CN101394849A - 咪唑基烷基-吡啶的稳定的剂量制剂 - Google Patents
咪唑基烷基-吡啶的稳定的剂量制剂 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101394849A CN101394849A CNA2007800053505A CN200780005350A CN101394849A CN 101394849 A CN101394849 A CN 101394849A CN A2007800053505 A CNA2007800053505 A CN A2007800053505A CN 200780005350 A CN200780005350 A CN 200780005350A CN 101394849 A CN101394849 A CN 101394849A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- alkyl group
- low alkyl
- preparation
- hydrogen
- general formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
咪唑基烷基-吡啶的稳定的制剂,包括受控释放制剂。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求于2006年2月13日提交的共同未决美国临时专利申请号60/772,727的权益,据此将该文献在此引入。
发明背景
(1)技术领域
本发明涉及药物技术并且特别涉及[2-(2-甲基咪唑-1-基)甲基]吡啶富马酸盐的固体剂量制剂(dosage formulation)的制备,该固体剂量制剂在环境室温下显示令人满意的稳定性。
(2)相关技术的描述
[2-(2-甲基咪唑-1-基)甲基]吡啶是已知的,例如从美国专利号5,856,343和5,635,521获知,所述文献在此引入作为参考。
发明内容
本发明涉及在室温下稳定的咪唑基烷基-吡啶的制剂(formulation)并且尤其涉及含[2-(2-甲基咪唑-1-基)甲基]吡啶富马酸盐的此类制剂。本发明进一步提供此类制剂的制备方法。
在一个实施方案中,根据本发明的方法包括将一定量[2-(2-甲基咪唑-1-基)甲基]吡啶富马酸盐和一定量以下物质中的至少一种共混:低水分级微晶纤维素、无水乳糖和预胶凝化淀粉;并用该共混的化合物填充胶囊,其中所得的剂量制剂在室温下是基本上稳定的。
本发明的上述及其它特征将由本发明实施方案的更具体描述而变得明朗。
发明详述
[2-(2-甲基咪唑-1-基)甲基]吡啶游离碱的富马酸盐是属于通式1的呈游离碱或或酸加成盐形式的咪唑基吡啶和其药物可接受的盐的类别:
通式1
其中R1是氢、低级烷基、原子序数为9-35的卤素或任选地被低级烷基一或二取代的氨基,R2和R3彼此独立地是氢或低级烷基,R4是氢、羟基、低级烷基、低级烷氧基或原子序数为9-35的卤素,并且吡啶和咪唑之间的桥(作为亚甲基示出)是亚甲基或亚乙基。
本文所使用的在烷基和烷氧基范围中的“低级”表示含至多7个碳原子,优选至多4个碳原子,更优选至多2个碳原子的基团。因此,低级烷基特别具有至多7个碳原子,优选至多4个碳原子,尤其是至多2个碳原子并且是例如,甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基或己基。因此,低级烷氧基具有至多7个碳原子,优选至多4个碳原子,尤其是至多2个碳原子并且是例如,甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基或己氧基。
在上面限定的范围内,存在于通式1的化合物中的低级烷基或低级烷氧基优选含一个或两个碳原子并且特别表示甲基或甲氧基。咪唑基甲基优选在吡啶的2位中。R1优选是甲基或乙基,更优选甲基。R2和R3优选各自是氢。R4优选是甲基、乙基或氢,更优选甲基或氢,尤其是氢。
在通式1的化合物的一个特定组中,R1是低级烷基,R2和R3彼此独立地是氢或低级烷基,R4是氢、低级烷基或原子序数为9-35的卤素。
在通式1的化合物的另一个特定组中,R1是甲基,R2和R3彼此独立地是氢或甲基,R4是氢、甲基或原子序数为9-35的卤素。原子序数为9-35的卤素尤其表示氟和氯残基,优选氯残基。
通式1的化合物可以呈游离碱形式或呈它们的酸加成盐形式存在,包括例如,富马酸氢盐和富马酸盐形式。酸加成盐可以由游离碱按已知的方式制备,反之亦然。
通式1的化合物是已知的,例如从美国专利号5,856,343和5,635,521获知,所述文献在此引入作为参考,或可以按照已知的方法,即与已知的方法类似地制备。化合物[2-(2-甲基咪唑-1-基)甲基]吡啶(U.S.5,635,521的实施例1举例说明)是优选的。该专利描述了如下合成[2-(2-甲基咪唑-1-基)甲基]吡啶:
“将9.7g(75mM)2-(氯代甲基)吡啶和42g(512mM)2-甲基-咪唑悬浮在40ml二甲基甲酰胺中,然后在105℃下搅拌3小时。蒸馏出二甲基甲酰胺并用乙酸乙酯和少许己烷稀释该结晶残留物。过滤之后,通过蒸发浓缩母液并蒸馏出二甲基甲酰胺,然后在水和二氯甲烷之间抖出(shaken out)若干次。获得了10.3g油质主题化合物。”
富马酸盐的制备描述如下:
“将乙醇中的9.3g所获得的碱与12.7g富马酸混合。所得的双(碱)-三(富马酸氢盐)从乙醇/乙酸乙酯结晶并从乙醇/乙酸乙酯再结晶一次。它在薄层层析后是均匀的并且在109°-110°下熔融。类似地获得富马酸盐并在120°-121°下熔融。”
本发明人已经发现通式1的化合物的富马酸盐在环境室温下在没有水分的情况下是相当地稳定的。然而,当与水分接触时,它经历化学反应,藉此形式降解产物,本文称为DP-1(显示如下)。
当通式1的其它化合物的富马酸盐在水分存在下反应时,降解产物DP-1将形成,因为该化学反应不依赖于可变的取代基,但是降解产物的结构将不同,这是由于可变取代基的不同。
使用用于临床研究的乙醇湿法造粒制备[2-(2-甲基咪唑-1-基)甲基]吡啶的富马酸盐加赋形剂的水膜涂覆的片剂。这些片剂的稳定性数据显示在冷冻条件下的令人满意的稳定性,但是至化合物DP-1的降解在环境温度下发生。
在上述片剂制剂的开发期间,赋形剂相容性研究尤其显示通式1的化合物的富马酸盐在无水乳糖、低水分级微晶纤维素、预胶凝化淀粉和硬脂酸镁存在下在干燥条件下是稳定的。因此,在室温下稳定的富马酸盐的固体制剂可以通过将这些赋形剂中的一种或多种与富马酸盐结合来制备。当使用低水分级微晶纤维素或无水乳糖时,各自优选具有小于约1%,更优选小于约0.5%的水分含量。
所谓的"稳定"是指当在水存在下制备该产物时,在类似的时间和温度条件下形成更少DP-1。通过采用本发明,可以将降解产物减少到在FDA/ICH指南(2003年11月颁布的Q3B(R)Impurities in New DrugProducts,FDA/ICH指南)范围之内的量。在40℃/75%RH下6个月之后,DP-1的量小于约1%,优选小于约0.5%,更优选小于约0.2%,最优选小于约0.15%。因此可以制备通式1化合物的药物配剂,其在室温下稳定24个月或更长时间。
因此,可以通过消除或减少在加工期间存在的水分的量制备包含通式1的富马酸盐或其它化合物作为活性药物成分的更稳定的药物剂量单元。例如,富马酸盐的更稳定的胶囊制剂可以如下制备:将一定量富马酸盐和无水乳糖、低水分级微晶纤维素、预胶凝化淀粉和硬脂酸镁中的一种或多种共混在一起并用该共混的制剂填充胶囊。通常,当制造活性成分的胶囊制剂时,采用水的湿法造粒步骤或其它方法是不必要的。然而,如果需要或想要造粒步骤,可以使用已知的方法,例如压制(slugging)或压实接着研磨,代替湿法造粒。
通式1的化合物的富马酸盐的更稳定的片剂制剂可以类似地如下制备:将一定量富马酸盐和无水乳糖、微晶纤维素、预胶凝化淀粉和硬脂酸镁中的一种或多种共混在一起,接着直接压片,压制或压实接着研磨。
虽然优选使用无水赋形剂,可以仅如下获得一定程度的增加的稳定性:在加工期间避免或使水最小化,例如避免湿法造粒或其它含水工艺步骤,即使用干燥配制工艺。术语"干燥"是指基本上干燥。水完全不存在,或所有工艺步骤和产物是完全干燥的是不必要的,但是水的量应该减少,例如与湿法造粒步骤相比少。优选地,不以超过在环境条件(例如,60%湿度,25℃)下将正常存在的那些水分量将水引入工艺,甚至更优选地,在干燥条件下,例如通过使用无水赋形剂和,任选地,通过降低工艺环境的相对湿度进行该工艺。
使用直接压片,压制,压实接着研磨,或类似的干法造粒和片剂形成方法提供消除共混的制剂与水可能接触的优点,该水可能存在于造粒液体例如乙醇中。如本领域技术人员将承认的那样,根据本发明制备的胶囊或片剂的稳定性可以如下增进:用能够基本上除去存在于赋形剂或包装中的任何残留水分的干燥剂包装胶囊或片剂。
本发明的固体制剂可以包括其它赋形剂例如粘结剂、填料、制片润滑剂、崩解剂、防腐剂、甜味剂、增味剂等,只要这些赋形剂不会不利地影响该制剂在室温下的稳定性。
本发明的固体制剂尤其可用作口服剂量制剂。因而,本发明的固体制剂可以经配制以致在施用到病人之后提供活性成分的迅速,持续,延迟,或受控的释放。
通常,受控释放剂型在恒定释放速率下产生延迟释放,但是其它受控释放剂型可以产生不恒定的释放速率,例如,在较长时期内产生药物释放的脉冲。例如,Sanders等人描述了活性剂从微球体的受控释放。参见Controlled Release of a Luteinizing Hormone-ReleasingHormone Analogue from Poly(d,l,-lactide-co-glycolide)Microspheres,73 J.of Pharm.Sci.(Sept.1984),该文献在此引入作为参考。使用受控释放产物的目的是获得令人满意的药物响应,同时降低药物的施用的频率和/或峰血浆浓度。
药物的受控释放的组合物在本领域中是熟知的。通常,此类组合物包含与涂料混合或被涂料覆盖的药剂(medicament)颗粒,该涂料在胃和/或肠管中是暂时耐降解或崩解的。药剂的释放可以通过浸出,侵蚀,破裂,扩散或类似的方式进行,这尤其取决于涂料的性质和厚度。在一些配剂(dosage)中,将药剂涂覆到球状颗粒,例如磷酸二钙(DCP)上,接着将该球状颗粒封装在明胶胶囊内或压缩成片剂。可以任选地将一个或多个涂层施加到所述药剂涂覆的颗粒上。通常,这些涂层用来改进配剂的稳定性和/或使药剂能够肠道释放。
脉冲给药制剂是设计用来在近乎预定的时间间隔下间歇地释放药物的剂型。例如,参见Bussemer等人的Crit.Rev.Ther.DrugCarrier Syst.18(5):433-458(2001);Gothoskar等人的"PulsatileDrug Delivery Systems,A Review"Drug Delivery Technology 4(5):64-69(2004);Percel等人的US 20050118268,Parikh等人的US20050095294和Sharma的US 20050244497,所述文献中的每一篇在此引入作为参考就像完全提出的一样。
药剂的特定的剂型可以显著地影响其生物利用率,即从配剂中释放的并且可通过身体的使用而获得的药剂的量。此种生物利用率的差异可能导致治疗功效的重大差别。例如,当药剂在生物学流体中具有低溶解度时,其吸收率,并且因此其功效很大程度上取决于配剂溶解速率。类似地,当药剂的高生物利用率能够产生不希望的影响时,可以使用具有低溶解速率的剂型。因此,有可能通过改变其剂型改变药剂的功效和/或副作用。
本发明的受控释放配剂可以采用口服给药的许多受控释放技术。例如,Lalla和Bhat描述了尤其用血管扩张剂二硝酸异山梨醇酯涂覆DCP颗粒以减缓其释放的方法。使用此种方法制备本发明的剂型包括首先用糖浆喷涂DCP颗粒并将该涂覆的颗粒分类以选择直径在约500和约600μm之间的那些颗粒。接下来,将通式1的化合物的涂料喷涂到颗粒的表面上并允许该颗粒干燥。最后,将该干燥的通式1-涂覆的颗粒封装在胶囊,优选明胶胶囊内。或者,可以将干燥的颗粒压制成片剂。参见,J.K.Lalla & Shruti U.Bhat Controlled-ReleaseIsosorbide Dinitrate Pellets。部分I:Design and Evaluation ofControlled-Release Capsule Dosage Form,J.82(12):1288-1291(1993);J.K.Lalla & Shruti U.Bhat,Controlled-Release Isosorbide Dinitrate Pellets。部分II:In Vivo Studies,J.82(12):1292-1295(1993),两者都在此引入供参考。
Beiman等人的美国专利号5,968,554揭示了能够将药物输送到胃和十二指肠的多层受控释放配剂。类似地,还是Beiman等人的美国专利号6,312,728揭示了能够将药物输送到十二指肠和大肠或结肠或输送到胃、十二指肠和大肠或结肠的多层受控释放配剂。两篇参考文献在此引入作为参考。
许多相关的受控释放配剂和方法已经由Percel等人进行了描述。例如,美国专利号6,627,223描述了由定时、持续释放(TSR)的珠子组成的药物配剂,该珠子具有至少两个涂覆的膜阻隔层,其中该阻隔层的组成和厚度确定药物释放的延迟时间和持续时间。在一个实施方案中,第一膜阻隔层是肠道聚合物,第二膜是水不溶性聚合物和肠道聚合物的混合物。此种构造允许治疗剂在血浆浓度-时间曲线中的一个或多个脉冲。
还是Percel等人的美国专利号6,500,454描述了提供萘异丙促胺的似昼夜节律释放的剂量单元以摹拟该药物的时间依赖性生理学需求。还是Percel等人的美国专利号6,663,888描述了组胺H2拮抗剂的似昼夜节律释放的类似配剂。上面Percel等人的参考文献中的每一篇在此引入作为参考。
Dobetti的美国专利号6,569,311描述了快速崩解片,该快速崩解片包含呈多颗粒剂型的药物并且具有改进的结构完整性/易碎性。该参考文献也在此引入作为参考。
在本领域中已知的其它受控释放方法在本发明的范围之内,包括例如,常规的盘涂覆、多孔盘涂覆、流化床涂覆、顶部喷涂、底部喷涂和切向喷涂。参见,例如Atul M.Mehta & David M.Jones,CoatedPellets Under the Microscope,.,June 1985,该文献也在此引入供参考。各种赋形剂可以引入本发明的受控释放剂型中。这些赋形剂包括,例如,乙基纤维素、柠檬酸三乙酯、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和糖。通常,这些赋形剂将占受控释放配剂的大部分。
根据本发明的组合物优选按单元剂型配制,每一剂量包含约0.1-800mg活性成分。术语"单元剂型"是指适合作为受试验人及其它哺乳动物的整体配剂的物理上离散的单元,每一单元包含预定量的计划产生所需治疗效果的活性材料,以及要求的药物载体。每一单元剂型可以不仅包含有效量;例如,同时或在当天的不同时间施用两个片剂或胶囊以达到病人血流中的有效剂量可能是必要的。
此外,优选地,将本发明的药物剂量单元包装并在低湿度条件下储存。为了促进这一目的的实现,可以用干燥剂包装本发明的剂量单元。
本发明的剂量单元除通式1的化合物的富马酸盐以外还可以包含一种或多种活性药物成分。
在通式1的化合物的富马酸盐可以作为药物销售之前,进行非临床和临床研究并申请和获得,例如对于在美国销售的美国食品和药物管理局,或对于在其它管辖区域销售的那些管辖区域中的类似机构的管理许可(regulatory approval)。在申请过程中必须提交给此类管理机构的资料当中包括如何制造该药物产品的资料。因此,本发明的一个方面是将工艺描述包括在此类制造资料中,其中水不用于该工艺或,更优选,其中在干燥条件下进行药物的配制,例如在制造和配制工艺中使用无水赋形剂和/或在制造和配制工艺期间控制相对湿度。本发明的还有的一个方面是设置药物产品,即呈单元剂型的配制药物中DP-1的最大量的规格。该规格应该设置在最大限度,该最大限度不超过寻求许可的管辖区域中管理机构设置或可接受的最大限度,例如FDA/ICH指南(2003年11月颁布的Q3B(R)Impurities in New DrugProducts,FDA/ICH指南)中描述的那样。
因此,根据本发明的制造方法包括控制工艺条件以致DP-1的量不超过此类限度。本发明的另一个方面是使用DP-1作为检测和测量给定生产批料中DP-1的量的标准。本发明的另一个方面是寻求通式1的化合物的富马酸盐的管理许可,包括如上所述设置DP-1的规格。此种规格可能涉及本体药物物质,即在与赋形剂配制之前,或它可能涉及药物产品,即与赋形剂混合的富马酸盐。本发明还有的一个方面是提交通式1的化合物的富马酸盐的专题论文,例如提交给美国药典或欧洲药典的专题论文,该专题论文规定了DP-1的最大量。
根据本发明的稳定的制剂的说明性实例在下表1-6中示出。可以将每一实施例中的组分干共混然后转移至硬明胶胶囊。
表1-稳定的制剂1
成分 | %w/w | mg/胶囊 | Qty.(g) |
通式1的富马酸盐 | 12.0 | 20.0 | 180 |
无水乳糖 | 83.5 | 139 | 1252.5 |
淀粉羟基乙酸钠 | 4.00 | 6.68 | 60.0 |
硬脂酸镁 | 0.50 | 0.84 | 7.5 |
硬明胶胶囊尺寸3 | X | X | X |
总计 | 100 | 167 | 1500 |
表2-稳定的制剂2
成分 | %w/w | mg/胶囊 | Qty.(g) |
通式1的富马酸盐 | 12.0 | 20.0 | 180 |
Avicel PH112(微晶纤维素) | 83.5 | 139 | 1252.5 |
淀粉羟基乙酸钠 | 4.00 | 6.68 | 60.0 |
硬脂酸镁 | 0.50 | 0.84 | 7.50 |
硬明胶胶囊尺寸3 | X | X | X |
总计 | 100 | 167 | 1500 |
表3-稳定的制剂3
成分 | %w/w | mg/胶囊 | Qty.(g) |
通式1的富马酸盐 | 12.0 | 20.0 | 180 |
无水乳糖 | 53.5 | 139.0 | 802.5 |
Avicel PH112(微晶纤维素) | 30.0 | 50.1 | 450 |
淀粉羟基乙酸钠 | 4.00 | 6.68 | 60.0 |
硬脂酸镁 | 0.50 | 0.84 | 7.5 |
硬明胶胶囊尺寸3 | X | X | X |
总计 | 100 | 167 | 1500 |
表4-稳定的制剂4
成分 | %w/w | mg/胶囊 | Qty.(g) |
通式1的富马酸盐 | 25.0 | 41.75 | 375 |
无水乳糖,NF | 70.5 | 117.7 | 1058 |
淀粉羟基乙酸钠 | 4.00 | 6.68 | 60.0 |
硬脂酸镁 5712 | 0.50 | 0.835 | 7.50 |
硬明胶胶囊尺寸3 | X | X | X |
总计 | 100 | 167 | 1500 |
表5-稳定的制剂5
成分 | %w/w | mg/胶囊 | Qty.(g) |
通式1的富马酸盐 | 25.0 | 41.75 | 375 |
Avicel PH112(微晶纤维素) | 70.5 | 117.7 | 1058 |
淀粉羟基乙酸钠 | 4.00 | 6.68 | 60.0 |
硬脂酸镁5712 | 0.50 | 0.835 | 7.50 |
硬明胶胶囊尺寸3 | X | X | X |
总计 | 100 | 167 | 1500 |
表6-稳定的制剂6
成分 | %w/w | mg/胶囊 | Qty.(g) |
通式1的富马酸盐 | 25.0 | 41.75 | 375 |
无水乳糖,NF | 45.5 | 76.0 | 682.5 |
Avicel PH112(微晶纤维素) | 25.0 | 41.75 | 375 |
淀粉羟基乙酸钠 | 4.00 | 6.68 | 60.0 |
硬脂酸镁 5712 | 0.50 | 0.835 | 7.50 |
硬明胶胶囊尺寸3 | X | X | X |
总计 | 100 | 167 | 1500 |
发现上表4-6所示的稳定的制剂4-6在常规条件和加速条件下在六个月内是稳定的。此种稳定性,以及其它制剂的稳定性可以通过在其中储存配剂的包装中使用干燥剂(例如,硅胶罐)来进一步改进。
虽然已经连同上面概括的特定实施方案描述了本发明,但是很显然许多备选方案、改进和改变对本领域技术人员将是显而易见的。因此,上面给出的本发明实施方案是用来说明而非限制性的。在不脱离以下权利要求限定的本发明精神和范围的情况下可以作出的各种改变。
Claims (30)
1.包含一定量通式1化合物的富马酸盐的固体剂量制剂的制备方法,该方法包括:
将一定量该富马酸盐与至少一种赋形剂在不使所述富马酸盐与水接触的情况下掺合,
通式1
其中R1是氢、低级烷基、原子序数为9-35的卤素或任选地被低级烷基一或二取代的氨基,R2和R3彼此独立地是氢或低级烷基,R4是氢、羟基、低级烷基、低级烷氧基或原子序数为9-35的卤素,并且作为亚甲基示出的吡啶和咪唑之间的桥是亚甲基或亚乙基。
2.权利要求1的方法,其中R1是低级烷基,R2、R3和R4是-H,并且甲基咪唑基甲基取代在吡啶的2-位。
3.权利要求1的方法,其中R1是甲基,R2、R3和R4是-H。
4.权利要求1的方法,其中施用的化合物是[2-(2-甲基咪唑-1-基)甲基]吡啶富马酸盐。
5.权利要求1的方法,其中在干燥条件下进行掺合。
6.权利要求5的方法,其中该至少一种赋形剂是无水的。
7.权利要求1的方法,其中该至少一种赋形剂选自低水分级微晶纤维素、无水乳糖和预胶凝化淀粉。
8.权利要求1的方法,还包括:
用该掺合的材料填充胶囊,其中该剂量制剂在室温下是基本上稳定的。
9.权利要求1的方法,还包括:
将该掺合的化合物形成片剂,其中该剂量制剂在室温下是基本上稳定的。
10.权利要求1的方法,还包括:
将一定量硬脂酸镁添加到该掺合的材料中。
11.权利要求1的方法,还包括:
将该掺合的材料造粒。
12.权利要求11的方法,其中造粒包括至少一个选自直接压片、压制和压实接着研磨的步骤。
13.权利要求1的方法,还包括:
将该掺合的材料引入到受控释放制剂中。
14.权利要求13的方法,其中该受控释放制剂选自:快速崩解制剂、延迟释放制剂、持续释放制剂、脉冲释放制剂和似昼夜节律释放制剂。
15.权利要求13的方法,其中R1是低级烷基,R2、R3和R4是-H,并且甲基咪唑基甲基取代在吡啶的2-位。
16.权利要求13的方法,其中R1是甲基,R2、R3和R4是-H。
17.权利要求13的方法,其中施用的化合物是[2-(2-甲基咪唑-1-基)甲基]吡啶富马酸盐。
18.权利要求13的方法,其中该至少一种赋形剂选自:低水分级微晶纤维素、无水乳糖、预胶凝化淀粉、甲基丙烯酸的阴离子和阳离子聚合物、丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的共聚物、乙基纤维素、柠檬酸三乙酯、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和糖。
20.权利要求19的制剂,为胶囊形式。
21.权利要求19的制剂,为片剂形式。
26.权利要求25的制剂,为胶囊形式。
27.权利要求25的制剂,为片剂形式。
28.权利要求25的制剂,其中该受控释放制剂是选自以下的制剂:快速崩解制剂、延迟释放制剂、持续释放制剂、脉冲释放制剂和似昼夜节律释放制剂。
29.权利要求25的制剂,还包含选自以下的至少一种赋形剂:低水分级微晶纤维素、无水乳糖、预胶凝化淀粉、甲基丙烯酸的阴离子和阳离子聚合物、丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的共聚物、乙基纤维素、柠檬酸三乙酯、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和糖。
30.权利要求25的制剂,其中该受控释放剂量制剂在室温下是基本上稳定的。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US77272706P | 2006-02-13 | 2006-02-13 | |
US60/772,727 | 2006-02-13 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN101394849A true CN101394849A (zh) | 2009-03-25 |
Family
ID=38372210
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CNA2007800053505A Pending CN101394849A (zh) | 2006-02-13 | 2007-02-13 | 咪唑基烷基-吡啶的稳定的剂量制剂 |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8865210B2 (zh) |
EP (1) | EP1986659A4 (zh) |
JP (1) | JP5044572B2 (zh) |
KR (1) | KR20080095873A (zh) |
CN (1) | CN101394849A (zh) |
AU (1) | AU2007214487A1 (zh) |
BR (1) | BRPI0707736A2 (zh) |
CA (1) | CA2642275A1 (zh) |
MX (1) | MX2008010322A (zh) |
NO (1) | NO20083646L (zh) |
WO (1) | WO2007095523A2 (zh) |
ZA (1) | ZA200806439B (zh) |
Family Cites Families (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4083978A (en) * | 1976-01-27 | 1978-04-11 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Oxime ethers |
US5635521A (en) | 1991-09-23 | 1997-06-03 | Sandoz Ltd. | Imidazolylmethyl-pyridines |
DE4131584A1 (de) * | 1991-09-23 | 1993-03-25 | Sandoz Ag | Imidazolylmethyl-pyridine, ihre herstellung und anwendung als pharmazeutika |
US20050244497A1 (en) | 1997-11-05 | 2005-11-03 | Wockhardt Limited | Delayed delivery system for acid-sensitive drugs |
US6312728B1 (en) | 1998-07-07 | 2001-11-06 | Cascade Development, Inc. | Sustained release pharmaceutical preparation |
US5968554A (en) * | 1998-07-07 | 1999-10-19 | Cascade Development, Inc. A Subsidiary Of Cardinal Health, Inc. | Sustained release pharmaceutical preparation |
US20030091632A1 (en) * | 1999-08-26 | 2003-05-15 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Controlled-release sedative-hypnotic compositions and methods related thereto |
US6627223B2 (en) | 2000-02-11 | 2003-09-30 | Eurand Pharmaceuticals Ltd. | Timed pulsatile drug delivery systems |
JP2001302635A (ja) | 2000-04-21 | 2001-10-31 | Suntory Ltd | 新規複素環化合物 |
US6979462B1 (en) | 2000-10-03 | 2005-12-27 | Mutual Pharmaceutical Co., Inc. | Stabilization of solid drug formulations |
US6569311B2 (en) | 2001-02-02 | 2003-05-27 | Clariant Finance (Bvi) Limited | Continuous electrochemical process for preparation of zinc powder |
US6500454B1 (en) * | 2001-10-04 | 2002-12-31 | Eurand Pharmaceuticals Ltd. | Timed, sustained release systems for propranolol |
US6663888B2 (en) | 2001-12-14 | 2003-12-16 | Eurand Pharmaceuticals Ltd. | Pulsatile release histamine H2 antagonist dosage form |
AR046410A1 (es) | 2003-09-18 | 2005-12-07 | Cephalon Inc | Composiciones farmaceuticas para la liberacion modificada de modafinilo |
JP2005194491A (ja) | 2003-12-09 | 2005-07-21 | Mitsubishi Plastics Ind Ltd | 樹脂組成物及びこれを用いた樹脂フィルム |
NZ565763A (en) | 2005-07-29 | 2010-12-24 | Vanda Pharmaceuticals Inc | Method of improving wakefulness |
-
2007
- 2007-02-13 CN CNA2007800053505A patent/CN101394849A/zh active Pending
- 2007-02-13 WO PCT/US2007/062034 patent/WO2007095523A2/en active Application Filing
- 2007-02-13 JP JP2008554542A patent/JP5044572B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2007-02-13 EP EP07756903A patent/EP1986659A4/en not_active Withdrawn
- 2007-02-13 US US12/278,298 patent/US8865210B2/en active Active
- 2007-02-13 CA CA002642275A patent/CA2642275A1/en not_active Abandoned
- 2007-02-13 AU AU2007214487A patent/AU2007214487A1/en not_active Abandoned
- 2007-02-13 BR BRPI0707736-0A patent/BRPI0707736A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2007-02-13 KR KR1020087019593A patent/KR20080095873A/ko not_active Application Discontinuation
- 2007-02-13 MX MX2008010322A patent/MX2008010322A/es not_active Application Discontinuation
-
2008
- 2008-07-24 ZA ZA200806439A patent/ZA200806439B/xx unknown
- 2008-08-25 NO NO20083646A patent/NO20083646L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR20080095873A (ko) | 2008-10-29 |
AU2007214487A1 (en) | 2007-08-23 |
WO2007095523A2 (en) | 2007-08-23 |
BRPI0707736A2 (pt) | 2011-05-10 |
EP1986659A2 (en) | 2008-11-05 |
WO2007095523A3 (en) | 2008-11-27 |
MX2008010322A (es) | 2009-03-05 |
US8865210B2 (en) | 2014-10-21 |
JP5044572B2 (ja) | 2012-10-10 |
NO20083646L (no) | 2008-08-25 |
ZA200806439B (en) | 2009-10-28 |
CA2642275A1 (en) | 2007-08-23 |
EP1986659A4 (en) | 2009-10-21 |
US20090011011A1 (en) | 2009-01-08 |
JP2009526783A (ja) | 2009-07-23 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US5798120A (en) | Enteric granule-containing tablets | |
KR101290925B1 (ko) | 코팅된 정제 제형 및 방법 | |
KR100534504B1 (ko) | 속붕괴성 의약 조성물 | |
TWI394595B (zh) | Enteric granules and methods for their manufacture | |
US6620432B2 (en) | Phenytoin sodium pharmaceutical compositions | |
CN102327250A (zh) | 调节释放坦洛新片剂 | |
JP2003510346A (ja) | 新規医薬組成物 | |
WO2021238978A1 (zh) | 含硝羟喹啉前药的药物组合物及其制备方法和应用 | |
US20240082275A1 (en) | Pharmaceutical formulations comprising 5-Chloro-N4-[2-(dimethylphosphoryl)phenyl]-N2-{2-methoxy-4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl]phenyl}pyrimidine-2,4-diamine | |
CN1903182B (zh) | 小型化盐酸沙格雷酯经口给药制剂 | |
EA016579B1 (ru) | Твердый фармацевтический препарат, содержащий гидрохлорид ирбесартана, и способ его изготовления | |
EA028329B1 (ru) | Содержащая прасугрель стабильная фармацевтическая лекарственная форма с немедленным высвобождением для перорального введения, способ получения и применения | |
CN112315927A (zh) | 一种帕利哌酮缓释口崩片及其制备方法 | |
NZ760233A (en) | Compositions and methods for treatment of abnormal cell growth | |
CN105431140B (zh) | 含有缓释二甲双胍和速释HMG-CoA还原酶抑制剂的复合制剂 | |
CN106511291A (zh) | 一种盐酸阿考替胺缓释片剂及其制备方法 | |
CN107412198A (zh) | 盐酸度洛西汀肠溶缓释颗粒剂及其制备方法 | |
CN101099762B (zh) | 珍菊降压缓释制剂 | |
CN103282051A (zh) | 口腔内崩解片剂 | |
CN105748421B (zh) | 一种含盐酸曲唑酮的缓释片及其制备方法 | |
CN101394849A (zh) | 咪唑基烷基-吡啶的稳定的剂量制剂 | |
CN112168796A (zh) | 双相缓释系统控制释放的药物缓释制剂及其制备方法 | |
CN112057429A (zh) | 雷西纳德控释药物组合物 | |
JPH0236571B2 (ja) | Jizokuseiseizai | |
CN102247369B (zh) | 复方萘普生埃索美拉唑药物组合物及其制备方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Open date: 20090325 |