyen, pero no se limitan a, agua, solución salina, solución salina fisiológica o solución salina tamponada con fosfato (PBS), inyección de cloruro sódico, inyección de Ringer, inyección de dextrosa isotónica, inyección de agua estéril, inyección de dextrosa y de Ringer con lactato. Vehículos no acuosos incluyen, pero no se limitan a, aceites no volátiles de origen vegetal, aceite de ricino, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de oliva, aceite de cacahuete, aceite de menta, aceite de alazor, aceite de sésamo, aceite de soja, aceites vegetales hidrogenados, aceite de soja hidrogenado y triglicéridos de cadena media de aceite de coco y aceite de semilla de palma. Vehículos miscibles en agua incluyen, pero no se limitan a, etanol, 1, 3-butanodiol, polietilenglicol liquido (por ejemplo, polietilenglicol 300 y polietilenglicol 400), propilenglicol, glicerina, N-metil-2-pirrolidona, dimetilacetamida y sulfóxido de dimetilo.

Agentes antimicrobianos o conservantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, fenoles, cresoles, mercuriales, alcohol bencílico, clorobutanol, p-hidroxibenzatos de metilo y propilo, timerosal, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, metil- y propil-parabenos y ácido sórbico. Agentes isotónicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, cloruro sódico, glicerina y dextrosa. Agentes de tamponamiento adecuados incluyen, pero no se limitan a, fosfato y citrato. Antioxidantes adecuados son aquellos como se describen en el presente documento, que incluyen bisulfito y metabisulfito de sodio. Anestésicos locales adecuados incluyen, pero no se limitan a, clorhidrato de procaína. Agentes de suspensión y dispersantes adecuados son aquellos como se describen en el presente documento, que incluyen carboximetilcelulosa de sodio, hidroxipropilmetilcelulosa y polivinilpirrolidona . Agentes emulsionantes adecuados incluyen aquellos descritos en el presente documento, que incluyen monolaurato de polioxietilensorbitano, monooleato de polioxietilensorbitano 80 y oleato de trietanolamina . Agentes secuestrantes o quelantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, EDTA. Agentes de ajuste del pH adecuados incluyen, pero no se limitan a, hidróxido sódico, ácido clorhídrico, ácido cítrico y ácido láctico. Agentes complejantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, ciclodextrinas , que incluyen a-ciclodextrina, ß-ciclodextrina, hidroxipropil-ß-ciclodextrina, sulfobutiléter-p-ciclodextrina y sulfobutiléter-7-p-ciclodextrina (CAPTISOL®, CyDex, Lenexa, KS) .

En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento pueden formularse para administración de dosificación única o múltiple. Las formulaciones de dosificación única están envasadas en una ampolla, un vial o una jeringuilla. Las formulaciones parenterales de dosificación múltiple deben contener un agente antimicrobiano a concentraciones bacteriostáticas o fungistáticas . Todas las formulaciones parenterales deben ser estériles, como se conoce y se pone en práctica en la materia.

En una realización, las composiciones farmacéuticas se proporcionan como disoluciones estériles listas para uso. En otra realización, las composiciones farmacéuticas se proporcionan como productos solubles secos estériles, que incluyen polvos liofilizados y comprimidos hipodérmicos, que van a reconstituirse con un vehículo antes de uso. En otra realización más, las composiciones farmacéuticas se proporcionan como suspensiones estériles listas para uso. En otra realización más, las composiciones farmacéuticas se proporcionan como productos insolubles secos estériles que van a reconstituirse con un vehículo antes de uso. En todavía otra realización, las composiciones farmacéuticas se proporcionan como emulsiones estériles listas para uso.

Análisis farmacocinético En una realización se 'usa cualquier protocolo farmacocinético convencional para determinar el perfil de concentración en plasma sanguíneo en seres humanos tras la administración de una formulación descrita en el presente documento que incluye un inhibidor de HDAC (por ejemplo, el compuesto 1) , y así establecer si esa formulación cumple o no los criterios farmacocinéticos y farmacodinámicos expuestos en el presente documento. Por ejemplo, se realiza un estudio cruzado de dosis única aleatorizado usando un grupo de sujetos humanos adultos sanos. El número de sujetos debe ser suficiente para proporcionar control adecuado de la variación en un análisis estadístico, y es normalmente aproximadamente 10 o superior, aunque para ciertos fines es suficiente un grupo más pequeño. Cada sujeto recibe la administración en tiempo cero de una dosis única (por ejemplo, una dosis que contiene aproximadamente 10 mg a aproximadamente 300 mg del compuesto 1) . Las muestras de sangre se recogen de cada sujeto antes de la administración (por ejemplo, 15 minutos antes) y en varios intervalos después de la administración. En ciertos casos, varias muestras se toman dentro de la primera hora y se toman menos frecuentemente más adelante. Ilustrativamente, las muestras de sangre se recogen a 0 (antes de la dosis), 0,25, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12 y 16 horas después de administración. Si los mismos sujetos van a usarse para el estudio de una segunda formulación de prueba, debe transcurrir un periodo de al menos 10 días antes de la administración de la segunda formulación. El plasma se separa de las muestras de sangre por centrifugación y el plasma separado se analiza para el inhibidor de HDAC (por ejemplo, el compuesto 1) por un procedimiento validado de cromatografía líquida de alta resolución/espectrometría de peso en tándem (por ejemplo, CL-E /EM, CL/APCI-EM/EM) tal como, por ejemplo, Ramu y col., Journal of Chromatography B, 751 (2001) 49-59) .

Cualquier formulación que facilite el perfil farmacocinético deseado y los efectos farmacodinámicos es adecuada para administración según los presentes procedimientos .

Procedimientos de dosificación y pautas de tratamiento En una realización, las composiciones que incluyen un inhibidor de HDAC (por ejemplo, el compuesto 1) descrito en el presente documento se administran a seres humanos con cáncer en una cantidad suficiente para detener parcialmente el al menos uno de los síntomas del cáncer. Las cantidades eficaces para este uso dependen de la gravedad y evolución del cáncer, terapia previa, el estado de salud del paciente, peso y respuesta a los fármacos, y/o el criterio del médico práctico .

En algunas realizaciones, la administración del compuesto, composiciones o terapias como se describen en el presente documento incluyen administración crónica. En realizaciones específicas, la administración crónica se utiliza en ciertos casos en los que la afección del paciente no mejora y/o a discreción del médico. En ciertas realizaciones, la administración crónica incluye administración durante un periodo de tiempo extendido, que incluye, por ejemplo, durante toda la duración de la vida del paciente con el fin de mejorar o de otro modo controlar o limitar los síntomas del cáncer.

En algunas realizaciones, la administración de los compuestos, composiciones o terapias descritos en el presente documento se administra continuamente.

En algunas realizaciones, la dosis de fármaco que se administra se suspende temporalmente durante una cierta duración de tiempo (es decir, un "descanso de fármacos") . La duración del descanso de fármacos varía entre 4 días y 9 días .

En un aspecto, las composiciones farmacéuticas que incluyen un inhibidor de HDAC (por ejemplo, el compuesto 1) se administran a seres humanos con cáncer en ciclos que incluyen días consecutivos de administración diaria de un inhibidor de HDAC (por ejemplo, el compuesto 1) seguido de días consecutivos de no administración de un inhibidor de HDAC (por ejemplo, el compuesto 1) . Un programa de dosificación tal de un inhibidor de HDAC (por ejemplo, el compuesto 1) permite lograr una respuesta farmacodinámica a un inhibidor de HDAC (por ejemplo, el compuesto 1) mientras que se limita la incidencia de trombocitopenia de grado 4. La trombocitopenia de grado 4 normalmente incluye casos cuando el ser humano tiene un recuento de plaquetas inferior a 25.000 por mm2. En un aspecto, las composiciones farmacéuticas que incluyen un inhibidor de HDAC (por ejemplo, el compuesto 1) se administran a seres humanos con cáncer en ciclos que incluyen 5, 6, 7, 8 ó 9 días consecutivos de administración diaria de un inhibidor de HDAC (por ejemplo, el compuesto 1) seguido de 5, 6, 7, 8 ó 9 días consecutivos de no administración de un inhibidor de HDAC (por ejemplo, el compuesto 1) .

Si el ser humano está recibiendo tratamiento simultáneo con un segundo fármaco distinto de un inhibidor de HDAC (por ejemplo, el compuesto 1) , entonces el tratamiento con el segundo fármaco no se detiene en los días que no se administra un inhibidor de HDAC (por ejemplo, el compuesto 1). En un aspecto, si el ser humano está recibiendo tratamiento simultáneo con un segundo fármaco distinto de un inhibidor de HDAC (por ejemplo, el compuesto 1) , entonces el tratamiento con el segundo fármaco se detiene en los días que no se administra el inhibidor de HDAC (por ejemplo, el compuesto 1 ) .

En un aspecto, las formulaciones de liberación inmediata de un inhibidor de HDAC (por ejemplo, el compuesto 1) se administran a seres humanos dos veces al día. En un aspecto, las formulaciones de liberación inmediata de un inhibidor de HDAC (por ejemplo, el compuesto 1) se administran a seres humanos dos veces al día, administrándose las dos dosis de liberación inmediata aproximadamente 3 horas a aproximadamente 6 horas separadas.

En un aspecto, las formulaciones de liberación controlada de un inhibidor de HDAC (por ejemplo, el compuesto 1) se administran a seres humanos una vez al día. En un aspecto, las formulaciones de liberación controlada de un inhibidor de HDAC (por ejemplo, el compuesto 1) que se administran a seres humanos una vez al día proporcionan la misma cantidad de un inhibidor de HDAC (por ejemplo, el compuesto 1) que se obtendría de la dosificación diaria con dos formulaciones de liberación inmediata del inhibidor de HDAC (por ejemplo, el compuesto 1) . En un aspecto, las formulaciones de liberación controlada de un inhibidor de HDAC (por ejemplo, el compuesto 1) que se administran a seres humanos una vez al día proporcionan la misma cantidad de un inhibidor de HDAC (por ejemplo, el compuesto 1) que se obtendría de la dosificación diaria con dos formulaciones de liberación inmediata de un inhibidor de HDAC (por ejemplo, el compuesto 1) , en el que las dos dosis de liberación inmediata se administran aproximadamente 3 horas a aproximadamente 6 horas separadas.

Dosis diarias En ciertas realizaciones, la cantidad de un inhibidor de HDAC (por ejemplo, el compuesto 1) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un agente alquilante, tal como a modo de ejemplo solo, bendamustina, que se administra varia dependiendo de factores que incluyen, a modo de ejemplo no limitante, el tipo de formulación utilizada, el tipo de cáncer y su qravedad, la identidad (por ejemplo, peso, edad) del ser humano y/o la via de administración. En diversas realizaciones, la dosis deseada se presenta convenientemente en una dosis única o en dosis divididas administradas simultáneamente (o durante un corto periodo de tiempo) o a intervalos apropiados, por ejemplo, como dos, tres, cuatro o más subdosis por día.

En una realización, el inhibidor de HDAC se administra como se indica en el presente documento en combinación con bendamustina que se administra, en algunas realizaciones, por inyección intravenosa. En una realización, el inhibidor de HDAC se administra como se indica en el presente documento en combinación con bendamustina que se administra en el dia 1 y dia 2 de un ciclo de tratamiento de 21 días.

En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento están en formas de dosificación unitaria adecuadas para administración de cantidades de dosificación precisas. En la forma de dosificación unitaria, la formulación se divide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas de un inhibidor de HDAC (por ejemplo, el compuesto 1) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, la dosificación unitaria es en forma de un envase que contiene cantidades de formulación discretas. Ejemplos no limitantes son comprimidos o cápsulas envasados, y polvos en viales o ampollas. En una realización, las composiciones en suspensión acuosa están envasadas en recipientes que no pueden volver a cerrarse de dosis única. Alternativamente, se usan recipientes que pueden volver a cerrarse de múltiples dosis, en cuyo caso es típico incluir un conservante en la composición .

Cantidades diarias del compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que se administran a seres humanos oscilan de aproximadamente 10 mg/mm2 a aproximadamente 200 mg/mm2. En un aspecto, cantidades diarias del compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que se administran a seres humanos oscilan de aproximadamente 30 mg/mm2 a aproximadamente 90 mg/mm2. En un aspecto, cantidades diarias del compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que se administran a seres humanos oscilan incluyen aproximadamente 20 mg/mm2, aproximadamente 30 mg/mm2, aproximadamente 40 mg/mm2, aproximadamente 50 mg/mm2, aproximadamente 60 mg/mm2, aproximadamente 70 mg/mm2, aproximadamente 80 mg/mm2 o aproximadamente 90 mg/mm2 .

En un aspecto, el compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra como una formulación de liberación inmediata que incluye aproximadamente 20 mg/mm2, aproximadamente 30 mg/mm2, aproximadamente 40 mg/mm2, aproximadamente 50 mg/mm2, aproximadamente 60 mg/mm2, aproximadamente 70 mg/mm2, aproximadamente 80 mg/mm2 o aproximadamente 90 mg/mm2 del compuesto 1. En un aspecto, el compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra como una formulación de liberación inmediata que incluye aproximadamente 30 mg/mm2 del compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En un aspecto, un inhibidor de HDAC (por ejemplo, el compuesto 1) se administra como dos formulaciones de liberación inmediata, en las que la segunda formulación de liberación inmediata se administra aproximadamente 4 horas a aproximadamente 6 horas después de administrar la primera dosis. Cada formulación de liberación inmediata incluye la misma cantidad del inhibidor de HDAC (por ejemplo, el compuesto 1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se describe en el presente documento. Las dos formulaciones de liberación inmediata proporcionan niveles en plasma eficaces sostenidos de un inhibidor de HDAC (por ejemplo, el compuesto 1) que se necesitan para el efecto terapéutico y farmacodinámico mientras que se minimizan los efectos secundarios. En un aspecto, niveles en plasma eficaces sostenidos de un inhibidor de HDAC (por ejemplo, el compuesto 1) se mantienen durante aproximadamente 6 horas a aproximadamente 8 horas.

En un aspecto, el compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra como una formulación de liberación controlada que incluye aproximadamente 30 mg/mm2, aproximadamente 40 mg/mm2, aproximadamente 50 mg/mm2, aproximadamente 60 mg/mm2, aproximadamente 70 mg/mm2, aproximadamente 80 mg/mm2 o aproximadamente 90 mg/mm2 del compuesto 1. En un aspecto, el compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra como una formulación de liberación controlada que incluye aproximadamente 60 mg/mm2 del compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En un aspecto, las formulaciones de liberación inmediata incluyen aproximadamente 10 mg a aproximadamente 300 mg del compuesto 1. En un aspecto, las formulaciones de liberación inmediata incluyen aproximadamente 20 mg a aproximadamente 200 mg del compuesto 1.

En un aspecto, las formulaciones de liberación controlada incluyen aproximadamente 20 mg a aproximadamente 600 mg del compuesto 1. En un aspecto, las formulaciones de liberación inmediata incluyen aproximadamente 40 mg a aproximadamente 400 mg del compuesto 1.

Cánceres En un aspecto, un inhibidor de HDAC (por ejemplo, el compuesto 1) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se usa en el tratamiento de cáncer en un ser humano. En un aspecto, un inhibidor de HDAC (por ejemplo, el compuesto 1) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se usa en el tratamiento de un cáncer hematológico en un ser humano. En un aspecto, un inhibidor de HDAC (por ejemplo, el compuesto 1) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se usa en el tratamiento de un tumor sólido en un ser humano.

Cánceres hematológicos incluyen cánceres de la sangre o médula ósea, tales como leucemia o linfoma.

Un linfoma es un cáncer que empieza en células del sistema inmunitario. Hay dos categorías básicas de linfornas. Un tipo es linfoma Hodgkin, que está marcado por la presencia de un tipo de célula llamada la célula de Reed-Sternberg. La otra categoría es linfomas no Hodgkin, que incluye un gran grupo diverso de cánceres de células del sistema inmunitario. Los linfomas no Hodgkin pueden dividirse adicionalmente en cánceres que tienen una evolución indolente (crecimiento lento) y aquellos que tienen una evolución agresiva (crecimiento rápido) .

Una leucemia es un cáncer que empieza en el tejido hematopoyético tal como la médula ósea y hace que se produzcan grandes números de glóbulos sanguíneos y entren en la circulación sanguínea.

En un aspecto, el cáncer es un tumor sólido o un linfoma o leucemia. En un aspecto, el cáncer es un carcinoma, un sarcoma, un linfoma, una leucemia, un tumor de células germinativas, un tumor blástico o blastoma.

En un aspecto, un inhibidor de HDAC (por ejemplo, el compuesto 1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se usa en el tratamiento de un cáncer seleccionado de: Cardíaco: sarcoma (angiosarcoma, fibrosarcoma, rabdomiosarcoma, liposarcoma) , mixoma, rabdomioma, fibroma, lipoma y teratoma; Pulmón: carcinoma broncogénico (célula escamosa, célula pequeña no diferenciada, célula grande no diferenciada, adenocarcinoma) , carcinoma alveolar (bronquiolar ) , adenoma bronquial, sarcoma, linfoma, hamartoma condromatoso, mesotelioma; Gastrointestinal: esófago (carcinoma de células escamosas, adenocarcinoma, leiomiosarcoma, linfoma) , estómago (carcinoma, linfoma, leiomiosarcoma) , páncreas (adenocarcinoma ductal, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, tumores carcinoides, vipoma) , intestino delgado (adenocarcinoma, linfoma, tumores carcinoides, sarcoma de Kaposi, leiomioma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma) , intestino grueso (adenocarcinoma, adenoma tubular, adenoma velloso, hamartoma, leiomioma); Tracto genitourinario: riñon (adenocarcinoma, tumor de ilm [nefroblastoma] , linfoma, leucemia), vejiga y uretra (carcinoma de células escamosas, carcinoma de células transitorias, adenocarcinoma) , próstata (adenocarcinoma, sarcoma) , testículos (seminoma, teratoma, carcinoma embrionario, teratocarcinoma, coriocarcinoma, sarcoma, carcinoma de células intersticiales, fibroma, fibroadenoma, tumores adenomatoides, lipoma) ; Hígado: hepatoma (carcinoma hepatocelular) , colangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiosarcoma, adenoma hepatocelular, hemangioma; Hueso: sarcoma osteogénico (osteosarcoma) , fibrosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, condrosarcoma, sarcoma de Ewing, linfoma maligno (sarcoma de células del retículo) , mieloma múltiple, cordoma de tumor de células gigantes malignas, osteocondroma (exostosis osteocartilaginosa) , condroma benigno, condroblastoma, condromixofibroma, osteoma osteoide y tumores de células gigantes; Sistema nervioso: cráneo (osteoma, hemangioma, granuloma, xantoma, osteítis deformante) , meninges (meningioma, meningíosarcoma, gliomatosis ) , cerebro (astrocitoma, meduloblastoma, glioma, ependimoma, germinoma [pinealoma] , glioblastoma multiforme, oligodendroglioma, schwannoma, retinoblastoma, tumores congénitos), médula espinal (neurofibroma, meningioma, glioma, sarcoma); Ginecológico: útero (carcinoma endometrial) , cuello uterino (carcinoma del cuello uterino, displasia del cuello uterino pre-tumor) , ovario (carcinoma de ovario [cistadenocarcinoma seroso, cistadenocarcinoma mucinoso, tumores endometrioides , celioblastoma, carcinoma de células claras, carcinoma sin clasificar] , tumores de células granulosas-tecales , tumores de células de Sertoli-Leydig, disgerminoma, teratoma maligno) , vulva (carcinoma de células escamosas, carcinoma intraepitelial, adenocarcinoma, fibrosarcoma, melanoma) , vagina (carcinoma de células claras, carcinoma de células escamosas, sarcoma botrioide [rabdomiosarcoma embrionario] , trompas de Falopio (carcinoma); Hematológico : sangre (leucemia mieloide [aguda y crónica] , leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocitica crónica, enfermedades mieloproliferativas, mieloma múltiple, síndrome mielodisplásico) , enfermedad de Hodgkin, linfoma no Hodgkin [linfoma maligno]; Piel: melanoma maligno, carcinoma de células básales, carcinoma de células escamosas, sarcoma de Karposi, lunares, nevos displásicos, lipoma, angioma, dermatofibroma, queloides, psoriasis; Glándulas suprarrenales: neuroblastoma; carcinomas de la vesícula biliar .

En un aspecto, el cáncer es cáncer de mama, cáncer de colon, carcinomas colorrectales, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de hígado, cáncer de ovario, cáncer de próstata, cáncer de cuello uterino, cáncer de la vejiga urinaria, carcinomas gástricos, tumores del estroma gastrointestinal, cáncer pancreático, tumores de células germinativas, tumores mastocíticos, neuroblastoma, mastocitosis , cánceres testiculares, glioblastomas, astrocitomas, linfomas, melanoma, mielomas, leucemia mielocítica aguda (LMA) , leucemia linfocítica aguda (LLA) , síndrome mielodisplásico y leucemia mielógena crónica (LMC) .

En un aspecto, el cáncer es un linfoma. En un aspecto, el linfoma es un linfoma de linfocitos B, linfoma de linfocitos T, linfoma de Hodgkin o linfoma no Hodgkin.

En un aspecto, el cáncer es un linfoma de linfocitos T o leucemia.

En un aspecto, el linfoma de linfocitos T es linfoma de linfocitos T periférico. En otro aspecto, el linfoma de linfocitos T o leucemia es leucemia/linforna linfoblástico de linfocito T. En otro aspecto más, el linfoma de linfocitos T es linfoma de linfocitos T cutáneo. En otro aspecto, el linfoma de linfocitos T es linfoma de linfocitos T del adulto. En un aspecto, el linfoma de linfocitos T es linfoma de linfocitos T periférico, linfoma linfoblástico, linfoma de linfocitos T cutáneo, linfoma de NK/linfocitos T o leucemia/linfoma de linfocitos T del adulto.

En una realización, el cáncer es un sarcoma. Un sarcoma es un cáncer que empieza en el músculo, grasa, tejido fibroso, vasos sanguíneos u otro tejido conjuntivo del cuerpo. Los sarcomas incluyen uno cualquiera de los siguientes: sarcoma de partes blandas alveolares, angiosarcoma, dermatofibrosarcoma, tumor desmoide, tumor desmoplásico de células redondas pequeñas, condrosarcoma extraesquelético, osteosarcoma extraesquelético, fibrosarcoma, hemangiopericitoma, hemangiosarcoma, sarcoma de Kaposi, leiomiosarcoma, liposarcoma, linfangiosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, neurofibrosarcoma, tumores malignos de la vaina del nervio periférico (TMVNP) , rabdomiosarcoma, sarcoma sínovial, tumor de Askin, de E ing, hemangioendotelioma maligno, schwanoma maligno, osteosarcoma, condrosarcoma .

En un aspecto, un inhibidor de HDAC (por ejemplo, el compuesto 1) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y en algunas realizaciones, en combinación con bendamustina, se usa en el tratamiento de un sarcoma de tejido blando en un ser humano.

En un aspecto, un inhibidor de HDAC (por ejemplo, el compuesto 1) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y en algunas realizaciones, en combinación con bendamustina, se usa en el tratamiento de síndrome mielodisplásico (SMD) en un ser humano.

En un aspecto, un inhibidor de HDAC (por ejemplo, el compuesto 1) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y en algunas realizaciones, en combinación con bendamustina, se usa en el tratamiento de leucemia mielógena crónica (LMC) en un ser humano.

En un aspecto, un inhibidor de HDAC (por ejemplo, el compuesto 1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y en algunas realizaciones, en combinación con bendamustina, se usa en el tratamiento de linfoma no Hodgkin en un ser humano. En un aspecto, un inhibidor de HDAC (por ejemplo, el compuesto 1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se usa en el tratamiento de enfermedad de Hodgkin en un ser humano.

En un aspecto, un inhibidor de HDAC (por ejemplo, el compuesto 1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y en algunas realizaciones, en combinación con bendamustina, se usa en el tratamiento de mieloma múltiple en un ser humano.

En un aspecto, un inhibidor de HDAC (por ejemplo, el compuesto 1) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y en algunas realizaciones, en combinación con bendamustina, se usa en el tratamiento de leucemia linfocitica crónica. En un aspecto, un inhibidor de HDAC (por ejemplo, el compuesto 1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se usa en el tratamiento de leucemia linfocitica aguda.

En un aspecto, un inhibidor de HDAC (por ejemplo, el compuesto 1) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y en algunas realizaciones, en combinación con bendamustina, se usa en el tratamiento de un tumor sólido en un ser humano.

En un aspecto, un inhibidor de HDAC (por ejemplo, el compuesto 1) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y en algunas realizaciones, en combinación con bendamustina, se usa en el tratamiento de un sarcoma en un ser humano.

Terapias de combinación adicionales En una realización, las composiciones y procedimientos descritos en el presente documento también se usan conjuntamente con otros reactivos terapéuticos gue están seleccionados para su utilidad particular contra el cáncer que está siendo tratado. En general, las composiciones descritas en el presente documento y, en realizaciones en las que se emplea terapia de combinación, otros agentes no tienen que administrarse en la misma composición farmacéutica, y se administran, debido a las diferentes características físicas y químicas, por diferentes vías. En una realización, la administración inicial se hace según protocolos establecidos, y luego, basándose en los efectos observados, la dosificación, modos de administración y veces de administración, se modifican adicionalmente .

En ciertas realizaciones, la elección particular de compuestos usados depende del diagnóstico de los médicos adjuntos y su criterio de la afección del paciente y el protocolo de tratamiento apropiado. En diversas realizaciones, los compuestos se administran simultáneamente (por ejemplo, simultáneamente, esencialmente simultáneamente o dentro del mismo protocolo de tratamiento) o secuencialmente, dependiendo de la naturaleza del cáncer, la afección del paciente y la elección actual de compuestos usados. En ciertas realizaciones, la determinación del orden de administración y el número de repeticiones de administración de cada agente terapéutico durante un protocolo de tratamiento se basa en la evaluación de la enfermedad que está tratándose y la afección del paciente.

En una realización, se entiende que la pauta de dosificación para tratar el cáncer se modifica según una variedad de factores. Estos factores incluyen el tipo de cáncer que sufre el ser humano, además de la edad, peso, sexo, dieta y condición médica del ser humano. Asi, en una realización, la pauta de dosificación en realidad empleada varia ampliamente y, por tanto, se desvia de las pautas de dosificación expuestas en el presente documento. En ciertas realizaciones, el tratamiento de un cáncer con una combinación de un inhibidor de HDAC (por ejemplo, el compuesto 1) y otro agente permite disminuir la cantidad eficaz del inhibidor de HDAC (por ejemplo, el compuesto 1) y/o el segundo agente.

Las formulaciones descritas en el presente documento se administran y se dosifican según la buena práctica médica, teniendo en cuenta el estado clínico del paciente individual, el procedimiento de administración, programa de administración y otros factores conocidos para los médicos.

Composiciones farmacéuticas contempladas proporcionan una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de HDAC (por ejemplo, el compuesto 1) que permiten, por ejemplo, administración de una vez al día, dos veces al día, tres veces al día, etc. En un aspecto, las composiciones farmacéuticas proporcionan una cantidad eficaz de un inhibidor de HDAC (por ejemplo, el compuesto 1) que permiten dosificación de una vez al día.

En ciertos casos es apropiado administrar un inhibidor de HDAC (por ejemplo, el compuesto 1) en combinación con otro agente terapéutico.

En ciertas realizaciones, la eficacia terapéutica de un inhibidor de HDAC (por ejemplo, el compuesto 1) se potencia por la administración de un adyuvante (es decir, el adyuvante tiene por si mismo beneficio terapéutico mínimo, pero en combinación con otro agente terapéutico, el beneficio terapéutico global al paciente se potencia) . En algunas realizaciones, el beneficio experimentado por un paciente se eleva administrando un inhibidor de HDAC (por ejemplo, el compuesto 1) con otro agente terapéutico (que también incluye una pauta terapéutica) que también tiene beneficio terapéutico. En realizaciones específicas, en un tratamiento para cáncer que implica administración de un inhibidor de HDAC (por ejemplo, el compuesto 1), el elevado beneficio terapéutico también resulta proveyendo al paciente de otros agentes terapéuticos o terapias para el cáncer. En diversas realizaciones, la administración al individuo de un inhibidor de HDAC (por ejemplo, el compuesto 1) en combinación con un segundo agente provee al individuo de, por ejemplo, un beneficio aditivo o sinérgico.

Las dosificaciones terapéuticamente eficaces varían cuando los fármacos se usan en combinaciones de tratamientos. La determinación de dosificaciones terapéuticamente eficaces de fármacos y otros agentes cuando se usan en pautas de tratamientos de combinación se logra de cualquier manera. Por ejemplo, puede utilizarse el uso de dosificación metronómica, es decir, proporcionar dosis menores más frecuentes con el fin de minimizar los efectos secundarios tóxicos. En ciertos casos, la terapia de combinación permite que cualquiera o ambos de un inhibidor de HDAC (por ejemplo, el compuesto 1) y el segundo agente tengan una cantidad terapéuticamente eficaz que es menor de la que se obtendría cuando se administra cualquier agente solo.

Una pauta de tratamiento de combinación engloba, a modo de ejemplo no limitante, pautas de tratamiento en las que la administración de un inhibidor de HDAC (por ejemplo, el compuesto 1) se inicia antes de, durante o después del tratamiento con un segundo agente, y continúa hasta cualquier tiempo durante el tratamiento con el segundo agente o después de la terminación del tratamiento con el segundo agente. También incluye tratamientos en los que un inhibidor de HDAC (por ejemplo, el compuesto 1) y el segundo agente que se usan en combinación se administran simultáneamente o en tiempos diferentes y/o a intervalos decrecientes o crecientes durante el periodo de tratamiento. El tratamiento de combinación incluye adicionalmente tratamientos periódicos que empiezan y terminan en diversos tiempos para ayudar con la gestión clínica del paciente.

En cualquier caso, los múltiples agentes terapéuticos (uno de los cuales es un inhibidor de HDAC (por ejemplo, el compuesto 1)) se administran en cualquier orden, que incluye, por ejemplo, simultáneamente. Si la administración es simultánea, los múltiples agentes terapéuticos se proporcionan, en diversas realizaciones, en una forma unificada única o en múltiples formas (a modo de ejemplo solo, o bien como una única pildora o bien como dos pildoras separadas) . En diversas realizaciones, uno de los agentes terapéuticos se administra en múltiples dosis, o ambos se administran como múltiples dosis. En ciertas realizaciones en las que la administración de los múltiples agentes no es simultánea, el momento preciso entre la administración de los múltiples agentes es de cualquier intervalo aceptable que incluye, por ejemplo, de más de cero semanas a menos de cuatro semanas. En algunas realizaciones, los procedimientos de combinación, composiciones y formulaciones incluyen un inhibidor de HDAC (por ejemplo, el compuesto 1), un segundo agente y un tercer agente. En otras realizaciones también se utilizan agentes adicionales.

En ciertas realizaciones, la administración inicial es mediante administración por vía oral, tal como, por ejemplo, una pildora, una cápsula, un comprimido, una disolución, una suspensión, y similares, o combinación de los mismos. En ciertas realizaciones, un inhibidor de HDAC (por ejemplo, el compuesto 1) se administra tan pronto como sea viable después de detectarse o sospecharse de la aparición de un cáncer, y durante una duración de tiempo necesaria para el tratamiento del cáncer. En ciertas realizaciones, la administración de los agentes, formulaciones o composiciones en el presente documento se describe durante una duración de tiempo necesaria para el tratamiento del cáncer que incluye, a modo de ejemplo no limitante, durante al menos 2 semanas, al menos 1 mes o más de 1 mes.

En un aspecto, un inhibidor de HDAC (por ejemplo, el compuesto 1) se administra a un ser humano en combinación con al menos un agente terapéutico adicional seleccionado de entre agentes que dañan el ADN; inhibidores de la topoisomerasa I o II; agentes alquilantes; inhibidores de PARP; inhibidores del proteasoma; antimetabolitos de ARN/ADN; antimitóticos ; agentes inmunomoduladores ; antiangiogénicos ; inhibidores de la aromatasa; agentes moduladores de hormonas; agentes inductores de la apoptosis; inhibidores de cinasas; anticuerpos monoclonales ; abarelix; ABT-888; aldesleucina; aldesleucina; alemtuzumab; alitretinoina ; alopurinol; altretamina; amifostina anastrozol; trióxido de arsénico; asparaginasa; azacitidina; AZD-2281; bendamustina; perifosina, lenalinomida; cloroquina; bevacizumab; bexaroteno; bleomicina; bortezomib; BSI-201; busulfano; busulfano; calusterona; capecitabina; carboplatino; carfilozib; carmustina; carmustina; celecoxib; cetuximab; clorambucilo; cisplatino; cladribina; clofarabina; ciclofosfamida; citarabina; citarabina liposómica; dacarbazina; dactinomicina; darbepoetina alfa; dasatinib; daunorubicina liposómica; daunorubicina; decitabina; denileucina; dexrazoxano; docetaxel; doxorubicina; doxorubicina liposómica; propionato de dromostanolona; epirubicina; epoetina alfa; erlotinib; estramustina; fosfato de etopósido; etopósido; exemestano; filgrastim; floxuridina; fludarabina; fluorouracilo; fulvestrant ; gefitinib; gemcitabina; gemtuzumab ozogamicina; acetato de goserelina; acetato de histrelina; hidroxiurea; ibritumomab tiuxetan; idarubicina; ifosfamida; mesilato de imatinib; interferón alfa 2a; interferón alfa-2b; irinotecan; lenalidomida; letrozol; leucovorina; acetato de leuprolida; levamisol; lomustina; mecloretamina ; acetato de megestrol; melfalan; mercaptopurina; metotrexato; metoxaleno; mitomicina C; mitomicina C; mitotano; mitoxantrona; fenpropionato de nandrolona; nelarabina; NPI-0052; nofetumomab; oprelvekina; oxaliplatino paclitaxel; partículas unidas a proteína de paclitaxel; palifermina; pamidronato; panitumumab; pegademasa; pegaspargasa; pegfilgrastim; pemetrexed disódico; pentostatina; pipobromano; plicamicina, mitramicina; porfimer sódico; procarbazina; quinacrina; RAD001; rasburicasa; rituximab; sargramostim; sargramostim; sorafenib; estreptozocina; maleato de sunitinib; tamoxifeno; temozolomida; tenipósido; testolactona; talidomida; tioguanina; tiotepa; topotecan; toremifeno; tositumomab; tositumomab/I-131 asitumomab; trastuzumab; tretinoina; mostaza de uracilo; valrubicina; vinblastina, vincristina; vinorelbina; vorinostat; zoldronato; y ácido zoldrónico. En ciertas realizaciones, un inhibidor de HDAC (por ejemplo, el compuesto 1) se administra a un ser humano en combinación con bendamustina y rituximab. En ciertas realizaciones, un inhibidor de HDAC (por ejemplo, el compuesto 1) se administra a un ser humano en combinación con bendamustina y rituximab.

En un aspecto, un inhibidor de HDAC (por ejemplo, el compuesto 1) se administra a un ser humano en combinación con un inhibidor de la topoisomerasa, interactor de tubulina, agente interactivo con ADN, agente alquilante de ADN y/o complejo de platino.

En un aspecto, un inhibidor de HDAC (por ejemplo, compuesto 1) se administra a un ser humano en combinación con oxaliplatino, inhibidor de tirosina cinasas, irinotecan (CPT-11), azacitidina, fludaribina o bendamustina .

Los inhibidores de tirosina cinasas incluyen, pero no se limitan a, erlotinib, gefitinib, lapatinib, vandetanib, neratinib, lapatinib, neratinib, axitinib, sunitinib, sorafenib, lestaurtinib, semaxanib, cediranib, imatinib, nilotinib, dasatinib, bosutinib, lestaurtinib, vatalanib y soratinib .

En un aspecto, un inhibidor de HDAC (por ejemplo, el compuesto 1) se administra a un ser humano en combinación con un antineoplásico que daña el ADN y/o radioterapia.

Los antineoplásicos que dañan el ADN y/o radioterapia incluyen, pero no se limita a, radiación ionizante, fármacos radiomiméticos , alquilantes monofuncionales (por ejemplo, alquilsulfonatos , nitrosoureas , temozolomida) , alquilantes bifuncionales (mostaza de nitrógeno, mitomicina C, cisplatino) , antimetabolitos (por ejemplo, 5-fluorouracilo, tiopurinas, análogos de folato) , inhibidores de la topoisomerasa (por ejemplo, camptotecinas , etopósido, doxorubicina) , inhibidores de la replicación (por ejemplo, afidicolina, hidroxiurea) , agentes citotóxicos/citostáticos , agentes antiproliferativos, inhibidores de la transferencia de prenilproteinasa, mostazas de nitrógeno, nitrosoureas, inhibidores de la angiogénesis, inhibidores de la ruta de señalización de proliferación y supervivencia celular, agentes inductores de la apoptosis, agentes que interfieren con puntos de regulación del ciclo celular, bifosfonatos, o cualquier combinación de los mismos.

En un aspecto, un inhibidor de HDAC (por ejemplo, el compuesto 1} se administra a un ser humano en combinación con un inhibidor de resistencia a múltiples fármacos (MDR) inherente, en particular MDR asociado a altos niveles de expresión de proteínas transportadoras. Tales inhibidores de MDR incluyen inhibidores de p-glucoproteína (P-gp) tales como LY335979, XR9576, OC144-093, R101922, VX853 y PSC833 (valspodar) .

En un aspecto, un inhibidor de HDAC (por ejemplo, el compuesto 1) se administra a un ser humano en combinación con agentes antieméticos para tratar náuseas o emesis, que incluye emesis aguda, retardada, de fase tardía y anticipatoria, que puede resultar del uso de un inhibidor de HDAC (por ejemplo, el compuesto 1), solo o con radioterapia. Agentes antieméticos incluyen antagonistas de receptores de neuroquinina-1, antagonistas de receptores de 5HT3 (tales como ondansetron, granisetron, tropisetron, palonosetron y zatisetron) , agonistas de receptores de GABAB (tales como baclofeno) , corticosteroides (tales como dexametasona, prednisona, prednisolona u otros tales como se desvelan en las patentes de EE.UU. n° 2.789.118; 2.990.401; 3.048,581; 3.126.375; 3.929.768; 3.996.359; 3.928.326 y 3.749.712), antagonistas de dopamina (tales como domperidona, droperidol, haloperidol, clorpromazina, prometazina, proclorperazina, metoclopramida) , anhihistaminicos (antagonistas de receptores de la histamina Hl tales como ciclizina, difenhidramina, dimenhidrinato, meclizina, prometazina, hidroxizina) , cannabinoides (tales como cannabis, marinol, dronabinol) y otros (tales como trimetobenzamida ; jengibre, emetrol, propofol) .

En un aspecto, un inhibidor de HDAC (por ejemplo, el compuesto 1) se administra a un ser humano en combinación con un agente antiemético seleccionado de entre un antagonista de receptores de neuroquinina-1 , un antagonista de receptores de 5HT3 y un corticosteroide .

En un aspecto, un inhibidor de HDAC (por ejemplo, el compuesto 1) se administra a un ser humano en combinación con un agente útil en el tratamiento de anemia. Tal agente de tratamiento para la anemia es, por ejemplo, un activador continuo del receptor de la eritropoyesis (tal como epoetina-a) .

En un aspecto, un inhibidor de HDAC (por ejemplo, el compuesto 1) se administra a un ser humano en combinación con un agente útil en el tratamiento de neutropenia. Ejemplos de agentes útiles en el tratamiento de neutropenia incluyen, pero no se limitan a, un factor de crecimiento hepatopoyético que regula la producción y función de neutrofilos tales como un factor estimulante de colonias de granulocitos humano (G-CSF) . Ejemplos de un G-CSF incluyen filgrastim.

En algunas realizaciones, un inhibidor de HDAC (por ejemplo, el compuesto 1) se administra a un ser humano en combinación con un inhibidor de al menos una enzima CYP. En situaciones en las que el inhibidor de HDAC es metabolizado por una o más enzimas CYP, la coadministración con un inhibidor de CYP reduce el metabolismo in vivo del inhibidor de HDAC y mejora las propiedades farmacocinéticas del inhibidor de HDAC.

Otras terapias de combinación se desvelan en los documentos WO 08/082856 y O 07/109178, ambas de las cuales se incorporan en el presente documento por referencia en su totalidad.

Terapia de radiación En un aspecto, un inhibidor de HDAC (por ejemplo, el compuesto 1) se administra en combinación con terapia de radiación. La terapia de radiación, también llamada radioterapia, es el tratamiento de cáncer y otras enfermedades con radiación ionizante. La radiación ionizante deposita energía que daña o destruye células en un área que está tratándose (un "tejido diana"), dañando su material genético, haciendo que sea imposible que estas células continúen creciendo. Aunque la radiación daña tanto células cancerosas como células normales, las últimas son más capaces de repararse a si mismas y de funcionar apropiadamente. La radioterapia puede usarse para tratar tumores sólidos localizados tales como cánceres de la piel, lengua, laringe, cerebro, mama, próstata, colon, útero y/o cuello uterino. También puede usarse para tratar leucemia y linfoma (cánceres de células hematopoyéticas y el sistema linfático, respectivamente) .

Una técnica para administrar radiación a células cancerosas es colocar implantes radiactivos directamente en un tumor o cavidad del cuerpo. Esto se llama radioterapia interna (braquiterapia, irradiación intersticial e irradiación intracavitaria son tipos de radioterapia interna.) Usando radioterapia interna, la dosis de radiación se concentra en un área pequeña, y el paciente permanece en el hospital durante algunos días. La radioterapia interna se usa frecuentemente para cánceres de la lengua, útero, próstata, colon y cuello uterino.

El término "radioterapia" o "radiación ionizante" incluyen todas las formas de radiación, que incluyen, pero no se limitan a, radiación a, ß y ? y luz ultravioleta. La radioterapia con o sin quimioterapia concurrente o secuencial es una modalidad eficaz para cánceres de cabeza y cuello, mama, piel, anogenitales y ciertas enfermedades no malignas tales como tumor queloide, desmoide, hemangioma, malformación arteriovenosa e histocitosis X.

Se proporcionan procedimientos de uso de un inhibidor de HDAC (por ejemplo, el compuesto 1) para reducir el efecto secundario producido por al menos otro tratamiento terapéutico, tal como fibrosis de tejido normal inducida por radiación o necrosis de tejido inducida por quimioterapia, y los procedimientos proporcionados en el presente documento también inhiben sinérgicamente el crecimiento de células tumorales con radioterapia y otros antineoplásicos .

RAD51 El daño de ADN produce inestabilidad cromosómica, oncogénesis, muerte celular y disfunción grave de células. El sistema de reparación de ADN es crucialmente importante para la supervivencia de células vivas. Los dos mecanismos de reparación de ADN principales implicados en la reparación de roturas de ADN bicatenario son recombinación homologa (HR) y unión de extremos no homólogos (NHEJ) . El gen RAD51 eucariota es un ortólogo de RecA de Escherichia coli, y la proteina RAD51 del producto génico desempeña una función fundamental en la recombinación homologa.

Muchos tratamientos terapéuticos, tales como antineoplásicos, ejercen sus efectos terapéuticos mediante su capacidad para producir daño de ADN a las células. Si las células, tales como células cancerosas, tienen mecanismos de reparación de ADN activos, los efectos terapéuticos de tales tratamientos pueden comprometerse y pueden necesitarse altas dosificaciones para conseguir los efectos terapéuticos deseados .

En un aspecto, un inhibidor de HDAC (por ejemplo, el compuesto 1) se usa para reducir la actividad de reparación de ADN celular en un ser humano con cáncer.

En un aspecto se presentan procedimientos para tratar cáncer usando un inhibidor de HDAC (por ejemplo, el compuesto 1) para reducir la actividad de reparación de ADN celular en terapia de combinación. Se describen procedimientos de terapia de combinación en los que un inhibidor de HDAC (por ejemplo, el compuesto 1) interfiere con un mecanismo de reparación de ADN que implica RAD51 o BRCA1.

En un aspecto son procedimientos para tratar cánceres asociados a un defecto en la unión de extremos no homólogos de ADN, que comprende: (a) administrar a un ser humano que tiene un cáncer asociado a un defecto en la unión de extremos no homólogos de ADN una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de HDAC (por ejemplo, el compuesto 1) ; y (b) administrar al ser humano un tratamiento que puede dañar ADN celular.

El defecto en la unión de extremos no homólogos de ADN comprende un defecto en un gen seleccionado del grupo que consiste en: Ku70, Ku80, Ku86, Ku, PRKDC, LIG4, XRCC4, DCLRE1C y XLF. En un aspecto, el cáncer está seleccionado de linfoma de Burkitt, leucemia mielógena crónica y linfoma de linfocitos B. En un aspecto, el cáncer se describe en el presente documento.

En un aspecto, un inhibidor de HDAC (por ejemplo, el compuesto 1) se usa en el tratamiento de un cáncer positivo para alargamiento alternativo de telómeros (ATL) en un ser humano.

Terapias de combinación adicionales, estrategias de tratamiento y similares que incluyen inhibir la actividad de RAD51 (por ejemplo un inhibidor de HDAC (por ejemplo, el compuesto 1) ) se desvelan en la publicación de patente de EE.UU. número 20080153877 y el documento WO 08/082856 (ambos de los cuales se incorporan en el presente documento por referencia) .

Kits/articulos de fabricación Para su uso en los procedimientos terapéuticos de uso descritos en el presente documento, los kits y artículos de fabricación también se describen en el presente documento. Tales kits incluyen un vehículo, envase o recipiente que está compartimentalizado para recibir uno o más recipientes tales como viales, tubos y similares, comprendiendo cada uno del (de los) recipiente ( s ) uno de los elementos separados que van a usarse en un procedimiento descrito en el presente documento. Recipientes adecuados incluyen, por ejemplo, botellas, viales, jeringuillas y tubos de ensayo. En una realización, los recipientes se forman a partir de una variedad de materiales tales como vidrio o plástico.

Los artículos de fabricación proporcionados en el presente documento contienen materiales de envasado. Los materiales de envasado para su uso en envasar productos farmacéuticos incluyen, por ejemplo, las patentes de EE.UU. n° 5.323.907, 5.052.558 y 5.033.252. Ejemplos de materiales de envasado farmacéuticos incluyen, pero no se limitan a, envases alveolados, botellas, tubos, bombas, bolsas, recipientes, frascos y cualquier material de envasado adecuado para una formulación seleccionada y modo previsto de administración y tratamiento. Se contempla una amplia matriz de formulaciones de los compuestos y composiciones proporcionados en el presente documento.

Tales kits comprenden opcionalmente una descripción identificadora o etiqueta o instrucciones referentes a su uso en los procedimientos descritos en el presente documento.

En una realización, una etiqueta está sobre o asociada al recipiente. En una realización, una etiqueta está sobre un recipiente cuando letras, números u otros caracteres que forman la etiqueta están unidos, moldeados o grabados en el propio recipiente; una etiqueta está asociada con un recipiente cuando está presente dentro de un receptáculo o soporte que también contiene el recipiente, por ejemplo, como un prospecto. En una realización, una etiqueta se usa para indicar que el contenido va a usarse para una aplicación terapéutica especifica. La etiqueta también indica indicaciones para el uso del contenido, tal como en los procedimientos descritos en el presente documento.

En ciertas realizaciones, las composiciones farmacéuticas se presentan en un envase o dispositivo dispensador que contiene una o más formas de dosificación unitaria que contienen un compuesto proporcionado en el presente documento. El envase, por ejemplo, contiene lámina de metal o de plástico, tal como un envase alveolado. En una realización, el envase o dispositivo dispensador va acompañado por instrucciones para administración. En una realización, el envase o dispensador también va acompañado de un aviso asociado al recipiente en forma prescrita por un agencia gubernamental que regula la fabricación, uso o venta de productos farmacéuticos, aviso que refleja la aprobación por la agencia de la forma del fármaco para administración humana o veterinaria. Tal aviso, por ejemplo, es la etiqueta aprobada por la Agencia Estadounidense del Medicamento para fármacos de venta con receta, o el prospecto autorizado.

Ej emplos Estos ejemplos se proporcionan para fines ilustrativos solo y no para limitar el alcance de las reivindicaciones proporcionadas en el presente documento.

Síntesis del compuesto 1, HC1 El compuesto 1, HC1 se preparó como se ha explicado brevemente en el Ejemplo 7 de la patente de EE.UU. n° 7.276.612, cuyo contenido se incorpora en el presente documento por referencia en su totalidad.

Ejemplo 1: Disolución IV del compuesto 1 El compuesto 1 se formuló como disoluciones intravenosas (IV) para ensayos clínicos iniciales en seres humanos. La disolución IV es una formulación en disolución acuosa prevista para administración por infusión después de la dilución con solución salina isotónica. Cada vial de un solo uso contiene 25 mi de una disolución de 5 mg/ml (0,5 %) del compuesto 1 en solución salina isotónica y tampón lactato 50 mM, pH 4,0-4,5. Todos los excipientes en las formulaciones clínicas están incluidos en compendios y se usan comúnmente en formulaciones parenterales. La composición de formulación cuantitativa se administra en la Tabla 1. La condición de almacenamiento recomendada es 2-8 °C.

Tabla 1. Composición cuantitativa de disolución IV (5 mg/ml) Ejemplo 2: Cápsulas de liberación inmediata Las cápsulas de liberación inmediata se formulan mezclando la sal de HC1 del compuesto 1 con celulosa microcristalina, lactosa y estearato de magnesio y luego añadiendo la mezcla a cápsulas de gelatina (véase la Tabla 2). Las cápsulas se fabrican en dos concentraciones. Una concentración de dosificación de 20 mg incluye 20 mg de la sal de HC1 del compuesto 1 en un tamaño 4 de cápsula de gelatina dura naranja sueca. Una concentración de dosificación de 100 mg incluye 100 mg de la sal de HC1 del compuesto 1 en un tamaño 2 de cápsula de gelatina dura verde oscura. Las cápsulas en envasan en frascos de HDPE de 30 cm3 y se cierran con un sello de inducción y se tapan con un tapa roscada de seguridad para niños. La concentración de dosificación de 20 mg se envasa a 50 cápsulas por frasco. La concentración de dosificación de 100 mg se envasa a 30 cápsulas por frasco. Los frascos se almacenan a temperatura ambiente controlada a 20-25 °C (68-77 °F) .

Tabla 2. Cápsulas de liberación inmediata (a) La cantidad del compuesto 1 por cápsula se ajusta para contenido de agua y pureza.

Ejemplo 3: Formulación pulsátil multiparticulada con liberación controlada 80 gramos de cloruro sódico y 24 gramos de polivinilpirrolidona se disuelven en 1,2 kilogramos de agua y en ellos se suspenden 400 gramos del compuesto 1, HC1 pulverizado .

En una recubridora de lecho fluidizado, 400 gramos de semillas de almidón/azúcar (30/50 de malla) se suspenden en aire caliente y se recubren por pulverización con la suspensión del compuesto 1, HC1 hasta que las semillas se recubren uniformemente con la potencia de fármaco deseada.

Se mezcla estearato de magnesio en alcohol isopropilico con Eudragit NE30D (Rohm Pharma de Weiterstadt, Alemania) en una proporción de dos a 1 de polímero secado con respecto a estearato de magnesio. Se pulveriza una cantidad suficiente de la suspensión de polímero sobre los núcleos activos para proporcionar un espesor de recubrimiento de película particular para lograr un tiempo de retardo y tasa de liberación particulares para una población de pellas. Las pellas recubiertas finales se secan a 50 °C durante 2 horas para asegurar la completa eliminación de humedad para estabilizar el contenido del núcleo.

El procedimiento se repite con al menos un lote más usando un espesor de recubrimiento diferente para tener un tiempo de retardo y tasa de liberación diferentes. En este ejemplo se preparan dos poblaciones, una con un 10 % de aumento de peso y una con un 30 % de aumento de peso de recubrimiento. Las dosis unitarias se preparan mezclando las dos poblaciones juntas en proporciones predeterminadas y llenando cápsulas con la mezcla.

Después de la administración por vía oral de una dosis unitaria a un ser humano, la primera población de pellas no empieza a liberar el compuesto 1, HC1 hasta que ha transcurrido un tiempo de retardo de aproximadamente 2-3 horas. La segunda población de pellas no empieza a liberar el compuesto 1, HC1 hasta que ha transcurrido un tiempo de retardo de aproximadamente 6-7 horas. El tiempo de liberación medio (el tiempo cuando la mitad del fármaco se ha liberado) de cada población de pellas debe separarse de una a otra al menos 3-4 horas.

Los recubridores de lecho fluidizado son muy conocidos en la técnica, sin embargo, en su lugar pueden usarse otros aparatos y procedimientos de recubrimiento muy conocidos en la técnica.

Ejemplo 4: Formulación pulsátil multiparticulada alternativa con liberación controlada Los núcleos activos se preparan como en el Ejemplo 3. Se mezclan estearato de magnesio y plastificante de triacetina con suspensión de Eudragit RS 30D en una relación de peso seca de 1:0,6:2. La suspensión de polímero se recubre sobre los núcleos como en el Ejemplo 3, preparando una pluralidad de poblaciones, cada una de las cuales tiene un espesor de recubrimiento particular para proporcionar un tiempo de retardo y tasa de liberación de fármaco particulares en un entorno acuoso de uso.

Las diferentes población de pellas se mezclan y la mezcla se usa para llenar cápsulas como se describe en el Ejemplo 3.

Ejemplo 5: Formulación pulsátil - Comprimidos en cápsula Una forma de dosificación de liberación pulsada para administración del compuesto 1, sal de HC1, se prepara (1) formulando dos comprimidos individuales, cada uno de los cuales tiene un perfil de liberación diferente, seguido de (2) encapsulando los dos comprimidos en una cápsula de gelatina y luego cerrando y sellando la cápsula. Los componentes de los dos comprimidos son del siguiente modo.

Tabla 3. Comprimido 1 (sin recubrimiento) Los comprimidos se preparan por granulación en húmedo de las partículas de fármaco individuales y otros componentes del núcleo como puede hacerse usando un granulador de lecho fluidizado, o se preparan por compresión directa de la mezcla de componentes. El comprimido 1 es una forma de dosificación de liberación inmediata, gue libera el agente activo completamente en el plazo de 1-2 horas tras la administración.

La mitad de los comprimidos de liberación inmediata están recubiertos con el recubrimiento retardado n° 1 proporcionando el comprimido 2. El comprimido 2 retarda la liberación del compuesto 1, HC1, aproximadamente 3-5 horas después de la administración. La mitad de los comprimidos de liberación inmediata están recubiertos con el recubrimiento retardado n° 2 proporcionando el comprimido 3. El comprimido 3 retarda la liberación del compuesto 1, HC1, aproximadamente 4-9 horas después de la administración. El recubrimiento se lleva a cabo usando técnicas de recubrimiento convencionales tales como recubrimiento por pulverización o similares.

Tabla 4. Comprimido 2 (con recubrimiento) La administración por vía oral de la cápsula a un paciente debe producir un perfil de liberación que tiene dos pulsos, con liberación inicial del compuesto 1, HC1, que se produce aproximadamente 3-5 horas tras la administración, y liberación del compuesto 1, HC1, del segundo comprimido que se produce aproximadamente 7-9 horas tras la administración.

Ejemplo 6: Formulación pulsátil - Perlas en cápsula o comprimido El procedimiento del Ejemplo 5 se repite, excepto que se usan perlas que contienen fármaco en lugar de comprimidos. Las perlas de liberación inmediata se preparan recubriendo un material de soporte inerte tal como lactosa con el fármaco. Las perlas de liberación inmediata se recubren con una cantidad de material de recubrimiento entérico suficiente para proporcionar un periodo sin liberación de fármaco de aproximadamente 3-5 horas. Una segunda fracción de perlas se prepara recubriendo perlas de liberación inmediata con una mayor cantidad de material de recubrimiento entérico, suficiente para proporcionar un periodo sin liberación de fármaco de aproximadamente 7-9 horas. Los dos grupos de perlas recubiertas se encapsulan como en el Ejemplo 5, o se comprimen, en presencia de un agente de amortiguamiento, en un comprimido de liberación pulsátil única.

Ejemplo 7: Comprimido de liberación sostenida Los comprimidos de liberación sostenida del compuesto 1, HC1 se preparan preparando primero un excipiente de liberación sostenida. El excipiente de liberación sostenida se prepara combinando en seco las cantidades requeridas de goma xantana, goma de semilla de algarrobo, un polímero hidrófobo farmacéuticamente aceptable y un diluyente inerte en un mezclador/granulador de alta velocidad durante 2 minutos. Mientras que operaban cortadoras/impulsores se añadió agua y la mezcla se granuló durante otros 2 minutos. Entonces, la granulación se secó en una secadora de lecho fluidizado hasta una pérdida de peso seco ("LOD") de entre el 4 y 7 %. Entonces, la granulación se molió usando tamices de 20 de malla. Los componentes de los excipientes de liberación sostenida se exponen en la siguiente Tabla 6: Tabla 6. Mezcla de excipientes de liberación sostenida * eliminado durante el procesamiento A continuación, el excipiente de liberación sostenida preparado como se ha detallado anteriormente se combina en seco con una cantidad deseada del compuesto 1, HC1, en una mezcladora en V durante 10 minutos. Se añade una cantidad adecuada de lubricante para la formación de comprimidos Pruv® (estearilfumarato de sodio, NF) para los siguientes ejemplos y la mezcla se combina durante otros 5 minutos. Esta mezcla final se comprime en comprimidos, conteniendo cada comprimido 10 % en peso, del compuesto 1, HC1. Los comprimidos producidos pesaron 500 mg (el diámetro es 3/8 pulgadas; la dureza es 2,6 Kp) . Las proporciones de los comprimidos se exponen en la siguiente Tabla 7.

Tabla 7. Comprimidos de liberación sostenida Entonces se llevan a cabo las pruebas de disolución en los comprimidos. Las pruebas de disolución se realizan en un aparato de disolución USP automatizado (tipo de paletas II, tampón a pH 7,5, 50 rpm en 500 mi.). Los comprimidos deben liberar aproximadamente el 30 % del compuesto 1, HC1, en 2 horas, seguido de una liberación sostenida de forma que se libere aproximadamente el 98 % del compuesto 1, HC1, al final de 12 horas.

Ejemplo 8: Comprimido de liberación sostenida recubierto Se preparó un excipiente de liberación sostenida como se ha descrito anteriormente combinando en seco las cantidades necesarias de goma xantana, goma de semilla de algarrobo y un diluyente inerte. Se usaron 2 minutos de granulación adicionales después de la adición de los componentes (durante 4 minutos totales de granulación después de la adición) . La dispersión acuosa de etilcelulosa se sustituyó con agua en los procedimientos anteriores. Los componentes de los excipientes de liberación sostenida se describen en la Tabla 8.

Tabla 8. Excipiente de liberación sostenida * La dispersión acuosa de etilcelulosa contiene aprox. 25 % en peso de sólidos. La cantidad añadida a la formulación (es decir, 5 %) es sólidos solo.

La goma xantana y la goma de semilla de algarrobo se combinan en seco en una mezcladora en V durante 10 minutos, se añade la dextrosa y la mezcla se combina durante otros 5 minutos. Entonces se añade la dispersión acuosa de etilcelulosa, seguido de 5 minutos de combinación adicionales. Entonces, la granulación resultante se comprime en comprimidos con estearilfumarato de sodio, como lubricante de formación de comprimidos. Entonces, los comprimidos se recubren con dispersión acuosa de etilcelulosa adicional. Para realizar esto, se mezcla etilcelulosa (Surelease®, 400 g) con agua (100 g) para formar una suspensión acuosa. Después, los comprimidos se recubren en una paila de recubrimiento de Keith Machinery (diámetro 350 mm; velocidad de la paila 20 rpm; boquilla de pistola para pulverización 0,8 mm; temperatura del lecho de comprimidos 40 °-50 °C; carga por lote 1 kg; aire seco - Conair Prostile 1250, 60°-70 °C) . Los comprimidos se recubren a un aumento de peso de aproximadamente el 5 %. Los comprimidos deben pesar aproximadamente 500 mg. Las proporciones de los comprimidos se exponen en la siguiente Tabla 9: Tabla 9. Comprimidos de liberación sostenida recubiertos Las pruebas de disolución se realizan en un aparato de disolución USP automatizado de tal forma que se modele el paso a través del tubo gastrointestinal. Los comprimidos recubiertos no deben liberar más del 10 % de compuesto 1, HC1 durante las 1-2 horas primeras, y luego deben liberar el compuesto 1, HC1 a una tasa estacionaria de forma que de aproximadamente el 90 % al 100 % del compuesto 1, HC1 se libere después de 12 horas.

Ejemplo 9: Perfiles de liberación in vitro Los perfiles de disolución se obtienen usando el aparato de la Farmacopea Estadounidense I a 37 °C y 100 rpm. El medio de disolución varia con el tiempo empezando con HC1 0,1 N durante 0-2 horas. De 2 a 4 horas el medio es tampón fosfato a pH 6, 5 y de 4 a 24 horas el medio fue tampón fosfato a pH 7,5.

Alternativamente, los perfiles de disolución se realizan usando un aparato tipo III de la USP (VanKel Bio-Dis II) .

Ejemplo 10: Protocolo de alimentado/disolución rápida in vitro Las formulaciones de prueba se evalúan bajo una variedad de condiciones de disolución para determinar los efectos de pH, medios, agitación y aparato. Las pruebas de disolución se realizan usando un aparato tipo III de la USP (VanKel Bio-Dis II) . Con el fin de determinar las diferencias, si las hay, en la cinética de disolución entre un estado alimentado y un estado en ayunas para la serie de formulaciones, se llevan a cabo experimentos de disolución in vitro en una disolución que contiene 30 % de aceite de cacahuete ("alimentado") para modelar un tubo gastrointestinal con una carga de grasa dietética típica. El control determinó las tasas de disolución en una disolución que carecía de la carga de grasa ("en ayunas") . El protocolo de pH-tiempo (que oscila de ácido a alcalino para modelar los procesos digestivos) se expone a continuación en la Tabla 10, más adelante. La agitación es 15 cpm. El volumen de la muestra probada es 250 mi.

Tabla 10. Protocolo de alimentado/disolución rápida Se espera que un recubrimiento entérico sobre el comprimido proporcione un comprimido que proporciona tasas de disolución que no son significativamente diferentes en los estados en ayunas y alimentado.

Ejemplo 11: Estudios de programación de dosis in vitro Se usaron datos farmacocinéticos (pk) de pacientes humanos para modelar diversas pautas de dosis usando líneas celulares humanas: Jurkat (leucemia) y HCT-116 (tumor de colon) . Las líneas celulares humanas se trataron con o sin un inhibidor de HDAC (por ejemplo, el compuesto 1) . Las células se cultivaron, se trataron según diferentes pautas y concentraciones para modelar la pauta de dosificación correspondiente (baja dosis continua: 0,2 µ?; intravenosa (IV): 2 µ? 3 horas + 0,3 µ? 4 horas; bid oral: 0,4 µ? 4 horas x2, 4 horas separadas; bid consecutivas orales: 0,4 µ? 8 horas; tid consecutivas orales: 0,266 µ? 12 horas), luego se lavó para imitar la PK in vivo humana.

Las Figuras 1 y 2 resumen los resultados de los estudios de programación de dosis in vitro. Se determinó que la exposición continua del inhibidor de HDAC (es decir, el compuesto 1) durante al menos 8 horas proporcionó buena eficacia. La dosificación dos veces al día oral es más eficaz cuando se administra consecutivamente (es decir, 4 horas separadas) que con un descanso entremedias, similar a la dosificación IV modelada con una exposición de 8 h. La dosificación tres veces al día (tid) oral fue mejor que la dosificación dos veces al día (bid) , aproximándose al nivel continuo de 0,2 uM.

Se examinó la viabilidad celular por un análisis de apoptosis usando citometría de flujo activada por fluorescencia (FACS) después de tinción con anexina V-FITC y yoduro de propidio (PI) . En resumen, después del tratamiento, 1x106 células se lavaron con solución salina tamponada con fosfato (PBS) y luego se marcaron con anexina V-FITC/PI en el tampón de unión según el protocolo del fabricante. Las señales fluorescentes de FITC y PI se detectaron a 518 nm y 620 nm, respectivamente, en un instrumento de FACS de Beckman Coulter (Fullerton, CA) . Los datos se analizaron con el software Flow Jo (Tree Star, Ashland, OR) .

Ejemplo 12: Ensayo de fase 1 de la seguridad y tolerabilidad de la forma en cápsula oral del compuesto 1, HCl en pacientes con cáncer avanzado Éste es un estudio de aumento de dosis de fase 1 de la seguridad, farmacocinética y farmacodinámica del compuesto 1, HCl administrado por via oral en pacientes con cáncer avanzado .

Fin Este estudio busca determinar la mayor dosis del compuesto 1, HCl que puede tomarse sin causar efectos secundarios graves en pacientes con cáncer avanzado. El estudio mirará la seguridad del fármaco del estudio (Compuesto 1, HCl) y si el programa de tratamiento es o no tolerado por los pacientes.

Diseño del estudio En el estudio de aumento de dosis de fase 1, hasta 7 cohortes recibirán el compuesto 1, HC1 por vía oral a dosis a partir de 30 mg/m2, aproximadamente 4-6 horas separadas, hasta 90 mg/m2, 2 6 3 veces al dia según 3 programas de dosificación diferentes dentro del ciclo de 28 días (5 días de dosificación seguidos de 2 dias sin dosificación; 5 dias de dosificación seguidos de 9 dias sin dosificación; 7 dias de dosificación seguidos de 7 dias sin dosificación) hasta que se alcance la máxima dosis tolerada.

Elegibilidad Los pacientes deben cumplir los siguientes criterios: Al menos 18 años de edad; tumor sólido medible histológicamente confirmado, linfoma no Hodgkin, enfermedad de Hodgkin, leucemia linfocitica crónica o mieloma múltiple que ha recaído después de terapia convencional o para el que no existe terapia convencional; capacidad para tragar cápsulas orales sin dificultad; esperanza de vida estimada > 12 semanas; estado de rendimiento del ECOG = 2; creatinina = 1,5 x límite superior de la normalidad (ULN) institucional; bilirrubina total = 1,5 ? ULN institucional (a menos que sea elevado de síndrome de Gilbert documentado); AST y ALT = 2,5 ? ULN institucional (= 5 ? ULN institucional en presencia de metástasis del hígado); recuento de plaquetas = 100.000/µ1; ANC = 1500/µ1; Hgb > 9,0 g/dl; son elegibles pacientes con metástasis de cerebro asintomáticas estables previamente tratadas que no están tomando corticosterdides; dispuestos y con capacidad para firmar un consentimiento informado por escrito.

Resultados Cuando se administra mediante una formulación de cápsula de liberación inmediata, el efecto terapéutico del compuesto 1 se logró con 2 ó 3 dosis consecutivas (cada dosis administrada 4 a 6 horas separadas) en los dias programados para la dosificación. Las dosis se administraron al mismo tiempo cada dia. Durante un intervalo de exposición diario de 0,63 a 2,15 µ?·?, la dosificación consecutiva tres veces al dia (TID) se asoció a un mayor grado promedio de trombocitopenia cuando se comparó con la dosificación consecutiva dos veces al dia (BID) . Cuando se administra mediante una formulación de cápsula de liberación inmediata, el efecto terapéutico del compuesto 1 se logró con 2 dosis administradas 4 a 6 horas separadas en los dias programados para la dosificación. Las dos dosis se administraron al mismo tiempo cada dia, administrándose la segunda dosis aproximadamente 4 a 6 horas de la primera dosis.

En pacientes con tumor sólido y linfoma se logró una respuesta farmacodinámica al compuesto 1 con incidencia limitada de trombocitopenia de grado 4 (recuento de plaquetas <25.000 por mm2) cuando los pacientes recibieron el fármaco en ciclos que consisten en 7 días consecutivos de dosificación oral seguidos de 7 días consecutivos sin dosificación. En el supuesto caso de que un paciente experimente una disminución en plaquetas relacionada con el tratamiento a <25.000 por mm2, la gravedad de la trombocitopenia puede mejorarse por la dosificación en ciclos que consisten en 5 dias consecutivos de dosificación oral seguida de 9 dias consecutivos sin dosificación.

La siguiente información farmacocinética se determinó para pacientes que recibieron una dosis de 30 mg/mm2 de la formulación de cápsula del Ejemplo 2. Pacientes con cáncer por tumor sólido recibieron una dosis de 30 mg/mm2 de la formulación de cápsula del Ejemplo 2. Las muestras de sangre que se recogieron durante hasta 24 horas después de la dosificación se analizaron para evaluaciones farmacocinéticas . El plasma se recogió por centrifugación y se guardó a aproximadamente -70 °C hasta que se analizó. Las concentraciones del compuesto 1 se determinaron en plasma usando sistema en gradiente de HPLC (Hewlett Packard modelo 1100) configurado con Sciex API 3000 y una columna de fase inversa (Phenomenex, Luna C18, 3,0 µp?, 50 x 2 mm d.i.). El gradiente de la fase móvil consistió en 0,2 % de ácido fórmico en agua (A) y 0,2 % de ácido fórmico en metanol (B) . La velocidad de flujo fue 0,4 ml/min y el tiempo de ejecución fue 2,75 minutos. El análisis farmacocinético se realizó usando WinNonlin Professional Edition (Pharsight Corporation, versión 5.2). Se usaron tiempos de muestreo nominales y niveles de dosis nominales. El ABC0-4h para las concentraciones en plasma del compuesto 1 fue 0,272 ± 0,051 µ?·? (media ± DE) .

Se estima que el intervalo de confianza del 95 % para el ABC0-8h media a una dosis de 60 mg/mm2 es 0,210 a 0,742 µ?·? basándose en una dosificación única de una formulación de cápsula de liberación inmediata de 30 mg/mm2. Se calcula que el ABC0-8h media normalizada a la dosis para una vez formulación oral de liberación controlada diaria oscila de 0,0035 a 0,0124 (µ?-h) / (mg/m2 ) .

Ejemplo 13: Terapia de combinación: Bortezomib y el compuesto 1 en modelos in vitro e in vivo de neuroblastoma El actual tratamiento de neuroblastoma fracasa frecuentemente debido a quimiorresistencia . El presente estudio examinó los efectos del compuesto 1 y el inhibidor del proteasoma, bortezomib, en el tratamiento de neuroblastoma.

Lineas celulares de neuroblastoma y cultivos de neuroblastoma primarios derivados de pacientes se trataron con bortezomib, el compuesto 1 solo o una combinación de ambos agentes durante 48 horas. Las células también se trataron con los inhibidores de HDAC vorinostat, butirato de sodio y ácido valproico y la viabilidad se evaluó por ensayos AM con calceina. El ARNm de células tratadas se evaluó a las 6 y 24 horas usando matrices de expresión de ARNm U133+ y el análisis Ingenuity. Se usó diclorofluoresceina (DCF) para medir especies de oxigeno reactivo (ROS) . Los ensayos de viabilidad celular se repitieron en presencia de N-acetilcisteina (NAC) . La transferencia Western evaluó la escisión de caspasa-3 y PARP. Ratones sin pelo se inyectaron con 107 células SMS-KCNR subcutáneamente y se trataron con dosis diarias de 0,5 mg/kg de bortezomib, 12,5 mg/kg de compuesto 1, o una combinación de los dos agentes. Los tumores se midieron y se obtuvieron imágenes dos veces por semana .

Las lineas celulares de neuroblastoma y las células de pacientes mostraron sensibilidad a bortezomib y el compuesto 1 con CI50 para bortezomib <50 nM y CI50 para el compuesto 1 <200 nM. La combinación de bortezomib y el compuesto 1 fue sinérgica. El análisis de expresión mostró la regulación por incremento de NOTCH 2 y sus ligandos, además de c-jun. NFk-B y MYCN fueron ambos significativamente regulados por disminución. El análisis de DCF mostró formación de ROS y los ensayos de viabilidad mostraron la inhibición de la apoptosis mediada por caspasa en presencia de NAC. El modelo de ratón de xenoinjerto de neuroblastoma mostró una disminución en el volumen tumoral en ratones tratados con tanto bortezomib como el compuesto 1 cuando se comparó con los grupos de tratamiento de un único agente con beneficio de supervivencia significativo.

Bortezomib y el compuesto 1 inhiben_ sinérgicamente el crecimiento de neuroblastoma tanto in vitro como in vivo (Fig. 10). Esta terapia de combinación es eficaz y bien tolerada en el modelo de ratón.

Ejemplo 14: Terapia de combinación de bendamustina e inhibidores de HDAC en el tratamiento de cáncer Cáncer de colon: Se trataron tumores sólidos HCT-116 (cáncer de colon) con inhibidor de HDAC (es decir, el compuesto 1) o bendamustina o una combinación del compuesto 1 y bendamustina. Las células se cultivaron, se trataron según diferentes pautas y concentraciones para modelar la pauta de dosificación correspondiente, luego se lavaron para imitar la PK in vivo humana. En el caso de la combinación de bendamustina e inhibidor de HDAC (es decir, el compuesto 1) , las células se trataron inicialmente con dosis variables del inhibidor de HDAC (es decir, el compuesto 1) durante 18 horas, seguido de tratamiento con dosis variables de bendamustina durante 3 dias.

Como se observa en la Fig. 3, la administración de bendamustina hasta 100 µ? en ausencia del inhibidor de HDAC (es decir, el compuesto 1) solo produce aproximadamente el 10 % de células no viables. Sin embargo, como se indica claramente en la Fig. 3, la combinación de bendamustina y el inhibidor de HDAC (es decir, el compuesto 1) es muy potente y significativamente más eficaz que los compuestos administrados individualmente. Como se muestra en la Tabla 11, la combinación tiene un índice de combinación (IC) inferior a 1, que indica un mecanismo de acción sinérgico. Así, la bendamustina y el compuesto 1 inhiben sinérgicamente cáncer de colon tanto in vitro como in vivo.

Tabla 11. índice de combinación para el compuesto 1 y bendamustina para cáncer de colon Mieloma múltiple: Se probaron tres líneas diferentes de células de mieloma múltiple U266, NCI-H929 y RPMI-8266 para actividad sinérgica del inhibidor de HDAC (es decir, el compuesto 1) y bendamustina . La Fig. 4 representa los resultados de la linea celular U266. El gran aumento en los marcadores de apoptosis para células tratadas con la combinación de bendamustina y el compuesto 1 muestra que la combinación es de hecho un potente inhibidor de mieloma múltiple. Tabla 12, la combinación tiene un índice de combinación (IC) inferior a 1, que indica un mecanismo de acción sinérgico. Bendamustina y el compuesto 1 inhiben sinérgicamente mieloma múltiple tanto in vitro como in vivo.

Tabla 12. índice de combinación para la terapia de combinación del compuesto 1 y bendamustina en mieloma múltiple Linfoma: El efecto de la administración combinada del inhibidor de HDAC (es decir, el compuesto 1) y bendamustina se estudió en diferentes tipos de linfoma. La actividad sinérgica se observó para la combinación del inhibidor de HDAC (es decir, el compuesto 1) y bendamustina en linfornas de células del manto y también en linfomas difusos de células grandes. Las Figs . 5A y 5B representan el aumento en los marcadores de apoptosis en células de linfoma tratadas con el inhibidor de HDAC (es decir, el compuesto 1) y/o bendamustina. Las figuras indican claramente la eficacia potenciada de la combinación de bendamustina con el inhibidor de HDAC (es decir, el compuesto 1) . La Tabla 13 muestra que la combinación tiene una índice de combinación (IC) inferior a 1, que indica un mecanismo de acción sinérgico. Basándose en las Figs. 5A-5B y la Tabla 13, se deduce que la bendamustina y el compuesto 1 inhiben sinérgicamente linfoma tanto in vitro como in vivo.

Tabla 13. índice de combinación para la terapia de combinación del compuesto 1 y bendamustina en linfoma El pretratamiento con inhibidor de HDAC proporciona potenciación muy buena de la combinación con bendamustina Se trataron células de mieloma múltiple H929 con inhibidor de HDAC (es decir, el compuesto 1 a 200 nM) o bendamustina (50 uM) durante 1 ó 3 días. La secuencia de adición se probó añadiendo primero bendamustina o el inhibidor de HDAC, luego añadiendo el segundo después de 24 h. El inhibidor de HDAC (es decir, el compuesto 1) seguido de bendamustina 24 h después condujo a la mayor muerte celular en esta serie (Fig. 8).

Ejemplo 15: Función de RAD51 en la función sinérgica de bendamustina e inhibidores de HDAC El gen RAD51 está asociado a varios genes de cáncer clave que incluyen BRCA1, BCRA2 y el supresor tumoral, p53. La actividad de RAD51 está regulada por las interacciones proteina-proteina directas con p53. En casos en los que p53 está ausente o mutado, RAD51 tiene elevada actividad de reparación de ADN. El efecto neto de la elevada actividad de RAD51 es para permitir que células cancerosas reparen eficazmente el daño de ADN para neutralizar tratamientos de radiación y quimioterapia.

Como se observa en la Fig. 3, la administración de bendamustina hasta 100 uM en ausencia del inhibidor de HDAC (es decir, el compuesto 1) solo produce aproximadamente el 10 % de células no viables. Sin embargo, como indica la Fig. 3, la combinación de bendamustina y el inhibidor de HDAC (es decir, el compuesto 1) es muy potente y significativamente más eficaz que los compuestos administrados individualmente. Como se muestra en la Tabla 11, la combinación tiene un índice de combinación (IC) inferior a 1, que indica un mecanismo de acción sinérgico (basado en el procedimiento de Chou y Talay usando el programa de software Calcusyn (Biosoft, Ferguson, MO) ) . Así, la bendamustina y el compuesto 1 inhiben sinérgicamente el cáncer de colon tanto in vitro como in vivo.

La Fig. 6A muestra regulación por disminución de RAD51 por el inhibidor de HDAC (es decir, el compuesto 1) y por la combinación de inhibidor de HDAC (es decir, el compuesto 1) y bendamustina. Se supone que la actividad sinérgica de la combinación de inhibidor de HDAC (es decir, el compuesto 1) y bendamustina puede ser atribuible a la regulación por disminución de RAD51 por el inhibidor de HDAC (es decir, el compuesto 1) . RAD51 representa un componente esencial de recombinación homologa (HR) , una de las dos rutas principales de reparación de roturas bicatenarias de ADN (DSB) en células; la segunda ruta, unión de extremos no homólogos (NHEJ) , representada aquí por dos de sus componentes Ku-70 y ADN-PKcs, no está afectada por estos tratamientos. Las Figs. 6B y 6C muestran que la combinación del compuesto 1 y bendamustina producen escisión de caspasas sinérgicamente elevada y apoptosis en múltiples líneas de células de mieloma NCI-H929 y U266. Como se ha explicado arriba, la actividad anti-mieloma múltiple sinérgica de la combinación de bendamustina-compuesto 1 podría ser debida a una reducción en niveles de RAD51 producidos por el inhibidor de HDAC (es decir, el compuesto 1) .

La Fig. 9 muestra que en células de Jurkat el pretratamiento con inhibidor de HDAC (es decir, el compuesto 1) suprimió la regulación por incremento de RAD51 inducida por bendamustina, inhibiendo asi la reparación de daño de ADN y potenciando la acción de bendamustina. Las células se pretrataron un dia de antelación con inhibidor 0,2 uM de HDAC (es decir, el compuesto 1) , luego se añadió bendamustina 20 uM durante ldia.

Ejemplo 16: Estudio de inhibición del crecimiento tumoral con ratones SCID hembra que llevan H929 (mieloma múltiple) administrados con inhibidor de HDAC solo o en combinación con bendamustina La inhibición del crecimiento tumoral de la linea celular H929 se evaluó en ratones SCID hembra administrados con inhibidor de HDAC tal como el compuesto 1 BID por la via intraperitoneal (IP) durante 5 días consecutivos seguido de 2 días sin dosificación durante 2 a 3 ciclos de dosificación completos. Los ratones se inocularon subcutáneamente en el flanco trasero derecho con células de MM H929 a una densidad de 1 x 107 células en un volumen de 100 µ?/ratón. 4 grupos de animales (n=8/grupo) recibieron vehículo (BID, IP, 5 d/semana), PCI-24781 solo (12 mg/kg BID, IP, 5 d/semana) , bendamustina sola 5,0 mg/kg (qd, IP, 2 d/semana M, J) o la combinación. Los pesos corporales y las mediciones de los tumores se recogieron un mínimo de 2 veces cada semana para todos los animales. La sangre y las muestras tumorales se recogieron al terminar el estudio para evaluaciones farmacodinámicas .

Como se muestra en la Fig. 7, el inhibidor de HDAC y la bendamustina solos mostraron inhibición del crecimiento tumoral del 73 % y 79 %, respectivamente, mientras que la combinación mostró una inhibición del crecimiento tumoral significativamente mejor del 93 %. Las pérdidas de peso corporal al final del estudio fueron <2,2 % para los agentes individuales y del 8,1 % para la combinación. Así, la combinación del inhibidor de HDAC con bendamustina produjo una inhibición significativamente mayor de crecimiento tumoral de H929 de mieloma múltiple en comparación con los agentes individuales solos, con toxicidad aceptable medida por pérdida de peso corporal.

Ejemplo 17: Inhibidor de HDAC en combinación con cloroquina, perifosina o platino Inhibidor de HDAC en combinación con cloroquina: Como se muestra en la Fig. 11, se observó que los inhibidores de HDAC (por ejemplo, el compuesto 1) descritos en el presente documento actuaban sinérgicamente con cloroquina. La cloroquina es un inhibidor de la autofagia.

Por tanto, se supone que la combinación acciona el tumor y/o células de mieloma en la ruta apoptósica activada por el inhibidor de HDAC (es decir, el compuesto 1) .

Inhibidor de HDAC en combinación con perifosina: La perifosina es un inhibidor de la ruta de AKT. Como se muestra en la Fig. 12, el pretratamiento de células HCT-116 durante hasta 24 horas con inhibidor de HDAC (es decir, el compuesto 1), seguido de administración de perifosina produjo una acción sinérgica de perifosina y el inhibidor de HDAC (es decir, el compuesto 1) en lineas de células de mieloma, y células tumorales de colon.

Inhibidor de HDAC (es decir, el compuesto 1) en combinación con platino: Se muestra que los inhibidores de HDAC descritos en el presente documento inhibieron células tumorales en sinergia con agentes que contienen platino tales como cisplatino y carboplatino . Y, lo que es más importante, en células tumorales resistentes a platino, los inhibidores de HDAC demostraron inhibición eficaz del tumor en combinación con cisplatino y/o carboplatino. La Fig. 13 demuestra la inhibición sinérgica de células de tumor de ovario resistentes a platino por una combinación de cisplatino e inhibidor de HDAC (es decir, el compuesto 1) descrita en el presente documento.

Los ejemplos y realizaciones en el presente documento se describen para fines ilustrativos solo y diversas modificaciones o cambios sugeridos por expertos en la materia van a incluirse dentro del espíritu y ámbito de la divulgación y el alcance de las reivindicaciones adjuntas. Como será apreciado por aquellos expertos en la materia, los componentes específicos enumerados en los ejemplos anteriores pueden sustituirse con otros componentes funcionalmente equivalentes, por ejemplo, diluyentes, aglutinantes, lubricantes, cargas, recubrimientos, y similares.

Claims (27)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiéndose descrito la invención como antecede, se considera como una novedad y, por lo tanto, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes: REIVINDICACIONES

1. - Una composición farmacéutica que comprende bendamustina y un inhibidor de HDAC caracterizada por que la combinación es adecuada para administración separada, secuencial y/o simultánea.

2. - Una composición farmacéutica en una forma de dosificación sólida adecuada para administración por via oral, comprendiendo la composición: un principio activo que es el compuesto 1: Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; un segundo principio activo que es bendamustina o un éster, sal o solvato farmacéuticamente aceptables de la misma; y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

3.- La composición farmacéutica de las reivindicaciones 1-2, caracterizada por que dicha composición es una composición farmacéutica sólida oral de liberación controlada .

4. - La composición farmacéutica según la reivindicación 3, caracterizada por que uno o más principios activos están presentes como una sal y la composición farmacéutica libera completamente dicho(s) principio(s) activo(s): (i) a una tasa constante durante un periodo de aproximadamente 6 horas a aproximadamente 10 horas después de la administración por vía oral a un ser humano; (ii) a una tasa decreciente durante un periodo de aproximadamente 6 horas a aproximadamente 10 horas después de la administración por vía oral a un ser humano; o (iii) en pulsos durante un periodo de aproximadamente 6 horas a aproximadamente 10 horas después de la administración por vía oral a un ser humano.

5. - La composición farmacéutica según la reivindicación 3, caracterizada por que la composición farmacéutica libera menos de aproximadamente el 10 % de los principios activos en el estómago después de la administración por vía oral al ser humano .

6. - La composición farmacéutica según la reivindicación 4, caracterizada por que: la composición farmacéutica comprende los principios activos en una matriz de liberación controlada; o la composición farmacéutica está en forma de un comprimido con un recubrimiento entérico; o la composición farmacéutica comprende partículas de los principios activos.

7. - La composición farmacéutica según las reivindicaciones 2-6, caracterizada por que comprende 10 a 1000 mg, preferentemente 25 a 600 mg, más preferentemente 50 a 200 mg y lo más preferentemente aproximadamente 100 mg de cada principio activo.

8. - La composición farmacéutica de la reivindicación 2-6, caracterizada por que la composición es adecuada para administración separada, secuencial y/o simultánea de bendamustina y el compuesto 1.

9. - Combinación de bendamustina y un inhibidor de HDAC.

10. - La combinación según la reivindicación 9, caracterizada por que el inhibidor de HDAC es el compuesto 1: Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

11.- Un procedimiento para tratar o prevenir un cáncer en un paciente, que comprende la etapa de administrar al paciente bendamustina y un inhibidor de histona deacetílasa (HDAC) .

12. - El procedimiento de la reivindicación 11, caracterizado por que el cáncer es un carcinoma, un tumor, una neoplasia, un linfoma, un melanoma, un glioma, un sarcoma y un blastoma.

13. - El procedimiento de la reivindicación 12, caracterizado por que el carcinoma está seleccionado del grupo que consiste en: carcinoma, adenocarcinoma, carcinoma quistico adenoide, carcinoma adenoescamoso, carcinoma adrenocortical, carcinoma bien diferenciado, carcinoma de células escamosas, carcinoma seroso, carcinoma de células pequeñas, carcinoma de células escamosas invasivo, carcinoma de células grandes, carcinoma de células de los islotes, carcinoma de células en avena, carcinoma escamoso, carcinoma no diferenciado, carcinoma verrugoso, carcinoma de células renales, adenocarcinoma seroso papilar, carcinoma de células de Merkel, carcinoma hepatocelular, carcinomas de tejidos blandos, carcinomas de las glándulas bronquiales, carcinoma capilar, carcinoma de las glándulas de Bartolino, carcinoma de células básales, carcinosarcoma, papiloma/carcinoma, carcinoma de células claras, adenocarcinoma endometrioide, carcinoma mesotelial metastásico, carcinoma mucoepidermoide, colangiocarcinoma, queratosis actinicas, cistadenoma y adenomatosis hepática.

14. - El procedimiento de la reivindicación 12, caracterizado por que el tumor está seleccionado del grupo que consiste en: tumores astrociticos , tumores mesoteliales malignos, tumor de células germinativas del ovario, tumores neuroectodérmicos primitivos supratentoriales , tumor de Wilm, tumores de la pituitaria, tumor de células germinativas extragonadales, gastrinoma, tumores de células germinativas, tumor trofoblástico gestacional, tumores cerebrales, tumores pineales y neuroectodérmicos primitivos supratentoriales, tumor de la pituitaria, tumor secretor de somatostatina, tumor del seno endodérmico, carcinoides, astrocitoma cerebral central, glucagonoma, adenoma hepático, insulinoma, meduloepitelioma, plasmacitoma, vipoma y feocromocitoma .

15. - El procedimiento de la reivindicación 12, caracterizado por que la neoplasia está seleccionada del grupo que consiste en: neoplasia intraepitelial , mieloma múltiple/neoplasia de células plasmáticas, neoplasia de células plasmáticas, neoplasia de células escamosas interepiteliales, hiperplasia endometrial, hiperplasia nodular focal, hemangioendotelioma y timoma maligno.

16. - El procedimiento de la reivindicación 12, caracterizado por que el linfoma está seleccionado del grupo que consiste en: linfoma del sistema nervioso, linfoma relacionado con el SIDA, linfoma cutáneo de linfocitos T, linfoma no Hodgkin, en el que el melanoma está seleccionado del grupo que consiste en: melanoma lentiginoso acral, melanoma de diseminación superficial, melanoma uveal, melanomas lentigo malignos, melanoma, melanoma intraocular, melanoma nodular por adenocarcinoma y hemangioma.

17. - El procedimiento de la reivindicación 12, caracterizado por que el sarcoma está seleccionado del grupo que consiste en: adenomas, adenosarcoma, condosarcoma, sarcoma del estroma endometrial, sarcoma de Ewing, sarcoma de Kaposi, leiomiosarcoma, rabdomiosarcoma, sarcoma, sarcoma uterino, osteosarcoma, neurofibrosarcoma, tumores malignos de la vaina del nervio periférico (TMVNP) y pseudosarcoma .

18. - El procedimiento de la reivindicación 12, caracterizado por que el glioma está seleccionado del grupo que consiste en: glioma, glioma del tronco cerebral y glioma hipotalámico y de la ruta visual.

19. - El procedimiento de la reivindicación 12, caracterizado por que el blastoma está seleccionado del grupo que consiste en: blastoma pulmonar, blastoma pleuropulmonar, retinoblastoma, neuroblastoma, meduloblastoma, glioblastoma y hemangiblastomas .

20. - El procedimiento de la reivindicación 11, caracterizado por que el cáncer es linfoma de células del manto, linfoma difuso de linfocitos B grandes, mieloma múltiple o cáncer de colon.

21. - El procedimiento según las reivindicaciones 11-20, caracterizado por que la administración de bendamustina y el inhibidor de histona deacetilasa (HDAC) es simultánea.

22. - El procedimiento según la reivindicación 11, caracterizado por que la administración de bendamustina y el inhibidor de histona deacetilasa (HDAC) es secuencial, en el que la bendamustina se administra primero.

23. - El procedimiento según la reivindicación 11, caracterizado por que la administración de bendamustina y el inhibidor de histona deacetilasa (HDAC) es secuencial, en el que el inhibidor de HDAC se administra primero.

24. - El procedimiento según la reivindicación 11, caracterizado por que la administración de bendamustina y el inhibidor de HDAC es escalonada.

25. - Un procedimiento para inhibir crecimiento tumoral, que comprende poner en contacto el tumor con una cantidad de bendamustina y un inhibidor de histona deacetilasa (HDAC) , eficaces para inhibir el crecimiento tumoral.

26. - El procedimiento según las reivindicaciones 11-25, caracterizado por que el inhibidor de HDAC es: N-hidroxi-4- [2- ( 4-metoxiquinolin-2-ilcarbonilamino) etoxi] benzamida; N-hidroxi-4- [2S- ( trans-cinamoilamino) butoxi] benzamida; N-hidroxi-4- [2R- (trans-cinamoilamino) butoxi] benzamida; N-hidroxi-4- { 2- [4- (2-metoxietoxi) quinolin-2-ilcarbonilamino] etoxi }benzamida; N-hidroxi-4- [2S- (benzotiofen-2-ilcarbonilamino ) butoxi] -benzamida; N-hidroxi-4- { 2S- [benzofuran-2-ilcarbonilamino] butoxi }benzamida; N-hidroxi-4- { 2- [3- (metoximetil) benzofuran-2-ilcarbonilamino ] etoxi } benzamida ; N-hidroxi-4-{ 2- [3- (N, -dimetilaminometil) benzofuran-2-ilcarbonilamino] etoxi } -benzamida; N-hidroxi-4- { 2- [3- ( i-propoximetil ) benzofuran-2-ilearbonilamino] etoxi } benzamida ; N-hidroxi-4- { 2- [3- ( 3-hidroxipropoximetil) benzofuran-2-ilcarbonilamino] etoxi } -benzamida; N-hidroxi-4-{ 2- [3- ( 2-metoxietiloximetil ) benzofuran-2-ilcarbonilamino] etoxi } -benzamida; N-hidroxi-4- { 2- [ 3- (pirrolidin-l-ilmetil) benzofuran-2-ilcarbonilamino] etoxi } -benzamida; N-hidroxi-4- {2- [3- (piperidin-l-ilmetil ) benzofuran-2-ilcarbonilamino] etoxi } -benzamida; N-hidroxi-4- { 2- [3- ( 4-metilpiperazin-l-ilmetil) benzofuran-2-ilcarbonilamino] -etoxi }benzamida; N-hidroxi-4- { 2- [ 5- ( tetrahidropiran-4-iloxi) benzofuran-2- ilcarbonilamino] etoxi } -benzamida; N-hidroxi-4- { 2- [5- (2-pirrolidin-l-iletiloxi) benzofuran-2-ilcarbonilamino] etoxi } -benzamida; N-hidroxi-4-{ 2S- [5- (2-pirrolidin-1-iletiloxi ) benzofuran-2-ilcarbonilamino] butoxi } -benzamida; N-hidroxi-4- { 2- [5- ( 2-pirrolidin-l-iletiloxi ) benzofuran-2-ilcarbonilamino] -lR-metil-etoxi }benzamida; N-hidroxi-4-{ 2- [ (3- (benzofuran-2-il) -4- (dimetilamino) -but-2-enoil) amino] -etoxi Jbenzamida; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

27.- El procedimiento según las reivindicaciones 11-26, caracterizado por que el inhibidor de HDAC es la sal de HC1 de N-hidroxi-4-{2- [3- (N, -dimetilaminometil ) benzofuran-2-ilcarbonilamino] etoxi } -benzamida .