BRPI0707736A2 - formulaÇÕes de imidazolilalquil-piridinas de dosagem estÁvel - Google Patents
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Abstract
FORMULAÇÕES DE IMIDAZOLILALQUIL-PIRIDI- NAS DE DOSAGEM ESTÁVEL A presente invenção refere-se a formulações estáveis de imidazolilalquil piridinas, incluindo formulações de liberação controlada.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "FORMULA-ÇÕES DE IMIDAZOLILALQUIL-PIRIDINAS DE DOSAGEM ESTÁVEL".
Referência Cruzada a Pedidos Relacionados
Este pedido reivindica o benefício de Pedido de Patente Provisó-rio dos Estados Unidos co-pendente Nq 60/772.727, depositado em 13 defevereiro de 2006, o qual é pelo presente incorporado neste relatório.
Fundamento da Invenção
Campo Técnico
A presente invenção refere-se a tecnologias farmacêuticas e es-pecificamente à produção de formulações de dosagem sólida de fumarato de[2-(2-metilimidazol-1 -il) metil]piridina que exibe estabilidade satisfatória sobtemperatura ambiente.
Descrição de Estado da Técnica
Conhece-se [2-(2-metilimidazol-1-il)metil]piridina, por exemplo,de Patentes dos Estados Unidos Nos 5.856.343 e 5.635.521, as quais sãoincorporadas neste relatório como referência.
Sumário da Invenção
A presente invenção refere-se a formulações de imidazolilalquil-piridinas que são estáveis sob temperatura ambiente e, mais particularmen-te, a tais formulações contendo fumarato de [2-(2-metilimidazol-1-il)metil]piridina. A invenção adicionalmente proporciona métodos para a pro-dução de tais formulações.
Em uma modalidade, um método de acordo com a invenção in-clui misturar uma quantidade de fumarato de [2-(2-metilimidazol-1-il)metil]piridina e uma quantidade de pelo menos um dos seguintes: celulosemicrocristalina de baixo grau de umidade, Iactose anidra e amido pré-gelatinizado; e enchimento de uma cápsula com o composto de mistura, emque a formulação de dosagem resultante é substancialmente estável sobtemperatura ambiente.
O precedente e outras características da invenção serão visíveisa partir da seguinte descrição mais particular de modalidades da invenção.Descrição Detalhada da Invenção
O sal de fumarato de [2-(2-metilimidazol-1-il)metil]piridina de ba-se livre é um membro da classe de imidazolilpiridinas de Fórmula 1:
<formula>formula see original document page 3</formula>
Formula 1
e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo,
em que Ri é hidrogênio, alquila inferior, halogênio com um nú-mero atômico de 9 a 35 ou amino opcionalmente mono- ou dissubstituídopor alquila inferior, R2 e R3, um independentemente do outro são, hidrogênioou alquila inferior, R4 é hidrogênio, hidróxi, alquila inferior, alcóxi inferior ouhalogênio com um número atômico de 9 a 35, em forma de base livre ou salde adição ácido, e a ponte entre a piridina e o imidazol, ilustrado como meti-leno, é metileno ou etileno.
Conforme usado neste relatório, "inferior", no contexto de gruposalquila e alcóxi, denota um radical que apresenta até 7 átomos de carbono,preferencialmente até 4 átomos de carbono e, mais preferencialmente até 2átomos de carbono.
Conseqüentemente, alquila inferior apresenta especialmente até7 átomos de carbono, preferencialmente até 4 átomos de carbono, e, emparticular, até 2 átomos de carbono, e é, por exemplo, metila, etila, propila,isopropila, butila, terc-butila, pentila ou hexila. Conseqüentemente, alcóxiinferior apresenta até 7 átomos de carbono, preferencialmente até 4 átomosde carbono, e em particular, até 2 átomos de carbono e é, por exemplo, me-tóxi, etóxi, propóxi, butóxi, terc-butóxi, pentóxi ou hexilóxi.
Na medida em que acima definidos, grupos alquila inferior oualcóxi inferior presentes nos compostos de Fórmula 1, preferencialmenteapresentam um ou dois átomos de carbono e, especialmente significam me-tila ou metóxi, O radical imidazolilmetila está preferencialmente na posição 2da piridina. R1 é preferencialmente metila ou etila, mais preferencialmentemetila, R2 e R3 são, preferencialmente, cada um hidrogênio. R4 é preferenci-almente metila, etila ou hidrogênio, mais preferencialmente, metila ou hidro-gênio, e em particular, hidrogênio.
Em um grupo particular de compostos de fórmula 1, Ri é alquilainferior, R2 e R3, um independentemente do outro são, hidrogênio ou alquilainferior, e R4 é hidrogênio, alquila inferior ou halogênio com um número atô-mico de 9 a 35.
Em um grupo particular adicional de compostos de fórmula 1, Rié metila, R2 e R3, um independentemente do outro, são hidrogênio ou metila,e R4 é hidrogênio, metila ou halogênio com um número atômico de 9 a 35.Halogênio com um número atômico de 9 a 35 denota, em particular, um re-síduo flúor e cloro, preferencialmente um resíduo cloro.
Os compostos de fórmula 1 poderão estar presentes em formade base livre ou na forma de seus sais de adição de ácido, incluindo, porexemplo, formas de fumarato de hidrogênio e sal de fumarato. Sais de adi-ção de ácido poderão ser produzidos a partir das bases livres de maneiraconhecida, e vice-versa.
Os compostos de fórmula 1 são conhecidos, por exemplo, dePatentes dos Estados Unidos Nos 5.856.343 e 5.635.521, as quais são in-corporadas neste relatório como referência, ou poderão ser produzidos deacordo com processos conhecidos, isto é, analogamente a processos co-nhecidos. O composto de [2-(2-metilimidazol-1-il) metil]piridina, exemplifica-do no Exemplo 1 de U.S. 5.635.521, é preferido. Essa patente descreve asíntese de [2-(2-metilimidazol-1 -il)metil]piridina como segue:
"9,7 g (75 mM) de 2-(clorometil)piridina e 42 g (512 mM) de 2-metil-imidazol são suspensos em 40 ml de dimetilformamida, em seguidaagitados por 3 horas a 105°C. A dimetilformamida é destilada inteiramente eo resíduo cristalino é diluído com acetato de etila e um pouco de hexano.
Após filtração, a solução-mãe é concentrada por meio de evaporação e dedimetilformamida destilada inteiramente, e em seguida agitada vigorosamen-te diversas vezes entre água e cloreto de metileno. Obtêm-se 10,3 g docomposto oleaginoso do título."
Descreve-se preparação do sal de fumarato como segue:
"9,3 g da base obtida em etanol são misturados com 12,7 g deácido fumárico. O bis(base)-tris(fumarato de hidrogênio) resultante cristaliza-se a partir de etanol/acetato de etila e é recristalizado uma vez a partir deeta no l/acetato de etila. Ele é uniforme sob cromatografia de camada delgadae funde a 109°-110°. O fumarato é obtido analogamente e funde a 120o-121°.
Os inventores descobriram que o sal de fumarato do compostode fórmula 1 é razoavelmente estável sob temperatura ambiente na ausên-cia de umidade. Contudo, quando em contato com umidade, sofre uma rea-ção química, por meio da qual um produto de degradação, neste relatórioreferido como DP-1, mostrado abaixo, é formado.
<formula>formula see original document page 5</formula>
Quando o sal de fumarato de outros compostos de Fórmula 1reage na presença de umidade, o produto de degradação, DP-1, formaráporque a reação química é independente dos substituintes variáveis, mas aestrutura do produto de degradação diferirá, devido às diferenças nos substi-tuintes variáveis.
Comprimidos revestidos com película aquosa do sal de fumaratode [2-(2-metilimidazol-1-il)metil]piridina mais excipientes foram preparadosusando granulação úmida com etanol para uso em estudos clínicos. Dadosde estabilidade em relação a esses comprimidos mostraram estabilidadesatisfatória sob condições refrigeradas, mas degradação a composto DP-1ocorreu sob temperatura ambiente.Durante desenvolvimento da formulação de comprimido descritaacima, um estudo de compatibilidade com excipiente mostrou, inter alia, queo sal de fumarato do composto de Fórmula 1 foi estável sob condições secasna presença de Iactose anidra, celulose microcristalina de baixo grau de u-midade, amido pré-gelatinizado e estearato de magnésio. Conseqüentemen-te, uma formulação sólida do sal de fumarato estável sob temperatura ambi-ente poderá ser produzida combinando um ou mais desses excipientes como sal de fumarato. Onde celulose microcristalina de baixo grau de umidadeou Iactose anidra são usadas, cada uma preferencialmente apresenta umteor de umidade menor que aproximadamente 1%, mais preferencialmente,menor que aproximadamente 0,5%.
Por "estável" entende-se que menos DP-1 é formado sob condi-ções similares de tempo e temperatura do que, quando o produto é prepara-do na presença de água. Ao empregar esta invenção, o produto de degrada-ção pode ser reduzido a quantidades que estão em Guia de FDA/ICH(Q3B(R) Impurities in New Drug Products, Guia de FDA/ICH expedida emNovembro de 2003). A quantidade de DP-1, sob 40°C/UR a 75% após 6 me-ses, é menor que aproximadamente 1%, preferencialmente menor que apro-ximadamente 0,5%, mais preferencialmente, menor que aproximadamente0,2%, e mais preferencialmente, menor que aproximadamente 0,15%. Dosa-gens farmacêuticas de compostos de Fórmula 1 poderão, portanto, ser pre-paradas, as que são estáveis sob temperatura ambiente por 24 meses oumais.
Desse modo, uma unidade de dosagem farmacêutica mais está-vel que compreende o sal de fumarato ou outros compostos de Fórmula 1,como o ingrediente farmacêutico ativo, pode ser preparada eliminando oureduzindo a quantidade de umidade presente durante processamento. Porexemplo, uma formulação de cápsula mais estável do sal de fumarato pode-rá ser produzida misturando juntamente uma quantidade do sal de fumaratoe uma ou mais de Iactose anidra, celulose microcristalina de baixo grau deumidade, amido pré-gelatinizado e estearato de magnésio e enchimento deuma cápsula com a formulação misturada. Tipicamente, uma etapa de gra-nulação úmida ou outro processo que emprega água não é necessário quan-do se manufatura uma formulação de cápsula de um ingrediente ativo. Con-tudo, se uma etapa de granulação é necessária ou desejada, métodos co-nhecidos, tais como fluidificação agregativa ou compactação, seguida pormoagem, poderão ser usados em vez de granulação úmida.
Formulações do sal de fumarato de comprimidos mais estáveisdo composto de Fórmula 1 poderão ser similarmente produzidas misturandojuntamente uma quantidade do sal de fumarato e uma ou mais de Iactoseanidra, celulose microcristalina, amido pré-gelatinizado e estearato de mag-nésio, seguido por compressão direta, fluidificação agregativa, ou compacta-ção seguida por moagem.
Embora seja preferido usar excipientes anidros, algum grau deaumento de estabilidade pode ser obtido meramente pela anulação ou mini-mização de água durante processamento, por exemplo, evitando granulaçãoúmida ou outras etapas aquosas de processo, isto é, usando processos deformulação seca. O termo, "seco", significa substancialmente, seco. Não énecessário que água esteja totalmente ausente, ou que todas as etapas deprocesso e produtos sejam completamente secas, mas que a quantidade deágua deve ser reduzida, por exemplo, em comparação com uma etapa degranulação úmida. Preferencialmente, água não é introduzida no processoalém dessas quantidades de umidade que estariam normalmente presentessob condições ambientes (por exemplo, 60% de umidade a 25°C) e, aindamais preferencialmente, o processo é realizado sob condições secas, porexemplo, usando excipientes anidros e, opcionalmente, reduzindo a umidaderelativa do ambiente de processo.
O uso de compressão direta, fluidificação agregativa, compacta-ção seguida por moagem, ou similares, granulação seca e métodos forma-dores de comprimidos proporcionam a vantagem de eliminar contato poten-cial da formulação misturada com água que poderá estar presente em umlíquido de granulação tal como etanol. Como será reconhecida por aqueleversado no estado da técnica, a estabilidade de cápsulas ou comprimidosproduzidos de acordo com a invenção poderá ser favorecida embalando ascápsulas ou comprimidos com um dessecante capaz de substancialmenteremover qualquer umidade residual presente nos excipientes ou embalagem.
As formulações sólidas da invenção poderão conter outros exci-pientes tais como agentes de ligação, cargas, lubrificantes para formação decomprimidos, desintegrantes, agentes dé conservação, agentes de edulco-ração, agentes de aromatização e similares, contanto que tais excipientesnão adversamente afetem a estabilidade da formulação sob temperaturaambiente.
As formulações sólidas da invenção são particularmente úteiscomo formulações de dosagem oral. Como tais, formulações sólidas da in-venção poderão ser formuladas a fim de proporcionar liberação rápida, sus-tentada, retardada, ou de outra maneira controlada do ingrediente ativo apósadministração ao paciente.
Tipicamente, uma forma de liberação controlada produz Iibera-ção retardada sob uma taxa de liberação constante mas outras formas deliberação controlada podem produzir taxas de liberação não-constante, porexemplo, para produzir pulsos de liberação de fármaco por um período detempo mais longo. Por exemplo, Sanders e outros, descrevem a liberaçãocontrolada de um agente ativo de microesferas. Ver, Controlled Release ofaLuteinizing Hormone-Releasing Hormone Analogue from Poly(d,l-lactide-co-glycolide) Microspheres, 73 J. of Pharm. Sei. (Setembro de 1984), a qual éincorporada neste relatório como referência. Um objetivo de utilizar um pro-duto de liberação controlada é obter uma resposta satisfatória de fármaco,enquanto simultaneamente reduzir a freqüência da administração do fárma-co e/ou o pico de concentrações plasmáticas.
Composições para a liberação controlada de fármacos são bemconhecidas no estado da técnica. Geralmente, tais composições contêm par-tículas de medicamento misturadas com, ou cobertas por um material derevestimento que é temporariamente resistente à degradação ou desintegra-ção no estômago e/ou no intestino. Liberação do medicamento poderá ocor-rer por meio de lixiviação, erosão, ruptura, difusão ou ações similares, de-pendendo de, interalia, a natureza e espessura do material de revestimento.Em algumas dosagens, um medicamento é revestido sobre partículas esféri-cas, tal como fosfato dicálcico (DCP)1 as quais são, por sua vez, fechadasem cápsulas de gelatina ou prensadas em comprimidos. Um ou mais reves-timentos poderão opcionalmente ser aplicados às partículas revestidas commedicamento. Geralmente, tais revestimentos são usados para aperfeiçoar aestabilidade da dosagem e/ou permitir liberação entérica do medicamento.
Formulações de transferência de fármaco pulsáteis são formasde dosagem que são projetadas para liberar fármaco intermitentemente emmais ou menos intervalos de tempo predeterminados. Ver, por exemplo,Bussemer e outros, Crit Rev. Ther. Drug Carrier Syst. 18(5):433-458 (2001);Gothoskar e outros, "Pulsatile Drug Delivery Systems, A RevieW', Drug Deli-very Technology 4(5): 64-69 (2004); Percel e outros, US 20050118268, Pari-kh e outros, US 20050095294 e Sharma, US 20050244497, cada um dosquais é incorporado neste relatório como referência como se totalmente a-presentado.
A forma de dosagem particular de um medicamento pode signifi-cativamente afetar sua biodisponibilidade, isto é, a quantidade de medica-mento liberado da dosagem e disponível para uso pelo corpo. Tais diferen-ças em biodisponibilidade podem levar a diferenças significativas na eficáciade tratamento. Por exemplo, onde o medicamento apresenta uma baixa so-Iubilidade em fluidos biológicos, sua taxa de absorção, e portanto, sua eficá-cia, é amplamente dependente da taxa de dissolução da dosagem. Similar-mente, onde a alta biodisponibilidade de um medicamento é capaz de pro-duzir efeitos indesejáveis, uma forma de dosagem com uma taxa de dissolu-ção menor poderá ser usada. Conseqüentemente, é possível alterar a eficá-cia e/ou efeitos colaterais de um medicamento alterando sua forma de dosagem.
As dosagens de liberação controlada da presente invenção po-derão empregar qualquer número de tecnologias de liberação controladapara transferência oral. Por exemplo, Lalla e Bhat descrevem um método de,inter alia, revestimento de grânulos de DCP com o vasodilatador dinitrato deisosorbida para retardar sua liberação. Utilizando tal método na preparaçãodas formas de dosagem da presente invenção compreende primeiro pulveri-zar grânulos de DCP com um xarope de açúcar e separar os grânulos reves-tidos para selecionar aqueles que apresentam diâmetros entre aproximada-mente 500 e aproximadamente 600 μιη. Em seguida, um revestimento deum composto de Fórmula 1 é pulverizado sobre as superfícies dos grânulose os grânulos deixados secar. Finalmente, os grânulos revestidos secos deFórmula 1 são fechados em uma cápsula, preferencialmente uma cápsula degelatina. Alternativamente, os grânulos secos poderão ser prensados em umcomprimido. Ver, J.K. Lalla & Shruti U. Bhat, Controlled-Release IsosorbideDinitrate Pellets. Part I: Design and Evaluation of Controlled-Release Capsu-Ie Dosage Form, J. PHARM. SCI., 82(12):1288-1291 (1993); J.K Lalla & S-hruti U. Bhat, Controlled-Release Isosorbide Dinitrate Pellets. Part II: In VivoStudies, J. PHARM. SCI., 82(12):1292-1295 (1993), ambos os quais são a-qui incorporados como referência.
Patente dos Estados Unidos Nq 5.968.554 concedida a Beiman eoutros, ensina uma dosagem multicamadas de liberação controlada capazde transferir um produto farmacêutico tanto para o estômago quanto para oduodeno. Similarmente, Patente dos Estados Unidos N9 6.312.728, tambémconcedida a Beiman e outros, ensina uma dosagem multicamadas de Iibera-ção controlada capaz de transferir um produto farmacêutico tanto para o du-odeno quanto para o intestino grosso ou cólon ou para o estômago, duode-no, quanto intestino grosso ou cólon. Ambas as referências são incorporadasneste relatório como referência.
Várias dosagens de liberação controlada e métodos correlacio-nados são descritos por Percel e outros. Por exemplo, Patente dos EstadosUnidos Nq 6.627.223 descreve uma dosagem farmacêutica compreendida decontas de liberação regulada sustentada (TSR) que apresentam pelo menosduas barreiras membranosas revestidas, a composição e espessura das bar-reiras que determinam o tempo de atraso e duração de liberação do fárma-co. Em uma modalidade, uma primeira barreira membranosa é um polímeroentérico e uma segunda membrana é uma mistura de um polímero insolúvelem água e um polímero entérico. Tal configuração permite um ou mais pul-sos de um agente terapêutico em um perfil de concentração plasmática-tempo.
Patente dos Estados Unidos N9 6.500.454, também concedida aPercel e outros, descreve uma unidade de dosagem para proporcionar umaliberação de propranolol semelhante a circadiana para imitar a necessidadefisiológica dependente de tempo do fármaco. Patente dos Estados Unidos Nq6.663.888, também concedida a Percel e outros, descreve uma dosagemsimilar para a liberação semelhante a circadiana de umantagonista de histamina H2. Cada uma das referências acima de Percel eoutros é incorporada neste relatório como referência.
Patente dos Estados Unidos Nq 6.569.311 concedida a Dobettidescreve um comprimido de desintegração rápida que compreende um fár-maco em uma forma multiparticulada e que apresenta integrida-de/friabilidade estrutural aperfeiçoada. Essa referência é também incorpora-da neste relatório como referência.
Outros métodos de liberação controlada conhecidos no estadoda técnica estão dentro do escopo da presente invenção, incluindo, por e-xemplo, revestimento em recipiente convencional, revestimento em recipien-te perfurado, revestimento em leito fluidificado, revestimento por pulveriza-ção de superfície, revestimento por pulverização de fundo e revestimento porpulverização tangencial. Ver, por exemplo, Atui. M. Mehta & David M. Jones,Coated Pellets Under the Microscope, PHARM. TECH., junho de 1985, aqual é também aqui incorporado por referência. Vários excipientes poderãoser incorporados na forma de dosagem de liberação controlada da invenção.
Tais excipientes incluem, por exemplo, Eudragit®, etilcelulose, Ethocel®,citrato de trietila, hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), polivinilpirrolidona (PVP)e açúcares. Geralmente, tais excipientes compreenderiam o volume de umadosagem de liberação controlada.
Composições de acordo com a presente invenção são preferen-cialmente formuladas em uma forma de dosagem unitária, cada dosagemcontendo de aproximadamente 0,1 a 800 mg do ingrediente ativo. O termo"forma de dosagem unitária" refere-se a unidades fisicamente distintas ade-quadas como dosagens unitárias para indivíduos humanos e outros mamífe-ros, cada unidade contendo uma quantidade predeterminada de materialativo calculado para produzir o efeito terapêutico desejado, em associação aveículo farmacêutico exigido. Cada forma de dose unitária poderá não ape-nas compreender uma quantidade eficaz; por exemplo, poderá ser necessá-rio administrar dois comprimidos ou cápsulas ao mesmo tempo ou sob dife-rentes tempos do dia para obter uma dose eficaz na corrente sangüínea deum paciente.
Também, preferencialmente, as unidades de dosagem farma-cêutica da invenção são embaladas e armazenadas sob condições de baixaumidade. Para facilitar realização desse objetivo, as unidades de dosagemda invenção podem ser embaladas com um dessecante.
As unidades de dosagem da invenção podem compreender umou mais ingredientes farmacêuticos ativos adicionais ao sal de fumarato docomposto de Fórmula 1.
Antes que um sal de fumarato de um composto de Fórmula 1possa ser vendido como um fármaco, será necessário conduzir estudos não-clínicos e clínicos e aplicá-los e obter aprovação reguladora de, por exemplo,a U.S. Food and Drug Administration (Administração de Alimentos e Fárma-cos dos Estados Unidos) para venda nos Estados Unidos, ou agências simi-lares em outras jurisdições para venda nessas jurisdições. Entre a informa-ção que tem de ser submetidos a tais agências reguladoras no processo deaplicação é informação em como o produto fármaco é produzido. Desse mo-do, é um aspecto desta invenção incluir nessa informação de fabricação umadescrição de processo em que não se usa água no processo ou, mais prefe-rencialmente, em que a formulação do fármaco é realizada sob condiçõessecas, por exemplo, empregando o uso de excipientes anidros no processode fabricação e formulação e/ou controlando a umidade relativa durante oprocesso de fabricação e formulação. É também um aspecto desta invençãofixar uma especificação da quantidade máxima de DP-1 no produto fármaco,isto é, no 'fármaco formulado em forma de dosagem unitária. A especificaçãodeve ser ajustada em um limite máximo que não exceda o limite máximofixo, ou aceitável para a agência reguladora na jurisdição em que aprovaçãoé buscada, por exemplo, tais como são descritas in Guia de FDA/ICH(Q3B(R) Impurities in New Drug Products, Guia de FDA/ICH expedido emnovembro de 2003).
Desse modo, um método de produção de acordo com esta in-venção compreende controlar condições de processo de tal modo que aquantidade de DP-1 não exceda a esses limites. É também um aspecto des-ta invenção usar DP-1 como um padrão para detectar e medir a quantidadede DP-1 em uma dada batelada de produção. É também um aspecto destainvenção buscar aprovação reguladora de um sal de fumarato de um com-posto de Fórmula 1 que compreende ajustar uma especificação para DP-1conforme discutida acima. Tal especificação pode referir-se à substânciafármaco em volume, isto é, antes de formulação com excipientes, ou podereferir-se ao produto fármaco, isto é, o sal de fumarato misturado com exci-pientes. É também um aspecto desta invenção submeter um monográfico deum sal de fumarato de um composto de Fórmula 1, por exemplo, um mono-gráfico de submissão à Farmacopéia dos Estados Unidos ou à FarmacopéiaEuropéia, cujo monográfico especifica uma quantidade máxima de DP-1.
Exemplos ilustrativos de formulações estáveis de acordo com ainvenção são mostrados abaixo nas Tabelas 1-6. Os componentes em cadaexemplo poderão ser misturados secos e em seguida transferidos para cáp-sulas de gelatina duras.
Tabela 1 - Formulação Estável 1
<table>table see original document page 13</column></row><table>Tabela 2 - Formulação Estável 2
<table>table see original document page 14</column></row><table>
Tabela 4 - Formulação Estável 4
<table>table see original document page 14</column></row><table>Tabela 5 - Formulação Estável 5
<table>table see original document page 15</column></row><table>
Tabela 6 - Formulação Estável 6
<table>table see original document page 15</column></row><table>
Formulações estáveis 4-6 mostradas acima nas Tabelas 4-6 fo-ram verificadas ser estáveis por seis meses sob tanto em condições normaisquanto aceleradas. Tal estabilidade, bem como as estabilidades de outrasformulações, poderão ser adicionalmente aperfeiçoadas através do uso deum dessecante (por exemplo, recipientes de sílica-gel) nas embalagens emque as dosagens são armazenadas.
Embora esta invenção tenha sido descrita juntamente com asmodalidades específicas descritas em linhas gerais acima, é evidente quemuitas alternativas, modificações e variações serão visíveis àqueles versa-dos no estado da técnica. Conseqüentemente, as modalidades da invençãoconforme apresentadas acima são pretendidas ser ilustrativas, não Iimitati-vas. Várias alterações poderão ser feitas sem desviar-se do espírito e esco-po da invenção conforme definidas nas reivindicações seguintes.
Claims (30)
1. Método de preparação de uma formulação de dosagem sólidacontendo uma quantidade do sal de fumarato de um composto de Fórmula 1,método este que compreende:misturar uma quantidade do sal de fumarato com pelo menos umexcipiente sem contatar o sal de fumarato com água, <formula>formula see original document page 16</formula> Formula 1em que R1 é hidrogênio, alquila inferior, halogênio com um nú-mero atômico de 9 a 35 ou amino opcionalmente mono ou dissubstituído poralquila inferior, R2 e R3, um independentemente do outro são, hidrogênio oualquila inferior, R4 é hidrogênio, hidróxi, alquila inferior, alcóxi inferior ou ha-logênio com um número atômico de 9 a 35, e a ponte entre a piridina e oimidazol, ilustrado como metileno, é metileno ou etileno.
2. Método, de acordo com a reivindicação 1, no qual Ri é alquilainferior, R2, R3 e R4 são -H, e o grupo metil imidazolilmetila é substituído naposição 2 da piridina.
3. Método, de acordo com a reivindicação 1, no qual Ri é metilae R2, R3 e R4 são -H.
4. Método, de acordo com a reivindicação 1, no qual o compostoadministrado é fumarato de [2-(2-metilimidazol-1 -il)metil]piridina.
5. Método, de acordo com a reivindicação 1, no qual mistura érealizada sob condições secas.
6. Método, de acordo com a reivindicação 5, no qual pelo menosum excipiente é anidro.
7. Método, de acordo com a reivindicação 1, no qual pelo menosum excipiente é selecionado de um grupo que consiste de: celulose micro-cristalina de baixo grau de umidade, Iactose anidra e amido pré-gelatinizado.
8. Método, de acordo com a reivindicação 1, o qual adicional-mente compreende:encher uma cápsula com o material misturado, em que a formu-lação de dosagem é substancialmente estável sob temperatura ambiente.
9. Método, de acordo com a reivindicação 1, o qual adicional-mente compreende:formar o composto misturado para um comprimido, em que aformulação de dosagem é substancialmente estável sob temperatura ambi-ente.
10. Método, de acordo com a reivindicação 1, o qual adicional-mente compreende:adicionar ao material misturado uma quantidade de estearato demagnésio.
11. Método, de acordo com a reivindicação 1, o qual adicional-mente compreende:granulação do material misturado.
12. Método, de acordo com a reivindicação 11, no qual granula-ção inclui pelo menos uma etapa selecionada de um grupo que consiste em:compressão direta, fluidificação agregativa e compactação seguida por mo-agem.
13. Método, de acordo com a reivindicação 1, o qual adicional-mente compreende:incorporar o material misturado para uma formulação de libera-ção controlada.
14. Método, de acordo com a reivindicação 13, no qual a formu-lação de liberação controlada é selecionada de um grupo que consiste em:uma formulação de desintegração rápida, uma formulação de liberação re-tardada, uma formulação de liberação sustentada, uma formulação de libe-ração pulsátil e uma formulação de liberação semelhante a circadiana.
15. Método, de acordo com a reivindicação 13, no qual Ri é al-quila inferior, R2, R3 e R4 são -H, e o grupo metil imidazolilmetila é substituí-do na posição 2 da piridina.
16. Método, de acordo com a reivindicação 13, no qual Ri é me-tila e R2, Rs e R4 são -H.
17. Método, de acordo com a reivindicação 13, no qual o com-posto administrado é fumarato de [2-(2-metilimidazol-1-il)metil]piridina.
18. Método, de acordo com a reivindicação 13, no qual pelo me-nos um excipiente é selecionado de um grupo que consiste de: celulose mi-crocristalina de baixo grau de umidade, Iactose anidra, amido pré-gelatinizado, polímeros aniônicos e catiônicos de ácido metacrílico, copolí-meros de acrilatos e metacrilatos, etilcelulose, citrato de trietila, hidroxipro-pilmetilcelulose (HPMC), polivinilpirrolidona (PVP) e açúcares.
19. Formulação de dosagem sólida que compreende:uma quantidade do sal de fumarato de um composto de Fórmula <formula>formula see original document page 18</formula> Formula 1em que R1 é hidrogênio, alquila inferior, halogênio com um nú-mero atômico de 9 a 35 ou amino opcionalmente mono ou dissubstituído poralquila inferior, R2 e R3, um independentemente do outro são, hidrogênio oualquila inferior, R4 é hidrogênio, hidróxi, alquila inferior, alcóxi inferior ou ha-logênio com um número atômico de 9 a 35, e a ponte entre a piridina e oimidazol, ilustrado como metileno, é metileno ou etileno; epelo menos um dos seguintes: celulose microcristalina de baixograu de umidade, Iactose anidra, amido pré-gelatinizado e estearato demagnésioem que a formulação de dosagem sólida é substancialmente es-tável sob temperatura ambiente.
20. Formulação, de acordo com a reivindicação 19, em forma decápsula.
21. Formulação, de acordo com a reivindicação 19, em forma decomprimido.
22. Método para obter aprovação reguladora para comercializarum sal de fumarato de um composto de Fórmula 1<formula>formula see original document page 19</formula>Formula 1em que Ri é hidrogênio, alquila inferior, halogênio com um nú-mero atômico de 9 a 35 ou amino opcionalmente mono ou dissubstituído poralquila inferior, R2 e R3, um independentemente do outro são, hidrogênio oualquila inferior, R4 é hidrogênio, hidróxi, alquila inferior, alcóxi inferior ou ha-logênio com um número atômico de 9 a 35, e a ponte entre a piridina e oimidazol, ilustrado como metileno, é metileno ou etileno, método este quecompreende:ajustar uma especificação para uma quantidade máxima decomposto DP-1 na substância de fármaco em volume ou no produto de fár-maco formulado<formula>formula see original document page 19</formula>
23. Método de produção de um sal de fumarato de um compostode Fórmula 1<formula>formula see original document page 20</formula> Formula 1em que R1 é hidrogênio, alquila inferior, halogênio com um nú-mero atômico de 9 a 35 ou amino opcionalmente mono ou dissubstituído poralquila inferior, R2 e R3, um independentemente do outro são, hidrogênio oualquila inferior, R4 é hidrogênio, hidróxi, alquila inferior, alcóxi inferior ou ha-logênio com um número atômico de 9 a 35, e a ponte entre a piridina e oimidazol, ilustrado como metileno, é metileno ou etileno, método este quecompreende:controlar condições de processo de tal modo que a quantidadede composto DP-1 resultante desse processo esteja dentro de limites aceitá-veis para aprovação reguladora <formula>formula see original document page 20</formula>
24. Método de produção de um sal de fumarato de um compostode Fórmula 1 <formula>formula see original document page 20</formula> Formula 1em que R1é hidrogênio, alquila inferior, halogênio com um nú-mero atômico de 9 a 35 ou amino opcionalmente mono ou dissubstituído poralquila inferior, R2 e R3, um independentemente do outro são, hidrogênio oualquila inferior, R4 é hidrogênio, hidróxi, alquila inferior, alcóxi inferior ou ha-logênio com um número atômico de 9 a 35, e a ponte entre a piridina e oimidazol, ilustrado como metileno, é metileno ou etileno, método este quecompreende:monitorar a quantidade de composto DP-1 na substância fárma-co em volume ou no produto fármaco formulado<formula>formula see original document page 21</formula>
25. Formulação de dosagem de liberação controlada que com-preende:uma quantidade do sal de fumarato de um composto de Fórmula<formula>formula see original document page 21</formula>Formula 1em que Ri é hidrogênio, alquila inferior, halogênio com um nú-mero atômico de 9 a 35 ou amino opcionalmente mono ou dissubstituído poralquila inferior, R2 e R3, um independentemente do outro são, hidrogênio oualquila inferior, R4 é hidrogênio, hidróxi, alquila inferior, alcóxi inferior ou ha-logênio com um número atômico de 9 a 35, e a ponte entre a piridina e oimidazol, ilustrado como metileno, é metileno ou etileno.
26. Formulação, de acordo com a reivindicação 25, em forma decápsula.
27. Formulação, de acordo com a reivindicação 25, em forma decomprimido.
28. Formulação, de acordo com a reivindicação 25, na qual aformulação de liberação controlada é aquela selecionada de um grupo queconsiste de: uma formulação de desintegração rápida, uma formulação deliberação retardada, uma formulação de liberação sustentada, uma formula-ção de liberação pulsátil e uma formulação de liberação semelhante à circadiana.
29. Formulação, de acordo com a reivindicação 25, a qual adi-cionalmente compreende pelo menos um excipiente selecionado de um gru-po que consiste em: celulose microcristalina de baixo grau de umidade, Iac-tose anidra, amido pré-gelatinizado, polímeros aniônicos e catiônicos de áci-do metacrílico, copolímeros de acrilatos e metacrilatos, etilcelulose, citratode trietila, hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), polivinilpirrolidona (PVP) e açúcares.
30. Formulação, de acordo com a reivindicação 25, na qual aformulação de dosagem de liberação controlada é substancialmente estávelsob temperatura ambiente.
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